BR112012011287B1 - Compostos inibidores de cinase derivados de pirolopirimidina, sua formulação farmacêutica e seus usos - Google Patents

Compostos inibidores de cinase derivados de pirolopirimidina, sua formulação farmacêutica e seus usos Download PDF

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Abstract

compostos inibidores de cinase, sua formulação farmacêutica e seus usos. a presente invenção refere-se a um novo grupo de inibidores de proteína cinase, derivados de pirropirimidina e pirazolopirimidina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e pró-fármacos dos mesmos são úteis para tratar doença proliferativa celular e distúrbios tais como câncer, doenças autoimunes, infecção, doença cardiovascular e doença e distúrbio neurodegenerativo. a presente invenção fornece métodos para sintetizar e administrar os compostos inibidores de proteína cinase. a presente invenção também fornece formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos de inibidor de proteína cinase juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente do mesmo. a invenção também fornece intermediários úteis gerados durante as sínteses dos derivados de pirropirimidina e pirazolopirimidina.

Description

PEDIDO RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido ProvisórioU.S. No. 61/261.100 depositado no dia 13 de novembro de 2009. Os ensinamentos completos do pedido anterior estão aqui incorporados por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Proteínas cinases incluem um grande conjunto de fosfo- rila transferases estruturalmente relacionadas que catalisam a transferência do fosfato terminal de ATP ao grupo hidroxila de resíduos de tirosina, serina e/ou treonina de proteínas. Proteínas cinases são categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam, por exemplo, proteína tirosina cinases (PTK) e proteína serina/treonina cinases.
[0003] A fosforilação por meio de proteína cinase(s) resulta em uma mudança funcional da proteína alvo (substrato) mudando- se a atividade de enzima, localização celular ou associação com outras proteínas. Proteínas cinases desempenham um papel vital não apenas no controle de crescimento e diferenciação celular, mas também na regulação de uma ampla variedade de séries de reações de transdução de sinal celulares em que as proteínas cinases regulam eficazmente a produção de fatores de crescimento e várias citocinas tal como fator de necrose de tumor (TNF)-α. Exemplos de proteína-tirosina cinases incluem SYK, PYK2, FAK, ALK, AXL, CSF1R, FLT3, JAK2 (domínio-catalítico JH1), JAK3 (domínio-catalítico JH1), KIT, KIT (D816V), KIT (V559D, T670I),PDGFRB, RET, TYK2 e ZAP70.
[0004] Exemplos de proteína-serina/treonina cinases incluem PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2, JNK1, JNK2, JNK3, LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MLK1, PAK4, PLK4, RSK2 (Kin.Dom.1-N-terminal), SNARK, SRPK3 e TAK1.
[0005] A desregulação destas proteínas cinases foi implicada em numerosas doenças e distúrbios tais como distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, doença de Alzheimer), distúrbios inflamatórios e autoimunes (por exemplo, asma, artrite reuma- toide, doença de Crohn, e síndrome intestinal inflamatória, e psoríase), doenças ósseas (por exemplo, osteoporose), distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes), distúrbios proliferativos dos vasos sanguíneos, doenças oculares, doença cardiovascular, câncer, reestenosis, sensação de dor, rejeição ao transplante e doenças infecciosas. Embora a importância biológica e clínica de proteínas cinases tenha sido reconhecida no campo, uma necessidade contínua existe quanto a compostos que inibem as proteínas cinases para de fornecer uma terapia clínica eficaz e segura para as doenças associadas com ou mediadas por proteínas cinases. Uma necessidade também existe quanto a métodos de administrar tais compostos, formulações farmacêuticas e medicamentos para pacientes ou indivíduos em necessidade dos mêsmos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] A presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou estereoisômeros individuais, mistura de isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
Figure img0001
em que:
[0007] X é CH ou N;
[0008] R1 é selecionado dentre H, halo, CN, C1-C10 alquila ou halo(C1-C4)alquila, em que C1-C10 alquila, ou halo(C1-C4)alquila é opcionalmente substituída;
[0009] R2 é arila, cicloalquila, arilalquila, ou heteroci- clila, em que a arila, cicloalquila, arilalquila, ou heteroci- clila é opcionalmente e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com 1-4 grupos R5 ou R5a; e em que arila e heterociclila tendo um ou mais átomos de nitrogênio são opcionalmente e independentemente substituídas em um ou mais átomos de nitrogênio com 1-4 grupos R6 ou R6a;
[0010] R3 é independentemente halo, CN, ou R7; e
[0011] R4 é selecionado dentre (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O)NR11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2)nS(O)nR7, ou (CH2)nS(O)nNR7R7, em que cada n é independentemente 1 ou 2;em que:
[0012] Cada R5 é independentemente selecionado dentre halo, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, O(CH2)nNR7R7, O(CH2)nNR11R12, O(CH2)nR7, O(CH2)nC(O)NR11R12, O(CH2)nC(O)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, NO2, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7, ou NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2;
[0013] Cada R5a é independentemente selecionado dentre amino, halo, hidróxi, C1-C10 alquila, C2-C10alquenila, C3-C10 al- quinila, C3-C12cicloalquila, C5-C10cicloalquenila, alcóxi, ha- loalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila, em que a C1C10 alquila, C2-C10alquenila, C3-C10 alquinila, C3- C12cicloalquila, C5-C10cicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, alquila, R9, ou R10;
[0014] Cada R6 é independentemente R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, CO2(C1-C6alquil), C(O)NR7R7, SO2NR7R7, ou SO2R7;
[0015] Cada R6a é independentemente hidróxi, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C10 cicloalquenila, haloalquila, em que cada grupo R6a é opcionalmente e independentemente substituído com 1-3 grupos selecionados dentre hidróxi, arila, alquila, halo, R9, ou R10;
[0016] Cada R7 é independentemente H, C1-C10alquila, C2-C10al- quenila, C3-C10alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12cicloal- quenila, arila, aril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila, em que a C1-C10alquila, C2-C10alquenila, C3- C10alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12cicloalquenila, arila, aril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- clila, alquila, halo, amino, hidróxi, R9, ou R10;
[0017] Cada R8 é independentemente C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7, ou S(O)nR7, em que n é 1 ou 2;
[0018] Cada R9 é independentemente CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR11R12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7, ou S(O)nR7, em que cada n é independentemente 1 ou 2;
[0019] Cada R10 é C(O)O(C1-C6)alquila, ou halo(C1-C4)alquila;e
[0020] R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam:
[0021] i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis;
[0022] ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroá- tomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a;
[0023] iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído com 1 - 4 grupos selecionados independentemente dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis;
[0024] iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1 -5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sul- foxamida; ou
[0025] v) um anel de 6 - 14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0026] Em certos aspectos, R1 é selecionado dentre H, F, CI, Br, CF3, ou CH3. R1 é opcionalmente substituído.
[0027] Em certos aspectos, R2 é arila, cicloalquila, arilal- quila, ou heterociclila. A arila, cicloalquila, arilalquila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com 1 - 4 grupos R5 ou R5a. Em uma modalidade, R2 pode ser uma arila e a arila opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono com 1 - 4 grupos R5 ou R5a. A arila de R2 pode ser heteroarila contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona. A heteroarila e hete- rociclila de R2 podem ter um ou mais átomos de nitrogênio opcionalmente e independentemente substituídos com 1 - 4 grupos R6 ou R6a. O grupo arila de R2 pode, por exemplo, ser um grupo arila monocíclico de 5 - 6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; um grupo arila de 8-10 membros parcialmente insaturado bicíclico tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; ou um grupo arila de 8 - 10 membros bicíclico parcialmente insaturado tendo uma carboxamida ou sul- foxamida.
[0028] Em uma modalidade, a arila de R2 é um grupo arila de 5 - 6 membros monocíclico tal como fenila, pirimidinila, ou piri- dila opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre metila, etilo, fenila, 2-hidroxie- tóxi, isopropila, metóxi OC6H5, OCH2C6H5, OCH2CH2NR11R12, OCH2CH2NR7R7, OCH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3, ou NR11R12.
[0029] Em outra modalidade, R2 é um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou sulfóxido. A arila bicíclica de R2 é selecionada dentre indolila, indazolila, naftila, ou quinolinila opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre alquila, alcóxi, halo, arila, heteroarila, cicloalquila, CF3, OCF3, C(O)alquila, C(O)arila, S(O)2alquila nos átomos de carbono substituíveis ou átomo de nitrogênio, em que alquila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com hidróxi, amino ou sulfona.
[0030] Em outra modalidade, R2 é um grupo arila de 8 - 10 membros parcialmente saturado bicíclico tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona. Por exemplo, o grupo bicíclico de 8 - 10 membros parcialmente saturado é di-hidrobenzodioxinila, tetra-hidronaftila, ou di-hidroindenila opcionalmente e inde- pendentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre alquila, arila, heteroarila, alcóxi, halo, CF3, OCF3 ou SO2CH3 em átomos de carbono substituíveis.
[0031] Em certos aspectos, R3 é H, metila, ciclopropila, iso- propila, furanila, CF3 ou fenila.
[0032] Em uma modalidade, R4 é C(O)OR7 e R7 é independentemente H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, hete- roarila, ou heterociclila. C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre hidróxi, halo, amino, arila, cicloalquila, hetero- ciclila, alquila, R9 ou R10. Por exemplo, R7 é independentemente H ou C1-C10 alquila. Além disso, a C1-C10 alquila de R7 pode ser opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, amino, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, ou diC1-C6 alquilamino.
[0033] Em uma modalidade, R4 é C(O)R7 e R7 de C(O)R7 é independentemente C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 al- quinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, ha- loalquila, ou heterociclila opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou R10. Por exemplo, R7 pode ser selecionado independentemente de H ou C1-C10 alquila. A C1-C10 alquila de R7 pode ser opcionalmente e independentemente substituída com 1- 4 grupos dentre halo, hidroxila, amino, C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino ou diC1-C6 alquila- mino.
[0034] Em uma modalidade, R4 é C(O)NHR7 e R7 é independentemente H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3C12 cicloalquila, C4-C12 cicloalquenila, arila, arilalquila, ha- loalquila, ou heterociclila. C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C4-C12 cicloalquenila, arila, arilalquila, haloalquila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou R10. Em uma modalidade, R7 pode ser selecionado dentre C1-C10 alquila ou arila. A arila pode ser fenila opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre metila, metóxi, hidróxi, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, C(O)NHR7 CF3, ou SO2CH3. Substituintes preferidos são metila, metóxi, CF3, e SO2CH3. A C1-C10 alquila de R7 é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre amino, halo, hi- droxila, fenila, fenilalquila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1C6 alquilamino ou diC1-C6alquilamino.
[0035] Em uma modalidade, R4 é C(O)NR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados em que o anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o anel de 9 - 10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcionalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ou (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida. Por exemplo, o anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos hidróxi ou aminos.
[0036] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR7R7. R7 de (CH2)nNR7R7 é independentemente H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila ou heterociclila. R7 de (CH2)nR7R7 é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou R10. Por exemplo, R7 pode ser independentemente H, C1-C10 alquila, C3-C12 cicloalquila, arila, ou heterociclila e R7 é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre hidroxila, amino, arila, alquila ou halo. Em uma modalidade, R7 é independentemente H ou C1-C10 alquila. A C1-C10 alquila é opcionalmente substituída com fenila. A fenila pode ser opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais alquila, halo, amino, ou hidroxila.
[0037] Em alguns aspectos, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anelde 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionadosdentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qualR11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos éopcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 gruposselecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbonosubstituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1 -5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independente-mente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfó- xido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ou (v) um anel de 614 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente insaturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
[0038] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 3 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. O anel de 38 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroá- tomo diferente do nitrogênio ligado pode ser um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais hidróxi, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7 ou C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis. Preferivelmente, o anel de 3-8 membros é selecionado dentre azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituída com hidróxi, halo, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, ou C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
[0039] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. Os 1-3 heteroátomos são indepen-dentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e o anel de 5 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a. Por exemplo, o anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é um anel de 6 ou 7 membros saturado tendo 1 heteroátomo. O heteroátomo pode ser nitrogênio opcionalmente substituído com C1-C10 alquila, hidroxil C2-C10al- quila, ou C(O)NHR7. Alternativamente, o heteroátomo pode ser oxigênio. Em uma modalidade, o oxigênio, juntamente com R11, R12 e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, pode formar morfolino. O anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos pode ser morfolino, tiomorfolino, piperazinila, ou homopiperazinila. A piperazinila ou homopiperazinila é opcionalmente e independentemente substituída com hidróxi, C1-C10 alquila, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NHR7 ou C(O)OR7 no átomo de nitrogênio.
[0040] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel de 910 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcionalmente substituído com 1 -4 grupos independentemente selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. Por exemplo, o anel bicíclico pode formar tetra-hidroisoquino- lina. O anel bicíclico também pode conter um grupo arila dentro do anel.
[0041] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9 - 10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. Os 1-5 hete- roátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxa- mida. O anel de 9 - 10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a a um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a. O anel bicíclico também pode conter um grupo arila dentro do anel.
[0042] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos alémdo átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que osreferidos 1 -3 heteroátomos são independentemente selecionadosdentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionadosdentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveise em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6.
[0043] A presente invenção também refere-se a composições compreendendo estes compostos, métodos de preparar estes compostos, métodos de inibir a atividade de enzima, particularmente atividade de SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, RET, FLT3, JAK2 e LRRK2 cinase, por uso destes compostos, e método de tratar doença ousintomas de doença em um mamífero, particularmente onde a inibição da atividade de cinase, pode afetar o resultado da doença.
[0044] Os compostos de Fórmula (I) são úteis para inibir uma ou mais proteínas cinases e para tratar doenças e distúrbios que são mediados pelas proteínas cinases, tais como câncer, doençasautoimunes, infecção, doença cardiovascular, e doenças neurode-generativas.
[0045] Em um aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, tais composições farmacêuticas são formuladas para administração intravenosa, administração subcutânea, inalação, administração oral, administração retal, parenteral, administração intravítrea, administração intramuscular, administração intranasal, administração dérmica, administração tópica, administração ótica, administração oftálmica, administração bucal, administração traqueana, administração brônquica, ou administração sublingual. Em outras modalidades, tal composição farmacêutica é formulada como comprimidos, pílulas, cápsulas, um líquido, um inalante, uma solução de spray nasal, um supositório, uma solução, um gel, uma emulsão, um unguento, colírios ou gotas otoló- gicas.
[0046] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de inibir sinalização in vivo ou in vitro de SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1, ou TYK2, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1.
[0047] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição proliferativa de célula, tal como câncer, incluindo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas ou medicamentos dos mesmos, em que a doença ou condição proliferativa de célula inclui, por exemplo, linfoma, osteossarcoma, melanoma, câncer de mama, câncer renal, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer neuronal, câncer de pulmão, câncer uterino ou câncer gastrointestinal. Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de inibir o crescimento de células de câncer com o composto da reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0048] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um medicamento para tratar uma doença, distúrbio ou condição mediado por SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1, ou TYK2 em um paciente incluindo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do composto de Fórmula (I).
[0049] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso do composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, distúrbio ou condição mediado por SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAKl, ou TYK2.
[0050] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para inibir uma proteína cinase, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeutica- mente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou composição farmacêutica do mesmo. A proteína cinase inclui, mas não está limitado a, SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1, ou TYK2 cinase.
[0051] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para inibir uma proteína cinase, compreendendo contatar uma célula com o composto de Fórmula (I). Em certa modalidade, o composto de Fórmula (I) inibe eficazmente a atividade de uma ou mais cinases selecionadas dentre SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDG- FRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1, ou TYK2.
[0052] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por proteína cinase incluindo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, uma composição farmacêutica ou um medicamento do mesmo. A proteína cinase inclui, mas não está limitada a, SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDG- FRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1, ou TYK2.
[0053] Em certas modalidades, doenças ou condições mediadas por proteína cinase são doenças ou condições inflamatórias, doenças das vias respiratórias ou doenças ou condições autoimunes, tal como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sín- drome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcera- tiva, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, artrite reumatoide, esclerose múltipla, câncer, câncer de mama, doenças associadas ao HIV ou lúpus.
[0054] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição neurológica/neurodegenerativa administrando-se a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em certa modalidade, tal doença ou condição neuroló- gica/neurodegenerativa inclui, por exemplo, doença de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerose múltipla, neuropatias, doença de Parkinson, trauma cirúrgico ou contuso (incluindo disfunção cognitiva pós-cirúrgica e lesão na medula espinhal ou no tronco cerebral), bem como os aspectos neurológicos de distúrbios tais como doença de disco degenerativa e ciática.
[0055] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma doença cardiovascular administrando-se a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável. Uma tal doença cardiovascular afeta o coração ou vasos sanguíneos e inclui, por exemplo, aterosclerose, arritmia, angina, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vascular cerebral, arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão, ou um tecido, lesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico, ou traumático, hipertensão, cardiopatia valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal, vasoconstrição, anormalidade vascular, ou inflamação.
[0056] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratar uma doença ou condição mediada por cinase administrando-se a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um segundo agente terapêutico.
[0057] Nos métodos anteriores para usar o composto da invenção, o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável é administrado a um sistema compreendendo células ou tecidos. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), um sal farmaceu- ticamente aceitável, uma composição farmacêutica ou um medicamento do mesmo é administrado a um indivíduo humano ou animal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0058] A presente invenção fornece um grupo de derivado de pirolopirimidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são úteis para inibir uma ou mais proteínas cinases e para tratar doenças e distúrbios que são mediados pela proteína ci- nase, por exemplo, doença ou distúrbio proliferativo de célula tal como câncer, doenças autoimunes, infecção, doença cardiovascular, e doença e distúrbio neurodegenerativo tal como doença de Alzheimer. A presente invenção também fornece métodos para sintetizar e administrar os derivados pirollopirimidina. A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção juntamente com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também fornece intermediários úteis gerados durante a síntese dos compostos derivados de pi- rolopirimidina.
[0059] A presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou estereoisômero individual, mistura de isômeros, ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos,
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[0060] X é CH ou N.
[0061] R1 é selecionado dentre H, halo, CN, C1-C10alquila, ou halo(C1-C4)alquila. Por exemplo, R1 pode ser H, F, CI, Br, CF3 ou CH3. C1-C10alquila, ou halo(C1-C4)alquila de R1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes adequados, por exemplo, halo, amino, hidróxi, alcóxi, ou haloalquila.
[0062] R2 é arila, cicloalquila, arilalquila, ou heteroci- clila. O grupo arila, cicloalquila, arilalquila, ou heteroci- clila de R2 é opcionalmente e independentemente substituído em um ou mais átomos de carbono com 1 -4 grupos R5 ou R3a; e em umou mais átomos de nitrogênio com 1 -4 grupos R6 ou R6a. R2 podeser um grupo arila, arilalquila, ou heterociclila tendo um ou mais heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre,sulfóxido, sulfona, carboxamida, ou sulfoxamida. Tal hetero- arila, heteroarilalquila, ou heterociclila de R2 tem um ou mais heteroátomos de nitrogênio opcionalmente e independentemente substituídos com 1 - 4 grupos R6 ou R6a.
[0063] Os grupos arila de R2, e em geral, incluem, mas não são limitados a: (1) um grupo arila monocíclica de 5-6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; (2) um grupo arila bicíclico de 8 -10 membros tendo 0-5 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; (3) um grupo arila bicíclico de 8-10 membros parcialmente saturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; ou (4) um grupo arila bicíclico de 8-10 membros parcialmente saturado tendo uma carboxamida ou sulfoxamida. Exemplos não limitantes dos grupos arila de R2 incluem fenila, 3-clorofenila, 2,6-di- bromofenila, pirimidinila, piridila, 3-metilpiridila, benzotie- nila, 2,4,6-tribromofenila, 4-etilbenzotienila, furanila, ben- zofuranila, indolila, indazolila, di-hidrobenzodioxinila, di- hidroindenila, 3,4-dietilfuranila, naftila, tetra-hidronaftila, quinolinila, 4,7-dicloronaftila, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol e similares. O grupo arila de R2 pode ser opcionalmente substituído.
[0064] Especificamente, R2 pode ser um grupo arila monocíclico de 5-6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Por exemplo, a arila monocíclica de 5 - 6 membros de R2 é fenila opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre metila, etila, isopropila, metóxi, 2-hidroxietóxi, CF3, OC6H5, OCH2C6H5, OCH2CH2NR11R12, OCH2CH2NR7R7, OCH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3, ou NR11R12. Hidroxie- tóxi é OCH2CH2OH. Brevemente, R11R12 de OCH2CH2NR11R12, OCH2C(O)NR11R12, ou NR11R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados pode formar: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo he- teroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, por exemplo, piirolidinila ou piperidinila; ou (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, por exemplo, morfolino, piperazinila, ou homopipe- razinila. Descrições de R11R12 são também discutidas em detalhes abaixo.
[0065] R2 pode ser um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona. Por exemplo, o grupo arila de 8-10 membros bicíclico pode ser selecionado de indolila, indazolila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzofu- ranila, naftila, ou quinolinila opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre alquila, arila, heteroarila, alcóxi, halo, haloalquila, cicloalquila, ou sulfona, tal como CF3, OCF3, C(O)C6H5, ou S(O)2CH3 nos átomos de carbono substituíveis ou átomo de nitrogênio, em que alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com hidroxila, amino, ou sulfona.
[0066] R2 pode ser um grupo de 8-10 membros parcialmente saturado bicíclico tendo um anel de fenila fundido a um anel car- bocíclico ou heterocíclico não aromático tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona. Por exemplo, o grupo de 8-10 membros parcialmente saturado bicíclico é di-hidroindenila, tetra- hidronaftila, ou di-hidrobenzodioxinila opcionalmente e inde-pendentemente substituída com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre alquila, arila, heteroarila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, ou SO2CH3 aos átomos de carbono substituíveis.
[0067] R3 pode ser H, halo, CN ou R7. Por exemplo, R3 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila, cicloalquila, ou arila. Preferivelmente, R3 é selecionado dentre H, ciclopropila, isopropila, furanila, metila, etila, CF3, ou fenila. A metila, etila, ou fenila podem ser opcionalmente e independentemente substituídas com um ou mais grupos selecionados dentre halo, arila, cicloal- quila, heterociclila, alquila, R9, ou R10.
[0068] Cada R5 é independentemente selecionado dentre halo, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, O(CH2)nNR7R7, O(CH2)nNR11R12, O(CH2)nR7, O(CH2)nC(O)NR11R12, O(CH2)nC(O)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, NO2, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7, ou NR11R12. Cada n é independentemente 1 ou 2.
[0069] Cada R5a é amino, halo, hidróxi, C1-C10 alquila, C2- C10alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12cicloalquila, C5- C10cicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila independentemente selecionado. A C1-C10 alquila, C2-C10alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12cicloalquila, C5- C10cicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de R5a é opcionalmente e independentemente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, alquila, R9, ou R10.
[0070] Cada R6 é independentemente R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, CO2(C1-C6alquil), C(O)NR7R7, SO2NR7R7, ou SO2R7.
[0071] Cada R6a é independentemente hidróxi, C1C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C10 cicloalquenila, haloalquila. Cada grupo de R6a é opcionalmente e independentemente substituído com 1-3 grupos selecionados dentre hidróxi, arila, alquila, halo, R9, ou R10.
[0072] Cada R7 é independentemente H, C1-C10alquila, C2-C10al- quenila, C3-C10alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12cicloal- quenila, arila, aril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila. A C1-C10alquila, C2-C10alquenila, C3-C10al- quinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12cicloalquenila, arila, aril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- clila, alquila, halo, amino, hidróxi, R9, ou R10.
[0073] Cada R8 é independentemente C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 ou S(0)NR7. n é 1 ou 2.
[0074] Cada R9 é independentemente CF3, SR7, OR7, NR7R7, NRNR12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7, ou S(O)nR7, em que cada n é independentemente 1 ou 2. Cada n é independentemente 1 ou 2.
[0075] Cada R10 é C(O)O(C1-C6)alquila ou halo(C1-C4)alquila.
[0076] R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado inclui, mas não está limitado a, azetidinila, pirroli- dinila, ou piperidinila, opcionalmente e independentemente substituída com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos inclui, mas não está limitado a, mor- folino, tiomorfolino, piperazinila ou homopiperazinila opcio-nalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído com 1-4 grupos independentemente selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1 -5 heteroá- tomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ou (v) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1 -3 heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
[0077] R4 é selecionado dentre (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O) R11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)„SR7, (CH2)„S(O)nR7, ou (CH2)nS(O)nNR7R7. Cada n é independentemente 1 ou 2.
[0078] Quando R4 é C(O)OR7, R7 de C(O)OR7 é H, C1-C10oalquila, C2-C10 alquenila, C3-C10alquinila, C3-C12cicloalquila, C5- C12cicloalquenila, arila, haloalquila ou heterociclila. A C1- C10alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10alquinila, C3-C12cicloal- quila, C5-C12cicloalquenila, arila, haloalquila, ou heteroci- clila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heteroci- clila, alquila, R9 ou R10. Quando R4 é C(O)OR7, R7 é preferivelmente metila, etila ou propila opcionalmente e independente-mente substituída com um ou mais grupos selecionados dentre halo, hidróxi, amino, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, ou diC1-C6 alquilamino.
[0079] Quando R4 é C(O)R7, R7 de C(O)R7 é independentemente H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 ci- cloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila ou hete- rociclila. O grupo representado por R7 é opcionalmente e independentemente substituído com 1-3 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou R10. Por exemplo, R7 pode ser selecionado de H ou C1-C10 alquila e o grupo R7 pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, amino, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino ou diC1-C6 alquilamino.
[0080] Quando R4 é C(O)NHR7, R7 de C(O)NHR7 é selecionado dentre H, C1-C10alquila, C2-C10alquenila, C3-C10alquinila, C3- C12cicloalquila, C5-C12cicloalquenila, arila, haloalquila, he- teroarila, ou heterociclila. A C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 -4 grupos selecionadosdentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou R10. Em uma modalidade, R7 é fenila e a fenila pode ser opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2, ou 3 gruposselecionados dentre metila, etilo, metóxi, CF3, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, ou SO2CH3. R7 pode ser C1-C10 alquila e o grupo C1-C10 alquila é opcionalmente e independentemente substituído com 1-3 grupos selecionados dentre amino, halo, hidróxi, fenila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, ou diC1-C6 alquilamino.
[0081] Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam:(i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturadoou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em umou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroá-tomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados,em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfó- xido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente eindependentemente substituído com 1 -4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e emum ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a;(iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturadobicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 14 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ou (iv) um anel de 9-10 membros saturadoou parcialmente saturado bicíclico tendo 1 -5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que osreferidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida.
[0082] Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. Por exemplo, o anel de 38 membros saturado ou parcialmente saturado sem heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado pode ser azetidinila, pir- rolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre hidróxi, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NHR7, NHCOR7, NHC(O)NHR7, ou NR7R7 em átomos de carbono substituíveis.
[0083] Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. Os 1 - 3 heteroátomos do anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido. O anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1- 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. Os heteroá- tomos podem ser um ou mais átomos de nitrogênio e o um ou mais átomos de nitrogênio pode(m) ser opcionalmente e independentemente substituído(s) com 1-4 grupos de R6 ou R6a.
[0084] Quando R4 é C(O)NRNR12, R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcionalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado poder ter um grupo arila dentro do anel bicíclico.
[0085] Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. Os 1-5 heteroátomos são independen-temente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sul- fóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida. O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 he- teroátomos pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1- 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. Os 1 -5 heteroátomos podem ser um ou mais átomos de nitrogênio e o um ou mais átomos de nitro-gênio pode(m) ser opcionalmente e independentemente substitu- ído(s) com 1-4 grupos R6 ou R6a. O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos pode conter um grupo arila dentro do grupo bicíclico.
[0086] Quando R4 é (CH2)nNR7R7, R7 de (CH2)nNR7R7 é independentemente selecionado dentre H, C1-C10alquila, C2-C10alquenila, C3-C10alquinila, C3-C12cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila. C1- C10alquila, C2-C10alquenila, C3-C10alquinila, Cj-Cncicloal- quila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9, ou R10. Por exemplo, R7 pode ser independentemente H ou C1-C10alquila e R7 é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre hidróxi, amino, arila, alquila ou halo. Em uma modalidade, a C1C10 alquila é opcionalmente substituída com fenila. A fenila pode ser opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais alquila, halo, amino, hidróxi, alcóxi, ou CF3.
[0087] Quando R4 é (CH2)nNR11R12, R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico anel não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 1- 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 he- teroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ou (v) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
[0088] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado anel não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. O anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do nitrogênio ligado pode ser um anel de 4, 5 ou 6 membros saturado opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono substituíveis. Preferivelmente, o anel de 3-8 membros é azetidinila, pirrolidinila, ou piperi- dinila opcionalmente e independentemente substituído com 1-2 grupos selecionados dentre hidróxi, halo, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, ou C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
[0089] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. Os 1-3 heteroátomos são indepen-dentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e o anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a. Por exemplo, o anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é um anel de 6 ou 7 membros saturado tendo 1 heteroátomo. O heteroátomo pode ser nitrogênio opcionalmente substituído com C1-C10alquila, hidroxilC2-C10alquila, ou C(O)NHR7. Alternativamente, o heteroátomo pode ser oxigênio. Em uma modalidade, o oxigênio, juntamente com R11, R12 e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, pode formar mor- folino. Adequadamente, o anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos pode ser morfo- lino, tiomorfolino, piperazinila, ou homopiperazinila. A pipe- razinila ou homopiperazinila é opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais grupos selecionados dentre hidróxi, C1-C10 alquila, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NHR7, ou C(O)OR7 em um átomo de nitrogênio.
[0090] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel de 910 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é tetra- hidroisoquinolina opcionalmente substituída com 1-4 grupos independentemente selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. O anel bicíclico também pode conter um grupo de arila dentro do anel.
[0091] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. Os 1-5 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida, ou sulfoxamida. O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1 -5 heteroátomos pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a. O anel bicíclico também pode conter um grupo arila dentro do anel.
[0092] Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
[0093] O termo "alquila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como "arilalquila" ou" cicloalquila" refere-se a um radical de hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 1 a 15 átomos de carbono (a menos que declarado de outra maneira) e inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, iso-pen- tila, n-hexila e similares. Uma alquila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0094] O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico e inclui, por exemplo, ciclopropila, cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila, ciclobu- tila, adamantila, norpiranila, decalinila, norbornila, ciclo- hexila, ciclopentila, e similares. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[0095] O termo "hétero" refere-se à substituição de pelo menos um membro de átomo de carbono em um sistema de anel com pelo menos um heteroátomo tais como N, S, e O.
[0096] O termo "heterocicloalquila" significa um anel monocí- clico ou policíclico não aromático incluindo átomos de carbono e hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona, ou sulfó- xido. Um grupo heterocicloalquila pode ter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono ou ligações duplas de carbono-hetero- átomo no grupo de anel contanto que o grupo de anel não seja tornado aromático por sua presença. Exemplos de grupos hetero- cicloalquila incluem azetidinila, aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, morfolino, tio- morfolino, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, tetra- hidropiranila, piranila, e similares. Um grupo heterocicloal- quila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[0097] Conforme aqui usado, o termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0098] Conforme aqui usado, o termo "alquenila" refere-se a radicais de hidrocarboneto lineares e ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla e inclui etenila, 3- buten-1-ila, 2-etenilbutila, 3-hexen-1-ila, e similares. Uma al- quenila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0099] Conforme aqui usado, o termo "alquinila" refere-se aos radicais de hidrocarboneto lineares e ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação tripla e inclui etinila, 3- butin-1-ila, propinila, 2-butin-1-ila, 3-pentin-1-ila, e similares. Uma alquinila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0100] Conforme aqui usado, o termo "alcóxi" refere-se aos grupos alquila acima ligados a oxigênio, exemplos dos quais incluem metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi, e similares. Além disso, alcóxi também refere-se a poliéteres tal como -O-(CH2)2- O-CH3, e similares. Um alcóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[0101] Conforme aqui usado, o termo "arila" refere-se a grupos não substituídos ou substituídos monocíclicos aromáticos ou po- licíclicos e inclui, por exemplo, fenila e naftila. O termo "arila" também inclui um anel de fenila fundido a um anel car- bocíclico ou heterocíclico não aromático. O termo "arila" pode ser alternadamente usado com "anel de arila", “grupo aromático" e "anel aromático". Grupos heteroarila têm 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N. Grupos heteroarila têm 1-3 heteroátomos em um grupo aromático de 5-8 membros. Uma arila ou heteroarila pode ser um grupo mono ou bicíclico aromático. Grupos arila e hete- roarila típicos incluem, por exemplo, fenila, quinolinila, in- dazoila, indolila, di-hidrobenzodioxinila, 3-clorofenila, 2,6- dibromofenila, piridila, pirimidinila, 3-metilpiridila, ben- zotienila, 2,4,6-tribromofenila, 4-etilbenzotienila, furanila, 3,4-dietilfuranila, naftila, 4,7-dicloronaftila, pirrol, pira- zol, imidazol, tiazol, e similares. Uma arila ou heteroarila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substi- tuintes adequados.
[0102] Conforme aqui usado, o termo "haloalquila" refere-se a qualquer radical de alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um átomo de halogênio. Exemplos de haloalquila incluem -CF3, -CFH2, -CF2H, e similares.
[0103] Conforme aqui usado, o termo "arilalquila" refere-se a qualquer radical de alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um grupo arila. Exemplos de arilalquila incluem benzila (C6H5CH2 -) e similares.
[0104] Conforme aqui usado, o termo "hidroxila" ou "hidroxi" refere-se a -OH.
[0105] Conforme aqui usado, o termo "amino" refere-se a -NH2.
[0106] Conforme aqui usado, o termo "hidroxialquila" refere- se a qualquer derivado de hidroxila de radical de alquila. O termo "hidroxialquila" inclui qualquer radical de alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituído por um grupo -OH.
[0107] Conforme aqui usado, o termo "painel de cinase" refere- se a uma lista de cinases, incluindo, mas não limitada a, ABL1(E255K)-fosforilada, ABL1 (T315I)-fosforilada, ABL1-fosfo- rilada, ACVR1B, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEK1, CSF1R, CSNK1D, CSK1G2, DCAMKL1, DYRK1B, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2, FGFR3, FLT1, FLT3, FLT4, GSK3B, IGF1R, IKKα, IKK-β, INSR, JAK2(JH1 domínio-catalítico), JAK3(JHldomain-catalítico), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEK1, MEK2, MET, MKNK1, MKNK2, MLK1, MTOR, p38-alfa, p38- beta, PAK1, PAK2, PAK4, PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIM1, PIM2, PIM3, PKAC-alfa, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAF1, RET, RIOK2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE2, TRKA, TSSK1B, TYK2(JH1 domínio-catalítico), ULK2, VEGFR2, YANK3 e ZAP70. Painéis de ensaio de cinase contendo as cinases descritas aqui estão comercialmente disponibilizados por inibidores de cinase de perfil bioquímico para sua seletividade.
[0108] Conforme aqui usado, o termo "distúrbio dermatológico" refere-se a um distúrbio de pele. Tais distúrbios dermatológicosincluem, mas não estão limitados a, distúrbios proliferativos ou inflamatórios da pele tal como, dermatite atópica, distúrbiosbolhosos, colagenoses, eczema por dermatite de contato, Doença de Kawasaki, rosácea, Síndrome de Sjogren-Larsso, e urticária.
[0109] Conforme aqui usado, o termo "doença neurogenerativa" ou "distúrbio do sistema nervoso" refere-se as condições que alteram a estrutura ou função do sistema nervoso do cérebro, medula espinhal ou periférico, incluindo mas não limitado à doença de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerose múltipla, neuropatias, doença de Parkinson, aquelas encontradasdepois de trauma cirúrgico ou contuso (incluindo disfunção cognitiva pós-cirúrgica e lesão na medula espinhal ou no tronco cerebral), bem como os aspectos neurológicos de distúrbios tais como doença de disco degenerativa e ciática. O acrônimo "CNS" refere-se ao sistema nervoso central (do cérebro e medula espinhal).
[0110] Conforme aqui usado, o termo "doença das vias respiratórias" refere-se a doenças que afetam os órgãos que estão envolvidos na respiração, tais como o nariz, garganta, laringe, traqueia, brônquios e pulmões. Doenças das vias respiratóriasincluem, mas não estão limitadas a, asma, síndrome da angústia respiratória do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma severa aguda, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alergênio, asma sensível à aspirina, asma induzida por exercício, hiperventilação isocápnica, asma de início da infância, asma de início da vida adulta, asma variante de tosse, asma profissional, asma resistente a esteroide, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica ou enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial e/ou inflamação nas vias aéreas e fibrose cística, e hipoxia.
[0111] Conforme aqui usado, o termo "câncer" refere-se a um crescimento anormal de células que tendem a proliferar-se de um modo descontrolado e, em alguns casos, metastatizarem. Os tipos de câncer incluem, mas não são limitados a, tumores sólidos, tais como aqueles da bexiga, intestino, cérebro, mama, endomé- trio, coração, rim, pulmão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tiroide), próstata, pele (melanoma) ou tumores hematológicos (tais como as leucemias).
[0112] Conforme aqui usado, o termo "distúrbios inflamatórios" referem-se áquelas doenças ou condições que são caracterizadas por um ou mais dos sinais de dor (dolor, da geração de substâncias nocivas e da estimulação dos nervos), calor (calor, de vasodilatação), vermelhidão (rubor, da vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado), inchaço (tumor, do influxo excessivo ou derramamento restringido de fluido), e perda da função, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente. A inflamação toma muitas formas e inclui, mas não está limitada à inflamação que é um ou mais dos seguintes, aguda, adesiva, atrofiada, catarral, crônica, cirrótica, difusa, disseminada, exsudativa, fi- brinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hiper- trófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, pa- renquimatosa, plástica, produtiva, proliferativa, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática e/ou ulcerativa. Distúrbios inflamatórios também incluem, sem estar limitados àqueles que afetam os vasos sanguíneos (poliar- terite, arterite temporal); articulações (artrite: cristalina, osteopsoriática, reativa, reumatoide, de Reiter); trato gastrointestinal; pele (dermatite); ou múltiplos órgãos e tecidos (lúpus eritematoso sistêmico).
[0113] Conforme aqui usado, o termo "doença cardiovascular" refere-se a doenças que afetam o coração ou vasos sanguíneos ou ambos, incluindo mas não limitadas à aterosclerose, arritmia, angina, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vascular cerebral, arte- riopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão, ou um tecido, lesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico, ou traumático, hipertensão, cardiopatia valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal, vasoconstrição, anormalidade vascular, ou inflamação.
[0114] Conforme aqui usado, o termo "doença óssea" significa uma doença ou condição óssea, incluindo, mas não limitada a, remodelagem óssea imprópria, perda ou ganho, osteopenia, osteomalacia, osteofibrose, osteoporose e doença de Paget.
[0115] Conforme aqui usado, o termo "inibidor" refere-se a um composto que inibe uma ou mais cinases descritas aqui. Por exemplo, o termo "inibidor de SYK" refere-se a um composto que inibe o receptor de SYK ou reduz seu efeito sinalizador.
[0116] Conforme aqui usado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a um material, tal como portador ou diluente que não ab-rogam a atividade biológica ou propriedades dos compostos descritos aqui. Tais materiais são administrados a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira danosa com quaisquer dos componentes da composição em que está contido.
[0117] Conforme aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto que não causa irritação significante a um organismo ao qual é administrado e não ab-roga a atividade biológica e propriedades dos compostos descritos aqui.
[0118] Conforme aqui usado, o termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um composto descrito aqui com outros componentes químicos, tais como portadores, estabilizadores, di- luentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes.
[0119] Conforme aqui usado, o termo "pró-fármaco" refere-se a um agente que é convertido no fármaco de origem in vivo.
[0120] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por proteína cinase" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de proteína cinase imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por proteínas cinases descritas aqui. Tais estados de doença incluem, mas não estão limitados a, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sín- drome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcera- tiva, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, distúrbios bolhosos, colage- noses, eczema por dermatite de contato, Doença de Kawasaki, rosácea, Síndrome de Sjogren-Larsso, artrite reumatoide, esclerose múltipla, síndrome intestinal inflamatória, HIV, lúpus, linfoma, osteossarcoma, melanoma, câncer de mama, câncer renal, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer ovari- ano, câncer pancreático, câncer neuronal, câncer de pulmão, câncer uterino, câncer gastrointestinal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, osteoporose, osteopenia, osteomalacia, oste- ofibrose, doença de Paget, diabetes, distúrbios proliferativos de vaso sanguíneo, doenças oculares, doença cardiovascular, re- estenose, fibrose, aterosclerose, arritmia, angina, isquemia mi- ocárdica, infarto miocárdico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vascular cerebral, arteriopatia obstrutiva periférica, lesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico ou traumático, hipertensão, cardiopatia valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal, vasoconstrição, anormalidade vascular, rejeição a transplante e doenças infecciosas que incluem infecções virais e fúngicas.
[0121] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por cinase" ou "doença mediada por cinase" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de cinase imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por um mecanismo de cinase. Por exemplo, “doença mediada por SYK" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de SYK. Tais estados de doença mediados por SYK incluem, mas não são limitados a, inflamatórios, doenças das vias respiratórias e doenças autoimunes, tal como, apenas por meio de exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDs), colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, artrite reumatoide, esclerose múltipla, câncer, doença associada ao HIV e lúpus.
[0122] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por PYK2" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de PYK2 imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de PYK2 cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, osteoporese, artirite, leuce-mia mieloide, hipo-osmolaridade, sarcoma, crise blástica, glioma, eritroleucemia e câncer.
[0123] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por ZAP70" ou uma "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de ZAP70 imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de ZAP70 cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, doenças de imunodefi-ciência caracterizadas por uma ausência seletiva de células T positivas de CD8.
[0124] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por FAK" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de FAK imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de FAK cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, câncer, degeneração macular ou uma condição associada com níveis de angiogênese aberrantemente aumentados.
[0125] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por PIM1" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de PIM1 imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de PIM1 cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, câncer, doenças mieloprolifas, doenças autoimunes, reações alérgicas e síndromes de rejeição a transplante de órgão.
[0126] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por FLT3" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de FLT3 imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de FLT3 cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, leucemia incluindo leucemia mielogenosa aguda ou uma condição associada com níveis de FLT3 cinase aberrantemente aumentados.
[0127] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por RET" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de RET imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de RET cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, câncer de tireoide, uma condição associada com níveis de RET cinase aberrantemente aumentados.
[0128] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por JAK2" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de JAK2 imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de JAK2 cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, policitemia vera, trombocite- mia essencial, outros distúrbios mieloproliferativos câncer, ou uma condição associada com níveis de JAK2 cinase aberrantemente aumentados.
[0129] Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por LRRK2" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de LRRK2 imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de LRRK2 cinase. Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, doença de Parkinson, outra doença neurodegenerativa ou uma condição associada com níveis de angiogênese aberrantemente aumentados.
[0130] Conforme aqui usado, o termo "quantidade terapeutica- mente eficaz" refere-se a qualquer quantidade de um composto que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta no tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro de seu escopo, quanti-dades eficazes para realçar a função fisiológica normal.
[0131] Conforme aqui usado, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se a métodos de aliviar, reduzir ou melhorar um sintoma de doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibir a doença ou condição, interromper o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença ou condição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando uma condição causada pela doença ou condição, ou interrupção dos sintomas da doença ou condição profilaticamente e/ou terapeutica- mente.
[0132] Conforme aqui usado, o termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto (nesta invenção, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um solvente. Tais solventes com a finalidade da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem água, acetona, metanol, etanol e ácido acético. Preferi-velmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos não limitantes de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem água, etanol e ácido acético.
[0133] Conforme aqui usado, o termo "indivíduo" ou "paciente" abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não são limitados a, humanos, chimpanzés, macacos, gado, cavalos, ovelha, cabras, suínos; coelhos, cachorros, gatos, ratos, camundongos, cobaias, e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não são limitados a, pássaros, peixe e similares.
[0134] Conforme aqui usado, o termo "administração" ou "administração do composto objeto" refere-se a fornecer um composto da invenção a um indivíduo em necessidade de tratamento.
[0135] Conforme aqui usado, o termo "portador" refere-se a compostos químicos ou agentes que facilitam a incorporação de um composto descrito aqui em células ou tecidos.
[0136] Conforme aqui usado, o termo "aceitável" com respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, quando aqui usado, significa que não têm nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo a ser tratado.
[0137] Conforme aqui usado, o termo "diluente" refere-se a compostos químicos que são usados para diluir um composto descrito aqui antes da liberação. Diluentes também podem ser usados para estabilizar os compostos descritos aqui.
[0138] Conforme aqui usado, o termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantia suficiente de um composto descrito aqui a ser administrado, o qual aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada.
I. Proteínas cinases Humanas
[0139] Proteínas cinases desempenham um papel central no regulamento de uma ampla variedade de processos celulares e manutenção do controle sobre a função celular. Proteínas cinases catalisam e regulam o processo de fosforilação, por meio do qual as cinases ligam-se covalentemente os grupos fosfato as proteínas ou alvos de lipídio com respeito a uma variedade de sinais extracelulares. Exemplos de tais estímulos incluem hormônios, neurotransmissores, fatores de diferenciação e crescimento, eventos de ciclo celular, tensões ambientais e tensões nutricionais. Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas a crescimento, migração, diferenciação celular, secreção de hormônios, ativação de fatores de trans-crição, contração de músculo, metabolismo de glicose, controle de síntese de proteína, e regulamento do ciclo celular.
[0140] Os compostos da presente invenção foram avaliados contra o painel de cinase e inibiram a atividade de pelo menos uma cinase no painel. Exemplos de cinases incluem, mas não são limitados a SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1, ou TYK2 cinases e formas mutantes das mesmas. Como tais, os compostos e composições da invenção são úteis para tratar doenças ou distúrbios nos quais tais cinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia de uma doença ou distúrbio associado com tais cinases. Tais doenças ou distúrbios incluem, mas não são limitados a, câncer pancreático, tiroide papilar, carcinoma, carcinoma ovariano, carcinoma cístico adenoide humano, câncer pulmonar de células não pequenas, carcinoma de mama secretório, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, leucemia mielogenosa aguda, psoríase, metástase, dor relacionada ao câncer, e neuroblastoma, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças óseas, doenças metabólicas, doença neurológica e neurodegenerativa, câncer, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, alergias e asma, doença de Alzheimer e doenças relacionadas a hormônio, distúrbios proli- ferativos benignos e malignos, doenças resultantes da ativação imprópria do sistema imune e doenças resultantes da ativação imprópria dos sistemas nervosos, rejeição ao aloenxerto, doença de enxerte vs. anfitrião, retinopatia diabética, neovasculari- zação coroide devido à degeneração macular relacionada à idade, psoríase, artrite, osteoartrite, artrite reumatoide, invasão de pano sinovial em artrite, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes melito, angiopatia diabética, retinopatia da prematu-ridade, hemangiomas infantis, cânceres de pulmão de célula não pequena, bexiga e cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, câncer gástrico e pancreático, psorí- ase, fibrose, aterosclerose, reestenose, doença autoimune, alergia, doenças das vias respiratórias, asma, rejeição ao transplante, inflamação, trombose, recipiente retinal, proliferação, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, colite ulcera- tiva, doenças ósseas, rejeição a transplante ou ao transplante de medula óssea, lúpus, pancreatite crônica, cachexia, choque séptico, doenças ou distúrbios de pele fibroproliferativas e diferenciativas, doença do sistema nervoso central, doença neu- rodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios ou condições relacionadas ao dano de nervo e degeneração de axônio subsequente a uma lesão cerebral ou da medula espinhal, câncer agudo ou crônico, doenças oculares, infecções virais, cardiopatia, doenças de pulmão ou pulmonares ou doenças de rim ou renais e bronquite.
[0141] Os compostos descritos aqui são inibidores da atividade de cinase e têm benefício terapêutico no tratamento de distúrbios associados com atividade de cinase imprópria, em particular no tratamento e prevenção de estados de doença mediadas por cinase. Então, a presente invenção fornece métodos de regular, e em particular inibir, cascatas de transdução de sinal nas quais uma cinase desempenha um papel. O método geralmente envolve administrar a um indivíduo ou contatar uma célula expressando a cinase com uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui, pró-fármaco, ou um sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição do mesmo, para regular ou inibir a cascata de trans- dução de sinal. Os métodos são também usados para regular, e em particular inibir, processos a jusantes ou respostas celulares eliciadas por ativação da cascata de transdução de sinal de cinase particular. Os métodos também são praticados em contextos in vitro ou em contextos ex vivo como um método terapêutico para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por ou associadas com a ativação da cascata de transdução de sinal dependente de cinase.
2. Composição Farmacêutica
[0142] Para os usos terapêuticos de compostos fornecidos aqui, incluindo compostos de Fórmula (I), ou sais, solvates, N-óxidos, pró-fármacos e isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais compostos são administrados em quantidades terapeuticamente eficazes sozinhas ou como parte de uma composição farmacêutica.
[0143] Consequentemente, fornecidas aqui são composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um composto fornecido aqui, incluindo pelo menos um composto de Fórmula (I), sais e/ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um ou maisportadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, adjuvantes ou excipientes. Além disso, tais compostos e composições são administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Os métodos de administração de tais compostos e composições incluem, mas não são limitados a, administração intravenosa, inalação, administração oral, administração retal, parenteral, administração intravítrea, administração subcutânea, administração intramuscular, administração intranasal, administração dérmica, administração tópica, administração oftálmica, administração bucal, administração tra- queal, administração bronquial, administração sublingual ou administração ótica. Compostos fornecidos aqui são administrados por meio de formulações farmacêuticas conhecidas, incluindo comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou intramuscular, loções, géis, unguentos, ou cremes para administração tópica, e similares.
[0144] A quantidade terapeuticamente eficaz variará, dependendo, entre outros, da doença indicada, da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto administrado, do modo de administração e do tratamento desejado. A dosagem exigida variará, também dependendo do modo de admi-nistração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado.
[0145] Formas de sal farmaceuticamente aceitável incluem sais farmaceuticamente aceitáveis ácidos/aniônicos ou básicos/catiô- nicos. Sais farmacêuticamente aceitáveis ácidos/aniônicos incluem, sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edissilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, ma- lato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, um- cato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfate/difos- fato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, su- cinato, sulfato, hidrogenossulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, e trietiodeto. Sais farmaceuticamente aceitáveis bá- sicos/catiônicos incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, dietanolamina, N-metil-D-glicamina, L-lisina, L-argi- nina, amônio, etanolamina, piperazina e trietanolamina.
[0146] Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é formado por reação da forma de base livre forma um composto de Fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado incluindo, mas não limitado a, ácido bromídrico, clorídrico, sulfú- rico, nítrico, fosfórico, sucínico, maleico, fórmico, acético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, lático, benzoico, sa- licílico, glutâmico, aspártico, p-toluenossulfônico, benzenos- sulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfô- nico tal 2-naftalonossulfônico, ou hexanoico. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode compreender ou ser, por exemplo, um bromidrato, clori- drato, sulfato, nitrato, fosfato, sucinato, maleato, formarato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, ben- zoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftale- nossulfonato (por exemplo, 2-naftalenossulfonato) ou sal de he- xanoato.
[0147] O ácido livre ou formas de base livres dos compostos da invenção podem ser preparados do sal de adição de base correspondente ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido em base livre correspondente tratando-se com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente tratando-se com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[0148] Pró-fármaco dos compostos da invenção pode ser preparado por métodos conhecidos por alguém de experiência na técnica (por exemplo, veja Saulnier e outro, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985; os ensinamentos completos dos quais estão aqui incorporados por referência).
[0149] Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos por alguém de experiência na técnica. (por exemplo, vide, T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999, os ensinamentos completos dos quais estão aqui incorporados por referência).
[0150] Compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diaste- reômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. (vide, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H., Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981, os ensinamentos completos dos quais estão aqui incorporados por referência).
[0151] Compostos de Fórmula (I) são feitos por processos descritos aqui e nos Exemplos. Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) são feitos por: (a) conversão opcional de um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; (c) conversão opcional de uma forma de sal de um composto da invenção a uma forma de não sal; (d) conversão opcional de uma forma não oxidada de um composto da a invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) resolução opcional de um isômero individual de um composto da invenção de uma mistura de isômeros; (f) conversão opcional de um composto de não derivado da invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e (g) conversão opcional de um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma de não derivado.
[0152] Os ensinamentos de todas as patentes, pedidos publicados e referências citadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade.
EXEMPLOS
[0153] A presente invenção é também exemplificada pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação de compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção. Os exemplos são apenas para propósito ilustrativo e não são pretendidos, nem devem ser interpretados como limitantes da invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica evidenciarão que variações e modificações podem ser feitas sem mudar o escopo da invenção. Esquema Geral 1 (Método I)
Figure img0003
Esquema Geral 2 (Método I)
Figure img0004
Esquema Geral 3 (Síntese de Amida)
Figure img0005
Esquema Geral 4 (Intermediário 5 e 9)
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[0154] Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para propósito ilustrativo e não devem ser interpretados como limi- tantes desta invenção de qualquer maneira.
[0155] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) e de espectrometria de massa (MS) obtidos para compostos descritos nos exemplos abaixo e aqueles descritos aqui foram consistentes com aqueles dos compostos de fórmulas.
Método de cromatografia líquida- espectrometria de massa (LC- MS):
[0156] 1. Amostras são conduzida em sistema Agilent Technologies 6120 MSD com uma coluna Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 μ) de fase reversa (4,6 x 50 mm) conduzida em temperatura ambiente com taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto.
[0157] 2. O solvente de uso de fase móvel A (água/0,1% de ácidofórmico) e solvente B (acetonitrila/0,1% de ácido fórmico).
[0158] 3. Os espectros de massa (m/z) foram registrados usandoionização por eletrovaporização (ESI).Espectros de RMN de Próton:
[0159] A menos que de outra maneira indicado, todos os espectros de 1H RMN são conduzidos em uma série Varian Mercury 300MHz. Todos os prótons observados são relatados como partes-por-mi- lhões (ppm) a jusante de tetrametilsilano usando abreviações convencionais para designação de picos principais: por exemplo, s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (mul- tipleto) e br (amplo).
[0160] Preparação de etil 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato: Intermediário 1
Figure img0007
[0161] A uma solução de etil 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato 2 (3,15 g, 20,5 mmol) em acetonitrila anidrosa foi adicionado carbonato de potássio (5,7 g, 41 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoro- pirimidina 1 em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante 3 horas com monitoramento de uma reação com LC-MS ou cromatografia em camada fina (TLC). Foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, parcialmente concentrada em vácuo. A isto, foram adicionados n- hexanos para formar precipitados amarelos pálidos. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e enxaguados com n- hexanos, e em seguida, secados com alto vácuo para produzir 4,9 g (85%) do intermediário alvo 1; MS (ESI) m/z 285 [M+H]+.
[0162] Preparação de (1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3- metil-1H-pirazol-4-il)metanol: Intermediário No. 2
[0163] A uma solução de etil 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato 1 (4,9 g, 17,2 mmol) em 60 mL de tetra-hidrofurano anidroso (THF), foram adicionados lentamente 38 mL (38 mmol) de solução a 1M de hidreto de di- isobutilalumínio (DIBAL) em tolueno com resfriamento com banho com gelo. Depois de ser agitada durante 2 horas na mesma temperatura, a reação foi extinguida por adição lenta de solução de 1N-NaOH. Foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio ani- droso e em seguida, parcialmente concentrada em vácuo. A isto, foram adicionados n-hexanos para formar precipitados amarelos pálidos. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e enxaguados com n-hexanos, e em seguida, secados com alto vácuo para produzir 3,7 g (90%) de Intermediário No. 2;
Figure img0008
[0164] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,52 (1H, s), 7,94 (1H, s), 4,72 (2H, s); MS (ESI) m/z 243 [M+H]+.
[0165] Preparação de metil 1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifeni- lammo)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato: Composto 1
Figure img0009
[0166] Um frasco de 2 dracmas foi carregado com metil 1-(2- cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato (Intermediário No. 1) (300 mg, 1,20 mmol), 3,4,5-trimetoxilanilina (240 mg, 1,32 mmol), 540 mg (3,9 mmol) de carbonato de potássio, Pd(dppf)Cl2 (50 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaf- tila (BYNAP) (70 mg) e 4 mL de dioxano anidroso. Depois de ser desgaseificado por borbulhamento com nitrogênio, a mistura rea- cional foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Os insolúveis resultantes foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo, e em seguida, purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o Composto No. 1 como um sólido branco (291 mg, 61%); MS (ESI) m/z 399 [M+H]+
[0167] Preparação de etil 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimi- din-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato: Composto 2
Figure img0010
[0168] A uma solução de etil 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato 2 (5,0 g, 32,4 mmol) em acetonitrila anidrosa (60 mL) foramadicionados carbonato de potássio (8,96 g, 64,9 mmol) e 4-cloro- 2-(metiltio)pirimidina 11 (5,47 g, 34,1 mmol) em temperaturaambiente (rt). A suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante8 horas com monitoramento da reação com LC-MS ou cromatografiaem camada fina (TLC). Foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi recristalizado com metanol para produzir 7,88 g (83%) de etil 3-metil-1-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-1H-pira- zol-4-carboxilato 12; MS (ESI) m/z 279 [M+H]+. O pirazol-4-car-boxilato 12 resultante (7,44 g, 26,7 mmol) foi dissolvido em 30 mL de DCM e em seguida, resfriado a 0°C. A isto foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA, 13,2 g, 58,8 mmol) à mesma temperatura. A reação foi aquecida em temperatura ambiente, agitada durante 2 horas e em seguida, extinguida por adição de solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi recristalizado com iso-propiléter paraproduzir 7,88 g (83%) de etil 3-metil-1-(2-(metilsulfonil)piri-midin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato 13 como um sólido incolor (6,92 g, 83%); m/z 311 [M+H]+. O sulfóxido obtido 13 (3,0 g, 9,7mmol) foi misturado com ácido acético (0,42 mL, 9,7 mmol) e 3,5-dimetilanilina (1,4 mL, 9,7 mmol) em 10 mL de n-butanol Depois de ser aquecida em refluxo durante 2 horas, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi extraído com DCM, lavado com uma solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso, concentrada emvácuo e em seguida, recristalizada com acetato de etila para proporcionar 0,86 g (26%) do Composto No. 2 como um sólido amarelo pálido; m/z 352 [M+H]+.
[0169] Ácido 1-(2-(3,5-dimetilfenilammo)pirimidin-4-il)-3-me- til-1H-pirazol-4-carboxílico: Composto 3
Figure img0011
[0170] A uma solução do Composto No. 2 (0,77 g, 2,2 mmol) em etanol (10 mL), foram adicionados 4 mL de solução de 2N-NaOH em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Quando nenhum material de partida foi observado, etanol foi removido em vácuo. O resíduo foi lavado com DCM e em seguida, a camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de 1N-HCl para formar precipitados amarelos pálidos. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e em seguida, secados a vácuo para produzir o Composto No. 3 como um sólido amarelo pálido (0,41 g, 58%); MS (ESI) m/z 324 [M+H]+.
[0171] Preparação de 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropi- rimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído: Intermediário No. 3
[0172]
Figure img0012
Composto 4 Intermediário 3
[0173] A uma solução do Composto No. 4 (0,56 g, 1,7 mmol) em30 mL de dicloroetano (DCE), foi adicionado MnO2 (1,5 g, 10,2 mmol). Depois de ser agitada durante 4 horas a 60-70°C, a mistura reacional foi passada por uma almofada de Celite e enxaguada comdiclorometano. O filtrado foi concentrado em vácuo para produziro Intermediário desejado No. 3 como um sólido amarelo pálido (0,44 g, 80%); MS (ESI) m/z 326 [M+H]+Preparação de Amina
Figure img0013
[0174] Preparação de 2-(4-Amino-2,6-dimetoxifenóxi)etanol
[0175] Em uma solução de 2,6-dimetoxifenol (1,54 g, 10 mmol) e bromoacetato de etila (2,00 g, 12 mmol) em 15 mL de DMF ani- drosa, foram adicionados 2,76 g (20 mmol) de K2CO3. A mistura reacional foi agitada a 30°C durante 20 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para remover os voláteis. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrado em vácuo para produzir 2,2 g (91,6%) de 2-(2,6-dimetoxifenóxi)acetato de etila. O éster obtido (1,2 g, 5 mmol) foi dissolvido em uma suspensão de Sílica-gel (2,0 g) em 20 mL de DCM. A isto foi adicionado gota a gota, uma solução de HNO3 concentrado (20 mL) em 20 mL de DCM em rt. Depois de ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, foi transferida para um funil separador e em seguida, a camada de base marrom foi descartada em 100 g de gelo. A camada orgânica de topo restante foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida, concentrada em vácuo para produzir 1,4 g (98%) de 2-(2,6-dimetóxi-4-nitro- fenóxi)acetato de etila como um sólido marrom. O éster de ni- trofenóxi obtido (1,34 g, 4,7 mmol) foi dissolvido em THF ani- droso (20 mL). A isto, uma solução de DIBAL a 1M (10,3 mL, 10,3 mmol) foi adicionada lentamente em tolueno com resfriamento com banho com gelo. Depois de 1 hora em rt, a reação foi extinguida por adição de solução de 1N-NaOH, e em seguida, extraída com EtOAc. A camada orgânica obtida foi secada em sulfato de sódio anidroso, e passada através de almofada de Sílica-gel. O filtrado resultante foi concentrado em vácuo para proporcionar 2-(2,6- dimetóxi-4-nitrofenóxi)etanol (1,01 g, 88%) como um sólido amarelo pálido; MS (ESI) m/z 326 [M+H]+
[0176] Preparação de (1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoro- pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanol: Composto No. 4
Figure img0014
[0177] Um 40 frasco de 40 mL foi carregado com (1-(2-cloro-5- fluoropirimidin-4-il)-3-metil-i-pirazol-4-il)metanol (Intermediário No. 2) (0,50 g, 2,1 mmol), 3,5-dimetilanilina (300 m g,2,4 mmol), 850 mg (6,2 mmol) de carbonato de potássio, Pd2(dba)3(86 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BYNAP) (125 mg) e 25 mL de dioxano anidroso. Depois de ser desgaseifi-cada por borbulhamento com nitrogênio, a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 6 horas. Os insolúveis resultantes foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e em seguida, purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o Composto No. 4 como um sólido branco (0,56 g, 84%); MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
[0178] Preparação dos Compostos Nos. 5 a 28
[0179] Os seguintes compostos da estrutura geral mostrada na Tabela 1, foram preparados por um método similar àquele descrito para preparação do Composto No. 4, usando a 2-cloropirimidina apropriado e amina apropriada. Exemplos de catalisadores de paládio que podem ser empregados nesta reação incluem, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4 e PdCl2(PPh3)2. Estes cata-lisadores são tipicamente empregados com ligante adequado, como BINAP, Xantphos, S-Phos ou um ligante de Pd com base em fosfina relacionado. As reações foram monitoradas por análise por TLC e LC-MS e foram conduzidas a 80°C a 110°C durante 3 a 16 horas.
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1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-N-(2-hdroxietil)-N,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida: Composto No. 29
[0180]
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Composto 3Composto 29
[0181] A uma solução de um ácido, Composto No. 3 (65 mg, 0,2mmol) em 2 mL de DMF anidroso e DIPEA (100 μL, 0,6 mmol), foi adicionado HBTU (83 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A isto foi adicionado, 2- (metilamino)etanol (24 mL, 0,3 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas com monitoramento da reação com TLC. Quando nenhum material de partida foi observado, a mistura reacional foi diluída comacetato de etila e lavada com 1N-NaOH seguido por salmoura. Acamada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrada em vácuo e em seguida, purificada por cromatografia em sílica-gel para produzir 53 mg (70%) do Composto alvo No. 29 como um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,19 (d,J = 5,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,82 (br s, 1H), 3,56-3,48 (m,2H), 3,14-2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 6H); MS (ESI) m/z381 [M+H]+.
[0182] Preparação dos Compostos Nos. 30 a 38
[0183] Os seguintes compostos da estrutura geral mostrados na Tabela 2, foram preparados por um método similar àquele descrito para preparação do Composto No. 29 usando agente de acoplamento como EDCI, HBTU, HATU, PyBop ou PyBrop. As reações foram monitoradas por análise por TLC e LC-MS e foram conduzidas em temperatura ambiente durante 3 a 16 horas.Tabela 2Compostos de Fórmula I
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2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)meti-lamino)etanol: Composto No. 39Método I
[0184]
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Intermediário 3 Composto 39
[0185] Uma solução do Intermediário No. 3 (65 mg, 0,2 mmol) eetanolamina (18 μL, 0,3 mmol) em 2 mL de diclorometano foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A isto, foi adicionado NaBH(OAc)3 (64 mg, 0,3 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente eem seguida, extinguida com 1N-NaOH. Foi extraída com acetato deetila e lavada duas vezes com salmoura. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, parcialmente concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o Com-posto desejado No. 39 como um sólido branco (59 mg, 74%); 1H RMN(300 MHz, CDCl3) δ 8,38-8,40 (2H, m), 7,26 (1H, s), 6,67 (1H,s), 3,78 (2H, s), 3,70 (t, = 5,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,1 Hz,2H), 2,36 (3H, s), 2,29 (6H, s);
[0186] MS (ESI) m/z 371 [M+H]+.Método II
[0187] 2-(4-((4-metil-l-5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenila- mino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)eta- nol: Composto 40
[0188]
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Intermediário 2Intermediário 4
[0191] A uma solução do Intermediário No. 2 (0,70 g, 2,92 mmol)em 30 mL de dicloroetano (DCE), foi adicionado MnC2 (2,67 g, 17,5 mmol). Depois de ser agitada durante 4 horas a 70°C, a mistura reacional foi passada por uma almofada de Celite e enxaguada com diclorometano. O filtrado foi concentrado em vácuopara produzir um Intermediário desejado No. 4 como um sólido amarelo pálido (0,6 g, 87%). Uma solução do Intermediário No. 4 (311 mg, 1,32 mmol) e 2-(piperazin-1-il)etanol (0,23 g, 1,77 mmol) em 10 mL de diclorometano (DCM) foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A isto, foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,58 g, 2,6 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente e em seguida, extinguida com 1N-NaOH. Foi extraída com acetato de etila e lavada duas vezes com salmoura. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrada emvácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia emsílica-gel para proporcionar o intermediário desejado No. 5 como um sólido branco (0,42 mg, 91 %). Um frasco de 2 dracmas foicarregado com 2-(4-((1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)etanol (Intermediário No. 5) (70 mg, 0,2 mmol), 3,4,5-trimetoxianilina (48 mg, 0,26 mmol),83 mg (0,6 mmol) de carbonato de potássio, Pd(dppf)Cl2 (8 mg), BYNAP (12 mg) e 3 mL de dioxano anidroso. Depois de ser desga- seificada por borbulhamento com nitrogênio, a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 16 horas e resfriada em temperatura ambiente. Os insolúveis resultantes foram removidos por filtração e em seguida, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo marrom escuro resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (5 a 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o Composto desejado 40 como um sólido amarelo pálido (74 mg, 75%);
[0192] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H),7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 3,77 (s, 9H), 3,61 (s,2H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 8H), 2,19 (s,3H), 2,03 (s, 3H); MS (ESI) m/z 497 [M+H]+
[0193] Preparação dos Compostos Nos. 41 a 139
[0194] Os seguintes compostos da estrutura geral mostrados na Tabela 3 foram preparados por um método I similar àquele descrito na preparação do Composto No. 39 usando o Intermediário de aldeído apropriado No. 3 e amina apropriada HNR5R6 ou método II similar àquele descrito na preparação do Composto No. 40 usando o Intermediário de 2-cloropirimidina apropriado No. 5 e amina apropriada H2NR2.
[0195] 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenila- mino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-il piva- lato: Composto No. 93
[0196]
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Composto 91 Composto 93
[0197] A uma solução de 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-tri- metoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)azeti- din-3-ol (composto No. 91, 150 mg, 0,34 mmol) em 2 mL de DMFanidrosa, foram adicionados 5 mg de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) e anidrido trimetilacético (128 mg, 0,68 mmol) em rt. Depois de ser agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc, lavado com 2N-NaOH, secado em Na2SO4 anidroso, concentrado em vácuo e em seguida, purificado por cromatografia (5 a 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o Composto desejado No. 93 como um sólido incolor (98 mg, 55%); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,44 (s, 1H), 8,35 (2, 1H), 7,37 (s, 1H),7,30 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 3,78 (s, 6H),3,76 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,57-,60 (m, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,32(s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,14 (s, 9H); MS (ESI) m/z 524 [M+H]+
[0198] 4-(3-((1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1- il)-5-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-amina: Composto No. 96
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Intermediário 3 Composto 96
[0199] Uma solução do Intermediário No. 3 (200 mg, 0,52 mmol) e 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila (181 μL, 78 mmol) em 4 mL de diclorometano foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A isto, foi adicionado NaBH(OAc)3 (230 mg, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente e em seguida, extinguida com 1N- NaOH. Foi extraída com acetato de etila e lavada duas vezes comsalmoura. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato desódio anidroso e em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel paraproporcionar Composto protegido por Boc No. 96 como um sólido amarelo pálido (241 mg, 82). O composto obtido foi dissolvido em3 mL de metanol. A isto, foram adicionados 2,5 mL de 4M-HCl. Depois de ser agitada durante 6 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi parcialmente concentrada em vácuo e emseguida, adicionado EtOAc para formar precipitação. Os sólidosamarelos resultantes foram coletados por filtração e enxaguados com EtOAC para produzir para o Composto No. 96 (230 mg, 94%)como um sal de triscloridrato; 1H RMN δ 11,13 (br s, 1H), 9,56(s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19 (s, 2H),4,20 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,40-3,52 (m, 10H),2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ESI) m/z 467 [M+H]+
[0200] 4-(3-((1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1- il)-5-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-amina: Composto No. 97
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Composto 96Composto 97
[0201] A uma solução do Composto No. 96 (42 mg, 0,07 mmol) em1 mL de acetonitrila e diisopropiletilamina (83 μL), foi adicionada, quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina e ani- drido trimetilacético (28 μL, 0,14 mmol) em rt. Depois de ser agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc, lavado com 2N-NaOH, secado em sulfato de sódio anidroso, concentrado em vácuo e em seguida purificado por cromatografia (5 a 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o Composto desejado No. 97 como um sólido incolor (29 mg, 72%); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,49-3,52 (m, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,18 (s, 9H); MS (ESI) m/z 551 [M+H]+.Tabela 3Compostos de Fórmula I
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ENSAIOS BIOLÓGICOS1. Ensaio de Inibição de Cinase
[0202] Compostos da presente invenção foram testados quanto a sua capacidade de inibir um painel de cinase que inclui, mas não são limitados a, tirosina cinase de baço (SYK), proteína cinase associada à cadeia zeta 70 (ZAP70), PTK2B proteína tirosina ci- nase 2 (PYK2), cinase de adesão focal (FAK), integração de pro- vírus de maloney cinase 1 (PIM1), rearranjada durante a cinase de transfecção (RET), tirosina cinase como Fms 3 (FLT3), Janus cinase 2 (JAK2), e cinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2).
[0203] FLT3 é um membro da família de tirosina cinase receptora tipo III (RTK). O ligante para FLT3 é expresso pelas células estromais de medula e outras células e sinergiza com outro fator de crescimento para estimular a proliferação de células tronco, células progenitoras, células dendríticas, e células extermina- doras naturais. FLT3 foi implicada em distúrbios hematopoéticos que são distúrbios pré-malignos incluindo distúrbios mielopro- liferativos, tais como trombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mieloide angiogênica, mielofibrose (MF), mi- elofibrose com metaplasia mieloide (MMM), mielofibrose idiopá- tica crônica (FMI), e policitemia vera (PV), as citopenias, e síndromes mielodisplásicas pré-malignas. Malignidades hematológicas incluem leucemias, linfomas (linfoma não Hodgkin), doença de Hodgkin (também chamada linfoma Hodgkin), e mieloma - por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia lin- focítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia não diferenciada aguda(AUL), linfoma de células grandes anaplásico (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de célula T de adulto, AML com mielodisplasia de tri-linhagem (AML/TMDS), leucemia de linhagem mista (MLL), síndromes mielo- displásicas (MDSs), distúrbios mieloproliferativos (MPD), mi- eloma múltiplo, (MM) e sarcoma mieloide.
[0204] RET é o receptor para membros da família do fator neu- rotrófico derivado de linhagem celular glial (GDNF) de moléculas sinalizadoras extracelulares (GFL’s). Transdução de sinal de RET é central ao desenvolvimento de rins normal e sistema nervosoentérico. A perda de RET de mutações de função está associadacom o desenvolvimento da doença de Hirschsprung, enquanto o ganho de mutações de função está associado com o desenvolvimento devários tipos de câncer, incluindo carcinoma de tireoide medulare neoplasias endócrinas múltiplas tipo II e III.
[0205] Tirosina cinase de baço (SYK) é um membro da família SYK de tirosina cinases que são tirosina cinases citoplásmicasnão receptoras que compartilham um domínio SH2 dual característico separado por um domínio de ligador. SYK desempenha um papelna transmissão de sinais de uma variedade de receptores de superfície celular incluindo CD74, Receptor de Fc, e integrinas. A função anormal de SYK tem sido implicada nos exemplos de malignidades hematopoéticas. Vários vírus transformadores, tais como vírus Epstein Barr, vírus de leucemia bovina e vírus de tumor mamário de camundongo, são conhecidos por conter "Motivos de Ativação de Tirosina Imunorreceptora" (ITAMs) que leva à ativação de SYK.
[0206] ZAP70 é uma enzima que pertence à família de proteína tirosina cinase, e desempenha um papel no desenvolvimento de timócito, desenvolvimento de célula T, e ativação de linfócito. ZAP70 é fosforilada em resíduos de tirosina na estimulação de receptor de antígeno de célula T (TCR) e funciona na etapa inicial de transdução de sinal mediada por TCR em combinação com as cinases da família de Src, Lck e Fyn. As mutações neste gene causam defeito de célula T seletivo, uma doença de imunodeficiência combinada severa caracterizada por uma ausência seletiva de células T CD8-positivas.
[0207] PYK2 é uma proteína tirosina cinase citoplásmica envolvida no regulamento induzido por cálcio de canais de íon e ativação da série de reação de sinalização de map cinase. A proteína codificada pode representar um intermediário sinalizador importante entre receptores ativados por neuropeptídeo ou neurotransmissores que aumentam o fluxo de cálcio e os sinais a jusantes que regulam a atividade neuronal. A proteína codificada sofre fosforilação e ativação de tirosina rápida com respeito a aumentos na concentração de cálcio intracelular, ativação de receptor de acetilcolina nicotínica, despolarização de membrana, ou ativação de proteína cinase C. Sua ativação está altamente correlacionada com a estimulação da atividade de cinase N-ter- minal de c-Jun. PYK2 está implicada em doenças tais como osteo- porese, artirite, leucemia mieloide, hipo-osmolalidade, sarcoma, crise blástica, glioma, eritroleucemia, e câncer.
[0208] FAK (codificada pelo gene PTK2) é uma tirosina cinase não receptora que integra sinais de integrinas e receptor do fator de crescimento. FAK desempenha um papel no regulamento da sobrevivência de célula, crescimento, propagação, migração e invasão e é regulada e ativada por fosforilação em múltiplos resíduos de tirosina.
[0209] A superexpressão FAK mRNA e/ou proteína tem sido implicada em cânceres do mama, cólon, tireoide, e próstata. A fosfo- rilação de FAK é aumentada em tecidos malignos.
[0210] JAK1 é um membro da família de proteína-tirosina cinase (PTK) e caracterizada pela presença de um segundo domínio relacionado à fosfotransferase imediatamente N-terminal ao domínio de PTK. JAK1 está envolvido nas séries de reações de transdução de sinal de interferona alfa/ beta e gama. A interdependência recíproca entre atividades de JAK1 e TYK2 na série de reação de interferona-alfa, e entre JAK1 e JAK2 na série de reação de interferona-gama pode refletir uma exigência para estas cinases na assembléia correta de complexos de receptor de interferona.
[0211] JAK2 tem sido implicada na sinalização por membros da família do receptor de citocina tipo II (por exemplo, receptores de interferona), família do receptor de GM-CSF (IL-3R, IL-5R e GM-CSF-R), a família do receptor gp130 (por exemplo, IL-6R), e os receptores de cadeia simples (por exemplo, Epo-R, Tpo-R, GH- R, PRL-R). Fusões de gene de JAK2 com os genes de TEL(ETV6) (TEL- JAK2) e PCM1 foram associadas com leucemia. Além disso, as mutações em JAK2 foram implicadas em policitemia vera, tromboci- temia essencial, e outros distúrbios mieloproliferativos. Esta mutação, uma mudança de valina para fenilalanina na posição 617, tornou as células hematopoéticas mais sensível aos fatores de crescimento tais como eritropoetina e trombopoetina.
[0212] JAK3 é uma tirosina cinase da família Janus. JAK3 é expressa predominantemente em células imunes e transduzem um sinal com respeito à ativação por fosforilação de tirosina por receptores de interleucina. Mutações que ab-rogam a função de JAK 3 causam uma doença de imunodeficiência combinada severa autossômica (SCID). Camundongos que não expressam JAK3 têm células T e células B que não respondem a várias citocinas. Considerando que a expressão de JAK3 está principalmente restringida a células hematopoéticas, é pensado que seu papel na sinalização de citocina está restringido mais que outras JAKs. JAK3está envolvida na transdução de sinal por receptores que empregama cadeia gama comum (yC) da família do receptor de citocina tipo1 (por exemplo, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, e IL-21R).
[0213] A integração de provírus de Maloney Cinase (PIM-cinase) foi identificada como um dos proto-oncogenes frequentes capazes de ser transcricionalmente ativados por evento de integração de retrovírus de Maloney em camundongos, causando linfomas em camundongos afetados. PIM 1, 2 e 3 normalmente são serina/treoninacinases, funcionam na sobrevivência e proliferação de células hematopoéticas com respeito a fatores de crescimento e citoci- nas. Camundongos transgênicos superexpressando PIMl ou PIM2 mostram incidência aumentada de linfomas de célula T, enquanto a superexpressão juntamente com c-myc está associada com a incidência de célula B. A expressão de PIM aberrante foi relatada em muitas malignidades humanas incluindo câncer de próstata, carcinoma hepatocelular e câncer pancreático. PIM cinases estão envolvidas no processo de diferenciação precoce de células T Auxiliares, que coordenam a resposta imunológica em doenças au- toimunes, reação alérgica e rejeição a transplante de tecido. Além de um papel potencial no tratamento de câncer e doença mieloproliferativa, um inibidor de PIM pode ser útil para controlar a expansão de células imunes em outra condição patológica tais como doenças autoimunes, reações alérgicas e em sín- dromes de rejeição de transplante de órgão.
MÉTODOS
[0214] Inibição de atividade de SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1,RET, FLT3, JAK2 e LRRK2 cinase
[0215] Os compostos da invenção foram inicialmente diluídos em 10mM em DMSO 100% (CALBIOCHEM®) para armazenamento e feitos em solução de tampão de cinase para criar uma concentração de composto variando de 1uM e 10uM. Diluições seriais de compostos da invenção foram distribuídas em uma placa de 96 cavidades (GREINER BIOSCIENCES®) em 6 μL cada. SYK, ZAP7 0, PIM1, PYK2 humana de tamanho natural purificada e FAK, RET, FLT3, JAK2, e LRRK2 humana truncada (CARNA BIOSCIENCES®) foram diluídas em tampão de cinase e adicionadas às soluções de composto e pré-incubadas durante 30 minutos em temperatura ambiente (1 hora para PYK2). Em seguida, ATP (TEKNOVA®) e solução de substrato (substratos de fabricação sugestionados de PerkinElmer®, por exemplo, peptídeo de Ulight®- TK para SYK, Ulight®-PolyGT para ZAP70, FAK, e PYK2, e Ulight®-CREBtide para PIM1 (PERKINELMER®)) foram adicionados (12uL cada) as cavidades contendo a solução de composto e enzima. A misturareacional foi incubada durante 1 hora (2 horas para PYK2). A seguir à incubação, a solução de interrupção feita com EDTA, água, e tampão de detecção Lance (PERKINELER®) foi adicionada (12μM cada) para interromper a fosforilação. A seguir à adição da solução de interrupção e 5 minutos de agitação, a solução de detecção contendo o anticorpo rotulado por Európio (substratos de fabricação sugestionados de PerkinElmer®, por exemplo, PT66 para SYK, ZAP70, PYK2, e FAK, e Anti-Creb para PIM1), água, e tampão de detecção Lance foi adicionado (12μL cada) à mistura reacional e incubada novamente durante 50 minutos. A fosforila- ção de substrato foi uma função da emissão de 665nm medida após a adição da solução de detecção e 50 minutos de incubação. O valor de IC50 do composto teste foi calculado em Gradpad Prism 5 a menos que especificado de outra maneira.RESULTADOS
[0216] Os compostos de Fórmula (I) exibiram propriedades farmacológicas úteis. Quando aqui usado, zero% de inibição não indica nenhuma inibição na atividade de cinase (por exemplo, como visto no controle tratado sem inibidor), considerando que 100% de inibição indica a inibição completa da atividade de cinase.
[0217] Compostos de Fórmula (I) exibiram vários níveis de inibição das proteínas cinases no painel. Certos compostos exibiram a porcentagem de inibição maior que 80% em comparação com um ou mais da cinase em concentração de 1 μM como mostrado na Tabela 2.
[0218] Por exemplo, Composto 21 de Fórmula (I), isto é, (4- metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-il)metanol, foi mostrado inibir a atividade de ci- nase de SYK (96,4%), Zap70 (54,6%), PYK2 (78,2%), FAK (70,7%) e PIM1 (71,2%), LRRK2 (93%) a uma concentração de 1 μM e que de FLT3 (IC50, 1,9nM), RET (IC50, 50 nM), KIT (137 nM) e JAK2 (IC507,7nM; veja Tabela 2). A Tabela 2 ilustra a porcentagem/inibição de molar de SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIM1, RET, FLT3, JAK2 e LRRK2pelos compostos representativos de Fórmula (I). Dois inibidores de cinase conhecidos, R406 e estaurosporina, Foram usados como controles positivos.Tabela 2 Inibição de Várias Cinases
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* n.d., não determinado2. Ensaio de Liberação de Fator de Necrose de Tumor (TNF)-α
[0219] Os compostos da presente invenção são testados quanto a seus efeitos sobre a liberação de TNF-α em linhagem celular de leucemia monocítica aguda humana (THP-1) para ilustrar a eficácia potencial no nível celular. TNF-α é uma citocina envolvido em inflamação sistêmica e é um membro de um grupo de citocinas que estimula a reação de fase aguda. O papel primário de TNF-α está no regulamento de células imunes. TNF-α é conhecido por induzir a morte celular apoptótica e inflamação e inibir a tu- morigênese prococe e replicação viral. A desregulação e, em particular, superprodução de TNF-α foram implicados em uma variedade de doenças humanas, doença autoimune, inflamação, artrite e câncer.
[0220] A produção ou liberação de TNF-α é controlado por tipo de estímulo ao qual a célula responde. A atividade de SYK está envolvida na mediação da produção de TNF-α. Quando estimuladas por IgG, as células aumentam a produção de TNF-α de uma maneira dependente de SYK (isto é, a série de reação dependente de SYK). Entretanto, quando estimuladas por lipopolissacarídeo (LPS), elas produzem TNF-α de uma maneira independente de SYK.
MÉTODOS
[0221] Compostos da invenção foram testados quanto a seu efeito de liberação de TNF-α sobre células THP-1. Para ensaio de liberação de TNF-α dependente de SYK (isto é, por estimulação de IgG), as células THP-1 derivadas de células monocíticas humanas foram obtidas de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com um meio de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (GIBCO®) contendo soro bovino fetal 10 (FBS; GIBCO®) e 0,05 mM de 2-mercaptoetanol. As células THP-1 foram semeadas em 1x 105 células/100 μL/cavidade em placa de cultura de 96 cavidades revestidas com IgG humano (10 μg/cavidade, INVITROGEN®), e o composto serialmente diluído foi em seguida adicionado. Depois de um período de incubação de18 horas a 37°C, os sobrenadantes foram coletados para a determinação do nível de TNF-α por ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA), e as células restantes foram submetidas a um ensaio de MTT (sal de tetrazólio amarelo) para determinar os efeitos citotóxicos do composto.
[0222] Para ensaio de liberação de TNF-α independente de SYK(isto é, por estimulação de lipopolissacarídeo (LPS), célulasTHP-1 derivadas de células monocíticas humanas foram obtidas deAmerican Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com um meio RPMI (GIBCO®) contendosoro bovino fetal 10 (FBS, GIBCO®) e 0,05 mM de 2-mercaptoetanol. As células THP-1 foram semeadas em 1x 105 células/100 μM/cavidade em placas de cultura de 96 cavidades, e tratadas com lipopolis- sacarídeo (1 μg/ml), e o composto seriamente diluído foi em seguida adicionado. Depois de um período de incubação de 18 horas a 37°C, os sobrenadantes foram coletados para a determinação donível de TNF-α por ELISA, e as células restantes foram submetidas a um ensaio de MTT para determinar os efeitos citotóxicos.
RESULTADOS
[0223] Compostos de Fórmula (I) exibiram as propriedades farmacológicas úteis. Quando aqui usado, o controle usado sem a presença de um inibidor indica zero% de inibição de liberação de TNF-α.
[0224] Certos compostos de Fórmula (I) exibiram uma porcentagem de inibição maior que 50% em 0,3 μM de concentração de uma maneira dependente de SYK (por exemplo, estimulação de IgG). Especificamente, em concentração de 0,3 μM, os Compostos Nos. 82, 132, e 133 da presente invenção exibiram uma porcentagem de inibição maior que aquela exibida por 406, um inibidor de cinase extensamente conhecido, em ensaio de liberação de TNF-α dependente de SYK (isto é, liberação estimulada por IgG).
[0225] Por exemplo, Composto No. 133 de Fórmula (I), (R)-1-((1-(2-(3,5-dimemilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pir- rol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol, mostrou uma porcentagem de ini-bição maior de liberação de TNF-α em uma concentração de 0,3 μM quando comparada com aquelas exibidas por R406. Os dados da porcentagem de inibição dos compostos representativos de Fórmula (I) da presente invenção são mostrados na Tabela 3.Tabela 3Inibição de Liberação de TNF-α
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3. Ensaio de Viabilidade Celular: Inibição de RET
[0226] Os compostos da invenção foram testados quanto a seus efeitos sobre viabilidade celular em várias linhagens de célula cancerosa humana tal como MTC-TT para ilustrar a eficácia da invenção.
[0227] O proto-oncogene de RET codifica uma tirosina cinase receptora para membros da família do fator neurotrófico derivado de linhagem celular de moléculas sinalizadoras extracelulares. A perda de RET das mutações de função está associada com a doença de Hirschsprung, enquanto o ganho de mutações de função está implicado no desenvolvimento de vários tipos de câncer humano, incluindo carcinoma de tireoide medular, neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2A (MEN2A) e 2B (MEN2B), feocromocitoma e hiper- plasia de paratireoide.MÉTODOS
[0228] Para direcionar a viabilidade celular dependente de RET, a linhagem celular de carcinoma de tireoide medular, MTC- TT representando MEN2A foi utilizado para testar compostos da presente invenção. MTC-TT foi cultivado em RPMI contendo soro de bezerro bovino 15 (Hyclon® de Thermo®) e suplementado com L- glutamina a 2mM. As células foram cultivadas em uma densidade de 5x104 células/100 μL/cavidade em duplicata em placas de 96 cavidades durante um dia e tratadas com concentrações diferentes de composto teste. A viabilidade celular para dois dias de MTC- TT depois do tratamento com fármaco foi medida por Reagente de Uma Solução Aquosa Cell Titer 96 (Promega®) de acordo com as instruções de fabricação.
RESULTADOS
[0229] Quando aqui usado, o controle usado sem a presença de um inibidor indica concentração de inibição 50 (IC50) de viabilidade celular.
[0230] Os compostos de Fórmula (I) exibiram uma faixa de inibição maior que 100 nM em concentração de IC50. Especialmente, os Compostos 40 e 121 exibiram um nível de inibição maior que aqueles exibidos por Vandetinib e Sunitinib, inibidores de ci- nase extensamente conhecidos, em linhagem de célula cancerosa induzida por RET.
[0231] Por exemplo, Composto 121 de Fórmula (I), 2-(4-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-me- tilpirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)etanol, (veja tabela 4) exibiu inibição >2 vezes mais alta na medida de IC50 que aquela aparecida por Vandetanib (AstraZeneca®) e Sunitinib (Pfizer®), que são um antagonista do receptor do fator de crescimentoendotelial vascular (VEGFR) e o receptor do fator de crescimentoepidérmico (EGFR). Os dados de inibição de IC50 dos compostos representativos de Fórmula (I) da presente invenção são mostrados na Tabela 4.Tabela 4Viabilidade Celular
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4. Ensaio de Viabilidade Celular: Inibição de Células FLT3-ITD-Positivas
[0232] Os compostos da invenção foram testados quanto aos seus efeitos sobre a inibição de FLT3-ITD na linhagem celular de leucemia aguda humana (MV4-11). FLT3 é expresso principalmente em progenitor hematopoético imaturo bem como em células mieloi- des maduras. Pertence à família de tirosina cinase receptora tipo III (RTK) incluindo KIT, FMS, e PDGFR. É ativado por ligação ao FL, que leva à atividade de cinase aumentada e ativação de série de reação de sinalização a jusante incluindo STAT5, Ras, e PI3 Cinase.
[0233] As mutações de FLT3-ITD (Duplicação Tandem Interna) no domínio de justamembrana são o defeito molecular mais frequentemente observado em
[0234] leucemia mielogenosa aguda (AML). FLT3-ITD induz a di- merização independente de ligante, autofosforilação e ativação constitutiva, e pode transformar células hematopoéticas. Clinicamente, FLT3-ITD é conhecido por leucocitose aumentado, contagem blástica aumentada, taxa de recaída aumentada, sobrevivência livre de doença diminuída, e sobrevivência global inferior. Portanto, FLT3-ITD é um alvo molecular atrativo para terapia de AML.
MÉTODOS
[0235] Os compostos da invenção foram testados quanto ao efeito de viabilidade celular em células MV4-11. Para ensaio de viabilidade celular, células MV4-11 expressando FLT3-ITD humano foram obtidas de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com um meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (HyClone®) contendo ferro suplementado com soro de bezerro bovino 10 (BCS; Hyclone®). As células MV411 foram semeadas em 2x 104 células em placas de cultura de 96 cavidades e composto serialmente diluído foi em seguida adicionado. Depois de um período de incubação de 72 horas a 37°C, a viabilidade celular foi medida usando o ensaio ATPLite 1step (Perkin-Elmer®) que é baseado na quantificação de ATP de células viáveis. Ensaio CellTiter Aqueous (Promega®) foi também realizado em paralelo como um ensaio ortogonal. Os valores de IC50 foram calculados usando regressão não linear e definidos como a concentração necessária para uma redução 50 em luminescência ou absorvência tratada versus células de controle não tratadas (Software Prism®).
RESULTADOS
[0236] Compostos de Fórmula (I) exibiram uma inibição maior que 10 nM em concentração de IC50. Especialmente, Compostos 91 e 93 exibiram um nível de inibição maior que aqueles exibidos por Vandetinib e Sunitinib em linhagem de célula cancerosa induzida por FLT3 ITD.
[0237] Por exemplo, Composto 93, pivalato de 1-((4-metil-1-(5- metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol- 3-il)metil)azetidin-3-ila, exibiu inibição superior de mais de 6 vezes em IC50 do que aquela de Sunitinib (Pfizer) e PKC- 412(Novartis), antagonistas extensamente conhecidos do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e o receptordo fator de crescimento epidérmico (EGFR). Os dados de inibiçãode IC50 dos compostos representativos de Fórmula (I) (por exemplo, Composto 91, 93, 96 e 97) são mostrados na Tabela 5.Tabela 5Viabilidade de Linhagem de Célula Cancerosa Induzida por FLT3-ITD
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5. Ensaio de Viabilidade Celular: Inibição de JAK2
[0238] Compostos da invenção são testados quanto aos seus efeitos sobre a inibição de JAK2 em linhagem celular eritroleucêmica humana (HEL) para ilustrar a eficácia potencial no nível celular. A família de cinase associada a Janus (JAK), compreendida de quatro proteína tirosina cinases diferentes JAK1, JAK2, JAK3, e TYK2, desempenha um papel importante na sobrevivência, proliferação e diferenciação celular. V617F, uma mutação única no gene de JAK2 (uma substituição de valina-para-fenilalanina) resulta na atividade de cinase constitutiva e promove a hematopoese des- regulado. JAK2 V617F é frequentemente detectada em distúrbios mieloproliferativos (MPDs), um grupo de distúrbios de células tronco hematopoéticas clonais que incluem policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), e mielofibrose idiopática (IMF) todos dos quais têm o potencial de transformar a leucemia mie- loide aguda. JAK2 V617F é constitutivamente fosforilada e capaz de ativar a sinalização a jusante na ausência de estimulação de citocina.
[0239] JAK2 é também um mediador-chave de sinalização a jusante de uma variedade de citocina e receptores do fator de crescimento. Em particular, JAK2 fosforila os transdutores de sinal e ativadores da família de transcrição (STAT) de proteínas. Uma vez fosforilado, STATs dimeriza e transloca para o núcleo onde eles ligam o DNA e regulam a expressão de genes alvos. A sinalização de JAK2/STAT foi implicado no direcionamento tanto da regulação de ciclo celular quanto das séries de reações antia- poptóticas.
MÉTODOS
[0240] Os compostos da presente invenção foram testados quanto aos seus efeitos sobre a viabilidade celulars de HEL. Para ensaio de viabilidade celular, células HEL expressando JAK2 V617F humano foram obtidas de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (HyClone®) contendo ferro suplementado com soro de bezerro bovino 10 (BCS; Hyclone®). As células HEL foram semeadas em 2x 104 células em placas de cultura de 96 cavidades, e composto serialmente diluído foi em seguida adicionado. Depois de um período de incubação de 72 horas a 37°C, a viabilidade das células foi medida usando o ensaio ATPLite 1step (Perkin-Elmer®) que é baseado na quantificação de ATP de célulasviáveis. Ensaio CellTiter Aqueous (Promega®) também foi realizado em paralelo como um ensaio ortogonal. Os valores de IC50 foram calculados usando regressão não linear e definido como a concentração necessária para uma redução 50 em luminescência ou absorbance tratada versus células de controle não tratadas (Software Prism®).
RESULTADOS
[0241] Os compostos de Fórmula (I) exibiram uma inibição maior que 10 nM em concentração de IC50. Especificamente, compostos 21 e 24 exibiram um nível de inibição maior que aqueles exibidos por Sorafenib (Bayer), um inibidor de cinase conhecido de Raf, VEGFR e PDGFR em linhagens de célula cancerosa.
[0242] Por exemplo, Composto 21, (4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimemoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metanol, (veja tabela 6, composto 139) exibiu inibição maior que cerca de 10 vezes na medida de IC50 do que aquela por Sorafenib (Bayer). Os dados de inibição de IC50 dos compostos representativos de Fórmula (I) são mostrados na Tabela 6.Tabela 6Viabilidade celular: Inibição de JAK2 cinase
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6. Inibição de Cinase In Vitro
[0243] Até 518 cinases diferentes foram identificadas em humanos. Para determinar o escopo dos efeitos inibidores de um composto representativo de Fórmula (I) em cinases conhecidas, Composto 82 foi testado contra 104 cinases comercialmente disponíveis (Ambit Biosciences®). 104 cinases incluíram ABL1(E255K)-fosforilada, ABL1(T315I)-fosforilada, ABL1-fosfori- lada, ACVRIB, ADCK3, AKT1, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V600E), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEK1, CSF1R, CSNK1D, CSNK1G2, DCAMKL1, DYRK1B, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERK1, FAK, FGFR2, FGFR3, FLT1, FLT3, FLT4, GSK3B, IGF1R, IKK-α, IKK-β, INSR, JAK2(JH1 domínio-catalítico), JAK3(JH1 domínio-catalítico), JK1, JK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEK1, MEK2, MET, MKNK1, MKNK2, MLK1, MTOR, p38-alfa, p38- beta, PAK1, PAK2, PAK4, PCTK1, PDGFRA, PDGFRB, PDPKl, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PMl1, PMl2, PIM3, PKAC-alfa, PLK1, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAF1, RET, RIOK2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE2, TRKA, TSSK1B, TYK2(JH1 domínio-catalítico), ULK2, VEGFR2, YANK3 e ZAP70.
RESULTADOS
[0244] A atividade de inibição do Composto 82 foi relatada como percentual de controle onde números mais baixos indicam atividades mais fortes. A Tabela 7 resume 20 cinases diferentes cuja atividade foi inibida significativamente pela presença do Composto 82, (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenil amino)-5-fluoropi-rimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol.Convencionalmente, o percentual de controle menor do que 35 é julgado ser a inibição significante da atividade de cinase quando o valor numérico 35 é freqüentemente usado como um limiar.Tabela 7Perfil de Inibição de Cinase do Percentual de Controle Menor que 35%
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[0245] Enquanto esta invenção foi mostrada particularmente e descrita para modalidades de exemplo da mesma, será entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças podem ser feitas nesta sem afastarem-se do escopo da invenção abrangida pelas reivindicações anexas.

Claims (33)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula(I):
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Fórmula Iem que:X é CH ou N;R1 é selecionado dentre H, halo, CN, C1-C10 alquila ou halo(C1- C4)alquila, em que C1-C10 alquila, ou halo(C1-C4)alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, selecionados a partir de halo, amino, hidróxi, C1-C15 alcóxi não substituído ou substituído, linear ou ramificado ou C1-C15 haloalquil linear ou ramificado;R2 é arila mono-, bi- ou policíclica não substituída ou substituída, C3-C12 cicloalquila monocíclica ou policíclica não substituída ou substituída, C1-C15 arilalquila substituída com pelo menos um grupo arila, ou C3-C12 heterocicloalquila não substituída ou substituída, monocíclica ou policíclica não aromática com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, em que a arila, cicloalquila, arilalquila, ou heterocicloalquila é opcionalmente e independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com 1-4 grupos R5 ou R5a; e em que a arila e heterocicloalquila tendo um ou mais átomos de nitrogênio são opcionalmente e independentemente substituídas em um ou mais átomos de nitrogênio com 1-4 grupos R6 ou R6a;R3 é independentemente halo, CN, ou R7; eR4 é selecionado dentre (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O)NR11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2)nS(O)nR7, ou (CH2)nS(O)nNR7R7, em que cada n é independentemente 1 ou 2;em que:Cada R5 é independentemente selecionado dentre halo, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, O(CH2)nNR7R7, O(CH2)nR7, O(CH2)nC(O)NR11R12, O(CH2)nC(O)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, NO2, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7, ou NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2;Cada R5a é independentemente selecionado dentre amino, halo, hidróxi, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3C12 cicloalquila, C5-C10 cicloalquenila, C1-C15 alcóxi não substituído ou substituído, linear ou ramificado, C1-C15 haloalquila linear ou ramificada, arila mono-, bi- ou policíclica não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída, mono- ou bicíclica aromática tendo 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N, ou C3-C12 heterocicloalquila mono- ou policíclica não substituída ou substituída, não aromática com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, em que a C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C10 cicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, C1-C15 alquila não substituída ou substituída, linear ou ramificada, R9 ou R10;Cada R6 é independentemente R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, CO2(C1-C6 alquil), C(O)NR7R7, SO2NR7R7, ou SO2R7;Cada R6a é independentemente hidróxi, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C10 cicloalquenila, C1-C15 haloalquila linear ou ramificada, em que cada grupo R6 é opcionalmente e independentemente substituído com 1-3 grupos selecionados dentre hidróxi, arila não substituída ou substituída, mono ou bicíclica aromática ou policíclica, C1-C15 alquila não substituída ou substituída, linear ou ramificada, halo, R9, ou R10;Cada R7 é independentemente H, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila mono-, bi- ou policíclica não substituída ou substituída, aril(C1-C4)alquila, C1-C15 haloalquila linear ou ramificada, heteroarila não substituída ou substituída, mono- ou bicíclica aromática tendo 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N, ou C3-C12 heterocicloalquila não substituída ou substituída mono- ou policíclica não aromática com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, em que a C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, aril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre arila mono-, bi- ou policíclica não substituída ou substituída, C3-C12 cicloalquila mono- ou policíclica não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída, mono ou bicíclica aromática tendo 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N, C3-C12 heterocicloalquila não substituída ou substituída, de anel de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, C1-C15 alquila não substituída ou substituída, linear ou ramificada, halo, amino, hidróxi, R9, ou R10;Cada R8 é independentemente C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7, ou S(O)nR7, em que n é 1 ou 2;Cada R9 é independentemente CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR11R12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7, ou S(O)nR7, em que cada n é independentemente 1 ou 2;Cada R10 é C(O)0(C1-C6)alquila, ou halo(C1-C4)alquil; eR11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam:i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis;ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1-3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1-3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a;iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 14 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis;iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ouv) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 13 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturados ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1-3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é uma arila selecionada de: um grupo arila monocíclico de 5-6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; um grupo arila bicíclico de 8-10 membros tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; um grupo arila de 810 membros parcialmente saturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; ou um grupo arila de 8-10 membros parcialmente saturado bicíclico tendo uma carboxamida ou sulfoxamida.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é uma arila monocíclica de 5-6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos R5 ou R5a, ou em queR2 é um grupo arila bicíclico de 8-10 membros tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona, em que o grupo arila bicíclico de 8-10 membros é selecionado de indolil, indazolil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzofuranil, naftil ou quinolinil opcional e independentemente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de C1-C15 alquil não substituído ou substituído, linear ou ramificado, aril não substituído ou substituído, mono-, bi- ou policíclico, heteroaril não substituído ou substituído, mono- ou bicíclico aromático tendo 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N, C1-C15 alcóxi não substituído ou substituído, linear ou ramificado, halo, CF3, OCF3 ou SO2CH3 nos átomos de carbono ou átomo de nitrogênio substituíveis, em que alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com hidróxi, amino ou sulfona, ou em queR2 é um grupo arila de 8-10 membros parcialmente saturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; em que o grupo aril bicíclico parcialmente saturado com 8-10 membros tem um anel fenil fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico não aromático opcional e independentemente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de C1-C15 alquil não substituído ou substituído, linear ou ramificado, aril não substituído ou substituído, mono-, bi- ou policíclico, heteroaril não substituído ou substituído, mono ou bicíclico aromático tendo 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N, C1- C15 alcóxi não substituído ou substituído, linear ou ramificado, halo, CF3, OCF3 ou SO2CH3 nos átomos de carbono substituíveis, em que o grupo arila de 810 membros bicíclico parcialmente saturado tendo um anel fenil fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico não aromático é selecionado de di-hidroindenil, tetra-hidronaftil, ou di- hidrobenzodioxinil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a arila monocíclica de 5-6 membros é fenila ou pirimidinila opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre metila, etila, fenila, isopropila, metóxi, hidroxietóxi, CF3, OC6H5, OCH2CH2NR11R12, OCH2CH2NR7R7, OCH2C6H5, OCH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3, ou NR11R12.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é C(O)NHR7 e R7 é H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila mono-, bi- ou policíclica não substituída ou substituída, C1-C15 haloalquila linear ou ramificada, heteroarila não substituída ou substituída, mono- ou bicíclica aromática tendo 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N ou C3-C12 heterocicloalquila não substituída ou substituída, mono- ou policíclico não aromático com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, em que a C1C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 -4 grupos selecionados dentre halo, amino, arila não substituída ou substituída, mono-, bi- ou policíclica, C3-C12 cicloalquila não substituída ou substituída, de anel de hidrocarboneto mono- ou policíclico, C3C12 heterocicloalquila não substituída ou substituída, de anel de hidrocarboneto mono- ou policíclico não aromático com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, C1-C15 alquila não substituída ou substituída, linear ou ramificada, R9, ou R10.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R7 é arila não substituída ou substituída, mono-, bi- ou policíclica, em que arila é fenila opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de metila, metoxi, CF3 ou SO2CH3, ou em que R7 é C1-C10 alquila, em que o C1-C10 alquila é opcionalmente substituída com 1-3 grupos selecionados de amino, halo, hidroxi, fenil, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, ou C1-C6 dialquilamino, ou em queR1 é H, F, CI, Br, CF3, ou CH3, ou em queR3 é selecionado dentre H, ciclopropila, isopropila, furanila, metila, CF3, ou fenila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é C(O)NR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam:i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis;ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1-3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1-3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 -4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a;iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 14 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ouiv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de em que R11 e R12, tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o dito anel de 3-8 membros é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados é um anel de 4-6 membros, em que o anel de 4-6 membros é azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido R5 ou R5a é hidróxi, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NHR7, NHCOR7, NHC(O)NHR7, ou NR7R7.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R1 é H, F, Cl, Br, CF3 ou CH3, ou em queR3 é selecionado a partir de H, metil, ciclopropil, isopropil, furanil, CF3 ou fenil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é (CH2)nNR7R7, e R7 é independentemente H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila mono-, bi- ou policíclica não substituída ou substituída, C1-C15 haloalquila linear ou ramificada, heteroarila não substituída ou substituída, mono- ou bicíclica aromática tendo 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N, ou C3-C12 heterocicloalquila não substituída ou substituída, mono- ou policíclico não aromático com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, em que a C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterocicloalquila é opcionalmente e independentemente substituída com 1-4 grupos selecionados dentre hidroxila, halo, amino, arila não substituída ou substituída, mono ou bicíclica aromática ou policíclica, C3- C12cicloalquila não substituída ou substituída, mono- ou policíclico, C3-C12 heterocicloalquila mono- ou policíclica não substituída ou substituída, não aromática com 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, S, sulfona ou sulfóxido, ou C1-C15 alquila não substituída ou substituída, linear ou ramificada.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R7 é independentemente H ou C1-C10 alquila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R7 é C1-C10 alquila opcionalmente substituída com fenila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 é H, F, Cl, Br, CF3 ou CH3.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir de H, metil, ciclopropil, isopropil, furanil, CF3 ou fenil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é (CH2)nNR11R12, e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam:i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis;ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a;iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído com 1-4 grupos independentemente selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis;iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ouv) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 13 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1-3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R11 e R12, empregados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente saturado de 3-8 membros não tendo nenhum heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que o referido anel de 3-8 membros é opcional e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é um anel de 4-6 membros selecionado dentre azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituída com 1 -2 grupos selecionados dentre hidróxi, halo, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, ou C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R11 e R12, empregados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente saturado de 5-8 membros com 1-3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel saturado ou parcialmente saturado de 58 membros com 1-3 heteroátomos é opcional e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados de R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o anel de 5-8 membros é morfolino, tiomorfolino, piperazinila ou homopiperazinila, em que a piperazinila ou homopiperazinila é opcionalmente e independentemente substituída com hidróxi, C1-C10 alquila, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NHR7 ou C(O)OR7 no átomo de nitrogênio.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R11 e R12, empregados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 9-10 membros não tendo nenhum heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que o referido anel bicíclico saturado ou parcialmente saturado de 9-10 membros é opcionalmente substituído com 1-4 grupos independentemente selecionados de R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R11 e R12, empregados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam tetra- hidroisoquinolina.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R1 é H, F, Cl, Br, CF3 ou CH3, ou em queR3 é selecionado a partir de H, metil, ciclopropil, isopropil, furanil, CF3 ou fenil.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R11 e R12, empregados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma ponte saturada ou parcialmente saturada de 6-14 membros tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel em ponte saturado ou parcialmente saturado de 6-14 membros tendo 1-3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados de R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o anel em ponte saturado ou parcialmente saturado de 6-14 membros tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 estão ligados, é 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptanil opcionalmente e independentemente substituídocom 1-4 grupos selecionados de R5 ou R5a em um ou mais átomos decarbono substituíveis ou em queR1 é H, F, Cl, Br, CF3 ou CH3.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R e R são ligados, é 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveisR3 é selecionado a partir de H, metil, ciclopropil, isopropil, furanil, CF3 ou fenil.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:metil 1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-carboxilato;etil 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato;ácido 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-carboxílico;(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il) -3-metil- 1H-pirazol-4-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metanol;(1-(2-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3- il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetil-4-fenoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetilfenilammo)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metanol;2-(4- (5-fluoro-4-(3-(hidroximetil)-4-metil-1H-pirrol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)etanol; (1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metanol;(1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metanol;(1-(5-fluoro-2-(naftaleno-2-ilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metanol;(1- (5-cloro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metanol;(4-ciclopropil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metanol;(4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-il)metanol;2- (4- (4-(3-(hidroxilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il) -5-metilpirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetoxifenóxi)etanol;2-(4-(4-(4-(3-(hidroxilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il) -5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)piperazin-1-il)etanol;(S)-1-(4-(4-(3-(hidroxilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)pirrolidin-3-ol;(1-(5-fluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenilamino)pirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol- 3 -il)metanol;(1-(2-(3,5-dimetilfenilarnino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-fenil-1H-pirrol-3-il)metanol;(1-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-(furan-3-il)-1H-pirrol-3-il)metanol; 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-N-(2-hidroxietil) - N,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida;1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-N,N-bis(2- hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;(S)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona;(R)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona;N-(2-aminoetil)-1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(3,5- dimetilfenil) -1H-pirazol-4-carboxamida;(1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)(piperidin-1-il)metanona;(S)-1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H- (1-hidroxipropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;(N)-benzil-1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4- il)-1H- pirazol-4-carboxamida;(R)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3- metil-1H-pirazol-4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona;2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)etanol;2-(4-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)etanol;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;1- ((4-ciclopropil-1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol;4-(4-((benzilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil)pirimidin-2-amina;4-(4-(3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenilmetanossulfonato;(R)-4-(4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-N,2-dimetilbenzenossulfonamida;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol;Ácido (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-fenoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;(R)-1-(1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-il)ureia;1-((4-metil-1-(2-(2-metilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol;1-((1-(2-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-ilamino)pirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol 1-((4-metil-1-(2-(1- metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metil)azetidin-3-ol;(R)-1-((4-metil-1-(2-(l-metil-iif-indol-5-ilamino)pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-il)metil) pirrolidin-3-ol;4-(3-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)pirimidin-2-amina;(R)-2-(4-(4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1- morfolinoetlianona;2-(4-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1- morfolinoetanona;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(pirrolidin-1- ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina;(S)-2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)propan-1-ol;4-(4-((ciclopropilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N- (3,5-dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;4-(4-((ciclo-hexilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il) -N- (3,5-dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(piperidin-1- ilmetil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(morfolinometil)- 1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-((fenilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina;4-(4-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-3-metil-1H- pirazol-1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;4-(4-((benzil(metil)amino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N- (3,5-dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;N1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)etano-1,2-diamina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(4-((4-fluorofenetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-((piridin-4- ilmetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina;(S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol;1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3- metil-1H- pirazol-4-il)metil)piperidin-4-ol;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(piperidin-1- ilmetil)-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-amina;1-((3-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol;2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3- metil-1H-pirazol-4-il)metilamino)etanol;4-(4-((benzilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-((4-metilpiperazin- 1-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5-dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina;Tricloridrato de N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4- ((piperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2- amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-(3-sulfonilpirrolidin-1- ilmetil)-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-amina;4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina;N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(morfolinometil)- 1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-amina;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;1-((1-(2-(3,4-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol;(R)-2-(4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4- metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)- 1-morfolinoetanona;3-(4-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metil)piperazin-1-il)-3-oxopropanonitrila;(R)-4-(3-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1- il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoropirimidiri-2-amina;1-((1-(5-fluoro-2-(naftalen-2-ilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol;1-((1- (2- (4-(benzilóxi)-3,5-dimetoxifenilamino) -5- metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metii)azetidin-3-ol;(R)-4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6- dimetilfenilmetanossulfonato;(R)-1-((1-(5-fluoro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3- il)metil)pirrolidin-3-ol;1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilaniino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metil)azetidin-3-ol;1- ((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)piriniidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metil)azetidin-3-il acetato;1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ilpivalato;1- ((4-ciclopropil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metil)azetidin-3-ol;1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)ureia;4- (3- ((1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il) -5- metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-aminatricloridrato;(S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;2,2-dimetil-1-(4-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)-l,4- diazepan-1-il)propan-1-ona; (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol;(S)-2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metilamino)propan-1-ol;4-(3-((benzilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetoxifenil)-5-fluoropirimidin-2-amina;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furanil-3-il)-1H-pirrol-1-il) -5- fluoro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-amina;1-((1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil) piperidin-4-ol;N-(3,5-dimetoxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H- pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;(R)-1-((1-(5-fluoro-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin- 4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;1 - ((1-(5-fluoro-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol;2-(4-((1-(5-cloro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)etanol;1-((1- (5-cloro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol;1-((1- (5-cloro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3- il)metil)azetidin-3-ol;4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil) -5-metilpirimidin-2-amina;4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil) -5-metilpirimidin-2-amina;1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol;2 - (4 - ((1- (2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il) -3- metilfenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin- 1-il)etanol;4-((1- (2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)-N-metil-1,4-diazepano-1-carboxamida;4-((1-(2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)-5- metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)-1,4- diazepano-1-carboxamida;1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol;(1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metil)piperidin-4-il)metanol;1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2(pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)- 5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin- 3-ol;2-(4-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)etanol; (R)-1-((1-(5-fluoro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilami- no)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3- ol;4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-fluoro-N- (3-(trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina;2-(4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-4-metil- 1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1- (pirrolidin-1-il)etanona;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;1-((1-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)- 4-(furan-3-il)-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol;4-(3-((dimetilamino)metil)-4-fenil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina;(R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 4-fenil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)-4- metil-1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-amina;(R)-1-((1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin- 3-ol;1-((1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperidin- 4-ol;4-(3-((dimetilamino)metil)-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil) -5-fluoropirimidin-2-amina; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol;4-(3-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)-4-metil-1H- pirrol-1-il)-5-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2- aminatricloridrato;(R)-2-(4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4- metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)- 1-morfolinoetanona;Tricloridrato de 2-(4-(4-(3-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- ilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)- 2,6-dimetilfenóxi)etanol;4. (3- ((l,4-diazepan-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5- cloro-N-(2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)pirimidin-2- amina;1-((1- (5-cloro-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- ilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin- 3-ol; ou(R)-1-((1-(2-(4,6-dimetilpirimidin-2-ilamino)-5- fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin- 3-ol.
29. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.
30. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma formulação farmacêutica para tratar uma doença mediada por proteína cinase, em que a referida doença mediada por proteína cinase é selecionada a partir do grupo consistindo em asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, distúrbios bolhosos, colagenoses, eczema de dermatite de contato, Doença de Kawasaki, rosácea, Síndrome de Sjogren-Larsso, artrite reumatoide, esclerose múltipla, síndrome intestinal inflamatória, doenças associadas ao HIV, lúpus, linfoma, osteossarcoma, melanoma, câncer de mama, câncer renal, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer neuronal, câncer de pulmão, câncer uterino, câncer gastrointestinal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, osteoporose, osteopenia, osteomalacia, osteofibrose, doença de Paget, diabetes, distúrbios proliferativos de vaso sanguíneo, doenças oculares, doença cardiovascular, reestenose, fibrose, aterosclerose, arritmia, angina, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vascular cerebral, arteriopatia obstrutiva periférica, lesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico ou traumático, hipertensão, cardiopatia valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal, vasoconstrição, anormalidade vascular, rejeição a transplante e doenças infecciosas incluindo infecções virais e fúngicas.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o referido composto como definido na reivindicação 1 é utilizado isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ou em que o composto é administrado via administração intravenosa, administração subcutânea, inalação, administração oral, administração retal, parenteral, administração intravítrea, administração intramuscular, administração intranasal, administração dérmica, administração tópica, administração ótica, administração oftálmica, administração bucal, administração traqueal, administração brônquica ou administração sublingual.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que é para inibir sinalização de SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIM1, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T3151), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLK1, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAK1, ou TYK2 em um sujeito em necessidade da mesma.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que inibe o crescimento de células cancerosas compreendendo o contato das células cancerosas com o referido composto ou o referido composto no tratamento de câncer em um sujeito em necessidade do mesmo.
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B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: A01N 43/54 , A61K 31/505

Ipc: A61K 31/505 (2006.01)

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/11/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.