EA029093B1

EA029093B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов mek

Info

Publication number: EA029093B1
Application number: EA201690386A
Authority: EA
Inventors: Марк Гари Бок; Хенрик Мебитц; Сунил Кумар Паниграхи; Рамулу Поддутоори; Сусанта Самадждар
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2013-08-14
Filing date: 2014-08-14
Publication date: 2018-02-28
Also published as: AP2016008981A0; SV2016005153A; GEP201706725B; CL2016000150A1; US10011599B2; EP3033343A1; WO2015022662A1; KR20160039203A; CN105473588A; EA201690386A1; KR102354208B1; TW201536782A; CR20160072A; US9227969B2; JP6473453B2; TR201902709T4; HK1219271A1; CN105473588B; SG11201510727VA; JP2016530263A

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iв которой n, R, R, R, Rи Rопределены в описании патента; способным ингибировать активность MEK. Изобретение также обеспечивает способ получения соединений по настоящему патенту, фармацевтические препараты, включающие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I

029093 Β1

в которой η, Κι, К₂, К_3а, К₄ и К₅ определены в описании патента; способным ингибировать активность МЕК. Изобретение также обеспечивает способ получения соединений по настоящему патенту, фармацевтические препараты, включающие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

029093

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, способным селективно ингибировать активность МЕК. Изобретение также обеспечивает способ получения соединений по настоящему изобретению, фармацевтические препараты, включающие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление.

Предпосылки создания изобретения

Известно, что чрезмерная активация каскада митоген-активируемой протеин (МАР) киназы играет важную роль в клеточной пролиферации и дифференциации. Этот путь может активироваться, когда фактор роста связывается с его рецепторной тирозиновой киназой. Это взаимодействие промотирует КА8 ассоциацию с КАР и инициирует каскад фосфорилирования через МЕК (МАР киназа) до ЕКК. Единственными известными субстратами для МЕК фосфорилирования являются МАР киназы, ЕКК1 и ЕКК2. Фосфорилирование МЕК повышает ее аффинность и каталитическую активность в отношении ЕКК, а также ее аффинность в отношении АТФ. Конститутивная активация МАРК пути была обнаружена в ряде заболеваний, таких как меланома, рак поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, почки и яичника; особенно рак поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, почки и яичника. Поэтому известно, что ингибирование этого пути, особенно ингибирование МЕК активности, является благоприятным для лечения гиперпролиферативных заболеваний.

Поэтому МЕК представляет собой чрезвычайно привлекательную мишень для разработки новой терапии для лечения многих форм рака. В частности, существует потребность в малых молекулах, которые селективно ингибируют активность МЕК. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы I

в которой η выбирают из 0, 1, 2 и 3; К₁ выбирают из:

К2 выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, оксетан-2-ила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

К₄ выбирают из водорода, галогена, метила и гидроксиметила; и необязательно две К₄ группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3- (например, 8азабицикло[3.2.1]октан-3-ил);

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода и галогена;

К₇ выбирают из водорода, фтора, хлора, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила;

К8 выбирают из циано.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы I

где η выбирают из 0, 1, 2 и 3; К1 выбирают из:

- 1 029093

К₂ выбирают из хлора, метила, водорода, фтора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, З-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (З-метилоксетан-З-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (8)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

каждый К₄ независимо выбирают из водорода, галогена, метила и гидроксиметила; и необязательно две К₄ группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3-;

К₅ выбирают из водорода и метила;

Кб выбирают из водорода, метокси и галогена;

К₇ выбирают из водорода, фтора, СГ₃, СН₂ОН, циклопропила и метила;

К₈ представляет собой циано;

или его фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I или его Ν-оксидное производное, таутомер, индивидуальные изомеры и смесь изомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания у животного, в котором модуляция МЕК активности может предотвращать, ингибировать или улучшать патологию и/или симптоматологию заболеваний, который включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его Ν-оксидного производного, индивидуальных изомеров и смеси изомеров, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболевания у животного, в котором МЕК активность способствует патологии и/или симптоматологии заболевания.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединений формулы I и их Ν-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Определения

Общие термины, используемые выше и далее, в контексте настоящего раскрытия предпочтительно имеют следующие значения, если не указано иное, где более общие термины, где бы они ни использовались, независимо друг от друга, могут быть заменены более конкретными определениями или оставаться такими же, таким образом, определяя более детализированные варианты осуществления настоящего изобретения.

"Галоген" (или "гало") предпочтительно представляет собой хлор или фтор, в частности фтор, но может также представлять собой бром или йод. Термин "диметилкарбамоил" в контексте настоящего изобретения относится к "Ν,Ν-диметилкарбамоилу" (т.е. Ме₂Ж(=О)-).

Соединения формулы I могут иметь различные изомерные формы. Например, любой асимметричный атом углерода может присутствовать в (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации, предпочтительно в (К)или (8)-конфигурации. Заместители на двойной связи или особенно кольце могут присутствовать в цис(=Ζ-) или транс- (=Е-) форме. Соединения, таким образом, могут присутствовать в виде смесей изомеров, или предпочтительно в виде чистых изомеров, предпочтительно в виде чистых диастереомеров или чистых энантиомеров.

Соединения формулы I являются селективными ингибиторами МЕК. Селективность соединений в отношении МЕК связывают с тем, что соединения формулы I содержат атом фтора, непосредственно

- 2 029093

связанный с 1Н-имидазо[4,5-с]хинолоном, как показано в соединениях А и В ниже. В отсутствие фторгруппы в этом положении селективность в отношении МЕК по сравнению с другими киназами уменьша-

Оба соединения ингибируют МЕК при менее чем 100 нМ и являются одинаково эффективными. Однако, при испытании против панели киназ количество киназ в панели, ингибируемых при 1С₅₀ меньше чем 100 нМ, представляет собой ноль для соединения (А) и 4 для соединения (В). Т.е. соединение (А) является селективным в отношении МЕК, тогда как соединение (В) является менее селективным в отношении МЕК. Соединение (В) также ингибирует АВЕ1, БСК, ΕΥΝ и РИСРК при 1С₅₀ 20, 7, 30 и 50 нМ соответственно.

Аналогичное сравнение показывает, что следующие соединения селективно ингибируют МЕК и не ингибируют другие киназы из панели киназ с 1С₅₀ меньше чем 100 нМ:

Соединения по настоящему изобретению скринировали, с использованием условий анализа, известных из уровня техники, против некоторых или всех из "Панели киназ", включающей АВБ1, АВБ1 (Τ315Ι), АСУК1, АКТ1, АБК, АИККА, АХБ, ВТК, САМК2И, СИК1В, СИК2А, СОК4Э1, СЗК, С3NК1С3, ЕСРК, ЕРНА4, ЕРНВ4, ЕКВВ4, РСРК1, РСРК2, РСРК3, РСРК3 (К650Е), РСРК4, РБТ3 (Ό835Υ), 1СР1К, С3К3В, ШЗК, 1КАК4, 1АК1, 1АК2, 1АК3, КОК, К1Т, БСК, ΕΥΝ, МАР3К8, МАРК1, МАРК10, МАРК14, МАРКАРК2, МАРКАРК5, МЕТ, МКNК1, МКПК2, РАК2, РИСРК, РЭРК1, Р1М2, ΡΕΝ1, РК№, РЕК1, РККАСА, РККСА, РККСр, КЕТ, КОСК2, КРЗ6КВ1, ЗКС, ЗУК, ΤΥК2, ^ΝΠ1, 2АР70, Р1К3СО, Р1К3СС, МТОК, Р1К3С3, Р1К3СА, Р1К3СВ и Р1К4СВ.

Используется форма множественного числа (например, соединения, соли), и это включает единственное число (например, одно соединение, одна соль). "Соединение" не исключает, что (например, в фармацевтической композиции) присутствует более чем одно соединение формулы I (или его соль), таким образом, предпочтительно следует понимать как "один или несколько", альтернативно, но менее предпочтительно, как "один".

Во всех случаях, когда указывается соединение или соединения формулы I, это также предполагает, что включены Ν-оксиды таких соединений и/или их таутомеры.

Термин "и/или его Ν-оксид, его таутомер и/или его (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль" специально означает, что соединение формулы I может присутствовать как таковое или в смеси с его Ν-оксидом, в виде таутомера (например, вследствие кето-енольной, лактам-лактимовой, амидимидокислотной или енамин-иминовой таутомерии) или в (например, вызванной эквивалентностью реакции) смеси с его таутомером, или в виде соли соединения формулы I и/или любой из этих форм или смесей двух или более таких форм.

Настоящее изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Изотопный вариант соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли определяется как вариант, в котором по меньшей мере один атом замещен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно присутствующей в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваются этим, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³⁵3, ¹⁸Р, ³⁶С1 и ¹²³Р Некоторые изотопные варианты соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как ³Н или ¹⁴С, являются полезными в исследованиях распределения лекарственно- 3 029093

го средства и/или ткани субстрата. В конкретных примерах, можно использовать ³Н и ¹⁴С изотопы, благодаря простоте их получения и возможности детекции. В других примерах, замещение изотопами, такими как ²Н, может дать некоторые терапевтические преимущества как результат лучшей метаболической стабильности, такие как увеличение периода полужизни ΐη νΐνο или снижение уровня необходимых доз. Изотопные варианты соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, как правило, можно получить с использованием традиционных процедур, используя подходящие изотопные варианты подходящих реагентов.

Описание предпочтительных вариантов осуществления Настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать активность МЕК. В

одном варианте осуществления, относящемся к соединениям формулы I, представлены соединения формулы 1а

в которой К₂ выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксиэтила, (3-метилоксетан-3ил)метила, метилсульфонила, 2-ацетоксиацетила, 2-фторпропаноила, 2-гидроксипропила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, оксетан-2-ила, диметилкарбамоила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, (5)-2гидроксипропаноила, оксетан-3-илметила, 2-аминоацетила, 2-метоксиацетила, 2-гидроксиацетила, 2гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

Н₄ выбирают из водорода, метила и гидроксиметила;

Н₅ выбирают из водорода и метила;

К, выбирают из водорода и фтора;

Н₇ выбирают из водорода, фтора, хлора, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила;

К₈ выбирают из циано;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В следующем варианте осуществления представлены соединения или их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из:

- 4 029093

- 5 029093

- 6 029093

029093

- 8 029093

- 9 029093

В одном варианте осуществления представлены соединения формулы 1Ь

15

в которой η выбирают из 0, 1 и 2;

Κι выбирают из:

I

Κ₂ выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксиэтила, (3метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, 2-фторпропаноила, 2-гидроксипропила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-ацетоксиацетила, 3гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, диметилкарбамоила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, (δ)-2гидроксипропаноила, оксетан-2-ила, оксетан-3-илметила, 2-аминоацетила, 2-метоксиацетила, 2гидроксиацетила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

Κ₄ выбирают из водорода, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₇ выбирают из водорода, фтора, хлора, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила; или их фармацевтически приемлемые соли.

В следующем варианте осуществления представлены соединения или их фармацевтически прием-

- 10 029093

В одном варианте осуществления представлены соединения формулы 1с

в которой η выбирают из 0, 1, 2 и 3;

К₂ выбирают из хлора и метокси;

Кд выбирают из фтора; и необязательно две Кд группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3- (например, 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил);

К₅ выбирают из водорода и метила; Кб выбирают из водорода; и К₇ выбирают из водорода, фтора, хлора, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила; или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления представлены соединения формулы Ιά

- 11 029093

в которой η выбирают из 0, 1, 2 и 3;

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксиэтила, (3-метилоксетан-3ил)метила, метилсульфонила, 2-гидроксипропила, 2-ацетоксиацетила, 2-фторпропаноила, циклопропилсульфонила, оксетан-2-ила, изопропилсульфонила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, диметилкарбамоила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, (8)-2гидроксипропаноила, оксетан-3-илметила, 2-аминоацетила, 2-метоксиацетила, 2-гидроксиацетила, 2гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

К.1 выбирают из фтора; и необязательно две Кд группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3-;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода и фтора;

Κ_Ί выбирают из водорода, фтора, хлора, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила; или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления представлены соединения формулы 1е

в которой К_да и Кд_Ь являются производными -(К_д)_п; где η имеет значение 2;

Кд из раздела "Сущность изобретения" определяется заместителями Кд_а и Кд_Ь; где Кд_а выбирают из водорода и метила и К_дь выбирают из водорода и фтора;

К₁ выбирают из:

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К3а выбирают из 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксиэтила, (3-метилоксетан-3ил)метила, метилсульфонила, 2-гидроксипропила, 2-ацетоксиацетила, 2-фторпропаноила, циклопропилсульфонила, оксетан-2-ила, изопропилсульфонила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, диметилкарбамоила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, (8)-2гидроксипропаноила, оксетан-3-илметила, 2-аминоацетила, 2-метоксиацетила, 2-гидроксиацетила, 2гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К6 выбирают из водорода и фтора;

- 12 029093

К₈ выбирают из циано;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения

Вариант осуществления 1.

Соединение формулы I

где η выбирают из 0, 1, 2 и 3;

- 13 029093

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (З-метилоксетан-З-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (8)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

каждый Кд независимо выбирают из водорода, галогена, метила и гидроксиметила; и необязательно две Ед группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3-;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода, метокси и галогена;

К₇ выбирают из водорода, фтора, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила;

К₈ выбирают из циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 2.

Соединение формулы I в соответствии с вариантом осуществления 1, где η выбирают из 0 или 1;

К₁ выбирают из:

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (8)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

каждый Кд независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₈ выбирают из циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 3.

К₁ выбирают из

*7

каждый К_д независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

- 1д 029093

К₆ выбирают из водорода и галогена;

К₇ выбирают из водорода, фтора, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила; или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 4.

К₁ выбирают из

К_3а выбирают из цианометила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2фторпропаноила, (З-метилоксетан-З-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (§)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

каждый К₄ независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода и галогена;

Вариант осуществления 5.

К₁ выбирают из

К2 выбирают из хлора, метила, водорода, фтора и метокси;

К_3а выбирают из 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, (3-метилоксетан-3ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, (2,2,2трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2-ил)метаноила, 2(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Ν-диметилсульфонамидила;

каждый К4 независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

К5 выбирают из водорода и метила;

К6 выбирают из водорода и галогена;

Вариант осуществления 6.

К1 выбирают из

К_3а выбирают из 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, метилсульфонила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, (δ)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Ν-диметилсульфонамидила;

К5 выбирают из водорода и метила;

К6 выбирают из водорода и галогена;

- 15 029093

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 7.

К₁ выбирают из

*7

К_3а выбирают из 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2аминоацетила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, 2(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила и 3-гидроксипропаноила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода и галогена;

Вариант осуществления 8.

К₁ выбирают из

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода и галогена;

Вариант осуществления 9.

Κι выбирают из

к₇

К₂ выбирают из хлора и метокси;

каждый Κ4 независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

Κ5 выбирают из водорода и метила;

Κ6 представляет собой водород;

Κ7 представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 10.

Κι выбирают из

к₇

- 16 029093

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К₅ представляет собой метил;

К₆ представляет собой водород;

К₇ представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 11.

К₁ выбирают из

К₂ представляет собой хлор;

К₅ представляет собой метил;

К₆ представляет собой водород;

К₇ представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 12.

К₁ выбирают из

К₂ представляет собой хлор;

К_3а выбирают из 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, 2-аминоацетила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2гидроксипропаноила, ацетила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила и 3-гидроксипропаноила;

К₅ представляет собой метил;

К₆ представляет собой водород;

К₇ представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 13.

Соединение формулы 1е

к.

1е

где К₁ выбирают из:

17 029093

К₂ выбирают из хлора, метила, фтора и метокси;

К_4а представляет собой водород;

К_4Ь выбирают из водорода и фтора;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода и фтора;

К₈ представляет собой циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 14.

Соединение формулы 1е в соответствии с вариантом осуществления 13, где

К₁ выбирают из:

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (5)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

К_4а представляет собой водород;

К_4Ь представляет собой фтор;

К₅ представляет собой метил;

К₆ выбирают из водорода и фтора;

К₈ представляет собой циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 15.

К₁ выбирают из

- 18 029093

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (З-метилоксетан-З-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (§)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

К_4а представляет собой водород;

К_4Ь представляет собой фтор;

К5 представляет собой метил;

К6 выбирают из водорода и фтора;

К₇ выбирают из водорода, СР₃, СН₂ОН и метила; или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 16.

К₁ выбирают из

К2 выбирают из хлора, метила, фтора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (§)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

К4а представляет собой водород;

К_4Ь представляет собой фтор;

К5 представляет собой метил;

К6 выбирают из водорода и фтора;

Вариант осуществления 17.

К₁ выбирают из

к.

К3а выбирают из цианометила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, метилсульфонила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2аминоацетила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

К4а представляет собой водород;

К_4Ь представляет собой фтор;

К5 представляет собой метил;

К6 выбирают из водорода и фтора;

Вариант осуществления 18.

К₁ выбирают из

- 19 029093

К_3а выбирают из цианометила, метилсульфонила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (8)-2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, (оксетан-2-ил)метаноила, 2(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила и 3-гидроксипропаноила;

К_4а представляет собой водород;

К_4Ь представляет собой фтор;

К5 представляет собой метил;

К6 выбирают из водорода и фтора;

Вариант осуществления 19.

Фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 20.

Комбинация, включающая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько терапевтически активных средств, например, выбранных из:

ί) ингибиторов Р13К, таких как ВКМ120 [т.е. 5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4(трифторметил)пиридин-2-амин] или ВУЪ719 [т.е. (8)-Ы1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамид];

ϊϊ) соединений, таргетирующих, снижающих или ингибирующих активность членов протеинкиназного С (РКС) и КаТ семейства сериновых/треониновых киназ, членов семейства МЕК, ЕКК, 8КС, 1АК, РАК, РЭК1. РКВ/Ак1 и Как/МАРК, и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (СОК); таких как Дабрафениб, Энкорафениб или ЬЕЕ011 (т.е. 7-циклопентил-М,Ы-диметил-2-((5-(пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид); и

ίίί) ингибиторов тТОК, таких как Эверолимус.

Вариант осуществления 20а.

Комбинация, включающая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько терапевтически активных средств, таких как ингибиторы Р13К, такие как ВКМ120 [т.е. 5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4(трифторметил)пиридин-2-амин] или ВУЪ719 [т.е. (8)-М1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамид].

Вариант осуществления 20Ь.

Комбинация, включающая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько терапевтически активных средств, таких как соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность членов протеинкиназного С (РКС) и КаТ семейства сериновых/треониновых киназ, членов МЕК, ЕКК, 8КС, 1АК, РАК, РЭК1, РКВ/Ак1 и Как/МАРК семейства и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (СОК); таких как Дабрафениб, Энкорафениб или ЬЕЕ011 (т.е. 7-циклопентил-М,Ы-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид).

Вариант осуществления 20с. Комбинация, включающая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько терапевтически активных средств, таких как ингибиторы тТОК, такие как Эверолимус.

Вариант осуществления 21.

Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

Вариант осуществления 22.

Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении расстройства или заболевания, которое опосредовано активностью МЕК, например, заболевания или расстройства, выбранного из карциномы яичника, рака почки, рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбирают из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга; в частности, из меланомы, рака поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, почки и яичника.

Вариант осуществления 23.

Применение соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, которое опосредовано активностью МЕК, например, заболевания или расстройства, выбранного из карциномы яичника, рака почки, рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллю- 20 029093

лярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбирают из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга; в частности, из меланомы, рака поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, почки и яичника.

Вариант осуществления 24.

Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 19 для применения в лечении расстройства или заболевания, которое опосредовано активностью МЕК, например, заболевания или расстройства, выбранного из карциномы яичника, рака почки, рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбирают из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга; в частности, из меланомы, рака поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, почки и яичника.

Вариант осуществления 25.

Способ лечения МЕК-опосредованного расстройства, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 26.

Способ в соответствии с вариантом осуществления 25, где указанные МЕК-опосредованные расстройства выбирают из карциномы яичника, рака почки, рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбирают из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга; в частности, из меланомы, рака поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, почки и яичника.

Другие варианты осуществления

Предпочтительные заместители, присутствующие в соединениях формулы I или формулы (1е), определены ниже. Определение заместителей относится к конечным продуктам, а также к соответствующим промежуточным соединениям. Кроме того, определения заместителя, представленные ниже, можно сочетать, по усмотрению, например, предпочтительные заместители К_3а и предпочтительные заместители Κ₄.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой единение формулы (I), как оно определено в настоящем изобретении, где η имеет значение 0.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой единение формулы (I), как оно определено в настоящем изобретении, где η имеет значение 1.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой единение формулы (I), как оно определено в настоящем изобретении, где Κι представляет собой

сососо-

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I), или формулы Це), как оно определено в настоящем изобретении, где Κι представляет собой

- 21 029093

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I), или формулы (1е), как оно определено в настоящем изобретении, где Κι представляет собой

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I), или формулы 0е), как оно определено в настоящем изобретении, где К₂ представляет собой хлор.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы 0е), как оно определено в настоящем изобретении, где К₂ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы 0е), как оно определено в настоящем изобретении, где К₂ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы 0е), как оно определено в настоящем изобретении, где К₂ представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы 0е), как оно определено в настоящем изобретении, где К₂ представляет собой метокси.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы 0е), как оно определено в настоящем изобретении, где К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксиэтила, (3-метилоксетан-3ил)метила, аминокарбонилметила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, оксетан3-илметила и 2-амино-2-оксоэтила; в частности, цианометила, 2-метоксиэтила, (3-метилоксетан-3ил)метила, аминокарбонилметила, оксетан-3-илметила и 2-амино-2-оксоэтила; например, цианометила.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы 0е), как оно определено в настоящем изобретении, где К_3а выбирают из 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, диметилкарбамоила, 2гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2аминоацетила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила и 3-гидроксипропаноила; в частности, 3гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-гидроксиацетила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2- 22 029093

гидроксипропаноила и 3-гидроксипропаноила; например 2-гидроксиацетила.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1е), как оно определено в настоящем изобретении, где К_3а выбирают из метилсульфонила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила и Ν,Ν-диметилсульфонамидила.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (1е), как оно определено в настоящем изобретении, где К_3а выбирают из диметилкарбамоила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила и карбамоила.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I), как оно определено в настоящем изобретении, где Кд представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I), как оно определено в настоящем изобретении, где Кд представляет собой галоген, в частности фтор.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I), как оно определено в настоящем изобретении, где Кд представляет собой метил или гидроксиметил.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₅ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₅ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₆ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₆ представляет собой метокси.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₆ представляет собой галоген, в частности, фтор.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₇ выбирают из фтора, циклопропила, СР₃ и СН₂ОН.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₇ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К₇ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (Ш), как оно определено в настоящем изобретении, где К_Да представляет собой водород.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы Не), как оно определено в настоящем изобретении, где К_Да представляет собой метил.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы Не), как оно определено в настоящем изобретении, где К_дь представляет собой фтор.

Другие дополнительные варианты осуществления.

Вариант осуществления 1".

Соединение формулы I

к.

где η выбирают из 0, 1, 2 и 3; К₁ выбирают из:

I

- 23 029093

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (З-метилоксетан-З-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, оксетан-2-ила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

Кд выбирают из водорода, галогена, метила и гидроксиметила; и необязательно две Кд группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3-;

К₅ выбирают из водорода и метила;

Κ^ выбирают из водорода и галогена;

К₈ выбирают из циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 2".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1" формулы 1а

1а

в которой К₂ выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксиэтила, (3-метилоксетан-3ил)метила, метилсульфонила, 2-ацетоксиацетила, 2-фторпропаноила, 2-гидроксипропила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, оксетан-2-ила, диметилкарбамоила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, (8)-2гидроксипропаноила, оксетан-3-илметила, 2-аминоацетила, 2-метоксиацетила, 2-гидроксиацетила, 2гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

К выбирают из водорода, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

Кб выбирают из водорода и фтора;

К₈ выбирают из циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 3".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 2", выбранное из:

- 24 029093

- 25 029093

- 26 029093

- 27 029093

- 28 029093

- 29 029093

Вариант осуществления д".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1" формулы 1Ь

в которой η выбирают из 0, 1 и 2; К₁ выбирают из:

- 30 029093

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксиэтила, (3метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, 2-фторпропаноила, 2-гидроксипропила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-ацетоксиацетила, 3гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, диметилкарбамоила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, (5)-2гидроксипропаноила, оксетан-2-ила, оксетан-3-илметила, 2-аминоацетила, 2-метоксиацетила, 2гидроксиацетила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила и карбамоила;

К₄ выбирают из водорода, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К выбирают из циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 5".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 4", выбранное из:

Вариант осуществления 6".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1" формулы 1с

- 31 029093

в которой η выбирают из 0, 1, 2 и 3;

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К₄ выбирают из фтора; и необязательно две К₄ группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3-;

К5 выбирают из водорода и метила;

К6 выбирают из водорода и фтора;

К₇ выбирают из водорода, фтора, хлора, СН₂Р, СНР₂, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила; или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 7".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 6" или его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из:

Вариант осуществления 8".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1" формулы Ы

в которой η выбирают из 0, 1, 2 и 3;

К2 выбирают из хлора и метокси;

К4 выбирают из фтора; и необязательно две К4 группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН2)2-3-;

К5 выбирают из водорода и метила;

К6 выбирают из водорода и фтора;

К7 выбирают из водорода, фтора, хлора, СН2Р, СНР2, СР3, СН2ОН, циклопропила и метила;

- 32 029093

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 9".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 8" или его фармацевтически приемлемые

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1" формулы 1е

в которой Κ₁ выбирают из:

К₂ выбирают из хлора и метокси;

К_4а выбирают из водорода и метила;

К_4Ь выбирают из водорода и фтора;

Κ5 выбирают из водорода и метила;

Κ6 выбирают из водорода и фтора;

Κ8 выбирают из циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Вариант осуществления 11".

Соединение в соответствии с вариантом осуществления 10" или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:

- 33 029093

Вариант осуществления 12".

Фармацевтическая композиция, включающая соединение в соответствии с вариантом осуществления 1" или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 13".

Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 12" для применения в лечении расстройства или заболевания, которое опосредовано активностью МЕК.

Вариант осуществления 14".

Способ лечения МЕК-опосредованного расстройства, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с вариантом осуществления 1" или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 15".

Способ в соответствии с вариантом осуществления 14", где указанные МЕК-опосредованные расстройства выбирают из рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбирают из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга.

Фармакология и применимость

Гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и воспаление, привлекают большое внимание научного сообщества, и существует сильное стремление найти соединения, которые обеспечивают терапевтическую пользу для лечения гиперпролиферативных заболеваний. В этой связи были предприняты попытки идентификации и направленного действия на специфические механизмы, которые играют роль в этих заболеваниях.

Одним представляющим интерес целевым объектом является чрезмерная активация каскада митоген-активируемой протеин (МАР) киназы, который, как известно, играет важную роль в клеточной пролиферации и дифференциации. Этот путь может активироваться, когда фактор роста связывается с его рецепторной тирозинкиназой. Это взаимодействие промотирует КА8 ассоциацию с КАР и инициирует каскад фосфорилирования через МЕК (МАР киназа) до ЕКК. Известно, что ингибирование этого пути является благоприятным для лечения гиперпролиферативных заболеваний. МЕК является привлекательной терапевтической мишенью, поскольку единственными известными субстратами для МЕК фосфорилирования являются МАР киназы, ЕКК1 и ЕКК2. Конститутивная активация МЕК/ЕКК была обнаружена в образцах первичных опухолей поджелудочной железы, толстой кишки, легкого, почки и яичника.

Фосфорилирование МЕК повышает ее аффинность и каталитическую активность в отношении ЕКК, а также ее аффинность в отношении АТФ. Настоящее изобретение описывает соединения, которые ингибируют МЕК активность путем модуляции связывания с АТФ и ассоциации МЕК с ЕКК посредством механизма, который является АТФ-конкурирующим.

Активация МЕК была продемонстрирована во многих моделях заболеваний, из чего можно предположить, что ингибирование МЕК могло бы иметь потенциальную терапевтическую пользу для различных заболеваний, таких как боль (см., например, Еу1бепсе оГ еЕйсасу ίη рат тобеВ, описанный в I. Иеиго§с1. 22:478, 2002; Ас1а РЬагтасо1 δΐη. 26:789, 2005; Ехрег! Θρίη Тйег Таг§е1§ 9:699, 2005; и Мо1. Раш. 2:2, 2006): инсульт (см., например, Еу1бепсе оГ еГйсасу ίη §1гоке тобеВ §1дшйсап1 пеигорго!есйоп адаш§1 ί§сЬетю Ъгат щиту Ьу шЫЪЫоп оГ 1Ье МЕК безспЪеб ίη I. РЬагшасо1. Ехр. ТЬег. 304:172, 2003; аηб Вгат Кез. 996:55, 2004); диабет (см., например, Еу1бе^е ίη б1аЪейс сотр^аЮ^, как описано в Ат. I. РЬу§ю1. КетЕ 286, Р120, 2004); воспаление (см., например, Еу1бе^е оЕ еЕйсасу ίη шВатта!^ тобеВ, как описано в Вюсйет ВюрЬу. Кез. Сот. 268:647, 2000); и артрит (см., например, Еу1бе^е оЕ еЕйсасу ίη ехрепте^а о§1еоаг1Ьпй§ аηб агФгЬВ, как описано в I. С1т. ЫуезЕ 116:163. 2006).

Настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать активность МЕК. Изобретение, кроме того, обеспечивает способ получения соединений по настоящему изобретению и фармацевтических препаратов, включающих такие соединения. Еще один аспект настоящего изобретения от- 34 029093

носится к способу лечения МЕК-опосредованных расстройств, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного в разделе "Сущность изобретения".

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше способу, где указанные МЕК-опосредованные расстройства представляют собой рак, выбранный из, но не ограничивающийся этим: ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома, миксома, рабдомиома, фиброма, липома, тератома; бронхиогенная карцинома, сквамозноклеточная карцинома, недифференцированная мелкоклеточная карцинома, недифференцированная крупноклеточная карцинома, альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, лимфома, хондроматозная ганлартома, инезотелиома, эзофагеальная сквамозноклеточная карцинома, лейомиосаркома, лейомиосаркома, дуктальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, випома, карциноидные опухоли желудка и тонкого кишечника, аденокарцинома, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гемартома, опухоль Вильма (нефробластома, лейкоз, сквамозноклеточная карцинома мочевого пузыря и уретры, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома, семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, интерстициальноклеточная карцинома, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома, остеогенная саркома (остеосаркома), злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль хордома, остеохронфрома (остеохрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли, остеома, гранулема, ксантома, деформирующий остит, менингиома, менингиосаркома, глиоматоз, астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультифомная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли, нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, эндометриальная карцинома, цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия, яичника карцинома, серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из сертоли-лейдиговских клеток, дисгерминома, злокачественная тератома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, меланома), вагинальная светлоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), карцинома фаллопиевых труб, острый и хронический миелогенный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, злокачественная лимфома, злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, родинки, синдром диспластического невуса, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз и нейробластома; в частности, карцинома яичника, рак почки, рак предстательной железы, карцинома молочной железы, лимфомы, миелома, карцинома мочевого пузыря, рак толстой кишки, кожная меланома, гепатоцеллюлярная карцинома, эндометриальный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, гастральный рак и саркомы мягких тканей, выбранные из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга; предпочтительно рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак легкого, рак почки и карцинома яичника.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения других заболеваний или состояний, связанных с гиперактивностью МЕК. Таким образом, в качестве следующего аспекта, изобретение относится к способу лечения расстройства, выбранного из следующих: отторжение трансплантата (се11о§) (трансплантата кожи, конечности, органа или костного мозга); остеоартрит; ревматоидный артрит; кистозный фиброз; осложнения диабета (включая диабетическую ретинопатию и диабетическую нефропатию); гепатомегалия; кардиомегалия; инсульт (такой как острый очаговый ишемический инсульт и глобальная церебральная ишемия); сердечная недостаточность; септический шок; астма; хроническое обструктивное легочное расстройство; болезнь Альцгеймера; и хроническая или невропатическая боль.

Термин "хроническая боль", как он используется для целей настоящего изобретения, включает, но не ограничивается этим, идиопатическую боль и боль, ассоциированную с хроническим алкоголизмом, дефицитом витаминов, уремией или гипотиреозом. Хроническая боль связана с различными состояниями, включая, но не ограничиваясь этим, воспаление и послеоперационную боль.

В контексте настоящего изобретения термин "невропатическая боль" ассоциируется с различными состояниями, которые включают, но не ограничиваются этим, воспаление, послеоперационную боль, фантомную боль в конечностях, ожоговую боль, подагру, невралгию тройничного нерва, острую герпетическую и постгерпетическую боль, каузалгию, диабетическую нейропатию, пояснично-кресцовую боль, неврому, васкулит, вирусную инфекцию, повреждение с размозжением тканей, компрессию, поражение ткани, ампутацию конечности и повреждение нерва между периферической нервной системой и центральной нервной системой.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными в качестве противовирусных средств для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирусный гепатит (В) (НВУ) папилломавирус человека (НРУ), цитомегаловирус (СМУ) и вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ).

- 35 029093

Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения рестеноза, псориаза, аллергического контактного дерматита, аутоиммунного заболевания, атеросклероза и воспалительных заболеваний кишечника, например, болезни Крона и язвенного колита.

Ингибитор МЕК по настоящему изобретению можно полезным образом сочетать с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, особенно для лечения рака. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, определенные выше, можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или несколькими средствами, выбранными из химиотерапевтических средств, например, ингибиторов митоза, таких как таксан, алкалоид барвинка, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин или винфлунин и другие противораковые средства, например, цисплатин, 5фторурацил или 5-фтор-2-4(1Н,3Н)-пиримидиндион (5РИ), флутамид или гемцитабин.

Такие комбинации могут дать существенные преимущества, включая синергическую активность, в терапии.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше способу, где указанное соединение вводят парентерально.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше способу, где указанное соединение вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно, перорально, пульмонально, интратекально, местно или интраназально.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше способу, где указанное соединение вводят системно.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше способу, где указанный пациент представляет собой млекопитающее.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше способу, где указанный пациент представляет собой примата.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к указанному выше способу, где указанный пациент представляет собой человека.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения МЕК-опосредованного расстройства, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества химиотерапевтического средства в комбинации с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, определенным в разделе "Сущность изобретения".

Фармацевтические композиции

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, которые включают терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений, описанных выше, сформулированных вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (добавки) и/или разбавителями. Как описано подробно ниже, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть специально сформулированы для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, адаптированные для следующего: (1) перорального введения, например, пропитывающие препараты (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например, предназначенные для буккальной, сублингвальной и системной абсорбции, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентерального введения, например, путем подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции, например, в виде стерильного раствора или суспензии, или композиции замедленного высвобождения; (3) местного нанесения, например, в виде крема, мази или пластыря контролируемого высвобождения или спрея для нанесения на кожу; (4) интравагинального или интратекального применения, например, в виде пессария, крема или пены; (5) сублингвального применения; (6) введения через глаза; (7) чрескожного введения; (8) назального введения; (9) пульмонального введения; или (10) интратекального введения. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает твердую дисперсию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, заключенного в полимер или смесь полимеров, необязательно смешанного по меньшей мере с одним эксципиентом (например, поверхностно-активным веществом). Примеры подходящих полимеров включают РУР к30, РУР-УЛ 64, НРМС Е3, НРМС-Л8ЬР, НРМС Р, Еийгадй ЕРО, Еийгадй Ь100, 8о1ир1и8 или РЕС8000. Примеры подходящих эксципиентов включают 8Ь8, СгешорЬот ЕЬ, νίΐηιηίη Е ТРС8, Ро1охатег407, Ро1охатег188 или 8о1и1о1 Н815.

Фраза "терапевтически эффективное количество" в контексте настоящего изобретения означает такое количество соединения, вещества или композиции, включающей соединение по настоящему изобретению, которое является эффективным для некоторого желаемого терапевтического эффекта в по меньшей мере субпопуляции клеток у животного при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению.

Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в настоящем изобретении для указания тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в соответствии с взвешенной медицинской оценкой, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений,

- 36 029093

соответствуя разумному соотношению польза/риск.

Фраза "фармацевтически приемлемый носитель" в контексте настоящего изобретения означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, технологическая добавка (например, смазывающее вещество, тальк, стеарат магния, кальция или цинка или стеариновая кислота) или материал для инкапсулирования растворителя, вовлеченные в перенос или транспортирование соединения по настоящему изобретению из одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант;

(5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) регулирующие рН буферные растворы; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Как указано выше, некоторые варианты осуществления соединений по настоящему изобретению могут содержать щелочную функциональную группу, такую как амино или алкиламино, и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин "фармацевтически приемлемые соли", в этой связи, относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям соединений по настоящему изобретению. Эти соли можно получить ίη 811и в способе получения носителя для введения или лекарственной формы, или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли в процессе последующей очистки. Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобионат и лаурилсульфонат и подобные (см., например, Вегде с1 а1. (1977), "РЬагтасеиИса1 ЗаИз", ί. РИагт. δα. 66:1-19).

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли соединений, например, из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, образованные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и подобные.

В других случаях, соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и, таким образом, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в этих случаях относится к относительно нетоксичным неорганическим и органическим основноаддитивным солям соединений по настоящему изобретению. Эти соли также можно получить ίη ίάιι в способе получения носителя для введения или лекарственной формы, или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в форме его свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого металлического катиона, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Репрезентативные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и подобные. Репрезентативные органические амины, полезные для образования основно-аддитивных солей, включают этиламин, диэиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и подобные (см., например, Вегде е1 а1., зирга).

Смачивающие вещества, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты высвобождения, вещества, образующие покрытия, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композициях.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеин гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия,

- 37 029093

сульфит натрия и подобные; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и подобные; и (3) агенты, образующие комплексные соединения с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и подобные.

Композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Композиции для удобства могут присутствовать в стандартной лекарственной форме, и их можно получить любыми способами, хорошо известными в фармацевтике. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с веществом-носителем для получения одной лекарственной формы, варьируется в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного пути введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с веществом-носителем для получения одной лекарственной формы, как правило, составляет такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Как правило, из 100%, это количество будет находиться в пределах от около 0,1 до около 99% активного ингредиента, предпочтительно от около 5 до около 70%, наиболее предпочтительно от около 10 до около 30%.

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает эксципиент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, целлюлоз, липосом, мицеллообразующих веществ, например, желчных кислот и полимерных носителей, таких как сложные полиэфиры и полиангидриды; и соединение по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления указанная выше композиция делает соединение по настоящему изобретению перорально биодоступным.

Способы получения этих лекарственных форм или композиций включают стадию приведения соединения по настоящему изобретению в ассоциацию с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Как правило, композиции получают путем приведения соединения по настоящему изобретению в однородную и тесную ассоциацию с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или и теми и другими, и затем, если необходимо, формования продукта.

Композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, лепешек (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь), и/или в виде жидкостей для полоскания рта и т.п., при этом каждая форма содержит предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.

В твердых лекарственных формах по настоящему изобретению для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, таблетки для рассасывания и подобные) активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с любым из следующих веществ:

(1) наполнители или создающие объем вещества, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, и/или кремневая кислота;

(2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь;

(3) увлажнители, такие как глицерин;

(4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия;

(5) замедляющие растворение вещества, такие как парафин;

(6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения и поверхностноактивные вещества, такие как полоксамер и лаурилсульфат натрия;

(7) смачивающие вещества, такие как, например, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат и неионные поверхностно-активные вещества;

(8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина;

(9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси;

(10) красители;

(11) контролирующие высвобождение вещества, такие как кросповидон или этилцеллюлоза.

В случае капсул, таблеток и пилюль, фармацевтические композиции также могут включать буферные вещества. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.

Таблетку можно получить путем прессования или формования, необязательно с одним или не- 38 029093

сколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованнные таблетки можно получить с использованием связующего (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлоза), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрий крахмалгликолят или сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно имеют насечку или могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области формулирования фармацевтических препаратов. Они также могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть сформулированы для быстрого высвобождения, например, лиофилизированы. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить в стерильной воде или некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием. Эти композиции также необязательно содержат вещества, делающие композицию непрозрачной, и могут представлять собой такие композиции, чтобы они высвобождали активный ингредиент(ингредиенты) только, или преимущественно, в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры инкапсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме, в случае необходимости, с одним или несколькими из описанных выше эксципиентов.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3бутиленгликоль, масла (в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое масло, кукурузное масло, мачло зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.

Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, отдушки, красители, ароматизаторы и консерванты.

Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие вещества, например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.

Лекарственные формы, включающие фармацевтические композиции по настоящему изобретению, для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который можно получить путем смешивания одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела, и поэтому будет плавиться в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождать активное соединение.

Лекарственные формы по настоящему изобретению, которые являются подходящими для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или композиции спреев, содержащие такие носители, которые известны в данной области техники как подходящие.

Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и препараты для ингаляций. Активное соединение можно смешать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремневая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединению по настоящему изобретению, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремневая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные про- 39 029093

пелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Чрескожные пластыри имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие лекарственные формы можно получить путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения потока соединения через кожу. Скорость такого потока можно контролировать либо путем обеспечения регулирующей скорость мембраны, либо диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки, растворы и подобные, также предусматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильные порошки, которые могут быть реструктурированы в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед использованием, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, растворенные вещества, которые делают композицию изотонической с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие вещества или загустители.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут использоваться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и подобные) и подходящие смеси таких веществ, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем использования образующих покрытие веществ, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.

Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов на соединения по настоящему изобретению можно обеспечить путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательным включение изотонических веществ, таких как сахара, хлорид натрия и подобные, в композиции. Кроме того, пролонгированную абсорбцию фармацевтической формы для инъекций можно обеспечить путем включения веществ, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях, для пролонгирования эффекта лекарственного средства, желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего плохую водорастворимость. Скорость абсорбции лекарственного средства будет зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную абсорбцию парентерально вводимой лекарственной формы обеспечивают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.

Депо-формы для инъекций получают путем образования микроэнкапсулирующих матриц соединений по настоящему изобретению в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождени лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-композиции для инъекций также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканью организма.

Когда соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических средств человеку и животным, их можно вводить рег 8е или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Препараты по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, местно или ректально. Конечно, их вводят в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в форме глазной примочки, мази, суппозитория и т.п., путем инъекции, инфузии или ингаляции; местно в форме лосьона или мази; и ректально в форме суппозиториев. Пероральные введения являются предпочтительными.

Фразы "парентеральное введение" и "вводимый парентерально" в контексте настоящего изобретения означают пути введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, интраартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.

- 40 029093

Фразы "системное введение", "вводимый системно", "периферийное введение" и "вводимый периферийно" в контексте настоящего изобретения означают введение соединения, лекарственного средства или другого вещества, отличное от непосредственного введения в центральную нервную систему, так, чтобы оно попадало в систему пациента и, таким образом, подвергалось метаболизму и другим подобным процессам, например, подкожное введение.

Эти соединения можно вводить человеку и другим животным для лечения любым подходящим путем введения, в том числе перорально, назально, например, при помощи спрея, ректально, интравагинально, парентерально, интрацистернально и местно, например, при помощи порошков, мазей или капель, включая буккальное и сублингвальное введение.

Независимо от выбранного пути введения, соединения по настоящему изобретению, которые можно использовать в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению формулируют в фармацевтически приемлемые лекарственные формы традиционными способами, известными специалистам в данной области.

Действительные уровни доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, не являясь при этом токсичными для пациента.

Выбираемый уровень доз зависит от различных факторов, включая активность конкретного соединения по настоящему изобретению, которое используют, или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость экскреции или метаболизма конкретного используемого соединения, скорость и степень абсорбции, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации с конкретным используемым соединением, возраст, пол, масса тела, состояние, общее состояние здоровья и предшествующая медицинская история пациента, подлежащего лечению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.

Лечащий врач или ветеринар, являющийся средним специалистом в данной области, легко сможет определить и прописать эффективное количество нужной фармацевтической композиции. Например, лечащий врач или ветеринар может начать с доз соединений по настоящему изобретению, используемых в фармацевтической композиции, на уровнях ниже тех, которые необходимы для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу вплоть до достижения желаемого эффекта.

Как правило, подходящая суточная доза соединения по настоящему изобретению будет составлять такое количество соединения, которое представляет собой наименьшую дозу, эффективную для обеспечения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза, как правило, будет зависеть от факторов, описанных выше. Как правило, пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений по настоящему изобретению для пациента, при использовании для требуемых анальгетических эффектов, будут находиться в пределах от около 0,0001 до около 100 мг на 1 кг массы тела в день.

Если желательно, эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более суб-доз, вводимых отдельно с подходящими интервалами в течение суток, необязательно в стандартных лекарственных формах. Предпочтительное дозирование представляет собой одно введение в день.

Хотя можно вводить соединение по настоящему изобретению отдельно, предпочтительно, когда соединение вводят в виде фармацевтического препарата (композиции).

Соединения в соответствии с изобретением могут быть сформулированы для введения любым удобным путем для применения в медицине для лечения человека или в ветеринарии, аналогично другим фармацевтическим средствам.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, которые включают терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, описанных выше, сформулированных вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (добавки) и/или разбавителями. Как описано подробно ниже, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть специально сформулированы для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, адаптированные для (1) перорального введения, например, пропитывающие препараты (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентерального введения, например, путем подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, например, в виде стерильного раствора или суспензии; (3) местного нанесения, например, в виде крема, мази или спрея для нанесения на кожу, легкие или слизистые оболочки; (д) интравагинального или интратекального введения, например, в виде пессария, крема или пены; (5) сублингвального или буккального введения; (6) введения через глаза; (7) чрескожного введения; (8) назального введения.

Термин "лечение" предназначен для охвата также профилактики, терапии и устранения патологии.

Пациент, принимающий это лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в этом, включая приматов, в частности, человека, и других млекопитающих, таких как лошади, коровы, свиньи и овцы; и домашнюю птицу и домашних животных в целом.

- 41 029093

Соединение по настоящему изобретению можно вводить как таковое или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, а также можно вводить вместе с антимикробными средствами, такими как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и гликопептиды. Совместная терапия, таким образом, включает последовательное, одновременное и раздельное введение активного соединения так, чтобы терапевтические эффекты первого вводимого средства полностью не исчезали, когда вводят следующее средство.

Технология микроэмульсификации может улучшить биодоступность некоторых липофильных (нерастворимых в воде) фармацевтических средств. Примеры включают Триметрин (Логйипоо. δ.Κ., с1 а1., Эгид Осус1ортсШ апй 1пйи51па1 РЬагтасу, 17(12), 1685-1713, 1991) и КЕУ 5901 (§Ьееп, Р.С., е1 а1., 1 РЬагт δοί 80(7), 712-714, 1991). Среди прочего, микроэмульсификация обеспечивает повышенную биодоступность, преимущественно направляя абсорбцию на лимфатическую систему вместо системы кровообращения, обходя, таким образом, печень и препятствуя разложению соединений в гепатобилиарной циркуляции.

Хотя предусматриваются все подходящие амфифильные носители, в настоящее время предпочтительные носители, в основном, представляют собой такие, которые имеют Общепринятый Безопасным (ΟΚΑδ) статус, и которые могут и солюбилизировать соединение по настоящему изобретению и микроэмульгировать его на последующей стадии, когда раствор контактирует с комплексной водной фазой (такой как фаза, присутствующая в желудочно-кишечном тракте человека). Обычно амфифильные ингредиенты, которые соответствуют этим требованиям, имеют ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) значения 2-20, и их структуры содержат алифатические радикалы с прямой цепью в пределах от С-6 до С-20. Примеры включают полиэтилен-гликолизированные жирные глицериды и полиэтиленгликоли.

Особым образом предусматриваются коммерчески доступные амфифильные носители, включая серию Ое1ис1ге, Лабрафил, Лабразол или Лаурогликоль (все производятся и распространяются компанией Оа11еГо55е Согрогабоп, δηίηΐ РпекЕ Ргапсе), ПЭГ-моноолеат, ПЭГ-диолеат, ПЭГ-монолаурат и дилаурат, Лецитин, Полисорбат 80 и т.д. (производятся и распространяются рядом компаний в υδΑ и других странах мира).

Гидрофильные полимеры, подходящие для применения в настоящем изобретении, представляют собой такие, которые являются легко водорастворимыми, могут ковалентно присоединяться к везикулаобразующему липиду, и которые являются переносимыми ίη νί\Ό без токсичных эффектов (т.е. являются биосовместимыми). Подходящие полимеры включают полиэтиленгликоль (ПЭГ), полимолочную кислоту (также называемую полилактидом), полигликолевую кислоту (также называемую полигликоллидом), сополимер полимолочной-полигликолевой кислоты и поливиниловый спирт. Предпочтительные полимеры представляют собой такие, которые имеют молекулярную массу от около 100 или 120 дальтон (Да) до около 5000 или 10000 Да, более предпочтительно от около 300 до около 5000 Да. В особенно предпочтительном варианте осуществления полимер представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от около 100 до около 5000 Да и более предпочтительно имеющий молекулярную массу от около 300 до около 5000 Да. В особенно предпочтительном варианте осуществления полимер представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу 750 Да (ПЭГ(750)). Полимеры также можно определять по количеству мономеров, содержащихся в них; в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют полимеры, состоящие из по меньшей мере примерно трех мономеров, такие ПЭГ полимеры, состоящие из трех мономеров (приблизительно 150 Да).

Другие гидрофильные полимеры, которые могут быть подходящими для применения в настоящем изобретении, включают поливинилпирролидон, полиметоксазолин, полиэтилоксазолин, полигидроксипропил метакриламид, полиметакриламид, полидиметилакриламид и производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза.

В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению включает биосовместимый полимер, выбранный из группы, состоящей из полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полимеров сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, поливиниловых полимеров, полигликолидов, полисилоксанов, полиуретанов и их сополимеров, целлюлоз, полипропилена, полиэтиленов, полистирола, полимеров молочной кислоты и гликолевой кислоты, полиангидридов, поли(орто)эфиров, поли(масляной кислоты), поли(валериановой кислоты), поли(лактид-ко-капролактона), полисахаридов, белков, полигиалуроновых кислот, полицианоакрилатов и их сочетаний, смесей или сополимеров.

Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, состоящие из 6, 7 или 8 глюкозных звеньев, обозначаемых греческой буквой .альфа., .бета. или .гамма. соответственно. Неизвестно о существовании циклодекстринов с менее чем шестью глюкозными звеньями. Глюкозные звенья связаны альфа-1,4-глюкозидными связями. Как результат конформации кресла сахарных звеньев, все вторичные гидроксильные группы (на С-2, С-3) расположены на одной стороне кольца, тогда как все первичные гидроксильные группы на С-6 расположены на другой стороне. Как результат, внешние поверхности являются гидрофильными, делая циклодекстрины водорастворимыми. В отличие от этого, полости циклодекстринов являются гидрофобными, поскольку они выложены водородом атомов С-3 и С-5 и эфирподобными кислородами. Эти матрицы делают возможным комплексообразование с различными относительно гидрофобными соединениями, включая, например, стероидные соединения, такие как 17. бета.- 42 029093

эстрадиол (см., например, уап ибеп с1 а1. Р1ап1 Се11 Τΐ88. Огд. СиЬ. 38:1-3-113 (1994)). Комплексообразование имеет место за счет ванн-дер-ваальсовых взаимодействий и образования водородных связей. Общий обзор химии циклодекстринов см. в \Уеп/. Адпете. СЬет. Ιηΐ. Еб. Епд1., 33:803-822 (1994).

Физико-химические свойства циклодекстриновых производных сильно зависят от типа и степени замещения. Например, их растворимость в воде разная, от нерастворимых (например, триацетил-бетациклодекстрин) до 147% растворимости (мас./об.) (Ο-2-бета-циклодекстрин). Кроме того, они растворимы во многих органических растворителях. Свойства циклодекстринов позволяют контролировать растворимость различных компонентов композиции, повышая или уменьшая их растворимость.

Были описаны различные циклодекстрины и способы их получения. Например, Рагте1ег (I), е1 а1. (патент США № 3453259) и Огатега, е1 а1. (патент США № 3459731) описывают электронейтральные циклодекстрины. Другие производные включают циклодекстрины с катионными свойствами [Рагте1ег (II), патент США № 3453257], нерастворимые сшитые циклодекстрины (§о1т8, патент США № 3420788) и циклодекстрины с анионными свойствами [Рагте1ег (III), патент США № 3426011]. Из циклодекстриновых производных с анионными свойствами, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфинистые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфорные кислоты, тиофосфиновые кислоты, тиосульфиновые кислоты и сульфоновые кислоты были добавлены к исходному циклодекстрину [см. Рагте1ег (III), 8ирга]. Кроме того, сульфоалкилэфирные циклодекстриновые производные были описаны §1е11а, е1 а1. (патент США № 5134127).

Липосомы состоят из по меньшей мере одной липидной бислойной мембраны, заключающей в себе водный внутренний компартмент. Липосомы могут отличаться по типу мембраны и по размеру. Малые однослойные везикулы (§ИУ8) имеют одну мембрану и типично имеют диаметр от 0,02 до 0,05 мкм; большие однослойные везикулы (ЬиУ8) типично больше чем 0,05 мкм. Олиголамеллярные большие везикулы и многослойные везикулы имеют несколько, обычно концентрических, мембранных слоев и типично больше чем 0,1 мкм. Липосомы с несколькими неконцентрическими мембранами, т.е. несколькими более мелкими везикулами, содержащимися в более крупной везикуле, называют мультивезикулярными везикулами.

Один аспект настоящего изобретения относится к композициям, включающим липосомы, содержащие соединение по настоящему изобретению, где мембрана липосомы сформулирована для обеспечения липосомы с повышенной несущей способностью. Альтернативно или в дополнение, соединение по настоящему изобретению может содержаться внутри липосомного бислоя липосомы или может быть адсорбированным на нем. Соединение по настоящему изобретению может быть агрегированным с липидным поверхностно-активным веществом и переноситься во внутреннем пространстве липосомы; в этих случаях, мембрана липосомы сформулирована так, чтобы быть устойчивой к разрушительным эффектам агрегата активное вещество - поверхностно-активное вещество.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, липидный бислой липосомы содержит липиды, дериватизированные полиэтиленгликолем (ПЭГ), так, чтобы ПЭГ цепи простирались из внутренней поверхности липидного бислоя во внутреннее пространство, инкапсулированное липосомой, и простирались из внешней стороны липидного бислоя в окружающую среду.

Активные вещества, содержащиеся в липосомах по настоящему изобретению, находятся в солюбилизированной форме. Агрегаты поверхностно-активного вещества и активного вещества (такие как эмульсии или мицеллы, содержащие активное вещество, представляющее интерес) могут быть заключены во внутреннем пространстве липосом в соответствии с настоящим изобретением. Поверхностноактивное вещество действует как вещество, которое диспергирует и солюбилизирует активное вещество, и может быть выбрано из любого подходящего алифатического, циклоалифатического или ароматического поверхностно-активного вещества, включая, но не ограничиваясь этим, биосовместимые лизофосфатидилхолины (ЬРС8) с различной длиной цепи (например, от около С.8иЬ.14 до около С.8иЬ.20). Полимер-дериватизированные липиды, такие как ПЭГ-липиды, также можно использовать для мицеллообразования, так как они будут действовать, ингибируя слияние мицелла/мембрана, и так как добавление полимера к молекулам поверхностно-активного вещества снижает СМС поверхностно-активного вещества и способствует мицеллобразованию. Предпочтительными являются поверхностно-активные вещества с СМС8 в микромолярном диапазоне; имеющие более высокий СМС поверхностно-активные вещества можно использовать для получения мицелл, заключенных в липосомы по настоящему изобретению, однако, поверхностно-активные мономеры мицелл могут влиять на стабильность липосомного бислоя и могли бы служить предпосылкой для разработки липосомы с желаемой стабильностью.

Липосомы в соответствии с настоящим изобретением можно получить любым из различных способов, которые известны из уровня техники. См., например, патент США № 4235871; опубликованные РСТ заявки \УО 96/14057; Иете РКС, Ыро8оте8: А ргасбеа1 арргоасЬ, ШЬ Рге88, ОхГогб (1990), раде8 33-104; Ьа81с ΌΌ, Ыро8оте8 Ггот рЬу8Ю8 Ю аррЬсабоп8, Е18еу1ег §с1епсе РиЬЬ8Ьег8 ВУ, Ат81егбат, 1993.

Например, липосомы по настоящему изобретению можно получить путем диффундирования липида, дериватизированного гидрофильным полимером, в предварительно образованных липосомах, например, подвергая предварительно образованные липосомы контакту с мицеллами, образованными из липид-привитых полимеров, при концентрациях липида, соответствующих конечному мольному проценту

- 43 029093

дериватизированного липида, который является желательным в липосоме. Липосомы, содержащие гидрофильный полимер, также могут быть образованы с использованием методов гомогенизации, гидратации липидной области или экструзии, которые известны из уровня техники.

В одном аспекте настоящего изобретения, липосомы получают так, чтобы они имели, по существу, равномерные размеры в избранном размерном диапазоне. Один эффективный способ определения размерности включает экструзию водной суспензии липосом через ряд поликарбонатных мембран, имеющих выбранный одинаковый размер пор; размер пор мембраны должен соответствовать примерно самым большим размерам липосом, полученным путем экструзии через эту мембрану. См., например, патент США № 4737323 (12 апреля 1988 г.).

Характеристики высвобождения композиции по настоящему изобретению зависят от инкапсулирующего вещества, концентрации инкапсулированного лекарственного средства и присутствия модификаторов высвобождения. Например, можно манипулировать высвобождением как рН-зависимым, например, с использованием рН-чувствительного покрытия, которое высвобождает только при низком рН, как в желудке, или более высоком рН, как в кишечнике. Можно использовать энтеросолюбильное покрытие для предотвращения высвобождения до тех пор, пока средство не пройдет через желудок. Можно использовать несколько покрытий или смеси цианамида, инкапсулированного в различных веществах, для получения начального высвобождения в желудке, с последующим высвобождением в кишечнике. Высвобождением также можно манипулировать путем включения солей или порообразующих веществ, которые могут повышать водопоглощение или высвобождение лекарственного средства путем диффузии из капсулы. Эксципиенты, которые модифицируют растворимость лекарственного средства, также можно использовать для контроля скорости высвобождения. Также могут быть включены вещества, которые усиливают разложение матрицы или высвобождение из матрицы. Они могут быть добавлены к лекарственному средству, добавлены в виде отдельной фазы (т. е. в виде твердых частиц) или могут быть совместно растворены в полимерной фазе, в зависимости от соединения. Во всех случаях, количество должно составлять от 0,1 до 30% (мас./мас. полимера). Типы усиливающих разложение веществ включают неорганические соли, такие как сульфат аммония и хлорид аммония, органические кислоты, такие как лимонная кислота, бензойная кислота и аскорбиновая кислота, неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цинка и гидроксид цинка, и органические основания, такие как протаминсульфат, спермин, холин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин, и поверхностно-активные вещества, такие как Тетееп® и Р1иготс®. Порообразующие вещества, которые добавляют микроструктуру матрицам (т. е. водорастворимые соединения, такие как неорганические соли и сахара), добавляют в виде твердых частиц. Диапазон должен включать от одного до тридцати процентов (мас./мас. полимера).

Поглощением также можно манипулировать путем изменения времени пребывания частиц в кишечнике. Это можно осуществить, например, путем покрытия частиц мукозально-адгезивным полимером, или выбрав его в качестве инкапсулирующего вещества. Примеры включают большинство полимеров со свободными карбоксильными группами, такие как хитозан, целлюлозы и особенно полиакрилаты (в контексте настоящего изобретения полиакрилаты относятся к полимерам, включающим акрилатные группы и модифицированные акрилатные группы, таким как цианоакрилаты и метакрилаты).

Фармацевтические комбинации.

Изобретение, в частности, относится к применению соединения формулы I (или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I) для лечения одного или нескольких заболеваний, указанных в настоящем изобретении; где ответ на лечение является благоприятным, как продемонстрировано, например, частичным или полным устранением одного или нескольких симптомов заболевания вплоть до полного излечения или ремиссии.

Соединение формулы (I) также можно использовать в комбинации с другими антипролиферативными соединениями. Такие антипролиферативные соединения включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, активно действующие на микротрубочки; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы клеточной дифференциации; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК, такие как КАЭ001; антинеопластические антиметаболиты; соединения платины; соединения, таргетирующие/снижающие протеин или липидкиназную активность и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность протеин или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела, такие как НСЭ122; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, используемые в лечении гематологических злокачественных заболеваний, такие как ФЛУДАРАБИН; соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность Ρ1ΐ-3, такие как РКС412; ингибиторы Нкр90, такие как 17-ААО (17аллиламиногелданамицин, Ы§С330507), 17-ЭМАО (17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицин, Ы§С707545), ΣΡΣ-504, СХТ1010. СХР2024, СХТ1010 от СопТогта Тйегареийск и АИУ922; темозоломид (ТЕМОЭАБЭ); ингибиторы кинезинового веретенного белка, такие как 8В715992 или

- 44 029093

ЗВ743921 от О1ахоЗтйЬК1ше, или пентамидин/хлорпромазин от СошЬтаЮКх; ингибиторы ΡΙ3Κ, такие как ΒΕΖ235, ВКМ120 [т.е. 5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин] или ВУЬ719 [т.е. (§)-Ы1-(4-метил-5-(2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридин-4-ил)тиазол-2ил)пирролидин-1,2-дикарбоксамид]; в частности ΒΕΖ235; предпочтительно ВКМ120 или ВУЬ719; ингибиторы КАР, такие как ЬОХ818 или КЛР265; ингибиторы МЕК, такие как ΆΚΚΥ142886 от Аггау ΡίοРНагша. ΆΖΌ6244 от Акй^епеса, ΡΌ181461 от ΡΓί/ег. лейковорин, ΕΌΟ связующие, антилейкемические соединения, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы З-аденозилметиониндекарбоксилазы, антипролиферативные антитела или другие химиотерапевтические соединения. Кроме того, альтернативно или в дополнение, их можно использовать в комбинации с другими подходами для лечения опухолей, включая хирургическую операцию, ионизирующее излучение, фотодинамическую терапию, имплантаты, например, с использованием кортикостероидов, гормонов, или их можно использовать в качестве радиосенсибилизирующих средств. Также, антивоспалительное и/или антипролиферативное лечение включает комбинацию с противовоспалительными лекарственными средствами. Также возможна комбинация с антигистаминными лекарственными веществами, бронходилатационными лекарственными средствами, НСПВЛС или антагонистами хемокиновых рецепторов.

Термин "ингибитор ароматазы" в контексте настоящего изобретения относится к соединению, которое ингибирует продукцию эстрогена, т.е. преобразование субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но не ограничивается этим, стероиды, особенно атаместан, экземестан и форместан, и, в частности, нестероидные средства, особенно аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΆΚΟΜΆδΙΝ. Форместан можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΡΕΝΤΆΚΟΝ. Фадрозол можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΆΡΕΜΆ. Анастрозол можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΆΚΙΜΙΌΕΧ. Летрозол можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΡΕΜΆΚΆ или ΡΕΜΆΚ Аминоглутетимид можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΟΚΙΜΕΤΕΝ. Комбинация по настоящему изобретению, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно полезной для лечения гормон-рецептор-положительных опухолей, например, опухолей молочной железы.

Термин "антиэстроген" в контексте настоящего изобретения относится к соединению, которое антагонизирует эффект эстрогенов на уровне эстрогеновых рецепторов. Термин включает, но не ограничивается этим тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифен гидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΝΟΡνΆΌΕΧ. Ралоксифен гидрохлорид можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΕνΙδΤΆ. Фулвестрант может быть сформулирован, как раскрыто в ИЗ 4659516, или его можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΡΆ3ΡΟΌΕΧ. Комбинация по настоящему изобретению, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой антиэстроген, является особенно полезной для лечения эстрогеновый рецептор-положительных опухолей, например опухолей молочной железы.

Термин "антиандроген" в контексте настоящего изобретения относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические эффекты андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается этим, букалутамид (ίΆδΟΌΕΧ), который может быть сформулирован, например, как раскрыто в ИЗ 4636505.

Термин "агонист гонадорелина" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, абареликс, госерелин и госерелин ацетат. Госерелин раскрыт в ИЗ 4100274, и его можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΖΟΡΆΌΕΧ. Абареликс может быть сформулирован, например, как раскрыто в ИЗ 5843901.

Термин "ингибитор топоизомеразы Ι" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотециан и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина ΡΝυ-166148 (соединение А1 в νΟ 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой СΆΜΡΤΟЗΆΚ. Топотекан можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΗΥСΆΜΤIN.

Термин "ингибитор топоизомеразы ΙΙ" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомальную композицию, например, ί'-ΆΕΡΥΧ), дауно рубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лосоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΕΤΟΡΟΡΗΟ3. Тенипозид можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой νΜ Σ^^Κ^ΤΟ^ Доксорубицин можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок,

- 45 029093

например, под торговой маркой ΑΌΚΙΒΕΑδΤΙΝ или ΑΟΚΙΑΜΥΤΊΝ. Эпирубицин можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΡΑΚΜΟΚΠΒΙΟΝ. Идарубицин можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΖΑνΕΌΟδ. Митоксантрон можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΝΟνΑΝΤΚΟΝ.

Термин "активно действующее на микротрубочки соединение" относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина, включая, но не ограничиваясь этим, таксаны, например, паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например, винбластин, в частности, винбластин сульфат, винкристин, в частности, винкристин сульфат, и винорелбин, дискодермолиды, кохицин и эпотилоны и их производные, например, эпотилон В или Ό или их производные. Паклитаксел можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, ТАХОЬ. Доцетаксел можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ТАХОТЕКЕ. Винбластин сульфат можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой νΐΝΒΤΑδΤΙΝ К.Р. Винкристин сульфат можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΡΑΚΜΙδΤΙΝ. Дискодермолид можно получить, например, как раскрыто в υδ 5010099. Также включены производные Эпотилона, которые раскрыты в ΥΟ 98/10121, υδ 6194181, ΥΟ 98/25929, ΥΟ 98/08849, ΥΟ 99/43653, ΥΟ 98/22461 и ΥΟ 00/31247. Особенно предпочтительными являются Эпотилон А и/или В.

Термин "алкилирующее соединение" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (Βί','Νυ или СПабе1). Циклофосфамид можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΤΎΤΈΟδΤΙΝ. Ифосфамид можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΒΟΕΟΧΑΝ.

Термин "ингибиторы гистондеацетилазы" или "ингибиторы ΒΟΑΤ^' относится к соединениям, которые ингибируют гистондеацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Он включает соединения, такие как ЬПН589, раскрытое в ΥΟ 02/22577, в частности, №гидрокси-3-[4-[[(2гидроксиэтил)[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, №гидрокси-3-[4-[[[2-(2метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид, и их фармацевтически приемлемые соли. Он также особым образом включает субероиланилидгидроксамовую кислоту (δΑ4Α).

Термин "антинеопластический антиметаболит" включает, но не ограничивается этим, 5-фторурацил или 5-Ρυ, капецитабин, гемцитабин, ДНК деметилирующие соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат и антагонисты фолиевой кислоты, такие как преметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΧΕΕΟΌΑ. Гемцитабин можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΟΕΜΖΑΚ.

Термин "соединение платины" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, карбоплатин, цисплатин, цисплатину и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΤΆΚΒΟΡΕΑΤ. Оксалиплатин можно вводить, например, в форме, в которой он поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΕΕΟΧΑΤΙΝ.

Термин "соединения, таргетирующие/снижающие протеин или липидкиназную активность"; или "протеин или липидфосфатазную активность"; или "другие антиангиогенные соединения" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, ингибиторы тирозиновой протеинкиназы и/или сериновой и/или треониновой киназы или ингибиторы липидкиназы, например:

a) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста тромбоцитов (ΡΌΟΡΚ), такие как соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность ΡΌΟΡΚ, в частности, соединения, которые ингибируют ΡΌΟΡ рецептор, например, №фенил-2пиримидин-аминовое производное, например, иматиниб, δυ101, δυ6668 и ΟΡΒ-111;

b) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (ΡΟΡΚ);

c) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность рецептора инсулинподобного фактора роста I (ΙΟΡ-ΙΚ), такие как соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность ΙΟΡ-ΙΚ, в частности, соединения, которые ингибируют киназную активность ΙΟΡ-Ι рецептора, такие как соединения, раскрытые в ΥΟ 02/092599, или антитела, которые таргетируют внеклеточный домен ΙΟΡ-Ι рецептора или его факторов роста;

б) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность Τ6< семейства рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторы эфрина В4;

е) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность Αχί семейства рецепторных тирозиновых киназ;

£) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность Ке1 рецепторную тирозинкиназу;

- 46 029093

д) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность КД/БСРК рецепторную тирозинкиназу, т.е. С-кП рецептор тирозинкиназы - (часть ΡΌΟΡΚ семейства), такие как соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность с-Κίΐ семейства рецепторных тирозиновых киназ, особенно соединения, которые ингибируют с-Κίΐ рецептор, например, иматиниб;

1ι) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность членов с-ЛЫ семейства, продуктов слияния их генов (например, ВСК-АЫ киназа) и мутантов, такие как соединения, которые которые таргетируют, снижают или ингибируют активность членов с-АЫ семейства и продуктов слияния их генов, например, ^фенил-2-пиримидин-аминовое производное, например, иматиниб или нилотиниб (АМШ07); ΡΌ180970; АС957; Ν8Ο 680410; ΡΌ173955 от кагкеОаму; или дасатиниб (ВМ8-354825);

ί) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность членов протеинкиназного С (РКС) и РаГ семейства сериновых/треониновых киназ, членов МЕК, ЕКК, 8КС, 1АК, РАК, ΡΌΚ1, РКВ/Ак! и Как/МАГК семейства, таких как члены МЕК, 8КС, 1АК, РАК, ΡΩΙ< 1, ΡΚВ/АкТ и Как/МАГК семейства, и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (СОК), и особенно стауроспориновые производные, раскрытые в и8 5093330, например, мидостаурин; примеры других соединений включают, например, ϋ0Ν-01, сафингол, ВАУ 43-9006, Бриостатин 1, Перифосин; Илмофосин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; Изис 3521; ЕУ333531/ЬУ379196; изохинолиновые соединения, такие как соединения, раскрытые в АО 00/09495; РТЕ; ВЕΖ235 (ингибитор Ρ13Ι<) или АТ7519 (ингибитор СОК); в частности, соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность членов протеинкиназного С (БКС) и КаГ семейства сериновых/треониновых киназ, членов МЕК, ЕКК, 8КС, 1АК, РАК, ΡΩΙ<1. ΡΚВ/АкТ и Как/МАГК семейства и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (СОК), и особенно стауроспориновые производные, которые раскрыты в и8 5093330, например, мидостаурин; примеры других соединений включают, например, υθΝ-01, сафингол, ВАУ 43-9006, Бриостатин 1, Перифосин; Илмофосин; КО 318220 и КО 320432; СО 6976; Изис 3521; ЬУ333531/ЕУ379196; изохинолиновые соединения, такие как соединения, раскрытые в АО 00/09495; Дабрафениб, Вемурафениб, Энкорафениб; РТЕ; ВЕΖ235 (ингибитор Ρ13Ι<) или Ат7519 (ингибитор СОК) или NVΡ-^ЕЕ011 (т.е. 7-циклопентил-КЕдиметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид); СОС-0994 (т.е. (8)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1Н-пиразол-5ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он) или 8СН900353 или ВУО-523 (т.е. (8)-4-(5-хлор-2(изопропиламино)пиридин-4-ил)-Ы-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид); предпочтительно Дабрафениб, NVΡ-^ЕЕ011 (т.е. 7-циклопентил-КЕ-диметил-2-((5-(пиперазин-1ил)пиридин-2-ил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-6-карбоксамид) или Энкорафениб;

_)) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов тирозиновой протеинкиназы, например, соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность ингибиторов тирозиновой протеинкиназы, включают иматиниб мезилат (СЬЕЕУЕС) или тирфостин.

Тирфостин предпочтительно представляет собой низкомолекулярное (Мг < 1500) соединение или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, соединение, выбранное из класса бензилиденмалонитрилов или 8-арилбензолмалонитрилов или бисубстратного хинолинового класса соединений, более конкретно, любое соединение, выбранное из группы, состоящей из тирфостина А23/КС-50810; АС 99; тирфостина АС 213; тирфостина АС 1748; тирфостина АС 490; тирфостина В44; Тирфостина В44 (+) энантиомера; тирфостина АС 555; АС 494; тирфостина АС 556, АС957 и адафостина (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты; №С 680410, адафостин);

k) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ эпидермального фактора роста (ЕСРК, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3, ЕгЬВ4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, например, соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность семейства рецепторов эпидермального фактора роста, в частности, представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют членов семейства ЕСР рецепторных тирозиновых киназ, например, ЕСР рецептора, ЕгЬВ2, ЕгЬВ3 и ЕгЬВ4, или связываются с ЕСР или ЕСР родственными лигандами, и, в частности, представляют собой соединения, белки или моноклональные антитела, в общем виде и конкретно раскрытые в АО 97/02266, например, соединение примера 39, или в ЕР 0564409, АО 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, и8 5747498, АО 98/10767, АО 97/30034, АО 97/49688, АО 97/38983 и особенно АО 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), АО 96/33980 (например, соединение ΖΟ 1839) и АО 95/03283 (например, соединение ΖМ105180); например, трастузумаб (Негсерйп™), цетуксимаб (ЕгЫТих™), Иресса, Тарцева, О8Е774, СТ1033, ЕКВ-569, СА-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3 и 7Н-пирроло-[2,3й]пиримидиновые производные, которые раскрыты в АО 03/013541; и

l) соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность с-МеТ рецептора, такие как соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность с-МеТ, в частности, соединения, которые ингибируют киназную активность с-МеТ рецептора, или антитела, которые таргетируют внеклеточный домен с-МеТ или связываются с НСР.

Другие антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие другой механизм для их активности, например, не связанный с ингибированием протеин или липидкиназы, например, талидомид (ТНАЬОМГО) и ΤΝΡ-470.

- 47 029093

Соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность протеин или липидфосфатазы, например, представляют собой ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или СИС25, например, окадаиковую кислоту или ее производное.

Соединения, которые индуцируют процессы клеточной дифференциации, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.

Термин "ингибитор циклооксигеназы" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкил-замещенная 2-ариламинофенилуксусная кислота и производные, такие как целекоксиб (СЕЬЕВКЕХ), рофекоксиб (У1ОХХ), эторикоксиб, валдекоксиб, или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусная кислота, например 5-метил-2-(2'-хлор-6'фторанилино)фенилуксусная кислота, лумиракоксиб.

Термин "бисфосфонаты" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту. "Этридоновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΌΙΌΚΌΝΕΕ. "Клодроновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΒΟΝΕΡΟδ. "Тилудроновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой §КЕЬГО. "Памидроновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΑΚΕΌΙΑ™. "Алендроновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΡΟ8ΑΜΑΧ "Ибандроновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΒΟΝΏΚΑΝΑΤ. "Ризедроновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΛΟΤΟΝΕΕ. "Золедроновую кислоту" можно вводить, например, в форме, в которой она поставляется на рынок, например, под торговой маркой ΖΟΜΕΤΑ.

Термин "ингибиторы тΤΟΚ" относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (ιηΤΟΡ) и которые обладают антипролиферативной активностью, таким как сиролимус (Каратипе™), эверолимус (Сегйсап™), СС1-779 и АВТ578; предпочтительно эверолимус.

Термин "ингибитор гепараназы" в контексте настоящего изобретения относится к соединениям, которые таргетируют, снижают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается этим, ΡΙ-88.

Термин "модификатор биологического ответа" в контексте настоящего изобретения относится к лимфокину или интерферонам, например, интерферону γ.

Термин "ингибитор онкогенных изоформ Как", например, Н-Как, К-Как или Ν-Как в контексте настоящего изобретения относится к соединениям, которые таргетируют, снижают или ингибируют онкогенную активность Как, например, к "ингибитору фарнезилтрансферазы", например, Ь-744832, ΌΚ8Ο557 или К115777 (Яагпек1га).

Термин "ингибитор теломеразы" в контексте настоящего изобретения относится к соединениям, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность теломеразы, в частности, представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например, теломестатин.

Термин "ингибитор метионинаминопептидазы" в контексте настоящего изобретения относится к соединениям, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.

Термин "ингибитор протеасомы" в контексте настоящего изобретения относится к соединениям, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность протеасомы, включают, например, бортезомид (Уе1сайе™) и ΜΕΝ 341.

Термин "ингибитор металлопротеиназы матрикса" или ("ингибитор ММР") в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, пептидомиметические и не-пептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например, пептидомиметический ингибитор гидроксамата батимастат и его перорально биодоступный аналог мармастат (ВВ-2516), приномастат (ΑΟ3340), метастат Щ8С 683551) ΒΜδ-279251, ΒΑΥ 12-9566, ТАА211, ΜΜΙ270Β или ΑΑ1996.

Термин "соединения, используемые в лечении гематологических злокачественных заболеваний" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, ингибиторы ΡΜδ-подобной тирозинкиназы, например, соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие активность рецепторов ΡΜδ-подобной тирозинкиназы (ЕН-3К); интерферон, 1-Ь-И-арабинофурансилцитозин (ага-с) и бисульфан; и ингибиторы ΑΕΚ, например, соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют киназу анапрастической лимфомы.

Соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность рецепторов ΡΜδподобной тирозинкиназы (Ρ11-3 К), в частности, представляют собой соединения, белки или антитела,

- 48 029093

которые ингибируют членов семейства Р1!-3К рецепторных киназ, например, РКС412, ТКЛ258. мидостаурин, производное стауроспорина, ЗИ11248 и МЬ№18.

Термин "ингибиторы Н3Р90" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие характеристическую АТФазную активность Н3Р90; разрушающие, таргетирующие, снижающие или ингибирующие Н3Р90 зависимые белки через убихитин-протеасомный путь. Соединения, таргетирующие, снижающие или ингибирующие характеристическую АТФазную активность Н3Р90, в частности, представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность Н3Р90, например, 17-аллиламино,17деметоксигелданамицин (17ААС), гелданамициновое производное; другие гелданамицин-родственные соединения; радицикол и ингибиторы НОАС. Примером ингибитора Н3Р90 является ΛυΥ922.

Термин "антипролиферативные антитела" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, трастузумаб (НегсерРп™), Трастузумаб-ОМ1, эрбитукс, бевацизумаб (АуакРи™), ритуксимаб (КРихап™), РКО64553 (анти-СО40), 2С4 Антитело и НСО122 антитело (анти-СБ40). Под антителами подразумевают, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные из по меньшей мере 2 интактных антител, и фрагменты антител, при условии, что они демонстрируют желаемую биологическую активность.

Для лечения острого миелогенного лейкоза (А МЛ), соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными терапиями лейкоза, в частности, в комбинации с терапиями, используемыми для лечения АМР. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации с, например, ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, полезными для лечения АМЬ, такими как Даунорубицин, Адриамицин, Ага-С, УР-16, Тенипозид, Митоксантрон, Идарубицин, Карбоплатина и РКС412.

Термин "антилейкемические соединения" включает, например, Ага-С, пиримидиновый аналог, который представляет собой 2'-альфа-гидроксирибозное (арабинозид) производное дезоксицитидина. Также включен пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-МР) и флударабин фосфат.

Соединения, которые таргетируют, снижают или ингибируют активность ингибиторов гистондеацетилазы (НОАС), такие как бутират натрия и субероиланилидгидроксамовая кислота (ЗАНА), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Конкретные ингибиторы НОАС включают М3275, ЗАНА, РК228 (ранее известный как РК901228), Трихостатин А и соединения, раскрытые в ИЗ 6552065, в частности, №гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]амино]метил]фенил]-2Е-2пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль и №гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1Ниндол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, лактатная соль.

Антагонисты рецепторов соматостатина в контексте настоящего изобретения относятся к соединениям, которые таргетируют, снижают или ингибируют рецептор соматостатина, таким как октреотид и ЗОМ230 (пасиреотид).

Повреждающие опухолевые клетки подходы относятся к подходам, таким как ионизирующее излучение. Термин "ионизирующее излучение", указанный выше и далее в настоящем изобретении, означает ионизирующее излучение, которое возникает в виде либо электромагнитных лучей (таких как Х-лучи и гамма лучи) либо частиц (таких как альфа и бета частицы). Ионизирующее излучение используют в, но не ограничиваясь этим, радиационной терапии, и оно является известным из уровня техники. См. Не11тап, РРпар1ек о£ КаФаРои ТРегару, Сапсег, ίη РРпар1ек аир РгасРсе о£ Опсо1оду, ОеуРа е! а1., Ерк., 4* ЕРРюп νοί. 1, р. 248-275 (1993).

Термин "ЕОО связующие" в контексте настоящего изобретения относится к классу иммуносупрессантов, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таким как РΤΥ720.

Термин "ингибиторы рибонуклеотидредуктазы" относится к пиримидиновым или пуриновым нуклеозидным аналогам, включая, но не ограничиваясь этим, флударабин и/или цитозин арабинозид (ага-С), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в частности, в комбинации с ага-С против АРЬ) и/или пентостатин. Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, в частности, представляют собой производные гидроксимочевины или 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, такие как РЬ-1, РЬ-2, РЬ-3, РЬ-4, РЬ5, РЬ-6, РЬ-7 или РЬ-8, описанные в №пру е! а1., Ас!а Опсо1одюа, νοί. 33, №. 8, р. 953-961 (1994).

Термин "ингибиторы З-аденозилметиониндекарбоксилазы" в контексте настоящего изобретения включает, но не ограничивается этим, соединения раскрытые в ИЗ 5461076.

Также включены, в частности, соединения, белки или моноклональные антитела УЕОР, раскрытые в XV О 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например, сукцинат, или в XVО 00/09495, XVО 00/27820, XVО 00/59509, XVО 98/11223, XVО 00/27819 и ЕР 0769947; соединения, описанные в РгетееР е! а1., Сапсег Кек, νοί. 59, р. 5209-5218 (1999); Υиаи е! а1., Ргос №Р Асар Зс1 ИЗА, νοί. 93, р. 14765-14770 (1996); ΖΡυ е! а1., Сапсег Кек, νοί. 58, р. 3209-3214 (1998); и Могрепр е! а1., Тохюо1 Ра!Ро1, νοί. 27, Νθ. 1, р. 14-21 (1999); в ΧΧΌ 00/37502 и АО 94/10202; АНГИОСТАТИН; описанный О'КеР1у е! а1., Се11, νοί. 79, р. 315-328 (1994); эндостатин, описанный О'КеШу е! а1., Се11, νοί. 88, р. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ΖΟ4190; ΖΟ6474;

- 49 029093

8И5416; 8И6668; бевацизумаб; или анти-УЕСР антитела или антитела против УЕСР рецептора, например, гкиМАЬ и КНИРаЬ, УЕСР аптамер, например, Макугон; ингибиторы РЬТ-4, ингибиторы РЬТ-3, УЕСРК-2 1дС1 антитело, Ангиозим (КР1 4610) и Бевацизумаб (ΑναδΙίη™),

Фотодинамическая терапия в контексте настоящего изобретения относится к терапии, в которой используют некоторые химические вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения для лечения или профилактики рака. Примеры фотодинамической терапии включают лечение соединениями, такими как, например, ВИЗУДИН и порфимер натрий.

Ангиостатические стероиды в контексте настоящего изобретения относятся к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, таким как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокотизол, кортексолон, 17а-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.

Имплантаты, содержащие кортикостероиды, относятся к соединениям, таким как, например, флуоцинолон, дексаметазон.

"Другие химиотерапевтические соединения" включают, но не ограничиваются этим, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического ответа, предпочтительно лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; короткую шпилечную РНК или малую интерферирующую РНК; или другие различные соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия.

Структура активных соединений, указанная кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, может быть взята из действующей редакции стандартного справочника "Тке Мегск 1пбех" или из баз данных, например, Ра!еп1в 1п1егпабопа1 (например, 1М8 \Уог1б РиЬНсабопв).

Некоторые комбинации могут быть особенно полезными для лечения некоторых типов пролиферативных заболеваний. Следующий неисчерпывающий перечень представляет некоторые предпочтительные комбинации и соответствующие заболевания: соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором ЕСРК (например, Иресса™), в частности, для лечени Ы§СЬС; соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором ΡΙ-3Κ, таким как ΒΕΖ235 (СА8 Νο. 915019-65-7) от Νοуагйв, в частности, для лечения назофарингеальной карциномы (№С) и некоторых других типов рака; соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором тТОК; соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором тирозиновой протеинкиназы и/или Ка£, таким как сорафениб, в частности, для лечения первичного рака почки (распространенная почечноклеточная карцинома) и распространенного первичного рака печени (гепатоцеллюлярная карцинома); соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором УЕСРК, таким как РТК787 или антитело против лиганда УЕСР, такое как Авастин®; соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором РИСРК, например, иматинибом (8Т1571 или СНуес®); соединение по настоящему изобретению в комбинации с ингибиторами тТОК, такими как рапамицин и эверолимус (КАИ001).

В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбирают из следующих: ингибитор ЕСРК, такой как ИрессаТМ; ингибитор Ка£, так как Сорафениб; ингибитор ΡΙ-3Κ, такой как ΒЕΖ235 (СА8 Νο. 915019-65-7); ингибитор УЕСРК, такой как РТК787; УЕСР антитело, такое как Авастин®; ингибитор РИСРК, такой как 8Т1571 (Скуес®); ингибиторы тТОК, такие как рапамицин и эверолимус; ингибитор ароматазы, такой как летрозол (Ретага®) или анастрозол; соединение, активно действующее на микротрубочки, такое как паклитаксел или эпотилон; антинеопластический антиметаболит, такой как гемцитабин или капецитабин; платиновые соединения, такие как карбоплатин или цисплатин; бисфосфонаты, такие как АКЕИ1А® или ΖОΜЕТΑ®; и НЕК2 антитела, такие как трастузумаб.

Ни одно из цитирований ссылочных документов, имеющее место в настоящем раскрытии, не должно рассматриваться как допущение, что цитируемые ссылочные документы представляют собой известный уровень техники, который мог бы негативно повлиять на патентоспособность настоящего изобретения.

Способы получения соединений по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии со Схемой реакций 1, где η, К1, К2, К5, К4 и К3а имеют значение, определенное для соединения формулы (I) выше, и К3 представляет собой К3а и необязательно включает гидроксил или амино-защитную группу.

В настоящей заявке термин "азот-защитная группа", как правило, включает любую группу, которая способна обратимым образом защищать азотную функциональную группу, предпочтительно амино и/или амидную функциональную группу. Термин "гидроксил-защитная группа", как правило, включает любую группу, которая способна обратимым образом защищать гидроксильную функциональную группу. Подходящие азот-защитные группы и гидроксил-защитные группы описаны, например, в соответствующих разделах стандартных справочников, таких как 1. Р. У. МсОт1е, "Рго!есбуе Сгоирв ίη Огдатс СЬет15йу", Р1епит Ргевв, Ьопбоп апб №ν Уогк 1973; Т. У. Сгеепе апб Р. С. М. ХУи®. "Сгеепе! Ргскескуе Сгоирв ш Огдатс 8уп1ке515", Роийк Ебйюп, УПеу, Νον Уогк 2007; в "Тке Рерйбев"; Уо1ите 3 (еб11ог8: Е. Сговв апб 1. Ме1епко£ег), Асабетю Ргевв, Ьопбоп апб №ν Уогк 1981, и в "Мебюбеп бег огдатвскеп Скет1е" (Ме1коб5 о£ Ог датс Скет15бу), НоиЬеп Уеу1, 41к еб1Поп, уо1. 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 8кШдаг1

- 50 029093

1974.

Схема 1

Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по настоящему изобретению. В описанных реакциях необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбокси группы, когда они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы можно использовать в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.Ш. Огеепе апк Р.О.М. Ший, "РЮесйпд Огоирз ίη Огдатс СЬет18йу", 1о1т ШПеу апк 5оп8, Σηο., 1991.

Соединения формулы I можно получить в соответствии со следующей схемой/

- 51 029093

в которой К1, К₂, К_3а, К₄ и К₅ имеют значение, определенное для формулы I в разделе "Сущность изобретения", и X представляет собой группу, такую как удаляемая группа, выбранную из брома, хлора или т.п.

Соединение формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы (2) с соединением формулы (3) в присутстви подходящего основания (такого как ΤΕΑ, ΌΙΡΕΑ, К₂СО₃ или подобные), подходящего связывающего реагента (такого как ΕΙΧ'Ί, НОВ!, НАТи или т.п.), подходящего взаимодействующего вещества (такого как алкилгалогениды, хлорангидриды кислот, сульфонилхлориды, карбамоилхлориды, сульфамоилхлориды, изоцианат или подобные, в частности, такого как алкилгалогениды, хлорангидриды кислот, сульфонилхлориды) и подходящего растворителя (такого как дихлорметан, ТГФ, АС^ ΌΜΓ или т.п.). Реакцию осуществляют при температуре от около 0 до около 100°С, и время осуществления реакции может составлять от около 1 до около 24 ч.

6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин (1.3 в схеме 1) получают в соответствии со способом синтеза, описанным в АО 200505423, пример 54Ъ. Диарилэфирбороновую кислоту, используемую в реакции перекрестного сочетания стадии 4 схемы 1, можно получить в соответствии с общей схемой 3 ниже, либо исходя из коммерчески доступного фенола 3.1 либо биарилэфиргалогенида 3.2.

Подробное описание примеров синтеза соединений формулы I можно найти в Примерах, представленных ниже. Стадии 1-12 в схеме 1 и стадии 12 и 13 в схеме 3 относятся к специфическим реакционным условиям, которые описаны, например, в Экспериментальном разделе в настоящем изобретении и в стандартных справочниках, например, в соответствующих разделах в ЮскагС С. Ьагоск, "СотргеНеплуе Огдатс ТгапзГогтайопз: А СшСе ίο Гипсйопа1 Сгоир Ргерагайопз", ЗесопС Εάΐίΐοη, Айеу-УСН Уег1ад СтЪН, 2000, и в Т. А. Сгеепе апС Р. С. Μ. Аи!з, "Сгеепе'з Рго!есйуе Сгоирз ΐη Огдатс ЗупФелз", ГоиЛН ЕФйоп, АПеу, Хе\у Уогк 2007.

Дополнительные способы получения соединений по настоящему изобретению

Соединение по настоящему изобретению можно получить в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли путем взаимодействия формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль соединения по настоящему изобретению можно получить путем взаимодействия формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.

Соединения формулы I также могут быть модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Модификации такого типа известны из уровня техники и включают модификации, которые усиливают пенетрацию в определенную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему, мужские половые железы), повышают биодоступность, повышают растворимость, делая возможным парентеральное введение (например, инъекция, инфузия), изменяют метаболизм и/или изменяют скорость секреции. Примеры такого типа модификаций включают, но не ограничиваются этим, этерификацию, например, с использованием полиэтиленгликолей, дериватизацию с использованием пивалоилокси или жирнокислотных заместителей, преобразование в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и замещение гетероатомов в ароматических кольцах. Когда указываются соединения формулы I и/или их Ν-оксиды, таутомеры и/или (предпочтительно фармацевтически приемлемые) соли, это включает такие

- 52 029093

модифицированные формулы, хотя предпочтительно имеются в виду молекулы формулы I, их Ν-оксиды, их таутомеры и/или их соли.

Альтернативно, солевые формы соединений по настоящему изобретению можно получить с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений. В свете тесной взаимосвязи между новыми соединениями формулы I в свободной форме и соединениями в форме их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных соединений, например, в очистке или идентификации новых соединений, любую ссылку на соединения или соединение формулы I выше и ниже в настоящем изобретении следует рассматривать как ссылку на соединение в свободной форме и/или также на одну или несколько его солей, по мере необходимости и целесообразности, а также на один или несколько сольватов, например, гидратов.

Соли получают, например, в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно с органическими или неорганическими кислотами, из соединений формулы I с основным атомом азота, в частности, фармацевтически приемлемых солей. Подходящие неорганические кислоты представляют собой, например, галогеновые кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты представляют собой, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидрокси малеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловой кислота, д-аминосалициловой кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этан-сульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, Дтолуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталин-дисульфоновая кислота, 2или 3-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, Ν-циклогексилсульфаминовая кислота, Ν-метил-, Ν-этил- или Ν-пропилсульфаминовая кислота, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

Для выделения или очистки также можно использовать соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, например, пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (в случае целесообразности, в форме фармацевтических препаратов), и поэтому они являются предпочтительными.

Формы свободной кислоты или свободного основания соединений по настоящему изобретению можно получить из соответствующей основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли соответственно. Например, соединение по настоящему изобретению в форме кислотно-аддитивной соли можно преобразовать в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение по настоящему изобретению в форме основно-аддитивной соли можно преобразовать в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.п.).

Соединения по настоящему изобретению в неокисленной форме можно получить из Ν-оксидов соединений по настоящему изобретению путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.

Пролекарственные производные соединений по настоящему изобретению можно получить способами, известными среднему специалисту в данной области (например, подробности см. в 8аи1тег е1 а1., (199Д), Вюогдатс апк Мекюта1 Сйет181гу Ьейегз, νοί. Д, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить путем взаимодействия недериватизированного соединения по настоящему изобретению с подходящим агентом карбамилирования (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.).

Защищенные производные соединений по настоящему изобретению можно получить способами, известными среднему специалисту в данной области. Подробное описание методов, подходящих для создания защитных групп и их удаления, можно найти в Т. Ш. Огеепе, "Рго1есйпд Огоирз ш Огдатс СНетЩгу". 3^гк екйюп, 1оЬп ШПеу апк 8опз, Мс.. 1999.

Соединения по настоящему изобретению могут быть удобным образом получены или образованы в процессе осуществления способа по настоящему изобретению, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению могут быть удобным образом получены путем перекристаллизации из смеси водных/органических растворителей, с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.

Соединения по настоящему изобретению можно получить в виде их индивидуальных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптиче- 53 029093

ски чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров можно осуществить с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений по настоящему изобретению, диссоциируемые комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют отличающиеся физические свойства (например, температуры плавления, температуры кипения, растворимости, реактивность и т.д.), и их легко можно разделить на основании этих различий. Диастереомеры можно разделить при помощи хроматографии, или предпочтительно с использованием способов разделения/разрешения, основанных на разнице в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют, вместе с разделяющим агентом, любым практически возможным способом, который не будет приводить к рацемизации. Более подробное описание способов, подходящих для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси можно найти в 1еап Нссщес Лпйге СоПеЬ 8атие1 Н. \УПеп. "ЕпаШютеге, Касета1е8 апй Ке8о1иБоп8", 1о1т \УПеу Άηά 8оп§, Шс., 1981.

Обобщая вышесказанное, соединения формулы I можно получить способом, который включает:

(a) осуществление реакций, показанных на схеме I;

(b) необязательно, преобразование соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемую соль;

(c) необязательно, преобразование солевой формы соединения по настоящему изобретению в несолевую форму;

(ά) необязательно, преобразование неокисленной формы соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;

(е) необязательно, преобразование Ν-оксидной формы соединения по настоящему изобретению в его неокисленную форму;

(Г) необязательно, выделение индивидуального изомера соединения по настоящему изобретению из смеси изомеров;

(д) необязательно, преобразование недериватизированного соединения по настоящему изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное;

(1) необязательно, преобразование пролекарственного производного соединения по настоящему изобретению в его недериватизированную форму.

Поскольку получение исходных веществ конкретно не описано, такие соединения являются известными, или их можно получить способами, аналогичными известным из уровня техники, или как раскрыто в примерах ниже.

Специалистам в данной области должно быть понятно, что указанные выше преобразования являются только репрезентативными примерами способов получения соединений по настоящему изобретению, и что подобным образом можно использовать другие хорошо известные способы.

Примеры

Следующие примеры и промежуточные соединения служат для иллюстрации изобретения, не ограничивая его объем. Некоторые аббревиатуры, используемые в примерах, означают следующее: уксусная кислота (АсОН); триэтиламин (ТЕА); тетрагидрофуран (ТГФ); водный (воды.); атмосфера (атм); 2,2'-бисдифенилфосфанил-[1,1']бинафталенил (ΒΓΝΑΡ); 4-диметиламинопиридин (ИМАР); третбутоксикарбонил (Вос); 1,1-карбонилдиимидазол (СОД; ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС₂О); бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР); дихлорметан (ЭСМ); диэтиловый эфир (ЕГ₂О); п-толуолсульфоновая кислота (РТ8А); этилацетат (ЕЮАс); этанол (ЕЮН); бис(триметилсилил)амид лития (БНМ08); диизопропилазодикарбоксилат (^IΑ^); Ν,Νдиизопропилэтиламин (ИША или ИШЕА); Ν,Ν-диметилформамид (ЭМР); диметилсульфоксид (ЭМ8О); дифенилфосфорилазид (ИРРА); час (часы) (ч); 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТИ); высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ); литийалюминийгидрид (БАН); жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией (ЖХМС); диизопропиламид лития (БОА); метанол (МеОН); миллилитр (миллилитры) (мл); минута (минуты) (мин); микроволновой (М^); н-бутиллитий (п-ВиЫ); 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (РНС1₂(ЦррГ)); трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рй₂(йЬа)₃); дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) (РйС1₂(РРй₃)₂); комнатная температура (КТ); трифторуксусная кислота (ТРА); тетрагидрофуран (ТГФ); тонкослойная хроматография (ТСХ); время удерживания (ΐ_Κ); 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (ХапЮр1ю5).

ЖХМС данные для представленных ниже соединений получали на 8упегд1 2,5 мкм МАХ-РР 100А Мегсигу колонке с подвижной фазой: А=0,1% муравьиной кислоты, В=АСН с использованием градиента: 0/30, 0,5/30, 1,5/95, 2,4/95, 3,0/30, при скорости потока 2,0 мл/мин и температуре 30,0°С.

Использовали пять различных способов ВЭЖХ, и используемый способ указан для каждого отдельного соединения в табл. 1 ниже. Если не указано иное, способ, используемый для описанных подробно примеров, представляет собой способ 1. Условия были следующими:

Способ 1, информация:

Колонка: 2огЬах ХИВ С18 5 мкм 4,6x150 мм.

Подвижная фаза: А=0,01%ТРА в воде, В=МеОН: ΑСN (1:1).

Градиент Время/%В: 0/30, 1/70, 6/100, 8/100, 10/30, 12/30.

- 54 029093

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Температура: д0,0°С.

Способ 2, информация:

Колонка: АС/С18/15-010.

Подвижная фаза: А=Вода, ВЛС\ (1:1).

Градиент: Ί0/30.

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Температура: д0,0°С.

Способ 3, информация:

Колонка: 1<1епе1:ех 5 мкм С18 100А 150хд,60 мм.

Подвижная фаза: А=0,01%ТРА в воде, В=МеОН: АСЫ (1:1). Градиент Время/%В: 0/5, 1/5, 6/100, 8/100, 10/5, 12/5. Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Температура: д0,0°С.

Способ д, информация:

Колонка: /огЬах ЕсНрзе Р1из С18 КК.

НО 2,1-100 мм 1,8 мкм.

Подвижная фаза: А=0,01%ТРА в воде, В=МеОН: АСЫ (1:1). Градиент Время/%В: 0/10, 5/30, 1,5/100, 3/100, д/10, 5/30. Скорость потока: 0,5 мл/мин.

Температура: д0,0°С.

Способ 5, информация:

Колонка: К1епе1ех 2,6 мкм С18.

Подвижная фаза: А=0,01%ТРА в воде, В=МеОН: АСЫ (1:1). Градиент Время/%В: 0/10, 0,5/30, 1,5/100, 3/100, д/10, 5/10. Скорость потока: 1,д мл/мин.

Температура: д0,0°С.

Промежуточное соединение 1.1.

5-Бром-д-фтор-2-((2-нитровинил)амино)бензойная кислота ,СО₂Н

Стадия 1.1. Синтез промежуточного соединения 1.1; 5-бром-д-фтор-2-((2нитровинил)амино)бензойная кислота.

Часть а. Газообразный НС1 пропускали через раствор 2-амино-5-бром-д-фторбензойной кислоты (38 г, 0,162 моль) в 5Ί0 мл 1,д-диоксана в течение 1,5-2 ч при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и давали выстояться в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением НС1 соли (дд,5 г) 2-амино-5-бром-дфторбензойной кислоты.

Часть Ь. К перемешиваемому раствору ЫаОН (22 г, 0,162 моль) в воде (дд мл), охлажденному до 05°С, добавляли по каплям нитрометан (2х8,5 мл) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру 2530°С. Когда добавление было завершено, охлаждающую баню удаляли, вызывая спонтанное повышение температуры до 70°С и появление красного цвета смеси. Смесь затем охлаждали до 25-30°С. Полученный оранжево-красный раствор осторожно выливали на лед (д8 г) и концентрированную НС1 (д8 мл) с получением метазоновой кислоты.

Часть с. К суспензии НС1 соли (дд г) 2-амино-5-бром-д-фторбензойной кислоты (часть а твердое вещество) в концентрированной НС1 (1д0 мл) и воде (800 мл) добавляли метазоновую кислоту (часть Ь). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество, которое осаждалось, оставляли выстаиваться в течение ночи, затем фильтровали, промывали избыточным количеством воды и метанола (60 мл) и сушили в вакууме в течение 3-д ч с получением 5-бром-д-фтор-2-((2нитровинил)амино)бензойной кислоты дд г, выход 88,5%.

Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, 300 МГц): δ 13,0 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,0 (м, 1Н), Ί,95 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н).

ЖХМС: ΊΊ,Ί%, ο/ζ=30^9 (М+1).

Промежуточное соединение 1.2.

6-Бром-Ί-фтор-3-нитрохинолин-4-ол

Стадия 1.2. Синтез промежуточного соединения-1.2; 6-бром-Ί-фтор-3-нитрохинолин-4-ол. 5-Бром-д-фтор-2-((2-нитровинил)амино)бензойную кислоту (дд г, 0,1дд моль) нагревали в уксусном

ангидриде (220 мл) при 110°С до полного растворения и охлаждали до д0°С. Добавляли ацетат калия

- 55 029093

(16,9 г) и полученную смесь нагревали до 140°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали уксусной кислотой (25 мл), водой, метанолом (30 мл) и сушили в вакууме с получением 6-бром-7-фтор-3-нитрохинолин-4ола 18 г, выход 43,4%.

'Н ЯМР (ПМ8О-а₆, 300 МГц): δ 13,1 (шир.с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н).

ЖХМС: 98,2%, т//=286,9 (М+1).

Промежуточное соединение 1.3.

6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин

Стадия 1.3. Синтез промежуточного соединения-1.3; 6-бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин.

6-Бром-7-фтор-3-нитрохинолин-4-ол (20 г, 0,069 моль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в РОС1₃ (180 мл) и ТЕА (11,8 мл, 0,083 моль) в течение 24 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали медленно в ледяную воду. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали ледяной водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и промывали охлажденным насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс-Гексан) с получением 6-бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолина (19 г; 89,6% выход).

'Н ЯМР (ПМ8О-а₆, 300 МГц): δ 9,4 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н).

ЖХМС: 96,5%, т//=304,9 (М+1).

Промежуточное соединение 1.4.

Стадия 1 на схеме 1 выше: общая процедура для синтеза промежуточного соединения 1.4.

Способ А. 6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин (1 ммоль) и желаем ариламин (1 ммоль) перемешивали в АсОН в течение 2-3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции по данным ТСХ (20% ЕЮАс-Гексан) реакционную смесь разбавляли водой. Полученный желтый осадок фильтровали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в ЕЮАс-ТГФ (1:1) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃. Органический слой сушили над Ха₂8О₄ и упаривали с получением промежуточного соединения 1.4. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией.

Способ В. 6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин (1 ммоль) и желаемые алкиламины (1 ммоль) растворяли в ЭМР и добавляли Э1РЕЛ при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (20% ЕЮ Ас-Гексан). После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и образовавшийся желтый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме в течение 1-2 ч с получением промежуточного соединения 1.4.

Промежуточное соединение 1.5.

Стадия 2 на схеме 1 выше: общая процедура для синтеза промежуточного соединения 1.5.

Способ С. Промежуточное соединение 1.4, полученное либо способом А, либо В, восстанавливали с использованием Νί Ренея под давлением газообразного Н₂ (баллон) в смеси растворителей МеОН: ТГФ (2:1) в течение 5-6 ч. После завершения реакции по данным ТСХ (60% ЕЮАс-Гексан), реакционную массу фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали досуха с получением промежуточного соединения 1.5.

Способ Ό. Промежуточное соединение 1.4 (1 моль), полученное либо способом А либо В, обрабатывали дитионатом натрия (5 моль) в диоксане в течение 1-6 ч. После завершения реакции по данным ТСХ (60% ЕЮАс-Гексан), реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Отделенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и упаривали досуха с получением желаемого промежуточного соединения 1.5.

Промежуточное соединение 1.6.

Стадия 3 на схеме 1 выше: общая процедура для синтеза промежуточного соединения 1.6.

Промежуточное соединение 1.5, полученное на стадии 1.5, нагревали в триэтилортоформиате в течение 4 ч при 105°С. После завершения реакции по данным ТСХ (60% ЕЮАс-Гексан), растворитель полностью выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/ОСМ) с получением промежуточного соединения 1.6.

Промежуточное соединение 1.7.

Стадия 4 на схеме 1 выше: общая процедура для синтеза промежуточного соединения 1.7.

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1.6 в смеси толуол:этанол (8:2) в герметично закрываемой пробирке добавляли Ра(РРЬ₃)₄ (0,05 экв.). Реакционную смесь продували Огдап газом в течение 10 мин, затем добавляли арил/гетероарилбороновые кислоты/сложные эфиры и раствор 2 М №-ьСО₃, (2 экв.). Продувку Огдап газом продолжали еще в течение 15 мин, затем реакционный сосуд герметично закрывали. Реакционную массу нагревали при 95°С в течение 4-16 ч. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (100% ЕЮАс). После завершения реакции реакционную массу распределяли между ЕЮАс

- 56 029093

и водой. Органические слои отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/ОСМ) с получением промежуточного соединения 1.7.

Пример 1А.

1-((38,48)-4-(8-(2-Хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо [4,5-с]хинолин1-ил)-3-фторпиперидин-1 -ил)-2-гидроксиэтанон

Стадия 1. Синтез (38,48)-трет-бутил 4-((6-бром-7-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-3фторпиперидин-1-карбоксилата, 1

6-Бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолин (17,5 г, 0,0057 моль) поглощали в безводный Г)МР (200 мл) в атмосфере Ν₂. Последовательно добавляли ГЯРРА (14,8 г, 0,114 моль) и (38,48)-трет-бутил 4-амино-3фторпиперидин-1-карбоксилат (12,5 г, 0,057 моль) в безводном Г)МР (50 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (30% ЕЮАс/Гексан), после завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные ЕЮАс слои промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10-50% ЕЮАс-Гексан) с полу- 57 029093

чением (38,48)-трет-бутил 4-((6-бром-7-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-3-фторпиперидин-1карбоксилата, 1 (27 г, выход 956%).

¹Н ЯМР (СЕ>С13, 400 МГц): δ 9,37 (с, 1Н) 8,83-8,81 (д, 1Н) 8,48-8,46 (д, 1Н) 7,74-7,71 (д, 1Н), 4-584,40 (м, 2Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 2,95-2,87 (м, 2Н) 2,27-2,23 (м, 1Н) 1,79-1,66 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н).

ЖХМС: 98,84%, (М+2) 488,7; ВЭЖХ: 99,47%.

Стадия 2. Синтез (38,48)-трет-бутил 4-((3-амино-6-бром-7-фторхинолин-4-ил)амино)-3фторпиперидин-1-карбоксилата, 2:

(38,48)-трет-бутил 4-((6-бром-7-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-3-фторпиперидин-1карбоксилат (27 г, 0,055 моль) поглощали в 1,4-диоксан (150 мл). Добавляли раствор дитионита натрия (29 г, 0,166 моль в 150 мл воды) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (50% ЕЮЛе/гексан), после завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи ЕЮЛе (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия. Органический слой упаривали в вакууме, с получением (38,48)-трет-бутил 4-((3-амино-6-бром-7-фторхинолин-4-ил)амино)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 2 (27 г). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.

ЖХМС: 99,5%, ο/ζ=456,7 (М+).

Стадия 3. Синтез (38,48)-трет-бутил 4-(8-бром-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-карбоксилата, 3

(38,48)-трет-Бутил 4-((3-амино-6-бром-7-фторхинолин-4-ил)амино)-3-фторпиперидин-1карбоксилат (27 г, 0,059 моль) нагревали в триэтилортоацетате (150 мл) в атмосфере Ν₂ в течение 5 ч при 120°С. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (5% МеОН/ОСМ). Летучие вещества концентрировали в вакууме, полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-3% МеОН/ОСМ) с получением (38,48)-трет-бутил 4-(8-бром-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (15 г, выход от двух стадий).

¹Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 9,28-9,23 (д, 1Н), 8,43-8,34 (дд, 1Н), 8,01-7,99 (д, 1Н), 5,60-5,35 (м, 1Н), 5,25-4,85 (м, 1Н), 4,75-4,35 (м, 2Н), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,40-2,05 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н).

ЖХМС: 100%, т ζ480,8 (М+); ВЭЖХ: 97, 31%.

Стадия 4. Синтез (38,48)-трет-бутил 4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил1 Н-имидазо [4,5- с] хинолин-1 - ил)-3- фторпип еридин-1 -карбоксилата, 4

трет-Бутил 4-(8-бром-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1карбоксилат (9 г, 0,018 моль) растворяли в смеси толуол:этанол (8:2, 50 мл) в 250-мл герметично закрываемой пробирке и дегазировали реакционную смесь газообразным аргоном в течение 15 мин. Добавляли тетракис (2,1 г, 0,0018 моль) и реакционную смесь дегазировали газообразным аргоном в течение 5 мин, добавляли 2-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин (8 г, 0,024 моль), с последующим добавлением 2 М №₂СО₃ (5 мл) и затем реакционную смесь дегазировали газообразным аргоном в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь нагревали в течение 5 ч при 90°С. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (5% МеОН/ОСМ), после завершения реакции, по данным анализа ТСХ, реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи ЕЮЛе (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле

- 58 029093

(0-3% МеОН/ЭСМ) с получением (38,48)-трет-бутил 4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4 (10,2 г, 95% выход).

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 9,28 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34-8,31 (д, 0,8Н), 8,17 (д, 0,2Н), 8,098,02 (м, 1Н), 7,58-7,44 (м, 2Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 5,62-5,04 (м, 1Н), 4,89-4,25 (м, 3Н), 3,102,75 (м, 5Н), 2,40-2,20 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н).

ЖХМС: 98,99%, ο/ζ=607,45 (М+1); ВЭЖХ: 96,89%, И: 4,32 мин.

Стадия 5. Синтез 8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-((38,48)-3-фторпиперидин-4ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, ТРА соли, 5

ТРА (20 мл) добавляли по каплям к раствору (38,48)-трет-бутил-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1 -карбоксилата (10д, 0,0164 моль) в безводном ЭСМ (150 мл) при 0°С в атмосфере N2. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (5% МеОН/ЭСМ), после завершения реакции, по данным анализа ТСХ, летучие вещества концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром. Твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением ТРА соли 8-(2-хлор-4(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-((38,48)-3-фторпиперидин-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолина (11 г, количественный выход).

ЖХМС: 99,41%, ο/ζ=507,1 (М+1) (свободное основание); ВЭЖХ: 96,43%, 6,002 мин.

Стадия 6. Синтез 2-((3 8,48)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетата, 6

Химическая формула: Ο₃₀Η₂5θΙΡ2Ν6θ4 Молекулярная масса: 607.01

НОВТ (5,4 г, 0,040 моль) и ЕЭС1.НС1 (7,64 г, 0,040 моль) последовательно добавляли к раствору 2ацетоксиуксусной кислоты (4,3 г, 0,036 моль) в безводном ЭМР (100 мл) в атмосфере Ν₂ при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор ТРА соли 8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-((38,48)-3-фторпиперидин-4ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (11,0 г, 0,0178 моль) в безводном ЭМР (50 мл) и ТЕА (5,4 г, 0,053 моль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (5% МеОН/ЭСМ). После завершения реакции реакционную смесь выливали в насыщенный ледяной раствор №НСО₃ и экстрагировали при помощи ЕЮАе (3x200 мл). Объединенные ЕЮАе слои промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-3% МеОН ВСМ) с получением 2-((38,48 )-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил )-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетата, 6 (8 г, выход 85%).

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц): δ 9,31 (д, 1Н), 8,68-8,60 (м, 2Н), 8,34 (д, 0,5Н), 8,12-8,01 (м, 1,5Н), 7,59 (д, 0,5Н), 7,54-7,45 (м, 1,5Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,18-7,11 (м, 1Н), 5,69-5,16 (м, 2Н), 4,99-4,61 (м, 3Н), 4,374,25 (м, 0,5Н), 4,01-3,88 (м, 0,5Н), 3,50 (д, 1Н), 3,03-2,90 (м, 2Н), 2,88 (с, 1,5Н), 2,81 (с, 1,5Н), 2,50-2,33 (м, 1Н), 2,22 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,5Н).

ЖХМС: 98,99%, ο/ζ=607,45 (М+1); ВЭЖХ: 96,89%, И: 4,32 мин.

- 59 029093

Стадия 7. Синтез 1-((35,48)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанона

№11СО₃ (11 г, 0,1309 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-((3 З,4З)-4-(8-(2-хлор-4(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)2-оксоэтилацетата (8 г, 0,013 моль) в МеОН (300 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 ч. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (5% МеОНЮСМ), после завершения реакции реакционную смесь фильтровали и промывали при помощи МеОН (100 мл). Фильтрат концентрировали для удаления метанола и остаток растворяли в Г)СМ (200 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-4% МеОН/ОСМ) с получением 1-((38,48)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанона (6,0 г, выход 81%). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали в ЕЮН (альтернативно в МеОН).

Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 9,33 (с, 1Н), 8,65-8,64 (д, 2Н), 8,08-8,05 (д, 1Н), 8,00-7,85 (м, 1Н), 7,517,30 (м, 2Н), 7,30-7,28 (дд, 1Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 5,65-5,25 (м, 1Н), 4,96-4,75 (м, 1Н), 4,35-4,15 (м, 2Н), 3,92-3,74 (м, 2Н), 3,35-3,15 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 2Н), 2,80 (с, 3Н), 2,45-2,15 (м, 2Н).

ЖХМС: 100%, тА=565,1 (М+1); ВЭЖХ (способ 3): 99,80%, хиральная ВЭЖХ: 99,48%, Ц=20,38 мин, колонка: АО/СНЖАЬРАК А1)-Н 03.

Свободная форма

Свободную форму 1-((3З,4З)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанона в кристаллической форме (форма А свободной формы) получали путем кристаллизации при охлаждении сверхнасыщенного раствора соединения в этаноле при концентрации коло 110 мг/мл. 17,6 г соединения 1А нагревали в 500 мл этанола в атмосфере азота до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляли по каплям приблизительно 1100 мл этанола при температуре кипения с обратным холодильником до полного растворения твердого вещества и получали прозрачный раствор. Прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры и поддерживали при медленном перемешивании в течение 48 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом. Масса: 16,1 г, ВЭЖХ: 99,20%; ¹Н ЯМР показал, что был захвачен остаточный этанол. Полученное кристаллическое твердое вещество примера 1А (16 г) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником с 200 мл толуола для ВЭЖХ (соединение нерастворимо в толуоле) в течение 2 ч. Затем реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали и промывали толуолом и сушили в вакууме. Масса: 15,1 г, ВЭЖХ: 99,80%, ЖХМС: 99,39%; ²Н ЯМР был чистым и не показал никаких пиков остаточного ЕЮН. Порошковая рентгеновская дифрактограмма образца, полученного в соответствии с таким способом, показана на чертеже. Измерения осуществляли при температуре около 22°С и длине волны рентгеновского излучения, λ, 1,54006 А (СиКа 1,54006 А). Использовали следующий рентгенографический метод:

Оборудование	Вгикег Ώ8 асАапДаде
Геометрия	Отражение
Детектор	УапДес
Параметры генератора	30 кВ; 40 мА
Диапазон сканирования	2-40° 2-Тета
Скорость сканирования	107,1 сек
Размер шага	0,0170
Щели (слева направо)	Ш2

- 60 029093

гидроксиэтанона в кристаллической форме характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с по меньшей мере четырьмя, более предпочтительно пятью, наиболее предпочтительно всеми из следующих пиков при угле отраждения 2 тета (2Θ) 7,3, 18,1, 18,8, 19,6, 21,2 и 22,6 ±0,1 соответственно.

В одном варианте осуществления форма А свободной формы 1-(^^)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанона в кристаллической форме характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на чертеже.

Температуру плавления формы А свободной формы определяли путем нагревания при 10°С/минута, и она составляет около 238°С.

Далее представлены другие варианты осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1а. Свободная форма 1-((3 δ,4δ)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанона в твердой форме.

Вариант осуществления 2а. Свободная форма в соответствии с вариантом осуществления 1а, где свободная форма находится в кристаллической форме.

Вариант осуществления 3 а. Свободная форма в соответствии с вариантом осуществления 2а, где свободная форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу, такой, как порошковая рентгеновская дифрактограмма, показанная на чертеже.

Вариант осуществления 4а. Свободная форма в соответствии с вариантами осуществления 2а или 3а, где свободная форма находится в, по существу, чистой форме.

Вариант осуществления 5а. Свободная форма в соответствии с вариантами осуществления 2а или 3 а, где свободная форма имеет чистоту больше чем 90 мас.%.

Пример 2.

8-(2-Хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-(1 -(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2-метил1 Н-имидазо[4,5-с]хинолин

К перемешиваемому раствору 7-фтор-8-(2-фтор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-2-метил-1(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолона. ТРА соли (0,2 г, 0,408 ммоль) в безводном ΏΜΡ (2 мл) при 0°С добавляли Э1РЕА (0,2 мл, 1,2 ммоль) с последующим добавлением 1-бром-2-метоксиэтана (0,08 г, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и реакцию отслеживали при помощи ТСХ (10% МеОН в ЭСМ). Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ка^О₄, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 2% МеОН в ЭСМ в качестве элюента с получением 8-(2-хлор-4(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-(1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1 Н-имидазо[4,5с]хинолина, (0,1 г, 46%).

¹Н ЯМР (ΏΜδΟ-ά₆, 400 МГц): δ 9,21 (с, 1Н), 8,73 (д, 2Н), 8,42-8,35 (м, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 4,85-4,65 (м, 1Н), 3,16 (с, 3Н), 3,15-3,02 (м, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 2,32-2,22 (м, 3Н), 2,10-1,95 (м, 2Н).

ЖХМС: 90,41%, т//=547,10 (М+1); ВЭЖХ: 96,15%, П: 3,01 мин.

- 61 029093

Пример 5.

8-(2-Хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)1 Н-имидазо [4,5 -с]хинолин

К перемешиваемому раствору 7-фтор-8-(2-фтор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-2-метил-1(пиперидин-4-ил)-1 Н-имидазо [4,5-с]хинолона. ТРА соли (0,05 г, 0,102 ммоль) в безводном 1)С\1 (2 мл) при 0°С добавляли 1ЯРЕЛ (0,2 мл), с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакцию отслеживали при помощи ТСХ (5% МеОН в ОСМ). Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ха₂8О₄, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 2% МеОН в ОСМ в качестве элюента, с получением 8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина (0,025 г, 46%).

¹Н ЯМР (ОМ8О-бб, 400 МГц): δ 9,20 (с, 1Н), 8,71 (д, 2Н), 8,55-8,47 (м, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 5,45-5,33 (м, 1Н), 3,85-3,77 (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 2,35-2,17 (м, 4Н).

ЖХМС: 98,33%, тА=567,4 (М+1); ВЭЖХ: 94,22%, Γί: 6,80 мин.

Пример 31.

Синтез 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксамида

К перемешиваемому раствору 8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил1-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолона. ТРА соли (0,25 г, 0,491 ммоль) в безводном 1)С\1 (5 мл) при 0°С добавляли ТЕА (0,276 мл, 1,964 ммоль) с последующим добавлением триметилсилилизоцианата (0,085 мл, 0,744 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакцию отслеживали при помощи ТСХ (10% МеОН в ОСМ). Реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали ледяной водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Ха₂8О₄, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием 8% МеОН в 1)С\1 в качестве элюента, с получением 4-(8-(2-хлор4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1карбоксамида (0,08 г, 16%).

¹Н ЯМР ЩМ8О-б6, 400 МГц): δ 9,19 (с, 1Н), 8,51 (д, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,72-7,54 (м, 2Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,10-5,50 (м, 3Н), 5,10-4,80 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,77 (с, 3н), 2,46 (с, 3Н), 2,10-1,90 (м, 3Н).

ЖХМС: 99,6%, тА=546,5 (М+1); ВЭЖХ: 96,6%, Γί: 6,26 мин.

Путем повторения процедур, описанных в примерах выше, с использованием подходящих исходных веществ, были получены следующие соединения формулы I, указанные под их химическим названием в табл. 1.1. Примеры 55 и 56 можно получить аналогичным путем из коммерческих структурных элементов 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксида (СА8 210240-20-3) и 3-фтортетрагидро-2Н-пиран4-амина (СА8 1416371-97-5).

- 62 029093

Таблица 1.1

Пр.	Стадии	Химическое название
1А	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
1В	Стадия 1-5,6	1-((ЗН,4Н)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
2	Стадия 1-5,8	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
3	Стадия 1-5,8	2-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5— с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)этанол
4	Стадия 1-5,8	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1-(1-((3метилоксетан-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
5	Стадия 1-5,10	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
б	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
7	Стадия 1-5,8	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол
8	Стадия 1-5,10	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1-(1(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5— с]хинолин
9	Стадия 1-5,10	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-(1(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
10	Стадия 1-5,10	4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-Ν,Ы-диметилпиперидин-1-сульфонамид
11	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-Ν,Ы-диметилпиперидин-1-карбоксамид
12	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон
13	Стадия 1-5,8	2-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетамид
14	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
15	Стадия 1-5,8	2-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)этанол
16	Стадия 1-5,8	2-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан-1-ол
17	Стадия 1-5,8	2-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)этанол
18	Стадия 1-5,8	2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)этанол
19	Стадия 1-5,8	2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)этанол

- 63 029093

20	Стадия	1-5, 6	1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
21	Стадия	1-5, 6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
22	Стадия	1-5, 8	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5— с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-З-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-1-он
23	Стадия	1-5, 8	2-((4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)пропан-1,3-диол
24	Стадия	1-5, 6	1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
25	Стадия	1-5, 8	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1-(1-(оксетан-3илметил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
26	Стадия	1-5, 6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
27	Стадия	1-5, 6	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
28	Стадия	1-5, 6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
29	Стадия	1-5, 6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
30	Стадия	1-5, 6	4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
31	Стадия	1-5, 6	4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
32	Стадия	1-5,10	8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
33	Стадия	1-5, 6	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
34	Стадия	1-5, 6	(3)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
35	Стадия	1-5, 6	(3)-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
36	Стадия	1-5, 8	2-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)этанол
37	Стадия	1-5, 6	4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид
38	Стадия	1-5, 6	4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид
39	Стадия	1-5, 6	2-амино-1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон
40	Стадия	1-5, 6	2-амино-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон

- 64 029093

41	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон
42	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксиэтанон
4 ЗА	Стадия 1-5,6	(К или 3)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторпропан-1-он (Пик 1)
43В	Стадия 1-5,6	(К или 3)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторпропан-1-он (Пик 2)
44	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((6-( гидроксиметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
45	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-Ν-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксамид
46	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-фторпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
47	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((6-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
48	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
49	Стадия 1-5,6	2-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат
50	Стадия 1-5,10	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-((33,43)-З-фтор-1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
51	Стадия 1-5,6	1- ( (33,43)-4-(8-(2-хлор-4-( (4-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон
52	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-метоксиэтанон
53	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон
54	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-циклопропилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
55	ΝΑ	4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)тетрагидро-2Н-тиопиран 1,1-диоксид
56	ΝΑ	8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-(3-фтортетрагидро-2Н-пиран4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин
57	Стадия 1-5,8	2-((ЗН,4Н)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)ацетонитрил
58	Стадия 1-5,8	2-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)ацетонитрил
59	Стадия 1-5,8	4-(3-хлор-4-(1-(1-(цианометил)пиперидин-4-ил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-6-метилпиримидин-2-карбонитрил

- 65 029093

60	Стадия 1-5,8	2-(4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил
61	Стадия 1-5,8	2-( (ЗН, 4Н)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил
62	Стадия 1-5,8	2-((33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил
63	Стадия 1-5,6	3-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
64	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид
65	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-1Н-имидазо[4,5— с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид
66	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
67	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-метоксиэтанон
68	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
69	Стадия 1-5,6	6-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гидроксиацетил)-4-метилпиперидин-4-ил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-З-метилпиримидин-4(ЗН)-он
70	Стадия 1-5,6	4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
71	Стадия 1-5,6	1-(4-(7-фтор-8-(2-фтор-4- ( (4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
72	Стадия 1-5,6	6-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-З-метилпиримидин-4(ЗН)-он
73	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)окси)фенил)-7-фтор2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
74	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4- ( (1-метил-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
75	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)окси)фенил)-7-фтор1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид
76	Стадия 1-5,6	4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
77	Стадия 1-5,6	1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
78	Стадия 1-5,6	1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
79	Стадия 1-5,6	4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид
80	Стадия 1-5,6	4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид
81	Стадия 1-5,6	(3)-3-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-1-метилпиридин-2(1Н)-он

- 66 029093

82	Стадия 1-5,6	4-(8-(2-хлор-4-((4-метил-З-оксо-З,4-дигидроругаг1п-2-ил)окси)фенил)-7-фтор2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
83	Стадия 1-5,6	1-(4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
84	Стадия 1-5,8	2-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил
85	Стадия 1-5,6	2-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)ацетонитрил
86	Стадия 1-5,6	((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1-ил)(оксетан-2-ил)метанон
87	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон
88	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
89	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-(гидроксиметил)пиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон
90	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон
91	Стадия 1-5,6	2-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил гидросульфат
92	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
93	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)этанон
94	Стадия 1-5,6	(33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-карбоксамид
95	Стадия 1-5,6	(3)-1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
96	Стадия 1-5,6	1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-фторэтанон
97	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-фторэтанон
98	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-З-гидроксипропан-1-он
99	Стадия 1-5,6	1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон

Промежуточное соединение 1.8

- 67 029093

Схема 5

Стадия 2.1. Синтез трет-бутил 4-((триметилсилил)окси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата,

2,2

трет-Бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат 1.1 (250 г, 1,256 моль) поглощали в безводный ΌΜΡ (150 мл) в атмосфере Ν₂ и добавляли ΤΕΑ (230 г, 2,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли по каплям триметилсилилхлорид (178 г, 1,64 моль) в течение 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (20% ΕίΟΑс/гексан) и реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи ΕίΟΑс (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Nа₂8Ο₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5-10% ΕίΟΑс-Гексан) с получением трет-бутил 4-((триметилсилил)окси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата 2.2 (300 г, 87,79%).

¹Н ЯМР (СГ)СЪ, 400 МГц): δ 4,78 (с, 1Н), 3,87-3,80 (м, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,19 (с, 9Н).

Стадия 2.2. Синтез трет-бутил 3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилата, 2.3

трет-Бутил 4-((триметилсилил)окси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 2.2 (300 г, 1,102 моль) растворяли в безводном ацетонитриле (300 мл) и охлаждали до 0°С и добавляли по порциям 8е1ес1£1иог (430 г, 1,21 моль) в течение 45 мин в атмосфере Ν2. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию отслеживали при помощи ТСХ (50% ΕίΟΑс/гексан). После завершения реакции, по данным анализа ТСХ, реакционную смесь выливали в ледяной насыщенный солевой раствор (300 мл) и экстрагировали при помощи ΕίΟΑс (2x200 мл). Объединенные ΕίΟΑс слои промывали насыщенным солевым раствором, водой, сушили над Nа₂8Ο4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10-40% ΕίΟΑс-Гексан) с получением трет-бутил 3-фтор-4-оксопиперидин-1-карбоксилата 2,3 (170 г; 70,7%).

Н ЯМР (СРС13, 400 МГц): δ 4,88 (дд, 0,5Н), 4,77 (дд, 0,5Н), 4,47 (шир.с, 1Н), 4,17 (ддд, 1Н), 3,25

- 68 029093

(шир.с, 1Н), 3,23 (ддд, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,Д9 (с, 9Н).

Стадия 2.3. Синтез трет-бутил 3-фтор-Д-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, 2.Д:

Раствор трет-бутил 3-фтор-Д-оксопиперидин-1-карбоксилата 2,3 (80 г, 0,368 моль) в ТГФ (800 мл) обрабатывали при помощи Ь-§е1ес1гПе (Ф05 мл, 0.305 моль, по каплям) при Д8°С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре, добавляли МеОН (Д5,1 мл, 1,105 моль) 1 М ЫаОН (110Д мл, 1,105 моль) и реакционной смеси давали нагреться до 0°С. Реакцию гасили путем добавления по каплям Н₂О₂ (125,1 мл, 1,8Д3 моль). Летучие вещества удаляли в вакууме и разбавляли водой (500 мл) и метиленхлоридом (500 мл). После разделения органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа^О_Д и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта трет-бутил 3-фтор-Д-гидроксипиперидин-1-карбоксилата 2.Д (63 г, Ί8%).

¹Н ЯМР (СПС1₃, Д00 МГц): δ Д^-Д^ (м, 0,5Н), Д,58-Д,52 (м, 0,5Н), 3,99-3,8Д (м, 2Н), 3,82-3,58 (м, 1Н), 3,55-3,2Ί (м, 1Н), 3,18 (шир.с, 1Н), 2,06 (шир.с, 1Н), 1,89-1,Ί0 (м, 2Н), 1,Д? (с, 9Н).

Стадия 2.Д. Синтез трет-бутил 3-фтор-Д-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата, 2.5:

Раствор трет-бутил 3-фтор-Д-гидроксипиперидин-1-карбоксилата 2,Д (63 г, 0,28Ί моль) в безводном метиленхлориде (630 мл) обрабатывали триэтиламином (60 мл, 0,Д31 моль), затем метансульфонилхлоридом (26,Ί мл, 0,3д5 моль) при 0°С в атмосфере Ы2. Раствору давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1д ч. Смесь распределяли между насыщенным раствором ЫаНСО₃ (д00 мл) и метиленхлоридом (д00 мл). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом (2х500 мл). Объединенные органические фазы промывали 1н. раствором НС1, насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20-30% ЕЮАс/Гексан, с получением трет-бутил 3-фтор-Д((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата 2.5 (Ί8 г, 91%).

ΊI ЯМР (СПС1₃, Д00 МГц): δ 4,98-4,86 (м, 1Н), 4,80-4,Ί4 (м, 0,5Н), Д^-Д^ (м, 0,5Н), 3,92-3,Д5 (м, 3Н), 3,ДД-3,25 (м, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,20-2,0Ί (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 1Н), 1,Д5 (с, 9Н).

Стадия 2.5. Синтез трет-бутил Д-азидо-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 2.6

Азид натрия (68,2 г, 1,050 моль) добавляли к раствору трет-бутил 3-фтор-Д((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата 2.5 (Ί8 г, 0,262 моль) в ΌΜΡ (620 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали и разбавляли водой (500 мл) и метиленхлоридом (500 мл). После разделения органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над ΝτδΟ.-μ фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта третбутил Д-азидо-3-фторпиперидин-1-карбоксилата 2.6 (62 г, 96% выход), который использовали для следующей реакции без какой-либо очистки.

Стадия 2.6. Синтез трет-бутил Д-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 2.Ί

Рб/С 10% (12 г) добавляли к раствору трет-бутил Д-азидо-3-фторпиперидин-1-карбоксилата 2.6 (62 г, 0,25Д моль) в Е1ОН (600 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) в течение д8 ч. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил Д-амино-3-фторпиперидин-1карбоксилата 2.Ί (д2 г, выход Ί5%).

ЖХМС: т/ζ 218,8 (М+1).

Стадия 2.Ί. Синтез трет-бутил д-(бензиламино)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 2.8

- 69 029093

Вое

Бензальдегид (3Д,0 г, 0,321 моль) добавляли к раствору трет-бутил Д-амино-3-фторпиперидин-1карбоксилата 2.7 (70 г, 0,32 моль) и уксусной кислоты (10 мл) в этаноле (500 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли цианоборогидрид натрия (26,23 г, 0,Д17 моль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве дихлорметана (200 мл) и рН доводили до 3-Д путем добавления водного раствора лимонной кислоты (12Д г, 0,6Д5 моль в 1000 мл воды). Слои разделяли и водный слой промывали дихлорметаном (3x250 мл). рН отделенного водного слоя затем доводили до 9-10 с использованием насыщенного раствора №₂СО₃ и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с получением светло-желтого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-15% ЕЮЛс/гексан, с получением желаемого продукта трет-бутил Д-(бензиламино)-3фторпиперидин-1-карбоксилата 2.8 (51 г, выход 51,52%).

¹Н ЯМР (Д00 МГц, СЭС1₃): δ 7,39-7,29 (м, 5Н), Д,ДД-Д,35 (м, 0,5Н), Д,32-Д-10 (м, 1,5Н), 3,98-3,85 (м, 2Н), 3,80 (д, 1Н), 2,97-2,77 (м, ДН), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,Д6 (с, 9Н).

ЖХМС: 92,3Д%, т//=309,2 (М+1); ВЭЖХ: 95,Д6%. Хиральная ВЭЖХ: Д7,2% при 9,56 мин и Д8,3% при 12,3Д мин. Колонка: ЛО/СЫга1 Рак ЛЭ-Н/03, н-гексан/ЕЮН (80:20).

Два энантиомера разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ из соединения-2.8. Количество: Д2,5 г (нагрузка: 50 мг/мл). Условия: колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ-Н (250x50) мм. 5 мкм. Подвижная фаза: ЛСМЕЮН (65:35). Параметры: скорость потока 80 л/мин, температура колонки 25°С.

Пик-1: (38,Д8) трет-бутил Д-(бензиламино)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат, 2.9 ΝΗΒη

2.9

Пик-1

N

ι

Вое

19,3 г, Д5% выход.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, Д00 МГц): δ 7,35-7,25 (м, 5Н), Д,37-Д,28 (м, 2Н), 3,91-3,79 (дд, 3Н), 2,86-2,82 (м, 3Н), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,Д5 (с, 9Н), 1,37-1,3Д (м, 1Н).

ЖХМС: 99,Д3% т//=309 (М+1); ВЭЖХ: 99,9%, И=10,0 мин (Колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ-Н (250хД,6) мм. 5 мкм, Подвижная фаза: н-гексан/ЕЮН/ЭЕЛ 80/20/0,1, Параметры: скорость потока 1 мл/мин, температура колонки 25°С, Детекция: ΌΆΌ220 нм).

Пик 2: (3К,ДК) трет-бутил Д-(бензиламино)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат, 2.10

19,3 г, Д6% выход.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, Д00 МГц,): δ 7,35-7,25 (м, 5Н), Д,37-Д,28 (м, 2Н), 3,91-3,79 (дд, 3Н), 2,86-2,82 (м, 3Н), 1,99-1,97 (м, 1Н), 1,Д5 (с, 9Н), 1,37-1,3Д (м, 1Н).

ЖХМС: 99,6Д% т//=309 (М+1); ВЭЖХ: 99,5%, И=12,8 мин (Колонка: СШКЛЬРЛК ΆΌ-Н (250хД,6) мм. 5 мкм, Подвижная фаза: н-гексан/ЕЮН/ЭЕЛ 80/20/0,1, Параметры: скорость потока 1 мл/мин, температура колонки 25°С, Детекция: ΌΆΌ220 нм).

Стадия 2.8. Синтез (38,Д8)-трет-бутил Д-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилат, 2.11 ΝΗ₂

Вое

Рк/С 10% (Д,5 г) добавляли к раствору (38,Д8) трет-бутил Д-(бензиламино)-3-фторпиперидин-1карбоксилата 2.9 (19,1 г, 0,062 моль) в ЕЮН (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, по данным анализа ТСХ, смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (38,Д8) трет-бутил Д-амино-3-фторпиперидин-1- 70 029093

карбоксилата 2.11 (12,6 г, выход 93%).

Υ ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 4,33-4,14 (м, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, 3Н), 1,89-1,86 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42-1,34 (м, 1Н).

ЖХМС: 100%, т/ζ 163,1 (М-55, !еП-Ви!); ВЭЖХ: 99,17%, 4=5,146 мин.

Синтез (3К,4К)-трет-бутил 4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 2.12

Ρά/С 10% (4,5 г) добавляли к раствору (3К,4К) трет-бутил 4-(бензиламино)-3-фторпиперидин-1карбоксилата 2.10 (19,6 г, 0,063 моль) в ЕЮН (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (давление баллона) в течение 16 ч. После завершения реакции, по данным анализа ТСХ, смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3К,4К) трет-бутил 4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата 2.12 (12,6 г, выход 92%).

¹Н ЯМР (СБС1э, 400 МГц): δ 4,33-4,14 (м, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 2,94-2,78 (м, 3Н), 1,89-1,86 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,42-1,34 (м, 1Н).

ЖХМС: 100%, т/ζ 163,1 (М-55, !еП-Ви!), ВЭЖХ: 99,62%, 4=5,214 мин.

Альтернативный синтез трет-бутил (38,48)-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4.6

Схема 6

4.2-2

Цис-изомер Смесь 33 и РР

Стадия 6.1. Синтез трет-бутил (38,4К)-3-фтор-4-(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилата, 4.3-1

ОТз

Вое

трет-Бутил 3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат 2.4 (6 г, 0,0273 моль) в безводном ΌΕ’Μ (100 мл) обрабатывали триэтиламином (5,6 г, 0,055 моль) и ΌΜΑΡ (0,35 г, 0,029 моль), затем птолуолсульфонилхлоридом (5,7 г, 0,03 моль) при 0°С в атмосфере азота. Полученной смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором №НС’О₃, насыщенным солевым раствором, сушили над №₃ЗО₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10-30% ЕЮАс·/гексан), в качестве второго элюированного продукта 4.2-2, 4,1 г (основной продукт, смесь двух энантиомеров). ВЭЖХ (2ОКВАХ ΧΌΒ): 98,35% при г! 5,3 мин. Хиральная ВЭЖХ: [(ШХ АМУЬОЗЕ 5 мкм 2(250x4,60 мм), Гексан:ЕЮН (50:50)] показала два пика при 7,27 мин (Пик-1: 49,19% при г!) и при 11,406 мин (Пик-2: 49,61% при г!).

1,6 г цис-изомера 4.2.2 разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ (колонка ЬИХ АМУЬО8Е-2, скорость потока: 20 мл/мин, Растворитель: п-Гексан/Этанол (60:40)) и получали 0,7 г 38,4К-изомера 4.3-1 и 0,75 г 3К,4З-изомера 4.3-2.

Пик-1, 4.3-1:

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ 7,81-7,79 (д, 2Н), 7,35-7,33 (д, 2Н), 4,83 -4,52 (м, 2Н), 4,05-3,55 (м, 2Н), 3,50-3,05 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,07-2,05 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 1н), 1,43 (с, 9Н).

ЖХМС: 96,00%, т/ζ 274,1 (М-Вос+1); ВЭЖХ: 99,62%.

Пик-2, 4.3-2:

¹Н ЯМР (400 МГц, С1)СЕ): δ 7,81-7,79 (д, 2Н), 7,35-7,33 (д, 2Н), 4,83 -4,52 (м, 2Н), 4,05-3,55 (м, 2Н),

- 71 029093

3,50-3,05 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,07-2,05 (м, 1Н), 1,71-1,68 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).

ЖХМС: 94,48,0%, т/ζ 274 (М-Вос+1); ВЭЖХ: 97,64%.

Стадия 6.2. Синтез трет-бутил (38,48)-4-азидо-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4.4

Вос

4.4

Азид натрия (0,48 г, 0,0073 моль) добавляли к раствору трет-бутил (38,4К)-3-фтор-4(тозилокси)пиперидин-1-карбоксилата, 4.3-1, пик-1 (0,7 г, 0,00187 моль), растворенного в ЭМР (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали и разбавляли водой и метиленхлоридом. После разделения органический слой сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 4.4 (0,4 г). Полученный продукт использовали для следующей реакции без какой-либо очистки.

Стадия 6.3. Синтез трет-бутил (38,48)-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4.6 νη₂

I

Вос

4.6

Палладий на углероде 10% (0,1 г) добавляли к раствору трет-бутил (38,48)-4-азидо-3фторпиперидин-1-карбоксилата 4.4 (0,4 г, 0,00163 моль), растворенного в ЕЮН (60 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (давление 40 ф/дюйм² (2,812 кг/см²)) на 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения трет-бутил (38,48)-4-амино-3-фторпиперидин-1-карбоксилата 4.6 (0,4 г, неочищенное).

Полученный продукт использовали для следующей реакции без какой-либо очистки. После преобразования соединения 4.6 с использзованием 6-бром-4-хлор-7-фтор-3-нитрохинолина в соответствии с процедурой, подробно описанной выше на стадии-1, получали (38,48)-трет-бутил 4-((6-бром-7-фтор-3нитрохинолин-4-ил)амино)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат с аналитическими данными, идентичными представленным выше (т.е. ВЭЖХ, хиральная ВЭЖХ и ЖХМС).

Таблица 1.2

Пример	Структура	А ЯМР, ЖХМС, ВЭЖХ, гс	1С%о мкм Каскад МЕК1	ВЭЖХ способ
				²Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 9,33 (с, 1Н) ,	8,65-8,64
				(д, 2Н) , 8, 08-8, 05 (д, 1Н) , 8,00-7,85	(м, 1Н) ,
				7,51-7,30 (м, 2Н) , 7,30-7,28 (дд, 1Н) ,	7,15-7,13
				(м, 1Н) , 5, 65-5, 25 (м, 1Н) , 4,96-4,75	(м, 1Н) ,
			ζ /	4,35-4,15 (м, 2Н) , 3, 92-3,74 (м, 2Н) ,	3,35-3,15
1А						0, 005	1
	Ц		Ί Ν	(м_Л 1Н) _г 3 _Л 0 5 ^— 2,85 (м_Л 2Н) _Л 2,80 (с, ЗН), 2,45-
			А	2,15 (м, 2Н); ЖХМС: 97,59%, η/ζ=565	, 1 (М+1);
				ВЭЖХ: 98, 8 0%, гб : 3,61 мин., Колонка: ΖΟΗΒΑΧ ΧϋΒ
				С18, 5 мкм (4,6x150 мм); Хиральная ВЭЖХ: 95,97%,
				гб=21,37 мин., Колонка: АС/СН1НАЬРАК Αϋ-	Н/03 .
				²Н ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 9,32 (с, 1Н) ,	8,65-8,64
				(д, 2Н) , 8, 08-8, 05 (д, 1Н) , 7,95-7,85	(м, 1Н) ,
				7,50-7,40 (м, 2Н) , 7,31-7,28 (м, 1Н) ,	7,15-7,13
				(м, 1Н) , 5, 65-5, 20 (м, 1Н) , 4,95-4,70	(м, 1Н) ,
		η®	4,25-4,15 (м, 2Н) , 3, 90-3,70 (м, 2Н) ,	3,35-3,15
1В	ίΓ^ΝΎ°'		ϊΑ			0, 138	1
	и	1 II	I Ν	(м, 1Н) , 3,01-2,85 (м, 2Н) , 2,80 (с, ЗН) , 2,45-
		А	А	2,15 (м, 2Н); ЖХМС: 99,77%, η/ζ=564,	90 (М+1);
				ВЭЖХ: 97,14%, гГ: 3,61мин., Колонка: ΖΟΗΒΑΧ ΧϋΒ
				С18, 5 мкм (4,6x150 мм); Хиральная ВЭЖХ: 97,23%,
				гГ=8,53 мин., Колонка: АС/СН1НАЬРАК Αϋ-Η/03.

- 72 029093

Ή ямр	(ОМЗО-сГ,	400 МГц): δ	9,21	(с,	1Н) , 8,73
(Д, 2Н)	, 8,42-8	,35	(м,	1Н),	8,07	(д,	1Н), 7,73
(Д, 1Н)	, 7, 67	(д,	1Н),	7,43	(дд,	1Н) ,	, Ί,3Ί (т,
1Н), 4,	85-4,65	(м.	1Н),	3,16	(с.	ЗН) ,	3,15-3,02
(м, ЗН)	, 2,77	(с,	ЗН),	2, 68	(т,	2Н) ,	2,34 (т,
2Н), 2,	32-2,22	(м,	ЗН),	2,10-	1,95	(м,	2Н); ЖХМС:
90,41%,	πι/ζ=547,	, 10	(М+1)	; ВЭЖХ: 96	, 15%	, гГ: 3,01

0,726

ΙΗ)

ОС1₃,	400	МГц) : δ 9,26 (с, 1Н) , 8, 63 (д,
)-8,25	(м,	, 1Н) ,	8,04	(д, 1Н) , 7,56 (д,
¹ (д,	1Н) ,	, 7,30	(дд,	1Н), 7,14 (τ, 1Н),
(м,	1Н) ,	, з,71-;	3,52	(м, 2Н) , 3,25-3,16
2,83	(с,	ЗН) , 2	, 69-2	,50 (м, 4Н), 2,41-
2Н) ,	2,	32-1,99	(м,	2Н); ЖХМС: 100%,
(М+1)	; ВЭЖХ: 97,	69%,	гГ: 5,54 мин.

0, 104

Ή ЯМР (СОС1₃,	400	МГц) :	δ 9,26 (с, 1Н) ,	8,64 (д,
2Н) ,	8,04 (д,	1Н)	, 7,55	(Д, 1Н), 7,50	(с, 1Н) ,
7,29	(Д, 2Н),	7,13 (т,	1Н), 4,54-4,22	(м, 4Н) ,
2,99-	2,79 (м,	6Н)	, 2, 61	(с, ЗН) , 2,34-	-2,22 (м,
2Н) ,	2,18-1,85	(м,	2Н) ,	1,45-0,90 (м, 4Н); ЖХМС
97,45	%, ш/ζ=573,6	(М+1) ;	ВЭЖХ: 96,81%,	гГ: 3,5)

0,309

Ή ЯМР (РМЗО-Эб, 400 МГц): δ 9,20 (с, 1Н) , 8,71 (д, 2Н), 8,55-8, 47 (м, 1Н) , 8,06 (д, 1Н) , 7,74 (д, 1Н) , 7,61 (с, 1Н) , 7,41-7,32 (м, 2Н) , 5,455, 33

2Н) ,

4Н) ;

гГ: 6,80 мин.

(м,	1Н), 3,85-3,77 (м,	2Н) ,	3, 09-2,92 (м,
2,89	(с, ЗН)	, 2,79 (с,	ЗН) ,	2,35-2,17 (м,
ЖХМС:	98,33%,	πι/ζ=567,4	(М+1);	ВЭЖХ: 94,22%,

0, 04

Ή ЯМР (СОС1₃,	400 МГц):	δ 9,27 (с,	1Н) , 8,64 (д,
2Н) ,	8,26 (д,	1Н) ,	8, 06	(Д, 1Н),	7,61-7,48 (м,
2Н) ,	7,30 (д,	1Н) ,	7,13	(τ, 1Н),	5,35-5,22 (м,
1Н) ,	5, 02-4,92	(м,	1Н) ,	4,59-4,50	(м, 1Н), 4,09-
3, 98	(м, 1Н) ,	3, 81	-3,72	(м, 1Н) ,	3,38-3,25 (м,
1Н) ,	2,92-2,82	(м,	ЗН) ,	2,80 (с,	ЗН) , 2,41-2,22
(м,	2Н), 1,34	(с,	ЗН) ;	ЖХМС: 96,	69%, η/ζ=561,5
(М+1); ВЭЖХ: 95	,29%,	гГ:	3,37 мин.
Ή ЯМР (ОМЗО-Эе	, 400 МГц) : δ 9,20	(с, 1Н), 8,74
(д,	2Н) , 8,06	(д,	1Н) ,	7,75-7,68	(м, 1Н) , 7,67-
7, 62	(м, 1Н) ,	7,43	-7,33	(м, ЗН) ,	4,30-4,19 (м,
1Н) ,	3,67-3,48	(м,	1Н) ,	3,25-2,99	(м, 4Н), 2,77
(с,	ЗН) , 2,35-	2, 18	(м,	6Н) , 1,30·	-1,21 (м, ЗН) ;
ЖХМС	: 92,41%, η/ζ=547,2	(М+1); ВЭЖХ: 96,85%, гГ:
3,43	мин.

0,0 62

0,46)

- 73 029093

10

11

12

13

2Н)

8,26 (шир. с,

МГц) :	δ 9,27 (с,	1Н) ,	. 8, 64	(д,
1Н) ,	8,06 (д,	1Н) ,	7,59	(д,
7,33·	-7,30 (дд,	1Н) ,	7,16-7	,13
1Н) ,	4,13 (д,	2Н) ,	3, 11	(м,

2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,58 (шир.с, 2Н), 2,30 (шир.с,

ЗН) , 1,03 (м, 4Н) ; ЖХМС: 99, 23%, ш/г=592,95

(М+1); ВЭЖХ: 97,12%, гГ: 3,84 мин.

^ТН ЯМР (ЭМЗО-с/б, 400 МГц): δ 9,20 (с, 1Н) , 8,72 (д, 2Н) , 8,46 (д, 1Н) , 8,06 (д,1Н) , 7,73 (д, 1Н) ,

7, 63

(с,	1Н) ,
(д,	2Н) ,
2Н) ,	2,30

96,70%, т/г=595,00 (М+1)

мин.

7,36-7,30 (дд, 2Н), 5,31( ш,1Н) ,

3,23 (м, 2Н) , 2,78 (с, ЗН) , 2,19

(шир.с, ЗН) , 1,35 (с, 6Н) ; ЖХМС:

ВЭЖХ: 92,43%, гГ: 3,99

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,27	(с,	1Н) ,	8, 64	(д,
2Н) ,	8,31	(шир	.с, 1Н) 8,	06 (д,	1Н) ,	7,57	(д,	1Н) ,
7,50	(с,	1Н) ,	7,32-7,30	(дд,	1Н) ,	7,16	(дд,	1Н)
5, 23	(м,	1Н) ,	3,99 (д,	2Н) ,	3, 07	(шир	.с,	2Н) ,
2,84	(с,	8Н) ,	2,20 (дд,	• 2Н) ,	2,30	(шир	.с,	ЗН) ;
ЖХМС:	99,	20%,	ш/г=595,95	(М+1) ,	: ВЭЖХ: 98,	14%,	гГ:
4,104	мин

^ТН ЯМР (С0С1₃, 400	МГц) :	: δ 9,28 (с, 1Н) , 8, 64	(д >
2Н) ,	8,46 (шир. с,	1Н) ,	8,06	(Д, 1Н), 7,52	(м,
1Н) ,	7,49 (с, 1Н),	7,30 (д,	1Н), 7,13 (м,	1Н) ,
4,83	(м, 1Н), 3,91 (с	, 2Н) ,	2,91 (шир. с,	4Н) ,
2,81	(м, 5Н), 2,58	(шир	.с, ЗН)	, 2,16 (шир. с,	2Н) ,
1,25	(с, 1Н); ЖХМС: 98,22%,	ш/г=560,35 (М+1),
ВЭЖХ:	97,56%, гГ: 2	, 594	мин.

^ТН ЯМР (С0С1₃,	, 400	МГц): δ	9,	27 (с,	1Н) ,	8,	63	(д,
2Н), 8,27 (д	, 1Н)	, 8,06	(д,	1Н) ,	7, 61-	7,	53	(м,
1Н), 7,49 (с	, 1Н)	, 7,32	(д,	1Н) ,	7,12	(т	Г	1Н) ,
5, 33-5,15 (м,	1Н),	4,99	(д,	1Н) ,	4,11	(д	г	1Н) ,
3,39-3,26 (м,	• 2Н) ,	, 2,81	(с,	ЗН) ,	2,80-	2,	69	(м,
2Н), 2,41-2,	25 (м, 2Н) ,	2	,18 (м, ЗН) ;	ЖХМС:
98,09%, ш/г=531,4	(М+1) ;	ВЭЖХ: 95,	65%,	гГ		3,55

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400 МГц): δ 9,31 (с,	1Н) ,	8,89	(д,
1Н), 8,81	(д,	1Н) ,	8,06 (д,	1Н) ,	7,58	(д,	1Н) ,
7,47 (д,	1Н) ,	7,30	(Д, 1Н),	7,28	(д,	1Н) ,	7,19
(τ, 1Н),	4, 62·	-4,51	(м, 1Н) ,	3,21·	-3, 07	(м,	2Н) ,
3, 05-2,95	(м,	2Н) ,	2,82-2,96	(м,	2Н) ,	2,78	(с,

ЗН), 2,62-2,46 (м,

99,57%, т/г=546,6

мин.

2Н), 2,05-1,92 (м, 2Н); ЖХМС:

(М+1); ВЭЖХ: 96, 97%, гГ: 3,03

0, 015

0, 103

0,213

2,35

0,212

0,515

- 74 029093

14

15

© ЯМР	(С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,	28 (с, 1Н), 8,65 (д,
2Н) ,	8,	25	(д,	1Н) ,	8,05	(д,	1Н), 7,51 (д, 2Н),
7,32	-7,:	30	(м, :	ίΗ) ,	7,15-7,13	(м, 1Н) , 5,6 (шир. с,
1Н) ,	4,	98	-4,95	(м,	1Н)	4,22	-4,19 (м, 2Н) , 3,83
(д,	2Н)	Г	3,50	(д,	1Н) ,	3,26 (д, 1Н), 2,90 (с,
1Н) ,	2,	81	(с,	4Н) ,	2,34	(дд	;, 2Н) ; ЖХМС: 99,8%,
та/ ζ=	547,	,4	(М+1)	; ВЭЖХ: 95	ι,8%,	гГ: 3,36 мин.
© ЯМР	(С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,	39 (с, 1Н), 9,15 (с.
1Н) ,	8,	42	(д,	1Н) ,	8,33	(д,	1Н), 8,06 (д, 1Н) ,
7,53	(д	Г	1Н) ,	7,46	(м,	1Н),	7,26-7,24 (дд, 1Н),
7,01	(д	г	1Н) ,	3,49	(с,	2Н) ,	3,32 (м, 2Н) , 2,95
(с,-	ЗН)	г	2,81	(шир	.с, 1	Н) ,	2,57 (с, ЗН) , 2,50-
2,47	(м,	ЗН) ,	2,08	(д,	2Н) ,	2,0 (с, ЗН) ; ЖХМС:
97,0	8 % !	т	,/ζ=54	7,2	(М+1) ;	вэ:	ЖХ: 99,6%, гГ: 3,61

0,0071

О, 016

16

^ХН ЯМР (СВС1₃,	4 0 0 Μι ц) : δ 9,27 (с,	1Н) , 8,64	(д,
2Н) , 8,33-	8,25	(м,	1Н), 8,05 (д,	1Н) , 7,57	(д,
1Н), 7,52	(д,	1Н) ,	7,32 (дд, 1Н) ,	7,14 (т,	1Н) ,
3,89-3,82	(м,	1Н) ,	3,50-3,45 (м,	1Н) , 3,29	(д,
1Н) , 3,10	(д,	1Н) ,	2,84 (с, ЗН),	2,61-2,50	(м,
2Н) , 2,43-	-2,13	(м,	6Н), 1,14 (с	, ЗН); ЖХМС:
99,31%, т/г=547,05	(М+1); ВЭЖХ: 90,	33%, гГ:	5, 89

О, 059

17

© ЯМР	(ОМЗО-с(б, 400	МГц): δ	9, 33	(с,	1Н) ,	9,29
(шир.с,	1Н) , 8,73	(м,	ЗН) ,	8,08	(д,	1Н) ,	7, 64
(Д,1Н),	7,46 (дд, 1Н),	7,26-	7,34	(дд,	2Н) ,	, 4,32
(м, 1Н) ,	3,18-3,14	(кв.	, 1Н) ,	2,88	(м,	4Н) ,	, 2,50
(с, 4Н)	, 2,42-2,30	(м,	2Н) ,	1,99	(д,	2Н) ,	1,92
(м, 2Н)	; ЖХМС: 99,	.71%	, та/ ζ--	=533,7	(М+1) ;	ВЭЖХ:
98,32%,	гГ: 5,77 мин.

О, 093

18

© ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,	37 (с,	1Н) ,	9,	01 (с,
1Н) ,	8,42	(д,	1Н) , 8,32	(с,	1Н) ,	8,03	(д	, 1Н) ,
7,43	(д,	1Н) ,	7,00-6,95	(м,	ЗН) ,	3, 83	(с	, ЗН) ,
3,38	(т,	2Н) ,	2,96 (т,	2Н) ,	2,71	(м,	1Н)	, 2,58
(с,	ЗН) ,	2,56	-2,48 (м,	5Н) ,	2,17	(д,	2Н)	, 1,99
(с,	ЗН) ;	ЖХМС: 99,41%,	, ш/г=543,	.7(М+1);	ВЭЖХ:
99,00%, гГ: 5,	71 мин.

О, 013

19

1Н) , 8,64 (д, 1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,03 (д, 1Н) ,

7,45 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н) , 7,14 (т, 1Н) , 7,016,91 (м, 2Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3, 49-3,39 (м, 2Н) ,

2,99-2,88 (м, 2Н) , 2,79-2,55 (м, 4Н) , 2,55 (т,

2Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗН); ЖХМС:

99,51%, η/ζ=529,4(М+1); ВЭЖХ: 98,02%, гГ : 5,66

мин.

0,333

- 75 029093

20

(м,

1Р (С0С1₃, 400	МГц)	: δ 9,37 (с,	1Н)	, 8,50-	8,45
1Н) ,	8,43 (д,	1Н)	, 8,28 (д,	1Н)	, 8,05	(д,
7,43	(Д, 1Н)	, 7,	01-6,95 (м,	ЗН)	, 4,46-	4,39
1Н) ,	3,82 (с,	ЗН)	, 3,71 (д,	1Н)	, 3,52-	3,43
ЗН) ,	2,92-2, 69 (м,	2Н) , 2,57	(с,	ЗН) , 2	, 55-
(м,	2Н) , 2,06 (с,	ЗН), 1,34	(д,	1,5Н) ,	1,17
1,5Н)	; ЖХМС:	94,08%, πι/ζ=571,	,7 (М+1); ВЭЖХ:

99,42%, г Д : 4,03 мин.

0, 157

21

(м,

МР (С0С1₃,	400	МГц) :	δ 9,41	(с,	1Н) ,	8,46-8,39
2Н) ,	8,29	(с,	1Н) ,	8, 10	(д,	1Н) ,	7,53-7,49
2Н) ,	7,30	(д,	1Н) ,	7,01	(д,	1Н) ,	4,49-4,40
1Н) ,	3, 81-	-3,80 (м,	1Н) ,	3,79·	-3, 69	(м, 1Н) ,
'-3,45	(м,	2Н)	, 2,83	-2, 67	(м,	2Н) ,	2,57 (с,
2,43	-2,35	(м,	- 2Н) ,	2,50	(с,	ЗН) ,	1,39-1,28

(м, ЗН); ЖХМС: 95,93%, η/ζ=575,4(М+1); ВЭЖХ:

97,48%, гД: 4,42 мин.

О, 028

24

25

26

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ	9,27 (с,	1Н) , 8,65	(д,
2Н) ,	8,28 (с,	1Н) , 8,05		(Д, 1Н),	7,60-7,46	(м,
2Н) ,	7,30 (д,	1Н) , 7,16		(с, 1Н),	5,48-5,23	(м,
1Н) ,	5,12-4,97	(м, 1Н) ,	4	,88-4,65	(м, 1Н) , 4	,40-
4,24	(м, 1Н) ,	4,10-3,71		(м, ЗН) ,	3,48-3,00	(м,
5Н) ,	2,80 (с,	4Н), 2,	48-2,20 (м, ЗН); ЖХМС:
99, 45	%, πι/ζ=591,05 (М+1)		ВЭЖХ: 98,	.66%, гД:	3,13

^ТН ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,28 (с, 1Н) , 8,66 (д,

2Н) , 8,05 (д, 1Н) , 7, 60-7,57 (м, 1Н) , 7,52-7,48

(м, 2Н) ,

3,70-3,62

(м, ЗН) , 3,34-3,15 (м, ЗН) , 2,80 (с, 4Н) , 2,322,18 (м, 4Н); ЖХМС: 98,20%, η/ζ=576,85 (М+1);

ВЭЖХ: 98,61%, гД: 5,56 мин.

1,346

(м, 1Н) , 7,32-7,26

4,16-4,10 (м, 1Н) ,

7,21-7,15 (м, 1Н),

(м, 4Н) , 3,56-3,44

^ХН ЯМР (С0С1з,	400 МГц)		δ 9, 38 (с, 1Н) , 8,48 (д,
1Н),	8,43 (д,	1Н), 8,	30	(с,	1Н), 8,05 (д, 1Н),
7,40	(Д, 1Н),	6, 99-6,	95	(м,	ЗН), 4,20-4,10 (м,
2Н) ,	4,01-3,94	(м, 1Н	) ,	3, 81	(с, ЗН), 3,73 (т,
1Н) ,	3, 63-3,52	(м, 1Н)	Г	3,45-	3,32 (м, 2Н) , 2,93-
2,82	(м, 2Н) ,	2,57 (с,	ЗН) ,	2,35-2,25 (м, 1Н) ,
2,25	-2,16 (м,	1Н), 2,	07	(с,	ЗН) ; ЖХМС: 97,44%,
πι/ζ=	557,3 (М+1)	; ВЭЖХ:	94	,4θ%,	гД: 3,90 мин.
^ТН ЯМР (С0С1₃,	400 МГц)		δ 9,24 (с, 1Н) , 8, 63 (д,
2Н) ,	8,32-8,18	(м, 1Н) ,	8,01	(д, 1Н), 7,58-7,48
(м,	2Н), 7,31-	7,27 (м,	1Н) ,	7,12 (т, 1Н) , 5,03-
4,85	(м, 1Н) ,	4,84-4,	68	(м,	2Н) , 4,44-4,26 (м,
2Н) ,	3,30-3,12	(м, 1Н)	Г	3, 06-	2,84 (м, 2Н) , 2,88-
2, 67	(м, 6Н),	2,58-2,	32	(м,	1Н), 2,39-2,02 (м,
4Н) ;	ЖХМС: 53,64%,	т,	/ζ=55	9,35 (М+1); ВЭЖХ:
98,7	7%, гД: 3,39 мин.

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400	МГц) :	δ 9,41 (с,	1Н) ,	8,47-8,40
(м,	2Н) , 8,32	(с,	, 1Н),	8,09	(д,	1Н) ,	7,49 (д,
1Н) ,	7,46 (с,	1Н)	, 7,29	(дд,	1Н) ,	6, 99	(Д, 1Н) ,
4,30·	-4,20 (м,	1Н)	, 4,16	(д,	1Н) ,	4,03	(Д, 1Н),
3,73	(шир.с,	1Н) ,	3,56-	-3,30	(м,	ЗН) ,	2,90-2,79
(м,	2Н) , 2,57	(с,	ЗН),	2,32-	2,19	(м,	2Н) , 2,08
(с,	ЗН); ЖХМС: 99,11%,	πι/ζ=	561,2	(М+1); ВЭЖХ:
99,47%, гД: 3,	83 мин.

О, 322

О, 021

О, 655

О,0043

- 76 029093

27

²Н ЯМР (С0С1₃, 400	МГц) :	δ 9,42	(с	, 1Н) ,
(Д, 2Н) , 8	,45-8,40 (д,	1Н) , 8	,3	(с,1Н)
(Д,1Н), 7,	55-7,50	(д,	2Н) ,	7,35-7,30
7,20-7,10	(τ, 1Н)	, 4,50-4,40	(т,	1Н) ,
(м, 2Н),	3,64-3,45 (м,	2Н) ,	2,'	70-2,6
2,45-2,30	(шир.с,	2Н) ,	2,09	(с,	ЗН) ,
(дд, ЗН);	ЖХМС:	93,23%	, ш/г=	561	, 4 (МН
98,04%, гВ	: 3,07 мин.

(Д, ΙΗ),

3,90-3,70

(м, 2Η),

1,40-1,15 1) ; ВЭЖХ:

0, 073

ΧΓτχΧ

υ.

²н ямр (сос1₃,	400	МГц) : δ 9,26 (с,	1Н), 8,43	(Д,
1Н),	8,24	(д,	1Н) ,	8,04 (д,	1Н) ,	7,48 (д,	1Н) ,
7,30-	7,25	(м,	2Н) ,	6,98 (д,	1Н) ,	4,99-4,90	(м,
1Н),	4,19	(д,	1Н) ,	. 3,76 (д,	1Н) ,	3,31-3,19	(м,
2Н) ,	2,95-	2,79	(м,	4Н) , 2,79	(с,	ЗН) , 2,55	( С,
ЗН) ,	1,89-	1,70	(м,	2Н) ; ЖХМС	: 87,	67%, ш/г=561, :
(М+1)	; ВЭЖХ: 99	,29%	гВ: 2,57	мин.

0,0037

29

30

31

32

33

Λ ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,26 (с, ΙΗ)

ΙΗ) , 8,26

7,30-7,26 ΙΗ) , 4,98

(μ, ΙΗ) , 2,95-2,82 2,42-2,22 (μ, 3Η);

,43 (д,

,05 (д, ΙΗ), 7,50 (с, 2Η),

ΙΗ) , 7,98 (д, ΙΗ) , 5, 35-5, 20 (μ,

ΙΗ)

ΙΗ) ,

(Д,

(μ,

(Д

3,85-3,69

(μ, ΙΗ), (μ, 2Η) ,

4,60-4,49 (м,ΙΗ), 4,11-3,93

(μ, ΙΗ) , 3,39-3,20 (μ, ΙΗ) ,

2,80 (с, ЗН) , 2,56 (с, ЗН) ,

1,72-1,59 (м, 2Η) , 1,42-1,29

ЖХМС: 90,37%, η/ζ=575,03 (М+1); ВЭЖХ:

95,04%, гВ: 3,74 мин.

(м,

[МР	(ΏΜΒΟ-Α, 300 МГц) : δ	9,20	(с, 1Н), 8,71
2Н)	, 8,40	(д,	1Н) ,	8,05	(д,	1Н) , 7,75-7,59
2Н)	, 7,41	(д,	1Н) ,	7,36	(т,	1Н) , 6,19-5,92
1Н)	, 5,90-	5, 65	(м,	1Н) ,	5,41·	-5,15 (м, 1Н) ,
-4,79 (м,	1Н) ,	4,19	(д,	2Н) ,	3,01-2,85 (м,

2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,22-1,85 (м, ЗН); ЖХМС:

99, 43%, η/ζ=532,3 (М+1); ВЭЖХ: 96, 63%, гВ: 3,16

мин.

²Н ЯМР (ΌΜ5Ο-Α, 4 00 МГц) : δ	9, 19	(с, 1Н),	8,51
(д,	1Н) ,	8,40 (м,	1Н) , 8,05	(д,	1Н), 7,72	-7,54
(м,	2Н) ,	7,42-7,36	(м, 1Н) ,	7,22	(Д, 1Н) ,	6, 10-
5, 50	(м,	ЗН) , 5,10	-4,80 (м,	1Н) ,	4,20 (м,	2Н) ,
2,92	(т,	2Н), 2,77	(с, ЗН),	2,46	(с, ЗН),	2,10-
1,90	(м,	ЗН); ЖХМС:	99,6%, η/ζ=546,	,5 (М+1) ;	ВЭЖХ:
96, 6	%, гВ	: 6,2 6 мин.

²Н ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,52 (с,	1Н) , 8,64 (д,
1Н) ,	8,55 (д,	1Н) , 8,22	(д,	1Н) ,	7,78 (д, 1Н),
7, 63	(с, 1Н),	7,40 (с,	1Н) ,	7,26	(д, 1Н), 3,89-
3, 81	(м, 1Н) ,	3,79-3,50	(м,	4Н) ,	3,16-3,02 (м,
2Н) ,	2,99-2,80	(м, 2Н) ,	2,88	(с,	ЗН), 2,48 (с,
ЗН) ,	2,45-2,	2 0 (м,	ЗН)	; ЖХМС: 96,64%,
ш/ ζ=	581,1(М+1),	: ВЭЖХ: 96,	81%,	гВ: 2	,68 мин.

²Н ЯМР	(С0С1₃, 400	МГц): δ 9,43 (с,	• 1Н) ,	8,67-8,66
(Д, 2Н)	, 8,44-8	,42	(д, 1Н), 8,33	(с,1Н)	, 8,12-8,1
(Д,1Н),	7,51-7,	.49	(м, 2Н), 7,32-	-7,27	(дд, 1Н),
7,17-7,	15 (т,	1Н)	, 4,21-4,16 (м,	2Н) ,	4, 08-4,04
(Д, 1Н)		(с,	1Н) , 3,60-3,50	(м,	1Н), 3,44-
3,35 (м, 2Н) ,	2,	8 6-2,83 (шир.с,	2Н) ,	2,28-2,24
(τ, 2Н)	2,09	(с,	. ЗН) ; ЖХМС: 99	,69%,	т/ζ=54 7,0
(М+1) ;	ВЭЖХ: 99	,06%, гВ: 3,72 мин.

О, 019

О, 011

О, 003

О, 032

О, 028

- 77 029093

34

> ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,27 (с, 1Н) , 8, 64	(д,
2Н) ,	8,27 (д,	1Н) ,	8,06	(д,	1Н) , 7,59-7,49	(м,
2Н) ,	7,31 (д,	1Н) ,	7,14	(т,	1Н) , 5,45-5,33	(м,
1Н) ,	5,03-4,93	(м,	1Н) ,	4, 61-	4,52 (м, 1Н) , 4	,12-
3, 98	(м, 1Н) ,	3,79	(д,	1Н) ,	3,40-3,25 (м,	1Н) ,
2,95-	2,83 (м,	2Н) ,	2,81	(с,	ЗН) , 2,45-2,33	(м,
2Н) ,	1,49-1,31	(м,	ЗН) ;	ЖХМС	: 98, 63%, πι/ζ=561,4
(М+1)	; ВЭЖХ: 96	',79%,	г+:	3,38	мин.

0, 088

35

36

37

38

39

> ЯМР (СРС1з, 400 МГц): δ 9,27 (с, 1Н) , 8,43 (д,

ул

ю ,^Ν"λ

2Н) ,

(м,

2,90-2,60 2,40-2,10

1Н) ,

(м,

1Н) ,	8,06	(д,	1Н), 7,60-7,51 (м,
(м,	1Н) ,	7,00	(Д, 1Н) ,	5,39-5,29
4, 00	(м,	1Н) ,	3,80-3,30	(м, 2Н) ,
2Н) ,	2,81	(с,	ЗН) , 2,56	(с, ЗН),
ЗН)	, 1,35-1,	33 (м, 4Н); ЖХМС:
5, 60	(М+1) ,	; ВЭЖХ: 90,71%,	г+: 3,50

О, 019

1Н) , 8,02 (д,

7,30-7,24 (м,

ЗН) , 3,25-3,15

400 МГц): δ 9,25 (с,	1Н) ,	8,41	(д,
1Н), 7,54 (д, 1Н),	7,48	(д,	1Н) ,
2Н), 6,98 (д, 1Н) ,	3,75-	3,30	(м,

(м,

(с, ЗН), 2,70-2,59

2Н), 2,82

(м, 4Н) , 2,55 (с, ЗН) , 2,42-2,30 (м, 2Н) , 2,251,90 (м, 2Н); ЖХМС: 98,76%, η/ζ=547,2 (М+1),

ВЭЖХ: 95,40%, гГ: 3,02 мин.

> ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,	39 (с,	1Н), 8,73 (д,
1Н),	8,40	(д,	1Н) ,	8,35	(с,	1Н) ,	8,05 (д, 1Н) ,
7,40	(д,	1Н) ,	7,18	(д,	1Н) ,	6, 99-	-6,91 (м, 2Н) ,
4,74	(с,	2Н) ,	3,97	(д,	2Н) ,	3, 81	(с, ЗН) , 3,25-
2,98	(м,	4Н) ,	2,56	(с,	ЗН) ,	2, 08	(с, ЗН), 1,94
(д,	2Н) ;	ЖХМС	: 99,	. 54%,	т/ζ	=542,4	(М+1); ВЭЖХ:

98,15%, гГ: 3,30 мин.

> ЯМР	(С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,	38 (с,	1Н) ,	8,70 (д,
1Н) ,	8,	61 (Д,	2Н) , 8,34	(с,	1Н) ,	8,04	(Д,	• 1Н) ,
7,41	(дд, 1Н),	7,11 (т,	1Н) ,	6, 95 -	6, 9С	) (м	, 2Н) ,
4,73	(с	, 2Н) ,	3,95 (д,	2Н) ,	3, 81	(с,	ЗН) ,	. 3,20
(т,	2Н)	, 3,11	- 2,94 (м,	2Н)	, 2,07	(с,	ЗН)	, 1,96
(д,	2Н)	; ЖХМС: 98,83%,	т/ ζ	=528,3	(М+1) ;	ВЭЖХ:
98,72%,	г%: 3,	0 6 мин.

> ЯМР (С0С1₃,	400 МГц): δ 9,27 (с,	1Н), 8,64 (д,
2Н) , 8,27	(д,	1Н) ,	8,06 (д,	1Н) ,	7,61-7,52 (м,
1Н), 7,51	(д,	1Н) ,	7,32 (д,	1Н) ,	7,14 (τ, 1Н),
5,35-5,16	(м,	1Н) ,	5,15-4,92	(м,	1Н) , 4,09-3,9!
(м, 1Н) ,	3, 61-	3, 51	(м, 2Н) ,	3,33	-3,20 (м, 2Н) ,
2,81 (с,	ЗН) ,	2,41·	-2,19 (м,	4Н) ;	ЖХМС: 95,70%,
т/ ζ=546,1	(М+1)	; ВЭЖХ: 92,16%,	г+:	3,39 мин.

О, 026

О,0027

О,0046

0,455

- 78 029093

40

^ТН ЯМР (СБС1₃,	400	МГц): δ	9,	24 (с,	1Н), 8,42	(д,
1Н)	, 8,25	(д,	1Н)	, 8,02	(Д,	• 1Н) ,	7,60-7,40	(м,
2Н)	, 7,30-	7,26	(м,	. 1Н), 6,97 (с,	1Н), 5,23	(с<
1Н)	, 4,97	(д,	1Н)	, 4,01	(Д,	• 1Н) ,	3,52-3,24	(м,
4Н)	, 2,78	(с,	ЗН)	, 2,54	(С/	• ЗН) ,	2,28-2,02	(м,
6Н)	; ЖХМС:	97,	47%,	πι/ζ=560	,1	(М+1);	’ ВЭЖХ: 95,	25%,
гБ:	2,94 мин.

0, 186

41

^ТН ЯМР (ВМ5О-с?б	·, 400 МГц) : δ	9,34 (с,	1Н) ,	8, 68
(с,	1Н),	8,53	(д,	1Н) , 8,44	(Д, 1Н),	8, 11	(д,
1Н) ,	7, 67	(д,	1Н) ,	7,60 (с,	1Н), 7,37	(д,	1Н) ,
7,23	(д,	1Н) ,	5, 58·	-5,48 (м,	1Н), 4,49	-4,38	(м,
1Н) ,	4,13	(д,	2Н) ,	4,12-4,01	(м, 1Н) ,	3, 98-	3, 87
(м,	1Н) ,	3, 82-	3, 69	(м, 1Н) ,	3,58-3,43	(м,	2Н) ,
3,23-	-3, 10	(м,	1Н) ,	2,81-2,63	(м, 2Н) ,	2,47	(с,
ЗН) ,	2,35-	-2,15	(м,	2Н) ; ЖХМС	: 97,48%,	η/ζ=577,4
(М+1)	; ВЭЖХ: 96	,69%,	гБ: 3,51	мин.

О, 022

42

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400 МГц)	: δ 9,	25 (с,	1Н), 8,	, 62	(д,
2Н) ,	8,29 (с,	1Н) ,	8,	24 (д,	1Н) ,	7,61-7,	46	(м,
2Н) ,	7,30 (д,	1Н) ,	7,	13 (т,	1Н) ,	5,35-5,	16	(м,
1Н) ,	4,99-4,87	(м,	1Н)	, 4,30	-4,19	(м, 2Н),	- 3,	. 52-
3,38	(м, 2Н) ,	2,26	(с,	ЗН),	2,80	(с, ЗН),	• 2,	.41-
1,89	(м, 5Н)	; ЖХМС:	93,19%, т/	ζ=561,1	(М+1) ;
ВЭЖХ:	98,48%,	гБ: 3	, 63	мин.

О, 085

4 ЗА

43В

АЛ

'Ν-'νγΟ,ΧΧ-

^ТН ЯМР (СБС1₃,	400 МГц): δ 9,30 (с	, 1Н), 8,	66	(д,
2Н), 8,31 (д,	1Н), 8,10 (д, 1Н),	, 7,55-7,	48	(м,
2Н) , 7,33 (дд,	1Н), 7,16 (т, 1Н)	, 5,48-5,	31	(м,
1Н) , 5,10-4,95	(м, 1Н), 4,52-4,31	(м, 1Н) ,	3	, 38-
3,24 (м, 1Н),	2,95-2,85 (м, 2Н) ,	2,83 (с	Г	ЗН) ,
2,50-2,18 (м,	ЗН), 1,70-1,49 (	(м, 4Н) ;	ЖХМС:
94,93%, т/г=563,2 (М⁺) ; ВЭЖХ: 97,	,94%, гБ:	28,93

0,-0 6

^ТН ЯМР (СБС1₃,	400 МГц): δ	9,	31 (с,	1Н), 8,	65	(д,
2Н), 8,33 (д,	1Н) , 8,12	(д,	1Н) ,	7,61-7,	49	(м,
2Н) , 7,32 (дд,	1Н) , 7,16	(т	, 1Н) ,	5,45-5,	17	(м,
1Н), 5,04-4,88	(м, 1Н) , 4	, 50	-4,31	(м, 1Н) ,	3	,40-
3,22 (м, 1Н),	2,95-2,85	(м,	2Н) ,	2,84 (с	Г	ЗН) ,
2,56-2,19 (м,	ЗН) 1,72·	-1,	52 (м.	, 4Н) ;	ЖХМС:
98,75%, η/ζ=563,2 (М⁺) ; ВЭЖХ: 94, 64%, гБ:	32,55

0,547

- 79 029093

44

^ТН ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,31 (с,	1Н)	, 8,28-8,17
(м,	1Н) , 8,05	(Д, 1Н),	7,79	(т,	1Н)	, 7,45 (с,
1Н) ,	7,28-7,24	(м, 2Н) ,	7,07	(д,	1Н)	, 7,00 (д,
1Н) ,	5,08-4,96	(м, 1Н) ,	4,93-	4,77	(м,	1Н), 4,75-
4,16	(м, 1Н) ,	4,63-4,54	(м,	1Н) ,	4,·	31-4,21 (м,
2Н) ,	3,86-3,75	(м, 2Н) ,	3,33-	3,21	(м,	2Н) , 2,95-
2,83	(м, ЗН) ,	2,81 (с,	ЗН),	2, 18·	-1,96 (м, 2Н) ;
ЖХМС	: η/ζ=83,62%, 576,45	(М⁺)	; ВЭЖХ:	98,59%, гГ:
3,58	мин.

0, 002

45

^ТН ЯМР	(С0С1₃,	300	МГц) :	δ 9,26 (с,	1Н)	, 8,64 (д,
2Н), 8,	35-8,25	(м,	1Н) ,	8,10 (д,	1Н) ,	7,59-7,46
(м, 2Н)	, 7,31	(дд,	, 1Н) ,	7,15 (т,	1Н) ,	5,15-4,95
(м, 2Н)	, 4,30	(д,	2Н) ,	4,02-3,84	(м,	2Н) , 3,10
(т, 2Н)	, 2,82	(с,	ЗН) ,	2,54-2,12	(м,	4Н) ; ЖХМС:
94,87%,	πι/ζ=614,5	(М+1)	; ВЭЖХ: 96	,46%,	, гГ: 3,64

О, 191

46

^ТН ЯМР (СБС1₃, 400 МГц) :	δ 9,	31 (с,	1Н), 8,56 (д,
1Н),8,34-8,14 (м, 2Н),	7, 64	-7,45	(м, 2Н) , 7,32
(дд, 1Н) , 7, 01-6, 98 (м,	1Н)	, 5,45-	-4,77 (м, 2Н),
4,41-4,10 (м, 2Н) , 3,85	(д,	1Н) ,	3,47-3,29 (д,
1Н) , 3, 04-3, 87 (м, 2Н) ,	2,84 (с,	ЗН), 2,54-2,00
(м, 4Н) ; ЖХМС: 97,87%,	πι/ζ=	=565,45	(М+1); ВЭЖХ;
94,75%, гС: 3,74 мин.

0,01

47

^ТН ЯМР (ОМЗО-Эе	, 400 МГц)	: δ 9,20	(с, 1Н), 8,	54-
8,19 (м, 1Н) ,	8,14-8,03	(м, 2Н) ,	7,82-7,66	(м,
1Н), 7,59-7,54	(м, 1Н),	7,36-7,28	(м,1Н), 7	,09
(д, 1Н) , 6,98	(ДД, 1Н) ,	5,48-5,24	(м, 1Н) , 4,	65-
4,55 (м, 2Н) ,	4,16-4,03	(м, 2Н) ,	3,97-3,86	(м,
2Н) , 2,95-2,80	(м, 2Н) ,	2,77 (с,	ЗН) , 2,28-2	,01
(м, 2Н); ЖХМС:	98,13%,	πι/ζ=564,20	(М+1); ВЭЖХ:
97,09%, гГ: 3,97 мин.

О,0017

48

^ТН ЯМР (РМЗО-с/б, 400 МГц): δ 9,18 (с, 1Н) , 8,62 (с,

1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,05 (д, 1Н) , 7,78-67 (м, 1Н) ,

7, 63-7,55 (м, 1Н) , 7,41-7,53 (м, 1Н) , 5,504,92 2Н) ,

(м, 1Н) , 4, 66-4,54 (м, 2Н) , 4,16-4,02 (м,

3, 96-3, 87 (м, 2Н) , 2,96-2,82 (м, 1Н) , 2,78 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,49-2,05 (м, ЗН); ЖХМС: 100%, πι/ζ=578,9 (М⁺) ; ВЭЖХ: 97,87%, гГ: 4,27 мин.

0, 011

49

²Н ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,31 (д, 1Н) , 8,68-8,60

(м, 2Н) , 8,34 (д, 0,5Н), 8,12-8,01 (м, 1,5Н),

7,59 (д, 0,5Н), 7,54-7,45 (м, 1,5Н), 7,37-7,30

(м, 1Н) , 7,18-7,11 (м, 1Н) , 5,69-5,16 (м, 2Н) ,

4,99-4,61 (м, ЗН), 4,37-4,25 (м, 0,5Н), 4,01-3,88

(м, 0,5Н), 3,50 (д, 1Н) , 3, 03-2, 90 (м, 2Н) , 2,88 (с, 1,5Н), 2,81 (с, 1,5Н), 2,50-2,33 (м, 1Н),

2,22 (с, 1,5Н), 2,07 (с, 1,5Н); ЖХМС: 99,24%,

η/ζ=608,45 (М+1); ВЭЖХ: 99,76%, гГ: 4,32 мин.

²Н ЯМР (С0С1₃, 300 МГц): δ 9,29 (д, 1Н) , 8,65-8,56

(м, 2Н) , 8,31-8,18 (м, 1Н) , 8,12-8,02 (м, 1Н) ,

50

7,60-7,41 (м, 1Н) ,

(м, 2Н) , 7,35-7,28 (м, 1Н) , 7,20-7,17

5,00-5,20 (м, 1,5Н), 4,75-4,57

0,5Н), 4,47-4,33 (м, 1Н) , 4,13-4,00 (м,

3, 09-2,95 (м, 2Н) , 2,96 (с, 1,5Н), 2,89

(м, 1Н) ,

(с,

1,5Н), 2,77 (с, 1,5Н), 2,71 (с, 1,5Н), 2,65-2,50

0,232

О, 012

(м, 1Н), 2,43-2,15

2,71	(с,
(м,	1Н)
, 58%,	гГ

ЖХМС: 97,71^;

η/ζ=585, 1 (М⁺) ; ВЭЖХ: 98,58%, гГ: 3,83 мин.

- 80 029093

52

53

54

56

57

^ТН ЯМР (СОС1₃, 300 МГц): δ 9,32 (с, 1Н) , 8,85 (д,

1Н)

8,08 (д, 2Н)

-м-

ΙΧΪ

7,95-7, 87 (м, 1Н) , 7,52

1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н) , 5,69-5,20

2Н), 4,95-4,68 (м, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,843,20 (м, 1Н) , 3,40-3,16 (м, 2Н) , 2,98-2,82 (м,

ЗН), 2,43-2,13 (м, 2Н); ЖХМС:

ВЭЖХ: 97,16%, гГ: 4,17

2Н), 2,79 (с,

94,03%, η/ζ=633,1 (М+1)

мин.

(с,

(м,

^ТН ЯМР (ОМЗО-Ц₆, 300 МГц): δ 9,21 (д, 1Н) , 8,808,56 (м, 2Н) , 8,15-7,95 (м, 2Н) , 7,78-7,48 (м,

2Н), 7,44-7,24 (м, 2Н), 5,71-5,07 (м, 2Н), 4,954,78 (м, 1Н) , 4,55-4,45 (м, 1Н) , 4,38-4,10 (м,

1Н) , 3, 95-3,73 (м, 2Н) , 3,09 (с, ЗН) , 2,89-2,68

(м, 4Н) , 2,39-2,15 (м, 2Н) ; ЖХМС: 93,15%,

η/ζ=579,2 (М+1); ВЭЖХ: 99,63%, гГ: 3,99 мин.

^ХН ЯМР (С0С1з, 300 МГц): δ 9,32 (с, 1Н) , 8,30 (с,

1Н) , 8,06 (д, 1Н) , 7,95-7, 86 (м, 1Н) , 7,58-7,35

(м, 2Н) , 7,30-7,26 (м, 1Н) , 5,71-5,08 (м, 2Н) ,

4,32-4,05 (м, 2Н) , 3,85-3,68

(м, 1Н) , 3,35-3,13 (м, 1Н) ,

3, 00-2,87 (м, 2Н) , 2,79 (с, ЗН) , 2,56 (д, ЗН) ,

2,28-2,10 (м, 1Н); ЖХМС: 98,34%, η/ζ=597,1 (М+1);

ВЭЖХ: 98,81%, гГ: 3,95 мин.

4,96-4,70 (м, 1Н) ,

(м, 1Н) , 3,64-3,52

^ТН ЯМР (ΟΌΟ1₃,	300 МГц): δ 9,	27 (с,	1Н), 8,33	(д >
1Н), 8,24 (д,	1Н) , 8,05 (д,	1Н) ,	7,58-7,50	(м,
1Н), 7,48 (д,	1Н), 7,27 (дд,	1Н) ,	7,97 (с,	1Н) ,
5,35-5,24 (м,	0,5Н), 4,97 (д	, 1Н) ,	4,88-4,75	(м,

0,5Н), 4,35-4,14 (м, 1,5Н), 3,82 (д, 1Н) , 3,15-

3, 04	(м,	0,5Н)	, 3,33-3,21 (м, 1Н
2Н) ,	2,81	(с,	ЗН) , 2,41-2,25 (м,
(м,	2Н) ,	1,	28-1,10 (м, 5Н);
т/ ζ=	587,2	(М⁺) ,	; ВЭЖХ: 97,30%, гГ:

ЖХМС: 93,42%,

ЯМР (ϋΜ5Ο-ά₆, 400 МГц) : δ	9,19 (д, 1Н),	8,71
2Н), 8,09-	8,02 (м, 1Н) ,	7,76-7, 64 (м,	1Н) ,
58 (д, 1Н) ,	7,43 (д, 1Н),	7,38-7,32 (м,	2Н) ,
65-5,51 (м,	0,ЗН), 5,19-5,	05 (м, 0,7Н) ,	3, 82-
54 (м, 2Н) ,	3,30-3,21 (м,	2Н), 3,10-2,97 (м,
3, 2,8-2,74	(м, 4Н) , 2,45-	2,28 (м, 1Н) ;	ЖХМС:

538,40 (М+1); ВЭЖХ: 95,13%, гГ: 3,55

т/ζ=93, 88⁵мин.

^ТН ЯМР (ОМЗО-с/е, 300 МГц) : δ

(д, 2Н) , 8, 62-8,34 (м, 1Н) ,

7,81-7,73	(м,	1Н) , 7,70-7,66	(м,
1Н) , 7,35	(τ,	1Н) , 5,89-5,42	(м,
(м, 0,5Н),	, 5,	18-5,12 (м, 0,	5Н)

2Н)

3, 87-3,42 (м, 2Н)

,21 (д, 1Н), 8,73

,15-8,05 (м, 1Н),

), 7,41 (дд,

(м, 1Н) , 5,35-5,28

4,25-4,04 (м,

3,31-2,99 (м, 2Н) , 2,80

(с, 2,7Н), 2,76 (с, 0,ЗН); ЖХМС: 53,05% + 29,00%,

т/г=508,1 (М⁺) ; ВЭЖХ: 72,37%, гГ: 3,97 мин,

27,62%, гГ: 3,87 мин.

^ТН ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,32 (с, 1Н) ,

(д, 1Н) , 8,40-8,39 (д, 1Н) , 8,08-8,05

7,52-7,45 (м, 2Н) , 7,28-7,25 (м, 1Н) ,

(д,1Н), 5,76-5,63

3,54-3,35 (м, ЗН)

8,69-8,67 (Д, 1Н),

7,01-7,00 (м, 1Н),

2,81-2,67

(м, 1Н), 4,71-4,63

3,01-2,93 (м, 2Н) ,

(м, 5Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,24-2,17 (м, 1Н) ; ЖХМС:

99,48%, т/г=559,7 (М+1); ВЭЖХ: 99,10%, гГ=4,79

мин.; Колонка: ΖΟΗΒΑΧ ΧΌΒ С18,

мм); Хиральная ВЭЖХ: 99,64%,

Колонка: АС/СН1НАЪРАК ΑΌ-Η/03.

5 мкм (4,6x150 гГ=2 3, 05 мин. ;

0, 001

О, 009

О,0062

О,0015

О, 047

0,28

0, 019

- 81 029093

58

59

60

61

62

63

Л ЯМР (СРС1з, 400 МГц): δ 9,32 (с, 1Н) , 8,69-8,67

(Д, 1Н),

7,52-7,50 (м, 1Н) ,

4,71-4,63 (м, 2Н) ,

(с, ЗН), η/ζ=559, 8

Колонка:

8,40-8,39 (Д, 1Н),

(Д, 1Н),

7,45-7,44

!, 08-8, 05 (д, 1Н) ,

(д, 1Н), 7,28-7,25

:м, ίη) , 3,0-2,95 , 2, 67

98,75%,

7,01-7,00 (д, 1Н) , 5,85	-5,55 (м,
(м, 1Н),	, 3,50-3,36 (м,	ЗН), 3,
2,77 (с,	ЗН) , 2,74-2,68	(м, 2Н) ,
2,24-2,	18 (м, 1Н);	ЖХМС: 9
(М+1) ;	ВЭЖХ: 99,47%,	гк=4,512

ΖΟΚΒΑΧ ΧϋΒ С18, 5 мкм (4,6x150 мм);

Хиральная ВЭЖХ: 99,31%, гк=18,13 мин.; Колонка:

АС/СН1КАЪРАК Αϋ-Η/03.

Л	ЯМР (СОС1₃,	400	МГц) :	: δ 9,29 (с, 1Н) , 8,92
(шир.с, 1Н), 8,	06 (д	, 1Н)	, 7,61 (д, 1Н), 7,41 (с,
1Н)	, 7,26-7,22	(дд,	1Н) ,	7,05 (с, 1Н) , 5,20 (м,
1Н)	, 3,50 (с,	2Н) ,	3,11	(д, 2Н) , 2,80 (шир.с,
4Н)	, 2,62 (м,	6Н)	, 2,	05 (шир.с, 2Н); ЖХМС:
94,	69%, т/г=5бб,7 (М+1);	ВЭЖХ: 95, 03%, гк: 4,70

Л ЯМР (СОС1₃,	400 МГц)	: δ 9,27	(С,
(шир.с, 1Н), 8,	04	(Д, 2Н),	, 7,53 (д	, 1Н) ,
1Н) , 7,18 (дд,	1Н)	, 5,86	(с, 1Н),	3,53
3,06-3,05 (м,	2Н) ,	, 2,80	(шир.с,	4Н) ,
(т, ЗН), 1,28	(д,	5Н) ; ЖХМС: 93,:	39%, п
(М+1); ВЭЖХ: 91	,5%,	г%: 3,	63 мин.

1Н), 8,9

Л ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,30 (с, 1Н) , 8,64-8,60

(м, ЗН), 8,03-8, 00 (д, 1Н), 7,41-7,39 (д, 1Н) , 7,15-7,13 (м, 1Н) , 7,01-6,94 (м, 2Н) , 5,79-5,65

(м, 1Н) , 4,70-4, 62 (м, 1Н) , 3,83 (с, ЗН) , 3,573,47 (м, ЗН) , 3, 03-2,95 (м, 2Н) , 2,78 (с, ЗН) , 2,72-2,70 (м, 2Н), 2,25-2,22

96,23%, η/ζ=542,5 (М+1);

гк=6,бЗмин.; Колонка: ΖΟΚΒΑΧ

мкм(4,6x150 мм); Хиральная гк=18,522 мин.; Колонка: ШХ

2(150x4,60 мм), 5 Микрон.

(м, 1Н); ЖХМС:

ВЭЖХ: 98,31%,

С18, 5

97,35%, АМУЪОЗЕΧΌΒ

ВЭЖХ:

5и

Л ЯМР (ΟΌΟ1₃, 400 МГц): δ 9,27 (с, 1Н) , 8,62-8,57

(м, ЗН), 8, 00-7, 97 (д, 1Н) , 7,38-7,36 (д, 1Н) ,

7,12-7,10 (м, 1Н) , 6,93-6,

(м, 1Н) , 4, 68-4, 60 (м, 1Н)

3,33 (м, ЗН) , 3, 02-2,97 (]

2,72-2,65 (м, 2Н), 2,22-2,17

95, 36%, ιη/ζ=542,5 (М+1); ВЭЖХ:

мин.; Колонка: ΖΟΚΒΑΧ ΧϋΒ С18, мм); Хиральная ВЭЖХ: 96,18%,

Колонка: Ы1Х 5и АМУЪОЗЕ-2(150x4,60 мм), 5Микрон.

Л ЯМР (ΟΌΟ1₃, 400 МГц): δ 9,26 (с, 1Н) , 8,21-8,20

(д, 1Н) , 8,04-8,01 (д, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7,287,26 (м, 2Н), 7,17-7,16 (д, 1Н) , 7,04-7,01 (дд, 1Н) , 5, 35-5, 30 (м

(Д, 2Н), 5,77	-5, 62
3,81 (с, ЗН),	3,44-
2Н), 2,78 (с,	ЗН) ,
17 (м, 1Н);	ЖХМС:

96,54%, гк=6,63

5 мкм ( 4,6x150 гк=2 0, 4 4 мин. ;

0, 003

0, 018

0, 113

0,211

0,0037

1Н) , 6, 26-6, 22 (т

5,00 (м,

1Н)

1Н) , 4,903,89-3,78 (м,

2Н) , 4,25-4,28 (м,

1Н) , 3,66 (с, ЗН) , 3,39-3,20 (м, 1Н) , 3,02-2,90 (м, 1Н) , 2,80 (с, ЗН) , 2,41-2,25 (м, 4Н) ; ЖХМС: 94,13%, ш/г=576, 3 (М+1); ВЭЖХ: 93,22%, гк: 3,28

мин.

0,0085

- 82 029093

64

МР (ОМЗО-с(б, 4 00	МГц) :	δ 9,	35 (с, 1Н),	, 8,73	(д,
8,55	(Д, 1Н),	8,12	(д,	1Н) , 7,68	(д,	1Н) ,
(д,	1Н), 7,41	(дд,	1Н),	,7,39 (т,	1Н),	5, 91
2Н) ,	3,65-3,56	(м.	2Н) ,	3,44-3,32	(м.	2Н) ,
-2,50	(м, 2Н),	2,25-	-2,15	(м, 2Н) ,	1,94	(с,

η/ζ=532,05 (М+1); ВЭЖХ:

0,0053

65

66

67

68

69

ЗН) ; ЖХМС: 98,7 6%,

99,18%, гГ: 3,90 мин.

Υ ЯМР (ϋΜ30-5₆, 400 МГц): δ 9,35 (с, 1Н)

1Н), 8,53 (д, 2Н), 8,11 (д, 1Н) , 7,66

7,59 (д, 1Н), 7,38 (дд, 1Н) , 7,23 (д, 1Н) ,

(с, 2Н) , 3, 65-3, 56 (м, 2Н) ,

2, 62-2,50 (м, 2Н) , 2,50 (с,

2Н) , 1,94 (с, ЗН) ; ЖХМС: 100%, η/ζ=545, 90 (М+1)

ВЭЖХ: 98,82%, гГ: 4,10 мин.

,72 (с,

(д,	1Н) ,
1Н) ,	5, 88
(м,	2Н) ,

О,0024

ЗН) , 2,25-2,15 (м,

Υ ЯМР (С0С1з, 400 МГц): δ 9,42 (с, 1Н), 8,44-8,42

(д, 1Н) , 8,32 (с, 1Н) , 8,11-8,08 (д, 1Н) , 7,5287,523 (д, 1Н), 7,47-7,45 (д, 1Н), 7,33-7,31 (дд,

1Н),6,40(с, 1Н) , 4,3-4,1 (м, 2Н) , 3,97 (с, ЗН) ,

3,7 (с, 1Н) , 3,56-3,3 (м, 4Н) , 2,90-2,75 (шир.с,

2Н) , 2,44 (с, ЗН) , 2,30-2,15 (шир.с, 2Н) , 2,09

(с, ЗН); ЖХМС: 93,21%, ш/г=591,5 (М+1); ВЭЖХ:

98,58%, гГ: 4,62 мин.

Υ ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,31 (с, 1Н) , 8,43 (д,

1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н) , 7,49 (с, 2Н) ,

7,33 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 5,41-5,18 (м, 1Н) ,

5, 02-4,82 (м, 1Н) , 4,35-4,15 (м, ЗН) , 3,55-3,01

(м, 5Н) , 2,85-2, 65 (м, 5Н) , 2,56 (с, ЗН) , 2,402,18 (м, 2Н); ЖХМС: 96,42%, η/ζ=575,4 (М+1);

ВЭЖХ: 95,10%, гГ: 3,67 мин.

Υ ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ	9,32 (с,	1Н), 8,44	(д,
1Н) ,	8,06 (д,	1Н), 7,94		(с, 1Н),	7,60-7,36	(м,
2Н) ,	7,29 (с,	1Н) , 6,99		(Д, 1Н),	5,65-5,21	(м,
2Н) ,	4,95-4,70	(м, 1Н) ,	4	,30-4,11	(м, 2Н) , 3	,92-
3,73	(м, 2Н) ,	3,40-3,15		(м, 1Н) ,	3,05-2,75	(м,
5Н) ,	2,57 (с,	ЗН), 2,	29-2,10 (м, 1Н); ЖХМС:
99, 65	%, πι/ζ=579, 25 (М+);		ВЭЖХ: 97,	,96%, гГ:	3, 62

Υ ЯМР (С0С1з,	400	МГц): δ 9,42	(с,	1Н)	, 8,40	(д
1Н), 8,32 (с,	1Н)	, 8,11-8,09	(м,	2Н) ,	, 7,48	(д
1Н), 7,38 (д,	1Н)	, 7,20-7,18	(м,	1Н) ,	, 5, 97	(с
1Н) , 4,25-4,18	(м,	, 1Н), 4,17	(с,	2Н) ,	, 4,05	(д
1Н), 3,54 (с,	ЗН)	, 3,42-3,38	(м,	ЗН) ,	2,86-2	,7
(м, 2Н), 2,23	(т,	2Н), 2,09 (с,	ЗН)	; ЖХМС: 85,	3%
т/г=576,90 (М+)	; ВЭЖХ: 93,5%, гГ: 3	,28 :	мин.

О, 01

О, 053

О,0047

О, 059

- 83 029093

70

71

72

73

74

75

^ТН ЯМР (СРС1з, 400 МГц): δ 9,23 (с, 1Н) , 8,37 (с,

2Н)

01 (д, 1Н) , 7, 60-7,47 (м, 1Н) , 7,22-7,12

(м, 2Н) , 6,96 (д, 1Н) , 4,92-4, 68 (м, ЗН) , 4,294,25 (м, 2Н) , 3,10-2,96 (м, 2Н) , 2,77 (с, ЗН) ,

2,53 (с, ЗН) , 2,10-1,89 (м, 4Н) ; ЖХМС: 99, 78%,

η/ζ=530,35 (М+1); ВЭЖХ: 95,11%, гГ: 3,18 мин.

^ТН ЯМР (ΐ№50-ά₆, 400 МГц): δ 9,18 (с, 1Н) , 8,53

(д, 1Н) , 8,31 (с, 1Н) , 8,05 (д, 1Н) , 7,90-7,65

(м, 1Н) , 7,38-7,30 (м, ΙΗ)

4,95 (м, 1Н),

,30	(м, 1Н), 7,22	(дд,	2Н) ,	5, 10-
4,75-4,55 (м, 1Н),	4,20-3,	90 (м,
(м,	2Н) , 2,98-2,80	(м,	2Н)	, 2,78
(с,	ЗН) , 2,30-2,00	(м,	2Н) ;	ЖХМС:
>,2	(М+1); ВЭЖХ: 93	, 33%	, гГ	: 3,29

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400	МГц) :	δ 9,28	(с, 1Н),	8,21	(д,
1Н) ,	8,09-8,04	(т,	2Н) ,	7,39	(Д, 1Н),	7,26	(с,
1Н) ,	7,20-7,18	(м,	1Н) ,	5,97	(шир.с,	1Н) ,	5, 22
(м,	1Н) , 4,98	(д,	2Н) ,	4,22	(Д, 2Н),	3, 82	(д,
2Н) ,	3,53 (с,	ЗН)	, 3,25	(т, 2Н), 2,89	(с,	ЗН) ,
2,50-	-2,23 (м,	2Н) ;	ЖХМС:	99, 3%	, ш/г=577	,2 (М+1);
ВЭЖХ	: 97,37%, гГ:3,	. 27 мин

^ТН ЯМР (С0₃00, 400 МГц): δ 9,12 (с, 1Н), 8,45-8,43

(д, 1Н), 7,93-7,90 (д, 1Н) , 7, 62-7, 60 (д, 1Н) ,

7,49-7,40 (м,2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,03-7,01 (д,

1Н) , 4,20 2,81

6, 45-6,41 (м, 2Н) ,

(с, ЗН),

(т, 1Н) , 5, 03-4,95 (м, 1Н) , 4,313,64 (с, ЗН) , 3,11-2,99 (м, 2Н) ,

2,72-2,61 (м, 2Н) , 2,05-1,95 (м,

2Н); ЖХМС: 99,72%, η/ζ=560,95 (М+); ВЭЖХ: 95,59%,

гГ: 3,10 мин.

^ТН ЯМР (С0С1₃,	. 400 МГц): δ 9,29 (с, 1Н), 8,44	(д,
1Н) ,	8,06 (д,	, 2Н) ,	7,53 (д, 1Н), 7,35 (с,	1Н) ,
7,22	(Д, 1Н)	, 5, 97	' (шир.с, 1Н), 4,88-4,55	(м,
ЗН) ,	4,35-4,	15 (м,	. 2Н), 3,53 (с, ЗН),	3, 05
(шир.	с, 2Н),	2,80	(с, ЗН), 2,78-2,65 (м,	2Н) ,
2,10-	1,95 (м,	2Н) ;	ЖХМС: 90,8%, т/г=562,2 (М+1);
ВЭЖХ;	97,04%,	г%: 2,	42 мин.

^ТН ЯМР (С0С1₃, 400 МГц): δ 9,39 (с, 1Н) , 8,69 (д,

1Н) , 8,36 (с, 1Н) , 8,05 (д, 1Н) , 7,38-7,28 (м, ЗН) , 7,15-7,10 (м, 1Н) , 7,05-6, 97 (м, 1Н) , 6,28

(шир.с, 2Н), 4,02-3,93 (м,

3,68 (с, ЗН) , 3,18-2,96 (м, 4Н) , 2,07 (с,

1,96-1,87 (м, 2Н); ЖХМС: 100%, η/ζ=561,5 (М+1)

ВЭЖХ: 98,16%, гГ: 6,36 мин.

(т,

1Н)

4,89

2Н) , ЗН) ,

0,0043

О, 039

О, 045

0,0036

0, 01

О,0038

- 8Д 029093

76

+ ЯМР (СРС1з, 400	МГц)	: δ 9,27 (с,	1Н), 8,35	(с,
1Н) ,	8,26 (шир. с,	1Н)	, 8,02 (д,	1Н) , 7,36	(с,
1Н),	7,26 (с, 2Н)	, 6,	93 (д, 1Н),	5,25-5,05	(м,
1Н),	4,78 (шир.с,	2Н) ,	4,35-4,10	(м, 2Н), 3,	55-
3,3θ	(м, 2Н) , 3,03 (т	, 2Н), 2,79	(с, ЗН), 2	, 55
(с,	ЗН), 2,25 (с,	ЗН) ,	, 2,01-1,89	(м, 2Н) ; ЖХМС:
100%	, ш/ζ=52 6, 4 (М+1) ;	ВЭЖХ; 98,8%,	гГ: 3,71 мин.

0, 04

78

79

80

81

^кН ЯМР (С0С1₃, 400 МГц) :	δ 9,27 (с,	1Н) ,	8,41 (д,
1Н) , 8,11 (шир.с,	1Н) ,	8, 03	(д,	1Н) ,	7,31 (с,
1Н) , 7,35-7,18 (м,	2Н) ,	6, 95	(д,	1Н) ,	5,40-5,20
(м, 1Н) , 5,02-4,90	(м,	1Н) ,	4,25-	-4,10	(м, 1Н) ,
3, 90-3,78 (м, 2Н) ,	3,30-	-3, 15	(м,	2Н) ,	2,95-2,70
(м, 5Н) , 2,56 (с,	ЗН),	2,29	(с,	ЗН) ,	2,01-1,89
(м, 2Н); ЖХМС: 98,	,8%,	ш/ ζ=541,35	(М+1); ВЭЖХ:
96,44%, гГ: 3,82 мин.

Ζ ЯМР (ОМЗО-сф, 300 МГц) : δ	9,16	(с	, ΙΗ) ,	8,50
(ίά, ΙΗ),	8,45	(Д,	ΙΗ),	8,04	(Д,	ΙΗ)	,	7, 66
(м, 2Η) ,	7,37	(Д,	2Η) ,	7,19	(Д,	ΙΗ)	, 5,05-	4,90
(м, ΙΗ) ,	4,70	(Д,	ΙΗ) ,	4,55-	4,45	(μ,	1Η) , 4	,20-
4,10 (μ,	2Η) ,	4,00	(Д,	1Η) ,	3,28-	-3,	16 (μ,	2Η) ,
3,00-2,85	(μ,	ΙΗ) ,	2,79	(С,	3Η),	2,·	50 (с,	3Η) ,
2,30-2,05	(μ,	3Η)	; ЖХМС:	93,23	% /	η/ζ=527,20
(М+1); ВЭЖХ: 96	,31%,	, гГ:	3,76	мин.

Ζ ЯМР (ОМЗО-сф, 300 МГц) : δ	9, 37	(с,	1Н) ,	8,75
(с,	ΙΗ) , 8,63 (д, ΙΗ) ,	8,53	(д,	1Н) ,	8,14	(д,
ΙΗ) ,	7,69 (τ, ΙΗ), 7,41	(дд,	1Н) ,	7,25	(дд,	2Н) ,
5, 93	(с, 2Η) , 3,70-3,55	(м,	2Н) ,	3,38	-3,20	(м,
2Η) ,	2, 69-2,58 (μ, 2Η) ,	2,47	(с,	ЗН) ,	2,22-	-2,07
(μ,	2Η), 1,97 (с, ЗН) ;	ЖХМС: 100%,	ш/г=530,7
(Μ+1)	; ВЭЖХ: 98,60%, гГ:	3, 99	мин.

	ЯМР (ОМЗО-сф, 300 МГц)	: δ	9,35 (с, 1Н),	8,73
(д,	ЗН) , 8,62 (д, 1Н) ,	8, 14	(Д, 1Н) , 7,71	(т,
1Н)	, 7,42 (дд, 1Н), 7,36	(т,	1Н), 7,28 (дд,	1Н) ,
5,95 (с, 2Н) , 3,70-3,55	(м,	2Н) , 2,65-2,50	(м,
4Н)	, 2,25-2,08 (м, 2Н),	1,	97 (с, ЗН); ЖХМС:
93,	81%, ш/г=516,2 (М+1);	ВЭЖХ: 99, 37%, гГ:	3,44

Ζ ЯМР (СОС1₃,	300	МГц): δ 9,25 (с,	1Н), 8,25-8,17
(м,	1Н) , 8,01	(Д,	. 1Н) , 7,44-7,31	(м, 2Н) , 7,15
(с,	1Н) , 7,01	(д,	. 1Н), 6,24 (т,	1Н) , 5,38-5,20
(м,	1Н) , 5,04-	-4,75 (м, 2Н) , 4,60-	-4,39 (м, 2Н),
4,12	-3,93 (м,	1Н)	, 3,80-3,78 (м,	1Н) , 3,65 (с,
ЗН) ,	3,43-3,17	(м,	, 1Н), 2,95-2,75	(м, 4Н), 2,45-
2,16	(м, 2Н) ,	2,	10-2,00 (м, 1Н) ,	1,45-1,30 (м,
2Н) ;	ЖХМС: 100%,	ш/г=590,5 (М+1);	ВЭЖХ: 98,96%,
гГ:	6,4 3 мин.

О, 08

О, 179

О,0092

О, 013

О, 007

- 85 029093

82

ЯМР (ϋΜ3Ο-Φ₆, 4 00 МГц) :	δ 9,	19 (с	, 1Н) ,	8,	36 (м,
:),	8,05	(д, 1Н) , 7, бб	(м,	1Н) ,	7,55	(м,	, 1Н) ,
47	(д,	1Н), 7,37 (д, 1Н),	6,78	(с, 1Н),	б, 05-
70	(м,	2Н) , 5,15-5,20	(м,	2Н) ,	4,19	(д,	, 2Н) ,
52	(с,	ЗН) , 2,92-2,89	(м,	2Н) ,	2,77	(с,	- ЗН),
33	(м,	1Н) , 2,11-2,19	(м,	2Н) ;	ЖХМС:	96,41%,
ζ=	562,1	(М+1); ВЭЖХ: 97	,48%	, г%:	3,46 мин.

О,0045

83

^ТН ЯМР (ОМЗО-с/_б, 300 МГц): δ 9,35 (с, 1Н) , 8,73

(с, 1Н), 8,52 (т, 2Н), 8,13 (д, 1Н) , 7,73 (т,

1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,24 (т, 2Н) , 4,48 (т, 1Н) ,

4,10 (д, 1Н) , 3,69 (д, 1Н) , 3, 60-3,35 (м, 4Н) ,

2,73-2,58 (м,

2Н), 1,97 (с,

(М+1); ВЭЖХ: 98,85%, гГ: 3,74 мин.

1Н),	7,24	(т,	2Н), 4,48
3, 69	(д,	1Н) ,	3,60-3,35
2Н) ,	2,47	(с,	ЗН) , 2,35-
ЗН)	; ЖХМС:	68,16%, п

0, 047

84

400 МГц) : δ 9,21 (с, 1Н) , 8,73

1Н), 7,64 (д,

(д,	1Н), 7,73 (с,	1Н)
2Н) ,	7,37 (τ, 1Н),	4, !
3, 02	(д, ЗН), 2,77	(с,

1Н ЯМР (ΌΜ5Ο-Φ<

(Д, 2Н), 8,06

1Н) , 7,43 (дд,

3,70 (с, 2Н) ,

2,40 (м, 2Н) , 2,11 (с, ЗН) ; ЖХМС: η/ζ=96,73%,

528,1 (М+1); ВЭЖХ: 96,48%, гГ: 4,04 мин.

85

1Н	ЯМР (СР)С1₃,	400 МГц):	δ 9,	33 (с,	1Н), 8,	70 (д,
1Н)	, 8,63 (д,	2Н)	, 8,08	(д,	1Н) , 7	,53 (дд	, 1Н) ,
7,46 (д, 1Н),	7,29 (д,	1Н),	7, 16	(τ, 1Н)	, 5,70
(д,	1Н) , 4,68	(кв	•, 1Н),	3,58	-3,30	(м, ЗН)	, 3,02
(с,	2Н) , 2,78	(с	, ЗН) ,	2,78	-2, 65	(м, 2Н) ,	, 2,21
(дт	, 1Н) ; ЖХМС:	т/ ζ=91,	66%,	546, 1	(М+1) ;	ВЭЖХ:
98,	87%, гГ: 4,	65	мин; 0,	01% ¹	ТГА в воде, АСЫ:МеОН
(1:	1), Колонка	: А6/С18/15	)-016

86

Д у

Ν—Γ

^ТН ЯМР (ОМЗО-Фе, 300 МГц) : δ	9, 22	(д,	1Н) , 8,73
(д, 1,7Н), 8,61 (д, 0,ЗН),	8,12-	-7,91	(м, 2Н),
7,80-7,54 (м, 2Н), 7,43 (дд,	1Н) ,	7,37	(τ, 1Н) ,
5, 72-5, 50 (м, 1Н) , 5,41-5,15	(м,	2Н) ,	4,61-4,45
(м, ЗН) , 3, 82-3, 65 (м, 1Н) ,	3,13·	-2,95	(м, 2Н) ,
2,85-2,80 (м, 2Н) , 2,76 (с,	ЗН) ,	2,37	-2,21 (м,
2Н) ; ЖХМС: 100%, т/г=591,0	(М+) ;	ВЭЖХ	: 98,85%,
гГ: 4,41 мин.

87

^ТН ЯМР (С0С1₃, 300 МГц): δ 9,32 (с, 1Н) , 8,30 (с,

1Н) , 8,06 (д, 1Н) , 7,95-7, 86 (м, 1Н) , 7,58-7,35

(м, 1Н) , 5,71-5,08 (м, 2Н) ,

(м, 1Н) , 4,32-4,05 (м, 2Н) , 3,85-3,68

3, 64-3, 52 (м, 1Н) , 3,35-3,13 (м, 1Н) , 2,79 (с, ЗН) , 2,56 (д, ЗН) ,

т/ ζ=597,1 (М+1) ;

(м, 2Н) , 7,30-7,26

4,96-4,70 (м, 1Н) ,

3,00-2,87

(м, 2Н),

2,28-2,10 (м, 1Н); ЖХМС: 98,34

ВЭЖХ: 98,81%, гГ: 3,95 мин.

88

1Н ЯМР (С0С13, 400 МГц): δ 9,31 (с, 1Н) , 8,65 (д,

2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,44-7,35 (м, 1Н) , 7,12 (т, 1Н) , 7,02-6, 96 (м, 2Н) , 5, 83-5, 58 (м, 1Н) , 5,203,85 (с, ЗН) ,

1Н) , 3,08-2,82

0, 022

О, 011

О,0062

4,67 (м, 2Н) , 4,32-4,01 (м, 2Н)

3,78-3, 67 (м, 1Н) , 3,35-3,11 (м,

(м, 2Н) , 2,80 (с, ЗН) , 2,50-2,22 (м, 1Н) , 2,211,98 (м, 1Н); ЖХМС: 99,03%, т/г=561,2 (М+1);

ВЭЖХ: 98,83%, гГ: 3,20 мин.

О,0057

- 86 029093

89

/У ίί у

,Μΐ

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400 МГц): δ 9,39 (с, 1Н)	8,23 (д,
1Н), 8,09 (д,	1Н) ,	8,01-7,82	(м, 1Н) ,	7,52 (с,
1Н) , 7,51-7,36	(м,	1Н), 7,31	(Д, 1Н),	7,12 (д,
1Н) , 5,65-5,20	(м,	2Н) , 4,90-	4,71 (м,	2Н) , 4,69
(д, 2Н), 4,31-	4, 18	(м, 1Н) ,	4,17-4,09	(м, 1Н) ,
3,85-3,75 (м,	1Н) ,	3,35-3,18	(м, 1Н) ,	2,98-2,81
(м, 2Н) , 2,80	(с,	ЗН), 2,45-2	,25 (м, 1Н), 2,24-
2,12 (м, 1Н);	ЖХМС: 98,12%,	т/ ζ=595	,1 (М+1);
ВЭЖХ: 95,34%, гГ: 3	,37 мин.

О,0026

90

^ТН ЯМР (С0С1₃,	300 МГц): δ 9,32 (с, 1Н) , 8,64	(д,
2Н) ,	8,05	(д,	1Н) ,	7,86 (д,	1Н), 7,25-7,16	(м,
ЗН) ,	7,11	(т,	1Н) ,	5,62-5,21	(м, 2Н) , 4,96-	4, 68
(м,	1Н) ,	4,31	-4, 05	(м, 1Н) ,	4,01-3,60 (м,	2Н) ,
3,48	-3,12	(м,	1Н) ,	3,05-2,86	(м, 1Н) , 2,86	(с,

ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,32-2,10 (м, 2Н); ЖХМС:

99, 20%, η/ζ=545, 2 (М+1); ВЭЖХ: 98,15%, гГ : 3,80

мин.

91

о=3'°^у

ЯМР (ОМЗО-с/е, 600 МГц) :	δ 9,28	(Д, 1Н) , 8	, 80-
72 (м, 1,5Н), 8,65 (д,	0,5Н) ,	8,12-7,98	(м,
5Н) , 7,92-7, 80 (м, 0,5Н),	7,23	(Д, 0,5Н),	7, 67
, 0,5Н), 7,57-7,49 (м,	0,5Н) ,	7,46-7,42	(м,
5Н) , 7,39-7,31 (м, 1Н) ,	7,28-7	,23 (м, 0,	5Н) ,
20-7,12 (м, 0,5Н), 5,68-5	, 56 (м,	1Н), 5,54-	5,46
ι, 0,5Н) , 5,27-5,13 (м,	1Н) ,	4,89-4,77	(м,

0,5Н), 4, 64-4,56 (м, 0,5Н), 4,50-4,40 (м, 2Н) ,

4,37-4,22 (м, 0,5Н), 4,17-4,03 (м, 1Н), 3,10-2,93

(м, 1Н) , 2,82 (с, 2Н) , 2,76 (с, 1Н) , 2,35-2,15

(м, 2Н) ; ЖХМС: 100%, η/ζ=645, 3 (М+); ВЭЖХ:

93,03%, г5: 3,36 мин.

92

^ТН	ЯМР (С0С1₃,	300 МГц): δ 9,32 (с,	1Н) , 8,66	(д,
2Н)	, 8,09 (дд,	2Н), 7,57 (т, 1Н),	7,21-7,13	(м,
ЗН)	, 5,71-5,15	(м, 2Н) , 5,10-4,65	(м, 1Н) , 4	,42-
4, 05 (м, 2Н) ,	4,01-3, 63 (м, 1Н) ,	3,55-3,10	(м,
1Н)	, 3,08-2,90	(м, 1Н), 2,81 (с,	ЗН), 2,50-	1,97
(м,	2Н) ; ЖХМС	: 92,79%, η/ζ=549,2	(М+1); ВЭЖХ:
96,	64%, гГ: 4,13 мин.

93

^ТН ЯМР (ОМЗО-Фе, 400 МГц): δ 9,23 (с, 1Н) , 8,71 (д,

2Н) , 8,30 (с, 1Н) , 8,10-7,95 (м, 2Н) , 7,730-7,50

(м, 2Н) , 7,45-7,25 (м, 2Н) , 5,60-5,40

5, 22-5, 07 (м, 1Н) , 4, 60-4,38 (м, 1Н) ,

ЗН)

2,74 (с, ЗН) , 2,35-2,05 (м, 2Н)

(м, 1Н) ,

2,81 (с,

1,89-1,68

94

95

О,0026

О, 018

О, 032

О, 025

(м, 2Н); ЖХМС: 97,71%, η/ζ=549,3

96,77%, гГ: 4,14 мин.

(М+1); ВЭЖХ:

^ТН ЯМР (С0С1₃,	400 МГц):	δ 9,33 (с,	1Н) , 8	, 60 (д,
2Н) ,	8,10-8,02	(м, 2Н) ,	7,52 (д,	ΙΗ), Ί,	,42 (с,
1Н) ,	7,35-7,28	(м, 1Н) ,	7,14 (т,	1Н), 5,	70-5,40
(м,	1Н) , 5,00	(с, 2Н) ,	4,82-4,45	(м, 2Н) ,	, 4,40-
3, 95	(м, 1Н) ,	3,95-2,85	(м, ЗН) ,	2,79 (с, ЗН),
2,22·	-2,08 (м,	1Н); ЖХМС:	97,71%, η/ζ=550,2	(М+1) ;
ВЭЖХ	: 99,09%, :	гГ: 3,49 мин.

О,0027

^ТН ЯМР (ϋΜ3Ο-6₆, 400 МГц): δ 9,29 (с, 1Н) , 8,70 (д, 2Н) , 8,01

(м, 2Н),

4,62-4,25 ЗН) , 2,672,40 (м,

1Н); ЖХМС: 98,84%, η/ζ=578,75 (М+); ВЭЖХ: 98,71%,

гГ: 4,15 мин

(д,	2Н) ,	7,70-7,46	(м,	2Н) ,	7,42-7,25
5, 65	-5, 02	(м, 2Н),	4,	83-70	(м, 1Н),
(м,	2Н) ,	3,28-3,05	(м,	2Н) ,	2,78 (с,
-2, 64	(м,	1Н) , 2,54-	2,50	(м,	1Н) , 2,45-
1Н) ,	2,37	-2,23 (м,	2Н) ,	, 2,05-1,92 (м,

О,0073

- 87 029093

96

²Н ЯМР (СБС1₃,	400 МГц): δ	9,	27 (с, 1Н), 8,63	(д,
2Н) ,	8,27 (д,	1Н) , 8,06	(Д /	. 1Н) , 7,57-7,47	(м,
2Н) ,	7,31 (дд,	. 1Н), 7,13	(т	, 1Н) , 5,38-5,21	(м,
1Н) ,	5, 10-4,88	(м, ЗН) , 4	,22	-4,10 (м, 1Н), 3	,37-
3,23	(м, 1Н) ,	2,92-2,83	(м,	2Н), 2,81 (с,	ЗН) ,
2,48-	2,21 (м,	ЗН); ЖХМС: 99,1	01%, ш/г=549,1 (М+1);
ВЭЖХ:	95, 02%,	гГ: 3,95 мин

О, 04

97

²Н ЯМР (СОС1₃,	300 МГц): δ 9,31 (с,	1Н), 8,	62 (д,
2Н) ,	8,32 (д,	1Н) ,	8,11-7,90 (м,	2Н) , 7,54-7,36
(м,	1Н), 7,35-	7,27	(м, 1Н) , 7,12	(т, 1Н),	5, 60-
5, 32	(м, 1Н) ,	5, 30	-5,07 (м, 1Н) ,	4,99-4,	65 (м,
2Н) ,	4,63-4,37	(м,	1Н) , 4,30-4,04	(м, 1Н) ,	3,45-
3,14	(м, 1Н) ,	3, 05·	-2,85 (м, 1Н) ,	2,79 (с	, ЗН) ,
2,44·	-2,32 (м,	1Н) ,	, 2,26-2,13 (м, 1Н);	ЖХМС:
96,27%, ш/г=567,0 (М+1); ВЭЖХ: 98	,21%, гГ	: 6, 96

О, 011

98

²Н ЯМР (СРС1₃, 400 МГц): δ 9,29 (д, 1Н) , 8,63 (д,

2Н) , 8,30 (д, 0,5Н), 8,05 (д, 1Н) , 8,00 (д, 0,5Н), 7,99 (д, 1Н), 7,56 (д, 0,5Н), 7,47 (д, 1,5Н), 7,29 (д, 1Н) , 7,13 (т, 1Н) , 5,61-5,15 (м,

2Н), 5,13-4,85 (м, 1Н), 4,81-4,59 (м, 1Н), 4,524,31 (м, 1Н) , 4,19-4,01 (м, 1Н) , 3,93 (шир.с,

1Н), 3,79-3,41 (м, 1Н), 3,39-3,10 (м, 1Н), 3,002,87 (м, 2Н) , 2,83 (с, ЗН) , 2, 68-2,48 (м, 2Н) ;

ЖХМС: 97,88%, η/ζ=580,05 (М+1); ВЭЖХ: 98,68%, гГ:

3,58 мин.

0, 04

99

²Н ЯМР (СОС1₃,	400 МГц) : δ 9, 32 (с,	, 1Н), 8,73 (с,
1Н) , 8,09	’ (д,	1Н) ,	7,92 (шир.с,	1Н) , 7,55-7,45
(м, 2Н),	7,31	(дд,	1Н) , 5,81-5,23	(м, 2Н) , 5,10-
4,72 (м,	1Н) ,	4,28-	-4, 10 (м, 1Н) ,	4,09 (с, ЗН),
3,90-3,75	(м,	1Н) ,	3,45 (шир.с,	1Н), 3,39-3,15
(м, 1Н) ,	3, 10·	-2, 91	(м, 1Н) , 2,82	(с, ЗН), 2,50-
2,15 (м,	2Н) ;	ЖХМС:	100%, ш/г=596,	.2 (М+1); ВЭЖХ:
97,88%, гГ: 3,	83 мин.

О,0085

Анализы

Соединения по настоящему изобретению оценивали на их способность ингибировать активность МЕК. Ингибиторные свойства соединений по настоящему изобретению, описанных в настоящем изобретении, могут быть подтверждены путем испытания в любом из следующих анализов.

МЕК1 1 мМ АТФ 1С₅0 мкм.

Анализ ВКАР-МЕК-ЕКК каскада использовали для оценки эффектов этих соединений в качестве ингибиторов МАР киназного пути. Ферментативный анализ каскада осуществляли с использованием ферментов рекомбинантной человеческой активированной ВКАР (У599Е) киназы (Са1 Νο. 14-557), человеческой полноразмерной МЕК1 киназы (Са1 Νο. 14-706) и человеческой полноразмерной активной МАР Киназы 2/ЕКК2 (Са1 Νο. 14-536), закупаемых у ир§1а1е. ТК-РКЕТ (резонансный перенос энергии флуоресценции с разрешением по времени) метод детекции использовали для считывания. Буферный раствор для анализа содержал 50 мМ Трис рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ОТТ, 0,01% Т\уееи 20, 0,1 нМ активированного ВКАР, 2 нМ неактивного МЕК1, 10 нМ неактивного ЕКК2, 1 мМ АТФ и 500 нМ длинноцепочечного биотин-пептидного субстрата (ЕСВ-РРК№УТРКТРРР) в 384-луночном формате. Киназную реакцию останавливали через 90 мин при помощи 10 мМ РОТА и добавляли смесь для детекции Еапсе (2 нМ Еи-меченного фосфо-серин/треонин антитела (СаЕ Νο. АО0176-Регкт Е1тег), 20 нМ 8А-АРС (Са1 Νο. СК130-100-Регкт Е1тег). ТК-РКЕТ сигнал (возбуждение при 340 нм, эмиссия при 615 нм и 665 нм) считывали с временем задержки 50 мкс на У1ск)г3 V флуориметре. Данные рассчитывали с использованием отношения показателей при 665 нм к 615 нм. Конечная концентрация ОМ8О составляла 2,5% в этом анализе. Соединения скринировали при концентрации 10 мкм с пред-инкубацией ферментов в присутствии испытываемого соединения в течение 45 мин.

Каждое индивидуальное значение 1С₅₀ определяли с использованием 10-точечной кривой дозаответ, построенной с использованием программы ОгарЕРаа Рп§т Уегзюп 4 (8ап Ι)ί^ο, СаЕ&гта, и§А), с использованием подбора кривой методом нелинейной регрессии для сигмоидальной доза-ответ (изменяемый наклон). 1С₅₀ значения, полученные для соединений по настоящему изобретению, представлены в табл. 1.2 выше.

- 88 029093

МАР киназный анализ ш-νίϋΌ осуществляли с использованием активированной МАР киназы 2/ЕКК2 (Сак. №. 14-550), полученной от Ирк!а!е. ТК-РКЕТ детекцию использовали для считывания данных.

Буферный раствор для анализа содержал 50 мМ Трис рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭТТ, 0,01% Т\уееп 20, 1 нМ активированного ЕКК2, 100 мкм АТФ и 500 нМ длинноцепочечного биотин-пептидного субстрата (ЬСВ- РРК№УТРКТРРР) в 384-луночном формате. Киназную реакцию останавливали через 90 мин при помощи 10 мМ ЕЭТЛ и добавляли смесь для детекции Ьапсе (2 нМ Еи-меченного фосфосерин/треонин антитела (Са!.№. АО0176-Регк1п Е1тег), 20 нМ 8А-АРС (СаЕ №. СК130-100-Регкш Е1тег). ТК-РКЕТ сигнал (возбуждение при 340 нм, эмиссия при 615 нм и 665 нм) считывали с 50 мкс временем задержки на У1с1ог3 У флуориметре. Данные рассчитывали с использованием отношения показателей при 665 нм к 615 нм. Конечная концентрация ЭМ8О составляла 2,5% в этом анализе. Соединения скринировали при концентрации 10 мкм с пред-инкубацией ферментов в присутствии испытываемого соединения в течение 45 мин. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются неактивными в этом анализе, например, пример 14 (ингибирование 16% при 10 мкм), пример 1А (ингибирование 55% при 10 мкм).

Радиоактивный анализ связывания на фильтре является стандартизированным, и в нем использовали рекомбинантную человеческую активированную ВКАР (У599Е) киназу (Са! №. 14-557) и неактивированную киназу МЕК1 (К97К) (Са! №. 14-737), закупаемые у Ирк!а!е. Включение 32Р в МЕК1 (К97К) посредством ВКАР (У599Е) измеряли с использованием конечных условий буфера для анализа 50 мМ Трис рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ОТТ, 100 мМ сахарозы, 100 мкм ортованадата натрия, 5 мкм АТФ и 2 мкКи [γ 32Р] АТФ и 500 мг МЕК1 киназного инактивированного субстрата. Ферментативную реакцию останавливали через 120 мин при помощи 8н. раствора НС1 (хлористо-водородной кислоты) и 1 мМ АТФ.

Раствор наносили пятнами на Р81 фильтровальную бумагу и промывали 4 раза 0,75% раствором ортофосфорной кислоты и затем ацетоном. Высушенные Р81 бумажные фильтры считывали в Микробета Тгйих сцинтилляционном счетчике. Конечная концентрация ЭМ8О составляла 1% в этом анализе. Соединения скринировали при 10 мкм концентрации с пред-инкубацией ферментов в присутстви испытываемого соединения в течение 45 мин. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются неактивными в этом анализе, например, пример 33 (ингибирование 13% при 10 мкм), пример 1А (ингибирование 0% при 10 мкм).

Анализы, описанные выше, полностью и подробно описаны в Нап, 8Ηυ1ίη. е! а1., Вюогдашс & Мейюша1 СНетШгу Ье!!егк (2005) 15, 5467-5473, апй ίη Уек е! а1., С1ш Сапсег Кек (2007) 13 (5), 1576-1583.

Анализ клеточной жизнеспособности в А375 клетках (А375 К'.'XV КУ, в табл. 2) осуществляли в формате 96-луночных планшетов с использованием ХТТ. ХТТ представляет собой желтую тетразолиевую соль, которая расщепляется до оранжевого формазанового красителя посредством митохондрий метаболически активных клеток. Эта процедура делает возможным быстрое определение в микротитровальном планшете с получением воспроизводимых и чувствительных результатов.

А375 клетки выращивали в ЭМ ЕМ среде, содержащей 10% РВ8 и 1 мМ пирувата натрия. Клетки трипсинизировали и высевали при плотности 1000 клеток/лунка. Клетки оставляли для адгезии в течение ночи, затем в лунки добавляли соединение при следующих конечных концентрациях: 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 и 0,0001 мкм. Анализ осуществляли в трех повторах для каждой концентрации. Концентрации ЭМ8О поддерживали при 0,5%/лунка. Через три дня после добавления соединения осуществляли ХТТ анализ. Лунки промывали один раз при помощи РВ8. 100 мкл ЭМЕМ среды без фенолового красного или РВ8 добавляли в каждую лунку. Получали рабочий раствор ХТТ, содержащий 1 мг/мл ХТТ и 100 мкл РМ8 (исходная концентрация 0,383 мг/мл) на 5 мл. 50 мкл рабочего раствора ХТТ добавляли в каждую лунку. Поглощающую способность планшета считывали при 465 нм с использованием 8рес1гатах 190 (Мо1еси1аг Ое\зсе5). Поглощающая способность из лунок только со средой и ХТТ, но без клеток, считали пустой пробой и вычитали из данных от всех лунок. Анализ клеточной жизнеспособности более подробно описан в 8сиЙ1его, е! а1., Сапсег КекеагсЬ (1988) 48, 4827-4833; XVе^51о\γ. е! а1., 1. №!1. Сапсег Шккйике, (1989) 81, 577-586; апй КоеЬт, е! а1., 1. Iттиηо1. Ме!Ьойк [1991]142:257-265. Ю₅₀ значения, полученные для соединений по настоящему изобретению, представлены в табл. 2 ниже.

- 89 029093

Все Ю₅₀ значения представлены в мкм

Таблица 2

Пример	МЕК1 1мМ АТФ 1С₅₀	А375 1СИ 1С50	А375 ХТТ 1С₅₀ мкм
1А	0, 005	0,0039	0, 003
1В	0, 138
2	0,726	3,27	2,41
3	0, 104	0, 652	0,368
4	0,309
5	0, 04	0,28	0,321
6	0, 062	0,267	0,232
7	0,468
8	0, 015	0,34	0,319
9	0, 103	0,744	0,755
10	0,213	2, 62	2,09
11	2,35	>10	6, 55
12	0,212	0,712	0,414
13	0,515	1,88	1,11
14	0,0071	0, 053	0, 076
15	0, 016	0, 118	0, 088
16	0, 059	0, 667	0,587
17	0, 093	0,224	0, 132
18	0, 013	0,247	0, 14
19	0,333	1,7	0, 643
20	0, 157	0, 669	0, 683
21	0, 028	0, 071	0, 085
22	1,346	>10	>10

- 90 029093

23	0,322
24	0, 021	0,22	0,161
25	0, 655	3, 05	1,72
26	0,0043	0, 004	0, 011
27	0, 073	0,365	0,362
28	0,0037	0,0047	0,0048
29	0, 019	0, 081	0, 091
30	0, 011	0, 017	0, 014
31	0, 003	0, 006	0,0047
32	0, 032	0,1	0, 094
33	0, 028	0, 06	0, 054
34	0, 088	0, 151	0,212
35	0, 019	0, 018	0, 026
36	0, 026	0, 044	0, 091
37	0,0027	0, 009	0, 008
38	0,0046	0, 063	0, 119
39	0,455
40	0, 186
41	0, 022	0, 62	2,8
42	0, 085	0,239	0,208
4 ЗА	0,06	0, 848	0, 677
43В	0,547	3, 8	2,38
44	0, 002	0, 026	0, 011
45	0, 191	>10	4,27
46	0, 01	0,206	2, 63
47	0,0017	0, 016	0, 011
48	0, 011	0, 044	0, 025
49	0,232	0, 019	0, 034
50	0, 012	0, 072	0, 067
51	0, 001	0, 021	0, 004
52	0, 009	0, 109	0, 159
53	0,0062	0, 029	0, 012
54	0,0015	0, 042	0, 025
55	0, 047	0,231	0,319

- 91 029093

56 57	0,28 0, 019	0, 089	0, 041
58	0, 003	0, 014	0, 008
59	0, 018	0, 609	1, 6
60	0, 113	0,499	1,71
61	0,211	0,168	0, 193
62	0,0037	0, 049	0, 055
63	0,0085	0,245	0,714
64	0,0053	0, 007	0, 016
65	0,0024	0, 005	0, 004
66	0, 01
67	0, 053	0,539	0,281
68	0,0047	0, 007	0,0025
69	0, 059	0,272	0,708
70	0,0043	0, 033	0, 06
71	0, 039	0, 076	0, 144
72	0, 045	0, 197	0, 623
73	0,0036	0, 175	0,254
74	0, 01	1,55	3, 64
75	0,0038	0,259	0, 194
76	0, 04	0, 022	0, 013
77	0, 08	0, 065	0, 09
78	0, 179
79	0,0092	0, 007	0,0056
80	0, 013	0, 06	0, 08
81	0, 007	0,381	1,148
82	0,0045	2,18	2,33
83	0, 047	0, 088	0,301
84	0, 022	0, 058	0,225
85	0, 011	0, 016	0, 021
86	0, 011	0, 176	0, 175
87	0,0062	0, 029	0, 012
88	0,0057	0, 053	0, 108
89	0,0026	0, 04	0, 045
90	0,0026	0, 019	0,02
91	0, 018	>10	>10
92	0, 032	0, 145	0, 135
93	0, 025	0, 064	0, 061
94	0,0027	0, 006	0, 005
95	0,0073	0, 027	0, 031
96	0, 04	0,359	0,394
97	0, 011	0, 112	0,09
98	0, 04	0,547	0,557
99	0,0085	0, 035	0,531

Процент выживания рассчитывали, принимая значение за вычетом пустой пробы из лунок, обработанных только ЭМ8О, за 100% выживания. 1С₅₀ значения рассчитывали при помощи программы ОгарНрад Рпьт, с использованием подбора кривой методом нелинейной регрессии для сигмоидальной дозаответ (изменяемый наклон). Соединения по настоящему изобретению оценивали в этом анализе клеточной жизнеспособности. 1С₅₀ значения, полученные для соединений по настоящему изобретению, представлены в табл. 2 выше.

- 92 029093

А375 Р-Егк (Iη-Се11-^еδίе^η) (А375 ЮТ 1С₅₀ в табл. 2).

Клетки меланомы человека А375 высевали при плотности 50000 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды в Со§1аг 96-луночные черные планшеты с прозрачным дном и помещали в условия 37°С/5% СО₂ на ночь. Испытываемые соединения разбавляли в ЭМ5О для получения кривой концентрации. 5 мМ исходный раствор использовали для получения 500-кратной наивысшей концентрации; для получения конечной концентрации 10 мкм с 3-кратными разведениями до 0,0001 мкм. 1 мкл разбавленного соединения добавляли к 500 мкл клеточной культуральной среды и тщательно смешивали. Среду удаляли из клеток и добавляли 200 мкл среды, содержащей соединение. Клетки обрабатывали соединением в течение 3 ч при 37°С, 5% СО2.

После инкубации с соединением клетки промывали один раз при помощи РВ5 (М§++, Са++) и фиксировали в 4% параформальдегида/РВ5 в течение 1 ч при комнатной температуре. После фиксации клетки промывали три раза при помощи РВ5/0,1% ТгЬопХ-100 (РВ5Т) и затем блокировали с использованием 5% обезжиренного молока/РВ5Т в течение 1-2 ч. Добавляли 50 мкл на лунку первичного антитела (кроличье-анти-фосфо-ЕКК1/2) при 1:500 в 5% обезжиренного молока/РВ5Т и инкубировали в течение ночи при 4°С. Клетки промывали четыре раза при помощи 100 мкл РЕРР1А промывочного буфера и добавляли 50 мкл на лунку вторичного антитела (ПЕЬР1А-Еи-Ы1-меченное анти-кроличье антитело) при 1:3000 в РЕРР1А буфере для анализа и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре в темноте (планшеты закрывали). Клетки промывали 4Х при помощи 100 мкл РЕРР1А промывочного буфера. Добавляли 50 мкл на лунку Ша!1ас-Г)Н1.1ΊΛ усиливающего раствора. Планшеты встряхивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем считывали на считывающем устройстве Регкт Е1тег У1с1:ог3у на основании определения европия (эмиссия/возбуждение 615/340 нм).

1С₅₀ значения рассчитывали, используя значения, полученные в РМ5О разбавителем, как 0% ингибирование, и значения наивысшей испытываемой концентрации контрольного ингибитора как 100% ингибирование. Все концентрации вместе с РМ5О получали в трех повторах. 1С₅₀ значения, полученные для соединений по настоящему изобретению, представлены в табл. 2.

Должно быть понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, представлены только для иллюстративных целей и что в свете этого специалистам в данной области могут быть подсказаны различные модификации или изменения, и они должны охватываться сущностью и объемом настоящего патента и объемом прилагаемой формулы изобретения.

Краткое описание чертежа

Чертеж представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму для формы А свободной формы 1-((35,45)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)3-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанона.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

где η выбирают из 0, 1, 2 и 3;

К2 выбирают из хлора, метила, водорода, фтора и метокси;

К3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (5)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Ν- 93 029093

диметилсульфонамидила;

каждый К₄ независимо выбирают из водорода, галогена, метила и гидроксиметила; и необязательно две К₄ группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют -(СН₂)_2-3-;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода, метокси и галогена;

К₇ выбирают из водорода, фтора, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила;

К₈ представляет собой циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I по п.1, где η выбирают из 0 или 1;

Κι выбирают из

К₂ выбирают из хлора, метила, водорода, фтора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (8)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

каждый К₄ независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К₆ выбирают из водорода и галогена;

К₇ выбирают из водорода, фтора, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила; или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение формулы I по п.1, где η выбирают из 0 или 1;

Κι выбирают из

К₂ выбирают из хлора, метила, водорода, фтора и метокси;

К_3а выбирают из 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, метилсульфонила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, (8)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Ν-диметилсульфонамидила;

каждый К₄ независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

К₅ выбирают из водорода и метила;

К6 выбирают из водорода и галогена;

К7 выбирают из водорода, фтора, СР3, СН2ОН, циклопропила и метила; или его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение формулы I по п.1, где η выбирают из 0 или 1;

К! выбирают из

К2 выбирают из хлора и метокси;

К_3а выбирают из 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-фторпропаноила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2-метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2аминоацетила, (8)-2-гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, 2(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила и 3-гидроксипропаноила;

каждый К4 независимо выбирают из галогена, метила и гидроксиметила;

К5 выбирают из водорода и метила;

К6 представляет собой водород;

К7 представляет собой водород;

- 94 029093

или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.1 формулы 1е

где К1 выбирают из:

К₂ выбирают из хлора, метила, фтора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксипропан-2-ила, 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2-фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропила, 2-гидроксипропила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (δ)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

Кда выбирают из водорода и метила;

КдЬ выбирают из водорода и фтора;

К5 выбирают из водорода и метила;

К6 выбирают из водорода и фтора;

К выбирают из водорода, фтора, СР₃, СН₂ОН, циклопропила и метила;

К₈ представляет собой циано;

или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по п.1 формулы 1е

где К1 выбирают из

К2 выбирают из хлора, метила, фтора и метокси;

К_3а выбирают из цианометила, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропаноила, 2-метоксиэтила, 2- 95 029093

фторпропаноила, (3-метилоксетан-3-ил)метила, метилсульфонила, аминокарбонилметила, циклопропилсульфонила, изопропилсульфонила, диметилкарбамоила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, (2,2,2-трифторэтил)карбамоила, 2-аминоацетила, оксетан-3-илметила, (δ)-2гидроксипропаноила, 2-гидроксипропаноила, ацетила, 2-амино-2-оксоэтила, карбамоила, (оксетан-2ил)метаноила, 2-(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила, 3-гидроксипропаноила и Ν,Νдиметилсульфонамидила;

Кд_а представляет собой водород;

Кт представляет собой фтор;

К₅ представляет собой метил;

К6 представляет собой водород и фтор;

К₇ выбирают из водорода, СР₃, СН₂ОН и метила; или его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по п.1 формулы 1е

где К1 выбирают из

К₂ выбирают из хлора, метила, фтора и метокси;

К3а выбирают из цианометила, метилсульфонила, 2-гидроксиацетила, 2-ацетоксиацетила, 2метоксиацетила, ^)-2-гидроксипропаноила, ацетила, карбамоила, (оксетан-2-ил)метаноила, 2(сульфоокси)ацетила, 2-фторэтаноила и 3-гидроксипропаноила;

К4а представляет собой водород;

Кд_Ь представляет собой фтор;

К5 представляет собой метил;

К6 выбирают из водорода и фтора;

К7 выбирают из водорода, СР3, СН2ОН и метила; или его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

- 96 029093

1-((33,45)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

1- ((ЗН,4Н)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-(1-(2метоксиэтил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5— с]хинолин

2- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)этанол 8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1(1-((З-метилоксетан-З-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин

8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5с]хинолин

1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2гидроксипропан-1-он

1- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан2- ол

- 97 029093

8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1-(1(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-7-фтор-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин

8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1- (1(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин

4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-Ν,Ы-диметилпиперидин-1сульфонамид

4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-Ν,Ы-диметилпиперидин-1карбоксамид

1- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон

2- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)ацетамид

1- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон

2- (4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1ил)этанол

2-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)пропан1- ол

2- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)этанол 2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4метилпиперидин-1-ил)этанол

2-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)этанол

- 98 029093

1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1ил)-2-гидроксипропан-1-он

1- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-3гидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-1-он

2- ((4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)метил)пропан-1,3-диол

1-(4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил-1(1-(оксетан-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5с]хинолин

1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1ил)-2-гидроксиэтанон

1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2гидроксипропан-1-он

1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)-2-гидроксиэтанон

1- (4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)-2-гидроксипропан-1-он

4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор·

2- метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1карбоксамид

- 99 029093

8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор-2метил-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5с]хинолин

1- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон

(5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2гидроксипропан-1-он

(5)-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)-2-гидроксипропан-1-он

2- (4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)этанол

4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4метилпиперидин-1-карбоксамид

4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид 2-амино-1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)этанон

2-амино-1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)этанон

1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2метоксиэтанон

(К)-1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2фторпропан-1-он (Пик 1)

- 100 029093

(3)-1- (4 - (8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2· метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2фторпропан-1-он (Пик 2)

1-(4- (8-(2-хлор-4-( (6-(гидроксиметил)пиридин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2-метил1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-Ν-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-1-карбоксамид

1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-фторпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)-2-гидроксиэтанон

1- (4- (8-(2-хлор-4-( (6-фторпиридин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор·

2- метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2гидроксиэтанон

1- (4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

2- ((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтилацетат

8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1-( (33,43)3- фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Нимидазо[4,5-с]хинолин

1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-(трифторметил)пиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-2-метоксиэтанон

1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

- 101 029093

1- (4-(8-(2-хлор-4-( (4-циклопропилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

2- ((ЗК,4К)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)ацетонитрил

2-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)ацетонитрил

4-(3-хлор-4-(1-(1-(цианометил)пиперидин-4-ил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-6метилпиримидин-2-карбонитрил

2-(4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил

2-((ЗК,4К)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил

2- ((33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)ацетонитрил

3- (3-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-1метилпиридин-2(1Н)-он

4- (8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид 4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7-фтор1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1карбоксамид

1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-6-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)-2-метоксиэтанон

- 102 029093

1- ( (33,43)-4-(8-(2-хлор-4-( (4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 6-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гидроксиацетил)-4метилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8ил)фенокси)-З-метилпиримидин-4(ЗН)-он

4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)

2- метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1карбоксамид

1- (4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-( (4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

6-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-8-ил)фенокси)-3метилпиримидин-4(ЗН)-он

4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-карбоксамид

4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-б-оксо-1,6-дигидропиримидин-4ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-карбоксамид

4-(8-(2-хлор-4-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)окси)фенил)-7-фтор-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4метилпиперидин-1-карбоксамид

4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1карбоксамид

1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)-2-гидроксиэтанон

1-(4-(7-фтор-2-метил-8-(4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)-2-гидроксиэтанон

- 103 029093

4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1карбоксамид

4- (7-фтор-8-(2-фтор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Нимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4-метилпиперидин-1-карбоксамид (5)-3-(З-хлор-4-(7-фтор-1-(1-(2гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5— с]хинолин-8-ил)фенокси)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 4-(8-(2-хлор-4-((4-метил-З-оксо-З,4-дигидроругагФп-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-карбоксамид

1- (4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-((4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-4метилпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

2- (4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1ил)ацетонитрил

2-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)ацетонитрил

((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1ил)(оксетан-2-ил)метанон

1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((5-фтор-4-метилпиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

1-((33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-метокси-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-( гидроксиметил)пиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

1-((33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-2-метил-8-(2-метил-4(пиримидин-2-илокси)фенил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

- 104 029093

2-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил гидросульфат 1- ( (33,43)-З-фтор-4-(7-фтор-8-(2-фтор-4-(пиримидин-2илокси)фенил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтакок

1- ( (33,43) -4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)этанон

(33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор2- метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-З-фторпиперидин-1карбоксамид

(3)-1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2фторэтанон

1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-2-фторэтанон

1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3фторпиперидин-1-ил)-3-гидроксипропан-1-он 1-((33,43)-4-(8-(2-хлор-4-((4-метокси-1,3,5-триазин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1ил)-З-фторпиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение, представляющее собой 1-((3З,4З)-4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1 -ил)-3-фторпиперидин-1 -ил)-2-гидроксиэтанон

или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение, представляющее собой 1-(4-(8-(2-хлор-4-(пиримидин-2-илокси)фенил)-7-фтор-2метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение, представляющее собой 1-(4-(8-(2-хлор-4-((4-метилпиримидин-2-ил)окси)фенил)-7фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон

- 105 029093

или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение, представляющее собой 1-((38,48)-4-(8-(2-хлор-4-((4-(трифторметил)пиримидин-2ил)окси)фенил)-7-фтор-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)-3-фторпиперидин-1 -ил)-2гидроксиэтанон

или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Фармацевтическая композиция для применения в качестве лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активностью МЕК, включающая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
14. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, опосредованного активностью МЕК.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении расстройства или заболевания, выбранного из карциномы яичника, рака почки, рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбираемых из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга.
16. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, выбранного из карциномы яичника, рака почки, рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбираемых из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга.
17. Фармацевтическая композиция по п.13, где расстройство или заболевание выбрано из карциномы яичника, рака почки, рака предстательной железы, карциномы молочной железы, лимфом, миеломы, карциномы мочевого пузыря, рака толстой кишки, кожной меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, эндометриального рака, рака легкого, рака поджелудочной железы, гастрального рака и сарком мягких тканей, выбираемых из рабдомиосаркомы, синовиальной саркомы и саркомы Юинга.

Форма А свободной формы соединения 1А