BR112012011287A2 - compostos inibidores de cinase, sua formulação farmacêutica e seus usos - Google Patents

compostos inibidores de cinase, sua formulação farmacêutica e seus usos Download PDF

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Abstract

  COMPOSTOS INIBIDORES DE CINASE, SUA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a um novo grupo de inibidores de proteína cinase, derivados de pirropirimidina e pirazolopirimidina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e pró-fármacos dos mesmos são úteis para tratar doença proliferativa celular e distúrbios tais como câncer, doenças autoimunes, infecção, doença cardiovascular e doença e distúrbio neurodegenerativo. A presente invenção fornece métodos para sintetizar e administrar os compostos inibidores de proteína cinase. A presente invenção também fornece formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos de inibidor de proteína cinase juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente do mesmo. A invenção também fornece intermediários úteis gerados durante as sínteses dos derivados de pirropirimidina e pirazolopirimidina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS INIBIDORES DE CINASE, SUA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E SEUS USOS".
PEDIDO RELACIONADO 5 Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 61/261.100 depositado no dia 13 de novembro de 2009. Os ensinamentos completos do pedido anterior estão aqui incorporados por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Proteínas cinases incluem um grande conjunto de fosforila trans- ferases estruturalmente relacionadas que catalisam a transferência do fosfa- to terminal de ATP ao grupo hidroxila de resíduos de tirosina, serina e/ou treonina de proteínas. Proteínas cinases são categorizadas em famílias pe- los substratos que elas fosforilam, por exemplo, proteína tirosina cinases (PTK) e proteína serina/treonina cinases. A fosforilação por meio de proteína cinase(s) resulta em uma mudança funcional da proteína alvo (substrato) mudando-se a atividade de enzima, localização celular ou associação com outras proteínas. Proteínas cinases desempenham um papel vital não apenas no controle de crescimen- to e diferenciação celular, mas também na regulação de uma ampla varieda- de de séries de reações de transdução de sinal celulares em que as proteí- nas cinases regulam eficazmente a produção de fatores de crescimento e várias citocinas tal como fator de necrose de tumor (TNF)-α. Exemplos de proteína-tirosina cinases incluem SYK, PYK2, FAK, ALK, AXL, CSF1R, FLT3, JAK2 (domínio-catalítico JH1), JAK3 (domínio-catalítico JH1), KIT, KIT (D816V), KIT (V559D, T670I), PDGFRB, RET, TYK2 e ZAP70. Exemplos de proteína-serina/treonina cinases incluem PIM1, AURKA, AURKB, BMPR2, JNK1, JNK2, JNK3, LKB1, LRRK2, LR- RK2(G2019S), MLK1, PAK4, PLK4, RSK2 (Kin.Dom.1-N-terminal), SNARK, SRPK3 e TAK1. A desregulação destas proteínas cinases foi implicada em nume- rosas doenças e distúrbios tais como distúrbios do sistema nervoso central (por exemplo, doença de Alzheimer), distúrbios inflamatórios e autoimunes (por exemplo, asma, artrite reumatoide, doença de Crohn, e síndrome intes-
4à y 2/94 .
"' tinal inflamatória, e psoríase), doenças ósseas (por exemplo, osteoporose), distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes), distúrbios proliferativos dos e vasos sanguíneos, doenças oculares, doença cardiovascular, câncer, rees- tenosis, sensação de dor, rejeiçãò ao transplante e doenças infecciosas. b · 5 Embora a importância biológica e clínica de proteínas cinases tenha sido reconhecida no campo, uma necessidade contínua existe quanto a compos- . tos que inibem as proteínas cinases para de fornecer uma terapia clínica eficaz e segura para as doenças associadas com ou mediadas por proteínas cinases. Uma necessidade também existe quanto a métodos de administrar 10 tais compostos, formulações farmacêuticas e medicamentos para pacientes ou indivíduos em necessidade dos mêsmos. 4"
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou es- . tereoisômeros individuais, mistura de isômeros, ou sais farmaceuticamente 15 aceitáveis dos mesmos, NR'
À e "'i^' Ng:_?r-R'
W k' Fórmula I em que: XéCHouN; Rl é selecionado dentre H, halo, CN, C1-C1O aiquiia ou ha- 20 lo(C1-C4)alquila, em que C1-C1O alquila, ou halo(C1-C4)alquila é opcional- mente substituída; > R2 é arila, cicloalquila, arilalquila, Olj heterocicliia, em que a arila, cicloalquila, arilalquiia, ou heterociclila é opcionalmente e independentemen- te substituída em um ou mais átomos de carbono com 1-4 grupos R5 ou 25 R5a; e em que arila e heterociclila tendo um ou mais átomos de nitrogênio são opcionalmente e independentemente substituídas em um ou mais áto- mos de nitrogênio com 1-4 grupos R6 ou R6a;
~ R3 é independentemente halo, CN, ou R7; e R4 é selecionado dentre (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O)NR11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2)nS(O)nR7, ou 5 (CH2)nS(O)nNR7R7, em que cada n é independentemente 1 ou 2; em que: Cada R5 é independentemente selecionado dentre halo, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, O(CH2)nNR7R7, O(CH2)nNR11R12, O(CH2)nR7, O(CH2)nC(O)NR11R12, O(CH2)nC(O)NR7R7, NR7R7, NR7R8, 10 NHC(O)NH2, C(O)OR7, NO2, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7, d ou NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2; Cada R5a é independentemente selecionado dentre amino, halo, hidróxi, C1-C1O alquila, C2-C1Oalquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12cicloal- 15 quila, C5-C1Ocicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou hetero- ciclila, em que a C1-C1O alquila, C2-C1Oalquenila, C3-C1O alquinila, C3- C12cicloalquila, C5-C10cicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, b ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 3
- grupos selecionados dentre halo, hidróxi, alquila, R9, ou RlO; 20 Cada R6 é independentemente R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, CO2(C1-C6alquil), C(O)NR7R7, SO2NR7R7, ou SO2R7; Cada R6a é independentemente hidróxi, C1-C1O alquila, C2-C1O alquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12 cicloa1quila, C5-C1O cicloalquenila, ha- |oa|qui|a, em que cada grupo R6a é opcionalmente e independentemente 25 substituído com 1-3 grupos selecionados dentre hidróxi, arila, alquila, halo, R9, ou RlO; Cada R7 é independentemente H, C1-C1Oalquila, C2-C1Oalque- nila, C3-C1Oalquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12cicloalquenila, arila, a- ril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila, em que a C1- 30 C1Oalquila, C2-C1Oalquenila, C3-C1Oalquinila, C3-C12 cicloalquila, C5- C12cicloalquenila, arila, ari|(C1-C4)a|qui|a, haloalquila, heteroarila, ou hete- rociclila é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos
" selecionados dentre arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, alquila, halo, amino, hidróxi, R9, ou RlO; Cada R8 é independentemente C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7, ouS(O)nR7,emquené1ou2; 5 Cada R9 é independentemente CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR11R12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7, ou S(O)nR7, em que cada n é independentemente 1 ou 2; Cada RlO é C(O)O(C1-C6)alquila, ou halo(C1-C4)alquila; e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio 10 ao qual eles são ligados formam: i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado d não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmen- . te saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 gru- 15 pos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado ce tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12
- são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente 20 selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado ten- do 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis 25 com R6 ou R6a; iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíciico não tendo heteroátomo é opcionalmente 30 substituído com 1 - 4 grupos selecionados independentemente dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; iv) um anel de 9-1 0 membros saturado ou parcialmente saturado
" bicíclico tendo 1 -5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iigados, em que os referidos heteroátomos são independente- ' mente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ou 5 V) um anel de 6 - 14 membros saturado ou parcialmente satura- do ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iigados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigên io, enxofre, sulfo- na, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou par- lO cialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcional- mente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados den- ^ tre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou
+ mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 15 Em certos aspectos, Rl é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CF3, ou CH3. Rl é opcionalmente substituído.
Em certos aspectos, R2 é arila, cicloalquila, arilalquila, ou hete- . rociclila.
A arila, cicloalquila, arilalquila, ou heterociclila é opcionalmente e
- independentemente substituída em um ou mais átomos de carbono com 1 - 20 4 grupos R5 ou R5a.
Em uma modalidade, R2 pode ser uma arila e a arila opcionalmente substituída em um ou mais átomos de carbono com 1 - 4 gru- pos R5 ou R5a.
A arila de R2 pode ser heteroarila contendo um ou mais he- teroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona.
A heteroarila e heterociclila de R2 podem ter
25 um ou mais átomos de nitrogênio opcionalmente e independentemente subs- tituídos com 1 - 4 grupos R6 ou R6a.
O grupo arila de R2 pode, por exemplo, ser um grupo arila monocíclico de 5 - 6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 heteroátomos independen-
30 temente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sul- fona; um grupo arila de 8-10 membros parcialmente insaturado bicíclico ten- do 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio,
oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; ou um grupo arila de 8 - 10 mem- bros bicíclico parcialmente insaturado tendo uma carboxamida ou sulfoxami- da.
Em uma modalidade, a arila de R2 é um grupo arila de 5 - 6 5 membros monocíclico tal como fenila, pirimidinila, ou piridila opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre metila, etilo, fenila, 2-hidroxietóxi, isopropila, metóxi OC6H5, OCH2C6H5, OCH2CH2NR11R12, OCH2CH2NR7R7, OCH2C(O)NR11R12, O- CH2C(O)NR7R7, CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3, ou NR11R12. 10 Em outra modalidade, R2 é um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 heteroátomos selecionados independentemente dentre
) nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou sulfóxido.
A arila bicíclica de R2 é selecio- nada dentre indolila, indazolila, naftila, ou quinolinila opcionalmente e inde- pendentemente substituída com 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre alqui- 15 la, alcóxi, halo, arila, heteroarila, cicloalquila, CF3, OCF3, C(O)alquila, C(O)arila, S(O)2alquila nos átomos de carbono substituíveis ou átomo de nitrogênio, em que alquila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com hidróxi, amino ou sulfona.
Em outra modalidade, R2 é um grupo arila de 8 - 10 membros 20 parcialmente saturado bicíclico tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona.
Por exemplo, o grupo bicíclico de 8 - 10 membros parcialmente saturado é di-hi- drobenzodioxinila, tetra-hidronaftila, ou di-hidroindenila opcionalmente e in- dependentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre al- 25 quila, arila, heteroarila, alcóxi, halo, CF3, OCF3 ou SO2CH3 em átomos de carbono substituíveis.
Em certos aspectos, R3 é H, metila, ciclopropila, isopropila, fura- nila, CF3 ou fenila.
Em uma modalidade, R4 é C(O)OR7 e R7 é independentemente 30 H, C1-C1O alquila, C2-C1O alquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila.
C1-C1O alquila, C2-C1O alquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 ci-
" cloalquenila, arila, haloalquila, heteroariia, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre hidró- xi, halo, amino, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou RlO.
Por e- xemplo, R7 é independentemente H ou C1-C1O alquila.
Além disso, a C1- 5 ClO alquila de R7 pode ser opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, amino, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, ou diC1-C6 alquiiamino.
Em uma modalidade, R4 é C(O)R7 e R7 de C(O)R7 é indepen- dentemente C1-C1O alquila, C2-C1O alquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12 10 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, ou heterociclila opcio- nalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados g dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou RlO.
Por exemplo, .V
R7 pode ser selecionado independentemente de H ou C1-C1O alquila.
A C1- C1O alquila de R7 pode ser opcionalmente e independentemente substituída 15 com 1- 4 grupos dentre halo, hidroxila, amino, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino ou diC1-C6 alquilamino.
Em uma modalidade, R4 é C(O)NHR7 e R7 é independentemen- . te H, C1-C1O alquila, C2-C1O alquenila, C2-C1O alquinila, C3-C12 cicloalqui- la, C4-C12 cicloalquenila, arila, arilalquila, haloalquila, ou heterociclila.
C1- 20 ClO alquila, C2-C1O alquenila, C2-C1O alquinila, C3-C12 cicloalquila, C4- C12 cicloalquenila, ariia, arilalquila, haloalquila, ou heterociclila é opcional- mente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados den- tre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou RlO.
Em uma modali- dade, R7 pode ser selecionado dentre C1-C1O alquila ou arila.
A arila pode 25 ser fenila opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre metila, metóxi, hidróxi, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, C(O)NHR7 CF3, ou SO2CH3. Substituintes preferidos são metila, metóxi, CF3, e SO2CH3. A C1-C1O alquila de R7 é opcionalmente e independente- 30 mente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre amino, halo, hidroxi- la, fenila, fenilalquila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino ou diC1-C6alquilamino.
. Em uma modalidade, R4 é C(O)NR11R12 e R11 e R12, empre- gados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for- mam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são 5 Iigados em que o anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecio- nados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, 10 em que 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados dentre ni- trogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de jÓP 5 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionatmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecio- . nados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e 15 em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não ten- do heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são li- , gados, em que o anel de 9 - 10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é 20 opcionalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ou (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são liga- dos, em que os referidos heteroátomos são independentemente seleciona- 25 dos dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida.
Por exemplo, o anel saturado de 3-8 membros saturado ou par- cialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio Iigado pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos hidróxi ou aminos. 30 Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR7R7. R7 de (CH2)nNR7R7 é independentemente H, C1-C1O alquila, C2-C1O alquenila, C3-C1O alquini- la, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila ou heteroci-
" clila.
R7 de (CH2)nR7R7 é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou RlO.
Por exemplo, R7 pode ser independentemente H, C1- C1O alquila, C3-C12 cicloalquila, arila, ou heterociclila e R7 é opcionalmente 5 e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre hi- droxila, amino, arila, alquila ou halo.
Em uma modalidade, R7 é independen- temente H ou C1-C1O alquila.
A C1-C1O alquila é opcionalmente substituída com fenila.
A fenila pode ser opcionalmente e independentemente substituí- da com um ou mais alquila, halo, amino, ou hidroxila. 10 Em alguns aspectos, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados m formam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são + ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente 15 saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 gru- pos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente satura- . do tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados 20 independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituldo com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis 25 com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcio- nalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados den- 30 tre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1 -5 he- teroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iigados, em
% " que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxami- da; ou (V) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado li- gado em ponte tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual 5 R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecio- nados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sul- fóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente insaturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e in- dependentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou 10 R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais áto- mos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
O Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 3 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado não 15 tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcional- . mente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados den- ., tre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis. O anel de 3- 20 8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo dife- rente do nitrogênio Iigado pode ser um anel saturado de 4, 5 ou 6 membros opciQnalmente e independentemente substituído com um ou mais hidróxi, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7 ou C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis. 25 Preferivelmente, o anel de 3-8 membros é selecionado dentre azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituída com hidróxi, halo, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, ou C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis. 30 Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 - 8 membros saturado ou parciaimente saturado tendo
" 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são li- gados. Os 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e o anel de 5 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmen- 5 te e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a. Por exemplo, o anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroáto- mos é um anel de 6 ou 7 membros saturado tendo 1 heteroátomo. O hetero- lO átomo pode ser nitrogênio opcionalmente substituído com C1-C1O alquila, hidroxil C2-C1Oalquila, ou C(O)NHR7. Alternativamente, o heteroátomo pode - ser oxigênio. Em uma modalidade, o oxigênio, juntamente com R11, R12 e r· com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, pode formar morfolino. O anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 hete- 15 roátomos pode ser morfolino, tiomorfolino, piperazinila, ou homopiperazinila. A piperazinila ou homopiperazinila é opcionalmente e independentemente substituída com hidróxi, C1-C1O alquila, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7,
V SO2R7, SO2NHR7 ou C(O)OR7 no átomo de nitrogênio. Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- . 20 pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados. O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio 25 ligado é opcionalmente substituído com 1 -4 grupos independentemente se- lecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituí- veis. Por exemplo, o anel bicíclico pode formar tetra-hidroisoquinolina. O a- nel bicíclico também pode conter um grupo arila dentro do anel. Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- 30 pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 9 - 10 membros saturado ou parcialmente satura- do bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual
" R11 e R12 são ligados. Os 1-5 heteroátomos são independentemente sele- cionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxami- da ou sulfoxamida. O anel de 9 - 10 membros saturado ou parcialmente sa- turado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos pode ser opcionalmente e indepen- 5 dentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a a um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de ni- trogênio substituíveis com R6 ou R6a. O anel bicíclico também pode conter um grupo arila dentro do anel. Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- lO pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado
W ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1 -3 heteroátomos são in- . dependentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, 15 ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parci- almente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5
W ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais W átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6. 20 A presente invenção também refere-se a composições compre- endendo estes compostos, métodos de preparar estes compostos, métodos de inibir a atividade de enzima, particularmente atividade de SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIMI, RET, FLT3, JAK2 e LRRK2 cinase, por uso destes com- postos, e método de tratar doença ou sintomas de doença em um mamífero, 25 particularmente onde a inibição da atividade de cinase, pode afetar o resul- tado da doença. Os compostos de Fórmula (I) são úteis para inibir uma ou mais proteínas cinases e para tratar doenças e distúrbios que são mediados pelas proteínas cinases, tais como câncer, doenças autoimunes, infecção, doença 30 cardiovascular, e doenças neurodegenerativas. Em um aspecto, a presente invenção fornece composições far- macêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um veículo far-
m
" maceuticamente aceitável.
Em certas modalidades, tais composições farma- cêuticas são formuladas para administração intravenosa, administração sub- cutânea, inalação, administração oral, administração retal, parenteral, admi- nistração intravítrea, administração intramuscular, administração intranasal, 5 administração dérmica, administração tópica, administração ótica, adminis- tração oftálmica, administração bucal, administração traqueana, administra- ção brônquica, ou administração sublingual.
Em outras modalidades, tal composição farmacêutica é formulada como comprimidos, pÍlulas, cápsulas, um líquido, um inalante, uma soIução de spray nasal, um supositório, uma 10 solução, um gel, uma emulsão, um unguento, colírios ou gotas otológicas.
Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de inibir . sinalização in vivo ou in vitro de SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIMI, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, . KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T6701), MKNK2, MLKI, PDGFRB, PLK3, RET, 15 SNARK, SRPK3, TAKI, ou TYK2, compreendendo a administração ao refe- rido indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1. Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos para tra- . tar uma doença ou condição proliferativa de célula, tal como câncer, incluin-
. do administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quanti- 20 dade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis, composições farmacêuticas ou medicamentos dos mesmos, em que a doença ou condição proliferativa de célula inclui, por e- xemplo, linfoma, osteossarcoma, melanoma, câncer de mama, câncer renal, câncer de próstata, câncer coIorretal, câncer de tireoide, câncer ovariano, 25 câncer pancreático, câncer neuronal, câncer de pulmão, câncer uterino ou câncer gastrointestinal.
Em um aspecto, a presente invenção fornece méto- dos de inibir o crescimento de células de câncer com o composto da reivin- dicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um medicamen- 30 to para tratar uma doença, distúrbio ou condição mediado por SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIMI, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), A- BL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I),
· MKNK2, MLKI, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAKI, ou TYK2 em um paciente incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I). Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso do com- 5 posto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença, distúrbio ou condição mediado por SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIMI, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), ABL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLKI, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAKI, ou TYK2. 10 Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para i- nibir uma proteína cinase, compreendendo administrar a um indivíduo em ^ necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composição - farmacêutica do mesmo. A proteína cinase inclui, mas não está limitado a, 15 SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIMI, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LR- RK2(G2019S), ABL1(T3151), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KÍT(D816V), KIT(V559D,T6701), MKNK2, MLKI, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3,
V TAKI, ou TYK2 cinase. Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para i- 20 nibir uma proteína cinase, compreendendo contatar uma célu ia com o com- posto de Fórmula (I). Em certa modalidade, o composto de Fórmula (I) inibe eficazmente a atividade de uma ou mais cinases selecionadas dentre SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIMI, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LR- RK2(G2019S), ABL1(T3151), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), 25 KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLKI, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAKI, ou TYK2. Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por proteína cinase incluindo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade te- 30 rapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, uma composição farmacêutica ou um medicamento do mesmo. A proteína cinase inclui, mas não está limitada a, SYK, PYK2, FAK,
- - ZAP70, PIMI, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), A- BL1(T3151), AURKB, AXL, FLT3, KÍT, KIT(D816V), KITÇV559D,T670I), MKNK2, MLKI, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAKI, ou TYK2. Em certas modalidades, doenças ou condições mediadas por 5 proteína cinase são doenças ou condições inflamatórias, doenças das vias respiratórias ou doenças ou condições autoimunes, tal como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sÍndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rini- te alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, artrite reumatoide, esclerose 10 múltipla, câncer, câncer de mama, doenças associadas ao HlV ou lúpus. Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para
N tratar uma doença ou condição neurológica/neurodegenerativa administran- do-se a um ind ivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto . de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em certa modalidade, 15 tal doença ou condição neurológica/neurodegenerativa inclui, por exemplo, doença de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerose múltipla, neuropatias, doença de Parkinson, trauma cirúrgico ou contuso (incluindo disfunção cognitiva pós-cirúrgica e lesão na medula espinhal ou no tronco cerebral), bem como os aspectos neurológicos de distúrbios tais como doen- . 20 ça de disco degenerativa e ciática. Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma doença cardiovascular administrando-se a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável. Uma tal doença cardiovascular afeta o coração 25 ou vasos sanguíneos e inciui, por exemplo, aterosclerose, arritmia, angina, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vascular cerebral, arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão, ou um tecido, lesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico, ou traumático, hiperten- 30 são, cardiopatia valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal, vasoconstrição, anormalidade vascular, ou inflamação- Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de tra-
" tar uma doença ou condição mediada por cinase administrando-se a um in- divíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um segundo agente terapêutico. 5 Nos métodos anteriores para usar o composto da invenção, o composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável é adminis- trado a um sistema compreendendo células ou tecidos. Em certas modalida- des, o composto de Fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável, uma composição farmacêutica ou um medicamento do mesmo é administrado a 10 um indivíduo humano ou animal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO - A presente invenção fornece um grupo de derivado de pirolopi- rimidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são úteis pa- . ra inibir uma ou mais proteínas cinases e para tratar doenças e distúrbios 15 que são mediados pela proteína cinase, por exemplo, doença ou distúrbio proliferativo de célula tal como câncer, doenças autoimunes, infecção, doen- ça cardiovascular, e doença e distúrbio neurodegenerativo tal como doença
N de Alzheimer. A presente invenção também fornece métodos para sintetizar e administrar os derivados pirollopirimidina. A presente invenção também 20 fornece formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção juntamente com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também for- nece intermediários úteis gerados durante a sÍntese dos compostos deriva- dos de pirolopirimidina. 25 A presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou es- tereoisômero individual, mistura de isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, R%,-47:jxw ,, l H L/ 'R' Fórmula I
~
> XéCHouN.
Rl é selecionado dentre H, halo, CN, C1-C1Oalquila, ou ha- lo(C1-C4)alquila.
Por exemplo, Rl pode ser H, F, Cl, Br, CF3 ou CH3. C1- C1Oalquila, ou halo(C1-C4)alquila de Rl pode ser opcionalmente substituído 5 com um ou mais substituintes adequados, por exemplo, halo, amino, hidróxi, alcóxi, ou haloalquila.
R2 é arila, cicloalquila, arilalquila, ou heterociclila.
O grupo arila, cicloalquila, arilalquila, ou heterociclila de R2 é opcionalmente e independen- temente substituído em um ou mais átomos de carbono com 1 -4 grupos R5 10 ou R3a; e em um ou mais átomos de nitrogênio com 1 -4 grupos R6 ou R6a.
R2 pode ser um grupo arila, arilalquila, ou heterociclila tendo um ou mais - heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfo- na, carboxamida, ou sulfoxamida.
Tal heteroarila, heteroarilalquila, ou hete- - rociclila de R2 tem um ou mais heteroátomos de nitrogênio opcionalmente e 15 independentemente substituídos com 1 - 4 grupos R6 ou R6a.
Os grupos arila de R2, e em geral, incluem, mas não são limita- dos a: (1) um grupo arila monocíclica de 5-6 membros tendo 0-3 heteroáto- . mos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxo- fre; (2) um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 heteroátomos 20 selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, suifó- xido, ou sulfona; (3) um grupo arila bicíclico de 8-10 membros parcialmente saturado tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; ou (4) um grupo arila bi- cÍclico de 8-10 membros parcialmente saturado tendo uma carboxamida ou 25 sulfoxamida.
Exemplos não limitantes dos grupos arila de R2 incluem fenila, 3-clorofenila, 2,6-dibromofenila, pirimidinila, piridila, 3-metilpiridila, benzotie- nila, 2,4,6-tribromofenila, 4-etilbenzotienila, furanila, benzofuranila, indolila, indazolila, di-hidrobenzodioxinila, di-hidroindenila, 3,4-dietilfuranila, naftila, tetra-hidronaftila, quinolinila, 4,7-dicloronaftila, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol 30 e similares.
O grupo arila de R2 pode ser opcionalmente substituído.
Especificamente, R2 pode ser um grupo arila monocíclico de 5-6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre
" nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Por exemplo, a arila monocíclica de 5 - 6 membros de R2 é fenila opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2 ou 3 grupos selecionados dentre metila, etila, isopropila, metóxi, 2- hidroxietóxi, CF3, OC6H5, OCH2C6H5, OCH2CH2NR11R12, 0- 5 CH2CH2NR7R7, OCH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3, ou NR11R12. Hidroxietóxi é OCH2CH2OH.
Breve- mente, R11R12 de OCH2CH2NR11R12, OCH2C(O)NR11R12, ou NR11R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados pode formar: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcial- IO mente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iigados, por exemplo, piirolidinila ou piperidinila; ou (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 he- teroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, por exemplo, morfolino, piperazinila, ou homopiperazinila.
Descrições de 15 R11R12 são também discutidas em detalhes abaixo.
R2 pode ser um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0- 5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigê- . nio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona.
Por exemplo, o grupo arila de 8-10 mem- bros bicíclico pode ser selecionado de indolila, indazolila, benzotiofenila, . 20 benzotiazolila, benzofuranila, naftila, ou quinolinila opcionalmente e indepen- dentemente substituído com 1, 2 Qú 3 grupos selecionados dentre alquila, arila, heteroarila, alcóxi, halo, haloalquila, cicloalquila, ou sulfona, tal como CF3, OCF3, C(O)C6H5, ou S(O)2CH3 nos átomos de carbono substituíveis ou átomo de nitrogênio, em que alquila, arila ou heteroarila é opcionalmente 25 substituída com hidroxila, amino, ou sulfona.
R2 pode ser um grupo de 8-10 membros parcialmente saturado bicíclico tendo um anel de fenila fundido a um anel carbocíclico ou heterocí- clico não aromático tendo 0-5 heteroátomos independentemente seleciona- dos dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona.
Por exemplo, 30 o grupo de 8-10 membros parcialmente saturado bicíclico é di-hidroindenila, tetra-hidronaftila, ou di-hidrobenzodioxinila opcionalmente e independente- mente substituída com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre alquila, arila,
" heteroarila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, ou SO2CH3 aos átomos de carbono substituíveis.
R3 pode ser H, halo, CN ou R7. Por exemplo, R3 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila, cicloalquila, ou arila.
Preferivelmente, R3 é selecio- 5 nado dentre H, ciclopropila, isopropila, furanila, metila, etila, CF3, ou fenila.
A metila, etila, ou fenila podem ser opcionalmente e independentemente subs- tituídas com um ou mais grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9, ou RlO.
Cada R5 é independentemente selecionado dentre halo, CF3, 10 SR7, OR7, OC(O)R7, O(CH2)nNR7R7, O(CH2)nNR11R12, O(CH2)nR7, O(CH2)nC(O)NR11R12, O(CH2)nC(O)NR7R7, NR7R7, NR7R8, . NHC(O)NH2, C(O)OR7, NO2, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7, ou NR11R12. Cada n é independentemente 1 ou 2. 15 Cada R5a é amino, halo, hidróxi, C1-C1O alquila, C2-C1Oalque- nila, C3-C1O alquinila, C3-C12cicloalquila, C5-C1Ocicloalquenila, alcóxi, ha- loalquiia, arila, heteroarila, ou heterociclila independentemente selecionado. >
A C1-C1O alquila, C2-C1Oalquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12cicloalquila, C5-C1Ocicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila de . 20 R5a é opcionalmente e independentemente substituída com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, alquila, R9, ou RlO.
Cada R6 é independentemente R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, CO2(C1-C6alquil), C(O)NR7R7, SO2NR7R7, ou SO2R7. Cada R6a é independentemente hidróxi, C1C1O alquila, C2-C1O 25 alquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C1O cicloalquenila, ha- Ioalquila.
Cada grupo de R6a é opcionalmente e independentemente substi- tuído com 1-3 grupos selecionados dentre hidróxi, arila, alquila, halo, R9, ou RlO.
Cada R7 é independentemente H, C1-C1Oalquila, C2-C1Oalque- 30 nila, C3-C1Oalquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12cicloalquenila, arila, a- ril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila.
A C1-C1Oalquila, C2-C1Oalquenila, C3-C1Oalquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12cicloalque-
· nila, arila, aril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila é opcio- nalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, alquila, halo, amino, hidró- xi, R9, ou RlO. 5 Cada R8 é independentemente C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7 ou S(O)NR7. n é 1 ou 2. Cada R9 é independentemente CF3, SR7, OR7, NR7R7, N- RNR12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7, ou S(O)nR7, em que cada n é independentemente 1 ou 2. Cada n é independentemente 1 ou 2. 10 Cada RlO é C(O)O(C1-C6)alquila ou halo(C1-C4)alquila.
R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio . ao qual eles são iigados formam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitro- gênio ao qual R11 e R12 são Iigados, em que o referido anel de 3-8 mem- 15 bros saturado ou parcialmente saturado inclui, mas não está limitado a, aze- tidinila, pirrolidinila, ou piperidinila, opcionalmente e independentemente substituída com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais .C átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogê- 20 nio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sul- fona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou par- cialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos inclui, mas não está Iimitado a, morfolino, tiomorfolino, piperazinila ou homopiperazinila opcionalmente e in- 25 dependentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais áto- mos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 mem- bros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo di- ferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iigados, em que o 30 referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído com 1-4 grupos inde- pendentemente selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de
" carbono substituíveis; (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcial- mente saturado bicíclico tendo 1 -5 heteroátomos, além do átomo de nitro- gênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfó- 5 xido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ou (v) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroáto- mos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1 -3 heteroátomos são independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6- 10 14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a. 15 R4 é selecionado dentre (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O) R11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2),,SR7, (CH2),,S(O)nR7, ou . (CH2)nS(O)nNR7R7. Cada n é independentemente 1 ou 2. Quando R4 é C(O)OR7, R7 de C(O)OR7 é H, C1-C1Ooalquila, 20 C2-C1O alquenila, C3-C1Oalquinila, C3-C12cicloalquila, C5-C12cicloalqueni- la, arila, haloalquila ou heterociclila.
A C1-C1Oalquila, C2-C1O alquenila, C3- C1Oalquinila, C3-C12cjc|oa|qui]a, C5-C12cicloalquenila, arila, haloalquila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 25 ou RlO.
Quando R4 é C(O)OR7, R7 é preferivelmente metila, etila ou propila opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais grupos selecionados dentre halo, hidróxi, amino, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, ou diC1-C6 alquilamino.
Quando R4 é C(O)R7, R7 de C(O)R7 é independentemente H, 30 C1-C1O alquila, C2-C1O alquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5- C12 cicloalquenila, arila, haloalquila ou heterociclila.
O grupo representado por R7 é opcionalmente e independentemente substituído com 1-3 grupos
" selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou RlO.
Por exemplo, R7 pode ser selecionado de H ou C1-C1O alquila e o grupo R7 pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, amino, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 5 alquilamino ou diC1-C6 alquilamino.
Quando R4 é C(O)NHR7, R7 de C(O)NHR7 é selecionado den- tre H, C1-C1Oalquila, C2-C1Oalquenila, C3-C1Oalquinila, C3-C12cicloalquila, C5-C12cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila.
A C1- C1O alquila, C2-C1O alquenila, C3-C1O alquinila, C3-C12 cjc|oa|qui|a, C5- 10 C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila ou heterociclila é opcional- mente e independentemente substituída com 1 -4 grupos selecionados den- tre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9 ou RlO.
Em uma modali- dade, R7 é fenila e a fenila pode ser opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre metila, etilo, metóxi, 15 CF3, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NH- SO2R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, ou SO2CH3. R7 pode ser C1-C1O alquila e o grupo C1-C1O alquila é opcionalmente e independentemente substituído « com 1-3 grupos selecionados dentre amino, halo, hidróxi, fenila, C1-C6 alqui- la, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquilamino, ou diC1-C6 alquilamino. 20 Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iigados formam: (i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroá- tomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é 25 opcionaimente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecio- nados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente 30 de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroá- tomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 -4 grupos
" selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substitu- Íveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 5 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcial- mente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ou (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1 -5 heteroátomos, além 10 do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogên io, oxi- . gênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida.
Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados junta- - mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel 15 de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iigados.
O anel sa- turado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo hete- roátomo diferente do átomo de nitrògênio ligado é opcionalmente e indepen-
- dentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em 20 um ou mais átomos de carbono substituíveis.
Por exemplo, o anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado sem heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado pode ser azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos seleciona- dos dentre hidróxi, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NHR7, NHCOR7, 25 NHC(O)NHR7, ou NR7R7 em átomos de carbono substituíveis.
Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iigados podem formar um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroá- tomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados.
Os 1 - 3 30 heteroátomos do anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido.
O anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente satu-
~ rado tendo 1 - 3 heteroátomos pode ser opcionalmente e independentemen- te substituído com 1- 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
Os heteroátomos podem ser um ou mais átomos de nitrogênio e o um ou mais átomos de nitrogênio pode(m) ser 5 opcionalmente e independentemente substituído(s) com 1-4 grupos de R6 ou R6a.
Quando R4 é C(O)NRNR12, R11 e R12, empregados juntamen- te com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um a- nel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo 10 heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são liga- dos.
O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é opcional- mente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
O anel de 9-10 15 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroáto- mo diferente do átomo de nitrogênio Iigado poder ter um grupo arila dentro do anel bicíclico.
Quando R4 é C(O)NR11R12, R11 e R12, empregados junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um 20 anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados.
Os 1-5 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogê- nio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida.
O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 25 heteroátomos pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1- 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
Os 1 -5 heteroátomos podem ser um ou mais átomos de nitrogênio e o um ou mais átomos de nitrogênio pode(m) ser opcional- mente e independentemente substituído(s) com 1-4 grupos R6 ou R6a.
O 30 anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos pode conter um grupo arila dentro do grupo bicíclico.
Quando R4 é (CH2)nNR7R7, R7 de (CH2)nNR7R7 é indepen-
- dentemente selecionado dentre H, C1-C1Oalquila, C2-C1Oalquenila, C3- C1Oalquinila, C3-C12cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila.
C1-C1Oalquila, C2-C1Oalquenila, C3-C1Oalqui- nila, Cj-Cncicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, 5 ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituída com 1 - 4 grupos selecionados dentre halo, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9, ou RlO.
Por exemplo, R7 pode ser independentemente H ou C1-C1Oalquila e R7 é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre hidróxi, amino, arila, alquila ou halo.
Em uma modalida- lO de, a C1-C1O alquila é opcionalmente substituída com fenila.
A fenila pode ser opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais alqui- la, halo, amino, hidróxi, alcóxi, ou CF3. Quando R4 é (CH2)nNR11R12, R11 e R12, empregados junta- - mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: (i) um 15 anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroá- tomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é h opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecio- 0 nados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; 20 (ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são independentemente setecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referi- do anel de 5 - 8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 he- 25 teroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; (iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicí- clico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e 30 R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou par- cialmente saturado bicíclico anel não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 1- 4 grupos selecionados dentre R5 ou
^
" R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; (iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroáto- mos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Íigados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre ni- 5 trogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida ou sulfoxamida; ou (v) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e 10 em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independente- . mente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitro- . gênio substituíveis com R6 ou R6a. 15 Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iigados formam um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado anel 6 não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iigados.
O anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente sa- 20 turado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é op- cionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos seleciona- dos dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
O anel saturado de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do nitrogênio ligado pode ser um anel de 4, 5 ou 6 25 membros saturado opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
Preferivelmente, o anel de 3-8 membros é azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituído com 1-2 grupos selecionados dentre hidróxi, halo, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, ou 30 C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados
^
" formam um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são Iiga- dos.
Os 1-3 heteroátomos são independentemente selecionados dentre ni- trogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e o anel de 5-8 membros 5 saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmen- te e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
Por exemplo, o anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroáto- lO mos é um anel de 6·ou 7 membros saturado tendo 1 heteroátomo.
O hetero- átomo pode ser nitrogênio opcionalmente substituído com C1-C1Oalquila, . hidroxilC2-C10alquila, ou C(O)NHR7. Alternativamente, o heteroátomo pode ser oxigênio.
Em uma modalidade, o oxigênio, juntamente com R11, R12 e . com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, pode formar morfolino. 15 Adequadamente, o anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos pode ser morfolino, tiomorfolino, piperazinila, ou homopiperazinila.
A piperazinila ou homopiperazinila é opcionalmente e in- . dependentemente substituída com um ou mais grupos selecionados dentre hidróxi, C1-C1O alquila, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7, SO2R7, 20 SO2NHR7, ou C(O)OR7 em um átomo de nitrogênio.
Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Iigados podem formar um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual 25 R11 e R12 são Iigados.
O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ligado é tetra-hidroisoquinolina opcionalmente substituída com 1-4 grupos independentemente selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
O anel bicíclico também pode conter um grupo de 30 arila dentro do anel.
Em uma modaiidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados m
" podem formar um anel de 9-1 0 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados.
Os 1-5 heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carboxamida, ou sul- 5 foxamida.
O anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicí- clico tendo 1 -5 heteroátomos pode ser opcionalmente e independentemente substituído com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substitu íveis com R6 ou R6a.
O anel bicíclico também pode conter um grupo 10 arila dentro do anel.
Em uma modalidade, R4 é (CH2)nNR11R12 e R11 e R12, em- pregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado . ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao 15 qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são se- Iecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcial- . mente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e
· independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou 20 R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais áto- mos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
O termo "alquila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como "arilalquila" ou" cicloalquila" refere-se a um radical de hidrocar- boneto Iinear ou ramificado tendo de 1 a 15 átomos de carbono (a menos 25 que declarado de outra maneira) e inclui, por exemplo, metila, etila, n-pro- pila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, n-hexila e similares.
Uma alquila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados.
O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo de anel de hidrocar- 30 boneto monocíclico ou poHcíclico e inclui, por exemplo, ciclopropila, cicloepti- la, ciclooctiia, ciclodecila, ciclobutila, adamantila, norpiranila, decalinila, nor- bornila, ciclo-hexila, ciclopentila, e similares.
Um grupo cicloalquila pode ser
^
L " não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. O termo "hétero" refere-se à substituição de pelo menos um membro de átomo de carbono em um sistema de anel com pelo menos um heteroátomo tais como N, S, e O. 5 O termo "heterocicloalquila" significa um anel monocíclico ou po- licíclico não aromático incluindo átomos de carbono e hidrogênio e pelo me- nos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 4 heteroátomos selecionados den- tre N, O, S, sulfona, ou sulfóxido. Um grupo heterocicloalquila pode ter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono ou ligações duplas de carbono- lO heteroátomo no grupo de anel contanto que o grupo de anel não seja torna- do aromático por sua presença. Exemplos de grupos heterocicloalquila in- cluem azetidinila, aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopipe- razinila, morfolino, tiomorfolino, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, te- tra-hidropiranila, piranila, e similares. Um grupo heterocicloalquila pode ser 15 não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. Conforme aqui usado, o termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. Conforme aqui usado, o termo "alquenila" refere-se a radicais de hidrocarboneto lineares e ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e 20 uma ligação dupla e inclui etenila, 3-buten-1-ila, 2-etenilbutila, 3-hexen-1-ila, e similares. Uma alquenila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados. Conforme aqui usado, o termo "alquinila" refere-se aos radicais de hidrocarboneto iineares e ram ificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono 25 e uma ligação tripla e inclui etinila, 3-butin-1-ila, propinila, 2-butin-1-ila, 3- pentin-1-ila, e similares. Uma alquinila pode ser não substituída ou substituí- da com um ou mais substituintes adequados. Conforme aqui usado, o termo "alcóxi" refere-se aos grupos al- quila acima ligados a oxigênio, exemplos dos quais incluem metóxi, etóxi, 30 isopropóxi, terc-butóxi, e similares. Além disso, alcóxi também refere-se a potiéteres tal como -O-(CH2)2-O-CH3, e similares. Um alcóxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
µ
" Conforme aqui usado, o termo "arila" refere-se a grupos não substituídos ou substituídos monocíclicos aromáticos ou policÍclicos e inclui, por exemplo, fenila e naftila.
O termo "arila" também inclui um anel de fenila fundido a um anel carbocíclico ou heterocíclico não aromático.
O termo "ari- 5 la" pode ser alternadamente usado com "anel de arila", "grupo aromático" e "anel aromático". Grupos heteroarila têm 4 a 14 átomos, 1 a 9 dos quais são independentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N.
Grupos heteroarila têm 1-3 heteroátomos em um grupo aromático de 5-8 membros.
Uma arila ou heteroarila pode ser um grupo mono ou bicíclico aromático. 10 Grupos arila e heteroarila típicos incluem, por exemplo, fenila, quinolinila, indazoila, indolila, di-hidrobenzodioxinila, 3-clorofenila, 2,6-dibromofenila, piridila, pirimidinila, 3-metilpiridila, benzotienila, 2,4,6-tribromofenila, 4-etil- benzotienila, furanila, 3,4-dietilfuranila, naftila, 4,7-dicloronaftila,. pirrol, pi- . razol, imidazol, tiazol, e similares.
Uma arila ou heteroarila pode ser não 15 substituída ou substituída com um ou mais substituintes adequados.
Conforme aqui usado, o termo "haloalquila" refere-se a qualquer radical de alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um átomo de halogênio.
Exemplos de haloalquila incluem -CF3, -CFH2, -
. CF2H, e similares. 20 Conforme aqui usado, o termo "arilalquila" refere-se a qualquer radical de alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um grupo arila.
Exemplos de arilalquila incluem benzila (C6H5CH2 -) e simi- lares.
Conforme aqui usado, o termo "hidroxila" ou "hidroxi" refere-se a 25 -OH.
Conforme aqui usado, o termo "amino" refere-se a —NH2. Conforme aqui usado, o termo "hidroxialquila" refere-se a qual- quer derivado de hidroxila de radical de alquila.
O termo "hidroxialquila" inclui qualquer radical de alquila tendo um ou mais átomos de hidrogênio substitu- 30 Ído por um grupo -OH.
Conforme aqui usado, o termo "painel de cinase" refere-se a uma lista de cinases, incluindo, mas não limitada a, ABLI (E255K)-fosforila-
m · ':
Y · da, ABLI (T315l)-fosforilada, ABL1-fosforilada, ACVRI B, ADCK3, AKTI, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V60OE), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEKI, CSFIR, CSNKI D, CSK1G2, DCAMKLI, DYRKI B, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, 5 ERKI, FAK, FGFR2, FGFR3, FLTI, FLT3, FLT4, GSK3B, IGFI R, lkka, IKK- B, INSR, JAK2(JH1 domínio-catahtico), JAK3(JHldomain-catalÍtico), JNKI, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T6701), LKBI, LRRK2, LR- RK2(G2019S), MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEKI, MEK2, MET, MKNKI, MKNK2, MLKI, MTOR, p38-alfa, p38-beta, PAKI, PAK2, PAK4, PCTKI, 10 PDGFRA, PDGFRB, PDPKI, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PIMI, PIM2, PIM3, PKAC-alfa, PLKI, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAFI, RET, RIOK2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAKI, TGFBRI, TIE2, TRKA, TSSKI B, TYK2(JH1 domínio-catahtico), ULK2, VEGFR2, YANK3 e ZAP70. Painéis de ensaio de cinase contendo as cinases descritas aqui estão co- 15 mercialmente disponibilizados por inibidores de cinase de perfil bioquímico para sua seletividade. Conforme aqui usado, o termo "distúrbio dermatológico" refere- se a um distúrbio de pele. Tais distúrbios dermatológicos incluem, mas não e estão Iimitados a, distúrbios proliferativos ou inflamatórios da pele tal como, 20 dermatite atópica, distúrbios bolhosos, coIagenoses, eczema por dermatite de contato, Doença de Kawasaki, rosácea, SÍndrome de Sjogren-Larsso, e urticária. Conforme aqui usado, o termo "doença neurogenerativa" ou "dis- túrbio do sistema nervoso" refere-se as condições que alteram a estrutura ou 25 função do sistema neNoso do cérebro, medula espinhal ou periférico, inclu- indo mas não limitado à doença de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerose múltipla, neuropatias, doença de Parkinson, aquelas en- contradas depois de trauma cirúrgico ou contuso (incluindo disfunção cogni- tiva pós-cirúrgica e Iesão na medula espinhal ou no tronco cerebral), bem 30 como os aspectos neurológicos de distúrbios tais como doença de disco de- generativa e ciática. O acrônimo "CNS" refere-se ao sistema nervoso central (do cérebro e medula espinhal).
Conforme aqui usado, o termo "doença das vias respirdórias" refere-se a doenças que afetam os órgãos que estão envolvidos na respira- ção, tais como o nariz, garganta, laringe, traqueia, brônquios e pulmões.
Do- enças das vias respiratórias incluem, mas não estão limitadas a, asma, sín- 5 drome da angústia respiratória do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma severa aguda, asma crônica, asma cIínica, asma noturna, asma induzida por alergênio, asma sensível à aspirina, asma induzida por exercício, hiperventilação isocápnica, asma de início da infân- cia, asma de início da vida adulta, asma variante de tosse, asma profissio- lO nal, asma resistente a esteroide, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica ou enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial e/ou inflamação nas vias aéreas e fibrose cÍstica, e hipoxia.
Conforme aqui usado, o termo "câncer" refere-se a um cresci- mento anormal de células que tendem a proliferar-se de um modo descon- trolado e, em alguns casos, metastatizarem.
Os tipos de câncer incluem, mas não são Iimitados a, tumores sólidos, tais como aqueles da bexiga, in- testino, cérebro, mama, endométrio, coração, rim, pulmão, tecido linfático (linfoma), ovário, pâncreas ou outro órgão endócrino (tiroide), próstata, pele (melanoma) ou tumores hematológicos (tais como as leucemias). Conforme aqui usado, o termo "distúrbios inflamatórios" referem- se áquelas doenças ou condições que são caracterizadas por um ou mais dos sinais de dor (dolor, da geração de substâncias nocivas e da estimula- ção dos nervos), calor (calor, de vasodilatação), vermelhidão (rubor, da va- sodilatação e fluxo sanguíneo aumentado), inchaço (tumor, do influxo exces- sivo ou derramamento restringido de fluido), e perda da função, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente.
A inflamação toma mui- tas formas e inclui, mas não está Iimitada à inflamação que é um ou mais dos seguintes, aguda, adesiva, atrofiada, catarral, crônica, cirrótica, difusa, disseminada, exsudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiper- pIásica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenqu j- matosa, plástica, produtiva, proliferativa, pseudomembranosa, purulenta, es-
cIerosante, seroplásica, serosa, simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática e/ou ulcerativa.
Distúrbios inflamatórios também incluem, sem estar limitados àqueles que afetam os vasos sanguíneos (poIiarterite, arterite temporal); articulações (artrite: cristalina, osteopsoriática, reativa, 5 reumatoide, de Reiter); trato gastrointestinal; pele (dermatite); ou múltiplos órgãos e tecidos (Iúpus eritematoso sistêmico). Conforme aqui usado, o termo "doença cardiovascular" refere-se a doenças que afetam o coração ou vasos sanguíneos ou ambos, incluindo mas não limitadas à aterosclerose, arritmia, angina, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vas- cular cerebral, arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, um órgão, ou um tecido, Iesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico, ou traumático, hipertensão, cardiopatia valvu- lar, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal, vasoconstrição, anorma- lidade vascular, ou inflamação.
Conforme aqui usado, o termo "doença óssea" significa uma do- ença ou condição óssea, incluindo, mas não limitada a, remodelagem óssea imprópria, perda ou ganho, osteopenia, osteomalacia, osteofibrose, osteopo- rose e doença de Paget.
Conforme aqui usado, o termo "inibidor" refere-se a um compos- to que inibe uma ou mais cinases descritas aqui.
Por exemplo, o termo "ini- bidor de SYK" refere-se a um composto que inibe o receptor de SYK ou re- duz seu efeito sinalizador.
Conforme aqui usado, o termo "farmaceuticamente aceitável" re- fere-se a um material, tal como portador ou diluente que não ab-rogam a atividade biológica ou propriedades dos compostos descritos aqui.
Tais ma- teriais são administrados a um indivíduo sem causar efeitos biológicos inde- sejáveis ou interagir de uma maneira danosa com quaisquer dos componen- tes da composição em que está contido.
Conforme aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma formulação de um composto que não causa irritação signifi- cante a um organismo ao qual é administrado e não ab-roga a atividade bio-
lógica e propriedades dos compostos descritos aqui.
Conforme aqui usado, o termo "composição farmacêutica" refe- re-se a uma mistura de um composto descrito aqui com outros componentes químicos, tais como portadores, estabilizadores, diluentes, agentes de dis- 5 persão, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes.
Conforme aqui usado, o termo "pró-fármaco" refere-se a um a- gente que é convertido no fármaco de origem in vivo.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por proteína ci- nase" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de pro- lO teína cinase imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por proteínas cinases descritas aqui.
Tais estados de doença in- cluem, mas não estão limitados a, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sÍndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcerati- va, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, esclero- derma, urticária, distúrbios bolhosos, colagenoses, eczema por dermatite de contato, Doença de Kawasaki, rosácea, SÍndrome de Sjogren-Larsso, artrite reumatoide, esclerose múltipla, sÍndrome intestinal inflamatória, HlV, lúpus, linfoma, osteossarcoma, melanoma, câncer de mama, câncer renal, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer neuronal, câncer de pulmão, câncer uterino, câncer gas- trointestinal, doença de Afzheimer, doença de Parkinson, osteoporose, oste- openia, osteomalacia, osteofibrose, doença de Paget, diabetes, distúrbios proliferativos de vaso sanguíneo, doenças oculares, doença cardiovascular, reestenose, fibrose, aterosclerose, arritmia, angina, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vas- cular cerebral, arteriopatia obstrutiva periférica, lesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico ou trau- mático, hipertensão, cardiopatia valvular, insuficiência cardíaca, pressão ar- terial anormal, vasoconstrição, anormalidade vascular, rejeição a transplante e doenças infecciosas que incluem infecções virais e fúngicas.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por cinase" ou "doença mediada por cinase" ou um "distúrbio ou doença ou condição medi-
ado por atividade de cinase imprópria" refere-se a qualquer estado de doen- ça mediado ou modulado por um mecanismo de cinase.
Por exemplo, "do- ença mediada por SYK" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de SYK.
Tais estados de doença mediados por 5 SYK incluem, mas não são limitados a, inflamatórios, doenças das vias res- piratórias e doenças autoimunes, tal como, apenas por meio de exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sÍndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rinite alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, artrite reumatoi- lO de, esclerose múltipla, câncer, doença associada ao HlV e Iúpus.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por PYK2" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de PYK2 impró- pria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por me- canismos de PYK2 cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, osteoporese, artirite, leucemia mieloide, hipo-osmolaridade, sar- coma, crise blástica, glioma, eritroleucemia e câncer.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por ZAP70" ou uma "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de ZAP70 im- própria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de ZAP70 cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são Iimitados a, doenças de imunodeficiência caracterizadas por uma au- sência seletiva de células T positivas de CD8. Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por FAK" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de FAK imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanis- mos de FAK cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são Iimitados a, câncer, degeneração macular ou uma condição associada com níveis de angiogênese aberrantemente aumentados.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por PIMI" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de PIMI impró- pria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por me- canismos de PIMI cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, câncer, doenças mieloprolifas, doenças autoimunes, reações alérgicas e sÍndromes de rejeição a transplante de órgão.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por FLT3" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de FLT3 impró- pria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por me- canismos de FLT3 cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, leucemia incluindo leucemia mielogenosa aguda ou uma condi- ção associada com níveis de FLT3 cinase aberrantemente aumentados.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por RET" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de RET imprópria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanis- mos de RET cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são Iimitados a, câncer de tireoide, uma condição associada com níveis de RET cinase aberrantemente aumentados.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por JAK2" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de JAK2 impró- pria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por me- canismos de JAK2 cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, poIicitemia vera, trombocitemia essencial, outros distúrbios mie- loproliferativos câncer, ou uma condição associada com níveis de JAK2 ci- nase aberrantemente aumentados.
Conforme aqui usado, o termo "doença mediada por LRRK2" ou um "distúrbio ou doença ou condição mediado por atividade de LRRK2 im- própria" refere-se a qualquer estado de doença mediado ou modulado por mecanismos de LRRK2 cinase.
Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a, doença de Parkinson, outra doença neurodegenerativa ou uma condição associada com níveis de angiogênese aberrantemente au- mentados.
Conforme aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamente efi- caz" refere-se a qualquer quantidade de um composto que, quando compa- rada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta no tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, dis-
túrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma do- ença ou distúrbio.
O termo também inclui dentro de seu escopo, quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.
Conforme aqui usado, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" 5 refere-se a métodos de aliviar, reduzir ou melhorar um sintoma de doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas me- tabólicas subjacentes de sintomas, inibir a doença ou condição, interromper o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença ou condição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando uma condição cau- lO sada pela doença ou condição, ou interrupção dos sintomas da doença ou condição profilaticamente e/ou terapeuticamente.
Conforme aqui usado, o termo "soIvato" refere-se a um comple- xo de estequiometria variável formada por um soluto (nesta invenção, um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um solvente.
Tais solventes com a finalidade da invenção podem não inter- ferir com a atividade biológica do soluto.
Exempios não Iimitantes de solven- tes adequados incluem água, acetona, metanol, etanol e ácido acético.
Pre- ferivelmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável.
Exemplos não limitantes de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequa- dos incluem água, etanol e ácido acético.
Conforme aqui usado, o termo "indivíduo" ou "paciente" abrange mamíferos e não mamíferos.
Exemplos de mamíferos incluem, mas não são limitados a, humanos, chimpanzés, macacos, gado, cavalos, ovelha, cabras, suínos; coelhos, cachorros, gatos, ratos, camundongos, cobaias, e similares.
Exemplos de não mamíferos incluem, mas não são limitados a, pássaros, peixe e similares.
Conforme aqui usado, o termo "administração" ou "administra- ção do composto objeto" refere-se a fornecer um composto da invenção a um indivíduo em necessidade de tratamento.
Conforme aqui usado, o termo "portador" refere-se a compostos químicos ou agentes que facilitam a incorporação de um composto descrito aqui em células ou tecidos.
Conforme aqui usado, o termo "aceitável" com respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, quando aqui usado, significa que não têm nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivlduo a ser tratado. 5 Conforme aqui usado, o termo "diluente" refere-se a compostos químicos que são usados para diluir um composto descrito aqui antes da liberação.
Diluentes também podem ser usados para estabilizar os compos- tos descritos aqui.
Conforme aqui usado, o termo "quantidade eficaz" ou "quantida- lO de terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantia suficiente de um com- posto descrito aqui a ser administrado, o qual aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada.
I.
Proteínas cinases Humanas Proteínas cinases desempenham um papel central no regula- mento de uma ampla variedade de processos celulares e manutenção do controle sobre a função celular.
Proteínas cinases catalisam e regulam o processo de fosforilação, por meio do qual as cinases Iigam-se covalente- mente os grupos fosfato as proteínas ou alvos de lipídio com respeito a uma variedade de sinais extracelulares.
Exemplos de tais estímulos incluem hor- mônios, neurotransmissores, fatores de diferenciação e crescimento, even- tos de ciclo celular, tensões ambientais e tensões nutricionais.
Um estímulo extraceiular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas a crescimento, migração, diferenciação celular, secreção de hormônios, ativa- ção de fatores de transcrição, contração de músculo, metabolismo de glico- se, controle de sÍntese de proteína, e regulamento do ciclo celular.
Os compostos da presente invenção foram avaliados contra o painel de cinase e inibiram a atividade de pelo menos uma cinase no painel.
Exemplos de cinases incluem, mas não são limitados a SYK, PYK2, FAK, ZAP70, PIMI, FLT3, RET, JAK2, JAK3, LRRK2, LRRK2(G2019S), A- BL1(T315I), AURKB, AXL, FLT3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), MKNK2, MLKI, PDGFRB, PLK3, RET, SNARK, SRPK3, TAKI, ou TYK2 cinases e formas mutantes das mesmas.
Como tais, os compostos e com-
posições da invenção são úteis para tratar doenças ou distúrbios nos quais tais cinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia de uma doença ou d istúrbio associado com tais cinases.
Tais doenças ou distúrbios incluem, mas não são limitados a, câncer pancreático, tiroide papilar, carcinoma, car- 5 cinoma ovariano, carcinoma cÍstico adenoide humano, câncer pulmonar de células não pequenas, carcinoma de mama secretório, fibrossarcoma con- gênito, nefroma mesoblástico congênito, Ieucemia mielogenosa aguda, pso- ríase, metástase, dor relacionada ao câncer, e neuroblastoma, doenças au- toimunes, doenças inflamatórias, doenças óseas, doenças metabólicas, do- lO ença neurológica e neurodegenerativa, câncer, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, alergias e asma, doença de Alzheimer e do- enças relacionadas a hormônio, distúrbios proliferativos benignos e malig- nos, doenças resultantes da ativação imprópria do sistema imune e doenças resultantes da ativação imprópria dos sistemas nervosos, rejeição ao aloen- xerto, doença de enxerte vs. anfitrião, retinopatia diabética, neovasculariza- ção coroide devido à degeneração macular relacionada à idade, psoríase, artrite, osteoartrite, artrite reumatoide, invasão de pano sinovial em artrite, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes melito, angiopatia diabética, retinopatia da prematuridade, hemangiomas infantis, cânceres de pulmão de célula não pequena, bexiga e cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de mama, câncer ovariano, câncer gástrico e pancreático, psoríase, fibrose, aterosclerose, reestenose, doença autoimune, alergia, doenças das vias respiratórias, asma, rejeição ao transplante, inflamação, trombose, recipiente retinal, proliferação, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, doenças ósseas, rejeição a transplante ou ao transplante de me- dula óssea, lúpus, pancreatite crônica, cachexia, choque séptico, doenças ou distúrbios de pele fibroproliferativas e diferenciativas, doença do sistema nervoso central, doença neurodegenerativa, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbios ou condições relacionadas ao dano de nervo e de- generação de axônio subsequente a uma lesão cerebral ou da medula espi- nhal, câncer agudo ou crônico, doenças oculares, infecções virais, cardiopa- tia, doenças de pulmão ou pulmonares ou doenças de rim ou renais e bron-
quite. Os compostos descritos aqui são inibidores da atividade de ci- nase e têm benefício terapêutico no tratamento de distúrbios associados com atividade de cinase imprópria, em particular no tratamento e prevenção 5 de estados de doença mediadas por cinase. Então, a presente invenção for- nece métodos de regular, e em particular inibir, cascatas de transdução de sinal nas quais uma cinase desempenha um papel. O método geralmente envolve administrar a um indivíduo ou contatar uma célula expressando a ci- nase com uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui, pró-fárma- lO co, ou um sal aceitável, hidrato, solvato, N-óxido e/ou composição do mes- mo, para regular ou inibir a cascata de transdução de sinal. Os métodos são também usados para regular, e em particular inibir, processos a jusantes ou respostas celuiares eliciadas por ativação da cascata de transdução de sinal de cinase particular. Os métodos também são praticados em contextos in vi- tro ou em contextos ex vivo como um método terapêutico para o tratamento ou prevenção de doenças caracterizadas por, causadas por ou associadas com a ativação da cascata de transdução de sinal dependente de cinase.
2. Composição Farmacêutica Para os usos terapêuticos de compostos fornecidos aqui, inclu- indo compostos de Fórmula (I), ou sais, solvates, N-óxidos, pró-fármacos e isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais compostos são administrados em quantidades terapeuticamente eficazes sozinhas ou como parte de uma composição farmacêutica. Consequentemente, fornecidas aqui são composições farmacêu- ticas, que compreendem pelo menos um composto fornecido aqui, incluindo pelo menos um composto de Fórmula (I), sais e/ou soIvatos farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, e um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis, diíuentes, adjuvantes ou excipientes. Além disso, tais compostos e composições são administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Os métodos de administração de tais compostos e composições incluem, mas não são Iimitados a, adminis- tração intravenosa, inalação, administração oral, administração retal, paren-
teral, administração intravítrea, administração subcutânea, administração intramuscular, administração intranasal, administração dérmica, administra- ção tópica, administração oftálmica, administração bucal, administração tra- queal, administração bronquial, administração sublingual ou administração 5 ótica.
Compostos fornecidos aqui são administrados por meio de formula- ções farmacêuticas conhecidas, incluindo comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou intramuscular, loções, géis, unguentos, ou cremes para administração tópica, e similares.
A quantidade terapeuticamente eficaz variará, dependendo, en- tre outros, da doença indicada, da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto administrado, do modo de administração e do tratamento desejado.
A dosagem exigida variará, tam- bém dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado.
Formas de sal farmaceuticamente aceitável incluem sais farma- ceuticamente aceitáveis ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos.
Sais farma- cêuticamente aceitáveis ácidos/aniônicos incluem, sais de acetato, benze- nossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, cansiiato, carbonato, cloreto, citrato, diclorid rato, edetato, edissilato, estolato, esilato, fumarato, g iiceptato, gliconato, glutamato, g|ico|i|arsani|ato, hexilre- sorcinato, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, umcato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfate/difosfato, poIigalac- turonato, salicilato, estearato, subacetato, sucinato, sulfato, hidrogenossulfa- to, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, e trietiodeto.
Sais farmaceuticamente aceitáveis básicos/catiônicos incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, mag- nésio, dietanolamina, N-metil-D-glicamina, L-lisina, L-arginina, amônio, eta- nolamina, piperazina e trietanolamina.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável é for- mado por reação da forma de base livre forma um composto de Fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado incluindo, mas não limitado a, ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sucín ico, maleico, fórmico, acético, propiônico, fumárico, cÍtrico, tartárico, lático, benzoico, sali- cÍlico, glutâmico, aspártico, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico, meta- nossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfônico tal 2-naftalonossulfônico, 5 ou hexanoico.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode compreender ou ser, por exemplo, um bro- midrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, sucinato, maleato, formarato, ace- tato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glu- tamato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanossulfona- lO to, etanossulfonato, naftalenossulfonato (por exemplo, 2-naftalenossulfonato) ou sal de hexanoato.
O ácido livre ou formas de base livres dos compostos da inven- ção podem ser preparados do sal de adição de base correspondente ou sal de adição de ácido, respectivamente.
Por exemplo, um composto da inven- ção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido em base livre correspondente tratando-se com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um com- posto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser conver- tido ao ácido livre correspondente tratando-se com um ácido adequado (por exemplo, ácido cIorídrico, etc.). Pró-fármaco dos compostos da invenção pode ser preparado por métodos conhecidos por alguém de experiência na técnica (por exemplo, veja Saulnier e outro, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985; os ensinamentos completos dos quais estão aqui incorpo- rados por referência). Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser fei- tos por meios conhecidos por alguém de experiência na técnica. (por exem- plo, vide, T.
W.
Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3" edição, John Wiley e Sons, lnc., 1999, os ensinamentos completos dos quais estão aqui incorporados por referência). Compostos da invenção podem ser preparados como seus este- reoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto
I 43/94 com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de com- postos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. (vide, Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H., Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions," John Wiley and Sons, 5 Inc., 1981, os ensinamentos completos dos quais estão aqui incorporados por referência). Compostos de Fórmula (I) são feitos por processos descritos aqui e nos Exemplos. Em certas modalidades, compostos de Fórmula (I) são feitos por: (a) conversão opcional de um composto da invenção em um sal 10 farmaceuticamente aceitável; (c) conversão opcional de uma forma de sal de um composto da invenção a uma forma de não sal; (d) conversão opcional de uma forma não oxidada de um composto da a invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável; (e) resolução opcional de um isômero individu- al de um composto da invenção de uma mistura de isômeros; (f) conversão 15 opcional de um composto de não derivado da invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e (g) conversão opcional de um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma de não derivado. Os ensinamentos de todas as patentes, pedidos publicados e re- 20 ferências citadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade.
EXEMPLOS A presente invenção é também exemplificada pelos seguintes exemplos que ilustram a preparação de compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção. Os exemplos são apenas para propósito ilustrativo e não 25 são pretendidos, nem devem ser interpretados como Iimitantes da invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica evidenciarão que varia- ções e modificações podem ser feitas sem mudar o escopo da invenção. Esquema Geral 1 (Método I)
,, ^7:: ,'n@1::,, a "m clA7:jrYR3 ""'"1 aÀ7'}r , bo,Et 4 \—oh 1 2 R'NH, , R, J^J;" ,, 0"""° ,, R%YíNÍ: X,y, R, HNR'W :%:íNI" 'Y-R' Base, Pd· ": "N Nr H " NaBH(oAg!3 L-nr'n 5 —OH 6 C h Compostos Alvo I Esquema Geral 2 (Método I) ,, À7:j,,Y:,"id"çã.° ,,jL,í :}Tr3 hnr'r' NRi NaBH(OAc),' ClANÁN:TR' 8 L-nr5r& 4 \—OH 7 CHO Nnh, , '%Ht7:':\rR' Bae, Pd· H L" \—NR5R6 Compostos Alvo i Esquema Geral 3 (SÍntese de Amida) c,u}YR· B::',':d: ""EÍ::r-R' H,,5,,b R',17::"mR3
B
H Agente de }-NR'R' Acoplamento o CO,R ' 'Q"' ;;;; ': J""°' Compostos AIvO Il Esquema Geral 4 (Intermediário 5 e 9) ~R1 ~m ?JtNAc, ,F, O ,E ,""' 7^'""tL':Y"' " 'rL cr" Oxidação ' >0 n~N" r R3 \ 12 \co,Et 13 co,Et 11 2 jmrR1 - , ~R1 JLN"?:xrR3 R'NH2, mq R'": > Reduçao · "TN"A"tyR' g Go,Et '5 \—oh Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para propó-
sito ilustrativo e não devem ser interpretados como limitantes desta invenção de qualquer maneira.
Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) e de espec- trometria de massa (MS) obtidos para compostos descritos nos exemplos 5 abaixo e aqueles descritos aqui foram consistentes com aqueles dos com- postos de fórmulas.
Método de cromatografia Iíquida- espectrometria de massa (LC-MS):
1. Amostras são conduzida em sistema Agilent Technologies 6120 MSD com uma coluna Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 µ) de fase reversa (4,6 x 50 mm) conduzida em temperatura ambiente com taxa de fluxo de 1,5 mljminuto.
2. O solvente de uso de fase móvel A (água/O,1°6 de ácido fór- mico) e solvente B (acetonitrila/O,1% de ácido fórmico).
3. Os espectros de massa (m/z) foram registrados usando ioni- zação por eletrovaporização (ESl).
Espectros de RMN de Próton: A menos que de outra maneira indicado, todos os espectros de 1H RMN são conduzidos em uma série Varian Mercury 30OMHz. Todos os prótons observados são relatados como partes-por-milhões (ppm) a jusante de tetrametilsilano usando abreviações convencionais para designação de picos principais: por exemplo, s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarte- to), m (multipleto) e br (amplo).
Preparação de etil 1-(2-cloro-5-fluoropirimidinA-il)-3-metik1H- pirazol-4-carboxilato: intermediário 1 a ÁX, " "^,/g/O,,, M,,N k2co3 N~F " ,,AN"N,b" 1 2 lntermediário 1 CO2Et A uma solução de etil 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato 2 (3,15 g, 20,5 mmol) em acetonitrila anidrosa foi adicionado carbonato de potássio (5,7 g, 41 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina 1 em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante 3 horas com monitora-
mento de uma reação com LC-MS ou cromatografia em camada fina (TLC). Foi diluída com acetato de etila e Iavada com salmoura.
A camada orgânica coIetada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, parcialmente concentrada em vácuo.
A isto, foram adicionados n-hexanos para formar precipitados amarelos pálidos.
Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e enxaguados com n-hexanos, e em seguida, secados com alto vá- cuo para produzir 4,9 g (85%) do intermediário alvo 1; MS (ESl) m/z 285 [M"H]". Preparação de (1-(2-cIoro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pira- zol-4-il)metanol: lntermediário No. 2 cÁX~y "<Ç _Y ""'""° " L-qH lntermediário 1 CO2Et lntermediário 2
A uma soIução de etil 1-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metik1 H- pirazol-4-carboxilato 1 (4,9 g, 17,2 mmol) em 60 mL de tetra-hidrofurano ani- droso (THF), foram adicionados lentamente 38 mL (38 mmol) de solução a 1M de hidreto de di-isobutilalumÍnio (DIBAL) em tolueno com resfriamento com banho com gelo.
Depois de ser agitada durante 2 horas na mesma temperatura, a reação foi extinguida por adição Ienta de solução de 1N- NaOH.
Foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura.
A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, parcialmente concentrada em vácuo.
A isto, foram adicionados n-hexanos para formar precipitados amarelos pálidos.
Os sólidos resultantes foram co- Ietados por filtração e enxaguados com n-hexanos, e em seguida, secados com alto vácuo para produzir 3,7 g (90%) de lntermediário No. 2; 1H RMN (300 MHZ, CDCl3) i5 8,57 (IH, d, J = 3,3 Hz), 8,52 (IH, S), 7,94 (IH, S), 4,72 (2H, S); MS (ESI) m/z 243 [M"H]". Preparação de metil 1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilammo)piri- midin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxilato: Composto 1
,,íX1 £Íj« ji" """pf)a,,BYNAP , . a N N " , " I MeO r om" Dioxano K,CD3 - M,O jl OM, 6o2m" CO>e OMe OMe Intermediário 1 Composto 1 Um frasco de 2 dracmas foi carregado com metil 1-(2-cloro-5- metilpirimidinA-iI)-1H-pirroP3-carboxilato (lntermediário No. 1) (300 mg, 1,20 mmol), 3,4,5-trimetoxilanilina (240 mg, 1,32 mmol), 540 mg (3,9 mmol) de carbonato de potássio, Pd(dppf)Cl2 (50 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftila (BYNAP) (70 mg) e 4 mL de dioxano anidroso. Depois de ser des- gaseificado por borbulhamento com nitrogênio, a mistura reacional foi aque- cida a 1OO°C durante 4 horas. Os insolúveis resultantes foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo, e em seguida, purificado por cromatografia em sÍlica-gel para proporcionar o Composto No. 1 como um sóiido branco (291 mg, 61%); MS (ESl) m/z 399 [M"H]" Preparação de etii 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidinA-il)-3- metil-l H-pirazol-4-carboxilato: Composto 2 ,N~ sAn"Lc| " HN\^co,Et MeCN l K2CO3
P ja 'r z?" 12 2 co2Et 11 3,5-Dimetilanilina 2ao"N"ÁN Nr a,oh BuOH ' hn>Ln'A-n 'r 13 Co2h , ÁG]l bo2Et Composto 2 A uma soiução de etil 3-meti|-1H-pirazol-4-carDox||ato 2 (5,0 g, 32,4 mmol) em acetonitrila anidrosa (60 mL) foram adicionados carbonato de potássio (8,96 g, 64,9 mmol) e 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina 11 (5,47 g, 34,1 mmol) em temperatura ambiente (rt). A suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante 8 horas com monitoramento da reação com LC-MS ou croma-
tografia em camada fina (TLC). Foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura.
A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio ani- droso e em seguida, concentrada em vácuo.
O resíduo resultante foi recris- talizado com metanol para produzir 7,88 g (83°6) de etil 3-metil-1-(2-(me- 5 tiltio)pirimidinA-il)-1H-pirazok4-carboxilato 12; MS (ESl) m/z 279 [M"H]+. O pirazol-4-carboxilato 12 resultante (7,44 g, 26,7 mmol) foi dissolvido em 30 mL de DCM e em seguida, resfriado a O"C.
A isto foi adicionado ácido 3- cIoroperbenzoico (mCPBA, 13,2 g, 58,8 mmol) à mesma temperatura.
A rea- ção foi aquecida em temperatura ambiente, agitada durante 2 horas e em seguida, extinguida por adição de solução de NaHCO3 saturada.
A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrada em vácuo.
O resíduo resultante foi recristalizado com iso-pro- piléter para produzir 7,88 g (83%) de etil 3-metiP1-(2-(metilsulfonil)pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato 13 como um sólido incolor (6,92 g, 83%): m/z 311 [M"H]". O sulfóxido obtido 13 (3,0 g, 9,7 mmol) foi misturado com ácido acético (0,42 mL, 9,7 mmol) e 3,5-dimetilanilina (1,4 mL, 9,7 mmol) em 10 mL de n-butanol Depois de ser aquecida em refluxo durante 2 horas, a mis- tura foi concentrada em vácuo.
O resíduo resultante foi extraído com DCM, lavado com uma solução de NaHCO3 saturada.
A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso, concentrada em vácuo e em segui- da, recristalizada com acetato de etila para proporcionar 0,86 g (26°/o) do Composto No. 2 como um sólido amarelo pálido; m/z 352 [M+H]+. Ácido 1-(2-(3,5-dimetilfenilammo)pirimidinA-il)-3-metil-1 H-pira- zok4-carboxílico: Composto 3
,À4-1w ::: · xç^ty "~~ J-w JL >oh co,Et o
Composto 2 Composto 3
A uma solução do Composto No. 2 (0,77 g, 2,2 mmol) em etanol (10 mL), foram adicionados 4 mL de solução de 2N-NaOH em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Quando nenhum material de partida foi obseNado, etanol foi removido em vácuo. O resíduo foi lavado com DCM e em seguida, a camada aquosa foi acidificada com soIução aquosa de IN-HCI para formar precipitados amare- los pálidos. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e em segui- da, secados a vácuo para produzir o Composto No. 3 como um sólido ama- relo pálido (0,41 g, 58%); MS (ESl) m/z 324 [M"H]". Preparação de 1-(2-(3,5-dimeti|feni|amino)-5-f|uoropirimidinA-i|)- 3-metil-1 H-pirazok4-carbaldeído: lntermediário No. 3 ~F g:LT,,";Ç;' " LI,'""'iíí Composto 4 Intermediário 3 A uma solução do Composto No. 4 (0,56 g, 1,7 mmol) em 30 mL de dicloroetano (DCE), foi adicionado MnO2 (1,5 g, 10,2 mmol). Depois de ser agitada durante 4 horas a 60-70°C, a mistura reacional foi passada por uma almofada de Celite e enxaguada com diclorometano. O filtrado foi con- centrado em vácuo para produzir o lntermediário desejado No. 3 como um sólido amarelo pálido (0,44 g, 8Õ°/o); MS (ESl) m/z 326 [M"H]" Preparação de Amina YO2 BrCH2CO2Et MeOGOMê HNO MeO C OMe MeO^Y"OMe &CO3 » sÍlica-gel
DCM ;í,,,
OH DMF p2 nh2 ;í,,, dibal , | ~ Pd/C, h2 . l~" thf MeO -i^om, MeOH m,o Í "OMe oI o h Oj o h
Preparação de 2-(4-Amino-2,6-dimetoxifenóxi)etanol Em uma solução de 2,6-dimetoxifenol (1,54 g, 10 mmol) e bro- moacetato de etila (2,00 g, 12 mmol) em 15 mL de DMF anidrosa, foram adi- cionados 2,76 g (20 mmol) de K2CO3. A mistura reacional foi agitada a 30°C durante 20 horas.
A mistura foi concentrada em vácuo para remover os VOIá- teis.
O resíduo resultante foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, se- cado em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrado em vácuo pa- ra produzir 2,2 g (91,6%) de 2-(2,6-dimetoxifenóxi)acetato de etila.
O éster obtido (1,2 g, 5 mmol) foi dissolvido em uma suspensão de SÍlica-gel (2,0 g) em 20 mL de DCM.
A isto foi adicionado gota a gota, uma solução de HNO3 concentrado (20 mL) em 20 mL de DCM em rt.
Depois de ser agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, foi transferida para um funil separador e em seguida, a camada de base marrom foi descartada em 100 g de gelo.
A camada orgânica de topo restante foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidroso, e em seguida, concentrada em vácuo para produ- zir 1,4 g (98°6) de 2-(2,6-dimetóxi-4-nitrofenóxi)acetato de etila como um só- lido marrom.
O éster de nitrofenóxi obtido (1,34 g, 4,7 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (20 mL). A isto, uma solução de DIBAL a 1M (10,3 mL, 10,3 mmol) foi adicionada Ientamente em tolueno com resfriamento com ba- nho com gelo.
Depois de 1 hora em rt, a reação foi extinguida por adição de solução de 1N-NaOH, e em seguida, extraída com EtOAC.
A camada orgâni- ca obtida foi secada em sulfato de sódio anidroso, e passada através de al- mofada de SÍlica-gel.
O filtrado resultante foi concentrado em vácuo para proporcionar 2-(2,6-dimetóxi-4-nitrofenóxi)etanol (1,01 g, 88%) como um só- lido amarelo pálido; MS (ESl) m/z 326 [M"H]" Preparação de (1-(2-(3,5-dimeti|feni|amino)-5-f1uoropirimidinA-i|)- 3-metil-1 H-pirazol-4-il)metanol: Composto No. 4
N~' YN ~'
C|^N~N"N,\ _ , ÁL Pd,(dba), , BYNAP, K2CO3 HN^N^N:r ~~ \—OH Dioxano \—OH lntermediário 2 Composto 4
Um 40 frasco de 40 mL foi carregado com (1-(2-cIoro-5-fluoropi- rimidin-4-i|)-3-meti!-i-pirazo|A-jj)metano| (Intermediário No. 2) (0,50 g, 2,1 mmol), 3,5-dimetilanilina (300 m g, 2,4 mmol), 850 mg (6,2 mmol) de carbo- nato de potássio, Pd2(dba)3 (86 mg), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BYNAP) (125 mg) e 25 mL de dioxano anidroso.
Depois de ser desgaseifi- cada por borbulhamento com nitrogênio, a mistura reacional foi aquecida a 1OO°C durante 6 horas.
Os insolúveis resultantes foram removidos por filtra- ção.
O filtrado foi concentrado em vácuo e em seguida, purificado por croma- tografia em sÍlica-gel para proporcionar o Composto No. 4 como um sólido branco (0,56 g, 84%); MS (ESl) m/z 328 [M"H]+. Preparação dos Compostos Nos. 5 a 28 Os seguintes compostos da estrutura geral mostrada na Tabela 1, foram preparados por um método similar àquele descrito para preparação do Composto No. 4, usando a 2-cloropirimidina apropriado e amina apropri- ada.
Exemplos de catalisadores de palád io que podem ser empregados nes- ta reação incluem, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4 e Pd- Cl2(PPh3)2. Estes catalisadores são tipicamente empregados com ligante adequado, como BINAP, Xantphos, S-Phos ou um ligante de Pd com base em fosfina relacionado.
As reações foram monitoradas por análise por TLC e LC-MS e foram conduzidas a 80°C a 11O°C durante 3 a 16 horas.
Tabeta 1 ComDostos de Fórmula I N°. do Estrutura Nome Rendi- MS(ES1+)
Comoosto mento m/z
5 HNZ:k::Y (1-(2-(3,5-dimetilfenila- 74 310 mino)pirimidin-4-il)-3-me- r I \—OH til-1 H-pirazol-4-il)metanol N'
6 hnAn"An-n,, (1-(2-(3,5-dimetilfenila- 80 314 \~ / mino)-5-fluoropirimid in-4- iJ \—OH ^ il)-1 H-pirazol-4-il)metanol
7 ,,£C-\ (1-(2-(3,5-dimetoxifenila- I 76 346
MeO í.j OMe \QH mino)-5-fluoropirimidin-4- I il)-1 H-pirazol-4-il)metanol I
8 ,,Â7:-n +_ (1-(2-(3,5-dimetóxi feni- I 70 360
MeO íj oMe '\"OH lamino)-5-fluoropirimidin- I
4-il)-3-metil-1 H-pirazol-4- | il)metanol hnX"n1y, 3 (1-(2-(3,5-dimetilfenilami- I 88 9 295 no)pirimidin-4-il)-1 H-pirrol- I í) l \\—OH 3-il) metanol
,,£,: ,3 (1-(2-(2,3-di-hidro-1 H- l 78 307 í: l "'"~ \—OH inden-5-ilamino)pirimidin- ! 4-il)-1 H-pirrol-3-il)metanol )
hn-ÇKn~ 11 (1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pir- 80 421 rolidin-l -il)etóxi)fenilami- ZI \-OH no)pirimidinA-il)-4-metil- °N^) 1H-pirrol-3-il)metanol
12 hnAn"^n"3— (1-(2-(3,5-dimetil-4-feno- I 68 401 ~~ xifenilamino)pirimidin-4-ii)- I jl \—OH 4-metil-1H-pirrol-3-il)me- O"ph tanol = (1-(2-(3,5-dimetilfenilami- I 90 13 313
~~ no)-5-fluoropirimidin-4-il)- I í | \-OH 1H-pirrol-3-il)metanol
14 ,,n:~ (1-(2-(3,5-dimetilfenilami-
no)-5-fluoropirimidinA-il)- 86 327 í~ ! ~~ \\—OH 4-metil-1 H-pirrol-3-
il)metanol
?:7:t, 2-(4-(5-Huoro4-(3-(hidro- ximetil)-4-metil-1 H-pirrol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)- 65 386
OOH 2,6-dimetilfenóxi) etanol ,,,;iijg'tH 16 (1-(2-(3,5-dimetoxifenila- 81 359 mino)-5-fluoropirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol-3- il)metanol 17 =G (1-(2-(3,5-bis(trifluorome- 84 435 til)fenilamino)-5-f1uoro- é'6 F,C^^CF, " \—OH pirimidin-4-il)A-metil-1H- piirol-3-il)metanoi ~' 18 HN^N"^N^»- (1-(5-fluoro-2-(naftaleno- 77 349 2-ilamino)pirimidinA-il)-4- rI \—OH metil-l H-pirrol-3-il)meta- I» nol 19 ,s:j^,L ,, M,OA">"OMe (1-(5-cloro-2-(3,4,5-tri- metoxifenilamino)pirimi- dinA-il)-4-metil-1 H-pirrol- 80 404 C)Me 3-il)metanol N"~~ HNjLN^Q—a (4-ciclopropil-1-(5-metü-2- 76 411 m,oÁj OM, \"OH (3,4,5-trimetoxifenilami- (jMe no)pirimidin-4-il)-1H-pirrol- I 3-il)metanol 21 M,,,?',ytH (4-metil-1-(5-metil-2- 80 385 (3,4,5- OMe trimetoxifenilami- no)pirimidin-4-il)-1H-pirrol- 3-il)metanol
,,JtN:Líy I 2-(4-(4-(3-(hidroxilmetil)- I 63 22 415 J; I \-oh I 4-metil-1 H-pirrol-1-il)-5- F.€eo T uMe fO I metilpirimidin-2-ilamino)- hq 2,6-dimetoxifenóxi)etanol :NjtN"7:r I 2-(4-(4-(4-(3-(hidroxilme- l 71 23 437 í I] "oh I til)-4 metil 1H pirrol 1 il) C) I 5-metilpirimidin-2-ilami- hoj' I no) 2 metilfenil)piperazin | 1-il)etanol hnC:3- 24 (s)-(4-(4-(3-(hidroxi!metil)- 69 394 \—OH 4-metil-1 H-pirrol-1-il)-5- ^A metilpirimidin-2-ilamino)- ^ 2-metilfenil)pirrolidin-3-ol
OH hnX7::\ (1-(5-f1uoro-2-(4-(metil- 63 377 sulfonil)fenilamino)pirimi- \—OH dinA-il)-4-metil-1 H-pirrol- SO,Me 3-il)metanol NCF3 26 hnAn-An 3_ (1-(2-(3,5-dimetilfenilami- 90 377 no)-5-(trifluorometil)pirimi- £ l \\—OH dinA-il)-4-metik1H-pirrol- 3-il)metanol N" 27 HNAN^N7mph (1-(2-(3,5-dimetilfenilami- 84 389 ~~ no)-5-¶uoropirimidin-4-il)- Í~ ] \—OH 4-fenil-1 H-pirrok3- il)metanol 28 :,ÇÇ=Eo (1-(5-fluoro-2-(3,4,5-tri- 84 389 metoxifenilamino)pirimi- m,O^^OM, OMe din-4-il)-4-(furan-3-il)-1 H- pirrok3-il)metanol 1-(2-(3,5-dimeti|feni|amino)pirimidin-4-i|)-N-(2-hdroxieti[)-N,3-dimeti|-1 H-pirazol-4- carboxamida: Composto No. 29
HNíN"^N"N, ,,JÇÁ,-n HBTU, TEA
A "6o,h DMF í" ' "~~ >n(joh Composto 3 Composto 29 A uma solução de um ácido, Composto No. 3 (65 mg, 0,2 mmol) em 2 mL de DMF anidroso e DIPEA (100 µL, 0,6 mmol), foi adicionado HB- TU (83 mg, 0,22 mmol). A mistura foi agitada durante 15 minutos em tempe- 5 ratura ambiente.
A isto foi adicionado, 2-(metilamino)etanol (24 mL, 0,3 mmol) em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 3 horas com monitoramento da reação com TLC.
Quando nenhum material de partida foi observado, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com 1N-NaOH seguido por salmoura.
A . 10 camada orgânica coIetada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em se- guida, concentrada em vácuo e em segu ida, purificada por cromatografia em sílica-gel para produzir 53 mg (70%) do Composto alvo No'. 29 como um só- lido branco; 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) Ci 9,66 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, IH), 7,19 (d,j = 5,2 Hz, IH), 6,65 (s, IH), 4,82 (brs, IH), 15 3,56-3,48 (m, 2H), 3,14-2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 6H); MS (ESl) m/z 381 [M"H]+. Preparação dos Compostos Nos. 30 a 38 Os seguintes compostos da estrutura geral mostrados na Tabela 2, foram preparados por um método similar àquele descrito para preparação 20 do Composto No. 29 usando agente de acoplamento como EDCI, HBTU, HATU, PyBop ou Py8rop.
As reações foram monitoradas por análise por TLC e LC-MS e foram conduzidas em temperatura ambiente durante 3 a 16 horas.
Tabela 2 ComDostos de Fórmula I N°. do Estrutura RMN (300 Mz, DMSO-d6) ou Nome MS (ESl
Composto +) m/z
>à§Ã,± 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin- 411 ' < 4-il)-N,N-bis(2-hidroxiemil)-3-metil-
" 1 H-pirazol-4-carboxamida; 9,64 (s,
IH), 8,60 (S, IH), 8,53 (d, J=5,2HZ,
IH), 7,37 (S,2H), 7,19 (d, J =5,6HZ,
IH), 6,64 (S, IH), 4,80 (S, 2H), 3,51
(br s, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,26 s, 6H)
31 MJ~ (S)-(1-(2-(3,5- 393
> nU"h dimetüfenilamino)pirimidinA-il)-3-me- til-l H-pirazol-4-ií)(3-hidroxipirrolidin-
1-il)metanona; 9,71 (s, IH), 8,70 (s,
IH), 8,55 (d, J= 5,6HZ, IH), 7,38
(S,2H), 7,20 (d,j= 5,6HZ, IH), 6,66 (S,
IH), 5,01 (m, IH), 4,32 (S, IH), 3,76-
3,65 (m, 2H), 3,57-3,48 (m, 2H), 2,41
(S, 3H), 2,26 (S, 6H), 2,0-1,95 (m,
IH), 1,87-1,84
32 i; kl:NiN-Nxw ' (R)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pi- 393
'"ÁJ Çj.,.QH 'imidin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-il)(3-
hidroxipirrolidin-1 -il)metanona; 9,71
(S, IH), 8,72 (d, IH), 8,55 (d, J =
5,2HZ, IH), 7,38 (S, 2H), 7,20 (d,j =
5,2HZ, IH), 6,66 (S, IH), 5,01 (m,
IH), 4,33 (S, IH), 3,80-3,75 (m, 2H),
3,57-3,54 (m, 2H), 2,41 (S, 3H), 2,26
(S, 6H), 2,0-1,80 (m,2H)
33 CLX| N.Nm, N-(2-aminoetil)-1-(2-(3,5-dimetilfe- 420 h \=j cf' nilamino)pirimidinA-il)-3-(trifluoro- Oµn< metil)-1 H-pirazol-4-carboxamida NH, HÁíA h m_ 1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5- 34 463 Rl \">_ r fluoropirimidin-4-il)-N-(3,5- MeO " OPAe o dimetilfenil)-1 H-pirazol-4- carboxamida N" 35 HNA"N^y:N,Ü (1-(2-(3,5-dimetoxifenilam ino)-5- 427 M,O l~1oM, q¥n: fluoropirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4- il)(piperidin-1-il)metanona 36 HNz:r?:'Y (S)-1 -(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5- 431 fluoropirimidin-4-il)-N-(1-hidroxipro- M,, Cl,m, >p pan-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-carbo-
OH xamida ,N:k7:-% N-benzil-1-(2-(3,5- 449 37 :A W,\ijtj T dim"toxifenilamino)-5-fluoropirimidin- U 4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida hn:L:j :-N, \._ (R)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- 411 38 l I '"j~N:j··'°" fl'°'opirimidin-4-il)-3-metil-1H- o pirazo|-4-i|)(3-hidroxipirro|idin-1- iOmetanona 2-((1 -(2-(3,5-dimeti|feni|amino)-5-f|uoropirimidinA-il)meti]amino)etano|: Composto No. 39 Método I
NF :y:3- íd)Y, H2N\_/OH NaBH(OAc)3 \—n,h ph ^^ Intermediário 3 Composto 39 Uma solução do lntermediário No. 3 (65 mg, 0,2 mmol) e etano- lamina (18 µL, 0,3 mmol) em 2 mL de diclorometano foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A isto, foi adicionado NaBH(OAc)3 (64 mg, 0,3 mmol) em temperatura ambiente.
A reação foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente e em seguida, extinguida com 1N-NaOH.
Foi extraída com acetato de etila e Iavada duas vezes com salmoura.
A ca- mada orgânica coIetada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em se- 5 guida, parcialmente concentrada em vácuo.
O resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia em sÍlica-gel para proporcionar o Composto desejado No. 39 como um sólido branco (59 mg, 74%); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) õ 8,38-8,40 (2H, m), 7,26 (IH, S), 6,67 (IH, S), 3,78 (2H, S), 3,70 (t, = 5,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,36 (3H, S), 2,29 (6H, S); MS (ESl) m/z 371 [M"H]+. Método ll 2-(4-((4-meti|-|-5-meti|-2-(3,4,5-trimetoxifeni|amino)pirimidinA-i|)- 1H-pirrok3-il)metil)piperazin-1-il)etanol: Composto 40 h r"^N _j"oh
,,JÇÇg,_ :::" cÁX; 3- ±oac,, ' l / \—oh Gho
Intermediário 2 lntermediário 4
ClUN3- , t: ::'::'!2 j2)'^?3"
a M"O "" OMe ";;; , , o ""° bMe°:j " OMe /_jN ho ho Composto 40 lntermediário 5
A uma solução do Intermediário No. 2 (0,70 g, 2,92 mmol) em
30 mL de dicloroetano (DCE), foi adicionado MnC2 (2,67 g, 17,5 mmol). De-
pois de ser agitada durante 4 horas a 70°C, a mistura reacional foi passada por uma almofada de Celite e enxaguada com diclorometano.
O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir um lntermediário desejado No. 4 como um sóIido amarelo pálido (0,6 g, 87%). Uma solução do lntermediário No. 4
(311 mg, 1,32 mmol) e 2-(piperazin-1-il)etanol (0,23 g, 1,77 mmol) em 10 mL de diclorometano (DCM) foi agitada durante 20 minutos em temperatura am- biente.
A isto, foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,58 g, 2,6 mmol) em temperatu- ra ambiente.
A reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente e em seguida, extinguida com 1N-NaOH.
Foi extraída com acetato de etila e lavada duas vezes com salmoura.
A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrada em vácuo.
O resí- duo resultante foi purificado por cromatografia em sÍlica-gel para proporcio- nar o intermediário desejado No. 5 como um sólido branco (0,42 mg, 91 °/0). Um frasco de 2 dracmas foi carregado com 2-(4-((1-(2-cloro-5-metilpirimidin- 4-i|)A-meti|-1H-pirro|-3-i|)metil)piperazin-1-i|)etanol (lntermediário No. 5) (70 mg, 0,2 mmol), 3,4,5-trimetoxianilina (48 mg, 0,26 mmol), 83 mg (0,6 mmol) de carbonato de potássio, Pd(dppf)Cl2 (8 mg), BYNAP (12 mg) e 3 mL de dioxano anidroso.
Depois de ser desgaseificada por borbulhamento com ni- trogênio, a mistura reacional foi aquecida a 1OO°C durante 16 horas e resfri- ada em temperatura ambiente.
Os insolúveis resuitantes foram removidos por filtração e em seguida, o filtrado foi concentrado em vácuo.
O resíduo marrom escuro resultante foi purificado por cromatografia em sÍlica-gel (5 a 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o Composto desejado 40 como um sólido amarelo pálido (74 mg, 75°/o); 1H RMN (300 MHZ, CDCB) Ci 9,43 (s, IH), 8,34 (s, IH), 7,39 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,18 (s, 2H), 3,77 (s, 9H), 3,61 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); MS (ESl) m/z 497 [M"H]+ Preparação dos Compostos Nos. 41 a 139 Os seguintes compostos da estrutura geral mostrados na Tabela 3 foram preparados por um método I similar àquele descrito na preparação do Composto No. 39 usando o lntermediário de aldeído apropriado No. 3 e amina apropriada HNR5R6 ou método Il similar àquele descrito na prepara- ção do Composto No. 40 usando o Intermediário de 2-cloropirimidina apro- priado No. 5 e amina apropriada H2NR2. 1{(4metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidinA-il)-
1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-il pivalato: Composto No. 93 :NiN-^N _\ >íjtoo hnjÇCn3_
J >OH M,O íj OM, \m>o" T" ""m°" OMe · OMe Composto 91 Composto 93 A uma solução de 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenila- mino)pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol (composto No. 91, 150 mg, 0,34 mmol) em 2 mL de DMF anidrosa, foram adicionados 5 mg de N,N- dimetilaminopiridina (DMAP) e anidrido trimetilacético (128 mg, 0,68 mmol) em rt. Depois de ser agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi extraído com EtOAc, lavado com 2N-NaOH, secado em Na2SO4 anidroso, concen- lO trado em vácuo e em seguida, purificado por cromatografia (5 a 15% de MeOH/DCM) para proporcionar o Composto desejado No. 93 como um sóIi- do incolor (98 mg, 55%); 1H RMN (300 MHz, CDCB) 6 9,44 (s, IH), 8,35 (2, IH), 7,37 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,19 (s, 2H), 4,88-4,94 (m, IH), 3,78 (s, 6H), 3,76 (m, IH), 3,61 (s, 3H), 3,57-,60 (m, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01 (S, 3H), 1,14 (S, 9H); MS (ESl) m/z 524 [M"H]" 4-(3-((1,4-diazepan-1-il)metil)A-metil-1 H-pirrol-1-il)-5-metil-N- (3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-amina: Composto No. 96 HN)tN^? 3-" /^> hSXn~ 1) HNNBOC M,A| ,)M, ;,,C"
P " NaBH (OAC)3 i ,) m,o>Y OMe >0 H 2) HCl, MeOH OMe oMé íntermediário 3 Composto 96 Uma solução do lntermediário No. 3 (200 mg, 0,52 mmol) e 1,4- diazepano-l-carboxilato de terc-butila (181 µL, 78 mmol) em 4 mL de diclo- rometano foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A isto, foi adicionado NaBH(OAc)3 (230 mg, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente e em seguida, extinguida com 1N-NaOH.
Foi extraída com acetato de etila e lavada duas vezes com salmoura.
A camada orgânica coIetada foi secada em sulfato de sódio anidroso e em seguida, concentrada em vácuo.
O resíduo resultante
5 foi purificado por cromatografia em sÍlica-gel para proporcionar Composto protegido por Boc No. 96 como um sólido amarelo pálido (241 mg, 82). O composto obtido foi dissolvido em 3 mL de metanol.
A isto, foram adiciona- dos 2,5 mL de 4M-HCI.
Depois de ser agitada durante 6 horas em tempera- tura ambiente, a mistura reacional foi parcialmente concentrada em vácuo e em seguida, adicionado EtOAc para formar precipitação.
Os sólidos amare- los resultantes foram coIetados por filtração e enxaguados com EtOAC para produzir para o Composto No. 96 (230 mg, 94%) como um sal de triscloridra- tO;1H RMNÕ 11,13(brs, IH), 9,56(S, 1H),8,43 (s, 1H),7,83(S, IH), 7,44 (s, IH), 7,19 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,40-3,52 (m,
IOH), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ESI) m/z 467 [M"H]" 4-(3-((1,4-diazepan-1-il)metil)A-metil-1 H-pirrol-1-il)-5-metü-N- (3,4,5-trimetoxifenil)pirim idin-2-amina: Composto No. 97
Mj7yabA, !:gqb4 OMe 3HCl OMe
Composto 96 Composto 97 A uma solução do Composto No. 96 (42 mg, 0,07 mmol) em 1 mL de acetonitrila e diisopropiletilamina (83 µL), foi adicionada, quantidade catalítica de N,N-dimetilaminopiridina e anidrido trimetilacético (28 µL, 0,14 mmol) em rt.
Depois de ser agitada durante 16 horas em temperatura ambi- ente, a mistura reacional foi concentrada em vácuo.
O resíduo resultante foi extraído com EtOAC, lavado com 2N-NaOH, secado em sulfato de sódio ani-
droso, concentrado em vácuo e em seguida purificado por cromatografia (5 a 15°6 de MeOH/DCM) para proporcionar o Composto desejado No. 97 como um sólido incolor (29 mg, 72%); 1H RMN (300 MHZ, CDCl3) Ci 9,44 (s, IH), 8,35 (s, IH), 7,38 (s, IH), 7,31 (s, IH), 7,19 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,61 (s,
3H), 3,49-3,52 (m, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (S, 3H), 2,04 (S, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,18 (S, 9H); MS (ESl) m/z 551 [M"H]". Tabela 3 ComDostos de Fórmula l N°. do Estrutum Nome do Composto; RMN (300 MHZ, MS(ESI")
CorrjDosto DMSO-dd) ou nU
41 )íí7'tCj.ç9· (R»1<(11243,mimeÜRenikmino)pinmidin- 378
&|)~eÜF1H*im[-m|)meÜl)piTo|idin-3
OI; 9,48 (S, IH), 8,38 (d, J= 5,4HZ, IH),
7,52 (S, IH), 7,42 (S, IH), 7,39
(s,2H),6,98(d,j=5,4Hz, IH), 6,62 (s, IH),
4,65 (br s, IH), 4,18 (m, IH), 3,45 (S, 2H),
2,73 (m, IH), 2,55 (m, IH), 2,31 (m, 2H),
2,26 (S, 6H), 2,03 (S, 3H), 1,98 (m, IH),
1,54 (m, IH)
42 SLN>-a 11(4-cdopropiF1<213,&
djmeÜ|feni|amino)pinmidinA4|P1 H-pirrol-3- 390
) il)rneÜl)azeÜdin@o!; 9,48 (s, 1 H), 8,38 (d,
Íi J= 5,4 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,45 (s, 2H),
HO 7,28 (s, IH), 7,00 (d, J= 5,4 Hz, IH), 6,63
(s, IH), 5,27 (br s, IH), 4,21-4,15 (m, IH),
3,56-3,52 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 277-2,73
(m, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,70-1,61 (m, IH),
0,84Q77 (m, 2H), 0,52-0,47 (m, 2H)
j)")j: 43 «4(Nwi|amino)meÜl»=eüF1H- 399 pirazoM4|)-N13MimeÜ|kni|)pinmidin-2-
amina; 9,58 (s, //C). 8,47 (d, J= 5,6Hz, IH). )
8,35 (s, IH), 7,39-7,31 (m, 6H), 7,25-7,21 Ph (m, IH), 7,12 (d, J = 5,6HZ, IH), 6,64 (S,
IH), 3,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,31 (br s,
IH), 2,25 (s, 6H), 1,91 (s, 3H)
" ~> 44 , hn"n^n3_ 4«13«34)idmxjazetjdin-14|)metjlµ- 458 ^ " meÜF1H©iwoF14|)pinmidin-2-ikminoP2,& r4 dirnetilfenilrnetanossuKonato h/kO2S"O
HO í\i> 45 (R)4«131(34ídroxipimidin-14|)meÜ|µ- 457 >ÒA"n"&n 3_ meüL1H-piKoF14|)pinmidin-24|amjnoPN,2- dimeÜlNnzenossulfonamida; 9,70 (s, IH), /""n o=s=o 8,41 (d, ,7=5,4 Hz, IH), 7,77-7,74 (m, 2H), À ,à 7,54-7,44 (m, 2H), 7,04 (m, IH), 6,90 (S, IH), 4,69 (S, IH), 4,23 (S, 2H), 4,21-4,18 (m, IH), 3,32 (S, 3H), 2,72 (S, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,00 (S, 3H), 1,98- 1,94 (m, IH), 1,59-1,52 (m, IH) 46 ,t, \| Nír(y- (Rµ11(11213,MimeüW21pim|idin-1- 492 JÍL ¶-O"°^ i|)eOxi)fenj|amino)pjnmidin4lpmeÜk1H- pimzo|m-il)meÜ|)pirro|idin-3-o| 1{) 47 ,,):A~ áádo (S)m1(11213SdimeÜNni|a- mino)pinmidinA4lµ-meÜMHpirrok3- 406 ÁL r"" i|)meÜ|)pjrTo|idin*3mrboxÍlico; 9,48 (s, IH), 8,39 (d, J= 5,4HZ, IH), 7,55 (S, IH), 7,43 (S, rio"o IH), 7,39 (S,2H), 6,98 (d, J=5,4HL IH), 6,62 (S, IH), 3,47 (S, 2H), 2,96 (m, IH), 2,82 (m, IH), 2,68-2,55 (m, 3H), 2,27 (S, 6H), 2,04 (S, 3H), 2,0-1,83 (m, 2H) 48 hnÁµn, 3- (R)-11(11213,MimeÜ|4 470 knox&nilamino)pinmidinm|meÜ|-1 H- Aj- n' pimd@il)meÜl)pirMidin@ol; 9,60 (s, IH), 8,43-8,41 (d, J= 5,7 Hz, IH), 7,61 (S, IH), ÇrO e OH 7,56 (S, 2H), 7,45 (S, IH), 733-7,27 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,77-6,74 Ám 2Hj_
4,84 (S, IH), 4,23 (m, IH), 3,57-3,52 (m, IH), 3,40 (S, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H) 49 <» (R»1111(1<2{3,Mimeüfeni|amr 420 d'j;; °Yj' no)pirimidin4il)4meük1 H-pirml-3- i|)meü|)pirro[idin-3j|)ureia; 9,48 (s, 5,38 (d, 7=5,4 Hz, IH), 7-54 (s, IH), 7.43 (S, IH), 7.39 (s, 2H), 6.99 (d, J= 5.4 Hz, IH), NH2 IH), 6.24 (S, IH), 6.07 (br s, 2H), 5.37 (br s, 2H), 3.99 (m, IH), 3.50 (S, 2H), 3.43-
3.22 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (S, 3H) 50 )Sn1"3_ :>_ ,, 14(Geür11212meÜlbReni^ 426 i|amino)pirirTndinm4|)-1H1H-7-piwo|-3- il)metil)azetidin-3-ol; 9,71 (s, 1 H), 8,45 (d, (J ,7=5,6 Hz, IH), 7,73-7,72 (m, IH), 7,67- 7,64 (m, 2H), 7,48-7,31 (m, 6H), 7,18 (d, J= 5,6 Hz, IH), 7,05-7,03 (d, J= 5,6 Hz, IH), 5,63 (br, IH), 4,32-4,26 (m, IH), 3,75- 3,68 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) 51 1«112<2,3-dK)idrMH4nden-5- 376 Hn"N""n~ ilamino)pirimidinA4n4meHMH*imk3- Z' 7-()-dh il)me6l)aeWin-3-ol; 9,50 (s, IH), 8,38 (d, J= 5,6 Hz, IH), 7,68 (s, IH), 7,49 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,42 (s, IH), 7,15 (d, J= 8,1 Hz), 6,98 (d, J= 5,6 Hz, IH), 5,32 (br s, IH), 4,20 (m, IH), 3,54 (br s, 2H), 3,41 (br s, 2H), 2,89-2,79 (m, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,0 (s. 3H)
¶JÀ 3_ 11(^eÜ|-11211meÜr1H-jndo|-* 489 52 íI \-n>oh ilamino)pirimidin4if)-1H-pirrol-3- 'ç' n, il)meÜI)azeÜd in-3-oi ,,"~ h,ÂnAn 3_ (R)M(4-rneÜM1211meUMH4ndo|-5- 403 53 ÁJ >\~O'"' i[ammo)pjrimidinAj|P1H-pim|-34|)meÜ|) LA, pirrolidin-3-o1 54 ,,JÇ ^__ 4{3«4AAMuoropimidin-1-i|)rneül)4 meü|mH*iKoF14[)-N13,5- I 412 RL ,/"'\ dimeÜlfeni|)pinmidin-2-amina; 9,47 (s, 1 H)j I 8,39 (d, J= 5,7HZ, IH), 7,55 (S, IH), 7,44 i f1" (S, IH), 7,39 (s,2H),6,98(d,,/=5,7Hz, 1H)7 I
F 6,62 (S, IH), 3,46 (S, 2H), 2,67-2,32 (m I 4H), 2,25 (S, 6H), 2,05-1,80 (m, IH), 1,99 I (s, 3H) 55 ;!iLA:ro·DH (R»21444(»idmYpirojjdin-14|)me6l» I 522 3-rneÜM H©imoM4|)pinmidin-24|amino» I 2MimeÜffenóxiM~minewnona; 8,39 I o'jj (d, J= 5,4 Hz, IH), 8,29 (s, IH), 7,28 ('y I 2H), 7,21 (d, J= 5,4 Hz, IH), 7,04 (s, 1Hj I 4,52 (s, 2H), 4,36 (m, IH), 3,&3,5 (m, 9Hj I 3,53 (S, 2H), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,36 (S7 I 6H), 2,32 (S, 3H), 2,2 (m, IH), 1,77 56 i74Nt 0_ ,, 21«««(3h"dmNae%i+1-il)meÜ|P3 : 508 rmMH*irazoM4|)pjnmidin-24|aminoµ 2MimeU|fenóxi)-1mnom|inemnona; 8,39 ! oÀQ (d, J= 5,4 FZ IH), 8,29 (S, IH), 7,28 (S, 2Hj I 7,21 (d, J= 5,4 Hz, IH), 7,03 (S, IH), 5,32 ('J I IH), 4,99 (S, 2H), 4,90 (m, IH), 3,9-3,6 (n I IOH), 3,52 (S, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,34 | (S, 6H), 2,32 (S, 3H)
N<3,HimeÜReni|P&Huo~=eÜ¢ I 381
" ,j7)- (pirro]idjn-14|meÜl)-1 H-pimo!-141)pirimidin- l
2-amina
(Sµ1(112135dimeb"&ni|amino)-5- I 385 " )?)yir Huoropjnmidin4g-3meü[1H©imoM-
hojj- il)meÜlamino)propan-1-d
4«(áapropi|amino)meb"|)-=eÜr1H- ) 367
" jiíi'" ij pirazoM-i|µN13Mimeü|feni huompirimidin-2-amina 1)-5- l
««(ci~exi|amino)meü|µmeüF1Hf- I 408 '° =":" pirazoMA)-Nl3,5dimeü|feni|µ- \--K|H fluoropirimidin-2-arnina
<>Ê " "" """"""""" 61 I HNÀN"b"Nf N13,Mime6Renil)-&Ruor^meÜ^ i 395
(piwndinm4jmetj|)mH-pjrazo|-14|)pinmidin- I J; JU 'L-Nr7 2-amina
N13MimeÜ|feni|)SAuo~3meÜ|A- I 397 " i ,,17:-1m A "X-O (morblinometil)-1 H©irazoM-i|)pinmidin-2- I amina -ÇF 63 N<35dimeÜ|knilmuoroA1=eü|A- I 403 HN"4 N^N " Nyj~_
L~~ / ((knilamino)meÜl)-1 H-pirazoP1-il)pirimidin- I
2-amina ~ ' "NH\ " Ph
44(3,Mmidmi=uino|in-2(1H»i|)meüf)- I 443 64 | HN:i:Áj N .N, \__ =eÜF1H©imor14|»N13,Mime6Keni|)- I Y-d 6 , J 5-Huoropihmidin-2-amina
~r 65 ««(Nwi|(meÜl)amino)meÜ|F=eܵ1 H- 431 d'^'Q"L,, pirazoF14l)-N<3,5dimeÜ|fèni|µ- Huoropirimidin-2-amina ~F 66 HNA"N~N,3— N1«11213MimeÜtfenilaminoP5- 370 Huoropjnmidin4|p=eb'r1H©imo^ J~~ R \_NaNH2 il)metit)etano-1,2-diamina 67 ijàg '3' N13,MimeÜkni|»5Huo~4(L Huorofeneülamino)meÜl)@meÜl-1 H-pirazol- 449 1-j|)pjrimidjn-2-amina 68 jjALt, !!_ C , N13Mime6lkni|muom-(=eÜw 418 ((pindin4|me6|amino)meÜ"|»1H-pimo!-1- il)pirimidin-2-amina N^m"' 69 HNJLNAN"NXy_ (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- I 397 Huoropirimidin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol- I £)~ " cr" 4-il)metil) pirrolidin-3-o1 70 ,,fX-u, (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- I 397 L~ / fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol- I :I \-n(j"°' 4-il)metil) pirroiidin-3-ol 71 jyj 1-((1-(2-(3,5-dimeti!fenilamino)-5- fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1 H-pirazol- I 4-i|)meti|)piperidin-4-o| I 411
HO 72 ,Z?4tD N-(3,5-dimetiffenil)-5-fluoroA-(3-metil- 4-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-pirrol-1- 394 ii)pirimidin-2-amina 'NÁ::'"'g— 1-((3-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5- 441 73 M,O :J OMe rN" trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1 H- OM" HO" pirazo|-4-i|)meti|)azetidin-3-o|; 9,50 (s, IH), 8,43 (S, IH), 8,40 (S, IH), 7,15 (S, 2H), 3,39 (S, 9H), 3,62 (S, 2H), 3,54 (m, IH), 3,24 (m, 4H), 2,44 (S,
< r
V 3H), 2,24 (s, 3H) 74 jàà 2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- fluoropirimidinA-il)-3-metil-1 H-pirazol- I I 371 í~ l ' "(—nh ph 4-j|)meti|amino)etano| 75 :nj"X:¢ 4-(4-((benzilairdno)metil)-3-metil-1 H- I 417 pirazok1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5- >JL, ""-NÁ""fluoropirimidin-2-amina jig'tc,, N-(3,5-dimeti|feni|)-5-RuoroA-(3-meti|- I 410 76 4-((4-meti|piperazin-1-i|)meti|)-1 H- pirazol-1-il)pirimidin-2-amina 77 ,jxú, 4-(4-((d imetilamino)metil)-3-metil-1 H- I 355 pirazol-1-i|)-N-(3,5-dimeti|feni|)-5- ÁA 7-\' fluoropirimidin-2-amina 78 ,,17:-n, j tricloridrato de N-(3,5-dimetilfenil)-5- 410 ^ i~~ / fluoroA-(3-metil-4-((piperidinA- \—Nh ilamino)metil)-1 H-pirazol-1-il)pirimidin- 3-[ (Í\ 2-amina "nh 79 ,ÁÍ:^ N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoroA-(3-(3- 416 su|fonijpjrro|idjn-1-i|meti|)-1 H-pirrol-1- ^ ÍJ "7 f\r-& il)pirimidin-2-amina 80 HN]7Nm 413«dimeÜ|amino)meÜ|µmeÜi-1H-pinDr 353 14|)-N13Mimeü|feni|muoropinmidin-2- '=i-,' \ amina; 9,58 (s, IH), 8,55 (d, J= 4,8 Hz, IH), 7,47 (s, IH), 7,40 (s, IH), 7,38 (s, 2H), 6,63 (s, IH), 3,24 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,16 (s, 6H), 2,05 (s, 3H) iy:-tc, 81 N13Mimeükni|)-5-RuoroA13-meM- 396 (morblinometil)-1 H-pirrol-1-il)pirimidin-2- amina r V hÁI:3_ (Rµ11(11213,MimeH&nikmino»& 82 396 í | " N(j."OH fluoropinmidin44lµmetjMH*irrDF& il)metil) pirrolidin-3-oi 11(11213,4AimeÜtkni|amjno»5- 382 " HÁÍ: _y- HuoropinmidinmÂ|µmeÜMH-pimF3- f il)metil)aze6din-3-o!; 9,55 (S, IH), 8,52 (d,j=2,1 Hz, 1H),7,51 (S,1H),7,43(S,1H), JÍY 7,34-7,39 (m, 2H), 7,05 (d, J= 8,1 HZ IH),
HO 5,31 (d, J= 6,3 Hz, IH), 4,20-4,22 (m, IH), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,02 (S,3H) 84 HÁÍÁ (Ry21«&huo~y(»idmxipim|idin- 438 I :~ '=Í-O'"" 14|)meÜ|meÜF7H*id14|)pinmidin-2- i|amino»2Mimeü|knóxiM~rbline& o'tl nona; 9.53 (s, 1H),8.53 (d, .7=4.5 HL IH),
7.56 (s, IH), 7.35 (s, 3H), 4.75 (br s, IH),
4.50 (s, 2H), 4.21( br s, IH), 3-58-3.61 (m, 8H), 3.49 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H) 85 " hnjÇCLY 314«4AnetjM15~tir213,4,5- 520 tnmetoxifeni|amino)pinmidinmÂ|µ1 H-pirrol- M.Díí:, qm.çj 34|)rneÜ|)piperazjn-1-i|)-3- O=( oxopropanon"hila; 9,55 (s, 1 H), 8,44 (s, "CN IH), 7,76 (s, IH), 7,44 (s, IH), 7,20 (s, 2H). I 4,17(S, 2H), 4,04 (br d,/= 11,1 m 4H), 3,78 (s, 6H), 3,62 (d, 3H), 3,08 (br d, J= 11,1 Hz , 4H), 3,0&3,17 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,12 (s. 3H)
¶ + ¥ 86 hn:ÇÍ:3- (Rµ13{(3-aminopiMidinm4|)meÜ|u 391 mUµ1H*iwor1-i|»N13,WimeÜReni|»¥ íCk ;;' fluoropirimidin-2-amina; 9,67 (s, IH), 8,64 (d, J= 4,5 Hz, IH), 7,85 (s, IH), 7,46 (S, IH), 7,33 (S, 2H), 6,64 (s, IH), 4,09 (S, 2H), H,Á 4,01-3,98 (m, IH), 3,38-3,30 (m, 2H), 3,24- 3,20 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,18 (s, 3H) 87 hµ7Á 1«1154]uoro-21naRa|en-2- i|amino)pinmidinAAµ~ÜMH-pirroF& 404 :| . I »J ~~ rj' il)meül)we6din-3-d; 10,04 (s, 1 H), 8,67 (d, J= 4,5 FZ IH), 8,40 (s, IH), 7,79-7,70 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,35 (q, j=
HO 6,9 Hz, IH), 5,88 (brs IH), 4,39 (s, IH), 3,934,00 (m, 4H), 2,57 - 2,64 (m, 2H), 2,11(S,3H) 88 H, ÇÇ 3 11(11214{Nnzilóxik3,5Aimetox* 502 ni[aminomneÜ|pjnmidjnmÂ|MH©m!@ MeOÁj °"" d i!)meül)azetidin-3-ot; 9,46 (s, IH), 8,35 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,39-7,30 PM~..O HO (m, 6H), 7,21 (s, 2H), 5,27 (d, J= 6,3 Hz, IH), 4,85 (s, 2H), 4,20-4,14 (m, IH), 3,79 (s, 6H), 3,51 3,46 (m, 2H), 3,37 (s, 2H)7 I 2,70-2,65 (m, 2H), 2,01 (s, 3H) 89 hnjÇÍÁ (R)«5Auor^3«3-hidroxipimidin-1- i|)mem"ilmeÜr1H*imµ1.4|)pinmidin-2- 490 L—/ M ,Q,,j,iO i|aminoRMimeb1feni|memnossulbnato; 9,73 (s, IH), 8,57 (d, J= 4,8 Hz, IH), 7,48 . ÕH (d, J= 7,2 HF 3H), 7,35 (s, 1H),4,67(d, j=4,2HZ, IH), 4,20-4,17 (m, IH), 3,50 (S, 3H), 3,42 (d, j= 1,8 Hz, 2H), 2,75-2,70 (m, IH), 2,60-55 (m, IH), 2,30 (s, 8H), 2,05 (s,
U r © 3H), 2,01-1,95 (m, IH), 1,58-1,51 (m, IH) 90 hnjÇÍ:3- (R»11(115Huor621«2^dmxietóY»3,& dimeülfeni|amino)pirimidinA-i[µmeüF1H- 456 pimFm'|)meU|)piwo|idin-m|; 9,49 (s, IH), ") Ít
HO 8,52 (d, 4,5m IH), 7,47 (S, IH), 7,34 (S, 3H),4,%(L11,1Hz,1H),4,70(s,1H),4,20 (S, IH), 3,74-3,68 (m, 6H), 3,28 (S, 2H), 2,73 (S, 2H), 2,23 (S, 6H), 2,05(S, 3H), 2,01-1,98 (m, IH), 1,57 (S, IH) 91 HNíNI?3- 11(4-meM15me&213,4,5- 440 mmetoxifeni|amino)pjrjmidin4iI»1 H-pirrol- MeO^Y"OMe t"¶ 3j|)meÜ|)azetjdin-3-ol; 9,44 (s, IH), 8,35 (s, oMê IH), 7,30(3, IH), 7,26(S, 1H),7,19(S,2H),
HO 5,26 (d, 6,3HZ, IH),3,79(S, 6H),3,62(S, 3H), 3,50-3,60 (m, 3H), 3,28 (S, 2H), 2,73-2,44 (m, 4H), 2,33 (S, 3H), 2,01 (S,3H) ""~ 92 acetato de 11(4-rrIeMmnetjr213,4,5- 482 :nan"ay3 mmetoxifenilamino)pjnmidinA-i|)-1 H-pirrol- Meô j! OMe N u|)meb1)=eÜdin-34la; 9,44 (s, IH), 8,35 (s, OMe IH), 7,36 (S, IH), 7,31 (S, IH), 7,20 (S, 2H),
O ÍJ- 3,79 (S, 6H), 3,62 (S, 3H), 3,50-3,60 (m, 3H), 3,39 (S, 2H), 2,97-3,® (m, 2H), 2,33 (S, 3H), 2,32 (S, 3H), 2,06 (S, 3H) 93 hnÇC? 3— 1«44neÜF115me6|-213,4,5 I 524 mmetoxKenilamino)pinmidin4|»1H-piml- I MeO4"j OMB rN 34|)metj|)azeÜdin-34l pMalato; 9,44 (s, 1 H)t I OMe 8,35 (S, IH), 7,37 (S, IH), 7,30 (S, 1H)? I 7,19 (S, 2H), 4,88-4,94 (m, IH), 3,78 (ST | Ó' 6H), 3,76 (m, IH), 3,61 (S, 3H), 3,57-3,60 I (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H), 2,32 (S, 3Hj I 2,01 (S, 3H), 1,14 (S,9H)
W :y:3-4
C 94 1««cbpmpi|m15meül-213,4,5- 466 trimeto%nilamino) pihmidin-4-il)-1 H-pirrol- M^AOMe Cy) 34l)meÜl)azetidin-3-ol; 9,43 (s, 1 H), 8,34 (s, OMe IH), 7,30(S, IH), 7,17 (S, 2H),7,10 (S, IH),
HO 5,32 (d, J= 6,3 HL IH), 4,14A,22 (m, IH),3,78(S, 6H), 3,61 (S, 3H), 3,49-3,52 (m, 4H), 2,89-2,80 (m, 2H), 2,31 (S, 3H), 1,64- 1,70 (m, IH), 0,77-0,80 (m, 2H), 0,47-0,48 (m, 2H) 95 H?çILr 11(~Ür1<~Ü"k213,4,5 427 mmetoxiknilamino)pjmidin4A»1H-pirro|- MeO í":, OMe hG,,, 3-il)metil)ureia; 9,46 (s, IH), 8,35 (s, IH), O 7,39 (S, IH), 7,32 (S, IH), 7,20 (S, 2H), 6,02-,08 (m, IH), 5,43 (S, 2H), 4,02 (d, J= 5,4 HL 2H), 3,77 (S, 6H), 3,61 (S, 3H), 2,32 (S, 3H), 2,02 (S, 3H) 96 ,y£N":N~ tricloridrato de 4-(3-((1,4-diazepan-1- 467 i. " t"NH il)metil)-4-metil-1 H-pirrol-1-il)-5-metil- M,oA"<j^"oM, ,H 1-J N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2- OMe amina 97 ,,í,x,~ 2,2-dimetil-1-(4-((4-metil-1-(5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4- 551 il)-1 H-pirrol-3-il)metil)-1 ,4-diazepan-1- I "'°<2 il)propan-1-ona; 9,44 (s, IH), 8,35 (s, IH), 7,38 (S, IH), 7,31 (S, IH), 7,19 (S, 2H), 3,77 (S, 6H), 3,61 (S, 3H), 3,49-3,52 (m, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (S, 3H), 2,04 (S, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,18 (S, 9H) 98 jj!7:tm°' (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- Huoropirimidin-4-il)A-metil-1H-pirrol-3- 396 il)metil) pirrolidin-3-ol
« ~ jij(:t> ,, * 99 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- 410 fluoropirimidin-4-il)A-metik1 H-pirrol-3- il)metil)piperidin-4-ol 100 =- r" , (S)-2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- Ruoropirimidin-4-il)A-metil-1 H-pirrol-3- 384 ^, tL "NH r"\oH il)metilamino)propan-1-ol 101 7À7?cr,, 4-(3-((benziiamino)metil)-4-metil-1 H- 448 pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetoxifenil)-5- MeOOW L-ph fluoropirimidin-2-amina ^M^' 102 fnAn^n3— (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)- 428 Mefj : lLDM, " N(j'"OH 5-fluoropirimidinA-il)A-metil-1 H-pirrol- 3-il)metil) pirrolidin-3-ol 103 :Ni"N: : 3_C 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furan-3- 468 i l, \~N/ il)-1H-pirrol-1-il)-5-fluoro-N-(3,4,5- M«)^Y^OM· \ trimetoxifenii)pirimidin-2-amina; 9,68 oMé (s, IH), 8,62 (d, ,7=4,5 Hz, IH), 7,94 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,62 (s, IH), 7,14 (s, 2H), 6,80 (s, IH), 3,79 (s, 6H), 3,63 (S, 3H),3,34 (S,2H),2,19(S,6H) ~F 104 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- 434 )áj'^:i"cò RuoropirimidinA-il)A-(furan-3-il)-1 H- pirro|-3-i|)meti[)azetidin-3-o|; 9,67 (s, IH), 8,60 (d, 7= 4,5 Hz, IH), 7,94 (s,
HO IH), 7,77 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,37 (s, 2H), 6,79 (s, IH), 6,65 (s, IH), 5,35 (d, 7 = 6,0 Hz, IH), 4,19 (q, 7= 6,3 Hz, IH), 3,57-3,58 (m, 4H), 2,85 (S, 2H), 2,28 (s, 6H)
« ~
O . I 105 ,m ;!i)g:qT,, ,, 1-((1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5- 442 AuoropirimidinA-il)-4-metil-1 H-pirrol-3- il)metil) piperidin-4-ol 106 ,wCA N-(3,5-dimetoxifenil)-4-(3- 386 ((dimetilamino)metil)-4-metil-1 H-pirrol- i | "L_n/ MeDMe \ 1-il)-5-fluoropirimidin-2-amina 107 "'í'"^y-tC.£' (R)-1-((1-(5-fluoro-2-(3- 436 (triHuorometil)fenilamino)pirimidin-4- f,c il)-4-metil-1 H-pirrok3-il)metil)pirrolidin- 3-ol N~" 108 HN^N~K:^\ _ 1-((1-(5-fluoro-2-(3- 450 ,,, j;jj "Ld3wH (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4- il)-4-metil-1 H-pirro!-3-il)metil)piperidin- 4-ol t'ÇY" 109 2-(4-((1-(5-cioro-2-(3,4,5- 518 hnAnAn3_ trimetoxifenilamino)pirimidinA-il)-4- ""°JÍie°"'Ç") metil-l H-pirrok3-il)metil)piperazin-1- il)etanol; 9,80 (s, IH), 8,54 (s, IH), ('—OH 7,56 (S, IH), 7,52 (S, IH), 7,13 (S, 2H),3,78 (S, 9H), 3,62 (S, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 6H), 3,26 (m, 4H), 2,08(S, 3H) MÊiF 110 1-((1-(5-cloro-2-(3,4,5- 460 trimetoxifenilam ino)pirimidin-4-il)-4- metil-l H-pirro|-3-i|)meti|)azetidin-3-o|; 9,85 (S, IH), 8,58 (S, YS), 7,70 (S,
HO IH), 7,51 (S, IH), 7,13(S, 2H), 3,78 (S, 9H), 3,62 (S, 2H), 3,55-3,50(m, IH), 3,27-3,23 (m, 4H), 2,04 (S, 3H)
JÇC;' & 111 1-((1-(5-cloro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5- 358 \ dimeti|feni|amino)pirimidin-4-i|)A- ÁJ ^ "Nj metil-l H-pjrrol-3-iI)meti|)azetidin-3-o|; ·ROD 9,68 (S, IH), 8,51 (S, IH), 7,55 (S,
HO IH), 7,48 (s, IH), 7,33 (S, 2H), 5,41 (S, IH), 4,86 (S, IH), 4,22 (m, IH), 3,74 (t, 7=3,9 Hz, 2H), 3,70 (S, 2H), 3,61 (t, J= 3,9 Hz,, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,89 (S, IH), 2,23 (S, 6H), 2,02 (S, 3H) 112 HNjí:I£y- 4-(3-((dimetilamino)metil)4-metik1 H- 350 Á ,J \\_ N/ pirroM-il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5- '\ metilpirimidin-2-amina rc 113 4-(3-((dimetiiamino)metil)4-metil-1 H- 392 pirrok1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5- metilpirimidin-2-amina N ~ HN- I N"Á-N^ 114 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- 406 ÁJ , '"'"N>QH metilpirimidinA-il)-4-metil-1 H-pirrol-3- il)metil)piperidin-4-ol 115 ;s'tc,-\~ ,, 2-(4-((1-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)pipe- razin-1-il)-3-metilfenilamino)-5- 548 Q) metiIpirimidinA-il)-4-metil-1 H-pirrol-3- i|)meti|)piperazin-1-i|)etano| "1
OH 116 A+NÇ 4-((1-(2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5- 522 í' '=lCl,à- dimetilfenilamino)-5-metilpirimidin-4- QH O il)-4-metil-1 H-pirrol-3-il)metil)-1 ,4- diazepano-1 -carboxamida 117 HNíµL)- 4-((1-(2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5- 508 d imetilfenilamino)-5-metilpirimidin-4- Ho—í'oYd il)-4-metil-1 H-pirrol-3-il)metil)-1 ,4- diazepano-1 -carboxamida; 9,30 (s, Nh2 IH), 8,31 (s, IH),7,38(S, 3H), 7,28 (s,
IH), 5,73 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,86 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,72-3,73 (m, 8H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,74-1,65 (m,2H) 118 ¶C,;j- 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5- 468 "l trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1 H- ? MeQ1:, c'a'ç') pirrol-3-il)metil) piperidin-4-oi
HO 119 hÁ:C: 3— (1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5- 482 trimetoxifenilam ino)pirimidin-44l)-1 H- m,o lG | om4"n, pirrol-3-i|)meti|)piperidin-4-i|)metano|; OMe 9,44 (S, IH), 8,35 (S, IH), 7,38 (S, ho-j IH), 7,31 (S, IH), 7,19 (S, 2H), 4,40 (d, J= 4, 8HZ, IH), 3,78 (S, 6H), 3,61 (S, 3H), 3,35-3,31 (m, 4H), 3,25 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,33 (S, 3H), 2,04 (S, 3H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,34 (m, IH), 1,16-1,08 (m, 2H) 120 ¶íµ?:"r 1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2 (pirrolidin-l- 491 il)etóxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4- Qi lO-DH il)-4-metil-1 H-pirrol-3-il)metil) azetidin- Ç; 3-oi jy't, 121 2-(4-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4- 410 metil-l H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-2,6-dimetifenóxi)etanol; 9,74 (S, IH), 9,40 (S, IH), 8,39 (S, IH),
OOH 7,67 (S, IH), 7,36 (S, 2H), 4,14 (t, /= 4,8HZ, 2H), 3,73 (S, 2H), 2,76-2,74 (d,j=4,8Hz, 2H), 2,38-2,32 (m, 6H), 2,19 (S, 3H), 2,16 (S, 6H),2,03 (S, 3H)
9'Íí" 122 (R)-1-((1-(5-fluoro-2-(4-(2-hidro- 456 xietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)piri- midin-4-il)4-metil-1 H-pirrol-3- HOO i|)meti|)pirro|idin-3-o|; 9,49 (s, IH), -
HO 8,52 (d, J = 4,5HZ, IH), 7,47 (S, IH), 7,34 (three s, 3H), 4,86 (br s, IH), 4,70-4,68 (m, IH), 4,20 (br s, IH), 3,74-3,68 (m, 6H), 3,283,25 (m, 2H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,23 (S, 6H), 2,05 (S, 3H), 2,01-1,98 (m, IH), 1,57 (S, IH) n~' 123 hnj-n^n« 4-(3-((dimetilamino)metil)A-metik1 H- 394 7_n/ pirrok1-il)-5-fluoro-N-(3- ,,,~ \ (triRuorometi!)fenil)pirimidin-2-am ina 124 :&- 2-(4-(5-Huoro-4-(3-((3-hidroxiazetidin- 1-i|)meti|)-4-meti|-1H-pirro|-1- 509 rN il)pirimidin-2-ilamino)-2,6- Í(j hc) dimetilfenóxi)-1-(pirrolidin-1- ° C' il)etanona; 9.51 (s, IH), 8.52 (d,j =
4.5 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.35 (s, 3H),
5.32 (brs, IH), 4.36 (s, 2H), 4.19 (brs, IH), 3.51-3.55 (m, 4H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.23 (S, 6H), 2.18-2.19 (m, 2H),
2.02 (S, 3H), 1.73-1.92 (m, 4H) 125 jiy:Rro ..OH (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- 446 (trifluorometil)pirimidin4-il)A-metil- 1H-pjrro!-3-i|)meti|)pirro|idin-3-o| 126 |Ç Q_CÒ 1-((1-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetóxi feni- 496 |ammo)pirjmidjnA-i|)-4-(furan-3-i|)-1 H- MeO O pne "N pirrol-3-il)metil) azetidin-3-of CMe
HO
127 HNJLX3-Ph 4-(3-((dimetilammo)metil)A-fenil-1 H- 416 pirrok1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5- '\_n/ fluoropirimidin-2-amina \ <Y' (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- 458 128 HN^N^N~ph
I fluoropirimidinA-il)-4-fenil-1 H-pirrol-3- J; i Ln3.l\oh i|)meti|)pirro|idin-3-o| 129 h:UÁ N-(3,5-bis(triRuorometil)fenil)A-(3- 462 ((d imetilamino)metil)-4-metil-1 H-pirrol- ^ l"| n/ f,c^Acf, 1-il)-5-fluoropirimidin-2-amina \ 130 ,<áÀ (R)-1-((1-(2-(3,5- 504 ÁL '=Cçj'°" bis(trifluorometil)fenilamino)-5- F3C CF3 ¶uoropirimidin-4-il)A-metil-1 H-pirrol-3- il)metil)pirrolidin-3-ol 131 HNíX3- 1-((1-(2-(3,5- 518 L-n: )—ori bis(triHuorometil)fenilamino)-5- F$CFx fluoropirimidin-4-il)A-metik1 H-pirrok3- il)metil)piperidin-4-o1 132 hnX7:^ 4-(3-((dimetilamino)metil)-1 H-pirrol-l- 340 i|)-N-(3,5-dimeti|feni|)-5- " "\_N/ ^^ \ fluoropirimidin-2-amina hnX7:3 (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5- 382 133 ,jà " C?.,.oh fluoropirimidin-4-il)-1 H-pirrol-3- il)metil)pkrolidin-3-d 134 M.odg]id- tricloridrato de 4-(3-(2,5-diazabici- cIo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)A-metik1 H- 529 om. pirrol-1-il)-5-bromo-N-(3,4,5-trimeto- xifenil)pirimidin-2-amina k ^~m" mjL^~ (R)-2-(4-(5-RuoroA-(3-((3-hidroxipir- 539 135 é6 rolidin-l -il)metil)-4-metil-1 H-pirrol-l- ) " f"] r il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenó- ,á C, à xi)-1-morfolinoetanona 136 :}7:q- tricloridrato de 2-(4-(4-(3-(2,5-diazabi- 463 ciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)-4-metik 3hc,"nÚnh 1H-pirro|-1-i|)-5-meti|pirimidin-2-i|ami- O~~OH no)-2,6-d imetilfenóxi)etanoi
GI 137 4-(3-((1,4-diazepan-1-il)metil)A-metil- 455 hnjn^-n 3_ 1H-pirroM-il)-5-cloro-N-(2,3-di-hidro- 'íb m,,"'jÁh benzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)pirimidin-2- amina ~cí 138 1-((1-(5-cloro-2-(2,3-di-hidroben- 428 hn"n^n "¥— ^ ~~ zo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)pirimidin-4- \-O-q, " q il)-4-metil-1 H-pirrol-3-il)metil)azetidin- O-> 3-O1 hnZ7n3- 139 (R)-1-((1-(2-(4,6-dimetilpirimidin-2- 398 'új, '=Ç-Ç1"°' ilamino)-5-HuoropirimidinA-il)A-metik 1H-pirro|-3-il)meti|)pirrolidin-3-o|
ENSAIOS BIOLÓGICOS
1. Ensaio de lnibição de Cinase Compostos da presente invenção foram testados quanto a sua capacidade de inibir um painel de cinase que inclui, mas não são limitados a, tirosina cinase de baço (SYK), proteína cinase associada à cadeia zeta 70 (ZAP70), PTK2B proteína tirosina cinase 2 (PYK2), cinase de adesão focal (FAK), integração de provírus de maloney cinase 1 (PIMI), rearranjada du- rante a cinase de transfecção (RET), tirosina cinase como Fms 3 (FLT3), Janus cinase 2 (JAK2), e cinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2). FLT3 é um membro da família de tirosina cinase receptora tipo lll (RTK). O ligante para FLT3 é expresso pelas células estromais de medula e outras células e sinergiza com outro fator de crescimento para estimular a proliferação de células tronco, células progenitoras, células dendríticas, e
" células exterminadoras naturais.
FLT3 foi implicada em distúrbios hemato- poéticos que são distúrbios pré-malignos incluindo distúrbios mieloproliferati- vos, tais como trombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mie- loide angiogên ica, mielofibrose (MF), mielofibrose com metaplasia mieloide 5 (MMM), mielofibrose idiopática crônica (FMI), e policitemia vera (PV), as ci- topenias, e sÍndromes mielodisplásicas pré-malignas.
Malignidades hemato- lógicas incluem leucemias, linfomas (linfoma não Hodgkin), doença de Hodgkin (também chamada linfoma Hodgkin), e mieloma - por exemplo, leu- cemia Iinfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia 10 promielocítica aguda (APL), leucemia Iinfocítica crônica (CLL), leucemia mie- loide crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia não dife- renciada aguda (AUL), linfoma de células grandes anaplásico (ALCL), leu- cemia prolinfocítica (PML), Ieucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de célula T de adulto, AML com mielodisplasia de tri-linhagem (AML/TMDS), 15 leucemia de Iinhagem mista (MLL), sÍndromes mielodisplásicas (MDSS), dis- túrbios mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiplo, (MM) e sarcoma mieloi- de.
RET é o receptor para membros da família do fator neurotrófico derivado de linhagem celular glial (GDNF) de moléculas sinalizadoras extra- 20 celulares (GFL's). Transdução de sinal de RET é central ao desenvolvimento de rins normal e sistema nervoso entérico.
A perda de RET de mutações de função está associada com o desenvolvimento da doença de Hirschsprung, enquanto o ganho de mutações de função está associado com o desenvol- vimento de vários tipos de câncer, incluindo carcinoma de tireoide medular e 25 neoplasias endócrinas múltiplas tipo ll e lll.
Tirosina cinase de baço (SYK) é um membro da família SYK de tirosina cinases que são tirosina cinases citoplásmicas não receptoras que compartilham um domínio SH2 dual característico separado por um domínio de Iigador.
SYK desempenha um papel na transmissão de sinais de uma 30 variedade de receptores de superfície ceiular incluindo CD74, Receptor de Fc, e integrinas.
A função anormal de SYK tem sido implicada nos exemplos de malignidades hematopoéticas.
Vários vÍrus transformadores, tais como
" vÍrus Epstein Barr, vÍrus de leucemia bovina e vÍrus de tumor mamário de camundongo, são conhecidos por conter "Motivos de Ativação de Tirosina lmunorreceptora" (ITAMS) que leva à ativação de SYK.
ZAP70 é uma enzima que pertence à família de proteína tirosina 5 cinase, e desempenha um papel no desenvolvimento de timócito, desenvol- vimento de célula T, e ativação de linfócito.
ZAP70 é fosforilada em resíduos de tirosina na estimulação de receptor de antígeno de célula T (TCR) e fun- ciona na etapa inicial de transdução de sinal mediada por TCR em combina- ção com as cinases da família de Src, Lck e Fyn.
As mutações neste gene 10 causam defeito de célula T seletivo, uma doença de imunodeficiência com- binada severa caracterizada por uma ausência seletiva de células T CDB- positivas.
PYK2 é uma proteína tirosina cinase citoplásmica envolvida no regulamento induzido por cálcio de canais de Íon e ativação da série de rea- 15 ção de sinalização de map cinase.
A proteína codificada pode representar um intermediário sinalizador importante entre receptores ativados por neuro- peptídeo ou neurotransmissores que aumentam o fluxo de cálcio e os sinais a jusantes que regulam a atividade neuronal.
A proteína codificada sofre fos- foriiação e ativação de tirosina rápida com respeito a aumentos na concen- 20 tração de cálcio intracelular, ativação de receptor de acetilcolina nicotínica, despolarização de membrana, ou ativação de proteína cinase C.
Sua ativa- ção está altamente correlacionada com a estimulação da atividade de cinase N-terminal de c-jun.
PYK2 está implicada em doenças tais como osteopore- se, artirite, leucemia mieloide, hipo-osmolalidade, sarcoma, crise blástica, 25 glioma, eritroleucemia, e câncer.
FAK (codificada pelo gene PTK2) é uma tirosina cinase não re- ceptora que integra sinais de integrinas e receptor do fator de crescimento.
FAK desempenha um papel no regulamento da sobrevivência de célula, crescimento, propagação, migração e invasão e é regulada e ativada por 30 fosforilação em múltiplos resíduos de tirosina.
A superexpressão FAK mRNA e/ou proteína tem sido implicada em cânceres do mama, cólon, tireoide, e próstata.
A fosforilação de FAK é
' aumentada em tecidos malignos.
JAKI é um membro da família de proteína-tirosina cinase (PTK) e caracterizada pela presença de um segundo domínio relacionado à fosfo- transferase imediatamente N-terminal ao domínio de PTK.
JAKI está envol- 5 vido nas séries de reações de transdução de sinal de interferona alfal beta e gama.
A interdependência recíproca entre atividades de JAKI e TYK2 na série de reação de interferona-alfa, e entre JAKI e JAK2 na série de reação de interferona-gama pode refletir uma exigência para estas cinases na as- sembléia correta de complexos de receptor de interferona. 10 JAK2 tem sido implicada na sinalização por membros da família do receptor de citocina tipo ll (por exemplo, receptores de interferona), famí- lia do receptor de GM-CSF (IL-3R, IL-5R e GM-CSF-R), a família do receptor gp130 (por exemplo, IL-6R), e os receptores de cadeia simples (por exem- plo, Epo-R, Tpo-R, GH-R, PRL-R). Fusões de gene de JAK2 com os genes 15 de TEL(ETV6) (TEL-JAK2) e PCMl foram associadas com leucemia.
Além disso, as mutações em JAK2 foram implicadas em poIicitemia vera, trombo- citemia essencial, e outros distúrbios m ieloproliferativos.
Esta mutação, uma mudança de valina para fenilalanina na posição 617, tornou as células he- matopoéticas mais sensível aos fatores de crescimento tais como eritropoe- 20 tina e trombopoetina.
JAK3 é uma tirosina cinase da família janus.
JAK3 é expressa predom inantemente em células imunes e transduzem um sinal com respeito à ativação por fosforilação de tirosina por receptores de interleucina.
Muta- ções que ab-rogam a função de JAK 3 causam uma doença de imunodefici- 25 ência combinada severa autossômica (SCID). Camundongos que não ex- pressam JAK3 têm células T e células B que não respondem a várias citoci- nas.
Considerando que a expressão de JAK3 está principaimente restringida a células hematopoéticas, é pensado que seu papel na sinalização de citoci- na está restringido mais que outras jAKS.
JAK3 está envolvida na transdu- 30 ção de sinal por receptores que empregam a cadeia gama comum (yC) da família do receptor de citocina tipo 1 (por exemplo, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL- 9R, IL-15R, e IL-21R).
" A integração de provírus de Maloney Cinase (P1M-cinase) foi i- dentificada como um dos proto-oncogenes frequentes capazes de ser trans- cricionalmente ativados por evento de integração de retrovírus de Maloney em camundongos, causando linfomas em camundongos afetados. PIM 1, 2 5 e 3 normalmente são serina/treonina cinases, funcionam na sobrevivência e proliferação de células hematopoéticas com respeito a fatores de crescimen- to e citocinas. Camundongos transgênicos superexpressando PIMI ou PIM2 mostram incidência aumentada de linfomas de célula T, enquanto a super- expressão juntamente com c-myc está associada com a incidência de célula 10 B. A expressão de PIM aberrante foi relatada em muitas malignidades hu- manas incluindo câncer de próstata, carcinoma hepatocelular e câncer pan- creático. PIM cinases estão envolvidas no processo de diferenciação preco- ce de células T Auxiliares, que coordenam a resposta imunológica em doen- ças autoimunes, reação alérgica e rejeição a transplante de tecido. Além de 15 um papel potencial no tratamento de câncer e doença m ieloproliferativa, um inibidor de PIM pode ser útil para controlar a expansão de células imunes em
R outra condição patológica tais como doenças autoimunes, reações alérgicas e em sÍndromes de rejeição de transplante de órgão.
MÉTODOS 20 lnibição de atividade de SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIMI, RET, FLT3, JAK2 e LRRK2 cinase Os compostos da invenção foram inicialmente diluídos em 1OmM em DMSO 10O°/o (CALBIOCHEM®) para armazenamento e feitos em solu- ção de tampão de cinase para criar uma concentração de composto varian- 25 do de 1uM e 1OuM. Diluições seriais de compostos da invenção foram distri- buídas em uma placa de 96 cavidades (GREINER BIOSCIENCES®) em 6 µL cada. SYK, ZAP70, P1M1, PYK2 humana de tamanho natural purificada e FAK, RET, FLT3, JAK2, e LRRK2 humana truncada (CARNA BIOSCIEN- CES®) foram diluídas em tampão de cinase e adicionadas às soluções de 30 composto e pré-incubadas durante 30 minutos em temperatura ambiente (1 hora para PYK2). Em seguida, ATP (TEKNOVA®) e solução de substrato (substratos de fabricação sugestionados de PerkinElmer®, por exemplo,
' peptídeo de Ulight®-TK para SYK, Ulight®-PolyGT para ZAP70, FAK, e PYK2, e Ulight®-CREBtide para PIMI (PERKINELMER®)) foram adiciona- dos (12uL cada) as cavidades contendo a solução de composto e enzima. A mistura reacional foi incubada durante 1 hora (2 horas para PYK2). A seguir 5 à incubação, a soIução de interrupção feita com EDTA, água, e tampão de detecção Lance (PERKINELER®) foi adicionada (12µM cada) para interrom- per a fosforilação. A seguir à adição da solução de interrupção e 5 minutos de agitação, a solução de detecção contendo o anticorpo rotulado por Euró- pio (substratos de fabricação sugestionados de PerkinElmer®, por exemplo, 10 PT66 para SYK, ZAP70, PYK2, e FAK, e Anti-Creb para PIMI), água, e tam- pão de detecção Lance foi adicionado (12µL cada) à mistura reacional e in- cubada novamente durante 50 minutos. A fosforilação de substrato foi uma função da emissão de 665nm medida após a adição da solução de detecção e 50 minutos de incubação. O valor de lC50 do composto teste foi calculado 15 em Gradpad Prism 5 a menos que especificado de outra maneira.
RESULTADOS Os compostos de Fórmula (I) exibiram propriedades farmacoló- gicas úteis. Quando aqui usado, zero% de inibição não indica nenhuma ini- bição na atividade de cinase (por exemplo, como visto no controle tratado 20 sem inibidor), considerando que 1OO°/o de inibição indica a inibição completa da atividade de cinase. Compostos de Fórmula (I) exibiram vários nlveis de inibição das proteínas cinases no painel. Certos compostos exibiram a porcentagem de inibição maior que 80% em comparação com um ou mais da cinase em con- 25 centração de 1 µM como mostrado na Tabela 2. Por exemplo, Composto 21 de Fórmula (I), isto é, (4-metil-1-(5- metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-3-il)metanol, foi mostrado inibir a atividade de cinase de SYK (96,4%), Zap70 (54,6°6), PYK2 (78,2%), FAK (70,7%) e PIMI (71,2%), LRRK2 (93°/o) a uma concentração 30 de 1 µM e que de FLT3 (lC50, 1,9nM), RET (lC50, 50 nM), KIT (137 nM) e JAK2 (lC50 7,7nM; veja Tabela 2). A Tabela 2 ilustra a porcentagem/inibição de molar de SYK, ZAP70, PYK2, FAK, PIMI, RET, FLT3, JAK2 e LRRK2 pelos compostos representativos de Fórmula (I). Dois inibidores de cinase conhecidos, R406 e estaurosporina, Foram usados como controles positivos. Tabela 2 Inibição de Várias Cinases Composto |SYK |ZAP70 PYK2 Ifak PIMI no 14 |82,7 °/) j41,3 °/, 30,6 °/, 36,9 °/) |21 ,9°/0 16 80,7 °/) 31 ,9°/0 84,9 °/, 34,1 °/) jn.d. 21 96,4 °/) 54,6 °/, 78,2 °/) 70,7 °/) |71 ,2°/, 38 41,8% 19,3 '/, 1 8°/, 17,7o/, 3, 7°6 41 99,3 °/) n.d. 30,7 °/) 13,9% n.d. 46 |5,9 nM jn.d. n.d. n.d. jn.d. 52 j3,5 nM jn.d. n.d. n.d. jn.d. 00 74,3 °/, 46,5 °/) jn.d.
RET FLT3 JAK2 LRRK2 21 50 nM 1,9 nM 7,7 nM 9 3 °/, 24 40,4 nM 6,8 nM 1,6 nM n.d.
29 4 2 O/q 53 °/,, n.d. 3 1 ,4°/, 32 51,3 nM n.d. 40% 44,3 °/), 40 10,2 nM 0,17 nM 3,7 nM 275 nM 91 5,2 nM 0,4 nM 36,5 nM 424,1 nM 93 76,1 nM 11,7nM 219,3 nM n.d.
96 10,1 nM 0,53 nM 3,9 nM n.d.
97 35,8 nM 3,6 nM 65,1 nM n.d.
121 2,3 nM 1,7 nM 2,5 nM n.d.
Estaurosporina 2,2 nM 0,2 nM 0,3 nM 7,8 nM * n.d., não determinado
2. Ensaio de Liberação de Fator de Necrose de Tumor (TNF)-a Os compostos da presente invenção são testados quanto a seus efeitos sobre a Iiberação de TNF-a em linhagem celular de leucemia monocl- 1O tica aguda humana (THP-I) para ilustrar a eficácia potencial no nível celular. TNF-a é uma citocina envolvido em inflamação sistêmica e é um membro de um grupo de citocinas que estimula a reação de fase aguda. O papel primá- rio de TNF-CX está rio regulamento de células imunes. TNF-a é conhecido por induzir a morte celular apoptótica e inflamação e inibir a tumorigênese pro- coce e replicação viral. A desregulação e, em particular, superprodução de TNF-CX foram implicados em uma variedade de doenças humanas, doença autoimune, inflamação, artrite e câncer. A produção ou liberação de TNF-a é controlado por tipo de estí- mulo ao qual a célula responde. A atividade de SYK está envolvida na medi- ação da produção de TNF-a. Quando estimuladas por lgG, as células au- 5 mentam a produção de TNF-a de uma maneira dependente de SYK (isto é, a série de reação dependente de SYK). Entretanto, quando estimuladas por lipopohssacarídeo (LPS), elas produzem TNF-a de uma maneira indepen- dente de SYK.
MÉTODOS Compostos da invenção foram testados quanto a seu efeito de liberação de TNF-a sobre células THP-I. Para ensaio de Iiberação de TNF-a dependente de SYK (isto é, por estimulação de lgG), as células THP-I deri- vadas de células monocíticas humanas foram obtidas de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com um meio de Roswell Park Memorial lnstitute (RPMI) (GIBCO®) con- tendo soro bovino fetal 10 (FBS; GIBCO®) e 0,05 mM de 2-mercaptoetanol. As células THP-I foram semeadas em lx 105 células/10O µL/cavidade em pIaca de cultura de 96 cavidades revestidas com IgG humano (10 µg/ca- vidade, INVITROGEN®), e o composto serialmente diluído foi em seguida adicionado. Depois de um período de incubação de 18 horas a 37°C, os so- brenadantes foram coletados para a determinação do nível de TNF-a por ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA), e as células restantes fo- ram submetidas a um ensaio de MTT (sal de tetrazólio amarelo) para deter- minar os efeitos citotóxicos do composto. Para ensaio de liberação de TN F-a independente de SYK (isto é, por estimulação de lipopolissacarídeo (LPS), células THP-I derivadas de células monocíticas humanas foram obtidas de American Type Culture Col- lection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com um meio RPMI (GIBCO®) contendo soro bovino fetal 10 (FBS, GIBCO®) e 0,05 mM de 2-mercaptoetanol. As células THP-I foram semeadas em lx 105 cé- lulas/10O µM/cavidade em placas de cultura de 96 cavidades, e tratadas com lipopolissacarÍdeo (1 µg/ml), e o composto seriamente diluído foi em seguida ad'icionado. Depois de um período de incubação de 18 horas a 37°C, os so- brenadantes foram coIetados para a determinação do nível de TNF-a por ELISA, e as células restantes foram submetidas a um ensaio de MTT para determinar os efeitos citotóxicos.
RESULTADOS Compostos de Fórmula (I) exibiram as propriedades farmacoló- gicas úteis. Quando aqui usado, o controle usado sem a presença de um inibidor indica zero% de inibição de liberação de TNF-a. Certos compostos de Fórmula (I) exibiram uma porcentagem de inibição maior que 50% em 0,3 µM de concentração de uma maneira depen- dente de SYK (por exemplo, estimulação de lgG). Especificamente, em con- centração de 0,3 µM, os Compostos Nos. 82, 132, e 133 da presente inven- ção exibiram uma porcentagem de inibição maior que aquela exibida por 406, um inibidor de cinase extensamente conhecido, em ensaio de liberação de TNF-cx dependente de SYK (isto é, liberação estimulada por lgG). Por exemplo, Composto No. 133 de Fórmula (I), (R)-1-((1-(2- (3,5-dimemilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1 H-pirro|-3-j|)meti|)pirrolidin-3- ol, mostrou uma porcentagem de inibição maior de Iiberação de TNF-a em uma concentração de 0,3 µM quando comparada com aquelas exibidas por R406. Os dados da porcentagem de inibição dos compostos representativos de Fórmula (I) da presente invenção são mostrados na Tabela 3. Tabela 3 Inibição de Liberação de TNF-a jEstimulação de lgG Estimulação de LPS jcomposto n°. jAto,3 µM jAtl µM AtO,3 µM jAt 1 µM 77 35,3 °/) 69,5 % 42,2 °/) |36,0 °/, 80 51,5 °/) 91,1 °/) 8,2 °/) 12,5 q/o 82 49,2 °/) 91,4% 18,1 °/, 21,5% 132 85,9 °'6 94,5 °/, 3,1 °/) 8,2 0/, 133 86,3 °/) 99,4 °/, 13,8% 14,2 °/, R406 49,9 °/) 87,4 °/, n.d. n.d.
Dexametasona n-d. n.d. n.d- |68,4%
3. Ensaio de Viabilidade Celular: lnibição de RET Os compostos da invenção foram testados quanto a seus efeitos
V sobre viabilidade celular em várias linhagens de célula cancerosa humana tal como MTC-TT para ilustrar a eficácia da invenção. O proto-oncogene de RET codifica uma tirosina cinase receptora para membros da família do fator neurotrófico derivado de linhagem celular 5 de moléculas sinalizadoras extracelulares. A perda de RET das mutações de função está associada com a doença de Hirschsprung, enquanto o ganho de mutações de função está implicado no desenvolvimento de vários tipos de câncer humano, incluindo carcinoma de tireoide medular, neoplasias endó- crinas múltiplas tipo 2A (MEN2A) e 2B (MEN2B), feocromocitoma e hiperpla- lO sia de paratireoide.
MÉTODOS Para direcionar a viabilidade celular dependente de RET, a Ii- nhagem celular de carcinoma de tireoide medular, MTCJ"T representando MEN2A foi utilizado para testar compostos da presente invenção. MTC-TT 15 foi cultivado em RPMI contendo soro de bezerro bovino 15 (Hyclon® de Thermo®) e suplementado com L-glutamina a 2mM. As células foram culti- vadas em uma densidade de 5x104 células/1OO µljcavidade em duplicata em placas de 96 cavidades durante um dia e tratadas com concentrações diferentes de composto teste. A viabilidade celular para dois dias de MTCJT 20 depois do tratamento com fármaco foi medida por Reagente de Uma SoIu- ção Aquosa Cell Titer 96 (Promega®) de acordo com as instruções de fabri- cação.
RESULTADOS Quando aqui usado, o controle usado sem a presença de um i- 25 nibidor indica concentração de inibição 50 (lC50) de viabilidade celular. Os compostos de Fórmula (I) exibiram uma faixa de inibição maior que 100 nM em concentração de lC50. Especialmente, os Compostos 40 e 121 exibiram um nível de inibição maior que aqueles exibidos por Van- detinib e Sunitinib, inibidores de cinase extensamente conhecidos, em 30 linhagem de célula cancerosa induzida por RET. Por exemplo, Composto 121 de Fórmula (I), 2-(4-(4-(3-((dimetila- mino)metil)4-metil)-4-metil-1 H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2,6-di-
" metilfenóxi)etanol, (veja tabela 4) exibiu inibição >2 vezes mais alta na me- dida de lC50 que aquela aparecida por Vandetanib (AstraZeneca®) e Suniti- nib (Pfizer®), que são um antagonista do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e o receptor do fator de crescimento epidérmico 5 (EGFR). Os dados de inibição de lC50 dos compostos representativos de Fórmula (I) da presente invenção são mostrados na Tabela 4. Tabela 4 Viabilidade Celular Composto n° MTC-TT Composto n°. MTCAT (IC50 nM) (IC50 nM 40 78,4 Vandetanib 81,6 121 34,6 Sunitinib 116,7
4. Ensaio de Viabilidade Celular: lnibição de Células FLT3-ITD-Positivas 10 Os compostos da invenção foram testados quanto aos seus efei- tos sobre a inibição de FLT3-ITD na linhagem celular de Ieucemia aguda humana (MV4-11). FLT3 é expresso principalmente em progenitor hemato- poético imaturo bem como em células mieloides maduras. Pertence à família de tirosina cinase receptora tipo lll (RTK) incluindo KIT, FMS, e PDGFR. É 15 ativado por ligação ao FL, que leva à atividade de cinase aumentada e ativa- ção de série de reação de sinalização a jusante incluindo STAT5, Ras, e Pl3 Cinase. As mutações de FLT3-ITD (Duplicação Tandem lnterna) no do- mínio de justamembrana são o defeito molecular mais frequentemente ob- 20 servado em Ieucemia mielogenosa aguda (AML). FLT3-ITD induz a dimeriza- ção independente de Iigante, autofosforilação e ativação constitutiva, e pode transformar células hematopoéticas. Clinicamente, FLT3-ITD é conhecido por leucocitose aumentado, contagem blástica aumentada, taxa de recaída 25 aumentada, sobrevivência livre de doença diminuída, e sobrevivência global inferior. Portanto, FLT3-ITD é um alvo molecular atrativo para terapia de AML.
MÉTODOS Os compostos da invenção foram testados quanto ao efeito de
" viabilidade celular em células MV4-11. Para ensaio de viabilidade celular, células MV4-11 expressando FLT3-ITD humano foram obtidas de American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com um meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (HyClone®) 5 contendo ferro suplementado com soro de bezerro bovino 10 (BCS; Hyclo- ne®). As células MV4-11 foram semeadas em 2x 104 células em pIacas de cultura de 96 cavidades e composto serialmente diluído foi em seguida adi- cionado. Depois de um período de incubação de 72 horas a 37°C, a viabili- dade celular foi medida usando o ensaio ATPLite lstep (Perkin-Elmer®) que 10 é baseado na quantificação de ATP de células viáveis. Ensaio CelITiter A- queous (Promega®) foi também realizado em paralelo como um ensaio orto- gonal. Os valores de IC50 foram calculados usando regressão não linear e definidos como a concentração necessária para uma redução 50 em Iumi- nescência ou absoNência tratada versus células de controle não tratadas 15 (Software Prism®).
RESULTADOS Compostos de Fórmula (I) exibiram uma inibição maior que 10 nM em concentração de IC50. Especialmente, Compostos 91 e 93 exibiram um nível de inibição maior que aqueles exibidos por Vandetinib e Sunitinib em linhagem de célula cancerosa induzida por FLT3 ITD. Por exemplo, Composto 93, pivalato de 1-((4-metil-1-(5-metil-2- (3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ila, exi- biu inibição superior de mais de 6 vezes em lC50 do que aquela de Sunitinib (Pfizer) e PKC-412(Novartis), antagonistas extensamente conhecidos do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) e o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Os dados de inibição de lC50 dos compostos representativos de Fórmula (I) (por exemplo, Composto 91, 93, 96 e 97) são mostrados na Tabela 5.
Tabela 5 Viabilidade de Linha em de Célula Cancerosa Induzida por FLT3-ITD jcomposto n°. |mv-4-11 Composto n°. MV-4-1l )(íc50 nM) (IC50nNI) 91 1,5 97 79,2 |93 jo,6 Sunitinibe 3,8 196 |12,5 PKC-412 11,7
5. Ensaio de Viabilidade Celular: Inibição de JAK2 Compostos da invenção são testados quanto aos seus efeitos 5 sobre a inibição de JAK2 em linhagem celular eritroleucêmica humana (HEL) para ilustrar a eficácia potencial no nível celular. A família de cinase associa- da a Janus (JAK), compreendida de quatro proteína tirosina cinases diferen- tes JAKI, JAK2, JAK3, e TYK2, desempenha um papel importante na sobre- vivência, proliferação e diferenciação celular. V617F, uma mutação única no gene de JAK2 (uma substituição de valina-para-fenilalanina) resulta na ativi- dade de cinase constitutiva e promove a hematopoese desregulado. JAK2 V617F é frequentemente detectada em distúrbios mieloproliferativos (MPDS), um grupo de distúrbios de células tronco hematopoéticas cIonais que inclu- em poIicitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), e mielofibrose idio- pática (IMF) todos dos quais têm o potencial de transformar a leucemia mie- loide aguda. JAK2 V617F é constitutivamente fosforilada e capaz de ativar a sinalização a jusante na ausência de estimulação de citocina. JAK2 é também um mediador-chave de sinalização a jusante de uma variedade de citocina e receptores do fator de crescimento. Em particu- lar, JAK2 fosforila os transdutores de sinal e ativadores da família de trans- crição (STAT) de proteínas. Uma vez fosforilado, STATS dimeriza e transloca para o núcleo onde eles ligam o DNA e regulam a expressão de genes al- vos. A sinalização de JAK2/STAT foi implicado no direcionamento tanto da regulação de ciclo celular quanto das séries de reações antiapoptóticas.
MÉTODOS Os compostos da presente invenção foram testados quanto aos seus efeitos sobre a viabilidade celulars de HEL. Para ensaio de viabilidade celular, células HEL expressando JAK2 V617F humano foram obtidas de
American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta linhagem celular foi mantida com meio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (Hy- Clone®) contendo ferro suplementado com soro de bezerro bovino 10 (BCS; Hyclone®). As células HEL foram semeadas em 2x 104 células em pIacas 5 de cultura de 96 cavidades, e composto serialmente diluído foi em seguida adicionado. Depois de um período de incubação de 72 horas a 37°C, a viabi- lidade das células foi medida usando o ensaio ATPLite lstep (Perkin- Elmer®) que é baseado na quantificação de ATP de células viáveis. Ensaio CellTiter Aqueous (Promega®) também foi realizado em paralelo como um ensaio ortogonal. Os valores de IC50 foram calculados usando regressão não linear e definido como a concentração necessária para uma redução 50 em luminescência ou absorbance tratada versus células de controle não tra- tadas (Software Prism®).
RESULTADOS Os compostos de Fórmula (I) exibiram uma inibição maior que 10 nM em concentração de lC50. Especificamente, compostos 21 e 24 exibi- ram um nível de inibição maior que aqueles exibidos por Sorafenib (Bayer), um inibidor de cinase conhecido de Raf, VEGFR e PDGFR em linhagens de célula cancerosa.
Por exemplo, Composto 21, (4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimemo- xifenilamino)pirimidinA-il)-1H-pirrok3-il)metanol, (veja tabela 6, composto 139) exibiu inibição maior que cerca de 10 vezes na medida de IC50 do que aquela por Sorafenib (Bayer)- Os dados de inibição de lC50 dos compostos representativos de Fórmuia (I) são mostrados na Tabela 6.
Tabela 6 Viabilidade celular: Inibição de JAK2 cinase Composto n°. HEL (IC50 Composto n°. HEL nM) (IC50nM) 21 144 Sorafenib 1>1000 24 229
6. Inibição de Cinase ln Vitro Até 518 cinases diferentes foram identificadas em humanos. Pa-
ra determinar o escopo dos efeitos inibidores de um composto representativo de Fórmula (I) em cinases conhecidas, Composto 82 foi testado contra 104 cinases comercialmente disponíveis (Ambit Biosciences®). 104 cinases in- cluíram ABL1(E255K)-fosforilada, ABL1(T315I)-fosforilada, ABL1-fosforilada, 5 ACVRIB, ADCK3, AKTI, AKT2, ALK, AURKA, AURKB, AXL, BMPR2, BRAF, BRAF(V60OE), BTK, CDK11, CDK2, CDK3, CDK7, CDK9, CHEKI, CSFIR, CSNKID, CSNK1G2, DCAMKLI, DYRKIB, EGFR, EGFR(L858R), EPHA2, ERBB2, ERBB4, ERKI, FAK, FGFR2, FGFR3, FLTI, FLT3, FLT4, GSK3B, IGFIR, 1Kk-a, lKK-j3, INSR, JAK2(JH1 domínio-catahtico), JAK3(JH1 domí- lO nio-catalítico), JKl, JK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(V559D,T670I), LKBI, LRRK2, LRRK2(G2019S), MAP3K4, MAPKAPK2, MARK3, MEKI, MEK2, MET, MKNKI, MKNK2, MLKI, MTOR, p38-alfa, p38-beta, PAKI, PAK2, PAK4, PCTKI, PDGFRA, PDGFRB, PDPKI, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3CG, PMll, PMl2, PIM3, PKAC-alfa, PLKI, PLK3, PLK4, PRKCE, PYK2, RAFI, RET, RIOK2, ROCK2, RSK2, SNARK, SRC, SRPK3, SYK, TAKI, TGFBRI, TIE2, TRKA, TSSKIB, TYK2(JH1 domínio-catalítico), ULK2, VEGFR2, YANK3 e ZAP70.
RESULTADOS A atividade de inibição do Composto 82 foi relatada como per- centual de controle onde números mais baixos indicam atividades mais for- tes. A Tabela 7 resume 20 cinases diferentes cuja atividade foi inibida signifi- cativamente pela presença do Composto 82, (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenil amino)-5-f|uoropirimidinA-il)A-meti|-1H-pirrol-3-il)metiI)pjrro[idin-3-o|. Con- vencionalmente, o percentual de controle menor do que 35 é julgado ser a inibição significante da atividade de cinase quando o valor numérico 35 é freqüentemente usado como um limiar.
Tabela 7 Perfil de fnibição de Cinase do Percentual de Controle Menor que 35"/o Cinase °/) de inibição Cinase °/) de inibição ABL1(T315I) 35 MLKI 22 AURKB 31 PDGFRB 1,8 AXL 31 PLK3 11 FLT3 1,1 RET 32 JAK2 3 SNARK 4,2 JAK3 5,4 SRPK3 25 KIT 26 SYK 1 KIT(D816V) 0,45 TAKI 22 KIT(V559D,T670I) 28 TYK2 21 MKNK2 34 ZAP70 34 Enquanto esta invenção foi mostrada particularmente e descrita para modalidades de exemplo da mesma, será entendido por aqueles versa- dos na técnica que várias mudanças podem ser feitas nesta sem afastarem- se do escopo da invenção abrangida pelas reivind icações anexas.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu- la (I): Fórmula I 5 em que: X é CH ou N; R1 é selecionado dentre H, halo, CN, C1-C10 alquila ou ha- lo(C1-C4)alquila, em que C1-C10 alquila, ou halo(C1-C4)alquila é opcional- mente substituída; R2 é arila, cicloalquila, arilalquila, ou heterociclila, em que a arila, cicloalquila, arilalquila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemen- te substituída em um ou mais átomos de carbono com 1 -4 grupos R5 ou R5a; e em que a arila e heterociclila tendo um ou mais átomos de nitrogênio são opcionalmente e independentemente substituídas em um ou mais áto- mos de nitrogênio com 1-4 grupos R6 ou R6a; R3 é independentemente halo, CN, ou R7; e R4 é selecionado dentre (CH2)nOH, (CH2)nNR11R12, C(O)NHR7, C(O)NR11R12, C(O)OR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, (CH2)nNR7R7, (CH2)nNR7R8, (CH2)nCN, (CH2)nSR7, (CH2)nS(O)nR7, ou (CH2)nS(O)nNR7R7, em que cada n é independentemente 1 ou 2; em que: Cada R5 é independentemente selecionado dentre halo, CF3, SR7, OR7, OC(O)R7, O(CH2)nNR7R7, O(CH2)nR7, O(CH2)nC(O)NR11R12, O(CH2)nC(O)NR7R7, NR7R7, NR7R8, NHC(O)NH2, C(O)OR7, NO2, CN, C(O)R7, OSO2CH3, S(O)nR7, S(O)nNR7R7, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7S(O)nR7,
ou NR11R12, em que cada n é independentemente 1 ou 2; Cada R5a é independentemente selecionado dentre amino, halo, hidróxi, C1-C10 alquila, C2-C10alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12cicloal- quila, C5-C10cicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou hetero- 5 ciclila, em que a C1-C10 alquila, C2-C10alquenila, C3-C10 alquinila, C3- C12cicloalquila, C5-C10cicloalquenila, alcóxi, haloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituído com 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, hidróxi, alquila, R9 ou R10; Cada R6 é independentemente R7, C(O)CH2CN, C(O)R7, C(O)OR7, CO2(C1-C6alquil), C(O)NR7R7, SO2NR7R7, ou SO2R7; Cada R6a é independentemente hidróxi, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C10 cicloalquenila, ha- loalquila, em que cada grupo R6 é opcionalmente e independentemente substituído com 1-3 grupos selecionados dentre hidróxi, arila, alquila, halo, R9, ou R10; Cada R7 é independentemente H, C3-C12 cicloalquila, C5- C12cicloalquenila, arila, aril(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou hete- rociclila, em que a C1-C10alquila, C2-C10alquenila, C3-C10alquinila, C3- C12 cicloalquila, C5-C12cicloalquenila, arila, ari(C1-C4)alquila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substituí- da com 1 - 4 grupos selecionados dentre arila, cicloalquila, heteroarila, hete- rociclila, alquila, halo, amino, hidróxi, R9, ou R10; Cada R8 é independentemente C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NR7R7, ou S(O)nR7, em que n é 1 ou 2; Cada R9 é independentemente CF3, SR7, OR7, NR7R7, NR11R12, C(O)NR7R7, C(O)NR11R12, S(O)nNR7R7, ou S(O)nR7, em que cada n é independentemente 1 ou 2; Cada R10 é C(O)0(C1-C6)alquila, ou halo(C1-C4)alquil; e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmen- te saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; 5 ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados inde- pendentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado ten- do 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 -4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carbo- xamida ou sulfoxamida; ou v) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são se- lecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6 - 14 membros saturados ou parcial- mente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais áto-
mos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R2 é uma arila selecionada de: um grupo arila monocíclico de 5 5-6 membros tendo 0-3 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; um grupo arila de 8-10 membros parcialmente saturado tendo 0-5 heteroátomos independentemen- te selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona; ou um grupo arila de 8-10 membros parcialmente saturado bicíclico tendo uma carboxamida ou sulfoxamida.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que R2 é uma arila monocíclica de 5-6 membros tendo 0-3 hetero- átomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos R5 ou R5a.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe- lo fato de que a arila monocíclica de 5 - 6 membros é fenila ou pirimidinila opcionalmente e independentemente substituída com 1, 2, ou 3 grupos sele- cionados dentre metila, etila, fenila, isopropila, metóxi, hidroxietóxi, CF3, OC6H5, OCH2CH2NR11R12, OCH2CH2NR7R7, OCH2C6H5, O- CH2C(O)NR11R12, OCH2C(O)NR7R7, OSO2CH3, SO2CH3, SO2NHCH3, ou NR11R12.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que R2 é um grupo arila bicíclico de 8 - 10 membros tendo 0-5 he- teroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona, em que o grupo arila de 8-10 membros bicícli- co é selecionado dentre indolila, indazolila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzofuranila, naftila, ou quinolinila opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre alquila, arila, heteroa- rila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, ou SO2CH3 nos átomos de carbono substituí-
veis ou átomo de nitrogênio, em que alquila, arila, ou heteroarila é opcional- mente substituída com hidróxi, amino, ou sulfona.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe- lo fato de que R2 é um grupo arila de 8 - 10 membros parcialmente saturado 5 bicíclico tendo 0-5 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, ou sulfona, em que o o grupo arila de 8 - 10 membros parcialmente saturado bicíclico tem um anel de fenila fundi- do a um anel carbocíclico não aromático ou heterocíclico opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, ou 3 grupos selecionados dentre alquila, arila, heteroarila, alcóxi, halo, CF3, OCF3, ou SO2CH3 nos átomos de carbono substituíveis, em que o grupo arila de 8 - 10 membros parcial- mente saturado bicíclico tendo um anel de fenila fundido a um anel não aro- mático carbocíclico ou heterocíclico é selecionado dentre di-hidroindenila, tetra-hidronaftila, ou di-hidrobenzodioxinila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R1 é H, F, CI, Br, CF3, ou CH3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R3 é selecionado dentre H, ciclopropila, isopropila, furanila, metila, CF3, ou fenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R4 é C(O)NHR7 e R7 é H, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalqui- la, heteroarila ou heterociclila, em que a C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C3-C10 alquinila, C3-C12 cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalqui- la, heteroarila ou heterociclila é opcionalmente e independentemente substi- tuída com 1 -4 grupos selecionados dentre halo, amino, arila, cicloalquila, heterociclila, alquila, R9, ou R10.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é C(O)NR11R12 e R11 e R12, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmen- te saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 -4 gru- pos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; 5 ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados inde- pendentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado ten- do 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 -4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo é opcionalmente substituído independentemente com 1-4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ou iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carbo- xamida ou sulfoxamida.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados é um anel de 4-6 membros, em que o anel de 4-6 membros é azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e indepen- dentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido R5 ou R5a é hidróxi, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NHR7, NHCOR7, NHC(O)NHR7, ou NR7R7.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é (CH2)nNR7R7, e R7 é independentemente H, C1- 5 C10alquila, C2-C10alquenila, C3-C10alquinila, C3-C12cicloalquila, C5-C12 cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila, em que a C1- C10alquila, C2-C10alquenila, C3-C10alquinila, C3-C12cicloalquila, C5- C12cicloalquenila, arila, haloalquila, heteroarila, ou heterociclila é opcional- mente e independentemente substituída com 1 -4 grupos selecionados den- tre hidroxila, halo, amino, arila, cicloalquila, heterociclila, ou alquila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R7 é independentemente H ou C1-C10alquila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é (CH2)nNR11R12, e R11 e R12, empregados junta- mente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam: i) um anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 3-8 membros saturado ou parcialmen- te saturado é opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; ii) um anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado tendo 1 - 3 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são selecionados inde- pendentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona ou sulfóxido, e em que o referido anel de 5-8 membros saturado ou parcialmente saturado ten- do 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 -4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a; iii) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico não tendo heteroátomo diferente do átomo de nitrogênio ao qual
R11 e R12 são ligados, em que o referido anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico anel não tendo heteroátomo é opcional- mente substituído com 1-4 grupos independentemente selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis; 5 iv) um anel de 9-10 membros saturado ou parcialmente saturado bicíclico tendo 1-5 heteroátomos, além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos heteroátomos são independentemente selecionado2 dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfóxido, sulfona, carbo- xamida ou sulfoxamida; ou v) um anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1-3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R11 e R12 são ligados, em que os referidos 1-3 heteroátomos são se- lecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, sulfona, ou sulfóxido, e em que o referido anel de 6-14 membros saturado ou parcial- mente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos é opcionalmente e independentemente substituído com 1 -4 grupos selecionados dentre R5 ou R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis e em um ou mais áto- mos de nitrogênio substituíveis com R6 ou R6a.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o anel de 3-8 membros saturado ou parcialmente saturado é um anel de 4-6 membros selecionado dentre azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila opcionalmente e independentemente substituída com 1 -2 grupos selecionados dentre hidróxi, halo, OC(O)R7, CH2OH, CH2CH2OH, NH2, NR7R7, NHC(O)NHR7, NHSO2R7, C(O)OR7, ou C(O)NHR7 em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o anel de 5 - 8 membros é morfolino, tiomorfolino, piperazi- nila ou homopiperazinila, em que a piperazinila ou homopiperazinila é opcio- nalmente e independentemente substituída com hidróxi, C1-C10 alquila, CH2CH2OH, C(O)R7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NHR7 ou C(O)OR7 no áto- mo de nitrogênio.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o anel de 6-14 membros saturado ou parcialmente saturado ligado em ponte tendo 1 - 3 heteroátomos além do átomo de nitrogênio ao qual R e R são ligados, é 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila opcionalmente e independentemente substituído com 1 - 4 grupos selecionados dentre R5 ou 5 R5a em um ou mais átomos de carbono substituíveis.
19. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: metil 1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pir- rol-3-carboxilato; etil 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4- carboxilato; ácido 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol- 4-carboxílico; (1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4- il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metanol; (1-(2-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)pirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetil-4-fenoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetilfenilammo)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metanol;
(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metanol; 2-(4-(5-fluoro-4-(3-(hidroximetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2- ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)etanol; 5 (1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metanol; (1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metanol; (1-(5-fluoro-2-(naftaleno-2-ilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol- 3-il)metanol; (1-(5-cloro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metanol; (4-ciclopropil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-il)metanol; (4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-il)metanol; 2-(4-(4-(3-(hidroxilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin-2- ilamino)-2,6-dimetoxifenóxi)etanol; 2-(4-(4-(4-(3-(hidroxilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin- 2-ilamino)-2-metilfenil)piperazin-1-il)etanol; (S)-1-(4-(4-(3-(hidroxilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5- metilpirimidin-2-ilamino)-2-metilfenil)pirrolidin-3-ol; (1-(5-fluoro-2-(4-(metilsulfonil)fenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol- 3 -il)metanol; (1-(2-(3,5-dimetilfenilarnino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-fenil-1H- pirrol-3-il)metanol; (1-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-(furan-3- il)-1H-pirrol-3-il)metanol; 1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-N,3- dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-N,N-bis(2-hidroxietil)-3- metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (S)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol- 4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; 5 (R)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H- pi- razol-4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; N-(2-aminoetil)-1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-N-(3,5- dimetilfenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; (1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)(piperidin-1-il)metanona; (S)-1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H-(1- hidroxipropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (N)-benzil-1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamida; (R)-(1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; 2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)metilamino)etanol; 2-(4-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)etanol; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol- 3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((4-ciclopropil-1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 4-(4-((benzilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5-dimetil- fenil)pirimidin-2-amina; 4-(4-(3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)piri- midin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenilmetanossulfonato; (R)-4-(4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-N,2-dimetilbenzenossulfonamida;
(R)-1-((1-(2-(3,5 -dimetil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)fenil amino)piri- midin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol; Ácido (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico; 5 (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-fenoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; (R)-1-(1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-il)ureia; 1-((4-metil-1-(2-(2-metilbifenil-4-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3- il)metil)azetidin-3-ol; 1-((1-(2-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-ilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol 1-((4-metil-1-(2-(1-metil-1H-indol-5-ilamino)pi- rimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; (R)-1-((4-metil-1-(2-(l-metil-iif-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-il)metil) pirrolidin-3-ol; 4-(3-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil)pirimidin-2-amina; (R)-2-(4-(4-(4-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1-morfolinoetlianona; 2-(4-(4-(4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1-morfolinoetanona; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; (S)-2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)metilamino)propan-1-ol; 4-(4-((ciclopropilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; 4-(4-((ciclo-hexilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(piperidin-1-ilmetil)-1H-
pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(morfolinometil)-1H- pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-((fenilamino)metil)-1H- 5 pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; 4-(4-((benzil(metil)amino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; N1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)metil)etano-1,2-diamina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(4-((4-fluorofenetilamino)metil)-3- metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-((piridin-4- ilmetilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)metil)piperidin-4-ol; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(piperidin-1-ilmetil)-1H- pirrol-1-il)pirimidin-2-amina; 1-((3-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol; 2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metil-1H- pirazol-4-il)metilamino)etanol; 4-(4-((benzilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5- dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(4-((dimetilamino)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(3,5-
dimetilfenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; Tricloridrato de N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-((piperi- din-4-ilamino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-(3-sulfonilpirrolidin-1-ilmetil)-1H- 5 pirrol-1-il)pirimidin-2-amina; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetilfe- nil)-5-fluoropirimidin-2-amina; N-(3,5-dimetilfenil)-5-fluoro-4-(3-metil-4-(morfolinometil)-1H- pirrol-1-il)pirimidin-2-amina; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((1-(2-(3,4-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; (R)-2-(4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H- pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1-morfolinoetanona; 3-(4-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)-3-oxopropanonitrila; (R)-4-(3-((3-aminopirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N- (3,5-dimetilfenil)-5-fluoropirimidiri-2-amina; 1-((1-(5-fluoro-2-(naftalen-2-ilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 1-((1-(2-(4-(benzilóxi)-3,5-dimetoxifenilamino)-5-metilpirimidin-4- il)-1H-pirrol-3-il)metii)azetidin-3-ol; (R)-4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H- pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenilmetanossulfonato; (R)-1-((1-(5-fluoro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5- dimetilfenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilaniino)pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)piriniidin-4-il)- 1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-il acetato; 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-
1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ilpivalato; 1-((4-ciclopropil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin- 4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)- 5 1H-pirrol-3-il)metil)ureia; 4-(3-((1,4-diazepan-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metil-N- (3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-aminatricloridrato; (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 2,2-dimetil-1-(4-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)- pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-il)metil)-l,4-diazepan-1-il)propan-1-ona; (S)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol; (S)-2-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metilamino)propan-1-ol; 4-(3-((benzilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetoxi- fenil)-5-fluoropirimidin-2-amina; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-(furanil-3-il)-1H-pirrol-1-il)-5-fluoro-N- (3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-amina; 1-((1-(2-(3,5-dimetoxifenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil) piperidin-4-ol; N-(3,5-dimetoxifenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol- 1-il)-5-fluoropirimidin-2-amina; (R)-1-((1-(5-fluoro-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((1-(5-fluoro-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol; 2-(4-((1-(5-cloro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-
metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)etanol; 1-((1-(5-cloro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-metil- 1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 1-((1-(5-cloro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)pirimidin- 5 4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetilfe- nil)-5-metilpirimidin-2-amina; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetilfe- nil)-5-metilpirimidin-2-amina; 1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H- pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol; 2-(4-((1-(2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-3-metilfenilamino)- 5-metilpirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperazin-1-il)etanol; 4-((1-(2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)-5-metilpirimidin- 4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)-N-metil-1,4-diazepano-1-carboxamida; 4-((1-(2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)-5-metilpirimidin- 4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)-1,4-diazepano-1-carboxamida; 1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol; (1-((4-metil-1-(5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)- 1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-il)metanol; 1-((1-(2-(3,5-dimetil-4-(2(pirrolidin-1-il)etóxi)fenilamino)-5-metil- pirimidin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 2-(4-(4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metilpiri- midin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)etanol; (R)-1-((1-(5-fluoro-2-(4-(2-hidroxietóxi)-3,5-dimetilfenilamino)piri- midin-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-fluoro-N-(3- (trifluorometil)fenil)pirimidin-2-amina; 2-(4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1-(pirrolidin-1-il)etanona; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenil amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-
4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((1-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-il)-4-(furan- 3-il)-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; 4-(3-((dimetilamino)metil)-4-fenil-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5- dimetilfe- 5 nil)-5-fluoropirimidin-2-amina; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-fenil- 1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; N-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4-(3-((dimetilamino)metil)-4-metil- 1H-pirrol-1-il)-5-fluoropirimidin-2-amina; (R)-1-((1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4- il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 1-((1-(2-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4- metil-1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-ol; 4-(3-((dimetilamino)metil)-1H-pirrol-1-il)-N-(3,5-dimetilfenil)-5- flu- oropirimidin-2-amina; (R)-1-((1-(2-(3,5-dimetilfenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-1H- pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol; 4-(3-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)-4-metil-1H-pirrol-1- il)-5-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)pirimidin-2-aminatricloridrato; (R)-2-(4-(5-fluoro-4-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-4-metil-1H- pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)-1-morfolinoetanona; Tricloridrato de 2-(4-(4-(3-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilme- til)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-2,6-dimetilfenóxi)etanol; 4-(3-((l,4-diazepan-1-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)-5-cloro-N- (2,3-di-hidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)pirimidin-2-amina; 1-((1-(5-cloro-2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)pirimi- din-4-il)-4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)azetidin-3-ol; ou (R)-1-((1-(2-(4,6-dimetilpirimidin-2-ilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)- 4-metil-1H-pirrol-3-il)metil)pirrolidin-3-ol.
20. Composto, caracterizado pelo fato de ser o composto isomé- rico, como definido na reivindicação 1.
21. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente.
22. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de 5 ser na preparação de uma formulação farmacêutica para tratar uma doença mediada por proteína cinase, em que a referida doença mediada por proteí- na cinase é selecionada a partir do grupo consistindo em asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), colite ulcerativa, doença de Crohn, bronquite, dermatite, rini- te alérgica, psoríase, escleroderma, urticária, distúrbios bolhosos, colageno- ses, eczema de dermatite de contato, Doença de Kawasaki, rosácea, Sín- drome de Sjogren-Larsso, artrite reumatoide, esclerose múltipla, síndrome intestinal inflamatória, doenças associadas ao HIV, lúpus, linfoma, osteos- sarcoma, melanoma, câncer de mama, câncer renal, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de tireoide, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer neuronal, câncer de pulmão, câncer uterino, câncer gastrointestinal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, osteoporose, osteopenia, oste- omalacia, osteofibrose, doença de Paget, diabetes, distúrbios proliferativos de vaso sanguíneo, doenças oculares, doença cardiovascular, reestenose, fibrose, aterosclerose, arritmia, angina, isquemia miocárdica, infarto miocár- dico, aneurisma cardíaco ou vascular, vasculite, acidente vascular cerebral, arteriopatia obstrutiva periférica, lesão de reperfusão após isquemia de um órgão ou um tecido, choque endotóxico, cirúrgico ou traumático, hipertensão, cardiopatia valvular, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal, vaso- constrição, anormalidade vascular, rejeição a transplante e doenças infeccio- sas incluindo infecções virais e fúngicas.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido composto como definido na reivindicação 1 é utilizado isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adi- cionais.
24. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma formulação farmacêutica para tratar câncer.
25. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou de uso ou de uso de um composto para preparar uma formula- ção/composição/medicamento ou de composição ou de kit, englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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