UA125030C2 - ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RET-КІНАЗИ - Google Patents

ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RET-КІНАЗИ Download PDF

Info

Publication number
UA125030C2
UA125030C2 UAA201903994A UAA201903994A UA125030C2 UA 125030 C2 UA125030 C2 UA 125030C2 UA A201903994 A UAA201903994 A UA A201903994A UA A201903994 A UAA201903994 A UA A201903994A UA 125030 C2 UA125030 C2 UA 125030C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ring
optionally substituted
alkyl
fluorine atoms
formula
Prior art date
Application number
UAA201903994A
Other languages
English (en)
Inventor
Стівен В. Ендрюс
Стивен В. Эндрюс
Шон Аронов
Джеймс Ф. Блейк
Джеймс Ф. БЛЭЙК
Барбара Дж. Брандгубер
Адам КУК
Джулія Хаас
Джулия Хаас
Юйтун ЦЗЯН
Габріел Р. Колаковскі
Габриел Р. Колаковски
Елізабет А. МакФеддін
Элизабет А. МакФеддин
Меган Л. МакКенні
Меган Л. МакКенни
Орен Т. МакНалті
Орен Т. МакНалти
Ендрю Т. Меткаф
Эндрю Т. Меткаф
Дейвід А. Морено
Дэйвид А. Морено
Тоні П. Тан
Тони П. Тан
Лі Жень
Ли Жень
Original Assignee
Ерей Біофарма Інк.
Эрей Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ерей Біофарма Інк., Эрей Биофарма Инк. filed Critical Ерей Біофарма Інк.
Publication of UA125030C2 publication Critical patent/UA125030C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

У даному документі запропоновані сполуки формули І і їх стереоізомери, і фармацевтично прийнятні солі або сольвати, в яких А, В, X1, X2, X3, X4, кільце D і Ε мають значення, наведені в описі, які являють собою інгібітори RET-кінази і корисні при лікуванні і профілактиці захворювань, які можуть лікуватися інгібітором RET-кінази, включаючи захворювання і розлади, пов'язані з RET.

Description

вх і ХА в кбхнннм й се ку хх
Ка З Як ті ща хх хі я Мо
Од Ж у і В, мч Ж се
З і їх стереоізомери, і фармацевтично прийнятні солі або сольвати, в яких А, В, Х", Х?, ХУ, Х", кільце 0 і Е мають значення, наведені в описі, які являють собою інгібітори ВЕТ-кінази і корисні при лікуванні і профілактиці захворювань, які можуть лікуватися інгібітором ВЕТт-кінази, включаючи захворювання і розлади, пов'язані з ВЕТ.
Перехресні посилання на спорідненні заявки
У даній заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/566093, поданою 29 вересня 2017 року; Мо 62/554817, поданою б вересня 2017 року; Моб2/491164, поданою 27 квітня 2017 року; Моб2/447850, поданою 18 січня 2017 року; і Моб2/406252, поданою 10 жовтня 2016 року, кожна з яких включена в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання.
Рівень техніки
Дане розкриття відноситься до нових сполук, які інгібують перегруповану під час трансфекції (КЕТ) кіназу, фармацевтичних композицій, що містять сполуки, способів отримання сполук і застосування сполук в терапії. Більш конкретно, дане розкриття відноситься до заміщених піразоло|1,5-а|піридинів, які можуть використовуватися для лікування і профілактики захворювань, які можна лікувати інгібітором КЕТ кінази, включаючи захворювання і розлади, пов'язані з КЕТ.
КЕТ являється однопрохідним трансмембранним рецептором, що належить до суперсімейства тирозинкіназ, і який необхідний для нормального розвитку, дозрівання і підтримки життєздатності деяких тканин і типів клітин (Миїїдап, Ї.М., Майте Неміємв5 Сапсег, 2014, 14, 173-186). Позаклітинна частина КЕТ-кінази містить чотири кальцій-залежних кадгериноподібних повтори, що беруть участь у зв'язуванні ліганда, і близько мембранну область, багату на цистеїн, необхідну для правильного укладання позаклітинного домену КЕТ, в той час як цитоплазматична частина рецептора включає два субдомени тирозинкінази.
Передача сигналів КЕТ забезпечується зв'язуванням групи розчинних білків нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (ЗОМЕ)), лігандів сімейства (СЕ), які також включають нейротурін (МТЕМ), артемін (АЕКТМ) і персефін (РБОРМ) (Агідні еї аї., СуїюКіпе СОУ
Расіог ВНем., 2005, 16, 4411-67). На відміну від інших рецепторних тирозинкіназ, КЕТ не зв'язується безпосередньо з ОР і вимагає додаткового корецептора: тобто одного з чотирьох членів сімейства рецепторів « (ЗЕКа) сімейства СОМЕ, які пов'язані з поверхнею клітини за допомогою глікозилфосфатидилінозітольного зв'язку. Члени сімейства ОРІ ії зЗЕКа утворюють бінарні комплекси, які в свою чергу зв'язуються з КЕТ і рекрутують її в збагачені холестерином субдомени мембрани, які відомі як ліпідні рафти, де відбувається передача сигналів МЕТ.
При зв'язуванні комплексу ліганд-ко-рецептор димеризація КЕТ і автофосфорилювання внутріклітинних залишків тирозину рекрутують адаптерні і сигнальні білки для стимуляції багатьох нищестоячих сигнальних шляхів. Зв'язування адапторного білка з даними сайтами зв'язування приводить до активації сигнальних шляхів Каз-МАРК і РІЗК-АКИТТОК або до рекрутування сімейства убіквітин-лігаз СВІ, які беруть участь в КЕТ залежному пригніченні КЕТ опосередкованних функцій.
Аномальна експресія КЕТ і/або активність були встановлені при різноманітних видах раку і при шлунково-кишкових розладах, таких як синдром подразненого кишечника (СПК).
Суть винаходу
Було виявлено, що заміщені піразоло|1,5-а|піридинові сполуки являють собою інгібітори
ВЕТ-кінази, і можуть бути використані для лікування захворювань, таких як проліферативні захворювання, в тому числі раку.
Відповідно, в даному документі запропоновано сполуку формули І:
М-
І
М. ЙИТтТА з
Дх,
ОКХ худі жк
Ст,
Му або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, причому А, В, Х", Х2, ХУ, Х" і кільце Ю є такими, як визначено в даному документі.
Крім того, в даному документі запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули і або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, в суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Крім того, в даному документі запропоновано спосіб інгібування проліферації клітин, іп міго або іп мімо, що включає приведення клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції за визначенням в даному документі.
Крім того, в даному документі запропоновано спосіб лікування асоційованого з КЕТ захворювання або розладу у пацієнта, що потребує такого лікування, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
Крім того, в даному документі запропоновано спосіб лікування раку і/або пригнічення метастазування, пов'язаного з конкретним видом раку у пацієнта, що потребує такого лікування, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
Крім того, в даному документі запропоновано спосіб лікування синдрому подразненого кишечника (СПК) і/або болю, пов'язаного з СПК, у пацієнта, що потребує такого лікування, причому вказаний спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
Крім того, запропоновано спосіб надання підтримуючої допомоги хворому на рак, включаючи запобігання або мінімізацію шлунково-кишечних розладів, таких як діарея, пов'язаних з лікуванням, включаючи хіміотерапію, причому спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в терапії.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в лікуванні раку і/або пригніченні метастазування, пов'язаного з конкретним видом раку.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в лікуванні синдрому подразненого кишечника (СПК) або болю, пов'язаного з СПК.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання при наданні підтримуючої допомоги хворому на рак, включаючи профілактику або мінімізацію шлунково-кишкових розладів, таких як діарея, пов'язаних з лікуванням, включаючи хіміотерапію.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, для використання в інгібуванні активності кінази МЕТ.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для використання в лікуванні асоційованої з КЕТ хвороби або розладу.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для лікування раку та/або пригнічення метастазування, пов'язаного з конкретним видом раку.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечника (СПК) або болю, пов'язаного з СПК.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для надання підтримуючої допомоги хворому на рак, включаючи запобігання або мінімізацію шлунково-кишкових розладів, таких як діарея, пов'язанних з лікуванням, включаючи хіміотерапію.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для пригнічення активності КЕТ кінази.
Крім того, в даному документі запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично (610) прийнятну сіль, або сольват, як визначено в даному документі, для виробництва лікарського засобу для лікування асоційованої з КЕТ хвороби або розладу.
Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього, який включає (а) визначення того, чи пов'язаний рак з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ- кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, КЕТ- асоційований рак); і, (Б) у разі визначення раку як пов'язаного з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ- кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, КЕТ- асоційованого раку), введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції.
Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну комбінацію для лікування раку (наприклад, КЕТ-асоційованого раку, такого як КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ) у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, при цьому сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват і додатковий лікарський засіб приготовані у вигляді окремих композицій або дозувань для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування раку. Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію. Також у цьому документі запропоновано застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування раку. Також у цьому документі запропоновано комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і для здійснення способу лікування раку у пацієнта, що потребує цього.
Також у цьому документі запропоновано спосіб реверсії або запобігання появі придбаної резистентності до протиракового лікарського препарату, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту з підвищеним ризиком розвитку резистентності до протиракового лікарського препарату або такому, що вже має придбану резистентність. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнту вводять дозу протиракового лікарського препарату (наприклад, практично у той же час, коли пацієнту вводять дозу сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату).
Також у цьому документі запропоновано спосіб уповільнення і/або запобігання розвитку раку, резистентного до протиракового лікарського препарату, у індивіда, який включає введення індивіду ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату до, під час або після введення ефективної кількості протиракового лікарського препарату.
Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування індивіда з раком, що має підвищену ймовірність розвитку резистентності до протиракового лікарського препарату, який включає введення індивіду (а) ефективної кількості сполуки формули І до, під час або після введення (Б) ефективної кількості протиракового лікарського препарату.
Також запропоновано способи лікування індивіда з РЕТ-асоційованим раком, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, що підвищують резистентність раку до першого інгібітору КЕТ (наприклад, заміна в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М,
М804Ї або МУ804Е, і/або одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблиці З і 4), які включають введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату до, під час або після введення іншого протиракового лікарського препарату (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази).
Також запропоновано способи лікування індивіда з РЕТ-асоційованим раком, які включають введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату до, під час або після введення іншого протиракового лікарського препарату (наприклад, першого інгібітору
ВЕТ-кінази).
Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта, що потребує цього, який включає (а) визначення того, чи пов'язаний СПК з дисрегуляцією гена КЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них; і, (5) у разі визначення СПК як пов'язаного з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції.
Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну комбінацію для лікування (610) синдрому подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування СПК, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування СПК. Також у цьому документі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію. Також у цьому документі запропоновано застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування СПК. Також у цьому документі запропоновано комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і для здійснення способу лікування СПК у пацієнта, що потребує цього.
Також у цьому документі запропоновано спосіб приготування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Також у цьому документі запропоновано сполуку формули ! або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, отримані способом приготування сполуки за визначенням цього документу.
Якщо не вказане інше, усі технічні та наукові терміни, вживані у цьому документі, мають ті самі значення, які зазвичай маються на увазі фахівцем у галузі техніки, до якої відноситься цей винахід. У цьому документі описано способи та матеріали для застосування у цьому винаході; також можна застосовувати інші відповідні способи та матеріали, відомі у цій галузі техніки.
Матеріали, способи та приклади є виключно ілюстративними та не мають на увазі обмеження.
Усі публікації, патентні заявки, патенти, послідовності, значення у базах даних і інші посилання, які згадуються у цьому документі, у повному обсязі включено за допомогою посилання. У разі протиріччя пріоритет має цей опис, включаючи визначення.
Інші ознаки та переваги винаходу стануть очевидні з нижченаведеного детального опису та формули винаходу.
Докладний опис суті винаходу
В даному документі запропоновано сполуку формули І:
М- /
М. ЙТтТА в | -д хі
Ме) | хг
ОХ с,
М і її фармацевтично прийнятні солі і сольвати, де:
Х, Хе, хі Х" незалежно являють собою СН, СЕ, ССНз або М, де нуль, один або два з Х", Х7,
Хі Х являють собою М;
А являє собою Н, СМ, СІ, СНз-, СНзСН»е-, циклопропіл, -СНаСМ або -«СН(ІСМ)СНз;
В являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідрокси-С2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, () (В'В2М)С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН і де Е' і Кк? незалежно являють собою Н або С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); (9) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-
З кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками; (п) (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3З алкіл, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, (ї) (гетСусе) С1-С3 алкіл-,
(Ї) гетСуса-; (Кк) С3-С6 циклоалкіл-, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, () (С1-С4 алкіл)с(-0)0-С1-С6 алкіл, де кожен з С1-С4 алкільного і С1-Сб6 алкільного фрагментів необов'язково і незалежно заміщені 1-3 атомами флуору, або (т) (А'Я2М)С(-0)С1-С6 алкіл, де КК" і К? незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); гетСусе- являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкіла-, С1-Сб-алкокси, (С1-Сб-алкіл)/С(-0)-, (С1-С6-алкокси)С1-С6- алкіла- і флуору або де гетСусга заміщений оксо;
Кільце ЮО являє собою (ії) насичене 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, (ії) насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, (іїї) насичене 7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, або (ім) насичене 9-10-членне біциклічне конденсоване гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, де кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене (а) однією-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою;
Е являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (4) (С1-С6 алкіл/уС(-О0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або замісником БЗ9В"М, де Ез і Е" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (є) (гідроксиС2-Сб-алкіл)С(-0)-, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (У (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) (С3-С6 циклоалкіл)С(-0)-, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-Сб алкілу, С1-Сб алкокси, ОН і (С1-С6 алкокси)С1-С6 -алкіла, або вказаний циклоалкіл заміщений 5-б--ленним гетероарильним кільцем, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних зМі 0, (п) АГС1-С6 алкіл-, () Аг(С1-С6 алкіл)С(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб-алкіл, С1-Сб-алкокси, КЕ"ВА"М- або Е"А"М-СНе-, де кожен К" і К" незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл, () гетАг"С1-С6б алкіл-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К) гетАг7(С1-С6 алкіл)С(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений
ОН, гідроксиС1-С6 алкіл або С1-Сб алкокси, (Ї) гетАі?С(-0)-, (т) гетСсус'б(-0О)-, (п) гетСус"С1-О6 алкіл-, (о) ЕЗА"МСО(-О)-, (р) Аг (8) О(-0)-, (д) гетАМ(АЗ)С(-0)-, (0 (С1-С6 алкіл)5О5-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) АГ5О»-, (9 гетАг-5о»-, (и) М-А(С1-С6 алкіл)піридиноніл, (м) АПО(-0)-, (м) АГО-С(-0)-, (х) (С3-С6 циклоалкілу(С1-С6 алкіл)С(-0)-, (у) (С3-С6 циклоалкіл)(С1-С6 алкіл)5О:-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору, (2) АГ(С1-С6 алкіл)5О»-, (аа) гетСус!-О-С(-0)-, (Б) гетСсус'СНегС(-0)-, (сс) гетАг-, або бо (да) С3-С6 циклоалкіл;
Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), БеВ/М-, де Бе і В! незалежно являють собою Н, С1-С6 алкіл; (БРВЯМ)С1-С6 алкокси-, де РР і БЯ незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і (гетАг2)С1-С6 алкіл, де гетАг? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, або Аг! являє собою фенільне кільце, сконденсоване з 5-6-ч-ленним гетероциклічним кільцем, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з Мі 0; гетАг? являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг2 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1 -С6 алкілу-(необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), КеВ/М-, де Ве і Е! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, ОН, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси- і
С3-С6 циклоалкіл; гетСус! являє собою 4-6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкокси і галогену;
ВЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл; і
В" являє собою С1-С6 алкіл.
Для складних хімічних назв, що використовуються в даному документі, група замісників названа перед групою, до якої вона приєднана. Наприклад, метоксиетил включає етильну групу в головному ланцюзі з метокси группою як замісник.
Термін «галоген» означає -Е (іноді називається в даному документі як «флуор»), -СІ, -Вг і -І.
Терміни «С1-С3 алкіл», «С1-С6 алкіл», «С2-С6 алкіл» і «С3-Сб алкіл», в контексті даного документу, відносяться до насичених одновалентних вуглеводневих радикалів з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до трьох , від одного до шести, від двох до шести або від трьох до шести атомів карбону відповідно. Приклади включають, без обмежень, метил, етил, 1-пропіл, ізопропіл, 1-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил-2-пропил, пентил, неопентил і гексил.
Термін «С1-Сб алкокси», в контексті даного документу, відноситься до насиченого одновалентного алкоксирадикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів карбону, де радикал приєднаний до атому кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси і трет-бутокси.
Терміни «(С1-С6 алкокси)-С1-С6 алкіл-» і «(С1-С6 алкокси)С2-С6 алкіл-», в контексті даного документу, відносяться до насиченим одновалентним радикалам з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від одного до шести атомів карбону або від двох до шести атомів карбону відповідно, причому один з атомів карбону заміщений групою (С1-С6б алкокси), як визначено в даному документі.Приклади включають метоксиметил (СНзОСснН»»-) і метоксиетил (СНЗОСНоСН»- ).
Терміни «гідроксиС1-Сб-алкіл» і «гідроксиС2-Сб-алкіл», в контексті даного документу, відносяться до насиченим одновалентним радикалам з насиченим лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містять від одного до шести атомів карбону або від двух до шести атомів карбону відповідно, причому один з атомів карбону заміщений гідроксигрупою.
Термін «дигідроксиСс3-Сб-алкіл», в контексті даного документу, відноситься до насиченого одновалентного радикалу з насиченим лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від трех до шести атомів карбону, причому два з атомів карбону заміщені гідроксигрупою.
Терміни «(К'В2М)С1-С6б алкіл» і «(К'В2М)С2-С6 алкіл», в контексті даного документу, відносяться до радикалів С1-С6 алкіл або С2-С6 відповідно, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений К'Н2М- групою, де К' і К? являють собою, як визначено в даному документі.
Термін «гетАгС1-Сб-алкіл-», в контексті даного документу, відноситься до С1-С6 алкільного радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений гетАг!' групою, при цьому гетАг! визначена в даному документі.
Термін «С3-Сб циклоалкіл», в контексті даного документу, відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу.
Терміни «(С3-Сб-циклоалкіл)С1-С3 алкіл» і «(23-С6-циклоалкіл)С1-06 - алкіл, в контексті даного документу, відносяться до С1-С3-алкіл або С1-С6 радикалам, відповідно, як визначено в (610) даному документі, причому один з атомів карбону заміщений С3-Сб6 -циклоалкільним кільцем, як визначено в даному документі.
Термін «циклоалкіліденове кільце С3-Сб», в контексті даного документу, відноситься до двовалентного карбоциклічного кільця, що містить від трьох до шести атомів карбону. Суфікс «ілідін» відноситься до двовалентного радикалу, отриманого з насиченого вуглеводню шляхом видалення двух атомів гідрогену від одного і того ж атома карбону.
Термін «(гетСусе)С1-С3 алкіл», в контексті даного документу, відноситься до С1-С3 - алкіл радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений гетСусе групою, при цьому гетСусг? являється такою, як визначено в даному документі.
Термін «АгС1-Сб-алкіл-», в контексті даного документу, відноситься до С1-Сб алкільного радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений Аг! групою, при цьому гетАг' визначена в даному документі.
Терміни «гетАг2С1-Сб-алкіл», в контексті даного документу, відносяться до С1-С6 алкіл радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений гетАг- групою, при цьому гетА!? визначена в даному документі.
Термін «гетСус"С1-С6 алкіл», в контексті даного документу, відноситься до С1-С6 - алкіл радикалу, як визначено в даному документі, причому один з атомів карбону заміщений гетСус!' групою, при цьому гетСус! являється такою, як визначено в даному документі.
Термін «М-(С1-Сб-алкіл)піридиноніл», в контексті даного документу, відноситься до кільця піридин-2(1Н)-ону, причому атом нітрогену кільця заміщений С1-С6б алкільним замісником, і при цьому радикал може з'єднуватися з будь-яким з атомів карбону кільця, крім атома карбону, пов'язаного з оксогрупою. Приклади включають структури: (С1-Сівлкіл (С1-Сзіалкід ЇС1-Св)алкія -Сзівлкія
С Шк ке й ке й ще й ее Ше т Бай пед щі г | е мире
Термін «гетероспіроциклічний», в контексті даного документу, відноситься до групи, що містить два кільця, сполучених спіроциклічним зв'язком через атом карбону, де кожне кільце містить від 4 до 6 кільцевих атомів (причому один кільцевий атом карбону є загальним для обох кілець), і при цьому два атоми кільця є атомами нітрогену.
Термін «оксо» або «оксогрупа», в контексті даного документу, відноситься до атому кисню, який сполучений подвійним зв'язком з атомом карбону, тобто, 50. Наприклад, в одному варіанті реалізації, при розгляді кільця ОЮО, насичене б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, може являти собою, наприклад, піперазинільне кільце, заміщене оксогрупою (наприклад, піперазинонільне кільце), причому воно може бути представлено структурою: ак о .
Термін «сполука», в контексті даного документу, відноситься до всіх стереоізомерів, геометричних ізомерів, таутомерів і ізотопів вказаних структур. Передбачається, що сполуки, ідентифіковані в даному документі за назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, включають інші таутомерні форми, якщо не вказано інше.
Термін «таутомер», в контексті даного документу, відноситься до сполук, структури яких помітно різняться по розташуванню атомів, але які існують в легкій і швидкій рівновазі, і слід розуміти, що сполуки, запропоновані в даному документі, можуть бути зображені у вигляді різних таутомерів, і коли сполуки мають таутомерні форми, всі таутомерні форми призначені для включення в обсяг винаходу, і найменування сполук не виключає будь-якого таутомера.
Типові таутомеризації включають, без обмежень, кето-енольну; амідо-імідну; лакто-лактимну; єнамін-імінну; і таутомеризацію єнаміну в інший єнамін. Конкретним прикладом фенол-кетонної таутомеризації є взаємоперетворення піридин-2-олу і піридин-2(1Н)-ону, наприклад: (в) он
МН с С - -
Зрозуміло, що певні сполуки, представлені в даному документі, можуть містити один або більше центрів асиметрії і тому можуть бути отримані і виділені у вигляді суміші ізомерів, таких як рацемічну суміш, або в енантіомерно чистій формі.
В деяких варіантах реалізації формули І, Х', Х7, ХЗ ії Х' незалежно являють собою СН, СЕ або ССН». В деяких варіантах реалізації кожен з Х", Х2, ХЗ і Х" являє собою СН.
В деяких варіантах реалізації формули І, Х", Х?, ХЗ ії Х" незалежно являють собою СН, СЕ або ССНз або М, де один з Х", Х2, ХЗ ії Х" являє собою М та інші незалежно являють собою СН,
СЕ або ССН:». В деяких варіантах реалізації формули І, Х' являє собою М, і Х2, ХЗ ї Х" незалежно являють собою СН або СЕ. В деяких варіантах реалізації, Х' являє собою М, і Хе, ХЗ ї Х' являють собою СН. В деяких варіантах здійснення, Х' являє собою М, Х2 являє собою СЕ і хз і Х" являє собою СН.
В деяких варіантах реалізації формули І, Х', Х7, ХЗ ії Х" незалежно являють собою СН, СЕ або ССНз або М, де два з Х', Х?, ХЗ ії ХХ" являють собою М. В деяких варіантах реалізації формули І, Х і ХУ являють собою М, і Х? ії Х' незалежно являють собою СН, СЕ або ССНз. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х? і Х' являють собою СН. В деяких варіантах реалізації формули І, Х' і Х?г являють собою М, і Х' їі Х" незалежно являють собою СН або СЕ. В деяких варіантах реалізації формули І, Х' і Хг являють собою М, і Х' їі Х" являють собою СН.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою СІ.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою СМ.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою СНз-.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою СНзСН»е-.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою циклопропіл.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою -СНоСМ.
В деяких варіантах реалізації формули І, А являє собою -СН(СМ)СН.
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гідроген.
В деяких варіантах реалізації формули І В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. Необмежуючі приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, 2-метилбутил, 2-етилбутил, 2,2-диметилпропіл, дифлуорметил, 2,2- дифлуоретил і 2,2,2-трифлуоретил.
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл-, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або сС3-С06 циклоалкіліденовим кільцем. В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл-, причому алкільний фрагмент являється незаміщеним. Необмежуючі приклади включають структури: ту бути но аа: ТЯ щі) но Езс ну ваг он І
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою дигідроксиС3-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою дигідроксиСс3-Сб алкіл. Необмежуючий приклад включає 2,3-дигідроксипропіл.
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (С1-Сб алкокси)С2-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
Необмежуючі приклади включають структури:
(в; () (в) (Ф) ря тю Кт в) ва: 5
Е .
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (К'В2М)С1-С6 алкіл, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщенний ОН, і Е! і 22 незалежно являють собою
Н або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1 -3 атомами флуору). В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (К'В2М)С1-С6 алкіл, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщенний ОН, і К' ії МК? незалежно являють собою Н або С2-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1 -3 атомами флуору). В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (Е'В2М)С1-Сб алкіл, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, і К' ії К? незалежно вибрані з С1-Сб алкільних замісників. Необмежуючі приклади, де В являє собою (К'В2М)С1-С6 алкіл, включають структури но
Ач у
ШО
М ів
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гетАг'С1-С3 алкіл, причому гетАг! являє собою 5-б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками. В деяких варіантах реалізації, гетАг" являє собою 5- б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше С1-С6 алкільними замісниками. Необмежуючі приклади гетАг'-С1-С3 алкілу включають структури:
М (е) ' і С КИ йо (Фе) Й
М
М ге пили
М
М
ФК»
М Хм
М М
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл, причому вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН. Необмежуючі приклади включають структури:
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (гетСусе)С1-С3 алкіл, причому гетСуса- являє собою 4-6б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкілу-, С1-Сб6б-алкокси, (С1-Сб-алкіл)уС(-0)-, (С1-С6б-алкокси)С1-Сб-алкілу- і флуору або де гетСусг заміщений оксо. Необмежуючі приклади включають структури: щі щі
Ма; ва. ї о п й ро
Ф) НМ (в) (в) про п, сх Ф
М рай у мак о | о м й у М ( у й С т М о М
Е лу пут» пут» гу»
НМ ра НМ
С гос м М пути в) ус
С. й - у"
М. й тр М во Н (о) й шоб Кощ ди
У я о .
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою гетСусге, причому гетСуса- являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М ії О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб- алкілу-, С1-Сб-алкокси, (С1-Сб-алкіл)С(-0)-, (С1-С6-алкокси)С1-Сб-алкілу- і флуору або де гетСусае заміщений оксо. В деяких варіантах реалізації, гетСуса являє собою необов'язково заміщенний ОН або С1-Сб6 алкілом (необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору).
Необмежуючі приклади включають структури: в)
Нм Ве
А щ- М Ї но
С
В деяких варіантах реалізації формули І В являє собою С3-Сб циклоалкіл, причому вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН. Необмежуючим прикладом є структура: ще
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (С1-С4 алкіл)С(-0)0-С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. Необмежуючим прикладом є структура:
Ше; о .
В деяких варіантах реалізації формули І, В являє собою (К'82М)С(-0)С1-С6 алкіл, де К і К2 незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору).
Необмежуючі приклади включають структури: н оортх ТУ бути () (); (Ф) І
В одному варіанті реалізації, формули І, кільце Ю являє собою (ії) насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, (ії) насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, (ії) насичене 7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, або (ім) насичене 9-10- членне біциклічне конденсоване гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене (а) однією-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою;
Фраза «має два кільцевих атоми нітрогену», в контексті даного документу, стосовно кільця Ю означає, що два кільцевих атоми нітрогену кільця ЮО є двома кільцевими атомами нітрогену, зображеними в формулі І, причому один з кільцевих атомов нітрогену сполучений з кільцем що містить Х", Хе, ХЗ і ХУ, і інший атом нітрогену кільця сполучений з групою Е.
В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою (ї) насичене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, (ії) насичене 7-8--ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, (ії) насичене 7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, або (ім) насичене 9-10-членне біциклічне конденсоване гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кожне з вказаних кілець незаміщене.
В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою.
Фраза «містить два кільцевих атоми нітрогену», в контексті даного документу, коли кільце Ю являє собою насичене моноциклічне 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, означає, що зазначені кільцеві атоми нітрогену є двома атомами нітрогену, зображеними в кільці ОО формули І, тобто, кільце О може бути представлене структурами:
с Яо Ко а м Я ж С, М М М-х ім, І ви Су де хвиляста лінія вказує на точку приєднання до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до групи Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою незаміщене насичене б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 6- членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце заміщене оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6- членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце заміщене С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце заміщене С3-Сб6 циклопропіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце заміщене С1-С3 алкілом, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце незаміщене.
В одному варіанті реалізації коли кільце О являє собою насичене 6-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, фрагменти кільця О і Е формули І, ях о я зо можуть бути представлені структурами: ак кое
АК
Е де хвиляста лінія вказує на точку приєднання до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену,
ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце Ю заміщене оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце ОО заміщене С3-06 циклопропіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО заміщене оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О заміщене однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце заміщене однією-чотирма С1-СЗ3 алкільними групами, які необов'язково заміщені 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце О є незаміщеним, або кільце О заміщене однією-чотирма незалежно вибраними С1-С3 алкільними групами (кожна з яких необов'язково заміщена 1 атомом флуору), або кільце ОЮО заміщене С3-С6 циклопропіліденовим кільцем або кільце Ю заміщене оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце незаміщене. Приклади насичених 6б- і 7-членних гетероциклічних кілець ЮО включають структури:
Ка жк же Ка ит ле в ц М М
Е ж х
Ск Е М м Е
Е Ге); Е се
Су
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 6-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце Ю заміщене оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О заміщене циклопропіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, кільце О заміщене однією або двома С1-С3З алкільними групами, наприклад, однією або двома метильними групами.
В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою (а) гідроген, (с) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (4) (С1-С6 алкіл)С(-0)- необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (є) (гідрокси С2-
Сб алкіл)/с(-0)- необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, () (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) (С3-С6 циклоалкіл)уС(-0)-, причому вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений (С1-06 алкокси)С1-Сб6 алкіл або 5-б--ленним гетероарильним кільцем, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, (п) Аг'С1-С6 алкіл, (ї) Аг(С1-С6 алкіл)С(-0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-С6 алкілом або
С1-С6 алкокси, (Ї) гетАг-С1-С6 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору, (К) гетАг"(С1-С6 алкіл)С(-0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб-алкілом або С1-Сб-алкокси, (І) гетАг?б(-0)-, (т) гетСус!б(-0)-, (п) гетСус"С1-С6 алкіл-(о) ВЗА"МО(-О)- або (сс) гетА!"7, при цьому Аг, гетАг", гетСус!, ВЗ і В" являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 6-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 6-7-членне гетероциклічне кільце, причому кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене б-ч-ленне кільце. В одному варіанті реалізації, кільце Ю заміщене оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О заміщене циклопропіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО заміщене однією або двома С1-С3 алкільними групами, наприклад, однією або двома метильними групами.
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. Необмежуючим прикладом є структура: ак
Ї м "тн.
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-Сб6 алкокси)С1-С6 алкіл-, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючим прикладом є структура: -
Ку м
Си ХК о .
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-С6 алкіл)С(-0)-, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
Необмежуючим прикладом є структура: --
К м шов шня о . зо
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою (гідрокси С2-С6 алкіл)уС(-0)-, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючим прикладом є структура: ак он шани о !
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-Сб алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. Необмежуючим прикладом є структура: ак лк о .
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С3-С6 циклоалкіл)С(-0)-, причому вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений (С1-С6 алкокси) С1-Сб алкілом або 5-6--ленним гетероарильним кільцем, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, наприклад піридиніл. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене. Необмежуючі приклади включають структури: ве Бон що о С. м В рр (в) о -
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, причому Аг' являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце О заміщене оксогрупою. В одному варіанті реалізації, Аг! незаміщений. Необмежуючі приклади включають структури: лю у щі ї
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою Аг'(С1-С6 алкіл)С(-:0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент є необов'язково заміщенним ОН, гідр ксиС1-Сб-алкілом, С1-Сб-алкокси, КЕ"В"М- або К"В"М-СНе-, де кожен К" і
В" незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл, і Аг! являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Аг незаміщений або заміщений одним або більше атомами галогену. Необмежуючі приклади включають структури: га ак он ак он ак 07
С м єс чес в) е) в) ак он ак он
С що;
Ге) (е);
Е (о ак мно ак ек що що; () в)
Е Е
МН М
С ж ще; () (в)
Е Е жа ЗМ Я Мне
Ї м а МК ж с (е) (в) же он тес в) 10 .
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетАг?С1-С6 алкіл, при цьому, алкільний фрагмент необов'язково заміщенний 1-3 атомами флуору, і при цьому гетАг- являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене 6-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО заміщене циклопропіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, гетАг?- являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, гетАг" необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6б алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). Необмежуючі приклади включають структури: ак м яек дб вк роса
ОК 958 59 п е) ко й ко й на кл бе от ко де ко й бо д вок У вк СМ вок У
Е ко ом м й й ко 4
СІ ошей іс ба о М ж со М ж с М м й
Е ко 7 с вом хх ко де о
СІ ко й о. ко й о Р
СО СК ак ра ша
ФІ ХХ я а ЯЗ о. У ЯЗ о.
СК Од ох я Е вве
С зм | Ки зо
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетАг(С1-С6б алкіл)уС (50)-, при цьому, зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщенний ОН, гідроксиС1-Сбалкіл або С1-С6 алкокси, і при цьому гетАг? являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ОО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент гетАг"(С1-С6 алкіл)С(-О) незаміщений. В одному варіанті реалізації, гетАгг являє собою 5-6- членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, гетАг- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, гетАг7 являє собою б-членне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене одним або більше галогенами. Необмежуючий приклад включає структуру: ак пуер
М в) - Я
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою, гетАг2б(-О)-, при цьому гетАгб(-0О)- являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 6-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, при цьому кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, при цьому кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, гетАг? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, гетАгг являє собою б-членне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене С1-Сб алкокси. Необмежуючі приклади включають в себе структури:
М Ге! М
Ще - - Ще 8 і м жим і м ме
М
() о); І
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою, гетСус'б(-0)-, при цьому гетСус! являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетСус" являє собою 4-6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом нітрогену, причому вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкокси замісниками. Необмежуючий приклад включає структуру: о0- ак вай 9) .
В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою, гетСус'С1-С6 алкіл, при цьому гетСус' являє собою, як визначено для формули І.
В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетСус! являє собою 4-6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить кільцевий атом оксигену. В одному варіанті реалізації, гетСус'! незаміщений.
Необмежуючий приклад включає структуру: ях ше о що
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою КЗАМС(-0)-, при цьому КЗ і К" являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце ОЮО являє собою насичене б-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, вказане кільце Ю незаміщене. Необмежуючий приклад включає структуру: бо
Н
СИ о .
В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетАг-, при цьому гетАг- являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 6б-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, при цьому кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-ч-ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену.
В одному варіанті реалізації, гетАг? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6б алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, гетАгг являє собою б-членне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене С1-Сб алкокси. Необмежуючий приклад включає структуру: як. м
М
С, У й У
М в)
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) циклоалкіліденовим кільцем С3-Сб або (с) оксогрупою.
Фраза «має два кільцевих атоми нітрогену», в контексті даного документу, коли кільце О є насиченим 7-8 членним містковим гетероциклічним кільцем означає, що зазначені кільцеві атоми нітрогену є двома кільцевими атомами нітрогену, зображеними в кільці ЮО формули І, причому один з кільцевих атомов нітрогену сполучений з кільцем що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі інший атом нітрогену кільця сполучений з групою Е як зображено у формулі І. Необмежуючі приклади, коли кільце О є насиченим 7-9--ленним містковим гетероциклічним кільцем, що має два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатомом, який являє собою оксиген, включають такі структури: йо я й й й
М М М
М - - М ьо ж ж Ж Ж ж кн щ.
М, де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації коли кільце О є насиченим 7-9--ленним містковим гетероциклічним кільцем, що містить 2-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, фрагменти кілець 0 і Е формули І, тобто
Я»
Ге,
Е з можуть бути представлені необмежуючими структурами:
в пах
М
МЕ М МЕ МЕ ЗЕ ше (в)
Що
Е де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 7-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, представлене структурою:
Є
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково містить третій кільцевий гетероатом, оксиген, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однією-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б)
С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково містить третій кільцевий гетероатом, оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однією- чотирма групами незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) циклоалкіліденовим кільцем С3-Сб або (с) оксогруппою, і Е вибране з групи, що складається з (а) гідрогену, (5) С1-Сб-алкілу, (с) (С1-Сб-алкокси)С1-С6б-алкілу-, (4) (С1-С6- алкіл)С(-0)-, (е) (гідроксиС2-Сб-алкіл)С(-О)-, () (С1-Сб-алкокси)С(-О)-, (а) (С3-06- циклоалкіл)С(-0)-, (п) АгС1-С6 алкіл, () Аг(С1-С6 алкіл)С(-0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб алкіл або С1-С6 алкокси, (|) гетАг?С1-С6 алкілом-, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К) гетАг"(С1-С6 алкіл)С(-:0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб -алкілом- або С1-Сб-алкокси, (І) гетАг-б(-0О)-, (т) гетСус'б(-0)-, (о) ВЗАИМС(-О)-, (р) АГАЗМО(-О)-, (д) гетАІ?М(НЗ)С(-0)-, (г) (С1-С6 алкіл)5О»-, () гетАг5О»-, (и)
М-(С1-Сб-алкіл)піридинонілу, (м) Аг'С(-0)-, (м) АГОС(-О)-, (х) (С3-С6 циклоалкіл)СН2гС(-0)-, (у) (С3-С6 циклоалкіл)х«С1-С6 алкіл)5О» -, (7) Аг(С1-С6 алкіл)5О» -, (аа) гетСус'-ОС(-0)-, (Вб) гетСус!-СНо-С(-0)- і (сс) гетАт-, де Аг, гетА!г, ВЗ і гетСус! являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце О вибрано з структур й Що че йо) ЩО
М Му М М М
ТЕ Е ТЕ ТЕ ТЕ бно (в) рок, де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, представлене структурами: й
М те Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е, і Е вибрана з групи, що складається з (а) гідрогену, (Б)
С1-С6 алкілу, (с) (С1-С6 алкокси)С1-С6б алкілу-, (4) (С1-С6 алкіл)уС(-0)-, (е) (гідроксиС2-Сб алкіл)С(20)-, (ї) (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (9) (С3-С6 циклоалкіл)С(-0)-, (п) АГС1-С6 алкілу-, (і) 15. Аг(С1-С6 алкіл)с(-0)-, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-С6 алкіл або С1-С6 алкокси, (|) гетАг?С1-С6 алкіла-, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К) гетАг(С1 -С6 алкіл)С(-0)-, алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-С6 алкіл або С1-Сб алкокси, (І) гетАгеб(-0О)-, (т) гетСус'б(-0)-, (о) ВЗА"МОС(-0)-, (р) А"М(НЗ)С(-О0)-, (4). гетАгМ(НЗ)С(-0)-, (у (С1-06 алкіл)5О-2-, () гетАгг5О»-, (и) М-(С1- Сб-алкіл)піридиноніла, (м) Аг'С(-0)-, (м) АГОС(-О)-, сх) (С3-
Сб-циклоалкіл)/уСНеС(-0)-, (у) (С3 -С6 циклоалкіл)х«С1-С6 - алкіл)5О»-, (7) АГ(С1 -С6 алкіл)5О»-, (аа) гетСус!-ОС(-0)-, (Б) гетСус!-СНе2-С(-0)- і (сс) гетАг, де Аг, гетА!", ВЗ і гетСус! являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково містить третій кільцевий гетероатом, оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однією- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою Н. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М
В: ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: са а
Му Му
Н Н.
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6б або (с) оксогрупою, і Е являє собою С1-С6б алкіл необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю представлене структурою: йо
М. жк де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, хіх, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: вм Е са Е
Е
М М
Е Е.
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-Сб алкокси)С1-С6 алкіл необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце 0 представлене структурою: й
М
В: ж зо де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце ОЮО незаміщене.
Необмежуючий приклад включає структуру: вм
М й Х о .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-С6 алкіл)уС(-0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або БеВ"М-, де Кз і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М т Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, хіх, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури:
Зо са сан 6) в) в) сан сан МН» са ЗЩ
М М М
З тез о (е, (е;
МН М с з Код ща
М М
(в) (в)
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою (гідроксиС2-Сб алкіл)уС(-О)- необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: йо
М. жк де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючий приклад включає структуру: с
М
ЧО у зо 9) .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-Сб алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену.
В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурами: й й
М М ьо ж -к ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: с с ке сосСжк Ку сор в) в) 6) ,
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С3-С6 циклоалкіл)С(-0)-, причому вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкілу, С1-С6 алкокси, ОН і (С1-
Сб алкокси)С1-С06- алкілу або вказаний циклоалкіл заміщений 5-6--ленним гетероарильним кільцем, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0. В одному варіанті реалізації Е являє собою (С3-С6б-циклоалкіл)С(-О)-, причому вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкілу,
С1-С6 алкокси, ОН і (С1- Сб алкокси)С1-С6 алкілу-. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М. жк де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: с с с по си М (в) в) в)
с с с
М М М в) (в) (в) () он с щ с
М М
(о) (е) сад о. и в) с с
М М о) о .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, при цьому Аг! являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації Е являє собою АгС1-Сб алкіл-, Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (КРАеМ)С1-С6 алкокси-, де ЕР ї Кя незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і (гетАг2)С1-С6 алкіл, де гетАї? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: йо
М. к.з де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури:
Е
Ф) Е (в) с ва с -
М Е М в) в) с сот. бок ц
М М
І о) й Х й й оду
М
Е М
(о) (в) с ня ч
М М. М
СІ Е
Ф); (); с Об «св
М М
Е с о.
М
5 .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою Аг(С1-С6 алкіл/С(-О0)-, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб алкілом, С1-Сб6 алкокси, Е"В"М- або К"В"М-СНе-Аг, при цьому кожен К" їі К" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і Аг! являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, Аг! являє собою феніл, незаміщений або заміщенний одним або більше атомами галогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену.
В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: йо
М те Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: м от ка он (в) о Е вк м Зм са МН»
М М
(6) (в)
Е Е
М ка Мне ка к
М М
(в) е);
Е Е.
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетАгС1-Сб алкіл, причому вказаний алкільний фрагмент є необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору і гетАіІ?7 являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, гетАг7 являє собою 5-6б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг2 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6б алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), ОН, С3-Сбциклоалкілу і БеВ/М-, де Бе і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурами: й пе ОО
М М М М М те Ж т ж т ж т- ж 7 Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: бок 7 м 7 ке а м в М хо М М ху им й щ й Фе й 4 мМ. ий М в М хх им
Е
М «и
СІ
Е м до й с й м дх
М «ф М зм М «ф тов Х м нора чо до
ФІ о пл Ше й о. й житя с аж, ї -9 2 й 2
ОА Кт суши я ; ц
Й ДМ ее а я Кк «ли без ка дно ка ра
КС
М Я!
ко о. о- лада і оно Ку рАлв
Ка М. Ми: у вх Ж кове ка 8 М в вк 8
УСТ ДУ с ак яля жовту ЙО п - о Ю- 5 ве - М вм м - -/ с р
М щу 1 ДА м. лен ве с нм сан МИХ вм М ще Е й
М - М - М --
М М х
М- зом Ї вк 5-4 с н-
М -- й М мий Мои
М в) в)
М с- М Х
М сі м Ж м й
М хх М
М .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетАг"(С1-С6 алкіл)С(-0)-, причому вказаний алкільний фрагмент є необов'язково заміщенним ОН, гідроксиС1-Сб6 алкілом- або С1-Сб алкокси і гетАг? являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент незаміщений. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6б-членний гетероарил, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщений одним або більше галогенами. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7- 8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М
В: Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, Хі ХХ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене.
Необмежуючим прикладом є структура: й
М
Фі в) Мо а
Е . зо
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6б або (с) оксогрупою, і Е являє собою АгС(5О0)-, при цьому гетАг- являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, гетАІ? являє собою 6б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи з галогену, С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і (С1-С6 алкокси)С1-Сбалкокси. В одному варіанті реалізації кільце О представлене структурами: п кас
М. М о ж ж М, де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури:
Е в) в) гак й | -к гак й з
М хм М ОМ ів) в) м (в) М га тр - га ана М (Ф) (Ф)
СІ
М в) га де ті гак дк | -
М ! М М (6) о он () зд й ок Яр
М М М хм (о) (о); о
М с. М М М (Ф) (в)
що бо ще о йо йсз о о .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково містить третій кільцевий гетероатом, оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однією- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетСус'б(-0)-, причому гетСус! являє собою, як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю представлене структурою: йо
М
В: ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: 0о- Е ка ка ка ср й й (в) () Ге) сан о м
М М о (о) 9) .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою КЗВИМО(-О)-, де ЕКЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл і КЕ" являє собою С1-С6 алкіл.
В одному варіанті реалізації кільце О являє собою насичене 7-8--ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М те ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючий приклад включає структуру: са
Н ср о .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою Оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6б або (с) оксогрупою, і Е являє собою Аг'М(НЗ)С(-0)-, при цьому Аг' і КЗ, являють собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, Аг незаміщений або заміщенний С1-Сб алкокси (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, кільце ОЮО незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: йо
Му ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: гак гак
Н Нн
М М цей 7 | З 9) Фе (в) от
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою Оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетАг"М(НЗ)С(-0)-, при цьому гетА!" і КЗ, являють собою як визначено у формулі І.
В одному варіанті реалізації, гетАг- незаміщений або заміщенний С1-С6 алкокси (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М. жк де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючим прикладом є структура:
вк м м. М
Т Фе іо) -
М 07 ,
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-Сб6 алкіл)у 502-, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце ОО незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: йо
М те ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: ж ж Я, вд вд вд що р р. //М //М //М оо оо оо -к бод ва //х Е
ОО Б
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е
З0 являє собою гетАг-50О2-, причому гетАг- являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, гетАг? незаміщений або заміщенний С1-С06 алкокси (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М
В: ж
Зб де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючим прикладом є структура: « М. 0
М хх "- з /х оо І
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою М-(С1-С6 алкіл)/піридиноніл. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену.
В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: йо
М те Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури:
В ї х ' М о 5 Кв М ІФ) вм | м | М м
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою Аг'С(О)-, при цьому Аг' являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, Аг! являє собою феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6б алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) або Аг являє собою фенільне кільце, конденсоване з 5-6 членним гетероциклічним кільцем, що містить два кільцевих атоми оксигену. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою:
й
М
В: ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури:
Оу (Фі о о сан сан
М М
) 6)
Е
(в) (е) бом в гм що
Е
М М
(6) (е);
Е Е о с са
М М
(в; о .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою Оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою АгО-С(-0)-, при цьому Аг являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації Аг незаміщений. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце Ю представлене структурою: йо
М. жк де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. Необмежуючий приклад включає структуру: са
Шк
ГО
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з (галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е
Й й оС(-0)- , - являє собою (С3-06 циклоалкіл)/уСНа2С(-0)-, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7- 8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М. жк де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючий приклад включає структуру: вк м
Вт, о .
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою Оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) циклоалкіліденовим кільцем С3-Сб або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С3-С6 циклоалкіл)(С1-С3 алкіл)5О:2-, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, кільце Ю являє собою насичене 7- 8-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: зо йо
М те Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене.
Необмежуючий приклад включає структуру: ка
М. в //М о І
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою Оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою Аг(С1-С6 алкіл)у5О2-, при цьому Аг! являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, Аг! незаміщений. В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену.
В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М те Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючий приклад включає структуру: с
М. в // хх оо
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково містить третій кільцевий гетероатом, оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однією- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетСус!-О-
С(-0)-, причому гетСус'" являє собою, як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: й
М. к.з де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: зо (в; о о о й
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково містить третій кільцевий гетероатом, оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однією- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетСус!-СНе-
Ф(-0)-, при цьому гетСус! являє собою, як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою:
йо
М. к.з де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючий приклад включає структуру: са
М г
В одному варіанті реалізації формули І, кільце О являє собою насичене 7-9-ч-ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, де вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6б або (с) оксогрупою, і Е являє собою гетА!", причому гетАІ? являє собою як визначено у формулі І. В одному варіанті реалізації, гетАг?7 являє собою б-ч-ленне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене С1-Сб алкокси. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену.
В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурами: 5. сан
М
М
М, т ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючі приклади включають структури: о й
М М
Фе Фе р ра -- ра
М о; М о .
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене /7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (р) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. Фраза «має два кільцевих атоми нітрогену», в контексті даного документу, коли кільце ОО є насиченим 7-11 членним гетероспіроциклічним кільцем означає, що зазначені кільцеві атоми нітрогену є двома кільцевими атомами нітрогену, зображеними в кільці О формули І, причому один з кільцевих атомов нітрогену сполучений з кільцем що містить Х", Х2,
ХЗ Її ХУ, ії інший атом нітрогену кільця сполучений з групою Е як зображено у формулі І.
Необмежуючі приклади, коли кільце Ю являє собою насичене 7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, включають структури:
вх Кт ом
М и до і-в и
М М ж ж ж жк
КЯ
М
"7
Ем х їй М «м М ж ж М-- ж СХ
Ах їм
М зх СЬ й о,
М М
М х є , М-ж ж
М со
Ах Щі
М ї М М / х | М ж Ж ж Ж в гм Й бо и де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кожне з вказанних кілець необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації коли кільце О являє собою насичене 7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, фрагменти кільця О і Е формули І, ях о я можуть бути представлені необмежуючими структурами: ок вк у М
М, М,
Е що о Е
Кі як в
М Кт Е
М М
М М, М-Е Фу
Е Е оно: о ор
М - М
Е М. М-Е Е" х с з й я шо; ни шк У
Е Е Е Е
Ко -Е М
Ж ї Ка гм
М де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, причому кожне з вказанних кілець необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3З алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (6) С3-06 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою:
Йой
М. ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене /7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, і Е вибраний з групи, що складається з (а) гідрогену, (Б) С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору, (4) (С1 -С6 алкіл)С(-0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або Б9В"М-, де Б9 і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, () (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (І) гетАгб(-0)-, (о) вЗВИМС(-0)-, (в) Аг1502-, (І) гетАІ?5О»-, (м) АПО(-О)- , (сс) гетАг", і (да) С3-С6 циклоалкіл, при цьому гетАг, А", ВЗ і В" являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації, кільце О являє собою насичене 9-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, представлене структурою:
йо
М.
Кк. де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою, Е вибрано з групи, що складається з (а) гідрогену, (4) (С1-С6 алкокси) С (-0)- і (0) ЕЗА"МОС(-О)-. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене /7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурами: 2 до
М я М-х де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. Необмежуючі приклади включають в себе структури: йох й
МН М-Нн
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене /7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою (р) С1-С6 алкіл необов'язково заміщений 1 -3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: ем
М- де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. Необмежуючі приклади включають в себе структури:
м ем м
М- - мА
В одному варіанті реалізації формули І, кільце Ю являє собою насичене 7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами , незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) циклоалкіліденовим кільцем С3-С6 або (с) оксогрупою, і Е являє собою (С1-С6 алкіл)С(- 0)-, при цьому зазначений алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або К9В"М-, де Кз і В" незалежно являють собою
Н або С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурами: гм гм
М щі М-- ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. Необмежуючі приклади включають в себе структури: м ем
М о -« о.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене 7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою (С1-С6 алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, вказане кільце
О представлене структурами:
А г
Фе зх м
М
М ве и М-- ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. Необмежуючі приклади включають структури:
Ех й
М
0-4. БМ ог |) -ї « с М (в) (в); І
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене 7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою гетАг"Сб(-0)- при цьому гетА!", являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, гетАг" необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6б алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 6б-членне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене С1-
Сб алкокси. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: о
М де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. Необмежуючий приклад включає структуру: і) гою -
МОТО.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене /7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с)
ЗО оксогрупою і Е являє собою КУВ"МО(-0О)- при цьому ВЗ ії К" являють собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, ЕЗ являє собою Н і Б" являє собою С1-С6 алкіл. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: йо
М. ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. Необмежуючий приклад включає структуру:
вм
Н ваша о .
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене /7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою Аг'5О» при цьому Аг', являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, Аг" являє собою феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: о
М де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. Необмежуючі приклади включають структури: іо) о М Зо сх М чую в то пошана:
Е м Чую щі о.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене 7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою гетАг-5О2- при цьому гетА!І?", являє собою, як визначено для формули І. В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, гетАг? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6б алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 6б-членне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене С1-
Сб алкокси. В одному варіанті реалізації, вказане кільце ЮО незаміщене. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: о
М де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. Необмежуючий приклад включає структуру: м Чую що --
МОТО.
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене /7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою Аг'С(-0)- при цьому Аг", являє собою, як визначено для формули І.
В одному варіанті реалізації, Аг! являє собою феніл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6б алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: о
М де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. Необмежуючі приклади включають структури: (в) (в) м ке м (в) боро, Ко о7 Е
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене 7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою гетА!" при цьому гетА!", являє собою, як визначено для формули І.
В одному варіанті реалізації, гетАг- являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену. В одному варіанті реалізації, гетАг- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-
Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, гетАї? являє собою б-членне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене С1-Сб алкокси. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: гм
М-х де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", ХХ, хіх, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. Необмежуючий приклад включає структуру:
о.
М-335 / дик о!
М .
В одному варіанті реалізації кільце ОО являє собою насичене 7-11-ч-ленне гетероспіроциклічне кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою С3-С6 циклоалкіл. В одному варіанті реалізації, вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: м
М--х де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. Необмежуючий приклад включає структуру: м
М-
В одному варіанті реалізації, кіліце Ю являє собою насичене 9-10-ч-ленне біциклічне конденсоване кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. Фраза «має два кільцевих атоми нітрогену», в контексті даного документу, коли кільце ОО є насиченим 9-10 членним біциклічним конденсованим гетероциклічним кільцем означає, що зазначені кільцеві атоми нітрогену є двома кільцевими атомами нітрогену, зображеними в кільці Ю формули І, причому один з кільцевих атомов нітрогену сполучений з кільцем що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і інший атом нітрогену кільця сполучений з групою Е як зображено у формулі І. Конденсовані кільця включають 5,5, 5,6, 6,5 і 6,6 конденсовані кільцеві системи. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О представлене структурою: зо
Ж я
ФО; де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації, вказане кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації, кіліце Ю являє собою насичене 9-10-ч-ленне біциклічне конденсоване кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою, як визначено для формули Ї.
В одному варіанті реалізації, кіліце Ю являє собою насичене 9-10-ч-ленне біциклічне конденсоване кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою гідроген або (С1-С6 алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою: ж ль і Фо, де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації, кіліце Ю являє собою насичене 9-10-ч-ленне біциклічне конденсоване кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО представлене структурою: жк ль і Фо; де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене.
Необмежуючим прикладом є структура:
Н боці
ФО, зо
В одному варіанті реалізації, кіліце Ю являє собою насичене 9-10-ч-ленне біциклічне конденсоване кільце, що містить два кільцевих атоми нітрогену, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однієї-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-
СЗЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою і Е являє собою (С1-Сб6 алкокси)С(-0)-. В одному варіанті реалізації, кільце О представлене структурою:
Ж й, де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е. В одному варіанті реалізації, вказане кільце ОО незаміщене. Необмежуючим прикладом є структура: 5О0
; у-о ер
В одному варіанті реалізації, формула І включає сполуки формули 1-А, де:
Х, Х2, Хі Х" незалежно являють собою СН, СЕ або М, де нуль, один або два з Х", Х7, ХЗ іх" являють собою М;
А являє собою Н, СМ, СІ, СНз -, СНзСнН» -, циклопропіл, -СН».СМ або -СН(ІСМ)СН»з;
В являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідрокси-С2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, () (В'В2М)С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН і де К' і К? незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); (9) гетАг'С1-С3 алкіл, де гетАг' являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-
З кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками; (п) (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3З алкіл, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, () (гетСусе) С1-С3 алкіл-, (Ї) гетСуса-; (Кк) С3-С6 циклоалкіл-, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, () (С1-С4 алкіл)с(-0)0-С1-С6 алкіл, де кожен з С1-С4 алкільного і С1-Сб6 алкільного фрагментів необов'язково і незалежно заміщені 1-3 атомами флуору, або (т) (А'Я2М)С(-0)С1-С6 алкіл, де КК" і К? незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); гетСусе- являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М ії О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкіла-, С1-Сб-алкокси, (С1-Сб-алкіл)/С(-0)-, (С1-С6-алкокси)С1-С6- алкіла- і флуору або де гетСусе заміщений оксо;
Кільце О являє собою ях
С, б
Му Сл ж ж або де хвиляста лінія вказує на точку приєднання до кільця, що містить Х", Х?, ХЗ і ХУ", і зірочка вказує на точку приєднання до групи Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою;
Е являє собою (а) гідроген, (с) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (4) (С1-С6 алкіл/уС(-О0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або замісником БеВ"М-, де КУ і В" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (е) (гідрокси-С2-Сб-алкіл)С(-0)-, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (У (С1-С6 алкокси)С(-0)-,
(9) (С3-С6 циклоалкіл)С(-0)-, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-Сб алкілу, С1-Сб алкокси, ОН ії (С1-С6 алкокси)С1-С6 -алкіла, або вказаний циклоалкіл заміщений 5-б--ленним гетероарильним кільцем, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, (п) Аг С1-С6 алкіл-, () Аг(С1-С6 алкіл)С(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб-алкіл, С1-Сб-алкокси, КЕ"ВА"М- або Е"А"М-СНе-, де кожен К" і К" незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл, () гетАггС1-Сб алкіл-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К) гетАг(С1-С6 алкіл)уС(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений
ОН, гідроксіСс1-С6 алкіл або С1-С6б алкокси, (І) гетАг2б(-0)-, (т) гетСус'б(-0)-, (п) гетСус"С1-С6 алкіл-, (о) КЕЗВ"МС(-О)-, або (сс) гетА!-;
Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), БеВ/М-, де Ве і Е незалежно являють собою Н, або С1-С6 алкіл, (КЕРНЯМ)С1-С6 алкокси-, де Ре ії Вя незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і (гетАга)С1-С6 алкіл, де гетАгг являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, або Аг являє собою фенільне кільце, сконденсоване з 5-6-ч-ленним гетероциклічним кільцем, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з Мі 0; гетАІ? являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг?" необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1 -С6 алкілу-(необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), БеВІ/М-, де Кг і В! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, ОН, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси- і
С3-С6 циклоалкіл; гетСус! являє собою 4-6б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкокси і галогену; і
В" являє собою С1-С6 алкіл.
В одному варіанті реалізації, формули 1І-А кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації формули І-А, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою СН.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, А являє собою СМ.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН; і А являє собою СМ.
В деяких варіантах реалізації формули І-А, В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
В одному варіанті реалізації, формули І-А В являє собою (С1-Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем.
В одному варіанті реалізації, формули І-А В являє собою (С1-Сб6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації формули 1І-А, В являє собою (С1-С6 алкокси)С2-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
В одному варіанті реалізації формули І-А, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент незаміщений.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою Сі; А являє собою СМ; і В являє собою (С1-Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою Сі; А являє собою СМ; і В являє собою (С1-Сб алкокси)С1-С6 алкіл, (610) необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації, В являє собою
(С1-С6 алкокси)С2-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, Х3З і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, гетАг?С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або Аг(С1-С06 алкіл)С(50))-, при цьому Аг! і гетАІ? являють собою, як визначено для формули І-А.
В одному варіанті реалізації формули І1-А, Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, гетАг2С1-С6 алкіл-, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або Аг(С1-06 алкіл)С(-0))-, де Аг являє собою незаміщений феніл і гетАг" являє собою 5-6б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-
Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1 -3 атомами флуору) і С1-Сб6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації формули 1-А, гетА!? являє собою б-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6б алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору).
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і хи являють собою Сі; А являє собою СМ; В являє собою (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, гетАг20б1-С6 алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або
Ап(С1-С6 алкіл)С(-0)-, де Аг! і гетАг? являють собою, як визначено для формули І-А.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою Сі; А являє собою СМ; В являє собою (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, гетАгС1-б06 алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або Аг (С1-С06 алкіл)С(-0)-, де Аг! і гетАг? являють собою, як визначено для формули 1-А.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою Сі; А являє собою СМ; В являє собою (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, де Аг' являє собою, як визначено для формули І1-А.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою Сі; А являє собою СМ; В являє собою (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е являє собою гетАг2С1-С6 алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і гетАг? являє собою, як визначено для формули І1-А.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і хи являють собою Сі; А являє собою СМ; В являє собою (С1-С6б6 алкокси)С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; або Е являє собою Аг'(С1 -С 6 алкіл)С(-0)-, де зазначена алкільна частина необов'язково замещена ОН, гідроксиС1 -Сб6 алкіл- або С1 -С6 алкоксигрупою і Аг" являє собою, як визначено для формули 1-А.
В одному варіанті реалізації формули І1-А, кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-Сб6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і Е являє собою Аг'С1-
Сб алкіл, гетАг2С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або Аг'(С1-С6 алкіл)уС(-0)-, при цьому Аг' і гетАІ7 являє собою, як визначено для формули 1-А. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-Сб6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і Е являє собою Аг'С1-
Сб алкіл, при цьому Аг являє собою, як визначено для формули І-А. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, Х3З і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-Сб6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем; і Е являє собою гетАг201-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору і (610) гетАг- являє собою, як визначено для формули І-А. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, кільце О незаміщене; Х' являє собою М; Х2, Х3З і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гідроксиС2-Сб6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і Е являє собою Аг'(С1-
Сб алкіл)уС(-0)-, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб алкіл або С1-Сб алкокси і Аг являє собою, як визначено для формули І-А. В одному варіанті реалізації, Аг являє собою незаміщений феніл. В одному варіанті реалізації, В являє собою гідрокси-С2-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент незаміщений.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х2 являє собою М; Х", ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або (гетСусеа)С1-С3 алкіл; і Е являє собою АгСб1-С6 алкіл або Аг(С1-С6 алкіл)С(-0)-, де алкільний фрагмент необов'язково замещенний ОН, гідроксиС1-Сб алкіл або С1-С6 алкокси і гетСусае і Аг! являють собою, як визначено для формули 1І-А.
В одному варіанті реалізації формули 1-А, кільце О незаміщене; Х? являє собою М; Х", ХЗ і хи являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-
З атомами флуору; і Е являє собою Аг'(С1-С6 алкіл)с(-0)-, причому вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб алкіл або С1-Сб6 алкокси і Аг являє собою, як визначено для формули І1-А.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х? являє собою М; Х", ХЗ і хи являють собою Сі; А являє собою СМ; В являє собою (С1-С6б6 алкокси)С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і Е являє собою Аг'С1-С6 алкіл, де Аг' являє собою, як визначено для формули І1-А.
В одному варіанті реалізації, формули 1-А кільце О незаміщене; Х2 являє собою М; Х", ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (гетСусе)С1-С3 алкіл; і Е являє собою
АгС1 -С6 алкіл- і гетСусе і Аг! являють собою, як визначено для формули І1-А.
В одному варіанті реалізації, формула І включає сполуки формули І-В, де:
Х, Х2, Хі Х" незалежно являють собою СН, СЕ або М, де нуль, один або два з Х", Х7, ХЗ іх" являють собою М;
А являє собою Н, СМ, СІ, СНз -, СНзСнН» -, циклопропіл, -СН».СМ або -СН(ІСМ)СН»з;
В являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідрокси-С2-Сб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, () (В'В2М)С1-С6 алкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН і де К' і Кк? незалежно являють собою Н або С1-Сб алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); (9) гетАг'С1-С3 алкіл, де гетАг' являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-
З кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками; (п) (С23-С6 циклоалкіл)С1-С3З алкіл, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, (ї) (гетСусе) С1-С3 алкіл-, (Ї) гетСуса-; (Кк) С3-С6 циклоалкіл-, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, () (С1-С4 алкіл)с(-0)0-С1-С6 алкіл, де кожен з С1-С4 алкільного і С1-Сб6 алкільного фрагментів необов'язково і незалежно заміщені 1-3 атомами флуору, або (т) (А'Я2М)С(-0)С1-С6 алкіл, де КК" і К? незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); гетСусе- являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, С1-С6 алкіла (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкіла-, С1-Сб-алкокси, (С1-Сб-алкіл)/С(-0)-, (С1-С6-алкокси)С1-С6- алкіла- і флуору або де гетСусга заміщений оксо;
Кільце О являє собою ча в ал о
М М М М М й я - ьо и то «о або де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою;
Е являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, (с) (С1-С6 алкокси) С1-С6 алкіл-, (а) (С1-Сб-алкіл)/С(-0)-, (є) (гідроксиС2-Сбалкіл)С(-0)-, (У (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (94) (С3-С6 циклоалкіл)С(-0)-, (п) Аг С1-С6 алкіл-, () Аг(С1-С6 алкіл)С(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-Сб-алкіл, С1-Сб-алкокси, КЕ"ВА"М- або Е"А"М-СНе-, де кожен К" і К" незалежно являє собою Н або С1-С6 алкіл, () гетАггС1-Сб алкіл-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К) гетАг(С1-С6 алкіл)С(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений
ОН, гідроксіСс1-С6 алкіл або С1-С6б алкокси, (І) гетАг2б(-0)-, (т) гетСус'б(-0)-, (о) ЕЗА"МО(-О)-, (р) А"АЗМО(-О)-, (д) гетАгеМ(АЗ)С(-0)-, (0 (С1-С6 алкіл)5О5-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (9 гетАг-5о»-, (и) М-А(С1-С6 алкіл)піридиноніл, (м) АпО(-О)-, (м) АГО-С(-О)-, (х) (С3-С6 циклоалкіл/уСН2С(-0)-, (у) (С3-С6 циклоалкіл)у(С1-С6 алкіл)5О»-, (2) АГ(С1-С6 алкіл)5О»-, (аг) гетСсус!-ОС(-0)-, (655) гетСус!-СНо-С(-0)-, або (сс) гетАг-;
Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), БеВ/М-, де Бе і Е незалежно являють собою Н, або С1-С6 алкіл, (КЕРНЯМ)С1-С6 алкокси-, де Ре ії Вя незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, і (гетАга)С1-С6 алкіл, де гетАгг являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих атоми нітрогену, або Аг являє собою фенільне кільце, сконденсоване з 5-6-ч-ленним гетероциклічним кільцем, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О; гетАг? являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, або 9-10-членне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих атоми нітрогену, де гетАг2 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (С1-С6 алкокси)С1 -С6 алкілу-(необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), КеВ/М-, де Ве і Е! незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, ОН, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкокси- і
С3-С6 циклоалкіл; гетСус! являє собою 4-6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6 алкокси і галогену;
ВЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл; і
В" являє собою С1-С6 алкіл.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являє собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою
СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, А являє собою СМ.
В одному варіанті реалізації формули І-В, кільце Ю являє собою й
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою.
В одному варіанті реалізації формули І-В, кільце Ю являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е, причому кільце О незаміщене.
В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою С1 -С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; (С1-Сб6 алкокси)С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; гідроксиС2-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем; гетАг'С1-С3 алкіл; або (гетСусе)С1-С3 алкіл; де гетАг і гетСуса являють собою, як визначено для формули 1- В.
В деяких варіантах реалізації формули І-В, В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації формули І-В, В являє собою С1-
Сб алкіл.
В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою (С1-Сб6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб-циклоалкіліденовим кільцем.
В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою (С1-Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації формули І-В, В являє собою (С1-С6 алкокси)С2 -С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений.
В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою гетАгС1-С3 алкіл, причому гетАг! являє собою, як визначено для формули 1- В.
В одному варіанті реалізації формули І-В, В являє собою (гетСусе)С1-С3 алкіл; де гетСуса являє собою, як визначено для формули 1- В.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ї Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х? являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою С1-
Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації формули
І-В, В являє собою С1-С6 алкіл.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-СО6 алкіл де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являє собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і Х" являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являє собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гидроксиС3-Сб алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений. В одному варіанті реалізації, Х!' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' ї ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' ї ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАг"б1-С3 алкіл-, причому гетАг являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Хе, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСусг) С1-С3З алкіл; де гетСусе являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х? являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' їі ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-
Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; і кільце О являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації формули І-В, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х?,
ХЗ Її Х' являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї Х" являють собою М, і Хі х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-Сб6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-бб алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем; і кільце О являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї-
чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації формули І-В, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х2, хз Х' являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Хі хи являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х'ї ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС3-С6б алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; і кільце Ю являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е, причому кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х? являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАгС1-С3 алкіл-, причому гетАг!' являє собою, як визначено для формули І1-В; і кільце О являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації
З0 формули І-В, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і хи являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х2? ії Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСуса)С1-С3 алкіл-, причому гетСуса являє собою, як визначено для формули І-В; і кільце Ю являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою. В одному варіанті реалізації формули І-В, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ іх" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Е являє собою гетАг"С1-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАгеб(-0)-, АПАЗМО(-О)- або (С1-С6 алкіл)5О»-, при цьому гетАг, Аг і ЕЗ являють собою, як визначено для формули 1І-В.
В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1- 2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору).
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х7, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х і Х? являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-
Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце О являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгС1-С06 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАІ?б(-0)-, АГАЗМС(-О)- або (С1-С6 алкіл)зО»-, при цьому гетА!"», Аг і ЕЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації формули І-В, вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН або Х' ії ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-
Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою
Є
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАг2Сб1-06 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В одному варіанті реалізації формули І-В, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х! являє собою М; Хе, ХЗ ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' їі ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-
Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце О являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгеС(-0О)- ; при цьому гетАг- являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації формули І-В, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х2,
ХЗ ії Х' являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і Х" являють собою М, і Хі ХХ" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х?, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' їі ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-
Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою
АгАЗМО(-О)-, при цьому Аг являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації формули І-В, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і Х" являють собою М, і
ХгіХ" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН або Х і Х? являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою С1-
Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)5О»2-. В одному варіанті реалізації формули І-В, вказане кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; Хе, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М, їі Х2, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-Сб6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиСс3-Сб алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем; кільце Ю являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАг-б1-б6 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАг2б(-0)-, АПАЗМО(-О)- або (С1-С6 алкіл)5О:-, при цьому гетА!", Аг і ЕЗ являють собою, як бо визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і Х" являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х! і Х? являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою й
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгб1-б6 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАг?б(-0)-, АГАЗМО(-О)- або (С1-С6 алкіл)5О»-, при цьому гетА!", Аг і ЕЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і Х" являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС3-С6 алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгеС1-06 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАг2б(-0)-, АПАЗМО(-О)- або (С1-С6 алкіл)5О:-, при цьому гетА!", Аг і ЕЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАгС1-С3 алкіл-, причому гетАг' являє собою, як визначено для формули 1-В; кільце О являє собою іс
М
Б. де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгб1-б6 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАг2б(-0)-, АПАЗМО(-О)- або (С1-С6 алкіл)5О:-, при цьому гетА!", Аг і ЕЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і Х" являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСусг)С1-С3 алкіл-, причому гетСус? являє собою, як визначено для формули І-В; кільце Ю являє собою іє
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце О необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгеС1-06 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАг?б(-0)-, АГАЗМО(-О)- або (С1-С6 алкіл)5О»-, при цьому гетА!", Аг і ЕЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС3-Сб алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою
Є
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгб1-б6 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору їі гетАг2 являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-
Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, Хі хи являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х2? ії Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН, або Х' їі ХЗ являють собою М, і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС3-С6б алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою й
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАг-С(2О)- , при цьому гетАІ? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг7- являє собою 5-6б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних змі 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і ХУ являють собою М, і
ХХ" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' їі ХЗ являють собою М, і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС3-С6б алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою й
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою
АгАЗМО(-О0)-, при цьому Аг' і КЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ
З0 ії Х' являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і Х" являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС3-С6б алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою іс
М
Б. де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)5О2-. В одному варіанті реалізації, вказане кільце ЮО незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце О являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгб1-б6 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гетАг2б(-0)-, АПАЗМО(-О)- або (С1-С6 алкіл)5О:-, при цьому гетА!", Аг і ЕЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН або Х! і Х? являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгб1-б6 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору і гетАг2 являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг?- являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-
Сб алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Хе, ХЗ і хи являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАг?С(-О)- ; при цьому гетАг- являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, вказане кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг7 являє собою 5-6б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з Міо, ї необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і ХЗ являють собою М, і
Хі Х' являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х! і Х? являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою
АгАЗМО(-О0)-, при цьому Аг' і КЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і Х" являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою (С1-
Сб алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору; кільце ОО являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х7, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-С3 алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)зО»-. В одному варіанті реалізації, кільце Ю незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х" являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' ї ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-С6 алкіл; кільце Ю являє собою іЄ
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАг-С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гетАгС (50), де гетА!" необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гетАтг? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і
Х2, хз ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' ї ХУ являють собою М, і Х2 і Х? являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-С6 алкіл; кільце Ю являє собою йо
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАг2С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, де гетАг?- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і С1-
Сб алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гетАг? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації, Х! і Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН, або Х' і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-С6 алкіл; кільце ЮО являє собою йо
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАг-С (50), де гетАг- необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і гетАг? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, Хі хи являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х2 ії Х' являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' їі ХЗ являють собою М, і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-Сб алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю
З0 являє собою йо
М
Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою Аг'М (НЗ)С(-О) і Аг ї ЕЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, Хі хи являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' і ХЗ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-С6 алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою йо
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАг2С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гетАг:С (0), і гетАг? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, Хі хи являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї ХУ являють собою М, і Х2? ії Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-Сб алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою йе
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, Хі ХУ, Її зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАг2С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і гетАг? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХЗ являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-С6 алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою йе
М. ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х7, хіх, Її зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАг-С(-0)- і гетАг- являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х" являють
З0 собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-С6 алкіл, необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х?, хіх, Її зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАІ?С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і гетАг? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХЗ являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН, або Х' ії Х являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; В являє собою гидроксиС2-Сб алкіл, необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем, і кільце Ю являє собою й
М
Ж де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е; і Е являє собою гетАг-С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і гетАг? являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХЗ являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАг!"С1-С3 алкіл-, причому гетАг! являє собою, як визначено для формули І-В; кільце О являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгС1-С06 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору їі гетАг2 являє собою, як визначено для формули 1І-В. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене.
В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1- 2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою
СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХЗ являють собою М, і Х? і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАгС1-С3 алкіл-, причому гетАг' являє собою, як визначено для формули 1-В; кільце О являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАг-С(2О)- ; при цьому гетАг?" являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з Міо, ї необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х! і ХУ являють собою М, і
Хі Х' являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАг!"С1-С3 алкіл-, причому гетАг! являє собою, як визначено для формули І1-В; кільце О являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою
АгАЗМО(-О0)-, при цьому Аг ії КЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х' являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гетАгС1-С3 алкіл-, причому гетАг' являє собою, як визначено для формули 1-В; кільце О являє собою й
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)5О52-. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х" являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї Х" являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСуса)С1-С3 алкіл-, причому гетСуса являє собою, як визначено для формули І-В; кільце Ю являє собою іс
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-СЗ алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАгС1-С06 алкіл, при цьому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору і гетАг2 являє собою, як визначено для формули 1І-В. В одному варіанті реалізації, кільце ЮО незаміщене.
В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1- 2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою
СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСусг)С1-С3 алкіл-, причому гетСус? являє собою, як визначено для формули І-В; кільце Ю являє собою й
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою гетАг2С(-0О)- ; при цьому гетАг?" являє собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, гетАг? являє собою 5-6б-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з Міо, ї необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-С6 алкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору) і С1-С6 алкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору). В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ї Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХУ являють собою М, і
Хі Х' являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН або Х' і ХЗ являють собою М; і Х2 і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСуса)С1-С3 алкіл-, причому гетСуса являє собою, як визначено для формули І-В; кільце Ю являє собою й
М ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х', Х2, Хі ХУ, ї зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою
Аг АЗМО(-О)-, при цьому Аг ії КЗ являють собою, як визначено для формули І-В. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х' являє собою М; і Х2, ХЗ і Х' являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х' і ХУ являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації формули І-В, Х' являє собою М; і Х7, ХЗ ії Х' являють собою СН або Х' ї ХЗ являють собою М; і Х2 і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою (гетСусг)С1-С3 алкіл-, причому гетСус? являє собою, як визначено для формули І-В; кільце Ю являє собою іє
М
Ж де хвиляста лінія вказує на точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, і зірочка вказує на точку приєднання до Е, причому кільце Ю необов'язково заміщене (а) однієї- чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С1-С3 алкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або С1-СЗ алкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою; і Е являє собою (С1-С6 алкіл)5О52-. В одному варіанті реалізації, кільце О незаміщене. В одному варіанті реалізації, Х" являє собою М; і Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН. В одному варіанті реалізації, Х'ї Х" являють собою М, і Х2 і Х" являють собою СН.
В одному варіанті реалізації, формула І включає сполуки формули І1-С, де:
Х, Х2, Хі Х" незалежно являють собою СН, СЕ або М, де нуль, один або два з Х", Х7, ХЗ іх" являють собою М;
А являє собою Н, СМ, СІ, СНз-, СНзСН»е-, циклопропіл, -СНаСМ або -«СН(ІСМ)СНз;
В являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідрокси-С2-бб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, (4) дигідрокси-С3-Сб-алкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, (є) (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, () (8'Я2М)С1-Сб алкіл, де К' і К? незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); (9) гетАг"С1-С3 алкіл, де гетАг' являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-
З кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкільними замісниками; (п) (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-, (ї) (гетСусе) С1-С3 алкіл-, або (Ї) гетСуса; гетСусе- являє собою 4-6б--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і О, і необов'язково заміщене ОН, С1-С6 алкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору), гідроксиС1-Сб-алкілом -;
Кільце О являє собою зо 2 поь й зх
М М я М--х І зм м
М
Де КІ де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Х2, ХЗ і ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до Е;
Е являє собою (а) гідроген, (5) С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (4) (С1-С6 алкіл/уС(-О0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або замісником БеВ"М-, де КЗ і ВЕ" незалежно являють собою Н або С1-С6 алкіл, (У (С1-С6 алкокси)С(-0)-, (Ї) гетАі?С(-0)-, (о) ЕЗА"МО(-О)-, (5) АП5О»-, (9 гетАг25о»-, (м) АпО(-О)-, (сс) гетАг-, або (аа) С3-С6 циклоалкіл;
ВЗ являє собою Н або С1-С6 алкіл; і
В" являє собою С1-С6 алкіл.
В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН.
В одному з варіантів реалізації формули 1І-С, А являє собою СМ.
В одному варіанті реалізації формули І-С, Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН; і
А являє собою СМ.
В одному варіанті реалізації, формули І-С В являє собою (С1-Сб6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіліденовим кільцем.
В деяких варіантах реалізації формули І-С, В являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору. В деяких варіантах реалізації формули І-С, В являє собою (С1-С6 алкокси)С2 -С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
В одному варіанті реалізації формули І-С, В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений.
В одному варіанті реалізації, формули І-С; Х' являє собою М; Х2, ХЗ ії Х" являють собою СН;
А являє собою СМ; і В являє собою (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору.
В одному варіанті реалізації формули І-С; Х? являє собою М; Х", ХЗ і Х' являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб6 циклоалкіліденовим кільцем; і Е являє собою (С1-06 алкокси)С(-0).-.
В одному варіанті реалізації формули І-С; Х' являє собою М; Х2, ХЗ і Х" являють собою СН; А являє собою СМ; і В являє собою гідроксиС2-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений С3-Сб циклоалкіліденовим кільцем. В одному варіанті реалізації, алкільний фрагмент групи В незаміщений.
Сполуки формули І включають їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, сполуки формули | також включають інші солі таких сполук, які необов'язково є фармацевтично прийнятними солями і які можуть бути корисні як проміжні сполуки для отримання і/або очищення сполук формули І і/або для розділення енантіомерів сполук формули І. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей сполук формули | включають моногідрохлорид, дигідрохлорид, трифлуороацетат і дитрифлуороацетат. В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають солі трифлуороцтової кислоти і дигідрохлориди.
Крім того, слід розуміти, що сполуки формули І або їх солі можуть бути виділені у формі сольватів і, відповідно, що будь-який такий сольват включено в обсяг даного винаходу.
Наприклад, сполуки формули І! і їх солі можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формі з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо.
В одному варіанті реалізації, сполуки формули І включають сполуки прикладів 1-561 та стереоіїзомери і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. В одному варіанті реалізації, сполуки прикладів 1-561 знаходяться в формі вільної основи. В одному варіанті реалізації, сполуки прикладів 1-561 є дигідрохлорідами і трифлуорацетатами.
Термін «фармацевтично прийнятний» вказує на те, що сполука або її сіль або композиція є хімічно і/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, що містяться в складі, і/або пацієнтом, що піддається лікуванню.
Запропоновані в даному документі сполуки можуть також містити неприродні співвідношення атомних ізотопів для одного або більше атомів, що входять до складу сполук.
Тобто атом, зокрема, коли він згадується по відношенню до сполуки формули І, включає всі ізотопи і ізотопні суміші даного атома, як такі, що зустрічаються в природі, так і отримані синтетичним шляхом, або мають природний, або збагачений ізотопний склад. Наприклад, коли згадується гідроген, мається на увазі, що це відноситься до "Н, 2Н, ЗН або їх сумішам; коли згадується вуглець, маються на увазі "С, 120, 190, 146 або їх сумішам; коли згадується нітроген, мається на увазі, що це відноситься до "ЗМ, "М, "М або їх сумішам; коли згадується оксиген, мається на увазі, що це відноситься до "70, 120, 160), 170), 180 або їх сумішам; і коли згадується фтор, мається на увазі, що це відноситься до "ЗЕ, "Е або їх сумішам. Сполуки, запропоновані в даному документі, тому також включають сполуки з одним або більше ізотопами одного або більше типів атомів і их суміші, включаючи радіоактивні сполуки, де один або більше нерадіоактивних атомів замінений одним з його радіоактивно збагачених ізотопів. Сполуки з радіоактивною міткою корисні як лікарські засоби, наприклад, протиракові лікарські засоби, засоби для досліджень, наприклад, засоби, для тестувань, і діагностичні засобів, наприклад (610) засоби для візуалізації іп мімо. Передбачається, що всі ізотопні варіанти сполук, запропонованих в даному документі, незалежно від того, радіоактивні вони чи ні, включені в обсяг даного винаходу.
З метою іллюстрації на схемах 1-6 проілюстровані загальні способи отримання сполук, запропонованих в даному документі, а також основних проміжних сполук. Більш докладний опис окремих стадій реакцій, див. розділ «Приклади» нижче. Фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що можуть бути використані інші шляхи синтезу для синтезу сполук винаходу. Хоча конкретні вихідні матеріали і реагенти зображені на схемахі обговорюються нижче, інші вихідні матеріали і реагенти можуть бути легко використані для отримання різноманітних похідних і/або інших умов реакції. Крім того, багато хто з сполук, отриманих за способами, описаними нижче, можуть бути додатково модифіковані в світлі даного опису з використанням хімічних способів, добре відомих фахівцям в даній області техніки. в В ЕОР Волик | ІЧ нях Мат
ТЕ М я ї ве сли ки ооо вові т поннннн нн ТИ ВІ у петлю Б І х т ї зве риса пр гибейв
А
4 2 за зв р М Банк Ка чех Ку я
Я . «7 СЯ воєь я" А Мн о ! а ВЕ: Витоси у гена У отиту
ЗА ав 5 й до СМ оннех м, бот ой ем
Кн тосту що ОТ ре ме т о Е і в і в й Хе,
Гі й ем сов що яму ПОП в сек ие й д -х се Я а кл и ча Тв пу ий х У 7-5. В'являв собою Н й ше м ши 11. Зняття захисної 1. Зняття захисної 7-5. ЩІ ' групи групли шо 2, Нербов'язкова ї Ще Її 2. Необов'язкова и фувеціоналізація
Н т пет І « є є М-- ! ее ї Ж ! функшовналізанія МА ек
І ши | п ШИ
Ї ет | 12 Кутя ше тт ї. і і
Й ей
Схема 1 7
На схемі 1 проілюстровано загальну схема синтезу сполуки 12, де А являє собою СМ, і В, Х", хг, Х3, Х", кільце 0 і Е являють собою, як визначено для формули І.
Сполуку 2 отримують обробкою 3-бромо-5-метоксипіридина (сполука 1), який є комерційно доступним, О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіном. О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіном може бути отриманий, за методикою описаною в Мепаіоїа, .., еї аІ., Огуд. Ргосе55 Вев. Ювєу. 2009 13 (2), 263-267. Сполуку 2 може приводитися в контакт з етилпропіолатом з отриманням суміші сполук
ЗА і ЗВ, які зазвичай отримують в співвідношенні приблизно від 2: 1 до 9: 1 відповідно. Суміш сполук ЗА і ЗВ може бути оброблена 4895 НВг при підвищенних температурах з подальшим очищенням за допомогою перекристалізації або хроматографії для виділення сполуки 4А як другорядного ізомеру і сполуки 4В як основного ізомеру. Після виділення сполуки 4А, її можна обробити РОСІіз з отриманням сполуки 5. Формільна група може бути перетворена в оксимну групу з використанням МН2ОН для отримання сполука 6. Оксимна група може бути перетворена в нітрильну групу з використанням оцтового ангідриду для одержання сполуки 7. Метоксигруппу сполуки 7 можна перетворити в гідроксигрупу за допомогою обробки сполуки 7 трихлоридом алюмінію з утворенням сполуки 8.
Для отримання сполуки 12, в якій В являє собою гідроген, сполуку 12 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 8 з відповідним естером бороновой кислоти 10 (де кільце 0, Х'", Х2, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І!; Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, 2 являє собою -В(ОВХ) (ОВУ) і 2: ї БУ являють собою Н або (1-6С)алкіл або Ех і БУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6 членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл)), для отримання сполуки 11а з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції крос-сполучення за Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РА(РРз). і
МагСОз в діоксані при підвищенних температурах). Захисна група Р' в кільці ОО сполуки 11а може бути видалена в стандартних умовах (наприклад, Вос-група може бути видалена за допомогою обробки сполуки 11а кислотою, наприклад, НС), щоб отримати сполуку 12, де В являє собою гідроген, і Е являє собою гідроген . Альтернативно, кільце Ю з віддаленою захисною групою може бути функціоналізовано (тобто приведено в контакт з або оброблено відповідним реагентом) для введення групи Е в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 12, причому В являє собою гідроген і Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Як альтернатива, для отримання сполуки 12, де В являє собою, як визначено для формули
І, не являє собою гідроген, сполуку 11а можуть приводити в контакт з реагентом, таким як С1-
Сб алкіл-ОН, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-ОН, дигідроксиС3 -Сбалкіл- ОН, (С1-С6б6 алкокси)С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (Е'В2М)С1-С6 алкіл-ОН, де ЕК" і Кгявляють собою, як визначено для формули
І, гетАг'С1-С3 алкіл-ОН, (С3-Сб циклоалкіл)С1-СЗ алкіл-ОН, (гетСусе)С1-С3 алкіл-ОН або гетСусе-ОН, причому гетАг! і гетСусе являють собою, як визначено для формули І, і при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисної групою, в умовах реакції
Міцунобу (наприклад, РРиз і диіїзопропілазодикарбоксилат), з отриманням сполуки 11. Потім сполуку 12 може бути отримано з сполуки 11, як описано вище, з подальшим видаленням захисної групи з В, якщо вона присутня.
Як альтернатива способу отримання сполуки 12, в якій В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 9 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 8 з реагентом, таким як С1-С6 алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, дигідрокси-С3-Сб-алкіл-Х, (С1-Сб-алкокси)С1-С6-алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (К'В2М)С1-С6-алкіл-Х, де БК" і К? являють собою, як визначено для формули І, гетАг'С1-СЗ3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСусе)С1-С3 алкілХ або гетСусе -Х, де гетАг' і гетСусе являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (галогенід або трифлат), в присутності придатної основи (наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію), при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет- бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи).
Наприклад, коли В являє собою С1-С6б алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку 9 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 8 з С1-Сб алкіл-Х, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат. Потім сполуку 11 може бути отримано за допомогою крос-сполучення сполуки 9 з відповідним естером бороновой кислоти 10 з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад умов реакції крос-сполучення за Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганду в присутності неорганічної основи, наприклад, РаЯ(РРз)»4 і
МагбОз в діоксані при підвищених температурах). Потім сполуку 12 може бути отримано з сполуки 11, як описано вище, з подальшим видаленням захисної групи з В, якщо вона присутня.
Тек з в у
Мі 42 НИ дей я
Мк, І йо бе Й дме 13 ЛЕ М У в ще ек де вий В - Ук МДж ч х х х 5 дя з щі ет Мет, 2 оте 1. Знаття захисної Мова
ШИ ШИ 2. Необов'язкова й КН кое сл й ; Й п ання "ові Функціоналізація 4 ба, їв Кк о шу : Н х, шия г
Схема 2
На схемі 2 проілюстровано іншу загальну схема синтезу сполуки 12, де А являє собою СМ, і
В, Х', Х-, ХУ, Х", кільце 0 і Е являють собою, як визначено для формули І.
Сполуку 9 (отримана, наприклад, як описано на схемі 1), в якій В являє собою, як визначено для формули І, може бути приведено в контакт в умовах реакції крос-сполучення з відповідниместером боронової кислоти 13 (де Х", Х?, ХЗ ії Х' являють собою, як визначено для формули І; 17 являє собою відхідну групу, таку як трифлат або галогенід); 7 являє собою -В (ОРЕ(ОВУ) і ЕК: і БУ являють собою Н або (1-6С)алкіл, або Ех і БУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-ч-ленне кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-СЗ алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад умов реакції крос-сполучення за Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РЯА(РРз)« і Маг2СОз в діоксані при підвищених температурах), з отриманням сполуки 14. Сполуку 16 може бути отримано приведенням в контакт в умовах реакції сполучення сполуки 14 з сполукою 15, причому кільце О являє собою, як визначено для формули Ії, і Р' являє собою захисну групу для аміногрупи в відповідних умовах ЗМАг (наприклад, необов'язково в присутності основи, такої як К2СОз і при підвищеній температурі).
Захисну групу Р' в кільці Ю сполуки 16 може бути видалено в стандартних умовах (наприклад, Вос-група може бути видалена за допомогою обробки сполуки 1 кислотою, наприклад, НС), з отриманням сполуки 12, де Е являє собою гідроген. Альтернативно, кільце Ю з видаленої захисною групою може бути функціоналізовано (тобто приведено в контакт з або оброблено відповідним реагентом) для введення групи Е в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 12, причому Е являє собою, як визначено для формули
І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
КОЖ.
Жди, ото і Мне, дах, ке меч ов. я
Шк хе - Щ й х - Й Ї ГІ Зно й | ті ке ва ШІ в м внннннннннннннож Я 4. че Ген є и зу 18 їв;
А М ши
Таж,
М: шо ЩІ й з
Ї ві хх гай
Кт пе
Х я вп у ше ше ех хх в в) ни ру: РАН х В : ший хів : 1. Зняття захисної У, 11, Знатта захисної группи х : пруппи 2.Необов'язкова /00 і 7. Необов'язкова функціоналізація х у Функціоналізація ж ку с т - Кз
З КІ м м еЩ тублотх ої ехй х ні не кот Ух п вн АК,
Схема З
На схемі З проілюстровано загальну схема синтезу сполуки 21, де А являє собою СМ, і В, Х",
Х2, ХЗ, Х", кільце 0 і Е являють собою, як визначено для формули І. 5 Сполуку 18 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 4А (отриманої, наприклад, як описано на схемі 1) з відповідним естером бороновой кислоти 10 (де кільце 0, Х",
Х?, Хі Х являють собою, як визначено для формули І; Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, 2 являє собою -В(ОРХ) (ОВУ) і 2: і КУ являють собою Н або (1-6С)алкіл або Ех і КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6 членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос- поєднання, що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції крос-поєднання Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РаЯ(РРПз)« і МагСОз в діоксані при підвищенних температурах).
Сполуку 19 можна отримати обробкою сполуки 18 трихлоридом алюмінію.
Для отримання сполуки 21, в якій В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 20 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 19 з реагентом, таким як С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, дигідрокси-С3-Сб-алкіл-Х, (С1-С6б-алкокси)С1-С6-алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (К'В2М)С1-Сб-алкіл-Х, де К' і К? являють собою, як визначено для формули І, гетАг'б1-С3 алкіл-Х, (С23-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСусе)С1-
СЗ алкілХ або гетСуса -Х, де гетАг' і гетСуса являють собою, як визначено для формули |, і Х являє собою відхідний атом або групу (галогенід або трифлат), в присутності придатної основи (наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію), при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи). Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 19 з С1-Сб алкіл-Х, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат. Захисну групу Р' кільця О сполуки 20 може бути видалено в стандартних умовах (наприклад, група Вос може бути видалена шляхом обробки сполуки 20 кислотою, наприклад, НСІ), з отриманням сполуки 21, де Е являє собою Н. Альтернативно, кільце Ю з видаленою захисною групою сполуки 21 може бути функціоналізовано (тобто приведено в контакт з або оброблено відповідним реагентом) для введення групи Е в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 21, причому Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Як альтернатива, для отримання сполуки 21, де В являє собою, як визначено для формули
І, не являє собою гідроген, сполуку 19 можуть приводити в контакт з реагентом, таким як С1-С6 алкіл- ОН, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-ОН, дигідроксиС3 -Сбалкіл- ОН, (С1-С6б6 алкокси)С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (КВ82М)С1-С6 алкіл-ОН, де К! і Кгявляють собою, як визначено для формули
Ї, гетАг'б1-С3 алкіл-ОН, (С3-Сб6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-ОН, (гетСусе)С1-С3 алкіл- ОН або гетСуса-ОН, причому гетАг! і гетСусе являють собою, як визначено для формули І, і при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисної групою, в умовах реакції
Міцунобу (наприклад, РРІЇїз і диїзопропілазодикарбоксилат), з отриманням сполуки 20. Потім сполуку 21 може бути отримано з сполуки 20, як описано вище, з подальшим видаленням захисної групи з В, якщо вона присутня.
Коли група В являє собою гідроген, сполуку 21 може бути отримано з сполуки 19 відповідно до описаних в даному документі стадій зняття захисту і необов'язкової функціоналізації. трах, Ме Мт,
К- но сеї 8. а 5. я
Й ШК ож ЕЙ КО ки тчв, нате пн Вод й в,
ЗА р. ЖЕ 5 іч Б жін
Б І У Би т
Моя БУ
ДО яОЕ вк в й Би ЩО КЗ щу ко зе Ко ск ра ! чн о вет 4. Зняття захисної в і 2. Необов'язкова 1. Зняття захисної чі Фуниціоналізаній
Її ВУ пи й і: з Мідих 2. Необов'язкова ов
Функціоналізація Ще Ши
ЩО й З с
Куби, їв; я - 21 ме ц ек й їде кі - ! їх х Яоояиню, ! -хї М В ; г. Е й бик
Схема 4
На схемі 4 проілюстровано загальну схема синтезу сполуки 21, де А являє собою СМ, і В, Х", хг, Х3, Х", кільце 0 і Е являють собою, як визначено для формули І.
Сполуку 22 можна отримати обробкою сполуки 4А (отриманої, наприклад, як описано на схемі 1) трихлоридом алюмінію.
Для отримання сполуки 21, в якій В являє собою гідроген, сполуку 19 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 22 з відповідним естером бороновой кислоти 10 (де кільце 0, Х", Х2, ХЗ ї Х" являють собою, як визначено для формули І; Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, 2 являє собою -В(ОВХ) (ОВУ) і 2: ї БУ являють собою Н або (1-6С)алкіл або ЕХ і КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6 членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-СЗ3 алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос-поєднання, що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції крос-поєднання
Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, Ра(РРИз)- і МагбОз в діоксані при підвищенних температурах). Сполуку 21 може бути отримано з сполуки 19 відповідно до способу, описанного для схеми 3.
Альтернативно, для отримання сполуки 21, в якій В являє собою, як визначено для формули
І, не являє собою гідроген, сполуку 23 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 з реагентом, таким як С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, дигідрокси-С3-Сб-алкіл-Х, (С1-Сб-алкокси)С1-С6-алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (К'В2М)С1-С6б-алкіл-Х, де КК" ї К? являють собою, як визначено для формули І, гетАг'С1-СЗ3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСусе)С1-С3 алкілХ або гетСусе -Х, де гетАг' і гетСусе являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (галогенід або трифлат), в присутності придатної основи (наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію), при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет- бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи).
Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку 23 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 з С1-Сб алкіл-хХ, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат. Сполуку 20 може бути отримано за допомогою реакції сполучення сполуки 23 з сполукою 10, як описано на схемі 3. Сполуку 21 може бути отримано з сполуки 20 відповідно до способу, описанного для схеми 3.
Як альтернатива, для отримання сполуки 21, де В являє собою, як визначено для формули
І, не являє собою гідроген, сполуку 19 можуть приводити в контакт з реагентом, таким як С1-С6 алкіл- ОН, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-ОН, дигідроксиС3 -Сбалкіл- ОН, (С1-С6б алкокси)С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (Е'В2М)С1-С6 алкіл-ОН, де ЕК" і Кгявляють собою, як визначено для формули
Ї, гетАг'б1-С3 алкіл-ОН, (С3-Сб6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-ОН, (гетСусе)С1-С3 алкіл- ОН або гетСуса-ОН, причому гетАг! і гетСусе являють собою, як визначено для формули І, і при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисної групою, в умовах реакції
Міцунобу (наприклад, РРІїз і диїізопропілазодикарбоксилат), з отриманням сполуки 20. Потім сполуку 21 може бути отримано з сполуки 20, як описано на схемі 3, з подальшим видаленням захисної групи з В, якщо вона присутня.
міх, Мт ся хоть Мішох киш ши лиш. зз і и айв, «ок ли КЕ ши й Й ХМ зА 22 23 24 АЮ і Е
Хі ий !
Е іх му 3
Кк зт Можу . мет, їв і ож 1. зняття захисна! же 15 Й і де 2. Необов'язкова пи в т отв х фувнкціовналізанція я Уві зі хо в Ко, е
Схема 5
На схемі 5 проілюстровано загальну схема синтезу сполуки 21, де А являє собою СМ, і В, Х",
Х2, ХЗ, Х", кільце 0 і Е являють собою, як визначено для формули І.
Сполуку 22 можна отримати обробкою сполуки 4А (отриманої, наприклад, як описано на схемі 1) трихлоридом алюмінію.
Для отримання сполуки 21, в якій В являє собою, як визначено для формули Ії, не являє собою гідроген, сполуку 23 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 з реагентом, таким як С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, дигідрокси-С3-Сб-алкіл-Х, (С1-С6б-алкокси)С1-С6-алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (К'В2М)С1-Сб-алкіл-Х, де К' і К? являють собою, як визначено для формули І, гетАг'б1-С3 алкіл-Х, (С23-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСусе)С1-
СЗ алкілХ або гетСусае -Х, де гетАг' і гетСусе являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (галогенід або трифлат), в присутності придатної основи (наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію), при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи). Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 з С1-С6б алкіл-Х, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат.
Сполуку 24 може бути отримано приведенням в контакт сполуки 23 з естером боронової кислоти 13 (де Х", Хе, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І; 12 являє собою відхідну групу, таку як трифлат або галогенід); 7 являє собою -В (ОР(ОВУ) і Б: ії КУ являють собою Н або (1-6С)алкіл, або ЕХ і КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6- членне кільце необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-С3 алкіл), з використанням відповідних умов реакції крос-сполучення, що каталізується паладієм, наприклад умов реакції крос-сполучення за Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, РаЯ(РРІз). і
МагСоО: в діоксані при підвищених температурах).
Для отримання сполуки 21, де В являє собою гідроген, сполуку 24 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 22 безпосередньо з сполукою 13, як описано вище.
Сполуку 20 може бути отримано приведенням в контакт в умовах реакції сполучення сполуки 24 з сполукою 15, причому Р' являє собою захисну групу для аміногрупи в відповідних умовах 5МАг (наприклад, необов'язково в присутності основи , такої як КеСОз і при підвищеній температурі).
Сполуку 21 може бути отримано з сполуки 20 відповідно до способу, описанного для схеми
З. м пек т, ххх их, Шк, й А «и Ат сосж лк етно й че ча що одні ше ання вк кн де в чу дент
Зк т ха ХЕ оз ге і
Мих, Й Мак, Чак, ше кжх ша Меч
Ж Ах. ве 7 ОА, як хі. во Я й. І х т Ко зр як н «1 х и з ж х ТЕ А зв - х 28 ря же ві зв ві кв бах див х Е хо вен 4. Зняття захисної ії. Знаття захисної Сх, . прутия групли ке 12. Необов'язкова к хо. я 2. Необов'язкова й мч функціоналізація
ЕЕ ши і функціоналізація оморйя ох я Ух ше З ' в - шар і Ко х вконит я
З ві й й я
Схема 5
На схемі 6 проілюстровано загальну схема синтезу сполуки З1, де А являє собою Сі, і В, Х",
Х2, ХЗ, Х", кільце 0 і Е являють собою, як визначено для формули І.
Сполуку 25 можна отримати обробкою сполуки 4А (отриманої, наприклад, як описано на схемі 1) трихлоридом алюмінію.
Сполуку 26 можна отримати обробкою сполуки 25 трихлоридом алюмінію.
Для отримання сполуки 31, в якій В являє собою, як визначено для формули І, не являє собою гідроген, сполуку 27 може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 26 з реагентом, таким як С1-Сб алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл-Х, дигідрокси-С3-Сб-алкіл-Х, (С1-С6б-алкокси)С1-С6-алкіл-Х, необов'язково заміщенним 1-3 атомами флуору, (К'В2М)С1-Сб-алкіл-Х, де БВ' і В? являють собою, як визначено для формули І, гетАг'С1-С3 алкіл-Х, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСусе)С1-
СЗ алкілХ або гетСусае -Х, де гетАг' і гетСусе являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу (галогенід або трифлат), в присутності придатної основи (наприклад, карбонату лужного металу, такого як карбонат калію), при цьому кожен з указанних реагентів необов'язково заміщений захисною групою (наприклад, трет-бутилдиметилсилільною групою, якщо група В містить одну або дві додаткові гідроксигрупи). Наприклад, коли В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, сполуку може бути отримано за допомогою приведення в контакт сполуки 26 з С1-Сб алкіл-Х, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, і Х являє собою галоген такий як Вг або СІ, або відхідну групу, таку як трифлат.
Сполуки 28 (де група В являє собою метил), 29 (де група В являє собою гідроген), і 30 (де група В не являє собою гідроген) можуть бути отримані за допомогою реакції крос-сполучення сполук 25, 26 і 27 з відповідним естером бороновой кислоти 10 (де кільце 0, ХХ, Х2, Хі хи являють собою, як визначено для формули І; Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, 7
З0 являє собою -В(ОВ) (ОВУ) і К- ії КУ являють собою Н або (1-6С)алкіл або Ех ї КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6 членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (С1-СЗ3 алкіл)), з використанням відповідних умов реакції крос- поєднання, що каталізується паладієм, наприклад, умов реакції крос-поєднання Сузукі (наприклад, з використанням паладієвого каталізатора і необов'язкового ліганда в присутності неорганічної основи, наприклад, Ра(РРІз)« і Маг26СОз в діоксані при підвищенних температурах).
Захисну групу Р' в кільці О сполуки 29 або 30 може бути видалено в стандартних умовах (наприклад, Вос-група може бути видалена за допомогою обробки сполуки 29 або 30 кислотою, наприклад, НС), з отриманням сполуки 31, де Е являє собою гідроген. Альтернативно, кільце Ю з видаленої захисною групою може бути функціоналізовано (тобто приведено в контакт з або оброблено відповідним реагентом) для введення групи Е в стандартних умовах, таких як описано нижче, для отримання сполуки 31, причому Е являє собою, як визначено для формули
І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Кільце О сполук 12, 21 їі 31, проілюстрованих на схемах 1-6, може бути функціоналізовано (тобто приведено в контакт з або оброблено відповідним реагентом) для введення групи Е, причому Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген з використанням стандартних хімічних перетворень, добре відомих спеціалістам в даній області техніки. Термін «функціоналізований», в контексті даного документу, відноситься до стадії, на якій сполуку формули 12, 21 або 31, де Е являє собою гідроген, приводять у контакт з або обробляють реагентом для отримання сполуки формули 12, 21 або 31, причому Е являє собою, як визначено для формули І, за винятком випадку, коли Е не являє собою гідроген.
Наприклад, сполуку формули І де Е являє собою (С1-Сб алкіл)С(-0)-, необов'язково, заміщений одним-трьома атомами флуору; (гідрокси-С2-Сб-алкіл)уС(-О)- необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуору; (С1-Сб6 алкокси)С(-0)-; (23-С6 циклоалкіл)С(-0)-(де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений (С1-Сб алкокси)С1-Сб6 алкіл або 5-6--ленним гетероарильним кільцем, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0);
Ап(С1-С6 алкіл)С(-0)-(де алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1і -С6 алкілом або С1-С6 алкокси); гетАг(С1-С6 алкіл)С(-О)-(де алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-С6 алкіл або С1-Сб алкокси); або гетСус'(С1-С6 алкіл)С(-0)-, може бути отриманий шляхом обробки сполуки 12, що містить кільце Ю з видаленною захисною групою (тобто сполука 12, де Е являє собою гідроген), відповідною карбоновою кислотою з використанням стандартних умов утворення амідного зв'язку, наприклад, обробкою відповідної карбонової кислоти активуючим агентом (наприклад, НАТУ) з подальшим додаванням сполуки 12, що містить кільце Ю з видаленною захисною групою (тобто де Е являє собою Н) в присутності основи (наприклад, основи аміну, такого як ОСІЕА) в відповідному розчиннику (такому як ОМА), з отриманням функціоналізованої сполуки 12 (тобто в цьому випадку сполуки 12, де Е являє собою (С1-С6 алкіл/С(-О0)- необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуору; (гідрокси -02-Сб-алкіл)уС(-О)- необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуоруї (С1-Сб алкокси)С(-0)-; (С03-С6 циклоалкіл/уС(-О)-(де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл або 5-6--ленним гетероарильним кільцем, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, незалежно вибрані з М ї С); Аг'(С1-С6 алкіл)с(-0)-(де алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідрокси С1-Сб алкіл або С1-Сб алкокси); гетАг"(С1-С6 алкіл)уС(-О0)-(де алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-С6 алкіл або С1-Сб6 алкокси); або гетСус'(С1-С6 алкіл)С(-0)-). Ті ж хімічні перетворення можуть бути використані у випадках сполук 21 і 31 для отримання функціоналізованих сполук 21 і 31 (тобто, в цьому випадку сполук 21 та 31 відповідно, де Е являє собою (С1-С6 алкіл)С(-0)- необов'язково заміщений одним -трьомя атомами флуору; (гідрокси-С2-бб-алкіл)С(-0)- необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуору; (С1-Сб алкокси)С(-0)-; (03-06 циклоалкіл)С(-О)-(де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений (С1-Сб алкокси)С1-06 алкіл або 5-б--ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатоми, що незалежно вибрані з М ії 0); Аг(С1-С6 алкіл/С(-О)-(де алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідрокси С1-Сб алкіл або С1-Сб алкокси); гетАг"(С1-С6б алкіл)С(-0)- (де алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксиС1-С6 алкіл або С1-С6б алкокси); або гетСус(С1-С6 алкіл)С(20)-).
Як інший приклад, сполуку формули І, де Е являє собою гетСус'б(-0)- або ЕЗВ"МО(-0О)-, можна отримати, спочатку активувавши атом нітрогену в кільці О з віддаленою захисної групою сполуки 12 (тобто де Е являє собою Н) трифосгеном в присутності ОІЕА і в розчиннику, такому як ДХМ, з подальшим додаванням амінного реагенту, що має формулу гетСус!"-Н або ЕЗВ"АМН (де гетСус!-Н є насиченим 4 -6--ленним гетероциклілом, що містить 1-2 кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М, О і 5, де кільце містить, щонайменше один кільцевий атом М, ї "-Н" (610) вказує на те, що гідроген зв'язаний з атомом нітрогену кільця, причому вказаний гетероцикл необов'язково заміщенний одним або більше незалежно вибраними С1-С6 алкокси замісниками), з отриманням функціоналізованої сполуки 12 (тобто в даному випадку сполуки 12, де Е являє собою гетСус'б(-0)- або ЕЗВИМО(-0)-). Ті ж хімічні перетворення можуть бути використані у випадках сполук 21 і 31 для отримання функціоналізованих сполук 21 і 31 (тобто, в цьому випадку сполук 21 та 31 відповідно, де Е являє собою гетСус'"С(-0)- або КЕЗВ"МО(-О)-).
Як інший приклад, сполуку формули І де Е являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуору, (С1-Сб-алкокси)С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, Аг'С1- Сб алкіл-гетАг"С1-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гетСус'С1-С6 алкіл, може бути отриманий за допомогою обробки сполуки 12 з віддаленою захисної групою (тобто де Е являє собою Н) відповідним реагентом, що має формулу С1-С6 алкіл-Х, необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору, (С1-С6 алкоси)С1-С6 алкіл-Х, необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору,
АпС1-С6 алкіл-Х, гетАггС1-С6- алкіл-Х, або гетСус"С1-Сб-алкіл-Х, де Х являє собою Вг або СІ, в присутності основи, такої як ОІЕА в розчиннику при кімнатній або підвищеній температурі) з отриманням функціоналізованої сполуки 12 (тобто, в даному прикладі сполуки 12, де Е являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуору, (С1 -06 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, Аг'С1-С6 алкіл, гетАІ?С1-
Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необовязково заміщений 1-3 атомами флуору або гетСус"С1-Сб-алкіл-). Ті ж хімічні перетворення можуть бути використані у випадках сполук 21 і 31 для отримання функціоналізованих сполук 21 і 31 (тобто в цьому випадку сполук 21 та 31 відповідно, де Е являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений одним-трьеома атомами флуору, (С1-С6 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, Аг'С1-С6 алкіл, гетАг2С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гетСус'"С1-С6 алкіл).
Як інший приклад, сполуку формули І де Е являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуору; (С1-Сб-алкокси)С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, Аг'С1-С6 алкіл-гетАг2С1-С6 алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або гетСус'С1-С6 алкіл, може бути отриманий за допомогою обробки сполуки 12 з віддаленою захисної групою (тобто сполуки, де Е являє собою Н) відповідним альдегідом, наприклад, (С1-С5 алкіл(С-О)Н, необов'язково заміщеним 1-
З атомами флуору, (С1-Сбалкокси)(С1-Сб5алкіл)С(О)Н, необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору; Аг (С1-С5 алкіл)С(-О)Н; гетАг"(С1-С5 алкіл)уС(-О)Н; або гетСус'(С1-С5 алкіл)-С(-О)Н,у присутності відновлюючого агенту, наприклад, Мавн(Асо)», з отриманням функціоналізованої сполуки 12 (тобто, в даному прикладі сполуки 12, де Е являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома атомами флуору, (С1 -Сб алкокси)С1-Сб алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, АгС1-Сб алкіл, гетАгСб1-Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необовязково заміщений 1-3 атомами флуору або гетСус'С1-Сб-алкіл-). Ті ж хімічні перетворення можуть бути використані у випадках сполук 21 і 31 для отримання функціоналізованих сполук 21 і 31 (тобто в цьому випадку сполук 21 та 31 відповідно, де Е являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений одним-трьеома атомами флуору, (С1-06 алкокси)С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, Аг'С1-С6 алкіл, гетАІ?С1-
Сб алкіл, причому алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або гетСус!С1-С6 алкіл).
Відповідно, також в даному документі запропоновано спосіб отримання сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даному документі, який включає: (а) для сполуки формули І, де Е являє собою Н, А являє собою СМ, -СН2СМ або -«СН(ІСМ)СНз і В, Х', хг, ХУ, Х" і кільце О являють собою, як визначено для формули І, сполучення відповідної сполуки 9, формули
М-- 5О нова не де В являє собою, як визначено для формули І, з відповідним естером боронової кислоти формули 10
7.53 ре
А й ху 10 р! де Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, 7 являє собою -В(ОВ(ОНУ), де ЕХ ії БУ являють собою Н або С1-Сб алкіл, або Кх і КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5 б-ч-ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з С1-С3 алкілу, і Х', Х2, ХЗ ії Х' являють собою, як визначено для формули І, в присутності паладієвого каталізатора і, необов'язково, лиганда, і в присутності основи з подальшим видаленням захисної групи; або (Б) для сполуки формули І, де А, В, Х", Х2, ХУ, Х", кільце О і Е являють собою, як визначено для формули І за винятком того, що Е не являє собою гідроген, функціоналізацію відповідної сполуки формули
М-
М.А в. хЗ о рок
Хе а 5
Е! де А, кільце 0, В, Х", Х2, ХЗ ії Х являють собою, як визначено для формули І і Е являє собою гідроген; або (с) для сполуки формули І, де А являє собою СМ, і кільце ОО, В, Х', Х2, ХУ, Х" і Е являють собою, як визначено для формули І, приведення в контакт відповідної сполуки формули 14
М--
М. А М в. | х3 "а й
Хі
ХООІЯ 14 де В, Х", Хе, ХЗ і Х' являють собою, як визначено для формули І, і 7 являє собою відхідну групу або атом, з сполукою формули 15
Н
М о
Р' 5 де Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, з подальшим видаленням захисної групи
Р!" ї необов'язковою функціоналізацію кільця О; або (4) для сполуки формули І, де Е являє собою Н, А являє собою СМ і В, Х", Х2, ХУ, Х" і кільце р являють собою, як визначено для формули І, сполучення сполуки формули 14
М-
М. А М в. х: орех
А хз 14 де 17 являє собою відхідну групу або атом, і В, Х", Х2, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І, з сполукою формули 15
Н
М ж р! де Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, з подальшим видаленням захисної групи
Р"; або (є) для сполуки формули І, де А являє собою Н, В являє собою Н, і Х", Х7, ХУ, Х", кільце О і
Е являють собою, як визначено для формули І, обробку сполуки формули 18
М--
М. 2 х ее; -- зх2
Хе а ж 18 в! де Р' являє собою захисну групу для аміногрупи групу і Х", Х?, ХЗ, Х", кільце О являють собою, як визначено для формули І, хлоридом алюмінію для отримання сполуки 19
М-
М. й х ноя рух
Хе а ж 19 р! де кільце 0, Х", Х", ХЗ ії Х" являють собою, як визначено для формули І і Р' являє собою захисну групу для аміногрупи; з подальшим видаленням захисної групи Р" і необов'язковою функціоналізацію кільця О; або () для сполуки формули І, де А являє собою Н, В являє собою С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб-алкіл, дигідрокси-С3-Сб-алкіл, (С1-
Сбалкокси)С1-Сб-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'В2М)С1-С6 алкіл, (гетАг )С1-С3 алкіл, (С3-С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл, (гетСуса)С1-С3 алкіл або гетСуса, де К", В, гетАг', гетСуса, Х!, Х2, ХЗ, ХУ, кільце О і Е являють собою, як визначено для формули () обробку сполуки формули 18
М--
М. 2 х
ЗО ря гх2
Хі ху
У
18 р" де Р' являє собою захисну групу для аміногрупи групу і Х", Хг, ХЗ, ХУ; і кільце О являють собою, як визначено для формули І, хлоридом алюмінію для отримання сполуки 19
М--
М.
І ж ноя ух
Хі а
Ж
19 р! де кільце О являє собою, як визначено для формули І, Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, і Х", Х2, ХЗ ії Х" являють собою, як визначено для формули |; (ії) приведення в контакт сполуки 19 з С1-Сб-алкіл-Х, необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору, гідрокси-Сб2-Сб-алкіл-Х, де алкільний фрагмент, необов'язково заміщений С3-С6- циклоалкіліденовим кільцем, дигідрокси-С3-Сб-алкіл-Х, (С1-С6 алкокси)С1-Сб алкіл-хХ, необов'язково заміщеним 1-3 атомами флуору, (КЕ В82М)С1-С6 алкіл-Х, (гетАг)С1-С3 алкіл-Х, (С3 -66 циклоалкіл)С1-С3 алкіл-Х, (гетСусе)С1-С3 алкіл-Х або гетСуса-Х, де К", В, гетАг і гетСуса являють собою, як визначено для формули І, і Х являє собою відхідний атом або групу, наприклад, галогенід або трифлат, в присутності основи, отриманням сполуки 20
М-
М. 2 в. х3 о роса 4 а
Ж
Р" 20 де кільце О являє собою, як визначено для формули І, Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, Х", Х?, ХЗ ї Х" являють собою, як визначено для формули І, і В являє собою С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, гідроксиС2-Сб алкіл, дигідроксиС3-Сб алкіл, (С1-С6 алкокси) С1-Сб6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К'В2М)С1-
Сб алкіл, (гетАг)С1-С3 алкіл, (С3 -С6 циклоалкіл)С1-С3 алкіл, (гетСусе)С1-С3 алкіл або гетСуса, де гетСусае, где К", В-, гетАг", гетСусе являють собою, як визначено для формули Ї, з подальшим видаленням захисної групи Р' і, необовязковою функціоналізацією кільця О; або (94) для сполуки формули І, де А являє собою Н, В являє собою Н, і Х'", Х2, ХУ, Х", кільцер і Е являють собою, як визначено для формули І, обробку сполуки формули
Ме
Гоа ря нів) Вг де А являє собою Н або СІ, відповідним естером боронової кислоти формули 10
З те і хе
Ж
Ро де кільце 0, Х", Х2, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І; Р' являє собою захисну групу для аміногрупи; 7 являє собою -В (ОРЕ(ОВУ) і КУ, і КУ являють собою Н або (С1-
Сб) алкіл, або Ех ї КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-б-ч-ленне кільце, необов'язково заміщене 1 -4 замісниками, вибраними з С1-СЗ алкілу, з отриманням сполуки формули 19
М--
МАТ А х ноя рег
Хе хе ех, 19 р! де кільце 0, Х", Хе, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І, Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, і А являє собою Н або СІ, з подальшим видаленням захисної групи Р' і необов'язковою функціоналізацією кільця О; або (п) для сполуки формули І, де А являє собою Н або СІ і В, Х", хг, ХЗ, ХУ, кільце О і Е являють собою, як визначено для формули І, сполучення сполуки формули
М- сг
В. -д (в) Вг де А являє собою Н або СІ і В являє собою, як визначено для формули І, з відповідним естером боронової кислоти формули 10
З ла 4, хе
М р" де кільце 0, Х", Х2, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І; Р' являє собою захисну групу для аміногрупи; і 7 являє собою -В (ОБ(ОВУ) і КУ, і КУ являють собою Н або (1- 6С) алкіл, або КХх їі КУ разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-6-ч-ленне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з С1-СЗ алкілу, в присутності паладієвого каталізатора і, необов'язково, лиганда, і в присутності основи з отриманням сполуки формули
Ме
М. 2АХтТА в. х3
Ге) -Х 22
Хі ж р! де кільце 0, Х1, Х7, ХЗ, Х" і В являють собою, як визначено для формули І, А являє собою Н або Сі; і Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, з подальшим видаленням захисної групи
Р", і необов'язковою функціоналізацією кільця ОЮ; () для сполуки формули І, де А являє собою Н і В, Х", хг, ХЗ, ХУ, кільце 0 і Е являють собою, як визначено для формули І, сполучення сполуки формули 24
М-е
М. 2 в. хі о 2 еХ2 хм Ж, х Г 24 де 17 являє собою відхідну групу, і В, Х', Х?, ХЗ і Х" являють собою, як визначено для формули І, з сполукою формули 15
Н
М ж р! де Р' являє собою захисну групу для аміногрупи групу і кільце Ю являють собою, як визначено для формули І, з отриманням сполуки 20
Ме
М. 2 в. х о -шЖ Ї 8-х
Хе а р! 20 де Р' являє собою захисну групу для аміногрупи, і кільце 0, Х", Х2, ХУ, Х" ії В являють собою, як визначено для формули І. з подальшим видаленням захисної групи Р', і необов'язковою функціоналізацією кільця Ю; і видалення будь-яких додаткових захисних груп, якщо вони присутні, і, необов'язково, утрворення її фармацевтично прийнятної солі.
Термін «захисна група для аміногрупи» в контексті даного документу, відноситься до похідного групи, що зазвичай використовують для блокування або захисту аміногрупи, коли проводять реакції з іншими функціональними групами сполуки. Приклади придатних захисних груп для використання в будь-якому із способів, описаних в даному документі, включають карбамати, аміди, алкільні і арильні групи, іміни, а також різноманітні похідні М-гетероатома, які можуть бути видалені для регенерації бажаної аміногрупи. Необмежуючими прикладами захисних груп для аміногрупи є ацетил, трифлуороацетил, трет-бутилоксикарбоніл («Вос»), бензилоксикарбоніл («СВ2») і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл («Етос»). Додаткові приклади даних груп і інших захисних груп можна знайти в Т. МУ. Сгеепе, еї аї., Стеєпе"5 Ргоїесіїме Стоирв іп Огдапіс 5упіпевів. Мем Могк: УМіІеу Іпіегзсіепсе, 2006.
Гідроксигрупи можуть бути захищені будь-якою зручною захисної групою для гідроксигрупи, наприклад, як описано в Т. УУ. сгеепе, еї аіІ., Сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів.
Мем Хогк: УМіеу Іпіегосіепсе, 2006. Приклади включають бензил, тритил, силілові етери тощо.
Атоми нітрогену в сполуках, описаних в будь-якому з указанних вище способів, можуть бути захищені будь-якою зручною захисною групою для атома нітрогену, наприклад, як описано в
Стеепе а МУ/цшїв, ейв5., "Ргоїесіїпд Стоир5 іп Огдапіс 5упіпевів", 2па єд. Мем Могк; Удопп Уву в
Зоп5, Іпс., 1991. Приклади захисних груп для атома нітрогену включають ацильні і алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл, (ВОС), феноксикарбоніл і (2- (триметилсиліл)етокси|метил (ЗЕМ).
Здатність досліджуваних сполук діяти як інгібітори КЕТ може бути продемонстрована за допомогою аналізу, описаного в прикладі А. Значення ІСзо представлені в таблиці 5.
У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки демонструють ефективне та вибіркове інгібування КЕТ. Наприклад, запропоновані у цьому документі сполуки демонструють наномолярну активність проти КЕТ дикого типу та обраних мутантів КЕТ, включаючи злиття КІЕ5В-КЕТ і мутацію гена-«воротаря» У804М, з мінімальною активністю проти споріднених кіназ.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати вибірково націлені на КЕТ-кіназу. Наприклад, сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват можуть бути вибірково націлені на КЕТ-кіназу у порівнянні з іншими кіназними або не-кіназними мішенями.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват демонструють щонайменше 30-кратну вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з іншою кіназою. Наприклад, сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват демонструють щонайменше 40-кратну вибірковість; щонайменше 50-кратну вибірковість; щонайменше бО-кратну вибірковість; щонайменше 70-кратну вибірковість; щонайменше 80-кратну вибірковість; щонайменше 90-кратну вибірковість; щонайменше 100- кратну вибірковість; щонайменше 200-кратну вибірковість; щонайменше 300-кратну вибірковість; щонайменше 400-кратну вибірковість; щонайменше 500-кратну вибірковість; щонайменше 600-кратну вибірковість; щонайменше 700-кратну вибірковість; щонайменше 800- кратну вибірковістьх щонайменше 900-кратну вибірковість; або щонайменше 1000-кратну вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з іншою кіназою. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з іншою кіназою визначають у клітинному аналізі (наприклад, запропонованому у цьому документі клітинному аналізі).
У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки можуть демонструвати вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою (наприклад, МЕСЕКЗ).
У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з КОБ- кіназою спостерігають без втрати ефективності мутанта-воротаря. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість у порівнянні з КОК-кіназою являє собою щонайменше 10-кратну (наприклад, щонайменше 40-кратну вибірковість; щонайменше 50-кратну вибірковість; щонайменше бО-кратну вибірковість; щонайменше 70-кратну вибірковість; щонайменше 80- кратну вибірковість; щонайменше 90-кратну вибірковість; щонайменше 100-кратну вибірковість; щонайменше 150-кратну вибірковість; щонайменше 200-кратну вибірковість; щонайменше 250- кратну вибірковістьх щонайменше З300-кратну вибірковість; щонайменше 350-кратну вибірковість; або щонайменше 400-кратну вибірковість) у порівнянні з інгібуванням КІЕЄ5В-ВЕТ (тобто сполуки були ефективнішими проти КІРЄ5В-КЕТ, ніж проти КОК). У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо РЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою є приблизно 30- кратною. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з
КОВ-кіназою є приблизно 100-кратною. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою є приблизно 150-кратною. У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази у порівнянні з КОК-кіназою є приблизно 400- кратною. Не обмежуючись будь-якою теорією, вважається, що ефективне інгібування КОК- кінази є звичайною характеристикою серед мультикіназних інгібіторів (МКІ), які націлені на КЕТ, і може бути джерелом дозолімітуючої токсичності, спостережуваної у разі застосування таких сполук.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібування М804М було аналогічним спостережуваному для КЕТ дикого типу. Наприклад, інгібування У804М перевищувало інгібування КЕТ дикого типу у близько 2 рази (наприклад, у близько 5 разів, близько 7 разів, (610) близько 10 разів) (тобто сполуки були однаково ефективними проти КЕТ дикого типу і М804М). У деяких варіантах реалізації винаходу вибірковість щодо КЕТ-кінази дикого типу або М804М у порівнянні з іншою кіназою визначають у клітинному аналізі (наприклад, запропонованому у цьому документі клітинному аналізі). У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки демонструють вибіркову цитотоксичность щодо КЕТ-мутантних клітин.
У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки демонструють проникнення у головний мозок і/або центральну нервову систему (ЦНС). Такі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр і інгібувати КЕТ-кіназу у головному мозку і/або інших структурах ЦНС. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр у терапевтично ефективній кількості. Наприклад, лікування пацієнта з раком (наприклад, КЕТ-асоційованим раком, таким як КЕТ-асоційований рак головного мозку або ЦНС) може включати введення (наприклад, пероральне введення) сполуки пацієнту. У деяких таких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки застосовні для лікування первинної пухлини головного мозку або метастазів головного мозку.
У деяких таких варіантах реалізації винаходу сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати демонструють одне або більше з високої міри всмоктування у ШКТ, низької швидкості виведення та низького потенціалу щодо взаємодії між лікарськими препаратами.
Сполуки формули І! застосовні для лікування захворювань і порушень, які можна лікувати інгібітором КЕТ-кінази, таких як КЕТ-асоційовані захворювання та порушення, наприклад, проліферативні порушення, такі як раки, включаючи гематологічні раки та солідні пухлини, а також шлунково-кишкові порушення, такі як СПК.
У контексті цього документу терміни «лікувати» або «лікування» відносяться до терапевтичних або паліативних заходів. Сприятливі або бажані клінічні результати включають, але не обмежуються цим, послаблення, повне або часткове, симптомів, пов'язаних із захворюванням, або порушенням, або патологічним станом, зниження міри захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) стану захворювання, гальмування або уповільнення прогресування захворювання, зменшення інтенсивності або тимчасове полегшення стану захворювання (наприклад, одного або більше симптомів захворювання) і ремісію (як часткову, так і повну), які може бути виявлено або не може бути виявлено. «Лікування» також означає подовження тривалості життя у порівнянні з очікуваною тривалістю життя у відсутності лікування.
У контексті цього документу взаємозамінно використовувані терміни «суб'єкт», «індивід» або «пацієнт» відносяться до будь-якої тварини, включаючи ссавців, таких як миші, щури, інші гризуни, кролики, собаки, кішки, свині, велика рогата худоба, вівці, коні, примати та люди. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт є людиною. У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкт відчував і/або демонстрував щонайменше один симптом захворювання або порушення, яке підлягає лікуванню і/або запобіганню. У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкта було визначено або діагностовано як такого, що має рак з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (КЕТ-асоційований рак) (наприклад, за визначенням за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕОА аналізу або набору). У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкт має пухлину, позитивну щодо дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ- білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, за визначенням за допомогою схваленого регуляторним органом аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом з пухлиною (-ами), позитивною (-ими) щодо дисрегуляції гена РЕТ, КЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, визначеної (-их) як позитивна (-ї) за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА аналізу або набору). Суб'єкт може бути суб'єктом, пухлини якого характеризуються дисрегуляцією гена КЕТ,
ВЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, у разі визначення такої характеристики пухлини за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕВА аналізу або набору). У деяких таких варіантах реалізації винаходу у суб'єкта припускається наявність КЕТ-асоційованого раку. У деяких таких варіантах реалізації винаходу суб'єкт має історію хвороби, в якій зазначено, що суб'єкт має пухлину, яка характеризується дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-білка, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (і, необов'язково, в історії хвороби зазначено, що суб'єкта необхідно лікувати будь-якою із запропонованих у цьому документі композицій). У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт є педіатричним пацієнтом.
У контексті цього документу термін «педіатричний пацієнт» відноситься до пацієнта віком (610) менше 21 року на момент постановки діагнозу або лікування. Термін «педіатричний» можна додатково розділити на різні субпопуляції, включаючи: новонароджених (з моменту народження та впродовж першого місяця життя); дітей молодшого віку (від 1 місяця до двох років); дітей (від двох років до 12 років); і підлітків (від 12 років до 21 року (аж до, але не включаючи, двадцять другого дня народження)). Вегптап КЕ, Кіедтап К, Агміп АМ, Меїзоп МУЕ. Меіїзоп Техіроок ої
Реадіаїгіс5, 151п Ей. РПпйаадеї!рпіа: МУ.В. Заипдег5 Сотрапу, 1996; Кидоїрп АМ, еї аї. Кидоїрп'5
Редіаїйісв, 2151 Ед. Мем/ Моїк: Мсагаму-НІЇЇ, 2002; і Амегу МО, Рігзі І В. Реаіатніс Медісіпе, 2па Еа.
Вацітоге: УміШате 85 ММіКіп5; 1994. У деяких таких варіантах реалізації винаходу вік педіатричного пацієнта складає від моменту народження та впродовж перших 28 днів життя, від 29 днів до менш ніж двох років, від двох років до менш ніж 12 років або від 12 років до 21 року (аж до, але не включаючи, двадцять другого дня народження). У деяких таких варіантах реалізації винаходу вік педіатричного пацієнта складає від моменту народження та впродовж перших 28 днів життя, від 29 днів до менш ніж 1 року, від одного місяця до менш ніж чотирьох місяців, від трьох місяців до менш ніж семи місяців, від шести місяців до менш ніж 1 року, від 1 року до менш ніж 2 років, від 2 років до менш ніж З років, від 2 років до менш ніж сім років, від З років до менш ніж 5 років, від 5 років до менш ніж 10 років, від 6 років до менш ніж 13 років, від 10 років до менш ніж 15 років або від 15 років до менш ніж 22 років.
У певних варіантах реалізації винаходу сполуки формули | застосовні для запобігання захворюванням і порушенням, визначеним у цьому документі (наприклад, автоіїмунним захворюванням, запальним захворюванням і раку). У контексті цього документу термін «запобігання» означає запобігання появі, повторній появі або поширенню, повному або частковому, описаного у цьому документі захворювання або патологічного стану або їх симптому.
У контексті цього документу термін «КЕТ-асоційоване захворювання або порушення» відноситься до захворювань або порушень, які пов'язані або характеризуються дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази (що також називається у цьому документі білююом КЕТ-кінази), або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого (наприклад, будь-якого одного або більше) з них (наприклад, будь-якими описаними у цьому документі типами дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ- кінази, домену КЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них).
Необмежуючі приклади РЕТ-асоційованого захворювання або порушення включають, наприклад, рак і шлунково-кишкові порушення, такі як синдром подразненого кишечнику (СПК).
У контексті цього документу термін «КЕТ-асоційований рак» відноситься до раків, які пов'язані або характеризуються дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази (що також називається у цьому документі білком РЕТ-кінази), або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Необмежуючі приклади КЕТ-асоційованих раків описано у цьому документі.
Вираз «дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них» відноситься до генетичної мутації (наприклад, транслокації гена КЕТ, яка призводить до експресії злитого білка, делеції у гені КЕТ, яка призводить до експресії КЕТ- білка, який містить делецію щонайменше однієї амінокислоти у порівнянні з білком КЕТ дикого типу, мутації у гені РЕТ, яка призводить до експресії КЕТ-білка з однією або більше точковими мутаціями, або версії мРНК КЕТ з альтернативним сплайсингом, яка призводить до отримання
ВЕТ-білка, що має делецію щонайменше однієї амінокислоти у КЕТ-білку у порівнянні з КЕТ- білком дикого типу) або ампліфікації гена КЕТ, яка призводить до надекспресії КЕТ-білка, або аутокринної активності у результаті надекспресії гена КЕТ у клітині, яка призводить до патогенного підвищення активності кіназного домену КЕТ-білка (наприклад, конститутивно активного кіназного домену КЕТ-білка) у клітині. В якості іншого прикладу дисрегуляція гена
ВЕТ, ВЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них може бути мутацією у гені КЕТ, що кодує КЕТ-білок, який є конститутивно активним або характеризується підвищеною активністю у порівнянні з білком, що кодується геном КЕТ, який не містить мутацію.
Наприклад, дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них може бути результатом транслокації гена або хромосоми, що призводить до експресії злитого білка, який містить першу частину КЕТ, яка містить функціональний кіназний домен, і другу частину білка-партнера (тобто такого, що не є КЕТ). У деяких прикладах дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них може бути результатом генної транслокації одного гена КЕТ з іншим відмінним від КЕТ геном.
Необмежуючі приклади злитих білків описано у таблиці 1. Необмежуючі приклади точкових мутацій/вставок/делецій у білку ВЕТ-кінази описано у таблиці 2. Додаткові приклади мутацій у білку КЕТ-кінази (наприклад, точкових мутацій) представлені мутаціями резистентності до інгібіторів КЕТ. Необмежуючі приклади мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ описано у таблицях З і 4. бо Термін «дикий тип» або «дикого типу» описує нуклеїнову кислоту (наприклад, ген РЕТ або
МРНК КЕТ) або білок (наприклад, КЕТ-білок), які можна виявити у суб'єкта, що не має КЕТ- асоційованого захворювання, наприклад, КЕТ-асоційованого раку (і, необов'язково, також не схильного до підвищеного ризику розвитку КЕТ-асоційованого захворювання і/або не має припустимого КЕТ-асоційованого захворювання), або можна виявити у клітині або тканині від суб'єкта, що не має КЕТ-асоційованого захворювання, наприклад, КЕТ-асоційованого раку (Її, необов'язково, також не схильного до підвищеного ризику розвитку КЕТ-асоційованого захворювання і/або не має припустимого КЕТ-асоційованого захворювання).
Термін «регуляторний орган» відноситься до державного органу, що схвалює медичне застосування фармацевтичних агентів у країні Наприклад, необмежуючим прикладом регуляторного органу є Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (ЕОА).
У цьому документі запропоновано спосіб лікування раку (наприклад, КЕТ-асоційованого раку) у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. Наприклад, у цьому документі представлено способи лікування КЕТ-асоційованого раку, у пацієнта, що потребує такого лікування, причому спосіб включає а) виявлення дисрегуляції гена КЕТ, РЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від пацієнта; і Б) введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність одного або більше злитих білків. Необмежуючі приклади злитих білків гена КЕТ описано у таблиці 1. У деяких варіантах реалізації винаходу злитий білок являє собою КІЕ5В-КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази. Необмежуючі приклади точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази описано у таблиці 2. У деяких варіантах реалізації винаходу точкові мутації/вставки/делеції у білку КЕТ-кінази обрані з групи, що складається з М918Т, МО18У, Сб6З34МУ, М8041 і М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І обрано з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Ме 61-80; м) прикладу Ме 81-100; мі) прикладу Ме 101-120; мії) прикладу Ме 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хії) прикладу Мо 221-240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Мо 301-320; хмії) прикладу Ме 321-340; хмії) прикладу Ме 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381-400; ххі) прикладу Мо 401-420; ххії) прикладу Мо 421- 440; ххіїї) прикладу Мо 441-460; ххіїї) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Ме 481-500; ххм) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Мо 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
У деяких варіантах реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) являє собою гематологічний рак. У деяких варіантах реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) являє собою солідну пухлину. У деяких варіантах реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад, КЕТ- асоційований рак) являє собою рак легенів (наприклад, дрібноклітинний рак легенів або недрібноклітинний рак легенів), рак щитовидної залози (наприклад, папілярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози, диференційований рак щитовидної залози, рецидивуючий рак щитовидної залози або рефрактерний диференційований рак щитовидної залози), аденому щитовидної залози, новоутворення ендокринних залоз, аденокарциному легенів, карциному з клітин бронхіол легенів, множинні ендокринні неоплазії типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В відповідно), феохромоцитому, паращитовидну гіперплазію, рак грудей, рак молочної залози, карциному молочної залози, новоутворення молочної залози, колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак), папілярну нирково-клітинну карциному, гангліонейроматоз шлунково-кишкової слизової оболонки, запальну міофібробластну пухлину або рак шийки матки. У деяких варіантах реалізації будь-яких способів або застосувань, описаних у цьому документі, рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) обрано з наступної групи: гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ), рак у підлітків, адренокортикальна карцинома, рак анального каналу, рак апендиксу, астроцитома, атипова тератоїдно-рабдоїдна пухлина, базальноклітинна карцинома, рак жовчної протоки, рак сечового міхура, рак кісток, глома стовбуру головного мозку, пухлина головного мозку, рак грудей, бронхіальна пухлина, лімфома Беркітта, карциноїдна пухлина, карцинома невідомої первинної (610) локалізації, пухлини серця, рак шийки матки, дитячий рак, хордома, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), хронічні мієлопроліферативні новоутворення, новоутворення за місцем, новоутворення, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіома, шкірна Т-клітинна лімфома, рак жовчної протоки, протокова карцинома іп 5йи, ембріональні пухлини, рак ендометрію, епендімома, рак стравоходу, естезіонейробластома, саркома Юінга, екстракраніальна ембріонально-клітинна пухлина, позагонадна ембріонально-клітинна пухлина, рак позапечінкової жовчної протоки, рак ока, рак фалопієвої труби, фіброзна гістиоцитома кісток, рак жовчного міхура, рак шлунку, шлунково- кишкова карциноїдна пухлина, шлунково-кишкові стромальні пухлини (ШКСП), ембріонально- клітинна пухлина, гестаційна трофобластична хвороба, гліома, волосатоклітинна пухлина, волосатоклітинний лейкоз, рак голови та шиї, торакальні новоутворення, новоутворення голови та шиї, пухлина ЦНС, первинна пухлина ЦНС, рак серця, печінково-клітинний рак, гістиоцитоз, лімфома Ходжкіна, гіпофарингіальний рак, інтраокулярна меланома, пухлини з острівцевих клітин, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, саркома Капоші, рак нирки, гістиоцитоз клітин Лангерганса, рак гортані, лейкоз, рак губ і порожнини рота, рак печінки, рак легенів, лімфома, макроглобулінемія, злоякісна фіброзна сгістиоцитома кістки, остеокарцинома, меланома, карцинома клітин Меркеля, мезотеліома, метастатичний плоскоклітинний рак шиї, карцинома органів серединної лінії, рак ротової порожнини, синдром множинної ендокринної неоплазії множинна мієлома, грибоподібний мікоз, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні новоутворення, новоутворення за місцем, новоутворення, мієлогенний лейкоз, мієлоїдний лейкоз, множинна мієлома, мієлопроліферативні новоутворення, рак носової порожнини та додаткових пазух носу, рак носоглотки, нейробластома, неходжкінська лімфома, недрібноклітинний рак легенів, новоутворення легенів, рак легенів, новоутворення легенів, новоутворення дихальних шляхів, бронхогенна карцинома, новоутворення бронхів, рак рота, рак порожнини рота, рак губ, рак ротоглотки, остеосаркома, рак яєчника, рак підшлункової залози, папіломатоз, парагангліома, рак додаткових пазух носу та носової порожнини, рак паращитовидної залоза, рак статевого члену, рак глотки, феохромоситома, рак гіпофізу, новоутворення з плазматичних клітин, плевропульмональна бластома, вагітність і рак грудей, первинна лімфома центральної нервової системи, первинний рак черевної порожнини, рак передміхурової залози, рак прямої кишки, рак товстої кишки, новоутворення товстої кишки, нирково-клітинний рак, ретинобластома, рабдоміосаркома, рак слинної залози, саркома, синдром Сезарі, рак шкіри, дрібноклітинний рак легенів, рак тонкого кишечнику, саркома м'яких тканин, плоскоклітинна карцинома, плоскоклітинний рак шиї, рак шлунку, Т-клітинна лімфома, рак яєчка, рак горла, тимома та карцинома тимуса, рак щитовидної залози, перехідно-клітинний рак ниркової лоханки та сечоводу, карцинома невідомої первинної локалізації, рак уретри, рак матки, саркома матки, рак піхви, рак вульви та пухлина Вільмса.
У деяких варіантах реалізації винаходу гематологічний рак (наприклад, гематологічні раки, що є КЕТ-асоційованими раками) обрано з групи, що складається з лейкозу, лімфом (неходжкінської лімфоми), хвороби Ходжкіна (яка також називається лімфомою Ходжкіна) і мієломи, наприклад, гострого лімфоцитарного лейкозу (ГЛЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), гострого промієлоцитарного лейкозу (ГПЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ), хронічного мієломоноцитарного лейкозу (ХММЛ), хронічного нейтрофільного лейкозу (ХНЛ), гострого недиференційованого лейкозу (ГНЛ), анапластичної крупноклітинної лімфоми (АККЛ), пролімфоцитарного лейкозу (ПМЛ), ювенільного мієломоноцитарного лейкозу (ЮММЛ), дорослого Т-клітинного ГЛЛ, ГМЛ з трилінійною мієлодисплазією (змішана лінія ГМЛ/ТМД), лейкозу змішаного походження (ЛЗП), мієлодиспластичних синдромів (МДС), мієлопроліферативних порушень (МПП) ії множинної мієломи (ММ). Додаткові приклади гематологічних раків включають мієлопроліферативні порушення (МПП), такі як поліцитемія віра (ПВ), есенціальна тромбоцитопенія (ЕТ) і первинний ідіопатичний мієлофіброз (І(ІМФ/ЛПФ/ПМФ). В одному варіанті реалізації винаходу гематологічний рак (наприклад, гематологічний рак, що є КЕТ-асоційованим раком) являє собою ГМЛ або
ХММЛ.
У деяких варіантах реалізації винаходу рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак) являє собою солідну пухлину. Приклади солідних пухлин (наприклад, солідних пухлин, що є КЕТ- асоційованими раками) включають, наприклад, рак щитовидної залози (наприклад, папілярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози), рак легенів (наприклад, аденокарциному легенів, дрібноклітинний рак легенів), рак підшлункової залози, протокову карциному підшлункової залози, рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак передміхурової залози, нирково-клітинний рак, пухлини голови та шиї, нейробластому та 10) меланому. Дивіться, наприклад, Маїиге Кеміем5 Сапсег, 2014, 14, 173-186.
У деяких варіантах реалізації винаходу рак обрано з групи, що складається з раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, медулярного раку щитовидної залози, диференційованого раку щитовидної залози, рецидивуючого раку щитовидної залози, рефрактерного диференційованого раку щитовидної залози, множинної ендокринної неоплазії типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В відповідно), феохромоцитоми, гіперплазії паращитовидної залози, раку молочної залози, колоректального раку, папілярного нирково-клітинного раку, гангліонейроматозу шлунково-кишкової слизової оболонки та раку шийки матки.
У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнт є людиною.
Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати також застосовні для лікування КЕТ-асоційованого раку.
Відповідно, у цьому документі також запропоновано спосіб лікування пацієнта, у якого діагностовано або якого визначено як такого, що має КЕТ-асоційований рак, наприклад, будь- який з типових КЕТ-асоційованих раків, описаних у цьому документі, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції за визначенням цього документу.
Дисрегуляція КЕТ-кінази, гена КЕТ або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого (наприклад, будь-якого одного або більше) з них може сприяти онкогенезу. Наприклад, дисрегуляція КЕТ-кінази, гена КЕТ або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них може являти собою транслокацію, надекспресію, активацію, ампліфікацію або мутацію КЕТ- кінази, гена РЕТ або домену КЕТ-кінази. Транслокація може включати транслокації за участю домену КЕТ-кінази, мутації можуть включати мутації за участю сайту зв'язування ліганда КЕТ, а ампліфікація може відбуватися з геном КЕТ. Інші варіанти дисрегуляції можуть включати сплайс-варанти мРНК КЕТ ії аутокринну/паракринну сигналізацію КЕТ, які також можуть сприяти онкогенезу.
У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає надекспресію КЕТ-кінази дикого типу (наприклад, яка призводить до аутокринної активації). У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, білка РЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає надекспресію, активацію, ампліфікацію або мутацію у хромосомному сегменті, який містить ген КЕТ або його частину, включаючи, наприклад, частину кіназного домену або частину, здатну проявляти кіназну активність.
У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, білка КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає одну або більше хромосомних транслокацій або інверсій, що призводять до злиття гена КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, білка КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них є результатом генетичних транслокацій, у яких експресований білок є злитим білком, що містить залишки відмінного від КЕТ білка-партнера і містить мінімум функціонального домену КЕТ-кінази.
Необмежуючі приклади білків злиття КЕТ наведено у таблиці 1.
Таблиця 1
Типові партнери зі злиття КЕТ і види раку
Партнер зі злиття най . асоційовані раки
НДКРЛ, рак яєчника, шпіцоїдні новоутворення;
КІБ5В аденокарцинома легенів? 4, 14, 28: аденоплоскоклітинні карциноми"?
НМКРЛ, рак товстої кишки, папілярний рак
ССОСв (що також називається РТС1, 0105170 ЩИТОВИДНОЇ запози, аденокарциноми, або Н4) аденокарцинома легенів; метастатичний колоректальний рак"; аденоплоскоклітинні карциноми!"», рак молочної залозизо залози
Таблиця 1 (продовження) артнер зі злиття ній й асоційовані раки
Папілярний рак щитовидної залози", НДКРЛ, рак товстої кишки, рак слинних залоз, метастатичний колоректальний рак»;
МСОАЯ (що також називається РТСЗ, БІ Е1 і зденокарцинома легенів"; аденоплоскоклітинні
ВЕС) карциноми дифузний склерозуючий варіант папілярного раку щитовидної залози"є, рак молочної залозизо, ацинарно-клітинна карциномаз2, мамарний аналог секреторної карциномиз3 молочної залози гострим мієлоїдним лейкозом новоутворення аденокарцинома легенів? щитовидної залози щитовидної залози каюттіютекнняняяко ПЕД
КІАА1217 (що також називається 5КТ) Аденокарцинома легенів!"
НДКРЛ'" карцинома щитовидної залози іа-ВЕТ ї 17 карцинома щитовидної залози
Таблиця 1 (продовження) артнер зі злиття ній й асоційовані раки (НАЩЗ) 8 1 Стиррз єї аї., 9. Сіїп. Епадостіпо!. Меїаб. 100:788-793, 2015. 2 НаіКома єї а!., Нитап Раїпоіоду 46:1962-1969, 2015. з Патент США Мо 9297011 я Патент США Мо 9216172
І е Воїе вїа!., Опсоїагодеї. 6(30):28929-37, 2015. 6 Апіопезси єї аі., Ат У Зигу Раїної. 39(7):957-67, 2015. 7 Публікація заявки на патент США Мо 2015/0177246. 8 Публікація заявки на патент США Мо 2015/0057335. з Публікація заявки на патент Японії Мо 2015/109806А. 1о Публікація заявки на патент Китаю Мо 105255927А. 17 ЕРапа, єї а). доштпаї ої Тногасіс Опсоіоду 11.2 (2016): 521-522. 12 Публікація європейської патентної заявки Ме ЕРЗОЗ37547А1. 13 | ее вї аї,, Опсоїагдеї. БОЇ: 10.18632/опсоїагдеї.9137, опубліковано в електронному вигляді до друку, 2016. 14 Байо еї а!., Сапсег бсіепсе 107:713-720, 2016.
РіїКег єї а!., Ттапві. І пуд Сапсег Нев. 4(6):797-800, 2015. 16 Чоипа еї а!., Нівіораїйоїіоду 69(1):45-53, 2016. 17 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2016/141169. 18 Кіндбацег" єї а!., Сапсег Вез., 60(24):7028-32, 2000. 19 Вавійїєп єї аї., Чоштаї!ї ої Моїесшіаг Оіадповіїсв5, 18(6):1027, Арвігасі Митрег: 5120, 2016
Аппиаї! Меевіїіпд ої Те Авзосіайоп ог МоїІесшціаг Раїйоіоаду, Спапоне, МС, 2016.
ВДозеплиуєїд еї а!., Редіаїг Віоса Сапсег, доі:10.1002/рбс.26377, 2016. " Би еї аї., РІ о5 Опе, 11(111): е0165596, 2016. 22 Патент США Мо 9487491. 23 Руда?2оїа еї аІ., Опсодепе, 13(5):1093-7, 1996.
Меїіспеїї єї а!., У Тнпогас Опсої., 12(2):615-е16. доїі: 10.1016/Їйпо.2016.11.274, 2017. 25 Іуата евї аї., Тнугоїд, дої: 10.10897Ну.2016.0673, 2017. 26 Детешге єї аї!., УМопа у Биго.. 38(6):1296-305. адоі: 10.1007/500268-014-2485-3, 2014. 21 забаїї еї а!., Опсозсієпсе, Адуапсе
Рибіїсайопв5 мли. ітрасуоитаї!в5.сот/опсо5сієпселЛПевз/рарег5/1/345/345. раї, 2017. 28 Публікація заявки на патент США Мо 2017/0014413. 29 | и еїаї., Опсоїагоеї, дої: 10.18632/опсоїагдеї.17412, (електронна публікація до друкуї, 2017.
НітеНіїєЇа єї а!., Сапсег Везеагси, (Ребгиагу 2017) Мої. 77, Мо. 4, Зирр. 1. Абзігасі Митрбег:
РЗ-07-02. Мееїіпа Іпто: З9УЇп Аппиа! СТАС-ААСА Зап Апіопіо Вгєеавзі Сапсег Зутровішт. Зап
Апіопіо, ТХ, Опіїєд еіагез. 06 Оес 2016-10 Оеєс 2016. 31 Могдепзв2ієт еї аї., дошигпа! ої Трогасіс Опсоіоду, (дапиагу 2017) Мої. 12, Мо. 1, Зирр. 1, рр.
З717-5718, Арзігасі Митбег: Р1.07-035, Мееїіпад Іпто: 171 Мопа Соп'егепсе ої Пе Іпіегпайіопаї!
Ав5зосіайоп ог Те Зщшау ої І пу Сапсег, ІАБІ С 2016. Міеппа, А!йвіга. 04 Оес 2016. 32 Бодап еї аї!., І арогаїюгу Іпмевіїдайоп, (РГергиагу 2017) Мої. 97, бирр. 1, рр. З2ЗА. Арзвігасі
Митрвег: 1298, Мевїіпа Іпто: 1061й Аппиа! Мевєїїпд ої Ше Опіїєа 5іагез апа Сападіап Асадету ої
Раїйоіоду, ОБСАР 2017. Зап Апіопіо, ТХ, Опіеєй 5іаїезв. зз родап єї аї.. МОРЕВМ РАТНОГ ОСТ, Мої. 30, Зирр. (21, рр. З2ЗА-323А. МА 1298, 2017. 34 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2017/146116. 35 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2017/122815. зв Деезег" вї а!., У. Мої. Оіадп., 19(5):682-696, аоїі: 10.1016/).|тоїідх.2017.05.006, 2017. 37 | у егаї., Опсоїагдеї, 8(28):45784-45792, дої: 10.18632/опсоїагдеї.17412, 2017. 38 |ргапітразвіс єї а!., Сііп. Сапсег Везв., дої: 10.1158/1078-0432.208-17-1183, 2017. 3з КіІоозієттап еї а!Ї., Сапсег Нев., 77(14):3814-3822. аоі: 10.1158/0008-5472.САМ-16-3563, 2017.
У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше делецій (наприклад, делеції амінокислоти у позиції 4), вставок або точкових мутацій у КЕТ-кіназі. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність делеції одного або більше залишків
ВЕТ-кінази, що призводить до конститутивної активності домену КЕТ-кінази.
У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає щонайменше одну точкову мутацію у гені
ЕЕТ, яка призводить до отримання КЕТ-кінази, яка має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу (дивіться, наприклад, точкові мутації, перелічені у таблиці 2 ).
Таблиця 2
Точкові мутації/вставки/делеції, що активують білок КЕТ-кінази
Таблиця 2 (продовження) зародкової лінії в екзоні 7)3 зародкової лінії в екзоні 11)?
С634А або С634Т, або вставка ЕЇ СК", або дублювання 12 пар основ?) (наприклад, які викликають МКЩЗ)
Таблиця 2 (продовження) викликають МКЩЗ)
Уувобм'г, 80632
МКЩЗ)
Таблиця 2 (продовження) 1 Публікація заявки на патент США Мо 2014/0272951. 2 Ктатрії» вї аІ., Сапсег 120:1920-1931, 2014.
З | айеуєг, єї а!., У. Сіп. Епадостіпої. Меїаб. 101(3):1016-22, 2016. я Біїма, єї а!І. Епдостіпе 49.2:366-372, 2015.
БсоїІо, еї а!., Епаостг. 9. 63(1):87-91, 2016. 6 омапоміс, єї аї!., Рийогі 36(1):93-107, 2015. 7 ОЇ, еї аІ., Опсоїагдєї. 6(32):33993-4003, 2015. "А525УМ і 55130 діють у комбінації з 5891А, посилюючи онкогенну активність. 8 Кіт, ехгаі. АСТА ЕМООСВІМОГ ОСІСА-ВОСНАВЕЗ5Т 11.2, 189-194, 2015. з бесепігіпі, єї а. Опсодепе, 14, 2609-2612, 1997.
Каїітазси, єї а). Єиг. Тнугоїа 9., 5(1):73-7, 2016. "7 Бсоїо еї а!., Епдостг. 3). 63:87-91, 2016. 12 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2016/127074. 13 Нцуапд еї аїЇ.,, Мої. Сапсег Тпег., 2016 Аца 5. рії: тоісапіпег.0258.2016. (Електронна публікація до друку). 14 бапотадпо, єї а!., Епаостг. Веї. Сапсег 16(1):233-41, 2009.
Мооп єї а!., У. Мед. Спет. 59(1):358-73, 2016. 16 Патент США Мо 8629135. 17 Стапеюп, єї аі!., Сапсег Нез. 66(20):10179-87, 2006. 18 Кнеїгодаїн еї аї., Сііп. І аб. 62(5):871-6, 2016. 19 Сеоїїп єї а!., Рі о5 Опе. 11(2): ео147840, дої: 10.1371/ЛошгпаІ.ропе.0147840, 2016.
Мадеда еї аї,, Зиттег Опаегугадиаїє ВНезеагй Ргодгат5 (ЗОВР) Зщаепі АБзігасів,
Опімегтзйу ої ОКі'айота Неацй Зсієпсез Сепіег, 2016. 2 Пи єї а!., у. Віої. Спет., 271(10): 5309-12, 1995. 22 Каїо єї а!., Сапсег Нев., 62: 2414-22, 2002. 23 (згеу вї а!., Епдостіпе Раїпоіоду, доі:10.1007/512022-016-9451-6, 2016.
Ре АїІтвїда єї а!., Епдосгіпе Немієму5, 2016, Мої. 37, Мо. 2, Буирр. бБуиррієтепі 1. АБзігасі
Митбег: БОМ-068; 98? Аппиа! Мееїїпд апа Ехро ої Ше Епдостгіпе босівїу, ЕМОО 2016. Вовіоп,
МА, 05. 01 Арг 2016-04 Арг 2016. 25 Мапаеєп еї аї., Аппаіє ої Опсоіоду, 2016, МоІ. 27, Буирр. Зуиррієтепі 6. Абзігасі Митрег: 427РОБ; 415 Епгореап босієїу ог Медіса! Опсоїоду Сопдгез5, Е5МР 2016. Сорепнадеп,
Рептаїк. 07 Осі 2016-11 Осі 2016. 26 Дотві єї аІ., Еигореап Тпугоїд дошттаї! (Айдиві 2016) Мої. 5, Буирр. бБУиррієтепі 1, рр. 75; 39
Аппиа! Мевїїпд ої Ше Еигореап ТНугоїд Авзосіайоп, ЕТА 2016. Сореппадеп, Оептаїк. 03 бер 2016-06 бер 2016.
27 | еє ві а)., Опсоїагаєї, 8(4): 6579-6588, дої: 10.18632/опсоїагаєї.14172, 2017. 28 7Напа еї аї., І арогаюгу Іпмезіїдайоп, (Гергагу 2017) Мої. 97, Зирр. 1, рр. 209А. Абрвігасі
Митрвег: 840, Мееїїіпд Іпто: 1061 Аппиа! Меевїіпд ої Ше Опієа 5іагез апа Сападіап Асадету ої
Раїйоіоду, ОБСАР 2017. Зап Апіопіо, ТХ, Опіей 5іаїев. 23 ВогесКа єї а!І., Еигореап доштаї! ої Сапсег, (душу 2016) Мої. 61, Мо. 1, рр. 526, АБзігасі
Митбрег: 162, Мееїіпа Іпто: 2414 Вієппіаї Сопагез5 ої Ше Епйгореап Авзосіайоп ог Сапсег
Везеагсі, ЕАСА 2016. МапсНевзівг, Опіей Кіпддот. зо Согзеїо єї а!., Епдосгіпе Веміємув, (ЧОМ 2014) Мої. 35, Мо. 3, Зиррі. 5, рр. БОМ-0322, Меевіїпд
Іпто.: 96 Аппиа! Мееїїпд апа Ехро ої Ше Епадостгіпе-5осієїу, Спісадо, І, О5А, дипе 21-24, 2014. 31 (Загі2гома вї а)., Епдосіїпе Неміємв, (ОМ 2014) Мої. 35, Мо. 3, Зиуррі. 5, рр. БАТ-0304, Мееїіпд
Іпто.: 96 Аппиа! Мееїїпд апа Ехро ої Ше Епадостгіпе-5осієїу, Спісадо, І, О5А, дипе 21-24, 2014. 32 зтотек єї а)ї., Епдосг Раїйої., дої: 10.1007/512022-017-9487-2, 2017.
У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає щонайменше одну точкову мутацію у гені
ЕЕТ, яка призводить до отримання КЕТ-кінази, яка має одну або більше амінокислотних замін, вставок або делецій у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу (дивіться, наприклад, точкові мутації, перелічені у таблиці 2а).
Таблиця 2а
Типові точкові мутації/вставки/делеції, що активують білок КЕТ-кінази зародкової лінії в екзоні 7)
Таблиця 2а (продовження) зародкової лінії в екзоні 11)
С634А або С634Т, або вставка ЕЇ СК2, або дублювання 12 пар основ2) (наприклад, які викликають МКЩЗ)
МКЩЗ)
Таблиця 2а (продовження)
МКЩЗ)
У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає сплайс-варіацію у мРНК КЕТ, яка призводить до експресії білка, який є варіантом альтернативного сплайсингу КЕТ з щонайменше одним вилученим залишком (у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу), що призводить до конститутивної активності домену КЕТ-кінази.
«Інгібітор КЕТ-кінази» за визначенням цього документу включає будь-яку сполуку, яка проявляє активність інгібування КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор КЕТ- кінази є вибірковим щодо КЕТ-кінази. Типові інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСво) проти КЕТ-кінази, яка складає менш ніж близько 1000 нМ, менш ніж близько 500 нМ, менш ніж близько 200 нМ, менш ніж близько 100 нМ, менш ніж близько 50 нМ, менш ніж близько 25 нМ, менш ніж близько 10 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням в описаному у цьому документі аналізі. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСхо) проти КЕТ-кінази, що складає менш ніж близько 25 нМ, менш ніж близько 10 нМ, менш ніж близько 5 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням у запропонованому у цьому документі аналізі.
У контексті цього документу «перший інгібітор КЕТ-кінази» або «перший інгібітор КЕТ» являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу.
У контексті цього документу «другий інгібітор КЕТ-кінази» або «другий інгібітор КЕТ» являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу.
Коли у способі, запропонованому у цьому документі, присутні як перший, так і другий інгібітори
ЕЕТ, перший і другий інгібітори КЕТ-кінази розрізняються.
У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність щонайменше однієї точкової мутації у гені КЕТ, яка призводить до отримання КЕТ-кінази, що має одну або більше амінокислотних замін, або вставок, або делецій у гені КЕТ, які призводять до отримання КЕТ- кінази зі вставкою або вилученням однієї або більше амінокислот у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу. У деяких випадках отримана у результаті КЕТ-кіназа є більш резистентною до інгібування її фосфотрансферазної активності одним або більше першими інгібіторами КЕТ- кінази у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не містить таку мутацію. Такі мутації, необов'язково, не знижують чутливість ракової клітини або пухлини, що містить, КЕТ- кіназу, до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом (наприклад, у порівнянні з раковою клітиною або пухлиною, яка не містить цю конкретну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ). У таких варіантах реалізації винаходу мутація резистентності до інгібіторів КЕТ може призводити до отримання КЕТ-кінази, яка має одне або декілька з підвищеного Ммак, зниженої Км щодо АТФ і підвищеної Кд щодо першого інгібітору КЕТ-кінази у присутності першого інгібітору КЕТ-кінази у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не має такої самої мутації, у присутності такого самого першого інгібітору КЕТ-кінази.
В інших варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-ч-ого з них включає щонайменше наявність однієї точкової мутації у гені КЕТ, яка призводить до отримання КЕТ-кінази, що має одну або більше амінокислотних замін у порівнянні з КЕтТ-кіназою дикого типу та що має підвищену резистентність до сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не містить таку мутацію. У таких варіантах реалізації винаходу мутація резистентності до інгібіторів КЕТ може призводити до отримання КЕТ-кінази, яка характеризується одним або більше з підвищеного Ммакс, ЗНИЖеНОЇ Км і зниженої Кд у присутності сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у порівнянні з КЕТ-кіназою дикого типу або КЕТ-кіназою, що не містить таку мутацію, у присутності такої самої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Приклади мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть, наприклад, включати точкові мутації, вставки або делеції в і поблизу сайту зв'язування АТФ у третинній структурі РЕТ-кінази, включаючи, але не обмежуючись цим, залишок-воротар, залишки Р-петлі, залишки у мотиві
РЕ або поблизу нього і амінокислотні залишки фронту розчинника АТФ-кишені. Додаткові приклади цих типів мутацій включають зміни у залишках, які можуть впливати на активність ферменту і/або зв'язування лікарського препарату, включаючи, але не обмежуючись цим, залишки у петлі активації, залишки, що знаходяться поблизу або що взаємодіють з петлею активації, залишки, що впливають на конформацію активного або неактивного ферменту, зміни, включаючи мутації, делеції та вставки у петлі, яка переходить у С-спіраль і через С-спіраль.
Конкретні залишки або області залишків, які можуть бути змінені (і є мутаціями резистентності до інгібіторів КЕТ), включають, але не обмежуються цим, перелічені у таблиці З на основі послідовності людського МЕТ -білка дикого типу (наприклад, 5ЕО ІЮО МО:1). Додаткові приклади позицій мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ наведено у таблиці 4. Зміни у цих залишках 10) можуть включати зміни однієї або більше амінокислот, вставки усередині послідовностей або такі, що фланкують їх, і делеції усередині послідовностей або такі, що фланкують їх.
Типова послідовність зрілого людського КЕТ-білка (ЗЕО ІЮО МО: 1)
МАКАТЗСААС ІІІ ІІ Р ГГ ОКМАЇ СІМ єЗАОАММ/ЕКІ МУрОААсатТРІ ГУМНАЇ ВОАР
ЕЕМРБЕНІ СО НІ МатТУАТАЇ НЕММУМІСІЮЄ ОТапм МАВ ГОНЗ5БЗУМЕКІ 5 МАМАСИЕРІЇТ ММІКУРІЗРІ 5ІВЕСЕСОМР сССАВМУББЕР МІ5ЕРАС5ОВІ КРАБЇСЕРЕТ АРБЗЕВІВЕМА
РРОТЕНОЕВІ ІГРМОРІСРМІ 5МАМВІЇ ЕСЕ СІРЕВСАРОБ 1ЕМЗТАУАГО ВЕОВЕКУЕЇ М
АМСТУНАСАВН ЕЕМУМУРЕРМ ТУММОЕБОБАР ТЕРАСМОТАВ АММЕРКАКЕО ТУМАТІ ВУЕО
АРМУРАБОЕЇ. МААМТ5Т Р СОгМмАСОТЕВ МЕНМУРМЕТЗМУ ОСАМазЕМВАТ
МНОМВІМІМА МІ ЗІЗЕМАТМ ОГАМІ ММО5О БОСпРОАСМІЇ ІНЕМУБЗМІ РМ БІ НІ РБЗТМУБІ. 5УМ5АВАВВЕРА ОІСКУСМЕМС ОАБЕБОММОМ КІНББЗаАМОЗ ТІОСММТБАБЕО Тай ЕММОТ
КАГААРКСАЕ ІНУМУМАТРО ОТБАОАОАОЇ ГМТУМЕаБУМА ЕЕБЕАССРІБСА У5КАВІЕСЕЕ
Ссссса5РТаВ СЕМУВНОС!риака ІТАМЕ5ТО5Р ЗІКТСРОИНОС ОММЕТОСІМІ СРОЮСІ ВОа5БІ
МаСНЕРСОЕРА СІКАСУСТОМ СЕРЕЕЕКСЕС ЕРЕСІООРІС ОБ! САТМІАА /АМІ ЕЗЕЇМБМ
ГГ ЗАРСІНСУ НКЕАНКРРІБ ЗАЕМТЕВАРА ОАГРУБУЗВЗ5 САВАРБІ О5М
ЕМОМ5УМОАРК ПШЕОРКМЕРР ВАКМІМ'КТІ СЕСЕРОКУУК АТАРНІКОНА аУТТУАМУКМІ.
КЕМАБЗРОЕЇ А бі 5ЕРММІК ОММНРНМІКЇ МОаАСБОбОРІ 1 ПМЕМАКУСЄС 5ІВОаБІ ВЕБЗА кУаРамМм'ава с5А8М555ІОН РОЕВАЇТМОаО 1 І5ЕАМОІЗО СМОМІАЄМКІ УНАОІААВМІ
ІЇМАЄСВАКМКІ ОРОС ЗАОММ ЕЕОБМУКАБО аВІРУКМУМА! ЕБІРЕОНІМТТ ОБОУМ/5РаМІ
ІЇМЕІМТ СОМ РУРСІРРЕВІ ЕМ''КТанНАМ ЕВРОМСОС5ЕЕМ УВІ МОСМУКО ЕРОКАРУЕАЮ
ІЗКОГЕКММУ КАВОМІ ОГАА ЗТРООБИМО РИСІ ЗЕЕЕТРІ. МОСММАРІ РА
А РОТУ/ЛЛЕМК ІМаМ5ОРМУМУР СЕБЗРУРІТВА СаТМТОаЕРАМ РМОБММАМУУМ І5РБЗААКІМО
ТЕО
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки формули І і фармацевтично прийнятні солі та сольвати застосовні у разі лікування пацієнтів, у яких відбувається розвиток раків з мутаціями резистентності до інгібіторів КЕТ (наприклад, які призводять до підвищення резистентності до першого інгібітору КЕТ, наприклад, заміна в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804ЄЕ, і/або одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4), у разі дозування у комбінації або в якості додаткової терапії до лікування існуючими лікарськими препаратами (наприклад, іншими інгібіторами КЕТ-кінази, наприклад, першим і/або другим інгібіторами КЕТ-кінази). Приклади першого та другого інгібіторів КЕТ-кінази описано у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу перший або другий інгібітори КЕТ-кінази можуть бути обрані з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, форетинібу, ВІ О667 і ВІ 06864.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати застосовні для лікування раку, який визначено як такий, що містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ (які призводять до підвищення резистентності до першого або другого інгібіторів КЕТ, наприклад заміна в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е). Необмежуючі приклади мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ наведено у таблицях З і 4.
Таблиця З
Мутації резистентності до інгібіторів КЕТ
Таблиця З (продовження)
Амінокислотна позиція 870 (наприклад, І 8705 1 Мооп еї аї., У. Мед. Спет. 59(1):358-73, 2016. 2 Патент США Мо 8629135. з Стапзіюп, єї а!., Сапсег Вевз. 66(20):10179-87, 2006. " бапотаодпо, єї а!., Епдостг. Веї. Сапсег 16(1):233-41, 2009. » Нчиапо еї аї., Мої. Сапсег Тпег., 2016 А!ца 5. рії: тоІсапіпег.0258.2016. (Електронна публікація до друку). 6 Публікація патентної заявки РСТ Мо УМО 2016/127074. 7 Мадегда еї аІ., биттег Опаегдгадиаїє Везеагсй Ргодгате (ЗОВР) 5ішаєпі Арзігасів,
Опімегтзйу ої ОКі'айота Неацй Зсієпсез Сепіег, 2016. 8 РіепКег ві аї!., осі. Тгапві. Мед., 9(394), дої: 10.1126/5сйгапвітейд.аанб144, 2017.
Таблиця 4
Додаткові типові амінокислотні позиції мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ
Амінокислота та Типова мутація Механістичне обгрунтування резистентності позиція КЕТ
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний
І 730 ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний 2731 У ефект
Е732 Стеричне утруднення і/або активний конформаційний що стеричне утруднення і/або активний конформаційний
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний
Е734 К ефект
І7680 Активний конформаційний ефект
К7в1 Активний конформаційний ефект
Е762 Активний конформаційний ефект
М763 00000000 Активний конформаційний ефект
А764 Активний конформаційний ефект 5765 Активний конформаційний ефект
Р7бб Активний конформаційний ефект 5767 Активний конформаційний ефект
Е768 Активний конформаційний ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний
І 779 М ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний
І788 М ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний мМ868 ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний кеб69 Е ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний
І 870 ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний
М871 М ефект
Стеричне утруднення і/або активний конформаційний не?2 ефект що ГІ Стеричне утруднення і/або активний конформаційний ефект що Стеричне утруднення і/або активний конформаційний ефект
Таблиця 4 (продовження) позиція КЕТ
ГТ СЛИНИ ібн іній ефект м900 77777771 10 11111111 ф|Активнийконформаційнийефект7/7/7/://:КЖЗН./С:(/«/У/Н0ФКм(Н 90577777 10 71111111 фАктивнийконформаційнийефект7/7/://:ЯНС:(/У/0/72щСО1Ї в 77777770 (РО 0 ф|Активнийконформаційнийефект7/7/7/://:К«ЗЯ;./С/С:("УУС/:СИиЇ 0910 77777777 фА 0 ф|Активнийконформаційнийефект7/7/7/://:КЛЖН./С:(/Уе/!;е опо ве 777777 (Р ф|Активнийконформаційнийефект7/7/7/://:КНС:(/"////./ЗО/
Онкогенну роль КЕТ було уперше описано у разі папілярної карциноми щитовидної залози (ПКЩУ) (Сгієсо еї аї., Сеїї, 1990, 60, 557-63), яка виникає з фолікулярних клітин щитовидної залози та є найбільш поширеним злоякісним новоутворенням щитовидної залози. Приблизно 20-30956 ПКЩЗ містять соматичні хромосомні перебудови (транслокації або інверсії), які зв'язують промотор і 5'-ділянки конститутивно експресованих, неспоріднених генів з доменом
ВЕТ-тирозинкінази (Огесо еї аї., 0). У. Мисі. Мед. Мої. Ітадіпа, 2009, 53, 440-54), стимулюючи, таким чином, його ектопічну експресію у клітинах щитовидної залози. Злиті білки, отримувані в результаті таких перебудов, називаються білками «КЕТ/РТС» (РТС - від англ. «рарійагу Тугоїд сагсіпота»). Наприклад, КЕТ/РТС 1 є продуктом злиття між ССОЮб і КЕТ, який зазвичай зустрічається у папілярних карциномах щитовидної залози. Аналогічно, КЕТ/РТСОЗ і КЕТ/РТСА є продуктами злиття ЕГЕ1 і КЕТ, які зазвичай зустрічаються у папілярних карциномах щитовидної залози, хоча процеси злиття, які призводять до отримання КЕТ/РТОЗ і КЕТ/РТС4, призводять до отримання різних білків з різною молекулярною масою (дивіться, наприклад, Ридазлоїа еї аї.,
Опсодепе, 13(5):1093-7, 1996). Деякі продукти злиття КЕТ, пов'язані з ПКЩ3УЗ, не називають «КЕТ/РТС», а замість цього називають просто злитим білком. Наприклад, продукти злиття між
РЕТ їЕЇ К5 і РСМІ можна виявити у ПКЩУ, але ці злиті білки називають ЕЇ К5З-КЕТ і РСМ1-ВЕТ (дивіться, наприклад, Котеї апа Еїїбеї, Егопі ЕпаосгіпоЇ. (Гаизаппе), 3:54, аоі: 10.3389Лепао.2012.00054, 2012). Роль перебудов КЕТ-РТС у патогенезі ПКЩЗ було підтверджено у трансгенних мишей (Запіого еї аїЇ., Опсодепе, 1996, 12, 1821-6). На сьогодні було ідентифіковано безліч партнерів зі злиття для ПКЩ3З та інших типів раку, які усі мають домен взаємодії білок/білок, який індукує ліганд-незалежну димеризацію КЕТ і кіназну активність (дивіться, наприклад, таблицю 1). Нещодавно у близько 295 пацієнтів з аденокарциномою легенів було виявлено 10,6 Мб перицентричну інверсію у хромосомі 10, де знаходиться ген
ЕЕТ, яка генерує різні варіанти химерного гена КІЕ2ЗЄВ-ВЕТ (ди еї аІ., Сепоте Вев., 2012, 22, 436-45; Коппо еї аї., 2012, Маїшгте Меа., 18, 375-7; ТаКеистпі єї аї!., Майте Меа., 2012, 18, 378-81;
Ірзоп еї а!ї., 2012, Маїшге Меа., 18, 382-4). Транскрипти злиття експресуються на високому рівні, а отримувані у результаті химерні білки містять М-кінцеву частину області суперспіралі КІЕ5В, яка опосередковує гомодимеризацію, і увесь домен КЕТ-кінази. Жоден з КЕТ-позитивних пацієнтів не має інших відомих онкогенних змін (таких як мутації ЕСЕК або К-Кав, транслокація
АК), підтверджуючи можливість того, що злиття КІРЄ5В-КЕТ може бути драйверною мутацією у разі аденокарциноми легенів. Онкогенний потенціал КІЄ5ЄВ-КЕТ було підтверджено шляхом трансфекції гена злиття у культивовані клітинні лінії: аналогічно тому, що спостерігали із злитими білками КЕТ-РТС, КІР5В-КЕТ є оконститутивно фосфорильованим і індукує трансформацію МІН-3ТЗ3 ої Ш/-незалежний ріст клітин ВА-ЕЗ3. Проте у пацієнтів з аденокарциномою легенів було виявлено інші злиті КЕТ- білки, такі як злитий білок ССОСб-
ЕЕТ, який, як було встановлено, відіграє ключову роль у проліферації клітинної лінії людської аденокарциноми легенів І.С-2/ай (Чоцтпаі! ої Тпогасіс Опсоіоду, 2012, 7(12):1872-1876). Було показано, що інгібітори КЕТ застосовні у разі лікування раку легенів, що містить перебудови
КЕТ (Опоп, А.Е. еї а. У Сіїп Опсої 33, 2015 (зиррі; абзіг 8007)). Злиті КЕТ-білки були також виявлені у пацієнтів з колоректальним раком (5опд Еип-Кее, евї а. Іпіегпайопаї! доштаї ої Сапсег, 2015, 136: 1967-1975).
Окрім перебудов послідовності КЕТ, точкові мутації з придбанням функції протоонкогена
КЕТ також стимулюють онкогенні події як показано у випадку медулярної карциноми щитовидної залози (МКЩЗ), яка розвивається з клітин, що виробляють парафолікулярний кальцитонін (де сгоої, еї аїЇ., Епдосгіпе Кеу., 2006, 27, 535-60; М/еїів апа бЗапіого, Сііп. Сапсег
Вез., 2009, 15, 7119-7122). Близько 2595 випадків МКЩЗ пов'язані з множинною ендокринною неоплазією типу 2 (МЕН2 або МЕМ2), групою спадкових ракових синдромів, що вражають нейроендокринні органи, які викликаються активуючими точковими мутаціями КЕТ зародкової лінії У підтипах МЕН2 (МЕНА, МЕН2В і сімейна МКЩЗ/СМКІЩЗ) мутації гена КЕТ демонструють сильну кореляцію фенотип-генотип, що визначає різну агресивність МКЩ3З і клінічні прояви захворювання. У синдромі МЕНА мутації включають один з шести залишків цистеїну (головним чином С634), розташованих у багатій цистеїном позаклітинній області, що призводить до ліганд-незалежної гомодимеризації та конститутивної активації КЕТ. МКЩЗ розвивається у пацієнтів у молодому віці (початок у 5-25 років), а також можуть розвиватися феохромоцитома (5095) і гіперпаратиреоз. МЕН2В в основному викликається мутацією МУ918Т, яка знаходиться у кіназному домені. Ця мутація конститутивно активує КЕТ у мономірному стані та змінює розпізнавання кіназою субстрату. Синдром МЕН2В характеризується раннім початком (« 1 року) і дуже агресивною формою МКЩЗ, феохромоцитомою (5095 пацієнтів) і гангліоневромами. У разі СМКЩ3З єдиним проявом захворювання є МКЩ3З, що зазвичай виникає у зрілому віці. Було виявлено багато різних мутацій, які охоплюють увесь ген КЕТ. Решта 7595 випадків МКЩ3З є спорадичними, і близько 5095 з них характеризуються соматичними мутаціями
КЕТ: найбільш частою мутацією є МУ918Т, яка, як і у разі МЕН2В, пов'язана з найбільш агресивним фенотипом. Соматичні точкові мутації КЕТ також було описано для інших пухлин, таких як колоректальний рак (Умосй еї аї., Зсіепсе, 2007, 318, 1108-13) і дрібноклітинний рак легенів (Урп. У. Сапсег Кевз., 1995, 86, 1127-30).
Було виявлено, що сигнальні компоненти КЕТ експресуються у первинних пухлинах молочної залози та функціонально взаємодіють зі шляхом рецептора естрогену-сс у клітинних лініях пухлини молочної залози (Вошіау еї аІ., Сапсег Ке5. 2008, 68, 3743-51; Ріа7га-Мепасно єї аІ., Опсодепе, 2010, 29, 4648-57), тоді як експресія та активація КЕТ лігандами сімейства ЗОМЕ можуть відігравати важливу роль у периневральній інвазії різними типами ракових клітин (Ко еї аІ.,, Зигдегу, 2005, 138, 788-94; ЦІЇ єї аї., У. Май. Сапсег Іпві., 2010, 102, 107-18; Іманавні еї аї.,
Сапсег, 2002, 94, 167-74).
КЕТ також експресується у 30-7095 випадків інвазивного раку молочної залози, причому експресія відносно частіше зустрічається у пухлинах, позитивних щодо рецептора естрогену (Ріага-Мепасно, І., єї аІ., Опсодепе, 2010, 29, 4648-4657; Евзеодпіг, 5., єї аІ., Сапсег Вев., 2007, 67, 11732-11741; Могапаї, А., єї аї., Сапсег Нез., 2013, 73, 3783-3795; Сацйеїї, А., ЕМВО Мо).
Меа., 2013, 5, 1335-1350).
Повідомлялося про виявлення перебудов КЕТ у підгрупі РОХ (ксенотрансплантатів, отриманих від пацієнтів), які розвинулися у разі колоректального раку. Хоча частоту таких подій у пацієнтів з колоректальним раком ще належить визначити, ці дані дозволяють припустити роль КЕТ як мішені у разі такого показання ((302уй еї аІ,, ААСК Аппиа! Мееїіпд 2014).
Дослідження показали, що промотор КЕТ часто метилується у разі колоректального раку, а гетерозиготні місенс-мутації, які, за прогнозами, знижують експресію КЕТ, виявляються у 5-1090 випадків, що дозволяє припустити, що КЕТ може мати деякі ознаки супресора пухлини у разі спорадичних раків товстої кишки (І шо, У., еї аІ., Опсодепе, 2013, 32, 2037-2047; Біоріот, Т., єї а!., Зсіепсе, 2006, 268-274; Сапсег Сепоте Айаз Меїмогк, Маїшиге, 2012, 487, 330-337).
Нині для зростаючого числа типів пухлин з'являються дані, що вони експресують істотні рівні КЕТ-кінази дикого типу, що може впливати на прогресування та поширення пухлини. КЕТ експресується у 50-6595 випадків карцином проток підшлункової залози, а експресія частіше зустрічається у метастатичних пухлинах і більш низько диференційованих пухлинах (ПО, У, еї а!., Зигдегу, 2005, 138, 788-794; 7епод, О., єї аї., у. Іпі. Мед. Вез. 2008, 36, 656-664).
У новоутвореннях гемопоетичних ліній диференціювання КЕТ експресується у разі гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) з моноцитарним диференціюванням, а також у разі ХММЛ (Сакйеї, М. (610) еї аї., Віосд, 1997, 89, 2925-2937; Сацеї, М., еї аІ., Апп. Нетайі, 1998, 77, 207-210; Сатов, М.,
Сапсег Невз. 2006, 66, 6947-6954). Нещодавні дослідження виявили рідкісні хромосомні перебудови, в які залучений КЕТ, у пацієнтів з хронічним мієломоноцитарним лейкозом (ХММЛ). ХММЛ часто пов'язаний з перебудовами декількох тирозинкіназ, які призводять до експресії химерних цитозольних онкопротеїнів, які призводять до активації шляхів КА5 (Копітапи, А., єї аї., У. СіІїп. Опсої. 2010, 28, 2858-2865). У випадку КЕТ генне злиття, яке зв'язує
РЕТ з ВСК (ВСЕ-КЕТ) або з онкогенним партнером, рецептором фактора росту фібробластів 1 (ЕСЕВТОР-КЕТ), трансформувалося у ранніх гемопоетичних клітинах-попередниках і могло зсувати дозрівання цих клітин у бік моноцитарних шляхів, ймовірно, за допомогою ініціації КЕТ- опосередкованої сигналізації КА (Ваїегіпі, Р., еї аї!., еиКетіа, 2012, 26, 2384-2389).
Також було показано, що експресія КЕТ відбувається у декількох інших типах пухлин, включаючи рак передміхурової залози, дрібноклітинний рак легенів, меланому, нирково- клітинний рак і пухлини голови та шиї (Мага, М., єї аІ., Опсодепе, 2009, 28, 3058-3068; Миїїдап,
Г. М., еї аі., сепе5 Спготозотез Сапсег, 1998, 21, 326-332; Ніаміп, В., єї аї., Окої. Опсої., 2012, 30, 900-905; Оамузоп, 0. М., У Маї! Сапсег Іпві, 1998, 90, 519-523).
У разі нейробластоми експресія та активація КЕТ за допомогою ОБР. відіграють певну роль у диференціюванні пухлинних клітин, потенційно взаємодіючи з іншими рецепторами нейротрофічного фактора, знижуючи регуляцію М-Мус, експресія якого є маркером несприятливого прогнозу (Ноївзіга, К. М., МУ., єї аІ., Нит. Сепеї. 1996, 97, 362-364; Реїегзеп, 5. апа Водептапп, Е., Опсодепе, 2004, 23, 213-225; Вгодецг, с. М., Маїшге Неї. Сапсег, 2003, З, 203-216).
Відомі багатоцільові інгібітори, які перехресно реагують з КЕТ (ВоітеїПо, М.О., еї аї., Ехрегі
Оріп. ТНнег. Тагдеїв, 2013, 17(4), 403-419; Міжнародні патентні заявки Мо УМО 2014/141187, УМО 2014/184069 ї УМО 2015/079251).
Відповідно, у цьому документі запропоновано способи лікування пацієнта, у якого діагностовано (якого визначено як такого, що має) рак, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У цьому документі також запропоновано способи лікування пацієнта, якого визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції за визначенням цього документу. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнт, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА тесту або аналізу для виявлення дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта, або шляхом проведення будь-якого з необмежуючих прикладів аналізів, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу тест або аналіз надані у вигляді набору. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ- асоційований рак. Наприклад, КЕТ-асоційований рак може бути раком, який містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
Також запропоновано способи лікування раку у пацієнта, що потребує цього, які включають: (а) визначення, чи є рак у пацієнта КЕТ-асоційованим раком; і (б) якщо рак визначено як КЕТ- асоційований рак, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. Деякі варіанти реалізації цих способів додатково включають введення суб'єкту іншого протиракового агента (наприклад, другого інгібітору КЕТ, другої сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або імунотерапії). У деяких варіантах реалізації винаходу суб'єкт раніше проходив лікування першим інгібітором КЕТ або раніше проходив іншу протиракову терапію, наприклад, резекцію пухлини або променеву терапію. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність у пацієнта КЕТ-асоційованого раку визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА тесту або аналізу для виявлення дисрегуляції гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта, або шляхом проведення будь-якого з необмежуючих прикладів аналізів, описаних у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу тест або аналіз надані у вигляді набору. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак. Наприклад, КЕТ-асоційований рак може бути раком, який містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
Також запропоновано способи лікування пацієнта, які включають проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи характеризується пацієнт дисрегуляцією гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і введення (наприклад, (610) специфічне або вибіркове введення) терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції пацієнту, у якого виявлено дисрегуляцію гена РЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Деякі варіанти реалізації цих способів додатково включають введення суб'єкту іншого протиракового агента (наприклад, другого інгібітору КЕТ, другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або імунотерапії). У деяких варіантах реалізації цих способів суб'єкт раніше проходив лікування першим інгібітором КЕТ або раніше проходив іншу протиракову терапію, наприклад, резекцію пухлини або променеву терапію. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнт є пацієнтом з підозрою наявності КЕТ-асоційованого раку, пацієнтом з одним або більше симптомами КЕТ-асоційованого раку або пацієнтом з підвищеним ризиком розвитку КЕТ-асоційованого раку. У деяких варіантах реалізації винаходу в аналізі використовується секвенування нового покоління, піросеквенування, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою схвалений регуляторним органом аналіз, наприклад, схвалений ЕОА набір. Додаткові необмежуючі методи аналізу, які можна використовувати у цих способах, описано у цьому документі. Додаткові методи аналізу також відомі у цій галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ВЕТ.
Також запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або її фармацевтичну композицію для застосування у разі лікування КЕТ-асоційованого раку у пацієнта, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою проведення аналізу (наприклад, іп міїго аналізу) зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи характеризується пацієнт дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, при цьому наявність дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ- кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них з них вказує на те, що пацієнт має КЕТ-асоційований рак. Також запропоновано застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції для виробництва лікарського засобу для лікування КЕТ-асоційованого раку у пацієнта, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи характеризується пацієнт дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них, при цьому наявність дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них з них вказує на те, що пацієнт має КЕТ-асоційований рак.
Деякі варіанти реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань додатково включають запис в історії хвороби пацієнта (наприклад, на носії, що прочитується комп'ютером), що у пацієнта визначено наявність дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них за допомогою проведення аналізу, і що йому слід вводити сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або її фармацевтичну композицію. У деяких варіантах реалізації винаходу в аналізі використовується секвенування нового покоління, піросеквенування, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою схвалений регуляторним органом аналіз, наприклад, схвалений ЕОА набір. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
Також запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват для застосування у разі лікування раку у пацієнта, що потребує цього, або у пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак. Також запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для виробництва лікарського засобу для лікування раку у пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак, наприклад, КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнта визначають або діагностують як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕОА, набору для виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь- чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта. Згідно з цим документом КЕТ- асоційований рак включає види раку, описані у цьому документі та відомі у цій галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнта було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має рак з бО дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт має пухлину, позитивну щодо дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт може бути пацієнтом з пухлиною (-ами), позитивною (-ими) щодо дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт може бути пацієнтом, що має пухлини з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань у пацієнта підозрюється наявність КЕТ-асоційованого раку (наприклад, раку, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування РЕТ-асоційованого раку, у пацієнта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення наявності дисрегуляції гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від пацієнта; і Б) введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність одного або більше злитих білків. Необмежуючі приклади злитих білків гена
ЕЕТ описано у таблиці 1. У деяких варіантах реалізації винаходу злитий білок являє собою
КІР5В-КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази. Необмежуючі приклади точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази описано у таблиці 2. У деяких варіантах реалізації винаходу точкові мутації/вставки/делеції у білку КЕТ-кінази обрані з групи, що складається з
М918Т, МУ918У, Сб63А4МУ, М8041 і М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Необмежуючі приклади мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ описано у таблицях З і 4. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація резистентності до інгібіторів КЕТ являє собою М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність раку з дисрегуляцією гена КЕТ, РЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕОА аналізу або набору. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлина, яка є позитивною щодо дисрегуляції гена КЕТ, РЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, є пухлиною, позитивною щодо однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність пухлини з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕВА аналізу або набору.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або застосувань пацієнт має запис в історії хвороби із зазначенням, що пацієнт має пухлину з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, пухлину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу у записі в історії хвороби зазначено, що пацієнта слід лікувати однією або більше сполуками формули І або їх фармацевтично прийнятними солями або сольватами, або композиціями, запропонованими у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу рак з дисрегуляцією гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них являє собою рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність раку з дисрегуляцією гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕДБА аналізу або набору.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлина, яка є позитивною щодо дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, є пухлиною, позитивною щодо однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу наявність пухлини з дисрегуляцією гена КЕТ, РЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них визначають за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕВА аналізу або набору.
Також запропоновано способи лікування пацієнта, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, який має запис в історії хвороби, де зазначено, що у пацієнта присутня дисрегуляція 10) гена РЕТ, КЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Також запропоновано застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для виробництва лікарського засобу для лікування КЕТ-асоційованого раку у пацієнта, який має запис в історії хвороби, де зазначено, що у пацієнта присутня дисрегуляція гена КЕТ,
ВЕТ-кінази, або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Деякі варіанти реалізації цих способів і застосувань можуть додатково включати: етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення, чи має пацієнт дисрегуляцію гена КЕТ, ВЕТ- кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і запис інформації у клінічному файлі пацієнта (наприклад, на носії, що прочитується комп'ютером) про те, що у пацієнта було виявлено дисрегуляцію гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міго аналіз. Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕСА набір. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ВЕТ.
Також у цьому документі запропоновано спосіб лікування суб'єкта. Спосіб включає проведення аналізу зразка, отриманого від суб'єкта для визначення, чи має суб'єкт дисрегуляцію гена ВЕТ, ВЕТ-білка або їх експресії, або рівня будь-чого з них. Спосіб також включає введення суб'єкту, якого було визначено як такого, що має дисрегуляцію гена ВЕТ,
ВЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-якого з них, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція у гені ВЕТ, білку ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності являє собою генну або хромосомну транслокацію, яка призводить до експресії злитого білка ВЕТ (наприклад, будь-якого зі злитих білків ВЕТ, описаних у цьому документі). У деяких варіантах реалізації винаходу продукт злиття ВЕТ може бути обрано із злиття КІЕ5В-
ВЕТ і злиття ССОС6-ВЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція у гені ВЕТ, білку
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівні будь-чого з них являє собою одну або більше точкових мутацій у гені ВЕТ (наприклад, будь-яку з однієї або більше описаних у цьому документі точкових мутацій ВЕТ). Одна або більше з точкових мутації у гені ВЕТ можуть призводити, наприклад, до трансляції НЕТ-білка, який має одну або більше з таких амінокислотних замін: МО18Т, МО18М, С634МУ, М8041 і М804М. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція у гені ВЕТ, білку ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівні будь-чого з них являє собою одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ВЕТ (наприклад, будь-яку комбінацію з однієї або більше описаних у цьому документі мутацій резистентності до інгібіторів ВЕТ). Деякі варіанти реалізації цих способів додатково включають введення суб'єкту іншого протиракового агента (наприклад, другого інгібітору НЕТ, другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або застосування імунотерапії).
У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки демонструють проникнення у головний мозок і/або центральну нервову систему (ЦНС). Такі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр і інгібувати КЕТ-кіназу у головному мозку і/або інших структурах ЦНС. У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки здатні проходити через гематоенцефалічний бар'єр у терапевтично ефективній кількості. Наприклад, лікування пацієнта з раком (наприклад, КЕТ-асоційованим раком, таким як КЕТ-асоційований рак головного мозку або ЦНС) може включати введення (наприклад, пероральне введення) сполуки пацієнту. У деяких таких варіантах реалізації винаходу запропоновані у цьому документі сполуки застосовні для лікування первинної пухлини головного мозку або метастазів головного мозку. Наприклад, ці сполуки можна застосовувати у разі лікування одного або більше з гліом, таких як гліобластома (також відома як мультиформова гліобластома), астроцитом, олігодендрогліом, епендимом і змішаних гліом, менінгіом, медулобластом, гангліогліом, шванном (неврилемом), краніофарингіом (дивіться, наприклад, пухлини, перелічені у Гоці5, О.М. еї аІ. Асіа Меигораїної 131(6), 803-820 (дипе 2016)).
У деяких таких варіантах реалізації винаходу пухлина головного мозку є первинною пухлиною головного мозку. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт раніше проходив лікування іншим протираковим агентом, наприклад, іншим інгібітором КЕТ (наприклад, сполукою, яка не є сполукою загальної формули І) або мультикіназним інгібітором. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пухлина головного мозку є метастатичною пухлиною головного мозку. У деяких таких варіантах реалізації винаходу пацієнт раніше проходив (610) лікування іншим протираковим агентом, наприклад, іншим інгібітором КЕТ (наприклад,
сполукою, яка не є сполукою загальної формули І) або мультикіназним інгібітором.
Також запропоновано способи (наприклад, іп міго способи) обрання варіанту лікування для пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак.
Деякі варіанти реалізації винаходу можуть додатково включати введення обраного варіанту лікування пацієнту, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ- асоційований рак. Наприклад, обраний варіант лікування може включати введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Деякі варіанти реалізації винаходу можуть додатково включати етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи має пацієнт дисрегуляцію гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і визначення та діагностування пацієнта з наявністю дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них як такого, що має КЕТ-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнта було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору для виявлення дисрегуляції гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або у зразку біопсії від пацієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу КЕТ- асоційований рак являє собою рак, описаний у цьому документі або відомий у цій галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міїго аналіз. Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕОА набір.
Також у цьому документі запропоновано способи обрання варіанту лікування для пацієнта, при цьому способи включають етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи має пацієнт дисрегуляцію гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них (наприклад, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ), і визначення та діагностування пацієнта з наявністю дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них як такого, що має КЕТ- асоційований рак. Деякі варіанти реалізації винаходу додатково включають введення обраного варіанту лікування пацієнту, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має
ВЕТ-асоційований рак. Наприклад, обраний варіант лікування може включати введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, якого було визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ- асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міго аналіз.
Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІБН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕБА набір.
Також запропоновано способи обрання пацієнта для лікування, які включають обрання, визначення або діагностування пацієнта з КЕТ-асоційованим раком і обрання пацієнта для лікування, яке включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу визначення або діагностування пацієнта як такого, що має КЕТ-асоційований рак, може включати етап проведення аналізу зразка, отриманого від пацієнта, для визначення того, чи має пацієнт дисрегуляцію гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, і визначення та діагностування пацієнта з наявністю дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них як такого, що має КЕТ- асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб обрання варіанту лікування можна використовувати як частину клінічного дослідження, яке включає введення різних варіантів лікування КЕТ-асоційованого раку. У деяких варіантах реалізації винаходу КЕТ- асоційований рак являє собою КЕТ-асоційований рак, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз являє собою іп міго аналіз. Наприклад, це аналіз, в якому використовується секвенування нового покоління, імуногістохімія або аналіз РІЗН з розділенням. У деяких варіантах реалізації винаходу аналіз схвалений регуляторним органом, наприклад, це схвалений ЕБА набір. У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ВЕТ.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів або (610) застосувань аналіз, використовуваний для визначення того, чи має пацієнт дисрегуляцію гена
ЕЕТ, або КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них, за допомогою зразка від пацієнта, може включати, наприклад, секвенування нового покоління, імуногістохімію, флуоресцентну мікроскопію, аналіз РІЗН з розділенням, саузерн-блотінг, вестерн-блотінг, аналіз
ЕАС5, нозерн-блотінг і ПЦР-ампліфікацію (наприклад, ОТ-ПЦР і кількісну ОТ-ПЦР у режимі реального часу). Як добре відомо у цій галузі техніки, аналіз зазвичай проводять, наприклад, щонайменше з одним міченим зондом на основі нуклеїнової кислоти або щонайменше одним міченим антитілом або його антигензв'язуючим фрагментом. В аналізі можуть використовуватися інші способи виявлення, відомі у цій галузі техніки, для виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівнів будь-чого з них (дивіться, наприклад, посилання, які цитуються у цьому документі). У деяких варіантах реалізації винаходу дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу зразок являє собою біологічний зразок або зразок біопсії (наприклад, зразок біопсії поміщений у парафін) від пацієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу пацієнтом є пацієнт з підозрою наявності КЕТ -асоційованого раку, пацієнт, який має один або більше симптомів КЕТ-асоційованого раку, і/або пацієнт з підвищеним ризиком розвитку КЕТ-асоційованого раку.
В галузі медичної онкології звичайною практикою є застосування комбінації різних форм лікування для лікування кожного пацієнта з раком. У медичній онкології іншими компонентами таких сумісних лікування або терапії на додаток до композицій, запропонованих у цьому документі, можуть бути, наприклад, хірургічне втручання, променева терапія та застосування хіміотерапевтичних агентів, таких як інгібітори кінази, інгібітори передачі сигналу і/або моноклональні антитіла. Отже, сполуки формули | також можна застосовувати в якості ад'ювантів для лікування раку, тобто, їх можна використовувати у комбінації з одним або більше додатковими варіантами терапії або терапевтичними агентами, наприклад хіміотерапевтичним агентом, який має такий самий або відмінний механізм дії.
У деяких варіантах реалізації будь-яких описаних у цьому документі способів сполуку формули ! (або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват) вводять у комбінації з терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, обраного з одного або більше додаткових варіантів терапії або терапевтичних (наприклад, хіміотерапевтичних) агентів.
Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних агентів включають: інші терапевтичні агенти, націлені на КЕТ (тобто перший або другий інгібітор КЕТ-кінази), терапевтичні агенти, націлені на рецепторну тирозинкіназу, інгібітори шляху передачі сигналів, інгібітори контрольних точок, модулятори шляху апоптозу (наприклад обатаклакс); цитотоксичні хіміотерапевтичні засоби, націлені на ангіогенез варіанти терапії, імунні агенти, включаючи імунотерапію, і променеву терапію.
У деяких варіантах реалізації винаходу інший націлений на КЕТ лікарський засіб являє собою мультикіназний інгібітор, який проявляє КЕТ-інгібіторну активність. У деяких варіантах реалізації винаходу інший націлений на КЕТ терапевтичний інгібітор є вибірковим щодо КЕТ- кінази. Типові інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСво) проти
ВЕТ-кінази, яка складає менш ніж близько 1000 нМ, менш ніж близько 500 нМ, менш ніж близько 200 нМ, менш ніж близько 100 нМ, менш ніж близько 50 нМ, менш ніж близько 25 нМ, менш ніж близько 10 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням в описаному у цьому документі аналізі У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітори КЕТ-кінази можуть демонструвати активність інгібування (ІСво) проти КЕТ-кінази, що складає менш ніж близько 25
НМ, менш ніж близько 10 нМ, менш ніж близько 5 нМ або менш ніж близько 1 нМ, згідно з визначенням у запропонованому у цьому документі аналізі.
Необмежуючі приклади націленних на КЕТ терапевтичних засобів включають алектініб, апатініб, кабозантініб (ХІі-184), довітініб, ленватініб, мотесаніб, нінтеданіб, понатініб, регорафеніб, ситраватініб (МОСО516), сунітініб, сорафеніб, ваталаніб, вандетаніб, АОМ-922 (5- (2,4-дигідрокси-5-ізопропілфеніл)-М-етил-4-І(4--"морфолінометил)феніліізоксазол-3-карбоксамід),
ВІ О6864, ВІ 0О-667, ОСО-2157, й5КЗ3179106, ММР-АБЗТ487 (1-І4-(4-етилпіперазин-1-іл)уметилі -3- (трифлуорметил)феніл|-3-(4-(б-(метиламіно)піримідин-4-іл|яксифеніл|сечовину), Ра-1 , ВРІ-1 (1,3-дигідро-5,6-диметокси-3-(4-гідроксифеніл)метилені|-Н-індол-2-он), ЕХОХ-105 (1-(3-((6,7- диметоксихіназолін-4-іл)уокси)феніл)-3-(5-(1,1,1-трифлуоро-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол- 3- іл)усечовину), ЗРРФ8б (1-ізопропіл-3-«(фенілетиніл)-1Н-піразоло (|3,4-4| піримідин-4-амін) і та101209 (М-(1,1-диметилетил)-3-|(5-метил-2-((4-(4-метил-1-піперазиніл)фенілі|аміно |-4- піримідиніл|Іаміно|Їбензолсульфонамід). 10) Додаткові приклади інших інгібіторів ЕЕТ-кінази включають описані в патентах США Мо
9150517 і 9149464 та міжнародній публікації М/О Ме2014075035, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання. Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу інший інгібітор КЕТ являє собою сполуку формули І:
Ї
М М
ОО сі у
Х оту 9) І де Кі являє собою Св-С24 алкіл або поліетиленгліколь; або її фармацевтично прийнятну форму солі. У деяких варіантах реалізації інший інгібітор КЕТ являє собою додециловий естер 4- 15-(біс(хлоретил)аміно|-1-метил-1Н-бензімідазол-2-іл)умасляної кислоти.
Додаткові приклади інших інгібіторів КЕТ-кінази включають описані в міжнародній публікації
МО Мо 2016127074, яка включена даний документ за допомогою посилання. Наприклад, в деяких варіантах реалізації інший інгібітор КЕТ являє собою сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, причому: (КР)в
Кк і у Од: (ВО КВ) я
ФО де кільця А і В кожне незалежно вибрані з арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклоалкілу; кожен І ї 127 незалежно вибрані з зв'язку, -(С1-С6 алкілен)-, -(С2-Сбалкенілен)-, -(Сб2-06 алкінілен)-, -(С1-С6 галогеналкілен)-, -(С1-С6 гетероалкілен)-, -С(0)-, -О-, -5-, -5(0), -5(0)2-, -
М(В)-, -0-(С1-С6 алкілен)-, -(С1-С6 алкілен)-О-, -М(В')-С(0)-, -С(О)М(ВА)-, -(С1-С6 алкілен)-
М(В)-, -М(В)-(С1-С6 алкілен)-, -М(В')-С(0)-(С1-С6 алкілен)-, -(С1-С6 алкілен)-М(В')-С(0)-, -
С(О)-М(А)-(С1-С6 алкілен)-, -("(С1-С6 алкілен)-С(0)-М(А)-, -М(А7)-5(0)2- , -5(0)2-М(А)-, -М(ВА)- 5(0)2-(С1-С6 алкілен)-, і -5(0)2-М(В')-(С1-С6 алкілен)-; де кожен алкілен, алкенілен, алкінілен, галогеналкілен і гетероалкілен незалежно заміщені 0-5 В"; кожен КА ії КВ незалежно вибраний з С1-С6 алкіла, С1-Сб алкокси, галогену, С1-С6 галогеналкіла, С1-С6 гідроксиалкіла, С1-С6 гетероалкіла і -М(А")(Е"); де кожен алкіл, алкокси, галогеналкіл, гідроксиалкіл і гідроксиалкіл незалежно заміщені 0-5 Ва; кожен ЕК ії ЕЕ? незалежно вибраний з С1-С6 алкіла, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, С1-С6 алкокси, галогену, С1-Сб гетероалкілу, С1-Сб галогеналкілу, С1-Сб галогеналкокси, С1-С6 гідроксиалкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилокси, аралкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, нітро, ціано, -С(О)В", -ОС(О)В", -С(О)ОВ", -(С1-С6 алкілен))-С(О)В", -5А 7, -
З (028, -5(0)2-МЩ(АХ(В"), -(С1-С6 алкілен)-5(0)2 В'.-(С1-С6 алкілен)-5(0)2 -М(В') (В), -
М(А(А)-С(0)-М(В) 0 (А7)-М(АТ)-С(О)В, 0 -М(АТ)-С(О)ОА-(С01-С6 алкілен)-М(В')-С(О)ВА, ОС- М(АОБ(О2гВА Її -Р(ОХА")ВА); де кожен з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, гетероалкілу, галогеналкілу, галогеналкокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилокси, аралкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу незалежно заміщений 0-5 Не; або 222 або 2кК9 разом з атомом (ами) карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне або гетероциклільне кільце, незалежно заміщене 0-5 На; кожен К' незалежно вибраний з гідрогену, гідроксилу, галогену, тіолу, С1-С6 алкілу, С1-С6 тіоалкілу, С1-Сб алкокси, С1-Сб6 галогеналкілу, С1-С6 гідроксиалкілу, С1-С6 гетероалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожен з алкілу, тіоалкілу, алкокси, галогеналкілу, гідроксиалкілу, гетероалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероарилалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу незалежно заміщений 0- 5 РР, або 28! разом з атомом (ами) карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне або гетероциклільне кільце, незалежно заміщене 0-5 Не; кожен Ваг і Ре незалежно являє собою С1-С6 алкіл, галоген, гідроксил, С1-С6 галогеналкіл,
С1-С6 гетероалкіл, С1-С6 гідроксиалкіл, С1-С6 алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл або ціано, де кожен з алкілу, галогеналкілу, гетероалкілу, гідроксиалкілу, алкокси, циклоалкілу і гетероциклілу незалежно заміщені 0-5 В"; кожен ЕЕ являє собою С1-Сб алкіл, С1-Сб гетероалкіл, галоген, гідроксил, С1-06 галогеналкіл, С1-С6 гідроксиалкіл, циклоалкіл або ціано; або 2Е: разом з атомом (ами), до якого вони приєднані, утворюють циклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце; т дорівнює 0, 1, 2 або 3; п дорівнює 0, 1 або 2; і р'ї 4 кожен незалежно дорівнює 0, 1, 2, З або 4. Наприклад, інгібітор КЕТ може бути вибраний з групи, що складається з: в)
НнМ-- М -ї «Фі н «І З
М М й ш- ї М ДМ с
Н І вн фо: -ї
М НМ-М Ох АМ о ; ; пай
НМА сла І ча - | нету
Я но (З ав ай
М д М сх, : м аи У. мін о о й
М НАМ ТМ
4 М
Н м | у - З хх -р "М Н нМ-М мо М ; о ;
Ни-- й т М Ех М М
Н
М. М. лий ву - с: хх -И Н | Ч нМ-М М М й Е : і; :
ІФ)
М М
Мом. ЯН -Ж7 | Ех Е нМ- М АМ (в)
М М
М М р й ра -їЖ7 2 і Ге)
НнМ-М ф
(в)
М вив
Ер в
НМ ОМ о ;
М шив - 07
НнМ-М хм о ;
М виш -р 07
НнМ- М М о ;
М
- о
НМ-М М.М о ;
С Од -Крря о я нНМ-М хм ;
Ох
М : ваш -р 07 нНМ-М М о ;
М нок сх - о
НнМ-М М
(Ф) й: М М
М М |. м я -р 7У- нНМ-М М М о ;
М. М вх п ,Євшищ - "У нМ-М АМ М ха ви 0.
Н дово Те
М М Е о ; (Ф)
М ох М вх
М М | м я Х -р Мо нНМ-М ЯМ М о ; хх М хх
М М |. м и - МО ем нНМ-М М М ; в)
М, М т
М М й й 2 -М -ї Ів МВ; нМ-М М ке о ; зи М Ж
М М АМ фії «М
НнМ-М АМ ред
Ге) хх М хх
ТЕ Моя нНМ-М М М о ;
М ех
Мом Ж ом фії М - р У- нМ-М М ке о ; хх
АЖ
-р мо нМ-М АМ М о ; 4 хх чав /й Ме І, МИХ МДЬХ
І | і
НнМ-М А-М М он о ;
М
М Ж як о -рЕ Му
НнМ-М М М 5 ; в)
М У
М нм сс -рЕ Кук
НнМ-М М М о ; с-й М хх -йК кос М 5-4
НнМ-М АМ М Е
() с й
М М М р Е -Ж7 Ще МОМ
НнМ-М М М Е о : 2 М | М
МАМ ні - Кук
НнМ-М А-М М от
У і з -їт | х хх й м
НМА М Ше
Е; і або їх фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації інгібітор КЕТ вибрано з групи, що складається з: АВТ-348 (М-
І4-(4-аміно-7-(1-(2-гідроксиетил)-1 Н-піразол-4-ілітієноЇ3,2-с|Іпіридин-З-ілІфеніл|- М "-(3- флуорфеніл)сечовини); АО-57, який має структуру: -М х- г я-
Му й
НЬМ
НС
Е
Н Е усу о у Ар-80 (1-(4-(4-аміно-1-ізопропіл-1Н-піразоло ІЗ,4-4|піримідин-
З-іл)уфеніл)-3-(2-флуор-5-(трифлуорметил)феніл)сечовини); АГ МУІ-1І1-41-27 (М-(5-((4-((4- етилпіперазін-1-іл)уметил)-3-(трифлуорметил)феніл)карбамоїл)-2-метилфеніл)-5-(тіофен-2- іл)унікотинаміду); амуватініба (МРА70) (М-(бензо|4|/1,3З|діоксол-5-ілметил)-4-(бензофуро |З,2- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карботіоаміда); ВРК1373 (похідне 5-фенілтіазол-2- іламінпіримідину); СІ М3; дорамапімода (ВІКВ-796) (1-(3-(трет-бутил)-1-(п-толіл)-1Н-піразол-5- іл)-3-(4--2-морфоліноетокси)нафталін-1-іл)сечовини); 05-5010; фамітініба (5-(2- (діеєтиламіно)етилі|-2-((2)-(5-флуор-2-оксо-1Н-індол-З3-іліден)метил|-З-метил-б, 7-дигідро 1н- піроло|3,2-с|Іпіридин-4-ону); федратініба (ЗАК 302503, Т101348) (М-(трет-бутил)-3-(5-метил-2- ((4-(2-(піролідин-1-іл)уетокси)феніл)аміно)піримідин-4 іл)аміно)бензолсульфонаміда); аекз3179106; й5К3352589; НОа-6-63-01 ((Е)-3-(2-(4-хлор-1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-5-іл)вініл)-М-(4- ((4-етилпіперазин-1-іл)уметил)-3-«(трифлуорметил) феніл)-4-метилбензаміда); ММР-ВВТ594 (5- ((б-ацетамідопіримідин-4-іл)окси)-М-(4-((4-метилпіперазин-1-ілуметил)-3- (трифлуорметил)феніл)індолін-1-карбоксаміду); РР2 (4-аміно-5-(4-хлорфеніл)-7- (диметилетил)піразоло |3,4-Ч|Іпіримідин); РР242 (2-(4-аміно-1-ізопропіл-1 Н-піразолої|3,4-
Фпіримідин-3-іл)-1Н-індол-5-ол); квізартініба (АС220). (1-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)-3-(4-(7-(2- морфоліноетокси))бензої|Ч|імідазо(2,1-б|гтіазол-2 іл)феніл)усечовини); семаксаніба (5015416, інгібітор кінази МЕСЕК2 І) (2)-3 -(3,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)метилен)індолін-2-она); 504984 (3-І4-(1-формілпіперазін-4-іл)бензиліденіл|-2-індолінона); вітаферін А (48,58,68,222К)-4,27- дигідрокси-5,6:22,26-діепоксиергоста-2,24-дієн-1,26-діона); ХІ-999 ((2)-5-(1-етилпіперидин-4- іл)аміно)-3-((З-флуорфеніл)(5-метил-1 Н-імідазол-2-іл)метилен) індолін-2 вона); ХМО15-44 (М-(4 - ((4-етилпіперазін-1-ілуметил)-3-«трирлуорметил)феніл)-4-метил-3-(піридин-3-
ілетініл)бензаміда); Х078-ОМІ1 (кон'югат антитіло-лікарський засіб, що складається з антитіла
КЕТ (У078), пов'язаного з похідним цитотоксичного агента майтанзіна); і Х078-0ОМ1 (кон'югат антитіло-лікарський засіб, що складається з антитіла КЕТ (У078), пов'язаного з похідним цитотоксичного агента майтанзіна).
Додаткові приклади інгібіторів КЕТ включают: М-(2-флуор-5-трифлуорметилфеніл)-М'-(4-
К2"-бензамідо)піридин-4"-іламіно|феніл)сечовину; 1-ізопропіл-3-(фенілетиніл)-1Н-піразолої|3,4- а|піримідин-4-амін; 3-(6,7-диметоксихіназолін-4-іл)аміно)-4-флуор-2-метилфенол; М-(5-(трет- бутил)ізоксазол-З3-іл)-2-(4-(імідазо|(1,2-а|Іпіридин-б-іл/уфеніл)лацетамід; М-(5-(трет-бутил)ізоксазол-
З-іл)-2-(3-(імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-ілокси)феніл)ацетамід; 2-аміно-6-Ц2-(4-хлорфеніл)-2- оксоетил|сульфаніл)-4-(3-тієніл)упіридин-3,5-дикарбонітрил; і З-арилуреїдобензиліденіндолін-2- они.
Інші лікарські засоби включають інгібітори КЕТ, такі як описані, наприклад, в патентах США
Мо 7504509; 8299057; 8399442; 8067434; 8937071; 9006256; та 9035063;патентних публікаціях
США Мо 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; міжнародних патентних публікаціях УМО 2016/037578; МО 2016/038519; МО 2016/038552; МО 2014/184069; МО 2014/072220; МО 2012/053606; МО 2009/017838; МО 2008/031551; МО 2007/136103; МО 2007/087245; МО 2007/057399; УМО 2005/051366; УМО 2005/062795; та УМО 2005/044835; та у). Мед.Спет. 2012 55 (10), 4872-4876, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Необмежуючі приклади лікарських засобів, націлених на рецепторну тирозинкіназу (наприклад, Тік), включають афатініб, кабозантініб, цетуксимаб, кризотініб, дабрафеніб, ентректиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, лестауртиніб, нілотиніб, пазопаніб, панітумумаб, пертузумаб, сунітиніб, трастузумаб, 1-(35, 4Н)-4-(3-флуорфеніл)-1-(2- метоксиетил)піролідин-3-іл)-3-(4-метил-3-(2-метилпіримідин-5-іл)-1-феніл-1Н-піразол-5- іл)усечовину, Ас 879, АК-772, АВ-786, АВ-256, АВ-618, Ай-23, Аб23, 05-6051, 56 6976, СМЕ- 5837, спТх-186, СУМУ 441756, 10ХО-101, МОаСО516, РІ Х7486, АХОХ10О1, ТРХ-0005 і Т5К-011.
Додаткові лікарські засоби, націлені на ТІК, включають засоби, описані в патентах США Мо 8450322; 8513263; 8933084; 8791123; 8946226; 8450322; 8299057; і 8912194; патентних публікаціях США Мо 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; і 2015/0306086; міжнародних патентних публікаціях УМО 2010/033941; УМО 2010/048314; МО 2016/077841; МО 2011/146336; МО 2011/006074; МО 2010/033941; МО 2012/158413; МО 2014078454; МО 2014078417; МО 2014078408; МО 2014078378; МО 2014078372; МО 2014078331; МО 2014078328; МО 2014078325; МО 2014078323; МО 2014078322; МО 2015175788; МО 2009/013126; МО 2013/174876; МО 2015/124697; МО 2010/058006; УМО 2015/017533;. МО 2015/112806; МО 2013/183578; ії УМО 2013/074518, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Додаткові приклади інгібіторів ТІК можна знайти в патенті США Мо 8637516, міжнародній публікації Ме УМО 2012/034091, патенті США Мо 9102671, міжнародній публікації Мо М/о 2012/116217, публікації США Мо 2010/0297115, міжнародній публікації Мо М/О 2009/053442, патенті США Мо 8642035, міжнародній публікації Ме УМО 2009092049, патенті США Мо 8691221, міжнародній публікації Ме ММО 2006131952, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Типові інгібітори ТІК включають ОМЕ-4256, описаний в публікаціях
Сапсег СпетоїНег. Рнаптасої. 75 (1): 131-141, 2015; ії ЗМЕ-5837 (М-ІЗ -(2,З-дигідро-2-оксо-3-(1Н- пірол-2-ілметилен)-1Н-індол-6-іл|Іаміно|-4-метилфенілі|- М'-(2-флуор-5- (трифлуорметил)феніл|сечовина), описаний в АС5 Мед. Спет. І ей. З (2): 140-145, 2012 (кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі).
Додаткові приклади інгібіторів ТК включають розкриті в патентній публікації США Мо 2010/0152219, патенті США Мо 8114989 та міжнародної патентної публікації Ме УМО 2006/123113, всі з яких включені в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. Приклади інгібіторів ТІК включають А2623, описаний в публікаціях Сапсег 117(6):11321-1391, 2011;
АЙОб918, описаний в Сапсег Віої. Тег. 16 (3): 477-483, 2015; Айб4, описаний вСапсег
Спетоїнег. Рпаптасої. 70: 477-486, 2012; Ай-23 ((5)-5-хлор-М2-(1-(5-флуорпіридин-2-іл)етил)-
М4-(5-ізопропокси-1 Н-піразол-З3-іл)піримідин-2,4-диамін), описаний в Мої. Сапсег Тег. 8:1818- 1827, 2009; ї А2О7451; кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Інгібітор ТІК може включати інгібітори, описані в патентах США Мо 7615383; 7384632; 6153189; 6027927; 6025166; 5910574; 5877016; і 5844092, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі. 6о0 Додаткові приклади інгібіторів ТК включають СЕР-751, описаний в Іпі. у). Сапсег 72:672-679,
1997; СТ327, описаний в Асіа ЮОегт. Мепегеої!. 95: 542-548, 2015; сполуки, описані в міжнародній патентній публікації Мо М/О 2012/034095; сполуки, описані в патенті США Мо 8673347 та міжнародної публікації Мо УМО 2007/022999; сполуки, описані в патенті США Мо 8338417; сполуки, описані в міжнародній публікації Ме УМО 2016/027754; сполуки, описані в патенті США
Мо 9242977; сполуки, описані в патентній публікації США Мо 2016/0000783; сунітініб (М-(2- діетиламіноетил)-5-(2)-(5-флуор-2-оксо-1Н-індол-З3-іліден)метил)-2,4-диметил-1 Н-пірол-3- карбоксамід), як описано в РІ о5 Опе 9:е95628, 2014; сполуки, описані в міжнародній патентній публікації Мо М/УО 2011/133637; сполуки, описані в патенті США Мо 8637256; сполуки, описані в
Ехреїн. Оріп. ТНег. Раї. 24 (7): 731-744, 2014; сполуки, описані в Ехрегї Оріп. ТНег. Раї. 19(3):305- 319, 2009; (Н)-2-фенілпірролідин-заміщені імідазопіридазини, наприклад, ЗМЕ-8625, (Н)-1-(6-(6- (2-(З3-флуорфеніл)піролідин-1-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-(2,4-біпіридин|-2'-іл)упіперидин-4- ол, як описано в АС5 Мей. Спет. І ей. 6 (5): 562-567, 2015; СсТх-186 та інші, як описано в Рі о5
Опе 8 (12): е83380, 2013; К252а ((95-(9а,10р8,120))- 2,3,9,10,11,12-гексагідро-10-гідрокси-10- (метоксикарбоніл)-9-метил-9,12-епокси-1 Н- диіндоло!|1,2,3-19: 3, 2, 1-КІпіроло!|З,4-
ЦИ ,б|бензодіазоцин-1-он), як описано в Мої. Сеї! Віоспет. 339(1-2):201-213, 2010; 4- амінопіразолілпіримідини, наприклад, Ай-23 (((5)-5-хлор-М2-(1-(5-флуорпіридин-2-іл)етил)-МА- (5-ізопропокси-1Н-піразол-3-іл)піримідин-2,4-діамін), як описано в )). Мед. Спет. 51 (15): 4672- 4684, 2008; РНА-739358 (данузертіб), як описано в Мої. Сапсег Тег. 6: 3158, 2007; 56 6976 (5,6,7,13-тетрагідро-13-метил-5-оксо-12Н-індоло |2,3-а|піроло ІЗ,4-сІкарбазол-12-пропаннітрил), як описано в у) . Мештоспет. 72: 919-924, 1999; (Му441756 ((32)-3. -(1-метиліндол-3- ілуметиліден|-1Н-піроло/3,2-Б| піридин-2-он), як описано в ШАЕ 115: 117, 2010; мілцикліб (РНА- 848125АС), описаний в .). Сагсіпод. 12:22, 2013; Ас-879 ((2Е)-3-І(3,5-біс(1,1-диметилетил)-4- гідроксифеніл|-2-ціано-2-пропентіоамід); альтіратініб (М-(4-(2 (циклопропанкарбоксамідо)піридин-4-іл)окси)-2,5-дифлуорфеніл)-М-(4- флуорфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); кабозантініб (М-(4-(6,7-диметоксихінолін-4- іл)уокси)феніл)-М'-(4-флуорфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); лестауртініб (55, 65, 8К)-6- гідрокси-6-(гідроксиметил)-5-метил-7,8,14,15-тетрагідро-5Н-16-окса-4р,ва,14-діазоаміносполуки- 5, 8-метанодібензо|(б, Н|циклоокта((КІциклопентилі(е|-індацен-1З3(6Н)-он); доватініб (4-аміно-5- флуор-3-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)-1Н-бензимідазол-2-іліхінолін-2(1Н)-он моно-2- гідроксипропаноат гідрат); ситраватініб (М-(З-флуор-4-((2-(5 -((2- метоксиетил)аміно)метил)піридин-2-іл)тієно|3,2-б|піридин-7-іл)окси)феніл)-М-(4- флуорфеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід); ОМО-5390556; регорафеніб (гідрат 4-(4-(Ц4-хлор-
З-(трифлуорметил)фенілІікарбамоїліаміно)-3-флуорфенокси|-М-метилпіридин-2-карбоксамід); і
ВСР-902А; кожен з яких включений в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Здатність інгібітора ТтгК діяти в якості інгібітора ТгКА, ТІКВ і / або Тік С може бути перевірена з використанням аналізів, описаних в прикладах А і В у патенті США Мо 8513263, який включено в даний документ за допомогою посилання в повному обсязі.
У деяких варіантах реалізації інгібітори шляху передачі сигналів включають інгібітори шляху
Ваз-Ваї-МЕК-ЕКК (наприклад, біниметініб, селеметиніб, енкорафініб, сорафеніб, траметиніб і вемурафеніб), інгібітори шляху РІЗК-АКіятТОВ-56К (наприклад, еверолімус, рапаміцин, перифозін, темсіролімус) та інші інгібітори кіназ, такі як барицитиніб, бригатиніб, капматиніб, данусертиб, ібрутиніб, мілцікліб, кверцетин, регорафеніб, руксолітиніб, семаксаніб, АРЗ32788, в О285, ВІ О554, ІМСВЗ39110, ІМСВ40093, ІМСВ50465, ІМСВ52793, ІМСВ54828, МАСО265, ММ5 - 088, ММ5-1286937, РЕ 477736 ((В)-аміно-М-(5,6-дигідро-2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6- оксо-1 Н- піроло (|4,3,2-еї| 2,3) бензодіазепін-8-іл|(Гиклогексанацетамід), Р Х3397, РІ Х7486, РІ Х8394,
РІХ9У486, РЕМ1008, РЕМ1371, ЕХОХ 103, ЕХОХ 106, ЕХОХ 108 ї Т101209 (М-трет-бутил-3-(5- метил-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніламіно)піримідин-4-іламіно)бензолсульфонамід).
Необмежуючі приклади інгібіторів контрольних точок включають іпілімумаб, тремелімумаб, ніволумаб, підилізумаб, МРОІ 3208А, МЕО0І4736, М5ВО010718С, ВМ5-936559, ВМ5-956559, вМ5-935559 (МОХ-1105), АМР-224 і пембролізумаб.
У деяких варіантах реалізації винаходу хемотерапевтичні засоби вибирають з триоксид миш'яку, блеоміцин, кабазітаксел, кейпцитабін, карбоплитин, цисплатин, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, даунорубіцин, доцетаксел, доксорубіцин, етопозид, фторурацил, гемцитабін, ірінотекан, ломустин, метотрексат, мітоміцин С, оксаліплатин, паклітаксел, пеметрексед, темозоломід та вінкрістін.
Необмежуючі приклади спрямованих на ангіогенез варіантів терапії включають афліберцепт і бевацизумаб.
Термін «імунотерапія» відноситься до агента, який модулює імунну систему. У деяких (610) варіантах реалізації винаходу імунотерапія може підвищувати експресію і/або активність регулятора імунної системи. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія може знижувати експресію і/або активність регулятора імунної системи. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія може задіювати імунну клітину і/або підвищувати її активність.
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою клітинну імунотерапію (наприклад, адоптивну Т-клітинну терапію, терапію дендритними клітинами, терапію природними клітинами-кілерами). У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна імунотерапія являє собою 5іршеисе!-Т (АРС8015; Ргомепде "м; РіІозКег (2011) Огиде5 71(1): 101-108). У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна імунотерапія включає клітини, які експресують рецептор химерного антигена (САК). У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна імунотерапія являє собою терапію клітинами САК-Т. У деяких варіантах реалізації винаходу клітинна терапія САК-Т являє собою іізадепіесівисеї (Кутгіан м),
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію на основі антитіл (наприклад, моноклональних антитіл, кон'югованих антитіл). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія на основі антитіл являє собою застосування бевацизумабу (мвасті "М, авастинФ), трастузумабу (герцептинФ), авелумабу (бавенціофФ), ритуксимабу (мабтера "М, ритуксанФ), едреколомабу (панорекс), даратумумабу (дарзалексФ)), оларатумабу (лартруво "М), офатумумабу (арзеррафФ), алемтузумабу (кампатбт), цетуксимабу (ербітуксб), ореговомабу, пембролізумабу (кейтруда?Ф), динутиксимабу (унітуксинФ), обінутузумабу (газиваф), тремелімумабу (СР-675,206), рамуцирумабу (цирамзафФ), ублітуксимабу (ТО-1101), панітумумабу (вектибіксФ), елотузумабу (емпліциті"М), авелумабу (бавенціофФ), неситумумабу (портрацца м), цирмутузумабу (ОС-961), ібритумомабу (зевалинфФ)), ізатуксимабу (ЗАКб50984), німотузумабу, фрезолімумабу (5С1008), лірилумабу (ІММ), могамулізумабу (потелігеоф),, фіклатузумабу (АМ-299), деносумабу (Х-гевафФ), ганітумабу, уреліумабу, підилізумабу або аматуксимабу.
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування кон'югату антитіло-лікарський препарат. У деяких варіантах реалізації винаходу кон'югат антитіло- лікарський препарат являє собою гемтузумаб озогаміцин (мілотарг"М), інотузумаб озогаміцин (беспонсафФ), брентуксимаб ведотин (адцетрис?т), адо-трастузумаб емтансин (ТОМ-1; кадцилафФ)), мірветуксимаб соравтанзин (ІМОМ853) або анетумаб равтанзин.
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія включає застосування блінатумомабу (АМО103; блінцитоф)) або мідостаурину (ридапт).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія включає застосування токсину. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування денілейкін дифтитоксу (онтакф).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію на основі цитокінів. У деяких варіантах реалізації винаходу терапія на основі цитокінів являє собою терапію інтерлейкіном 2 (1І--2), терапію інтерфероном альфа (ІЄМо), терапію гранулоцитарним колонієсєтимулюючим фактором (5-С5БЕ), терапію інтерлейкіном 12 (1-12), терапію інтерлейкіном 15 (1-15), терапію інтерлейкіном 7 (1-7) або терапію ерітропоетином-альфа (ЕРО). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія І/-2 являє собою альдеслейкін (пролейкінФ). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія ІЕМа являє собою інтронАФ (роферон-АФ)). У деяких варіантах реалізації винаходу терапія С-С5Е являє собою філграстим (нейпогенф)).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування інгібіторів імунних контрольних точок. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія включає застосування одного або більше інгібіторів імунних контрольних точок. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор імунних контрольних точок являє собою інгібітор СТІ А-4, інгібітор
РО-1 або інгібітор РО-І 1. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор СТІ А-4 являє собою іпілімумаб (ервойФ) або тремелімумаб (СР-675,206). У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РО-1 являє собою пембролізумаб (кейтрудафФ) або ніволумаб (опдивоФ). У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РО-І1 являє собою атезолізумаб (тецентрикФ)), авелумаб (бавенціоф) або дурвалумаб (імфінзі "М).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою імунотерапію на основі
МРНАК. У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія на основі мРНК являє собою застосування СМ9104 (дивіться, наприклад, Каивзсп еї аїЇ. (2014) Нитап Массіп Іттипоїйпег 10(11): 3146-52; і Кибіег еї а. (2015) 9. Іттипоїпег Сапсег 3:26).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію на основі бацил
Кальмета-Герена (БКГ).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою терапію онколітичним (610) вірусом. У деяких варіантах реалізації винаходу терапія онколітичним вірусом являє собою застосування аійтодепе аІпеграгермес (Т-МЕС; Ітіудісфт.
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування протиракової вакцини. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою вакцину проти вірусу папіломи людини (ВПЛ). У деяких варіантах реалізації винаходу вакцина проти ВПЛ являє собою гардасилФ), гардасилоФ або цервариксФ. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою вакцину проти вірусу гепатиту В (ВГВ). У деяких варіантах реалізації винаходу вакцина проти ВГВ являє собою енгерико-ВФ), рекомбіваксгвВе або с1-13020 (тармогенф)). У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою твінриксФф або педіарикос?Ф. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою біоваксібФ, онкофаг?, (ЗМАХ, АЮХ511-001, АІ МАС-СЕА,
РКОБТМАСФ), риндопепімутФ), цимаваксо-ЕФР, лапулейцел-Т (АРС8024; нейвенге "М), ЗКММАСІ1, аАММАС2г, авМ-1201, гепкортеспенлізимут-Ї. (гепко-М5), ОСМАХФ, 5СІВ!, ВМТ СТМ 1401, РгСа
МВІК, РАММАС, Ргозійтакф, ОРХ-сурвівак або віагенпуматуцел-ї. (Н5-110).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунотерапія являє собою застосування пептидної вакцини. У деяких варіантах реалізації винаходу пептидна вакцина являє собою неліпімут-5 (Е75) (нейвакс"М), ІМАЗО1 або сурвакс М (5ММ53-67). У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина є імуногенною автологічною неоантигенною вакциною (дивіться, наприклад, ОЇ еї аї. (2017) Майшге 547: 217-221; Запіп еї а!. (2017) Майте 547: 222-226). У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою КО5НАК або МЕО-РМУ-01. У деяких варіантах реалізації винаходу протиракова вакцина являє собою вакцину на основі ДНК.
У деяких варіантах реалізації винаходу вакцина на основі ДНК являє собою ДНК-вакцину мамаглобін-А (дивіться, наприклад, Кіт еї аї. (2016) ОпсоІттипоїіоду 5(2): е1069940).
У деяких варіантах реалізації винаходу імунні агенти обрано з альдеслейкіну, інтерферону альфа-2Б, іпілімумабу, ламбролізумабу, ніволумабу, преднізону та сипулейцелу-Т.
Необмежуючі приклади променевої терапії включають терапію на основі радіоактивного йоду, зовнішню дистанційну променеву терапію та терапію на основі радію 223.
Додаткові інгібітори кінази включають описані, наприклад, у патентах США Мо 7514446; 7863289; 8026247; 8501756; 8552002; 8815901; 8912204; 9260437; 9273051; публікації США Мо
О5 2015/0018336; Міжнародних публікаціях Ме УМО 2007/002325; УМО 2007/002433; УМО 2008/080001; МО 2008/079906; МО 2008/079903; МО 2008/079909; МО 2008/080015; МО 2009/007748; М/о 2009/012283; МО 2009/143018; УМО 2009/143024; МО 2009/014637; 2009/152083; МО 2010/111527; МО 2012/109075; МО 2014/194127; МО 2015/112806; МО 2007/110344; МО 2009/071480; МО 2009/118411; М/о 2010/031816; МО 2010/145998;. МО 2011/092120; МО 2012/101032; МО 2012/139930; МО 2012/143248; МО 2012/1152763; МО 2013/014039; МО 2013/102059; МО 2013/050448; МО 2013/050446; МО 2014/019908;. МО 2014/0722207 МО 2014/184069; ї МО 2016/075224, які у повному обсязі включено у цей документ за допомогою посилання.
Додаткові приклади інгібіторів кінази включають описані, наприклад, у УМО 2016/081450; УМО 2016/022569; МО 2016/011141; МО 2016/011144; МО 2016/011147; МО 2015/191667; МО 2012/101029; МО 2012/113774; МО 2015/191666; МО 2015/161277; МО 2015/161274; МО 2015/108992; МО 2015/061572; МО 2015/058129; УМО 2015/057873; МО 2015/017528;
УМО/2015/017533; УМО 2014/160521; ї УМО 2014/011900, які усі у повному обсязі включено у цей документ за допомогою посилання.
Відповідно, у цьому документі також запропоновано спосіб лікування раку, який включає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної комбінації, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного агента сукупно ефективні у разі лікування раку.
У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий (-ї) терапевтичний (-ї) агент (-и) включає (-ють) будь-який з перелічених вище варіантів терапії або терапевтичних агентів, які відповідають стандартам лікування раку, при цьому рак характеризується дисрегуляцією гена
ВЕТ, ВЕТ-білка або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них.
Ці додаткові терапевтичні агенти можна вводити з однією або більше дозами сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції, у вигляді частини однієї або у вигляді окремих дозованих форм, одним або різними шляхами введення і/або згідно з однаковими або різними схемами введення відповідно до стандартної фармацевтичної практики, відомої фахівцю у цій галузі техніки. (610) Крім того, у цьому документі запропоновано (ї) фармацевтичну комбінацію для лікування раку у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, будь-який з типових додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі або відомих у цій галузі техніки), і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування раку; (і) фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію; (ії) застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування раку; і (м) комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього. В одному варіанті реалізації винаходу пацієнт є людиною. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак. Наприклад, це КЕТ-асоційований рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
У контексті цього документу термін «фармацевтична комбінація» відноситься до фармацевтичного терапевтичного засобу, який отримують у результаті змішування або комбінування більш ніж одного активного інгредієнта, і який включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін «фіксована комбінація» означає, що сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, хіміотерапевтичний агент) вводять пацієнту одночасно у формі однієї композиції або дозування. Термін «нефіксована комбінація» означає, що сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, хіміотерапевтичний агент) приготовані у вигляді окремих композицій або дозувань так, щоб їх можна було вводити пацієнту, що потребує цього, одночасно, паралельно або послідовно з різними проміжними інтервалами, причому таке введення забезпечує ефективні рівні двох або більше сполук в організмі пацієнта. Це також відноситься до «коктейльної» терапії, наприклад, до введення трьох або більше активних інгредієнтів.
Відповідно, у цьому документі також запропоновано спосіб лікування раку, який включає введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної комбінації для лікування раку, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування раку, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного агента сукупно ефективні у разі лікування раку. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді роздільних доз. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять у вигляді окремих доз, послідовно у будь-якому порядку, у сукупно терапевтично ефективних кількостях, наприклад, у щодобових дозуваннях або з перервами. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді комбінованого дозування. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою РЕТ-асоційований рак.
Наприклад, це КЕТ-асоційований рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
У цьому документі також запропоновано спосіб лікування захворювання або порушення, опосередкованого КЕТ, у пацієнта, що потребує такого лікування, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання або порушення, опосередковане КЕТ, являє собою дисрегуляцію гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них. Наприклад, дисрегуляція гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них включає наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Захворювання або порушення, опосередковане КЕТ, може включати будь-які захворювання, порушення або патологічний стан, які прямо або непрямо пов'язані з експресією або активністю КЕТ, включаючи надекспресію і/або аномальні рівні активності. В одному варіанті реалізації винаходу захворювання являє собою рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак). В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою будь-який з видів раку або видів КЕТ-асоційованого раку, описаних у цьому документі. (610) Хоча генетична основа онкогенезу може розрізнятися для різних типів раку, клітинні та молекулярні механізми, необхідні для метастазування, схоже, однакові для всіх типів солідних пухлин. Під час метастатичного каскаду у ракових клітинах відбувається втрата реакцій, що інгібують ріст, вони піддаються змінам щодо адгезивності та виробляють ферменти, які можуть руйнувати компоненти позаклітинного матриксу. Це призводить до відділення пухлинних клітин від початкової пухлини, інфільтрації у кров через новоутворену судинну мережу, міграції та екстравазації пухлинних клітин у сприятливі віддалені ділянки, де вони можуть утворювати колонії. Велику кількість генів було ідентифіковано як опромотори або супресори метастазування. Наприклад, надекспресія нейротрофічного фактору гліальних клітин (ЗОМЕ) і його рецепторної КЕТ-тирозинкінази корелює з проліферацією та метастазуванням раку.
Дивіться, наприклад, 2епо, с). еї аї. У. Іпї. Мей. Кезв. (2008) 36(4): 656-64.
Відповідно, у цьому документі також запропоновано способи інгібування, запобігання, допомоги у запобіганні або зниження симптомів метастазування раку у пацієнта, що потребує цього, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або її фармацевтичної композиції. Такі методи можна застосовувати у разі лікування одного або декількох видів раку, описаних у цьому документі. Дивіться, наприклад, публікацію США Мо 2013/0029925; Міжнародну публікацію Мо
УМО 2014/083567; і патент США Мо 8568998. У деяких варіантах реалізації винаходу рак являє собою КЕТ-асоційований рак. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват застосовують у комбінації з додатковою терапією або іншим терапевтичним агентом, включаючи хіміотерапевтичний агент, такий як інгібітор кінази. Наприклад, це перший або другий інгібітор КЕТ-кінази.
Термін «метастазування» є відомим у цій галузі техніки терміном і означає утворення додаткової пухлини (наприклад, солідної пухлині) у ділянці, віддаленій від первинної пухлини, в організмі суб'єкта або пацієнта, при цьому додаткова пухлина містить такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина.
Також запропоновано способи зниження ризику розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта з КЕТ-асоційованим раком, які включають: обрання, визначення або діагностування пацієнта як такого, що має КЕТ-асоційований рак, і введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту, якого було обрано, визначено або діагностовано як такого, що має КЕТ-асоційований рак. Також запропоновано способи зниження ризику розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта з КЕТ-асоційованим раком, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату пацієнту з КЕТ-асоційованим раком. Зниження ризику розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта з КЕТ-асоційованим раком можна порівнювати з ризиком розвитку метастазування або додаткового метастазування у пацієнта до лікування або порівнювати з пацієнтом або популяцією пацієнтів, які мають схожий або такий самий КЕТ- асоційований рак, і які не отримували ніякого лікування або отримували інше лікування. У деяких варіантах реалізації винаходу КЕТ-асоційований рак являє собою КЕТ-асоційований рак, який має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ.
Вираз «ризик розвитку метастазування» означає ризик того, що у суб'єкта або пацієнта, який має первинну пухлину, розвиватиметься додаткова пухлина (наприклад, солідна пухлина) у ділянці, віддаленій від первинної пухлини в організмі суб'єкта або пацієнта, впродовж встановленого періоду часу, при цьому додаткова пухлина містить такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина. Способи зниження ризику розвитку метастазування у суб'єкта або пацієнта, який має рак, описано у цьому документі.
Вираз «ризик розвитку додаткових метастазів» означає ризик того, що у суб'єкта або пацієнта, який має первинну пухлину та одну або більше додаткових пухлин у ділянках, віддалених від первинної пухлини (при цьому одна або більше додаткових пухлин містять такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина), розвиватиметься одна або більше інших пухлин, віддалених від первинної пухлини, при цьому додаткові пухлини містять такі самі або подібні ракові клітини, що й первинна пухлина. Способи зниження ризику розвитку додаткових метастазів описано у цьому документі.
У контексті цього документу «перший інгібітор КЕТ-кінази» або «перший інгібітор КЕТ» являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу.
У контексті цього документу «другий інгібітор КЕТ-кінази» або «другий інгібітор КЕТ» являє собою інгібітор КЕТ-кінази за визначенням цього документу, але який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за визначенням цього документу. (610) Коли у способі, запропонованому у цьому документі, присутні як перший, так і другий інгібітори
ЕЕТ, перший і другий інгібітори КЕТ-кінази розрізняються.
У деяких варіантах реалізації винаходу наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ у пухлині призводить до того, що пухлина стає більш резистентною до лікування першим інгібітором КЕТ. Способи, застосовні, коли мутація резистентності до інгібіторів КЕТ викликає підвищення резистентності пухлини до лікування першим інгібітором
ЕЕТ, описано нижче. Наприклад, у цьому документі запропоновано способи лікування суб'єкта, що має рак, які включають: визначення суб'єкта, який має ракову клітину, що має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і введення визначеному суб'єкту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з першим інгібітором КЕТ. Також запропоновано способи лікування суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, які включають введення суб'єкту сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях 3 і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, М804Ї. або У804Е.
Наприклад, у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають (а) виявлення дисрегуляції гена МЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і (Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ 0667 і ВІ 06864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта) щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення суб'єкту сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (е) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта що потребує такого лікування, які включають (а) виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і (5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ О667 і ВІ О6864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; її) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Мо 61-80; м) прикладу Мо 81-100; мі) прикладу Мо 101-120; мії) прикладу Мо 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу
Мо 201-220; хії) прикладу Ме 221-240; хії) прикладу Ме 241-260; хім) прикладу Ме 261-280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Мо 301-320; хмії) прикладу Мо 321-340; хмії) прикладу Мо 341- 360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381-400; ххі) прикладу Мо 401-420; ххії) прикладу
Мо 421-440; ххії) прикладу Мо 441-460; ххії) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Мо 481-500; ххм) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Ме 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів РЕТ; або (є) введення додаткових доз першого інгібітору
ЕРЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта що потребує такого лікування, які включають (а) виявлення одного або більше злитих білків із таблиці 1 і/або однієї або більше бО точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази з таблиці 2 у зразку від суб'єкта; і (Б)
введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ 0667 і ВІ 06864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта) щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ із таблиць З або 4; і (4) введення сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Ме 21-40; її) прикладу Ме 41-60; ім) прикладу Ме 61-80; м) прикладу Мо 81-100; мі) прикладу Мо 101-120; мії) прикладу Мо 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хії) прикладу Мо 221- 240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; ху) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу
Мо 301-320; хмії) прикладу Мо 321-340; хмії) прикладу Мо 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381-400; ххі) прикладу Мо 401-420; ххії) прикладу Мо 421-440; ххії) прикладу Мо 441- 460; ххії) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Мо 481-500; ххм) прикладу Ме 501-520; хумі) прикладу Мо 521-540; або хухмії) прикладу Мо 541-561, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у цьому документі запропоновано способи лікування ВЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають (а) виявлення злитого білка КІЕ5В-
РЕТ у зразку від суб'єкта; і (5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості першого інгібітору КЕТ, при цьому перший інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу,
ВГ Об667 і ВІ 06864. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (5)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ М804М; і (4) введення сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, обраної з групи, що складається зі сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; її) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Ме 61-80; м) прикладу Ме 81-100; мі) прикладу Ме 101-120; мії) прикладу Ме 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хі) прикладу Мо 221-240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Мо 301-320; хмії) прикладу Ме 321-340; хмії) прикладу Ме 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381-400; ххі) прикладу Мо 401-420; ххії) прикладу Мо 421- 440; ххіїї) прикладу Мо 441-460; ххіїї) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Ме 481-500; ххм) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Ме 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення додаткових доз першого інгібітору
ЕРЕТ з етапу (Б) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ.
В якості іншого прикладу у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ- асоційованого раку, у пацієнта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена МЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і 5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВГ О667 і ВГ Об864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (е) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і Ю) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Ме 21-40; її) прикладу Ме 41-60; ім) прикладу Ме 61-80; м) (610) прикладу Мо 81-100; мі) прикладу Мо 101-120; мії) прикладу Мо 121-140; мії) прикладу Мо 141-160;
їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хії) прикладу Мо 221- 240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; ху) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу
Мо 301-320; хмії) прикладу Ме 321-340; хмії) прикладу Ме 341-360; хіх) прикладу Ме 361-380; хх) прикладу Мо 381-400; ххі) прикладу Мо 401-420; ххії) прикладу Мо 421-440; ххії) прикладу Мо 441- 460; ххії) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Мо 481-500; ххм) прикладу Ме 501-520; хумі) прикладу Мо 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ О667 і ВІ О6864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта що потребує такого лікування, які включають а) виявлення одного або більше злитих білків із таблиці 1 і/або однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку КЕТ-кінази з таблиці 2 у зразку від суб'єкта; і б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу
Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Мо 61-80; м) прикладу Мо 81-100; мі) прикладу Мо 101-120; мії) прикладу Мо 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161- 180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хії) прикладу Мо 221-240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Ме 301-320; хмії) прикладу Мо 321-340; хмії) прикладу Мо 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381- 400; ххі) прикладу Ме 401-420; ххії)) прикладу Ме 421-440; ххії) прикладу Мо 441-460; ххіїї) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Мо 481-500; ххм) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Мо 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта) щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ із таблиць З або 4; і (4) введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ О667 і
ВІ О6864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів РЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення злитого білка КІЕЄ5В-КЕТ у зразку від суб'єкта; і Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу
Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Мо 61-80; м) прикладу Мо 81-100; мі) прикладу Мо 101-120; мії) прикладу Мо 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161- 180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хії) прикладу Мо 221-240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Ме 301-320; хмії) прикладу Мо 321-340; хмії) прикладу Мо 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381- 400; ххі) прикладу Ме 401-420; ххії)) прикладу Ме 421-440; ххії) прикладу Мо 441-460; ххіїї) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Мо 481-500; ххм) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Мо 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, мутацію резистентності до інгібіторів
КЕТ М804М; і (а) введення другого інгібітору КЕТ, при цьому другий інгібітор КЕТ обрано з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, фортинібу, ВІ О667 і ВІ Об864, в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (є) введення суб'єкту додаткової дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (р), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ.
Також у цьому документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку, у (610) суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена КЕТ,
ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів РЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них у зразку від суб'єкта; і 5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу Мо 21-40; іїї) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Мо 61-80; м) прикладу Мо 81-100; мі) прикладу Ме 101-120; мії) прикладу Мо 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хії) прикладу Мо 221-240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261- 280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Мо 301-320; хмії) прикладу Мо 321-340; хмії) прикладу
Мо 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Ме 381-400; ххі) прикладу Мо 401-420; ххії) прикладу Мо 421-440; ххії) прикладу Мо 441-460; ххії) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Мо 481-500; ххум) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Мо 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта, що потребує такого лікування, які включають а) виявлення одного або більше злитих білків із таблиці 1 і/або однієї або більше точкових мутацій/вставок/делецій у білку РЕТ-кінази з таблиці 2 у зразку від суб'єкта; і 5) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, обраної з групи, що складається зі сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; її) прикладу Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Ме 61-80; м) прикладу Ме 81-100; мі) прикладу Ме 101-120; мії) прикладу Ме 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Мо 201-220; хії) прикладу Мо 221-240; хії) прикладу Мо 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Мо 301-320; хмії) прикладу Ме 321-340; хмії) прикладу Ме 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381-400; ххі) прикладу Мо 401-420; ххії) прикладу Мо 421- 440; ххіїї) прикладу Мо 441-460; ххіїї) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Ме 481-500; ххм) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Мо 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ з таблиць З або 4; і (а) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули ! або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу другий інгібітор КЕТ, обраний з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, форетинібу, ВІ О667 і ВІ 6864, вводять на етапі (4). У деяких варіантах реалізації винаходу у даному документі запропоновано способи лікування КЕТ-асоційованого раку у суб'єкта що потребує такого лікування, які включають а) виявлення злитого білка КІЕЄ5В-ВЕТ у зразку від суб'єкта; і Б) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, обраної з ї) прикладу Мо 1-20; ії) прикладу (610) Мо 21-40; ії) прикладу Мо 41-60; ім) прикладу Мо 61-80; м) прикладу Мо 81-100; мі) прикладу Мо 101-
120; мії) прикладу Мо 121-140; мії) прикладу Мо 141-160; їх) прикладу Мо 161-180; х) прикладу Мо 181-200; хі) прикладу Ме 201-220; хії)) прикладу Ме 221-240; хії) прикладу Ме 241-260; хім) прикладу Мо 261-280; хм) прикладу Мо 281-300; хмі) прикладу Мо 301-320; хмії) прикладу Ме 321- 340; хмії) прикладу Мо 341-360; хіх) прикладу Мо 361-380; хх) прикладу Мо 381-400; ххі) прикладу
Мо 401-420; ххії) прикладу Мо 421-440; ххії) прикладу Мо 441-460; ххії) прикладу Мо 461-480; ххім) прикладу Мо 481-500; ххм) прикладу Мо 501-520; ххмі) прикладу Мо 521-540; або ххмії) прикладу Мо 541-561, або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу способи додатково включають (після (Б)) (с) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ У8О04М; і (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (Б) суб'єкту в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом (наприклад, другим інгібітором КЕТ, другою сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю, або імунотерапією) або протираковою терапією (наприклад, хірургічним втручанням або опроміненням), якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу другий інгібітори МЕТ, обраний з групи, що складається з кабозантинібу, вандетанібу, алектинібу, сорафенібу, ленватинібу, понатинібу, довітинібу, сунітинібу, форетинібу, ВІ О667 і ВІ 06864, вводять на етапі (9).
Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і обрання лікування, яке включає введення сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з першим інгібітором КЕТ. Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: обрання лікування, яке включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату суб'єкту, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також
З0 запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування першого інгібітору КЕТ в якості монотерапії, які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і обрання визначеного суб'єкта для лікування, яке включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування першого інгібітору КЕТ в якості монотерапії, які включають: обрання суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, для лікування, яке включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, перелічених у таблицях З і 4. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, М804Ї. або У804Е.
Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, який має рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак), буде позитивна відповідь на лікування першим інгібітором
КЕТ в якості монотерапії, які включають: визначення наявності у раковій клітині у зразку, отриманому від суб'єкта, однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, знижена ймовірність позитивної відповіді (тобто підвищена ймовірність негативної відповіді) на лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії.
Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, який має рак (наприклад, КЕТ-асоційований рак), буде позитивна відповідь на лікування першим інгібітором
КЕТ в якості монотерапії, які включають: визначення наявності у раковій клітині у зразку, отриманому від суб'єкта, однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, який не має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, підвищена ймовірність позитивної відповіді на лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії у порівнянні з суб'єктом, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії у (610) суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, чи має ракова клітина в зразку,
отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування першим інгібітором МЕТ в якості монотерапії у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, що лікування першим інгібітором КЕТ в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, У804ї. або У804Е.
Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору КЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) введення суб'єкту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (4) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (а) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент (наприклад, другий інгібітор КЕТ або сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або її сольват, або імунотерапію). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки.
Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (с) інший інгібітор КЕТ може бути першим інгібітором МЕТ, який вводиться на етапі (а). У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804їЇ. або У804Е.
Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору КЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) введення другого інгібітору КЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів РЕТ; або (4) введення додаткових доз першого інгібітору МЕТ з етапу (а) суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів РЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях 3 і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки.
Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію.
Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак (наприклад, КЕТ- (610) асоційований рак), які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку,
отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і (б) введення суб'єкту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів ЕТ; або (с) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ, який вводили йому раніше, суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент (наприклад, сполуку формули І! або її фармацевтично прийнятну сіль або її сольват, або імунотерапію). У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, перелічених у таблицях 3 і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, У804Ї або У804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (Б) інший протираковий агент може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і (5) введення другого інгібітору КЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) введення додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози першого інгібітору КЕТ, який вводили йому раніше, суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (б) інший протираковий агент може бути першим інгібітором
КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору ЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) обрання сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; або (4) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (а) для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору КЕТ з етапу (а), спосіб може додатково включати обрання доз іншого протиракового агента для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній 10) позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (с) інший інгібітор КЕТ може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) введення суб'єкту однієї або більше доз першого інгібітору КЕТ упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; і (с) обрання другого інгібітору
ЕЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ; або (а) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ з етапу (а) для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору КЕТ з етапу (а), спосіб може додатково включати обрання доз іншого протиракового агента для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів ТЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором
КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М8041 або
М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват) У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу інший інгібітор РЕТ може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має ракі якому раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; (Б) обрання сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, спосіб також може включати обрання доз іншого протиракового агента (наприклад, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату) для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях 3 і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М804Ї або М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки.
Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор МЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації етапу (с) інший інгібітор КЕТ може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз першого інгібітору КЕТ, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; (Б) обрання другого інгібітору КЕТ в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має щонайменше одну мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) обрання додаткових доз першого інгібітору КЕТ, який раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо для суб'єкта обирають додаткові дози першого інгібітору РЕТ, який раніше вводили суб'єкту, спосіб (610) може додатково включати обрання доз іншого протиракового агента (наприклад, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або імунотерапії) для суб'єкта. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів ТЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором
КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, М804М, М8041 або
М804Е. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою другий інгібітор КЕТ (наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу інший інгібітор РЕТ може бути першим інгібітором КЕТ, який вводиться на етапі (а).
Також запропоновано способи визначення ризику розвитку у суб'єкта раку, що має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ, які включають: визначення, чи має клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення суб'єкта, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ. Також запропоновано способи визначення ризику розвитку у суб'єкта раку, що має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ, які включають: визначення суб'єкта, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ. Також запропоновано способи визначення наявності раку, що має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ, які включають: визначення, чи має клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, наявний рак, який має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ. Також запропоновано способи визначення наявності у суб'єкта раку, що має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ, які включають: визначення того, що суб'єкт, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, має рак, який має певну резистентність до першого інгібітору КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування першим інгібітором КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ включають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблицях З і 4. Наприклад, одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ можуть включати заміну в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, М804їЇ. або М804Е.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів мутація резистентності до інгібіторів КЕТ, яка надає підвищену стійкість раковій клітині або пухлині до лікування першим інгібітором КЕТ, може бути будь-якою з мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ, перелічених у таблиці З або 4 (наприклад заміною в амінокислотній позиції 804, наприклад, У804М, У804їЇ. або У804Е).
У деяких варіантах реалізації винаходу наявність однієї або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ у пухлині призводить до того, що пухлина стає більш резистентною до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
Способи, застосовні у випадку, коли мутація резистентності до інгібіторів КЕТ призводить до того, що пухлина стає більш резистентною до лікування сполукою формули | або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, описано нижче. Наприклад, у цьому документі запропоновано способи лікування суб'єкта, що має рак, які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕЕТ; і введення визначеному суб'єкту лікарського засобу, який не містить сполуку формули або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази). Також запропоновано способи обрання лікування суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів СЕТ, які включають введення суб'єкту лікарського засобу, який не містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази). У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. (610) Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають:
визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і обрання лікарського засобу, який не містить сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору
ВЕТ-кінази). Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: обрання лікарського засобу, який не містить сполуку формули !/ або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору
ВЕТ-кінази) для суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору
ВЕТ-кінази), які включають: визначення суб'єкта, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ; і обрання визначеного суб'єкта для лікування, яке не включає застосування сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору КЕТ-кінази). Також запропоновано способи обрання суб'єкта, що має рак, для лікування, яке не включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії (наприклад, другого інгібітору РЕТ-кінази), які включають: обрання суб'єкта, якого було визначено як такого, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, для лікування, яке не включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, що має рак, буде позитивна відповідь на лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії, які включають: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що у суб'єкта, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, знижена ймовірність позитивної відповіді на лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії. Також запропоновано способи визначення ймовірності того, що у суб'єкта, що має рак, буде позитивна відповідь на лікування сполукою формули !| або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії, які включають: визначення того, що у суб'єкта, який має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
КЕТ, знижена ймовірність позитивної відповіді на лікування сполукою формули ! або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення того, що лікування сполукою формули або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. Також запропоновано способи прогнозування ефективності лікування сполукою формули | або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії у суб'єкта, що має рак, які включають: визначення того, що лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом в якості монотерапії менш ймовірно буде ефективним у випадку суб'єкта, який має ракову клітину у зразку, отриманому від суб'єкта яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення суб'єкту однієї або більше доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕРЕТ; і (с) введення другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до (610) інгібіторів КЕТ; або (4) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а) суб'єкту, що має ракову клітину, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент або іншу сполуку формули або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а).
Також запропоновано способи лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; (Б) введення другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом суб'єкту, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) введення додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які раніше вводили суб'єкту, що має ракову клітину, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких суб'єкту вводять додаткові дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), суб'єкту також можна вводити інший протираковий агент. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а).
Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) введення однієї або більше доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату упродовж деякого періоду часу; (Б) після (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів
ЕРЕТ; ії (с) обрання другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка мутацію резистентності до інгібіторів
ЕЕТ; або (а) обрання додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а) для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких для суб'єкта обирають додаткові дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), спосіб також може включати додаткове обрання іншого протиракового агента. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а).
Також запропоновано способи обрання лікування для суб'єкта, що має рак, які включають: (а) визначення того, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, який має рак і якому раніше вводили одну або більше доз сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; (Б) обрання другого інгібітору КЕТ або другої сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної (610) солі або сольвату в якості монотерапії або у поєднанні з іншим протираковим агентом для суб'єкта, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка має мутацію резистентності до інгібіторів КЕТ; або (с) обрання додаткових доз сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які раніше вводили суб'єкту, якщо у суб'єкта є ракова клітина, яка не має мутації резистентності до інгібіторів КЕТ. У деяких варіантах реалізації винаходу, в яких для суб'єкта обирають додаткові дози сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату з етапу (а), спосіб також може включати додаткове обрання іншого протиракового агента. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою будь-який протираковий агент, відомий у цій галузі техніки. Наприклад, додатковий протираковий агент являє собою інший інгібітор КЕТ (наприклад, другий інгібітор КЕТ). У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий протираковий агент являє собою імунотерапію. У деяких варіантах реалізації винаходу іншим інгібітором КЕТ може бути сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, які вводять на етапі (а).
Також запропоновано способи визначення ризику розвитку у суб'єкта раку, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення, чи має клітина у зразку, отриманому від суб'єкта, одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ; і визначення суб'єкта, якщо у суб'єкта є клітина, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну резистентність до сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи визначення ризику розвитку у суб'єкта раку, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення суб'єкта, що має клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ, як такого, що має підвищену ймовірність розвитку раку, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи визначення наявності раку, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення, чи має ракова клітина у зразку, отриманому від суб'єкта одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ; і визначення того, що суб'єкт, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, має рак, який має певну резистентність до сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Також запропоновано способи визначення наявності у суб'єкта раку, який має певну резистентність до сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які включають: визначення того, що суб'єкт, що має ракову клітину, яка має одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, має рак, який має певну резистентність до сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу одна або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ надають раковій клітині або пухлині підвищену резистентність до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
У деяких варіантах реалізації будь-якого з описаних у цьому документі способів мутація резистентності до інгібіторів КЕТ, яка надає підвищену резистентність раковій клітині або пухлині до лікування сполукою формули І або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, може бути будь-якою з мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, перелічених у таблиці З або 4.
Способи визначення рівня резистентності ракової клітини або пухлини до інгібіторів КЕТ (наприклад, будь-яких інгібіторів КЕТ, описаних у цьому документі або відомих у цій галузі техніки), можна визначити методами, відомими у цій галузі техніки. Наприклад, рівень резистентності ракової клітини до інгібітору КЕТ можна оцінити шляхом визначення ІСво інгібітору КЕТ (наприклад, будь-якого інгібітору КЕТ, описаного у цьому документі або відомого у цій галузі техніки) щодо життєздатності ракової клітини. В інших прикладах рівень резистентності ракової клітини до інгібітору КЕТ можна оцінити шляхом визначення швидкості росту ракової клітини у присутності інгібітору КЕТ (наприклад, будь-якого інгібітору КЕТ, описаного у цьому документі). В інших прикладах рівень резистентності пухлини до інгібітору
ЕЕТ можна оцінити шляхом визначення маси або розміру однієї або більше пухлин у суб'єкта під час лікування інгібітором КЕТ (наприклад, будь-яким інгібітором КЕТ, описаним у цьому документі). В інших прикладах рівень резистентності ракової клітини або пухлини до інгібітору
КЕТ можна опосередковано оцінити шляхом визначення активності КЕТ-кінази, що містить одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ (тобто тієї самої КЕТ-кінази, яка (610) експресується у раковій клітині або пухлині в організмі суб'єкта). Рівень резистентності ракової клітини або пухлини, які мають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, до інгібітору КЕТ оцінюється відносно рівня резистентності у раковій клітині або пухлині, які не мають мутації резистентності до інгібіторів РЕТ (наприклад, раковій клітині або пухлині, які не мають таких самих мутацій резистентності до інгібіторів ЕТ, раковій клітині або пухлині, які не мають ніяких мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, або раковій клітині або пухлині, які експресують КЕТ-білок дикого типу). Наприклад, певний рівень резистентності ракової клітини або пухлини, що мають одну або більше мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, може складати більш ніж близько 195, більш ніж близько 295, більш ніж близько 395, більш ніж близько 495, більш ніж близько 595, більш ніж близько 695, більш ніж близько 7905, більш ніж близько 895, більш ніж близько 995, більш ніж близько 1095, більш ніж близько 1195, більш ніж близько 1295, більш ніж близько 1395, більш ніж близько 1495, більш ніж близько 1595, більш ніж близько 2095, більш ніж близько 2595, більш ніж близько 3095, більш ніж близько 3595, більш ніж близько 40905, більш ніж близько 4595, більш ніж близько 5095, більш ніж близько 6095, більш ніж близько 70905, більш ніж близько 8095, більш ніж близько 9095, більш ніж близько 10095, більш ніж близько 11095, більш ніж близько 12095, більш ніж близько 13095, більш ніж близько 14095, більш ніж близько 15095, більш ніж близько 16095, більш ніж близько 17095, більш ніж близько 18095, більш ніж близько 19095, більш ніж близько 20095, більш ніж близько 21095, більш ніж близько 22095, більш ніж близько 23095, більш ніж близько 24095, більш ніж близько 25095, більш ніж близько 26095, більш ніж близько 27095, більш ніж близько 28095, більш ніж близько 29095 або більш ніж близько 30095 рівня резистентності у раковій клітині або пухлині, які не мають мутації резистентності до інгібіторів ЕТ (наприклад, раковій клітині або пухлині, які не мають таких самих мутацій резистентності до інгібіторів КЕТ, раковій клітині або пухлині, які не мають ніяких мутацій резистентності до інгібіторів РЕТ, або раковій клітині або пухлині, які експресують КЕТ- білок дикого типу).
Вважається, що КЕТ відіграє важливу роль у розвитку та виживаності аферентних ноцицепторів шкіри та кишечнику. У мишей з нокаутом КЕТ-кінази відсутні ентеральні нейрони та присутні інші аномалії нервової системи, що свідчить про необхідність функціонального білкового продукту КЕТ-кінази під час розвитку (Тагамігав, 5. еї аІ., Оемеюртепі, 1999, 126:2785- 2797). Крім того, у популяційних дослідженнях пацієнтів з хворобою Гіршпрунга, що характеризується обструкцією товстої кишки через відсутність нормальної енервації товстої кишки, спостерігається більш висока доля як сімейних, так і спорадичних мутацій КЕТ із втратою функції (Вшег Тіадеп М., еї аї., Тгапв5і. Ке5., 2013, 162: 1-15). Синдром подразненого кишечнику (СПК) є поширеним захворюванням, що вражає 10-2095 людей в розвинених країнах, і характеризується аномальними ритмом дефекації, здуттям живота та підвищеною чутливістю (Сатіетгі, М., М. Епаї. У. Меда., 2012, 367: 1626-1635). Хоча етіологія СПК невідома, вважається, що він є результатом порушення зв'язку між мозком і шлунково-кишковим трактом, порушень в мікробіомі кишечнику або підвищеного запалення. Результуючі шлунково-кишкові зміни впливають на нормальний транзит через кишечник, що призводить до діареї або запорів. Крім того, у багатьох пацієнтів з СПК сенсибілізація периферичної нервової системи призводить до вісцелярної гіперчутливості або алодинії (Кез5іПпеїуі, О., Еиг. У. Раїп, 2012, 16: 1444-1454).
Дивіться, наприклад, публікацію США Мо 2015/0099762.
Відповідно, у цьому документі запропоновано способи лікування пацієнта, у якого було діагностовано (або якого було визначено як такого, що має) синдром подразненого кишечнику (СПК), включаючи режим дефекації з переважанням діареї, переважанням запору або змінний режим дефекації, функціональне здуття живота, функціональний запор, функціональну діарею, неуточнений функціональний розлад кишечнику, функціональний абдомінальний больовий синдром, хронічний ідіопатичний запор, функціональні розлади стравоходу, функціональні гастродуоденальні розлади, функціональний аноректальний біль і запальне захворювання кишечнику, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
У цьому документі також запропоновано способи лікування пацієнта, якого було визначено або діагностовано як такого, що має РЕТ-асоційований синдром подразненого кишечнику (СПК) (наприклад, пацієнта, якого було ідентифіковано або діагностовано як такого, що має КЕТ- асоційований синдром подразненого кишечнику (СПК), за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕРА, набору для визначення дисрегуляції гена КЕТ, КЕТ- кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або зразку біопсії від пацієнта), які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
У цьому документі також запропоновано способи лікування болю, пов'язаного з СПК, які (610) включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват вводять у комбінації з іншим терапевтичним агентом, застосовним для лікування одного або декількох симптомів СПК.
Також запропоновано способи лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта, що потребує цього, які включають: (а) визначення, чи є синдром подразненого кишечнику (СПК) у пацієнта КЕТ-асоційованим СПК (наприклад, за допомогою схваленого регуляторним органом, наприклад, схваленого ЕБА, набору для визначення дисрегуляції гена
ВЕТ, ВЕТ-кінази або їх експресії, або їх активності, або рівня будь-чого з них в організмі пацієнта або зразку біопсії від пацієнта, або шляхом проведення будь-якого з необмежуючих описаних у цьому документі прикладів аналізу); і (Б) у разі визначення СПК як КЕТ- асоційованого СПК, введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки згідно з цим винаходом застосовні для лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами або варіантами терапії, ефективними у разі лікування синдрому подразненого кишечнику, які мають такий самий або інший механізм дії. Щонайменше один додатковий терапевтичний агенти можна вводити зі сполукою формули І, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом у складі однієї або окремих дозованих форм, одним або різними шляхами введення і згідно з однією або різними схемами введення відповідно до стандартної фармацевтичної практики, відомої фахівцю у цій галузі техніки.
Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних засобів для лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК) включають пробіотики, харчові добавки з клітковиною (наприклад, псиліум, метилцелюлозу), протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід), речовини, які зв'язують жовчні кислоти (наприклад, холестирамін, колестипол, колесевелам), антихолінергічні та спазмолітичні препарати (наприклад, гіосціамін, дицикломін), антидепресанти (наприклад, трициклічний антидепресант, такий як іміпрамін або нотриптилін, або селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (СІЗ3ЗС), такий як флуоксетин, пароксетин), антибіотики (наприклад, рифаксимін), алосетрон і любипростон.
Відповідно, у цьому документі також запропоновано способи лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК), які включають введення пацієнту, що потребує цього, фармацевтичної комбінації для лікування СПК, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) додатковий терапевтичний агент і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування СПК, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного агента сукупно ефективні у разі лікування СПК. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді роздільних доз. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять у вигляді окремих доз, послідовно у будь-якому порядку, у сукупно терапевтично ефективних кількостях, наприклад, у щодобових дозуваннях або з перервами. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і додатковий терапевтичний агент вводять одночасно у вигляді комбінованого дозування.
Крім того, у цьому документі запропоновано (ї) фармацевтичну комбінацію для лікування синдрому подразненого кишечнику у пацієнта, що потребує цього, яка містить (а) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, (б) щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, будь-який з типових додаткових терапевтичних агентів, описаних у цьому документі або відомих у цій галузі техніки), і, (с) необов'язково, щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування синдрому подразненого кишечнику, при цьому кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату та додаткового терапевтичного засобу сукупно ефективні у разі лікування синдрому подразненого кишечнику; (ії) фармацевтичну композицію, яка містить таку комбінацію; (ії) застосування такої комбінації для приготування лікарського засобу для лікування синдрому подразненого кишечнику; і (ім) комерційну упаковку або продукт, які містять таку комбінацію в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування; і спосіб лікування синдрому подразненого кишечнику у пацієнта, що потребує цього. В одному варіанті реалізації винаходу пацієнт є людиною.
У контексті цього документу термін «фармацевтична комбінація» відноситься до (610) фармацевтичного терапевтичного засобу, який отримують у результаті змішування або комбінування більш ніж одного активного інгредієнта, і який включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін «фіксована комбінація» означає, що сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, агент, ефективний у разі лікування синдрому подразненого кишечнику) вводять пацієнту одночасно у формі однієї композиції або дозування.
Термін «нефіксована комбінація» означає, що сполука формули | або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват і щонайменше один додатковий терапевтичний агент (наприклад, агент, ефективний у разі лікування синдрому подразненого кишечнику) приготовані у вигляді окремих композицій або дозувань так, щоб їх можна було вводити пацієнту, що потребує цього, одночасно, паралельно або послідовно з різними проміжними інтервалами, причому таке введення забезпечує ефективні рівні двох або більше сполук в організмі пацієнта. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формули І! і додатковий терапевтичний агент готують у вигляді окремих одиничних дозованих форм, причому окремі дозовані форми підходять для послідовного або одночасного введення. Це також відноситься до «коктейльної» терапії, наприклад, до введення трьох або більше активних інгредієнтів.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку, запропоновану у цьому документі, можна використовувати в якості агента для підтримувального лікування пацієнта, що проходить лікування раку. Наприклад, сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват можна застосовувати для зменшення одного або більше симптомів, пов'язаних з лікуванням одним або більше варіантами протиракової терапії, таких як ускладнення у вигляді діареї або запору і/або болю у животі. Дивіться, наприклад, публікацію США Мо 2015/00997652 і
Ноїйтап, .М. єї аїЇ. Савігоепієгоїсду (2012) 142:844-854. Відповідно, сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, або композицію, запропоновані у цьому документі, можна вводити пацієнту для усунення одного або більше ускладнень, пов'язаних з лікуванням раку (наприклад, шлунково-кишкових ускладнень, таких як діарея, запор або біль у животі).
У деяких варіантах реалізації винаходу терапевтично ефективну кількість сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату можна вводити пацієнту, що проходить лікування раку (наприклад, пацієнту, який відчуває несприятливі явища, пов'язані з лікуванням раку, такі як імунні несприятливі явища або шлунково-кишкові ускладнення, включаючи діарею, запори та біль у животі). Наприклад, сполуку, запропоновану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати для лікування коліту або СПК, пов'язаних з введенням інгібітору контрольних точок; дивіться, наприклад, Розіом/, М.А. еї аїЇ. доигпа! ої
Сіїпіса! Опсоіоду (2015) 33: 1974-1982. У деяких таких варіантах реалізації винаходу сполуку, запропоновану у цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль можна готувати так, щоб вони демонстрували низьку біодоступність і/або були націлені на доставку у шлунково- кишковий тракт. Дивіться, наприклад, патент США Мо 6531152.
Також запропоновано спосіб інгібування активності КЕТ-кінази у клітині, який включає контактування клітини із сполукою формули /. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп міго. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо, при цьому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату суб'єкту, який має клітину, що має активність
ВЕТ-кінази. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина є раковою клітиною. В одному варіанті реалізації винаходу ракова клітина представляє будь-який рак, описаний у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ракова клітина є КЕТ-асоційованою раковою клітиною. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина є шлунково-кишковою клітиною.
Також запропоновано спосіб інгібування активності КЕТ-кінази у клітині ссавця, який включає контактування клітини із сполукою формули І. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп міго. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо. В одному варіанті реалізації винаходу контактування відбувається іп мімо, при цьому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату ссавцю, який має клітину, що має активність КЕТ- кінази. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина ссавця є раковою клітиною ссавця. В одному варіанті реалізації винаходу ракова клітина ссавця представляє будь-який рак, описаний у цьому документі. У деяких варіантах реалізації винаходу ракова клітина ссавця є
ВЕТ-асоційованою раковою клітиною. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина ссавця є шлунково-кишковою клітиною.
У контексті цього документу термін «контактування» відноситься до зведення зазначених фрагментів у іп мйго системі або іп мімо системі. Наприклад, «контактування» РЕТ-кінази із (610) сполукою, запропонованою у цьому документі, включає введення сполуки, запропонованої у цьому документі, індивіду або пацієнту, такому як людина, що має КЕТ-кіназу, а також, наприклад, введення сполуки, запропонованої у цьому документі, у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить КЕТ-кіназу.
Крім того, у цьому документі запропоновано спосіб інгібування проліферації клітин, іп міго або іп мімо, який включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або її фармацевтичної композиції за визначенням у цьому документі.
Вираз «ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка у разі введення пацієнту, що потребує такого лікування, є достатньою для (ії) лікування КЕТ-асоційованого захворювання або порушення, (її) послаблення, зменшення інтенсивності або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення або (ії) уповільнення появи одного або більше симптомів конкретного захворювання, патологічного стану або порушення, описаних у цьому документі. Кількість сполуки формули !, яка відповідатиме цій кількості, варіюватиметься залежно від таких чинників, як конкретна сполука, стан і тяжкість захворювання, індивідуальні характеристики (наприклад, маса) пацієнта, що потребує лікування, але при тому може бути без зусиль визначена фахівцем у цій галузі техніки.
У разі застосуванні в якості фармацевтичних засобів сполуки формули І можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна готувати способом, добре відомим в галузі фармацевтики, і можна вводити різними шляхами, залежно від того, потрібне місцеве або системне лікування, і від області, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальну, епідермальну, офтальмологічну доставку та доставку через слизову оболонку, включаючи інтраназальну, вагінальну та ректальну), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, у тому числі за допомогою небулайзера; інтратрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Пероральне введення може включати застосування дозованої форми, приготованої для введення один раз на добу або двічі на добу (ВІ). Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньом'язове введення або ж ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне введення. Парентеральне введення може здійснюватися у формі одноразової болюсної дози або може здійснюватися, наприклад, за допомогою насоса для безперервної перфузії. Фармацевтичні композиції та суміші для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини та порошки. Можуть бути потрібні або бажані традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і т. ін.
У цьому документі також запропоновано фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (допоміжними речовинами). У деяких варіантах реалізації винаходу композиція підходить для місцевого застосування. Під час виготовлення запропонованих у цьому документі композицій активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або поміщають у такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперу або іншої місткості.
Коли наповнювач слугує розчинником, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє в якості базового розчину, носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть знаходитися у формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 1095 мас. активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків. В одному варіанті реалізації винаходу композиція приготована для перорального введення. В одному варіанті реалізації винаходу композиція приготована у вигляді пігулки або капсули.
Композиції, які містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, можна готувати у вигляді одиничної дозованої форми, причому кожне дозування містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), частіше від близько 100 мг до близько 500 мг активного інгредієнта. Термін «одинична дозована форма» відноситься до фізично дискретних одиниць, застосовних у якості одиничних дозувань для людей та інших пацієнтів, причому кожна одиниця містить задану кількість активного матеріалу (тобто сполуки формули І, запропонованої у цьому документі), розраховану для здійснення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з відповідною фармацевтичною допоміжною речовиною.
У деяких варіантах реалізації винаходу композиції, запропоновані у цьому документі, містять (610) від близько 5 мг до близько 50 мг активного інгредієнта. Фахівець у цій галузі зрозуміє, що у цей діапазон входять сполуки або композиції, які містять від близько 5 мг до близько 10 мг, від близько 10 мг до близько 15 мг, від близько 15 мг до близько 20 мг, від близько 20 мг до близько 25 мг, від близько 25 мг до близько 30 мг, від близько 30 мг до близько 35 мг, від близько 35 мг до близько 40 мг, від близько 40 мг до близько 45 мг або від близько 45 мг до близько 50 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах реалізації винаходу композиції, запропоновані у цьому документі, містять від близько 50 мг до близько 500 мг активного інгредієнта. Фахівець у цій галузі зрозуміє, що у цей діапазон входять сполуки або композиції, які містять від близько 50 мг до близько 100 мг, від близько 100 мг до близько 150 мг, від близько 150 мг до близько 200 мг, від близько 200 мг до близько 250 мг, від близько 250 мг до близько 300 мг, від близько 350 мг до близько 400 мг або від близько 450 мг до близько 500 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах реалізації винаходу композиції, запропоновані у цьому документі, містять від близько 500 мг до близько 1000 мг активного інгредієнта. Фахівець у цій галузі зрозуміє, що у цей діапазон входять сполуки або композиції, які містять від близько 500 мг до близько 550 мг, від близько 550 мг до близько 600 мг, від близько 600 мг до близько 650 мг, від близько 650 мг до близько 700 мг, від близько 700 мг до близько 750 мг, від близько 750 мг до близько 800 мг, від близько 800 мг до близько 850 мг, від близько 850 мг до близько 900 мг, від близько 900 мг до близько 950 мг або від близько 950 мг до близько 1000 мг активного інгредієнта.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні дозувань і зазвичай вводиться у фармацевтично ефективній кількості. Проте слід розуміти, що дійсну кількість сполуки, що вводиться, визначає лікар з урахуванням відповідних обставин, включаючи патологічний стан, що підлягає лікуванню, обраний спосіб введення, діючу (-ї) сполуку або сполуки, що вводиться (вводяться), вік, масу та відповідь окремого пацієнта, а також тяжкість симптомів пацієнта і т. ін.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, запропоновані у цьому документі, можна вводити у кількості від близько 1 мг/кг до близько 100 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку, запропоновану у цьому документі, можна вводити у кількості від близько 1 мг/кг до близько 20 мг/кг, від близько 5 мг/кг до близько 50 мг/кг, від близько 10 мг/кг до близько 40 мг/кг, від близько 15 мг/кг до близько 45 мг/кг, від близько 20 мг/кг до близько 60 мг/кг або від близько 40 мг/кг до близько 70 мг/кг. Наприклад, близько 5 мг/кг, близько 10 мг/кг, близько 15 мг/кг, близько 20 мг/кг, близько 25 мг/кг, близько 30 мг/кг, близько 35 мг/кг, близько 40 мг/кг, близько 45 мг/кг, близько 50 мг/кг, близько 55 мг/кг, близько 60 мг/кг, близько 65 мг/кг, близько 70 мг/кг, близько 75 мг/кг, близько 80 мг/кг, близько 85 мг/кг, близько 90 мг/кг, близько 95 мг/кг або близько 100 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу таке введення може бути введенням один раз на добу або двічі на добу (ВІВ).
У цьому документі запропоновано фармацевтичні набори, застосовні, наприклад, у разі лікування КЕТ-асоційованих захворювань або порушень, таких як рак або синдром подразненого кишечнику (СПК), які містять один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість запропонованої у цьому документі сполуки. Такі набори можуть додатково містити, у разі потреби, один або більше різних компонентів традиційних фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т. ін. що є очевидним для фахівців у цій галузі техніки. Також у набір можуть бути включені інструкції у вигляді вкладишів або у вигляді етикеток із зазначенням кількості призначених для введення компонентів, керівництва по застосуванню і/або керівництва по змішуванню компонентів.
Фахівцеві у цій галузі техніки зрозуміло, що іп мімо і іп міго дослідження з використанням відповідних, відомих і загальноприйнятних клітинних і/або тваринних моделей є прогностичними щодо здатності досліджуваної сполуки лікувати або запобігати заданому порушенню.
Фахівцеві у цій галузі техніки також зрозуміло, що клінічні дослідження на людях, у тому числі первинні дослідження на людях, дослідження з визначенням діапазону доз і ефективності на здорових пацієнтах і/або пацієнтах із заданим порушенням, можуть бути здійснені відповідно до способів, добре відомих у клінічній і медичній практиці.
Приклади
Наступні приклади ілюструють цей винахід.
Біологічні приклади
Приклад А
Ферментний аналіз КЕТ
Проводили скринінг сполук формули І щодо їх здатності інгібувати КЕТ-кіназу дикого типу і (610) ВЕТ-кіназу з мутацією У80О4М, використовуючи методику аналізу СізВіої5 НТКЕФ КіпЕАБЕ 7М-ТК.
Коротко, М-кінцевий С5Т-мічений рекомбінантний цитоплазматичний домен людського МЕТ (а. к. 658-кінець) від Еигоїїп5 (0,25 нМ РЕТ; Мо у каталозі 14-570М) або М-кінцевий 55Т-мічений цитоплазматичний домен людського КЕТ з мутацією У804М (а. к. 658-кінець) від МіПроге (0,25
НМ ферменту; Мо у каталозі 14-760) інкубували з 250 нМ ТК-субстрату біотину (СізВіо, частина
Мо у каталозі 62ТКОРЕС) і 1 мм АТФ разом із досліджуваною сполукою у буфері, який складався з 25 ММ ГЕПЕС рн 74, 10 мМ Маосі», 0,0195 Тритон Х-100 і 295 ДМСО в об'ємі 8 мкл. Сполуки зазвичай готували у триразовому серійному розведенні у ДМСО і додавали в аналіз для отримання відповідної кінцевої концентрації. Після З0-хвилинної інкубації за 22 "С реакцію гасили шляхом додавання 8 мкл розчину для гасіння, що містить 31,25 нМ 5За-ХІ 665 і 1ХТК-ар-
Стуріаге у буфері для виявлення НТР (все від СізВіо, частина Мо у каталозі 6Є2ТКОРЕС). Після 1 години інкубації за 22 "С визначали ступінь реакції, використовуючи багатомодовий планшет- рідер РеїКкіпЕітег Епмізіоп за допомогою НТЕКЕ-виявлення на двох довжинах хвиль, і розраховували відсоток від контролю (ВВК), використовуючи логометричний коефіцієнт емісії. 100 ВВК визначали без застосування досліджуваних сполук, а 0 ВВК визначали, використовуючи наперед погашені контрольні реакції. Значення ВВК апроксимували 4- параметричною логістичною кривою, а ІСво визначали як концентрацію інгібітору, за якої ВВК рівний 50 для апроксимованої кривої. Значення ІСзо для досліджуваних у цьому аналізі сполук представлено у таблиці 5.
Приклад В
Клітинний аналіз КЕТ
Клітинну активність сполуки, яка інгібує КЕТ-кіназу, визначали у клітинах НЕК-293, що експресують злитий білок КІТ5Б-КЕТ. Коротко, клітини НЕК-293, що експресують злитий білок
КІТББ-КЕТ, висівали за 50 тис. клітин/лунку у 96-лункові планшети, вкриті полі-О-лізином, за день до аналізу. Клітини інкубували впродовж 1 години з досліджуваною сполукою у ОМЕМ (модифіковане за Дульбекко середовище Ігла) за кінцевої концентрації ДМСО 0,595. Сполуки зазвичай готували у триразовому серійному розведенні у ДМСО і додавали в аналіз для отримання відповідної кінцевої концентрації. Через 1 годину середовище вилучали, клітини фіксували 3,895 формальдегідом упродовж 20 хвилин, промивали ФСБ і пермеабілізували впродовж 10 хвилин 100956 метанолом. Потім планшети промивали ФСБ-0,0595 Твін 20 і блокували блокуючим розчином ІІ-СОК (каталог ГІ-СОК, Мо 927-40000) упродовж 1 години.
Планшети промивали ФСБ-0,0595 Твін 20, потім інкубували з антитілом проти фосфо-
КЕТ(Туг1062) (каталог Запіа Сти?, Мо 5со-20252-К) і антитілом проти САРОН (каталог МіПроге, Ме
МАВЗ374) упродовж 2 годин. Планшети промивали ФСБ-0,0595 Твін 20 і інкубували з антикролячими 680 (каталог МоїІесціаг Ргобез5, Мо А21109) і антимишачими 800 (каталог ГІ-СОВ,
Мо 926-32210) вторинними антитілами впродовж 1 години. Усі антитіла розводили у блокуючому розчині ГІ-СОК, який містив 0,0595 Твін. Планшети промивали ФСОБ-0,0595 Твін 20, додавали у кожну лунку 100 мкл ФСБ і зчитували планшети на флуоресцентному планшет-рідері ГІ-СОВ
Аегіи5. Сигнал фосфо-КЕТ нормували відносно сигналу ЗАРОН. 100 ВВК (відсоток від контролю) визначали без застосування досліджуваних сполук, а 0 ВВК визначали, використовуючи 1 мкМ контрольного інгібітору. Значення ВВК апроксимували 4-параметричною логістичною кривою. Значення ІСво відповідає точці, в якій крива перетинає 50 ВВК. Значення
ІСво для досліджуваних у цьому аналізі сполук представлено у таблиці 5.
Приклад С
Аналіз мутанта КЕТ 5810К
Ефективність сполуки, яка інгібує КЕТ-кіназу з мутацією С5810К, визначали, використовуючи методику аналізу СізВіо НТЕЕ Кіпеазе ТК. Зразки для аналізу містили КЕТ з мутацією 810К, вироблений в Аіттау Віорпагта, Іпс. (1 нНМ ферменту - р1982 партія Мо 160713). Кіназу інкубували 3 250 нМ ТК-субстрату біотину (Сіб5Віо, частина Мо у каталозі 62ТКОРЕС) і 1 мм АТФ разом із досліджуваною сполукою у буфері, який складався з 25 мМ ГЕПЕС, рН 7,4, 10 мМ Мосі?», 0,0195
Тритон Х-100 і 295 ДМСО в об'ємі 8 мкл. Сполуки зазвичай готували у вигляді триразового серійного розведення у ДМСО і додавали в аналіз для отримання відповідної кінцевої концентрації. Після б0-хвилинної інкубації за 22 "С реакцію гасили шляхом додавання 8 мкл розчину для гасіння, що містить 31,25 За-ХІ 665 і 1їхТК-аб-Стгуріаїє у буфері для виявлення
НТЕЕ (все від СізВіо, частина Мо у каталозі 6Є2ТКОРЕС). Після 1 години інкубації за 22 7 визначали ступінь реакції, використовуючи багатомодовий планшет-рідер РегкіпЕІтег Епмізіоп за допомогою НТКЕ-виявлення на двох довжинах хвиль, і розраховували відсоток від контролю (ВВК), використовуючи логометричний коефіцієнт емісії. Сто ВВК визначали без застосування досліджуваних сполук, а 0 ВВК визначали, використовуючи наперед погашені контрольні реакції. Значення ВВК апроксимували 4-параметричною логістичною кривою у вигляді функції (610) від концентрації сполуки, а значення ІСвхо відповідало точці, в якій крива найкращої відповідності перетинала 50 ВВК.
Таблиця 5
ІСво сполук, які досліджували в аналізі в прикладах А, Ві С
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ ІСво (НМ ІСво (НМ 75 ЇЇ Юю 154 2 щ | 669 2 ЩщЩ | 308 | нд'бжщюОЩ 76 168 | ..ЮюЮюйев' Ю | 224 | нд'обФ 78 662 | з557 | --.уДю95Б2 2 9 (1 ндобщш г 78 1 юю 1498 958 2 6ЮщЩщ | 326 | нд'бФ 32 | 696 | 40997. | -/(Г 856 щЩЦ- | нд'б 83 | щРЮКРШ8Я 77778711 нд
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 56 | щБКмЗ203 | 2220 | 956 2 щ | нд Ф 60 | юЮюКр з24 | 2209... | .-.фйЙлаБм 1777777 нд 66 | юЮющ5Шдб | 250 | 1572 | нд г гщфге 68 | щ--л16б2 | 13291 | нд 7 ндообшщф 69 | ющ2227 | 6789 | нд ' нд 'вж Б 80 | юр | 56472 | - нд ндообщфго 86 | юю 1208 | 6966 | нд | нд'б 89 | ющ2617 | 11906 | нд / нд 'вж Б / 90 | Юм 4546 | 1722 | нд / ндпфяЯЄєш 96 | ющ 628 (| (539 | о275 1777 нд 798 | ющ 214 | 1521 | 2698...ююЙ.ї..ююЮюЮрИЮНюИННнДдоошш 7989 | ющ 200 2 щ| л252 | 207 | нд /
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 02 | 65072. | ..ЮюЮю5зО | 14977777 нд ло Її 77777877 177771117185. |Ї77717171717145 .717171717171711190022
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 174 | 1333 | 7522 | -.-.юЮЙ68 17171718 201 | юЮюКмБРБК 5ЩО | 273,6 | -:(( 900 7 ндоюшег7 о
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 232 | -.((/ а | 7 оо223у37 | 60077177 ндоощшефге'у 241 | .-.-.М,Рьбвб96 | 5600 | 1421 1777777 ндооеше
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 280 | щ-Ф 102 | 904 2 ЮщЩ( | 90 ( нд Фо (
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) | щ-.«РШ6Ї.7717171010л232 | ..7777/71498717777171 нд 323 | -.ЖМ99.ЮБ1 ЇЇ ЮюЮжюрс 216 | (64640177 ндопфлр у
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 377 | Рв. |та |111111490 1777777 ндоеюше4еоу мо | --.юД656 2 2 щ- | 103854 | 16670 нд г гщжщж:хЩх
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 443 | -Хб5 | 71719 17777771 08 7 ЇЇ ндощшест 448 | -.,.:.96 | 77204. 17171717171711945..ЮЙЮЦДЦ-| -::Й:БМЙ нд. юЄюКС«Є 462 | щ-.Р690 .ЮЇ.ЮИи711971777717171171175 | 848 2 щЩ
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 468 | 48 | лог | 60 | (НДС 483 | 194. | ..юЙБ2г83 | 68171111 л159е
Таблиця 5 (продовження)
Фермент КЕТ Фермент КЕТ ІСво клітин КІЕ5В- Фермент КЕТ
ІСво (НМ) ІСво (НМ) ІСво (НМ) 523 | 77777517 Ї77777711483. | ...7ррД96 2 ЮДщ | 43 526 | щ-.. 90... .| ...7ЮюЮрЮД87 7177777 нд | 7777777997...ЙШ. 529 | 66 | 777777/7584 77777177 77771111 8394Ш 543 | 77777773 177111117191111171171111111102 544 | -./"04.77 | 77771728 |77771717171717181111711711111116 щ
Н/Д - немає даних
Синтетичні приклади
Синтез інтермедіатів
Інтермедіат Р1
Ме но 4 Вг 4-Бромо-6б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Частина А: Отримання О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну
Стадія 1. Отримання трет-бутил (мезитилсульфоніл)оксикарбамата. У розчин 2,4,6- триметилбензол-1-сульфонілхлориду (10,0 г, 45,72 ммоль) і трет-бутилгідроксикарбамату (6,088 г, 45,72 ммоль) в МТБЕ (100 мл) при 0"С додавали ТЕА (14,46 мл, 48,01 ммоль) по краплях при перемішуванні. Отриману суспензію перемішували при 0"С протягом додаткових 30 хвилин, і потім нагрівали до температури навколишнього середовища. Потім реакційну суміш розбавляли водою (100 мл), доводили до рН 4 за допомогою 1 н. НСі(водно. Органічний шар сушили (Маг5Ох), фільтрували і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку спочатку у вигляді жовтуватого масла, яке після сушки протягом ночі при високому вакуумі стає білою твердою речовиною (12,89 г, вихід 8995). "Н ЯМР (СОСІ») б 7,66 (уш. С, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 2,67 (с, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 1,31 (с, 9Н).
Стадія 2. Отримання О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну. До ТФК (117 мл, 1521 ммоль) при 0"С повільно додавали трет-бутил (мезитилсульфоніл)оксикарбамат (39,0 г, 124 ммоль) протягом 25 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1,5 год, і потім гасили послідовним додаванням подрібненого льоду і води. Отриману густу суспензію енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Не дозволяючи осадку на фільтрі висохнути, тверду речовину збирали шляхом обережного фільтрування при зниженому тиску з подальшим промиванням водою (4 л) до тих пір, поки рН фільтрат не досягне б (Увага: існує ризик вибуху сухої сполуки при температурі навколишнього середовища). Вологий осад на фільтрі розчиняли в ДХМ (150 мл) і отриманий двофазний розчин відокремлювали. Шар ДХМ сушили над Мд5О5х протягом 30 хвилин, і потім фільтрували і промивали ДХМ (420 мл) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді 0,22 М розчину в
ДХМ.
Частина В: Отримання 4-бромо-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання 2,4,6-триметилбензолсульфоната 1-аміно-3-бромо-5-метоксипіридинію
У розчин О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну (частина А, 26,6 г, 117 ммоль) в ДХМ (570 мл), охолодженого до 0"С, порціями додавали З3-бромо-5-метоксипіридин (22,1 г, 117 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0"С, потім додатково додавали 3-бромо-
Б-метоксипіридин (250 мг, 1,39 ммоль) і перемішували протягом додаткових 2 годин при 0"С.
Реакційну суміш розбавляли ЕСО (600 мл), перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску, промивали Е2О (3 х 250 мл). При зменшенні обсягу приблизно на 1/3 фільтрат дає додатковий осад, який збирали фільтруванням. Обидва осади на фільтрі сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (39,3 г, вихід 8396). "Н ЯМР (СОСІ») б 9,25 (уш. С., 1Н), 8,99 (м, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 6,83 (з, 2Н), 3,92 (с, ЗН) 2,65 (с, 6Н), 2,22 (с, ЗН).
Стадія 2. Отримання етил-6-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбоксилату і етил 4- бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбоксилату. До білої суспензії 1-аміно-3-бромо-5- метоксипіридиній 2,4,6-триметилбензолсульфоната (33,24 г, 82,42 ммоль) в ДМФА (82 мл) при перемішування за допомогою магнітної мішалки при температурі навколишнього середовища додавали ТЕА (22,9в8мл, 164,8 ммоль) з наступним додаванням по краплях етилпропіолата (16,71 мл, 164,8 ммоль). Після інтенсивного перемішування протягом 2 днів реакцію повільно зупиняли за допомогою додавання порціями до крижаної води при швидкому перемішуванні (820 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску. Зібрану тверду речовину промивали водою і сушили на повітрі, одержуючи зазначені в заголовку сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини в ізомерному співвідношенні близько 4: 1 (за даними "Н ЯМР) з 6-Вг изомером як основним ізомером (21 г). Волога тверда суміш ізомерів (близько 7595 мабс./мас.) була безпосередньо використана на стадії З без додаткового очищення. МС (арсі) т/7 - 298,9, 300,9 (МАН). Співвідношення регіоізомерів визначали за хімічним зсувом МеО в "Н ЯМР (СОСІ») б 3,98 (ізомер 6-Вг) в порівнянні з 3,83 (4-Вг ізомер).
Стадія 3. Отримання 6-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-айпіридину (Р1) і 4-бромо-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридину. Ізомерну суміш етил б-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбоксилату і етил 4-бромо-4-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбоксилату зі стадії 2 (15 г, 50,1 ммоль) додавали до 4895 НВг (114 мл) при перемішуванні, потім нагрівали при 80"С протягом 90 хвилин з наступним перемішуванням при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і промивали водою.
Водний фільтрат і осад на фільтрі обробляли незалежно. Осад на фільтрі суспендували в
МТЕБЕ ії фільтрували при зниженому тиску для видалення нерозчинних домішок. Фільтрат МТ'БЕ сушили над безводним Ма»5Ої, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням б-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|піридину у вигляді твердої речовини бежевого кольору (близько 98: 2 6/4-Вг; 5,08 г). МС (арсі) т/72 - 226,9, 228,9 (МАН). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,26 (м, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН) . Незалежно вихідний водний фільтрат реакційної суміші екстрагували ЕОАс (2 х 500 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Маг25О04), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в ДХМ (50 мл), і потім фільтрували для видалення нерозчинних домішок.
Концентрування фільтрату ДХМ при зниженому тиску з наступною хроматографією на силікагелі (0-5095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану) давало другу партію б-бромо-4- метоксипіразоло!|1,5-а|піридину (інтермедіат РІ) у вигляді білої твердої речовини (пляма з більш високим , 2,06 г), а також вказану в заголовку мінорну ізомерну сполуку 4-бромо-6- метоксипіразоло|1,5-а|піридин (інтермедіат Рг) також у вигляді білої твердої речовини (пляма з більш низьким Кі, 1,32 г). МС (арсі) т/72 - 226,9, 228,9 (М--Н). "Н ЯМР (СОСІЗ») 6 8,02 (м, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН).
Стадія 4. Отримання 4-бромо-6б-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбальдегіду: Розчин 4- бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридину (5,0 г, 22 ммоль) в ДМФА (220 мл) охолоджували до 0"С, і потім повільно додавали РОСіз (6,2 мл, 66 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, гасили водою (220 мл) і підлужували 6 М МаОН»уводно до рН 9-10.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, і потім фільтрували при зниженому тиску.
Тверду речовина послідовно промивали водою (3 х 50 мл) і МТБЕ (3 х 50 мл). Зібрану тверду речовину суспендували в ДХМ (500 мл), перемішували на ультразвукової бані протягом 30 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску. Фільтрат зберігали, а осад на фільтрі розчиняли у воді (300 мл) і екстрагували ДХМ. Органічні екстракти разом з рештою фільтрату
ДХМ об'єднували і сушили над безводним Ма»5О»:, потім фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (4,84 г, вихід 86905). МС (арсі), т/2 - 256,9 (М'-Н).
Стадія 5. Отримання оксиму 4-бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбальдегіду.. До суспензії 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбальдегіду (4,84 г, 19,0 ммоль) в ЕЮН (253 мл) при температурі навколишнього середовища додавали воду (127 мл) і гідрохлорид гідроксиламіну (1,98 г, 28,5 ммоль). Після перемішування при 507"С протягом ночі реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і упарювали при зниженому тиску. Залишок суспендували в воді (150 мл), і потім повільно додавали насичений Мансо з(водн) (30 мл). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суспензію фільтрували при зниженому тиску і осад на фільтрі промивали НгО (500 мл) і МТВЕ (100 мл) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші ізомерів Е/2 2:1 (5, 13 г, кількісний вихід), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (арсі) т/2 - 271,9 (МАН).
Стадія 6. Отримання 4-бромо-б-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Е/7 суміш 4- бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбальдегідоксиму (4,95 г, 18,33 ммоль) в оцтовому ангідриді (172,9 мл, 1833 ммоль) перемішували при 140"С протягом 25 год, і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Отриману суспензію додатково охолоджували на льодяній бані протягом 15 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску і послідовно промивали водою (200 мл) і МТБЕ (300 мл), отримуючи вказану в заголовку сполуку (3,74 г, вихід 8195). "Н ЯМР (45 -ДМСО) 5 8,70 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 3,83 (с, ЗН).
Стадія 7. Отримання 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу: До суспензії 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (50,0 г, 198,4 ммоль) в ОСЕ (500 мл) додавали АЇСіз (79,34 г, 595,1 ммоль). Отриману суміш перемішували 19 год при 76"С в атмосфері Мга(о, і потім охолоджували до кімнатної температури. Використовуючи ТГФ (1750 мл) як промивний розчинник, реакційну суміш виливали в суспензію декагідрату сульфату натрію (10 екв., 639 г) в ТГФ (1000 мл) при механічному перемішуванні. Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища отриману суспензію фільтрували і тверду речовину промивали додатковою кількістю ТГФ (2 х 250 мл). Фільтрат упарювали при зниженому тиску і отриману тверду речовину сушили у високому вакуумі протягом З днів, отримуючи вказану в заголовку сполуку (46,38 г, вихід 9895) достатньої чистоти для подальшого (610) використання. "Н ЯМР (а5-ДМСО) б 10,48 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н).
Інтермедіат Р2
Ме
МАМ во моно ра м
МС юн
Гідрохлорид б-метокси-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл)упіперазин-1-карбоксилату. До перемішуваного розчину 4-бромо-6-метоксипіразоло(|(1,5- аІпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ, стадія б частина В; 425 мг, 1,69 ммоль) в діоксані (33,7 мл) добавляли трет-бутил 4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилат (985 мг, 2,53 ммоль) і 2 М К»СОз(водну (1,69 мл, 3,37 ммоль). Після продувки Мг() протягом 5 хвилин до суміші додавали Х-рпоз (161 мг, 0,337 ммоль) і Разхава)з (77,2 мг, 0,0843 ммоль) і знову продували Ма() протягом додаткових 5 хв. Отриману реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою. Двофазну суміш екстрагували ЕОАСс, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг»5О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 5096 2096 Меон/дхХМ в ЕАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (842 мг, кількісний вихід).
Стадія 2. Отримання гідрохлориду б-метокси-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (842 мг, 1,94 ммоль) в 2095 Меон/дхмМ (20 мл) додавали 5-6 н. НСІ в ізо-РГОН (5 мл, 1,94 ммоль). Після перемішування протягом 6 годин при температурі навколишнього середовища суспензію фільтрували при зниженому тиску. Осад на фільтрі промивали водою з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді гідрохлориду (459 мг, вихід 71905).
Інтермедіат РЗ
М--
МА но в - м виру (в) зо трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1- карбоксилат
Суміш 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 1,20 г, 5,04 ммоль) і трет-бутил 4-(5-(4,4,5, 5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазин- 1- карбоксилату (2,36 г, 6,05 ммоль) в 2 М МагСОз(водн)у (2, 63 мл, 5,25 ммоль) і діоксані (2 мл) продували Ма протягом 5 хвилин. До суміші додавали Ра(РРз)« (121 мг, 0,105 ммоль) і продували через неї Маю протягом додаткових 5 хвилин. Отриману суміш перемішували протягом 16 год при 80"С в атмосфері Мат. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали воду (100 мл). Отриману двухфазную суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МодбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095 АСМ/вода як градієнт елюента). Очищений залишок жовтого кольору розчиняли в ДХМ, і потім додавали активоване вугілля. Суміш з вугіллям фільтрували через
СеШефт, промивали додатковою кількістю ДХМ перед концентруванням фільтрату при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,55 г, вихід 7395). МС (арсі) т/2 - 421.1 (М'-Н).
Інтермедіат РА
М--
МИ но щі; 4 М ур (е, трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло/3.1.1|гептан-б6 карбоксилат
У посудині під тиском в розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 181 мг, 0,761 ммоль) в діоксані (7,61 мл) додавали (6-(б(трет-бутоксикарбоніл)-
З,6-діазабіцикло І3.1.1)гептан-3-іл)/піридин-3-іл)/боронову кислоту (інтермедіат К4; 243 мг, 0,761 ммоль), Ра(РРІз)4 (44,0 мг, 0,0381 ммоль) і 2 М МагСО гфводн.) (381 мкл, 0,761 ммоль). Отриману суміш продували Аг), і потім посудину герметично закривали і суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Потім реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5О»5, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (25-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (72 мг, вихід 2295). МС (арсі) т/7 - 433,2 (МАН).
Інтермедіат Р5
М-
Год -о В: 4-бромо-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
В розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 4,0 г, 16,80 ммоль) в ОМА (100 мл) додавали КоСОтхтв) (7,0 г, 51 ммоль) і йодетан (2,0 мл, 25 ммоль), і потім перемішували протягом З годин при 60"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, і потім виливали в суміш 1: 1 МНа.ОН/вода. Отриману суспензію фільтрували і тверду речовину виділяли, отримуючи вказану в заголовку сполуку (4,35 г, вихід 97905) достатньої чистоти для подальшого використання.
Інтермедіат Рб
М--
МАМ то -д зем -4 Е 6-Етокси-4 (б-флуоропіридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У посудину під тиском в розчин 4-бромо-6б-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5; 500 мг, 1,88 ммоль) в діоксані (9,40 мл) послідовно додавали 2-флуоро-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин (629 мг, 2,82 ммоль), Ра(РРІз)4« (217 мг, 0,188 ммоль) і 2 М МагСОзіводн.) (4,70 мл, 9,40 ммоль). Отриману суміш продували Аг (3, і потім посудину герметично закривали. Суміш перемішували 8 год при 90"С, і потім протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (25-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (500 мг, вихід 9495). МС (арсі) т/72 - 283,1 (МА-Н).
Інтермедіат Р7
М-
МАМ но моно 4 М
МН
Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3З-іл)упіридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Були використані два способи (спосіб А і спосіб В, як описано нижче) для отримання даного інтермедіата
Спосіб А:
Стадія 1: Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|)гептан-6-карбоксилату. Суміш б-етокси-4 (б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб; 347 мг, 1,23 ммоль), трет-бутил 3,6- діазабіцикло/3.1.1| гептан-б6-карбоксилату (365,6 мг, 1,844 ммоль) і К»СОз(тв)у (1,699 г, 12,29 ммоль) в ДМСО (6,15 мл) перемішували протягом З днів при 80"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5О»4 (в), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (50- 100956 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (434,5 мг, вихід 77905). МС (арсі) т/2 - 461,2 (М.-Н).
Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. До розчину трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-б6-карбоксилату (44 мг, 0,096 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 4 н. НСІ в діоксані (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, після чого додатково додавали 4 н. НСІ в діоксані (2 мл). Після перемішування протягом ще 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (34 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 361,1 (М--Н).
Спосіб Б:
Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|1гептан- б-карбоксилату. У посудині під тиском в розчин 4-бромо-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5; 38 мг, 0,14 ммоль) в діоксані (1,4 мл) послідовно додавали (6-(6-(трет-бутоксикарбоніл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)боронову кислоту (інтермедіат К4; 50 мг, 0,16 ммоль), Ра(РРНз)4 (8,2 мг, 0,007 ммоль) і 2 М 2 М МагСО»з (водну (0,7 мл, 0,14 ммоль). Отриману суміш продували Агро, потім посудину герметично закривали. Суміш перемішували 8 год при 90"С, і потім протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (25-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (44 мг, вихід 6795). МС (арсі) т/7 - 461,2 (М--Н).
Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Аналогічна стадії 2 способу А описанному вище.
Інтермедіат Р8
М-
Е -
Ге) в 2 НОЇ но
М
МС вн
Дигідрохлорид 6-(2,2-дифлуороеєтокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: Отримання 2,2,2--рифлуороацетату трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2,2- дифлуороетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату. Суміш трет- бутил-4-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло(1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 88 мг, 0, 21 ммоль), 2-бромо-1,1-дифлуороєтану (36,4 мг, 0,251 ммоль) і
К»СОзсв) (86,78 мг, 0,6279 ммоль) в ДМФА (2,09 мл) перемішували 24 години при 50"С. Потім додатково додавали 2-бромо-1,1-дифлуороєтан (36,40 мг, 0,2512 ммоль) і отриману суміш перемішували ще б год при 50"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді 2,2,2- трифлуороацетата (30 мг, 2695 вихід). МС (арсі) т/7 - 485,2 (М.--Н).
Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 6-(2,2-дифлуороетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2,2- дифлуороетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперазин-і-карбоксилату 2 , 22- трифлуороацетату (30 мг, 0,0619 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали по краплях 4 М НСІ в діоксані (1 мл, 4,00 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім додавали ще 4 М НСІ в діоксані (1 мл, 4,00 ммоль).
Закінчення реакції контролювали за допомогою ЖХМС і після завершення випаровували при зниженому тиску, азеотропно з ЕСО (3 х 10 мл), з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (23,8 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 385,1 (М-Н).
Інтермедіат РО
М-
МЕМ
Е буто - зм Неї
Е - м
С вн зо
Дигідрохлорид 4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)-6-(2,2,2-трифлуороеєтокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2,2,2-трифлуороетокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперазин-і-карбоксилату. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6- гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 100 мг, 0,238 ммоль) в ДМФА (1,19 мл) додавали ОІЕА (124,6 мкл, 0,7135 ммоль) і 2,2,2- трифлуороетилтрифлуорометансульфонат (51,0 мкл, 0,3567 ммоль). Отриману суміш перемішували 4 год при температурі навколишнього середовища, і потім додавали воду.
Реакційну суміш розподіляли між Е(ОАс, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію.
Отримані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МозЗОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-20906 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, 2595 вихід).
МС (арсі) т/2 - 503,2 (МАН).
Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,2,2- трифлуороетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. В розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-
(2,2,2-трифлуороетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-і-карбоксилату (30 мг, 0,060 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали по краплях 4 М НОСІ в діоксані (1 мл, 4,00 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім додавали ще 4 М НСІ в діоксані (1 мл, 4,00 ммоль). Закінчення реакції контролювали за допомогою ЖХМС і після завершення випаровували при зниженому тиску, азеотропно з ЕБО (З х 10 мл), з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (24 мг, кількісний вихід). МС (арсі) пт/: - 403,1 (М'-Н).
Інтермедіат Р10
М-
МА ря м сн 4-(6-(Піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)-б-пропоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-пропоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл)упіперазин-і-карбоксилату. До суміші трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|(1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 101,3 мг, 0,2409 ммоль) і
К»СОзсв) (66,59 мг, 0,4818 ммоль) в ДМФА (1,21 мл) при перемішуванні повільно додавали 1- бромопропан (24,1 мкл, 0,265 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З год при 807С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли
ЕТОАсС, потім промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг»50О»5, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-695 МеОнН в
ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (100 мг, 9090 вихід). МС (арсі) пт/: - 463,2 (М'-Н).
Стадія 2: Отримання 4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-б-пропоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-пропоксипіразоло(1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперазин-1-карбоксилату (100 мг, 0,216 ммоль) в ДХМ (1,08 мл) додавали ТФК (1,08 мл, 0,2162 ммоль) і перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і промивали насиченим МагСОз(водю і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням чистої зазначеної в заголовку сполуки (78 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/72 - 363,2 (МА-Н).
Всі проміжні сполуки в таблиці АА і їх Вос-захищені піперазиновмісні вихідні сполуки були отримані і очищені з використанням способу, аналогічному описаному для синтезу інтермедіата
РІО. У кожному разі 1-бромопропан замінювали відповідним алкілгалогенідом, і для хроматографічного очищення кожної вихідної сполуки для трет-бутилкарбамата використовували відповідний градієнтний елюент. Завершення реакцій контролювали за допомогою ЖХМС, і тривалість реакції коректували відповідно.
Таблиця АА
Інтермедіаті я МС (арсі)
М--
ММ б-ізобутокси-4-(6-(піперазин-1-
РІ зро са іл)піридин-З-ілупіразоло|1,5- МВ, а|Іпіридин-3-карбонітрил - м
С вн
М-
МИ б-(неопентилокси)-4-(6-
Рі? о -Б:7 с (піперазин-1 -іл)упіридин-3- 391,2 іл)піразоло!|1,5-а|Іпіридин-3- (МАН)
Хдб карбонітрил м
С вн
М-е
МАМ
6-(2-метилбутокси)-4-(6-
РІЗ 7-2 с (піперазин-1-іл)піридин-3- 391,2 стро | М іл)піразоло|1,5-аІпіридин-3- (М--Н) дп карбонітрил м
МС мн
Мет
МАМ
6-(2-етилбутокси)-4-(6-
РА р с (піперазин-1-іл)піридин-3- 405,2 пу | М іл)піразоло|1,5-аІпіридин-3- (Ма-Н). 7дй карбонітрил м
С мн
Мет
МАМ
6-(циклобутилметокси)-4-(6-
РІ5 р с (піперазин-1-іл)піридин-3- 389,2 гр о | М іл)піразоло|1,5-аІпіридин-3- (М--Н) удй карбонітрил м
С лін
Інтермедіат Р1б
М--
МОМ но гм р с
В М б6-Гідрокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У посудині під тиском через суміш 4-бромо-6-гідроксипіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1; 100 мг, 0,420 ммоль) їі 1-(піридин-2-ілметил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/піридин-2-іл)/піперазину (інтермедіат КУ; 192 мг, 0,504 ммоль) в діоксані (4 мл) і 2 М МагСОзхз(водн) (1,05 мл, 2,10 ммоль) продували М 2 (3) протягом 5 хвилин. До суміші додавали Ра(РРІз)4 (48,5 мг, 0,0420 ммоль) і продували М?2 (; протягом додаткових 5 хвилин.
Посудину герметично закривали, і суміш перемішували протягом 15 год при 80"С. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли водою (5 мл) і додавали 2 М Неі(водн) (0,9 мл). Отриману двухфазную суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МубОлсв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095
АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (34 мг, вихід 20965).
МС (арсі) т/2 - 412,1 (МАН).
Інтермедіат Р17
М-
ММ
-тто М - м
У тн 6-(-2-Морфоліноетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)/піридин-2-іл)упіперазин-1-карбоксилату. До холодного (07С) розчину РРІиз (444 мг, 1,69 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (10,0 мл) додавали БІАО (333 мкл, 1,69 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0"С. До отриманої суміші при 0"С додавали розчин трет-бутил 4-(5-(3- ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперазин-1-карбоксилату (інтермедіат
РЗ; 356 мг, 0,847 ммоль) і 2-морфоліноетан-1-олу (207 мкл, 1,69 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (20,0 мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-3090
МеонН в ЕОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (303 мг, 6790 вихід). МС (арсі) пт/» - 534,2 (М'-Н).
Стадія 2: Отримання 6-(2-морфоліноетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. В розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(-2-морфоліноетокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (303 мг, 0,568 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) додавали ТФК (2,0 мл). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК . Сіль розподіляли між 4: 1 ДХМ: ізо-РГОН і насиченим МанНсозрводн).
Об'єднані органічні екстракти відокремлювали, сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (100 мг, 4195 вихід) МС (арсі) пт/ - 434 1 (МН).
Інтермедіат Р18
М-- - МЕ
СА
-ТТО зм ря М
Сн 6-(2-(4-Метилпіперазин-1-іл)етокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперазин-1-карбоксилату. До холодного (0"С)
розчину РРІзз (233,9 мг, 0,8919 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (6,0 мл) додавали ОІАО (175,6 мкл, 0,8919 ммоль) і перемішували протягом 15 хв при 0"С. До отриманої суміші при 0"С додавали розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин- 1- карбоксилату (інтермедіат РЗ; 250,0 мг, 0,5946 ммоль) і 1-(М-гідроксиетил)-4-метилпіперазину (102,9 мг, 0,7135 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (12,0 мл) . Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-3095 ДХМ-Меон з 295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку негайно переносили в стадію 2. МС (арсі) т/2 - 547,2 (М.-Н).
Стадія 2. Отримання 6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату в 1: 1 ДХМ: ТФК (6,0 мл) перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4: 1
ДХМ: ізо-РГОН і насиченим Мансоз (водну. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (146,4 мг, вихід 55965). МС (арсі) т/7 - 447,2 (М'-Н).
Інтермедіат Р19
М-
МОМ
Мао Я м о му
Сн 6-(Оксазол-2-ілметокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(оксазол-2-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату. До суміші трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6- гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 77,5 мг, 0,184 ммоль) і К»СОзгтв) (50,9 мг, 0,369 ммоль) в ДМФА (1,84 мл) при кімнатній температурі додавали 2-(хлорметил)оксазол (43,3 мкл, 0,369 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при 80"С, і потім додавали додатково 2-(хлорметил)оксазол (10 мкл, 0,0852 ммоль). Після перемішування протягом З днів при 80"С реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОалсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (44 мг, вихід 4895). МС (арсі) т/2 - 501,8 (М--Н).
Стадія 2. Отримання 6-(оксазол-2-ілметокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(оксазол-2-ілметокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (44 мг, 0,088 ммоль) в ДХМ (880 мкл) додавали ТФК (880 мкл, 0,088 ммоль), потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли ДХМ і нейтралізували насиченим
МагСО»з (водним. Двофазну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МаНСоОз(воднь) і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, 8595 вихід). МС (арсі) т/7 - 401,8 (М'-Н).
Інтермедіат Р2О
М--
ММ ре) -Х З
М осо й;
Її -д м
МС юн б -(3-Метил-1,2,4-оксадіазол-б5-ілу метокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-((З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин- 4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату. У розчин трет- бутил 4-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 83 мг, 0,120 ммоль) і К»СОзсв) (54,6 мг, 0,395 ммоль) в ДМФА (1,97 мл) при кімнатній температурі додавали 5-(хлорметил)-З-метил-1,2,4-оксадіазол (40,5 мкл , 0,395 ммоль) і перемішували 3,5 год при 80"С. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ЕТОАс і промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-9095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (70,9 мг, вихід 7090). МС (арсі) т/2 - 516,8 (МН).
Стадія 2. Отримання 6 -((3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)піразоло (1, 5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-((З-метил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4 іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (70,9 мг, 0,137 ммоль) в ДХМ (1,37 мл) додавали ТФК (1,37 мл, 0,137 ммоль), і потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли
ДХМ ії нейтралізували насиченим МагСОз (вод... Двофазну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МаНсоОзрводн) і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (21 мг, 3790 вихід). МС (арсі) пт/2 - 416,8 (МАН).
Інтермедіат Р21
М--
МАМ зм -4 М
Сн зо 4-(6-(Піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(піридин-3З-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(піридин-3-ілметокси)піразоло|(1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату. До суміші трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6- гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)іпіперазин-і-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 0,1002 г, 0,2383 ммоль) і піридин-З-ілметанолу (25,45 мкл, 0,2621 ммоль) в ТГФ (1,19 мл) додавали РРИз (125,0 мг, 04766 ммоль). Отриману суміш продували Аг протягом З хвилин перед додаванням ОІАО (92,67 мкл, 0,4766 ммоль). Після продування Аг протягом ще 1 хв реакційну суміш перемішували 1 годину при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Ма»5Ої, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-696 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (107 мг, 8895 вихід). МС (арсі) т/72 - 412,2 (М-Вос) « НІ.
Стадія 2. Отримання 4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(піридин-3-ілметокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(піридин-З-ілметокси)піразоло|1,5-
а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (107 мг, 0,209 ммоль) в ДХМ (1,05 мл) додавали ТФК (48,3 мкл, 0,627 ммоль), і потім перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли ДХМ і нейтралізували насиченим МагСОз(водн)о. Двофазну суміш розбавляли насиченим МаНсоО»зі(водн) і екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (86 мг, 100905 вихід). МС (арсі) т/7 - 412,2 (МН).
Інтермедіат Р22 м-н
Х дити - с - м
Солін 6-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 4-(5-(6-(2-(1Н-імідазол-1-ілуетокси)-3-ціанопіразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин -1-карбонової кислоти. До суміші трет-бутил 4-(5-(3-ціано- б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 0,1002 г, 0,2383 ммоль) і 2-(1Н-імідазол-1-іл)етан-1-ол (23,04 мкл, 0,2383 ммоль) в ТГФ (1,19 мл) додавали РРИІз (78,13 мг, 0, 2979 ммоль). Отриману суміш продували Аг) протягом З хвилин перед додаванням ОІАО (57,92 мкл, 0,2979 ммоль). Після продування Аг протягом ще 2 хв реакційну суміш перемішували 15 год при температурі навколишнього середовища. До реакційної суміші додатково додавали 2-(1Н-імідазол-1-іл)етан-1-ол (23,04 мкл, 0,2383 ммоль),
РРІИ:з (62,50 мг, 0. 2383 ммоль) і СІАО (46, 34 мкл, 0,2383 ммоль) і залишали перемішуватися 4 години при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли водою і екстрагували
ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5О», фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (1-9959 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (24 мг, 20905 вихід). МС (арсі) т/2 - 515,2 (МАН).
Стадія 2. Отримання 6-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(6-(2-(1Н-імідазол-1- іл)уетокси)-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-і-карбоксилату /( (24 МГ, 0,0466 ммоль) в ДХМ (933 мкл) додавали ТФК (933 мкл, 0,0466 ммоль), і потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли
ДХМ і додавали по краплях МагСОз(водньу до припинення виділення газу з розчину. Двофазну суміш розбавляли насиченим МаНсСоОтзіводн) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МабОкжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19,4 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 415,2 (МН).
Інтермедіат Р2З3
М-
МАМ
Но. о --дй с неї - м
Сн
Гідрохлорид 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(5-(6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-3-
ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату. Суміш трет-бутил 4-(5- (З-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 250 мг, 0,595 ммоль), (2-бромоетокси)(трет-бутилудиметилсилану (128 мкл, 0,743 ммоль) і К»СОзсв) (247 мг, 1,78 ммоль) в ДМФА (2,97 мл) перемішували протягом 1 дня при 50"С Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) для отримання очищеної зазначеної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 2695). МС (арсі) пт/» - 579,8 (Ма-Н).
Стадія 2: Отримання гідрохлориду 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(6-(2 -(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-3-ціанопіразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1- карбоксилату (325 мг, 0,562 ммоль) в ДХМ (2,81 мл) додавали по краплях 4 М НОСІ в діоксані (2,81 мл, 11,22 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриманий білий осад випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлориду (225 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 364,9 (МАН)
Інтермедіат Р24 г це ї Ше носять тек ї я пи шин у ваш їй каш
ММ яки М 2,2,2- ТГрифлуороацетат б-гідрокси-4-(6-(4 -(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а |піридин-3-карбонітрилу
Через суміш 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 100
МГ, 0,420 ММОЛЬ), 1-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазину (інтермедіат К10; 207 мг, 0,504 ммоль), РІ(РРАз)4 (19,4 мг, 0,0168 ммоль), 2 М МагСОз(водн) (630 мкл, 1,26 ммоль) і 1,4-діоксану (2,80 мл) продували Мега(г), і потім перемішували протягом ночі при 85 7 С в атмосфері Маг. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували через шприцевий фільтр і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді 2,22 --трифлуороацетату (145 мг, вихід 62905). МС (арсі) т/7 - 442,2 (М.Н).
Інтермедіат Р25
М-- щи Год " тео а: 4-Бромо-6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш (2-бромоетокси)(трет-бутилудиметилсилану (451 мкл, 2,10 ммоль), 4-бромо-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилц (інтермедіат Р1; 500 мг, 2, 10 ммоль) і К»СОхзтв) (871 мг, 6,30 ммоль) в ДМФА (10,5 мл) перемішували протягом 1 дня при 50"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕІЮАс і промивали водою, і насиченим розчином хлориду натрію. Отримані органічні екстракти були безпосередньо очищені за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (420 мг, вихід 49905).
Інтермедіат Р2б
М- ка
АЖ вто й: ще
М Е
6-(2-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил 5 У посудині під тиском в розчин 4-бромо-6(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р25; 420 мг, 1,06 ммоль) в діоксані (10,6 мл) послідовно додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)упіридин (355 мг, 1,59 ммоль), РА(РРИз)4 (61,2 мг, 0,530 ммоль) і 2 М
МагСоОзі(водн) (2,65 мл, 5,30ммоль). Отриману суміш продували Аг(о, і посудину герметично закривали. Суміш перемішували 8 год при 90"С, і потім протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс.
Об'єднані органічні екстракти промивали водою (1Омл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл), потім сушили над безводним МагбОалнв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-1595 МеонН у ДХМ як градієнт елюента), отримуючи забруднену вказану в заголовку сполуку. Забруднену сполуку повторно очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5095 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (351 мг, вихід 8095). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав.) 6:8,81 (д, 1Н, 9-2,0 Гу), 8,61 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н, 9У-2,7 Гу), 8,25 (тд, 1Н, 9У-7,8, 2,7 Гц), 7,47 (д, 1Н, 9У-1,9 Гу), 7,38 (дд, 1Н, 9У-7,8, 2,3 Гц), 4,21 (т, 2Н, У-4,3 Гц), 3,97 (т, 2Н, У-4,7 Гц), 0,86 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).
Інтермедіат Р27
М-
МАЙ
Но. о - жу 2 НОЇ жд
М М
Сн
Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1..1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2- гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан-6-карбоксилату. Суміш 6-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(б-флуоропіридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р2б; 110 мг, 0,267 ммоль) і трет-бутилового ефіру 3,6-діазабіцикло І3.1.1|гептан-б- карбонової кислоти (159 мг, 0,800 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) перемішували 1 годину при 1102С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища, суміш розбавляли водою і отриману суспензію фільтрували. Тверду речовину відокремлювали і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 МеОнН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (22 мг, 17905 вихід), яку переносили на стадію 2. МС (арсі) т/2 - 591,2 (М.--Н).
Стадія 2. Отримання гідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. У розчин трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2- гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої 3.1.1)гептан-6- карбоксилату (22 мг, 0,046 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 4 н. НСІ в діоксані (3 мл, 0,046 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (17 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 377,2 (М.Н).
Інтермедіат Р28
М-
МА тро т с НСЇ - м
МС мн
Гідрохлорид (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
У розчин трет-бутил (К)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1 карбоксилату (приклад 116; 68,3 мг, 0,143 ммоль) в ДХМ (714 мкл) додавали ТФК (110 мкл, 1,43 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 дня при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК перетворювали в сіль НСІ шляхом розчинення солі в 6 н. НСІ в ізо-РгОН, і потім випаровування суміші при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду (59,2 мг, кількісний вихід). МС (арсі) пт/2 - 379,2 (М'-Н).
Інтермедіат Р29 м-н
МИ стро д зм о м
МС ян (8)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин трет-бутил (К)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперазин-1 карбоксилату (приклад 116; 40 мг, 0,084 ммоль) в ДХМ (418 мкл) додавали ТФК (64 мкл, 0,84 ммоль), потім перемішували протягом 1 дня при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розподіляли між ДХМ і 2 М Ке2СОзуводн»о. Водну фазу піддавали зворотній екстракції ДХМ. Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7,2 мг, вихід 23905).
МС (арсі) т/2 - 379,2 (М.-Н).
Інтермедіат РЗО
Ме
МАМ
Н | 2 НС рто -д | зом -4 М
МН
Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(Н)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин З-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил-3-(5-(3З-ціано-б -(В)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло/3.1.1| гептан-б-карбоксилату. До суспензії трет- бутил-3-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|(1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло
ІЗ.1.1|гептан -6-карбоксилату (інтермедіат РА; 40 мг, 0,0925 ммоль) в ДМФА (462 мкл) додавали
К»СОзсав) (328,7 мг, 2,387 ммоль) і перемішували 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. До отриманої суміші додавали розчин (К)-2-метилоксиран (32,4 мкл, 0,462 ммоль) в ДМФА (462 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища, потім протягом ночі при 50"С перед додаванням додаткової кількості (К)-2-метилоксирана (130 мкл, 1,85 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 50"С і охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 етилацетату в гексані як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (16 мг, вихід 2895). МС (арсі) т/7 - 491,2 (МАН).
Стадія 2. Отримання дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- (8)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил. В розчин трет-бутил 3-(5-(3-ціано- 6-(А)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло
ІЗ.1.1|гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 16 мг, 0,0254 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 4 н. НСІ в діоксані (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 год при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (11.8 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 391,2 (М.--Н).
Інтермедіат РЗ31
М-
МА но. ит о -дй змо Неї щ - м
У он
Гідрохлорид (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату. До суспензії трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6- гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 200 мг, 0,476 ммоль) в ДМФА (2,38 мл) додавали КоСОзкв) (329 мг, 2,38 ммоль) і перемішували 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. До отриманої суміші додавали розчин (5)- 2-метилоксирану (138 мг, 2,38 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 дня при 50"С, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану з подальшим градієнтом 2095 ДХМ/Меон як елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (176 мг, 7790), МС (арсі) т/72 - 478,9 (МН).
Стадія 2. Отримання гідрохлориду (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (стадія 1) в 1.1 ДХМ: ТФК (2 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і в залишок додавали 6 н. НСІ в ізо-РГОН (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (153 мг, 10095 вихід). МС (арсі) т/72 - 378,9 (М'-Н).
Інтермедіат РЗ32
М-
МИ но. иИто - | с т ра м
Сн (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрил
Розчин трет-бутил (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат 31, стадія 1; 17 мг, 0,036 ммоль) і ТФК (27 мкл, 0,36 ммоль) в ДХМ (178 мкл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ і 2 М КоСОз(водн)о. Водну фазу повторно екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (13 мг, вихід 9795). МС (арсі) т/72 - 379,1 (М--Н).
Інтермедіат РЗЗ
М-
МАМ но дй зо (М аної й
МН
Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-((5)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин З-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл) 3,6-діазабіцикло|/3.1.1)гептан-6-карбоксилату До суспензії трет-бутил 3-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-6б- карбоксилату (інтермедіат Р4; 40 мг, 0,093 ммоль) в ДМФА (462 мкл) додавали КгСОзвтв) (63,9 мг, 0,462 ммоль) і перемішували 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. До отриманої суміші додавали розчин (5)-2-метилоксирану (32,4 мкл, 0,462 ммоль) в ДМФА (462 мкл). Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при температурі навколишнього середовища, потім протягом ночі при 50"С перед додаванням додаткової кількості (5)-2- метилоксирану (97,2 мкл, 1,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 507С, і потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Отриману суміш розподіляли між ЕЮАс і водою і екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 28905). МС (арсі) т/7 - 491,2 (М--Н).
Стадія 2. Отримання дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- ((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил-3-(5-(3- ціано-6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 15 мг, 0,026 ммоль) в ДХМ (З мл) додавали 4 н. НОСІЇ в діоксані (3 мл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (12 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 391,2 (МАН).
Інтермедіат РЗ34
М--
ММ ор - зм НС - му
МС ян
Гідрохлорид (К)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил /(К)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксибутокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперазин-і-карбоксилату. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6- гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 200 мг 0,476 ммоль) в ДМФА (2,38 мл) додавали К2СОзкв) (329,0 мг, 2,38 ммоль) і перемішували 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. До отриманої суміші повільно додавали розчин (К) 2-етилоксирану (171 мг, 2,38 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 дня при 50"С, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-100956 ДХМ в суміші ізомерів гексану з подальшим елююванням 2090 ДХМ/Меон як елюентом) з отриманням очищеного вказаної в заголовку сполуки (190 мг, 81,495). МС (арсі) т/2 - 492,9 (МАН).
Стадія 2: Отримання гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин (Кк) трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2- гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату в 1: 1 ДХМ:
ТФК (3 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища.
Суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 6 н. НСІ в ізо-РГОН (З мл), потім негайно випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлориду (166 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/72 - 392,9 (М'-Н).
Інтермедіат РЗ5
М-
МАМ ср д- зм - м чн (8)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин (ЯК) трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперазин-1 карбоксилату (інтермедіат РЗ34, стадія 1; 52,5 мг, 0,107 ммоль) в ДХМ (1,07 мл) додавали ТФК (1,07 мл, 0,107 ммоль), потім перемішували 5 днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали насиченим
МагСОз(водьу і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (41,9 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 392,9 (МН).
Інтермедіат РЗб
М-
МАМ но. ит о де с НС ра - м
С мн
Гідрохлорид (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил /(5)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксибутокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперазин-і-карбоксилату. У розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6- гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 200 мг, 0,476 ммоль) в ДМФА (2,38 мл) додавали КСОтхтв) (329,0 мг, 2,38 ммоль) і перемішували 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. До отриманої суміші повільно додавали розчин (5)-2-етилоксирану (171 мг, 2,38 ммоль) в ДМФА (1 мл). Після перемішування протягом 1 дня при 50"С реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану з подальшим градієнтом 209060 ДХМ/МеОнН як елюентом) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (175 мг, вихід 7590). МС (арсі) т/2 - 492,8 (МАН).
Стадія 2: Отримання гідрохлориду (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2- гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперазин-і-карбоксилату в 1: 1 ДХМ:
ТФК (3 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища.
Суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 6 н. НСІ в ізо-РГОН (3 мл), і потім негайно випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлориду (153 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/72 - 392,8 (М'-Н).
Інтермедіат РЗ37
М-
МА но. иИто й | с
У - м
МС мн (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин трет-бутил (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗб, стадія 1; 86 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) додавали ТФК (1,2 мл, 0,17 ммоль), потім перемішували 5 днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали насиченим
Ма?бО»з (вод і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (30 мг, вихід 4495). МС (арсі) пт/7 - 392,9 (М'-Н).
Інтермедіат РЗ8
М- - МОМ -- м
Сян
Гідрохлорид б -((25, ЗА 7)-3-гідроксибутан-2-іл)окси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин -3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(((257,387)-3-гідроксибутан-2- іл)окси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-карбонової кислоти. До суспензії трет-бутил-4-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1- карбоксилату (інтермедіат РЗ; 200 мг, 0,476 ммоль) в ДМФА (1 мл) додавали КгСОз (тв) (329 мг, 2,38 ммоль) і перемішували 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. До отриманої суміші додавали розчин (287,38")-2,3-диметилоксирану (171 мг, 2,38 ммоль) в ДМФА (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при температурі навколишнього середовища, і потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану з подальшим елююванням 2095 ДХМ/Меон як елюентом) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (223 мг, 95,695). МС (арсі) п/з: - 492,8 (МАН).
Стадія 2: Отримання гідрохлориду 6-((25 7, З В ")-3-гідроксибутан-2-іл)окси)-4-(6-(піперазин- 1-ілупіридин-З-іл)піразоло(1,5 а|піридин-З-карбонітрилу. Розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6- ((25,38)-3-гідроксибутан-2-іл)уокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперазин-1- карбоксилату в суміші 1:11 ДХМ: ТФК (3 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 6 н. НСІ в ізо-РГОН (3 мл), потім негайно випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлориду (195 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/7 - 392,9 (МАН).
Інтермедіат РЗО
М- о: Ж 5 Не 6) М -д м
Сян
Гідрохлорид 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (приклад 152; 234 мг, 0,476 ммоль) в суміші 1: 1 ДХМ:
ТФК (3 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 6 н. НОСІ в ізо-Р'ОНн (З мл), потім негайно випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлориду (187 мг, вихід 92965). МС (арсі) т/7 - 393,2 (М'-Н).
Інтермедіат РА0
М-
МАМ о: - м - м
МС мн 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (приклад 152; 17 мг, 0,035 ммоль) в ДХМ (173 мкл) додавали ТФК (27 мкл, 0,35 ммоль), потім перемішували 1 день при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ (10 мл) і 2 М К2СОзкводн)у (5 мл). Водну фазу екстрагували ДХМ. Органічні екстракти об'єднували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (14 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 393,2 (МН).
Інтермедіат Р41
М-- , сто - Ве 4-Бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразолі1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У посудині під тиском до суміші 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1; 10,0 г, 42,0 ммоль) і К»СОхзств) (17,4 г, 126 ммоль) в ДМФА (50 мл) додавали 2,2- диметилоксиран (36,9 мл, 420 ммоль). Після герметизації посудини реакційну суміш перемішували протягом 12 год при 60"С, потім протягом 12 год при 85"С. Суміші давали охолонути до температури навколишнього середовища. Суміш, що мала кімнатну температуру виливали у воду (400 мл), потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і осад на фільтрі промивали водою. Тверду речовина збирали і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (11 г, вихід 84905).
Інтермедіат Р42
М-
М.
Н
: дб м -
Е
4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
До суміші /4-бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РА1; 10,0 г, 32,2 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-
іл)піридину (10,8 г, 48,4 ммоль) і РЯ(РРПз)4 (1,12 г, 0,967 ммоль) в діоксані (200 мл) додавали 2
М МаСОзі(водн) (64,5 мл, 129 ммоль). Отриману суміш продували Агро, потім перемішували протягом 12 год при 85"С в атмосфері Ма(г). Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш виливали в холодну воду (1,5 л). рН суміші доводили до близько 6 додаванням 1095 лимонної кислоти. Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суспензію фільтрували при зниженому тиску. Тверду речовину збирали і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (10 г, вихід 95965).
Інтермедіат РАЗ
М- но т
Ге) хх 2 НС ра Го
ММ
Сн
Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин З-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл) 3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6-карбоксилату. Суміш 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 1,70 г, 8,55 ммоль), трет-бутилового естеру 3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6- карбонової кислоти (1,70 г, 8,55 ммоль) і КеСОзтв) (7,88 г, 57,0 ммоль) в ДМСО (7 мл) перемішували 12 год при 907"С. Отриману густу суспензію розбавляли додатковою кількістю
ДМСО (2 мл) і перемішували протягом 12 годин при 90"С. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою (100 мл). Водну суміш промивали ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мо5Ода(св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (30-8095
ЕАс/суміш ізомерів гексану як градиентної елюентной системи) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2,87 г, вихід 10095). МС (арсі) пт/72 - 505,2 (М.-Н).
Стадія 2. Отримання дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- (2г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил-3-(5-(3- ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3, б- діазабіцикло|3.1.1)гептан-б6-карбоксилату (див. Стадія 1; 3,05 г, 6,04 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали 4 н. НСІ в діоксані (15,1 мл, 60,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 12 год при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли ДХМ та толуолом, і потім обробляли ультразвуком перед концентруванням при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді дигідрохлориду (2,44 г, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 405,2 (М.--Н).
Інтермедіат Р44
М- но -дй
Ге) хх ра Го
М М
Сн 4-(6-(3,6-ДіазабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Розчин трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3,6 -діазабіциклої|3.1.1|гептан-б6-карбоксилату (інтермедіат Р43, стадія 2; 2,0 г, 4,2 ммоль) в ДХМ (42 мл) промивали 1 н. МаОнН уводн). Об'єднані водні екстракти знову екстрагували ДХМ. Всі органічні екстракти потім об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім пропускали через Р5 фільтр і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (244 мг). Оскільки в водних екстрактах залишилася значна кількість бажаного продукту, об'єднані водні екстракти піддавали серії екстракцій, спочатку 2095 ізо-РГОН в ДХМ (З х 50 мл). До водних екстрактів потім додавали масі і перемішували З години з 2095 ізо-РГОН в ДХМ (200 мл). Водні екстракти відокремлювали і розбавляли МеоОН (500 мл). Отриману суспензію фільтрували і всі органічні екстракти з послідовності екстракції об'єднували і випаровували при зниженому тиску, з одержанням загального вилучення вказаної в заголовку сполуки в 1,75 г, яка було забруднена неорганічними солями. Неочищену сполуку розтирали з ДХМ і фільтрували, і фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,26 г, 7495 вихід). МС (арсі) т/2 - 405,2 (МН).
Інтермедіат Р45
М-- кави пото 2 | змо НОЇ
Ям
Мн
Гідрохлорид 4-(6-(3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин З-карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,8 -діазабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилату. Через суміш 4-бромо- 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р41; 45 мг, 0,145 ММОЛЬ), (6-(8-(трет бутоксикарбоніл)-3,8-діазабіциклої|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3- іл/боронової кислоти (інтермедіат К11; 53,2 мг, 0,160 ммоль) і РІ(РРз)4 (16,8 мг, 0,0145 ммоль) в 2 М Ма»СОхз(водну (363 мкл, 0,725 ммоль) в діоксані (725 мкл) продували М» (9, потім перемішували протягом З год при 100"С в атмосфері Маг). Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і випаровували при зниженому тиску, з отриманням сирої зазначеної в заголовку сполуки (64 мг), яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
МС (арсі) т/2 - 519,2 (МАН).
Стадія 2. Отримання гідрохлориду 4-(6-(3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. Розчин трет-бутил 3-(5-(3- ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату (64 мг, 0,12 ммоль) в суміші 1:11 ДХМ: ТФК (1 мл) перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ в воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Залишок розчиняли в 6 н. НСІ в ізо-РІОН (2 мл), потім негайно випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлориду (24 мг, вихід 43905). МС (арсі) т/72 - 419,2 (М'-Н).
Інтермедіат РА8
М- но дн -О кат фе (в) 6-(2-Гідрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У посудині під тиском через суміш 4-бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РА1; 2,0 г, 6,4 ммоль), біс(пінаколато)диборону (2,5 г, 9,7 ммоль), Расіх(арр/)"СНесСІ (0,53 г, 0,64 ммоль) і КОАс (1,9 г, 19 ммоль) в діоксані (15 мл) продували Аг протягом 10 хвилин. Посудину герметично закривали і суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕАс (100 мл). Отриману суспензію фільтрували і осад на фільтрі промивали
ЕТОАс. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (2595 ЕОАсС в гексані як елюент) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,2 г, вихід 9195). " Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6:8,19 (с, 1Н), 8,17 (д, 9-23 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9у-2,3 Гу, 1Н), 3,80 (с, 2Н) 1,41 (с, 12Н), 1,35 (с, 6Н).
Інтермедіат Р49
М-
МЕ ра
М
МН
4-(4-(3,6-ДіазабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-З-ілуфеніл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(4-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)уфеніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-карбоксилату. У посудині під тиском через суміш 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р4А8; 0,100 г, 0,280 ммоль), трет-бутил 3- (4-бромофеніл)-3,6-діазабіциклоЇ3.1.1|)гептан-6-карбоксилату (інтермедіат К14; 98,9 мг, 0,280 ммоль), Х-Рпоз (26,7 мг, 0,0560 ммоль) і Раз(ава)з (12,8 мг, 0,0140 ммоль) в діоксані (1,0 мл) продували Аг (у протягом 1 хв. До суміші додавали 2 М КзРОдводн) (420 мкл, 0, 840 ммоль), і потім продували Аг) протягом додаткових З хвилин, перш ніж герметизувати посудину.
Отриману реакційну суміш перемішували протягом ночі при 85"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (1095 ацетону в ДХМ як елюент) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (86 мг, вихід 4390). МС (арсі) т/72 - 404,2 (-Вос МАН).
Стадія 2. Отримання 4-(4-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-ілуфеніл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридину -3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил-3-(4-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл) феніл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1 |гептан-б- карбоксилату (86 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (26 мкл, 3,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в 1 М МаонН еводн.) (рН 14). Отриману водну суміш висолювали за допомогою МаСі(тв» і екстрагували СНСІз. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МоЗОасв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (62 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/2 - 404,2 (М.--Н).
Інтермедіат РБ5О
М--
МОМ пкт тен з5 МН 4-(5-(3,6-ДіазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)- 3,6- діазабіциклої|3.1.1|)гептан-б-карбоксилату. У посудині під тиском через суміш 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло (1,5-а |Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р48; 0,100 г, 0,280 ммоль), трет-бутил 3- (б-хлоропіразин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-карбоксилату (інтермедіат К15 ; 91,4 мг, 0,294 ммоль), Х-Рпоз (26,7 мг, 0,0560 ммоль) і Раз(ава)з (12,8 мг, 0,0140 ммоль) в діоксані (1,0 мл) продували Аг) протягом 1 хв. До суміші додавали 2М КзРОдводн) (420 мкл, 0, 840 ммоль), і потім продували Аг) протягом додаткових З хвилин, перш ніж герметизувати посудину.
Отриману реакційну суміш перемішували протягом ночі при 85"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (2095 ацетону в ДХМ як елюент) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (62 мг, вихід 3790).
Стадія 2. Отримання 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)/піразин-2-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5 -а|Іпіридин -3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3,6 - діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (68 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (21 мкл, 2,7 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок суспендували в 1 М МаоОНуводн.) (РН 14). Отриману водну суміш висолювали за допомогою МасСіств) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МодбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (39 мг, вихід 64965).
МС (арсі) т/2 - 406,2 (МАН).
Інтермедіат РБ1
М-
ММ
Ннолто Зм Неї - м
Сн
Гідрохлорид 6-(3-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин- З-карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(5-(6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату. Розчин трет-бутил 4-(5- (З-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 250 мг, 0,595 ммоль), (3-бромопропокси)(трет-бутил)диметилсилану (136 мкл, 0,743 ммоль) і К»СОзсв) (247 мг, 1,78 ммоль) в ДМФА (2,97 мл) перемішували протягом 1 дня при 50"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (334 мг, вихід 9595). МС (арсі) т/7 - 593,8 (МАН).
Стадія 2. Отримання гідрохлориду 6-(З3-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
У розчин трет-бутил 4-(5-(6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-3-ціанопіразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (334 мг, 0,563 ммоль) в ДХМ (2,82 мл) додавали 4 н. НСІ в діоксані (2,82 мл, 11,3 ммоль), і потім перемішували 1 годину при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду (234 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 378,9 (Ма-Н).
Інтермедіат РБ52
М--
МОМ суто до М 2 НС но Ям
С ін
Дигідрохлорид (5)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил /(К)-4-(5-(3-ціано-6-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-арбоксилату. Суміш трет-бутил- 4-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату
(інтермедіат РЗ; 150 мг, 0,357 ммоль), (5)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-діоксолану (53,4 мкл, 0,392 ммоль) і С52бОзсв) (389 мг, 1,20 ммоль) в ДМФА (3,57 мл) перемішували протягом ночі при 1007С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (30-10090
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (71 мг, 3795 вихід). МС (арсі) т/2 - 535,3 (Ма-Н).
Стадія 2. Отримання дигідрохлориду (5)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (К)-4-(5-(3-ціано-6- (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1- карбоксилату (71 мг, 0,106 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 4 н. НСІ в діоксані (З мл), і потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду (41,9 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 395,2 (М.Н).
Інтермедіат Р5З
М-
МА уто -- с 2 НОЇ но же
Сн
Дигідрохлорид (К)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил /(5)-4-(5-(3-ціано-6-((2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл)уметокси)піразоло|1,5а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)піперазин-1-арбоксилату. Суміш трет-бутил 4- (5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (130 мг, 0,309 ммоль), (В)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,З-діоксолану (46,6 мкл, 0,340 ммоль) і С52СОх(тв) (337 мг, 1,04 ммоль)» в ДМФА (3,09 мл) перемішували протягом ночі при 100"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (30-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (40 мг, 2495 вихід). МС (арсі) пт/2 - 535,3 (М'-Н).
Стадія 2. Отримання дигідрохлориду (К)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (5)-4-(5-(3-ціано-6- (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1- карбоксилату (стадія 1; 40 мг, 0,075 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали 4 М НСІ в діоксані (2 мл), і потім перемішували б год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду (30 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 395,2 (МН).
Інтермедіат Р54
Ме о М.М ох 4 моно но р му
М ян
Гідрохлорид 56-((35, 45)-4-гідрокситетрагідрофурана-З-іл)окси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)піразолої|1,5-а|піридин- З -карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(((35, 45) у-4-гідрокситетрагідрофуран-3-
іл)окси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин -2-ілупіперазин-1-карбоксилату. До суспензії трет- бутил 4-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 115 мг, 0,274 ммоль) в ДМФА (1,37 мл) додавали К»СОхзгтв) (189 мг, 1,37 ммоль), потім перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища перед додаванням (1К, 55)-3,6-діоксабіцикло|3.1 Фгексану (118 мг, 1,37 ммоль) у вигляді розчину в
ДМФА (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 дня при 50"С, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-140095 ДХМ в суміші ізомерів гексану з подальшим градієнтом 20956 ДХМ/Меон як елюентом) з отриманням вказаної в заголовку сполуки. МС (арсі) т/7 - 508,8 (М'-Н).
Стадія 2. Отримання гідрохлориду 6 -((35, 45)-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл)окси)-4-(6- (піперазин-1-іл)піридин-З-іл)/піразоло(1,5 а|Іпіридин -3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил 4-(5-(3- ціано-6-((35, 45)-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл)окси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл) піридин- 2- іл)упіперазин-1-карбоксилату в 1:11 ДХМ: ТФК (2 мл) перемішували 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 6 н. НС в ізо-РГОН (2 мл), і потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді гідрохлориду (83 мг, вихід 6995). МС (арсі) т/2 - 406,8 (М--Н).
Інтермедіат Р55
М-
МИ
Ото Ж М ра м
Сн 6-(2-Метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату. До холодного (07С) розчину РРІИз (377,9 мг, 1,441 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (10 мл) додавали ОІАО (283,7 мкл, 1,441 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0"С. До отриманої суміші при 0"С додавали розчин трет-бутил 4-(5-(3- ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)упіперазин-1-карбоксилату (інтермедіат
РЗ; 403,9 мг, 0,9606 ммоль) і 2-метоксиетанолу (90,90 мкл, 1,153 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (20,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (50- 10095 гексан-Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яке негайно переносили на стадію 2. МС (арсі) т/2 - 547,2 (М.--Н).
Стадія 2. Отримання 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/упіридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу. Розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксиетокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)іпіперазин-і-карбоксилату в суміші 1:11 ДХМ: ТФК (10 мл) перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4: 1 ДХМ: ізо-РгОнН і насиченим
МаНсоОзгводно. Отримані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (196,1 мг, вихід 5495). МС (арсі) т/7 - 479,2 (М'-Н).
Інтермедіат Р5б
М-
МА й уча ге 2 НС щ - м
МС мн
Дигідрохлорид (5)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5-
а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксипропокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату. До холодного (07С) розчину РРІз (210 мг, 0,799 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (4 мл) додавали ОІАО (155 мкл, 0,799 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0"С. До отриманої суміші при 0"С додавали суспензію (5)-2- метоксипропан-1-олу (72,0 мг, 0,799 ммоль) і трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло (|1,5-а) піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 168 мг, 0,400 ммоль) в 1:1
ДХМ: ТГФ (4,0 мл). Отриману суміш перемішували протягом 17 годин при кімнатній температурі, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ацетон-суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (242 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 493,2 (М.-Н).
Стадія 2. Отримання дигідрохлориду (5)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил /(5)-4-(5-(3-ціано-6-(2- метоксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)упіридин-2-л)іпіперазин -1- карбоксилату (197 мг, 0,400 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 5-6 М НСЇІ в ізо-РГОН (4 мл, 20,0 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску, повторно випаровували з ЕСО (5 мл), з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (233 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 393,2 (МН).
Інтермедіат Р57
М-
Вг й Зо 6-Бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 1-аміно-3-бромо-5-метоксипіридиній 2,4,6-триметилбензолсульфонату (інтермедіат
РІ, частина В, стадія 1, 400 г, 0,99 моль) в ацетонітрилі (3,2 л) додавали 2-хлоракрилонітрил (130 г, 1,49 моль). Реакційну суміш охолоджували банею з льодом і водою до температури близько 09С, після чого по краплях додавали ЮОВИ (559 г, 3,67 моль). Після нагрівання до кімнатної температури і перемішування протягом 16 годин реакційну суміш виливали у воду (9,6 л) і фільтрували. Виділену вологу тверду речовину розчиняли в ДХМ і водну фазу видаляли.
Органічний шар фільтрували через шар силікагелю (800 г) і промивали ДХМ. Органічний фільтрат випаровували при зниженому тиску, одержуючи сирий продукт, який розтирали з
МТБЕ (450 мл), фільтрували і сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білого порошку (75 г, вихід 3095). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,32 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 4,03 (с, ЗН).
Інтермедіат РБ8
М-
МОМ
"то 4 Вг 4-Бромо-6-(Ц1 В,3А)-3-гідроксициклобутокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
В інертній атмосфері (Мг() суміш 4-бромо-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р1; 0,250 г, 1,05 ммоль) і К»СОзрнв)у (0,435 г, 3,15 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. До суміші додавали (15, 35)-3-гідроксициклобутил-4-метилбензолсульфонат (інтермедіат К18; 0,254 г, 1,05 ммоль). Реакційний посудину герметично закривали, і суміш перемішували протягом 2 днів при 50"С, потім протягом 2 днів при 65"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в суміш 1: 1 насиченого водного розчину хлориду натрію/води (50 мл), розбавляли МТБЕ (20 мл) і енергійно перемішували протягом 20 хв.
Двофазну суспензію фільтрували при зниженому тиску, тверді речовини збирали і фільтрат екстрагували ЕОАсС (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МодЗО (тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок з фільтрату об'єднували з твердою речовиною після фільтрування і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи як елюент суміш ЕІОАс: суміш ізомерів гексану 1: 1), з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (100 мг, вихід 2695). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,18 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,97 (м, 4Н).
Інтермедіат Р59
М-- но про й зве (8)-4-бромо-6 (2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
До суміші 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 500 мг, 2,10 ммоль) в ДМФА (4 мл) послідовно додавали КоСОз(тв) (1,451 г, 10, 5 ммоль) і (К)-2- метилоксиран (2,21 мл, 31,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З днів при 507С в герметичній посудині. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (з використанням суміші 5-90956 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (365 мг, вихід 5995). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,21 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 15. 7,49 (д, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,86 (дд 1Н), 1,33 (д, ЗН).
Інтермедіат РбО
М-- но --к-то й зве (5)-4-Бромо-6 (2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
До суміші 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 500 мг, 2,10 ммоль) в ДМФА (4 мл) послідовно додавали КаСОз(тв) (1 451 мг, 10, 5 ммоль) і (5)-2- метилоксиран (1830 мг, 31,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З днів при 507С в герметичній посудині. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл). Отриману емульсію фільтрували через великий скляний фільтр і двофазний фільтрат відокремлювали. Органічні екстракти знову промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над безводним МоЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-9095
ЕАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (357 мг, вихід 5795). " Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,21 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,86 (дд 1Н), 1,33 (д, ЗН).
Інтермедіат Рб1
М- х Гоа
Ж Ко; ще р: (в) Вг 4-Бромо-6-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклопропіл) метокси) піразолі/1,5-а|піридин-3- карбонітрил
До холодного (0"С) розчину РРІз (885,9 мг, 3,378 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТГФ (10 мл) додавали рІАО (665,0 мкл, 3,378 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0"С. До отриманої суміші додавали розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 536,0 мг, 2,252 ммоль) ї (1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклопропіл)метанол (інтермедіат
В19; 546,8 мг, 2,702 ммоль) в 1: 1 ТГФ: ДХМ (10 мл). Після перемішування протягом 1 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5- 75956 ЕАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (404,2 мг, вихід 4295). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,19 (с, 1Н), 8,08-8,07 (д, 1Н), 7,49-7,48 (д, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 0,94-0,89 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н), 0,76-0,73 (м, 2Н), 0,14 (с, 6Н).
Інтермедіат Рб2
М- пото й Ву 1-(4-Бромо-3-хлорпіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)-2-метилпропан-2-ол
Стадія 1. Отримання 4-бромо-3З-хлоро-6-метоксипіразоло|(1,5-а|піридину До суспензії 4- бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридину (інтермедіат РІ1, частина В, стадія 3; 15 г, 66 ммоль) в
ДХМ (100 мл) додавали МОЗ (8,821 г, 66,06 ммоль), і суміші обробляли ультразвуком протягом 5 хв. Після перемішування отриманої суміші протягом ночі при температурі навколишнього середовища додавали додаткову кількість МОБ (1,25 г). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових б годин, потім розбавляли ЕБО (100 мл), перемішували протягом 10 хвилин і обробляли ультразвуком протягом 2 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску, промиваючи тверду речовину за допомогою ЕСО (2 х 100 мл). Фільтрат розбавляли додатковою кількістю ЕСО (100 мл), потім обробляли ультразвуком і фільтрували при зниженому тиску. Тверді речовини з обох фільтрів об'єднували, отримуючи вказану в заголовку сполуку (18,69 г, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 260,9, 263,0 (МН).
Стадія 2. Отримання 4-бромо-3-хлоропіразоло|1,5-а|піридин-б6-олу. В атмосфері М» (3 (4- бромо-3-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридину (7,59 г, 29,0 ммоль) суспендовали в ОСЕ (290 мл), ії потім повільно (595) хв) додавали АЇСіз (11,6 г, 87,1 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 76"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ОМА (75 мл), що приводило до невеликої екзотерми.
ОРСЕ видаляли при зниженому тиску, і залишок розбавляли водою (125 мл). Водну суспензію перемішували при 0"С протягом 30 хв, потім піддавали холодному фільтрування при зниженому тиску. Тверді речовини промивали холодною (0"С) водою (50 мл) і сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,00 г, вихід 9895). Неочищену сполуку розчиняли в безводному ОМА (150 мл) і фільтрували через шар силікагелю, промиваючи шар додатковою кількістю безводного ОМА (7 х 50 мл). Частину фільтрату (300 мл) переносили на стадію 3. МС (арсі) т/2 - 246,9, 248,9 (МН).
Стадія 3: Отримання 1-((4-бромо-3-хлорпіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)-2-метилпропан-2- олу. До 0,06 М розчину 4-бромо-З-хлоропіразоло|1,5-а|піридин-б6-олу в ОМА (300 мл, 17,0 ммоль) додавали КСОтзтв) (23,5 г, 170 ммоль) і 2,2-диметилоксиран (7,45 мл, 84,9 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом З годин при 55"С додатково додавали 2,2- диметилоксиран (7,45 мл, 84,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 557С, після чого додавали другу аліквоту К»СОз(тв) (10 г, 72,3 ммоль) і додаткову кількість 2,2- диметилоксирана (7,45 мл, 84,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 85"С, для завершення реакції. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в суміш 1: 1 насиченого МНаСі(водну: води (200 мл). Отриману реакційну суміш промивали ЕОАс (5х), і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з водою (100 мл), і тверду речовину збирали фільтруванням при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2,62 г, вихід 3495). МС (арсі) т/72 - 319,0, 321,0 (М--Н).
Інтермедіат РбЗ
М-
МАМ но гм 4 Е 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання б-бромо-4-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. В інертній атмосфері (Мав) розчин 6-бромо-4-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат
РБ7; 200 г, 873 ммоль) в ОМА (2494 мл) перемішували при 40"С і додавали по краплях (З краплі в секунду) 2 М МаонНіеводн) (105 мл, 1746 ммоль), потім воду 5 мл; для промивання крапельної воронки. Потім по краплях додавали додецилмеркаптан (418 мл, 1746 ммоль) (3 краплі в секунду). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 40"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в холодну (-- 107С) воду (8 л) і рН доводили до « 5 за допомогою додавання 1095 водного розчину лимонної кислоти.
Отриману реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища, потім залишали на 12 годин при температурі навколишнього середовища, щоб утворилося більше осаду. Потім суміш перемішували 1 год при температурі навколишнього середовища, після чого її фільтрували при зниженому тиску, промиваючи водою (1,5 л). Осад на фільтрі сушили при зниженому тиску протягом 2 годин, потім розтирали з гептаном (2 л), фільтрували і сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (181 г, вихід 8795). "Н ЯМР (400 МГц, а 6 -ДМСО) 5 11,81 (уш. С, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н).
Стадія 2. Отримання 6-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-4-іл трифлуорометансульфонату. В інертній атмосфері (Мао) до холодної (4"С) суспензії б6-бромо-4- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (стадія 1; 100 г, 420,1 ммоль) в ОМА (2100 мл) повільно (10 хв) додавали ОІЕА (146,7 мл, 840,2 ммоль). До отриманого холодного розчину (2"С) додавали по краплях (3 краплі в секунду) розчин 1,1,1-трифлуоро-М-феніл-М - (трифлуорометил)сульфоніл)метансульфонаміду (157,6 г, 441,1 ммоль) в ОМА (80 мл).
Реакційну суміш перемішували при низькій температурі (0-137С) протягом 4 годин. Реакційну суміш повільно виливали (15 хв) в крижану воду (8 л). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску через паперовий фільтр, ущільнювали осад на фільтрі шпателем і промивали холодною водою (3 л). Отриманий осад на фільтрі сушили при зниженому тиску протягом З днів, отримуючи вказану в заголовку сполуку (148,5 г, вихід 96905).
І"Н ЯМР (400 МГц, а 5 -ДМСО) б 9,60 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н).
Стадія 3. Отримання 6-бромо-4-(6-флуоропіридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. Через холодну (0"С) суміш 6б-бромо-3-ціанопіразоло(1,5-а|піридин-4-іл трифлуорометансульфонату (стадія 2; 98,5 г, 253 ммоль) і 2-флуоро-5-(4, 4 5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (56,4 г, 253 ммоль) в діоксані (2 л) продували Аг (у) протягом 5 хвилин. До холодної до суміші додавали Расіг (дррО "- СН2СІ2 (8,26 г, 10,1 ммоль), і повторно продували Аг протягом 5 хв. При перемішуванні отриманої суміші при 0"С до суміші додавали розчин КОАс (49,6 г, 506 ммоль) у воді (500 мл) в інертній атмосфері (Ма(щт). Суміш перемішували механічно протягом ночі при температурі навколишнього середовища при позитивному тиску Мг(). Реакційну суміш виливали у воду (7 л) і перемішували протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували і промивали
МТБЕ (1 л). Отриманий осад на фільтрі сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (75 г, вихід 9495). "Н ЯМР (400 МГц, а 6 -ДМСО) б 9,49 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н).
Стадія 4. Отримання 4-(6б-флуоропіридин-3-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. Через суспензію б-бромо-4-(б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (стадія 3; 55,1 г, 174 ммоль), біс(пінаколато)діборону (46, З г, 182 ммоль) і КОАс (51,2 г, 521 ммоль) в ДМСО (430 мл) продували Ак» протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали Расіхарр)"СНесСі» і продували Аго протягом додаткових 10 хв. Отриману суміш механічно перемішували протягом 16 год при 70"С при позитивному тиску Ма(). Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 1: 1 ЕАс: вода (4,0 л) і перемішували протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували. Тверді речовини промивали послідовно водою (500 мл) і ЕЮАс (500 мл), і двофазний фільтрат відокремлювали. Органічний шар тимчасово залишали осторонь, в той час як водний шар екстрагували ЕОДс (2 х 1 л). Органічні екстракти об'єднували, промивали водою (2 х 1 л) і насиченим водним розчином хлориду натрію (500 мл), потім сушили над безводним Маг5Ої (т) і фільтрували. Фільтрат обробляли смолою 5Зі-Тпіо! (2 г; для видалення залишкового Ра) і перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Суспензію фільтрували, смолу промивали Е(Ас і фільтрат випаровували при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-6095 гексан-ацетон як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи напівчисту речовину.
Напівчисту речовину перекристаллізовували партіями шляхом розчинення частини матеріалу (610) (12,3 г) в ацетоні (120 мл) при 60"С. У гарячий розчин додавали гексан (120 мл), потім давали йому охолонути до температури навколишнього середовища перед тим, як помістити в морозилку -18 7" С на 2 години. Холодну суспензію фільтрували при зниженому тиску, промиваючи чисті тверді речовини гексаном при температурі навколишнього середовища.
Повторення зазначеної методики перекристалізації на останньому неочищеному матеріалі дозволило отримати чисту вказану в заголовку сполуку (46,2 г, 7395). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,99-8,98 (д, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,49-8,48 (м, 1Н), 8,27-8,22 (м, 1Н), 7,57-7,56 (д, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 1,34 (с, 12Н).
Стадія 5. Отримання 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. До холодного (0"С) розчину 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піразоло (1, 5 -а| піридин-3-карбонітрилу (стадія 4; 22,96 г, 57,06 ммоль) в
ТГФ (315 мл, 0,2 М) додавали 2 М МаонНреводн) (142,6 мл, 285,3 ммоль), і потім додавали по краплях 3595 мас. НгОз(водну (29,97 мл, 342,3 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при 0"С, потім додавали З М Маг52Оз(водн) (114.1 мл, 342,3 ммоль) при 0"С. Охолоджену суміш перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища, потім розподіляли суміш між МТБЕ (1 л) і водою (200 мл). Двофазну суміш перемішували протягом 15 хвилин, і потім фільтрували, промиваючи додатковою кількістю води. Отриманий двофазний фільтрат відокремлювали і органічні екстракти з фільтрату промивали 0,1 М МаОнНуеводн). (200 мл). Водні екстракти об'єднували, промивали МТБЕ (500 мл), потім підкислювали до рН - 5, використовуючи тверду лимонну кислоту. Отриману водну суспензію розбавляли додатковою кількістю води (250 мл), перемішували протягом 30 хвилин, і потім фільтрували. Тверді речовини промивали водою сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,3 г, вихід 6695). МС (АРСІ нег.), м/72 - 253,0 (М-Н).
Інтермедіат РбА
М- о клан --то | М а; 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-(2-оксопірролідін-1-іл)етокси)піразоло!|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РбЗ; 200 мг, 0,787 ммоль) в ОМА (6 мл) послідовно додавали С52СОз(тв) (769 мг, 2,36 ммоль) і 1-(2-хлоретил)піролідин-2-он (139 мг, 0,944 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 1007"С в герметичній посудині. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розподіляли між водою і ДХМ, потім екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1х), потім сушили над безводним МагбОлств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10956 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (115 мг, вихід 3495). МС (арсі), т/7 - 366,1 (М-Н).
Інтермедіат Рб5
М--
МА
У
"о 2 | зм ж: 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(18,ЗА)-3-гідроксициклобутокси)піразоло|(1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Через суміш 4-бромо-6-(1г, Зг)-З-гідроксициклобутокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р5Б8; 0,100 г, 0,325 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридину (629 мг, 2,82 ммоль) і РД(РРІз)4 (217 мг, 0,188 ммоль) в діоксані (1 мл) продували Агоо протягом 1 хв, потім додавали 2 М КоСОз(водну (0,470 мл, 0,974 ммоль).
Отриману суміш продували Аг протягом З хвилин, потім герметично закривали реакційний посудину. Суміш перемішували З дні при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 4095 ЕАсС в гексані як елюент) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (96 мг, вихід 9195). МС (арсі) т/2 - 325,1 (М-Н).
Інтермедіат Рбб
М--
МО тро -д- зм ж: (8)-4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У трубці під тиском, в розчин (К)-4-бромо-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р59; 365 мг, 1,23 ммоль) в діоксані (б мл) додавали 2-флуоро-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин (330 мг, 1,48 ммоль) і 2 М МагСОзіводну (1849 мкл, 3,70 ммоль), потім продували М х53 протягом 5 хв. До отриманої суміші додавали
РЯ(РРИз)4 (35,6 мг, 0,0308 ммоль), потім знову продували Мат протягом 5 хвилин перед герметизацією посудини. Реакційну суміш перемішували протягом 22 год при 80"7С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою (25 мл) і перемішували протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини збирали з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (229 мг, 6095 вихід). МС (арсі) пт/2 - 313,1 (М'-Н).
Інтермедіат Рб7
М-
МО но. иИто - зм
Е ро Е (5)-4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У трубці під тиском, в розчин (5)-4-бромо-6 (2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (інтермедіат РбО; 357 мг, 1,21 ммоль) в діоксані (б мл) додавали 2-флуоро-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин (323 мг, 1,45 ммоль) і 2 М МагСОзіводн) (1808 мкл, 3,62 ммоль) і продували Маг) протягом 5 хв. До отриманої суміші додавали Ра(РР:з)4 (34,8 мг, 0,0301 ммоль), потім знову продували Мах(3 протягом 5 хвилин, перш ніж герметизувати посудину. Реакційну суміш перемішували протягом 22 год при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (25 мл) і перемішували протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини збирали з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (191 мг, 5195 вихід). МС (арсі) пт/2 - 313,1 (М'-Н).
Інтермедіат Рб8
М--
М. М ря -0 -дй с
Ві жо гм й се 6-(1-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклопропіл)метокси)-4-(6-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 4-бромо-6-((1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)уциклопропіл)метокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб1; 404,2 мг, 0,9569 ммоль) в суміші 4: 1 діоксан: вода (10 мл) додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин (234,8 мг, 1,053 ммоль), Ра(РРПз)4 (110,6 мг, 0,09569 ммоль) і КгСОз(тв) (396,8 мг, 2,871 ммоль). Отриману суміш продували аргоном Аг до герметизації реакційного посудини. Суміш перемішували протягом 16 год при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли сумішшю 4: 1 ДХМ: ізо-РгОН, промивали водою (1х), потім сушили над безводним МагбОл(ств),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-7595 гексан-
КОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (292,6 мг, вихід 7095). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,40-8,39 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,18-8,17 (д, 1Н), 8,04-8,00 (м, 1Н), 7,20-7,19 (д, 1Н), 7,14-7,11 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 0,95-0,92 (м, 2Н), 0,85 (с, 9Н), 0,80-0,75 (м, 2Н), 0,14 (с, 6Н).
Інтермедіат РбО
М--
МЛ, р: ал; 4 Е 1 -(3-Хлоро-4-(б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-б-іл)/окси)-2-метилпропан-2-ол
У посудині під тиском до суміші 1 -(4-бромо-З-хлорпіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)-2- метилпропан-2-олу (інтермедіат Рб1; 1,44 г, 4, 51 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (1,51 г, 6,76 ммоль) і РАД(РРІз)4 (260 мг 0,225 ммоль) в діоксані (50 мл) додавали 2 М МаСОзеводн)у (воДН.) (15 мл, 27 ммоль). Отриману суміш продували М 2 (3 протягом 10 хв, перш ніж герметизувати посудину. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розбавляли водою (75 мл) і екстрагували МТБЕ (3 х 75 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0- 10095 ЕоАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (370 мг, вихід 25965). МС (арсі) т/7 - 336,1 (М'-Н).
Інтермедіат Р7ОА: 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрил і інтермедіат Р7ОВ: дигідрохлорид 4 -(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил ря що
Фе Фе ря
МН
РТОА РТОВ МН зо
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-3,6-діазабіцикло/3.1.1їгептан- б -карбоксилата. У розчин 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РбЗ; 1,256 г, 4,941 ммоль) і трет- бутил 3,6-діазабіцикло І3.1.1| гептан-6-карбоксилату (1,317 г, 6,917 ммоль) в ДМСО (6 мл) додавали ОІЕА (1,721 мл, 9,881 ммоль). Реакційний посудину герметично закривали, і суміш перемішували 24 год при бО"С. Додавали додаткову кількість трет-бутил-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (0,586 г) і реакційну суміш перемішували 72 години при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду (60 мл) і отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску. Тверду речовину збирали, потім розчиняли в ЕТОАс, сушили над безводним МагбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Окремо водний фільтрат знову екстрагували сумішшю 4: 1
ДХМ: ізо-РГОН (4х) і об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Сирий залишок і тверду речовину після фільтрування очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-9595 ДХМ: ацетон як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,0 г, вихід 4995). МС (арсі), т/7 - 433,2 (М--Н).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6- гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу і дигідрохлориду 4-(6-(3,6-
діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
Розчин трет-бутил-3-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|(1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептану - б-карбоксилату (1,0 г, 2,40 ммоль) в 1: 1 ТФК: ДХМ (5 мл), розбавляли ДХМ (5 мл) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розподіляли між 4: 1 ДХМ: ізо-РГОН і насиченим МаНсСоО»зіводн). Двофазну суміш екстрагували 4: 1 ДХМ: ізо-РІОН (3Х), і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи інтермедіат Р7ОА: /-4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (322,9 мг, вихід 4095). МС (арсі), т/2 - 333,1 (МАН). Окремо, екстракти МаНсСоОзводн) випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли в 4: 1 ДХМ: ізо-РгОнН. Суспензію фільтрували при зниженому тиску і фільтрат сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Даний залишок розчиняли в МеонН і додавали концентровану НСІ (10 мл). Суспензію фільтрували і випаровували при зниженому тиску для видалення МеОН перед розведенням МеоН (10 мл) і МТБЕ (40 мл). Отриману суспензію обробляли ультразвуком протягом декількох хвилин, потім фільтрували. Тверді речовини промивали МТЕБЕЕ і сушили при зниженому тиску, одержуючи інтермедіат Р7ОВ: дигідрохлорид 4- (6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (450,7 мг, вихід 4695). МС (арсі), т/72 - 333,2 (МАН).
Інтермедіат Р71
М--
Му но ще; -й М дй од
М жим 6-Гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-
З-іл)піразоло (1, 5-а| піридин-З3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р7ОВ; 322,9 мг, 0,9715 ммоль) в ДХМ (10 мл) послідовно додавали б-метоксинікотінальдегід (137,1 мг, 1,943 ммоль) і 2 краплі крижаної оцтової кислоти.
Суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім додавали Мавн(Асо)з (514,8 мг, 2,429 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища перед додаванням додаткової кількості 6- метоксинікотінальдегіда (34 мг) і Мавн(Асо)з (103 мг). Отриману суміш перемішували до тих пір, поки ЖХМС не показала повну конверсію вихідного матеріалу, потім концентрували суміш.
Залишок розбавляли сумішшю 4: 1 ДХМ: ізо-РгОнН і екстрагували водою (2х). Об'єднані водні екстракти піддавали зворотній екстракції 4: 1 ДХМ: ізо-РгоОнН (Зх). Органічні екстракти об'єднували, потім сушили над безводним Маг ЗОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи суміш 5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли 4: 1 ДХМ: ізо-РІОН і екстрагували насиченим МаНсСоОзіводн) Водні екстракти промивали сумішшю 4: 1 ДХМ: ізо-РГОН (3х), потім об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (27,4 мг, 695 вихід). МС (арсі) т/72 - 454,2 (М.-Н).
Інтермедіат Р72
М-
МАМ но шк; - М Хдй б
М ж АМ в) 6-Гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксинікотіноїл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин- З-карбонітрил
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р7ОВ; 187,7 мг, 0,5647 ммоль) в ДХМ (11,3 мл) додавали 2-метокси-5-піридинкарбонової кислоту (86,48 мг, 0,5647 ммоль), НАТИи (257,7 мг, 0,6776 ммоль) і БІБЕА (393,5 мкл, 2,259 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 год при температурі навколишнього середовища, потім додатково додавали 2-метокси-5- піридинкарбонової кислоту (43,23 мг, 0,2824 ммоль) і ОІЕА (199 мкл, 1,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ЕОАс і промивали насиченим
МНаСі(водно. Органічні екстракти очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-1095 Меон/удхм як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (68,6 мг, вихід 26905). МС (арсі) т/2 - 468,2 (Мін).
Інтермедіат Р7З
М-
МА
- му
Слін 6-Етокси-4 (6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин б-етокси-4 (б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб; 255,7 мг, 0,9058 ммоль)» в ДМСО (3, мл) додавали трет-бутил-1- піперазинкарбоксилат (337,4 мг, 1,812 ммоль) і СІЕА (315,6 мкл, 1,812 ммоль), і потім перемішували протягом 16 годин при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕфОАс і послідовно екстрагували водою (3Х) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в 1: 1 ДХМ:
ТФК (5,0 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять необхідну сполуку, об'єднували, розчиняли в 4: 1 ДХМ: ізо-РГОН, і потім екстрагували насиченим МаНсСоОтз(водю. Органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену вказану в заголовку сполуку (261,9 мг, вихід 8390). МС (арсі) т/2 - 349,2 (М.--Н).
Інтермедіат Р74
Мет
М ЖЕ и ї ск, Ши біс(2,2,2-Трифлуороацетат) б-етокси-4 (6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрила
У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло!|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин- 1-карбоксилату (приклад 29; 413 мг, 0,921 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали ТФК (2 мл). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 349,2 (МАН).
Інтермедіат Р75
М- мМ -о щ Гм 4 М чн 4-(6-(3,6-ДіазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|(1,5-а|піридин-3- карбонітрил
До суміші б-етокси-4 (б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб; 347 мг, 1,23 ммоль) і трет-бутил-3,6 -діазабіциклої|3.1.1|)гептан-б-карбоксилату (176,6 мг, 0,8908 ммоль) в ДМСО (0,8 мл) додавали ОІЕА (221,7 мкл, 1,273 ммоль). Суміш перемішували протягом З днів при 6б0"С в герметичній посудині. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс і екстрагували водою (Зх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти, потім сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0- 10095 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента), з отриманням чистого трет-бутил 3- (5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б- карбоксилату. Дану речовину суспендували в ДХМ (1,0 мл) і додавали суміш 1: 1 ТФК: ДХМ (0,25 мл). Після перемішування протягом 7 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 4: 1 ДХМ: ізо-РГгОН і екстрагували насиченим МаНсСоО»зіводн). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (67,1 мг, вихід 2990) МС (арсі) т/2 - 361,2 (М--Н).
Інтермедіат Р7б
Мет п ще є М. т «пе
Мт зи збе тек ше
АМН біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло (1, 5-а| піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло І3.1.1| гептан-б-карбоксилату. У розчин трет-бутил-3-(5-(3- ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6 -діазабіцикло|3.1.1|)гептану /( -6- карбоксилату (інтермедіат Р4; 350 мг, 0,809 ммоль) в ОМА (4046 мкл) послідовно додавали
К»СОзсав) (336 мг, 2,43 ммоль) і 4-(2-хлоретил)морфолін (218 мкл 1,62 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50"С в герметичній посудині. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли водою (10 мл). Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску, промиваючи тверду речовину водою (2 х 10 мл), потім ЕС2О (2 х 10 мл). Тверді речовини сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (380 мг, 8695 вихід). МС (арсі) т/72 - 546,3 (М.--Н).
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетату) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-
іл)упіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло (1 , 5-а|Іпіридин -3-карбонітрилу. В розчин трет- бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2 іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 380 мг, 0,696 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали
ТФК (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (400 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 446,2 (М.-Н).
Інтермедіат Р77
Ма
І. М рен ри я М
Мк Її т ше теру ши я м 2 7 я З
М мн біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1..1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-(2- оксопірролідін-1 іл) етокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-(2-оксопірролідін-1-іл)уетокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- З,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б6-карбоксилату. Суміш 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-(2-оксопірролідін-1-іл) етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб4; 115 мг, 0,315 ммоль), трет-бутил-3,6-діазабіциклої|3.1.1|)гептан-б-карбоксилату (93,6 мг, 0,472 ммоль) і К»СОхзтв) (218 мг, 1,57 ммоль) в ДМСО (630 мкл) перемішували протягом ночі при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між водою і ДХМ, потім екстрагували ДХМ (5х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (їх), потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-10956 Меон в ЕІЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (85 мг, 3095 вихід). МС (арсі) т/7 - 544,3 (М--Н).
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетату) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-(2-оксопірролідін-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил /3-(5-(3-ціано-6-(2-(2-оксопірролідін-1-ілуетокси)піразоло|(1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоЇ3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 85 мг, 0,094 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (63 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 444,2 (МАН).
Інтермедіат Р78
М-
МАМ то Ж | в 4 М
МН
4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)/упіридин-З-іл)-6-((18, З3Н)-3- гідроксициклобутокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-((1г,3г)-3-гідроксициклобутокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3, б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б6-карбоксилату. Суміш 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(1т, Зг)-3-гідроксициклобутокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб5; 50 мг, 0,15 ммоль), трет-бутил-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-б-карбоксилату (0,046 г, 0,23 ммоль) і КгСОзсв) (0,11 г, 0,77 ммоль) в ДМСО (0,25 мл) перемішували протягом ночі при 85"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою (1 мл) і екстрагували ДХМ (З мл). Органічні екстракти очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 1095 ацетон в ДХМ з 0,0595 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (56 мг, вихід 6195). МС (арсі) т/7 - 503,2 (МАН).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)упіридин-З3-іл)-6-(18, З3ВА)-3- гідроксициклобутокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил-3-(5-(3-ціано- 6-(18, ЗА)-3-гідроксициклобутокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)- 3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 56 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали
ТФК (0,11 мл). Отриману суміш перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. рН залишку доводили до рН 14 додаванням 1 М МаонН. Водну суміш висолювали за допомогою твердого Масі, потім екстрагували СНФСіз (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МдбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, з отриманням чистої вказаної в заголовку сполуки (55 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 403,2 (М.Н).
Інтермедіат Р79
М--
М. 2 М но. то -- | М 4 М ре (в) трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(Р)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б-карбоксилат
Суміш (К)-4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рбб; 100 мг, 0,320 ммоль), трет-бутилового естеру 3,6-діаза- бицикло!|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (95,2 мг, 0,480 ммоль) і К»СОз(тв) (443 мг, 3,20 ммоль) в
ДМСО (1601 мкл) перемішували протягом З днів при 80"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (4 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (50-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (97 мг, вихід 6295). МС (арсі) т/7 - 491,2 (М.--Н).
Інтермедіат РО
М. ем шо ши А пк о чи зе М м
І Гн зо біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)-6-((Н)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин З-карбонітрилу
У розчин трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(Н)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3,6 -діазабіциклоЇ3.1.1|гептан-б6-карбоксилату (інтермедіат Р79; 97 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (122 мг, кількісний вихід). МС (арсі) пт/2 - 391,15 (МН).
Інтермедіат Р81
М-
МОМ но ро - | М 4 М
Мн 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-3-іл)-6-((В)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5- а|піридин З -карбонітрил. У розчин трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-((Н)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6 -діазабіцикло(|3.1.1|)гептан-6- карбоксилату (інтермедіат Р79; 131 мг, 0,267 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 (295 МНаАОН/2090 МеоОн//воє ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (75 мг, вихід 72905). МС (арсі) т/72 - 391,20 (МН).
Інтермедіат Р82
М--
М. 2 М но.
Е р м ре (в) трет-Бутил 3-(5-(3-ціано-6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б-карбоксилат
Суміш (5)-4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Рб7; 100 мг, 0,320 ммоль), трет-бутил-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б- карбоксилату (95,2 мг, 0,480 ммоль) і К»СОз(тв) (443 мг, 3,20 ммоль) в ДМСО (1601 мкл) перемішували протягом З днів при 80"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (4 х 10 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним МагбОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (50-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (92 мг, вихід 5995). МС (арсі) т/7 - 491,2 (МАН).
Інтермедіат Р8З
Мак - Ні ДТЕК
НО. пн як стю ТК : Ї яву т
М мн зо біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-іл)піридин-З-іл)-6-((5)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин З-карбонітрила
У розчин трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|/3.1.1)гептан-б6-карбоксилату (інтермедіат Р82; 92 мг, 0,188 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (116 мг, кількісний вихід). МС (арсі) пт/7 - 391,20
(МН).
Інтермедіат Р84
М-
МЕМ то щ що 2 НС
Ям
МН
Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((1- гідроксициклопропіл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин- З-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(1- гідроксициклопропіл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло/3.1.1|)гептан-б6-карбоксилату. У розчин б -(1 -(трет-бутилдиметилсиліл)окси) циклопропіл) метокси)-4-(6б-флуоропіридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб8; 292, 6 мг, 0,6672 ммоль) в ДМСО (1,3 мл) додавали трет-бутиловий естер 3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбонової кислоти (158,7 мг, 0,006 ммоль) і К»бОз(атв)у (922,0 мг, 6,672 ммоль) і перемішували протягом 14 днів при 90"С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли водою і екстрагували ЕОАсС (25х).
Об'єднані органічні екстракти промивали водою (Зх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х), потім сушили над безводним МагбОаств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-9595 ДХМ-ацетон як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки, яку негайно переносили на стадію 2. МС (арсі) т/72 - 503,2 (МАН).
Стадія 2. Отримання дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- ((1-гідроксициклопропіл) метокси)піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил 3-(5- (З-ціано-6-(1-гідроксициклопропіл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; імовірно 0,6672 ммоль) в 1: 1 ДХМ: ТФК (2 мл) перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 6 М НОСІ в ізо-РГОН (4448 мкл, 26,69 ммоль), обробляли ультразвуком протягом декількох хвилин, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (121 мг, вихід 38905).
МС (арсі) т/2 - 403,2 (МАН).
Інтермедіат Р85 ши шшш тет : й схе др че щ яки з м МН біс(2,2,2-Трифлуороацетат) (К)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(2-метилпіперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил (К)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату.
Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р42; 1,70 г, 8,55 ммоль), трет-бутил (К)-З-метилпіперазин-1- карбоксилату (123 мг, 0,613 ммоль) і К»СОз(тв) (212 мг, 1,53 ммоль) в ДМСО (409 мкл) перемішували 5 днів при 80"С . Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розбавляли водою (5 мл) і екстрагували ДХМ (4 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 695). МС (арсі) пт/2 - 507,3 (М'-Н).
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетату) (К)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-
(2-метилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло(1,5-а|піридину-3-карбонітрилу. В розчин трет-бутил (8)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3- метилпіперазин-1-карбоксилату (стадія 1; 10 мг, 0,020 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,5 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища і потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 407,2 (М.--Н).
Інтермедіат Р8б
Межа, й г о атек що с чат зи
Ху го ше
М иМн біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(4,7-діазаспіро(2,5|октан-7-іл)/піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 7-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4,7-діазаспіро (2,51 октан-4-карбоксилату. Суміш 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42 ; 50 мг, 0,15 ммоль), трет-бутил-4,7-діазаспіро (2,5) октан-4-карбоксилату (65 мг, 0,31 ммоль) і К»СОзсв) (212 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (766 мкл) перемішували 23 години при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (4 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕТАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (69 мг, вихід 8795). МС (арсі) т/2 - 519,2 (М.-Н).
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетату) 4-(6-(4,7-діазаспіро(2, 5|октан-7-іл)піридин-
З-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. В розчин трет-бутил 7-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4,7- діазаспіро|(2,5|октан-4-карбоксилату (стадія 1; 69 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (1 мл) . Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (86 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 419,2 (М.--Н).
Інтермедіат Р87
М-
М. М то - дп м хх
МО
2 ТЕА Кон біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|нонан-7-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5 а|Іпіридин-3-карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил 7-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|Інонан-9-карбоксилату. Суміш 4-(6- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 100 мг, 0,306 ммоль), трет бутил-3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонан-9- карбоксилату (105 мг, 0,460 ммоль) і К»СОзтв) (127 мг, 0,919 ммоль) в ДМСО (409 мкл) перемішували 48 год при 90"С . Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розбавляли водою (10 мл). Отриману суспензію фільтрували і тверду речовину збирали з отриманням вказаної в заголовку сполуки (160 мг, вихід 9895). МС (арсі) т/2 - 535,3 (МАН).
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетату) 4-(6-(3-окса-7,9-діазабіцикло|3.3.1|нонан-
7-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 7-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3-окса-7,9-діазабіцикло/3.3.1|нонан-У-карбоксилату (стадія 1; 160 мг, 0,299 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища і потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (198 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 435,3 (М.--Н).
Інтермедіат Р88 « М з ДО БЕК
НО ши, Я ек ше й ТФЕ рен тв / мн біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-3-іл)-о--флуоропіридин-3-іл)-6- (г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло(|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)-3-флуоропіридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло/3.1.1)гептан-6-карбоксилату. Через суміш 4-бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р4А1; 15 мг, 0,049 ммоль), (6-(6-(трет-бутоксикарбоніл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З3-іл)-5- флуоропіридин-3-іл)боронової кислоти (інтермедіат К; 20 мг, 0,059 ммоль), К»СОзрв) (68 мг, 0,49 ммоль) і Ра(РРз)4 (5,7 мг, 0,005 ммоль) в діоксані (250 мкл) і воді (200 мкл) продували Аг).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при 85"С, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-100956 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (14 мг, вихід 5495). МС (арсі) т/7 - 467,15 (МАН).
Стадія 2: Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетату) 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)-5- флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу в розчин трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5а|піридин-4-іл)-3- флуоропіридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 14 мг, 0,027 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 год при температурі навколишнього середовища і потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (17 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 423,10 (М--Н).
Інтермедіат Р8О
Мах
Моди но ха ж шк ТОК її З ко м ше я тн біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3-іл)у-5-метилпіридин-3-іл)-6- (г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання 4-(6-флуоро-5-метилпіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
У посудині під тиском в розчин 4-бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РА1; 150 мг, 0,484 ммоль) в діоксані (200 мл) послідовно додавали 2-флуоро-3-метилпіридин-5-боронову кислоту (112 мг, 0,725 ммоль) і РД(РРІз)4 (55,9 мг, 0,0484 ммоль) і 2 М МагСОз(водн)у (1209 мкл, 2,42 ммоль). Отриману суміш продували Аг(о, посудину герметично закривали і суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суспензію розподіляли між
ДХМ (10 мл) їі водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (60 мг, 3695 вихід). МС (арсі) т/2 - 341,1 (МАН).
Стадія 2. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)-3-метилпіридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-б6-карбоксилату. Суміш 4-(6- флуоро-5-метилпіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (стадія 1; 60 мг, 0, 18 ммоль), трет-бутил-3,6б-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б- карбоксилату (70 мг, 0,35 ммоль) і К»СОзгтв) (244 мг, 1,8 ммоль) в ДМСО (881 мкл) перемішували протягом 23 год при 80"С. Отриману суспензію розподіляли між ДХМ (10 мл) і водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (8,4 мг, 995 вихід). МС (арсі) т/72 - 519,2 (МН).
Стадія 3. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетату) 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)-5- метилпіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-3- метилпіридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-карбоксилату (стадія 2; 8,4 мг, 0,016 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 год при температурі навколишнього середовища і потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 419,2 (М.--Н).
Інтермедіат РОО
Мат р не ех 7 ЖК
М м шк
Сян біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин З-карбонітрилу
У розчин трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-3,6 -діазабіцикло/3.1.1|гептан-6-карбоксилату (інтермедіат Р5БО, стадія 1; 20 мг, 0,040 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (25 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 406,15 (М'-Н).
Інтермедіат РО1
М--
МОМ
2 НС ал;
Ж м їй з5 МН
Дигідрохлорид 4-(2-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-3-іл)піримідин-5-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин З-карбонітрилу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піримідин-2-іл)-3,6 -діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б6-карбоксилату. У посудині під тиском через суміш 4-бромо-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат Р41; 68 мг, 0,22 ммоль), трет-бутил 3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл)-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-6-карбоксилату (інтермедіат 821; 88 мг, 0,22 ммоль) і РДА(РРІз)4 (25 мг, 0,022 ммоль) в діоксані (730 мкл) продували Аг() протягом 30 секунд перед додаванням 2М К2СОзводн) (420 мкл, 0, 840 ммоль). Отриману суміш продували Аг протягом додаткових 2 хвилин, перш ніж герметизувати посудину. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (з використанням 1595 ацетон в ДХМ як елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (53 мг, вихід 4495). МС (арсі) т/72 - 450,2 (МАН); 406,2 (-Вос М).
Стадія 2. Отримання дігідрохлориду 4-(2-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піримідин-5-іл)-6- (г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 3-(5-(3- ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піримідин-2-іл)-3,6 - діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 53 мг, 0,105 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали 4 М НОСІЇ в діоксані (524 мкл, 2,10 ммоль). Отриману суспензію розбавляли Меон (250 мкл) і розчин перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (54 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 406,2 (М--Н).
Інтермедіат РО2
Мет,
Воно
Нн що г й: ие ще х й так - в М ох
І г юн 2,2,2- ТГрифлуороацетат 1-((4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)-3- хлорпіразоло|1,5-а|піридин-6-іл)уокси)-2-метилпропан-2-олу
Стадія 1. Отримання трет-бутил 3-(5-(3З-хлоро-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|1гептан-б6-карбоксилату. Суміш 1-(З-хлоро-4- (6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6-іл)/окси)-2-метилпропан-2-олу (інтермедіат РбО; 258 мг, 0,768 ммоль), трет-бутил-3,б-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-б6-карбоксилату (229 мг, 1,15 ммоль) і К»гСОзсв) (425 мг, 3,07 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемішували протягом ночі при 907 в герметичній посудині. До реакційної суміші додавали додаткову кількість трет-бутил-3,6- діазабіцикло/3.1.1)гептан-6-карбоксилату (40 мг) і К»аСОзств) (100 мг) і перемішували протягом ночі при 105 " С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли сумішшю ДХМ/вода. Двофазну суміш промивали ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕТОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки. (330 мг, вихід 8495). МС (арсі) т/2 - 514,2 (М.Н).
Стадія 2. Отримання 2,2,2-трифлуороацетату 1-((4-(6-(3,6-діазабіцикло(|3.1.1|)гептан-3- іл)піридин-3-іл)-3-хлорпіразоло (1,5-а | піридин- б-іл)окси)-2-метилпропан-2-олу. У розчин трет- бутил 3-(5-(3З-хлоро-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6 - діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 330 мг, 0,642 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали
ТФК (1,5 мл). Отриману суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (392 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 414,1 (М--Н).
Інтермедіат РОЗ
М--
М. 04 СМ то - хх
М М
С Дон
Мне 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання метил 4 -(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-4-карбоксилату . У розчин б-етокси-4
(б-флуоропіридин-3-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Рб, 303,4 мг, 1,075 ммоль) в ДМСО (21,50 мл) додавали метиловий ефір 4-М-Вос-аміно-піперидин-4-карбонової кислоти (416,5 мг, 1,612 ммоль) і карбонат калію (297,1 мг, 2,150 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 110"7С протягом 72 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МобЗОжтв;ь і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0- 10095 ЕОАсС в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (76,7 мг, вихід 13,7905) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/2 - 521,2 (МН).
Стадія 2. Отримання трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)упіридин-2- іл)-4-«гідроксиметил)піперидин-4-ілукарбамату. У розчин борогідриду літію (0,0120 мл, 0,365 ммоль) в ТГФ (0,912 мл) додавали метил 4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло)|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/піридин-2-іл)піперидин-4-карбоксилат (47,5 мг, 0,0912 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, і залишок розбавляли ЕОАсС і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний екстракт сушили над безводним Мо5ЗОхдв) і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (65,9 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (арсі) т/72 - 493,2 (М.Н).
Стадія 3. Отримання 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил (1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-4-(гідроксиметил)піперидин-4-ілукарбамату (65,9 мг, 0,134 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,2 мл, 2,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, і потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ і промивали насиченим водним розчином МагСОз.
Водну фракцію екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МазОкхгтв і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (35,6 мг, вихід 6895). МС (арсі) т/: - 393,2 (МН).
Інтермедіат РО4
М--
ММ тал Зм Неї ра М
Сн зо
Дигідрохлорид б-етокси-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу
Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (інтермедіат РЗ; 500 мг, 1,19 ммоль) в ДМФА (3,96 мл) послідовно додавали КСОхтв) (329 мг, 2,38 ммоль) і йодетан (143 мкл, 1,78 ммоль), потім перемішували протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш повільно виливали у воду (32 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 15 хвилин.
Суспензію фільтрували, промиваючи тверду речовину водою (3 х 10 мл). Після сушіння на повітрі тверду речовину збирали з отриманням вказаної в заголовку сполуки (530 мг, вихід 9995). МС (арсі) т/7 - 449,2 (М'-Н).
Стадія 2: Отримання дигідрохлориду б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. До суспензії трет-бутил 4-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (стадія 1; 530 мг, 1, 18 ммоль) в Меон (5,91 мл) додавали по краплях 5-6 н. НСІ в ізо-РГОН (4,73 мл, 23,6 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища, і потім додавали 5-6 н. НСІ в ізо-
РОН (4,73 мл, 23, ммоль). Після перемішування протягом додаткових 24 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш фільтрували при зниженому тиску, послідовно промиваючи тверду речовину Мен (3 х 1 мл) і МТВЕ (З х 10 мл). Тверду речовину сушили при зниженому тиску і збирали, отримуючи вказану в заголовку сполуку (445 мг, вихід 8995). МС (арсі) т/2 - 349,2 (М'-Н).
Інтермедіат РОБ
М-
МА в) 4 Е 4-(6-Флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Спосіб А.
Стадія 1. Отримання 4-бромо-6-(2-морфоліноетокси)піразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
У розчин 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ, 1000 мг, 4,201 ммоль) в ОМА (21,005 л) додавали карбонат калію (1 742 мг, 12,60 ммоль) і 4-(2- хлоретил)морфолін (1,132 мл, 8,402 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 507"С протягом 72 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в насиченим розчин МасСі(водьх. Отриманий осад відокремлювали фільтруванням, з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1475 мг, 4,200 ммоль, вихід 9995) достатньої чистоти для стадії 2. МС (арсі) т/72 - 351 (М жк).
Стадія 2. Отримання 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу. У розчин 4-бромо-б6 (2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (0,83 г, 1,394 ммоль) в 1,4-діоксані (1000 мл) додавали 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)упіридин (373,2181 мг, 1,673 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (32,22577 мг, 0,0279 ммоль) і водний розчин карбонат калію (2,092 мл, 4,183 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном і перемішували при 90"С протягом 16 годин. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли МТБЕ і промивали 1 н.
Маон. Водні фракції екстрагували МТБЕ, потім доводили до рН 4 за допомогою 4 н. НОСІ.
Додавали насичений Масі (водн.) і водну суміш екстрагували 4: 1 ДХМ/РА. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,341 мг, 0.928 ммоль, вихід 66,690). МС (арсі) т/2 - 368,1 (Ма-Н).
Спосіб Б.
До суспензії 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (інтермедіат РбЗ; 1,00 г, 3,93 ммоль) в ОМА (8 мл) послідовно додавали К2СОз (1,63 г, 11,8 ммоль) і 4-(2-хлоретил)морфолін (883 мг, 5,90 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 19 год при 55"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 х 50 мл), сушили над безводним
МазОкхжгтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 5-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (870 мг, вихід 6090). МС (арсі) т/2 - 368,1 (М.Н).
Інтермедіат РУб
М- 977 | МАМ ло й | т 2 НОЇ що
МН
Дигідрохлорид 4-(6-(1,7-діазаспіро|З,5|нонан-7-іл)піридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
У розчин трет-бутил 7-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-1,7-діазаспіроЇ3.5 |нонан-1-карбоксилату (приклад 535; 625 мг, 1,09 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали 5-6 М НСЇ в ізо-РГОН (3,05 мл, 15,3 ммоль) і перемішували протягом З год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли Меон (3 мл) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували, промиваючи виділену тверду речовину ЕБО (5 х 1 мл). Фільтрат повторно фільтрували, і виділені тверді речовини об'єднували і сушили у високому вакуумі, отримуючи вказану в заголовку сполуку (532,3 мг, вихід 89965). МС (арсі) т/2 - 474,2 (МН).
Інтермедіат РО7
М-- кан но - (в) М ра г м жо
Чі (є; трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-1,4-діазепан -1-карбоксилат.
У герметичній трубці під тиском, суміш 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразолі!1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р42; 300 мг, 0,919 ммоль), трет-бутил 1,4-діазепан-1-карбоксилату (552 мг, 2,76 ммоль) і ТЕА (1,03 мл, 7,35 ммоль) в
ДМСО (1,8 мл) перемішували протягом ночі при 957"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і гасили насиченим МНасС(водн).
Після поділу фаз водні екстракти промивали додатковою кількістю ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти потім сушили над безводним МагбЗОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (400 мг, вихід 8695). МС (арсі) т/2 - 507,3 (М-Н).
Інтермедіат РОВ8
ВК и Ї М р а тен ря Се и зр ем м І ра Її М шо біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(6-(1,4-діазепан-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
До суспензії трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-1,4-діазепан-1-карбоксилату (інтермедіат РУ7; 400 мг, 0,790 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (1,29 мл, 15,8 ммоль) і перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (501 мг, вихід 10095). МС (арсі) т/7 - 407,2 (М'-Н).
Інтермедіат РОЗ
М-- -о - в"? 1 в) 6-Етокси-4 (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У посудині під тиском суміш 4-бромо-6б-етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (інтермедіат Р5; 570 мг, 2,14 ммоль), біс(пінаколато)диборону (5,44 г, 21, 4 ммоль),
Расіх(арр)"СНосСіІь (174 мг, 0,214 ммоль) і КОАс (1,05 г, 10,7 ммоль) в діоксані (21,4 мл) продували Аго, протягом 10 хв. Посудину герметично закривали, і суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували через папір СР/Р. Фільтрат випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок двічі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10956 МеонН в ЕІОАсС, потім з 0-10095 гексанів в Е(ОАс як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку достатньої чистоти для подальшого використання (772 мг, приблизно 6395 вихід в розрахунку на чистоту 5595). МС (арсі) т/2 - 3141 (МН).
Інтермедіат Р1О0
Ме
ММ лу і) трет-Бутил 4-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)піперазин-1- карбоксилат
Через суміш 6б-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (інтермедіат РОЗУ; 40 мг, 0,13), трет-бутил-4-(5-хлоропіразин-2-іл)піперазин-1- карбоксилату (інтермедіат К23; 38 мг, 0,13 ммоль), 2М К зРОджрводн) (192 мкл, 0,38 ммоль) Х-рпо5 (то 12 мг, 0,026 ммоль 4) і Раз(ара)з (5,8 мг, 0,0064 ммоль) в діоксані (639 мкл) продували Аг(а) протягом З хвилин, і потім посудину герметично закривали. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х), і потім сушили над безводним МагбОчхсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 10-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (49 мг, вихід 8595). МС (арсі) т/7 - 450,2 (М.-Н).
Інтермедіат Р101
Ж М. ши шт ром я ЕФЕ
Мод м ще щи щи біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 6-етокси-4 (5-(піперазин-1-іл)піразин-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин- З-карбонітрилу
До суспензії трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (інтермедіат Р100; 27 мг, 0,060 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали
ТФК (2 мл, 26,1 ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (35 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 350,2 (М.Н).
Інтермедіат Р102
Ме
ММ сли і) трет-Бутил 3-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3,6- діазабіцикло/3.1.1|гептан-б6 карбоксилат
Через суміш 6б-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (інтермедіат РО9; 150 мг, 0,479 ммоль), трет-бутил-3-(5-хлорпіразин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (інтермедіат К15; 149 мг, 0,479 ммоль), 2М КзРОджводн) (718 мкл, 1,44 ммоль), Х-рпоз (45,7 мг, 0,0958 ммоль) і Раз(аба)з (21,9 мг, 0,0239 ммоль) в діоксані (2,40 мл) продували Аг протягом З хвилин, і потім посудину герметично закривали.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (95 мг, вихід 4395). МС (арсі) т/2 - 478,2 (М--Н).
Інтермедіат Р1ОЗ «ж М. ши
Мод м ще
МАН біс (22 2-Трифлуороацетат) 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин- З-карбонітрилу
До суспензії трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептану-6-карбоксилату (інтермедіат Р102; 95 мг, 0,206 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,1 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ЕО (20 мл). Отриманий осад збирали і сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (100 мг, вихід 82496). МС (арсі) т/2 - 362,1 (МАН).
Інтермедіат Р104
М--
МАМ
-то в- он зо (3-Ціано-6-(-2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)/боронова кислота
У посудині під тиском через суміш 4-бромо-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (інтермедіат РОБ; метод А, стадія 1; 200 мг, 0,336 ммоль), біс(пінаколато)діборону (1,446 г, 5,694 ммоль), РасСіх«(арру"СНесі» (46,4 мг, 0,0570 ммоль) і КОАС (167,7 мг, 1,709 ммоль) в діоксані (3,36 мл) продували Аг() протягом 10 хвилин. Посудину герметично закривали, і суміш перемішували протягом ночі при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували через папір ОБ/Р. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-2096 Меон у ДХМ з 295 МНАОН, потім 9890
Меон з 295 МНАОН як градієнтну елюентну систему.). Очищений залишок розчиняли в ДХМ (2 мл) і розтирали з ЕС2О (5 мл). Отриману суспензію фільтрували з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (60 мг, вихід 56905). МС (арсі) т/7 - 317,1 (М.--Н).
Інтермедіат Р10О5
М--
М. и
САМ А
МАМ я в) трет-Бутил 3-(5-(3-ціано-6--2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-3,6- діазабіцикло ІЗ3.1.1)гептан-б6-карбоксилат
До суміші (З3-ціано-6-(-2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)уборонової кислоти (інтермедіат Р104; 60 мг, 0,190 ммоль), трет-бутил 3-(5-хлорпіразин /-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (інтермедіат К15; 61,9 мг, 0,199 ммоль), Х-рпоз (18,1 мг, 0,0380 ммоль) і Раз(ара)з (8,69 мг, 0,00949 ммоль) в діоксані (949 мкл) додавали 2М
КзРОдводно (285 мкл, 0,569 ммоль). Отриману суміш продували Аг), і потім посудину герметично закривали. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і фільтрували через папір СОБ/Р. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 10956 МеонН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (18 мг, 1790 вихід).
МС (арсі) т/2 - 547,3 (МАН).
Інтермедіат Р10Об оз сом ; Ше М те шт Хо т. г ях М 8 Кк
М ще м я рим біс(2,2,2-Трифлуороацетат) 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу
До суспензії трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(-2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіразин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (інтермедіат Р105; 18 мг, 0,0329 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,1 ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок випаровували з ЕСО (З х 5 мл) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22,2 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 447,2 (М.-Н).
Інтермедіат Р107
М--
Н ода дб ( ве Ве
М до трет-Бутил (К)-2-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)уметил)морфолін-4- карбоксилат
До суміші (К) трет-бутил 2-(бромометил)морфолін-4-карбоксилату (300 мг, 1,07 ммоль) і 4- бромо-6б-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (інтермедіат РІ; 255 мг, 1,07 ммоль) в
ОМА (2,14 мл) додавали С52СОхтв) (1,05 г, 3,21 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли ДХМ і послідовно промивали водою (Зх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (468 мг, кількісний вихід). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,12 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,24, 3,90-4,05 (м, 4Н), 3,70-3,89 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 1,39 (с, 12Н).
Інтермедіат Р1О8
М- н в) ХдЙй й во Вг
М я трет-Бутил (5)-2-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)уметилуморфолін-4- карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку (468 мг, кількісний вихід) отримували за методикою, аналогічною описаній для синтезу трет-бутил (К)-2-((4-бромо-3-ціанопіразоло|(1,5-а|піридину)-6- іл)уокси)уметил/морфолін-4-карбоксилату (інтермедіат Р107), замінюючи (К) трет-бутил 2- (бромометил)морфолін-4-карбоксилат на трет-бутил (5)-2-(бромометиліморфолін- (4- карбоксилат. "Н ЯМР (СОСІ») б 8,12 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 3,90-4,05 (м, 4Н), 3,70-3,89 (м, 2Н), 3,42-3,55 (м, 2Н), 1,39 (с, 12Н).
Інтермедіат Р109
М-
МИ
Н о до в-9
Стуетя зе в)
М
Ж трет-бутил (К)-2 -((З-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5- а|піридин -6-іл)уокси)метил) морфолін-4-карбоксилат
У посудині під тиском через суміш трет-бутил (К)-2-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин- б-іл)'окси)уметилуморфолін-4-карбоксилату (інтермедіат Рм107; 468 мг, 0,749 ммоль), біс(пінаколато)диборону (1,90 г, 7,49 ммоль), Расі» (дрр) "« СНСІ 2 (61,0 мг, 0,0749 ммоль) і
КОАс (368 мг, З, 75 ммоль) в діоксані (7,49 мл) продували Аг(о протягом 10 хвилин. Посудину герметично закривали, і суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і фільтрували через папір СЕР/Е. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і залишок розтирали з пентаном.
Суспензію в пентані фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (200 мг, вихід 8095). Н ЯМР (СОСІ») 6 8,21 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,99-4,10 (м, 2Н), 3,78-3,98 (м, 2Н), 3,56-3,65 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,43 (с, 12Н).
Інтермедіат Р110
М- н в) динь -О лм в)
М я трет-бутил (5)-2-((3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолої|1,5- а|піридин -6-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку (191 мг, вихід 4095) отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для синтезу трет-бутил (К)-2-((З3-ціано-4-(4,4,5,5)-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-б-ілуокси)метил) морфолін-4-карбоксилату (інтермедіат Р109), замінюючи трет-бутил (К)-2-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6б- іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилат (інтермедіат Р107) на трет-бутил (5)-2-((4-бромо-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б6-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилат (інтермедіат РІ108). 7 Н
ЯМР (СОСІ») 6 8,21 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,99-4,10 (м, 2Н), 3,78-3,98 (м, 2Н), 3,56-3,65 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,43 (с, 12Н).
Інтермедіат Р111
М- кан (о) Н - ла:
М М. 0
А
М охо й реч трет-бутил (2К)-2-((З3-ціано-4-(5-(6 -(6б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З)іл)піразин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-б-іл)'окси)уметил)уморфолін-4- карбоксилат
До суміші трет-бутил (г)-2-((3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло!|1,5-а |піридин-б-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилату (інтермедіат Р109; 117 мг, 0,169 ммоль), 3-(5-хлорпіразин-2-іл)-6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіциклої3.1.1)гептану (інтермедіат К25; 56 мг, 0,17 ммоль) в діоксані (844 мкл) додавали 2
М до КзРОдводн) (253 мкл, 0,506 ммоль), Х-рпоз5 (16 мг, 0,34 ммоль) і Раз(ава)з (20 мг, 0,084 ммоль). Отриману суміш продували Аг) протягом 10 хвилин, і потім посудину герметично закривали. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно промивали водою (Зх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 суміші розчинників 9: 1 ДХМ: Меон з додаванням 1905
МНАОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (59,8 мг, 5495 вихід). МС (арсі) т/2 - 654,3 (МАН)
Інтермедіат Р112
М-
ММ
Н в) - їх
М М. о шві
М я Й трет-бутил (25)-2 -((3-ціано-4-(5-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З)іл)піразин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-б-іл)'окси)уметил)уморфолін-4- карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку (55,9 мг, вихід 5195) отримували за методикою, аналогічною описаній для синтезу трет-бутил (2К)-2-((3-ціано-4-(5-(6 -(6 метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піразин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-б-іл)'окси)уметилуморфолін-4- карбоксилату (інтермедіат Р111), замінюючи трет-бутил (К)-2-((З3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піразоло|(1,5-а|піридин-б6-іл)'окси)уметилморфолін-4-карбоксилат (інтермедіат Р109) на трет-бутил (5)-2-((3-ціано-4)-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)уокси)метил) морфолін-4-карбоксилат (інтермедіат Р110)." Н ЯМР (СОСІ») б 8,21 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,99-4,10 (м, 2Н), 3,78-3,98 (м, 2Н), 3,56-3,65 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,43 (с, 12Н).
Інтермедіат Р113
Ме
МИ
Е | р гу (в) Вг ее (); трет-бутил 3-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1- карбоксилат
До суміші 4-бромо-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (інтермедіат РІ; 591,9 мг, 2,486 ммоль) в ОМА (12,43 мл) додавали К»СОз(тв) (1,031 г, 7,459 ммоль) і трет-бутил-3- (бромометил)-3-флуороазетидин-І-карбоксилат (1,0 г, 3,7 ммоль), потім перемішували протягом З год при 60"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища, суміш розбавляли насиченим водним розчином хлориду натрію і отриману суспензію фільтрували. Виділені тверді речовини промивали водою (5х). Фільтрат залишали осторонь, і виділені тверді речовини розчиняли в ДХМ. Розчин ДХМ випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (553 мг). Фільтрат екстрагували сумішшю 4: 1 ДХМ: ізо-
РгОН (4х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2х), потім сушили над безводним МагбОаств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням додаткової кількості зазначеної в заголовку сполуки (50Омг). Тверді речовини після фільтрування та обробки фільтрату об'єднували і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,033 г, вихід 9895). МС (арсі) т/72 - 423 (МН).
Інтермедіат Р114
Ме
МОМ
Й - (в) гуто в ее о (в)
трет-бутил 3-((З3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5- а|піридин-6-іл)уокси)метил)-3-фтоазетидин-1-карбоксилат
У трубці під тиском, в розчин трет-бутил-3-((4-бромо-3-ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6- іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (інтермедіат РІ1Т13, 200 мг, 0,470 ммоль) в діоксані (3,14 мл) додавали біс(пінаколато)диборон (239 мг, 0,941 ммоль) і КОАс (138 мг, 1,41 ммоль). Отриману суміш продували Аг, протягом 5 хв, потім додавали Расіхарр)"СНесі» (38,3 мг, 0,0470 ммоль). Отриману суміш продували протягом додаткових 5 хвилин Аг(щл, потім посудину герметично закривали. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80"С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли пентаном.
Пентановмісну суміш фільтрували через папір СБ/Е, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку в співвідношенні 1: 1 з біс(пінаколато)удибороном (400 мг, вихід 9095 з розрахунку 5095 чистоти). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,20 (м, ЗН), 7,66 (д, 1Н), 4,15 (м,
ЄН), 1,44 (с, 9Н), 1,40 (с, 12Н).
Інтермедіат Р115
М-
М. ИЙ
Е | р путе ЩО;
ОМ у ки М А. о о М. ик трет-бутил 3-((З3-ціано-4-(5-(6-((б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-
З-іл)піразин)-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-б6-іл)уокси)уметил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилат
До суміші трет-бутил 3-((3-ціано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)метил)-3-флуороазетидин-1-карбоксилату (інтермедіат Р114; 75 МГ, 0,16 ММОЛЬ), 3-(5-хлорпіразин-2-іл)-6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіциклоЇ3.1.1|гептану (інтермедіат К25; 70 мг, 0,11 ммоль), Х-рпо5 (10 мг, 0,021 ммоль) і
Разх(ава)з (4,8 мг, 0,0053 ммоль) в діоксані (529 мкл) додавали 2М КзРОдводн)у (159 мкл, 0,320 ммоль). Отриману суміш продували Аг протягом 10 хвилин, і потім реакційний посудину герметично закривали. Суміш перемішували протягом ночі при 80"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОалтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕТОАсС в суміші ізомерів гексану, потім 0-10906 МеонН з 0,195 МНАОН в ЕЮАс як градіента елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (48 мг, вихід 7195), МС (арсі) т/72 - 642,3 (МН).
Інтермедіат Р116
Ме
ММ
ТАМ по: -
М М вав (о) трет-бутил 3-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піримідин-2-іл)-
З,6-діазабіцикло (3.1.1 |гептан-6-карбоксилат
До суміші трет-бутил 3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (інтермедіат К21; 360 мг, 0,895 ммоль) і КеСОз(в) (618 мг, 4,47 ммоль) в суміші діоксану (8,р95 мл) і води (895 мкл) додавали 4-бромо-6б (2 - морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (інтермедіат Р 79, стадія 1; 314 мг, 0,895 ммоль) і РА(РРИз)4. (103 мг, 0,0895 ммоль). Отриману суміш продували аргоном Аг (3 до герметизації реакційного посудини. Суміш перемішували протягом 16 год. При 80"7С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між 4: 1
ДХМ: ізо-РІГОН і насиченим водним розчином хлориду натрію. Після поділу фаз органічні екстракти додатково промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2хХ), і потім сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-100956 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану, потім 0-2095 МеОН в ЕОАс як градіента елюента) з отриманням чистої цільової сполуки (336 мг, вихід 6995). МС (арсі) п/2 - 491,2 (М-ІВИ).
Інтермедіат Р117
Ме
Мом ря
М й
МН
4-(2-(3,6-ДіазабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-З-іл)/піримідин-5-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
До суспензії трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(-2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіримідин-2-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|)гептан-б-карбоксилату (інтермедіат Р116; 336 мг, 0,615 ммоль) в ДХМ (2,05 мл) додавали ТФК (474 мкл, 6,15 ммоль) і перемішували протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткову кількість ТФК (2 мл, 26,1 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш нейтралізували насиченим МаНсСоОзрводну (30 мл) і двохфазну суміш екстрагували сумішшю 4: 1 ДХМ: ізо-РГОН. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (236 мг, 8695 вихід). МС (арсі) т/7 - 447,3 (МН).
Інтермедіат Р118
Ме -е - во (9)
З-Хлоро-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин
Через суміш 4-бромо-3-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридину (інтермедіат Рб2, стадія 1; 152 мг, 0,581 ммоль), Расіх(арру)"СНесі» (23,7 мг, 0,029 ммоль) , КОАс (285 мг, 2,91 ммоль) і біс(пінаколато)диборон (443 мг, 1,74 ммоль) в діоксані (5,8 мл) продували Аг(щ). Реакційний посудину герметично закривали, і суміш перемішували протягом 2 год 15 хв при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (102 мг, 5795). МС (арсі) т/7 - 309,1 (М--Н).
Інтермедіат Р119
М- он
М. 2 во а, 1--4-Бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)уетан-1-ол
До холодної (07С) суспензії 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбальдегіду (інтермедіат РІЇ, частина В, стадія 4; 128 мг, 0,502 ммоль) в ТГФ (5,02 мл) додавали по краплях
З М розчин СНз3МоВг в ЕСО (201 мкл, 0,602 ммоль). Після додавання СНз3МоВг суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Отриману суміш перемішували протягом 1 год при температурі навколишнього середовища, і потім додавалинасичений МНаС|і|(водн).
Двофазну суміш випаровували при зниженому тиску для видалення органічних розчинників.
Залишкову водну суспензію фільтрували, промиваючи водою. Тверду речовину збирали і сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (130 мг, вихід 9695). МС (арсі) т/2 - 272,9 (М'-Н).
Інтермедіат Р120 -щИ то во а: 2-(4-Бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)упропаннітрил
До холодного (07"С) розчину ТМ5СМ (243 мкл, 1,81 ммоль) в ДХМ (2 мл) послідовно додавали ВЕзЕБО (172 мкл, 1,36 ммоль) їі 1-(4-бромо-б-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3- іл)уетан-1-ол (інтермедіат Р119; 123 мг, 0,454 ммоль) в ДХМ (2 мл). Отриманій суміші давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища. Суміш перемішували протягом додаткових 2 год при температурі навколишнього середовища, і потім додавали насичений
МаНсСоОзрводноо. Отриману двофазну суміш екстрагували ДХМ, і органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-2595 ЕОАс в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (70 мг, вихід 5595). МС (арсі) т/2 - 282,0 (М.Н).
Інтермедіат Р121
М. 2 то 4 Вг (4-Бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)уметанол
До суспензії 4-бромо-б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбальдегіду (інтермедіат РІ, частина В, стадія 4; 1,10 г, 4,31 ммоль) в Меон (21,6 мл) і ТГФ (21,6 мл) додавали Мавн»; (163 мг, 4,31 ммоль), потім перемішували протягом 20 год при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткову кількість МавВна (163 мг, 4,31 ммоль) і суміш перемішували протягом додаткових 2 год при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок суспендували у воді (50 мл). Отриману водну суспензію фільтрували, промиваючи водою. Тверду речовину збирали і сушили при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,05 г, вихід 9595). МС (арсі) т/2 - 259,1 (М-Н).
Інтермедіат Р122 -щОИ
Гоа то 4 Вг 2-(4-Бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-іл)лацетонітрил
До холодного (07"С) розчину ТМ5СМ (323 мкл, 2,41 ммоль) в ДХМ (3 мл) послідовно додавали ВЕзгЕБО (229 мкл, 1,81 ммоль) і (4-бромо-6б-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- іл)уметанол (інтермедіат РІ1І21; 155 мг, 0,603 ммоль). Отриманій суміші давали повільно нагрітися до температури навколишнього середовища. Суміш перемішували протягом додаткових 2 год при температурі навколишнього середовища, і потім додавали насичений
МаНсСоОзрводноо. Отриману двофазну суміш екстрагували ДХМ, і органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-3095 ЕОАс в гексані як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (43 мг, вихід 2795). МС (арсі) т/7 - 268,0 (М--Н).
Інтермедіат К1 не ї - МУ
ЩО; 1-Бензил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазин
У розчин гідрохлориду 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)упіперазину (1,00 г, 3,07 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали (бромометил)бензол (0,438 мл, 3,69 ммоль) і ТЕА (1,28 мл, 9,21 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища до суміші додавали воду і обробляли ультразвуком протягом 10 хвилин. Отриману білу суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою і гексаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,84 г, 72905 вихід). МС (арсі) т/72 - 298,1 (В (0Н)2 М чн).
Інтермедіат К2 но в нО- ве М - му р (Ф) (5)-(6-(4-(3-Метоксипірролідін-1-карбоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)/боронова кислота
У розчин (6-(піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)/боронової кислоти (1,5 г, 7,25 ммоль) в ОМА (36,2 мл, 7,25 ммоль) додавали ОІЕА (5,05 мл, 29,0 ммоль) і перемішували протягом 20 хв при температурі навколишнього середовища. До суміші додавали 4-нітрофенілкарбонохлоридат (2,92 г, 14,5 ммоль) і залишали перемішуватися протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Потім до суміші додавали ОІЕА (5 мл, 29,0 ммоль) і (5)-3- метоксипірролідинон (3,66 г, 36,2 ммоль) і залишали перемішуватися протягом З днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували 2095 Меон/ДхХхМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (0-4095 АСМ/НгО). Потім виділений продукт поміщали в Мен і завантажували в колонку
ІвоїшеФ 5СХ. Колонку промивали МеонН (2 обєми колонки), і потім 4 н. МНАОН в Меон з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,0 г, 4195 вихід). МС (арсі) т/72 - 335,1 (МН).
Інтермедіат К4 зо но -д
М бр (в) (6-(6-(трет-Бутоксикарбоніл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3-іл)/піридин-3-іл)боронова кислота
Спосіб 1:
Стадія 1. Отримання трет-бутил-3-(5-бромопіридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-б- карбоксилату. Суспензію трет-бутилового ефіру 3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6-карбонової кислоти (1,046 г, 5,27 ммоль), 5-бромо-2-флуоропіридину (919 мг, 5,22 ммоль) і К»СОзств) (3,61 г, 26,1 ммоль) в ДМСО (5,22 мл) перемішували протягом 1 дня при 90"С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між Е(Ас і водою.
Органічні екстракти промивали додатковою кількістю води, потім сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Очистка неочищеної сполуки за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5095 суміш ізомерів гексану/ЕБТАс як градієнт елюента) приводила до зазначеної в заголовку сполуки (1,80 г, вихід 9790). МС (арсі) т/2 - 354,0 (М я 1), 356,1 (М я 2).
Стадія 2. Отримання (6-(6-(трет-бутоксикарбоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-
З-іл/боронової кислоти Через суміш трет-бутил-3-(5-бромо|піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (1,80 г, 5,08 ммоль), біс(пінаколато)діборону (3,87 г, 15,2 ммоль), Расі» (ОРРЕ) « СНосСі» (414 мг, 0,508 ммоль) і КОАс (1,50 г, 15,2 ммоль) в діоксані (5,75 мл) продували Мга(), потім перемішували протягом З год при 80"С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Водні екстракти промивали ДХМ. Всі екстракти ДХМ об'єднували і сушили над безводним МагбЗОкхдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок обробляли ультразвуком в суміші гексан (200 мл) і ефір (50 мл) протягом 5 хвилин і отриману сіру суспензію фільтрували. Зібрану тверду речовину розтирали з МеонН і отриману суспензію фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (840 мг, вихід 5295). МС (арсі) пт/: - 320,2 (М.Н).
Спосіб 2:
Отримання (6-(6-(«трет-бутоксикарбоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл/боронової кислоти. Суспензію трет-бутилового ефіру 3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-б- карбонової кислоти (182 мг, 0,918 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5--етраметил- 1,3, 2- діоксаборолан-2-іл)піридину (819 мг, 3,67 ммоль) і К»СОзств) (634 мг, 4,59 ммоль) в ДМСО (918 мкл) нагрівали до 90"С, потім додавали воду (5 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при 90"С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,0 г, вихід 4195). МС (арсі) т/2 - 320,1 (М.Н).
Інтермедіат К5
НМ 2 НС очи зо х
Дигідрохлорид (15,45)-2-((6-метоксипіридин-З3-іл)метил)-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептану
Стадія 1: Отримання трет-бутил(15,45)-5-(6-метоксипіридин-3-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-карбоксилату. У розчин трет-бутил(15,45)-(-)-2,5- діазабіцикло(2.2.1)гептан-2-карбоксилату (500 мг, 2,52 ммоль) в ОСЕ (12,6 мл) послідовно додавали б-метоксинікотинальдегід (691,7 мг, 5,044 ммоль) і Мавн(Асо)»з (1,60 г, 7,57 ммоль).
Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0- 2096 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (725,4 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/2 - 320,2 (МН).
Стадія 2: Отримання дигідрохлориду (15,45)-2-(6-метоксипіридин-3-іл)-2,5- діазабіцикло(|2.2.1|)гептану. У розчин трет-бутил(15,45)-5-(6-метоксипіридин-З-іл)-2,5- діазабіцикло(/2.2.1|Ігептан-2-карбоксилату (725,4 мг, 2,271 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали 4 н НСІ в діоксані (5 мл). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, до залишку додавали толуол (3х3 мл) і повторно випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (663,6 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/2 - 220,2 (М.-Н).
Інтермедіат Кб
НМ 2 НОЇ
СУ тес -о- --
Дигідрохлорид 3-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан
Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату. У розчин трет-бутилового естеру 3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбонової кислоти (250 мг, 1,26 ммоль) в ОСЕ (6,31 мл) послідовно додавали б-метоксинікотинальдегід (346 мг, 2, 52) ммоль) і Мавн(Асо):з (802 мг, 3,78 ммоль).
Суміш перемішували 5 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10090 (41 ДХМ: Меон з 295 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки достатньої чистоти для подальшого використання (420 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 320,2 (МАН).
Стадія 2: Отримання дигідрохлориду 3-(6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіциклої3.1.1|гептану. У розчин трет-бутил-3-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 420 мг, 1,31 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 4 н НеСЇ в діоксані (4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриманий осад відфільтровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (341 мг, вихід 9390). МС (арсі) т/2 - 220,2 (МАН).
Інтермедіат К7
НОЇ
НМ М/о
С
Гідрохлорид 3-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.Поктан
Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату. У розчин трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.ПЦоктан-8- карбоксилату (1,0 г, 4,71 ммоль) в ОСЕ (23,6 мл) послідовно додавали б-метоксинікотинальдегід (711 мг, 5, 18 ммоль) і Мавн(Асо)»з (1,50 г, 7,07 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 доби при температурі навколишнього середовища, потім додавали додаткову кількість 6- метоксинікотинальдегіда (711 мг, 5,18 ммоль) і МавВнН(АсО)з (1,50 г, 7,07 ммоль). Після перемішування протягом 1 доби при температурі навколишнього середовища отриману суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10090
ЕКОАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента з отриманням вказаної в заголовку сполуки достатньої чистоти для подальшого використання (1,50 г, вихід 9695). МС (арсі) т/727 - 334,2 (МН).
Стадія 2: Отримання гідрохлориду 3-(6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октану. Розчин трет-бутил-3-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилату (1,5 г, 4,50 ммоль) в б н. НСІ в ізо-РГОН (15 мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді гідрохлориду (1,15 г, вихід 95965). МС (арсі) т/7 - 2341 (МАН).
Інтермедіат КО ка
Ж М М
Ї мМ 1-(піридин-2-ілметил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2- іл)упіперазин
У суспензію 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)/піперазину (1,00 г, 346 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали піколінальдегід (0,556 г, 5,19 ммоль), Ме«М(АсО)звВн (1,82 г, 6,92 ммоль) і ТЕА (1,45 мл, 10,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім гасили водою. Охолоджену суспензію фільтрували, і зібрану тверду речовина промивали водою і гексаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки (500 мг, вихід 3895). МС (арсі) т/72 - 299,1 (В(ОН)2гМА-Н).
Інтермедіат К10 не В ря м | ху од
Сл АМ 1-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин- 2-іл)піперазин
Стадія 1. Очищення 9795 чистоти комерційного б-метоксинікотинальдегіда. Суспензію 9790 чистоти комерційного б-метоксинікотинальдегіда (200 г, 1458,4 ммоль) в суміші ізомерів гексану (750 мл) нагрівали за допомогою фена для розчинення більшої частини твердої речовини.
Отриманий гарячий розчин, що містить помаранчеві тверді речовини, фільтрували через попередньо нагріту лійку з фільтром в попередньо нагріту колбу. Гарячий фільтрат перемішували і давали повільно охолонути до температури навколишнього середовища.
Розчин кімнатної температури залишали стояти протягом 2 днів при кімнатній температурі.
Отриману суспензію фільтрували і зібрані тверді речовини промивали сумішшю ізомерів гексану з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (163,93 г, 8295 вилучення).
Стадія 2. Отримання /1-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазину. У суміш 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазину (5 г, 17,3 ммоль) і б-метоксинікотинальдегіда 2,85 г, 20,7 ммоль) в ЮОСЕ (85 мл) додавали Мавн(АсО)з (7,3 г, 35 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2,5 годин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску до половини початкового об'єму (близько 40 мл). Отриману суміш розбавляли ЕОАс, потім промивали насиченим МанНсСоОз (водь» і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,86 мг, вихід 6995). МС (арсі) пт/2 - 411,2 (М'-Н).
Інтермедіат К11 он "В -4 М
СК
(в) зо (6-(8-(трет-бутоксикарбоніл)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)борна кислота
Суспензію гідрохлориду трет-бутил-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилату (153 мг, 0,616 ммоль), 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3) 2-діоксаборолан-2-іл)піридину (125 мг, 0,560 ммоль) і К»СОзств) 387 мг, 2,80 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемішували протягом 1 доби при 90 "С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини збирали з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (55 мг, 3095 вихід). МС (арсі) пт/» - 334,2 (М.а-Н).
Інтермедіат К12 2 ТОК не ТЕЗ ей КН и че (18,48)-2-(6-метоксипіридин-3-іл)уметил)-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептан-біс(2,2,2-
трифлуороацетат)
Стадія 1: Отримання трет-бутил-(18,4Н8)-5-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-2,5- діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксилату. У розчин трет-бутилового естеру (1Е,4К)-2,5-діаза- біцикло(2.2.1|гептан-2-карбонової кислоти (250 мг, 1,26 ммоль) в ОСЕ (6,31 мл) послідовно додавали б-метоксинікотинальдегід (346 мг, 2,52 ммоль) і Мавн(Асо)»з (802 мг, 3,78 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0- 2096 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (20 мг, 595 вихід). МС (арсі) т/2 - 320,2 (МАН).
Стадія 2. Отримання (1К,4К)-2-((б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептан біс(2,2,2-трифлуороацетату). У розчин трет-бутил(1К,4Е)-5-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-2,5- діазабіцикло(|2.2.1|Ігептан-2-карбоксилату (20 мг, 0,063 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,5 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді солі біс-трифлуороацетат (28 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 220,2 (М.Н).
Інтермедіат К14 "Ох
М р (в) трет-Бутил-3-(4-бромофеніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилат
Через суміш 1-бромо-4-йодобензена (0,500 г, 1,77 ммоль), трет-бутил-3,6- діазабіцикло/Ї3.1.1|гептан-б-карбоксилату (0,491 г, 2,47 ммоль), С52СОзрсв) (1,15 г, 3,53 ммоль),
Си! (16,8 мг, 0,0884 ммоль) і 2-ізобутирілциклогексан-1-она (59,5 мг, 0,353 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) продували Аг протягом 5 хвилин, потім перемішували протягом 4 днів при температурі навколишнього середовища. У реакційну суміш додавали додаткову кількість Си! (16,8 мг, 0,0884 ммоль), потім продували Агро протягом 5 хвилин і перемішували при 35 "С протягом 1 години. Суміш розподіляли між насиченим водним розчином хлориду натрію і МТВЕ. Органічний шар відокремлювали і додатково промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і насиченим МНасСі(водн». Водні екстракти об'єднували і додатково екстрагували МТБЕ. Екстракти
МТБЕ об'єднували, потім сушили над безводним Муд5бОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (ДХМ в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (190 мг, вихід 3095). МС (арсі) т/2 - 353,0 (М--1); 355,1 (М--2), характер Вг.
Інтермедіат К15
СІ с
В; мМ, «Ав (в) трет-Бутил-3-(5-хлоропіразин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-карбоксилат
Суміш трет-бутил-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б-карбоксилату (266 мг, 1,34 ммоль), 2,5- дихлоропіразину (260 мг, 1,74 ммоль) і К»СОз(ств) (927 мг, 6,71 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) перемішували протягом 2 годин при 80 "С, потім протягом ночі при 85 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розбавляли водою і енергійно перемішували до тих пір, поки не зникне екзотермічний ефект. Водну суміш екстрагували ЕСО, і двухфазну суміш фільтрували і розділяли. Водну фазу екстрагували ДХМ, і екстракти ЕСО і ДХМ об'єднували.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МоЗОхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1095 ЕТАс в ДХМ з 0,059
МНАОН в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (286 мг, вихід 6995). МС (арсі) т/2 - 311,0 (М--1); 313,2 (М.2), характер СІ.
Інтермедіат К16 й М пкт я шт
Отак (3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл)(б-гідроксипіридин-3-іл)метанон 2,2,2-трифлуороацетат
Стадія 1. Отримання трет-бутил-6-(6-гідроксинікотиноїл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- карбоксилату. Суспензію трет-бутил-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-карбоксилату (0,363 г, 1,83 ммоль), 6-гідроксинікотинової кислоти (0,382 г, 2,75 ммоль), М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (1,59 мл, 9,15 ммоль) і НАТИи (0,766 г, 2, 01 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою.
Отриману суспензію фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (250 мг, вихід 4390).
Стадія 2. Отримання 2,2,2-трифлуороацетат (3,6-діазабіциклоЇ3.1.1|гептан-б-іл) (6- гідроксипіридин-3-іл)уметанону. У розчин трет-бутил-6-(б-гідроксинікотиної л)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-карбоксилату (стадія 1; 250 мг, 0,783 ммоль) в ДХМ (7,83 мл) додавали ТФК (1, 20 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, передбачаючи кількісний вихід.
Інтермедіат К17 а Кк ; мм ее ще -еи (28,65)-1-(6б-метоксипіридин-3-ілуметил)-2,6-диметилпіперазин біс(2,2,2-трифлуороацетат)
Стадія 1: Одержання трет-бутил(35,5К)-3,5-диметилпіперазин-1-карбоксилату. У розчин трет-бутил(35,5К)-3,5-диметилпіперазин-1-карбоксилату (50 мг, 0,23 ммоль) в ОСЕ (1,17 мл) послідовно додавали б-метоксинікотинальдегід (64 мг, 0,47 ммоль) і Мавн(Асо):з (148 мг, 0,70 ммоль), потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи градієнт 0-10090 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295
МНАОН/2Одо Меон//89о ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (26 мг, вихід 3395). МС (арсі) т/7 - 336,2 (М--Н).
Стадія 2. Отримання (25,6К)-1-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-2,6-диметилпіперазин- біс(2,2,2-трифлуороацетат). Розчин трет-бутил(35,5К)-4-((б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,5- диметилпіперазин-1-карбоксилату (26 мг, 0,078 ммоль) розчиняли в 1 мл ДХМ і додавали ТФК (1 мл), потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (36 мг, вихід 3395). МС (арсі) т/2 - 336,2 (МА-Н).
Інтермедіат К18 (о) о
Дон (15,35)-3-гідроксициклобутил-4-метилбензенсульфонат
Розчин (15,35)-3-(тозілокси)уциклобутилпівалату (3,5 г, 10,7 ммоль) в ДХМ (20 мл) охолоджували до -78 "С, потім повільно додавали ОІВАГ-Н (2595 мас. в толуолі, 12,6 мл, 18,8 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 годин при -78 "С. Суміш гасили повільним додаванням Маг50О4:-10Н2О при -78 "С, а потім давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини промивали мінімальною кількістю МТВЕ. Отриманий фільтрат упарювали при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (3096 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,54 г, вихід 5995). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 7,78 (д, 2 Н), 7,34 (д, 2 Н), 4,37-4,44 (м, 1 Н), 3,86-3, 94 (м, 1 Н), 2,66-2,73 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,08-2,15 (м, 2Н), 1,78 (д, 1Н).
Інтермедіат К19 і. он зу бо (1-«трет-Бутилдиметилсиліл)окси)циклопропіл)метанол
Стадія 1. Отримання метил-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклопропан-1-карбоксилату.
У розчин метил-1-гідрокси-1-циклопропанкарбоксилата (2,03 г, 17,5 ммоль) в ДМФА (35 мл) послідовно додавали імідазол (1,19 г, 17,5 ммоль) і трет-бутилдиметилсилілхлорид (2,77 г, 18,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 60 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕСО (2х). Органічні екстракти промивали водою (Зх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (їх), потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,45 г, 8695 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,71 (с, ЗН), 1,33-1,30 (м, 2Н), 1,08-1,05 (м, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,14 (с, 6Н).
Стадія 2. Отримання ((1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклопропілуметанолу. Розчин метил-1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)уциклопропан-1-карбоксилату (стадія 1; 3,45 г, 15,0 ммоль) в ТГФ (150 мл) охолоджували до 0 "С, потім повільно додавали 2595 мас. ОІВАЇ -Н в толуолі (25,2 мл, 37,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Суміш охолоджували до 0 "С їі гасили, повільно додаючи водний 0,5 М тетрагідрат І (ї)-тартрату натрію-калію (сегнетова сіль; 50 мл). Погашену суміш розбавляли ЕСО і перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини промивали мінімальною кількістю ЕС2О. Фільтрат промивали водою (1х) і сольовим розчином (1х), потім сушили над безводним МагоОалхсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,71 мг, вихід 5695). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 3,55- 3,54 (д, 2Н), 0,87 (с, 9Н), 0,79-0,76 (м, 2Н), 0,60-0, 57 (м, 2Н), 0,12 (с, 6Н).
Інтермедіат К20 но ноги їх тв о еж (в) (6-(6-(трет-бутоксикарбоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)у-о--флуоропіридин-3-іл)борна кислота
Розчин (5,б-дифлуоропіридин-З-іл)уборної кислоти (20 мг, 0,13 ммоль), трет-бутил-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоксилату (50 мг, 0,25 ммоль) і К»СОзств) (174 мг, 1,3 ммоль) в діоксані (629 мкл) перемішували протягом З днів при 80 "С. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, кількісний вихід) достатньої чистоти для використання без подальшого очищення. МС (арсі) т/7 - 338,1 (МН).
Інтермедіат Н21 на й бос ак жк трет-Бутил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піримідин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбоновая кислота
Суміш 2-флуоро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіримідину (0,311 г, 1,39 ммоль), трет-бутил-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б6-карбоксилату (0,303 г, 1,53 ммоль) і СІЕА (0,484 мл, 2,78 ммоль) в ДМФА (9,25 мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. У реакційну суміш додавали ЕТОАс і воду. Органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили (Ма»5Ох), фільтрували і випаровували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-9095 ЕОАС в гексані) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (68 мг, 1290 вихід).
Інтермедіат К22 в) щФ «оС - о7 б-метоксинікотиноілхлорид гідрохлорид
Суспензію б-метоксинікотинової кислоти (18 мг, 0,12 ммоль) в БОС» (1 мл, 0,12 ммоль) перемішували протягом 30 хв при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища розчин випаровували при зниженому тиску, одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Інтермедіат К23
СІ с
Зм шана вир (в) трет-Бутил-4-(5-хлоропіразин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилат
У розчин 2,5-дихлоропіразину (1,03 г, 6,91 ммоль) в ДМСО (10 мл) послідовно додавали
К»СОзав) (2,867 г, 20,74 ммоль) і трет-бутилпіперазин-1-карбоксилат (1,288). г, 6,914 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 75 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш розподіляли між ЕТОАс (10 мл) і водою (20 мл). Після розділення фаз, органічні екстракти випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,928 г, вихід 9395). МС (арсі) пт/: - 199,1 (М-Вос). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,07 (м, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 3,56 (с, 8Н), 1,48 (с, 9Н).
Інтермедіат К24 с еу а2тОК
М ой х ї ше
М чн 3-(5-хлоропіразин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-біс(2,2,2-трифлуороацетат)
У суміш /трет-бутил-3-(5-хлоропіразин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6-карбоксилату (Інтермедіат К15; 300 мг, 0,965 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали ТФК (3,0 мл, 39 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли ЕСО (20 мл). Отриману суспензію фільтрували і виділені тверді речовини сушили у високому вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки (284 мг, вихід 6795). МС (арсі) т/7 - 211,1 (МАН).
Інтермедіат К25
СІ с
М а М ДМ | в)
М с 3-(5-хлоропіразин-2-іл)-6-((б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан
У розчин 3-(5-хлоропіразин-2-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-біс(2,2,2-трифлуороацетату) (Інтермедіат К24; 284 мг, 0,647 ммоль) в ДХМ (6,47 мл) додавали б-метоксинікотинальдегід (266 мг, 1,94 ммоль) і Мавн(Асо)»з (686 мг, 3,24 ммоль), потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і гасили насиченим
МНаСі(водно. Після розділення фаз у Ре-фриті з ДХМ, органічні екстракти випаровували при зниженому тиску, одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення, передбачаючи кількісний вихід. МС (арсі) т/72 - 298,1 (М-СІ).
Інтермедіат К26
Ве ит М й ток
Її кт ще 3-(5-бромопіридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-біс(2,2,2-трифлуороацетат)
У суміш трет-бутил-3-(5-бромопіридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-карбоксилату (Інтермедіат КА, стадія 1, спосіб 1; 470 мг, 1,3 ммоль), в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (2,0 мл, 26,1 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (478 мг, вихід 7595). МС (арсі) т/7 - 256,0 (М.--Н).
Інтермедіат К27
Ве. ве - М ДМ | )
М Щ
3-(5-бромопіридин-2-іл)-6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан
У суміш 3-(5-бромопіридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-біс(2,2,2-трифлуороацетат) (Інтермедіат К26; 478 мг, 1,3 ммоль) і б-метоксинікотинальдегіду (267 мг, 1,95 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали Мавн(Асо)»з (551 мг, 2,60 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, перед введенням ТЕА (544 мкл, 3,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш гасили насиченим МаНсСоОтз(водн»о, а потім двухфазну суміш екстрагували ДХМ. Органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5956 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (163 мг, вихід 3395). МС (арсі) т/2 - 3771 (МН).
Інтермедіат К28 ме що -- М р / в)
М сх 6-(6б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин- 2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан.
Через суміш 3-(5-бромопіридин-2-іл)-6-((б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло/Ї3.1.1|гептану (Інтермедіат К27; 150 мг, 0,400), біс(пінаколато)дибора (305 мг, 1,20 ммоль), Расіх(арру"СНесі» (32,6 мг, 0,0400 ммоль) і КОАс (118 мг, 1,20 ммоль) в діоксані (4,00 мл) продували Аго, потім перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕАс, потім фільтрували. Фільтрат упарювали при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 50-10095 суміш ізомерів гексану:"Е(ОАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (118 мг, вихід 7095). МС (арсі) т/72 - 341,2 (відповідна боронова кислота МАН).
Отримання Синтетичних Прикладів
Приклад 1
М--
МАМ но гм - му
См 4-(6-(бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У посудині високого тиску, 4-бромо-6-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РІ; 0,25 г, 1,05 ммоль), 1-бензил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)упіридин-2-іл)піперазин (Інтермедіат К1; 0,478 г, 1,26 ммоль) і РД(РРПз)4 (0,121 г, 0,105 ммоль) суспендованих в 2 М МагСОз (водний розчин) (2,63 мл, 5,25 ммоль) і 1,4-діоксані (2 мл). Через отриману суміш продували Ма(). Сосуд герметично закривали і суміш перемішували протягом 5 годин при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали воду (10 мл). Отриману двухфазну суміш екстрагували декількома порціями ДХМ у фриту Р5.
Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску, а потім очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді ТФК солі. Сіль розподіляли між 4:1
ДХМ':ізо-РГОН і насиченим МаНсСоО»зіводно. Отримані органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (262,5 мг, вихід 6195). МС (арсі) т/2 - 411,2 (М--Н).
Приклад 2 зо
Мету
Модем ве шк; тек 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-б-метоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
У розчин гідрохлориду б-метокси-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р2; 25 мг, 0,075 ммоль) в ОМА (750 мкл) додавали ТЕА (78 мкл, 0,45 ммоль) і (бромометил)бензен (18 мкл, 0,15 ммоль), і залишали перемішуватися протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАСс.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11,9 мг, 3795 вихід). МС (арсі) т/7 - 425,2 (М'-Н).
Приклад З
М-х кана
УТ о - М дО му
См 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-гідроксипіразолої|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 1; 30 мг, 0,0731 ммоль) в ДМФА (500 мкл) додавали послідовно К»СОзтв) (20,2 мг, 0,146 ммоль) і бромоетан (10,9 мкл, 0,146 ммоль), а потім перемішували 16 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (10-10095 АСМ/Н2гО як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11,0 мг, вихід 3495). МС (арсі) т/7 - 439,2 (МАН).
Сполуки із таблиці А були отримані з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 3, з заміною бромоетану на відповідний алкілгалогенід. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну з вказаних сполук виділяли очищеним після хроматографії на зворотній фазі С18 з використанням відповідного градієнта. У разі, де зазначено (7), стійкі забарвлені домішки видаляли шляхом послідовного розчинення в ДХМ, обробкою активованим вугіллям, фільтруванням через Сеїйцеф і випаровуванням при зниженому тиску.
Таблиця 9
Мо г. МС (арсі)
Прикладу Структура Хімічна назва т/?
М--
Мои .
М 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-
А ре Ж-5 сх іл)піридин-3-іл)-6- 453,2 о | М ізопропоксипіразоло!|1,5- (М--Н).
З м а|Іпіридин-3-карбонітрил
См
М--
МОМ 4-(6-(4-бензилпіперазин-1- іл)піридин-3-іл)-6-((3- 5 о 4 М метилоксетан-3- м, ру ілуметокси)піразоло!|1,5- () м а|Іпіридин-3-карбонітрил
Сом
М--
МИ . 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-
Ге! р іл)піридин-3-іл)-6-(2- 483,2 ваза: | тм етоксиетокси)піразоло|1,5- | (М.--Н) 2 м а|Іпіридин-3-карбонітрил
ЩО;
Таблиця 9 (продовження)
Мо г. МС (арсі)
М-- г ла 4-(6-(4-бензилпіперазин-1- іл)піридин-3-іл)-6-(2- 7 тутто 2 М ізопропоксиетокси)піразоло МВ, - П1,5-аІпіридин-3-
М карбонітрил
ЩО;
М-- г" ТЕМ 4-(6-(4-бензилпіперазин-1- іл)піридин-3-іл)-6-(2- вс Ж М (трифлуорометокси)етокси) Ме, ру піразоло|1,5-а|піридин-3-
М карбонітрил
Сом
М--
МА . 4-(6-(4-бензилпіперазин-1- - - іл)піридин-3-іл)-6-(3- 483,2 "а; | тм метоксипропокси)піразолої| | (М--Н) й? 1,5-а|піридин-3-карбонітрил
М
Со
М-- о ее 4-(6-(4-бензилпіперазин-1- і | іл)піридин-З-іл)-6- 4952 10 о М ((тетрагідро-2Н-піран-4- (Мей) ру іл)уокси)піразоло!1,5-
М а|Іпіридин-З-карбонітрил
С
М- 7 тм 4-(6-(4-бензилпіперазин-1- іл)піридин-3-іл)-6- 11 о по а ((тетрагідро-2Н-піран-2- (мем) ру ілуметокси)піразоло!|1,5- І м а|піридин-3-карбонітрил
Мам
Приклад 12
М-- кан т о ра то Ж | М дО м
М м 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-метоксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-гідроксипіразолої|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 1; 32,3 мг, 0,0787 ммоль) в ДМФА (800 мкл) додавали послідовно
К»СОтзтв) (21,8 мг, 0,157 ммоль) і 2-бромоетилметиловий етер (14,8 мкл, 0,157 ммоль), а потім перемішували 16 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і промивали водою, і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між 4:11 ДхХМ:ізо-РОГОН і насиченим МаНсСоОтз(водн)о. Отримані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (19,3 мг, вихід 5295). МС (арсі) т/2 - 469,2 (М'-Н).
Приклад 13
Мат, оо уяв порта тФК шле ние Шк ч си з ко ра (8)-4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
У розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р28; б мг, 0,0145 ммоль) в ОСЕ (145 мклумеон (5 крапель) додавали послідовно бензальдегід (3,07 мг, 0,0289 ммоль) і Мавн(Асо)»з (12,3 мг, 0,0578 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (7,5 мг, вихід 8995). МС (арсі) т/72 - 468,9 (МН).
Приклад 14
М--
МАМ ни
А, й Фа
См 6-(Азетидин-З3-ілокси)-4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил-3-((4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-6б-іл)уокси)дазетидин-1-карбоксилату У розчин 4-(6-(4- бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 1; 27,8 мг, 0,0678 ммоль) в ДМФА (1,4 мл) додавали КоСОзтв) (468 мг, 0,339 ммоль) і 1-Вос-3- йодоазетидин (38,3 мг, 0,135 ммоль), а потім перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали водою, і насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Очищення хроматографією на силікагелі (0-3095 ДХМ-Меон з 295 МНАОН як градієнт елюента) давало вказану в заголовку сполуку, яку переносили безпосередньо на стадію 2. МС (арсі) т/2 - 566,2 (МН).
Стадія 2. Отримання 6-(Азетидин-3-ілокси)-4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. Розчин трет-бутил-3-((4-(6-(4-бензилпіперазин-1- іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)азетидин-1-карбоксилату в 1:11 ДХМ"ТФК (2 мл) перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між 4:11 ДХМ':їзо-РГОН і насиченим
МаНсоОзгводно. Отримані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (16,9 мг, вихід 5495). МС (арсі) т/7 - 466,2 (М'-Н).
Приклад 15
М--
МИ
ЗМ во
Й С ді що 4-(6-(4-Бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-((1-метилазетидин-3-іл)окси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(азетидин-3-ілокси)-4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 14; 12, 4 мг (0,0266 ммоль) в мурашиній кислоті (401,9 мкл) додавали формальдегід (200,1 мкл, 2,664 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С, потім вводили додаткову кількість формальдегіду (200,1 мкл, 2,664 ммоль) і мурашину кислоту (200 мкл). Суміш перемішували протягом 60 годин при 80 "С. Після охолодження до кімнатної температури суміш випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між 4:11 ДХМ':ізо-РГОН ії насиченим МаНсоО»з(водно. Отримані органічні екстракти відокремлювали, сушили над безводним Ма»бОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,7 мг, вихід 4790). МС (арсі) т/7 - 480,2 (М.--Н).
Приклад 16
М--
МАМ кад в. ра му
См 6-(Азетидин-3-ілметокси)-4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил-3-(((4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-3- ціанопіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)уметил)азетидин-1-карбоксилату. У холодний (0 "С) розчин
РРИз (77 мг, 0,29 ммоль) в 1:11 ДХМ:ТГФ (2,0 мл) додавали ОІАЮО (58 мкл, 0,29 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С. В отриману суміш при 0 "С додавали розчин (4-(6- (4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрилу (Приклад 1; 60 мг, 0,15 ммоль) і 1-Вос-азетидин-3-ілметанолу (55 мг, 0,29 ммоль) в 1:11 ДХМ:ТГФ (4,0 мл).
Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між 4:11 ДХМ:ізо-РГОН і насиченим МаНсСоОзіводно. Отримані органічні екстракти відокремлювали, сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (28 мг, 3395 вихід). МС (арсі) т/2 - 580,2 (М.-Н).
Стадія 2. Отримання 6-(Азетидин-3-ілметокси)-4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу в розчин трет-бутил-3-(((4-(6-(4-бензилпіперазин-1- іл)упіридин-3-іл)-3-ціанопіразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату в ДХМ (4 мл) додавали ТФК (2,0 мл). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між 4:11 ДХМ:ізо-
РГОН ї насиченим МанНсоО»зрводн). Отримані органічні екстракти відокремлювали, сушили над безводним МагбОкхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (43 мг, вихід 62905). МС (арсі) т/7 - 480,2 (М.--Н).
Приклад 17
М-е
МАМ туто - М
М ра ря М
См 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(1-метилазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(азетидин-3-ілметокси)-4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл)/піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 16; 22 мг, 0,046 ммоль) в мурашиній кислоті (3,46 мкл) додавали формальдегід (1,28 мкл, 45,9 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 5 днів при 80 "С. Після охолодження до кімнатної температури суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між 4:11 ДХМ:ізо-РГОН і насиченим МаНСоОузводюо. Отримані органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОал(св), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з наступною хроматографією на силікагелі (10-4095 МеоН в ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (З мг, 1395 вихід). МС (арсі) пт/7 - 494,2 (М'-Н).
Приклад 18
М-
ММ гуто - М о)
Й 7 ді що; 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(оксетан-3-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У холодний (0 "С) розчин РРІз (51 мг, 0,19 ммоль) в 1:11 ДХМ:ТГФ (2,0 мл) додавали СІАО (38 мкл, 0,19 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при 0 "С. В отриману суміш при 07 додавали розчин (4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 1; 40 мг, 0,097 ммоль) і оксетан-3З-ілметанол (17 мг, 0,19 ммоль) в 1:1
ДХМ:ТГФ (3,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С, потім протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між 4:11 ДХМ:ізо-РГОН і насиченим
МаНсСоОзіводно. Отримані органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (28 мг, вихід 6095). МС (арсі) пт/: - 481,2 (М'-Н).
Приклад 19
М--
МИ
"А о Гм - м
См 4-(6-(4-Бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(1-метилазетидин-3-іл)етокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 18, замінюючи оксетан-3-ілметанол на 2-(1-метилазетидин-3-іл)етанол.
Після хроматографічного очищення (10-3095 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) вказану в заголовку сполуку виділяли очищеною (16 мг, 3295 вихід). МС (арсі) т/72 - 508,3 (М--Н).
Приклад 20
М-- - м
См 4-(6-(4-Бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-гідроксипіразолої|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 1; 28,2 мг, 0,0687 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) додавали гідрохлорид 4-(2- хлороетилуморфоліну (25,6 мг, 0,137 ммоль) і К»СОзтв) (47,5 мг, 0,344 ммоль), потім перемішували 16 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Очищення отриманого неочищеного продукту за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) давала очищену вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФК.
Сіль розподіляли між 4:11 ДХМ:іїзо-РГОН і насиченим МаНсСоОзрводн). Отримані органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОгл(ств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19,9 мг, вихід 5595). МС (арсі) т/2 - 5242 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6: 8,70-8,69 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,32-8,31 (д, 1Н), 7,78-7,75 (дд, 1Н), 7,35-7,25 (м, 6Н), 6,93-6,91 (д 1Н), 4,23-4,20 (т, 2Н), 3,60-3,56 (м, 8Н), 3,53 (с, 2Н), 2,74- 252,71 (т, 2Н), 2,50-2,47 (м, 8Н).
Приклад 21
М-х - МАМ
М
АЖ
-тто М - МУ
М м 4-(6-(4-Бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У холодний (0 "С) розчин РРІз (32,6 мг, 0,124 ммоль) в 1:11 ДХМ:ТГФ (1,0 мл) додавали СІАО (24,5 мкл, 0,124 ммоль), і перемішували протягом 15 хв при температурі 0 "С. В отриману суміш при 0 "С додавали розчин (4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-гідроксипіразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (Приклад 1; 34,0 мг, 0,0828 ммоль) і 1-(М-гідроксиетил)-4- метилпіперазин (14,3 мг, 0,0994 ммоль) в 1:1 ДХМ:ТГФ (2,0 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, а потім випаровували при зниженому тиску.
Очищення неочищеного залишку за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) дає очищену, вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФК. Сіль перетворювали у вільну основу, розподіляючи між 4:1 ДХМ'ізо-РГОН і насиченим
МаНсСоОзіводно. Отримані органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (20,1 мг, вихід 4595). МС (арсі) т/2 - 537,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,70-8,69 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,32-8,31 (д, 1Н), 7,78-7,75 (дд, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,35-7,25 (м, 5Н).), 6,93-6,91 (д, 1Н), 4,21-4,18 (т, 2Н), 3,60-3,57 (м, 4Н), 3,53 (с, 2Н), 3,18-3,13 (кв, 2Н), 2,73-2,70 (т, 2Н), 2,50-2,47 (м, 8Н), 2,13 (с, ЗН), 1, 32-1,28 (т, 2Н).
Приклад 22
М--
М.А ра му
См 4-(6-(4-бензилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(диметиламіно)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 21, замінюючи 1-(М-гідроксиетил)-4-метилпіперазин на М, М- диметилетаноламін. Після того як сіль була перетворена у вільну основу, була проведена додаткова очистка хроматографією на силікагелі (1-3095 ДХМ-Меон з 295 МНАОН як градієнт елюента) для виділення очищеної зазначеної в заголовку сполуки (12,2 мг, вихід 3790). МС (арсі) т/2 - 482,2 (МН).
Приклад 23
М-
МАМ
Зо - м он ра м щ; (о); 4-(6-(4-(3-гідрокси-2-фенілпропаноіл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду б-метокси-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р2; 25 мг, 0,0748 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (78,1 мкл, 0,449 ммоль), 3-гідрокси-2-фенілпропанову кислоту (24,8 мг, 0,150 ммоль) і НАТИ (33 мг, 0,086 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш екстрагували ЕОАс, і об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Очищення неочищеного залишку за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (0-75956 АСМ/вода як градієнт елюента) давало очищену вказану в заголовку сполуку (15,7 мг, вихід 4195). МС (арсі) т/72 - 483,2 (М'-Н).
Приклад 24
Ме
ММ
Зо - М -д М
См М ві і)
ХЕ
4-(6-(4-(2-(5-Флуоропіридин-2-іл)лацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-метоксипіразоло|1,5-
З0 а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (17 мг, вихід 4595) отримували і очищали, використовуючи методику, аналогічну процедурі, описаній в Прикладі 23, замінюючи З-гідрокси-2- фенілпропанову кислоту на 2-(5-флуоропіридин-2-іл)уоцтову кислоту, і використовуючи 6 еквівалентів ОІЕА замість 5 еквівалентів. МС (арсі) т/2 - 472,2 (МН).
Приклад 25
Ме
МОМ
- -д с - м зл (в) (5)-6-метокси-4-(6-(4-(З-метоксипіролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У перемішаний розчин 4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат
РІ, стадія б, частина В; 20 мг, 0,079 ммоль) в діоксані (2,0 мл) додавали (5)-(6-(4-(3- метоксипіролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)/'боринову кислоту (Інтермедіат К2; 40 мг, 0,12 ммоль) і 2 М КгСОзводн)у (79 мкл, 0,16 ммоль), а потім продували Мах() протягом 5 хв. До суміші додавали Х-Рпоз (7,6 мг, 0,016 ммоль) і Раг(ара) з (3,6 мг, 0,0040 ммоль), потім знову продували Ма(о протягом 5 хвилин. Отриману дегазована суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Очищення неочищеного залишку хроматографією на силікагелі (0-5095, 2090 Меон/дхмМ в ЕІОАс як градієнт елюента) давало очищену вказану в заголовку сполуку (22 мг, вихід 58905). МС (арсі) т/72 - 462,2 (М.--Н).
Приклад 26
Ме
МО ИЙ оби
То гм - М виру в) трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(дифлуорометокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилат
У посудині високого тиску, розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-б6-гідроксипіразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (Інтермедіат) РЗ; 150 мг, 0,357 ммоль) в АСМ (2 мл) і 3095 мас. КОН (водний розчин) (1,78 мл, 0,357 ммоль) охолоджували до -78 "С, потім в нього додавали 2-хлоро-2,2-дифлуоро-1-фенілетанон (262,9 мкл, 1,784 ммоль) перед герметизацією сосуду. Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом 1 години, а потім перемішували протягом 4 годин при 80 "С. Після охолодження до кімнатної температури отриману суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і отриману емульсію фільтрували через скляний фільтр. Після відділення від емульсії органічні екстракти сушили над безводним МозЗОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі (0-7595 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (58 мг,
З59о вихід). МС (арсі) т/2 - 471,1 (МАН).
Приклад 27
М--
М З об то С ще
М хх що м б-(дифлуорометокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання дигідрохлориду б-(дифлуорометокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6- (дифлуорометокси)піразоло!|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (Приклад 27, 57 мг, 0,121 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 5-6 М НСЇІ в ізо-РГОН (4 мл, 20,0 ммоль), потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (51,2 мг, вихід 9595) МС (арсі) т/2 - 371,1 (МАН).
Стадія 2. Отримання 6-(дифлуорометокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин дигідрохлориду 6- (дифлуорометокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу З попередньої стадії (15 мг, 0,034 ммоль) в ОСЕ (1,3 мл) додавали послідовно піколінальдегід (6,5 мкл, 0,068 ммоль) і Мавн(Асо)з (22 мг, 0,10 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища, а потім гасили Мен (0,5 мл). Погашену суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0- 10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (14,0 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/2 - 462,1 (МАН). "Є ЯМР (СОСІв) б -81,9 (ТР), -82,1 (1Б).
Приклад 28
М--
М ше-
ЛИШ! ЯМ ро гм -- е)
ДЖЕ - м і
Сом. Ам б-(дифлуорометокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (12,5 мг, вихід 7595) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 27, замінюючи піколінальдегід на 6- метоксинікотинальдегід. МС (арсі) пт/7 - 492,2 (МН). "Є ЯМР (СОСІ») б -81,9 (1Р), -82,1 (1Б).
Приклад 29
Ме
МАМ то Я; -д М ур (в) трет-бутил 4-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1- карбоксилат
У суміш трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)упіридин-2-
іл)упіперазин-1-карбоксилату (Інтермедіат РЗ; 400 мг, 0,951 ммоль) в ДМФА (10 мл) послідовно додавали КоСОзрв) (263 мг, 1,90 ммоль) і бромоетан (142 мкл, 1,90 ммоль), потім перемішували протягом 19 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 90956 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (289 мг, вихід 6895). МС (арсі) т/2 - 449,2 (МАН).
Приклад 30
М-х
МАМ
- -то (МО зно - му
Сн б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил дигідрохлорид
У розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин- 1-карбоксилату (Приклад 29; 148 мг, 0,330 ммоль) в ДХМ (2 мл) по краплях додавали 5-6 М НОСІ в ізо-"гОН (4 мл, 20,0 ммоль), а потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, додавали
ЕСО (3х10 мл) і ще раз випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (116 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 349,1 (М'-Н).
Приклад 31
М-
МАМ й М
М м М п () 4 Е б-етокси-4(6-(4-(2-(5-флуоропіридин-2-іл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил
У розчин дигідрохлориду б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 30; 30 мг, 0,086 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (0,030 мл, 0,17 ммоль), 2-(5-флуоропіридин-2-іл)уоцтову кислоту (16 мг, 0,10 ммоль) і НАТО (33 мг, 0,086 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 2095 МеонудхМ з 295 МНАОН в ДХМ як градієнт елюента). Фракції, що містять вказану в заголовку сполуку, об'єднували, випаровували при зниженому тиску, а потім розтирали з ЕН (1,5 мл) і водою (1,5 мл). Отриманий білий осад збирали фільтруванням з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (3,2 мг, вихід 895). МС (арсі) т/72 - 486,2 (МаАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 8,38 (т, 1Н, У - 1,6 Гц), 8,31 (д, 1Н, У - 2,0), 8,17 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н, У - 2,3 ГІ), 7,71 (дд, 1Н, У - 6,3, 2,7 Г), 7,37 (дд, 2Н, У -4,3, 1,6 Гц), 7,06 (д, 1Н, у - 2,0), 6,73 (д, 1Н, У - 8,6 Гц), 4,07 (кв, 2Н, У - 7,0 Гц), 3,95 (с, 2Н), 3,78-3,74 (м, 4Н), 3,63-3,57 (м,
АН), 1,48 (т, ЗН, У - 6,7 Гц).
Приклад 32
М-
МАМ
-со ря м -- М
См М "Х (о) -- б-етокси-4(6-(4-(1-(піридин-2-іл)уциклопропан-1-карбоніл)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (14,9 мг, 3595 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 31, замінюючи 2-(5-флуоропіридин-2- іл)уоцтову кислоту на 1-(піридин-2-ілуциклопропанкарбонову кислоту. МС (арсі) т/2 - 494,2 (МН).
Приклад 33
М-
МАМ ря М он тро (е)
Е
(А)-6-етокси-4(6-(4-(2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксиацетил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 31, замінюючи 2-(5-флуоропіридин-2-іл)уоцтову кислоту на (К)-2-(4- флуорофеніл)-2-гідроксиоцтову кислоту. Додаткові зміни в процедурі включали збільшення кількості ОІЕА (5 еквівалентів), що використовували і скорочення тривалості реакції до 1 години.
Після хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕОАсС в суміші ізомерів гексану, потім ЕТОАс з 1095 МеонН в якості елюента) виділяли очищену вказану в заголовку сполуку (17 мг, вихід 62965). МС (арсі) т/72 - 501,2 (М'-Н).
Приклад 34
М--
МАМ
- м то
Ся г (А)-6-етокси-4(6-(4-(2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 30; 30 мг, 0,086 ммоль) в ДХМ (1,72 мл) додавали ОІЕА (60 мкл, 0,344 ммоль), (К)-2-метокси-2-фенілоцтової кислоти (17,2 мг, 0,103 ммоль) ії НАТИ (39,3 мг, 0,103 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2090 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19,9 мг, вихід 4795). МС (арсі) т/2 - 497,2 (М--Н). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,27 (д, 1Н, У - 2,0 Гу), 8,23 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н,УУ-:2,0 Гу), 7,74 (дд, 1Н, У - 9,0, 2,7 Гц), 7,46-7,34 (м, 5Н), 7,14 (д, 1Н, У - 2,3 Гц), 6,80 (д, 1Н, У - 9,0), 5,12 (с, 1Н), 4,10 (кв, 2Н, У - 7,0 Гу), 3,88- 3,52 (м, 6Н), 3,50 (с, ЗН), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,32-3,20 (м, 1Н), 1,50 (т, ЗН, У - 6,65 Гу).
Приклад 35
Ме
МА
-д М мес в) б-етокси-4(6-(4-(1-(метоксиметил)циклопропан-1-карбоніл)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш дигідрохлорид /б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 30; 10,8 мг, 0,0827 ммоль), 1-(метоксиметил)/уциклопропанкарбонової кислоти (10,8 мг, 0,0827 ммоль), ОІЕА (24,0 мкл, 0,138 ммоль) і НАТИи (26,2 мг, 0,0689 ммоль) в
ДХМ (1 мл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між насиченим МансСоз (водн) (2 мл) Її ЕІАс (3 мл). Водні екстракти промивали додатковою кількістю ЕТАс. ЕАбс- екстракти об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Очищення отриманого неочищеного продукту хроматографією на силікагелі (0-140095 ацетону в ДХМ як градієнт елюента) давала вказану в заголовку сполуку (6,1 мг, 1995 вихід). МС (арсі) т/2 - 461,2 (М.--Н).
Приклад 36
Ме
МА до М он вання о) (8)-6-етокси-4(6-(4-(2-гідрокси-3-метилбутаноіл)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 35, замінюючи 1- (метоксиметил)уциклопропанкарбонову кислоту на (К)-2-гідрокси-3-метилбутанову кислоту і використовуючи 4 еквівалента ОІЕА, виділяли вказану в заголовку сполуку (10,8 мг, 2895 вихід).
МС (арсі) т/: - 448,9 (МАН).
Приклад 37
Мат,
М. тем
Кай ро Ме МІ м й наши ше ше ще М як Кс
ІФ ше
(5)-6-етокси-4(6-(4-(2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
У розчин дигідрохлориду 6б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 30; 30 мг, 0,0861 ммоль) в ДХМ (1,72 мл) додавали (5)-2-метокси-2- фенілоцтову кислоту (17,2 мг, 0,103 ммоль), НАТИ (39,3 мг, 0,103 ммоль) і ОІЕА (60,0 мкл, 0,344 ммоль). Отриману суміш перемішували 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13,9 мг, вихід 32,590). МС (арсі) т/72 - 497,2 (М.--Н).
Приклад 38
Ме
МА то де М
Ям оон вання (в) (5)-6-етокси-4(6-(4-(2-гідрокси-3-метилбутаноїіл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 30; 10,8 мг, 0,0827 ммоль) в ДХМ (1,72 мл) додавали (5)-2-гідрокси-3- метилбутанову кислоту (12,2 мг, 0,103 ммоль), НАТИ (39,3 мг, 0,103 ммоль) і ОІЕА (60,0 мкл, 0,344 ммоль) перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль нейтралізували насиченим МансСоз (всдн) і екстрагували ЕОАс (3 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (13,6 мг, 3595 вихід). МС (арсі) т/2 - 448,9 (М.-Н).
Сполуки із таблиці В були отримані і очищені, і солі були перетворені у вільну основу (за винятком випадків, помічених 7") з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 38, із заміною (5)-2-гідрокси-3-метилбутанової кислоти відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно.
Таблиця В
Мо я МС (арсі)
М-
МИ
(А)-6-етокси-4(6-(4-(2- то 2 М гідрокси-2- : . 482,8 39 | р фенілацетил)піперазин-1- (Ман) му он іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-
См : а|Іпіридин-З3-карбонітрил
ТО
Таблиця В (продовження)
Мо я МС (арсі)
М--
МОМ
(5)-6-етокси-4(6-(4-(2- таня М гідрокси-2- : . 482,8 40 | ру фенілацетил)піперазин-1- (МН) м он ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-
См а|Іпіридин-З3-карбонітрил (в) " Вільну основу було отримано шляхом розчинення солі ТФК в Месон і фільтруванням через фільтр Адіїепі РІ -НСОз РМ 5РЕ
Приклад 41
Мет г ра - т вн ие о 4-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)/піридин-2-іл)-М-ізобутилпіперазин- 1- карбонова кислота
У розчин дигідрохлориду б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 30; 10,8 мг, 0,0827 ммоль) в безводному ОМА (1 мл) додавали СІЕА (45,1 мкл, 0,258 ммоль) і залишали перемішуватися протягом 0,5 години при температурі навколишнього середовища. До суміші додавали по краплях 1-ізоціанато-2-метилпропан (8,54 мг, 0,0861 ммоль) і залишали перемішуватися протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім гасили водою. Отриманий білий осад збирали фільтруванням, потім очищали хроматографією на силікагелі (0-1400956 ацетон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (14,8 мг, вихід 3895). МС (арсі) т/2 - 447,9 (М.--Н).
Приклад 42
М--
ММ то -- М
М ря М 2 | в)
Мото б-етокси-4(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 30; 30 мг, 0,086 ммоль) в ОСЕ (861 мкл) додавали послідовно 6- метоксинікотинальдегід (24 мг, 0,17 ммоль) і Мавн(Асо)з (55 мг, 0,26 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10090 ацетон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки
(23 мг, вихід 5795). МС (арсі) пт/ - 469,8 (М--Н).
Сполуки із таблиці С були отримані з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 42, із заміною б-метоксинікотинальдегіду відповідним альдегідом.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну сполуку виділяли очищеною після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. Деякі хроматографічні умови привели до виділення солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. У разі, де зазначено (У), додаткова нейтралізація з використанням фільтра Адіїепї РІ -НСОз МР ЗРЕ була необхідна для виділення не містить солі зазначеної в заголовку сполуки.
Таблиця С
Ме де
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
Мету я Модем б-етокси-4(6-(4-((тетрагідро- утро и ек лідотх 2Н-піран-4-ілуметил)піперазин- 43 й ГО тек 1-іл)піридин-З-іл)піразолог!,5- | 172 и я шк, : : (МАН) ми: Ме: са: а|Іпіридин-З-карбонітрил 2,2,2- кі І і трифлуороацетат
М--
МАМ б-етокси-4(6-(4-(піридин-2- 44 то - М ілметил)піперазин-1- 440,2 іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- (МАН) -ЖХ і -3-карбонітрил му ЖЕ а|піридин р р ве
М
М--
МАМ б-етокси-4(6-(4-(піримідин-2-іл- 45 о - М метил)піперазин-1-іл)піридин- 4412
З-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3- | (МАН) й му І карбонітрил
М Я що лк
Приклад 46
Мет, ва, м ем спосте тек у І. М 7 ще ке У Я 0 Ї б-етокси-4(6-(6-(А)-2-метокси-2-фенілацетил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3-іл)упіридин-3- іл)упіразоло!|1,5-а| піридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7; 17,2 мг, 0,0477 ммоль) в ДХМ (954 мкл) додавали (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту (9,52 мг, 0,0573 ммоль), НАТИ (21,8 мг, 0, 0573 ммоль) і СІБЕА (33,3 мкл, 0,191 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 МеонН у ДХМ як градієнт елюента), а потім за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ліофілізували протягом ночі, отримуючи вказану в заголовку сполуку (16,1 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 509,2 (МН).
Приклад 47
М тат 7м тек ше пр он й М м ре пт, є шк б-етокси-4(6-(6-(Р)-2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксиацетил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7; 17,2 мг, 0,0477 ммоль) в ДХМ (954 мкл) додавали (К)-2-(4-рлуорофеніл)-2-гідроксиоцтову кислоту (9,74 мг, 0,0573 ммоль), НАТО (21, 8 мг, 0,0573 ммоль) і ОІЕА (33,3 мкл, 0,191 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 МеонН у ДХМ як градієнт елюента), а потім за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ліофілізували протягом ночі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,8 мг, 3695 вихід). МС (арсі) т/2 - 513,2 (МАН).
Приклад 48
М--
МА
--о щ Гм -д- М ро
М ДМ б-етокси-4(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,б-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7 ; 34 мг, 0,094 ммоль) в ОСЕ (472 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (26 мг, 0,19 ммоль) і Мавн(Асо)з (60 мг, 0,28 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-14095 МеОоН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 22905).
МС (арсі) т/: - 482,2 (МАН).
Сполуки із таблиці О отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 48, із заміною б-метоксинікотинальдегіда відповідним альдегідом.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну сполуку виділяли очищеною після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. Деякі хроматографічні умови привели до виділення солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. У разі, де зазначено (У), додаткова нейтралізація з використанням фільтра Адіїепї РІ -НСОз МР ЗРЕ була необхідна для виділення зазначеної в заголовку сполуки, яка не містить солі.
Таблиця Ю
М-
М. є с 4-(6-(6-((5-хлоропіридин-3- меси 9,6, р діазабіцикло!3.1.1 |гептан-3- 486,2 49. |то Я; сі іл)піридин-З-іл)-6- (Мен)
ЗХ М сх етоксипіразоло!|1,5-
Гл | й а|Іпіридин-3-карбонітрил
М--
Мем б-етокси-4(6-(6-((5- флуоропіридин-3-іл)метил)- дб 3,6- 470,2 |-то Я; Я діазабіцикло|3.1.1Ігептан-3- (МН) -шВх7 М Ж іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-
Гл | й а|Іпіридин-3-карбонітрил
М--
МОМ б-етокси-4(6-(6-(піридин-3- ілметил)-3,6- 4522
Б тал М діазабіцикло!|3.1.1)гептан-3- ' ілупіридин-З-іл)піразоло|1,5- |. МН)
ЩЕ 1 їлОС а|піридин-3-карбонітрил
М Ам
М-
М. ем б-етокси-4(6-(6-((6- метилпіридин-3-іл)метил)- - 3,6- 466,2
НН ке; Гм діазабіциклої3.1.1Ігептан-3- | (Мен) ш М ху іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-
СЯ а|піридин-3-карбонітрил
М-
М. Ж с б-етокси-4(6-(6-((5- метилпіридин-3-іл)метил)- дй 3,6- 466,2 53 0-то Я; діазабіциклої3.1.1Ігептан-3- | (Ме)
ШО М сх іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-
Гл | й а|піридин-3-карбонітрил
М-
М. ек б-етокси-4(6-(6-((2- метилпіридин-4-іл)метил)- - 3,6- 466,2 за |-то Я; діазабіциклої3.1.1Ігептан-3- | (Мен) - їй м іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
М хх
М- .
М. є с 4-(6-(6-((6-хлоропіридин-3- меси 9,6, - діазабіцикло!3.1.1 |гептан-3- 486,2 |о Гм іл)піридин-З-іл)-6- (Мен) са зи |етоксипіразоло|1,5-
Св а|піридин-3-карбонітрил
Таблиця О (продовження)
Мо я МС (арсі)
М-
М. Ж км б-етокси-4(6-(6-((5- метоксипіридин-3-іл)метил)- - - 3,6- 482,2 56-го Я; о діазабіциклої3.1.1Ігептан-3- | (Ме) шВ М сх іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-
Гл | ц а|піридин-З-карбонітрил ря
М-- їй й чМ б-етокси-4(6-(6-(піридин-2- ілметил)-3,6- в7 ит ик діазабіцикло|3.1.11гептан-3- Ме, , іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- їй г а|піридин-З-карбонітрил
М й
М
М-- .
М. 4-(6-(6-(2,6-диметилпіридин- 4-ілуметил)-3,6- р діазабіцикло!|3.1.1|гептан-3- 480,2 58 | Гм іл)піридин-З-іл)-6- (Мен) - М М етоксипіразоло!|1,5-а)
Гл | р піридин-З-карбонітрил
Ме
МИ б-етокси-4(6-(6-((5- флуоропіридин-2-іл)метил)- 5О -о Ж М 3,6- 470,2 діазабіцикло|3.1.1)гептан-3- | (М.Н) ак зи іл)піридин-З-іл)піразоло(1,5-
М | р а|піридин-3-карбонітрил
М
Мет
МОМ б-етокси-4(6-(6-((4- метоксипіридин-2-іл)метил)-
УтЗо - с -е 3,6- 482,2 діазабіцикло|3.1.1)гептан-3- | (М.Н) ак дп іл)піридин-З-іл)упіразоло|1,5-
М щ | а|піридин-3-карбонітрил
М
М-
М. ек б-етокси-4(6-(6-((6- метилпіридин-2-іл)метил)-
ХХ 3,6- 466,2 61)-со Я; діазабіцикло|3.1.1Ігептан-3- (МН) "З їй м іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-
Ї а|піридин-3-карбонітрил
М -дщ
Таблиця О (продовження)
Мо я МС (арсі)
М-
М Д-ем б-етокси-4(6-(6-((6- т метоксипіридин-2-іл)метил)- - - 3,6- 482,2 62 |-то М; о діазабіцикло|3.1.1Ігептан-3- (МН) -д- М Ме усіридмн лу празолог ,- а|Іпіридин-3-карбонітрил
М | - Іпірид р р
Приклад 63
М-
МА коня гм сі -- М | ро
М М
4-(6-(6-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7 ; 30 мг, 0,0692 ммоль) в ДХМ (692 мкл) додавали ОІЕА (30,1 мкл, 0,173 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин при кімнатній температурі в реакційну суміш послідовно додавали 5-хлоро-6- метоксинікотинальдегід (13,1 мг, 0,0762 ммоль) і Мавн(Асо)з (29,3 мг, 0,138 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію розбавляли ДХМ, а потім додавали по краплях МеонН до утворення гомогенного розчину. Після випарювання охолодженої суміші при зниженому тиску, залишок очищали хроматографією на силікагелі (спочатку суміш ізомерів гексану, а потім 0-1095 МеОН у ДХМ з 295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19,8 мг, 55905 вихід. МС (арсі) т/2 - 516,2 (МАН).
Приклад 64
Ме ща й ут ТМотек щен - а пон 4, - шия - М 6-етокси-4(6-((15,45)-5-((6-метоксипіридин-З3-іл)метил)-2,5-діазабіцикло/2.2.1)гептан-2- іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
Суміш б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат
Рб; 20 мг, 0,071 ммоль), (15,45)-2-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептан дигідрохлориду (Інтермедіат 5; 62 мг, 0,21 ммоль) і К»СОзрсв) (49 мг, 0,35 ммоль) в ДМСО (709 мкл) перемішували З дні при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли МеоОН, фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (32 мг, вихід 76905). МС (арсі) т/2 - 482,2 (М'-Н).
Приклад 65
М-х
МАМ то - М -д М д од
М хи М б-етокси-4(6-(3-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,б-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат
Рб;о 20 мг, 0,071 ммоль), 3-((б-метоксипіридин-З3-ілуметил)-3,6-діазабіциклої3.1.1 |гептан дигідрохлориду (Інтермедіат Кб; 23 мг, 0,078 ммоль) і КгСОтз(тв) (49 мг, 0,35 ммоль) в ДМСО (709 мкл) перемішували З години при 110 "С. Додавали додаткову кількість 3-((б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан дигідрохлориду (37 мг, 0,127 ммоль), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при 110 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в Мен і фільтрували через колонку Адіїепї РІ -НСОз МР ЗРЕ для нейтралізації, і фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 2995). МС (арсі) т/7 - 482,2 (МН).
Приклад 66
Мет
Кг Метт вЕм ран ве тек
Ц ее Моди й М ки обо М 2,2,2-трифлуороацетат б-етокси-4(6-(3-(6б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-8-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат
Рб; 20 мг, 0,071 ммоль), 3-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.Цоктан гідрохлориду (Інтермедіат К7; 57 мг, 0,21 ммоль) і К»СОзгтв) (49 мг, 0,35 ммоль) в ДМСО (709 мкл) перемішували при 80 "С і завершення реакції контролювали за допомогою РХМС.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,0 мг, З 95 вихід). МС (арсі) т/72 - 496,3 (МАН).
Приклад 67
М--
М. й М Уу-
УОЗ зм о, о ще н У-
Н трет-бутил(Зак, 7аз)-6-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)октагідро- 1Н-піроло (2,3-с|Іпіридин-1-карбоксилат
У суспензію б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат Рб; 60 мг, 0,213 ммоль) в ДМСО (500 мкл) додавали трет-бутил(Зак, 7авб)- октагідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-карбоксилат (96,2 мг, 0,425 ммоль) і К»еСОз(атв) (120 мг, 0,85 ммоль) і перемішували протягом 10 г при 90 "С. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили 1:11 МНАОН/водою. Погашену суміш екстрагували ДХМ.
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (20- 90956 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (77,1 мг, вихід 7495). МС (арсі) т/7 - 489,2 (М'-Н).
Приклад 68
Мету «Мо р щу тя тФК її я «ВН те "М 7 и,
ЩІ ра що
Ще б-етокси-4(6-(Зав5, Ттавз)-октагідро-6Н-піроло(|2,3-с|Іпіридин-6б-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (сіль ТФК)
У розчин трет-бутил(Зак, 7аз)-6-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл) октагідро-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-1-карбоксилату (Приклад 67; 77,1 мг, 0,158 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (120,8 л, 1,58 ммоль) перемішували протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли Мен (1 мл) і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,0195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (51,4 мг, вихід 8495). МС (арсі) т/7 - 389,2 (МН).
Приклад 69
М-
ММ
Е
Е - МИ о
М чі
С. М 6-(2,2-дифлуороеєтокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 6-(2,2-дифлуороетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р8; 23,8 мг (0,0619 ммоль) в ОСЕ (619 мкл) додавали послідовно піколінальдегід (11,7 мкл, 0,124 ммоль) і Мавн(Асо)з (39,4 мг, 0,186 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-1400956 ацетон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (15,0 мг, вихід 51905). МС (арсі) т/2 - 476,2 (М.Н).
Приклад 70
М-
ММ
Е
Е - МИ о
М їх
С. М 4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,2,2- трифлуороетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3 карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2,2,2- трифлуороетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РО; 24 мг, 0,060 ммоль) в
ОСЕ (619 мкл) додавали послідовно піколінальдегід (11,4 мкл, 0,119 ммоль) і Мавн(Асо)»з (37,494 мг, 0,1789 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ацетон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (14,6 мг, вихід 5090). МС (арсі) т/2 - 494,2 (МН).
Приклад 71
М-
ММ ще
М пе
С. М б-пропокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У розчин 4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)у-б-пропоксипіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р10; 26 мг, 0,072 ммоль) в ОСЕ (717 мкл) послідовно додавали піколінальдегід (6,9 мкл, 0,072 ммоль) і Мавн(Асо)» (45,6 мг, 0,215 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-595 МеОнН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (23,5 мг, вихід 72965). МС (арсі) т/2 - 454,2 (М.-Н).
Сполуки із таблиці Е отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 71, із заміною піколінальдегіда відповідним альдегідом і/або обробкою проміжної сполуки РІО відповідною проміжною сполукою з таблиці АА. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну сполуку виділяли очищеним після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. Деякі хроматографічні умови привели до виділення солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. У випадку, де зазначено ("), додаткова нейтралізація солі ТФК здійснювалася шляхом розчинення солі в ДХМ, а потім послідовної екстракції розчину насиченим Мансоз (води) і насиченим водним розчином хлориду натрію, висушування об'єднаних органічних екстрактів над безводним Маг5Окхтв), фільтруванням і випаровуванням при зниженому тиску для виділення вільної основи зазначеної в заголовку сполуки. зо
Таблиця Е
Мо я МС (арсі)
Прикладу Структура Хімічна назва т/?
М--
Мом 4-(6-(4-((6- метоксипіридин-3- р - іл)уметил)піперазин-1- 4842 то дсто ще; ілупіридин-З-іл)-6- (Мен) - м ди 79 | пропоксипіразоло(1,5- що | а|піридин-З-карбонітрил
М хи М
М--
МИ б-пропокси-4-(6-(4- (піримідин-2- 73 ит - М ілпметил)піперазин-1- 455,2 іл)упіридин-3- (МАН) - ітпі 1,5-
М М ілупіразоло|1, ве а|Іпіридин-3-карбонітрил
М
Таблиця Е (продовження)
Мо і струтура | Хмчнанама Ге
М-
М. ек в-ізобутокси-4-(6-(4- (піридин-2- 74 о -- зм ілпметил)піперазин-1- 468,2 іл)упіридин-3- (МАН) 2-4 М де іл)упіразоло|1,5-
С м щ | а|Іпіридин-3-карбонітрил
М
Ме
МИ 6-ізобутокси-4-(6-(4- (піримідин-2-іл- - метил)піперазин-1 469,2 7 й Що і тро (от іл)піридин-3- (Мен) дк м І) оіпіридиноо в щу а|піридин-3-карбонітрил
М.
М м
М. ем б-ізобутокси-4-(6-(4-((6- метоксипіридин-3- - іл)уметил)піперазин-1- 498,2 16 тре Гм ілупіридин-3- (Мен) дй м Ше іл)піразоло|1,5- щу а|Іпіридин-3-карбонітрил
М ф
М- 4-(6-(4-((6- т ан метоксипіридин-3- ілуметил)піперазин-1- 77 туто 4 М іл)упіридин-3-іл)-6- ик ру о (неопентілокси)піразоло (Мун) м7 у ОД 111,5-а)піридин-3-
См «І карбонітрил
М-
М ДМ 6-(2-метилбутокси)-4-(6- (4-(піримідин-2-іл- -д метил)піперазин-1- 483,3 7 те з 8 уд (т іл)піридин-3- (Мен) -д м І оіпіридин З в що а|піридин-3-карбонітрил
М. А
М
М--
МИ 6-(2-метилбутокси)-4-(6- (4-(піридин-2- - їх ілметил)піперазин-1- 482,3 73 Де (т іл)піридин-3- (Ман)
Ж М де іл)піразоло!|1,5-
С м щ | а|Іпіридин-3-карбонітрил
М
Таблиця Е (продовження)
Мо я МС (арсі)
М 4-(6-(4-((6- 7 Дт М метоксипіридин-3- ілуметил)піперазин-1- паси ілупіридин-З-іл)-6-(2- Ме) , о метилбутокси)піразолої м Ор |1,5-аІпіридин-3-
См «І карбонітрил
М-
М. -е 6-(2-етилбутокси)-4-(6- (4-(піридин-2- ві о - М ілметил)піперазин-1- 496,3 ва | ілупіридин-3- (Ман) 2 М до іл)піразоло|1,5-
Їм щ | а|Іпіридин-З-карбонітрил
М
М-
М. є с 6-(2-етилбутокси)-4-(6- (4-(б-метоксипіридин-3- р іл)уметил)піперазин-1- 526,3 пло: о. (птрдння ООН й з- Пе
ФфиФя а|Іпіридин-3-карбонітрил
М-
М. М б-(циклобутилметокси)- 4-(6-(4-(піридин-2- - хх ілметил)піперазин-1- 480,2 83 гр о рот іл)піридин-3- (Мен) -д му дл іл)піразоло|1,5-
МС м щ | а|Іпіридин-3-карбонітрил
М
М-- 6-(циклобутилметокси)- т М 4-(6-(4-((6- й метоксипіридин-3- 84 гро 4 | М ілуметил)піперазин-1- Мен, о іл)піридин-3- 4 му ро |ілупіразоло1,5-
См «І а|Іпіридин-3-карбонітрил
М-
М. ЕМ 6-(циклобутилметокси)- 4-(6-(4-(піримідин-2-іл- - хх метил)піперазин-1- 481,2 85 гр щі рот іл)піридин-3- (Ма). - і і -
М Мч іл)піразоло!|1,5
С а|Іпіридин-3-карбонітрил
М
Приклад 86
М-
ММ
Фо 4 | М - ї Фе
М пе що м 6-(З-метилоксетан-3-іл)метокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суспензію б-гідрокси-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р16; 17,3 мг, 0,0420 ммоль) в ДМФ (500 мкл) додавали послідовно К»СОзтв) (11,6 мг, 0,0841 ммоль) і 3-(бромометил)-3З-метилоксетан (12 мкл, 0,0841 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при 50 "С. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли АСМ (0,3 мл), фільтрували і промивали АСМ. Фільтрат безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,1 мг, 1095 вихід). МС (арсі) пт/: - 496,2 (М'-Н).
Приклад 87
Ме
МИ
СА то М - м ер о 4-(6-(4-(З-метилбутаноїіл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(2-морфоліноетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р17; 21,7 мг, 0,0501) ммоль) в ДХМ (1,1 мл) додавали послідовно
ПІЕА (34,9 мкл, 0,200 ммоль) і ізовалерілхлорид (7,32 мкл, 0,0601 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (20: 1
ДХМ/Меон в якості елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (18 мг, вихід 7095). МС (арсі) т/2 - 518,2 (М.Н).
Приклад 88
М-
МАМ
ФО
-ТТО Гм - му он
Си
МО
(8)-4-(6-(4-(2-гідрокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(2-морфоліноетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р17; 22 мг, 0,051 ммоль) в ДМФА (4 мл) додавали О-(-)-мигдалеву кислоту (11,6 мг, 0,0761 ммоль), НАТИ (33 мг, 0,086 ммоль) і СІЕА (88,4 мкл, 0,507 ммоль).
Після перемішування протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища суміш розбавляли Ес і екстрагували водою. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розподіляли між 4:1 ДХМ:ізо-
РОН їі насиченим МаНсоО»тз(водн). Отримані органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (25 мг, вихід 87905). МС (арсі) т/72 - 568,2 (М.--Н).
Приклад 89
Ме
Ми
САЖА ху чо ря М - м он о (8)-4-(6-(4-(2-гідрокси-3-метилбутаноіл)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (21 мг, вихід 8395) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 88, замінюючи 0О-(-)-мигдалеву кислоту на (8)-2-гідрокси-З3-метилбутанову кислоту (1,2 еквівалента), і збільшення кількості НАТО (1,2 еквівалента) і ОІЕА (10 еквівалентів). МС (арсі) т/72 - 534,2 (М.--Н).
Приклад 90
М--
МОМ в) щи | ря ів) | М - М і
М чу що а 6-(д-морфоліноетокси)-4-(6-(4-(піримідин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(2-морфоліноетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р17; 16 мг, 0,037 ммоль) в ДМФА (2 мл) послідовно додавали піримідин-2-карбальдегід (14,0 мг, 0,129 ммоль), Мавн(Асо)»з (15,6 мг, 0,0738 ммоль) і оцтову кислоту (22,2 мг, 0,369 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш екстрагували ЕОАс і водою. Потім об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595
АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента), а потім хроматографією на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 20:11 ДХМ/Меон, а потім 10:11 ДХМ/Меон в якості елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/72 - 526,2 (МН).
Приклад 91
Ме - МОМ - м лу ів) 4-(6-(4-(З-метилбутаноїіл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)уетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РІ18; 24,5 мг, 0,0549 ммоль) в ДХМ (1,1 мл) послідовно додавали ОІЕА (38,2 мкл, 0,219 ммоль) і ізовалерілхлорид (8,03 мкл, 0,0658 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Залишок випаровували при зниженому тиску, потім очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4:11 ДХМ':ізо-РГОН і насиченим
МаНсоОзргводно. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (18,9 мг, вихід 6595). МС (арсі) т/2 - 531,2 (МАН).
Приклад 92
М- - МАМ -ппЬто | М -- М он
Фо г (8)-4-(6-(4-(2-гідрокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)уетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р18; 20,2 мг, 0,0452 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали О-(-)- мигдалеву кислоту (8,26 мг, 0,0543 ммоль), НАТИ (20,6 мг, 0, 0543 ммоль) і ОІЕА (23,6 мкл, 0,136 ммоль) і перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища.
Суміш випаровували при зниженому тиску, а потім очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4:11 ДХМ:ізо-РГОН і насиченим
МаНсоОзргводно. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19,1 мг, вихід 7390). МС (арсі) т/2 - 581,2 (МАН).
Приклад 93
Ме - МОМ дО ---то | М - м он вони в)
(8)-4-(6-(4-(2-гідрокси-3-метилбутаноіл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(4-метилпіперазин- 1-ілуетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (17,9 мг, вихід 7495) отримували за допомогою способу, який аналогічний тому, що описаний в Прикладі 92, замінюючи 0-(-)-мигдалеву кислоту на (К)-2- гідрокси-3-метилбутанову кислоту. МС (арсі) т/2 - 547,2 (МАН).
Приклад 94
М-
МЕМ
(в) шо хе (в) М шо
Фе
М о
С. М б-(оксазол-2-ілметокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(оксазол-2-ілметокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р19; 15 мг) 0,037 ммоль) в ОСЕ (74,7 мкл) додавали послідовно піколінальдегід (4,29 мкл, 0,0448 ммоль) і Мавн(АсО)з (23,8 мг, 0,112 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-595 МеоОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 5495). МС (арсі) т/72 - 492,8 (МН).
Приклад 95
М--
МАМ ро) 2 "З йх Ко А о) й - /" м
См хх М 4-(6-(4-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-((З-метил-1,2,4- оксадіазол-5 ілуметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р20; 20 мг, 0,048 ммоль) в ОСЕ (961 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (7,9 мг, 0,058 ммоль) і Мавн(Асо)з (30,5 мг, 0,144 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-595
Меон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (16,8 мг, вихід 6595). МС (арсі) т/2 - 537,8 (МАН).
Приклад 96
М--
МАМ
Су -д- М 2 -
М М вання і) 4-(6-(4-(З-метилбутаноїіл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(піридин-З3-ілметокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(піридин-3-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р21; 43 мг) 0,105 ммоль) і З-метилбутаноілхлориду (15,4 мкл, 0,125 ммоль) в ДХМ (1,05 мл) додавали ТЕА (14,6 мкл, 0,105 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (1-595 МеоН у ДХМ як градієнт елюента) і знову способом хроматографії на зворотній фазі С18 (60:40 АСМ: вода з 295 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між ДХМ і насиченим МаНсСоОзуводю). Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (5 мг, 1095 вихід). МС (арсі) пт/ - 496,2 (М'-Н).
Приклад 97
М--
МАМ ви: - - (Ф)
М М ДТ -
Со Ам 4-(6-(4-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(піридин-3- ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(піридин-3-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р21; 43 мг, 0,105 ммоль) в ОСЕ (1,05 мл) послідовно додавали 6- метоксинікотинальдегід (17,2 мг, 0,125 ммоль) і Мавн(Асо)»з (66,5 мг, 0,314 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (1-595 МеОН в ДХМ як градієнт елюента), а потім за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (60:40 АСМ:вода з 295 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розподіляли між ДХМ і насиченим МаНсСоОтзводюю. Отримані органічні екстракти промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (10,4 мг, 1995 вихід). МС (арсі) т/72 - 533,2 (МАН).
Приклад 98 зо
Ме й М лу (в) 6-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-4-(6-(4-(З-метилбутаноіл)піперазин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 6-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р22; 20 мг, 0,048 ммоль) і З-метилбутаноілхлориду (5,9 мкл, 0,048 ммоль) в ДХМ (483 мкл) додавали ТЕА (6,7 мкл, 0,048 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (60:40 АСМ: вода з 295 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між ДХМ і насиченим Мансо зуводн.), і двухфазну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (10,4 мг, вихід 4395). МС (арсі) т/2 - 499,3 (МАН).
Приклад 99
Ме, -М ща Ше
НО... ча Її я, я зн тек т, . м т» т о - іш й зр (8)-6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(4-(2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
Розчин гідрохлориду 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р23; 20 мг, 0,050 ммоль), (К)-2-метокси-2-фенілоцтової кислоти (9,12 мг, 0,0549 ммоль), НАТИи (20,9 мг, 0,0549 ммоль) і ОІЕА (34,9 мкл, 0,200 ммоль) в
ДХМ (249 мкл) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища.
Суміш випаровували при зниженому тиску, а потім очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (18 мг, вихід 58 95). МС (арсі) т/2 - 513,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 8,38 (д, 1Н, У - 2,0 Гу), 8,26 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н, у) - 2,3 Гц), 7,68 (дд, 1Н, У
Й -8,6,2,3 Гц), 7,44-7,32 (М, 5Н), 7,20 (д, 1Н, У - 2,3 Гц), 6,82 (д, 1Н, У - 9,0 Гу), 5,20 (с, 1Н), 4,12 (т,2Н, У - 4,3 Гу), 3,89 (т, 2Н, У - 4,3 Гц), 3,75-3,46 (м, 7Н), 3,41 (с, 5Н), 3,21-3,16 (м, 1Н).
Сполуки із таблиці Е отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 99, замінюючи (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту на відповідну карбонову кислоту. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну сполуку виділяли очищеною після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. Більшість хроматографічних умов приводила до виділення 2,2,2-трифлуороацетатної солі зазначеної в заголовку сполуки.
Таблиця ЕЕ
Ме Мо
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
М КУ
Ї ! (8)-4-(6-(4-(2-гідрокси-2-
В ти й ци Кові гвте фенілацетил)піперазин-1- з НІ М ТЕ ШУ ким, . . 7
Ї А ІК іл)піридин-3-іл)-6-(2- 498.8 100 и чих "я гідроксиетокси)піразоло| 1 з Е КЗ : (МАН)
Ж Ак ,о-а|Іпіридин-3- и й зу |карбонітрил 2,2,2-
З ї ше! |трифлуороацетат
Рі я Мом на. І и М (8)-4-(6-(4-(2-тідрокси-2-
Пе з ме ех ТК фенілацетил)піперазин-1- рим іл)піридин-З3-іл)-6-(2- 498 8 101 ТК З Он гідроксиетокси)піразоло| 1 ;
В : (МАН)
М. Ж сту р -а|)піридин-3-
ОО 1 і карбонітрил 2,2,2- г ша трифлуороацетат
Таблиця Е (продовження)
Ме Мо
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
Ме
М й Ше
Не | р (5)-6-(2-гідроксиетокси)- ее кедиєння вт пед Ше су м так 4-(6-( 4-(2-метокси-2- и с фенілацетил)піперазин-1-Ї. 542 8 102 виш іл)упіридин-3- ; і й ' пк. . (МАН) ле шия іл)упіразоло|1,5-а|піридин-
ЦІЇ І ! З-карбонітрил 2,2,2-
От трифлуороацетат рих,
М . «Ер . п ! (Н)-4-(6-(4-(2-гідрокси-3-
Но Ї А. с спожотх метилбутаноіл)піперазин-
Ше з ше її тм о ТФК 1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- 4648 103 ї - шк | гідроксиетокси)піразоло|1 (Май) рон ,Б-а|піридин-3- а ца карбонітрил 2,2,2- шин ши трифлуороацетат п: з
Я. ям .
Оу й (5)-4-(6-(4-(2-гідрокси-3-
НЕ Ї М ре метилбутаноіл)піперазин- пи а а м ТЕ тю тек 1-іл/упіридин-З-іл)-6-(2- 4649 104 й ск, в | гідроксиетокси)піразоло|1 (Ме Н) ни ни ши ,Б-а|піридин-3-
С . ра -- карбонітрил 2,2,2-
Ор трифлуороацетат (3 х
Приклад 105
Ме, « І - я Ех ою мо тек ц й т ве І З щ і
Я жу М п
ЩА
2,2,2-трифлуороацетат 4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-М-ізобутилпіперазин-1-карбоксамід
У холодний (0 "С) розчин гідрохлориду 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р23; 11 мг, 0,027 ммоль) і ОІЕА (24,0 мкл, 0,137 ммоль) в ОМА (549 мкл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (5,81 мг, 0,0288 ммоль).
Після перемішування суміші протягом 1 години при 0 "С додавали ізобутиламін (10,0 мг, 0,137 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 доби при 80 "С, перш ніж вводили додаткову кількість ізобутиламіну (10 мг, 0,137 ммоль). Суміш перемішували протягом додаткових 4 г при 80 "С, охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли Меон і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (10 мг, 6390 вихід). МС (арсі) пт/: - 463,9 (М'-Н).
Приклад 106 нет, штам
НО сш аа ди вк ев тек
Дещо ще
Бе в з шим чо зу -Ж 2,2,2-трифлуороацетат 4-(6-(4-(5-хлоропіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин З3-карбонітрил
Розчин гідрохлориду 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р23; 11,6 мг, 0,0289 ммоль), 5-хлоропіколінальдегіда (8,19 мг, 0,0579 ммоль) і Мавн(Асо)з (18,4 мг, 0,0868 ммоль) в ОСЕ (579 мкл) перемішували протягом 1 доби при температурі довкілля. Отриману реакційну суміш розбавляли Меон, фільтрували через фільтр з дуже дрібною сіткою і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді 2, 2,2-трифлуороацетату (16,9 мг, вихід 97905). МС (арсі) т/2 - 490,1 (МН).
Сполуки із таблиці С отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 106, замінюючи 5-хлоропіколінальдегід відповідним альдегідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну сполуку виділяли очищеною після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. Більшість хроматографічних умов приводила до виділення 2,2,2- трифлуороацетатної солі зазначеної в заголовку сполуки.
Таблиця С
Мо я МС (арсі)
Прикладу Структура Хімічна назва т/?
Масу, - М ЕМ 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(4-((5-
НО. р р още й метоксипіридин-2- 107 м пон а нн І іл)уметил)піперазин-1- 486,2
Ме ше нки іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- (МАН) ж Ах . а|Іпіридин-З-карбонітрил 2,2,2-
М трифлуороацетат
Ме
Моя 4-(6-(4-((5-флуоропіридин-2- но 1 що іл)уметил)піперазин-1-
Ше перу с ше ОК Я Я -З-іл)-6-(2- 4742 108 Щі Й іл)піридин-3-іл)-6-( ; если шт Е гідроксиетокси)піразоло|1,5- (МАН) щ К- я л а|Іпіридин З-карбонітрил 2,2,2-
ИН: трифлуороацетат
Приклад 109
ЇМ хау
ОМ дням
НО то ша м тек джур дян, я ї ще ди М 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(4-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
Стадія 1: Отримання 6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-
З-ілуметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил. Суміш б-гідрокси-4- (6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 2,2,2--трифлуороацетат (Інтермедіат Р24; 9,5 мг, 0,017 ммоль), (2- бромоетокси)(трет-бутил)диметилсілан (5,1 мг, 0,022 ммоль) і К»СОхтв) (8,9 мг, 0,065 ммоль) в
ДМФА (108 мкл) перемішували протягом 1 доби при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 ЕАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 9395). МС (арсі) т/7 - 600,8 (М--Н).
Стадія 2. Отримання 6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат. У розчин 6-(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (12 мг, 0,020 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали ТВАЕ (100 мкл, 0,10 ммоль), перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини промивали
Меон. Фільтрат упарювали і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді 2,2,2-трифлуороацетату (6,8 мг, вихід 57905). МС (арсі) т/7 - 485,8 (М.-Н).
Приклад 110
М-
ММ
НО. и о й М - М дй од
ЛОКК
6-(2-гідроксиетокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-3-іл)-6-(2- гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил гідрохлориду (Інтермедіат Р27; 17 мг, 0,045 ммоль) в ОСЕ (226 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (12 мг, 0,090 ммоль) і
Мавн(Асо)з (29 мг, 0,14 ммоль). Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2,7 мг, 1295 вихід). МС (арсі) т/2 - 498,2 (МН). "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0) 6: 8,66 (д, 1Н, у - 2,0 Гц), 8,56 (с, 1Н), 8,37 (д,1Н,9У -2,7 Гі), 8,04 (д, 1Н,9УЧ- 2,0
Га), 7,81 (дд, 1Н, У -:9,0, 2,7 Гц), 7,65 (дд, 1Н, У - 8,6, 2,3 Гц), 7,26 (д, 1Н, У - 2,3 Гц), 6,76 (д, 1Н,
У -9,0 Гу), 6,73 (д, 1Н, У - 8,6 Гц), 4,93 (т, 1Н, У -5,5 Гу), 4,11 (т, 2Н, У - 4,7 Гу), 3,79 (с, ЗН), 3,73 (м, ЗН), 3,69 (уш. с, 1Н), 3,64 (д, 2Н, у) - 5,9 Гу), 3,51 (уш. д, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 1,55 (д, 1Н, У - 8,6 Гу),
Сполуки із таблиці Н отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 110, замінюючи б-метоксинікотинальдегід відповідним альдегідом.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну сполуку виділяли очищеною після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця Н
Мо г. МС (арсі) не - 4-(6-(6-(5-хлоропіридин- ав 2-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гепта із | иа ит н-З-іл)піридин-З-іл)-6-(2- Ме, ру Сі | гідроксиетокси)піразоло)
М й 1,5-аІпіридин-3-
М м карбонітрил
М- .
Й - 6-(2-гідроксиетокси)-4-
МОМ (6-(6-(піридин-2- ілметил)-3,6- ма | НО им діазабіцикло|3.1.1)гепта Ме, р н-3-іл)піридин-3-
М й | ілупіразоло|1,5-
М Б а|піридин-3-карбонітрил
Приклад 113
Ме
ММ
НО. то й | зом ох
МН
4-(6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Суспензію 6-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етокси)-4-(б-флуоропіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р26; 150 мг, 0,364 ммоль) і трет-бутил-2,7- діазаспіро|3,5|нонан-2-карбоксилату (247 мг, 1,09 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) у посудині для мікрохвильової печі піддавали мікрохвильовому опроміненню при 125 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш розподіляли між водою і ДХМ, і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в ДХМ (2 мл) і додавали 4 н. НОСІ в діоксані (2 мл). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-10095 (2095 МебонН з 295 МНАОСНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (115 мг, вихід 78965). МС (арсі) т/7 - 405,2 (М'-Н).
Приклад 114
М--
МАЕ
. о то й | М
ОСЬ
Н ва (в)
7-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М-ізопропіл-2, 7- діазаспіро|3.5|нонан-2-карбоксамід
У розчин 4-(6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 113; 20 мг, 0,049 ммоль) в безводному ДМСО (246 мкл) додавали послідовно ОІЕА (26 мкл, 0,15 ммоль) і 2-ізоціанатопропан (4,2 мг, 0,049 ммоль), і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 МеонН у ДХМ як градієнт елюента), а потім за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної ТФК солі зазначеної в заголовку сполуки. Сіль розчиняли в МеонН, фільтрували через колонку Адіїепі РІ-НСОз МР РЕ для нейтралізації і фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9,1 мг, вихід 3895). МС (арсі) т/2 - 490,2 (М.Н).
Приклад 115
М--
МО
НО. то ї- | зом
ОСЬ рес о
Ізопропіл 17-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-2,7- діазаспіро|3,5|нонан-2-карбоксилат
У розчин 4-(6-(2,7-діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідроксиетокси)піразоло|1,5- а|піридин-З3-карбонітрилу (Приклад 113; 20 мг, 0,049 ммоль) в ДХМ (247 мкл) послідовно додавали ОІЕА (43,2 мкл, 0,247 ммоль) і ізопропілкарбонохлоридат (7,70 мкл, 0,0544 ммоль), і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища . Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-1590 мМеон у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,7 мг, вихід 2895). МС (арсі) пт/: - 491,2 (М'-Н).
Приклад 116
Ме
МА орто - | зм й М у в) трет-Бутил(Н)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилат
У розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)упіридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (Інтермедіат РЗ; 200 мг, 0,476 ммоль) в ДМФА (5 мл) послідовно додавали КоСОзрв) (328,7 мг, 2,387 ммоль) і (К)-2-метилоксиран (166,6 мкл, 2,387 ммоль). Після перемішування протягом 22 годин при 40 "С в реакційну суміш додавали додаткову кількість (А)-2-метилоксирану (166,6 мкл, 2,387 ммоль) і температуру реакції підвищували до 50 "С.
Додавали додаткову аліквоту (К)-2-метилоксирану (166, мкл, 2,387 ммоль) і суміш перемішували протягом З днів при 50 "С. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (121,5 мг, вихід 5395). МС (арсі) т/2 - 479,2 (МАН).
Приклад 117 ек, - М щ де Етьу а ро А. А ре о! с т пк мч її ну М ! Щі р що Тек
ОМ з
С М п дн " я й Е (8)-4-(6-(4-(2-(5-флуоропіридин-2-іл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
У розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат Р28; 7,2 мг, 0,017 ммоль), 2-(5- флуоропіридин-2-іл)оцтової кислоти (4,04 мг, 0,0260 ммоль) і ОІЕА (15,2 мкл, 0,0868 ммоль) в
ДХМ (347 мкл) додавали НАТИ (7,26 мг, (0,0191 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Утворення діацильованного продукту (МС (арсі) т/2 - 652) вимагало обробку суміші КегСОзств) (328,7 мг, 2,387 ммоль) в МеонН. Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки, у вигляді 2,2,2- трифлуороацетату (10 мг, вихід 92905). МС (арсі) т/2 - 516,8 (М--2).
Приклад 118
М--
МАМ тро й зм -дЖ- м он
СА г 4-(6-(4-((8)-2-гідрокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-((НА)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат Р28; 100 мг, 0,241 ммоль), О-(-)- мигдальної кислоти (45,8 мг, 0,301 ммоль) і СІЕА (210 мкл, 1,21 ммоль) в ДХМ (1,21 мл) додавали НАТИ (110 мг, 0,289 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль розчиняли в ДХМ та МеОнН і очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 Меон в ДХМ в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (68 мг, вихід 4595). МС (арсі) т/2 - 512,8 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 8,31 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1ТН, У -9,0, 2,0 Гц), 7,39 - 7,32 (м, 5Н), 7,10 (с, 1Н), 6,71 (д, 1Н, у) - 9,0 Гу), 5,25 (с, 1Н), 4,38 (уш. м, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 4,00- 3,95 (м, 2Н), 3,88-3,78 (м, 2Н), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,44-3,39 (м, 2Н), 1,31 (д, ЗН, У -6,2 Гу).
Сполуки із таблиці І отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 118, замінюючи 0О-(-)--мигдалеву кислоту відповідним альдегідом, і використовуючи різні кількості НАТО (1,1-14,25 еквівалента) і ОСІБА (3,5-5 еквівалентів).
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Кожну сполуку виділяли очищеною після однієї хроматографічної очистки з використанням відповідного градієнта елюента. Після хроматографічного очищення виділяли 2,2,2-трифлуороацетат зазначеної в заголовку сполуки.
Таблиця
Ме Мо й Структура Хімічна назва (арсі)
Прикладу т/?
М--
МИ 4-(6-(4-(8)-2-(4- флуорофеніл)-2- но й с гідроксиацетил)піпера 19 ро | зин-1-іл)піридин-З-іл)- | 531,2 - м он 6-(В8)-2- (М.Н).
І гідроксипропокси)піраз
См оло!|1,5-а|піридин-3- о карбонітрил
Е
Ме
МИ 4-(6-(4-(8)-2-(4- хлорофеніл)-2- но й с гідроксиацетил)піпера 120 ро | зин-1-іл)піридин-З-іл)- | 547,2 -дй МИ он 6-(8)-2- (М.Н).
І гідроксипропокси)піраз ес оло!|1,5-а|піридин-3- карбонітрил о СІ
М- щ- 6-(В8)-2-
М ш і 4 М гідроксипропокси)-4-(6- но - сх (4-(А)-2-метокси-2- 194 ро | М фенілацетил)піперази | 527,2 - ра н-1-іл)піридин-3- (М--Н).
М о ілпіразоло (1,5 -
См а|піридин-3-
І карбонітрил ку щ 4-(6-(4-((В)-2-гідрокси- ро 3-
МО. ле А в жк: те метилбутаноїіл)піпераз а Ш ин-1-іл)піридин-З-іл)-6- 122 Є дяк ЩО ен (8)-2- 478,9 і р у . (М.Н). п но ще гідроксипропокси)піраз
От оло|(1,5-а|піридин-3- а карбонітрил 2,2.2- трифлуороацетат
Приклад 123
М-- кан т орто - С й С А щ
М ж М (нп)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (Інтермедіат Р29; 15 мг, 0,040 ммоль) і б-метоксинікотинальдегіду (10,9 мг, 0,0793 ммоль) в ОСЕ (396 мкл) додавали Мавн(Асо)»з (33,6 мг, 0,159 ммоль) і перемішували протягом 1 доби при 50 "С. Отриману суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095
ДХМ/Меон як градієнт елюента). Виділений продукт додатково очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в
Меон і обробляли ультразвуком з К»СОз(атв). Отриману суспензію фільтрували і випаровували іп масцо з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,5 мг, вихід 3390). МС (арсі) т/2 - 500,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б: 8,42 (с, 1Н), 8,30 (уш. с, 1Н), 8,27 (д,1Н,9У-2,0
Га), 8,07 (д, 1Н, У - 2,3 Гц), 7,74 (дд, 1ТН, У - 8,3, 2,3 Гц), 7,71 (дд, 1Н, у - 8,2, 2,0 Гу), 7,25 (д, 1Н,
У -2,0 Гц), 6,91 (д, 1Н, У - 9,0 Гц), 6,79 (д, 1Н, у) - 8,6 Гу), 4,15-4,11 (м, 1Н), 4,00 (дд, 1Н, У -9,0, 5,4 Гц), 3,92 (дд, 1Н, У - 9,4, 7,4 Гу), 3,89 (с, ЗН), 3,64 -3,62 (м, 4Н), 3,53 (с, 2Н), 2,58-2,56 (м, 4Н), 128 (д,2Н, 9-63 Гу).
Приклад 124
М-
Мо тро - | М що
М се
С. М (8)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (Інтермедіат Р29; 15 мг, 0,040 ммоль) в ОСЕ (396 мкл) і Меон (5 крапель) додавали піколінальдегід (7,6 мкл, 0,079 ммоль) і Мавн(Асо)»з (33,6 мг, 0,159 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, потім вводили додаткову кількість Мавн(Асо)»з (33,6 мг, 0,159 ммоль). Отриману суміш перемішували додаткові 2 години при 50 "С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 ДХМ/Меон як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 6495). МС (арсі) зо т/2 - 470,2 (М--Н).
Приклад 125
М--
МОМ тро - с (Фі ще,
М і
С М
(8)-4-(6-(4-((5-хлоропіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат Р28; 11 мг, 0,027 ммоль), 5- хлоропіколінальдегіду (7,5 мг, 0,053 ммоль) і Мавн(Асо):з (17 мг, 0,080 ммоль) в ОСЕ (530 мкл) перемішували протягом 1 доби при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану з подальшим додаванням 1090
Меон в ЕІОАсС в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 5295). МС (арсі) т/7 - 504,2 (МАН).
Приклад 126
М-
ММ тро до | с - в) му ФІ -
М їх щу М (8)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (13 мг, вихід 9895) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 125, замінюючи 5-хлоропіколінальдегід 5- метоксипіколінальдегідом. МС (арсі) т/2 - 500,2 (М.Н).
Приклад 127
Мк,
НО. пед кто тек 1 Щи
Ме тм - її й :
КМ и соя
Її (8)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутилпіперазин-1-карбоксамід 2,2,2-трифлуороацетат
У холодний (0 С) розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р28; 15 мг, 0,0362 ммоль) і
ПІЕА (31,6 мкл, 0,181 ммоль) в ОМА (723 мкл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (8,74 мг, 0,0434 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години при 0 "С додавали ізобутиламін (13,2 мг, 0,181 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 доби при 80 "С перед додаванням додаткової кількості ізобутиламіну (13 мг, 0,181 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 годин при 80 "С. Отриману суміш розбавляли Меон і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді 2,2,2-трифлуороацетату (15, 6 мг, вихід 7395). МС (арсі) пт/: - 477,9 (М'-Н).
Приклад 128
М-
МАМ ро -д- М - М д од
М ф! 6-(А)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-((6-метоксипіридин-З3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)піридин-3-іл)-6-(Н)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а| піридин-3-карбонітрил дигідрохлориду (Інтермедіат РЗО; 11,8 мг, 0,0276 ммоль) в ОСЕ (396 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (7,58 мг, 0,0553 ммоль) і Мавн(Асо)» (17, 6 мг, 0,0829 ммоль), Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2090 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 5095). МС (арсі) т/2 - 512,2 (МН).
Приклад 129
М--
МАМ но. иИТО - | с щ дО м он чщ
ОО
4-(6-(4-((А)-2-гідрокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-((5)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ1; 13,8 мг, 0,0333 ммоль), (К)-2- гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (5,31 мг, 0,0349 ммоль), ОІЕА (20,3 мкл, 0,116 ммоль) в ДХМ (333 мкл) додавали НАТИ (13,9 мг, 0,0366 ммоль), потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш завантажували безпосередньо в випарну колонку, врівноважену сумішшю ізомерів гексану, і елюювали сумішшю 0-10090
ДхХМ/суміш ізомерів гексану до 0-2095 МеОнН в градієнті ДХМ з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (8 мг, вихід 4795). МС (арсі) т/72 - 513,2 (М.--Н).
Приклад 130
М-
МИ но. ито --й | с т - му о7 о 6-((5)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-(В8)-2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)піразоло (1,5 -а| піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (8 мг, вихід 4995) отримували і очищали, використовуючи спосіб, аналогічний описаному в Прикладі 129, замінюючи (К)-2-гідрокси-2-фенілоцтову кислоту на (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту. МС (арсі) т/2 - 527,2 (М.Н).
Приклад 131
Ме
ММ
. о. ит о зм т - тн шок (в) (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутилпіперазин-1-карбоксилат
У холодний (0 С) розчин гідрохлориду (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ31; 15,6 мг, 0,0376 ммоль) і
РІЕА (32,8 мкл, 0,188 ммоль) в ОМА (752 мкл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (7,96 мг, 0,0395 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години при 0 "С додавали ізобутиламін (13,7 мг, 0,188 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 доби при 80 "С, а потім додавали додаткову кількість ізобутиламіну (13,7 мг, 0,188 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 годин при 80 "С. Отриману суміш розбавляли МеОн і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18. (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Виділений продукт додатково очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 МеОнН в
ДХМ з 195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 22905). МС (арсі) т/2 - 478,2 (МАН).
Приклад 132
М-
МА но. ито - | с що
М сх
С, М (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (Інтермедіат Р32; 20 мг, 0,053 ммоль) і піколінальдегіду (6,3 мкл, 0,066 ммоль) в
ДМФА (528,5 мкл) додавали Мавн(Асо)з (22,4 мг, 0,106 ммоль). Після перемішування протягом 1 доби при температурі навколишнього середовища суміш фільтрували через шприцевий фільтр, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в 41 ДХМ/Меон (20 мл) і додавали К»СОзтв) (10 мл) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (17 мг, вихід 6995). МС (арсі) т/7 - 470,2 (М.--Н).
Приклад 133
М-
ММ но. иИтОо д | с
Е д о му 4 в:
ФОФІ
М
(5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Розчин гідрохлорид (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ1; 11 мг, 0,027 ммоль), 5-метоксипіколінальдегіду (7,3 мг, 0,053 ммоль) і Мавн(Асо)з (17 мг, 0,080 ммоль) в ДМФА (530 мкл) перемішували протягом 1 доби при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-100956 ЕТОАсС в суміші ізомерів гексану з подальшим додаванням 1095 МеонН/ЕЮАс в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13 мг, вихід 9895). МС (арсі) т/72 - 500,2 (МН).
Приклад 134
М--
ММ но. ит Оо до с : сі ще,
М і
С М
(5)-4-(6-(4-(5-хлоропіридин-2-іл)метил)піперазин-1 -іл)упіридин-3-іл)-6-(2-
гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (8 мг, вихід 6095) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 133, замінюючи 5-метоксипіколінальдегід
Б-хлоропіколінальдегідом. МС (арсі) т/2 - 504,2 (М.Н).
Приклад 135
М-- кан т
Но. ит о - с
Е д в) й - м і
См хи М (5)-6-(2-гідроксипропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 2,2,2-трифлуороацетат б-гідрокси-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)піперазин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р24; 10 мг, 0,018 ммоль) і
К»СОз(ав), (16 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (227 мкл) додавали (5)-2-метилоксиран (13 мг, 0,23 ммоль). Отриману суміш перемішували 1 день при 50 "С. Реакційну суміш завантажували безпосередньо в випарну колонку, врівноважену сумішшю ізомерів гексану, і елюювали 0-10095
ДхМ/сумішшю ізомерів гексану, потім 0-2095 МеОнН у ДХМ з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (5,5 мг, вихід 4995). МС (арсі) т/2 - 499,8 (М.--Н).
Приклад 136
М--
МАМ
Но. Мито - м
АК
М ж М 6-(5)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-((6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)піридин-З-іл)-6-((5)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ3; 13,1 мг, 0,0261 ммоль) в ОСЕ (130 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (7,15 мг, 0,0522 ммоль) і Мавн(Асо)з (16,6 мг, 0,0782 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 МеОнН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 53905). МС (арсі) т/2 - 512,2 (М.Н).
Приклад 137
М-
ММ пр -д с - му о7
С мА г 6-(А)-2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-((2)-2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ4; 11,4 мг, 0,0266 ммоль), (К)-2-
метокси-2-фенілоцтової кислоти (4,64 мг, 0,0279 ммоль) і ОСІЕА (16,2 мкл, 0,0930 ммоль) в ДХМ (266 мкл, 0,0266 ммоль) додавали НАТИ (11,1 мг, 0,0292 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш завантажували безпосередньо в випарну колонку, врівноважену сумішшю ізомерів гексану, і елюювали 0-10095 дхХМ/сумішшю ізомерів гексану, а потім 0-2095 МеонН у ДХМ з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (5,6 мг, вихід 3995). МС (арсі) т/2 - 541,2 (М'-Н).
Приклад 138
Ме
МИ
. оре - | с -- т он лу о); (8)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутилпіперазин-1-карбоксилат
У холодний (0 С) розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ34; 15,3 мг, 0,0357 ммоль) і
ПІЕА (31,2 мкл, 0,178 ммоль) в ОМА (713 мкл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (7,55 мг, 0,0375 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години при 0 "С додавали ізобутиламін (13,0 мг, 0,178 ммоль). Отриману суміш перемішували 1 день при 80 "С, а потім додавали додаткову кількість ізобутиламіну (13 мг, 0,178 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 годин при 80 "С, потім розбавляли Меон і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,196 ТФК як градієнт елюента). Виділений продукт додатково очищали хроматографією на силікагелі (0-2096 ДХМ/Меон/195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,02 мг, 1195 вихід). МС (арсі) т/7 - 492,2 (МН).
Приклад 139
М-
МАМ су -д М що
М Я
С, М (8)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин (К)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат РЗ5; 15, З мг, 0,0357 ммоль) і піколінальдегіда (3,38 мкл, 0,0382 ммоль) в ОСЕ (764 мкл) додавали Мавн(АсО)з (8,1 мг, 0,0382 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-595 МеонН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (4 мг, вихід 22905). МС (арсі) т/7 - 483,9 (МАН).
Приклад 140
М-
ММ ор - с
СІ ще,
М у
С М
(8)-4-(6-(4-((5-хлоропіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Розчин гідрохлориду (К)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ4; 11 мг, 0,026 ммоль), 5-хлоропіколінальдегіду (7,3 мг, 0,051 ммоль) і Мавн(Асо)» (16 мг, 0,077 ммоль) в ОСЕ (513 мкл) перемішували 1 день при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану з подальшим додаванням 1095 МеонН/ЕюАс в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 5395). МС (арсі) т/72 - 518,2 (МН).
Приклад 141
М-
МИ сут - | М о) -4 МУ 4 | -
См БУ
М
(8)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (8 мг, вихід 6195) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 140, замінюючи 5-хлоропіколінальдегід 5- метоксипіколінальдегідом. МС (арсі) т/2 - 514,2 (М.Н).
Приклад 142
Ма,
Мой сеем
НО. чо шк м тек і К лтк -М дк іх вт т І ч і ще М - сх ше М 2,2,2-трифлуороацетат (К)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3- ілуметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш 2,2,2-трифлуороацетат б-гідрокси-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р24; 10 мг, 0,018 ммоль), (В)- (4)-1,2-епоксибутан (1,63 мг, 0,0227 ммоль) і К»СОзтв) (9,39 мг, 0,0680 ммоль) в ДМФА (113 мкл) перемішували 1 день при 50 "С. Реакційну суміш фільтрували і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді 2,2,2- трифлуороацетату (14 мг, 9995 вихід). МС (арсі) т/2 - 513,8 (М--Н).
Приклад 143
М--
МАМ но. иИтО - | с
У -- м он чщ
ОО
4-(6-(4-((А)-2-гідрокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-((5)-2- гідроксибутокси)піразоло (1,5 -а| піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат РЗб; 17,2 мг, 0,0401 ммоль), (К)-2- гідрокси-2-фенілоцтової кислоти (6,41 мг, 0,0421 ммоль), ОІЕА (24,5 мкл, 0,140 ммоль) в ДХМ (401 мкл) додавали НАТО (16,8 мг, 0,0441 ммоль), а потім перемішували 1 годину при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш завантажували безпосередньо у випарну колонку, врівноважену сумішшю ізомерів гексану, і елюювали з градієнтом 0-10095
ДхХМ/суміш ізомерів гексану, а потім 0-2095 МеонН у ДХМ з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7,5 мг, вихід 336995). МС (арсі) т/2 - 527,2 (МАН).
Приклад 144
М-
МИ
Но. то - М
М о о 6-((5)-2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-(В8)-2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (8 мг, 3095 вихід) отримували і очищали з використанням процедури, що аналогічна описаній в Прикладі 143, замінюючи (К)-2-гідрокси-2-фенілоцтову кислоту на (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту. МС (арсі) т/2 - 541,2 (М.-Н).
Приклад 145
Ме
ММ
. ше ак о зм ра - тн шок (в) (5)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутилпіперазин-1-карбоксилат
У холодний (0 "С) розчин гідрохлориду (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗб; 23 мг, 0,0536 ммоль) і СІЕА (46,8 мкл, 0,127 ммоль) в ОМА (1,072 мл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (11,3 мг, 0,0563 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години при 0 "С додавали ізобутиламін (19,6 мг, 0,268 ммоль). Отриману суміш перемішували 1 день при 80 "С, а потім додавали додаткову кількість ізобутиламіну (11 мг, 0,06 ммоль). Суміш перемішували протягом додаткових 4 годин при 80 "С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли Меон і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Виділений продукт додатково очищали хроматографією на силікагелі (0-2090 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (З мг, 1195 вихід). МС (арсі) т/7 - 492,3 (М'-Н).
Приклад 146
М-
МА но. ито - | с ра - м до 98
М
(5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3 карбонітрил
У розчин (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат РЗ37; 14 мг, 0,0357 ммоль) і піколінальдегіду (3,79 мкл, 0,0428 ммоль) в ОСЕ (713,5 мкл) при перемішуванні додавали Мавн(Асо)з (22,7 мг, 0,107 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-595 МеоН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (5,4 мг, вихід 31905).
МС (арсі) т/: - 483,8 (МАН).
Приклад 147
М-
Мо но. ито - | М ра - МУ д СІ 59
М
(5)-4-(6-(4-(5-хлоропіридин-2-іл)метил)піперазин-1 -ілупіридин-3-іл)-6-(2- гідроксибутокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Розчин гідрохлориду (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ6; 11 мг, 0,026 ммоль), 5-хлоропіколінальдегіду (7,3 мг, 0,051 ммоль) і Мавн(Асо)»з (16 мг, 0,077 ммоль) в ОСЕ (513 мкл) перемішували 1 день при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕАс в суміші ізомерів гексану з подальшим додаванням 1095 МеОонН/ЕЮАс в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 68905). МС (арсі) пт/2 - 518,2 (МН).
Приклад 148
М-х
ММ но. иИто до м ра д м дй од
ФІ
М
(5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (6,5 мг, вихід 4995) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 147, замінюючи 5-хлоропіколінальдегід 5- метоксипіколінальдегідом. МС (арсі) т/2 - 514,2 (М.Н).
Приклад 149
М-- кант
НО. и о -- М ра -д м Ше
См хх ИМ (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин (5)-6-(2-гідроксибутокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат РЗ37; 11 мг, 0,026 ммоль) в ОСЕ (513 мкл) додавали послідовно 6- метоксинікотинальдегід (5,87 мг, 0,0428 ммоль) і Мавн(Асо)з (22,7 мг, 0,107 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-5950 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (8,3 мг, вихід 45965).
МС (арсі) т/2 - 513,8 (М.-Н).
Приклад 150
М- - МОМ тро - с - му он чщ г 4-(6-(4-((8)-2-гідрокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-((257, 3А7)-3- гідроксибутан-2-іл)уокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду 6-((257,387)-3-гідроксибутан-2-іл)окси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ38; 25 мг, 0,0583 ммоль), (К)-2-гідрокси- 2-фенілоцтової кислоти (9,31 мг, 0,0612 ммоль) і ОІЕА (35,6 мкл, 0,204 ммоль) в ДХМ (583 мкл) додавали НАТО (24,4 мг, 0,0641 ммоль), а потім перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Виділений продукт додатково очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 МеОнН у
ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2 мг, 795 вихід). МС (арсі) т/72 - 527,2 (М.--Н).
Приклад 151
М- - МОМ орто - М - му о7
Си г 6-((25,38)-3-гідроксибутан-2-іл)окси)-4-(6-(4-(А)-2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (З мг, 1095 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 150, замінюючи (К)-2-гідрокси-2- фенілоцтову кислоту на (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту. МС (арсі) т/72 - 541,2 (М.-Н).
Приклад 152
Ме
МА що: -д | зм й М ур в) трет-Бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперазин-1-карбоксилат
У суспензію трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)упіридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (Інтермедіат РЗ; 200 мг, 0,476 ммоль) в ДМФА (5 мл) послідовно додавали КоСОз(тв)у (329 мг, 2,38 ммоль) і 2,2-диметилоксиран (171 мг, 2,38 ммоль). Після перемішування протягом ночі при 40 "С в реакційну суміш додавали додаткову кількість 2,2- диметилоксирана (171 мг, 2,38 ммоль), і температуру реакції підвищували до температури 50 "б. Суміш перемішували протягом 24 годин при 50 "С, а потім додавали іншу аліквоту 2,2- диметилоксирану (171 мг, 2,38 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом З днів при 50 "Сб. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (89,6 мг, вихід 3895). МС (арсі) т/2 - 493,3 (МА-Н).
Приклад 153
М-
МАМ но ал;
Ж М он (в)
СІ
(8)-4-(6-(4-(2-(4-хлорофеніл)-2-гідроксиацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Гідрохлорид 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-З3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ39; 30 мг, 0,0699 ммоль), (К)-2-(4-хлорофеніл)-2- гідроксиоцтову кислоту (13,1 мг, 0,0699 ммоль), ОІЕА (61,1 мкл, 0,350 ммоль) і НАТИи (33, 2 мг, 0,0874 ммоль) додавали послідовно до ДХМ (0,7 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕІОАсС в суміші ізомерів гексану з подальшим додаванням 10956 МеОНнН/ЕЮАсС в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (28 мг, вихід 7195). МС (арсі) т/2 - 561,2 (М.Н).
Сполуки із таблиці У отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 153, замінюючи (К)-2-(4-хлорофеніл)-2-гідроксиоцтову кислоту відповідною карбоновою кислотою і використовуючи різні кількості НАТИи (1,1-1,25 еквівалента) і ОІЕА (1-3,5 еквівалента). Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця У
Ме Мо
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
М- -
М. є ем (8)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4- но р (2-гідрокси-2- 154 оо | М фенілацетил)піперазин | 527,2 -д -1-іл)піридин-3- (М--Н).
М он ілупіразоло|1,5-
М м а|піридин-3- карбонітрил
Ме
МИ (п)-4-(6-(4-(2-(4- флуорофеніл)-2- но й їх гідроксиацетил)піпераз іББ р: Ще; ин-1-ілупіридин-З-іл)-6- | 545,3 - му он (2-гідрокси-2- (М.Н).
І метилпропокси)піразол
См о11,5-а|піридин-3- о карбонітрил
Е
М- .
М. є ем (8)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(4-
ГТФ) -Ж (2-метокси-2- 156 То | М фенілацетил)піперазин | 541,2 - ра -1-іл)упіридин-3- (М--Н).
М о ілупіразоло|1,5-
М м а|піридин-3- карбонітрил
Приклад 157
Ме кави но ел. - он их (е, 4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутилпіперазин-1-карбоксилат
У холодний (0 "С) розчин гідрохлориду 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ39; 15 мг, 0,035 ммоль) і
ПІЕА (30,5 мкл, 0,175 ммоль) в ОМА (699 мкл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (7,40 мг, 0,0367 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години при 0 "С додавали ізобутиламін (7,40 мг, 0,0367 ммоль). Отриману суміш перемішували 1 день при 80 "С, а потім додавали додаткову кількість ізобутиламіну (8 мг, 0,04 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 годин при 80 "С. Суміш розбавляли Меон і безпосередньо очищали за допомогою зверненої фази С18 (5- 9595 води АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента), а потім хроматографією на силікагелі (0-2095
Меон в ДХМ з 195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (5,6 мг, вихід 3395). МС (арсі) пт/: - 492,3 (М'-Н).
Приклад 158
М-- кант пото -д М -- в) а - м і
Сом. Ам 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин // 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р40; 15 мг, 0,038 ммоль) і б-метоксинікотинальдегіду (10,5 мг, 0,0764 ммоль) в ОСЕ (382 мкл) додавали Мавн(Асо)з (32,4 мг, 0,153 ммоль) і перемішували 1 день при 50 "С. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095
ДХМ/Меон як градієнт елюента). Виділений продукт додатково очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в мМеон і обробляли ультразвуком з К»СОз(тв. Отриману суспензію фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,9 мг, 3595 вихід). МС (арсі) пт/» - 514,3 (МАН).
Приклад 159
М-
ММ пото - М що
М се
С. М 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3 карбонітрил
У розчин 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р40; 20 мг, 0,051 ммоль) і піколінальдегіду (6,1 мкл, 0,064 ммоль) в ДМФА (510 мкл) додавали Мавн(Асо)»з (21,6 мг, 0,102 ммоль) і перемішували 1 день при температурі навколишнього середовища. Суміш фільтрували через шприцевий фільтр, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розчиняли в 41 ДХМ/Меон (10 мл), обрабляли Ко2СОзнвю в ультразвуковій ванні. Отриману суспензію фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (11 мг, 45905 вихід). МС (арсі) т/2 - 484,2 (М.А-Н).
Приклад 160
М-
МОМ
. ото - М
СІ ще
М о
С. М
4-(6-(4-((5-хлоропіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Розчин гідрохлорид 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат РЗОУ; 11 мг, 0,026 ммоль), 5- хлоропіколінальдегіду (7,3 мг, 0,051 ммоль), Мавн(Асо)з (16 мг, 0,077 ммоль) в ОСЕ (513 мкл) перемішували 1 день при температурі навколишнього середовища. Суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (елюючи ступінчастим градієнтом 0- 10095 ЕТОАСс в суміші ізомерів гексану з подальшим додаванням 1095 Меон/ЕюАс) з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7 мг, вихід 5395). МС (арсі) т/2 - 518,2 (МАН).
Приклад 161
М--
ММ о: -д- | зм - (в) м 4 в
ФОФІ
М
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((5-метоксипіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (8,89 мг, вихід 6895) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 160, замінюючи 5-хлоропіколінальдегід 5- метоксипіколінальдегідом. МС (арсі) т/2 - 514,2 (М.Н).
Приклад 162
Ме
МОМ пото - М
Ям
М М
"фе в); й 4-(6-(6-(2-(5-флуоропіридин-2-іл)ацетил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р44; 25 мг, 0,0618 ммоль) в
ДХМ (1,24 мл) послідовно додавали 2-(5-флуоропіридин-2-іл)уоцтову кислоту (11,5 мг, 0,0742 ммоль), НАТИ (28,2 мг (0,0742 ммоль) і СІЕА (43,1 мкл, 0,247 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану з подальшим 0-6095 (7896 ДХМ/2096 Меон/г9о
МН:ОНІ в ДХМ в якості елюента) для очищення отриманої зазначеної в заголовку сполуки (2,94 мг, вихід 995). МС (арсі) т/2 - 542,2 (МН).
Приклад 163
М-- кант пото -д М -- М д од
М хх ИМ
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 12,2 мг, 0,0277 ммоль) в ОСЕ (513 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (7,59 мг, 0,0553 ммоль) і
Мавн(Асо)з (17, 6 мг, 0,0830 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2095 МеОнН у ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13,59 мг, вихід 9395). МС (арсі) пт/2 - 526,2 (МАН). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО- ав) 5: 8,64 (д, 1Н, У - 2,3 Гц), 8,55 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н, у) - 2,3 Гу), 8,04 (д, 1Н, у) - 2,3
Гц), 7,80 (дд, 1Н, у) - 8,6, 2,3 Гу), 7,64 (дд, 1Н, -) - 8,6, 2,3 Гц), 7,27 (д, 1Н, У - 2,0 Гц), 6,76 (д, 1Н,
У -8,6 Гц), 6,73 (д, 1Н, У) - 8,2 Гу), 4,67 (з, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,72 (д, 2Н, У - 12,5 Гу), 3,64 (д, 2Н, у - 5, 9 Гц), 3,51 (уш.д, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 1,55 (д, 1Н), 1,20 (с, 6Н).
Сполуки із таблиці К отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 163, замінюючи б-метоксинікотинальдегід відповідним альдегідом (1 або 2 еквівалента). Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця К
Мо с. МС (арсі) ц 4-(6-(6-(5- 7 хпоропіридин-3-
МЕ іл)метил)-3,6- діазабіцикло!Ї3.1.1)гепта 164 нооСто са сі н-З-іл)піридин-З-іл)-6-(2- (Мен) ру гідрокси-2- І
М 7 | метилпропокси)піразоло
М ж АМ П1,5-а|піридин-3- карбонітрил ц 4-(6-(6-(5-
Б флуоропіридин-3-
МЕ іл)метил)-3,6- діазабіцикло!Ї3.1.1)гепта 165 ноото са Е н-З-іл)піридин-З-іл)-6-(2- (Мен) ру гідрокси-2- І
М 7 | метилпропокси)піразоло
М ж А М П1,5-а|піридин-3- карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
М. ие метилпропокси)-4-(6-(6- ((5-метоксипіридин-2- но й їх іл)метил)-3,6- 526,2 166 оо | М діазабіцикло|3.1.1|гепта | (М--Н). ак дО) н-З-іл)піридин-3- ц щ | іл)упіразоло|1,5-
М а|піридин-3-карбонітрил
М- 6-(2-гідрокси-2-
М. Ж с метилпропокси)-4-(6-(6- т ((5-метоксипіридин-3- но - - ілуметил)-3,6- 526,2 167 річ: | м о діазабіцикло|3.1.1|гепта | (МАН). де М д н-3-іл)піридин-3- іл)піразоло|1,5-
М жи М а|Іпіридин-З-карбонітрил
Таблиця К (продовження)
Мо я МС (арсі) 4-(6-(6-(6-
Ме флуоропіридин-3- т лат ілуметил)-3,6- діазабіцикло!Ї3.1.1)гепта но - пчначи валтодую| 914,25 168 р: М н-З-іл)піридин-З-іл)-6-(2 (Манн). ру Е гідрокси-2-
М 7 Ї метилпропокси)піразоло
М хом П,5-аІпіридин-3- карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
МИ метилпропокси)-4-(6-(6- ((б-метоксипіридин-2- но т с іл)метил)-3,6- 526,2 169 То | Ді півравічиклої ву епта (МАН).
М дйп н-З-іл)піридин-3- іл)піразоло|1,5-
ЩОДО іл)піразолог,5
М7 ТО |аіпіридин-З-карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
МИ метилпропокси)-4-(6-(6- ((б-метилпіридин-2- но й хх іл)уметил)-3,6- 5102 170 о | Ді півравічиклої ву епта (МАН)
М де н-З-іл)піридин-3-
Фа ілпіразоло|1,5-
М а|піридин-3-карбонітрил
Ме 4-(6-(6-(3-ціанопіридин-
МИ 2-іл)метил)-3,6- діазабіцикло!Ї3.1.1)гепта 171 о: -д гм ща і й (Ме). свт ве. метилпропокси)піразоло
П,5-аІпіридин-3-
М со
М карбонітрил
А 4-(6-(6-((4-флуоро-2-
ММ метоксипіридин-3- но | р ілуметил)-3,6- т КТС, Кокрнридин вто аа 4 М й гідрокси-2- ту.
М що І. метилпропокси)піразоло
П,5-аІпіридин-3- о карбонітрил й
Приклад 173
М-
МА но -д зом ко (и
М М
М сх
Е
4-(6-(6-(3-флуоропіридин-2-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат Р.аЩЗ; 25,3 мг, 0,0530 ммоль) в ДХМ (1 мл) послідовно додавали З-флуоро-2-формілпіридин (19,9 мг, 0,159 ммоль),
Мавн(Асо)з (33,7 мг (0,159 ммоль) і АСОН (2 краплі). Після перемішування протягом 60 годин при температурі навколишнього середовища отриману суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 9595 вода-АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4:11 ДХМ'ізо-РГОН і насиченим
МаНсоОзргводно. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (18,2 мг, вихід 6795). МС (арсі) т/2 - 514,2 (М.-Н).
Приклад 174
М- клан но -дй с р: | ді сі о
М й | 7
Ше 4-(6-(6-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 30 мг, 0,063 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (27 мкл, 0,16 ммоль) і перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. в отриману суміш послідовно додавали 5-хлоро-6- метоксинікотинальдегід (11 мг, 0,063 ммоль) і Мавн(АсО)з (27 мг, 0,13 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали 1095 МагбОз (водн). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МуЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (1095 Меону/лдхМ з 195 МНАОН в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (22 мг, 63905 вихід). МС (арсі) т/2 - 560,3 (М--Н).
Сполуки із таблиці І. отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 174, замінюючи 5-хлоро-6-метоксинікотинальдегід відповідним альдегідом.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки. Де зазначено (), водну обробку не проводили, а використовували пряме хроматографічне очищення солюбілізованої реакційної суміші для виділення зазначеної в заголовку сполуки.
Таблиця І.
Мо я МС (арсі) 4-(6-(6-(5-флуоро-6-
М- метоксипіридин-3-
МА іл)уметил)-3,6- діазабіцикло!|3.1.1 гепті 175 о: 4 М Е ан-3-іл)піридин-3-іл)- (мем) , о. 6-(2-тідрокси-2- т).
М й і 7 |метилпропокси)піразо
М «І ло|І1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(6-
М- (дифлуорометокси) ; - .
М. и піридин-3-іл)метил)- м 3,6- но р діазабіциклоЇ3.1.1)гепті 562,2 176 р: | М ан-З-іл)піридин-З-іл)- | (М--Н). - М до ще й б-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразо
М МОЄ Тло, 5-а)піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
Ма метилпропокси)-4-(6-
МОМ (6-(2-метилоксазол-4- іл)метил)-3,6- 177 пото 4 М діазабіциклої|3.1.1гепт (мем) р - ан-з3-іл)упіридин-3- І
М М- іл)піразоло|1,5-
М. Я-0 а|піридин-3- карбонітрил
Приклад 178
Ме
М.М но ке тет сови
М ф 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(8-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,8- діазабіцикло/3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш гідрохлорид 4-(6-(3,8-діазабіциклоЇ3.2.1|октан-3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р45; 24 мг, 0,053 ммоль), 6- метоксинікотинальдегід (36,17 мг, 0,2638 ммоль) і Мавн(Асо)з (55,9 мг, 0,264 ммоль) в ОСЕ (264 мкл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш розподіляли між ДХМ, насиченим МанНсСоОз(водну і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2090 ДХМ/Меон як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19,76 мг, вихід 6995). МС (арсі) т/2 - 540,3 (М.--Н).
Приклад 179
Мк,
Ії М. шт и но з ча ав шЕ - ке М тен а чия ре о; -. нн ши
ЯМ. бою М 2,2,2-трифлуороацетат 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-((б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октан-8-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р42; 20 мг, 0,0613 ммоль), гідрохлорид 3-((б-метоксипіридин-3- іл)метил)-3,8-діазабіцикло|3.2.1|октану (Інтермедіат К7; 49,6 мг, 0,184 ммоль) і КеСОхвтв) (42,4 мг, 0,306 ммоль) в ДМСО (613 мкл) перемішували при 80 "С до завершення реакції (як визначено
РХМС). Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, і потім фільтрували. Залишок безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі 2,2,2-трифлуороацетату (28,14 мг, вихід 8595), МС (арсі) т/2 - 540,3 (МН).
Сполуки із таблиці М отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 179, замінюючи гідрохлорид 3-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,8- діазабіциклоЇ3.2.1|октану (Інтермедіат К7) відповідною проміжною сполукою біцикло-піперазину (Інтермедіат К5, Кб або Р12) і де зазначено (У, було використано 15 еквівалентів К2СОзтв).
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки. Після хроматографічного очищення виділяли 2,2,2-трифлуороацетат зазначеної в заголовку сполуки.
Таблиця М
Мо . аду
М-- 6-(2-гідрокси-2- ! щ метилпропокси)-4-(6- 7 Й тчЕМ ((18,48)-5-((6- метоксипіридин-3- 180 о: 4 М іл)метил)-2,5- лив ру о діазабіцикло|2.2.1|гептан- (Мун) м" й - |2-іл)піридин-3-
С гм « іл)піразоло|1,5-а|піридин- ї З-карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
Мк метилпропокси)-4-(6-
Мов жею (115,48)-5-((6- не Ї ри метоксипіридин-3- 181 ра кеш т хм тек іл)метил)-2,5- 526,2 нн ке діазабіцикло|2.2.1)гептан- (МАН). ї у яй ! 2,2-іл)піридин-3- поь іл)упіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил 2,2,2- трифлуороацетат
Таблиця М (продовження)
Мо Ме .
Прикл Структура Хімічна назва паро) аду
М- 6-(2-гідрокси-2-
Мем метилпропокси)-4-(6-(3- ((б-метоксипіридин-3- но - іл)уметил)-3,6- 526,2 182 о | М діазабіцикло|3.1.1)гептан- (МН). й М д од б-іл)піридин-3- іл)піразоло|1,5-а|піридин-
М ф З-карбонітрил
Приклад 183
М-- кан пото д-
М ж ИМ 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(4-(6-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-З3-ілуфеніл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)/піразин-2-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р49; 63 мг, 0,16 ммоль), 6- метоксинікотинальдегіду (27,8 мг, 0,20 ммоль) і АСОН (1,8 мкл, 0,031 ммоль) в ДХМ (1 мл) перемішували 10 хвилин при температурі навколишнього середовища перед додаванням
Мавн(АсО)з (49,6 мг, 0,23 ммоль) Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (2095 ацетон в ДХМ з 0,0595 МНАОН в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 3195). МС (арсі) т/72 - 525,3 (МН).
Приклад 184
М--
МАМ пото дй М тей Од
М ж М 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(5-(6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піразин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (24 мг, вихід 4795) отримували і очищали з використанням процедури, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 183, замінюючи 4-(5-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)піразин)-2-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил (Інтермедіат Р49) на 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піразин-2- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил (Інтермедіат Р5О0О). МС (арсі) т/2 - 527,2 (МН). зо
Приклад 185
Мат, - ВЕ У ЕМ ел тто ше м ток ше м бах
Мотя . те ше
ІФ я (2!)-6-(З-гідроксипропокси)-4-(6-(4-(2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил 2,2,2-трифлуороацетат
Розчин гідрохлориду 6-(З3-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РБ1; 21 мг, 0,051 ммоль), (К)-2-метокси-2-фенілоцтової кислоти (10,1 мг, 0,061 ммоль), НАТИ (23,1 мг, 0,061 ммоль) і ОІЕА (26,2 мкл, 0,20 ммоль) суспендованих в ДХМ (253 мкл). Отриману суспензію перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо методом хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (22,2 мг, вихід 6995). МС (арсі) т/2 - 526,8 (МН).
Сполуки із таблиці О отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 185, замінюючи (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту відповідною карбоновою кислотою. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця 0
Ме де
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
Мету сн г 7м 2,2,2-трифлуороацетат (Б)-4-(6-
Даля ояж них М тек (4-(2-гідрокси-2- 186 | Я м фенілацетил)піперазин-1- 512,8 он іл)піридин-3-іл)-6-(3- (МАН) дн ери гідроксипропокси)піразоло|1,5- а ій й а|піридин-3-карбонітрил
Мат,
ОМ фо 2,2,2-трифлуороацетат (5)-4-(6- на аа песня о: м ТОК (4- ( 2-гі д ро кси-2- 187 Її рн | фенілацетил)піперазин-1- 512,8 п й іл)піридин-З-іл)-6-(3- (Ман) у в ше гідроксипропокси)піразоло|1,5- о Ї я а|Іпіридин-3-карбонітрил
Мах
М й і. м 2,2,2-трифлуороацетат (5)-6-(3- но она ца а ябж и ТЮх М тех гід ро КсипП ро по кси) -4- (6 - (4- (2 й 188 | М Ки метокси-2- Б26,8
От ї фенілацетил)піперазин-1- (МАН). шу ке іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5- в Щ В а|піридин-3-карбонітрил
Таблиця О (продовження)
Ме де
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
Мік,
М щ сни
Ї ї Щ 2,2,2-трифлуороацетат (К)-4-(6- " залито дій сом тех (4-(2-гі дрокси-3- 189 Т ще | метилбутаноїіл)піперазин- 1- 478,9 ту он іл)упіридин-З-іл)-6-(3- (М--Н).
С отит гідроксипропокси)піразоло|1,5- й : а|піридин-З-карбонітрил
Мет, оо тяЕн 2,2,2-трифлуороацетат (5)-4-(6-
А АС яко що (4-(2-тідрокси-3- 190 нн и ФК метилбутаноіл)піперазин-1- 478,9 еантня зн іл)упіридин-З-іл)-6-(3- (МАН). і кі. гідроксипропокси)піразоло|1,5- ви а|піридин-3-карбонітрил ож "1,1 еквівалента НАТИ і 1,1-еквівалента О-(-)-мигдальної кислоти були використані в даному
Прикладі
Приклад 191
Ма
Мети ях щ М я ї
С
2,2,2-трифлуороацетат 4-(5-(3-ціано-6-(З-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)-М-ізобутилпіперазин-1-карбоксамід
У холодний (0 "С) розчин гідрохлориду 6-(З3-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р5Б1; 14 мг, 0,0337 ммоль) і СІЕА (29,5 мкл, 0,169 ммоль) в ОМА (675 мкл) додавали 4-нітрофенілхлороформіат (7,14 мг, 0,0354 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години при 0 "С додавали ізобутиламін (12,3 мг, 0,169 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 доби при 80 "С перед додаванням додаткової кількості ізобутиламіна (12 мг, 0,17 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 годин при 80 "С. Отриману суміш розбавляли МеоОН і безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (12,8 мг, вихід 6495). МС (арсі) т/72 - 477,9 (М--Н).
Приклад 192
Мах, й -е ем
М фути ев я вони І ток
Кк вч мяч сі век М т-- у Її
2,2,2-трифлуороацетат 4-(6-(4-(5-хлоропіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(3- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш гідрохлорид 6-(3-гідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- аІпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р5Б1; 12,1 мг, 0,0292 ммоль), 5-хлоропіколінальдегіда (8,26 мг, 0,0583 ммоль) і Мавн(Асо)з (18,5 мг, 0,0875 ммоль) в ОСЕ (583 мкл) перемішували протягом 1 доби при температурі довкілля. Суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (17,1 мг, вихід 9595). МС (арсі) т/72 - 504,2 (М.--Н).
Сполуки із таблиці К були отримані з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 192, замінюючи 5-хлоропіколінальдегід на відповідний альдегід.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця МК
Мат
М ам 2,2, 2--трифлуороацетат 6-(3- пиш ша шо щу гідроксипропокси)-4-(6-(4-((5- 193 Нагтятуть тр ТРК метоксипіридин-2- 500,2 каббедиту дряичниино 0 | іл)метил)піперазин- 1- (М.нн). ши іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5- т а|піридин-3-карбонітрил
Мат
М. дйствею 2,2, 2--трифлуороацетат 4-(6-
АД щу (4-(5-флуоропіридин-2- 194 зе з І Що ФК Й ілуметил)піперазин-1- 488,2 вкриту рн ілупіридин-3-іл)-6-(3- (М.Н). ом Ай гідроксипропокси)піразоло|1,5- вн а|піридин-З-карбонітрил
Приклад 195
М--
МАМ нот гм -- М дб | од
См ж ИМ 6-(З-гідроксипропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання 6-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-(6-(4-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
Суміш 2,2,2--рифлуороацетат б-гідрокси-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р24: 28 мг, 0,0634 ммоль), (3- бромопропокси)(трет-бутил)диметилсілана (14,5 мкл, 0,0793 ммоль) і К»гСОзтв) (26,3 мг, 0,190 ммоль) в ДМФА (317 мкл) перемішували 1 день при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕАс/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) для отримання очищеної зазначеної в заголовку сполуки (420 мг, вихід 4995). МС (арсі) т/2 - 614,9 (МН).
Стадія 2. Отримання 6-(3-гідроксипропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил. У розчин 6-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-
іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (35 мг, 0,0570 ммоль) в ТГФ (1,14 мл) додавали ТВАЕ (114 мкл, 0,114 ммоль), перемішували протягом 1 доби при 60 "С. Отриману суміш спершу очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5- 95956 АСМ/вода з 0,190 ТФК як градієнт елюента), потім хроматографією на силікагелі (0-2095
ДХМ/Меон як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (8,8 мг, вихід 3190).
МС (арсі) т/: - 499,8 (МАН).
Приклад 196
М-х
МАМ уте - М - Ге)
ДО - но м
Сом. Ам (5)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-ілуметил)піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш дигідрохлорид //(5)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р52; 20 мг, 0,0507 ммоль) в ОСЕ (507 мкл) додавали послідовно б-метокси-З-піридинкарбоксальдегід (6,95 мг, 0,0507 ммоль) і Мавн(Асо)»з (32,2 мг, 0,152 ммоль), а потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095
Меон в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11,4 мг, вихід 4495). МС (арсі) т/2 - 516,2 (МАН).
Приклад 197
М-
ММ й ще
М се
С. М (5)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (1,2 мг, 595 вихід) отримували і очищали з використанням процедури, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 196, замінюючи б-метокси-3- піридинкарбоксальдегід піколінальдегідом (2 еквівалента). МС (арсі) т/72 - 486,2 (М--Н).
Приклад 198 зо
М--
МАМ суто - М - в) й - но м
Сом. Ам (8!)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (5,1 мг, 3090 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 196, замінюючи дигідрохлорид (5)-6-(2,3- дигідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РБ52) дигідрохлоридом (К)-6-(2,3-дигідроксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р53) і використовуючи 2 еквівалента 6- метокси-З-піридинкарбоксальдегіда. МС (арсі) пт/» - 516,2 (М'-Н).
Приклад 199
М--
МАМ ного 4 гм - о) й -к о м
См ж ИМ 6-(З(гідроксиметил)оксетан-3-іл)метокси)-4-(6-(4-((6б-метоксипіридин-3-ілуметил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш 2,2,2-трифлуороацетат б-гідрокси-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р24: 39 мг, 0,088 ммоль), |3- (бромометил)оксетан-3-іл|метанол (48,0 мг, 0,265 ммоль) і КгСОзсв) (61,0 мг (0,442 ммоль) в
ДМФА (883 мкл) перемішували 1 годину при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи ступінчастий градієнт 0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, потім ЕТОАс з 1095 МеОнН в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 4495). МС (арсі) т/2 - 542,3 (М'-Н).
Приклад 200
М- о 4 С но - м 07
Си о 6-((35, 45)-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл)окси)-4-(6-(4-(В8)-2-метокси-2- фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду 6-((35, 45)-4-гідрокситетрагідрофуран-З-іл)окси)-4-(6-(піперазин- 1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р54; 19 мг, 0,043 ммоль), (К)- 2-метокси-2-фенілоцтової кислоти (7,49 мг, 0,0450 ммоль) і ОІЕА (26,2 мкл, 0,150 ммоль) в ДХМ (429 мкл) додавали НАТИ (17,9 мг, 0,0472 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента), а потім хроматографією на силікагелі (0-2096 ДХМ/МеонлнаАсн як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (З мг, 1395 вихід). МС (арсі) т/2 - 555,2 (МН).
Приклад 201
Мах,
Модем по. ї й ке На т зи З а 7 ем й
ХК 4 Ї в щ Бак ТИ, КН
У ней ше з - з г ї я о 2,2,2--рифлуороацетат 4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6- ((25,58)-5-метилморфолін-2-іл)метокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(25,5К)-2-((3-ціано-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/окси)метил)-5-метилморфолін-
4-карбоксилату. Суміш 2,2,2-трифлуороацетат б-гідрокси-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3- ілуметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р24; 15 мг, 0,0340 ммоль), трет-бутил(25, 5К)-2-(гідроксиметил)-5-метилморфолін-4-карбоксилату (12,6 мг, 0, 0408 ммоль) і КеСОзсв) (4,70 мг, 0,0340 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемішували 1 день при 50 "Сб. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш завантажували безпосередньо в випарну колонку, врівноважену сумішшю ізомерів гексану, і елюювали сумішшю 0-10095 ДХМ/суміш ізомерів гексану, потім 0-2095 МеоОН в ДХМ з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8 мг, вихід 3695). МС (арсі) т/7 - 656,2 (М.-Н).
Стадія 2: Отримання 2,2,2-трифлуороацетат 4-(6-(4-(6-метоксипіридин-3- ілуметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-((25,58)-5-метилморфолін-2-іл)метокси)піразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(25, 5К)-2-((3-ціано-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3- іл)уметил)піперазин-1-іл)піридин-3)іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)/окси)метил)-5-метилморфолін- 4-карбоксилату (0,012 ммоль) в ДХМ (611 мкл) додавали ТФК (47 мкл, 0,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95956 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі 2,2,2-трифлуороацетату (3,3 мг, 4095 вихід). МС (арсі) т/7 - 554,8 (М.-Н).
Приклад 202
Ме
МИ оо 2 М - М у о); трет-Бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилат
У розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)упіридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (Інтермедіат РЗ; 400 мг, 0,951 ммоль) в ДМФА (8 мл) послідовно додавали Ко2СОзств) (4,70 мг, 0,0340 ммоль) і розчин 1-бромо-2-метоксиетану (264 мг, 1,90 ммоль) в ДМФА (2 мл). Отриману суміш перемішували протягом 19 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (345 мг, 7690 вихід). МС (арсі) т/7 - 479,2 (МН).
Приклад 203
М-х клав пото | - зем 2 НС ра МУ
С лін
Дигідрохлорид 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил
У розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (Приклад 202; 343 мг, 0,717 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 5-6 М
НСІ в ізо-рРгОН (4 мл, 20,0 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли ДХМ та Меон, і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді дигідрохлориду (322 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 379,2 (М'-Н).
Приклад 204
Ме
МИ ото -Х М - М лу (6) 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(4-(З-метилбутаноїіл)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин /6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р55; 20,1 мг, 0,0531 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) послідовно додавали
ПІЕА (37,0 мкл, 0,212 ммоль) і ізовалерілхлорид (7,77 мкл, 0,0637 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4:11 ДХМ':ізо-РГОН і насиченим
МаНсоОзргводно. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (22,0 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/7 - 463,2 (М'-Н).
Приклад 205
М--
ММ
-- м он що
ОО
(8)-4-(6-(4-(2-гідрокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- метоксиетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин /6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р54; 20,8 мг, 0,0550) ммоль) в ДХМ (429 мкл) додавали послідовно О- (-у-мигдальну кислоту (10 мг, 0,0660 ммоль), НАТИ (25,1 мг, 0,0660 ммоль) і ОІЕА (38,3 мкл, 0,220 ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4:11 ДХМ:ізо-РІОН і насиченим МаНсСоО»зіводн). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (18,6 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 513,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6: 8,69-8,68 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,32-8,31 (д, 1Н), 7,78-7,76 (дд, 1Н), 7,41-7,27 (м, 6Н), 6,92- 6,90 (д, 1Н), 5,74-5,72 (д, 1Н), 5,48-5,46 (д, 1Н), 4,42-4,22 (м, 2Н), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,65-3,20 (м, 1тНн).
Приклад 206
Ме
МИ ото - | зом -д М он рр (6) (8)-4-(6-(4-(2-гідрокси-3-метилбутаноіл)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- метоксиетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (21,1 мг, вихід 8195) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 205, замінюючи 0-(-)-мигдалеву кислоту (8)-2-гідрокси-3-метилбутановою кислотою. МС (арсі) пт/2 - 479,2 (М'-Н).
Приклад 207
М--
ММ
-- му о7 т тес о (8)-4-(6-(4-(2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- метоксиетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 203; 9,7 мг, 0,021 ммоль) в ДХМ (300 мкл) послідовно додавали (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту (5,4 мг, 0,032 ммоль), СІЕА (15 мкл, 0,086 ммоль) і НАТИ (12 мг, 0,032 ммоль), Після перемішування протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (10-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку (15 мг). Дану сполуку очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7,0 мг, вихід 6295). МС (арсі) т/72 - 527,2 (МН).
Приклад 208
М--
МИ ото 24 М - мн вав (в) 4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксиетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутилпіперазин-1-карбоксилат
У розчин /6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р54; 24,7 мг, 0,0653) ммоль) в ОМА (1,3 мл) додавали послідовно
СІЕА (114 мкл, 0,653 ммоль) і 4-нітрофенілхлороформіат (15,8 мг, 0,0783 ммоль). Після перемішування суміші протягом 1 години при температурі навколишнього середовища додавали ізобутиламін (32,4 мкл, 0,326 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розбавляли ЕЇОАСс і послідовно промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(тв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розподіляли між 4:11 ДХМ':ізо-РГОН і насиченим
МаНсоОзгводно. Отримані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10,2 мг, вихід 33965). МС (арсі) т/7 - 478,3 (М'-Н).
Приклад 209
Мак - Моск
АХ І 4 кечщИ так дитя нт Бо ТФі ее -- !
Ко ртндинн 2,2, 2-трифлуороацетат 4-(6-(4-(2-ізопропоксиетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- метоксиетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин /6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р5Б4; 15 мг, 0, 0396) ммоль) в ДМФА (400 мкл) додавали послідовно
РІЕА (27,7 мкл, 0,159 ммоль) і 2-(2-бромоетокси)пропан (20 мкл, 0,119 ммоль), і перемішували протягом З днів при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш фільтрували, промивали АСМ (0,6 мл) перед очищенням за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК (16,4 мг, вихід 8995). МС (арсі) т/7 - 465,2 (МАН).
Приклад 210
М--
МАМ
- од
Іф ДХ
Со. Ам 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин /(6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат РБ54; 14,3 мг, 0,0378 ммоль) в ОСЕ (400 мкл) послідовно додавали 6- метоксинікотинальдегід (10,4 мг, 0,0756 ммоль) і Мавн(Асо)»з (24 мг, 0,113 ммоль), а потім перемішували протягом ночі при температурі довкілля. Суміш розбавляли водою (5 мл) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МодбОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (15,6 мг, вихід 8395). МС (арсі) т/2 - 500,2 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,31 (д, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,62 (уш. д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,80 (м, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,50 (уш. с, 2Н), 3,47 (с, ЗН), 2,56 (м, 4Н).
Приклад 211
М-
М. ЕМ лото Ж М - М І
М хх
С, и 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(4-(піримідин-2-іл-метил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 210, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на піримідин-2- карбальдегід, використовуючи насичений МаНСоОзі(водн) замість води в процесі обробки, і 25- 10095 ацетон/суміш ізомерів гексана як градієнт елюента при очищенні з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (16,6 мг, вихід 89905). МС (арсі) т/2 - 471,2 (М.-Н).
Приклад 212 ек,
Ї 7 о ХНУ кій ди ча роя пошли, 7 я м ток ва КЕ і я я. ще г ще А т ХХ т 2,2,2-трифлуороацетат 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(4-(тетрагідро-2Н-піран-4- ілуметил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 210, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на тетрагідро- 2Н-піран-4-карбальдегід, використовуючи 1 М МагСОз(водн)у замість води в процесі обробки, і очищаючи за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 з 5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі 2,2,2- трифлуороацетату (17,9 мг, вихід 8995). МС (арсі) пт/: - 477,2 (М.--Н).
Приклад 213
Ме
МА оо д М
М Я
С, М о 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-2-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид (6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 203; 9,8 мг) 0,0217 ммоль) в ЮОСЕ (300 мкл) додавали послідовно б-метоксипіколінальдегід (5,22 мкл, 0,434 ммоль) і Мавн(Асо)з (13,8 мг, 0,0651 ммоль), а потім перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища.
Суміш гасили МеонН (0,5 мл) і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (10-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (10,2 мг, вихід 94965). МС (арсі) т/72 - 500,3 (М'-Н).
Сполуки із таблиці 5 отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 213, замінюючи б-метоксипіколінальдегід відповідним альдегідом.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця 5
М--
МЕМ 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(піридин-2- 214 лото -д зм ілметил)піперазин-1- 470,2 іл)піридин-3- (МАН) - іл)упіразоло|1,5- й 1
ФфоФ а|піридин-3-карбонітрил
М
Мет
Мои 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(піридин-3-
Ге) р ілметил)піперазин-1- 470,2 215 ито (м іл)піридин-3- (Мен) -д іл)упіразоло|1,5- "т
Мт | а|піридин-3-карбонітрил
См хи М
М-
М. 4-(6-(4-(5-
ЗЕМ флуоропіридин-2- іл)уметил)піперазин-1- мів бита щі; іл)піридин-З-іл)-6-(2- (Мен) ро Е | метоксиетокси)піразоло| І
М й | 1,5-а|піридин-3-
См с карбонітрил
М-
М. М 4-(6-(4-((5-хлоропіридин- 2-іл)уметил)піперазин-1- 217 лото - М іл)упіридин-3-іл)-6-(2- 5042 метоксиетокси)піразоло| | (М--Н). - м дн СІ 1,5-а|піридин-3- щу ФІ карбонітрил
М со
М
М-
М. є с 4-(6-(4-((6-хлоропіридин-
З-іл)уметил)піперазин-1-
Ге) р іл)піридин-3-іл)-6-(2- 5042 218 щ то | м метоксиетокси)піразоло| | (МАН). - СІ |1,5-а|піридин-3- й з
М | карбонітрил
Сом. м
М-
Мои 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(б-метилпіридин-3-
Ге) - іл)уметил)піперазин-1- 4842 219 |И7то Гм іл)піридин-3- (Мен) - іл)піразоло|1,5- й
М | а|піридин-З-карбонітрил
См хх и М
Таблиця 5 (продовження)
Мо я МС (арсі)
М-
М. є с 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(2-метилпіридин-4-
Ге) - іл)уметил)піперазин-1- 484,3 220 ит м ілупіридин-3- (Ман). -д- іл)упіразоло|1,5- т
М я а|піридин-3-карбонітрил
С м Ж,
Ме
МИ 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(5-метоксипіридин-2- 291 оо -д с іл)уметил)піперазин-1- 500,2 іл)упіридин-3- (М--Н). д м дн ОЦ іл)піразоло|1,5-
ФІ а|піридин-3-карбонітрил
М
М--
МО 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(б-метилпіридин-2- (6) - ілуметил)піперазин- 1- 484,3
АКТ 5 ; 222 о рот іл)піридин-3- (Ман). 2 іл)піразоло|1,5- дх 1
ФфОФ а|піридин-3-карбонітрил
М
М-
ММ 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(4-метоксипіридин-2- о) й - іл)уметил)піперазин-1- 500,2 ра ах їх 223 о Що, о ілупіридин-3- (Ман). шЖ іл)упіразоло|1,5-
У 1
ФоФ а|піридин-3-карбонітрил
М
М--
М. им 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(5-метоксипіридин-3-
Ге! - й ілуметил)піперазин-1- 500,2 224 |Ито Гм ) ілупіридин-3- (Ман). -дй м хх іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
С ж М
Ме 4-(6-(4-((5-
МОМ флуоропіридин-3- іл)уметил)піперазин-1- 225 Ото - М Е іл)піридин-З-іл)-6-(2- (Мен) ру метоксиетокси)піразоло)Ї І
МУ У і 1,5-а|піридин-3-
См х..М карбонітрил
Таблиця 5 (продовження)
Мо я МС (арсі)
М-
М. є с 4-(6-(4-((5-хлоропіридин-
З-іл)уметил)піперазин-1-
Ге) -57 іл)піридин-3-іл)-6-(2- 5042 226 щ 7 то | тм СІ метоксиетокси)піразоло| | (МАН). дй 1,5-а|піридин-3- т м | карбонітрил
Сом Ам
Ме
ММ 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(б-метилпіридин-2- 297 оо - с ілуметил)піперазин-1 - 484,3 іл)упіридин-3- (М--Н). - іл)упіразоло|1,5- ай 1 фоФе а|піридин-3-карбонітрил
М
М-
М. є М 6-(2-метоксиетокси)-4-(6- (4-(5-метилпіридин-3-
Ге) - іл)уметил)піперазин-1- 4842 228 |И7то Гм ілупіридин-3- (Ман) де іл)піразоло|1,5- й м | а|піридин-З-карбонітрил
С. М
Ме 4-(6-(4-((2,6-
МОМ диметилпіридин-4- іл)уметил)піперазин-1- 229. | Ох ит чит ілупіридин-З-іл)-6-(2- (Мен) - метоксиетокси)піразолої І м М 1,5-а|піридин-3-
См хо | карбонітрил
Приклад 230 кеш її гм, бе і едм, я так терито що т ший К. й й щщ киш 2,2,2-трифлуороацетат трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2-ізопропоксиетокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату
У розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-гідроксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)упіридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (Інтермедіат РЗ; 200 мг, 0,476 ммоль) в ДМФА (5 мл) послідовно додавали КоСОз(атв) (131 мг, 0,951 ммоль) і 2-(2-бромоетокси)пропан (16 мкл, 0,951 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 17 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр Асгодізся, промиваючи АСМ. фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-95 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі 2,2,2-трифлуороацетату (75,5 мг, вихід
2695). МС (арсі) т/2 - 507,2 (МАН).
Приклад 231
Ме
МО зро д м 2 НОЇ ря М
М ян
Дигідрохлорид 6-(2-ізопропоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 2,2,2--трифлуороацетат трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2- ізопропоксиетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (Приклад 230; 74 мг, 0,119 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 5-6 М НСЇ в ізо-РгОнН (4 мл, 20,0 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища . Суміш випаровували при зниженому тиску з Е2О (3х5 мл) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (54,7 мг, вихід 9695). МС (арсі) т/2 - 407,2 (М-Н).
Приклад 232
М-- кан зро - зм в) - М дп -
МС м хи М 6-(2-ізопропоксиетокси)-4-(6-(4-((6б-метоксипіридин-З-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 6-(2-ізопропоксиетокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 231; 11,5 мг, 0,0240 ммоль) в ОСЕ (400 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (6,58 мг, 0,0480 ммоль) і Мавн(Асо):з (15,3 мг, 0,0720 ммоль). Після перемішування протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища додатково вводили б-метоксинікотинальдегід (5 мг) і Мавн(Асо):з (10 мг). Суміш перемішували протягом 39 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МазОхжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (25-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9,6 мг, вихід 7695). МС (арсі) т/7 - 528,2 (МАН).
Приклад 233
Ме
ММ зро -д | с -д М І
М сх
С, и 6-(2-ізопропоксиетокси)-4-(6-(4-(піримідин-2-іл-метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 232, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на піримідин-2- карбальдегід, використовуючи насичений МаНсСоОзі(водн) замість води в процесі обробки, і 25-
10095 ацетон/суміш ізомерів гексана як градієнт елюента при очищенні з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (11,8 мг, вихід 7695). МС (арсі) т/7 - 499,2 (М'-Н).
Приклад 234
М--
ММ зро - м й М о; що; 6-(2-ізопропоксиетокси)-4-(6-(4-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 232, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на тетрагідро- 2Н-піран-4-карбальдегід, використовуючи насичений МаНсСоО»зі(водн) замість води при обробці, і 25-100956 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента при очищенні з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (11,8 мг, вихід 7595). МС (арсі) т/2 - 505,2 (М.-Н).
Приклад 235
М-
МАМ тро - | М й му вовни (в) трет-Бутил(К)-4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилат
У холодний (0 "С) розчин трет-бутил(К)-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідроксипропокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (Приклад 116; 120 мг, 0,251 ммоль) в
ДМФА (2,5 мл) додавали Ман (тв) (18,1 мг, 0,752 ммоль) і перемішували протягом 25 хвилин при 0 "С перед додаванням йодометану (47,04 мкл, 0,752 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хв при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш гасили додаванням МеоОнН (0,5 мл), а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (102,2 мг, вихід 83 95). МС (арсі) т/2 - 493,3 (М-Н).
Приклад 236
М--
МОМ стро й ген 2 НС -- м
Сн
Дигідрохлорид (К)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин трет-бутил(К)-4-(5-(3-ціано-6-(2-метоксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (Приклад 235; 74 мг, 0,119 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 5-6 М НСЇ в ізо-РГОН (4 мл, 20,0 ммоль) і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Суспензію випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (86,7 мг, вихід
9195). МС (арсі) т/2 - 393,2 (М'-Н).
Приклад 237
Ме
МИ тро - М -- му о7
СА го 4-(6-(4-((8)-2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-((Н)-2- метоксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду (К)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 236; 10,0 мг, 0,0215 ммоль) в ДХМ (300 мкл) послідовно додавали (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту (5,36 мг, 0,0322 ммоль), ОІЕА (15 мкл, 0,086 ммоль) і НАТИ (12,3 мг, 0,0322 ммоль). Після перемішування протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (10-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (10,4 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/2 - 541,2 (М--Н).
Приклад 238
М-
МИ стро - зм -- 1) й з м
С м (8)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду (К)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 236; 9,4 мг, 0,020 ммоль) в ОСЕ (300 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (5,5 мг, 0,040 ммоль) і Мавн(Асо)»з (13 мг, 0,061 ммоль), а потім перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища.
У суміш додавали Меон (500 мкл) і очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (10-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9,3 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/7 - 514,3 (М'-Н).
Сполуки із таблиці Т отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 238, замінюючи б-метоксинікотинальдегід відповідним альдегідом.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, і тривалість реакції коректували відповідно. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента отримували зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця Т
Мо г. МС (арсі)
М- ( щ- (п)-4-(6-(4-(5-
МОМ хлоропіридин-2- ілуметил)піперазин-1- 239 стро -4 Я; ілупіридин-З-іл)-6-(2- (Мен) ру СІ метоксипропокси)піра І
М 4 | золо|1,5-аІпіридин-3-
М м м карбонітрил
М-- (8)-6-(2- 4 ! метоксипропокси)-4-
Мои
М (6-44-(45-. ? метоксипіридин-2- 240 стро -4 М ілуметил)піперазин-1- (Мен) ру Ге! іл)піридин-3- І
М 4 | о іл)піразоло|1,5-
С м хо а|піридин-3-
М карбонітрил
М- (п)-6-(2- 4 ! метоксипропокси)-4-
М. ие
М (6-(4-(5- ? метилпіридин-2- 241 стро -4 М іл)уметил)піперазин-1- Ме, р іл)піридин-3-
М й | іл)піразоло|1,5-
МС м хх а|піридин-3-
М карбонітрил
Приклад 242
Ме
МИ щ -- му о7 тро
Ге) 4-(6-(4-((28)-2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-((5)-2- метоксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид (5)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р5б; 10,4 мг, 0,0223 ммоль) в ДХМ (300 мкл) послідовно додавали (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту (5,57 мг, 0,0335 ммоль), ОІЕА (15,6 мкл, 0, 0894 ммоль) і НАТИ (12,7 мг 0,0335 ммоль). Після перемішування протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (10-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням неочищеної сполуки, зазначеної в заголовку. Неочищену сполуку піддавали повторній хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,6 мг, 1395 вихід). МС (арсі) т/2 - 541,3 (МАН).
Приклад 243
М--
ММ о ра -ито -дй М
Е - Ге) й - м
С м ж М (5)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)уметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду (5)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р5б; 21 мг, 0,036 ммоль) в ОСЕ (400 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (9,9 мг, 0,072 ммоль) і Мавн(Асо)з (23 мг, 0,11 ммоль), а потім перемішували протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища.
Суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (8,5 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/7 - 514,2 (М.-Н).
Приклад 244
Ме
МИ ото й | зом ще
М Я
С. М (5)-6-(2-метоксипропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)піразоло!|1,5-а|Іпіридин-3 карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 243, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на піколінальдегід для отримання очищеної сполуки, зазначеної в заголовку (8,2 мг, вихід 47905).
МС (арсі) т/: - 484,2 (МАН).
Приклад 245
Ме
Кави то - | зм -- му вовни (в) трет-Бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2-метокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперазин-1-карбоксилат
У холодний (0 Ще) розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)/піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоксилату (Приклад 152; 68 мг, 0,138 ммоль) в ДМФА (1,4 мл) додавали Ман св) (9,94 мг, 0,414 ммоль) і перемішували протягом 25 хвилин при 0 "С перед додаванням йодометану (25,9 мкл, 0,414 ммоль). Реакційну суміш перемішували 90 хв при температурі навколишнього середовища. В отриману суміш додавали Меон (500 мкл), а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095 АСМ/вода як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (52,5 мг, вихід 7590). МС (арсі) т/2 - 507,3 (М.Н).
Приклад 246
М-
МА то 2 ге 2 НС - м
МС мн
Дигідрохлорид 6-(2-метокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин трет-бутил-4-(5-(3-ціано-6-(2-метокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)піридин-2-іл)піперазин-1-карбоксилату (Приклад 245; 67 мг, 0,132 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали 5-6 М НСЇ в ізо-РГОН (4 мл, 20,0 ммоль) і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Розчин випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (63,5 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 407,2 (МА-Н).
Приклад 247
М--
МАМ то до зем -Ж- М о7
С
ОО
(8)-6-(2-метокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(2-метокси-2-фенілацетил)піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суспензію дигідрохлориду 6-(2-метокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)/піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 246; 10,4 мг, 0,0217 ммоль) в ДХМ (300 мкл) послідовно додавали (К)-2-метокси-2-фенілоцтову кислоту ((5,41 мг, 0,0325 ммоль), ОІЕА (15,1 мкл, 0,0868 ммоль) і НАТИи (12,4 мг, 0,0325 ммоль). Після перемішування протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (11,9 мг, вихід 9995). МС (арсі) т/2 - 555,3 (МАН).
Приклад 248 ще о
ЕМ но | р вас Тон сер ще М
Н я гл 2,2,2-трифлуороацетат 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-М-феніл-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-6-карбоксаміду
До суспензії дигідрохлориду /4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43, 0,030 г, 0,063 ммоль) в ОМА (0,75 мл) додавали триєетиламін (0,044 мл, 0,31 ммоль), а потім ізоціанатобензен (9 мг, 0,075 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою. Після розділення фаз водний шар екстрагували ДХМ. Органічні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували. Неочищену сполуку очищали з використанням ВЕРХ біїзоп Ргер (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,019 г, вихід 48,095). "Н ЯМР (СОСІ») б 8,41 (м, 1Н), 8,20-8,22 (м, 2Н), 8,00- 8,03 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,18-7,22 (м, ЗН) 6,99-7,03 (м, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 4,39-4,42 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 2,80-2,84 (м, 1Н), 1,60-1,62 (м, 1Н), 1, 38 (с, 6Н). МС (арсі) т/л - 524,2 (М.а-Н).
Приклад 249
М-
М. М -- й й но о м ї пф
М
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(хінолін-б-ілметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
До суспензії дигідрохлориду /4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43, 25 мг, 0,0524 ммоль) в 1,2-дихлороетані (0,3 мл) додавали хінолін-б-карбальдегід (8,23 мг, 0,0524 ммоль), а потім триацетоксигідроборат натрію (33,3 мг, 0,157 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Після 4 годин перемішування реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, а потім 0-10095 (20956 МеОН з 295 МНАОНІ в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням зазначеної в заголовку сполуку (14,8 мг, вихід 51,895). "Н ЯМР (СОзОб) б 8,76 (м, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,22-8,25 (м, 2Н), 7,96 7,99 (д, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,75-7,80 (м, 2Н), 7,43-7,47 (м, 4Н), 7,24 (д, 1Н), 6,77-6,80 (д, 1Н), 3,83- 3,92 (м, 8Н), 3,59- 3,64 (д, 2Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 1,69-1,72 (д, 1Н), 1,33 (с, 6Н). МС (арсі) т/2 - 546,3 (М.--Н).
Приклад 250
М--
МОм но
Оу зх . п
М зх Ам в) 4-(6-(6-(5-флуоро-6-метоксинікотиноїіл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
До суспензії дигідрохлориду /4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло |1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат Р43, 25 мг, 0,05237 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали 5-флуоро-б-метоксинікотинову кислоту (11,7 мг, 0,069 ммоль), НАТО (23,9 мг, 0,063 ммоль) і ОСІБЕА (36 мкл, 0,21 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Після перемішування протягом двох годин реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали з використанням хроматографії на силікагелі (0- 2096 ЕОАсС/Меон як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (15,4 мг, вихід 52,895). "Н ЯМР (СОзОБ) б 8,39-8,41 (д, 1Н), 8,28-8,30 (м, 2Н), 8,25-8,27 (д, 1Н), 7,71-7, 77 (м, 2Н), 7,25-7,27 (д, 1Н), 6,73-6,76 (д, 1Н), 4,86-4,95 (уш.м, 1Н), 4,66-4,75 (уш.м, 1Н), 4,18-4,29 (уш.м, 1Н), 3,60-3,77 (м, ЗН), 2,91-2,99 (м, 1Н), 1,73-1,79 (д, 1Н), 1,32 (с, 6Н). МС (арсі) т/2 - 558,2 (М.-Н).
Приклад 251
М--
М. см (9) 4 | й:
М М ей Щи р у; "а 4-(6-(6-(втор-бутилсульфоніл)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
До суспензії дигідрохлориду /4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43, 0,0278 г, 0,0582 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали триетиламін (0,032 мл, 0,233 ммоль), а потім втор- бутилсульфонілхлорид (10,0 мг, 0,064 ммоль) при температурі навколишнього середовища.
Після перемішування протягом однієї години в реакційну суміш додавали додаткову кількість триетиламіну (15,8 мкл, 0,116 ммоль) і втор-бутилсульфонілхлориду (20,0 мг, 0,128 ммоль), і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових17 годин.
Після перемішування протягом ночі реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і очищали з використанням препаративної ВЕРХ сіїЇзоп (5-9595 вода/АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Бажані фракції потім об'єднували і розподіляли між 4:1 ДХМ: ІРА, і насиченим водним
Мансоз. Органічні екстракти об'єднували і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (7,5 мг, вихід 23,395). МС (арсі) т/2 - 525,2 (МАН).
Приклад 252
М--
М. 2 М орто дд | с
М їй ЯЗ о о 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(б-метоксинікотиноїіл)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
До суспензії дигідрохлорид //4-(6-(3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З3-іл)упіридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43, 0,6 г, 1,26 ммоль) в ДХМ (25 мл) додавали 2-метокси-5-піридинкарбонову кислоту (0,231 г, 1,51 ммоль),
НАТИ (0,573 г, 1,51 ммоль) і ОІЕА (0,876 мл, 5,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, а потім додавали додаткову кількість
ПІЕА (0,220 мл, 1,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ (40 мл) і насиченим водним розчином хлориду амонію (40 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (3 х25 мл). Органічні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і випаровували. Неочищену сполуку очищали з використанням хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-1095
ЕОАСсС/Меон як градієнт елюента). Виділений продукт розчиняли в ДХМ (10 мл), додавали активоване вугілля, фільтрували через СеШефФ і промивали ДХМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з одержанням вказаного в заголовку продукту (470 мг, вихід 69,395). "Н ЯМР (ДМСО-ав) б 8,60-8,65 (д, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,49-8,51 (м, 1Н), 8,28-8,31 (д, 1Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 7,73-1,18 (м, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 6,81-6,85 (м, 1Н), 6,65-6,69 (д, 1Н), 4,84-4,94. (уш.м, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,51-4,63 (уш. М, 1Н), 4,04-4,20 (уш. М, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,83 (с, 2Н) 3,60-3,63 (м, 2Н), 3,42-3,53 (уш.м, 1Н), 2,75-2,85 (м, 1Н), 1,63-1,69 (м, 1Н), 1,18 (с, 6Н). МС (арсі) т/72 - 5402 (МН).
Приклад 253
М--
МО то й | Бе й м МН» па і) 4-(6-(4-(О-лейцил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(К)-(1-(4-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)піперазин-1-іл)-4-метил-1-оксопентан-2-ілукарбамату. У розчин біс(2,2,2- трифлуороацетат) б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р74; 64 мг, 0,184 ммоль) в ДМФА (4 мл) послідовно додавали НАТУ (138 мг, 0,36 ммоль), (трет-бутоксикарбоніл)-О-лейцин (42,5 мг, 0,184 ммоль) і ОІЕА (192 мкл, 1,10 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений МансСОз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ.
Органічні речовини сушили над Мд5О», фільтрували і випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (39 мг, вихід 3895). МС (арсі) пт/72 - 562,3 (МАН).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(4-(О-лейцил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|Іпіридин-З-карбонітрилу. В розчин / трет-бутил(К)-(1-(4-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)-4-метил-1-оксопентан-2-іл)карбамату (стадія 1; 39 мг, 0,069 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали ТФК (2 мл) і перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений Мансоз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ. Органічний шар сушили над Мд5О», фільтрували і випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки. (25 мг, вихід 7895). МС (арсі) т/72 - 462,3 (М'-Н).
Приклад 254
М-
МАМ то -- М -- МУ МН»
СА сі
ТУ
(8)-4-(6-(4-(2-аміно-2-(3-хлорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил(К)-(1-(З-хлорофеніл)-2-(4-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло(|1,5- а|піридин-4-іл))піридин-2-іл)піперазин-1-іл)-2-оксоетил)икарбамату. У розчин /б-етокси-4(6- (піперазин-1-іл)піридин-З-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7З; 261,9 мг, 0,517 ммоль) в ДМФА (7,5 мл) додавали 2(К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(3- хлорофеніл)оцтову кислоту (429,6 мг, 1,503 ммоль) і НАТИ (571,6 мг, 1,503 ммоль), потім перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли ЕЇОАсС, потім екстрагували водою (3х) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, яку використовували безпосередньо на стадії 2 без додаткового очищення (передбачуваний кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 616,3 (МН).
Стадія 2. Отримання (К)-4-(6-(4-(2-аміно-2-(З-хлорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. Неочищений трет-бутил(К)-(1-(3-
хлорофеніл)-2-(4-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2 іл)піперазин-1-іл)-2- оксоетил)карбамат (стадія 1; 0,7517 ммоль) розчиняли в 1:11 ДХМ:ТФК (7,5 мл), перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9095 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, розбавляли 4:11 ДХМ'їзо-РГОН і екстрагували насиченим МаНсСоО»/водн)». Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок вимагав подальшого очищення хроматографією на силікагелі (використовуючи 1 -3095
ДХМ-Меон з 295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (110,4 мг, вихід 28905). МС (арсі) т/2 - 516,2 (М.Н).
Приклад 255
М-
МИ йо -- | М 4 МУ МН» (6)
Е
4-(6-(4-(2-аміно-2-(4-флуорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(2-(4-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперазин-1-іл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксоетил)іукарбамату. У суміш б-етокси-4(6-(піперазин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7З; 53 мг, 0,15 ммоль), (2)-М-(В)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-флуорофеніл)оцтової кислоти (41 мг, 0,15 ммоль) і НАТИи (174 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (761 мкл) додавали ОІЕА (106 мкл, 0,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і потім фільтрували. Фільтрат упарювали при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10956 ДХМ/Меон як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (рацемізація відбувалася в данних умовах) (87 мг, вихід 9595). МС (арсі) т/2 - 500,2 (МН).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(4-(2-аміно-2-(4-рлуорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(2-(4-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)-1-(4-флуорофеніл)-2- оксоетил)карбамату (стадія 1; 87 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (1,45 мл) додавали ТФК (112 мкл).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 СНСІзЗ/МеонН як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорометані/суміші ізомерів гексану, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки, передбачаючи кількісний вихід. МС (арсі) т/2 - 500,2 (МН).
Приклад 256
М--
ММ
-о -- М
МН
- м 2
См (в)
Е
4-(6-(4-(3-аміно-2-(4-флуорофеніл)пропаноіл)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-
Зоо етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(3-(4-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперазин-1-іл)-2-(4-флуорофеніл)-3-оксопропіл)укарбамат. У суміш б-етокси-4(6-(піперазин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7З; 42 мг, 0,12 ммоль), 3- (Ктрет-бутокси)карбоніл|аміно)-2-(4-флуорофеніл)пропанової кислоти (34 мг, 0,12 ммоль) і
НАТИ (138 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (603 мкл) додавали ОІЕА (42 мкл, 0,24 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 СНСІзЗ/МеОн з 0- 196 МНАОН як градієнт елюента). Фракції що містять бажану сполуку, об'єднували, випаровували при зниженому тиску, а потім розтирали з сумішшю ізомерів гексану для отримання очищеної зазначеної в заголовку сполуки (42 мг, вихід 5790). МС (арсі) т/72 - 514,3 (М-Вос).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(4-(З-аміно-2-(4-флуорофеніл)пропаноіл)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин / трет-бутил(3-(4-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)-2-(4-флуорофеніл)-3- оксопропіл)карбамату (стадія 1; 42 мг, 0,068 ммоль) в ДХМ (684 мкл) додавали ТФК (53 мкл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 СНСІзЗ/МеОн з 0- 196 МНАОН як градієнт елюента). Фракції що містять бажану сполуку, об'єднували, випаровували при зниженому тиску, потім розтирали з сумішшю ізомерів гексану для отримання очищеної зазначеної в заголовку сполуки (35, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 514,2 (М.-Н).
Приклад 257
Ме
М. й М
І, ц но о ще; ак тк (в) трет-Бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-карбоксилат
Суміш 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу |(Інтермедіат Р4і2; 1,70 г, 8,55 ммоль), трет-бутилового естеру 3,6- діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-карбонової кислоти (1,70 г, 8,55 ммоль) і К»СОзгтв) (7,88 г, 57,0 ммоль) в ДМСО (7 мл) перемішували 12 годин при 90 "С. Отриману густу суспензію розбавляли додатковою кількістю ДМСО (2 мл) і перемішували протягом 12 годин при 90 "С. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли водою (100 мл). Водну суміш промивали ДХМ. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МоЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (30-8095 ЕОАс/суміш ізомерів гексану в якості градіентної елюентної системи) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2,87 г, вихід 100905).
МС (арсі) т/2 - 505,2 (МАН).
Приклад 258
М- но -д о хх 2 НС ра І
М М
МН
Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)/піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин З-карбонітрил
У розчин трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-
іл)упіридин-2-іл)-3, б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-6-карбоксилату (Приклад 257; 3,05 г, 6,04 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали 4 н НСІ в діоксані (15,1 мл, 60,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ та толуолом, а потім обробляли ультразвуком перед випаровуванням при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (2,44 г, кількісний вихід). МС (арсі) пт/7 - 405,2 (М'-Н).
Приклад 259
М- клан то ря М 4 М мно сх щі Е 4-(6-(6-(2-аміно-2-(4-флуорофеніл)ацетил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(2-(3-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин- 2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксоетил)карбамату.
У суміш 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (Інтермедіат Р75; 30 мг, 0,083 ммоль), (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4- флуорофеніл)оцтової кислоти (22 мг, 0,083 ммоль) і НАТИи (95 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (416 мкл) додавали ОІЕА (58 мкл, 0,33 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, розбавляли водою і фільтрували під вакуумом. Зібрані тверді речовини розчиняли в ДХМ, сушили над безводним МагбОкхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (рацемізація відбувалася в даних умовах) (15 мг, вихід 2995). МС (арсі) т/2 - 512,2 (МН).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(6-(2-аміно-2-(4-рлуорофеніл)ацетил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(2-(3-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-іл)-1-(4-рлуорофеніл)-2-оксоетил)карбамату (стадія 1; 15 мг, 0,025 ммоль) в ДХМ (245 мкл) додавали ТФК (19 мкл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 СНСІзЗ/Меон з 0-195 МНАОН як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з
ДхХМ/суміші ізомерів гексану, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2 мг, 1695 вихід). МС (арсі) т/7 - 512,2 (М.--Н).
Приклад 260
М-
МЕМ
МН
- М 2
М
(в)
Е
4-(6-(6-(3-аміно-2-(4-флуорофеніл)пропаноїіл)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3-іл)піридин-3- іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку отримували і очищали, використовуючи аналогічну двостадійну методику, описану в Прикладі 259, замінюючи (К)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)- 2-(4-флуорофеніл)оцтову кислоту на 3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-
флуорофеніл)пропанову кислоту і з використанням меншої кількості ОІЕА (2 еквівалента) на стадії 1. Розтирання з сумішшю ізомерів гексану на кінцевій стадії давало вказану в заголовку сполуку (34 мг, загальний вихід 6995). МС (арсі) т/72 - 526,2 (М'-Н).
Приклад 261
М-- кан т - М Зм
См а СІ г (8)-4-(6-(4-(2-(З-хлорофеніл)-2-(диметиламіно)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш (К)-4-(6-(4-(2-аміно-2-(З-хлорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Приклад 254; 56,8 мг, 0,110 ммоль) в 1:1
ДХМ:Меон (1,1 мл) послідовно додавали формальдегід (82,7 мкл, 1,10 ммоль) і Мавн(Асо)з (117 мг, 0,550 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і екстрагували сумішшю 41 ДХМ':ізо-РГОН і насиченим МаНсСоОхз(водн)о. Органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (47,8 мг, вихід 8095). МС (арсі) т/7 - 544,3 (М'-Н).
Сполуки із таблиці О отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для синтезу Прикладу 261, із заміною (К)-4-(6-(4-(2-аміно-2-(З-хлорофеніл)ацетил)піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу відповідним аміном Прикладу, наведеного в таблиці. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС, а тривалість реакції (і потреба в додаткових кількостях реагентів) коректували відповідним чином. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. Де зазначено ()- і у випадку, якщо за допомогою хроматографічного очищення не виділили сіль ТФК зазначеної в заголовку сполуки, вторинну основну обробку після хроматографічного очищення, що використовували в Прикладі 261, не проводили.
Таблиця О
Мо Використ я МС (арсі)
Прикладу іаний амін Структура Хімічна назва т/?
М 4-(6-(4-(2- й щ (диметиламіно)-
МОМ 2-(4- р | р флуорофеніл)ац 262 Пр. 255 Ге | М етил)піперазин- 528,30 - 1-ілупіридин-3- |(М-АН)
Зак - м М іл)-6-
См етоксипіразоло!ї1, 5-а|піридин-3- (Ф) Е карбонітрил зо
ЗОЗ
Таблиця Ш (продовження)
М- 4-(6-(4-(3-
МИ М (диметиламіно)- 2-(4- то - с флуорофеніл) 263. |Пр.256 | | пропаноіл)піпера | 542,30 д МУ М. зин-1-іл)піридин- ) (МАН)
С ж З-іл)-6- етоксипіразоло!ї1, о 5-а|піридин-3-
Е | карбонітрил
М-
М Д--к В ба диметил: лейцил)піперази ова п ен М н-1-іл)піридин-3- | 490,30 р. 264 | ' - ки іл)-6- (М.Н). м М етоксипіразоло|1, ки 5-а|піридин-3- карбонітрил о 4-(6-(6-(2-
М-- (диметиламіно)- ! 2-(4-
МОм флуорофеніл)ац етил)-3,6- овв |Пр.259 тут М діазабіцикло|3.1. | 540,2 ру Ко Тгептан-3- (МАН) їй М іл)піридин-З-іл)-
М 6- етоксипіразоло!ї1, (Ф) 5-а|піридин-3-
Е карбонітрил 4-(6-(6-(3-
Ме (диметиламіно)-
МО 2-(А- флуорофеніл)
УтЗо -д с пропаноіл)-3,6- 266 Пр. 260 | | діазабіцикло|3.1. | 554,2
І ск Му 1Ігептан-3- (М--Н) ц іл)піридин-З-іл)- б6- о етоксипіразоло!ї1,
Е | 5-а|піридин-3- карбонітрил " Очищення здійснювали з використанням хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК) з подальшою вторинною хроматографією на силікагелі (2-595 МеОН в ДХМ).
Приклад 267
М-
МАМ
- М ДМ / он
М сх (о); б-етокси-4(6-(6-(6-гідроксинікотиноіл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У посудині під тиском суміш б-етокси-4(б-флуоропіридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Рб; 0,266 г, 0,941 ммоль), біс(2,2,2-трифлуороацетат) (3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-іл)(б-гідроксипіридин-З-ілуметанон (Інтермедіат К; 0,172 г) 0,385 ммоль) і ТЕА (2,19 мл, 15, 7 ммоль) суспендували в ДМСО (5 мл). Посудину герметично закривали, а потім реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 90 "С. Додавали додаткову кількість ТЕА (2 мл) і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 5 днів в герметичній посудині. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суміш розбавляли ДХМ і гасили насиченим МНаСі(водн). Погашену суміш екстрагували
ДХМ (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), Ффільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) і знову хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2595 (937 Меон/Мнон) в
ДХМ) як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (117 мг, вихід 6395). МС (арсі) т/7 - 482,2 (МАН).
Приклад 268: 2,2,2-трифлуороацетат б-етокси-4(6-(6-(6б-пропоксинікотиноіл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил і Приклад 269: 2,2,2-трифлуороацетат б-етокси-4-(6-(6-(6-оксо-1-пропіл-1,6-дигідропіридин-3-карбоніл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил.
Віт, кох яке ди Ку М ку ит М Н
ПОТ Ї т тек щей она М - ШКО тних - ве всяк І - ї С Ж з я
Й Ї
Ме, ше М НЕ се
Ї Я о а ро а й ш кутя що М ща о й ві що
Пр.269 о
У розчин б-етокси-4(6-(6-(б-гідроксинікотиноїіл)-3,б-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 267; 8 мг, 0,017 ммоль) в ДМСО (0,4 мл) додавали Ман (0,6 мг, 0,025 ммоль) і перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суспензію додавали 1-йодопропан (17 мкл, 0,17 ммоль) і перемішували протягом ночі при 85 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і гасили насиченим МНасС(водн).
Двофазну суміш екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з незалежним отриманням вказаних у заголовку сполук, які являють собою продукти поєднання таутомерної вихідної речовини. Приклад 268: 2,2,2-трифлуороацетат 6- етокси-4(6-(6-(б-пропоксинікотиноїіл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-З-іл)піразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (1,2 мг, вихід 1495). РХМС (арсі): Тг - 2,01 хв, т/72 - 524,2 (МАН).
Приклад 269: 2,2,2-трифлуороацетат б-етокси-4(6-(6-(6-оксо-1-пропіл-1,6-дигідропіридин-3- карбоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)/піридин-З-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (4,8 мг, вихід 5595). РХМС (арсі): Тг - 1,73 хв, т/7 - 524,2 (М.а-Н).
Приклад 270
М-
МАМ ке) д-д- М в | иа
М с
Ге) б-етокси-4(6-(6-(6-(2-метоксиетокси)нікотиноїл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин б-етокси-4(6-(6-(б-гідроксинікотиноїіл)-3,б-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 267; 18 мг, 0,037 ммоль) в ДМСО (0,4 мл) додавали Ман (1,8 мг, 0,075 ммоль) і перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища. В отриману суспензію додавали 1-бромо-2-метоксиетан (40 мкл, 0,037 ммоль) і перемішували протягом ночі при 85 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і гасили насиченим МНасС(водн).
Двофазну суміш екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОкхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-3095 Меон/ЕюЮАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2,5 мг, 1295 вихід). МС (арсі) т/2 - 540,2 (МАН).
Приклад 271
М-
ММ
Хто - М
А зо б-етокси-4(6-((35,5Н)-4-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат
Рб; 14,6 мг, 0,0518) ії (25,6К)-1-(6б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-2,6-диметилпіперазин-біс(2,2,2- трифлуороацетат) (Інтермедіат К17; 36 мг, 0,078 ммоль) і К»еСОз(тв) (71,6 мг, 0,518 ммоль) в
ДМСО (104 мкл) перемішували протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) і знову хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-20956 МеоОН в ДХМ з 295
МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (5,45 мг, 2195 вихід). МС (арсі) т/7 - 498,3 (МАН).
Приклад 272
Ме
МА но -
СМ ко і м7 Ту МН»
С в) 4-(6-(4--ЮО-лейцил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(К)-(1-(4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)-4-метил-1-оксопентан-2- ілукарбамат. У розчин біс-ТФК-солі 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (81 мг, 0,206 ммоль) в ДХМ (б мл) послідовно додавали (трет-бутоксикарбоніл)-О-лейцин (47,7 мг, 0,206 ммоль), НАТИи (94,2 мг, 0,248 ммоль) і
СІЕА (216 мкл, 1,24 ммоль), потім перемішували протягом З годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений Мансоз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ. Органічні речовини сушили над МаозО»4, фільтрували і випаровували з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку безпосередньо використовували на наступній стадії, передбачаючи кількісний вихід. МС (арсі) т/7 - 606,4 (М-А-Н).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(4--(ЮО-лейцил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(К)-(1-(4-(5-(3-ціано- 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридину-2-іл)піперазин-1-іл)-4- метил-1-оксопентан-2-іл)карбамату (стадія 1, передбачувано 125 мг, 0,21 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали ТФК (2 мл) і перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища. Після упарювання при зниженому тиску реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений Мансоз і екстрагували 20965
ІПС в ДХМ. Органічні речовини сушили над Мод5О5, фільтрували і випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (34 мг, 33905 вихід за 2 стадії). МС (арсі) т/2 - 506,3 (МН).
Приклад 273
М--
МАМ но -
СМ хо У | кт му тм
С о 4-(6-(4--(диметил-О-лейцил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш 4-(6-(4--О-лейцил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (34 мг, 0,067 ммоль) і формальдегіду (50,1 мкл, 0,672 ммоль) в ДХМ (672 мкл) додавали Мавн(Асо)з (71,3 мг, 0,336 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений МансСОз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ.
Органічні речовини сушили над Мд5О», фільтрували і випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (31 мг, вихід 86905). МС (арсі) т/72 - 534,3 (М.--Н).
Приклад 274
Ме
МА но - (в) СМ ав чно мук
СК в) (5)-4-(6-(4-(2-(амінометил)-4-метилпентаноіл)піперазин-1-іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(5)-(2-(4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси))піразолої|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)/піперазин-1-карбоніл)-4- метилпентен)карбамату. У розчин гідрохлориду 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин- 1-іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ39; 52 мг, 0,112 ммоль) в
ДМФА (4 мл) послідовно додавали НАТО (51,0 мг, 0,151 ммоль), (5)-2-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)метил)-4-метилпентанову кислоту (30, 2 мг, 0,123 ммоль) і ОІЕА (77,9 мкл, 0,447), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений МансСОз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ.
Органічні речовини сушили над Мо95О5, фільтрували і випаровували, отримуючи вказану в заголовку сполуку (51 мг, вихід 74905). МС (арсі) т/2 - 620,4 (М.-Н).
Стадія 2. Отримання (5)-4-(6-(4-(2-(амінометил)-4-метилпентаноїіл)піперазин-1-іл)/піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин / трет- бутил(З)-(2-(4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси))піразоло|(1,5-а|піридин-4-іл)упіридин-2- іл)упіперазин-1-карбоніл)-4-метилпентен)карбамату (стадія 1; 51 мг, 0,082 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали ТФК (2 мл) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Після упарювання при зниженому тиску реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений Мансоз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ. Органічні речовини сушили над МозоО»5, фільтрували і випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, вихід 8295). МС (арсі) т/2 - 520,3 (МАН).
Приклад 275
М--
М. й СМ то - с
М м г Ме» си о (5)-4-(6-(4-(2-((диметиламіно)метил)-4-метилпентаноїіл)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У суміш (5)-4-(6-(4-(2-(амінометил)-4-метилпентаноіл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (33 мг, 0,635 ммоль) і формальдегіду (47,3 мкл, 0,635 ммоль) в ДХМ (635 мкл) додавали Мавн(Асо)з (67,3 мг, 0,318 ммоль). Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений Мансоз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ. Органічні речовини сушили над МаозО»4, фільтрували і випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13 мг, 3795 вихід). МС (арсі) т/2 - 548,3 (МАН).
Зо8
Приклад 276
М-
МАМ но - ів) СМ ра Фо о а - м і ма ів) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(б-метоксинікотиноіл)піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р40; 25 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (1,3 мл) послідовно додавали 2-метокси-5-піридинкарбонову кислоту (11,71 мг, 0,07644 ммоль), НАТИ (29,07 мг, 0,07644 ммоль) і СІЕА (44,38 мкл, 0,2548 ммоль), потім перемішували протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 40-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням напівочищеної сполуки. Напівочищену сполуку піддавали повторній хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295 МНАОН/20956 Меон//воо ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (14,91 мг, вихід 4495). МС (арсі) т/7 - 528,2 (М.-Н).
Приклад 277
М-
МЕ но -
СМ ав
М МН» тес в)
Е
4-(6-(4-(2-аміно-2-(4-флуорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил(2-(4-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)-1-(4-флуорофеніл)-2- оксоетил)карбамату. У суміш гідрохлориду 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ39; 50 мг, 0,12 ммоль), (К)- 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-флуорофеніл)оцтової кислоти (31 мг, 0,12 ммоль) і НАТО (133 мг, 0, 35 ммоль) в ДХМ (583 мкл) додавали ОІЕА (122 мкл, 0,70 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску. Фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РгОН, промивали насиченим
МаНсоОзрводн» і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (61 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/2 - 644,4 (М'-Н).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(4-(2-аміно-2-(4-рлуорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-З-іл)- 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(2-(4- (5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)піперазин-1- іл)-1-(4-флуорофеніл)-2-оксоетил)карбамату (стадія 1; 61 мг, 0,095 ммоль) в ДХМ (948 мкл) додавали ТФК (73 мкл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, потім розподіляли між 4:1 ДХМ':їзо-РГОН і насиченим МаНсСоОзіводн). Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорметані/суміші ізомерів гексану, а потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену вказану в заголовку сполуку (3,4 мг, 790 вихід). МС (арсі) т/2 - 544,2 (МН).
Приклад 278
М-
МОМ но -й о СМ
ХО Сх зчк м М тес о Е 4-(6-(4-(2-(диметиламіно)-2-(4-флуорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У суміш 4-(6-(4-(2-аміно-2-(4-рлуорофеніл)ацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 277; 30 мг, 0,055 ммоль) в
ДХМ (552 мкл) додавали послідовно формальдегід (16,4 мкл, 0,221 ммоль) і Мавн(Асо):з (58,5 мг, 0,276 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш фільтрували. Отриманий фільтрат упарювали при зниженому тиску і залишок очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували, потім розподіляли між 4:11 ДХМ:ізо-РГОН і насиченим МаНсСоОзеводн).
Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагоОглств, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорметані/суміші ізомерів гексану, а потім випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену вказану в заголовку сполуку (13,7 мг, вихід 4390). МС (арсі) т/72 - 572,3 (М.--Н).
Приклад 279
М-
ММ но Ден
М аа му
М. -- й о 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(ізобутилсульфоніл)піперазин-1-іл)упіридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин гідрохлориду 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РЗ39; 24,1 мг, 0,0562 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали послідовно ТЕА (38,1 мкл, 0,281 ммоль) і ізобутансульфонілхлорид (8,07 мкл, 0,0618 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і розподіляли між 4:1
ДХМ:ізо-РГОН і насиченим МаНсСоОзіводн)о. Водні екстракти знову екстрагували сумішшю 4:1
ДХМ:ізо-РГОН (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОджтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (14,3 мг, вихід 5095). МС (арсі) т/7 - 513,2 (МАН).
Приклад 280
М--
ММ но ст ів) М ва і
М са
Ду 4-(6-(6-(6б-етилпіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У суміш дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 20 мг, 0,042 ммоль) в
ДХМ (0,5 мл) додавали послідовно б-етилнікотинальдегід (11,33 мг, 0,08379 ммоль) і
Мавн(Асо)з (26,64 мг, 0,1257 ммоль). Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (з використанням 0-20956 ДХМ/МеОН з 2956 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (18,03 мг, вихід 8295). МС (арсі) т/2 - 524,2 (МН).
Сполуки із таблиці М отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 280, із заміною б-етилнікотинальдегіду відповідним альдегідом і ДХМ на
ОСЕ як розчинник реакції. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС. Тривалості реакції і потреба в додатковій кількості реагентів коректували відповідним чином. Де зазначено (У, додавали кілька крапель льодяної оцтової кислоти після додавання Мавн(Асо)»з. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. У разі, якщо при хроматографії виділили сіль ТФК зазначеної в заголовку сполуки, хроматографічне очищенне супроводжувалася основною обробкою солі. Основні умови обробки включали розподіл солі ТФК між ДХМ або 1:11 ДХМ:МеонН і насиченим
МанНсозіводн) (і при необхідності додаткову екстракцію водою і/або насиченим водним розчином хлориду натрію), потім відділення органічних екстрактів, сушка над безводним МагбОкхжтв), фільтрування та випаровування при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у формі вільної основи.
Таблиця М
Ме де
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
М 6-(2-гідрокси-2-
Б метилпропокси)-4-(6-
МАМ (6-(4- метоксибензил)-3,6- 2ві1 ното Де діазабіцикло|3.1.11ге Ак ! птан-З-іл)упіридин-3- (Мен). сх о) нич
М те іл)піразоло!|1,5- под а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-4-(6-
М. ек (66
Новік чи Ба? но -й -ілуметил)-3,6- ; 282 р: 4. діазабіцикло|3.1.11ге | (М«Н) с М ДМ (Ф) птан-3-іл)піридин-3-
С т іл)упіразоло|1,5-
М Ха а|Іпіридин-3- карбонітрил
Таблиця М (продовження)
Ме Мо
Прикладу Структура Хімічна назва (вро)
М-- 4-(6-(6-(6-(трет- ! бутил) піридин-3- т МЕ ілуметил)-3,6- діазабіцикло!|3.1.1|ге 283 пото аа птан-З-іл)піридин-3- (мем) ко | іл)-6-(2-гідрокси-2- І
М йЗ метилпропокси)піраз ця | М оло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
Ме метилпропокси)-4-(6-
МИ (6-(5- метоксипіразин-2- но - іл)метил)-3,6- 527,2 284 То Ок діазабіцикло|3.1.11ге | (МН). з Ам. о птан-З-іл)піридин-3-
ГЛ Г іл)піразоло!|1,5-
М М а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-4-(6-
М. є М (6-(б-метокси-5- метилпіридин-3-
ГеТФ) р іл)метил)-3,6- 540,3 285 р: М, | діазабіцикло|3.1.1|ге | (М--Н).
ХУ М сс птан-З3-іл)піридин-3-
Й | іл)упіразоло|1,5-
М дм а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-4-(6- ! (6-((6-(2,2,2-
Мом трифлуороетокси) піридин-3-іл)метил)- 286 пото Дом в 13,6- (Мен) що | о. діазабіцикло!|3.1.11 І
М 5 ептан-З-іл)піридин-
ГЛ З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2- ! метилпропокси)-4-(6- їй ГЕ (в-(піридин-3- ілметил)-3,6- 287 пото Дю діазабіцикло|3.1.11ге (мем) ко | птан-З3-іл)піридин-3- І
М й: іл)упіразоло!|1,5- (по а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця М (продовження)
Мо
Мо о. .
Структура Хімічна назва (арсі)
Прикладу т/» 6-(2-гідрокси-2-
Ме що метилпропокси)-4-(6-
Мем (6-(5-метилпіридин-
З-ілуметил)-3,6- 288 пото ДК діазабіцикло|3.1.1)ге| 210,2 чу М птан-З3-іл)піридин-3- (Мун)
М с іл)упіразоло|1,5-
М - | а|піридин-3- карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2- ш о метилпропокси)-4-(6- їй ЕМ (6-(2-метокситіазол-
Б-ілуметил)-3,6- 289 пото Дн діазабіцикло|3.1.1)ге | 922 що | о птан-З3-іл)піридин-3- (Мун). їй 8- ілупіразоло|1,5-
М а|піридин-3-
М щ-- а карбонітрил 4-(6-(6-((6-
М- (диметиламіно)
М. є с піридин-3-іл)метил)- 3,6- но у-йб діазабіцикло|3.1.1|ге | 539,25 290 р: М | птан-З-іл)піридин-3- | (М--Н). ж М с М іл)-6-(2-гідрокси-2- (Й шо метилпропокси)піраз
М М оло(1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-4-(6-
М. є с (6-(б-метокси-4- метилпіридин-3-
Те) уБб іл)уметил)-3,6- 540,3 291 о й гі Й діазабіциклої3.1.11ге | (М«Н).
Мак: з пен ПИ
М М а|піридин-3- карбонітрил
М- 4-(6-(6-((3-флуоро-4- т лав метоксипіридин-2- іл)метил)-3,6- но дб іазабі 3.1.1|ге дй діазабіциклоїЇї І 292 ко » птан-3-іл)піридин-3- (мен)
М М іл)-6-(2-гідрокси-2- І
М | метилпропокси)піраз
З Ге) оло|1,5-а|піридин-3-
Е | карбонітрил
Таблиця М (продовження)
Ме Мо
Прикладу Структура Хімічна назва (вро)
М- 4-(6-(6-((6- й ! - хлоропіридазин-3-
МО тем іл)метил)-3,6- діазабіцикло!|3.1.1|ге 293 пото а ак птан-З-іл)упіридин-3- (Мен) чу сі іл)-6-(2-гідрокси-2- '
М й | метилпропокси)піраз
М хх М оло|1,5-а|піридин-3-
М карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-4-(6-
М. ев (6-(2- метоксипірімідін-5- ее) р іл)уметил)-3,6- 527,25 234 р: 4 М діазабіциклої3.1.11ге | (М«Н). хх М ДМ дб птан-3-іл)піридин-3- (Й Ж іл)піразоло|1,5-
М жи М а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М метилпропокси)-4-(6-
Б що (6-(1-метил-1Н-
А бензо|д|імідазол-5- іл)метил)-3,6- но їх й і 549,3 295 Ге) сви М-- діазабіцикло ра щу 7 ПВ Лептан-з- (Мун).
М іл)піридин-3-
М іл)упіразоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил
М-- 4-(6-(6-(6- ! ціанопіридин-3- т СЕ ілуметил)-3,6- діазабіцикло!|3.1.1|ге 296 пото а птан-З-іл)піридин-3- Мен) чу ДМ | іл)-6-(2-гідрокси-2-
М 5 метилпропокси)піраз
М | АМ оло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
Ме метилпропокси)-4-(6-
ММ (6-(6- метилпіридазин-3- но -й іл)метил)-3,6- 511,3 лай з з 297 р: М діазабіцикло|3.1.11ге | (Ман). хх М дй птан-3-іл)піридин-3- (Й Фо іл)піразоло|1,5-
М зм а|піридин-3- карбонітрил
Приклад 298
М-
ММ но - ів) СМ ра о о
М зм 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридазин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У суміш 4-(6-(6-(б-хлоропіридазин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 293; 56,2 мг, 0,106 ммоль) в Меон (0,5 мл) додавали 3095 мас. МаОМе (98,3 мкл, 0,529 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 5 годин при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали безпосередньо хроматографією на силікагелі (використовуючи 50-10095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-209060 МеОН в ЕТАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (49,38 мг, вихід 8995). МС (арсі) т/2 - 527,2 (МН).
Приклад 299
М-
ММ но - М ко В М--
Ж їй в
М. ли 4-(6-(6-(2-(диметиламіно)тіазол-5-іл)уметил)-3,6-діазабіцикло!/3.1.1|)гептан-З-іл)/піридин-3-іл)- 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 52,8 мг, 0,111 ммоль) і 2-(диметиламіно)тіазол-5-карбальдегіду (86,38 мг, 0,5530 ммоль) в ОСЕ (0,5 мл) додавали
Мавн(Асо)з (140,6 мг, 0,6636 ммоль). Після перемішування протягом 7 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ, екстрагували водою, потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 ДХМ/МеонН як градієнт елюента) для отримання очищеної зазначеної в заголовку сполуки (54,2 мг, вихід 9095). МС (арсі) т/2 - 545,2 (МН).
Сполуки із таблиці М/ були отримані з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 299, замінюючи 2-(диметиламіно) тіазол-5-карбальдегід відповідним альдегідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС. Тривалості реакції і потреба в додатковій кількості реагентів коректували відповідним чином. Там, де зазначено (), обробку водою перед хроматографією не проводили. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента. У разі, якщо при хроматографії виділили сіль ТФК зазначеної в заголовку сполуки, хроматографічне очищення супроводжувалося основною обробкою. Основні умови обробки включають розчинення солі ТФК в ДХМ, що містить ТЕА (1 мл), екстракцію водою, потім відділення органічних екстрактів і випаровування при зниженому тиску, що дає вказану в заголовку сполуку в формі вільної основи.
Таблиця М/
Ме Мо
Прикла Структура Хімічна назва (арсі) ду т/:
М-- 4-(6-(6-(1,2,3-тіадіазол-
М. 4-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1)гепта но -дй н-3-іл)піридин-3-іл)-6- 503,1 зб | о С, (2-тідрокси-2- (МН).
М 8 метилпропокси)піразол це Ж м о11,5-а|піридин-3-
М М карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
Мем метилпропокси)-4-(6-(6- ((1-ізопропіл-1 Н- но -д- піразол-4-іл)метил)-3,6-| 527,25
Зо р: М, діазабіцикло|3.1.1Ігепта| (МН).
Ж М -М н-З-іл)піридин-3-
СОДА іл)піразоло|1,5- й а|Іпіридин-3-карбонітрил
Ме 6-(2-гідрокси-2-
МОМ метилпропокси)-4-(6-(6- (тіазол-4-ілметил)-3,6- зо2 пото ЧАК діазабіцикло|3.1.1|)гепта (мем) що | н-З-іл)піридин-3- І
М МАХ іл)піразоло!|1,5-
М. ший а|Іпіридин-З3-карбонітрил
Ме 4-(6-(6-((3,5-
М. Ж с диметилізоксазол-4- іл)метил)-3,6- но - діазабіцикло|3.1.1)гепта 303 То Я і н-3-іл)піридин-3-іл)-6- (Ме) с М -М (2-гідрокси-2- І (й |е) метилпропокси)піразол
М. их о(1,5-а|піридин-3- карбонітрил
М- 6-(2-гідрокси-2-
М. є с метилпропокси)-4-(6-(6- ((1-метил-1Н-піразол-4-
І-І) - іл)уметил)-3,6- 499,2 304 р: й Я, діазабіцикло|3.1.1)гепта| (Ман). с М М н-3-іл)піридин-3- ій оД- іл)піразоло|1,5-
М їз а|Іпіридин-З-карбонітрил
М- 6-(2-гідрокси-2-
М. є с метилпропокси)-4-(6-(6- ((1-метил-1 Н-1,2,3- но р триазол-4-іл)уметил)- 5002 305 р: ї й, 3,6-діазабіцикло І3,10,11 (МН). с М мам гептан-3-іл)піридин-3-
М-- іл)упіразоло|1,5-
СК а|Іпіридин-3-карбонітрил
Таблиця М/ (продовження)
Мо
Мо ву" НИЙ т/2
Ме 6-(2-гідрокси-2-
М. метилпропокси)-4-(6-(6- цо | (1 -метил-1Н-імідазол- 306 то дес д М 4-іл)метил)-3,6- 499,2 щ ! діазабіцикло|3.1.1)гепта (М.Н). їй мех опіраоло в.
М-- іл)упіразоло|1,5-
М. ли а|піридин-3-карбонітрил
М-- 4-(6-(6-((1,5-диметил-
М. им 1Н-імідазол-4- но | р іл)метил)-3,6- дб діазабіцикло!|3.1.1)гепта 807 | Ко й, нд ілупівидин ЗЛ) 6. ЗІ3,а сх М М- (2-гідрокси-2- (Мун).
М -л-- метилпропокси)піразол 9І1,5-а|піридин-3- карбонітрил
М-- 4-(6-(6-(1 З-диметил-
М Д- ув разолллуметил): ; й но р діазабіцикло|3.1.1)гепта 308 р: М н-З-іл)піридин-З-іл)-6- 513,2 ко | М (2-гідрокси-2- (Мун).
М -х метилпропокси)піразол
М -- о/1,5-а|піридин-3- карбонітрил
М- 4-(6-(6-((1-етил-1Н-
Мои М піразол-4-іл)метил)-9,6- к | р діазабіцикло|3.1.1)гепта 309 кто сах н-З-іл)піридин-З-іл)-6- 513,2 щ | (2-гідрокси-2- (М--Н).
Тл г метилпропокси)піразол
М 9І1,5-а|піридин-3-
М й: У карбонітрил
Ме Тов г-диметил- щ -імідазол-4- т ЕМ ілуметил)-3,6- ві но р діазабіцикло|3.1 «МЦгепта 0 То Ж м н-З-іл)піридин-З-іл)-6- пло що м - (2-гідрокси-2- (Мен).
М- метилпропокси)піразол
Гл о о(1,5-а|піридин-3- карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
МИ метилпропокси)-4-(6-(6- но | р ((5-ізопропілізоксазол- 311 р: ак З-іл)метил)-3,6- 528,2 щ | діазабіцикло|3.1.1)гепта (М.Н).
М щ- н-З-іл)піридин-9-
М с іл)упіразоло|1,5-
М а|Іпіридин-3-карбонітрил
Приклад 312
М- кан но - (Ф); СМ ав ва м. в 4-(6-(6-(4-циклопропілтіазол-2-ілуметил)-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-3-іл)упіридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 52 мг, 0,109 ммоль) і 4-циклопропілтіазол-2-карбальдегід (17,5 мкл, 0,114 ммоль) в ОСЕ (1,09 мл) додавали
Мавн(Асо)з (69, 3 мг, 0,327 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЮОСЕ (1 мл) і додавали додаткову кількість 4-циклопропілтіазол-2-карбальдегіду (67 мкл, 0,43 ммоль) і Мавн(Асо):з (69,3 мг, 0,327 ммоль). Суміш перемішували протягом додаткових1,5 г при температурі навколишнього середовища, розбавляли водою (20 мл), а потім екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФК.
Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоО»зіводн), Потім екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (28,7 мг, вихід 46905). МС (арсі) т/72 - 542,3 (МАН).
Приклад 313
М--
МАМ но Ден М ва ов м. а 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((4-ізопропілтіазол-2-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 52 мг, 0,109 ммоль) і 4- ізопропіл-1,3-тіазол-2-карбальдегіду (16,9 мкл, 0,109 ммоль) в ОСЕ (1,09 мл) додавали
Мавн(Асо)з (69,3 мг, 0,327 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЮОСЕ (1 мл) і додавали додаткову кількість 4-циклопропілтіазол-2-карбальдегіду (67 мкл, 0,43 ммоль) і Мавн(Асо)з (69,3 мг, 0,327 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 1,5 г при температурі навколишнього середовища, розбавляли водою (20 мл), а потім екстрагували ДХМ (2х10 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595
АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсоОзріводн), Потім екстрагували ДХМ (2х10 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним Ма»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (27,8 мг, 4595 вихід). МС (арсі) т/7 - 544,3 (МАН).
Приклад 314
М-
МИ но - (в) СМ ав ов м. и в 4-(6-(6-(4-етилтіазол-2-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 52 мг, 0,109 ммоль) і 4-етил-2-тіазолкарбоксальдегіду (46,1 мкл, 0,327 ммоль) в ОСЕ (1,09 мл) додавали Мавн(Асо)з (139 мг, 0,654 ммоль). Після перемішування протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли насиченим МаНсСоОзіводн), потім екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (15,8 мг, вихід 2790). МС (арсі) т/2 - 530,3 (МАН).
Приклад 315
М-
МЕМ но - ко Ям в сх в) п
М Е
4-(6-(6-(3,5-дифлуоро-4-метоксибензил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 22 мг, 0,046 ммоль) в
РСЕ (230 мкл) додавали послідовно 3,5-дифлуоро-4-метоксибензальдегид (7,932 мг, 0,04608 ммоль) і Мавн(Асо)»з (29, З мг, 0,138 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295 МНАОН/2096 МеоОн/78956 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (13,9 мг, 5495 вихід). МС (арсі) т/7 - 561,2 (МАН).
Сполуки із таблиці Х отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 315, з заміною 3,5-дифлуоро-4-метоксибензальдегіду на відповідний альдегід. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС. Тривалість реакції і потреба в додатковій кількості реагентів коректували відповідним чином. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
У випадку, якщо при хроматографії виділили сіль ТФК зазначеної в заголовку сполуки, хроматографія супроводжувалася основною обробкою. Основні умови обробки включали розчинення солі ТФК в Меон (1 мл), фільтрування через основну смолу (Зігаїозрпеге5 МР-
НОСО»з, 100 мг), промивання МеоОН до відсутності продукту на основі УФ, випаровування фільтрату при зниженому тиску і подальшу азеотропну отгонку залишкової кількості води з ЕС2О з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки у формі вільної основи.
Таблиця
М 6-(2-гідрокси-2- п метилпропокси)-4-(6-(6- ие ((2-метилпіридин-4- іл)метил)-3,6- 316 о: ДК діазабіцикло|3.1.1)гепта 910,2 ко | н-З-іл)піридин-3- (МН)
М М іл)піразоло|1,5-
М - | а|піридин-3- карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2- т метилпропокси)-4-(6-(6-
Мом ((6-«(трифлуорометил) піридин-3-іл)метил)-3,6- 317 пото Де Е діазабіцикло|3.1.1Ігепта тбя чу Е ОЇ н-з3-іл)піридин-3- (МН).
М 7 | Е | іл)піразоло|(1,5-
М «ЧИ а|піридин-3- карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2-
Б метилпропокси)-4-(6-(6-
Мом ((б-метилпіразин-2- іл)метил)-3,6- 318 о: ЧАК діазабіцикло|3.1.1)гепта 511,25 що | н-З-іл)піридин-3- (Мун).
М Мт іл)піразоло|1,5-
М. Ам а|піридин-3- карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
ЩО метилпропокси)-4-(6-(6-
МОМ ((б-метокси-2- метилпіридин-3- 319 пото аа (0 Цілметил)-3,6- 540,3 чу о діазабіцикло|3.1.1)гепта! (МАН).
М 7 | н-З-іл)піридин-3-
М хм іл)упіразоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил
М- 4-(6-(6-(1Н-імідазол-2-
М. ем іл)метил)-3,6- діазабіцикло!Ї3.1.1)гепта
Іш/Ф) - й . Щ Що до во одер сосни оон
М. карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2- ! й метилпропокси)-4-(6-(6-
МОМ ((4-метил-1Н-імідазол- 2-іл)метил)-3,6- 321 пото ака діазабіциклоЇ|3.1.1)гепта! 2 хо | н-3-іл)піридин-3- (Мун).
М "У. іл)упіразоло|1,5-
М. ек а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця (продовження)
Мо г. МС (арсі)
Прикладу Структура Хімічна назва т/?
М-- 4-(6-(6-(1,5-диметил- ! н 1Н-іїмідазол-2- ее іл)метил)-3,6- діазабіцикло!Ї3.1.1)гепта 322 пото ант н-З-іл)піридин-З-іл)-6- Я 2-гідрокси-2- (Мун). с ь (г-тідр їй м метилпропокси)піразол 1,5-а|пі -3-
М. ек ої й а|піридин З рбонітрил
Приклад 323
М--
МО но -
СМ Е ро сх в)
ФІ
М
4-(6-(6-(3-флуоро-4-метоксибензил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-3-іл)іпіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суспензію дигідрохлори 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 32,2 мг, 0,0675 ммоль) в ДХМ (675 мкл) і СІЕА (29,4 мкл, 0,169 ммоль) перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища, потім послідовно додавали З -флуоро-4- метоксибензальдегід (20,8 мг, 0,135 ммоль) і МавВн(АсО)з (42,9 мг, 0,202 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш пропускали через шприцевий фільтр (0,45 мкм), промиваючи ДХМ до тих пір, поки в промивочних розчинах ДХМ не виявляється речовина, активна в УФ. Об'єднані промивні розчини ДХМ очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в гексані, потім 0-10095 (295 МНАОН/2096 МеоОн/7895 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22,3 мг, вихід 6195). МС (арсі) т/7 - 543,2 (М'-Н).
Сполуки із таблиці М отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 323, замінюючи 3-флуоро-4-метоксибензальдегід на відповідний альдегід.
Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС і, як такі, тривалості реакції були відповідно скориговані. Зазначені в заголовку сполуки виділяли після фільтрування за допомогою шприцевого фільтра і хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця У
Ме Структура Хімічна назва (арсі)
Прикладу руктур щу 4-(6-(6-(З-хлоро-4- метоксибензил)-
М 3,6- т тем діазабіцикло|3.1.11г ептан-3-іл)піридин-
ІшФ) НЕ тод оті Й 559,2 з24 То с м СІ | я гідрокси (Ман) й: їй Бей метилпропокси)пір
М азоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-4-
М. же (6-(6-(4-
Е и дензит) З 6 9 но - рі и ензил)-3,64 579, 325 о м во діазабіцикло/3.1.1)1ї. (МН) с М (в) ептан-З-іл)піридин- ій ДТ 3-іл)піразоло|1,5-
М а|піридин-3- карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2-
Б метилпропокси)-4- т й СттЕМ (6-(6-(4-метокси-2- метилбензил)-3,6- 326 пото Дон | діазабіцикло|3.1.11г Ме, ко | о ептан-З-іл)піридин-
М З-іл)піразоло|1,5-
М а|піридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(3-(1 Н- піразол-1-
М ілуметил)-4- п метоксибензил)- г" ЯМ 3,6- діазабіциклої3.1.1Дг 327 но йо- М ептан-3-іл)піридин- 605,3 о | (Мен) що | є) З-іл)-6-(2-гідрокси-
М М- 2-
Сафо метилпропокси)пір азоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(4-(3-
М (диметиламіно)про
ГИ покси)бензил)-3,6- 7 ТЕМ діазабіцикло|3.1.11г ептан-3-іл)піридин- но ухдйб : : 596,3 з28 й З-іл)-6-(2-гідрокси- й: Гл ДТ им ТМметилпропокси)пір
М азоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця У (продовження)
Ме де
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2 4-(6-(6-(3-флуоро- д-
М- (трифлуорометокс
М. є ем и)бензил)-3,6-
Е діазабіциклої3.1.1Дг інф) - ЕР Е ептан-З-іл)піридин-| 597,2 329 То м Е зу З-іл)-6-(2-гідрокси- | (МАН) сх М 6) 2- (й метилпропокси)пір
М азоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил
Приклад 330
М-
МАМ но -дй 4 кое у їй ХХ
М їх -д- о7 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(4-метоксипіридин-2-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суспензію дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат Р.аЩЗ; 30,1 мг, 0,0631 ммоль) і ОІЕА (27,5 мкл, 0,158 ммоль) в ДХМ (631 мкл) перемішували протягом 5 хвилин при температурі навколишнього середовища. До реакційної суміші додавали послідовно 4- метоксипіколінальдегід (8,65 мг, 0,0631 ммоль) і Мавн(Асо)з (26,7 мг, 0,126 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З днів при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію розбавляли мінімальною кількістю ДХМ, потім по краплях додавали Меон до тих пір, поки суміш не стала гомогенною. Розчин ДХМ/МеонН очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в гексані, потім 0-10095 (290
МНАОН/2Одо Меон//в9о ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (27,2 мг, вихід 82965). МС (арсі) т/72 - 526,2 (М'-Н).
Сполуки із таблиці 2 були отримані і оброблені з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 330, замінюючи 4-метоксипіколінальдегід відповідним альдегідом. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС і, як такі, тривалості реакції були відповідно скориговані. Зазначені в заголовку сполуки виділяли або прямим хроматографічним очищенням з використанням відповідного градієнта елюента, або, де зазначено (7), хроматографічному очищенню з відповідним елюентом передувала водна обробка реакційної суміші, що складається з розведенням ДХМ, екстракції насиченим
МанНсСоОз(водн), сушки органічних екстрактів над безводним МаобЗОдлмтв), фільтрування та упарювання при зниженому тиску.
Таблиця 7 4-(6-(6-(4-
Ме (дифлуорометокси)бе
МОм нзил)-3,6- діазабіцикло!|3.1.1)гепт 331 но о сь М й Е ан-3-іл)піридин-3-іл)-6- 961, к ко | ро (2-гідрокси-2- (Мун).
М метилпропокси)піразо й ло|І1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2-
ГИ метилпропокси)-4-(6-
МОм (6-(6б-метилпіридин-3- іл)метил)-3,6- 332 що: ьо діазабіциклої|3.1.1)гепт Як ко | ан-З3-іл)піридин-3- (Мун) їй о іл)піразоло|1,5-
М АМ а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-4-(6-
Ми (6-((4- но - вот і тетил) 36 570,2 тіазол-2-іл)метил)-3,6- ! 333 ко й І діазабіцикло|3.1.1|гепт| (М--Н). в їй УК ан-З-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-
М. Е а|піридин-3- карбонітрил
М 4-(6-(6-((2,6- л диметилпіридин-4- т Й М іл)уметил)-3,6- діазабіцикло!/3.1.1)гепт 334 пото ьо ан-3-іл)піридин-3-іл)-6- Ак що | (2-гідрокси-2- (Мен).
М М метилпропокси)піразо ц | - ло|І1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2- г метилпропокси)-4-(6- ее (6-(5-метилізоксазол-
З-ілуметил)-3,6- 335 що: ДА діазабіциклої|3.1.1)гепт отв ан-З3-іл)піридин-3- (Мун). щ нич
М М-О ілупіразоло|1,5- гл. а|Іпіридин-3- карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2-
ГИ метилпропокси)-4-(6-
МОм (6-(піразин-2-ілметил)- 3,6- 336 пото чи діазабіциклої|3.1.1)гепт Де ан-З3-іл)піридин-3- (Мун) хх . й
М м іл)піразоло|1,5-
С а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця 2 (продовження)
Мо с. МС (арсі)
М-- 4-(6-(6-(6б-етокси-5- ! - флуоропіридин-3- оса іл)уметил)-3,6- діазабіцикло!|3.1.1)гепт 337 пото а а ан-З-іл)піридин-3-іл)у-6- 05293 о о. (М.Н). хо М о гідрокси
М 4 | метилпропокси)піразо
М хо ло|І1,5-а|Іпіридин-3-
Е карбонітрил
М 4-(6-(6-(2,6- ло діметоксипіридин-3- кан іл)метил)-3,6- діазабіцикло!/3.1.1|гепт 338 що: ант | ан-3-іл)піридин-3-іл)-6- (мем) (2-гідрокси-2- І хх ОМ. 0 .
М с4 7-5 | метилпропокси)піразо
М хо | ло|І1,5-а|Іпіридин-3- карбонітрил
М- 4-(6-(6-(5,6-
Ми діметоксипіридин-3- іл)метил)-3,6- но д- діазабіцикло|3.1.1|гепт 339 То у: ан-З-іл)піридин-3-іл)-6- (мем) сх М ЯМ. их | (2-гідрокси-2- | '
ЖК метилпропокси)піразо
М жо лог,5-а|піридин-3- карбонітрил
Приклад 340
М-
ММ но - й ко я т сх М. 2-40
ДО
М - 4-(6-(6-((1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)метил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1)гептан-3- іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Розчин дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-3-іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 50 мг, 0,105 ммоль) в
ДХМ (524 мкл) і ТЕА (43,8 мкл, 0,314 ммоль) перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали послідовно 1-етил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- карбальдегід (23,7 мг, 0,157 ммоль) і Мавн(Асо)»з (44,4 мг, 0,209 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища додатково вводили 1-етил-6-оксо- 1,6-дигідропіридин-3-карбальдегід і Мавн(АсоО)з. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію розбавляли ДХМ (1 мл) і промивали водою (3х1 мл). Об'єднані водні екстракти екстрагували ДХМ (1 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, пропускали через фільтр Р5 і випаровували при зниженому тиску для видалення більшої частини розчинника (прибл. 1 мл залишку). Розчин розбавляли гептаном (1 мл) для утворення суспензії. Суспензію фільтрували при зниженому тиску, промиваючи додатковою кількістю гептана (3х1 мл). Тверді речовини збирали і сушили на повітрі з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,2 мг, 1695 вихід). МС (арсі) пт/2 - 540,3 (М'-Н).
Сполуки із таблиці АА отримували, виділяли і очищували з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 340, із заміною 1-етил-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-карбальдегіду на відповідний альдегід. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС і, як такі, тривалості реакції були відповідно скориговані. Зазначені в заголовку сполуки виділяли очищеними після фільтрування з використанням гептану або МІ'БЕ як розчинник для промивання.
Таблиця АА
Мо г. МС (арсі)
М 6-(2-гідрокси-2-
Б метилпропокси)-4-(6-(6-
МОМ ((6-оксо-1,6- дигідропіридин-3- за пото Дек іл)метил)-3,6- Ме)
Н діазабіциклоїЇ3.1.1|гепта
ХУ М в) 1.
М | н-3-іл)піридин-3-
М ро іл)упіразоло|1,5- а|Іпіридин-З-карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2-
Б метилпропокси)-4-(6-(6-
М.М ((2-оксо-1,2- дигідропіридин-4- 342 ното Де о іл)метил)-3,6- Ме) ко | діазабіциклоїЇ3.1.1|гепта
М МН н-3-іл)піридин-3-
М | - іл)упіразоло|1,5- а|Іпіридин-3-карбонітрил
М 6-(2-гідрокси-2-
Б метилпропокси)-4-(6-(6- ие ((1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4- 343 пото ат Ге! іл)метил)-3,6- (мем) ко | р діазабіциклоїЇ3,1,1|гепта І
М М н-3-іл)піридин-3-
М | - іл)піразоло|1,5- а|Іпіридин-3-карбонітрил
Приклад 344
М- кан но - т кое у й мА, --"Оо 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(2-ізопропоксиетил)-3,6-діазабіцикло/3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
До розчину дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 20 мг, 0,0419 ммоль) в ДМСО (419 мкл) додавали 2-(2-бромоетокси)пропан (21,0 мг, 0,126 ммоль) і ТЕА (28,4 мкл, 0,209 ммоль). Отриману суміш перемішували 16 годин при 50 "С, потім ще 16 годин при 70 "б. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в гексані, потім 0-6095 (295 МНАОН/20956 Меон//во ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6,1 мг, 2895 вихід). МС (арсі) т/7 - 491,3 (М--Н).
Приклад 345
М-
МЕМ пото Дн м шо
М
Ж, 4-(6-(6-(2,2-дифлуороетил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
До розчину дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 31,3 мг, 0,0656 ммоль) в ДМФА (656 мкл) додавали ОІЕА (57,1 мкл, 0,328 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища. Додавали 2,2- дифлуорометилтрифлуорометансульфонат (70,2 мг, 0,328 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли
ЕРО (40 мл) і промивали водою (3х10 мл). Органічні екстракти сушили над безводним МоЗОкхств), фільтрували при зниженому тиску через шар целіту і випаровували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в мінімальній кількості ДХМ, а потім по краплях додавали Меон для отримання гомогенного розчину, який очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в гексані, потім 0-10095 (295 МНАОН/2095 Меон//895 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,1 мг, 3095 вихід).
МС (арсі) т/: - 469,2 (МАН).
Приклад 346
М-
МАМ пото а м хх
М праг 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(2,2,2-трифлуороеєтил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1)гептан-
З-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (17,6 мг, вихід 5195) отримували, використовуючи спосіб, обробку та очистку, аналогічні описаним в Прикладі 345, з заміною 2,2- дифлуороетилтрифлуорометансульфоната на 2,2,2-трифлуороетилтрифлат. МС (арсі) т/72 - 487,2 (МАН).
Приклад 347
М-
МАМ пото Дн м
Ж їй О-М в х --й Е одн 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(З(трифлуорометил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-
З,6-діазабіциклоЇ3.10.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
До розчину дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 33,2 мг,
0,0695 ммоль) в ДМФА (695 мкл) додавали ОІЕА (60,6 мкл, 0,348 ммоль), потім перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища перед додаванням 5- (хлорометил)-3-(трифлуорометил)-1,2,4-оксадіазол (64,9 мг, 0,348 ммоль). Після перемішування отриманої суміші протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕС2О (40 мл), потім екстрагували водою (3х10 мл). Органічні екстракти сушили над безводним МозЗО»лтв), фільтрували при зниженому тиску через шар целіту і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в гексані, потім 0-10095 (295 МНАОН/2090 МеОнН/7896 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22,2 мг, вихід 5895). МС (арсі) т/2 - 555,2 (М.--Н).
Приклад 348
М- клани но -д в) М ав / м. 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил)-3,6- діазабіцикло ІЗ3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 20 мг, 0,0419 ммоль) в ДМСО (837,9 мкл) додавали С52СОзсв) (54,60 мг, 0,1676 ммоль) і 2-(хлорометил)-5-метил- 1,3,4-оксадіазол (5,553 мг, 0,04189 ммоль). Отриману суміш перемішували 16 годин при 50 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між ДХМ (1 мл) і водою (5 мл), а потім екстрагували ДХМ (3х5 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5 мл), потім сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХІМ в гексані, потім 0-6095 (295
МНАОН/2Одо Меон//в9о ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10,06 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/72 - 501,2 (М'-Н).
Приклад 349
М-
МАМ щі) - в) М аа о
М ХУ а 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(піримідин-2-ілметил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 40 мг, 0,084 ммоль) в
ДМФА (170 мкл) додавали гідрохлорид 2-(хлорометил)піримідину (0,015 г, 0,092 ммоль) і ТЕА (58 мкл, 0,42 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при 50 "С, потім протягом додаткових 16 годин при 70 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду (2 мл) і енергійно перемішували. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску через нейлонову мембрану, промиваючи тверді речовини водою (2 мл) і ЕСО (2 мл). Після того як водний розчин для промивання пройшов через фільтр,
ЕгО декантували з верхньої частини твердих частинок (прибл., 5 хв), тверді речовини розчиняли в ЕЮАс/МеОН і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/7 - 497,2 (М'-Н).
Приклад 350
М-
ММ но - в) М ра | й
М Ж
Е
4-(6-(6-(3-флуоро-5-метоксипіридин-2-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Ра.З; 25,2 мг, 0,0528 ммоль) і (3З-флуоро-5-метоксипіридин-2-ілуметилметансульфоната (43,5 мг, 0,185 ммоль) в
ДМСО (500 мкл) додавали СІБА (46,0 мкл, 0,264 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі 70 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували, розбавляли 4:11 ДХМ:ізо-РгОН, а потім екстрагували насиченим Мансоз (водю. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (9,5 мг, вихід 3395). МС (арсі) т/7 - 544,3 (МАН).
Приклад 351
М-
ММ но -й й жо ; сх М. СІ
М 4 ві
ЕЛЕ
Е
4-(6-(6-(8)-1-(б-хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороетил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш (5)-1-(б-хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороетан-1і-ол (43,2 мг, 0,204 ммоль) і лутідину (25,1 мкл, 0,216 ммоль) в АСМ (500 мкл) перемішували протягом 10 хв при -42 "С (охолоджуюча баня з сухим льодом/АСМ). У холодну суміш повільно додавали Т1-О-ТІ (35,3 мкл, 0,210 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 годин при -42 "С перед додаванням розчину 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р44; 50 мг, 0,124 ммоль) і
ПІЕА (43,2 мкл, 0,358 ммоль) в ОМА (500 мкл). Після перемішування протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з подальшою повторною хроматографією на силікагелі (0-10090 ДХМ в гексані, потім 0-6090 (290
МНАОН/2Одо Меон//в9о ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, 3095 вихід). МС (арсі) т/7 - 598,2 (М.--Н).
Приклад 352
М-
ММ но -4- й жо ; с М. СІ
М 4
Е й Е 4-(6-(6-((5)-1-(б-хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороеєтил)-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (41 мг, вихід 5695) отримували, виділяли і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 351, замінюючи (5)-1-(6- хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороєтан-1-ол (К)-1-(6б-хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороеєтан- 1-олом. МС (арсі) т/2 - 598,2 (М.Н).
Приклад 353
М-
ММ но -- (в) М
ХО с М. 0
М 4 | 7
М Ж
ЕЛЕ
Е
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((Н8)-2,2,2-трифлуоро-1-(6-метоксипіридин-3-іл)етил)-
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(6-(8)-1-(б-хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороеєтил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 351); 50 мг, 0,124 ммоль) в Меон (500 мкл) додавали 3095 мас. МаОМе в Меон (31,1 мкл, 0,167 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 70 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в гексані, потім 0-6095 (295 МНАОН/2095 МеоОн/7в95 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (18 мг, 9195 вихід). МС (арсі) т/72 - 594,2 (М.--Н).
Приклад 354
М-
ММ но -4 в) М
ХО с | М. 0
М 4 | то в
Е Е
Е
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((5)-2,2,2-трифлуоро-1-(б-метоксипіридин-З-іл)етил)-
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (7,42 мг, вихід 7595) отримували, виділяли і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 353, замінюючи 4-(6-(6- ((8)-1)-(б-хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороетил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-
іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил-4-(6-(6-((5)-1-(6- хлоропіридин-3-іл)-2,2,2-трифлуороеєтил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилом (Приклад 352). МС (арсі) т/7 - 594,25 (МАН).
Приклад 355
М-
МЕ но -й й ко Фі
М не ів) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-ізобутіріл-3,б6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 20 мг, 0,0419 ммоль) і
РІЕА (36,5 мкл, 0,209 ммоль) в ДХМ (209 мкл) додавали ізобутирилхлорид (4,91 мг, 0,0461 ммоль), і суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш випаровували при зниженому тиску, потім очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 50-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-2095 МеонН в
КОДАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,31 мг, вихід 4795). МС (арсі) т/2 - 475,2 (МН).
Сполуки, представлені в таблиці ВВ, були отримані і очищені з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 355, з заміною ізобутирилхлорида на відповідний хлорангідрид. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС і, як такі, тривалості реакції були відповідно скориговані. Зазначені в заголовку сполуки виділяли за допомогою хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця ВВ
Ме де
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
М 4-(6-(6-
МИ (циклопропанкарбоніл) -3,6- но -дй іазабі 3.1.1)гепт де діазабіциклоїЇї І 356 ко М ан-З-ілупіридин-З-іл)-6- (Мем)
М (2-гідрокси-2- '
М метилпропокси)піразол 9І1,5-а|піридин-3- о карбонітрил
М 4-(6-(6-
МАМ (циклобутанкарбоніл)- 3,6- но - іазабі 3.1.)гепт
Ж діазабіциклоїЇї І 357 р: т ан-З-ілупіридин-З-іл)-6- (Мен) ан (2-гідрокси-2- '
М метилпропокси)піразол 9І1,5-а|піридин-3- о карбонітрил
Таблиця ВВ
Ме де
Прикладу Структура Хімічна назва (арсі) т/2
Ме 4-(6-(6-
МАМ (циклопентанкарбоніл) -3,6- но - іазабі 3.1.1)гепт й діазабіциклоїЇї І 358 оо я ан-З-ілупіридин-З-іл)-6- (Мен) ан (2-гідрокси-2- '
М метилпропокси)піразол 9І1,5-а|піридин-3- о карбонітрил
М 4-(6-(6-
ММ (циклогексанкарбоніл)- 3,6- но - іазабі 3.1.1)гепт дп діазабіциклоїЇї І 359 ко » ан-З-ілупіридин-З-іл)-6- МВ)
М (2-гідрокси-2-
М метилпропокси)піразол 9І1,5-а|піридин-3- о карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
МАМ метилпропокси)-4-(6- (6-(З-метилбутаноіл)- но дй 3,6- й з збо оо я діазабіцикло|3.1.1|гепт (Мен) ех ан-3-іл)упіридин-3- І
М
М іл)упіразоло|1,5- ша а|Іпіридин-3- о карбонітрил
Приклад 361: 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси) -4-(6-(6-(2,2,2-трифлуороацетил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин)-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил і Приклад 362: 2,2,2-трифлуороацетат 1-(3-ціано-4-(6-(6-(2,2,2-трифлуороацетил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6б-іл)окси)-2-метилпропан-2-ілу
Мет, і соду
НО. рон ще що ре поки щи вошши Б.
Пр.зві - й ЕЕ р леа мб дики Ми мн ЕЙ пря до іш ЖК ок и Е і | Що їзЗ- Я ех а
З ір.3Би Її Е з.
У суміш дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 50 мг, 0,105 ммоль) в
ДХМ (524 мкл) додавали ТЕА (43,8 мкл, 0,314 ммоль). Отриману суспензію охолоджували на льодяній бані, потім додавали 2,2,2-трифлуорооцтовий ангідрид (26,4 мг, 0,126 ммоль).
Охолоджуючу баню прибирали і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9095 АСМ/вода як градієнт елюента) з незалежним отриманням вказаних в заголовку сполук, що являють собою продукти моно- і ди- поєднання вихідної речовини: Приклад 361: 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(2,2,2- трифлуороацетил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (18,3 мг, 3595 вихід). МС (арсі) т/2 - 501,2 (МН). Приклад 362: 2,2,2- трифлуороацетат / 1-(3-ціано-4-(6-(6-(2,2,2-трифлуороацетил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)піридин-3-іл))піразоло|1,5-а|піридин-6-іл)окси)-2-метилпропан-2-ілу (26,8 мг, вихід 4290). МС (арсі) т/2 - 597,2 (М.Н).
Приклад 363
М--
МИ но дб і) СМ СІ 7 і о
М й | й
Б: 9) 4-(6-(6-(5-хлоро-6-метоксинікотиноїіл)-3,б-діазабіциклоїЇ3.1..1|гептан-З-іл)/упіридин-3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У суспензію дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло(|3.1.1)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 50 мг, 0,105 ммоль) в ДХМ (2 мл) послідовно додавали 5-хлоро-6-метоксинікотинову кислоту (9,82 мг, 0,0524 ммоль), НАТИ (23,9 мг, 0,0628 ммоль) і ОІЕА (36,5 мкл, 0,209 ммоль), і перемішували протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 50-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-2096 МеоН в ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (18,3 мг, вихід 6190). МС (арсі) т/72 - 574,2 (М.Н).
За винятком відміченої (7), сполуки із таблиці СС отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 363, з заміною 5-хлоро-6-метоксинікотинової кислоти відповідною карбоновою кислотою (1,0-1,2 еквівалента). Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС. Таким чином, тривалість реакції і додавання додаткових реагентів були відповідно скориговані. Зазначені в заголовку сполуки виділяли за допомогою хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента.
Таблиця СС 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(5- но | р метоксипіразиня карбоніл)-3,6- 364 оо 7 діазабіциклоЇ3.1.1 й с М Мр» Ігептан-3- (МН); ва: іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-
Ге! а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)- кан 4-(6-(6- но | р осеноксал д карбоніл)-3,6- 365 ко 7 мит діазабіциклої3.1.1) /ВбТв
М М Ігептан-3- (Мен). ц іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 2,2,2- трифлуороацетат лик 4-(6-(6-(бензо ЧІ мМ ем П,3| // діоксол-Б-
Ще | | карбоніл)-3,6-
НО тру нім ТК діазабіциклоЇ3.1.1. са о 366 ою шк і 5 Ігептан-3- (Ман) и поту іл)упіридин-3-іл)-6- І ши ши І (2-гідрокси-2- ні й й метилпропокси)пі г. разоло!1,5- а|піридин-3- карбонітрил
М- 6-(2-гідрокси-2-
Й - метилпропокси)- й ХМ 4-(6-(6-(піримідин-
Б-карбоніл)-3,6- вт о: а а діазабіциклоЇ3.1.1!..511,2 чу М Ігептан-3- (Манн).
М т 7 іл)піридин-3-
М з М іл)упіразоло|1,5- а|піридин-3- о карбонітрил
Таблиця СС (продовження) 4-(6-(6-(4-
М-- (дифлуорометокс
ММ и) бензоїл)-3,6- но | р діазабіциклоїЇ3.1.1 дп Ігептан-3- 368 ко ї іл)піридин-3-іл)-6- (Мен)
М шк (2-гідрокси-2- '
М Е метилпропокси)пі разоло!1,5-
Ге! а|піридин-3- карбонітрил 2,2,2- трифлуороацетат
М 4-(6-(6-(З-хлоро- ї ЩІ ші метоксибензоіїл)-
НО шт ря шен, ке тек - 3,6- з69 ря меш м М СЯ діазабіцикло|3.1.1! 573,2 ше мн щи я Ігептан-3- (Ман). й м і ій | й іл)піридин-З-іл)-6-
С.В. сиди (2-гідрокси-2- ї метилпропокси) пі о разоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(З-флуоро-
М- 4- ! - метоксибензоіл)-
М. ИЙ 3,6- діазабіциклоїЇ3.1.1 вто о: й м Е Ігептан-3- ББ7,2 хо о іл)піридин-3-іл)-6-| (МАН).
М (2-гідрокси-2- сві метилпропокси)пі разоло!1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(З-флуоро-
М- 4-метилбензоїл)-
М 3,6- но | р діазабіциклоїЇ3.1.1 гептан-3- 871 ко 7 Й іл)піридин-З-ілу-6- А
М (2-гідрокси-2- (Мен).
М метилпропокси)пі разоло!1,5- о а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження) 2,2,2- щрет трифлуороацетат
Я 6-(2-гідрокси-2- о тем метилпропокси)-
НО. я Її шк - х 4-(6-(6-(4- .
ЯК яку тк ізопропоксибензої рр ов 372 Й ще оф лн я (Мен) тю с аг ше діазабіциклої|3.1.1 «щі й я ї і |Ігептан-3- виш ши іл)піридин-3- с іл)упіразоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)- ! - 4-(6-(6-
МО ем (тетрагідро-2Н- піран-4-карбоніл)- 873 о: ка м 3,6- 517, хо діазабіцикло|3.1.1| (М--Н).
М о |гептан-3-
М іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5- 9) а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
М 4-(6-(6-((5)- но | р сабо -карбоніл)-3,6- 374 ко 7 діазабіцикло|3.1.1 я а й |гептан-3- (Мун).
М (о іл)піридин-3-
З (в) іл)упіразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(2-
М-- циклопропілацети
М л)-3,6- но | р діазабіциклоїЇ3.1.1 дп Ігептан-3- 375 ко М іл)піридин-З-ілу-6- пд
М (2-гідрокси-2- (Мен).
М метилпропокси)пі т, разоло|1,5- о! а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження) 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
МОЙ 4-(6-(6- но | р (етрапарофуран -З-карбоніл)-3,6- 376 ко 7 діазабіцикло|3.1.1 дао
Ск й о |гептан-3- (Мун). що іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-
Ге! а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
Му 4-(6-(6-(18,48)-4- но | р не арбоніт З 6 н-1-карбоніл)-3,6- 377 ко м діазабіцикло|3.1.1 ча
М Ігептан-3- (Мен).
М й іл)піридин-3-
З іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
Ме метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(В)- но | р р грапарофуван: 2-карбоніл)-3,6- 378 ко 7 діазабіцикло|3.1.1 дао ан Ігептан-3- (Мен). ща, іл)піридин-3- (в) іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
Й - 4-(6-(6-(3-
МО тем гідрокси-3- метилбутаноїл)- та пото ка м 3,6- 505,25 хо діазабіцикло|3.1.1| (М--Н). їй |гептан-3-
М он іл)піридин-3-
ЖК іл)піразоло|1,5- 9) а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження) 4-(6-(6-(3,3-
М-- диметилциклобут ! - ан-1-карбоніл)-
М. М 3,6- діазабіциклоїЇ3.1.1 зво пото й т |Ігептан-3- 515,3 -щ іл)піридин-3-іл)-6-| (МАН)
М (2-гідрокси- 2-
М метилпропокси)пі разоло!1,5- 9) а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
М 4-(6-(6-(3,3,3- но | р не ни оіл)-3,6-
ЗВ ко 7 діазабіциклоЇ3.1.1! 2192 с 8. (МАН). їй Е телтан з іл)упіридин-3- парт іл)піразоло|1,5- о Е а|піридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(6-
М- (дифлуорометокс
МИ и) нікотиноїл)-3,6- но | р діазабіциклоїЇ3.1.1 де Ігептан-3- 382 ко М о Е іл)піридин-3-іл)-6- (Мен) а ЯЗ Я (д-гідрокси-2- '
М « Е метилпропокси)пі разоло!1,5- о а|піридин-3- карбонітрил
М-- 6-(2-гідрокси-2-
Й - метилпропокси)- 7 У ттеМ 4-(6-(6-піколіноіл- 3,6- зв3 пото ав а діазабіциклоЇ3.1.1!. 510,2 чу Ігептан-3- (Ман)
М й | іл)піридин-3-
М хх. іл)піразоло|1,5-
М а|піридин-3- ів) карбонітрил
М- 6-(2-гідрокси-2- ! -щ- метилпропокси)- 7 У СтеМ 4-(6(6-нікотиноїл- 3,6- зва пото аа діазабіцикло/3.1.1|. 510,25 чу М Ігептан-3- (Ман).
М | 7 іл)піридин-3-
М - іл)піразоло|1,5- а|піридин-3- ів) карбонітрил
Таблиця СС (продовження)
Мо г. МС (арсі) 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
МО 4-(6-(6-(5- метилпіколіноіл)- но у7йб з 6- й з 385 ко л діазабіциклоЇ3.1.1| 22
З 2 |гептан-3- (Мун). іл)піридин-3-
А іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)- - 4-(6-(6-(4- 7 Й сеМ метоксициклогекс но ру ан-1-карбоніл)- 386 ко а. 3,6- 545,3 чу о. діазабіцикло|3.1.1. (МН).
М |гептан-3-
М іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
М.А 4-(6-(6-(3- метилпіколіноіл)- но дЙ 3.6- ой з 387 ко діазабіцикло/3.1.1. 24,2 а 4 Ігептан-3- (МН). іл)піридин-3- щу іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(6- метилпіколіноіл)- но до 3.6- й з з88 ро І" діазабіцикло/3.1.1. 24,2 й: 4 Ігептан-3- (МН). іл)піридин-3- а: іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження)
Мо г. МС (арсі) 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(5- метоксипіколіноіл но ра )-3,6- й з 389 оо і діазабіциклоїЇ3.1.1 Ме,
М ди Ігептан-3-
М к | іл)піридин-3-
М іл)упіразоло|1,5-
Ге! а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
М 4-(6-(6-(6- метилнікотиноїл)- но й з 6- й з 390 ко з діазабіцикло/3.1.1|. 7225 хо (МАН). їй д |гептан-3- іл)піридин-3-
М.А М ілупіразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
МОМ 4-(6-(6-(4- метилнікотиноїл)- но - з 6- дк з 391 ко з діазабіцикло/3.1.1. 24,2 хо (МАН). їй де |гептан-3- іл)піридин-3-
М.М іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
М Д-- 4-(6-(6-(18,48)-4-
ЗМ гідроксициклогекс но - ан-1-карбоніл)- 392 р: ак; 3,6- 531,3 чу он діазабіцикло|3.1.1|. (Ма-Н).
М ! |гептан-3-
М іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження) 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
М 4-(6-(6-(2- но | р метилнікотиноїл)- 3,6- 393 ко т діазабіциклоЇ3.1.1| 22 хо (МАН). їй ДЗ і інн й іл)упіридин-3-
Ми им іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(4- но | р метилпіколіноіл)- 3,6- 394 ко 7 діазабіциклоЇ3.1.1| 22 хо (МАН).
М шт Ігептан-3- ц Кк | іл)піридин-3-
М іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-
М-- 4-(6-(6-(18, ЗВ)-
ММ 3- но | р метоксициклобут й ан-1-карбоніл)- 395 ко І | 3,6- (Мен)
М Ко) діазабіцикло|3.1.1|. 777
М 5 |гептан-3- іл)піридин-3- о іл)упіразоло|1,5- а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(5- но | р пу ши - -3,6- 396 ко 7 о діазабіцикло/3.1.1|.. 0,2
Сх (МАН) їй дл тепла з іл)упіридин-3-
Ми Ам іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження)
Мо г. МС (арсі) 4-(6-(6-(4,4-
М-- диметилциклогек ! що сан-1-карбоніл)- но р діазабіциклоїЇ3.1.1 397 То СМ Ігептан-3- 543,3 чу іл)піридин-3-іл)-6-|. (Ма-Н).
М (2-гідрокси-2-
М метилпропокси)пі разоло!1,5- в) а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)- ! -щ 4-(6-(6-(15,35)-3-
МО ем метоксициклобут но - ан-1-карбоніл)- з98 То са 3,6- 517,3 чу б діазабіциклої3.1.1|. (Мен).
М |гептан-3-
М іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5- 9) а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(4- метоксипіколіноіл но - - )-3,6- й з 399 ко і о діазабіцикло/3.1.1|.. 0,2 хо 8. (МАН)
М т |гептан ц Кк | іл)піридин-3-
М іл)упіразоло|1,5-
Ге! а|піридин-3- карбонітрил 4-(6-(6-(3,3-
М-- диметилциклогек , що сан-1-карбоніл)-
М. М 3,6- но діазабіциклоїЇ3.1.1 400 р: аа Ігептан-3- 543,3 чу іл)піридин-3-іл)-6-| (Ман).
М (2-гідрокси-2-
М метилпропокси)пі разоло!1,5- о а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження) 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)-
М 4-(6-(6-(5- но | р метилнікотиноїл)- 3,6- 401 ко т діазабіциклоЇ3.1.1|. 22 хо а. (МАН). їй д і етан й іл)упіридин-3-
Мои им іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(6- но | р пу шн 402 ко 7 діазабіцикло/3.1.1|.. 0,2 хо а. (МАН) їй | й тогтана з іл)упіридин-3- м Мбсо7 ілупіразоло|1,5-
Ге! а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)-
МИ 4-(6-(6-(6- но | р (трифлуорометил )нікотиноїл)-3,6- 403 ко м КЕ діазабіциклоЇ3.1.1! 275,2 хо а. (МАН). їй ЯЗ Е опт з іл)упіридин-3-
Ми М іл)піразоло|1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М- метилпропокси)- ! щ- 4-(6-(6-(2- 7 лкк (тетрагідро-2Н- но - піран-4-іл) 404 То 7 ї ацетил)-3,6- 531,3
Ж діазабіцикло|3.1.1|!. (МАН). їй |гептан-3-
М іл)піридин-3-
Фф іл)упіразоло|1,5- ів; о а|піридин-3- карбонітрил
Таблиця СС (продовження)
Мо г. МС (арсі) 4-(6-(6-(6-
М-- етилнікотиноїл)-
М. М 3,6- діазабіциклоїЇ3.1.1 но бух |гептан-3- й 405 жо М іл)піридин-З-ілу-6- (мен)
Сх їй дп (2-гідрокси-2- ' метилпропокси)пі
М зим разоло!1,5- о а|піридин-3- карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-- метилпропокси)- ! - 4-(6-(6-(6-
МО чем метокси-5- но - метилнікотиноїл)- 406 р: а | 3,6- 5ББАо чу "Ще діазабіциклоЇ3.1.1.. (Мен)
М | 7 |гептан-3-
М - іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5- 9) а|піридин-3- карбонітрил " Приклад 406 використовували З еквівалента НАТИ і використовували водну обробку, що включає екстракцію реакційної суміші насиченим МНаСі(водьш перед хроматографічним очищенням.
Приклад 407 іржу шт М «дже ей а Ге ро тек у не рани з Е я МН
Біс(2,2,2-трифлуороацетат) б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил
До розчину трет-бутил-4-(5-(3-ціано-б6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)упіридин-2- іл)упіперазин-1-карбоксилату (Приклад 29; 413 мг, 0,921 ммоль) в ДХМ (8 мл) додавали ТФК (2 мл). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища суміш випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 349,2 (МН).
Приклад 408
Ме:
М но Ї я СЗсМ
Кто щ-
Ї хх
МОм
АК в) 4-(6-(6-(ЮО-лейцил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|)гептан-З-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил((2К)-1-(3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б-іл)-4- метил-1-оксопентан-2-іл)/укарбамату. У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 60 мг, 0,126 ммоль) в ДМФА (4 мл) послідовно додавали (трет-бутоксикарбоніл)-О-лейцин (32,0 мг, 0,138 ммоль), НАТИи (57,3 мг, 0,151 ммоль) і
ОСІЕА (57,3 мкл, 0,503 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 50-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (75 мг, вихід 97905). МС (арсі) т/2 - 618,4 (М.Н).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(6-(О-лейцил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((2Е)-1-(3- (5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-іл)-4-метил-1-оксопентан-2-ілукарбамату (стадія 1; 75 мг, 012 ммоль) в ДХМ (4) мл) додавали ТФК (2 мл) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Після упарювання при зниженому тиску реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений Мансоз і екстрагували 2095 ІПС в ДХМ. Органічний шар сушили над Мд5О», фільтрували і випаровували.
Речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 5-1095 МеОнН у
ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (44, 7090 вихід). МС (арсі) пт/2 - 518,3 (М'-Н).
Приклад 409
Мі:
М но і я см
Кто щ-
Ї В:
М
М М
Гл М
Ва о 4-(6-(6-(диметил-О-лейцил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш 4-(6-(6-(О-лейцил)-3,6-діазабіциклоЇ3.1.1|гептан-З-іл)/упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси))піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 408; 40 мг, 0,0773 ммоль) і формальдегіду (57,5 мкл, 0,773 ммоль) в ДХМ (773 мкл) додавали Мавн(Асо)з (81,9 мг, 0,386 ммоль). Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента).
Фракції, що містять бажаний продукт, збирали, додавали насичений Мансоз і екстрагували 20965
ІПС в ДХМ. Органічні речовини сушили над М9зО»:, фільтрували і випаровували. Потім речовину очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 2-595 МеОН в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (23 мг, вихід 55965).
МС (арсі) т/2 - 546,3 (МАН).
Приклад 410
М-
МА но - й ал.
М Мне чо (в)
Е
4-(6-(6-(2-аміно-2-(4-флуорофеніл)ацетил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-3-іл)-6- (2 гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил((1К)-2-(3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-іл)-1-(4- флуорофеніл)-2-оксоетил)карбамату. У суміш дигідрохлориду 4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат Р4З3; 100 мг, 0,209 ммоль), (Н)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-2-(4-флуорофеніл)оцтової кислоти (56,4 мг, 0,209 ммоль) і НАТИ (240 мг, 0,628 ммоль) в ДМФА (1,05 мл) додавали ОІЕА (146 мкл, 0,838 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім фільтрували. Отриманий фільтрат упарювали при зниженому тиску і залишок очищали Ххроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 СНСІзЗ/Меон з 0-195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (137,36 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 656,2 (М-Н).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(6-(А)-2-аміно-2-(4-флуорофеніл)ацетил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-бутил((1Кк)-2-(3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої/3.1.1|)гептан-б-іл)-1-(4- флуорофеніл)-2-оксоетилкарбамату (стадія 1; 137,36 мг, 0,209 ммоль) в ДХМ (418 мкл) додавали ТФК (161 мкл) і перемішували протягом 70 хв при температурі навколишнього середовища. Після упарювання при зниженому тиску реакційну суміш очищали спочатку хроматографією на силікагелі (використовуючи СНСіз/МеоОнН з 0-195 МНАОН як градієнт елюента), потім за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 АСМ у воді з 0,190
ТФК як градієнт елюента), потім знову хроматографією на силікагелі (5-1095 МеОН в ДХМ з 195
МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (112,6 мг, вихід 9795). МС (арсі) т/7 - 556,2 (МАН).
Приклад 411
М-
М но - й ко ХУ Її кі
М М вав (е)
Е
4-(6-(6-(2-(диметиламіно)-2-(4-флуорофеніл)ацетил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1)гептан-3- іл)піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш 4-(6-(6-(2-аміно-2-(4-флуорофеніл)ацетил)-3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-3- іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Приклад
410; 102 мг, 0,184 ммоль) в ДХМ (1,8 мл) послідовно додавали формальдегід (82,7 мкл, 1, 10 ммоль) і Мавн(АсО)з (195 мг, 0,918 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-1095 СНСЇІзЗ/Меон з 0-195 МНАОН як градієнт елюента), отримуючи напівочищену вказану в заголовку сполуку. Напівочищену сполуку суспендовану в ДХМ, розтирали з сумішшю ізомерів гексану, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (24,6 мг, вихід 4090).
МС (арсі) т/2 - 584,3 (МАН).
Приклад 412
М-
МИ но Хдй
СМ ва
М
М. и,
ВІЙ (о
Ге) (5)-тетрагідрофуран-З-іл-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоЇ3.1.1|)гептан-б6-карбоксилат
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р44; 50 мг, 0,12 ммоль) в
ДХМ (618 мкл) послідовно додавали (5)-тетрагідрофуран-з3-іл хлороформіат (20 мг, 0,14 ммоль) і ТЕА (17 мкл, 0,12 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-5095 АСМ/воду як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і розподіляли між 4:11 ДХМ':іїзо-РІОН і насиченим МаНсСоОтзводно. Водні екстракти знову екстрагували сумішшю 4:1 ДХМ':ізо-РгОН (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену вказану в заголовку сполуку (64 мг, вихід 9995) МС (арсі) т/7 - 519,3 (М.Н).
Приклад 413
М-
МАМ но - й ко Фі
М
М. 0 ло Ф; в) (А)-тетрагідрофуран-3-іл-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку (64 мг, вихід 9995) отримували, виділяли і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 412, замінюючи (5)- тетрагідрофуран-3-ілхлороформіат на (К)-тетрагідрофуран-3-іл хлороформіат. МС (арсі) т/2 - 519,2 (М.-Н).
Приклад 414
М-
МИ пото Дону м
М про г
Тетрагідро-2Н-піран-4-іл3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоЇ3.1.1|)гептан-б6-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку (60 мг, вихід 9095) отримували, виділяли і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 412, замінюючи (5)- тетрагідрофуран-3З-ілхлороформіат на тетрагідро-2Н-піран-4-ілхлороформіат. МС (арсі) т/7 - 533,3 (М-Н).
Приклад 415
М--
ММ о: Дн ут м
Ам ос )
Ізобутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2- іл)-3,6-діазабіцикло|3.10.1|гептан-6-карбоксилат
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 20 мг (0,0419 ммоль) в ДХМ (400 мкл) додавали ТЕА (29,2 мкл, 0,12 ммоль) і ізобутилхлороформіат (17,2 мг, 0,126 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між ДХМ і насиченим МНаСі(водно. Водні екстракти повторно екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-25956 МеонН/ЕЮАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (15,4 мг, вихід 7395). МС (арсі) т/2 - 505,3 (М-Н).
Приклад 416
М-
ММ о: Дн уд м
М поро г
Феніл-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-
З,6-діазабіцикло|3.10.1| гептан-6-карбоксилат
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методику, обробку та очистку, що аналогічні описаним в Прикладі 415, замінюючи ізобутилхлороформіат (3 еквівалента) на фенілхлороформіат (1 еквівалент), і замінюючи ТЕА (5 еквівалентів) на ОІЕА (10 еквівалентів).
Крім того, тривалість реакції була збільшена до 4 годин. Після аналогічної обробки і хроматографії на силікагелі (0-2595 МеонН/ЕАс як градієнт елюента), виділили очищену вказану в заголовку сполуку (20 мг, 3095 вихід). МС (арсі) т/7 - 525,2 (М'-Н).
Приклад 417
М-
МАМ но Дня ко у
М
Н бо в) 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-М- ізобутил-3,б-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-6-карбоксамід
У розчин дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 32,6 мг, 0,0806 ммоль) в ОМА (403 мкл) додавали ОІЕА (140 мкл, 0,12 ммоль) і 4-нітрофенілхлороформіат (19,5 мг, 0,0967 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, що дозволило отримати 4-нітрофеніл 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4 іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-6б- карбоксилат. До реакційної суміші додавали 2-метилпропан-1-амін (40 мкл, 0,40 ммоль) і перемішували протягом 21 години при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш гасили водою (10 мл) і екстрагували ДХМ (3х5 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали водою (3х10 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (10 мл). Органічні екстракти сушили над безводним МагоОгхсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (використовуючи 5-95956 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і екстрагували насиченим МаНСоОтз(водн)о. Водні екстракти знову екстрагували ДХМ (3х5 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над безводним Ма»бОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (18,2 мг, 4595 вихід). МС (арсі) т/7 - 504,3 (МАН).
Сполуки із таблиці ОО отримували з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання в Прикладі 417, замінюючи 2-метилпропан-ї-амін у сполуці сечовини відповідним аміном, і замість ОМА використовували ЮОМЕ. Завершення всіх реакцій контролювали за допомогою РХМС і відповідно коректували тривалості реакції. Реакції гасили насиченим МНаСі(вводі) 3 ПОДальшою водною обробкою, аналогічної описаної в Прикладі 417.
Цільові сполуки виділяли з використанням хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-2590
МеоОнН/ЕюАс як градієнт елюента), опускаючи подальшу хроматографічну водну обробку.
Таблиця ОО
М- ! - 6-(2-гідрокси-2-
МО ем метилпропокси)-4-(6-(6- (піролідин-1-карбоніл)- дв пото й м 3,6- 502,3 хо діазабіцикло|3.1.1|)гепта| (МАН)
М г н-З-іл)піридин-3-
М М іл)піразоло!|1,5-
Ді а|Іпіридин-3-карбонітрил
Таблиця БО (продовження)
Мо я МС (арсі)
М-- 6-(2-гідрокси-2-
МАМ метилпропокси)-4-(6-(6- но -д (ву іролі 1 дйп М метоксипіролідин- 1- 419 о т (в; карбоніл)-3,6- Ме) вант діазабіцикло|3.1.1)гепта
М М н-3-іл)піридин-3- й іл)піразоло|1,5- о а|Іпіридин-3-карбонітрил
М- 4-(6-(6-((5)-3-
ММ флуоропіролідин- 1- карбоніл)-3,6- но до іазабі 3.1.1)гепта де діазабіциклоїЇї І 420 ко М Е н-З-іл)піридин-З-іл)-6-(2|..220,3 - - (МАН)
М гідрокси-2- гл (у метилпропокси)піразол
ШІ 9І1,5-а|піридин-3- о карбонітрил
Приклад 421
Мет -М ще ле ІМ
НО. АЖ жк, ит ву
Ману ох й 4 ї ек ти
М СХ
2,2,2-трифлуороацетат 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-М-(б-метоксипіридин-3-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б6-карбоксаміду
У розчин трифосгену при 0 "С (18,6 мг, 0,0628 ммоль) в ДХМ (250 мкл) додавали ОІЕА (72,4 мкл, 0,419 ммоль) і б-метоксипіридин-З-амін (9,75 мг, 0, 0786 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С. Дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 25 мг, 0,0524 ммоль) додавали до холодного (0 "С) розчину. Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім гасили водою. Двофазну суміш екстрагували ДХМ (Зх) в колонці для фазового розділення Віоїаде.
Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13,4 мг, 4695 вихід). МС (арсі) пт/2 - 555,2 (МАН).
Приклад 422
Ме, ж М ро шт же чу я реж я м: ни Ше» тек ун ра ом ж М. с
З Ц Ек. дожи ху 2,2,2-трифлуороацетат 3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-М-(4-метоксифеніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6-карбоксаміду
У розчин дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 30 мг, 0,0628 ммоль) в ОМА (750 мкл) додавали ТЕА (43,8 мкл, 0,314 ммоль) і 1-ізоціанат-4-метоксибензен (14,1 г, 0, 0943 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при 50 "С реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ДХМ і виливали у воду. Водні екстракти знову екстраговані ДХМ (Зх), і органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 78905).
МС (арсі) т/2 - 554,2 (МАН).
Приклад 423
М-
М но -д й ал. й
Му о 4-(6-(6-(бензилсульфоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-З3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш дигідрохлориду 4-(6-(3,6-діазабіциклої3.1.1)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 26,0 мг, 0,0545 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) послідовно додавали ТЕА (29,6 мкл, 0,218 ммоль) і хлоридфенілметансульфоніл (11,4 мг, 0, 0599 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, послідовно вводили додаткову кількість ТЕА (29,6 мкл, 0,218 ммоль) і хлорид фенілметансульфоніла (11,4 мг, 0,0599 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, а потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і розподіляли між 4:1 ДХМ':ізо-РгОН і насиченим МаНсоОзіводн). Водні екстракти знову екстрагували сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РГОН (25х).
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (25,2 мг, вихід 8395) МС (арсі) т/2 - 559,2 (МН).
Сполуки із таблиці ЕЕ були отримані з використанням способу, який аналогічний описаному для отримання Прикладу 423, замінюючи хлорид фенілметансульфонілу на відповідний сульфонілхлорид і, де зазначено (У), замінюючи ТЕА на ОІЕА. Завершення всіх реакцій контролювали за допомогою РХМС. Тривалості реакції і потреба в додатковій кількості реагентів коректували відповідним чином. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента виділяли зазначені в заголовку сполуки. Хроматографія супроводжувалася основною обробкою, описаною в Прикладі 423, при підготовці при якій в умовах градіентного елюювання використовували кислотний модифікатор (тобто, 0,195 ТФК).
Таблиця ЕЕ
Мо ,. МС (арсі) 6-(2-гідрокси-2-
М-
М ЖМЖ- метилпропокси)-4-
М (6-(6-(46-. З метоксипіридин-3- да | КТ тю іл) сульфоніл)-3,6- 576,2 ! діазабіцикло|3.1.11ге|. (МН). с М. Иб
М х | птан-З-іл)піридин-3-
М. ху іл)піразоло!|1,5-
ФУ аіпіридин карбонітрил
М- 4-(6-(6-
І
М. Й ((циклопропілметил)
М сульфоніл)-3,6- но - діазабіцикло|3.1.1|ге
Ж
425 ко й птан-3-іл)піридин-3- (Мен)
М іл)-6-(2-гідрокси-2-
Гл метилпропокси)піра т; золо|1,5-а|піридин- ее, Зз-карбонітрил щ- 6-(2-гідрокси-2- ще -- метилпропокси)-4- т- (6-(6- (ізобутилсульфоніл) но й утилоу,
Ге) СМ -3,6- 525,3 726 КО чу діазабіцикло|3.1.11ге/. (МН).
М птан-З-іл)упіридин-3-
М. в іл)піразоло!|1,5- с а|піридин-3- ов) карбонітрил 6-(2-гідрокси-2-
М-
М ЖМЖ-- метилпропокси)-4- фи 5 вктеутьоя неопентілсульфоні ран шо: а лева: л)-3,6- 539,3 чу діазабіциклої3.1.1)ге|. (МАН).
М птан-З-іл)упіридин-3- в я іл)піразоло|1,5- а|піридин-3- 9 о карбонітоил 6-(2-гідрокси-2-
М- ! що метилпропокси)-4- р (6-(6-(2,22-
Н трифлуороетил)сул 128 сто ка: ьфоніл)-3,6- 551,2 чу діазабіцикло|3.1.1)ге| (Мен) їй Е птан-3-іл)піридин-3-
М. Е іл)упіразоло|1,5- у; а|піридин-3-
Е карбонітрил
Приклад 429
М-
МАМ
(о) - ра й ал. (й
М. во 4-(6-(6-(циклопропілметил)сульфоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-(2- метокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
При температурі навколишнього середовища 4-(6-(6-(циклопропілметил)сульфоніл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2)-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 425; 8,9 мг, 0,0170 ммоль) додавали при перемішуванні до суспензії 6095 мас. дисперсії Ман в мінеральному маслі (1,36 мг, 0,218 ммоль) в ДМФА (500 мкл). До отриманої суміші додавали йодометан (1,17 мкл, 0,0187 ммоль) і перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли
ЕКОАс, промивали водою (Зх) і насиченим розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти сушили над Ма»бОджтв), потім фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 води-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і розподіляли між 4:1 ДЖХМ':ізо-РОГОН і насиченим МаНсСоОтз(водно. Водні екстракти знову екстрагували сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РГОН (2х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,2 мг, вихід 6895). МС (арсі) т/72 - 537,2 (М'-Н).
Приклад 430
М-
М.Й ро; о Дт М аа й
М. я о 4-(6-(6-(ізобутилсульфоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-метокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (6,6 мг, 3590 вихід) отримували, виділяли і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 429, замінюючи 4-(6-(6- ((циклопропілметил)сульфоніл)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил на 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6- (ізобутилсульфоніл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)/піразоло|(1,5-а|піридин-3- карбонітрил (Приклад 426). МС (арсі) т/2 - 539,2 (МАН).
Приклад 431
М--
МЕМ ри; - | с - М д од
М ф 6-(2-метоксиетокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 30 мг, 0,066 ммоль)
К»СОтзсв) (11 мг, 0,079 ммоль) і 1-бромо-2-метоксиетану (11 мг, 0,079) ммоль) в ДМФА (400 мкл) перемішували протягом ночі при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ, промивали водою (Зх) і насиченим розчином хлориду натрію (їх). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(«тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 воду: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розподіляли між
ДХМ їі насиченим МаНсСоО»зіводн. Органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали в дихлорметані/суміші ізомерів гексану з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9,3 мг, вихід 4695). МС (арсі) т/2 - 512,2 (М.--Н).
Приклад 432
М-
МАМ
Мото -4 | М - М д од.
М ф 6-(2-(диметиламіно)етокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 26,9 мг, 0,0593 ммоль) в
ОМА (119 мкл) послідовно додавали С52СбОзнв)у (77,3 мг, 0,237 ммоль) і (2- бромоетил)диметиламін (8,9 мг, 0,083 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "с.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли
ЕОАс, промивали водою (Зх) і насиченим розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОгл(ств), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли сумішшю 60:40 АСМ/вода з 295 ТФК і розчин очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода:АСМ з 0,190
ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуку. Сіль ТФК розчиняли в МеонН (5 мл), пропускали через смолу Р1-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної сполуки, зазначеної в заголовку (1,2 мг, 495 вихід). МС (арсі) т/2 - 525,3 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 8,37 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,77 (м,
АН), 3,55 (м, 4Н), 2,99 (с, 1Н), 2,91 (с, 1Н), 2,78 (т, ЗН), 2,65 (м, 1Н), 2,35 (с, 6Н), 1,63 (д, 1Н).
Приклад 433
М- клан
Суто
М Ям ЯЗ о.
Н М. М 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6- ((5)морфолін-2-іл)метокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(25)-2-((3-ціано-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)уметил)морфолін-4- карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 15,5 мг, 0,0342 ммоль) в ОМА (684 мкл) послідовно додавали С52СОз (тв) (12,2 мг, 0,0376 ммоль) і (5)-трет-бутил-2-(бромометил)морфолін-4-карбоксилат (14,4 мг, 0,0513 ммоль),
продуваючи протягом 10 хвилин через реакційну суміш Агото, а потім знову протягом 1 хвилини після додавання аміну. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕЮАсС (10 мл) і промивали водою (10 мл). Водний розчин для промивання знову екстрагували ЕЮАс (2х5 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (2х10 мл) і насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили над безводним МагбОкдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (22,3 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/2 - 653,4 (МН).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-((5)-морфолін-2-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет-бутил(25)-2-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-
З-іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилату (стадія 1; 22,3 мг, 0,0342 ммоль) в ДХМ (2,2 мл) додавали ТФК (2,63 мл) і перемішували протягом 20 хвилин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 60-4095 АСМ/воду з 295 ТФК як градієнт елюента). Фракції, що містять бажану сполуку, об'єднували і екстрагували насиченим МаНсоОзіводно (10 мл) і ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,9 мг, 2695 вихід). МС (арсі) т/7 - 553,3 (М.--Н).
Приклад 434
М--
Мт ул то в)
М Хм Яр
М. М 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-З-іл)-6-(((5)- 4-метилморфолін-2-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрил. У розчин /4-(6-(6-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)-6-((5)-морфолін-2- ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 433; 10 мг, 0,0181 ммоль) в ДХМ (0,362 мл) послідовно додавали формальдегід (6,80 мкл, 0,0905 ммоль) і Мавн(Асо)»з (38,4 мг, 0,181 ммоль). Після перемішування протягом 24 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розбавляли 60-4095 АСМ/вода з 295 ТФК і розчин очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода. АСМ з 0,196 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуку. Сіль ТФК розчиняли в Меон і пропускали через смолу Р1І-НСО:з з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,1 мг, 4095 вихід). МС (арсі) т/2 - 567,3 (М--Н).
Приклад 435
Ме
МОМ нут - Бе оо ак 2 о.
М ФІ
6-((5)-5,5-диметилморфолін-2-іл)метокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил(25)-2-((З3-ціано-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)метил)-5,5- диметилморфолін-4-карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р 71; 42 мг, 0,093 ммоль) в ДМФА (464 мкл) додавали послідовно трет-бутил(5)-5,5-
диметил-2-((метилсульфоніл)окси)уметил)уморфолін-4-карбоксилат (30 мг, 0,093 ммоль) і
С52бОзатв, (76 мг, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 36 годин при температурі навколишнього середовища, потім при 60 "С до тих пір, поки реакція не досягла 6095 завершення, що контролювали за допомогою РХМС. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і екстрагували водою. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану в якості елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6,5 мг, 1095 вихід). МС (т/2) 681,3 ІМ'АНІ.
Стадія 2. Отримання 6-((5)-5,5-диметилморфолін-2-іл)уметокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-
З-ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. Розчин трет-бутил(25)-2-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил))-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)метил)-5,5- диметилморфолін-4-карбоксилату (стадія 1; 6,5 мг, 0, 0095 ммоль) в 1:11 ТФК:ДХМ (2 мл) перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Неочищений залишок розводили 60-4095 АСМ/вода з 295 ТФК і розчин очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуку. Сіль ТФК розчиняли в Меон і пропускали через смолу Р1-НСОз з отриманням вказаної в заголовку сполуки. (4,1 мг, вихід 7495). МС (арсі) т/2 - 581,3 (М--Н).
Приклад 436
М-
МАМ
ФО
-то | М - М д од
М М
() 4-(6-(6-(б-метоксинікотиноїіл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- (2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7Уб; 40 мг, 0,090 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) додавали послідовно б-метоксинікотинову кислоту (16,5 мг, 0,108 ммоль), НАТИ (41,0 мг, 0,108 ммоль) і СІЕА (62,6 мкл, 0,359 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища додавали додаткову кількість ОІЕА (220 мкл, 1,26 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ (40 мл) і насиченим
МНаСі(водн) (40 мл). Водні екстракти знову екстрагували ДХМ (3х25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 МеонН в
КОДАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19 мг, 3690 вихід). МС (арсі) пт/2 - 581,3 (М'-Н).
Приклад 437
М--
МОМ
СА
--то | М -дй М | М Ге)
М - 4-(6-(6-((6б-метокси-5-метилпіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1)гептан-З-іл)/піридин-З-іл)-6-
(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Інтермедіат Р7Уб; 41 мг, 0,061 ммоль) і б-метокси-5-метилнікотинальдегіда (21 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали
Мавн(Асо)з (39 мг, 0,18 ммоль). Після перемішування протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між водою і ДХМ, потім екстрагували ДХМ (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), Ффільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 МеоОН в ДХМ з 0,295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, вихід 6295). МС (арсі) т/2 - 581,3 (М--Н).
Приклад 438
М--
М ОЗ ев то -д | м
Ол,
М ке 4-(6-(6-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- (2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р7Уб; 50 мг, 0,074 ммоль) і 5-хлоро-6-метоксинікотинальдегіда (31 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали
Мавн(Асо)з (57 мг, 0,27 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при температурі навколишнього середовища додавали додаткову кількість Мавн(Асо)»з (38 мг, 0,18 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 5 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між водою і ДХМ, потім екстрагували
ДХМ (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв), Ффільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-2090 МеОН в ДХМ з 0,295 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7 мг, 1695 вихід). МС (арсі) т/72 - 601,3 (МАН).
Приклад 439
М-
МО мс; | в -дй М дй о.
М ж ИМ 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 25,8 мг, 0,0569 ммоль) в
ОМА (113,8 мкл) послідовно додавали С52СОз(нв) (74,14 мг, 0,2276 ммоль) і (2- хлороетил)морфолін (15,65 мкл, 0,1138 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли
ЕАс і послідовно екстрагували водою (Зх), і насиченим розчином хлориду натрію (1х).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, потім сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розбавляли 60-4095 АСМ/вода з 295 ТФК і розчин очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода: АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуку. Сіль ТФК розчиняли в МеОн і пропускали через смолу РІ-НСОз з отриманням вказаної в заголовку сполуки. (8,8 мг, 2795 вихід). МС (арсі) т/2 - 567,3 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 8,48 (д, 1Н), 8,34 (м, 2Н), 8,09 (д,1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,89 (м, 5Н), 3,79 (д, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 2,87 (т, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,62 (т, 4Н), 1,69 (д, 1Н).
Приклад 440 (6) М--
М. ни | М
Сич 2 М - М дб од
М жи М 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-(3- оксо-1-іл)уетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання 2,2,2-трифлуороацетат 6-(2-хлороетокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1 |гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 75 мг, 0,165 ммоль) в
ДМФА (1654 мкл) додавали послідовно безводний К2СОзтв) (112 мг, 0,827) і 1-хлоро-2-йодоетан (45,4 мкл, 0,496 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли ЕОАс і екстрагували водою, потім органічні екстракти сушили над безводним МагбЗОлтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (використовуючи 5-9595 вода:-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки. (60 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 516,2 (МАН).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6.-(2-(3-оксо-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин 2,2,2- трифлуороацетат 6-(2-хлороетокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (стадія 1; 6,5 мг, 0,0095 ммоль) в ОМА (635 мкл) додавали 2-оксопіперазин (9,53 мг, 0,0952 ммоль) і перемішували протягом ночі при 80 "С. Додатково вводили 2-оксопіперазин (3,18 мг) і суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК піддавали очищенню хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-1095 МеОнН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,17 мг, вихід 695). МС (арсі) т/2 - 580,4 (МАН).
Приклад 441
Ме
М. и "У | М "а Я; - М д од
М ж ИМ 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((1- метилпіперидин-4-іл)окси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил-4-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3)-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6б-іл)уокси)піперидин- 1- карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 50 мг, 0,11 ммоль) в ОМА (1103 мкл) послідовно додавали С52СОх(тв) (108 мг, 0,33 ммоль) і трет-бутил 4-бромопіперидин-1-карбоксилату (35 мг, 0,13 ммоль), потім перемішували протягом 48 годин при 60 "С. Додатково вводили трет-бутил-4-бромопіперидин-1-карбоксилат (29 мі") і реакційну суміш перемішували протягом З днів при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між ДХМ (10 мл) ї водою (10 мл), а потім екстрагували ДХМ (5х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
МагбЗОхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10950 МеоН в ЕЮАсС як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (21 мг, вихід 27965). МС (арсі) т/72 - 637,3 (МН).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(піперидин-4-ілокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У розчин трет- бутил 4-(3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3) ілуметил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)уокси)піперидин-1-карбоксилату (Стадія 1: 21 мг, 0,033 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10956 МеонН у ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (20 мг, кількісний вихід) з прийнятною чистотою для наступної стадії. МС (арсі) т/72 - 537,2 (М.--Н).
Стадія 3: отримання 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-((1-метилпіперидин-4-іл)уокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу. У суміш 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6- (піперидин-4-ілокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (стадія 2; 20 мг, 0,033 ммоль) в ДХМ (523 мкл) послідовно додавали формальдегід (9,83 мкл, 0,131 ммоль) і Мавн(Асо)з (55,4 мг, 0,262 ммоль). Після перемішування протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли МеонН, потім фільтрували. Фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, а потім 0-1095 МеоН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2,5 мг, 1795 вихід). МС (арсі) т/2 - 551,3 (МН).
Приклад 442
М-
МОМ зе
А - М д од
М ж М 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((1- метилпіперидин-4-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання 2,2,2-трифлуороацетат трет-бутил /4-((З-ціано-4-(6-(6-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3,2-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-6б-іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 50 мг, 0,11 ммоль) в ОМА (1103 мкл) послідовно додавали С52СОхз(атв) (108 мг, 0,33 ммоль) і трет-бутил-4-(бромометил)піперидин-1-карбоксилат (46 мг, 0,17 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (49 мг, вихід 58905).
МС (арсі) т/2 - 651,4 (МАН).
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(піперидин-4-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. в розчин 2,2,2-трифлуороацетат трет-бутил-4-(((3-ціано-4-(6-(6-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-6б-іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоксилату (стадія 1; 49 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляли додатковою кількістю ТФК (1 мл) і залишають перемішуватися до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (30 мг, вихід 7095). МС (арсі) т/2 - 551,3 (М.--Н).
Стадія 3: Отримання 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-((1-метилпіперидин-4-ілуметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил. У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(піперидин-4-ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (стадія 2; 15 мг, 0,0226 ммоль) в ДХМ (500 мкл) послідовно додавали формальдегід (16,8 мкл, 0,226 ммоль) і МавВн(АсО)з (23,9 мг, 0,113 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища додавали додаткову кількість Мавн(Асо)з (23,9 мг, 0,113 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10956 МеОН у ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1 мг, вихід 895). МС (арсі) т/2 - 565,4 (М.Н).
Приклад 443
Ме
МА ваше: ал - М д | од
М ж М 6-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл)метокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил. У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-
З-іл)упіридин-3-іл)-6-(піперидин-4-ілметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 442, стадія 2; 15 мг, 0,023 ммоль) в ОМА (112,8 мкл) послідовно додавали карбонат калію (16 мг, 0,11 ммоль) і 1-бромо-2-метоксиетан (4,6 мкл, 0,045 ммоль). Після перемішування протягом ночі при 60 "С реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, а потім очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5- 9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента), отримуючи сіль ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон і пропускали через смолу Р1-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6 мг, вихід 4395). МС (арсі) т/7 - 609,3 (М'-Н).
Приклад 444
Ме
М. и: а І о т; - М дй од
М з ИМ зо 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-(1- метилпіперидин-4-іл)етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил 4-(2-(3-ціано-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)етил)піперидин- 1- карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 47,5 мг, 0,105 ммоль) в ОМА (1047 мкл) послідовно додавали С52СОз(св) (102 мг, 0,314 ммоль) і трет-бутил-4-(2-бромоетил)піперидин-1-карбоксилату (61,2 мг, 0,209 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою (2 мл). Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини промивали водою (10 мл), і ЕСО (5 мл), потім сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (51,5 мг, вихід 74905). МС (арсі) т/72 - 665,4 (М'-Н).
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(піперидин-4-іл)уетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу. У розчин трет-бутил 4-(2-(3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- збо діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)етил)піперидин- 1- карбоксилату (стадія 1; 51,5 мг, 0,0775 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1,5 мл) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (61,4 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/72 - 565,3 (М--Н).
Стадія 3. Отримання 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,б-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-(2(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(піперидин-4-іл)уетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (стадія 2; 30,7 мг, 0,0387 ммоль) в ДХМ (1000 мкл) додавали послідовно формальдегід (5,82 мкл, 0,0775 ммоль) і Мавн(АсО)з (24,6 мг, 0,116 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0- 10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-14095 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1,61 мг, 795 вихід). МС (арсі) т/2 - 579,3 (МАН).
Приклад 445
М- тА | МОМ о гм -д М д б
М ж ИМ 6-(2-(1-(2-метоксиетил)піперидин-4-іл)етокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.10.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З3-карбонітрил.
У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(6-(6-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(2-(піперидин-4-іл)уетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 444, стадія 2; 31 мг, 0,039 ммоль) в ОМА (196 мкл) послідовно додавали карбонат калію (27 мг, 0,20 ммоль) і 1-бромо-2-метоксиетан (7,4 мкл, 0,078 ммоль). Отриману суміш перемішували при 60 "С до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5- 9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в МеонН, пропускали через смолу Р1І-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (17,1 мг, вихід 7090).
МС (арсі) т/2 - 623,4 (МАН).
Приклад 446
М--
МОМ
С - | М -д М д б
М ФІ! 4-(6-(6-((6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-З-іл)-6-(2- (піролідин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 28 мг, 0,062 ммоль) в
ДМФА (309 мкл) додавали послідовно К»СОзітв) (26 мг, 0,19 ммоль) їі 1-(2-хлороетил)піролідин (9,9 мг, 0,074 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок розчиняли в 1 мл суміші 60:40 АСМ/вода з 2956 ТФК ії очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ в Н2гО з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в МеонН (5 мл), пропускали через смолу Р1-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (22 мг, вихід 6595). МС (арсі) т/2 - 551,3 (М--Н).
Приклад 447
М- о МАМ
М - -д М д од
М хм 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-(2- оксопіролідин-1-іл)етокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- (2-(2-оксопіролідин-1-ілуетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р77; 42 мг, 0,063 ммоль) в ДХМ (500 мкл) додавали б-метокси-З-піридинкарбоксальдегід (42,9 мг 0,313 ммоль) і Мавн(Асо)з (133 мг, 0,625 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в
Меон, пропускали через смолу РІ-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,80 мг, 1995 вихід). МС (арсі) т/2 - 565,3 (М.Н).
Приклад 448
М--
МА те -- М ню - М дй од
М з ИМ 6-(Азетидин-3-ілметокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил-3-((З-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)метил)азетидин- 1- карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 75,8 мг, 0,167 ммоль) в ОМА (334 мкл) додавали послідовно С52СОз (тв) (218 мг, 0,669 ммоль) і трет-бутиловий ефір 3- бромометилазетидин-1-карбонової кислоти (62,7 мг, 0,251 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, потім очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10956 МеонН у ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (52,4 мг, 5095 вихід).
МС т/ - 623,4 (МН)
Стадія 2. Отримання 6-(азетидин-3-ілметокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет- бутил-3-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (стадія 1; 52,4 мг, 0,0841 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1 мл) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок розчиняли в 1 мл суміші 60:40 АСМ/вода з 295 ТФК і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ в НО з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон,
Зб2 пропускали через смолу Р1-НСО»з і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (43,2 мг, вихід 98965). МС (арсі) т/7 - 523,2 (М'-Н).
Приклад 449
М-
МА проте - м
М і Й Фа
М ж М 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((1- метилазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил.
У розчин 6-(азетидин-3-ілметокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 448, стадія 2; 20 мг, 0,038 ммоль) в ДХМ (0,38 мл) послідовно додавали формальдегід (14,4 мкл, 0,191 ммоль) і МавВн(АсО)з (81,1 мг, 0,383 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Отриману суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ в НгО з 0,190 ТФК як градієнт елюента), отримуючи сіль ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон, пропускали через смолу Р1-НСО», потім сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (4,1 мг, 2095 вихід). МС (арсі) т/2 - 537,3 (М.Н).
Приклад 450
М- кан проте Ж М
М д о) те м ЯЗ о М. ким 6-(1-ацетилазетидин-3-іл)уметокси)-4-(6-(6-((6б-метоксипіридин-З-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил-3-((З-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)метил)азетидин- 1- карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 50 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (551 мкл) додавали послідовно К2СОтхтв) (46 мг, 0,33 ммоль) і трет-бутиловий ефір З-бромометилазетидин-1-карбонової кислоти (33 мг, 0,13 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 1 мл суміші 60:40 АСМ/вода з 295 ТФК і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ в НгО з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон, пропускали через смолу РІ-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (41 мг, вихід 5995). МС (арсі) т/2 - 623,3 (М'-Н).
Стадія 2. Отримання 6-(1-ацетилазетидин-З3-іл)метокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
Трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин)-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)метил)азетидин-1-карбоксилат (41 мг, 0,066 ммоль) розчиняли в 1:11 ТФК: ДХМ (2 мл) і перемішували протягом 1 годин при температурі навколишнього середовища. Розчин випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в
ДХМ (0,3 мл) і додавали ТЕА (18,57 мкл, 0,1332 ммоль), а потім оцтовий ангідрид (9,38 мкл, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки РХМС не показала повної витрати вихідної речовини. Реакційний розчин розбавляли ДХМ (20 мл) і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3х10 мл), і сушили над безводним МобЗОх(тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 1095 МеонН в
ДХМ з 0,196 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (13,4 мг, 3695 вихід). МС (арсі) пт/» - 565,3 (МАН).
Приклад 451
Ме
МА
Е | р фр то ни - М дй од
М М
6-(З3-флуороазетидин-3-іл)метокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((З-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)метил)-3- флуороазетидин-1-карбоксилату. У розчин 6б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 51,5 мг, 0,114 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) послідовно додавали С52СОз(тв) (148 мг, 0,454 ммоль) і трет-бутил-3-(бромометил)азетидин-1-карбоксилат (45,7 мг, 0,170 ммоль), потім перемішували при 60 "С до тих пір, поки РХМС не показала повної витрати вихідної речовини.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (1095 МеонН у ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (81 мг, кількісний вихід). МС пт/7 - 641,3 (МАН)
Стадія 2. Отримання 6-(З3-флуороазетидин-3-іл)метокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
У розчин трет-бутил-3-((З3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)метил)-3- флуороазетидин-1-карбоксилату (стадія 1; 81 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон, пропускали через смолу Р1І-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної сполуки, зазначеної в заголовку (15 мг, вихід 2295). МС (арсі) т/7 - 541,3 (М--Н).
Приклад 452
М-
МА
Е | р рроетес
М й й М й од
М ж М 6-(З-флуоро-1-метилазетидин-3-іл)метокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил.
У розчин 6-(3-флуороазетидин-3-іл)метокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 451, стадія 2; 13 мг, 0,0240 ммоль) в ОМА (0,2 мл) послідовно додавали формальдегід (9,03 мкл, 0,120 ммоль) і Мавн(Асо)з (51 мг, 0,240 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і неочищений залишок розчиняли в 1 мл суміші 60:40
АСМ/вода з 295 ТФК і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ в Н 20 з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон (5 мл), пропускали через смолу
РІ-НСО»з, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,4 мг, вихід 48905). МС (арсі) т/2 - 555,3 (МАН).
Приклад 453
М-
МО гуто - М
НМ
-дй М дй о.
М ж ИМ 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((3- метилазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил.
Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-((З-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)метил)-3- метилазетидин-1-карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 50 мг, 0,110 ммоль) в ОМА (0,3 мл) послідовно додавали С52СОз (тв) (144 мг, 0,441 ммоль) і трет-бутил-3-(бромометил)-3-метилазетидин-1-карбоксилат (30,8 мкл, 0,110 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕІОАс, промивали водою (Зх) і насиченим розчином хлориду натрію (їх). Органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОкхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в 1 мл суміші 60:40 АСМ/вода з 295 ТФК і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-95956 АСМ в Н2гО з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням ТФК солі зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон (5 мл), пропускали через смолу
РІ-НСО»з, потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (38,9 мг, вихід 5596). МС т/2 - 637,3 (М'-Н).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)-6-((З-метилазетидин-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. Розчин трет-бутил-3-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/окси)метил)-3-метилазетидин-1-карбоксилату (стадія 1; 38,9 мг, 0,0611 ммоль) в суміші 1:11 ДХМ: ТФК (мл) (перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Неочищений залишок розчиняли в 1 мл суміші 60:40
АСМ/вода з 295 ТФК і очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-95956 АСМ в Н2гО з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Меон (5 мл), пропускали через смолу
РІ-НСО», а потім випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 4195). МС (арсі) т/7 - 537,2 (МАН).
Приклад 454
М--
М.М гуто й М
М і Й Фа
М М
6-(1,3-диметилазетидин-3-іл)метокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил.
У розчин 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3- іл)-6-((З-метилазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 453, стадія 2; 16 мг, 0,0298 ммоль) в ОМА 0,1 мл послідовно додавали формальдегід (11, 2 мкл,
0,149 ммоль) і Мавн(Асо):з (63,2 мг, 0,298 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ: воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в мМеон, пропускали через смолу Р1і-НСОз, сушили над безводним МагбОдтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (5,6 мг, вихід 3495). МС (арсі) т/7 - 551,3 (МАН).
Приклад 455
М-
МИ гуто Ж | м
М
М хх М 6-(1-(2-метоксиетил)-3-метилазетидин-З3-ілуметокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-З-іл)метил)-
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил.
У суміш 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3- іл)-6-((З-метилазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 453, стадія 2; 17,3 мг, 0,03224 ммоль) в ОМА 0,15 мл послідовно додавали карбонат калію (22,28 мг, 0,1612 ммоль) і 1-бромо-2-метоксиетан (6,06 мкл, 0,0645 ммоль) Отриману суміш перемішували протягом ночі при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ:воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в МеонН, пропускали через смолу аР1-НСО»з і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (10,26 мг, вихід 54965). МС (арсі) т/72 - 595,3 (М.-Н).
Приклад 456
М-
МА гуто - М
М - о) те м ше ів; М. М 6-(1-ацетил-З-метилазетидин-3-ілуметокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3- іл)-6-((З-метилазетидин-3-іл)уметокси)піразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 453, стадія 2; 31,7 мг, 0,0591 ммоль) в ДХМ додавали послідовно ТЕА (16,47 мкл, 0,1181 ммоль) і оцтовий ангідрид (6,32 мкл, 0,0886 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (40 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3х20 мл), потім сушили над безводним Мо5ЗОасв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок розчиняли в ДХМ (2 мл), потім очищали з використанням хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-1095 МеОнН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 5695). МС (арсі) т/2 - 579,3 (МАН).
Приклад 457
Ме
МАМ мо. о ак З о.
М М
4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((3- метилоксетан-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (6,2 мг, 2095 вихід) отримували, виділяли і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 432, замінюючи (2- бромоетил)диметиламін на 3-(бромометил)-3-метилоксетан. МС (арсі) т/7 - 538,3 (М.--Н).
Приклад 458
М-
МЕ мно. о - М дй од
М ж М о 4-(6-(6-(б-метоксинікотиноїл)-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-З-іл)піридин-З-іл)-6-((3- метилоксетан-3-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксинікотиноїл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-
З-іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р72; 36 мг, 0,077 ммоль) в ДХМ (0,2 мл) послідовно додавали НАТИи (35,13 мг, 0,09240 ммоль), 3-(бромометил)-З-метилоксетан (10,60 мкл, 0,0924 ммоль) і ОІЕА (53,29 мкл, 0,3080 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом З днів при температурі навколишнього середовища додавали КоСОз(тв) (4 екв.).
Отриману суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-2096 ДХМ/Меон як градієнт елюента), потім розтирали з МТБЕ з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,13 мг, вихід 395). МС (арсі) т/27 - 552,2 (М-Н).
Приклад 459
М--
МАМ
"о -шЖ | МІ -д М й од
М ф 6-(18,3А)-3-гідроксициклобутокси)-4-(6-(6-((6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіцикло!|3.1.1)гептан-3-іл)піридин-З3-іл)-6-((1к,Зг)-3- гідроксициклобутокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат Р78; 55 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) послідовно додавали б-метоксинікотинальдегід (22 мг, 0,16 ммоль) і крижану оцтову кислоту (1,6 мкл, 0,027 ммоль), потім перемішували протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища перед обробкою МавВн(АсоО)з (43 мг, 0,2 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища в герметично закритій посудині. Отриману суміш випаровували і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ефіру ТФК. Ефір ТФК розбавляли МЕеОН (1 мл) і додавали КгСОзсв) (0,19 г, 1,4 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім випаровували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ДХМ (20 мл) і отриману суспензію фільтрували. Фільтрат упарювали при зниженому тиску і залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 2590 ацетон в ДХМ з 00595 МНАОН в якості елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11 мг, 1595 вихід).
МС (арсі) т/2 - 524,2 (МАН).
Приклад 460
Ме
МОМ
Дуо 4 | М но 7-4 М й і о.
М фі 6-((15,35)-3-гідроксициклобутил)метокси)-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 25 мг, 0,0551 ммоль) в
ОМА (551 мкл) послідовно додавали С52СОз(тв)и (53,9 мг, 0,165 ммоль) і цис(15,35)-3- (бромометил)циклобутану-1-ол (10,9 мг, 0,0662 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5- 9595 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Мен (1 мл), пропускали через смолу Р1-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,2 мг, вихід 2195). МС (арсі) т/2 - 538,3 (МАН).
Приклад 461
М--
МАМ ач о г - М уд од
М хи М 6-(2-(азетидин-3-іл)етокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил зо Стадія 1: Одержання трет-бутил-3-(2-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гепт-З-іл/упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)етил)азетидин- 1- карбоксилату. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Інтермедіат
Р71; 50 мг, 0,110 ммоль) в ОМА (0,55 мл) послідовно додавали Ко2СОзкв) (61 мг, 0,44 ммоль) і трет-бутил-3-(2-йодоетил)азетидин-1-карбоксилат (41 мг, 0,13 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С. Додавали додаткову кількість трет-бутил-3-(2-йодоетил)азетидин- 1- карбоксилату (41 мг, 0,13 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 60 "С до тих пір, поки
РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою (3Х), і насиченим водним розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним МагбОалхсв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (70 мг, кількісний вихід). МС тп/72 - 637,4 (М-Н).
Стадія 2. Отримання 4 6-(2-(азетидин-3-іл)етокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. У розчин трет-
бутил-3-(2-(3-ціано-4-(6-(6)-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уокси)етил)азетидин-1-карбоксилату (стадія 1; 40,1 мг, 0,0630 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи сіль ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 5-9590
ДХМ/Меон з 195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9 мг, вихід 36,2965). МС (арсі) т/72 - 537,2 (МН).
Приклад 462
М-
МО
М А о і; -д М дй о.
М хм 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-(2-(1- метилазетидин-З3-ілулетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил.
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-6-(2-(азетидин-3-ілуетокси)-4-(6-(6-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 461, стадія 2; 34 мг, 0,0523 ммоль) в ОМА (0,26 мл) додавали послідовно формальдегід (7,26 мкл, 0,261 ммоль) і Мавн(Асо)з (111 мг, 0,523 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595
АСМ:вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Мен (5 мл), пропускали через смолу Р1-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (5 мг, 1790 вихід).
МС (арсі) т/2 - 551,4 (МАН).
Приклад 463
Ме
МАМ в); й М дй од
М М
Зо 2-(3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-іл)піридин-
З-іл)піразоло!|1,5-а|піридин-б-іл)/окси)дацетамід
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана для Прикладу 460, за винятком того, що реакцію проводили при 60 "С, АСМ замінюючи на ОМА як розчинник реакції, використовували 4 еквівалента С520Оз, 2- бромоацетамід (1,5 еквівалента) замінювали цис(15,35)-3-"бромометил)циклобутан-1-олом як алкілгалогеніду і стадію очищення пропускали. Після завершення, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (28 мг, вихід 9695). МС (арсі) пт/2 - 511,2 (М'-Н).
Приклад 464
М--
МАМ у й о - М в) де М й б
М ф 2-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-ілуметил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)піридин-
З-іл)піразоло!|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)-М-метилацетамід
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 25 мг, 0,055 ммоль) в
ОМА (551 мкл) додавали послідовно С52СОхзтв) (72 мг, 0,22 ммоль), КІ (9,2 мг, 0,055 ммоль) і 2- хлоро-М-метилацетамід (8,9 мг, 0,083 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ:воду з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуку. Сіль ТФК розчиняли в Меон (5 мл), пропускали через смолу
РІ-НСО»: і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (8,5 мг, вихід 29965). МС (арсі) т/72 - 525,2 (МН).
Приклад 465
М--
МА ро - зм в) до М д од
М ФІ
2-((3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-ілуметил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)піридин-
З-іл)піразоло!|1,5-а|піридин-б-іл)окси)-М,М-диметилацетамід
Зазначену в заголовку сполуку (5,74 мг, вихід 1695) отримували, виділяли і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 432, замінюючи (2- бромоетил)диметиламін на хлороацетилдиметиламін. МС (арсі) т/2 - 539,2 (М--Н).
Приклад 466
М--
МАЕ й -ек ЗХ о щ;
М й М й од
М ж М 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((1- метил-1Н-імідазол-5-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (11 мг, 3095 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 470, за винятком того, що використовували 4 еквівалента С52СОхзтв) і 5 (хлорометил)-1-метил-1 Н- імідазол (1,5 еквівалента) замінювали на гідрохлорид М-(2-хлороетил)імідазол як алкілгалогеніду. МС (арсі) т/72 - 548,2 (М.-Н).
Приклад 467
М--
МА
- -У "« -о Гм
М й М й б
М ф 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((1- метил-1Н-імідазол-4-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 25 мг, 0,055 ммоль) в
ОМА (551 мкл) послідовно додавали С52СОхзвтв) (54 мг, 0,17 ммоль) і 4-(хлорометил)-1-метил-1Н- імідазол (11 мг, 0,083 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою.
Отримані органічні екстракти очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи колонку 0-1090 МеОнН з 195 МНАОН як градієнт елюента), а потім за допомогою повторної хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0- 1095 МеоН в ЕАс як градієнт елюента) для отримання очищеної зазначеної в заголовку сполуки (4 мг, 1395 вихід). МС (арсі) т/2 - 548,2 (М-А-Н). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,38 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,82 (м, 4Н), 3,69 (с, ЗН), 3,59 (м, 4Н), 2,69 (м, 1Н), 1,66 (д, 1Н).
Приклад 468
М-- клан (в) шШ їх в) М с | 2 ів; й ДЕ й
М М
4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6- (оксазол-2 -ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (11 мг, 3095 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 460, за винятком того, що реакцію проводили при температурі навколишнього середовища, ДМФА замінювали на ОМА як розчинник реакції, використовували 4 еквівалента С52СбОз(снв, 2-хлорометилоксазол (2,9 еквівалента) замінювали цис (15, 35)-3- бромометил)циклобутан-1-олом як алкілгалогеніду, і використовували градієнт елюента 0- 5095 води/АСМ з 0,1 95 ТФК. Сіль ТФК розчиняли в Меон (5 мл), пропускали через смолу Р1-НСО»з і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки. МС (арсі) т/7 - 535,2 (М.-Н).
Приклад 469
М--
МАМ
(в) шШ їх в) М у Го ще 9;
М й і 7
М М
4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((4- метилоксазол-2-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (11 мг, 3095 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 460, за винятком того, що реакцію проводили при температурі навколишнього середовища, ДМФА замінювали на ОМА як розчинник реакції, використовували 4 еквівалента С52СбОз(в), 2-(хлорометил)-4-метилоксазол замінювали на /(15,35)-3-(бромометил)циклобутан-1-ол, цис як о алкілгалогеніду, (Кі використовували як градієнт елюента 0- 5095 води/АСМ з 0,195 ТФК. Сіль ТФК розчиняли в
Меон (5 мл), пропускали через смолу РІ-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки. МС (арсі) т/72 - 549,3 (МАН)
Приклад 470
Ме
ММ
А
КАМИ Оо - М - М дй од
М М
6-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 30 мг, 0,066 ммоль) в
ОМА (132 мкл) послідовно додавали КеаСОзнв) (9,1 мг, 0,066 ммоль) і гідрохлорид М-(2- хлороетил)імідазолу (13 мг, 0,079 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 60 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕОАСс, промивали водою (Зх) і насиченим розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОалтв),, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 60:40
Месм/вода з 295 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Мен (5 мл), пропускали через смолу Р1-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 52965).
МС (арсі) т/2 - 548,3 (МАН).
Приклад 471
Ме
МОМ в; - М
М ак ЯЗ о.
М ФІ! 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6- (піридин-3 -ілметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (2,8 мг, вихід 995) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 446, за винятком того, що замість ОМЕ використовували ОМА, використовували 4 еквівалента С52СбОз(тв» і огідройодид /3- (йодометил)піридин (1,5 еквівалента) замінили на 1-(2-хлороетил)піролідин як алкілгалогеніду.
МС (арсі) т/2 - 545,2 (М.-Н).
Приклад 472
Ме
МАМ
М я в) М с -д8 о
М й і то
М М
4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((1- метил-1Н-імідазол-2-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (2,8 мг, вихід 995) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 446, за винятком того, що замість ОМЕ використовували ОМА, використовували 4 еквівалента С52СОхгвтв) і 2-(хлорометил)-1-метил-1Н- імідазол замінювали на 1-(2-хлороетил)піролідин в якості алкілгалогеніду. МС (арсі) т/2 - 548,3 (МН).
Приклад 473
Ме
МАМ оре - с
І І Й ОК
Е
М хи М 4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)-6-((5)- 3,3,3-трифлуоро-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 25 мг, 0,055 ммоль) в
ОМА (551,3 мкл) послідовно додавали С52СОзств) (53,88 мг, 0,1654 ммоль) і (5)-(-)-3,3,3- трифлуоро-1,2-епоксипропан (7,160 мкл, 0,08269 ммоль), потім перемішували протягом ночі при 80 "С. Вводили додаткову кількість (5)-(-)-3,3,3-трифлуоро-1,2-епоксипропану (2,38 мкл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ЕІЮАс в суміші ізомерів гексану, потім 0- 1095 МеОнН в Ес як градієнт елюента), потім знову за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі
ТФК зазначеної в заголовку сполуки. Сіль ТФК розчиняли в Мео9н (5 мл), пропускали через смолу РІ-НСОз і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (1 мг, вихід 395). МС (арсі) т/72 - 566,2 (МАН).
Приклад 474
М--
МАМ у тро -д с -дй д од
М М
М. лим зо 6-(А)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-(5-метоксипіразин-2-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- (8)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р8О; 25 мг, 0,0404 ммоль) в ОСЕ (202 мкл) додавали послідовно 5-метоксипіразин-2-карбальдегід (11 мг, 0,081 ммоль), потім Мавн(Асо)»з (26 мг, 0,12 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295 МНАОН/2096 Меон/78956 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10 мг, вихід 4895). МС (арсі) т/2 - 513,2 (МАН).
Приклад 475
М--
МАМ но ро - м Е -д М д од
М М
4-(6-(6-(5-флуоро-6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл)-6-(А)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (1,36 мг, вихід 695) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 474, потім РХМС для завершення реакції і заміни 5-метоксипіразин-2-карбальдегід на 5-флуоро-6-метоксинікотинальдегід. МС (арсі) т/2 - 530,2 (М.-Н).
Приклад 476
М-
МАМ но то -х М - М дй од
М М
(в) 6-(А)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-(б-метоксинікотиноїіл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)піридин-З3-іл)-6-(Н)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р81; 75 мг, 0,19 ммоль) в
ДХМ (3842 мкл) додавали послідовно 2-метокси-5-піридинкарбонову кислоту (35,30 мг, 0,2305 ммоль), НАТО (87,65 мг, 0,2305 ммоль) і СІЕА (133,8 мкл, 0,7684 ммоль) перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи градієнт 50-10095
ЕКОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-2095 МеОН в ЕІЮАс як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (47,92 мг, вихід 4795). МС (арсі) т/7 - 526,2 (М'-Н).
Приклад 477
М-
ММ но т до д о.
ТК й 6-(5)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-(5-метоксипіразин-2-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (7,91 мг, вихід 3895) отримували і очищали з використанням методики, що аналогічна тій, що описана в Прикладі 474, з подальшою РХМС для підтвердження завершення реакції, замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(АВ)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил на біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)- 6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (Інтермедіат Р83). МС (арсі) т/7 т 513,2 (МН).
Приклад 478
М--
МАМ но кто -щ- м Е - -д М д од
М М
4-(6-(6-(5-флуоро-6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-3- іл)-6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (5,37 мг, 2595 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 474, з подальшою РХМС для підтвердження завершення реакції, замінюючи 5-метоксипіразин-2-карбальдегід на 5-флуоро-6- метоксинікотинальдегід, і замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(АВ)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил на біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)- 6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (Інтермедіат Р 83). МС (арсі) т/7 - 530,2 (МА-Н).
Приклад 479
М--
МАМ но мае і; сі шсве
М М
4-(6-(6-((5-хлоро-6-метоксипіридин-З-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3- іл)-6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (4,66 мг, вихід 2695) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 474, з подальшою РХМС для підтвердження завершення реакції, замінюючи 5-метоксипіразин-2-карбальдегід на 5-хлоро-6- метоксинікотинальдегід, і замінюючи біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-(АВ)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил на біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)- 6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (Інтермедіат Р83). МС (арсі) т/7 - 546,2 (М-Н).
Приклад 480
М- канат но - удЙб ОАЕ й ї ОО
М ф Е зо 4-(6-(6-(6-(дифлуорометокси)піридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-
З-іл)-6-((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (9,19 мг, вихід 5295) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 474, з подальшою РХМС для підтвердження завершення реакції, замінюючи 5-метоксипіразин-2-карбальдегід на 6- (дифлуорометокси)нікотинальдегід і замінюючи //біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-((2)-2- гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил на біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)упіридин-3-іл)- 6-((5)-2-гідроксипопокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (Інтермедіат Р83). МС (арсі) т/2 -
548,2 (М.а-Н).
Приклад 481
М--
МО но кто - М 7 дй М дй од
М хх М (в) 6-((5)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-(б-метоксинікотиноїл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|)гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)-6- ((5)-2-гідроксипропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р8ВФЗ3; 20 мг, 0,032 ммоль) в ДХМ (646,4 мкл) додавали послідовно 2-метокси-5-піридинкарбонову кислоту (5,942 мг, 0,03880 ммоль), НАТО (14,75 мг, 0,03880 ммоль) і ОСІЕА (22,53 мкл, 0,1293 ммоль), і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи градієнт 0- 10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295 МНАОН/2096 МеоОн/7890 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (13,85 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/2 - 526,2 (МАН).
Приклад 482
Ме
МОМ суто - | зм в) но Ям Яр
М ф 6-(Н)-2,З-дигідроксипропокси)-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-З-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл) піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (5,74 мг, вихід 1695) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 460, замінюючи (15, 35)-3- (бромометил)циклобутану-ії-ол, цис на (К)-4-хлорометил-2,2-диметил-1,З-діоксолан (1,2 еквівалента). МС (арсі) т/7 - 528,3 (МН).
Приклад 483
М--
М.М пут - м
М. М зо 6-(В8)-3-(диметиламіно)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) трет-бутил((2К)-3-(3-ціано-4-(6-(6-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-6б-іл)окси)-2-гідроксипропіл)укарбамат. У розчин б-гідрокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-
З-ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р71; 50 мг, 0,110 ммоль) в ОМА (221 мкл) додавали послідовно КгСОзтв) (60,9 мг,
0,441 ммоль) і (К))-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2,3-оксираніламін (22,9 мкл, 0,132 ммоль), потім перемішували протягом 16 годин при 60 "С. Додатково вводили (К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)- 2,3-оксираніламін (9,54 мкл) і реакційну суміш знову перемішували протягом 16 годин при 60 "С.
Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли
ЕАс, промивали водою (Зх), а потім насиченим розчином хлориду натрію (1х). Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-95956 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19,5 мг, вихід 2895). МС т/2 - 627,3 (МАН)
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) 6-(В)-3-аміно-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6- ((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-З-іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрил. У розчин трет-бутил((2К)-3-(3-ціано-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)окси)-2- гідроксипропіл)карбамат (Стадія 1; 16,2 мг, 0,0258 ммоль) в ДХМ (1 мл), додавали ТФК (1 мл) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, передбачаючи кількісний вихід. МС т/2 - 527,3 (М-Н).
Стадія З: Отримання 6-(Н)-3-(диметиламіно)-2-гідроксипропокси)-4-(6-(6-((6- метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-З-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу. У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 6-(А)-3-аміно-2- гідроксипропокси)-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (19,5 мг, 0,0258 ммоль) в ДХМ (258 мкл) додавали послідовно формальдегід (19,2 мкл, 0,258 ммоль) і Мавн(Асо)з (27,4 мг, 0,129 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ЕТОАс, промивали водою (3х), а потім насиченим розчином хлориду натрію (їх). Органічні екстракти сушили над безводним МагбОд(«тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (6,2 мг, вихід 4395). МС (арсі) зо т/2 - 555,3 (МАН).
Приклад 484
М--
МАМ
Що о - | зм -д М дй од
М М
6-(1-гідроксициклопропіл)метокси)-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-6-((1- гідроксициклопропіл)метокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р84; 50,7 мг, 0,107 ммоль) і б-метоксинікотинальдегіду (137,1 мг, 1,943 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали послідовно Мавн(Асо)з (514,8 мг, 2,429 ммоль) і З краплі льодяної оцтової кислоти. Отриману суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, потім послідовно вводили додаткову кількість б-метоксинікотинальдегіду (29,3 мг, 0,213 ммоль) і
Мавн(Асо)з (45,2 мг, 0,213 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 20 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-95956 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК розбавляли сумішшю 4:1 ДХМ:ізо-РГОН і екстрагували насиченим МаНсСоОтхзеводн)о. Органічні екстракти сушили над безводним Маг5Окхтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
Залишок повторно очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 1-30956 ДХМ-МеОН з 296 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13,2 мг, 2495 вихід). МС (арсі) пт/2 - 524,2 (МАН).
Приклад 485
М-
МА но -дй і) СМ ра Фо о
М й Ї й
ОК о) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(б-метоксинікотиноїіл)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-6б- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил-6-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|)гептан-3-карбоксилату. В інертній атмосфері (Ма) при механічному перемішуванні у суспензію трет-бутилового естеру 3,6- діазабіцикло|3.1.1)гептан-6-карбонової кислоти (49,3 г, 249 ммоль) в ДМСО (200 мл) додавали 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р42; 58 г, 178 ммоль) і ОІЕА (93, 1 мл, 533 ммоль), і перемішували 42 години при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш виливали в крижану воду (2 л). Водну суміш перемішували протягом 15 хвилин перед додаванням гептана (1 л). Двофазну суміш інтенсивно перемішували протягом 2 годин.
Отриману двухфазну суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини послідовно промивали водою (3х200 мл) і гептаном (3х200 мл), отримуючи суміш продуктів, що містить 5- 2090 зазначеної в заголовку сполуки, трет-бутил 6-(5(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3- карбоксилату, разом З регіоїзомером, трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|)гептан-6- карбоксилату (Інтермедіат Р43, стадія 1) (92 г, кількисний вихід). Регіоїзомерну суміш переносили на стадію 2 без розділення (примітка: в даних умовах реакції трет-бутиловий ефір
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б6-карбонова кислота може частково ізомеризуватись в регіоізомер, трет-бутиловий ефір 3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-карбонової кислоти). МС (арсі) т/2 - 505,3 (МН).
Стадія 2. Отримання дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-б-іл)піридин-З-іл)-6- (2г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. В інертній атмосфері (М'х() при 0 "С о розчин регіоїзомерної суміші трет-бутил 6-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|)гептан-3- карбоксилату і трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2)гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4- іл)упіридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоЇ3.1.1)гептан-6-карбоксилату (стадія 1; 92 г, 182 ммоль) в ДХМ (456 мл) додавали по краплях ТФК протягом 15 хвилин (281 мл). Отриману суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища. Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. В інертній атмосфері (Мат) отримане масло розбавляли МеонН (600 мл) і охолоджували до 0 "С. В холодний (0 "С) розчин додавали по краплях протягом 15 хвилин 5 М
НСІ в пропанолі (365 мл, 1823 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища отриману суміш фільтрували при зниженому тиску, промиваючи тверді речовини Меон (150 мл). В інертній атмосфері (Маг(г)) неочищені тверді речовини суспендованих в 4:11 МТВЕ: Меон (500 мл), охолоджували до 0 "С, потім повторно додавали 5 М НСІ в пропанолі (73 мл, 364,6 ммоль). Після перемішування протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища отриману суспензію фільтрували, промиваючи тверді речовини 4:11 МТБЕ:Меон (200 мл). Тверді речовини збирали і сушили при зниженому тиску, одержуючи суміш продуктів, що містить 5-2095 зазначеної в заголовку сполуки, дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б-іл)/піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил разом з його регіоїзомером, дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43, стадія 2) (80,2 г, кількісний вихід). Регіоїзомерну суміш переносили на стадію З без розділення МС (арсі) т/2 - 405,2 (МАН).
Стадія 3. Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(б-метоксинікотиноіл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|іпіридин-З-карбонітрилу. У розчин регіоїзомерної суміші дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б-іл)піридин-З3-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу разом з його регіоізомером,
дигідрохлорид 4-(6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3-іл)/піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (стадія 2; 2,16 г, 4,52 ммоль) в ДМСО (22,6 мл) послідовно додавали б-метоксинікотинову кислоту (0,831 г, 5, 43 ммоль), ОІЕА (2,52 мл, 14,5 ммоль) і НАТИ (2,06 г, 5,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску, а тверді речовини збирали. Тверді речовини перекристалізовували з гарячого ЕТОАСс, охолоджуючи до температури навколишнього середовища протягом ночі. Кристалічний матеріал збирали фільтруванням і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок з фільтрату очищали хроматографією на силікагелі. Залишок від хроматографічного очищення і тверді речовини, зібрані фільтруванням, об'єднували і розчиняли в АСМ (12 мл). Суміш перемішували при 82 "С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою (18 мл) і перемішували протягом 2 днів при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску з одержанням суміші продуктів (1,63 г, вихід 6795), що містить 5-2095 зазначеної в заголовку сполуки, 6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)-4-(6-(3-(б-метоксинікотиноїіл)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-б-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил разом з регіоїзомером 6-(2)гідрокси-2-метилпропокси)-4- (6-(6-(б-метоксинікотиноїл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл)/піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилом. Регіоїізомерну суміш розділяли на стадії 4.
Стадія 4. Виділення 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(б-метоксинікотиноіл)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-б-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил.
Розчин регіоіїзомерної суміші 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(б-метоксинікотиноїл)-
З,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б-іл)/піридин-З-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил і 6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(б-метоксинікотиноїл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (50 мг, 0,0927 ммоль) в 60:40 АСМ:вода з 290 ТФК (1,2 мл) очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (з використанням 25-1595 АСМ:вода з 0,190 ТФК як градієнт елюента) для незалежного отримання солі ТФК 6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(3-(б-метоксинікотино)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-6б- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу. Сіль ТФК розбавляли насиченим
МаНсоОзрводно (10 мл) і екстрагували ДХМ (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Охтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку (26,4 мг, 5395 витяг), яка не містить регіоїзомер. МС (арсі) т/72 - 540,3 (М.--Н).
Приклад 486
М--
МЕМ м:
См 4-(6-(4-бензил-3-оксо-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У посудині для мікрохвильової обробки, в розчин 4-(б-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р42; 25, 0 мг, 0,0766 ммоль) і 1-бензилпіперазин-2-она (58,2 мг, 0,306 ммоль) в ОМА (2 мл) додавали ТЕА (52,0 мкл, 0,383 ммоль). Реакційний посудину щільно закривали, і реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню при 150 "С протягом 14 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім розбавляли ЕТОАс, промивали водою (Зх) і насиченим водним розчином хлориду натрію (їх), потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595
АСМ У воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням солі ТФК зазначеної в заголовку сполуки. ТФК сіль розчиняли в 4:11 ДХМ/ізо-РГОН і екстрагували насиченим МанНсоОзрводн).
Органічні екстракти сушили над безводним Ма»бОлжтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску, одержуючи очищену сполуку, вказану в заголовку (14,3 мг, 3895 вихід) МС (арсі) т/72 - 497,2 (М.Н).
Приклад 487
М--
ММ но ст ів) М - р: що І І о вн ак ие
С м Ам (Н)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6б-метоксипіридин-3-ілуметил)-2-метилпіперазин- 1-ілупіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) (п)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси) -4-(6-(2- метилпіперазин-1-іл)піридин-З3-іл)/піразоло(1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р85; 13 мг, 0,0205 ммоль) в ОСЕ (512 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (5,62 мг, 0,0410 ммоль) і Мавн(Асо):з (13,0 мг, 0,0615 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10096 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295 МНАОН/20956 Меон//воо ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,80 мг, 1795 вихід). МС (арсі) т/72 - 528,3 (М--Н).
Приклад 488
М-- кан но де ів) СМ к І о вн ав аш» - 7 ж ИМ 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6б-метоксипіридин-З-іл)метил)-4,7- діазаспіро(2, 5|октан-7-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(4,7-діазаспіро(2,5|октан-7-іл)піридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р86; 20 мг, 0,031 ммоль) в ОСЕ (155 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (8,5 мг, 0,062 ммоль) і
Мавн|(Асо)з (20 мг, 0,093 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в гексані, потім 0-6090 (ду МНАОН/2096 Меон//воє ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,0 мг, 695 вихід). МС (арсі) т/72 - 540,3 (М'-Н).
Приклад 489
М--
М. М но нд. хх моя дп | ок
Ком М зо 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(9-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3.3.1|нонан-7 іл)упіридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат 4-(6-(3-окса-7,9-діазабіциклоЇ3.3.1|нонан-7-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р 87; 28 мг, 0,042 ммоль) в ДХМ (1 мл) послідовно додавали ТЕА (27 мкл, 0,19 ммоль), 6- метоксинікотинальдегід (8,5 мг, 0,062 ммоль) і Мавн(АсО)з (27 мг, 0,13 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Органічні екстракти сушили над безводним МагбОлтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску.
З8о0
Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 10956 МЕОН/ДХМ 3 196 МНАОН в якості елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7,5 мг, вихід 3190).
МС (арсі) т/2 - 556,3 (МАН).
Приклад 490
М--
М. й М но о. ж мо д ок ом ж М в) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(9-(6-метоксинікотиноїл)-3-окса-7,9- діазабіцикло|3.3.1|нонан-7-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат 4-(6-(3-окса-7,9-діазабіцикло|Ї3.3.1|нонан-7-іл)піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р87; 28 мг, 0,042 ммоль), б-метоксинікотинової кислоти (15 мг, 0,097 ммоль) і НАТИ (27 мг, 0,071 ммоль) в
ДМСО (600 мкл) додавали ТЕА (27 мкл, 0,19 ммоль). Після перемішування протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш виливали у воду (5 мл) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували, промиваючи водою. Тверді речовини збирали і очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 1095 МеОН/ДХМ з 195 МНАОН в якості елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (5 мг, 2195 вихід). МС (арсі) т/72 - 570,2 (МН).
Приклад 491
М--
М. 2 М но и.
Ж М д од
Е М зх А М 4-(5-флуоро-6-(6-(6б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіцикло!/3.1.1)гептан-З-іл)/піридин-3- іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло/3.1.1|гептан-3-іл)-5- флуоропіридин-З-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (14 мг, 0,0215 ммоль) (Інтермедіат Р88; 28 мг, 0,064 ммоль) в ОСЕ (108 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (5, 90 мг, 0,0430 ммоль) і Мавн(Асо)з (13,7 мг, 0,0646 ммоль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295 МНАОН/2095
Меон/7895 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6,17 мг, 5395 вихід). МС (арсі) пт/2 - 544,2 (М'-Н).
Приклад 492
М--
М. М но а. сх М д од
М хм
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)у-5-метилпіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)-5- метилпіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р8ВО; 10 мг, 0,0155 ммоль) в ОСЕ (77,3 мкл) додавали послідовно 6- метоксинікотинальдегід (4,24 мг, 0, 0309 ммоль) і Мавн(Асо)»з (9,83 мг, 0,0464 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095
ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (296 МНАОН/20956 МеОнН/7895 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (3,41 мг, вихід 4195). МС (арсі) т/2 - 540,2 (МН).
Приклад 493
М-
МА пото т м Е
Мо д | од
М М
4-(5-(6-(5-флуоро-6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл) піразин- 2-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл) піразин-2-іл)-6- (г-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РО0О; 25 мг, 0,0395 ммоль) в ОСЕ (197 мкл) додавали послідовно 5-флуоро-6-метоксинікотинальдегід (12,2 мг, 0, 0789 ммоль) і Мавн(Асо)»з (25,1 мг, 0,118 ммоль). Після перемішування протягом 1 години при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-6095 (295 МНАОН/2096 Меон/7895 ДХМ) в ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (8,17 мг, вихід 3895). МС (арсі) т/2 - 545,2 (М.Н).
Приклад 494
М-
МАМ
. сто дл с
М. лим 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(5-(6-(5-метоксипіразин-2-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піразин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (2,1 мг, 1095 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 493, замінюючи 5-флуоро-6- метоксинікотинальдегід на 5-метоксипіразин-2-карбоксальдегід. МС (арсі) т/2 - 528,2 (М--Н).
Приклад 495
М- кана пото -дйб с
Ма дй шк
М з ИМ Е 4-(5-(6-(6-(дифлуорометокси)піридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)піразин-
2-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (3,81 мг, 1795 вихід) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 493, замінюючи 5-флуоро-6- метоксинікотинальдегід на б6-(дифлуорометокси)нікотинальдегід МС (арсі) т/2 - 563,2 (М'-Н).
Приклад 496
М- о: - (е); м ро»
М М
(о) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(4-(6-(б-метоксинікотиноїіл)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл/уфеніл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин 4-(4-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-ілуфеніл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р49; 20 мг, 0,05 ммоль) в
ДХМ (600 мкл) додавали послідовно б-метоксинікотинову кислоту (8,350 мг, 0,05452 ммоль),
НАТИ (22,62 мг, 0,05948 ммоль) і СІЕА (34,54 мкл, 0,1983 ммоль). Після перемішування протягом 4 годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 50-10095 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану, потім 0-209060 МеОН в ЕТАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (20,48 мг, 77905 вихід). МС (арсі) т/2 - 539,2 (МН).
Приклад 497
М-
МАМ но й в) М в о
ММ 7 і 7
М М
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(2-(6-(6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піримідин-5-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 4-(2-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піримідин-5-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РО1; 54 мг, 0,11 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали послідовно б-метоксинікотинальдегід (23 мг, 0,17 ммоль), Мавн(Асо)з (120 мг, 0, 56 ммоль) і ОМА (500 мкл). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 596 МеонН в ДХМ в якості елюента), отримуючи вказану в заголовку сполуку (29 мг, вихід 4895 вихід). МС (арсі) т/2 - 527,2 (М.--Н).
Приклад 498
М-
М. й . ото й м дЙй М д од
М М
1-((3-хлоро-4-(6-(6-(6б-метоксипіридин-З3-ілуметил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)піридин-
З-іл)піразоло!|1,5-а|піридин-б-іл)уокси)-2-метилпропан-2-ол
У розчин 2,2,2-трифлуороацетат 1-((4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піридин-З-іл)-3-
хлоропіразоло|1,5-а|піридин-6-іл)/окси)-2-метилпропан-2-олу (Інтермедіат РО2; 50 мг, 0,098 ммоль) в ОМА (750 мкл) додавали ТЕА (150 мкл, 0,098 ммоль), б-метоксинікотинальдегід (40 мг, 0,29 ммоль) і Мавн(Асо)з (62,1 мг, 0,293 ммоль). Після перемішування протягом З годин при температурі навколишнього середовища реакційну суміш гасили водою і екстрагували ДХМ (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним МагбОдтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 МеОнН (295 МНАОН)/ДХМ як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (49,5 мг, вихід 95965). МС (арсі) т/7 - 535,2 (МАН).
Приклад 499
М-
М.С. пото - М Е де М д од
М М
1-((3-хлоро-4-(6-(6-(5-флуоро-6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3- іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-6-іл)окси)-2-метилпропан-2-ол
Зазначену в заголовку сполуку (45 мг, вихід 8395) отримували і очищали, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана в Прикладі 498, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на 5-флуоро-6-метоксинікотинальдегід. МС (арсі) т/72 - 553,2 (М.Н).
Приклад 500
Во
Ї Ї тек од
Ли Ще
І | у ще м ще яд ту й З Е 2,2,2-трифлуороацетат 1-(З-хлоро-4-(6-(6-(6-(дифлуорометокси)піридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)-2-метилпропан-2-ол
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана для Прикладу 498, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на 6- (дифлуорометокси)нікотинальдегід, використовуючи надлишок ТЕА (6 еквівалентів) і збільшуючи тривалість реакції з З годин до ночі. Після хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ/воду з 0,196 ТФК як градієнт елюента) виділяли вказану в заголовку сполуку (17,2 мг, вихід 4495). МС (арсі) т/72 - 571,2 (М'-Н).
Приклад 501
Мих, ї М. 7 г подат пря Тов ще Що М шт М 2,2,2-трифлуороацетат 1-(З-хлоро-4-(6-(6-(б-етокси-5-флуоропіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)окси)-2-метилпропан-2-ол
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій,
що описана в Прикладі 498, замінюючи б-метоксинікотинальдегід на б-етокси-5- флуоронікотинальдегід, використовуючи надлишок ТЕА (б еквівалентів), і збільшуючи тривалість реакції з З годин до ночі. Після очищення за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (з використанням 5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як градієнт елюента) виділяли вказану в заголовку сполуку (13,5 мг, вихід 3390) МС (арсі) т/2 - 567,2 (М.Н).
Приклад 502
Мет
Майо й КЕ
І Кк р: тяуї ше ШІ ех. ї х! ті як
Й 7 кі чі шу м ШО :
І. М зв М не
І т ме счу 2,2,2--рифлуороацетат 3-(5-(3-хлоро-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин- 4-іл)упіридин-2-іл)-М-(б-метоксипіридин-3-іл)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б6-карбоксамід
У холодний (0 "С) розчин трифосгену (16,6 мг, 0,0561 ммоль) в ДХМ (250 мкл) додавали
РІЕА (64,6 мкл, 0,374 ммоль) і б-метоксипіридин-3-амін (8,70 мг, 0,0701 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 1 годин при 0 "Сб. 2,2,2--рифлуороацетат 1-((4-(6-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піридин-3-іл)-3-хлоропіразоло|1,5-а|піридин-б-іл)окси)-2- метилпропан-2-олу (Інтермедіат РУО2; 30 мг, 0,0467 ммоль) додавали до холодного (0 "С) розчину трифосгену. Отриману суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, а потім гасили водою. Двофазну суміш екстрагували ДХМ (Зх) у фриті Р5. Об'єднані органічні екстракти випаровували при зниженому тиску і неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 вода-АСМ з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (11,5 мг, 4495 вихід). МС (арсі) т/7 - 564,2 (М'-Н).
Приклад 503
М--
М. й М хо й но о м и
М ох шва
М - 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(2-((6-метоксипіридин-З-іл)метил)-2,7- діазаспіро|3.5|нонан-7-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Стадія 1. Отримання трет-бутил 2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-2,7-діазаспіроЇ3,5|нонан-7- карбоксилату До суспензії гідрохлориду трет-бутил-2,7-діазаспіро|3,5|нонан-7-карбоксилату (100 мг, 0,381 ммоль) в 1,2-дихлороетані (761 мкл) додавали б-метоксинікотинальдегід (104 мг, 0,761 ммоль), потім триацетоксигідроборат натрію (242 мг, 1,14 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища реакційну суміш безпосередньо очищали хроматографією на силікагелі (30-10095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (100 мг, вихід 7695). РХМС пт/: 348,2 |МННІ.
Стадія 2. Отримання біс(2,2,2-трифлуороацетат) 2-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-2,7- діазаспіро|3,5|нонана До розчину трет-бутил 2-(6-метоксипіридин-3-іл)метил)-2,7- діазаспіро|3,5|нонан-7-карбоксилату (100 мг, 0,288 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали ТФК (3 мл).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи вказану в заголовку сполуку, яку безпосередньо використовували на наступній стадії, передбачаючи кількісний вихід. РХМС тп/2 248,1 (М--Н).
Стадія 3. Отримання 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(2-(6-метоксипіридин-3-іл)уметил)- 2,7-діазаспіро|З,5|нонан-7-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу. Суміш біс(2,2,2- трифлуороацетат) 2-((6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-2,7-діазаспіро|З,5|нонану (131,1 мг, 0,27 ммоль), 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р42; 40 мг, 0,12 ммоль) і К2СОз (169 мг, 1,2 ммоль) в ДМСО (613 мкл) перемішували протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ і водою (по 10 мл кожного). Водний шар екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Органічні екстракти об'єднували і промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), потім сушили (Ма»5Оз), фільтрували і випаровували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-100956 ЕЮАсС в гексані, а потім 0-20906 МеоН в ЕІЮАс) з одержанням вказаної в заголовку продукту у вигляді твердої речовини (16 мг, 2495 вихід). РХМС пт/7: 554,2 (М.Н).
Приклад 504
Ме
ММ
- м
М
С. но - о7 б-етокси-4(6-(4-(б-метоксипіридин-3-іл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Через суміш дигідрохлориду б-етокси-4(6-(піперазин-1-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РО4; 50 мг, 0,12 ммоль), 5-бромо-2-метоксипіридину (23,04 мкл, 0,1780 ммоль), КОЇВи (66,58 мг, 0,5934 ммоль), Раз(авра)з"СНСІ»з (6,142 мг, 0,005934 ммоль) і Х-рпо5 (11,31 мг, 0,02373 ммоль) в толуолі (1187 мкл) продували Мао протягом 30 секунд. Реакційний посудину щільно закривали і реакційну суміш перемішували протягом 17 годин при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між водою (10 мл) і ДХМ (10 мл). Після розділення фаз водні екстракти промивали додатковою кількістю ДХМ (3х5 мл). Об'єднані ДХМ екстракти сушили над безводним МагбОхмтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-5595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (2,8 мг, 595 вихід). Значна кількість додаткової кількості зазначеної в заголовку сполуки залишилася в водних екстрактах. Водні екстракти випаровували при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-4595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням додаткової кількості очищеної зазначеної в заголовку сполуки (б мг, вихід 1195). Зазначену в заголовку сполуку, виділену з обох хроматографічних очисток, об'єднували (9 мг, 1695 вихід).
МС (арсі) т/2 - 456,2 (МАН).
Приклад 505
М- клани то - М -
ЛА лу
Ге) трет-Бутил(15,45)-5-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-2,5- діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-карбоксилат
Суспензію б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Рб; 100 мг, 0,354 ммоль), трет-бутил(15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2- карбоксилату (84,3 мг, 0,425 ммоль) і БІЕА (185 мкл, 1,06 ммоль) в ДМСО (886 мкл)
перемішували протягом 23 годин при 90 "С. Додавали додаткову кількість трет-бутил(15,45)- 2,5-діазабіцикло(2.2.1|гептан-2-карбоксилату (прибл. 20 мг, 0,10 ммоль) і суміш перемішували протягом додаткових З днів при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суспензію перемішували протягом 2 годин. Суспензію фільтрували при зниженому тиску, послідовно промиваючи тверді речовини декількома краплями ДМСО і МТБЕ (3х1 мл). Фільтрат повільно виливали у воду (7 мл) і суспензію перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Водну суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини промивали водою (3х5 мл) і гептаном (3х5 мл). Виділені тверді речовини з обох фільтратів об'єднували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (149,2 мг, вихід 9095). МС (арсі) пт/2 - 461,2 (МАН).
Приклад 506
М--
МАМ таня Зм аНеї -д
С мн
Дигідрохлорид 4-(6-(15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-З3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
При температурі навколишнього середовища до суспензії трет-бутил(15,45)-5-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-карбоксилату (Приклад 505; 88,8 мг, 0,193 ммоль) в МеонН (386 мкл) додавали концентровану (12 М) НОСІ (321 мкл, 3,86 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 17 годин при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли додатковою кількістю Меон (1 мл). Суміш випаровували при зниженому тиску і залишок суспендували в МТБЕ (2 мл) і Меон (0,5 мл).
Отриману суспензію швидко перемішували і обробляли ультразвуком, і потім фільтрували при зниженому тиску. Тверді речовини промивали МТБЕ і ЕІОАс, і сушили при зниженому тиску з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (64,2 мг, 7790 вихід). МС (арсі) т/72 - 361,2 (М.--Н).
Приклад 507
Ме клан -
Ки М
С. їх - о7 зо б-етокси-4(6-(15,45)-5-(6-метоксипіридин-3-іл)-2,5-діазабіциклої|2.2.1|гептан-2-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Через суміш дигідрохлорид 4-(6-(15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл)/піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 506; 25 мг, 0,058 ммоль), 5-бромо-2- метоксипіридину (11,20 мкл, 0,08654 ммоль), КОЇВи (22,66 мг, 0,2019 ммоль), РахОВА)зСНСЇз (2,986 мг, 0,002885 ммоль) і Х-рпоз (5,501 мг, 0,01154 ммоль) в толуолі (576,9 мкл) продували
Має протягом 30 секунд. Реакційний посудину щільно закривали і реакційну суміш перемішували протягом 2 днів при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, потім безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-6595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (12,5 мг, вихід 44965). МС (арсі) т/2 - 468,2 (М'-Н).
Приклад 508
М-
МАМ
--о -д м 4 М чу
М ве б-етокси-4(6-(1-тозил-1,6-діазаспіро|(2,5|октан-б-іл)піридин-3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Суміш дигідрохлорид 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РОЗ; 78,5 мг, 0,200 ммоль), Т5СІ (114 мг, 0,600 ммоль), ОМАР (4,89 мг, 0,0400 ммоль) і ТЕА (139 мкл, 1,00 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемішували протягом 1,5 г при температурі навколишнього середовища. Додавали додаткову кількість Т5СІ (38 мг, 0,20 ммоль). Після перемішування протягом додаткових 15 годин при температурі навколишнього середовища суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-5095 Ес в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (55 мг, вихід 5295). МС (арсі) т/7 - 529,2 (МН).
Приклад 509
М-
МАМ о -д М 4 М Чу
СО б-етокси-4(6-(1-(фенілсульфоніл)-1,6-діазаспіро|(2,5|октан-6-іл)/піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У суспензію 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РОЗ; 40 мг, 0,10 ммоль) і ТЕА (57 мкл, 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) послідовно додавали бензенсульфонілхлорид (32,52 мкл, 0,2548 ммоль) і ОМАР (1,245 мг, 0,01019 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 22 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-7090 ЕЮАсС в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (26 мг, вихід 5095). МС (арсі) т/7 - 515,2 (МН).
Сполуки із таблиці ЕЕ отримували з використанням способу, який аналогічний описаному в синтезі б-етокси-4(6-(1-(фенілсульфоніл)-1,6-діазаспіро|(2,5|октан-6-іл)/піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-З-карбонітрилу (Приклад 509), замінюючи бензенсульфонілхлорид відповідним сульфонілхлоридом. При отриманні сполуки Прикладу 510 ОМАР не додавали. Завершення реакцій контролювали за допомогою РХМС. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента виділяли зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця ЕЕ
Мо с. МС арсі
М- ! -щ б-етокси-4(6-(1-((4-
МО тем флуорофеніл) сульфоніл)-1,6- -дй 510 -то що; діазаспіро|2,5|октан-6-|. 533,1 - оо ілупіридин-3- (МАН)
М ТІ іл)упіразоло|1,5-
М а|піридин-3- карбонітрил
Е
М б-етокси-4(6-(1-((6 - -етокси-4(6-(1-((6-
МО тем метоксипіридин-3- ре іл)усульфоніл)-1,6- що -то М діазаспіро|2,5|октан-6-| 546,1 - оо ілупіридин-3- (МАН)
М ТІ іл)упіразоло|1,5-
М | М а|піридин-3- - о7 карбонітрил
М б-етокси-4(6-(1-((4 що -етокси-4(6-(1-((4-
МО ем метоксифеніл)сульфо ніл)-1,6- ле з 512 -о Гм діазаспіро|2,5|октан-6-. 545,2 р ро ілупіридин-3- (МАН)
М ій іл)упіразоло|1,5-
М Фі а|піридин-3- карбонітрил о7
Приклад 513
М-
МАМ
-дй М (6) єс.
Е б-етокси-4(6-(1-(4-флуоробензоїіл)-1,6-діазаспіро(2, 5|октан-б-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У суспензію 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РОЗ; 40 мг, 0,10 ммоль) і ТЕА (56,82 мкл, 0,4077 ммоль) в
ДХМ (2 мл) додавали 4-флуоробензоілхлорид (14,67 мкл, 0,1223 ммоль) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. До суміші додавали М5СЇІ (9,466 мкл, 0,1223 ммоль), перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім додавали ОВО (2 краплі). Отриману суміш перемішували протягом додаткових 15 годин при температурі навколишнього середовища, а потім протягом 1,5 годин при 40 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5095 ЕЮАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11 мг, вихід 22905). МС (арсі) т/72 - 497,1 (М--Н).
Приклад 514
М- мМ дй М в) жі о7 б-етокси-4(6-(1-(4-метоксибензоіл)-1,6-діазаспіро|2,5|октан-б-іл)/піридин-З-іл)піразолої|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У суспензію 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РОЗ; 40 мг, 0,10 ммоль) і ТЕА (56,8 мкл, 0,408 ммоль) в
ДХМ (2 мл) додавали 4-метоксибензоілхлорид (16,6 мкл, 0,122 ммоль) і перемішували протягом 45 хвилин при температурі навколишнього середовища. До суміші додавали М5СІ (9,47 мкл, 0,122 ммоль), перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища, а потім додавали ОВИ (2 краплі). Отриману суміш перемішували протягом додаткових 15 годин при температурі навколишнього середовища, а потім протягом 1,5 годин при 40 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5090
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (З мг, 695 вихід). МС (арсі) т/7 - 509,2 (МАН).
Приклад 515
М--
МИ дО М (в)
Ж ра іо) б-етокси-4(6-(1-(б-метоксинікотиноїіл)-1,6-діазаспіро|2,5|октан-6б-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У суспензію 4-(6-(4-аміно-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РОЗ; 40 мг, 0,10 ммоль) і ТЕА (56,8 мкл, 0,408 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали розчин гідрохлорид б-метоксинікотиноілхлориду (Інтермедіат К22; 21,0 мг, 0,122 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) і перемішували протягом 45 хв при температурі навколишнього середовища. До суміші додавали М5СІ (9,46 мкл, 0,122 ммоль), перемішували протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища, а потім додавали ОВИ (61,6 мкл, 0,408 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 2 годин при 40 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-5095 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану з 295 ТЕА як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (12 мг, вихід 23905). МС (арсі) т/2 - 510,2 (МАН).
Приклад 516
М-
МИ дй М о со 4-(6-(1-бензоїл-1,6-діазаспіро(2,5|октан-6-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Стадія 1. Отримання (4-бензамідо-1-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин- 2-іл)піперидин-4-іл)уметилметансульфоната. У суспензію 4-(6-(4-аміно-4- (гідроксиметил)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РОЗ; 40 мг, 0,10 ммоль) і ТЕА (56,8 мкл, 0,408 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали бензоїлхлорид (14,2 мкл, 0,122 ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. До суміші додавали М5СІ (9,47 мкл, 0,122 ммоль) і перемішували протягом 1,5 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (28 мг, вихід 4895). МС (арсі) пт/ - 479,1 (Ма-Н).
Стадія 2. Отримання 4-(6-(1-бензоїл-1,6-діазаспіро(2,5|октан-б-іл)піридин-З3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу. У розчин (4-бензамідо-1-(5-(3-ціано-6- етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)піперидин-4-іл)уметилметансульфоната (стадія 1; 28 мг, 0,049 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали ОВИ (15 мкл, 0,097 ммоль). Отриману суміш перемішували 15 годин при температурі навколишнього середовища, потім 1 г при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-5090
КОДАс в суміші ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (22 мг, вихід 9495). МС (арсі) пт/ - 479,1 (М--Н).
Приклад 517
М-
ММ то ря М
ОХ,
М
)-Ш79 (в) Ї трет-бутил 2-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-2,7- діазаспіро(4.5|декан-7- карбоксилат
Суспензію б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Рб; 108 мг, 0,383 ммоль), трет-бутил-2,7-діазаспіроІ(4.5|декан-7-карбоксилату (110 мг, 0,459 ммоль) і СІЕА (200 мкл, 1,15 ммоль) в ДМСО (957 мкл) перемішували протягом 23 годин при 90 "С. Додавали додаткову кількість трет-бутил-2,7-діазаспіро(4.5|декан-7- карбоксилату (прибл. 20 мг, 0,083 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом додаткових
З днів при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш повільно виливали у воду (8 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища перед вакуумної фільтрацією. Виділені тверді речовини промивали водою (3х5 мл), потім розчиняли в МТБЕ (25 мл). Розчин МТБЕ сушили над безводним МагбОл(тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-5595
АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (56 мг, вихід 2995). МС (арсі) т/7 - 503,25 (МАН).
Приклад 518
Ме
МА
Уто - | с 2 НС що
МН
Дигідрохлорид 4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин трет-бутил 2-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-2,7- діазаспіро(4.5|декан-7-карбоксилату (Приклад 517; 54 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (1,1 мл) додавали 5-6 н. НСІ в ізо-РГОН (430 мкл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім розбавляли МТБЕ (2 мл). Отриману суспензію фільтрували при зниженому тиску і тверді речовини збирали з отриманням вказаної в заголовку сполуки (45 мг, вихід 87905). МС (арсі) т/2 - 403,2 (МА-Н).
Приклад 519
М-
ММ
ТО
М о- б-етокси-4-(6-(7-(б-метоксипіридин-З-іл)-2, 7-діазаспіро(|4.5|декан-2-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Через суміш дигідрохлорид 4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 518; 25 мг, 0,053 ммоль), 5-бромо-2- метоксипіридина (10,21 мкл, 0,07888 ммоль), КОЇВи (29,50 мг, 0,2629 ммоль), Рагз(абра)з"СНСЇІз (2,722 мг, 0,002629 ммоль) і Х-рпоз (5,014 мг, 0,01052 ммоль) в толуолі (525,9 мкл) продували
Маг) протягом 30 секунд. Після того, як реакційний посудину щільно закривали в атмосфері Мг(з, реакційну суміш перемішували протягом 26 годин при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш випаровували іп масо. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-5095
АСМ У воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (14 мг, вихід 5095). МС (арсі) т/7 - 510,2 (МАН).
Приклад 520
М-
МАМ
-д х М )-Ш79 4 у- зо трет-Бутил(5)-2-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-2,7- діазаспіроІ4.5|декан 7-карбоксилат
Суспензію б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Рб; 108 мг, 0,383 ммоль), трет-бутил(5)-2,7-діазаспіроІ(4.5|декан-7-карбоксилату
(придбаний у УМиХі Арртес, 110 мг, 0,459 ммоль) і ОІЕА (200 мкл, 1,15 ммоль) в ДМСО (957 мкл) перемішували протягом З годин при 90 "С. Вводили додаткову кількість трет-бутил(5)-2,7- діазаспіро(4.5|декан-7-карбоксилату (18 мг, 0,075 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом додаткових 24 годин при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш повільно виливали у воду (8 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 15 хвилин при температурі навколишнього середовища, і потім фільтрували при зниженому тиску. Виділені тверді речовини промивали водою (3х5 мл) і сушили у високому вакуумі протягом ночі з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (166 мг, вихід 8495). МС (арсі) т/72 - 503,2 (МА-Н).
Приклад 521
Ме
МАМ то дй зм 2 НОЇ -- х МН
Дигідрохлорид (К)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло!|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Спосіб А. Розчин трет-бутил(5)-2-(5-(3-ціано-б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-2,7-діазаспіро(4,5|декан-7-карбоксилату (Приклад 520; 150 мг, 0,298 ммоль) в 5-6 н. НСЇІ в ізо-
РГОН (1,19 мл, 5,97 ммоль) перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища перед розведенням ЕН (1 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 15 хвилин, і потім фільтрували при зниженому тиску. Виділені тверді речовини послідовно промивали ЕН (3х200 мкл) і ЕСО (3х1 мл), і залишали стояти. Фільтрат розбавляли МеОн і випаровували при зниженому тиску. Твердий залишок об'єднували з твердими речовинами після фільтрації і сушили у високому вакуумі протягом ночі з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (141 мг, вихід 9995). МС (арсі) т/2 - 403,2 (МА-Н).
Спосіб Б. Рацемічний дигідрохлорид 4-(6-(2,7-діазаспіро(4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 518; 10 мг, 0,021 ммоль) розподіляли між насиченим МагСОз(водн) і СНСЇз. Після розділення фаз органічні екстракти розчиняли в суміші розчинників МеОН:ІПС:ОІЕА (80: 20: 0,1), потім піддавали НФХ хіральної ВЕРХ (СпігаІТесй ІА; від 5 до 7095 розчинника А в розчиннику В; розчинник А - МеонН: ІПС : СІЕА/80: 20: 0,1; розчинник В - СО»2). Фракції, що містять пік 1 цього хірального розділення, виділяли, об'єднували і випаровували при зниженому тиску з одержанням /(К)-4-(6-(2,7- діазаспіро|(4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (3,5 мг, вихід 8396). МС (арсі) т/2 - 403,2 (МН). Хіральність визначали порівнянням хіральної ВЕРХ сполуки, отриманої з піку 1, з дигідрохлорид (К)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-З-іл)- б-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилом, отриманим у відповідності зі способом А для отримання (К)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (3,5 мг, вихід 83905).
Приклад 522
М-
МАМ то ря м й ---,
М
)-579 і у- трет-Бутил(К)-2-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-2,7- діазаспіро(4.5|декан-7-карбоксилат
Суспензію б-етокси-4(6-флуоропіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу
(Інтермедіат Рб; 108 мг, 0,383 ммоль), трет-бутил(К)-2,7-діазаспіро(4.5|декан-7-карбоксилату (придбаний у УМиХі Арртес, 110 мг, 0,459 ммоль) і ОІЕА (200 мкл, 1,15 ммоль) в ДМСО (957 мкл) перемішували протягом З годин при 90 "С. Вводили додаткову кількість трет-бутил(К)-2,7- діазаспіро(4.5|декан-7-карбоксилату (18 мг, 0,075 ммоль). Отриману суміш перемішували протягом додаткових 24 годин при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш повільно виливали у воду (8 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища перед вакуумної фільтрацією. Виділені тверді речовини промивали водою (3х5 мл), а потім сушили у високому вакуумі протягом ночі з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (180 мг, вихід 9390). МС (арсі) т/2 - 503,2 (М.Н).
Приклад 523
М--
МАМ то -д М 2 НС - -,
МН
Дигідрохлорид (5)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Спосіб А. Розчин трет-бутил(К)-2-(5-(3-ціано-6-етоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)піридин-2- іл)-2,7-діазаспіро(4.5|декан-7-карбоксилату (Приклад 522; 160 мг, 0,318 ммоль) в 5-6 н. НС в ізо-
РОН (1,27 мл, 6,37 ммоль) перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища перед розведенням ЕН (1 мл). Отриману суспензію перемішували протягом 15 хвилин, а потім фільтрували в вакуумі. Виділені тверді речовини послідовно промивали ЕЮН (3х200 мкл) і ЕСО (3х1 мл), і залишали стояти. Фільтрат розбавляли МеОнН і випаровували при зниженому тиску. Твердий залишок об'єднували з твердими речовинами після фільтрування і сушили у високому вакуумі протягом ночі з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (141 мг, вихід 9395). МС (арсі) т/2 - 403,2 (М--Н).
Спосіб Б. Рацемічний дигідрохлорид 4-(6-(2,7-діазаспіро(4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 518; 10 мг, 0,021 ммоль) розподіляли між насиченим МагСОз(водн)у та СНСІз. Після розділення фаз органічні екстракти розчиняли в суміші розчинників МеОН:ІПС:ОІЕА (80: 20: 0,1), потім піддавали НФХ хіральній ВЕРХ (СпігаІТесй ІА; від 5 до 7095 розчинника А в розчиннику В; розчинник А - МеонН: ІПС : СІЕА/80: 20: 0,1; розчинник В - СО»2). Фракції, що містять пік 2 даного хірального розділення, незалежно виділяли, об'єднували і випаровували при зниженому тиску з одержанням (5)-4-(6-(2,7- діазаспіро|(4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (4 мг, вихід 9495). МС (арсі) т/7 - 403,2 (МН). Хіральність визначали за допомогою порівняння хіральної
ВЕРХ сполуки, отриманої відповідно до способу А для отримання (5)-4-(6-(2,7- діазаспіро|(4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу.
Приклад 524
М-
МАМ шЖ --, пу- (е) (8)-4-(6-(7-ацетил-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил
У суміш дигідрохлорид (5)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Приклад 523; 5,7 мг, 0,12 ммоль) і ацетилхлориду (1,3 мкл, 0,018 ммоль) в ДХМ (60 мкл) додавали ОІЕА (6,3 мкл, 0,036 ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли ДХМ (1 мл), потім послідовно промивали насиченим МанНсозрводн) (1 мл) і водою (1 мл), фільтрували через фільтр РЗ і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,5 мг, вихід 4795). МС (арсі) т/2 - 445,2 (М'-Н).
Приклад 525
М-- клани -
Ж пу- в) (5)-4-(6-(7-ацетил-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)/піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрил
Суміш дигідрохлорид (К)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрилу (Приклад 521; 5,35 мг, 0,11 ммоль) і ацетилхлориду (1,2 мкл, 0,017 ммоль) в ДХМ (56 мкл) додавали ОІЕА (5,8 мкл, 0,033 ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суміш розбавляли ДХМ (1 мл), потім послідовно промивали насиченим МанНсозрводн) (1 мл) і водою (1 мл), фільтрували через фільтр РБЗ і випаровували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,6 мг, 32 905 вихід). МС (арсі) т/7 - 445,2 (М.-Н).
Приклад 526
М--
МО то ря М що,
М
2 р (5)-4-(6-(7-циклопропіл-2,7-діазаспіро(4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-б-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Суміш дигідрохлорид (5)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-З-карбонітрилу (Приклад 523; 25 мг, 0,0526 ммоль), (1- етоксициклопропокси)триметилсілану (52,9 мкл, 0,263 ммоль), сухих 4А молекулярних сит і оцтової кислоти (63,2 мкл, 1,05 ммоль) в Меон (526 мкл) перемішували протягом 5 хв при температурі навколишнього середовища перед введенням МавнзомМ (19,8 мг, 0,316 ммоль).
Отриману суміш перемішували протягом 27 годин при 50 "С, потім охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (5-5095 АСМ у воді) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (9,7 мг, вихід 4295). МС (арсі) т/2 - 443,2 (М'-Н).
Приклад 527
М--
ММ о -д М тео
Ї є М (8)-4-(6-(7-циклопропіл-2, 7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6-етоксипіразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид (К)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 521; 10 мг, 0,025 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали послідовно (1-етоксициклопропокси)триметилсілан (20 мкл, 0,099 ммоль) і МмавнзомМ (3,1 мг, 0,050 ммоль). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища в реакційну суміш послідовно додавали оцтову кислоту (14 мкл, 0,25 ммоль) і
Ме«М(АсО)зВН (13 мг, 0,050 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом З днів перед послідовним введенням додаткової кількості (1-етоксициклопропокси)триметилсілана (20 мкл, 0,099 ммоль) ії Мавнзсм (3,1 мг, 0,050 ммоль). Суміш перемішували протягом додаткових 2-ух днів перед додаванням сухих молекулярних сит (20 мг). Суміш перемішували протягом останніх 24 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію фільтрували і тверді речовини промивали ДХМ (2х2 мл). Фільтрат ДХМ промивали 1 н. МаОнН водну (1 мл) на фриті Р5, потім випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 0-6095 АСМ/воду як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,3 мг, 1295 вихід). МС (арсі) т/2 - 443,2 (МН).
Приклад 528
М--
МИ то ря М - "7
Ї є М х (А)-6-етокси-4(6-(7-метил-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У суміш дигідрохлорид (К)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 521; 20 мг, 0,042 ммоль) і формальдегіду (3795 мас. у воді;. 31,52 мкл, 04207 ммоль) в ДХМ (210,3 мкл) додавали Мавн(Асо)з (178,3 мг, 0.8414 ммоль), потім перемішували протягом 10 хв при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАсС (1 мл) і 2 М МаоОонНуводн) (1 мл). Після фазового розділення органічні екстракти випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-4095
АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (9,6 мг, вихід 5595). МС (арсі) т/7 - 417,2 (МАН).
Приклад 529
М--
МИ
Уто -- М "Ху
М х
(5)-6-етокси-4(6-(7-метил-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У суміш дигідрохлорид ((5)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 523; 15 мг, 0,032 ммоль) і формальдегіду (3795 мас. у воді; 23,7 мкл, 0,316 ммоль) в ДХМ (158 мкл) додавали Мавн(Асо)»з (134 мг, 0,631 ммоль), потім перемішували протягом 10 хв при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш розподіляли між ЕМОАс (1 мл) і 2 М МаОН»уводн) (1 мл). Після фазового розділення водну фазу повторно екстрагували додатковою кількістю ЕАс (1 мл). Органічні екстракти об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13 мг, вихід 9995). МС (арсі) т/2 - 417,25 (МАН).
Приклад 530
М- клани
М
М
(5)-6-етокси-4(6-(7-етил-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
У суміш дигідрохлорид ((5)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 523; 15 мг, 0,032 ммоль) і ацетальдегіду (7,5 мг, 0,063 ммоль) в ДХМ (158 мкл) додавали Мавн(АсО)з (40 мг, 0,19 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі довкілля. Реакційну суміш розподіляли між ЕТОАс (1 мл) і 2 М МаОНевеводн) (1 мл). Після фазового розділення водну фазу повторно екстрагували додатковою кількістю ЕОАс (1 мл). Органічні екстракти об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі
С18 (використовуючи 5-6095 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (8,5 мг, вихід 6395). МС (арсі) т/2 - 431,2 (М'-Н).
Приклад 531 зо
М--
МОЙ що,
У- (5)-6-етокси-4(6-(7-ізопропіл-2, 7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)піразолої|1,5- а|піридин-3- карбонітрил
Суміш дигідрохлориду (5)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 523; 15 мг, 0,032 ммоль) і 2-йодопропану (5,90 мг, 0,0347 ммоль) в ДХМ (158 мкл) додавали ОІЕА (5,50 мкл, 0,0316 ммоль), потім реакційний посудину щільно закривали . Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 50 "С. Вводили додаткову кількість 2-йодопропана (одна крапля) і ОІЕА (одна крапля), посудину повторно щільно закривали і суміш перемішували протягом додаткових 2 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10,3 мг, вихід 7390). МС (арсі) т/2 - 445,3 (МН).
Приклад 532
М-
МАМ Ге) то 24 М нон тез
Ї г -
Форміат (К)-6-етокси-4(6-(7-ізопропіл-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
У суміш дигідрохлориду (К)-4-(6-(2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-З-іл)-6- етоксипіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 521; 15 мг, 0,032 ммоль) і 2-йодопропану (5,9 мг, 0,035 ммоль) в ДХМ (158 мкл) додавали ОІЕА (16 мкл, 0,035 ммоль), потім реакційний посудину щільно закривали. Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при температурі навколишнього середовища. Вводили додаткову кількість 2-йодопропану (одна крапля) і ОІЕА (одна крапля), посудину повторно щільно закривали і суміш перемішували протягом 2 годин при 50 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-4095 АСМ у воді з 0,195 мурашиної кислоти як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (6,7 мг, вихід 48 95). МС (арсі) пт/ - 445,3 (М--Н).
Приклад 533
М--
МАЕ
А
-то з М , в)
М У о
М трет-Бутил-7-(5-(3-ціано-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-1,7- діазаспіро|3,5|нонан -1-карбоксилат
У суспензію 4-(6-флуоропіридин-3-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат РО5; 400 мг, 1,09 ммоль) в ДМСО (2, 5 мл) додавали ОІЕА (570,5 мкл, 3,266 ммоль) і трет-бутил-1,7-діазаспіроЇ3,5|Інонан-1-карбоксилату (345,0 мг, 1,524 ммоль), а потім перемішували протягом 17 г при 90 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища отриману суспензію розбавляли водою (10 мл), перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім фільтрували. Виділені тверді речовини промивали водою і сушили у високому вакуумі протягом ночі з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (650,6 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 574,3 (МН).
Приклад 534
М--
МАЕ
АЖ
-ТТО М , З іч
М
4-(6-(1-ізобутірил-1,7-діазаспіроЇ3.5|нонан-7-іл)піридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 4-(6-(1,7-діазаспіро|З,5|нонан-7-іл)піридин-3-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РОб; 25 мг, 0,046 ммоль) в
ОМА (500 мкл) додавали послідовно ОІЕА (23,9 мкл, 0,137 ммоль), ізомасляну кислоту (6,36 мкл, 0,0686 ммоль) і НАТИи (26,1 мг, 0,0686 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суспензію розбавляли водою для розчинення осаду, і розчин безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-9595 АСМ/воду як градієнт елюента) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (10,4 мг, вихід 4295), МС (арсі) т/7 - 544,3 (М.-Н).
Приклад 535
М-
МАМ то -д зм -
Ме
См А СІ
ТУ
(8)-4-(6-(4-(2-(З-хлорофеніл)-2-гідроксиацетил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-метокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин дигідрохлорид 6-(2-метокси-2-метилпропокси)-4-(6-(піперазин-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3З-карбонітрилу (Приклад 246; 25 мг, 0, 052 ммоль) і (К)-2-(3- хлорофеніл)-2-гідроксиоцтової кислоти (10 мг, 0,052 ммоль) в ДХМ (520 мкл) послідовно додавали ОІЕА (55 мкл, 0,313 ммоль) і НАТО (22 мг, 0,057 ммоль), потім перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ДХМ (3х20 мл). Органічні екстракти об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-10095 ацетон/суміш ізомерів гексану як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (27 мг, вихід 4295). МС (арсі) т/2 - 575,2 (М.--Н).
Приклад 536
М- кант но -дй с кг й
М не -- о7 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-
З-іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Через суміш дигідрохлорид /4-(6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-ілупіридин-З-іл)-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р43; 100 мг, 0,210 ммоль), 5-бромо-2-метоксипіридину (40,66 мкл, 0,3142 ммоль), КОЇїЇВи (117,5 мг, 1,047 ммоль),
Рах(ара)з"СНСІ»з (10,84 мг, 0,01047 ммоль) і Х-рпоз (19,97 мг, 0,04189 ммоль) в толуолі (1047 мкл) продували Ма() протягом 30 секунд. Після того, як реакційний посудину щільно закрили в атмосфері Мг(о), реакційну суміш перемішували протягом 90 хв при 100 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розподіляли між ДХМ (10 мл) і водою (10 мл). Після розділення фаз водні екстракти промивали додатковою кількістю ДХМ (3х5 мл). Органічні екстракти об'єднували, сушили над безводним Маг»бОджтв, фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Отриманий неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5-5595 АСМ у воді і знову використовуючи 5-4595 АСМ у воді як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (4 мг, 495 вихід). МС (арсі) т/7 - 512,2 (МАН).
Приклад 537
М--
МАМ Х но - о -
То | Ді / іо "ше --
С
(е) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(б-метоксинікотиноїіл)-1,4-діазепан-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(1,4-діазепан-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РО8; 50 мг, 0, 0788 ммоль),
ОПІЕА (68,6 мкл, 0,394 ммоль), НАТИи (89,9 мг, 0,236 ммоль) і б6-метоксинікотинової кислоти (36, 2 мг, 0,236 ммоль) в ДМФА (500 мкл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. У реакційну суміш додавали додаткову кількість ОІЕА (50 мкл, 0,287 ммоль), б6-метоксинікотинову кислоту (30 мг, 0,196 ммоль) і НАТИ (50 мг, 0,131 ммоль), і перемішували протягом додаткових 5 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і гасили насиченим МНаеСі(водн). Після розділення фаз водні екстракти промивали додатковою кількістю
ДХМ (3х). Об'єднані органічні екстракти потім сушили над безводним МагбОхжтв), фільтрували і випаровували іп масио. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 МеОнН (195 МНАОН)/ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (42,7 мг, кількісний вихід). МС (арсі) т/7 - 542,3 (М.-Н).
Приклад 538
М--
ММ но -д с ваших - чав не
С в) 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-піколіноїл-1 4-діазепан-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (37,5 мг, вихід 9395) отримували використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана для (6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(6- метоксинікотиноїіл)-1,4-діазепан-1-іл)піридин-З3-іл/піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 537), замінюючи б-метоксинікотинову кислоту на піколінову кислоту. МС (арсі) т/2 - 512,25 (МАН).
Приклад 539
М--
МАМ Х но - о
ЗЕ
То | Ді / Ме ча -
С зо 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-((6-метоксипіридин-3-іл)метил)-1,4-діазепан-1- іл)упіридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(1,4-діазепан-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РО8; 50 мг, 0, 0788 ммоль),
ТЕА (54,9 мкл, 0,394 ммоль), Мавн(Асо)з (50,1 мг, 0,236 ммоль) і б-метоксинікотинальдегіду (32,4 мг, 0,236 ммоль) в ДМФА (500 мкл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і гасили насиченим МНасС(водн).
Після розділення фаз водні екстракти промивали додатковою кількістю ДХМ (Зх). Об'єднані органічні екстракти потім сушили над безводним Маг5Оч(тв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-2095 Меон/ЕІОАс як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (33,8 мг, вихід 8195). МС (арсі) т/2 - 528,3 (М--Н).
Приклад 540
М-- ка но - с ро ШО Ж
ЯМ нм
С
6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(4-(піридин-2-ілметил)-1,4-діазепан-1-іл)піридин-3- іл)упіразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (39 мг, вихід 9995) отримували за методикою, аналогічною описаній для 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси) -4-(6-(4-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-1,4- діазепан-1-іл)піридин-З3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 539), замінюючи 6- метоксинікотинальдегід на піколінальдегід. МС (арсі) т/2 - 498,3 (М.--Н).
Приклад 541
М--
МО Х но | - А о (е) М Х
Ж г жд "а -
С
4-(6-(4-((5-флуоро-б-метоксипіридин-3-іл)метил)-1,4-діазепан-1-іл)піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси- 2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(6-(1,4-діазепан-1-іл)/піридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РО8; 50 мг, 0, 0788 ммоль) в
ОМА (500 мкл) додавали 5-флуоро-б-метоксинікотинінальдегід (36,7 мг, 0,237 ммоль), ТЕА (77 мкл, 0,55 ммоль) їі (Мавн(Асо)»з (50 мг, 0,237 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. У реакційну суміш додавали додаткову кількість ТЕА (77 мкл, 0,55 ммоль), Мавн(Асо)з (50 мг, 0,237 ммоль) і 5-флуоро-6-метоксинікотинінальдегід (36,7 мг, 0,237 ммоль), а потім перемішували при температурі навколишнього середовища до тих пір, поки РХМС не показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-2595 ЕЮАХсС/МмМеОн як градієнт елюента) і знову методом хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 5- 95956 АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента) з отриманням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФК. Сіль ТФК нейтралізували 1 М Ммаон ії насиченим водним розчином хлориду натрію, а потім екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти потім сушили над безводним МагбОкхжгтв), фільтрували і випаровували при зниженому тиску з одержанням очищеної сполуки, зазначеної в заголовку (30 мг, 70905 вихід). МС (арсі) т/72 - 546,2 (М.--Н).
Приклад 542
М--
МОМ
М аа он
См а СІ
СО
(8)-4-(5-(4-(2-(З-хлорофеніл)-2-гідроксиацетил)піперазин-1-іл)піразин-2-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 6-етокси-4-(5(піперазин-1-іл)піразин-2-іл)піразоло|1,5- а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РІТО01; 35 мг, 0,061 ммоль), (К)-(-)-З3-хлоромигдальної кислоти (14 мг, 0,073 ммоль), НАТИи (25 мг, 0,067 ммоль) в ДХМ (606 мкл) додавали ОІЕА (32 мкл, 0, 18 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 0-100956 ЕТОАс в суміші ізомерів гексану, потім 0-1095 МеОнН в ЕІОАс як градієнт елюента) і фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з МеонН. Отриманий осад збирали фільтруванням з одержанням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (б мг, 19905 вихід). МС (арсі) пт/» - 518,1 (М'-Н).
Приклад 543
М-
ММ тая рою зно с» о
М АМ
6-етокси-4-(5-(6-((б-метоксипіридин-З3-ілуметил)-3,6-діазабіцикло(|3.1.1)гептан-З-іл)піразин-2- іл)упіразоло|(1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-З-іл) піразин-2-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р103; 20 мг, 0,034 ммоль) в ДХМ (679 мкл) додавали б-метоксинікотинальдегід (14 мг, 0,10 ммоль) і Мавн(АСО)»з (36 мг, 0,17 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1095 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (15 мг, вихід 9295). МС (арсі) т/72 - 483,2 (МН).
Приклад 544
М--
МА то ум в й Бо
М М
6-етокси-4-(5-(6-(5-флуоро-6-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6-діазабіцикло!|3.1.1|гептан-3-іл) піразин-2-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
У суміш біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1)гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6- етоксипіразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат Р103; 20 мг, 0,034 ммоль) в ДХМ (679 мкл) додавали 5-флуоро-б-метоксинікотинінальдегід (16 мг, 0,10 ммоль) і Мавн(Асо)» (36 мг, 0, 17 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10956 МеОН у ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (14 мг, вихід 8295). МС (арсі) т/2 - 501,2 (М--Н).
Сполуки із таблиці 50 отримували з використанням способу, який аналогічний описаному в синтезі б-етокси-4-(5-(6-(5-флуоро-6-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-
З-іл)піразин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Приклад 544), замінюючи 5-флуоро-6- метоксинікотинінальдегід відповідним альдегідом. Реакції контролювали на завершення за допомогою РХМС, так як такі тривалості реакції були відповідно скориговані. Після хроматографічного очищення з використанням відповідного градієнта елюента виділяли зазначені в заголовку сполуки.
Таблиця СО
Мо г. МС арсі м ЧА 4-(5-(6-((5-хлоро-6-
Мт метоксипіридин-3- іл)метил)-3,6- 171 вав ит М СІ діазабіцикло|3.1.1|гепта '
МО : (М.Н). м. АК о н-З-іл)піразин-2-іл)-6-
М й: етоксипіразоло|1,5-
М | АМ а|Іпіридин-3-карбонітрил мч в-етокси-4-(5-(6-((6-
МОМ етилпіридин-3- іл)метил)-3,6- 546 ту М діазабіцикло!|3.1.1)гепта 481,2 но (Ман)
М. як н-З-іл)піразин-2-
М 5 іл)піразоло|1,5-
М | АМ а|Іпіридин-3-карбонітрил м ЧА б-етокси-4-(5-(6-(3-
МОм флуоро-4- метоксибензил)-3,6- 5О0 2
Бі ит М Е діазабіцикло|3.1.1|гепта ; чек ц н-З-іл)піразин-2- (МН) ак ілупіразоло|1,5-
М а|Іпіридин-3-карбонітрил
М-
М Д-ще б-етокси-4-(5-(6-((5-
М метоксипіридин-2- іл)метил)-3,6- вав и сем | діазабіцикло|3.1.1)гепта Ме, м. ЯК о н-З-іл)піразин-2-
М | те іл)піразоло(1,5-
М Ме а|Іпіридин-3-карбонітрил
Приклад 549
М-
МАЕ
СА
--То м СІ
ММ Сх о
М АМ
4-(5-(6-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл) піразин-2- іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин біс(2,2,2-трифлуороацетат) 4-(5-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З-іл) піразин-2-іл)-6- (2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат РІ106; 22,2 мг, 0,0329 ммоль) в ДХМ (658,2 мкл) послідовно додавали 5-хлоро-6-метоксинікотинальдегід (28,23 мг, 0,1646 ммоль) і Мавн(Асо)» (69,75 мг, 0,3291 ммоль), потім перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували через ПВДФ дисковий шприцевий фільтр (0,45 мкм). Фільтрат очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-10095 ДХМ в суміші ізомерів гексану, потім 0-1090 МеОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, випаровували при зниженому тиску азеотропно з Е2О з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (13,08 мг, вихід 6695). МС (арсі) т/2 - 602,2 (МН).
Приклад 550
М-
МОМ
ММ с» о
М М
4-(5-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (2,07 мг, 7906 вихід) отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана для синтезу 4-(5-(6-(5-хлоро-6-метоксипіридин-З3-іл)метил)-3-6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піразин-2-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 549), замінюючи 5-хлоро-б6-метоксинікотинальдегід на 6- метоксинікотинальдегід і проводячи додаткову хроматографічну очистку (з використанням колонки на силікагелі і 0-1096 МеОН в ЕАс як градієнт елюента). МС (арсі) т/2 - 568,3 (М.Н).
Приклад 551
М-
ММ нН о) ХдЙй с
М М. о
М 4 М 4 й М Ж
Зо 4-(5-(6-((6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіцикло(3.1.1|гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6-(((5) морфолін-2-іл)уметокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрил
У розчин трет-бутил(25)-2-((3-ціано-4-(5-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,6- діазабіциклої|3.1.1)гептан-З-іл)піразин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уокси)метил)морфолін-4- карбоксилату (Інтермедіат Р112; 55,9 мг, 0,0855 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,1 ммоль) і перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища.
Отриману суміш випаровували при зниженому тиску, одержуючи сіль ТФК. Залишок солі ТФК очищали і перетворювали у вільну основу за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-2095 ДХМ/Меон/г9о МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (19 мг, вихід 4095). МС (арсі) пт/72 - 554,3 (М'-Н).
Приклад 552
М-
ММ нН од 7 ХУ вл
М М. о
М 4 М 4 й М Ж 4-(5-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої|3.1.1|гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6- ((Кморфолін-2-іл)метокси)піразоло|1,5-а|піридин-З3-карбонітрил
Зазначену в заголовку сполуку (1,6 мг, 39о вихід) отримували, використовуючи методику, яка аналогічна тій, що описана для синтезу /4-(5-(6-((б-метоксипіридин-З-іл)уметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл)піразин-2-іл)-6-((5)-морфолін-2-ілуметокси)піразоло|1,5-а|піридин-
З-карбонітрилу (Приклад 551), замінюючи трет-бутил(25)-2-((3-ціано-4-(5-(6-(б-метоксипіридин-
З-ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піразин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-6- іл)уокси)метилуморфолін-4-карбоксилат (Інтермедіат Р112) на трет-бутил(2К)-2-((3-ціано-4-(5-(6- ((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклої3.1.1|гептан-З-іл)піразин-2-іл) пиразоло|1,5- а|піридин-6-іл)уокси)уметил)уморфолін-4-карбоксилат (Інтермедіат РІ1Т11). МС (арсі) пт/» - 554,3 (МН).
Приклад 553
М-
МАМ
Е | р тут о що; ню
М 2 о
М сх 6-(З3-флуороазетидин-3-іл)метокси)-4-(5-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З-іл) піразин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
У розчин трет-бутил-3-((З3-ціано-4-(5-(6-(б-метоксипіридин-З-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піразин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-б-іл)уокси)метил)-3- флуороазетидин-1-карбоксилату (Інтермедіат РІ115; 48 мг, 0,075 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (1 мл, 13,1 ммоль) і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Отриману суміш розбавляли ДХМ (10 мл) і нейтралізували шляхом екстрагування насиченим МанНСОз(водн) (10 мл). Двофазну суміш екстрагували додатковою кількістю ДХМ (Зх) і об'єднані екстракти ДХМ випаровували при зниженому тиску. Залишок розтирали з ДХМ (1 мл) і пентаном (5 мл). Осад збирали вакуумною фільтрацією і сушили у високому вакуумі з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (20 мг, вихід 49965). МС (арсі) т/2 - 542,2 (МН).
Приклад 554
М-х
МА
- М (6)
М о 4-(2-(6-(5-хлоро-6-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1|гептан-З3-іл)піримідин-
Б-іл)-6--2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил
Суміш 5-хлоро-б-метоксинікотинальдегіду (59,56 мг, 0,3471 ммоль), 4-(2-(3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-3-іл)піримідин-5-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Інтермедіат Р117; 31 мг, 0,069 ммоль) і Мавн(Асо)»з (147,1 мг, 0,6943 ммоль) в
ДХМ (694, З мкл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-109060 МеОН в ЕАс з 0,195 МНАОН як градієнт елюента) з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (15,19 мг, 3595 вихід). МС (арсі) т/2 - 602,3 (МН).
Приклад 555
М-
Мо м у - М 6)
М М х
М сх 4-(2-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-З-іл)упіримідин-5-іл)-6-(2- морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил
Суміш б-метоксинікотинальдегіду (47,6 мг, 0,347 ммоль), 4-(2-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-
З-іл)/піримідин-5-іл)-6-(2-морфоліноетокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрилу (Інтермедіат
Р117; 31 мг, 0,069 ммоль) і Мавн(Асо)» (147 мг, 0,694 ммоль) в ДХМ (694 мкл) перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища . Реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою хроматографії на силікагелі (використовуючи 0-1095 МеОоН у ДХМ 3 0,195 МНАОН як градієнт елюента) для отримання очищеної зазначеної в заголовку сполуки (7,37 мг, 1995 вихід). МС (арсі) т/2 - 568,3 (МАН).
Приклад 556
М--
МО о - М
М ДМ | в)
М сх 3-(5-(3-хлоро-6-метоксипіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піразин-2-іл)-6-((б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3, б-діазабіцикло|3.1.1|гептан
У суміш З-хлоро-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5- а|Іпіридину (Інтермедіат РО8; 75 мг, 0,24 ммоль), 3-(5-хлоропіразин-2-іл)-6-((б-метоксипіридин-3- ілуметил)-3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептану (Інтермедіат К25; 108 мг) 0,16 ммоль), Х-рпоз (15 мг, 0,032 ммоль) і Раг(аба)з (7,4 мг, 0,0081 ммоль) в діоксані (810 мкл) додавали 2 М КзРОдводну (243 мкл, 0,49 ммоль). Суміш продували Аг, а потім реакційний посудину щільно закривали.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш розбавляли ДХМ і послідовно екстрагували водою і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні екстракти сушили над безводним
МагЗОлтв), фільтрували і випаровували іп масцио. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (використовуючи 10950 МеоОН в ДХМ з 0,195 МНАОН як градієнт елюента). Фракції, що містять бажаний продукт, випаровували при зниженому тиску і залишок розтирали з ДХМ (0,5 мл) і пентаном (1 мл). Осад збирали фільтрацією і висушували іп масио з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (10 мг, 1390 вихід). МС (арсі) пт/2 - 478,1 (МН).
Приклад 557 -що й
М. 2 вся | зм - М ДМ / в)
М Ж
2-(6-метокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1)гептан-3- іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-іл) пропаннітрил
Суміш 2-(4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл/пропаннітрилу (Інтермедіат Р120; 33 мг, 0,12 ммоль), 6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептану (Інтермедіат К28; 42 мг, 0,099 ммоль), РЯД(РРз)4 (11 мг, 0,0099 ммоль) і 2 М МагСОз(водну (250 мкл, 0,50 ммоль) в діоксані (1 мл) перемішували протягом 15 г при 80 "С. Реакційну суміш випаровували при зниженому тиску. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 0-3090
АСМ у воді з 0,195 ТФК як градієнт елюента), перетворювали у вільну основу за допомогою насиченого МанНсСоОз(водн), екстрагували ДХМ та випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (33 мг, вихід 67905). МС (арсі) т/7 - 496,2 (М.--Н).
Приклад 558 -що й
М. 2 вся | зм - М ДМ / в)
М Ж
2-(6-метокси-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,б-діазабіцикло|3.1.1)гептан-3- іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іллуацетонітрил
Суміш 2-(4-бромо-6-метоксипіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-іл)уацетонітрилу (Інтермедіат РІ122; 32 мг, 0,12 ммоль), 6-(6б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептану (Інтермедіат К28; 42 мг, 0,099 ммоль), РІ(РРНз)4 (11 мг, 0,0099 ммоль) і 2 М МагСОз(водну (250 мкл, 0,50 ммоль) в діоксані (1 мл) перемішували протягом 15 г при 80 "С. Реакційну суміш випаровували іп масио. Неочищений залишок очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі С18 (використовуючи 0-3095 АСМ у воді з 0,190 ТФК як градієнт елюента), перетворювали у вільну основу за допомогою насиченого
МаНсСоОзі(водн), Екстрагували ДХМ та випаровували з отриманням очищеної зазначеної в заголовку сполуки (36 мг, вихід 75965). МС (арсі) т/7 - 482,2 (М.Н).
Сполуки із таблиці НН отримували з використанням способу, який аналогічний описаному при синтезі б-етокси-4-(5-(6-(5-флуоро-б-метоксипіридин-3-ілуметил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|)гептан-З3-іл)піразин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піридин-3-карбонітрилу (Приклад 544), замінюючи 5-флуоро-6-метоксинікотинінальдегід відповідним альдегідом.
Таблиця НН
Мо с. М5 арсі
М-- б-етокси-4-(5-(6-((6- ке метокси-5-метилпіридин-
З-іл)уметил)-3,6- 5БО9 Я М діазабіцикло|3.1.1Ігептан- 4972
М. мо о. 000 |З-ілпіразин-о- (МН) 4 М 4 - іл)упіразоло|1,5-а|Іпіридин-
М - | З-карбонітрил
Таблиця НН (продовження)
Мо с. М5 арсі
М- ! б-етокси-4-(5-(6-((5-
М. тем флуоропіридин-3- іл)метил)-3,6- 5бО Ято вх діазабіцикло|3.1.1)гептан- Мей,
М ЖК М З-іл)піразин-2- й
М 4 іл)піразоло|1,5-а|піридин-
М ХУ Е З-карбонітрил
Приклад 561
М-
М. М то й ху ще
М "МК
Ї т М че (А)-6-етокси-4(6-(7-етил-2,7-діазаспіро|(4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрил
Дану сполуку отримували використовуючи спосіб, аналогічний описаному в синтезі (К)-6- етокси-4(6-(7-метил-2,7-діазаспіро|4.5|декан-2-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3- карбонітрилу (Приклад 528), замінюючи формальдегід ацетальдегідом. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на зворотній фазі (від 5 до 4595 АСМ у воді з 0,195 ТФК), потім перетворюючи у вільну основу за допомогою МанНсСоОз (насичений) з отриманням зазначеного в заголовку продукту у вигляді твердої речовини (3, 9 мг, вихід 2995). МС (арсі) т/7
Й -431,3 (МАН).
Умовні скорочення: 18-краун-6 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан
АСМ Ацетонітрил сон Оцтова кислота (5)-ВІМАР 2,2:-бісідифенілфосфіно)-1,1'-бінафталін
Біс(пінаколато)дибор 4,4А45,5,5,5'-октаметил-2,2'-біс(1,3,2-діоксаборолан)
ВЕзгЕБО Діеєтилефірат трифлуориду бору
Вос трет-бутилкарбоксилатна група
Вос-ангідрид ді-трет-бутилдікарбонат н-Вигі н-бутиллітій або 1-бутиллітій 5-ВиИОН Втор-бутанол або 2-бутанол трет-ВНВОН трет-бутанол або 2-метилпропан-2-ол
Си! ЙИодид міді (І)
Сц(Одс)г Діацетат міді (ІІ) а доба, доби рви 1,8-діазабіцикло|5.4.ФЗундец-7-ен
ОСЕ 1,2-Дихлороетан дхмМ Дихлорометан
РІАО Діїізопропілазодикарбоксилат
ПІЕА М,М-діїзопропілетиламін
ДІ вода Дистильована вода діоксан 1,4 -діоксан
ОМА М,М-диметилацетамід
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ОМЕ 1,2-диметоксиетан
ДМФА М,М-диметилформамід
ОМ Перйодати Десса-Мартіна; 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2- бензіодоксол-3-(1Н)-он пиде:в) диметилсульфоксид діоксан 1,4 -діоксан
ЕОС-НОСЇ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид
ЕБО діетиловий етер
ЕОАс етилацетат
ЕЮН Етиловий спирт екв. еквівалент
Папір СР/Е скловолоконний фільтрувальний папір СРБ/Е ч година, години
Гексафлуорофосфат 1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-
НАТО триазоло|4,5-б|Іпіридинію 3-оксид або гексафлуорофосфат 2-(7-аза- 1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронія
Гексафлуорофосфат 3-Ібіс(диметиламіно)метиліуміл|-ЗН-
Нв бензотриазол-1-оксид або 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронія
НОАс Оцтова кислота ізоз-РІОН Ізопропанол ізо-РІМОСІ Ізопропілмагній хлорид
КОАс ацетат калію
РХМС Рідинна хроматомас-спектрометрія
ГІнНМО5 Гексаметилдисилазід літію меон метанол
Ме«М(АсО)звн Триацетоксиборгідрид тетраметиламонію хв хвилина, хвилини
М5СЇ метансульфонілхлорид
МН о-(мезитілсульфоніл)гідроксиламін
МТБЕ Метил-трет-бутиловий ефір
МОо5 М-хлоросукцинімід
Мво М-бромосукцинімід
МІ М-йодосукцинімід
Ммавн(Асо)з Триацетоксиборгідрид натрію
МНаОАс Ацетат амонію 1095 РО/С Паладій 1095 мас. (в перерахунку на суху речовину), активоване вугілля, вологий, типу Оедизза
РФІ(РРз)4 Тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)
Раз(ава)з Трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) 1,1-бісідифенілфосфіно)фероценпаладій (І) дихлорид расіхаррі"СНСї» дихлорометановий комплекс
Разх(ава)з"СНе з трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) хлороформ комплекс
Расіх(РРз)» дихлорид біс(трифенілфосфін) паладію (ІІ)
РРИз трифенілфосфін
Смола Р1-НСОз зпаюзрнеге5 МР-НСО»з
РРТБ5 п-толуолсульфонат піридинію
РЗ5 фільтр фазорозділювач Віоїадеф «ІзоЇшщеб»
РБЗ фільтр фільтрувальний папір для фазорозділювача УУпайтапе
ПВДФ диск (0,45 мкм) полівінілідендифлуородная мембрана з розміром пір 0,45 мкм
Кт. кімнатна температура
ТВАБГ Тетра-н-бутиламонійфторид
ТЕА триетиламін
Т-О-ТІ трифлуорометансульфоновий ангідрид
Фк Трифлуорооцтова кислота тгФ тетрагідрофуран тТМОМ Триметилсилілціанід трифосген (біс(трихлорометил)карбонат
ТОЇ 4-толуолсульфонілхлорид
Х-Рпо5 дициклогексил(2",4",6'-тріїзопропіл-(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфін
«110» Аітау ВіоРНатта, пс. «1205» ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО|1,5-АІПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ НЕТ КІНАЗИ -130» 40449-006201 -1505» 62/406,252 «1515» 2017-10-10 -1505» 6б2/447,850 «1515» 2017-01-18 -1505» 6б2/491,164 «1515 2017-04-27 -1505» б2/554,817 «1515» 2017-09-06 -1505 62/566,093 «151» 2017-09-29 -1605 1 «170» Раїепінп версія 3.5 «2105 1 «2115 1114 «212» Білок «213» Ното зарієп5 «4005 1 ве»х дід без Віз ТБ обех ОЗіу Віз Алі пі бе» о Аху їв демо їм Бер 1 5 15 18 ївм іа їбе РКО їз їжв сіу Був Маі діа їз) бі їже ТУую ББе бек а о за
Ага йвроАіа Тех Тв об) Буж їмбс; Бук уві х8р бів ліва діа щі Тих ке та ї5
Тто філ їєх Тух Уві Ні Бів їв» АхЗ ав Вів Б Біб піс Маю ВЕ
Зо ЗЕ ко
Хв Бі: ахш їм о п3іу ЗіБ Нів ів Жух Сі ТВх Теж АК ТВХ Ах Мем во - ту о нів Біб Аве два ТЕрОЇТ1є Сув Тіз біб сіб АвеожеЕ бу по Без тУк ії б о Ахс ще Мем аз» Яіш ж ех Тхо іч МБух іжб) Бех УВЕ АКа
Ооню 05 І 115 хви бло Біу Бе Бо і їшо Ж Уві ТРЕ без Буз Уві ВВе іва Бех 15 іт 125 до
- Зіу бів Сук пік ту» Вуз Фі був дід дхх й Ви ау тя люка піз Біу біз су біб жур Без щі Суз Від Аху
БІБ ТЕ 5-5 з АК Фо із 53 У М СКЕ хм хї я т ; у; лк и
За 135 14
А дО їз 3. пк сх ЖУфекє Ще Щі сло Сг аю Тома
Уаї бек о йне вх Ба о ББе Ав ТВі бах ББе са Дів СУК КЖеж Хах їж)
Ма бек Ве йехї Без о ББа Авпб ож бек о бБа МО У їв : Й зв ЩЕ НЕ
НЕ М 155 1 1 у хе ших бат мо дух т ; Е т бів і пу Бе БІ ліц Жеж вхо Еко ет ке вха Т1 їжа вхо Бк 1 їевц су БВ Бхо піц їж вх БЕ ХЕ вхо т У ке зх Іо
ЗЕ ти 75 1 х ге Кто біо ТвЕ Же нів піт ва ко їм) і ВКгО са Бій Аз АхФ ЕКО БКО у пк оваФ опа шах кп Ко зм) М ХЕ
Ак зів Аа дека Еко Б ОКУ пе г А міх й Ж 1 їКо їв їз
Му я : : ді ж киш т Фі жу
Мі За Бе їжи Сув Біо ви Щі бек Уві дів Тук Ак їде їхну Щі
Уі ЗіБ бі їж) Суд Руб Ам біз Бек Уві Азв о тух Ахо в г ких 155 ря
З ще В бує Дів Во» во Шеж їм Пів ові хв мА На Тов мус; Вів: дІй Ск віх Бе вуз Же іс Щі: сві В щі піз біт іо Бко Впе асо Су Зі Вт Ав: ще є Є ій ІБ р. шій пою
А : хе У ую рії 1 де де 135 сх Дек із со ттх бів сині ді твжх вка Тих дід їФо Зав вх Ач бів Ах Ам жа Жух «Ма биту га. ївк око жхш З Но З там вах пр цк аз
Ж 3 іх КА веж вже сота сф и хи щіч біз Маї Єві Меб ді іа Маї Су ТВ За бів лів пі Мів Ахе піч Зіз Маї Уві Мет Бжя лів Уа) Сую ТВЕ Мах Мів Аів щі ЗіВ Ахв меї ва «УМ хх до Уві Тв Уві Тож йо пін до дво дер діа йко тву бЕе
Бжо пе Кко Уді Так о УвЬ ТЖУуюх БЕжЕвопіюв Яр ваш ек Аза ко твх
Бе пе КН: «ДМК ОКХ - с тах жалю тих ; т з даху Дів Маї баі піц БШів був душ о Бох хз ді Бі Сві зв»оТвВх Аіїв Бех в УА 5 Ам Оле Був АХ мух
Вхз віз бі Уві Авр ЇїЇЗх дів Бех Зів У) У вия Е у
ЗЕ НИ В
ІВ о «ВО шх йо
У ж гку : Де ші пе дк р із йду: За Ма іп Зо ТБКоеа в УАл Віз Тих іа бл Уві Ве зар одЛіз Адт Уа ЯН їла ЗЕ МЖК Уж Ха. Ада пк им ОВО УВА ій ТЕ ї км За УНН
З МУ вЕяе
У х х 5 Жіюмо Ск тех ї щі їнхц г хо х ів бек сі 1 їднп; Уві Ахо ВкКсч Тех ТБЕ Шев ТВО їн їви БЕЗ
Бхо віз бек сію січ Зо УВІ Ахо вка Ту Тк век З їхо за ЗІ 15 КУ за ща 315 не х твк отих дів Зів піз Бе бе Дт ді піз Вів тТхо Рус два піжЖ Ав» ТВк Тс Аів Зап за Тк Ве дхФ УвМ пі Бокка я м 7 реч тя
КУ ЗА Зах г й за чВ п ччч : хх У Бе пі За БВре Уді дДкх дів Тву Уві нія пів тв ех за Мід Аєт сі Беж ВБе Уві Акз 5ів ТВу Уві Кі пав отих Зек Уві «Ма Мі АБИ сіх Бе Бе ув З ТАх а зах В
ЗА Кан лох ї с з г. ж ж су її Вау й ру зви оТжх вх їву таї їі Ба АХсЯ Вам оси дек Тіз Бех біб Авт Ака ази оїх йхо Кецй аз їй бля АхФобад обо дек Тіз ех о щук уд зка аа ЗБЕ Зо й У т ке туя
Я з З до жах Мат дну ші Зак суду МЖча сім ро зу
Твх Жеєс бів їв) із базі їх Маї Аве; Зврообек лвробче іп пі ру вач ких. ад АКА ве х й ле зак зве
ЗТ К ЯМ
: тт - ї13 «кум о Хщ о ЖодтіУ ами хі пі В гі Ув ямі іде їжа Ніз Епеш Ди Уді йпзвзкЕк о Уві їн БІ Уді
Пплу Аіа хі Уді Її ід їфа Ні Ед ши У ВХ шва З СУ ТХ Мох за 7 зай ч3 КН
ІВ КВУ Зо з єї я пр джу Тву фе щує Фа бехм би Хе шк то Ах ді в ех демо Ні ви хо Зех ХХ Жух ес бе) ех їі ЗЕ Аг ща ах 18 1 ек гля я - : У ях 2134 шах рми і й х зх би із щік їі» бі Бук Уві Сшая Узі піч вам Є І шаАт вла щ
Жхо Ах Бе із ік фіз бі гу Уай Су ук єм бал су й Няні ак 330
Ах. ЗТ
ІЗ с н сь З Ж Мох ка кат у З Є іш ще дит щі хіх йщУу : у тк СК ї ря тку Ти ток: МЕ СЕ СУК МУЖА ТМ тив ек щЗіу Ті Бав Уві зів Ух був іїво БіЖ Беж Бех бу
Кл ОдаВЗКО їхАу - нн ех хай 345
ЗА ща Я ї екю В ярах хе пк о век ї ї т їй пат Жах їх Щі Ма уві тлдг Хек Вів біз вже Тих Хв ПІ м КЕ беш са Жах ії І Ма Кові тв о Зет Мід 0 й хе З й яки з 55 рем 5 з ке. чо
КО 1 ї Ж Ху Мои ки У ЧУ з ші
Е тт дк тут Де: вро фут Ай Тим Ат ВИХ КОЖ УЮ МАЛУ НАЦ їз Бе Узі Ав дер о жвВК ої Вій їв Ах дк Е 5 у ня як фі і Ко чо їх т і пі зв Зуб дію я її Ук солі сх і ву дк ту тім У хх тХ "ША УЗ їх Кі Їх Мей Уві З бів Тв й Ви озУуй ооМА лих ща 5 Кс хАТ нам їх Яр пе ав Еш ву як пої ох - хх
Н У НК БУ поко то щі дів ві жу ЧІ ВАШ ДАНЬ Як баз ойну миі ім щу цех Ве т зві вів піз Зі лів Вів біб сви КемМ о Уві Тих чаї 5із СУ ще і мів що пох Зіпй
БАНЯ пе ХХ : т гу хх г : ле їх 41 шоеру бю Дж ще Її чар ім о шУю ц -. сан нин у Уміст їси 34 125 ді КЗ ще З ви Ах: МЕ КАМ ОУЖЕ дів щу Су БЖ їм3 ле Па Вів Уві Беж був Бу ВЕ З пл доза ЗА
Аз мкм З корч тчкихки 3 ха й хи болі її ких Тече рен сті Мах сб р тт кт чів ва с тв шАУ вай Фі де Ко у вх щ у дк ЄчВ зм: юр ОомХа
У вх дж М зу ерожи Жах Її НІ Б с ех Мох У ра ге ЗУ їжи ФСезк і ів Бі АврожХУ Му МУ Ті у Бх Ах ч АВТ зе бах ТВвх с У их ЕК
У ЗБ 5 КЕН доли Ма Я ди Лу зна усу йогу Мі ім сем В мві ЗМаї і ми пі йевк Тв був Бах Св Бхо пер Бі Ні сСув Авв УВІ Уві єї ТВО АВ кеВ за 5 диму їз дат Ті сбов Без йік пи їн й с піч шиє Ті» ца) щіє
Ми фіз да о Ї1іФ сСеж Бо 15 Аве суб ее» йхо щіУу цес зів Зві біх
БЕН кВ пз бра М шо їх шу; іх у Ме й бів Хі тає ді ху і еВ У ше З ау пав ошАІЧ ККО САУ Од КО ВЗ ЗзІЖ Аж ВУЖ ЇМ Му Кук кА Х мух вов 805 тб шо йшя ї7ху би ФУ М ті там суки Мух фе фею ті що
СЕ АН СУК гла бхс: Щійр Бі 01 ЗУ СУ КЕ ко СУ Фів Еко Зі А хо вій 515 ле чо тю Вшу анху Тоії нуху Лшху У іу дузі стю вч У А ті Ві й їз ошАч АЮ БЖО Бе муж ую б мех СУ БЕ АХ Уа і: 3ів від
БЕХ а 53 щад пз ля Тому Вб: Схюе Ж 7 7Зж ук ту ві їм їшур би й а ва бах іа Уві Бо Ве бек Бе Хі Уві Бах Уві їеа ії-ез ше Хів бва сСух я ЕщУ шщц 545 що Ук
З мів ск бог Щіш Уха це дії мі що о тагв шкоу Фут ті йду Ом» А; їїіз Кіз Схв ТУ Зі Був КВа дів Нів був Еко Еко Гі бек ек Аза де ек реде ве У ТО яз м М їі хм Ху їм М тім Віа м ух її Ж Мою по ін Маї ТВЖ Бпе вх АкЧ го віз Бі Аза Ба Рхб Узі Бех ТУХ бек ро ру ок
ІЗ ЗУ УМ стаю о йкоє ря мон оку їни Фтум о то х Федокн Клея ту 151
ЯевкоЗек Бі Дія Ак Мк БуЗз Бек Бе) вхо цех Мех піз єв піп Уві
ЗИ 585 о
Сези 2 пкх до Зк: тяг Ті те гі ху М ізн их якшо мує 1 їмічс ТУ
ШЦегохмайф АВ оаів Бвеш о Був їі іжм Бі Ахо Рекс Бук ТК ОЗМІ Биж ро
ЗЕ ТІ тів КН дк їси йзвпогви Уві їм пі му Ву ва Щі Піч і Бій Би щі
ЗКУ Ззуш дз одну Уа Ом о шА5 му МЛХ ди АД АХ бу МО ГИПФ їхлу 75 о т35 хх 3251 гм тА хі ім хі. се ЩА ет Моє 15 дах ЩІ Фо обжо їх, їУув Уві Зак був Аів Твх Хіа Екпа На ев був щі др АВ ОМ Тух на грхх оце 140 чу БО бук є тА МО її їм Ме іх Ток з ВУ Ме бохо б ФУркю т1 вк ТІ Маї дів Уві Ме Мек їні МУ із бий діа ех Бхю Мек оп зе зий Й БАК
ТУуй 1Бо ЧК ке дух Мат Ще Зх: Ху а Кр Ша КН мо Ї3л е хі Мщ щід їм арго Ав Зам) іх Бех ОЦ Бл АВР оОМал лях Був лів аз АБИ пад че пе їх та 5 тво бен Мі що б рах ти Тр іх 4 щі їхзжтіу ру 7 й вих фу Ту
КІВ опів о УдІі їхе Буд їжа У шк о ізху вав су лиж пап бар ому Кхш лави 785 о т во
АН АН ту д сх у АТ Удико тфтчім о їх дує ту Доу (у Шрот ів іви Зі Уді пів Тух Вів Му ТуУук БА Бех бев Ак Ж ЖВЕ ме
Б Я паг ск и рЧАчНУ ЗІ дочч стіїх й»ве дує бохо лат сії у Щім Ме їв іс бют Міо «о дах вч зок ка Бу й ЖдА чіт Ехо ЗУ Ух МО АЖ ЖК у му сх ри о м хо КИ вай соку М х «те ув жк Ту Хом дк Жим о ГУ Мои МІ ЖЖ У да ді Ав о шек Зес Зах ім йкро Ні Бо Аавосіо Агу Аід їх ЖАХ ВЕК пл що вах
7 вк жаху ох тах іх й, ді ем Й Тл их м фу Ми я тою сш вро Ем ва о хаК ке ЗАВ ТЕ воші дав ех ба осБау Ме Ух суд рон пи а жо ву тех Що жі Ма їх їиму б йл5 У Маму щхї гу ї- Бі Мен де ід ем дів біб Мет Беж їз Уві Вії Бк Беже їв бів дів Ва Аа о хУуВ вих што ат ВО
Ха хі й фія Ж тех Ма? бут Ті ш о йишт Ба тн пімМ їм; бе
МеВ о УЗА АВ Бій БЕ БУ Ех ч У мех му зав ше БЮ Ки бу БО лету вве во Ва ди бує 2 бух я их х божу ббеею Я Жах Де ую Тк ГУ СВ дух р ЗНе ерочак тук сим їз Бер ех 7 Ук ах Ву ху хМах щ5іб кі хх КЕ
З зп зів
Ва Ко м ту их слон КТ ті Ех бу Хсзум; Ша й щі Брі Уух бут У ії без бі бе Ткровм АРа ї3Зе Фі Бех беб БнЕ Зав нія ЗМ Стук
ЗЕ здо Зак сі Жрен о мі щу йаху що чу ом ЗМ 2 Я рел т мі троем гл: Ж
Ттвх ТЕ Бій Зах зе Ущі Те вОозЗеЕ Бас щі у ха З о Бепх без жу вошмАМ Ов у 55 аа хіщі хх Ж ок 3 г хх й ж уж ЖИ т; гії хи ті Й ик (лу ще їх чаю ТЬх Сез І у шау А Бхв Т Ук КК ОЗУМХ іш Вк БкКО би МЕ по що яко за зБо зиму й тм Ж чо тую и 3 коту дм 1: М мож ноя К Ум
Ав Ах цем їв ув Тл Оу Ж Вів йо нак січ ак чЧогжо вав лап о Сую ми ух тут
Ех з З5 поко ї31з: с71аз Мк бер бус том Мак о Те сі сх я баг р 34; б деЕх ошАМм спо ВНаХ ТУг АХО ім) Мех Хеи БАп о СеУВ Же Му АВ ОВ Їжу тах пок Зах
БОКУ ях В
М то домо дух Ухї Ми ща йх ие нь КХ І: Ч "її тост бу
АвЕоМуж сугу Рхо узі ба віз Аве обі« жеж Був Ах о бен са БУуЗ ех за іа п ї нак сх бух окол нн ль шия рах сп Дак То шхУуї че Уже с со; У пов
Мет Уві УББ АКЯ та Маю Теж їн Але Лима Аіа А пар отТВКЕ бло ща пах тут с ЕНН Ам ще ж НЯ ох щу божих мохум (7352 Ж щу Зах ж ТУ й гі і у. аж БЖ Жет бай бів Тек Бар о дви осі ме цех Бо січ Бій их таза чи 4
АХ ОМ Коня дея то 1-1 ЖІ ів б Щи іх ВА тем жи Де дл Темі Те
ХЕ ОЦЕ УВА АБЕ СМ ТУ ЕВ пл ОокКІжс ОБО жк ЗК із фі«Мм; те ха змжах ВИЙ ія ТОК У іп
Фу рух чех шк Кл: Хек, МУ ххх їх Мак я ух ше ще вах ТВх їтр її б3б Ави мух їв ТУжЖ БіУ Меб дак АБ Бо бда зап У зад іа і255 ке гоже км, вБїбх ї3Яї3 шум ух їх тку Ху с уч МІ Жож туту Вк хх ОоЖжХс ба ма о хижх кЖЕО УщІ Ехо ем о твЕ Ах Фома АВ А п мл зчезе ж В
НАСК Ух АпЗе хи ке пі ном Ух Му ух усе Мо й: Шоу лу Же ДІ Щам
Ава Жах о бау Бна Бжо Яка Туж ВХ Ава дер оЗек УВІ ТУЖ Вів Хай зак м яп зп85 ї0зо зоб
Чт вує Тохі бу їУу У Ше я хіт ті Мак о дея "бро Ух дж
Тсв о МеЄ жи Бек Бко дес діва Аіфв був Без Мек Аве ТК бе Вр типа зипщц ах валі КИ хіх:
Фах
ВЕ

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І шк я А
В. а я ШЕ -е й Ху х З молі шо а і і її фармацевтично прийнятні солі, і сольвати, де: Х, Хе, ХЗ та Х" незалежно являють собою СН, СЕ, ССНз або М, де нуль, один або два з Х", Х?, ХЗ та Х" являють собою М; А являє собою Н, СМ, СІ, СНз-, СНІСН»-, циклопропіл, -«СН»СМ або -«СН(СМ)СНз; В являє собою (а) гідроген, (р) Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (с) гідроксі-Со-Свалкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або Сз-Свциклоалкіліденовим кільцем, (4) дигідроксі-Сз-Свалкіл, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений /-Сз- Свциклоалкіліденовим кільцем, (є) (Сі-Свалкоксі)С:-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (9) (А'В2М)С.-Свалкіл, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, іде в її Кг незалежно являють собою Н або Сі-Свалкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); (9) гетАг'Сі-Сзалкіл, де гетАг! являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з М, О і 5, і необов'язково заміщене одним або більше незалежно вибраними С:-Свалкільними замісниками; (п) (Сз-Свциклоалкіл)С1-Сзалкіл, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, () (гетСусе)С-Сзалкіл, (Ї) гетСусу; (К) Сзе-Сециклоалкіл, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений ОН, (1) (С1-Сзалкіл)уС(-0)0О-С1-Свалкіл, де кожен з Сі-Сзалкільного і Сі-Свалкільного фрагментів необов'язково і незалежно заміщений 1-3 атомами флуору, або (т) (В'Я2М)С(-О0)С1-Свалкіл, де К' і КК? незалежно являють собою Н або С|і-Свалкіл (необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору); гетСусе являє собою 4-б--ленне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М і 0, і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), гідроксі-С1- Свалкілу, Сі-Свалкокси, (Сі-Свалкіл)С(0)-, (С1-Свалкоксі)С1-Свалкілу і флуору, або де гетСуса заміщений оксогрупою; кільце Ю являє собою (ії) насичене 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить два кільцеві атоми нітрогену, (ії) насичене 7-9--ленне місткове гетероциклічне кільце, що містить два кільцеві атоми нітрогену і необов'язково має третій кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, (ії) насичене 7-11-членне гетероспіроциклічне кільце, що має два кільцеві атоми нітрогену, або (ім) насичене 9-10-ч-ленне біциклічне конденсоване гетероциклічне кільце, що містить два кільцеві атоми нітрогену, де кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене (а) однією-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С.і-Сзалкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або Сі-Сзалкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) циклоалкіліденовим кільцем Сз-Св або (с) оксогрупою; Е являє собою (а) гідроген, (р) Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору,
(с) (С1-Свалкоксі)С1-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (а) (Сі-Свалкіл)уС(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору або замісником КЗ9В"М, де Ез і ВЕ" незалежно являють собою Н або Сі-Свалкіл, (е) (гідроксіСсо»-Св-алкіл)С(-0)-, необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, () (Сі-Свалкокси)С(-:0)-, (9) (Сз-Свциклоалкіл)С(-О)-, де вказаний циклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С:і-Свалкілу, С--Свалкокси, ОН і (Сі-Свалкоксі)С1- Свалкілу, або вказаний циклоалкіл заміщений 5-6--ленним гетероарильним кільцем, що має 1-3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибраніз Мі 0, (п) АпС.-Свалкіл, () Агі(Сі-Свалкіл)уС(-О)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксіСс-Свалкілом-, Сі-Свалкокси, Е"В"М- або Е"А"М-СНе-, де кожен К" і К" незалежно являє собою Н або С.і-Свалкіл, (Ї) гетАг- Сі-Свалкіл-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (К) гетАг(Сі-Свалкіл)С(-0)-, де вказаний алкільний фрагмент необов'язково заміщений ОН, гідроксіс/-Свалкілом або С:і-Свалкокси, (Ї) гетАі?С(0)-, (т) гетСус'С(0)-, (п) гетСус'С.-Свалкіл-, (0) ЕЗА"МО(-О)-, (р) АГМ(АУ)О(-0)-, (д) гетАМ(АЗ)С(-0)-, () (Сі-Свалкіл)5О52-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (5) АГ5О»-, (0 гетАг25О»-, (0) М-(Сі-Свалкіл)піридиноніл, (м) АПО(-0)-, (м) АГО-С(-0)-, (х) (Сз-Свциклоалкіл)(С1-Свалкіл)С(20)-,
(У). (Сз-Свциклоалкіл)(С1і-Свалкіл)/5О2-, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (2) Аг(С:-Свалкіл)5О»-, (аа) гетСус!-О-С(-0)-, (Б) гетСсус'СН2гС(-0)-, (сс) гетАг-, або (аа) Сз-Свциклоалкіл; Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), Сі-Свалкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), ВеВ/М-, де В» і В незалежно являють собою Н або Сі-Свалкіл, (ЕРВЯМ)С:і-Свалкокси-, де РР і КЗ незалежно являють собою Н або С.і-Свалкіл, і (гетАге)Сі-Свалкіл, де гетАг? являє собою 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 кільцеві атоми нітрогену, або Аг! являє собою фенільне кільце, сконденсоване з 5-6--ленним гетероциклічним кільцем, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибраніз М і 0; гетАг- являє собою 5-6-ч-ленне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, або 9-10-ч-ленне біциклічне гетероарильне кільце, що містить 1-3 кільцеві атоми нітрогену, де гетАг- необов'язково заміщене одним або більш замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, СМ, Сі-Свалкілу (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), Сі-Свалкокси (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), (Сі-Свалкоксі)С1-Свалкілу- (необов'язково заміщеного 1-3 атомами флуору), КеВ/М-, де Ве ї В' незалежно являють собою Н або С.і-Свалкіл, ОН, (С:і-Свалкоксі)С:-Свалкокси- і Сз- Свциклоалкіл; гетСус! являє собою 4-6б--ленне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, де вказане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С.--Свалкокси і галогену; ВЗ являє собою Н або С.-Свалкіл; і В" являє собою Сі-Свалкіл.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кільце Ю являє собою насичене 7-8-членне місткове гетероциклічне кільце, що має два кільцеві атоми нітрогену і необов'язково має третій (610) кільцевий гетероатом, який являє собою оксиген, причому вказане кільце необов'язково заміщене (а) однією-чотирма групами, незалежно вибраними з галогену, ОН, С:-Сзалкілу, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, або Сі-Сзалкокси, який необов'язково заміщений 1-3 атомами флуору, (Б) Сз-Свциклоалкіліденовим кільцем або (с) оксогрупою.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що кільце О являє собою 3 Ї 5 З Є ; уст а де и Би тив Що дроту бю б ин й й Щі й А У 3 Що іє ; і КЗ дих Кк. у З ін ме щи В з зд Кк - в-ще в хи - Ж ж Я Б Кк Ко ц ! «К. як ана ЗВО м й де хвиляста лінія вказує точку приєднання кільця О до кільця, що містить Х", Хг, ХЗ та ХУ, їі зірочка вказує точку приєднання до групи Е.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що кільце О являє собою Ж бю сей ! чі М боку ож
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що В являє собою гідроксіС2о-Св-алкіл, де алкільна частина необов'язково заміщена Сз-Сециклоалкіліденовим кільцем.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що В являє собою (гетСусг)С1- Сзалкіл.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, яка відрізняється тим, що Х' являє собою М, і Х2, ХЗ та Х" являють собою СН.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, яка відрізняється тим, що А являє собою СМ.
9. Сполука, яка являє собою гі «Кох мох - їх й М й В Ух і В їх і хх М по ЗУ ще м або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 9, яка являє собою Ву, щі і у -К а ком Ед ї окр й НЕ пе ьо М ше ЗаеМ зо
11. Сполука, яка являє собою
ВХ ще хх пон о к їх й ху м й я вх чи м у щі. хе хх І ух 7 іх 7 жор ж ЕК у дя Ж зу о або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука, яка являє собою ек НО ху а ше К і Ії І 2 Куди м я рожа ча з або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука, яка являє собою ОКХ, у Її М А ТОЖ но ща и я -к Х ц Ен вже -к ше ще! або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Сполука, яка являє собою ру, ях -к Кф ная оз ОЕ що щи ще дуети ! кі (ау АД а ге як о их чі бек їх як ра же х або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-14 у суміші з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм.
16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 8-14 у суміші з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм.
17. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування раку.
18. Застосування за п. 17 для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, пов'язаного з КЕТ, у пацієнта.
19. Застосування за п. 18, яке відрізняється тим, що рак, пов'язаний з МЕТ, являє собою рак, який має дисрегуляцію в гені КЕТ, КЕТ-протеїнкіназі або експресії, або активності, або рівня будь-якого з них.
20. Застосування за будь-яким із пп. 18-19, яке відрізняється тим, що рак, пов'язаний з МЕТ, вибраний з групи, що складається з раку легенів, папілярного раку щитоподібної залози, медулярного раку щитоподібної залози, диференційованого раку щитоподібної залози, рецидивуючого раку щитоподібної залози, рефрактерного диференційованого раку щитоподібної залози, множинної ендокринної неоплазії типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В відповідно), феохромоцитоми, гіперплазії паращитоподібної залози, раку молочної залози, колоректального раку, папілярно-нирковоклітинного раку, гангліонейроматозу слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і раку шийки матки.
21. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що рак легенів являє собою рак легенів із злиттям гена КЕТ або рак являє собою медулярний рак щитоподібної залози.
22. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що рак легенів являє собою дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, бронхіоклітинний рак легенів або аденокарциному легенів.
23. Застосування за будь-яким із пп. 17-22, яке відрізняється тим, що лікарський засіб створено для перорального введення. 0 КомпютернаверсткаА, Крижанівський (00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201903994A 2016-10-10 2017-10-10 ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RET-КІНАЗИ UA125030C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406252P 2016-10-10 2016-10-10
US201762447850P 2017-01-18 2017-01-18
US201762491164P 2017-04-27 2017-04-27
US201762554817P 2017-09-06 2017-09-06
US201762566093P 2017-09-29 2017-09-29
PCT/US2017/055983 WO2018071447A1 (en) 2016-10-10 2017-10-10 Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125030C2 true UA125030C2 (uk) 2021-12-29

Family

ID=60153575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201903994A UA125030C2 (uk) 2016-10-10 2017-10-10 ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RET-КІНАЗИ

Country Status (39)

Country Link
US (8) US10112942B2 (uk)
EP (2) EP3523301B1 (uk)
JP (5) JP6776446B2 (uk)
KR (1) KR102143899B1 (uk)
CN (2) CN110382494B (uk)
AU (1) AU2017342022B2 (uk)
BR (1) BR112019007144B8 (uk)
CA (1) CA3039760C (uk)
CL (1) CL2019000941A1 (uk)
CO (1) CO2019004650A2 (uk)
CR (1) CR20190218A (uk)
CY (1) CY1123201T1 (uk)
DK (1) DK3523301T3 (uk)
DO (1) DOP2019000090A (uk)
EC (1) ECSP19032676A (uk)
ES (1) ES2805087T3 (uk)
HR (1) HRP20201008T1 (uk)
HU (1) HUE051424T2 (uk)
IL (2) IL265916B (uk)
JO (1) JOP20190076B1 (uk)
LT (1) LT3523301T (uk)
MA (1) MA53675A (uk)
MD (1) MD3523301T2 (uk)
MX (2) MX2020011250A (uk)
MY (1) MY195573A (uk)
NZ (1) NZ752793A (uk)
PE (1) PE20190918A1 (uk)
PH (1) PH12019500775A1 (uk)
PL (1) PL3523301T3 (uk)
PT (1) PT3523301T (uk)
RS (1) RS60536B1 (uk)
SA (1) SA519401541B1 (uk)
SG (1) SG11201903144PA (uk)
SI (1) SI3523301T1 (uk)
TN (1) TN2019000110A1 (uk)
TW (1) TWI704148B (uk)
UA (1) UA125030C2 (uk)
WO (1) WO2018071447A1 (uk)
ZA (1) ZA202004040B (uk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EP4331585A3 (en) 2015-11-02 2024-05-15 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) * 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI791053B (zh) * 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI783057B (zh) * 2017-10-10 2022-11-11 美商絡速藥業公司 製備6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈的方法
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
TWI802635B (zh) * 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
LT3773589T (lt) * 2018-04-03 2024-02-12 Blueprint Medicines Corporation Ret inhibitorius, skirtas naudoti vėžiui gydyti, esant ret pakitimui
CN108658981A (zh) * 2018-06-01 2018-10-16 成都福柯斯医药技术有限公司 一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
US20220041588A1 (en) * 2018-09-27 2022-02-10 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
KR20210070286A (ko) * 2018-09-30 2021-06-14 베이징 즈지엔진루이 셩우이야오 커지 요우시엔공스 치환된 피라졸 융합고리계 유도체 및 이의 제조 방법과 응용
JP7347853B2 (ja) * 2018-12-06 2023-09-20 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
CN111285874B (zh) * 2018-12-07 2024-08-09 广东东阳光药业股份有限公司 Ret抑制剂、其药物组合物及其用途
EP3891149A4 (en) * 2018-12-07 2022-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN111635400A (zh) * 2019-03-02 2020-09-08 察略盛医药科技(上海)有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
EP3950685A4 (en) * 2019-04-03 2022-12-14 Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory PYRAZOLOPYRIDINE COMPOUND USED AS RET INHIBITOR AND USES THEREOF
MX2021013846A (es) * 2019-05-14 2022-03-22 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Inhibidor que contiene derivado bicíclico, método de preparación del mismo y uso del mismo.
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2020248972A1 (en) * 2019-06-10 2020-12-17 Js Innopharm (Shanghai) Ltd Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
GB201908511D0 (en) 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
US11666570B2 (en) * 2019-07-11 2023-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Diagnosis and regulation of epidermal differentiation and cancer cell activity
JP7318097B2 (ja) * 2019-07-12 2023-07-31 ショウヤオ ホールディングス（ベイジン） カンパニー， リミテッド Ｒｅｔ選択的阻害剤、その製造方法および用途
US20220332731A1 (en) 2019-08-05 2022-10-20 Applied Pharmaceutical Science, Inc. Nitrogen-containing polycyclic fused ring compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor and use thereof
CN112442050B (zh) * 2019-09-04 2024-08-09 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057970A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112574235B (zh) * 2019-09-29 2024-01-16 广东东阳光药业股份有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN112778337B (zh) * 2019-11-08 2023-09-26 杭州邦顺制药有限公司 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物
CN112851664B (zh) * 2019-11-12 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈化合物及其在医药上的用途
CN112939967B (zh) * 2019-12-11 2024-08-27 深圳众格生物科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN111004257B (zh) * 2019-12-24 2021-06-29 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备RET抑制剂Selpercatinib的方法
WO2021129841A1 (zh) * 2019-12-27 2021-07-01 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113121524B (zh) 2019-12-31 2023-04-25 南京创济生物医药有限公司 杂环亚砜亚胺化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111410662B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂
CN111233899B (zh) * 2020-03-27 2020-12-29 苏州信诺维医药科技有限公司 一种ret抑制剂
CN111285887B (zh) * 2020-03-27 2020-11-17 苏州信诺维医药科技有限公司 一种螺环化合物
CN111269229B (zh) * 2020-03-27 2021-02-12 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗癌症的化合物
CN113527290A (zh) * 2020-04-13 2021-10-22 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527291A (zh) * 2020-04-13 2021-10-22 广东东阳光药业有限公司 Ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527292A (zh) * 2020-04-13 2021-10-22 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
TW202202501A (zh) 2020-04-17 2022-01-16 美商絡速藥業公司 結晶ret抑制劑
CN113620945B (zh) * 2020-05-07 2024-08-23 广东东阳光药业股份有限公司 Ret抑制剂、其药物组合物及其在药物中的应用
CN113880865A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法与应用
WO2022020279A1 (en) 2020-07-21 2022-01-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of selpercatinib and process for preparation thereof
WO2022037643A1 (zh) * 2020-08-20 2022-02-24 江苏正大丰海制药有限公司 作为ret激酶抑制剂的杂芳环化合物及其制备和应用
WO2022046867A1 (en) 2020-08-25 2022-03-03 Loxo Oncology, Inc. Osimertinib and selpercatinib combinations for the treatment of egfr- and ret-associated cancers
CN114249724B (zh) * 2020-09-25 2023-05-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种唑吡坦中间体的制备方法
WO2022069357A1 (en) 2020-10-01 2022-04-07 Sandoz Ag Crystalline form of selpercatinib
KR20230107271A (ko) * 2020-11-13 2023-07-14 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 이환식 유도체를 포함하는 억제제 유리염기의 결정형, 이의 제조방법 및 용도
CN114621256A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 深圳众格生物科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
TW202237118A (zh) 2020-12-14 2022-10-01 美商絡速藥業公司 用於預防腦轉移之組合物及方法
TW202237086A (zh) 2020-12-18 2022-10-01 美商絡速藥業公司 以ret抑制劑及鉑劑治療癌症之方法
AU2021402927A1 (en) 2020-12-18 2023-06-29 Loxo Oncology, Inc. Ret inhibitor combination therapy for treating cancer
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
CN113321668A (zh) * 2021-06-21 2021-08-31 江苏慧聚药业有限公司 塞尔帕替尼的合成
CN113387947B (zh) * 2021-07-12 2022-07-01 中国科学院成都生物研究所 调节雌激素受体合成活性的吡唑并吡啶衍生物
EP4419104A2 (en) 2021-10-22 2024-08-28 University of Houston System Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues
AU2022416156A1 (en) * 2021-12-13 2024-05-30 Loxo Oncology, Inc. Processes for the preparation of the crystalline form a of selpercatinib. a ret inhibitor
WO2024030968A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein
CN117229292A (zh) * 2022-10-18 2023-12-15 药雅科技(上海)有限公司 Ret抑制剂的制备及其应用
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

Family Cites Families (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
CN1163509C (zh) 1996-05-08 2004-08-25 拜奥根有限公司 刺激神经和肾生长的RET配体(RetL)
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
AU7103900A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Biogen, Inc. Ret ligand 5 (retl5) compositions and uses thereof
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
NZ523105A (en) 2000-06-22 2004-07-30 Genentech Inc Agonist anti-trk-C monoclonal antibodies
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
CA2493000A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
JP4634367B2 (ja) 2003-02-20 2011-02-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
JP2005106669A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Olympus Corp 生体関連物質の反応・測定システム
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CA2543116A1 (en) 2003-10-27 2005-05-19 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2'-substituted-.szlig.-d-ribofuranosyl)-4-(nr2r3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
KR20060117329A (ko) 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1ｈ-이미다조퀴놀린 유도체
EP1689376A2 (en) 2003-11-28 2006-08-16 Novartis AG Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
PE20051089A1 (es) 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7465726B2 (en) 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN101257948A (zh) 2005-02-18 2008-09-03 阿特努奥恩公司 嘧啶并二氮䓬衍生物及吲哚并蝶啶化合物
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1874731A4 (en) 2005-04-15 2009-08-05 Cylene Pharmaceuticals Inc CHINOBENZOXAZINANALOGA AND METHOD FOR THE APPLICATION
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
US20100047777A1 (en) 2005-05-26 2010-02-25 The Johns Hopkins University Methods for identifying mutations in coding and non-coding dna
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
CN101233129A (zh) 2005-05-31 2008-07-30 普法尔家族联合企业（1996.7.9） 取代的联芳杂环衍生物作为蛋白激酶抑制剂治疗癌症及其他疾病
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
RS53195B2 (sr) 2005-08-25 2018-08-31 Creabilis Therapeutics Spa Polimerni konjugati k-252a i njihovi derivati
WO2007053776A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
US7795273B2 (en) 2005-12-08 2010-09-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2007087245A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Ret tyrosine kinase inhibition
WO2007085188A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2644356A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
NZ572202A (en) 2006-03-27 2012-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
CA2650611A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
AU2007294686B2 (en) 2006-09-15 2013-10-31 Equinox Sciences, Llc Kinase inhibitor compounds
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
WO2008058341A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
US20100173954A1 (en) 2007-01-19 2010-07-08 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
BRPI0811516A2 (pt) 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
EA201000092A1 (ru) 2007-07-09 2010-06-30 Астразенека Аб Тризамещенные пиримидиновые производные для лечения пролиферативных заболеваний
US20100209488A1 (en) 2007-07-16 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
US20100190777A1 (en) 2007-07-17 2010-07-29 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BRPI0814441A2 (pt) 2007-07-19 2015-07-14 Schering Corp Compostos de amida heterocíclica como inibidores de proteína cinase
US8299057B2 (en) 2007-07-20 2012-10-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009021137A2 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Purdue Research Foundation Kinase inhibitors and uses thereof
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
KR20100089851A (ko) 2007-10-23 2010-08-12 노파르티스 아게 호흡기 질환의 치료를 위한 ｔｒｋｂ 항체의 용도
EP2215091B1 (en) 2007-12-04 2016-03-30 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
MX2010007841A (es) 2008-01-17 2010-09-28 Irm Llc Anticuerpos anti-trkb mejorados.
JP2009203226A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009103076A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
US8822500B2 (en) 2008-03-19 2014-09-02 Chembridge Corporation Tyrosine kinase inhibitors
JP5628145B2 (ja) 2008-03-19 2014-11-19 ケムブリッジ・コーポレーション 新規チロシンキナーゼ阻害剤
ES2588193T3 (es) 2008-03-28 2016-10-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona activos como inhibidores de cinasa, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
US20090298820A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-03 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
CN102112478A (zh) 2008-06-10 2011-06-29 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2，3-b]吡嗪衍生物和其适应症
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
CA2730190A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
CN102105151B (zh) 2008-07-29 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用
EP2352361B1 (en) 2008-09-01 2014-09-24 Sharp Kabushiki Kaisha Organic electroluminescence panel, organic electroluminescence display, organic electroluminescence illumination and method for manufacturing such panel, display and illumination
WO2010028254A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Auspek Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
WO2010031816A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4 DIHYDRO-2H-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-ONE DERIVATIVES
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
ES2435918T3 (es) 2008-09-26 2013-12-26 National Health Research Institutes Compuestos multicíclicos condensados como inhibidores de las proteína-cinasas
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
JP5686736B2 (ja) 2008-11-06 2015-03-18 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン プロテインキナーゼモジュレーターとしてのイミダゾロチアゾール化合物
JP2012509859A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 中皮腫の治療のためのｃｄｋ阻害物質
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
TWI484961B (zh) 2009-05-08 2015-05-21 Astellas Pharma Inc Diamine heterocyclic methyl ester compounds
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
WO2010145998A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
MY173494A (en) 2009-10-29 2020-01-29 Genosco Kinase inhibitors
KR101663637B1 (ko) 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011092120A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators
SG182361A1 (en) 2010-01-29 2012-08-30 Hanmi Science Co Ltd THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES
WO2011101408A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for preventing cancer metastasis
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
CN103339134B (zh) 2011-01-26 2015-12-23 内尔维阿诺医学科学有限公司 三环吡咯并衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的应用
JP5925808B2 (ja) 2011-01-26 2016-05-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
PT2672967T (pt) 2011-02-07 2018-12-07 Plexxikon Inc Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações
CN103403002B (zh) 2011-02-24 2016-06-22 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的噻唑基苯基-苯磺酰氨基衍生物
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2693881B1 (en) 2011-04-01 2019-09-04 University of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
JP5976778B2 (ja) 2011-04-11 2016-08-24 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
BR112013026137B1 (pt) 2011-04-19 2020-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase
AR086042A1 (es) * 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
SG194911A1 (en) 2011-05-12 2013-12-30 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
AU2012256237B2 (en) 2011-05-13 2017-01-05 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US8912200B2 (en) 2011-07-28 2014-12-16 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
KR20140047138A (ko) 2011-08-04 2014-04-21 도쿠리츠교세이호진 고쿠리츠간켄큐센터 Ｋｉｆ5ｂ 유전자와 ｒｅｔ 유전자와의 융합 유전자, 및 당해 융합 유전자를 표적으로 한 암 치료의 유효성을 판정하는 방법
WO2013028817A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Foundation Medicine , Inc. Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US8846712B2 (en) * 2011-09-12 2014-09-30 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
US9181258B2 (en) 2011-10-07 2015-11-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
EP2788351B1 (en) 2011-10-07 2017-06-28 Nerviano Medical Sciences S.r.l. SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
CA2854936A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
CA2853645A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 National Cancer Center Induced malignant stem cells
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
BR112014015720B1 (pt) 2011-12-30 2020-03-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
TW201350479A (zh) 2012-04-26 2013-12-16 Ono Pharmaceutical Co Ｔｒｋ阻害化合物
US20150099721A1 (en) 2012-05-10 2015-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
NZ703124A (en) 2012-05-23 2016-07-29 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
SG11201500125QA (en) 2012-07-11 2015-02-27 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP2878672A4 (en) 2012-07-26 2016-02-17 Nat Cancer Ct FUSIONSGEN OF CEP55-GEN AND RET-GEN
CN104507923B (zh) 2012-08-02 2018-02-09 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡咯类活性剂
CN114129566A (zh) 2012-09-07 2022-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂
JP5759568B2 (ja) 2012-09-25 2015-08-05 中外製薬株式会社 Ｒｅｔ阻害剤
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
CA2890462A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Ignyta, Inc. Bendamustine derivatives and methods of using same
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
HUE038512T2 (hu) 2012-11-13 2018-10-29 Array Biopharma Inc N-pirrolidinil-, N'-pirazolil-karbamid, tiokarbamid, guanidin és cianoguanidin vegyületek mint TrkA kináz inhibitorok
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
HUE031557T2 (en) 2012-11-13 2017-07-28 Array Biopharma Inc Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX2015004626A (es) 2012-11-29 2015-07-14 Yeda Res & Dev Metodos para prevenir metastasis de tumor, tratar y pronosticar cancer e identificar agentes que son inhibidores putativos de metastasis.
CN103848785B (zh) 2012-12-04 2016-07-13 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
ES2696700T3 (es) 2012-12-28 2019-01-17 Crystalgenomics Inc Derivado de 2,3-dihidro-isoindol-1-on como supresor de quinasa BTK y composición farmacéutica que incluye el mismo
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
TW201443037A (zh) * 2013-01-09 2014-11-16 Gilead Sciences Inc 治療用化合物
SG11201506514QA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
WO2014160524A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
US8937071B2 (en) 2013-03-15 2015-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
WO2014145485A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
JP2016516026A (ja) 2013-03-15 2016-06-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄｄｕｒｉｎｇｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ（ｒｅｔ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
US9682083B2 (en) 2013-05-14 2017-06-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
US10407509B2 (en) 2013-07-30 2019-09-10 Blueprint Medicines Corporation NTRK2 fusions
WO2015017528A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
WO2015025866A1 (ja) 2013-08-20 2015-02-26 独立行政法人国立がん研究センター 肺がんで見出された新規融合遺伝子
CA2922230A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ambit Biosciences Corporation Biaryl acetamide compounds and methods of use thereof
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
AU2014337314B2 (en) 2013-10-17 2018-12-13 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to KIT
US9434700B2 (en) 2013-10-25 2016-09-06 Neil Bifulco, JR. Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US9801880B2 (en) 2013-12-02 2017-10-31 Bergenbio As Use of kinase inhibitors
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
CA3181899A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
US20170044622A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
EP3132054B1 (en) 2014-04-18 2021-06-30 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
PL3154959T3 (pl) 2014-05-15 2019-12-31 Array Biopharma, Inc. 1-((3S,4R)-4-(3-Fluorofenylo)-1-(2-metoksyetylo)pirolidyn-3-ylo)-3-(4-metylo-3- (2- metylopirymidyn-5-ylo)-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo)-mocznik jako inhibitor kinazy TrkA
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
US10246750B2 (en) 2014-06-10 2019-04-02 Blueprint Medicines Corporation Method for detection of a TECR:PKN1 or an ANXA4:PKN1 gene fusion
EP3169804B3 (en) 2014-07-17 2019-09-18 Blueprint Medicines Corporation Fgr fusions
EP3169808B1 (en) 2014-07-17 2019-05-22 Blueprint Medicines Corporation Trio:tert fusion in cancer
JP6665154B2 (ja) 2014-07-17 2020-03-13 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換尿素誘導体及びその薬学的使用
EP3169809B1 (en) 2014-07-17 2020-04-29 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
HUE045237T2 (hu) 2014-08-18 2019-12-30 Ono Pharmaceutical Co TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója
EP3191480A1 (en) 2014-09-08 2017-07-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
BR112017004897A2 (pt) 2014-09-10 2017-12-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos inovadores como inibidores rearranjados durante a transfecção (ret)
SG11201701694QA (en) 2014-09-10 2017-04-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
US10221181B2 (en) 2014-11-14 2019-03-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
EP3221700B1 (en) 2014-11-18 2022-06-22 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
WO2016096709A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
AU2016226210A1 (en) 2015-03-03 2017-09-21 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
US10364247B2 (en) 2015-04-21 2019-07-30 Ruijin Hospital Affiliated To Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine Preparation and use of novel protein kinase inhibitors
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
CA2992586A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
EP3334430A4 (en) 2015-08-13 2019-02-06 San Diego State University Foundation ATROPISOMERISM FOR INCREASED KINASE HEMMER ELECTIVITY
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
EP4331585A3 (en) 2015-11-02 2024-05-15 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
US20190002988A1 (en) 2015-12-08 2019-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of using a ret fusion gene as a biomarker to select non small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
PT3269370T (pt) 2016-02-23 2020-03-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novo composto de pirimidina condensada ou sal do mesmo
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10844067B2 (en) * 2016-04-15 2020-11-24 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
KR102706837B1 (ko) 2016-04-15 2024-09-19 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Ret 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2805087T3 (es) 2021-02-10
US20180133200A1 (en) 2018-05-17
KR20190076976A (ko) 2019-07-02
JP2023134580A (ja) 2023-09-27
CA3039760A1 (en) 2018-04-19
CN110382494A (zh) 2019-10-25
IL265916A (en) 2019-06-30
JOP20190076A1 (ar) 2019-04-09
IL277576B1 (en) 2023-01-01
ECSP19032676A (es) 2019-07-31
JP7079303B2 (ja) 2022-06-01
US11998545B2 (en) 2024-06-04
JP6776446B2 (ja) 2020-10-28
IL265916B (en) 2020-11-30
US20210186959A1 (en) 2021-06-24
US10172851B2 (en) 2019-01-08
ZA202004040B (en) 2023-01-25
DOP2019000090A (es) 2019-06-30
IL277576A (en) 2020-11-30
EP3753939A1 (en) 2020-12-23
PE20190918A1 (es) 2019-06-26
US20240066029A1 (en) 2024-02-29
JP2022062168A (ja) 2022-04-19
JP2020503247A (ja) 2020-01-30
CN114163437A (zh) 2022-03-11
JP7502365B2 (ja) 2024-06-18
PH12019500775A1 (en) 2019-07-01
MD3523301T2 (ro) 2020-11-30
US10953005B1 (en) 2021-03-23
DK3523301T3 (da) 2020-08-03
EP3523301A1 (en) 2019-08-14
AU2017342022A1 (en) 2019-05-23
US20230090520A1 (en) 2023-03-23
PL3523301T3 (pl) 2020-12-28
CA3039760C (en) 2020-09-08
LT3523301T (lt) 2020-07-27
BR112019007144B8 (pt) 2022-01-25
HRP20201008T1 (hr) 2020-10-16
NZ752793A (en) 2023-01-27
SA519401541B1 (ar) 2022-08-04
WO2018071447A1 (en) 2018-04-19
US10112942B2 (en) 2018-10-30
RS60536B1 (sr) 2020-08-31
SG11201903144PA (en) 2019-05-30
BR112019007144A2 (pt) 2018-04-19
CR20190218A (es) 2019-10-14
US20180134702A1 (en) 2018-05-17
JP2021035944A (ja) 2021-03-04
PT3523301T (pt) 2020-08-26
MY195573A (en) 2023-02-02
HUE051424T2 (hu) 2021-03-01
IL277576B2 (en) 2023-05-01
EP3523301B1 (en) 2020-05-27
CN110382494B (zh) 2021-11-16
CO2019004650A2 (es) 2019-05-21
MA53675A (fr) 2021-11-17
KR102143899B1 (ko) 2020-08-13
US20190183886A1 (en) 2019-06-20
TW201825488A (zh) 2018-07-16
JP2022116108A (ja) 2022-08-09
MX2019004205A (es) 2019-08-21
TN2019000110A1 (en) 2020-10-05
SI3523301T1 (sl) 2020-08-31
MX2020011250A (es) 2022-09-08
JOP20190076B1 (ar) 2023-03-28
BR112019007144B1 (pt) 2020-07-14
JP7311654B2 (ja) 2023-07-19
US20180133213A1 (en) 2018-05-17
AU2017342022B2 (en) 2019-12-05
CL2019000941A1 (es) 2019-12-13
TWI704148B (zh) 2020-09-11
US10137124B2 (en) 2018-11-27
CY1123201T1 (el) 2021-10-29
US10555944B2 (en) 2020-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125030C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИДИНОВІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ RET-КІНАЗИ
CN110267960B (zh) 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
WO2016040848A1 (en) Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2022265993A1 (en) Urea derivatives which can be used to treat cancer
TW202313628A (zh) 用於降解突變braf之治療劑
EA035568B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ
JP2024511028A (ja) 環式化合物及びそれを使用する方法
NZ792955A (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors