BR112014015720B1 - Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase - Google Patents

Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase Download PDF

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Abstract

resumo “derivados de tieno[3,2-d]pirimidina tendo atividade inibidora para proteinas quinases” são fornecidos um derivado de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo atividade inibidora para proteinas quinases, e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo para prevenção e tratamento de doenças de crescimento celular anormal.

Description

“DERIVADOS DE TIENO[3,2-D]PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS PARA A PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE UMA DOENÇA CAUSADA POR ATIVAÇÃO ANORMAL DE UMA PROTEÍNA QUINASE” CAMPO DA INVENÇÃO
[001]A presente invenção refere-se aos derivados de tieno[3,2-d]-pirimidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que têm atividade inibidora de proteínas quinases, e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo como um ingrediente ativo para a prevenção e tratamento de doenças causadas pelo crescimento anormal de células de proteínas quinases.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]A proteína quinase é uma enzima que desempenha um papel fundamental na mediação da transdução de sinal através de fosforilação de um grupo hidroxil presente em um resíduo de tirosina, serina ou treonina, e, desse modo, está profundamente envolvido na regulação do crescimento celular, diferenciação celular, proliferação celular, etc..
[003]Como é bem conhecido, um equilíbrio entre os "estados-on" e "estado-off" de uma via de sinalização intracelular é essencial para a manutenção da homeostase de uma célula. Quando uma via de sinalização intracelular normal, por exemplo, da maior parte da continuação do "estado-on" de sinais intracelulares é interrompida devido à superexpressão ou mutação de uma proteína quinase específica, isso pode levar a um surto de várias doenças, tais como câncer, doenças inflamatórias, doença metabólica e doença cérebro. Estima-se que o genoma humano contém 518 proteínas quinases, que constituem cerca de 1,7% de todos os genes humanos [Manning et al., Science, 298,(2002), 1912]; e as proteínas quinases podem ser divididas em proteínas quinases de tirosina (90 ou mais tipos) e proteínas quinases de serina/treonina. As proteínas quinases de tirosina podem ser divididas em tirosinas quinases receptoras, incluindo 58 quinases diferentes que podem ainda ser classificadas em 20 subtipos, e tirosinas quinases não receptoras/citoplasmáticas, incluindo 32 quinases distintas, que podem ser ainda classificadas em 10 subtipos. Uma tirosina quinase receptora tem um domínio de quinase na superfície onde a mema pode se ligar um fator de crescimento, e um sítio ativo onde a fosforilação de um resíduo de tirosina ocorre. A ligação de um fator de crescimento para o domínio extracelular do receptor pode fazer com que a tirosina quinase receptora forme um polímero, o que pode resultar em autofosforilação de resíduos de tirosina específicos no domínio citoplasmático. Isto pode desencadear uma cascata de eventos através da fosforilação de proteínas intracelulares que finalmente transmitem o sinal extracelular ao núcleo, causando, desse modo, a transcrição e a síntese de vários genes que podem estar envolvidos no crescimento, diferenciação, e proliferação celular, e semelhantes.
[004]Entre as várias quinases citoplasmáticas, RAF é uma das quinases que participam da via de proteína quinase ativada por mitógeno linear Ras-RAF-MEK-ERK (MAPK) iniciada por uma proteína quinase receptora, que é ativada por um fator de crescimento [Solit, D. B. et al., Nature, 439,(2006), 358]. Atualmente, são conhecidos três tipos de isoformas das mesmas, isto é, A-RAF, B-RAF e C-RAF (RAF-1) [Jansen HW, et al., EMBO J, 2, (1983), 1969; Marais R. et al., Cancer Surv, 27,(1996), 101]. Uma vez que a ativação anormal da via de MAPK tem sido observada em aproximadamente 30% dos tecidos de câncer humanos e a mutação do gene de B-RAF e C-RAF mostrando a ativação aberrante foi confirmada em tecidos de câncer, é geralmente aceito que RAF desempenha um papel muito importante na via de MAPK dos tecidos de câncer.
[005]Em consequência, têm sido sugeridos métodos para o uso de um composto tendo um efeito inibidor contra as atividades anormais de RAF quinases para o tratamento de câncer. Assim, vários inibidores de RAF e RAF quinase modificados estão atualmente em desenvolvimento ou sendo testados em estudos clínicos em curso. Exemplos de tais inibidores de RAF quinase incluem: sorafenib (Nexavar®, Bayer), que é usado para o tratamento de câncer do fígado, vemurafenib (PLX-4032, RG7204, Roche), que foi recentemente aprovado para o tratamento do melanoma; e os exemplos que estão sendo testados atualmente em ensaios clínicos incluem: regorafenib e RDEA119 por Bayer, RAF265 por Novartis, E3810 por Advan Chem, DCC2036 por Deciphera Pharma., CKI-27 por Chugai Pharma., RO-5126766 por Roche, etc..
[006]No entanto, a eficácia de tais fármacos tem sido questionada, quando eles são administrados ao longo de um período de tempo, apesar do seu bom desempenho inicial já que a resistência as fármaco tem sido observada em alguns pacientes em cerca de 7 meses após a administração inicial do fármaco.
[007]Postulou-se que tal degradação pode ser devido à resistência a fármacos de inibidor de B-RAF, que é causada pela ativação anormal da via de MAPK, devido a alterações em RAF, ativação do sistema de sinalização complementar entre diferentes isoformas de RAF, ou a ativação de várias quinases receptoras diferentes de MAPK, como resultado da ativação de diferentes vias de Ras, uma proteína importante utilizada na cascata de transdução de sinal, que consite nos subtipos K-Ras, N-Ras e H-Ras.
[008]Uma das vias de sinalização que as RAF quinases não estão envolvidas é C-FMS (sarcoma McDonough celular de felino), também conhecido como o receptor do fator-1 de estimulação de colônias (CSF-1R), que é um membro da família de genes originalmente isolados a partir da cepa Susan McDonough do vírus do sarcoma felino. FMS é um receptor para o fator estimulante de colônias de macrófago - (M-CSF) codificado pelo proto-oncogene C-FMS, que pertence a uma RTK de classe III, juntamente com kit, Flt-3 e PDGFR. Tem sido relatado que a tirosina quinase de FMS está envolvida na metástase do câncer.
[009]Outro exemplo é uma proteína de tirosina quinase receptora chamada de receptor do domínio de discoidina (DDR), que é uma subfamília de tirosinas quinases receptoras, que possuem um domínio extracelular relacionado com a discoidina lectina. No caso de animais, tais como seres humanos, existem dois tipos de proteínas DDR, tipo DDR2 e tipo DDR1, que têm sequências de aminoácidos semelhantes e são codificadas por genes diferentes uns dos outros. Tem sido relatado que as proteínas DDR podem estar implicadas no processo de metástases e crescimento do câncer. Além disso, a expressão sobrerregulada de DDR foi observada em algumas células de tumor, juntamente com um relato de que uma expressão sobrerregulada de DDR aumentou a expressão de MMP-1 e MMP-2, que são conhecidas por estarem implicadas no crescimento do câncer. Assim, espera-se que a inibição de tais quinases possa conduzir a um efeito terapêutico contra vários tipos de câncer. Em consequência, um composto que tem uma atividade inibidora contra não apenas RAF, mas também FMS, DDR1 e DDR2 quinases pode ser mais útil para o tratamento de vários cânceres, incluindo o câncer resistente, em comparação com um inibidor de RAF quinase convencional.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMA PARA SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO
[010]Em consequência, é um objetivo da presente invenção fornecer um composto e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo para a prevenção ou tratamento de câncer intratável, tal como câncer resistente pela inibição não apenas por RAF, que é um regulador importante do crescimento, diferenciação e proliferação celular, mas também por FMS, DDR1 e DDR2 quinases.
MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA
[011]De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um derivado de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem atividade inibidora contra RAF, FMS, DDR1 e DDR2 quinases: em que, Aé hidrogênio, C1-6alquil, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3-a 6-membros, C6-10 aril ou heteroaril de 5- a 10- membros, em que o dito aril ou heteroaril é opcionalmente reduzido ou substituído com hidrogênio; W é O, S, S(O), S(O)2, NH, -NHNH- ou heterocicloalquil de 3- a 6- membros; X e Y são, cada um, independentemente CH ou N; Z é hidrogênio, C1-3 alquil ou NR3R4, em que o dito R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6alquil ou -(CH2)q-B-, B representando NR5R6, C1-6 alcóxi, C3-6cicloalquil ou heterocicloalquil de 3- a 6- membros; R1 é hidrogênio, halogênio, C1-3 alquil ou C1-3 alcóxi, em que o dito alquil ou alcóxi é não substituído ou substituído com um ou mais átomos halogênio; R2 é hidrogênio, halogênio, -CF3, -NO2, -OH, -CN, C1-6alcóxi, C1-6alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, -NR7R8, -NHSO2R9, -SO2R10, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -NHC(O)OR13, -S(O)R14, C3-6cicloalquil, heterocicloalquil de 3-a 6-membros, C6-ioaril, C6-10arilóxi, heteroaril de 5- a 10- membros ou heteroarilóxi de 5- a 10- membros, em que o dito R2 é conectado a Apor -(CH2)p- ou substituído com C1-4 alquil, C2-4 alquinil, Ci-4alquilcarbonil ou um ou mais átomos halogênio, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, -NH2, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalquil ou heterocicloalquil de 3- a 6-membros, dito alquil, alcóxi, cicloalquil ou heterocicloalquil sendo não substituído ou substituído com um ou mais átomos halogênio; q é um inteiro que varia de 0 a 3; p é um inteiro que varia de 0 a 3; m é um inteiro que varia de 0 a 5; n é um inteiro que varia de 0 a 2; e quando A é hidrogênio, m é 0.
[012]De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um derivado de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um estereoisômero do mesmo, um hidrato e um solvato do mesmo como um ingrediente ativo para a prevenção ou tratamento de doenças causadas pela ativação anormal de uma proteína quinase.
EFEITOS DA INVENÇÃO
[013]A composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um derivado de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um estereoisômero, um hidrato e um solvato do mesmo de acordo com a presente invenção é eficaz para a prevenção ou tratamento de doenças de crescimento celular anormal causadas pela ativação anormal de uma proteína quinase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[014]O termo ‘halogênio’ como usado na presente invenção refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, a menos que indicado de outro modo.
[015]O termo ‘alquil’ como usado na presente invenção refere-se a um resíduo de hidrocarboneto linear ou ramificado, a menos que indicado de outro modo.
[016]O termo ‘cicloalquil’ como usado na presente invenção refere-se a um alquil cíclico, por exemplo, ciclopropil, a menos que indicado de outro modo.
[017]O termo ‘aril’ como usado na presente invenção refere-se a um grupo aromático monocíclico ou bicíclico, por exemplo, fenil e naftil, a menos que indicado de outro modo.
[018]O termo ‘heterocicloalquil’ como usado na presente invenção refere-se a um alquil cíclico, por exemplo, alquil monocíclico ou bicíclico, que contém um ou mais heteroátomos, de preferência, um a quatro heteroátomos, selecionados a partir de O, N e S, a menos que indicado de outro modo. Exemplos de monoheterocicloalquil incluem piperidinil, morfolinil, tiamorfolinil, pirrolidinil, imidazolidinil, tetrahidrofuranoil, piperazinil e grupos similares dos mesmos, mas não limitados aos mesmos.
[019]O termo ‘heteroaril’ como usado na presente invenção refere-se a um grupo aromático, por exemplo, grupo monocíclico ou bicíclico, que contém de um a quatro heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, e um ou mais dos carbonos membros do anel é substituído com C=O, a menos que indicado de outro modo. Exemplos de heteroaril monocíclico incluem tiazolil, oxazolil, tiofenil, furanil, pirrolil, imidazolil, iso-oxazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oxadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil e grupos similares dos mesmos, mas não limitados aos mesmos. Exemplos de bicíclico heteroaril incluem indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benztiazolil, benztiadiazolil, benztriazolil, quinolinil, isoquinolinil, furinil, furopiridinil, oxocromeno, dioxoisoindolina e grupos similares dos mesmos, mas não limitados aos mesmos.
[020]O composto da presente invenção também pode formar um sal farmaceuticamente aceitável. Tal sal pode ser um sal de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável contendo ânions, mas não limitados a estes. Por exemplo, o sal pode incluir sais de adição de ácidos formados por ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, e outros; ácidos carbônicos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, e outros; e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico, e outros.
Entre eles, sais de adição de ácidos formados por ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico ou ácido halídrico, e outros são preferíveis.
[021]Além disso, o composto da presente invenção pode ter um centro de carbono assimétrico, e, portanto, pode estar presente sob a forma de isômero R ou S, compostos racêmicos, mistura diastereomérica, ou diastereoisômero individual, esses isômeros e misturas inteiras sendo incluídos dentro do escopo da presente invenção [022]Além disso, os solvatos e hidratos do composto de fórmula (I) estão englobados dentro do escopo da presente invenção.
[023]Uma modalidade preferida da presente invenção é representada pelos derivados de tieno[3,2-d]pirimidina de fórmula (I), em que: A é aril ou heteroaril; W é NH; Z é NR3R4; X é CH; e Y é N.
[024]Os derivados de tieno [3,2-d] pirimidina preferenciais da presente invenção são ainda exemplificados abaixo. Em adição aos derivados, sais, isômeros, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem também ser utilizados. 1) 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 2) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 3) N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-(ciclopropilamino) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4) 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 5) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 6) 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1 -((3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 7) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 8) 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida; 9) N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-(metilamino) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 10) 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 11) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 12) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 13) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 14) 4-amino-N-(1-((2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 15) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 16) 4-amino-N-(1-((4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 17) 4-amino-N-(6-metil-1 -(p-tolilam ino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida; 18) 4-amino-N-(1-((4-isopropilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 19) 4-amino-N-(1-((5-(t-butil)isoxazol-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 20) 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 21 )4-amino-N-(6-metil-1 -(tiazol-2-ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 22) 4-amino-N-(1-((4-cianoofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 23) 4-amino-N-(6-metil-1-(quinolin-5-ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 24) 4-amino-N-(1-((4-etóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 25) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-fenóxi-fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 26) 4-amino-N-(1-((4-hidróxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 27) 4-amino-N-(1-((4-isopropóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 28) 4-amino-N-(1-((4-dimetilaminofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 29) 4-amino-N-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 30) 4-amino-N-(1-((3,4-dimetóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 31) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 32) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetóxi-fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 33) 4-amino-N-(6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 34) 4-amino-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 35) 4-amino-N-(6-metil-1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5- il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 36) 4-amino-N-(4-((4-clorofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 37) 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 38) 4-amino-N-(1-((3-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 39) 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 40) 4-amino-N-(1-((2,4-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 41) 4-amino-N-(1-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 42) 4-amino-N-(1-((3,5-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 43) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-triclorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 44) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 45) 4-amino-N-(1-benzilamino-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida; 46) 4-amino-N-(6-metil-1-fenóxi-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida; 47) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-morfolinofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 48) N-(1 -((4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 49) 4-amino-N-(6-metil-1-(pirimidin-4-ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 50) 4-amino-N-(1-((4-(difluorometóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 51) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 52) 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 53) 4-amino-N-(5-((4-clorofenil)amino)naftalen-1-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida; 54) 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 55) 4-amino-N-(1-(isopropilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 56) 4-amino-N-(1-(indolin-6-ilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 57) 4-amino-N-(1-((4-(fluorometóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 58) N-(1-(4-clorofenilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida; 59) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 60) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 61) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 62) 4-amino-N-(1-((1,4-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 63) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 64) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(morfolinometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 65) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 66) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((di-isopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 67) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilssulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 68) terc-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato; 69) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 70) 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 71) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 72) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilcarbamoil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 73) 4-amino-N-(1-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 74) 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 75) 4-amino-N-(1-((4-metóxi-benzil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 76) 4-amino-N-(1-((4-clorobenzil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 77) 4-amino-N-(1-(2-(4-clorofenil)hidrazinil)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 78) 4-amino-N-(1-((3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 79) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-oxo-4H-cromen-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 80) N-(1-((3-acetilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 81) 4-amino-N-(1-((4-(2-metóxi-etóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 82) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 83) N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 84) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilssulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 85) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilssulfonil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 86) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metóxi-metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 87) 4-amino-N-(1-((4-metóxi-3-(metilssulfonamido)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 88) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metilssulfonamido)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 89) 4-amino-N-(1-((6-cloropiridin-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 90) 4-amino-N-(1-((2-cloropiridin-4-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 91) 4-amino-N-(6-metil(4-(metilssulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 92) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilssulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 93) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 94) 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 95) 4-amino-N-(1-((4-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 96) N-(1-((3-acetamidofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 97) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1 H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 98) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 99) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 100)4-amino-N-(1-((6-metóxipiridin-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 101 )4-amino-N-(6-metil-1 -((3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 102) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-propionilfenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 103) 4-amino-N-(1 -((4-hexanoilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 104) N-(1 -((1 -acetil-1 H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 105) 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 106) 4-amino-N-(6-metil-1-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 107) 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 108) metil 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil- isoquinolin-1-il)amino)benzoato; 109) 4-amino-N-(6-metil-1 -((1 -metil-1 H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 110) 4-amino-N-(6-metil-1 -((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 111 )4-amino-N-(6-metil-1 -((6-metilpiridin-3-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 112)4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 113) terc-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-1 H-indazol-1-carboxilato; 114) cloridrato de N-(1 -((1 H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 115) 4-amino-N-(1 -((5-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 116) 4-amino-N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 117) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 118) 4-amino-N-(1 -((3-cloro-1 -metil-1 H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 119) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 120) 4-amino-N-(1-((2-metóxi-4-morfolinofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 121 )4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 122) N-(1-((1 H-indazol-5-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 123) 4-amino-N-(1-((3-cloro-2,4-difluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 124) 4-amino-N-(1-((3-(dimetilamino)propil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; e 125) 4-amino-N-(6-metil-1-(piperidin-1-il)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida.
[025]Os derivados da presente invenção podem ser obtidos através do Esquema Reação 3, com o uso de intermediários obtidos no Esquema de Reação 1 e Esquema de Reação 2 mostrado abaixo, ou intermédios, que estão disponíveis comercialmente, respectivamente. Além disso, a análise de massa dos derivados de tieno[3,2-d]pirimidina obtidos pode ser realizada com o uso de MicroMass ZQTM (Águas.) [026]A composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, os derivados de tieno[3,2-d]pirimidina ou sais, isômeros, hidratos ou solvatos dos mesmos podem ser utilizados para a prevenção ou tratamento de doenças de crescimento celular anormal causadas pela ativação anormal de uma proteína quinase.
[027]Exemplos de proteína quinase incluem ALK, AMPK, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, Blk, Bmx, BTK, CaMK, CDK2/ciclinE, CDK5/p25, CHK1, CK2, c-RAF, DDR1, DDR2, DMPK, EGFR1, Her2, Her4, EphA1, EphB1, FAK, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Fms (CSF-1), Fyn, GSK3beta, HIPK1, IKKbeta, IGFR-1R, IR, Itk, JAK2, JAK3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAPK1, MAPKAP-K2, MEK1, Met, MKK6, MLCK, NEK2, p70S6K, PAK2, PDGFR alfa, PDGFR beta, PDK1, Pim-1, PKA, PKBalfa, PKCalfa, Plk1, Ret, ROCK-I, Rsk1, SAPK2a, SGK, Src, Syk, Tie-2, Tec, Trk ou ZAP-70. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção tem uma boa atividade inibidora contra as quinases acima.
[028]Exemplos de doenças de crescimento celular anormal causadas pela ativação anormal da proteína quinase em que a composição farmacêutica da invenção é eficaz incluem câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer colorretal, câncer de intestino, câncer pancreático, câncer cerebral, câncer ósseo, melanoma, câncer de mama, adenose esclerosante, câncer uterino, câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de tireóide, câncer da paratireóide, câncer renal, sarcoma, câncer de próstata, câncer uretral, câncer de bexiga, câncer de sangue, linfoma, fibroadenoma, inflamação, diabetes, obesidade, psoríase, artrite reumatóide, hemangiomas, doença renal aguda ou crônica, reestenose coronária, doenças autoimunes, asma, doenças neurodegenerativas, infecções agudas ou doenças oculares provocadas por angiogênese.
[029]A composição farmacêutica da invenção pode compreender carreadores, excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode compreender um fármaco selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores da transdução de sinal celular, inibidores da mitose, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores da topoisomerase, modificadores de reação biológica, agentes anti-hormonais, antiandrogênio, inibidores de diferenciação/proliferação/sobrevivência celular, inibidores de apoptose, inibidores de inflamação e inibidores da P-glicoproteína. No caso em que a composição farmacêutica da invenção é desenvolvida em uma formulação, pode ser utilizado em combinação com o dito fármaco ou desenvolvido em uma formulação combinada.
[030]A composição farmacêutica da invenção pode compreender carreadores, excipientes ou aditivos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser formulada de acordo com métodos convencionais, e pode ser preparado sob a forma de formulações orais, tais como um comprimido, pílula, pó, cápsula, xarope, uma emulsão, uma microemulsão, e outras, ou formulações parentéricas, tais como intramuscular, intravenosa ou subcutânea.
[031]Para as formulações orais, aditivos ou carreadores tais como celulose, silicato de cálcio, amido de milho, lactose, sacarose, dextrose, fosfato de cálcio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, gelatina, talco, surfactantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes de diluição e outros. Para as formulações injetáveis, os aditivos ou carreadores, tais como água, salina, solução de glicose, análogos de solução de glicose, álcoois, glicóis, éteres (por exemplo, polietileno glicol 400), óleos, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, glicerídeos, surfactantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes e outros podem ser utilizados agentes.
[032]Daqui em diante, um método exemplar para a preparação do composto da presente invenção é explicado.
[033]As seguintes abreviaturas são utilizadas nos exemplos de Preparação, Métodos de Preparação e Exemplos seguintes: DECP: dietil clorofosfato DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina HATU: [hexafluorofosfato de 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urânio] HOBT: N-hidróxi benzotriazol DMF: N,N-dimetil formamida DMSO: dimetil sulfóxido EA:acetato de etila CH2Cl2: diclorometano EtOAc: etilacetato Na2SO4: sulfato de sódio anidro NaOH: hidróxido de sódio NaBH(OAc)3: triacetóxi borohidreto de sódio THF: tetrahidrofurano Cs2CO3:carbonato de césio AIBN:azobisisobutironitrila Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) [034]O composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção pode ser preparado através do Esquema de Reação 3 com o uso de intermediários obtidos nos Exemplos de Preparação 1 e 2 como mostrado nos Esquemas de Reação 1 e 2, respectivamente.
Esquema de Reação 1 em que Z é o mesmo que o definido na fórmula (I).
[035]Os processos de reação acima são exemplificados nas seguintes reações passo a passo. <Etapa 1-1>
[036]Ácido acético anidro (12 a 13 equivalentes) e ácido fórmico (12 a 15 L/mol, com base em uma unidade equivalente padrão) são misturados. Metil-3-aminotiofeno-4-carboxilato (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) é adicionado à solução reacional resultante, e agitado durante cerca de 2 a 4 horas à temperatura ambiente. A solução reacional é removida sob pressão reduzida. Separadamente, formato de amônio (8/0 até 9/0 equivalentes) eformamida (150 mL, 3,76 mol) são adicionados, e a mistura é agitada durante cerca de 20 a 40 minutos. O material sintetizado é adicionado à mistura de reação resultante, e agitado durante cerca de 7 a 9 horas a uma temperatura na faixa de 140 a 160°C. A mistura de reação é resfriada até à temperatura ambiente e agitada novamente por cerca de 11 a 13 horas. O sólido resultante é filtrado e lavado com água para se obter o composto desejado. < Etapa 1-2>
[037]O composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido na <Etapa 1-1 > é dissolvido em ácido acético (9,0 a 11,0 equivalentes). Separadamente, bromo (3,0 a 4,0 equivalentes) é diluído em ácido acético (9,0 a 11,0 equivalentes) e a solução resultante é adicionada de forma lenta à solução preparada. A solução reacional é colocada em um reactor lacrado e agitada durante 17 a 19 horas a uma temperatura na faixa de 110 a 130°C. A mistura de reação é resfriada até à temperatura ambiente, e o ácido acético é removido sob pressão reduzida. Uma água gelada é vertida para a mistura, e o composto sólido resultante é filtrado, seguido de secagem. O composto desejado é obtido, sem purificação adicional. <Etapa 1-3>
[038]Dimetilformamida (2,0 a 3,0 equivalentes) e diclorometano (3,0 a 4,0 L/mol, com base em uma unidade equivalente padrão) são adicionados a um reator. Separadamente, cloreto de oxalila (3,0 a 4,0 L/mol, com base em uma unidade equivalente padrão) é diluído em diclorometano (3,0 a 4,0 L/mol, com base em uma unidade equivalente padrão) e a solução resultante é adicionada à solução preparada acima de um período de cerca de 20 a 40 minutos. O composto (1,0 equivalente, 35 g de unidade equivalente padrão, 0,15 mol) obtido na <Etapa 1-2> é adicionado à mesma, aquecida e submetida a refluxo durante 2,5 a 4,0 horas. A temperatura é reduzida e a água é adicionada de forma lenta. A camada orgânica resultante é separada e a camada aquosa é sujeita à extração com diclorometano. A camada orgânica resultante é seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica é filtrada e destilada sob pressão reduzida, e seca sob uma atmosfera de nitrogênio para se obter o composto desejado. <Etapa 1-4>
[039]O composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido na <Etapa 1 -3> e amônia 2,0 M (15 a 25 mL/g, com base na unidade equivalente padrão) são dissolvidos em um solvente de 2-propanol, lacrado em um recipiente, e agitou-se. A temperatura externa é aumentada para uma faixa de 95 a 100°C, seguido de agitação durante 7 horas. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, e o solvente é destilado sob pressão reduzida. Água destilada (40 a 55 mL/g, com base na unidade equivalente padrão) é adicionada ao concentrado, seguido por agitação durante 20 a 40 minutos. O sólido resultante é filtrado, e lavado com água destilada (15 a 25 ml/g, com base na unidade equivalente padrão) duas vezes. O composto é seco em um forno a 45 a 55°C para obter o composto desejado. <Etapa 1-5>
[040]O composto (1,0 equivalente, unidade padrão equivalente) obtido na <Etapa 1-4>, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,05 a 0,08 equivalentes) e iodeto de cobre (1,0 a 1,2 equivalentes) são dissolvidos em solvente de 1,4-dioxano (1,5 a 2,5 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) e agitou-se. Tributil(vinil)estanho (1,1 a 1,5 equivalentes) é adicionado lentamente à solução reacional resultante e a solução é submetida a refluxo durante 6 horas ou mais, de preferência, cerca de 6 a 8 horas. A solução reacional é resfriada até à temperatura ambiente, e solução aquosa de fluoreto de potássio (3,0 a 4,0 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) e de acetato de etila (3,0 a 4,0 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) são adicionadas à mesma, seguido pela agitação intensa durante 2,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas. A solução reacional é filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, lavada com acetato de etila (0,5 a 0,8 L/mol, com base na unidade equivalente padrão). A camada orgânica do filtrado foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca é filtrada e destilada sob pressão reduzida, adicionada com uma solução mista de acetato de etila/hexano = 1/1 (v/v) (0,8 a 1,2 L/mol, com base na unidade equivalente padrão), seguido por agitação durante 1 hora. A solução reacional resultante é filtrada sob pressão reduzida, e lavada com uma solução mista de acetato de etila/hexano = 1/1 (v/v) (0,4 a 0,6 L/mol, com base na unidade equivalente padrão). O sólido resultante é seco com vento quente em uma estufa (45 a 55°C) durante 2,5 hora ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas, para se obter o composto desejado. <Etapa 1-6>
[041]O composto (1,0 unidade, unidade equivalente padrão) obtido na <Etapa 1-5> é agitado com uma solução de mistura de clorofórmio (0,8 a 1,2 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) e metanol (0,8 a 1,2 L/mol, com base na unidade equivalente padrão). A solução reacional resultante é resfriada para -65 a -78°C na medida em que o gás nitrogênio é introduzido, seguido de fornecimento de gás ozônio durante 2,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas. O gerador de ozônio é removido e a solução reacional é elevada até à temperatura ambiente, enquanto o gás nitrogênio é introduzido, sulfeto de dimetila (0,2 a 0,4 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) é adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 2,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas, à temperatura ambiente. A solução reacional é concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila (0,3 a 0,5 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) é adicionado ao concentrado, seguido por agitação durante 1,0 a 1,5 horas. A solução resultante é filtrada sob pressão reduzida, e o sólido filtrado é lavado desejo de acetato de etila (0,04 a 0,06 L/mol, com base na unidade equivalente padrão). O sólido foi filtrado seco com vento quente em uma estufa (45 a 55°C) durante 2,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas, para se obter o composto desejado. <Etapa 1-7>
[042]Hidrogenofosfato dissódico (48,2 g, 0,402 mol) é dissolvido em água destilada (180 ml), e a solução reacional é resfriada até 5°C ou abaixo, de preferência, cerca de 5 a -3°C. O composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido na <Etapa 1-6> é dissolvido em uma solução mista de acetona (0,8 a 1,2 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) e dimetil sulfóxido (0,8 a 1,2 L/mol), seguido pela adição de forma lenta da solução resultante à solução reacional preparada a 5°C ou abaixo, de preferência, na faixa de temperaturas de cerca de 5,0 a 3,0°C. Separadamente, cloreto de sódio (1,0 a 1,3 equivalentes) é dissolvido em água destilada (0,8 a 1,2 L/mol, com base na unidade equivalente padrão), seguido pela adição de forma lenta da solução resultante à solução reacional preparada a 5°C ou abaixo, de preferência, no intervalo de temperatura de cerca de 5,0 a 1,0°C. A solução reacional é aumentada até à temperatura ambiente, seguido por agitação durante 2,5 ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas. Água destilada (8,0 a 12 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) é adicionada à mesma, seguido por agitação adicional durante 4,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 4,5 a 5,5 horas. A solução reacional foi filtrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante é lavado com éter dietílico (0,3 a 0,5 L/mol). Etanol (0,8 a 1,2 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) é adicionado ao sólido filtrado, e a solução é destilada sob pressão reduzida, seca com vento quente em uma estufa (45 a 55°C) durante 2,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas, para se obter o composto desejado.
Esquema de Reação 2 [043JO Esquema de Reação 2 ilustra um processo de reação quando X = CH e Y = N no composto de fórmula (I), em que R1 é o mesmo que o definido na fórmula (I).
[044]Os processos de reação acima são exemplificados nas seguintes reações passo a passo. <Etapa 2-1 >
[045JO aldeído (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) substituído com R3 é agitado em um solvente de clorofórmio (1,6 a 2,0 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) e aminoacetaldeido dimetil acetal (1,0 a 1,2 equivalentes) é adicionado lentamente ao mesmo, seguido por agitação a 80 a 95°C até cerca de metade da solução reacional ser evaporada. A solução reacional é resfriada até à temperatura ambiente, e a solução reacional amarela resultante é dissolvida em clorofórmio (0,8 a 1,0 L/mol, com base na unidade equivalente padrão), seguido de resfriamento da solução reacional para 5°C ou abaixo, de preferência, cerca de 5 a 0°C. Clorofórmioato de etila (1,0 a 1,2 equivalentes) e trietilfosfito (1,2 a 1,4 equivalentes) são adicionados lentamente à solução reacional durante 0,5 a 1,0 hora. A solução reacional resultante é agitada durante 20 a 28 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, a solução reacional é resfriada a 5°C ou abaixo, de preferência, cerca de 5 a 0°C, e, em seguida, o tetracloreto de titânio (3,8 a 4,2 equivalentes) é adicionado de forma lenta à mesma, durante 0,5 a 1,0 hora, e aquecida a refluxo durante 10 horas ou mais, de preferência, cerca de 10 a 14 horas. A solução reacional é resfriada até à temperatura ambiente, seguido por agitação durante 10 horas ou mais, de preferência, de 10 a 14 horas. Uma água gelada é vertida para a mistura de reação para separar a camada orgânica e a camada aquosa, e a camada aquosa é lavada com diclorometano. A camada aquosa é vertida para uma solução saturada de tartarato de sódio e potássio e ajustou-se para pH 8,0 a 9,5 pela adição de solução de amônia, e submeteu-se à extração com CH2CE As camadas orgânicas obtidas são secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto desejado. <Etapa 2-2>
[046]O ácido sulfúrico (300 a 400 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) é adicionado ao composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido na <etapa 2-1> e agitado. A solução reacional é resfriada até 5°C ou abaixo, de preferência, cerca de 5 a 0°C, seguido por adição de forma lenta de nitrato de potássio (2,0 a 2,2 equivalentes). A solução reacional é agitada durante 3 horas ou mais, de preferência, cerca de 3 a 4 horas, a uma temperatura de 5 a 0°C. A mistura de reação foi vertida em água gelada e ajustada a pH 11 a 12 por adição de uma solução de NaOH 5 N, seguido por agitação durante 11 horas ou mais, de preferência, cerca de 11 a 13 horas, à temperatura ambiente. O sólido produzido é filtrado sob pressão reduzida, seguido pela lavagem com água. O sólido filtrado é seco com vento quente em uma estufa (35 a 45°C) durante 3 horas ou mais, de preferência, cerca de 3 a 4 horas para se obter o composto desejado. <Etapa 2-3>
[047]O composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido em <Etapa 2-2> é dissolvido em CH2Cl2 (2,8 a 3,3 L/mol, com base na unidade equivalente padrão), e a solução reacional é resfriada até 5°C ou abaixo, de preferência, cerca de 5 a 0°C. Subsequentemente, mCPBA (1,5 a 1,7 equivalentes) é adicionada de forma lenta à solução reacional durante 0,5 a 1 hora, seguido de agitação durante 10 horas ou mais, de preferência, cerca de 10 a 11 horas a uma temperatura de 5 a 0°C. A mistura de reação é ajustada a pH de 10 a 11 por adição de solução de NaOH 1 N, e sujeita à extração com CH2CE As camadas orgânicas obtidas são secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto desejado. <Etapa 2-4>
[048]O composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido na <Etapa 2-3> é dissolvido em 1,2-dicloroetano (8 a 9 L/mol, com base na unidade equivalente padrão), e POCl3 (4,5 a 5,5 equivalentes) é adicionado à solução reacional à temperatura ambiente. E, em seguida, a solução reacional é submetida a refluxo durante 6 horas ou mais, de preferência, cerca de 6 a 7 horas. A solução reacional é resfriada até à temperatura ambiente, e concentrada por destilação do solvente sob pressão reduzida. O sólido concentrado é dissolvido em diclorometano. Uma água gelada é adicionada ao mesmo, e a solução da mistura é sujeita à extração com diclorometano. A camada orgânica obtida é seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução mista de acetato de etila/hexano = 1/1 (v/v) é adicionada ao sólido concentrado, seguido, por agitação durante 2 horas ou mais, de preferência, cerca de 2 a 2,5 horas à temperatura ambiente. O sólido resultante é filtrado sob pressão reduzida, e lavado com uma solução mista de acetato de etila/hexano = 1/1 (v/v). O sólido filtrado é seco com vento quente em uma estufa (35 a 45°C) durante 3 horas ou mais, de preferência, cerca de 3 a 4 horas para se obter o composto desejado.
Esquema de Reação 3 [049]O Esquema de Reação 3 ilustra um processo de reação quando W é NH no composto de fórmula (I), em que A, R1, R2, n e m são os mesmos que os definidos na fórmula (I).
[050]Os processos de reação acima são exemplificados nas seguintes reações passo a passo. <Etapa 3-1 >
[051 ]O composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido na <Etapa 2-4> é dissolvido em 2-propanol (2,0 a 4,0 L/mol, com base na unidade equivalente padrão), e amina contendo o anel A (0,6 a 0,9 equivalentes) é adicionada à solução reacional à temperatura ambiente. A solução reacional é lacrada e agitada durante 9 horas ou mais, de preferência, cerca de 9 a 11 horas, a uma temperatura de 85 a 95°C. A mistura de reação é resfriada até à temperatura ambiente, e o sólido produzido é filtrado sob pressão reduzida, seguido por lavagem com acetato de etila. O sólido filtrado é seco com vento quente em uma estufa (45 a 55°C) durante 2,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas para se obter o composto desejado. <Etapa 3-2>
[052]Ferro (3,0 a 5,0 equivalentes) e ácido clorídrico concentrado (0,04-0,06 mL/mmol) são adicionados a uma solução mista de etanol/água = 1/1 (v/v) (3,0 a 5,0 L/mol, com base na unidade equivalente padrão), e a solução é submetida a refluxo durante 0,5 a 1,5 horas. O composto (1,0 equivalente unidade, equivalente) obtido no <Etapa 3-1 > é adicionado a uma mistura de reação, e a mesma é submetida a refluxo durante 1,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 1,5 a 2,5 horas. A mistura de reação é filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com uma solução mista de clorofórmio/2-propanol = 4/1 (v/v). O filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida, e dissolvido em uma solução mista de clorofórmio/2-propanol = 4/1 (v/v). A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto desejado. <Etapa 3-3>
[053]O composto (1,0 equivalente, unidade equivalente padrão) obtido na <Etapa 1-7> é dissolvido em dimetilformamida (1,0 a 3,0 L/mol, com base na unidade equivalente padrão) e DECP (1,8 a 2,2 equivalentes) e DIPEA (3,6 a 4,4 equivalentes) são adicionados à solução reacional a uma temperatura de 4 a 4°C. A solução reacional é agitada durante 5 a 15 minutos. O composto (0,45 a 0,55 equivalentes) obtido no <Etapa 3-2> é adicionado à mistura de reação, e a mistura é agitada durante 11 horas ou mais, de preferência, cerca de 11 a 13 horas. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O acetato de etila é adicionado ao sólido concentrado, seguido por agitação durante 1,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 1,5 a 2,5 horas. O sólido resultante é filtrado sob pressão reduzida, e lavado com acetato de etila e metanol. O sólido filtrado é seco com vento quente em uma estufa (35 a 45°C) durante 2,5 horas ou mais, de preferência, cerca de 2,5 a 3,5 horas para se obter o composto desejado.
[054]A síntese dos derivados da presente invenção pode ser realizada através do emprego de um esquema de reação geral, tais como os Esquemas de Reação 1, 2 e 3 acima, e a análise de massa pode ser realizada com o uso de MicroMass ZQTM (Águas).
[055]A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo para prevenir ou tratar doenças de crescimento celular anormal causadas pela hiperatividade (ativação anormal) de uma proteína quinase.
[056]A dosagem do composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser determinada em função de vários fatores relevantes, incluindo o estado, idade, peso corporal e sexo do sujeito a ser tratada, rota de administração e da gravidade da doença. Por exemplo, o composto de fórmula (I) pode ser administrado em uma faixa de 0,01 a 200 mg/kg (peso corporal), de preferência, de 10 a 100 mg/kg (peso corporal) uma vez ou duas vezes por dia por via oral ou parentérica.
[057]Além disso, a presente invenção fornece uma biblioteca de compostos, compreendendo um ou mais dos compostos selecionados a partir do grupo que consiste no composto de fórmula (I), sal, isômero, hidrato e solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[058]Os exemplos que seguem são fornecidos para ilustrar modalidades preferidas da presente invenção, e não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
EXEMPLOS
[059]Exemplo de Preparação 1: Preparação de ácido 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico <Etapa 1> Preparação de 3H-tieno[312-d]pirimidin-4-ona [060]O anidrido acético (185 mL, 1,96 mol) e ácido fórmico (85 mL, 2,22 mmol) foram misturados e agitados. Metil-3-aminotiofeno-2-carboxilato (50 g, 0,16 mol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação durante cerca de 3 horas à temperatura ambiente. O solvente da reação foi removido sob pressão reduzida. Separadamente, o formato de amônio (90 g, 1,43 mol) e formamida (150 mL, 3,76 mol) foram misturados e agitados durante cerca de 30 minutos. O material sintetizado no exemplo acima foi adicionado à solução reacional resultante, seguido por agitação durante 8 horas a 150°C. A solução reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e agitada durante cerca de 12 horas. O sólido produzido foi filtrado, e lavado com água para se obter o composto do título (39 g, 81 %). 1H-NMR Espectro de (300 MHz, DMSO-de): δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, 1H) <Etapa 2> Preparação de 7-bromotieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona [061]Tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (38,0 g, 0,25 mol) foi dissolvido em ácido acético (143 ml, 2,5 mol), e bromo (40,4 mL, 0,78 mol) diluído com ácido acético (122 mL, 2,1 mol) foi adicionado de forma lenta à solução preparada. A solução reacional foi agitada num reactor selado durante 18 horas a 120oC. A solução reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e o ácido acético foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. A mistura de reação foi vertida em água gelada para produzir um composto sólido, e o composto sólido resultante foi filtrado e seco. O composto do título foi obtido sem purificação (37,5 g, 65%).
[062]Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,75 (brs, 1H), 8,36 (s, 1h), 8,24 (s, 1H) <Etapa 3> Preparação de 7-bromo-4-clorotieno[312-dlpirimidina [063]Dimetilformamida (25,8 mL, 0,33 mol) e diclorometano (150 mL) foram adicionados a um reator. Cloreto de oxalila (46,4 mL, 0,53 mol) diluído com diclorometano (150 mL) até a temperatura ambiente foi adicionado ao reator durante cerca de 30 minutos. 7-bromotieno[3,2-dlpirimidin-4(3H)-ona (35 g, 0,15 mol) foi adicionado ao mesmo, e, em seguida, a solução reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A temperatura da solução reacional foi reduzida e água foi adicionada à mesma. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi submetida à extração com o uso de diclorometano. A camada orgânica extraída foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e destilada sob pressão reduzida, e seca com gás nitrogênio para obter o composto do título (30,5 g, 85%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,16 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) <Etapa 4> Preparação de 7-bromotieno[3,2-dlpirimidina-4-amina [064l7-bromo-4-clorotieno[3,2-dlpirimidina (84,0 g) obtido na <Etapa 3> e amônia 2,0 M (672 mL) foram agitados mediante um solvente de 2-propanol em uma condição lacrada. A temperatura externa foi aumentada para uma faixa de 95 a 100oC, seguido por agitação durante 7 horas. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Água destilada (400 mL) foi adicionada para a solução concentrada, seguido por agitação durante 30 minutos. O composto sólido foi filtrado e lavado com água destilada (168 mL) duas vezes. O composto resultante foi seco em uma estufa a 50oC para obter o composto do título (75 g, 97%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,71 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) <Etapa 5> Preparação de 7-viniltieno[3,2-d]pirimidina-4-amina [065]7-bromotieno[3,2-d]pirimidina-4-amina (53,0 g, 0,23 mol) obtido na <Etapa 4>, tetrakis(trifenilfosfino)paládio (15,8 g, 0,014 mol) e iodeto de cobre (5,3 g, 0,028 mol) foram agitados mediante um solvente de 1,4-dioxano (530 mL). Tributil(vinil)estanho (83,2 mL, 0,276 mL) foi adicionado de forma lenta para a mistura resultante, seguido por refluxo durante 7 horas ou mais. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa de fluoreto de cálcio (795 mL) e acetato de etila (795 mL) é adicionada para a solução reacional e agitada rigorosamente durante 3 horas ou mais. A solução reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com acetato de etila (105 mL). A camada orgânica do filtrado foi separada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e destilada sob pressão reduzida, e uma solução misturada de acetato de etila (106 mL)/hexano (106 mL) foi adicionada à mesma, seguido por agitação durante 1 hora. A solução reacional foi filtrada sob pressão reduzida e lavada com uma solução misturada de acetato de etila (27 mL)/hexano (27 mL). O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (50oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (34,2 g, 83,8%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,37 (dd, 1H) <Etapa 6> Preparação de 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboaldeido [066]7-viniltieno[3,2-d]pirimidina-4-amina (40,0 g, 0,226 mol) obtido na <Etapa 5> foi agitada sob solventes de clorofórmio (280 mL) e metanol (280 mL). A solução reacional foi resfriada para -78oC mediante a introdução de gás nitrogênio e abastecida com gás ozônio durante 3 horas ou mais. O gerador de ozônio foi removido e a temperatura da solução reacional foi aumentada até a temperatura ambiente enquanto o nitrogênio foi introduzido. Sulfeto de dimetila (60 mL) foi adicionado para a mistura de reação, seguido por agitação durante 3 horas ou mais até a temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila (80 mL) foi adicionado para a solução concentrada, seguido por agitação durante uma hora. A solução reacional foi filtrada sob pressão reduzida, e o sólido filtrado foi lavado com acetato de etila (10 mL). O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (50oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (36 g, 89%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 10,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,82 (s, 2H) <Etapa 7> Preparação de 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ácido [067]Di-hidrato monofásico de fosfato de sódio (48,2 g, 0,402 mol) foi dissolvido em água destilada (180 mL), e a solução reacional foi resfriada para 0oC ou abaixo. Separadamente, 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboaldeido (36,0 g, 0,201 mol) obtido na <Etapa 6> foi dissolvido em uma solução misturada de acetona (244 mL)/dimetilssulfóxido (176 mL), e a solução resultante foi adicionada de forma lenta para uma solução reacional a 3oC ou abaixo. Separadamente, cloreto de sódio (30,3 g, 0,268 mol) foi dissolvido em água destilada (180 mL), e a solução resultante foi adicionada de forma lenta para a solução reacional a 3oC ou abaixo. Água destilada (1,280 mL) foi adicionada para a solução reacional, seguido por agitação durante 5 horas ou mais. A solução reacional foi filtrada sob pressão reduzida, e o sólido filtrado foi lavado com éter dietílico (72 mL). O sólido filtrado foi adicionado com etanol (180 mL), e a solução resultante foi destilada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi seco com vento quente em uma estufa (50oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (36 g, 91,8%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,94 (s, 2H) Exemplo de Preparação 2: Preparação de 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina <Etapa 1> Preparação de 6-metil-isoquinolina [068]Para-tolualdeido (53 mL, 0,486 mol) foi agitado em um solvente de clorofórmio (900 mL). Aminoacetaldeido dimetil acetal (59,3 mL, 0,486 mol) foi adicionado de forma lenta ao mesmo, seguido por agitação a 90oC até que cerca da metade da solução reacional foi evaporada. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e a solução reacional amarela resultante foi dissolvida em clorofórmio (400 mL), seguido por resfriamento da solução a 0oC ou abaixo. Cloroformiato de etila (48 mL, 0,486 mol) e trietilfosfito (104 mL, 0,583 mol) foram adicionados de forma lenta para a solução reacional. A solução reacional foi agitada durante 24 horas até a temperatura ambiente. A solução reacional foi resfriada para 0oC ou abaixo, adicionada de forma lenta com tetracloreto de titânio (213,6 mL, 1,94 mol), e refluxada durante 12 horas ou mais. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e agitada durante 12 horas ou mais. A mistura de reação foi vertida para uma água gelada para separar a camada orgânica e a camada aquosa, e a camada aquosa foi lavada com diclorometano. Uma solução saturada de tartarato de sódio foi adicionada para a camada aquosa, ajustada para pH 9 por adição de água com amônia, e submetida à extração com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (46,3 g, 66%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,23 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 2,49 (s, 3H) <Etapa 2> Preparação de 6-metil-5-nitroisoquinolina [069]Ácido sulfúrico (400 mL) foi adicionado para 6-metil-isoquinolina (46,3 g, 0,323 mol) obtido na <Etapa 1> acima e a mistura foi agitada. A solução reacional foi resfriada para 0oC ou abaixo, seguido por adição de forma lenta de nitrato de potássio (65,3 g, 0,646 mol). A solução reacional foi agitada durante 3 horas ou mais a 0oC. Uma água gelada foi vertida para a mistura de reação, ajustada para pH 12 mediante adição de solução de NaOH 5 N, seguido por agitação durante 12 horas ou mais até a temperatura ambiente. O sólido gerado foi filtrado sob pressão reduzida, e o sólido filtrado foi lavado com água. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (43,3 g, 71%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,46 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 2,54 (s, 3H) <Etapa 3> Preparação de 6-metil-5-nitroisoquinolin-2-óxido [070]6-metil-5-nitroisoquinolina (43,3 g, 0,230 mol) obtido na <Etapa 2> acima foi dissolvido em diclorometano (650 mL), e a solução reacional foi resfriada para 0oC ou abaixo. Subsequentemente, mCPBA (67,5 g, 0,390 mol) foi adicionado de forma lenta para a solução reacional, seguido por agitação durante 10 horas ou mais a 0oC. A mistura de reação foi ajustada para pH 10 mediante adição de solução de NaOH 1 N, e submetida à extração com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (46,5 g, 99%). 1H-NMR Espectro de (300 MHz, CDCla): δ 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 2,55 (s, 3H) <Etapa 4> Preparação de 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina [071]6-metil-5-nitroisoquinolina (46,5 g, 0,228 mol) obtido na <Etapa 3> acima foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (1,8 L), e adicionou-se POCl3 (107 mL, 1,14 mol) até a temperatura ambiente. A solução reacional foi refluxada durante 7 horas ou mais. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e a solução reacional foi concentrada por destilação do solvente sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi dissolvido em diclorometano, e, em seguida, uma água gelada foi adicionada ao mesmo. A mistura de reação foi submetida à extração com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi adicionado com uma solução misturada de acetato de etila/hexano = 1/1 (v/v), seguido por agitação durante 2 horas ou mais até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, e lavado com uma solução misturada de acetato de etila/hexano = 1/1 (v/v). O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (28 g, 55%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,53 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 2,72 (s, 3H) Exemplo 1: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina [072]1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (5,0 g, 22,5 mmol) obtido na <Etapa 4> do Exemplo de Preparação 2 foi dissolvido em 2-propanol (70 mL), e adicionou-se 4-cloroanilina (2,6, 20,4 mmol) até a temperatura ambiente. A solução reacional foi colocada em um reator lacrado, e agitada durante 10 horas ou mais a 90oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, seguido por lavagem com acetato de etila. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (6,1 g, 95%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,53 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 2,72 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 314 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de N1-(4-clorofenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina [073]Ferro (5,4 g, 97,2 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,1 mL) foram adicionados para uma solução misturada de etanol/água (50 mL/ 50 mL), e refluxada durante 1 hora. N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina (6,1 g, 19,4 mmol) obtido na <Etapa 1> acima foi adicionado para a solução de reação misturada, e adicionalmente refluxada durante 2 horas ou mais. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com uma solução misturada de clorofórmio/2-propanol = 4/1 (v/v). O filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida, e dissolvido em uma solução misturada de clorofórmio/2-propanol = 4/1 (v/v). A camada orgânica foi separada, e lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (4,6 g, 84%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,96 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,25 (d, 3H) MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d1pirimidina-7-carboxamida [074]ácido 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (7,9 g, 40,5 mmol) obtido na <Etapa 7> do Exemplo de Preparação 1 foi dissolvido em dimetilformamida, adicionou-se DECP (11,7 mL, 81,1 mmol) e DIPEA (17,7 mL, 97,3 mmol) a 0oC, agitado durante 10 minutos. À solução de reação misturada adicionou-se N1-(4-clorofenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina (4,6 g, 16,2 mmol) obtido na <Etapa 2> acima, seguido por agitação durante 12 horas ou mais. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi adicionado com acetato de etila, seguido por agitação durante 2 horas ou mais. O sólido resultante foi seco com vento quente em uma estufa durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (2,7 g, 36%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,00 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 461 [M+H]+ Exemplo 2: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [075]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-trifluorometilanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (22 mg, 26%). MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+ Exemplo 3: Preparação de N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4- (ciclopropilamino) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [076]Os procedimentos da <Etapa 3> do Exemplo 1 foram repetidos, com a exceção do uso de N1-(4-clorofenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina (0,04 g, 0,14 mmol) e ácido 4-ciclopropilamino-tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (vide WO 2011009687, 0,18 mmol) obtido na <Etapa 2> do Exemplo 1 para obter o composto do título (27 mg, 38%). MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+ Exemplo 4: Preparação de 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1-((3- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [077]Os procedimentos do Exemplo 3 foram repetidos, com a exceção do uso de 6-metil-N1-(3-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-1,5-diamina (0,05 g, 0,16 mmol) obtido na <Etapa 2> do Exemplo 2 no lugar de N1-(4-clorofenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina obtido na <Etapa 2> do Exemplo 1 para obter o composto do título (27 mg, 26%). MS(ESI+, m/z): 535 [M+H]+ Exemplo 5: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1 -((3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [078]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenilamina (vide WO 2006135640, 1,62 mmol) no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (7 mg, 42%). MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+ Exemplo 6: Preparação de 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [079]Os procedimentos da <Etapa 3> do Exemplo 1 foram repetidos, com a exceção do uso de 6-metil-N1-(3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil)-isoquinolin-1,5-diamina (0,012 g, 0,03 mmol) obtido no Exemplo 5 e 4- ácido ciclopropilamino-tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (vide WO 2011009687, 0,04 mmol) para obter o composto do título (10 mg, 57%). MS(ESI+, m/z): 615 [M+H]+ Exemplo 7: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno 1-metil-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno (25 g, 122 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (300 mL), seguido por agitação. NBS (21,7 g, 122 mmol) e AIBN (2,0 g, 12,2 mmol) foram adicionados aos mesmos, seguido por agitação adicional durante cerca de 12 horas a 80oC. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, e seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (34 g, 98%).
[080]Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,53 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 4,88 (s, 2H) MS(ESI+, m/z): 284 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 1-etil-4-(4-nitro-2-(trifluorometil)benzil)piperazina [081]1-(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benzeno (34 g, 120 mmol) obtido na <Etapa 1> acima foi dissolvido em diclorometano (300 mL), seguido por agitação. A solução reacional foi adicionada com 1-etilpiperazina (15,97 mL, 126 mmol) e DIPEA (27,2 mL, 156 mmol), seguido por agitação adicional durante cerca de 3 horas até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (21,7 g, 57%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,52 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,35 (m, 10H), 1,00 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 318 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)anilina [082]1-etil-4-(4-nitro-2-(trifluorometil)benzil)piperazina (21,7 g, 68,3 mmol) obtido na <Etapa 2> acima foi dissolvido em metanol, seguido por agitação. A solução reacional foi adicionada com Pd/C (1,8 g, 17,08 mmol), seguido por agitação sob condições de hidrogênio durante cerca de 12 horas até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (19,4 g, 99%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,30 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,33 (m, 10H) 1,01 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 288 [M+H]+ <Etapa 4> Preparação de 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d1pirimidina-7-carboxamida [083]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)anilina obtido na <Etapa3> acima no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (7 mg, 30%). MS(ESI+, m/z): 621 [M+H]+ Exemplo 8: Preparação de 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirim idina-7 -carboxam ida [084]Os procedimentos da <Etapa 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N1-(4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina (0,015 g, 0,03 mmol) e ácido 4-ciclopropilamino-tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (vide WO 2011009687, 0,04 mmol) para obter o composto do título (10 mg, 46%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,48 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,70 (m, 10H), 2,42 (s, 3H), 1,13 (m, 3H), 0,87 (br, 2H), 0,7 (br, 2H) MS(ESI+, m/z): 661 [M+H]+ Exemplo 9: Preparação de N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-(metilamino)tieno[3,2- d]pirim idina-7 -carboxam ida [085]Os procedimentos da <Etapa 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N1-(4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina (0,020 g, 0,05 mmol) obtido no Exemplo 7 e ácido 4-metilamino-tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (vide WO 2011009687, 0,05 mmol) para obter o composto do título (4 mg, 13%). MS(ESI+, m/z): 635 [M+H]+ Exemplo 10: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [086]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(4-etil-piperazin-1-il)fenilamina (vide WO 2009141386, 0,37 mmol) no lugar de 4-cloroanilina obtido na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (1,2 mg, 37%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (m, 5H), 1,03 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+ Exemplo 11: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1- il)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [087]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (vide WO 2006000420, 0,37 mmol) no lugar de 4-cloroanilina obtido na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (4 mg, 8%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (m, 10H), 0,99 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 553 [M+H]+ Exemplo 12: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-(fenilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [088]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (112 mg, 65,5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 2,48 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+ Exemplo 13: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino)- 6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [089]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (75 mg, 50%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,67 (dd, 2H), 7,27 (d, 1H), 2,48 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+ Exemplo 14: Preparação de 4-amino-N-(1-((2-metóxi-5- (trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [090]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 2-metóxi-5-(trifluorometil)analina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (53 mg, 35%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,60 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 525 [M+H]+ Exemplo 15: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 6-metil-5-nitro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)isoquinolin-1 -amina [091]1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (580 mg, 2,61 mmol) obtido na <Etapa 4> do Exemplo de Preparação 2 foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 mL), e adicionou-se 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (352 mg, 2,17 mmol), Xantphos (126 mg, 0,214 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0,087 mmol) e CsCO3 (1,4 g, 4,34 mmol). A solução reacional foi lacrada e agitada durante 4 horas ou mais a 110oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:3 (v/v)) para obter o composto do título (321 mg, 42%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 10,50 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (s, 1H) MS(ESI+, m/z): 349 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-trifluorometil)piridin-2-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [092]Os procedimentos das <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 6-metil-5-nitro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)isoquinolin-1-amina obtido na <Etapa 1> acima no lugar de N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina na <Etapa 2> do Exemplo 1 para obter o composto do título (19 mg, 17%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 496 [M+H]+ Exemplo 16: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [093]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de para-anisidina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (35 mg, 8%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,53 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 457 [M+H]+ Exemplo 17: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-(p-tolilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [094]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de para-toluidina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título. MS(ESI+, m/z): 441 [M+H]+ Exemplo 18: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-isopropilfenil)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [095]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-isopropilanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (150 mg, 31 %).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,67 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,27 (m, 6H) MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+ Exemplo 19: Preparação de 4-amino-N-(1-((5-(t-butil)isoxazol-3-il)amino-6- metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 5-(t-butil)isoxazol-3-amina [096]4,4-dimetil-3-oxopentanenitrila (3 g, 23,97 mmol) foi dissolvido em água destilada, agitada, e adicionada com NaOH (1,06 g, 26,4 mmol) e NH2OH-HCl (1,83 g, 26,4 mmol). A solução reacional foi agitada durante cerca de 30 minutos até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi calibrada para produzir pH em uma faixa de 8 a 9 mediante adição de uma solução aquosa de NaOH 1 N, seguido por agitação adicional durante 10 horas ou mais a 50oC. A mistura de reação foi lavada 2 a 3 vezes com tetracloreto de carbono, e a camada aquosa foi calibrada para produzir pH em uma faixa de 4 a 5 mediante adição de concentrada HCl. A mistura de reação foi adicionalmente agitada durante cerca de 3 horas a 50oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e calibrada para produzir pH 12 mediante adição de uma solução aquosa de NaOH 1 N. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, e lavado com água destilada. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (2,6 g, 77%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 5,49 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 1,21 (s, 9H) MS(ESI+, m/z): 141 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(1-((5-t-butil)isoxazol-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[312-dlpirimidina-7-carboxamida [097]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5-(t-butil)isoxazol-3-amina obtido na <Etapa 1> acima, no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (7 mg, 7%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) MS(ESI+, m/z): 474 [M+H]+ Exemplo 20: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxamida [098lOs procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-fluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (25 mg, 13%). MS(ESI+, m/z): 445 [M+H]+ Exemplo 21: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-(tiazol-2-ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxamida [099lOs procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 2-aminotiazolno lugar de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (29 mg, 7,4%). 1H-NMR Espectro de (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 434 [M+H]+ Exemplo 22: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cianoofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0100]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-aminobenzonitrila no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (41 mg, 25%). 1H-NMR Espectro de (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,13 (m, 3H), 7,96 (s, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 452 [M+H]+ Exemplo 23: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-(quinolin-5- ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0101]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5-aminoquinolina no lugar de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (15 mg, 8,6%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,89 (t, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 478 [M+H]+ Exemplo 24: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-etóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0102]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-etóxianilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (52 mg, 33%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,53 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,41 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,35 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+ Exemplo 25: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-fenóxi- fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0103]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-fenóxi-fenil no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (71 mg, 47%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,14 (m, 6H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+ Exemplo 26: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-hidróxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0104]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-aminofenol no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título. MS(ESI+, m/z): 443 [M+H]+ Exemplo 27: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-isopropóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0105]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-isopropóxi-anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título.
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,13 (m, 6H) MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+ Exemplo 28: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-dimetilaminofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0106]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N,N-dimetil-p-fenilenediamina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (32 mg, 15%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 470 [M+H]+ Exemplo 29: Preparação de 4-amino-N-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0107]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1,4-benzodioxan-6-amina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (21 mg, 13%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,12 (m, 4H), 2,44 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+ Exemplo 30: Preparação de 4-amino-N-(1-((3,4-dimetóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0108]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3,4-dimetóxianilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (40 mg, 25%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,13 (s, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,76 (d, 6H), 2,36 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 487 [M+H]+ Exemplo 31: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-metóxi-fenil)amino)-6- metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0109]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-fluoro-4-metóxianilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título. MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+ Exemplo 32: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetóxi- fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0110]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3,4,5-trimetóxianilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título.
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,77 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,63 (s, 6H), 3,39 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 517 [M+H]+ Exemplo 33: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 6-metil-isoquinolin-5-amina [0111]6-metil-5-nitroisoquinolina (1 g, 5,31 mmol) obtido na <Etapa 2> do Exemplo de Preparação 2 foi dissolvido em etanol (70 mL), e adicionou-se cloreto de estanho (II) (5,46 g, 26,5 mmol) até a temperatura ambiente. A solução reacional foi agitada durante 4 horas ou mais a 100oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi adicionado com éter dietílico, seguido por agitação durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (320 mg, 38%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,05 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,22 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 159 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-dlpirim idina-7 -carboxam ida [0112]Os procedimentos da <Etapa 3> do Exemplo 1 foram repetidos, com a exceção do uso de 6-metil-isoquinolin-5-amina obtido na <Etapa 1> acima no lugar de N1-(4-clorofenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina na <Etapa 3> do Exemplo 1 para obter o composto do título.
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,64 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,75 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 336 [M+H]+ Exemplo 34: Preparação de 4-amino-N-(1-(benzo[dl[1,3ldioxol-5-ilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxamida [0113lOs procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3,4-(metilenodióxi)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (39 mg, 24%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 471 [M+Hl+ Exemplo 35: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0114]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5,6,7,8-tetrahidronaftilamina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título.
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,60 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (m, 3H), 7,94 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,74 (s, 4H), 1,00 (s, 4H) MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 36: Preparação de 4-amino-N-(4-((4-clorofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 2-amino-4-metilbenzamida [0115]2-amino-4-metilbenzonitrila (10 g, 75,7 mmol) foi dissolvido em etanol, adicionou-se hidróxido de potássio (21,2 g, 378 mmol), seguido por refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica formada foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida é seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida, e recristalizada a partir de etanol para obter o composto do título (4,9 g, 43%). 1H-NMR Espectro de (300 MHz, DMSO-de): δ 7,40 (d, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 2,14 (s, 3H) <Etapa 2> Preparação de 7-metilquinazolin-4-(3H)-ona [0116]2-amino-4-metilbenzamida (4,93 g, 32,8 mmol) obtido na <Etapa 1> acima foi adicionado com ácido fórmico (30 mL, 787,9 mmol), seguido por agitação durante 6 horas a 100oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e lavado com água. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 6 horas ou mais para obter o composto do título (4,79 g, 91%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 161 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de 6-bromo-7-metilquinazolin-4(3H)-ona [0117]7-metilquinazolin-4(3H)-ona (4,78 g, 29,9 mmol) obtido na <Etapa 2> acima e metanol (1,2 mL) foram dissolvidos em ácido acético (23 mL, 397,5 mmol), e adicionado de forma lenta com bromo (3,1 mL, 59,8 mmol) durante um período de 5 minutos até a temperatura ambiente, seguido por agitação durante 5 horas até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se tiossulfato de sódio, seguido por agitação por um tempo. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com água. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40°C) durante 6 horas ou mais para obter o composto do título (4,62 g, 65%). MS(ESI+, m/z): 238 [M+H]+ <Etapa 4> Preparação de 6-bromo-7-metil-8-nitroquinazolin-4(3H)-ona [0118]6-bromo-7-metilquinazolin-4(3H)-ona (2 g, 7,04 mmol) obtido na <Etapa 3> foi adicionado para ácido sulfúrico (15 mL), e aquecido para 80oC. A mistura de reação foi adicionado com nitrato de potássio (1,1 g, 10,56 mmol), seguido por agitação durante 20 minutos a 80oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e água gelada foi adicionada à mesma. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com água, e recristalizado a partir de metanol para obter o composto do título (675 mg, 28%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,41 (s,1H), 8,25 (s,1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 283 [M+H]+ <Etapa 5> Preparação de 6-bromo-4-cloro-7-metil-8-nitroquinazolina [0119]6-bromo-7-metil-8-nitroquinazolin-4(3H)-ona (672 mg, 2,366 mmol) obtido na <Etapa 4> foi adicionado para POCl3 (10 mL), seguido por agitação durante 4 horas a 130oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida, mediante adição com água gelada. A mistura de reação foi submetida à extração com diclorometano. A camada orgânica obtida é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (420 mg, 59%). MS(ESI+, m/z): 301 [M+H]+ <Etapa 6> Preparação de 6-bromo-N-(4-clorofenil)-7-metil-8-nitroquinazolin-4-amina [0120]6-bromo-4-cloro-7-metil-8-nitroquinazolina (420 mg, 1,388 mmol) obtido na <Etapa 5> foi dissolvido em 2-propanol (8 mL), e 4-cloroanilina (195 mg, 1,527 mmol) foi adicionada ao mesmo. A solução reacional foi lacrada, e agitada durante 10 horas ou mais a 90oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, e lavado com acetato de etila. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (89 mg, 16%). MS(ESI+, m/z): 392 [M+H]+ <Etapa 7> Preparação de N4-(4-clorofenil)-7-metilquinazolin-4,8-diamina [0121]6-bromo-N-(4-clorofenil)-7-metil-8-nitroquinazolin-4-amina (88 mg, 19,4 mmol) obtido na <Etapa 6> foi dissolvido em etanol, adicionou-se 10% de Pd/C (9 mg, 0,022 mmol), seguido por agitação durante 8 horas mediante gás hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com uma solução misturada de clorofórmio/2-propanol = 4/1 (v/v). O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e purificada com o uso de cromatografia de sílica gel para obter o composto do título (36 mg, 56%).
[0122]Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,58 (s,1H), 8,54 (s,1H), 7,96 (d,2H), 7,62 (d,1H), 7,43 (d, 2H), 7,28 (d,1H), 5,61 (s,2H), 2,27 (s,3H) MS(ESI+, m/z): 285 [M+H]+ <Etapa 8> Preparação de 4-amino-N-(4-((4-clorofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il) tieno[312-dlpirimidina-7-carboxamida [0123]Ácido 4-aminotieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico (47 mg, 0,239 mmol) obtido na <Etapa 7> do Exemplo 1 foi dissolvido em dimetilformamida, adicionou-se DECP (52 pL, 0,358 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,597 mmol) a 0oC, seguido por agitação durante 10 minutos. À mistura de reação adicionou-se N4-(4-clorofenil)-7-metilquinazolin-4,8-diamina (34 mg, 0,119 mmol) obtido na <Etapa 7> acima, seguido por agitação durante 10 horas a 40oC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi adicionado com acetato de etila, seguido por agitação durante 2 horas ou mais. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com acetato de etila e metanol. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (5,7 mg, 10%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,74 (s,1H), 9,91 (s,1H), 8,93 (s,1H), 8,58 (d,1H), 8,42 (d,1H), 7,95 (d,2H), 7,90 (s,2H), 7,62 (d,1H), 7,46 (d,2H), 2,43 (s,3H) MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+ Exemplo 37: Preparação de 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-metóxi-fenil)amino)- 6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxamida [0124]Os procedimentos do Exemplo 16 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de ácido 4-(ciclopropilamino) tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico (vide Exemplo de Preparação 4 da Publicação de Patente da Coreia N°. 10-2011-0089108) no lugar de ácido carboxílico no Exemplo 16 para obter o composto do título (32 mg, 24%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,71 (m, 2H) MS(ESI+, m/z): 497 [M+H]+ Exemplo 38: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0125]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-cloroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (223 mg, 39%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 460 [M+H]+ [0126]Exemplo 39: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0127]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-bromoanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (65 mg, 15%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+ Exemplo 40: Preparação de 4-amino-N-(1-((2,4-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0128]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 2,4-dicloroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (45 mg, 42%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (brs, 1H), 9,05 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+ Exemplo 41: Preparação de 4-amino-N-(1-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0129]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3,4-dicloroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (47 mg, 43%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (brs, 1H), 9,47 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+ Exemplo 42: Preparação de 4-amino-N-(1-((3,5-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0130]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3,5-dicloroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (42 mg, 41%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (brs, 1H), 9,51 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,44 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+ Exemplo 43: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5- triclorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0131]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 2,3,4-tricloroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (75 mg, 6%). MS(ESI+, m/z): 529 [M+H]+ Exemplo 44: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0132]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-metóxianilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (103 mg, 9%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (s,1H), 9,31 (s,1H), 8,94 (s,1H), 8,58 (s,1H), 8,47 (d,1H), 8,03 (d,1H), 7,95 (s,2H), 7,80 (s,1H), 7,65 (m,2H), 7,33 (d,2H), 7,19 (d,1H), 3,87 (s,3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+ Exemplo 45: Preparação de 4-amino-N-(1-benzilamino-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0133]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de benzilamina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (32 mg, 32%). MS(ESI+, m/z): 441 [M+H]+ Exemplo 46: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-fenóxi-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0134]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de fenol, KOH, Cu (pó) e 1,4-dioxano no lugar de 4-cloroanilina e 2-propanol na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (62 mg, 17%).
[0135]Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,64 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 2,46 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 427 [M+H]+ Exemplo 47: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4- morfolinofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0136]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-morfolinoanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (193 mg, 35%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,93 (br, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 512 [M+H]+ Exemplo 48: Preparação de N-(1-((4-(1H-pirrol-1-il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0137]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(1H-pirrol-1-il)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (110 mg, 21%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,23 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+ Exemplo 49: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-(pirimidin-4- ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0138]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-aminopirimidina no lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (2,3 mg, 1,5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,61 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 429 [M+H]+ Exemplo 50: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-(difluorometóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0139]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(difluorometóxi)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (170 mg, 27%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,97 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,16 (m, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 493 [M+H]+ Exemplo 51: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4- (trifluorometóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0140]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(trifluorometóxi)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (30 mg, 20%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,01 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 511 [M+H]+ Exemplo 52: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-cloro-5-nitroisoquinolina [0141]Os procedimentos das <Etapas 3 e 4> do Exemplo de Preparação 2 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5-nitroisoquinolina no lugar de 6-metil-5-nitroisoquinolina na <Etapa 3> do Exemplo de Preparação 2 para obter o composto do título (1,35 g, 40%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,77 (t, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,05 (t, 1H) MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[312-dlpirimidina-7-carboxamida [0142]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1-cloro-5-nitroisoquinolina no lugar de 1-cloro- 6-metil-5-nitroisoquinolina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (40 mg, 24%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,42 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,39 (d, 2H) MS(ESI+, m/z): 447 [M+Hl+ Exemplo 53: Preparação de 4-amino-N-(5-((4-clorofenil)amino)naftalen-1-il) tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de N-(4-clorofenil)-5-nitronaftalen-1-amina [0143]1-bromo-5-nitronaftaleno (131 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em DMA (5 mL), e adicionou-se 4-cloroanilina (60 mg, 0,47 mmol), Xantphos (27 mg, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (17,2 mg, 0,019 mmol) e CsCO3 (306 mg, 0,94 mmol) até a temperatura ambiente. A solução reacional foi lacrada e agitada durante cerca de 3 horas sob condições de micro-ondas a 140oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:5 (v/v)) para obter o composto do título (92 mg, 66%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 10,10 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,47 (d, 2H) MS(ESI+, m/z): 299 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0144]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N-(4-clorofenil)-5-nitronaftaleno-1-amina obtido na <Etapa 1> no lugar de N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina na <Etapa 2> do Exemplo 1 para obter o composto do título (10 mg, 8,2%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,56 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,05 (d, 2H) MS(ESI+, m/z): 446 [M+H]+ Exemplo 54: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0145]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-etinilanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (114 mg, 46%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 12,18 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,76 (br, 1H), 2,29 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 450 [M+H]+ Exemplo 55: Preparação de 4-amino-N-(1-(isopropilamino)-6-metil-isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0146]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de isopropilamina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (4 mg, 1 %).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ 8,89 (s,1H), 8,58 (s,1H), 8,16 (d,1H), 7,77 (d,1H), 7,50 (d,1H), 7,00 (d,1H), 4,34 (m,1H), 2,47 (s,3H), 1,25 (d, 6H) MS(ESI+, m/z): 393 [M+H]+ Exemplo 56: Preparação de 4-amino-N-(1-(indolin-6-ilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0147]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 6-nitroindolina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (12 mg, 3%). MS(ESI+, m/z): 468 [M+H]+ Exemplo 57: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-(fluorometóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-(fluorometóxi)-4-nitrobenzeno [0148]4-nitrobenzil álcool (1 g, 6,53 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e adicionou-se XeF2 (1,1 g, 6,53 mmol) a 35oC. A solução reacional foi agitada para uma temperatura na faixa de 35 a 40oC até que a geração de gás cessou. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionalmente agitada durante cerca de 7 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila: hexano = 1:5 (v/v)) para obter o composto do título (670 mg, 61 %).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,29 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,91 (s, 1H) MS(ESI+, m/z): 172 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-(fluorometóxi)anilina [0149]Os procedimentos da <Etapa 2> do Exemplo 1 foram repetidos, com a exceção do uso de 1-(fluorometóxi)-4-nitrobenzeno obtido na <Etapa 1> acima no lugar de usar N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina na <Etapa 2> do Exemplo 1 para obter o composto do título (510 mg, 92%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 6,80 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,84 (s, 2H) MS(ESI+, m/z): 142 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de 4-amino-N-(1-((4-(fluorometóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0150]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(fluorometóxi)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (17 mg, 11%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+ Exemplo 58: Preparação de N-(1-(4-clorofenilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 7-metil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona [0151]Metil éster de ácido 3-amino-4-metil-tiophene-2-carboxílico (10,2 g, 59,6 mmol) foi dissolvido em formamida (25 mL), seguido por refluxo durante 24 horas a 200oC. A solução reacional foi resfriada de forma lenta até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico, e seco para obter o composto do título (9 g, 91%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,17 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 2,31 (s, 3H) <Etapa 2> Preparação de 4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina [0152]7-metil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (9 g, 54,2 mmol), DMF (1mL), POCI3 (80mL) foram misturados e refluxados durante 4 horas a 110oC. A solução reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi adicionado com tolueno, e adicionalmente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi neutralizado com bicarbonato de sódio, submetido à extração com acetato de etila, seco e filtrado para obter o composto do título (8,1 g, 81%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,01 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 2,53 (s, 3H) <Etapa 3> Preparação de 7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina [0153]4-cloro-7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (6,5 g, 35,2 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL), adicionou-se Pd(OH)2 (1,3 g) e trietilamina (4,9 mL, 35,2 mmoL), e agitou-se durante 5 horas sob condições de pressão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e concentrada. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:1 (v/v=1/1)) para obter o composto do título (4,5 g, 85%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,24 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 2,54 (s, 3H) <Etapa 4> 7-acetilóxi-metil-tieno[3,2-d]pirimidina [0154]7-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (500 mg, 3,33 mmol) foi dissolvido em benzeno (11 mL), adicionou-se NBS (539 mg, 3,33 mmol) e AIBN (27 mg, 0,17 mmol), e refluxou-se durante 2 horas a 75oC. A mistura de reação foi resfriada de forma lenta até a temperatura ambiente, e adicionou-se o iodeto de potássio (553 mg, 3,33 mmol) e DMF (5 mL), seguido por agitação durante 1 hora a 40oC. Acetato de sódio (273 mg, 3,33 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação adicional durante 3 horas a 40oC. Em adição, acetato de sódio (273 mg, 3,33 mol) foi adicionado ao mesmo, e a mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40oC. A mistura de reação foi submetida à extração com acetato de etila, lavada com água e solução de NaS2O3, seca e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:1 (v/v)) para obter o composto do título (140 mg, 20%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 9,29 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,12 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 209 [M+H]+ <Etapa 5> Preparação de 7-hidróxi-metil-tieno[3,2-d1pirimidina [0155]7-acetilóxi-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (134 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano/água (2 mL/2 mL), adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,97 mL, 0,97 mmol), seguido por agitação durante 2 horas até a temperatura ambiente. A solução reacional foi submetida à extração com acetato de etila, seca e filtrada para obter o composto do título (86 mg, 77%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,25 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,04 (s, 2H) <Etapa 6> Preparação de tieno[3,2-d1pirimidina-7-carboaldeido [0156]7-hidróxi-metil-tieno[3,2-d]pirimidina (250 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), adicionou-se MnO2 (1,36 g, 15,60 mmol), seguido por agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e concentrada para obter o composto do título (80 mg, 30%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 10,51 (s, 1H), 9,37 (s, 2H), 8,87 (s, 1H) <Etapa 7> Preparação de ácido tieno[3,2-d1pirimidina-7-carboxílico [0157]Os procedimentos da <Etapa 7> do Exemplo 1 foram repetidos com a exceção do uso de tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboaldeido (70 mg, 0,43 mmol) no lugar de 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboaldeido para obter o composto do título (37 mg, 48%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 13,06 (brs, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,16 (s, 1H) MS(ESI+, m/z): 181 [M+H]+ <Etapa 8> Preparação de N-(1-(4-clorofenilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[312-dlpirimidina-7-carboxamida [0158]Os procedimentos do Exemplo 1 foram repetidos com a exceção do uso de ácido tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico no lugar de ácido 4-aminotieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxílico na <Etapa 3> do Exemplo 1 para obter o composto do título (10 mg, 12%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,01 (brs, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,33 (brs, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 446 [M+H]+ Exemplo 59: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3- ((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-(2-cloro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamina [0159l2-cloro-5-nitrobenzaldeido (1 g, 5,39 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), e adicionou-se a dimetilamina (solução de THF 2 M, 2,7 mL, 5,39 mmol). A solução reacional foi resfriada para 0oC, e NaBH(OAc)3 (1,6 g, 7,55 mmol) foi adicionado de forma lenta à mesma, seguido por agitação durante 12 horas ou mais até a temperatura ambiente. À mistura de reação adicionou-se água, e submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (940 mg, 81%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,42 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,37 (s, 6H) MS(ESI+, m/z): 215 [M+Hl+ <Etapa 2> Preparação de 4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina [0160]Ferro (1,36 g, 21,9 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,15 mL) foram adicionados para etanol/água (20 mL/20 mL), seguido por refluxo durante 1 hora. À solução de reação misturada adicionou-se 1-(2-cloro-5-nitrofenil)-N,N-dimetilmetanamina (940 mg, 4,38 mmol) obtido na <Etapa 1 > acima, e refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com etanol e clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida, e dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica formada foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1 15:1 (v/v)) para obter o composto do título (442 mg, 55%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,12 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,64 (brs, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,30 (s, 6H) MS(ESI+, m/z): 185 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de N-(4-cloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1 -amina [0161]4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina (227 mg, 1,23 mmol) obtido na <Etapa 2> acima e 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (300 mg, 1,35 mmol) obtido na <Etapa 4> do Exemplo de Preparação 2 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 mL), e adicionou-se com Xantphos (73 mg, 0,123 mmol), Pd2(dba)3 (75 mg, 0,0615 mmol) e Cs2CO3 (801,5 mg, 2,46 mmol). A solução reacional foi lacrada, e agitada durante 3 horas a 130oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e submetida à extração com água e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1 (v/v)) para obter o composto do título (241,5 mg, 53%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 8,18 (d, 1H), 7,99 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (s, 6H) MS(ESI+, m/z): 371 [M+H]+ <Etapa 4> Preparação de N1-(4-cloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina [0162]Ferro (202 mg, 3,25 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,02 mL) foram adicionados para etanol/água (6,5 mL/6,5 mL), seguido por refluxo durante 1 hora. À solução de reação misturada adicionou-se o N-(4-cloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina (241,5 mg, 0,65 mmol) obtido na <Etapa 3> acima, seguido por refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com etanol e clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida, e dissolvido em clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (diclorometano:metanol = 9:1 (v/v)) para obter o composto do título (130,9 mg, 59%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,11 (brs, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,14 (brs, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,34 (s, 6H) MS(ESI+, m/z): 341 [M+H]+ <Etapa_________5>________Preparação__________de________4-amino-N-(1-((4-cloro-3- ((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0163]Ácido 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (90 mg, 0,461 mmol) obtido na <Etapa 7> do Exemplo de Preparação 1 foi dissolvido em dimetilformamida, e adicionou-se HATU (350,6 mg, 0,922 mmol) e DIPEA (0,3 mL, 1,536 mmol), seguido por agitação durante 30 minutos. À solução de reação misturada adicionou-se N1-(4-cloro- 3-((dimetilamino)metil)fenil)-6-metil-isoquinolin-1,5-diamina (130,9 mg, 0,384 mmol) obtido na <Etapa 4> acima, seguido por agitação durante 12 horas ou mais. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi adicionado com acetato de etila, e agitado durante 1 hora ou mais. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, e lavado com acetato de etila e éter dietílico. O sólido filtrado foi seco sob condições de vácuo durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (35,7 mg, 18%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,00 (m, 4H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 6H) MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+ Exemplo 60: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 4-cloro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina [0164]Os procedimentos das <Etapas 1 e 2> do Exemplo 59 foram repetidos, com a exceção do uso de pirrolidina no lugar de dimetilamina na <Etapa 1> do Exemplo 59 para obter o composto do título (973,7 mg, 96%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 7,11 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,64 (brs, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,83 (m, 4H) MS(ESI+, m/z): 211 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0165]Os procedimentos das <Etapas 3, 4 e 5> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina obtido na <Etapa 1> acima no lugar de 4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina na <Etapa 3> do Exemplo 59 para obter o composto do título (147,4 mg, 29%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,99 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,74 (m, 4H) MS(ESI+, m/z): 545 [M+H]+ Exemplo 61: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3- ((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina- 7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 4-cloro-3-((dietilamino)metil)anilina [0166]Os procedimentos das <Etapas 1 e 2> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de dietilamina no lugar de dimetilamina na <Etapa 1 > do Exemplo 59 para obter o composto do título (839 mg, 99%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 7,09 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 3,63 (brs, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,60 (q, 4H), 1,08 (t, 6H) MS(ESI+, m/z): 213 [M+H]+ <Etapa_________2>_________Preparação_________de________4-amino-N-(1-((4-cloro-3- ((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0167]Os procedimentos das <Etapas 3, 4 e 5> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-((dietilamino)metil)anilina obtido na <Etapa 1> acima no lugar de 4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina na <Etapa 3> do Exemplo 59 para obter o composto do título (18,3 mg, 5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,58 (q, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,05 (t, 6H) MS(ESI+, m/z): 547 [M+H]+ Exemplo 62: Preparação de 4-amino-N-(1-((1,4-dietil-1,2,3,4- tetrahidroquinoxalin-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina- 7-carboxamida [0168]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1,4-dietil-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-amina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (6 mg, 1%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,60 (s,1H), 8,97 (s,1H), 8,61 (m,2H), 8,41 (d,1H), 7,98 (s,2H), 7,61 (d,1H), 7,26 (s,1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (s,1H), 3,41 (m,8H), 2,41 (s,3H), 1,16 (s, 6H) MS(ESI+, m/z): 539 [M+H]+ Exemplo 63: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)anilina [0169]Os procedimentos das <Etapas 1 e 2> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de piperidina no lugar de dimetilamina na <Etapa 1 > do Exemplo 59 para obter o composto do título (630 mg, 89%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 6,99 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,34 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,23 (m, 2H) MS(ESI+, m/z): 225 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d1pirimidina-7-carboxamida [0170]Os procedimentos das <Etapas 3, 4 e 5> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)anilina obtido na <Etapa 1> acima no lugar de 4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina na <Etapa 3> do Exemplo 59 para obter o composto do título (1 mg, 1 %).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,97 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,54 (m, 6H), 1,42 (m, 4H) MS(ESI+, m/z): 558 [M+H]+ Exemplo 64: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3- (morfolinometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0171]Os procedimentos das <Etapas 1, 2, 3, 4 e 5> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de morfolino no lugar de dimetilamina na <Etapa 1> do Exemplo 59 para obter o composto do título (2 mg, 2,3%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,99 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (m, 4H) MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+ Exemplo 65: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0172]Os procedimentos das <Etapas 1, 2, 3, 4 e 5> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1-metilpiperazina no lugar de dimetilamina na <Etapa 1> do Exemplo 59 para obter o composto do título (14 mg, 6,5%) Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (m, 4H), 2,27 (m,4H), 2,16 (s,3H) MS(ESI+, m/z): 573 [M+H]+ Exemplo 66: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((di- isopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 4-cloro-3-((di-isopropilamino)metil)anilina [0173]Os procedimentos das <Etapas 1 e 2> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de di-isopropilamina no lugar de dimetilamina na <Etapa 1 > do Exemplo 59 para obter o composto do título (196,6 mg, 41 %).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,07 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 3,62 (s, 4H), 3,08 (quin, 2H), 1,03 (d, 12H) MS(ESI+, m/z): 241 [M+H]+ <Etapa________2>_______Preparação________de_______4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((di- isopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina- 7-carboxamida [0174]Os procedimentos das <Etapas 3, 4 e 5> do Exemplo 59 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-((di-isopropilamino)metil)anilina obtido na <Etapa 1> acima no lugar de 4-cloro-3-((dimetilamino)metil)anilina na <Etapa 3> do Exemplo 59 para obter o composto do título (8,4 mg, 5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,30 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,07 (quin, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,04 (d, 12H) MS(ESI+, m/z): 575 [M+H]+ Exemplo 67: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3- (metilssulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de N-(3-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il)amino)fenil)metanossulfonamida [0175]N-(3-aminofenil)metanossulfonamida (382 mg, 2,05 mmol) e 1-cloro-6- metil-5-nitroisoquinolina (500 mg, 2,25 mmol) obtido na <Etapa 4> do Exemplo de Preparação 2 foram dissolvidos em isopropanol (10 mL), e a solução reacional foi lacrada, seguido por agitação durante 1,5 horas a 120oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e o sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, seguido por lavagem com isopropanol e éter dietílico. O sólido filtrado foi seco sob condições de vácuo para obter o composto do título (752,8 mg, 99%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,80 (brs, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 373 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de N-(3-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1- il)amino)fenil)metanossulfonamida [0176]Ferro (627,4 mg, 10,11 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,07 mL) foram adicionados para etanol/água (15 mL/15 mL), e refluxou-se durante 1 hora. À solução de reação misturada adicionou-se N-(3-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il)amino)fenil)metanossulfonamida (752,8 mg, 2,02 mmol) obtido na <Etapa 1> acima, e refluxou-se durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com etanol e clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida, e dissolvido em clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:1 (v/v)) para obter o composto do título (543 mg, 79%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,65 (brs,1H), 8,92 (brs, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,47 (brs, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 343 [M+H]+ <Etapa________3>________Preparação_________de_________4-amino-N-(6-metil-1 -((3- (metilssulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il)______tieno[312-dlpirimidina-7- carboxamida [0177lÁcido 4-aminotieno[3i2-dlpirimidina-7-carboxílico (206 mg, 1,051 mmol) obtido na <Etapa 7> do Exemplo de Preparação 1 foi dissolvido em dimetilformamidai e adicionou-se o HATU (799 mgi 2,102 mmol) e DIPEA (0i6 mLi 31504 mmol), seguido por agitação durante 30 minutos. À solução de reação misturada adicionou-se N-(3-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il)amino)fenil)metanossulfonamida (300 mgi 0i876 mmol) obtido na <Etapa 2> acimai seguido por agitação durante 12 horas ou mais. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidroi filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi adicionado com acetato de etilai seguido por agitação durante 1 hora ou mais. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzidai e lavado com acetato de etila e éter dietílico. O sólido filtrado foi seco sob condições de vácuo durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (103 mgi 23%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (brs, 1H), 9,70 (brs, 1H), 9,29 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,80 (s, 1H)i 7,64 (ti 2H)i 7,28 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+i m/z): 520 [M+H]+ Exemplo 68: Preparação de terc-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3i2-dlpirimidina- 7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato <Etapa 1> Preparação de terc-butil 4-(2-cloro-5-nitrobenzil)piperazina-1-carboxilato [0178]2-cloro-5-nitrobenzaldeido (1,03 g, 5,39 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL), e adicionou-se terc-butil-piperazina-1-carboxilato (1 g, 5,39 mmol). A solução reacional foi resfriada para 0oC, e adicionou-se de forma lenta NaBH(OAc)3 (1,6 g, 7,55 mmol), seguido por agitação durante 3 horas até a temperatura ambiente. À mistura de reação adicionou-se água, e submetida à extração com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:7 (v/v)) para obter o composto do título (1,9 g, 99%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 8,42 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,50 (t, 4H), 2,51 (t, 4H), 1,47 (s, 9H) MS(ESI+, m/z): 356 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de terc-butil 4-(5-amino-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato [0179]Ferro (1,7 g, 26,7 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,2 mL) foram adicionados para etanol/água (45 mL/45 mL), e refluxou-se durante 1 hora. À solução de reação misturada adicionou-se terc-butil 4-(2-cloro-5-nitrobenzil)piperazina-1-carboxilato (1,9 g, 5,34 mmol) obtido na <Etapa 1> acima, e adicionalmente refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com etanol e clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). O filtrado resultante foi destilado sob pressão reduzida e dissolvido em etanol e clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1 (v/v)) para obter o composto do título (1,5 g, 86%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCla): δ 7,12 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,65 (brs, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,47 (t, 4H), 1,46 (s, 9H) MS(ESI+, m/z): 326 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de terc-butil 4-(2-cloro-5-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il)amino)benzil)piperazina-1 -carboxilato [0180]terc-butil 4-(5-amino-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato (500 mg, 1,53 mmol) obtido na <Etapa 2> acima e 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (375 mg, 1,683 mmol) obtido na <Etapa 4> do Exemplo de Preparação 2 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (15 mL), e adicionou-se Xantphos (91,3 mg, 0,153 mmol), Pd2(dba)3 (94 mg, 0,077 mmol) e Cs2CO3 (997 mg, 3,06 mmol). A solução reacional foi lacrada, e agitada durante 3 horas a 130oC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e submetida à extração com água e acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:2 (v/v)) para obter o composto do título (424 mg, 54%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,18 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, 1H) 7,37 (d, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,46 (t, 4H) 2,55 (m, 7H), 1,46 (s, 9H) MS(ESI+, m/z): 513 [M+H]+ <Etapa 4> Preparação de terc-butil 4-(5-((5-amino-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato [0181]Ferro (257 mg, 4,145 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,03 mL) foram adicionados para etanol/água (10 mL/10 mL), e refluxou-se durante 1 hora. À solução de reação misturada adicionou-se terc-butil 4-(2-cloro-5-((6-metil-5-nitroisoquinolin-1-il)amino)benzil) piperazina-1-carboxilato (424,5 mg, 0,829 mmol) obtido na <Etapa 3> acima, e refluxou-se durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com etanol e clorofórmio/2- propanol = 3/1 (v/v). O filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida, e dissolvido em clorofórmio/2-propanol = 3/1 (v/v). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:3^1:2 (v/v)) para obter o composto do título (286 mg, 72%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 4,15 (brs, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,46 (t, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+ <Etapa 5> Preparação de terc-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato [0182]Ácido 4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxílico (140 mg, 0,713 mmol) obtido na <Etapa 7> do Exemplo de Preparação 1 foi dissolvido em dimetilformamida, e adicionou-se HATU (543 mg, 1,426 mmol) e DIPEA (0,4 mL, 2,376 mmol), seguido por agitação durante 30 minutos. À solução de reação misturada adicionou-se terc-butil 4-(5-((5-amino-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato (286,5 mg, 0,594 mmol) obtido na <Etapa 4> acima, seguido por agitação durante 12 horas ou mais. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido concentrado foi adicionado com acetato de etila, e agitado durante 1 hora ou mais. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, e lavado com acetato de etila e éter dietílico. O sólido filtrado foi seco sob condições de vácuo durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (84,5 mg, 22%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (brs, 1H), 9,34 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,00 (m, 5H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,33 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,39 (s, 9H) MS(ESI+, m/z): 660 [M+H]+ Exemplo 69: Preparação de cloridrato de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0183]Terc-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato (84,5 mg, 0,128 mmol) obtido na <Etapa 5> do Exemplo 68 foi dissolvido em acetato de etila (6 mL), e adicionou-se uma solução de ácido clorídrico (0,65 mL, 2,56 mmol, solução de dioxano 4 N). A solução reacional foi agitada durante 12 horas ou mais até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com acetato de etila e éter dietílico, e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (78,3 mg, 100%). MS(ESI+, m/z): 560 [M+H]+ Exemplo 70: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0184]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-cloro-4-metóxi-anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (135 mg, 23%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,97 (d, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 491 [M+H]+ Exemplo 71: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0185]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-amino-N,N-dimetilbenzamida no lugar de 4- cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (20 mg, 5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (br, 1H), 9,34 (br, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 5H), 7,63-7,61 (d, 1H), 7,40-7,35 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 2,99 (s, 6H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 497 [M+H]+ Exemplo 72: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3- (metilcarbamoil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0186]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-amino-N-metilbenzamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (36 mg, 11%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (br, 1H), 9,37 (br, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+ Exemplo 73: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0187]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-2-fluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (28,5 mg, 9,3%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 74: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0188]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-bromo-2-fluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (51,8 mg, 12,5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 523 [M+H]+ Exemplo 75: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-metóxi-benzil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0189]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-metóxi-benzilamina no lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (20 mg, 11%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,45 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,85 (m, 3H), 4,66 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 471 [M+H]+ Exemplo 76: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-clorobenzil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0190]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-clorobenzilamina no lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (20 mg, 11%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 2,35 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+ Exemplo 77: Preparação de 4-amino-N-(1-(2-(4-clorofenil)hidrazinil)-6-metil- isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0191]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de (4-clorofenil)hidrazina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (53 mg, 25%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (br, 1H), 9,34 (br, 1H), 8.94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,01 (m, 5H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 475 [M+H]+ Exemplo 78: Preparação de 4-amino-N-(1-((3- ((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0192]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-((dimetilamino)metil)anilina no lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (34 mg, 12%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,17 (s, 6H) MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 79: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-oxo-4H-cromen-6- il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0193]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 6-amino-4H-cromen-4-ona no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (10 mg, 2%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (brs, 1H), 9,56 (brs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,96 (brs, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 494 [M+H]+ Exemplo 80: Preparação de N-(1 -((3-acetilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)- 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0194]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-aminoacetofenona no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (25 mg, 16%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+ Exemplo 81: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-(2-metóxi-etóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0195]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(2-metóxi-etóxi)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (90 mg, 19,4%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 501 [M+H]+ Exemplo 82: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1((3- trifluorometóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0196]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-(trifluorometóxi)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (71 mg, 15%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 511 [M+H]+ Exemplo 83: Preparação de N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)- 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0197]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-aminoacetofenona no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (46,7 mg, 14,5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,96 (m, 4H), 7,64 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 469 [M+H]+ Exemplo 84: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4- (metilssulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0198]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N-(4-aminofenil)metanossulfonamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (5 mg, 3%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (brs, 1H), 9,45 (brs, 1H), 9,23 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,97 (brs, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 519 [M+H]+ Exemplo 85: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3- (metilssulfonil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0199]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-(metilssulfonil)anilina no lugar de 4- cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (8 mg, 17%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (brs, 1H), 9,63 (brs, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,97 (brs, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 504 [M+H]+ Exemplo 86: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metóxi- metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0200]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-(metóxi-metil)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título. MS(ESI+, m/z): 505 [M+H]+ Exemplo 87: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-metóxi-3- (metilssulfonamido)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0201]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N-(5-amino-2-metóxi-fenil)metanossulfonamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (132 mg, 16%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (brs, 1H), 9,18 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 2H), 7,98 (brs, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 549 [M+H]+ Exemplo 88: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3- (metilssulfonamido)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0202]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N-(5-amino-2-clorofenil)metanossulfonamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (70 mg, 11%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (brs, 1H), 9,43 (brs, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,02 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 553 [M+H]+ Exemplo 89: Preparação de 4-amino-N-(1-((6-cloropiridin-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0203]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5-amino-2-cloropiridina no lugar de anilina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (10 mg, 3,1%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+ Exemplo 90: Preparação de 4-amino-N-(1-((2-cloropiridin-4-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0204]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-amino-2-cloropiridina no lugar de anilina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (61,1 mg, 21%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,62 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (m, 3H), 7,97 (s, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 2,45 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 462 [M+H]+ Exemplo 91: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4- (metilssulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0205]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N-(4-aminobenzil)metanossulfonamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (123 mg, 34%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 7,99 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 533 [M+H]+ Exemplo 92: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3- (metilssulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0206]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N-(3-aminobenzil)metanossulfonamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (205 mg, 31%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (brs, 1H), 9,27 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,17 (d, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 534 [M+H]+ Exemplo 93: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0207]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-cloro-3-fluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (200 mg, 29%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,06(d, 1H), 7,96 (br, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 94: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0208]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-bromo-4-cloroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (269 mg,35%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (brs, 1H), 9,47 (brs, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,01 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 538 [M+H]+ Exemplo 95: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0209]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-amino-N,N-dimetilbenzamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (6,7 mg, 2,1 %).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (d, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 2,992 (s, 6H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 498 [M+H]+ Exemplo 96: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-acetilaminofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0210]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N-(3-aminofenil)-acetamida no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (42 mg, 41%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (brs, 1H), 9,51 (brs, 1H), 8,94 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,11 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 2,44 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 97: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-metil-6-nitro-1H-indazol [0211]NaH (1,47 g, 0,037 mol) foi adicionado para THF (25 mL) a 0oC. Separadamente, 6-nitro-1 H-indazol (5,0 g, 0,031 mol) foi dissolvido em THF (25 mL) e a solução foi adicionada de forma lenta para a solução preparada. Iodometano (2,48 mL, 0,040 mol) foi adicionado de forma lenta para a solução misturada na mesma temperatura, seguido por agitação durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado (1-metil adicionado (Rf = 0,8):2-metil adicionado (Rf = 0,3) = 1:1) foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:1 (v/v)) para obter o composto do título (Rf = 0,8, 2,22 g, 41%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,73 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 4,19 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 177 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 1-metil-1 H-indazol-ilamina [0212]1-metil-6-nitro-1H-indazol obtido na <Etapa 1> acima e Pd/C foram adicionados para THF (50 mL), e agitou-se durante 5 horas sob condições de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite de modo a remover Pd/C, seguido por lavagem com metanol. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (diclorometano:metanol = 99:1 (v/v)) para obter o composto do título (1,72 g, 93%). <Etapa 3> Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0213]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1-metil-1H-indazol-6-ilamina obtido na <Etapa 2> acima no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (89 mg, 22%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (br, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 98: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4- (metilsulfinil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0214]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-metanosulfinilanilina no lugar de 4-(trifluorometil)piridina-2-amina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (19,5 mg, 6,2%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,65 (d, 3H), 7,24 (d, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 489 [M+H]+ Exemplo 99: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1 -((2-metil-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0215]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-amino-N-metilftalimide no lugar de 4- cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (3 mg, 1,2%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,61 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 510 [M+H]+ Exemplo 100: Preparação de 4-amino-N-(1-((6-metóxipiridin-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0216]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5-amino-2-metóxi-piridina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (75 mg, 9,2%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 458 [M+H]+ Exemplo 101: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2,2,2- trifluoroacetil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-(3-nitrofenil)etanona [0217]2,2,2-trifluoroacetofenona (0,5 mL, 3,68 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico (3 mL), e adicionou-se NaNO3 (0,31 g, 3,68 mmol). A solução reacional foi agitada durante cerca de 1 hora a 0oC. A mistura de reação foi calibrada para produzir pH a uma faixa de 8 a 9 mediante adição de uma solução aquosa de NaOH 5 N. A mistura de reação foi diluída com clorofórmio/2-propanol = 4/1 (v/v), e lavado com água destilada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel para obter o composto do título (720 mg, 89%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (t, 1H) MS(ESI+, m/z): 220 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona [0218]2,2,2-trifluoro-1-(3-nitrofenil)etanona (0,7 g, 3,26 mmol) obtido na <Etapa 1> acima foi dissolvido em metanol, seguido por agitação. A solução reacional foi adicionada com Pd/C (0,09 g, 0,82 mmol), e agitou-se adicionalmente sob condições de hidrogênio durante cerca de 12 horas até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com metanol. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40°C) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (400 mg, 68%).
[0219]Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,02 (t, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,56 (m, 2H), 5,15 (s, 2H) MS(ESI+, m/z): 190 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0220]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1-(3-aminofenil)-2,2,2-trifluoroetanona obtido na <Etapa 2> acima no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (19,4 mg, 5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,99 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 523 [M+H]+ Exemplo 102: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4- propionilfenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0221]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-aminopropiofenona no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (72 mg, 23%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,09 (m, 3H), 7,96 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 3,01 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,11 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 483 [M+H]+ Exemplo 103: Preparação de 4-amino-N-(1-((4-hexanoilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0222]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-aminohexanofenona no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (10 mg, 6,6%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,09 (m, 4H), 7,98 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,09 (m, 4H), 0,89 (t, 3H) MS(ESI+, m/z): 525 [M+H]+ Exemplo 104: Preparação de N-(1-((1-acetil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-(6-nitro-1H-indazol-1-il)etanona [0223]6-nitroindazol (1 g, 6,13 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (15 mL), e adicionou-se trietilamina (1,7 mL, 12,2 mmol), Ac2O (0,69 mL, 7,4 mmol) e 18-Coroa-6 (0,38 g, 1,23 mmol). A solução reacional foi agitada durante cerca de 4 horas até a temperatura ambiente. À mistura de reação adicionou-se água destilada, e adicionalmente agitada durante cerca de 1 hora. O sólido resultante foi filtrado sob pressão reduzida, e lavado com água destilada. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (0,9 g, 75%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,01 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 2,76 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 206 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 1-(6-amino-1 H-indazol-1-il)etanona [0224]1-(6-nitro-1H-indazol-1-il)etanona obtido na <Etapa 1> acima foi dissolvido em etanona (2,2 g, 10,7 mmol), e agitou-se. À solução reacional foi adicionado o Pd/C (0,28 g, 2,68 mmol), seguido por agitação sob condições de hidrogênio durante cerca de 12 horas ou mais até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com metanol. O sólido filtrado foi seco com vento quente em uma estufa (40oC) durante 3 horas ou mais para obter o composto do título (1,7 g, 90%). MS(ESI+, m/z): 176 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de N-(1-((1-acetil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0225]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1-(6-amino-1H-indazol-1-il)etanona obtido na <Etapa 2> acima no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (21 mg, 13,7%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,98 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (m, 4H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 509 [M+H]+ Exemplo 105: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0226]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-cloro-4-fluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (332 mg, 35%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 106: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7- carboxamida [0227]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 6-amino-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (46 mg, 6%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,58 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 2,90 (t, 3H), 2,49 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,02 (m, 3H) MS(ESI+, m/z): 495 [M+H]+ Exemplo 107: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0228]Os procedimentos das <Etapas 2 e 3> do Exemplo 97 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 6-nitro-2H-indazol para obter metil-6-nitro-2H-indazol (Rf = 0,3) no lugar de 6-nitro-1 H-indazol na <Etapa 1 > do Exemplo 97 para obter o composto do título (8 mg, 2,5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 108: Preparação de metil 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)benzoato [0229]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de metil-4-aminobenzoato no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (95 mg,136%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,59 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,08 (m, 3H), 7,97 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 485 [M+H]+ Exemplo 109: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-metil-5-nitro-1H-indazol [0230]NaH (1,47 g, 36,8 mmol) foi adicionado para THF (40 mL) a 0°C. Separadamente, 5-nitroindazol (5,0 g, 30,6 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL), e a solução misturada foi adicionada de forma lenta para a solução preparada. Iodometano (2,1 mL, 33,7 mmol) foi adicionado para a solução reacional na mesma temperatura, seguido por agitação durante 3 horas até a temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e adicionou-se água e acetato de etila. À mistura de reação foi adicionada água destilada para resfriamento brusco, diluiu-se com acetato de etila, e lavou-se com água destilada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O composto concentrado (1-metil adicionado (Rf = 0,3), 2-metil adicionado (Rf = 0,1)) foi purificado com o uso de cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano = 1:1 (v/v)) para obter o composto do título (Rf = 0,3, 2,29 g, 42%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,74 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,15 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 178 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 1-metil-1 H-indazol-5-amina [0231]Ferro (3,62 g, 64,7 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,1 mL) foram adicionados para etanol/água (20 mL/20 mL), e refluxou-se durante 1 hora. À solução de reação misturada adicionou-se 1-metil-5-nitro-1H-indazol (2,29 g, 12,9 mmol) obtido na <Etapa 1> acima, e ainda refluxou-se durante 3 horas ou mais. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite sob pressão reduzida, e lavada com clorofórmio/2-propanol = 4/1(v/v). O filtrado obtido foi destilado sob pressão reduzida, e dissolvido em clorofórmio/2-propanol = 4/1 (v/v). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,35 g, 71%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,65 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,89 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 148 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0232]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1-metil-1H-indazol-5-amina obtido na <Etapa 2> acima no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (15 mg, 6,3%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 110: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 2-metil-5-nitro-2H-indazol [0233]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 109 foram repetidos para obter o composto do título (Rf = 0,1, 1,51 g, 28%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,73 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,29 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 178 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de 2-metil-2H-indazol-5-amina [0234]Os procedimentos da <Etapa 2> do Exemplo 109 foram repetidos para obter o composto do título (0,6 g, 48%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,82 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 148 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0235]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 2-metil-2H-indazol-5-amina obtido na <Etapa 2> acima no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (24,2 mg, 10%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,54 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 111: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((6-metilpiridin-3-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0236]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 15 e <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5-amino-2-metilpiridina no lugar de anilina na <Etapa 1> do Exemplo 15 para obter o composto do título (5 mg, 3%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,61 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 442 [M+H]+ Exemplo 112: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6- il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida <Etapa 1> Preparação de 1-metil-1H-indol-6-ilamina [0237]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 97 foram repetidos, com a exceção do uso de 1H-indol-6-ilamina no lugar de 6-nitro-1H-indazol na <Etapa 1> do Exemplo 97 para obter o composto do título (151 mg, 33%). <Etapa 2> Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[312-dlpirimidina-7-carboxamida [0238]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1 -metil-1 H-indol-6-ilamina obtido na <Etapa 1 > acima no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (65 mg, 31%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,53 (s, 1H), 9,21 (br, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 480 [M+H]+ Exemplo 113: Preparação de terc-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-dlpirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1 -il)amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato <Etapa 1> Preparação de (1H-indazol-6-il)-(6-metil-5-nitro-isoquinolin-1-il)-amina [0239]Os procedimentos da <Etapa 1> do Exemplo 1 foram repetidos, com a exceção do uso de 1H-indazol-6-amina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (639 mg, 68%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 9,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 2,52 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 319 [M+H]+ <Etapa 2> Preparação de terc-butil éster de ácido 6-(6-metil-5-nitro-isoquinolin-1 -ilamno)-indazol-1 -carboxilico [0240](1H-indazol-6-il)-(6-metil-5-nitro-isoquinolin-1-il)-amina (300 mg, 0,942 mmol) obtido na <Etapa 1> acima, trietilamina (0,131 mL, 0,942 mmol) e DMAP (58 mg, 0,471 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (10 mL), e adicionou-se de forma lenta di-terc-butil dicarbonato (0,216 mL, 0,942 mmol) a 0°C. A solução reacional foi agitada durante 3 horas até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (395 mg, 99%). MS(ESI+, m/z): 419 [M+H]+ <Etapa 3> Preparação de terc-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1 -il)amino)-1 H-indazol-1 -carboxilato [0241]Os procedimentos das <Etapas 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de terc-butil éster de ácido 6-(6-metil-5-nitro-isoquinolin-1-ilamino)-indazol-1-carboxílico obtido na <Etapa 2> acima no lugar de N-(4-clorofenil)-6-metil-5-nitroisoquinolin-1-amina na <Etapa 2> do Exemplo 1 para obter o composto do título (130 mg, 30%). MS(ESI+, m/z): 566 [M+H]+ Exemplo 114: Preparação de cloridrato de N-(1-((1H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida terc-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil- isoquinolin-1-il)amino)-1H-indazol-1-carboxilato (50 mg, 0,088 mmol) obtido no Exemplo 113 foi dissolvido em acetato de etila (5 mL), e adicionou-se HCl 4 M (solução de dioxano, 0,5 mL). A solução reacional foi agitada durante 5 horas, e, em seguida, o filtrado foi filtrado para obter o composto do título (40 mg, 90%). MS(ESI+, m/z): 467 [M+H]+ Exemplo 115: Preparação de 4-amino-N-(1-((5-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0242]Os procedimentos das <Etapas 1, 2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 5-cloro-2-fluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (380 mg, 6%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,55 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 2,41 (m, 3H) MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 116: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0243]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-cloro-2-fluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (10 mg, 6,3%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,56 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 479 [M+H]+ Exemplo 117: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0244]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (20 mg, 16%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,53 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,98-7,85 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 543 [M+H]+ Exemplo 118: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-cloro-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0245]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-cloro-1 -metil-1 H-indazol-6-amina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (143 mg, 16%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 515 [M+H]+ Exemplo 119: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0246]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 4-(2-propin-1-ilóxi)anilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (22 mg, 9,3%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,53 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,77 (d, 2H), 3,55 (t, 1H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 481 [M+H]+ Exemplo 120: Preparação de 4-amino-N-(1-((2-metóxi-4-morfolinofenil)amino)- 6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0247]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 2-metóxi-4-morfolinoanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (29 mg, 6,5%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,50 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,67 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,78 (m, 7H), 3,12 (m, 4H), 2,40 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 542 [M+H]+ Exemplo 121: Preparação de 4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0248]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 6-aminobenzotiazolina lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (37 mg, 15,7%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,57 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 484 [M+H]+ Exemplo 122: Preparação de cloridrato de N-(1-((1H-indazol-5-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0249]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 113 e Exemplo 114 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 1H-indazol-5-amina no lugar de 1 H-indazol-6-amina na <Etapa 1 > do Exemplo 113 para obter o composto do título (5 mg, 5%). MS(ESI+, m/z): 466 [M+H]+ Exemplo 123: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-cloro-2,4-difluorofenil)amino)- 6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0250]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de 3-cloro-2,4-difluoroanilina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (95 mg, 6%).
[0251 ]Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,51 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) MS(ESI+, m/z): 515 [M+H]+ Exemplo 124: Preparação de 4-amino-N-(1-((3-(dimetilamino)propil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0252]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de N1,N1-dimetilpropan-1,3-diamina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1> do Exemplo 1 para obter o composto do título (25 mg, 8%).
Espectro de 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,46 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 1,89 (m, 2H) MS(ESI+, m/z): 436 [M+H]+ Exemplo 125: Preparação de 4-amino-N-(6-metil-1 -(piperidin-1 -il)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida [0253]Os procedimentos das <Etapas 1,2 e 3> do Exemplo 1 foram repetidos em sequência, com a exceção do uso de piperidina no lugar de 4-cloroanilina na <Etapa 1 > do Exemplo 1 para obter o composto do título (8 mg, 2%).
Espectro de 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 11,42 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 1,64 (m, 2H) MS(ESI+, m/z): 419[M+H]+ [0254]Os compostos obtidos nos Exemplos 1 a 125 são representados pelas seguintes fórmulas estruturais, como mostrado na Tabela 1 abaixo.
[Tabela 11 [0255]Os compostos preparados nos Exemplos foram testados para ensaios biológicos como segue.
Exemplo Experimental 1: Avaliação de atividade de RAF quinase [0256]Os compostos preparados nos Exemplos foram testados para a atividade inibidora contra três subtipos de RAF, ou seja, RAF1 Y340D Y341D (C-RAF), tipo B-RAF normal e B-RAFV600E usando quinase de Kinase Profiling Service (Serviço Perfil de Quinase) (Invitrogen, EUA) de acordo com as instruções do fabricante. Os níveis de inibição enzimática dos compostos foram calculados como porcentagem de inibição em várias concentrações. Com base na porcentagem de inibição, as curvas de dose-resposta foram construídas com o uso do software GraphPad Prism. Os valores de IC50 dos compostos representativos contra C-RAF, estão listados na Tabela 2, e Vemurafenibe (PLX-4032, Roche) foi usado como um controle.
[Tabela 2] Exemplo Experimental 2: Avaliação da Atividade de FMS, DDR1 e DDR2 quinases [0257]Com tal, os compostos preparados nos Exemplos foram testados para a atividade inibidora contra FMS, DDR1 e DDR2 quinases usando Kinase Screening and Profiling Service (Serviço de Perfil e Triagem Quinase) (Invitrogen, EUA). Os valores de IC50 dos compostos representativos estão listados na Tabela 3, e Vemurafenibe (PLX-4032) foi usado como um controle.
[Tabela 3]_________________________________________________________________ Exemplo Experimental 3: Avaliação da Inibição sobre o Crescimento Celular de célula mutante de N-RAS HepG2 (célula de carcinoma de hepatoma) [0258]Os compostos da invenção que têm uma atividade inibidora para proteína quinase, derivados de tieno[3,2-d]-pirimidina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, foram testados para a atividade inibidora sobre a proliferação de células aberrante como se segue.
[0259]As linhagens de células (HCC) de células HepG2 de células mutantes de N-RAS (carcinoma hepatocelular) e (ATCC # HB-8065TM), foram obtidas de ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD). As linhagens de células HepG2 foram incubadas em meio MEM suplementado com FBS a 10% e penicilina/estreptomicina a 1% (Gibco BRL) a 37°C, 5% de CO2 e 95% de ar. As linhagens de células foram transferidas para placas de 96 poços a uma densidade de 5000 células/poço, e cultivadas durante 18 horas ou mais. As linhagens de células foram tratadas com 10 ul ~ 0,1 nM dos compostos de teste, e foram cultivadas durante 72 horas.
[0260]Para avaliar a viabilidade das células, as linhagens de células HepG2 foram fixadas com TCA a 10% (ácido tricloroacético), coradas com SRB (sulforodamina B), e uma absorvância foi medida a 540 nm. Em seguida, GI50, isto é, a concentração de fármaco para causar redução de 50% na proliferação de células cancerosas, foi calculada da mesma. As taxas de crescimento de células cancerosas foram calculadas pela Equação 1 ou 2.
[Equação 1] [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 (para Ti>=Tz) [Equação 2] [(Ti-Tz/Tz) x 100 (para Ti<Tz) [0261]Nas Equações 1 e 2, "Tz" refere-se a uma densidade de células não tratadas, que é uma absorvância nos grupos de crescimento celular de 0%. "C" refere-se a uma densidade de células cultivadas por adição apenas do meio, e 'Ti' refere-se a uma densidade de células tratadas com os compostos de teste.
[0262]O valor de GI50 representa a concentração dos composto de teste, quando o valor da Equação 1 é 50, o que indica a concentração do composto de teste necessária para reduzir o crescimento de células cancerosas em 50%. Em cada uma das medições, os compostos de teste foram comparados com um controle. Vemurafenibe (PLX-4032) foi utilizado como um controle, e os valores de IC50 de cada composto foram medidas e apresentados na Tabela 4.
[Tabela 41 Exemplo Experimental 4: Avaliação da inibição sobre o crescimento de células mutantes de N-RAS SK-Mel-2 (melanoma) [0263]Os compostos da invenção que têm uma atividade inibidora para proteína quinase, derivados de tieno[3,2-d1-pirimidina, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, foram testados para a sua atividade inibidora sobre a proliferação de células aberrantes como segue.
[0264]As células mutantes de N-RAS, linhagens de células SK-Mel-2 (ATCC # HTB-68TM), foram obtidas de ATCC (American Type Culture Collection Rockville, MD). As linhagens de células SK-Mel-2 foram incubadas em um meio de MEM suplementado com FBS a 10% e penicilina/estreptomicina a 1% (Gibco BRL) em 37°C, 5% de CO2 e 95% de ar. As linhagens de células foram transferidas para placas de 96 poços a uma densidade de 5000 células/poço, e cultivadas durante 18 horas ou mais. As células foram tratadas com 10 ul ~ 0,1 nM dos compostos de teste e cultivadas durante 72 horas.
[0265]Para avaliar a viabilidade das células, as linhagens de células SK-Mel-2 foram fixadas com TCA a 10% (ácido tricloroacético), coradas com SRB (sulforodamina B), e uma absorvância foi medida a 540 nm. Em seguida, GI50, isto é, a concentração de fármaco para causar redução de 50% na proliferação de células cancerosas, foi calculada da mesma. As taxas de crescimento de células cancerosas foram calculadas pela Equação 1 ou 2.
[0266]Nas Equações 1 e 2, "Tz" refere-se a uma densidade de células não tratadas, que é uma absorvência nos grupos de crescimento celular de 0%. "C" refere-se a uma densidade de células cultivadas por adição apenas do meio, e 'Ti' refere-se a uma densidade de células tratadas com os compostos de teste.
[0267]O valor GI50 representa a concentração de um composto de teste, quando o valor da Equação 1 é 50, o que indica a concentração do composto de teste necessária para reduzir o crescimento de células cancerosas em 50%. Em cada uma das medições, os compostos de teste foram comparados com um controle. Vemurafenibe (PLX-4032) foi utilizado como um controle, e os valores de IC50 de cada composto foram medidos e apresentados na Tabela 5.
[Tabela 51 [0268]Tal como evidenciado acima, os compostos da invenção, derivados de tieno[3,2-d]-pirimidina tendo atividade inibidora para proteínas quinases, podem inibir eficazmente várias proteínas quinases incluindo RAF, FMS, DDR1 e DDR2, e, portanto, podem ser usados, isoladamente ou em combinação, para a prevenção e tratamento de doenças associadas com o crescimento celular aberrante, que são causadas por uma mutação ou superexpressão da proteína RAS ou superativação da sua proteína quinase.
REIVINDICAÇÕES

Claims (18)

1. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (I): em que: Aé C6-10 aril ou heteroaril de 5 a 10 membros; WéO, NHou -NHNH-; X e Y são, cada um, independentemente CH ou N; Z é hidrogênio ou NR3R4, em que o dito R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil ou -(CH2)q-B-, B representando NR5R6 ou C3-6 cicloalquil; R1 é hidrogênio ou C1-3 alquil, em que o dito alquil é não substituído ou substituído com um ou mais átomos halogênio; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -OH, -CN, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, C2-4 alquinil, -NR7R8, -NHSO2R9, -SO2R10, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -S(O)R14, heterocicloalquil de 3 a 6 membros, C6-10 arilóxi ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que o dito R2 é conectado a A por -(CH2)P- ou substituído com C1-4alquil, C2-4 alquinil ou um ou mais átomos halogênio; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, -NH2, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi ou C3-6 cicloalquil, dito alquil, alcóxi ou cicloalquil sendo não substituído ou substituído com um ou mais átomos halogênio; q é 0; p é um inteiro que varia de 0 a 1; m é um inteiro que varia de 0 a 3; e n é um inteiro que varia de 0 a 1.
2. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W é NH.
3. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é NR3R4
4. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CH e Y é N.
5. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W é NH, Z é NR3R4, X é CH e Y é N.
6. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 2) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 3) N-(1-((4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-(ciclopropilamino) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4) 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 5) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 6) 4-(ciclopropilamino)-N-(6-metil-1-((3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5- (trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 7) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)- 6- metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 8) 4-(ciclopropilamino)-N-(1 -((4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 9) N-(1 -((4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-(metilamino) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 10) 4-amino-N-(1-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 11) 4-amino-N-(1-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 12) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 13) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5- il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 14) 4-amino-N-(1-((2-metóxi-5-(trifluorometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 15) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(trifluorometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 16) 4-amino-N-(1-((4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 17) 4-amino-N-(6-metil-1 -(p-tolilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina- 7- carboxamida; 18) 4-amino-N-(1-((4-isopropilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 19) 4-amino-N-(1-((5-(t-butil)isoxazol-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 20) 4-amino-N-(1-((4-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 21) 4-amino-N-(6-metil-1 -(tiazol-2-ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 22) 4-amino-N-(1-((4-cianofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 23) 4-amino-N-(6-metil-1 -(quinolin-5-ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 24) 4-amino-N-(1-((4-etóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 25) 4-amino-N-(6-metil-1 -((4-fenóxi-fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 26) 4-amino-N-(1-((4-hidróxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 27) 4-amino-N-(1-((4-isopropóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 28) 4-amino-N-(1-((4-dimetilaminofenil)amino)-6-metilisoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 30) 4-amino-N-(1-((3,4-dimetóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 31) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 32) 4-amino-N-(6-metil-1-((3,4,5-trimetóxi-fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 36) 4-amino-N-(4-((4-clorofenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 37) 4-(ciclopropilamino)-N-(1-((4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 38) 4-amino-N-(1-((3-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 39) 4-amino-N-(1-((3-bromofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 40) 4-amino-N-(1-((2,4-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 41) 4-amino-N-(1-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 42) 4-amino-N-(1-((3,5-diclorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 43) 4-amino-N-(6-metil-1 -((3,4,5-triclorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 44) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 45) 4-amino-N-(1-benzilamino-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina- 7-carboxamida; 46) 4-amino-N-(6-metil-1 -fenóxi-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 47) 4-amino-N-(6-metil-1 -((4-morfolinofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 48) N-(1 -((4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 49) 4-amino-N-(6-metil-1 -(pirimidin-4-ilamino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 50) 4-amino-N-(1-((4-(difluorometóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 51) 4-amino-N-(6-metil-1 -((4-(trifluorometóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 52) 4-amino-N-(1-((4-clorofenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina- 7-carboxamida; 53) 4-amino-N-(5-((4-clorofenil)amino)naftalen-1-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 54) 4-amino-N-(1-((4-etinilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 57) 4-amino-N-(1-((4-(fluorometóxi)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 58) N-(1-(4-clorofenilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 59) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 60) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 61) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((dietilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 63) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 64) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(morfolinometil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 65) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 66) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-((di-isopropilamino)metil)fenil)amino)-6-metil- isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 67) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilssulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 68) terc-butil 4-(5-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-2-clorobenzil)piperazina-1-carboxilato; 69) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 70) 4-amino-N-(1-((3-cloro-4-metóxi-fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 73) 4-amino-N-(1-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 74) 4-amino-N-(1-((4-bromo-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 75) 4-amino-N-(1-((4-metóxi-benzil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 76) 4-amino-N-(1-((4-clorobenzil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 77) 4-amino-N-(1-(2-(4-clorofenil)hidrazinil)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 78) 4-amino-N-(1-((3-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 79) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-oxo-4H-cromen-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 80) N-(1-((3-acetilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 82) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(trifluorometóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 83) N-(1-((4-acetilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida; 84) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilssulfonamido)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 85) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilssulfonil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 86) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metóxi-metil)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5- il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 87) 4-amino-N-(1-((4-metóxi-3-(metilssulfonamido)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 88) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-(metilssulfonamido)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 89) 4-amino-N-(1-((6-cloropiridin-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 90) 4-amino-N-(1-((2-cloropiridin-4-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 91) 4-amino-N-(6-metil(4-(metilssulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 92) 4-amino-N-(6-metil-1-((3-(metilssulfonamidometil)fenil)amino)isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 93) 4-amino-N-(1-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 94) 4-amino-N-(1-((3-bromo-4-clorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 96) N-(1-((3-acetamidofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 97) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1 H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 98) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 99) 4-amino-N-(6-metil-1 -((2-metil-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)isoquinolin- 5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 100) 4-amino-N-(1 -((6-metoxipiridin-3-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 101) 4-amino-N-(6-metil-1 -((3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 102) 4-amino-N-(6-metil-1-((4-propionilfenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 103) 4-amino-N-(1 -((4-hexanoilfenil)amino)-6-metil-isoquinolin-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 104) N-(1 -((1 -acetil-1 H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 105) 4-amino-N-(1 -((3-cloro-4-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 107) 4-amino-N-(6-metil-1 -((2-metil-2H-indazol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 108) metil 4-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)benzoato; 109) 4-amino-N-(6-metil-1 -((1 -metil-1 H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 110) 4-amino-N-(6-metil-1 -((2-metil-2H-indazol-5-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 111) 4-amino-N-(6-metil-1 -((6-metilpiridin-3-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 112) 4-amino-N-(6-metil-1-((1-metil-1H-indol-6-il)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 113) terc-butil 6-((5-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida)-6-metil-isoquinolin-1-il)amino)-1 H-indazol-1-carboxilato; 114) cloridrato de N-(1-((1H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 115) 4-amino-N-(1-((5-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 116) 4-amino-N-(1-((3-cloro-2-fluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 117) 4-amino-N-(1-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 118) 4-amino-N-(1 -((3-cloro-1 -metil-1 H-indazol-6-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 119) 4-amino-N-(6-metil-1 -((4-(prop-2-in-1 -ilóxi)fenil)amino)isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 120) 4-amino-N-(1-((2-metóxi-4-morfolinofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 121) 4-amino-N-(1-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 122) N-(1-((1 H-indazol-5-il)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il)-4-aminotieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; e 123) 4-amino-N-(1-((3-cloro-2,4-difluorofenil)amino)-6-metil-isoquinolin-5-il) tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida.
7. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
8. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
9. Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
10 . Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
11 . Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
12 . Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
13 . Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
14 . Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
15 . Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veículo, excipiente ou aditivo farmaceuticamente aceitável.
16 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição é uma formulação oral.
17 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição está na forma de um comprimido, uma pílula, pó, uma cápsula, xarope, uma emulsão ou uma microemulsão.
18 . Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em: câncer gástrico, câncer do pulmão, câncer do fígado, câncer colorretal, câncer do intestino delgado, câncer do pâncreas, câncer do cérebro, câncer do osso, melanoma, câncer da mama, adenose esclerosante, câncer de útero, câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de tireóide, câncer da paratireóide, câncer renal, sarcoma, câncer de próstata, câncer uretral, câncer de bexiga, câncer de sangue, linfoma, fibroadenoma, inflamação, diabetes, obesidade, psoríase, artrite reumatóide, hemangioma, doença renal aguda ou crônica, reestenose coronária, doenças autoimunes, asma, doenças neurodegenerativas, infecção aguda ou doenças oculares provocadas por angiogênese.
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