RU2594742C2 - Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk - Google Patents

Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk Download PDF

Info

Publication number
RU2594742C2
RU2594742C2 RU2012155278/04A RU2012155278A RU2594742C2 RU 2594742 C2 RU2594742 C2 RU 2594742C2 RU 2012155278/04 A RU2012155278/04 A RU 2012155278/04A RU 2012155278 A RU2012155278 A RU 2012155278A RU 2594742 C2 RU2594742 C2 RU 2594742C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fluoro
compound
ring
alkyl
heptaen
Prior art date
Application number
RU2012155278/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012155278A (ru
Inventor
Стивен Вейд Эндрюс
Кевин Рональд Кондроски
Юлия ХААС
Юйтун ЦЗЯН
Габриель Р. КОЛАКОВСКИ
Дзеонгбеоб СЕО
Хун-Воон ЯН
Цянь Чжао
Original Assignee
Эррэй Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эррэй Биофарма Инк. filed Critical Эррэй Биофарма Инк.
Publication of RU2012155278A publication Critical patent/RU2012155278A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2594742C2 publication Critical patent/RU2594742C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению Формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами киназ Trk и полезны для лечения боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и инфекции Trypanasoma Crusi. Изобретение также описывает варианты способов получения соединения Формулы I. В Формуле I
Figure 00000001
кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры
Figure 00000084
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к кольцу В, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W; X является N или СН; Y является Н или F; R1 является Н или галогеном; кольцо В выбрано из колец В-1 и В-2, имеющих структуры
Figure 00000085
где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I; W является О, NH или СН2, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является СН2; m является 0, 1 или 2; D является углеродом, R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН), и R3 и R3a независимо являются Н или (1-3С)алкилом, или D является углеродом или азотом, R2 и R3 отсутствуют, a R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома кольца; Z является *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3; R4a является Н или (1-6С)алкилом; R4b является Н, (1-6С)алкилом, ((1-6С)алкил)С(О)-, НОСН2С(O)-, ((1-6С)алкил)сульфонилом, НО2ССН2- или ((1-6С)алкил)NH(СО)-; и R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН или (1-6С)алкилом. 13 н и 60 з.п. ф-лы, 1 табл., 45 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений и к применению этих соединений в терапии. В частности, оно относится к некоторым макроциклическим соединениям, которые демонстрируют ингибирование протеин-тирозин киназы семейства Trk, и которые полезны для лечения боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.
В применяющихся в настоящее время режимах лечения болевых состояний используется несколько классов соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют ряд недостатков, в том числе рвотный эффект, возникновение запоров и отрицательное воздействие на дыхательную систему, а также могут вызывать зависимость. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (НПВС, такие как тип СОХ-1 или СОХ-2) также имеют недостатки, включая недостаточную эффективность при лечении тяжелой боли и способность вызывать внутренние кровотечения желудочно-кишечного тракта. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язвы слизистой оболочки. Соответственно, сохраняется потребность в новом и более эффективном лечении с целью ослабления боли, особенно хронической боли.
Trk являются тирозинкиназами обладающие высокой аффинностью рецепторов, активируемые группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство рецепторов Trk содержит три члена: TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нейрональной ткани и участвуют в поддержании, сигналлинге и выживании нервных клеток (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Показано, что ингибиторы сигнального пути Trk/нейротрофинов эффективны в различных доклинических моделях боли у животных. Например, показано, что антагонистические антитела против NGF и TrkA, такие как RN-624, эффективны в моделях воспалительных и невропатических болей у животных (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.В. et al, (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. and Woolf, C.J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) и в моделях невропатических болей у животных (Ramer, M.S. and Bisby, M.А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L.S. et al. (1999); Pain 79, 265-274 Herzberg, U. et al. (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).
Также было показано, что NGF, секретируемый опухолевыми клетками и проникающими в опухоль макрофагами, напрямую стимулирует TrkA, расположенные на периферических болевых нервных волокнах. С применением различных моделей опухолей у мышей и крыс, было продемонстрировано, что нейтрализация NGF моноклональным антителом подавляет связанную с злокачественным онкологическим заболеванием боль до степени, схожей или превосходящей степень, соответствующую самой высокой переносимой дозе морфина. Кроме того, согласно данным множества исследований, активация сигнального пути BDNF/TrkB является модулятором различных типов боли, в том числе боли при воспалении (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), невропатической боли (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96: 7714-18) и хирургической боли (Li, C.-Q. et al, Molecular Pain, 2008, 4 (28), 1-11).
Недавно опубликованные в литературе данные также показали, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или внесение мутаций в киназы Trk связаны со многими типами злокачественных онкологических заболеваний, включая нейробластому (Brodeur, G.M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичников (Davidson. В., et al, Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), колоректальный рак (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), меланому (Truzzi, P., et al, Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp.32-36), рак головы и шеи (Yilmaz, Т., et al. Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp.644-653), карциному желудка (Du, J. et al, World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp.1431-1434), карциному легких (Ricci A., et al, American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp.439-446), рак груди (Jin, W., et al, Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp.1939-1947), глиобластому (Wadhwa, S., et al. Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp.181-188), медуллобластому (Gruber-Olipitz, M., et al, Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp.1932-1944), секреторный рак груди (Euthus, D.M., et al. Cancer Cell 2002, 2 (5), pp.347-348), рак слюнных желез (Li, Y.-G., et al, Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp.428-430), папиллярную тироидную карциному (Greco, A., et al, Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp.44-49) и миелоидную лейкемию взрослых (Eguchi, M., et al, Blood 1999, 93 (4), pp.1355-1363). В доклинических моделях злокачественного онкологического заболевания неселективные низкомолекулярные ингибиторы киназ Trk А, В и С были эффективны как в ингибировании роста опухоли, так и в прекращении образования метастазов (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
Кроме того, показано, что ингибирование сигнального пути нейротрофинов/Trk эффективно при лечении в случае доклинических моделей воспалительных заболеваний при применении антител против NGF или неселективных низкомолекулярных ингибиторов киназ Trk А, В и С.Например, ингибирование сигнального пути нейротрофинов/Trk применяли в доклинических моделях воспалительных заболеваний легких, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), интерстициального цистита (Ни Vivian, Y., et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), воспалительных заболеваний кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F.F., et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678), и воспалительных заболеваний кожи, таких как диффузный нейродермит (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), экзема и псориаз (Raychaudhuri, S.P., et al, J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).
Также была выявлена связь сигнального пути нейротрофинов/Trk, в частности, BDNF/TrkB, в этиологии нейродегенеративных заболеваний, включая множественный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (Sohrabji, F., Lewis, Danielle K., Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414).
Полагают также, что рецептор TrkA играет критическую роль в патогенезе заболевания при паразитарной инфекции, вызванной Trypanosoma cruzi (болезнь Шагаса), у человека, являющегося организмом-хозяином (de Melo-Jorge, M., et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261).
Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов киназ Trk, которые, как утверждается, полезны для лечения боли или злокачественного онкологического заболевания (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).
Однако сохраняется потребность в соединениях и способах для лечения боли, в частности, хронической боли, а также для лечения злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.
Сущность изобретения
К настоящему времени обнаружено, что макроциклические соединения являются ингибиторами киназ Trk, в частности, ингибиторами TrkA и/или TrkB и/или TrkC, и они полезны для лечения нарушений и заболеваний, таких как злокачественное онкологическое заболевание и боль, включая хроническую и острую боль. Соединения, являющиеся ингибиторами TrkA и/или TrkB, могут быть полезны для лечения различных типов боли, включая боль при воспалении, невропатическую боль и боль, связанную с злокачественным онкологическим заболеванием, хирургическим вмешательством или переломом костей. Кроме того, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.
Соответственно, одной из особенностей настоящего изобретения является то, что оно направлено на создание новых соединений, имеющих общую Формулу I:
Figure 00000001
и их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где кольцо А, кольцо В, W, m, D, R2, R2a, R3, R3a и Z имеют строение как указано в этом документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно направлено на создание новых соединений, имеющих общую Формулу I:
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где кольцо А, W, m, R2, R2a, R3, Z, R5 и R6 имеют строение как указано в этом документе.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения Формулы I и носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно относится к способу лечения или профилактики боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения Формулы I.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что оно относится к применению соединения Формулы I при производстве медикамента для лечения или профилактики боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.
Еще одной особенностью настоящего изобретения является то, что оно относится к применению соединения Формулы I при лечении или профилактике боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративных заболеваний и некоторых инфекционных заболеваний.
Еще одним аспектом является то, что предложены промежуточные продукты для получения соединений Формулы I. В одном из вариантов воплощения некоторые соединения Формулы I могут применяться в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений Формулы I.
Еще одним аспектом является то, что предложены процессы получения, способы разделения и способы очистки соединений, описанных в этом документе.
Детальное описание изобретения
Один из вариантов воплощения настоящего изобретения направлен на создание соединений общей Формулы I, содержащих пиразоло[1,5-а]пиримидиниловое кольцо и имеющих структуру:
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, где:
кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к кольцу В, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
Х является N или СН;
Y является Н или F;
R1 является Н, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;
кольцо В выбрано из колец В-1 и В-2, имеющих структуры:
Figure 00000006
Figure 00000007
где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;
W является О, NH или CH2, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является CH2;
m является 0, 1 или 2;
D является углеродом;
R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 и R3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;
или D является углеродом или азотом, R2 и R3 отсутствуют, а R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце;
Z является *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(2-6С алкилом);
R4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом), дигидрокси(2-6С алкилом), (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar1C(O)-, НОСН2С(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- или (1-6С алкил)NH(CO)-;
Ar1 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1 -6С)алкокси-группы;
Ar2 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо В является кольцом В-2, имеющим структуру:
Figure 00000007
,
D является углеродом, R2 и R2a независимо являются (1-3С)алкилом, а R3 и R3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом, или
D является углеродом или азотом, R2 и R3 отсутствуют, a R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце.
В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо А является кольцом А-1, имеющим структуру:
Figure 00000003
где X, Y и R1 имеют строение как указано в Формуле I. В одном из вариантов воплощения Формулы I Х является CH. В одном из вариантов воплощения Х является N. В одном из вариантов воплощения Формулы I Y является F. В одном из вариантов воплощения Y является Н. В одном из вариантов воплощения Формулы I R1 является Н. В одном из вариантов воплощения R1 является (1-3С)алкокси-группой. Одним из примеров является метокси-группа. В одном из вариантов воплощения R1 является галогеном. В одном из вариантов воплощения R1 является F.
Конкретные примеры кольца А, когда оно представлено структурой А-1, включают структуры:
Figure 00000008
Figure 00000009
.
В одном из вариантов воплощения кольцо А является кольцом А-2, имеющим структуру:
Figure 00000004
где Y является Н или F. В одном из вариантов воплощения Y является F. В одном из вариантов воплощения Y является Н. В одном из вариантов воплощения R1 является Н. В одном из вариантов воплощения R1 является (1-3С)алкокси-группой. Одним из примеров является метокси-группа. В одном из вариантов воплощения R1 является галогеном. В одном из вариантов воплощения R1 является F.
Конкретными примерами кольца А, когда оно представлено кольцом А-2, являются структуры:
Figure 00000010
Figure 00000011
.
В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо А является кольцом А-3, имеющим структуру:
Figure 00000005
где Y и R1 имеют строение как указано в Формуле I. В одном из вариантов воплощения Y является F. В одном из вариантов воплощения Y является Н. В одном из вариантов воплощения R1 является Н. В одном из вариантов воплощения R1 является (1-3С)алкокси-группой. Одним из примеров является метокси-группа. В одном из вариантов воплощения R1 является галогеном. В одном из вариантов воплощения R1 является F.
Конкретными примерами кольца А, когда оно представлено кольцом А-3, являются структуры:
Figure 00000012
Figure 00000013
В одном из вариантов воплощения Формулы I W является О.
В одном из вариантов воплощения W является NH.
В одном из вариантов воплощения W является CH2.
В одном из вариантов воплощения Формулы I D является углеродом, R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН), а R3 и R3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения R2 и R2a независимо являются Н, F, метилом или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН.
В одном из вариантов воплощения R2 и R2a оба являются Н.
В одном из вариантов воплощения R2 является Н, а R2a является F.
В одном из вариантов воплощения R2 и R2a оба являются F.
В одном из вариантов воплощения R2 является Н, а R2a является ОН.
В одном из вариантов воплощения R2 является Н, а R2a является метилом.
В одном из вариантов воплощения R2 и R2a оба являются метилом.
В одном из вариантов воплощения R3 и R3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения R3a является Н. В одном из вариантов воплощения R3 является Н. В одном из вариантов воплощения как R3, так и R3a являются Н.
В одном из вариантов воплощения R3a является (1-3С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил и изопропил. В одном из вариантов воплощения R3 является (1-3С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил и изопропил.
В одном из вариантов воплощения R3a является (1-3С)алкилом, а R3 является Н. В одном из вариантов воплощения R3a является метилом, а R3 является Н.
В одном из вариантов воплощения как R3a, так и R3 являются (1-3С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R3a и R3a оба являются метилом.
В одном из вариантов воплощения R3 является гидрокси(1-3С)алкилом. Примеры включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил. В одном из вариантов воплощения R3 является гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, 2-гидроксипропилом или 3-гидроксипропилом, a R3a является Н.
В одном из вариантов воплощения Формулы I D является углеродом или азотом, R2 и R3 отсутствуют, a R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце. В одном из вариантов воплощения R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота в кольце. Примеры гетероарильных колец включают пиридильное и пиразолильное кольцо. Конкретные примеры гетероарильных колец включают структуры:
Figure 00000014
Figure 00000015
В одном из вариантов воплощения Z является *-NR4aC(=O)-.
В одном из вариантов воплощения R4a является Н.
В одном из вариантов воплощения R4a является (1-6С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил.
В одном из вариантов воплощения R4a является фторо(1-6С)алкилом. Примеры включают фторметил и 2-фторэтил.
В одном из вариантов воплощения R4a является дифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают дифторметил и 2,2-дифторэтил.
В одном из вариантов воплощения R4a является трифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.
В одном из вариантов воплощения R4a является гидрокси(1-6С)алкилом. Примеры включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 3-гидроксипропил.
В одном из вариантов воплощения R4a является дигидрокси(2-6С)алкилом. Пример включает 2,3-дигидроксипропил.
В одном из вариантов воплощения R4a является Н или (1-6С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R4a является Н или Me.
Примером Z, представленного формулой *-NR4aC(=O)-, является *-ONHC(=O)-.
В одном из вариантов воплощения Z является *-NR4bCH2-.
В одном из вариантов воплощения R4b является Н.
В одном из вариантов воплощения R4b выбран из (1-6С)алкила, фторо(1-6С)алкила, дифторо(1-6С)алкила и трифторо(1-6С)алкила.
В одном из вариантов воплощения R4b является (1-6С)алкилом. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил. В одном из вариантов воплощения R4b является метилом.
В одном из вариантов воплощения R4b является фторо(1-6С)алкилом. Примеры включают фторметил и 2-фторэтил.
В одном из вариантов воплощения R4b является дифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают дифторметил и 2,2-дифторэтил.
В одном из вариантов воплощения R4b является трифторо(1-6С)алкилом. Примеры включают трифторметил и 2,2,2-трифторэтил.
В одном из вариантов воплощения R4b выбран из (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar1(О)- и HOCH2C(O)-.
В одном из вариантов воплощения R4b является (1-6С алкил)С(О)-. Примеры включают СН3С(О)-, CH3CH2C(О)-, СН3СН2СН2С(O)- и (СН3)2СНС(O)-. В одном из вариантов воплощения R4 является СН3С(О)-.
В одном из вариантов воплощения R4b является (3-6С циклоалкил)С(О)-. Примеры включают циклопропил-С(О)-, циклобутил-С(О)-, циклопентил-С(О)- и циклогексил-С(О)-.
В одном из вариантов воплощения R4b является Ar1C(O)-. Примером является фенил-С(О)-.
В одном из вариантов воплощения R4b является НОСН2С(O)-.
В одном из вариантов воплощения R4b выбран из (1-6С алкил)сульфонила, (3-6С циклоалкил)сульфонила и Ar2(SO2)-.
В одном из вариантов воплощения R4b является (1-6С алкил)сульфонилом. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.
В одном из вариантов воплощения R4b является (3-6С циклоалкил)сульфонилом. Примеры включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил и циклогексилсульфонил. В одном из вариантов воплощения R4 является метилсульфонилом.
В одном из вариантов воплощения R4b является Ar2(SO2)-. Примером является фенилсульфонил.
В одном из вариантов воплощения R4b является Ho2CCH2-.
В одном из вариантов воплощения R4b является (1-6С алкил)NH(СО)-. Примеры включают CH3NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)-, CH3CH2CH2NHC(O)- и (СН3)2CHNHC(O)-. В одном из вариантов воплощения R4 является CH3NHC(O)-.
В одном из вариантов воплощения R4b выбран из Н, метила, -С(O)CH3, метилсульфонила, -С(O)CH2OH, -СН2СООН и -С(O)NHCH2CH3.
В одном из вариантов воплощения Z является *-ОС(=O)-.
В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо В является кольцом В-1:
Figure 00000006
где R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения R5 и R6 независимо являются Н, F, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R5 является Н, а R6 является Н, F, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения R5 и R6 независимо являются Н, F, ОН, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом. В одном из вариантов воплощения R5 является водородом, а R6 является Н, F, ОН, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения R5 и R6 независимо являются Н, F, ОН, метилом, этилом, НОСН2- или НОСН2СН2-. В одном из вариантов воплощения R5 является водородом, a R6 является Н, F, ОН, метилом, этилом, НОСН2- или НОСН2СН2-.
В одном из вариантов воплощения R5 и R6 независимо являются Н, F или метилом. В одном из вариантов воплощения R5 является Н, а R6 является Н, F или метилом.
В одном из вариантов воплощения R5 является Н, а R6 является F.
В одном из вариантов воплощения R5 является Н, a R6 является метилом.
В одном из вариантов воплощения R5 и R6 оба являются Н.
В одном из вариантов воплощения R5 и R6 оба являются F.
В одном из вариантов воплощения R5 и R6 оба являются метилом.
В одном из вариантов воплощения кольцо В является кольцом В-1, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ОН и F, при условии, что два заместителя, являющихся ОН, не присоединены к одному и тому же атому углерода в кольце.
Конкретные примеры кольца В, когда оно представлено кольцом В-1, включают структуры:
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
В одном из вариантов воплощения Формулы I кольцо В является кольцом В-2, имеющим формулу:
Figure 00000007
.
В одном из вариантов воплощения m является 0.
В одном из вариантов воплощения m является 1.
В одном из вариантов воплощения m является 2.
Один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям общей Формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где:
кольцо В является кольцом В-1:
Figure 00000006
кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает на точку присоединения кольца А к W;
Х является N или CH;
Y является Н или F;
R1 является Н, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;
W является О, NH или CH2, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является CH2;
m является 0, 1 или 2;
D является углеродом;
R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 и R3a независимо являются Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;
или R2 и R3 отсутствуют, a R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют бивалентное 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота в кольце.
Z является *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(O)-, *-NR4bCH2- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(2-6С алкилом);
R4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом), дигидрокси(2-6С алкилом), (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar1C(O)-, НОСН2С(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- или (1-6С алкил)NH(СО)-;
Ar1 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы;
Ar2 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
Один из вариантов воплощения настоящего изобретения относится к соединениям общей Формулы IA
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов, где:
кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
Х является N или СН;
Y является Н или F;
R1 является Н, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;
W является О, NH или CH2, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является СН2;
m является 0, 1 или 2;
R2 и R2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;
Z является *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=0)-, *-NR4bCH2- или *-ОС(O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(2-6С алкилом);
R4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом), дигидрокси(2-6С алкилом), (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar2(SO2)-, НО2ССН2- или (1-6С алкил)NH(СО)-;
Ar1 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1 -6С)алкокси-группы;
Ar2 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:
кольцо А является кольцом А-1, представленным структурой
Figure 00000003
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой
Figure 00000006
где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;
Х является N или СН;
Y является Н или F;
R1 является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;
W является О или NH;
m является 0, 1 или 2;
R2 и R2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;
Z является *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R3;
R4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(1-6С алкилом); и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения Х является N. В одном из вариантов воплощения Х является СН.
В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:
кольцо А является кольцом А-2, представленным структурой
Figure 00000004
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой
Figure 00000006
где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;
Y является Н или F;
R1 является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;
m является 0, 1 или 2;
W является СН2;
m является 0, 1 или 2;
R2 и R2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;
Z является *-NR4aC(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R3;
R4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(1-6С алкилом); и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:
кольцо А является кольцом А-3, представленным структурой
Figure 00000005
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой
Figure 00000006
где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;
Y является Н или F;
R1 является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;
W является О;
m является 0, 1 или 2;
R2 и R2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;
Z является *-ОС(=O)- или *-NR4aC(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R3;
R4a является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом, гидрокси(1-6С алкилом) или дигидрокси(1-6С алкилом); и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
В одном из вариантов воплощения Формула IA включает соединения, где:
кольцо А является кольцом А-1, представленным структурой
Figure 00000003
где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу Формулы I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает на точку присоединения кольца А к W;
кольцо В является кольцом В-1, представленным структурой
Figure 00000006
где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;
Х является N или СН;
Y является Н или F;
R1 является Н, (1-3С)алкилом, (1-3С)алкокси-группой или галогеном;
W является О;
m является 0, 1 или 2;
R2 и R2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом;
Z является *-NR4bCH2-, где звездочка указывает точку присоединения к содержащему углерод R3;
R4b является Н, (1-6С)алкилом, фторо(1-6С)алкилом, дифторо(1-6С)алкилом, трифторо(1-6С)алкилом (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar1C(=O)-, НОСН2С(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- или (1-6С алкил)NH(СО)-;
Ar1 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1 -6С)алкокси-группы;
Ar2 является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси-группы; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкилом или гидрокси(1-6С)алкилом.
Понятно, что некоторые соединения по изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и, следовательно, могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая или диастереомерная смесь, или в виде чистой энантиомерной или диастереомерной формы. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая в качестве неограничивающих примеров диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические
смеси, являются частью настоящего изобретения.
В одном из вариантов воплощения соединения общей Формулы I, где кольцо В является кольцом В-1, имеют абсолютную конфигурацию как показано на Фиг.1-а:
Figure 00000019
.
В одном из вариантов воплощения соединения общей Формулы I, где кольцо В является кольцом В-1, имеют абсолютную конфигурацию как показано на Фиг.1-b:
Figure 00000020
В структурах, показанных в этом документе, где стереохимия каждого конкретного хирального атома не указана, имеются в виду все стереоизомеры, и они включены в качестве соединений по изобретению. Когда стереохимия указана в виде полностью закрашенного клина или пунктирной линии, представляющих конкретную конфигурацию, полагается, что таким образом указан и задан данный стереоизомер.
Термины «(1-3С)алкил» и «(1-6С)алкил» при использовании в этом документе означают насыщенные линейные или разветвленные моновалентные углеводородные радикалы, содержащие от одного до трех атомов углерода и от одного до шести атомов углерода, соответственно. Сюда относятся, в качестве неограничивающих примеров, метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил-2-пропил, пентил и гексил.
Термин «фторо(1-6С)алкил» при использовании в этом документе означает насыщенные линейные или разветвленные моновалентные углеводородные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, как указано в этом документе, где один из атомов водорода замещен атомом фтора.
Термин «дифторо(1-6С)алкил» при использовании в этом документе означает насыщенные линейные или разветвленные моновалентные углеводородные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, как указано в этом документе, где два атома водорода замещены атомами фтора.
Термин «трифторо(1-6С)алкил» при использовании в этом документе означает насыщенные линейные или разветвленные моновалентные углеводородные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, как указано в этом документе, где три атома водорода замещены атомами фтора.
Термин «гидрокси(1-6С алкил)» при использовании в этом документе означает насыщенные линейные или разветвленные моновалентные углеводородные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, где один из атомов водорода замещен гидроксильной группой (ОН).
Термин «дигидрокси(1-6С алкил)» при использовании в этом документе означает насыщенные линейные или разветвленные моновалентные углеводородные радикалы, содержащие от одного до шести атомов углерода, как указано в этом документе, где два атома водорода замещены гидроксильными группами (ОН), при условии, что гидроксильные группы не присоединены к одному и тому же атому углерода.
Термин «(1-6С алкил)сульфонил» при использовании в этом документе означает (1-6С алкил)SO2-группу, где радикал присоединен к атому серы, а часть, соответствующая (1-6С алкилу), имеет структуру, как указано выше. Примеры включают метилсульфонил (CH3SO2-) и этилсульфонил (CH3CH2SO2-).
Термин «(3-6С циклоалкил)сульфонил» при использовании в этом документе означает (3-6С циклоалкил)SO2-группу, где радикал присоединен к атому серы. Примером является циклопропилсульфонил.
Термины «(1-4С)алкокси» и «(1-6С)алкокси» при использовании в этом документе означают насыщенные линейные или разветвленные моновалентные алкокси-радикалы, содержащие от одного до четырех атомов углерода или от одного до шести атомов углерода, соответственно, при этом радикал присоединен к атому кислорода. Примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и бутокси-группы.
Термин «галоген» включает фторо-, хлоро-, бромо- и йодо-радикалы.
Понятно также, что некоторые соединения Формулы I можно применять в качестве промежуточных продуктов для получения дополнительных соединений Формулы I.
Соединения Формулы I включают также их соли. В некоторых вариантах воплощения соли являются фармацевтически приемлемыми солями. Кроме того, соединения Формулы I включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть полезны в качестве промежуточных продуктов для получения и/или очистки соединений Формулы I и/или для разделения энантиомеров соединений Формулы I.
Термин «фармацевтически приемлемый» указывает, что субстанция или композиция совместимы по химическим и/или токсикологическим характеристикам с другими ингредиентами, составляющими лекарственную форму, и/или с организмом млекопитающего, который получает лечение с их применением.
Понятно также, что соединения Формулы I и их соли могут быть выделены в форме сольватов, и, соответственно, любой такой сольват включен в объем настоящего изобретения.
Соединения по изобретению также могут содержать не встречающиеся в природе соотношения изотопов атомов по одному или более атомам, которые входят в состав таких соединений. То есть, атом, в частности, упомянутый в связи с соединением Формулы I, содержит все изотопы и смеси изотопов этого атома, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетически, как в соответствии с распространенностью элементов в природе, так и в форме, обогащенной определенными изотопами. Например, если упоминается атом водорода, понимается, что это относится к 1Н, 2Н, 3Н или их смесям; если упоминается атом углерода, понимается, что это относится к 11С, 12C, 13С, 14С или их смесям; если упоминается атом азота, понимается, что это относится к 13N, 14N, 15N или их смесям; если упоминается атом кислорода, понимается, что это относится к 14О, 15О, 16О, 17O, 18O или их смесям; и если упоминается атом фтора, понимается, что это относится к 18F, 19F или их смесям. Следовательно, соединения по изобретению также включают соединения с одним или более изотопами одного или более атомов и их смесями, в том числе радиоактивные соединения, где один или более нерадиоактивных атомов были заменены одним из его радиоактивных изотопов. Радиоактивно меченые соединения полезны в качестве терапевтических агентов, например, терапевтических агентов для лечения злокачественного онкологического заболевания, реактивов для исследования, например, реактивов для количественного определения, и диагностических агентов, например, агентов для визуализации in vivo. Предполагается, что все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно направлено на создание способа получения соединения Формулы I или его соли, как указано в этом документе, включающего:
(а) в случае соединения Формулы I, где Z является *-NHC(O)-, а кольцо А, кольцо В, W, D, R2, R2a, R3, R3a и m - как указано для Формулы I, циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу II
Figure 00000021
где Р1 является Н или группой, защищающей карбоксигруппу, в присутствии реагента, способствующего реакции конденсации, и основания; или
(б) в случае соединения Формулы I, где W является О, кольцо А имеет формулу А-1:
Figure 00000003
,
Х является N, и кольцо В, D, Z, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a и m - как указано для Формулы I, циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу III
Figure 00000022
где n является 1, 2, 3 или 4, a L1 является уходящей группой или атомом, в присутствии основания; или
(в) в случае соединения Формулы I, где W является СН2, кольцо А имеет формулу А-2:
Figure 00000004
и кольцо В, Z, D, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a и m - как указано для Формулы I, циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу IV
Figure 00000023
где L2 является уходящей группой или атомом, в присутствии основания; или (г) в случае соединения Формулы I, где Z является *-NHC(=O)-, а кольцо А, кольцо
В, W, D, R2, R23, R3, R33 и m - как указано для Формулы I, циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу V
Figure 00000024
в присутствии основания и реагента, способствующего реакции конденсации; или
(д) в случае соединения Формулы I, где Z является *-NHCH2-, а кольцо А, кольцо В, W, D, R2, R2a, R3, R3a и m - как указано для Формулы I, циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу VI
Figure 00000025
в присутствии восстанавливающего агента; или
(е) в случае соединения Формулы I, где Z является *-NHCH2-, а кольцо А, кольцо В, W, D, R2, R2a, R3, R3a и m - как указано для Формулы I, циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу VII
Figure 00000026
в присутствии трифенилфосфина; или
(ж) в случае соединения Формулы I, где кольцо А, кольцо В, W, D, m, R2, R2a, R3 и R3a - как указано для Формулы I, Z является *-NR4bCH2-, и R4b является (1-6С алкил)С(О)-, (3-6С циклоалкил)С(О)-, Ar1C(=O)-, НОСН2С(O)-, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом, (1-6С алкил)сульфонилом, (3-6С циклоалкил)сульфонилом или Ar2(SO2)-, конденсацию соответствующего соединения, имеющего Формулу VIII
Figure 00000027
с реагентом, имеющим формулу (1-6С алкил)С(O)-L3, (3-6С циклоалкил)С(O)-L3, Ar1C(O)-L3, HOCH2C(O)-L3, (1-6С алкил)(SO2)-L3, (3-6С циклоалкил)(SO2)-L3 или Ar2(SO2)-L3, соответственно, где L3 является уходящим атомом, в присутствии основания; или
(з) в случае соединения Формулы I, где кольцо А, кольцо В, W, D, R2, R2a, R3, R3a и m - как указано для Формулы I, Z является *-NR4bCH2-, и R4b является (1-6С алкил)NH(СО)-, проведение реакции соединения, имеющего Формулу VIII
Figure 00000027
с реагентом, имеющим формулу (1-6С алкил)N=C=O, в присутствии основания; или
(и) в случае соединения Формулы I, где R2 является F, R2a является Н, а кольцо А, кольцо В, Z, W, D, R3, R3a и m - как указано для Формулы I, проведение реакции соответствующего соединения, имеющего Формулу IX
Figure 00000028
с фторирующим реагентом;
(к) в случае соединения Формулы I, где W является О, кольцо А имеет формулу А-1:
Figure 00000003
.
Х является СН, и Y, R1, D, кольцо В, Z, R2, R2a, R3 и m - как указано для Формулы I, циклизацию соответствующего соединения, имеющего формулу Х
Figure 00000029
где n является 1, 2, 3 или 4, a L1 является уходящей группой или атомом, в присутствии основания; и
необязательно, удаления любых защитных групп и, необязательно, получение солей этих соединений.
В одном из вариантов воплощения вышеописанных способов (а)-(к) кольцо В является кольцом В-1, имеющим структуру:
Figure 00000006
,
D является углеродом, R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3 С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН), R3 является Н, (1-3С)алкилом или гидрокси(1-3С)алкилом, а кольцо A, W, m, Z, R5 и R6 - как указано для Формулы I.
В случае способа (а), циклизацию можно проводить с применением стандартных условий образования амидной связи, например, путем обработки карбоновой кислоты активирующим агентом с последующим добавлением амина в присутствии основания. Пригодные активирующие агенты включают 1-этил-3[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида гидрохлорид (EDCI), оксалилхлорид, тионилхлорид, HATU, и гидроксибензотриазол (HOBt). Пригодные основания включают аминосодержащие основания, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, или избыток аммиака. Пригодные растворители включают дихлорметан (DCM), дихлорэтан (DCE), тетрагидрофуран (THF) и диметилформамид (DMF).
В случае способов (б) и (в), уходящие атомы L1 и L2 могут являться, например, атомом галогена, таким как Br, Cl или I. В соответствии с другим вариантом, L1 и L2 могут являться уходящей группой, например арилсульфонилокси-группой или алкилсульфонилокси-группой, такой как мезилатная или тозилатная группа. Пригодные основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Стандартные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или р-диоксан), DMF или ацетон. Реакцию можно стандартно проводить при повышенных температурах, таких как 50-150°C, например, при 85°C.
В случае способа (г) пригодные реагенты, способствующие реакции конденсации, включают HATU, HBTU, TBTU, дициклогексилкарбодиимид (DCC), DIEC и любые другие реагенты, способствующие реакции конденсации амидов, хорошо известные специалистам в данной области. Пригодные основания включают третичные амины, такие как диизопропилэтиламин (DIEA) и триэтиламин. Стандартные растворители включают диметилформамид (DMF), тетрагидрофуран (THF), дихлорметан (DCM) и дихлорэтан (DCE).
В случае способа (д), пригодные восстанавливающие агенты включают Me4N(ОАс)3ВН, Na(ОАс)3ВН и NaCNBH3. Пригодные растворители включают нейтральные растворители, такие как ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF) и дихлорэтан (DCE). Реакцию можно стандартно проводить при температуре окружающей среды.
В случае способа (е) в некоторых вариантах воплощения применяют реагент трифенилфосфин в форме смолы полистирен-связанного PPh3 (продаваемого под названием PS-PPh3 компанией Biotage Systems). Реакцию стандартно проводят при температуре окружающей среды. Пригодные растворители включают нейтральные растворители, например, дихлорметан (DCM).
В случае способа (ж) уходящий атом L3 может являться галогеном, например, Cl или Br. Пригодные основания включают третичные амины, такие как диизопропилэтиламин и триэтиламин. Реакцию стандартно проводят при температуре окружающей среды.
В случае способа (з) пригодные основания включают третичные амины, такие как диизопропилэтиламин (DIEA) и триэтиламин. Реакцию стандартно проводят при температуре окружающей среды.
В случае способа (и) фторирующий реагент может являться, например, трифторидом бис(2-метоксиэтил)аминосеры (Deoxo-Fluor™) или дифторидом диэтиламиносеры (DAST). Пригодные растворители включают дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и толуол. Реакцию стандартно проводят при температуре окружающей среды.
В случае способа (к) основание может являться, например, карбонатом щелочного металла, таким как, например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Стандартные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или р-диоксан) или толуол. Реакцию можно стандартно проводить при температуре от температуры окружающей среды до температуры нагревания в сосуде с обратным холодильником, например, при 85°C.
Аминогруппы в соединениях, описанных в любом из вышеуказанных способов, могут быть защищены любой пригодной группой, защищающей аминогруппы, например, как описано в публикации Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры защитных групп для аминогрупп включают ацильные и алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (ВОС) и [2-(триметилсилил)этокси] метил (SEM). Схожим образом, карбоксильные группы могут быть защищены любой пригодной группой, защищающей карбоксигруппы, например, как описано в публикации Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры защитных групп для карбоксигрупп включают (1-6С)алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил. Спиртовые группы могут быть защищены любой пригодной группой, защищающей спиртовые группы, например, как описано в публикации Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры защитных групп для спиртовых групп включают бензил, тритил, силиловые эфиры и т.п.
Полагают также, что соединения Формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и Х являются новыми и предложены в качестве дополнительных особенностей изобретения.
Способность соединений по изобретению действовать в качестве ингибиторов TrkA может быть продемонстрирована с применением способов количественного анализа, описанных в примерах А и В.
Некоторые соединения, являющиеся ингибиторами TrkA и/или TrkB, могут быть полезны для лечения различных типов боли, включая боль при воспалении, невропатическую боль и боль, связанную с злокачественным онкологическим заболеванием, хирургическим вмешательством или переломом костей.
В одном из вариантов воплощения соединения Формулы I полезны для лечения боли, включая хроническую и острую боль, у млекопитающего.
Острая боль, согласно определению, данному Международной ассоциацией исследования боли, является результатом заболевания, воспаления или повреждения тканей. Этот тип боли обычно возникает внезапно, например, после травмы или хирургического вмешательства, и может сопровождаться тревогой или стрессом. Обычно причину можно диагностировать и провести лечение, а боль ограничивается определенным периодом времени и степенью тяжести. В некоторых редких случаях она может стать хронической.
Хроническая боль, согласно определению, данному Международной ассоциацией исследования боли, и согласно широко распространенному мнению, сама является заболеванием. Она может быть усилена факторами внешней среды и физиологическими факторами. Хроническая боль сохраняется в течение более длительного периода времени, чем острая боль, сохраняя устойчивость к большинству способов медицинского лечения, в общем случае - в течение 3 мес.или более. Она может служить причиной, и часто служит причиной, серьезных проблем для пациентов.
Соединения Формулы I также полезны для лечения злокачественного онкологического заболевания у млекопитающего. Конкретные примеры включают нейробластому, рак яичников, поджелудочной железы, колоректальный рак и рак простаты.
Соединения Формулы I также полезны для лечения воспаления у млекопитающего.
Соединения Формулы I также полезны для лечения некоторых инфекционных заболеваний у млекопитающего, таких как инфекция Trypanosoma cruzi.
Соединения Формулы I также можно применять для лечения нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают демиелинизацию и дисмиелинизацию. Дополнительные примеры нейродегенеративных заболеваний включают множественный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Кроме того, соединения Формулы I также можно применять для лечения интерстициального цистита (IC), синдрома болезненного мочевого пузыря (СБМП), недержания мочи, астмы, анорексии, диффузного нейродермита и псориаза у млекопитающего.
Соответственно, еще один вариант воплощения настоящего изобретения направлен на создание способа лечения или профилактики боли у млекопитающего, включающего введение указанному упомянутому млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или профилактики указанной боли. В одном из вариантов воплощения боль является хронической болью. В одном из вариантов воплощения боль является острой болью. В одном из вариантов воплощения боль является воспалительной болью. В одном из вариантов воплощения боль является невропатической болью. В одном из вариантов воплощения боль является болью, связанной с злокачественным онкологическим заболеванием. В одном из вариантов воплощения боль является болью, связанной с хирургическим вмешательством. В одном из вариантов воплощения боль является болью, связанной с переломом кости. В одном из вариантов воплощения способ включает способ лечения указанного типа боли у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения способ включает способ профилактики указанного типа боли у млекопитающего.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения направлен на создание способа лечения или профилактики воспаления у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или профилактики указанного воспаления. В одном из вариантов воплощения способ включает способ лечения указанного воспаления у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения способ включает способ профилактики указанного воспаления у млекопитающего.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения направлен на создание способа лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или профилактики указанного нейродегенеративного заболевания. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является демиелинизацией. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является дисмиелинизацией. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является множественным склерозом. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является болезнью Паркинсона. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера. Еще один вариант воплощения настоящего изобретения направлен на создание способа лечения или профилактики инфекционных заболеваний у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или профилактики указанных инфекционных заболеваний. В одном из вариантов воплощения инфекционное заболевание является инфекцией Trypanosoma cruzi. В одном из вариантов воплощения способ включает способ лечения указанного нейродегенеративного заболевания у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения способ включает способ профилактики указанного нейродегенеративного заболевания у млекопитающего.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения направлен на создание способа лечения или профилактики злокачественного онкологического заболевания у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или профилактики указанного злокачественного онкологического заболевания. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является нейробластомой. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является раком яичников. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является раком поджелудочной железы. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является колоректальным раком. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является раком простаты. В одном из вариантов воплощения способ включает способ лечения указанного злокачественного онкологического заболевания у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения способ включает способ профилактики указанного злокачественного онкологического заболевания у млекопитающего.
Соединения Формулы I можно вводить отдельно, в виде единственного препарата терапии, или можно вводить в дополнение к одной или более другим субстанциям и/или способам лечения, которые работают по тому же или другому механизму действия. Примеры включают противовоспалительные соединения, стероиды (например, дексаметазон, кортизон и флутиказон), анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные средства - НПВС (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен) и опиоиды (такие как морфин), а также химиотерапевтические агенты. Эти агенты можно вводить с одним или более соединениями Формулы I как часть той же самой лекарственной формы или в виде отдельной лекарственной формы, с применением одного и того же или разных путей введения и в соответствии с одним и тем же или разными графиками введения, согласно стандартам фармацевтической практики, известным специалистам в данной области.
В области медицинской онкологии нормальной практикой является применение комбинации различных форм терапии для лечения каждого отдельного пациента с злокачественным онкологическим заболеванием. В медицинской онкологии другой компонент (или компоненты) такой комбинированной терапии, в дополнение к композициям по настоящему изобретению, может являться, например, хирургическим вмешательством, лучевой терапией, химиотерапией, применением ингибиторов передачи сигналов и/или моноклональных антител.
Соответственно, соединения Формулы I можно вводить в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов передачи сигнала, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов ретиноидных рецепторов, ингибиторов протеасом, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологических ответов, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, цитостатических агентов, анти-андрогенов, антител с нацеливанием, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и ингибиторов пренил-протеин трансферазы. Эти агенты можно вводить с одним или более соединениями Формулы I как часть той же самой лекарственной формы или в виде отдельной лекарственной формы, с применением одного и того же или разных путей введения и в соответствии с одним и тем же или разными графиками введения, согласно стандартам фармацевтической практики, известным специалистам в данной области.
При использовании в этом документе термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Полезные или требуемые клинические результаты включают, в качестве неограничивающих примеров, ослабление симптомов, уменьшение степени тяжести заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, более позднее наступление или замедление прогрессирования заболевания, смягчение или облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), детектируемые или недетектируемые. «Лечение» также может означать продление периода выживания, по сравнению с ожидаемым выживанием в отсутствие лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, у кого уже имеется состояние или нарушение, а также тех, кто имеет склонность к приобретению состояния или нарушения, или тех, у кого состояние или нарушение следует предотвратить.
В одном из вариантов воплощения термины «лечение» или «проведение лечения" при использовании в этом документе означают смягчение, частичное или полное, симптомов, связанных с нарушением или состоянием, как описанные в этом документе (например, многими типами боли, включая боль при воспалении, невропатическую боль и боль, связанную с злокачественным онкологическим заболеванием, хирургическим вмешательством и переломами костей), или замедление или прекращение дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов.
В одном из вариантов воплощения термин «профилактика» при использовании в этом документе означает предотвращение появления, рецидива или распространения, частично или полностью, заболевания или состояния, как описанные в этом документе (например, многие типы боли, включая боль при воспалении, невропатическую боль и боль, связанную со злокачественным онкологическим заболеванием, хирургическим вмешательством и переломами костей), или их симптомов.
Термины «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству соединения, которое, при введении млекопитающему, которому необходимо такое лечение, является достаточным для (i) лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) ослабления, уменьшения степени тяжести или снятия одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращения или более позднего проявления одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в этом документе. Количество соединения формулы Формулы I, которое будет соответствовать такому количеству, будет меняться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и степень его тяжести, индивидуальные параметры (например, масса тела) млекопитающего, которому необходимо такое лечение, но, тем не менее, его может определить специалист в данной области, применяя стандартные методы.
При использовании в этом документе термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, у которого наблюдается или имеется риск развития заболевания, описанного в этом документе, включая в качестве неограничивающих примеров морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, в том числе человека.
Соединения по изобретению можно вводить любым стандартным способом, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), носовую полость, легкие, мышцы или кровеносные сосуды, а также трансдермально или дермально. Соединения можно вводить в любой стандартной форме для введения, например, в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, аэрозолей, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, стандартно применяемые в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы значения рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты. Если требуется парентеральное введение, композиции будут стерильными и находиться в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии. Такие композиции образуют дополнительную особенность изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно направлено на создание фармацевтической композиции, которая содержит соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как указанные в этом документе. В одном из вариантов воплощения фармацевтическая композиция включает соединение Формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Настоящее изобретение дополнительно направлено на создание соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.
В одном из вариантов воплощения изобретение направлено на создание соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения с целью лечения боли у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения боль является хронической болью. В одном из вариантов воплощения боль является острой болью. В одном из вариантов воплощения боль является воспалительной болью. В одном из вариантов воплощения боль является невропатической болью. В одном из вариантов воплощения боль является болью, связанной со злокачественным онкологическим заболеванием. В одном из вариантов воплощения боль является болью, связанной с хирургическим вмешательством. В одном из вариантов воплощения боль является болью, связанной с переломом кости.
В одном из вариантов воплощения изобретение направлено на создание соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения с целью лечения воспаления у млекопитающего.
Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение направлено на создание соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения с целью лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является демиелинизацией. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является дисмиелинизацией. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является множественным склерозом. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является болезнью Паркинсона. В одном из вариантов воплощения нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера.
В одном из вариантов воплощения изобретение направлено на создание соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения с целью лечения инфекционного заболевания у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения инфекционное заболевание является инфекцией Trypanosoma cruzi.
В одном из вариантов воплощения изобретение направлено на создание соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения с целью лечения злокачественного онкологического заболевания у млекопитающего. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является нейробластомой. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является раком яичников. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является раком поджелудочной железы. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является колоректальным раком. В одном из вариантов воплощения злокачественное онкологическое заболевание является раком простаты.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения предлагает применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикаментозного средства для лечения боли у млекопитающего.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения предлагает применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикаментозного средства для лечения воспаления у млекопитающего.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения предлагает применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикаментозного средства для лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения предлагает применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикаментозного средства для лечения инфекционного заболевания у млекопитающего.
Еще один вариант воплощения настоящего изобретения предлагает применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении медикаментозного средства для лечения злокачественного онкологического заболевания у млекопитающего.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах, описанных ниже, если не указано иначе, все значения температур указаны в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как компании Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge, Asta Tech, или у других подходящих поставщиков и применялись без дополнительной очистки, если не указано иначе. Тетрагидрофуран (THF), дихлорметан (DCM), толуол, диметилформамид (DMF) и диоксан приобретали у компании Aldrich в бутылях Sure/Seal™ и применяли сразу по прибытии.
Реакции, приведенные ниже, в общем случае проводили при избыточном давлении азота или аргона или с применением осушительной трубки (если не указано иначе) в безводных растворителях, и реакционные колбы в типичном случае были снабжены резиновой септой для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушили в термостате и/или сушили нагреванием или сушили в потоке сухого азота.
Колоночную хроматографию проводили в системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), включающей обращенно-фазовую колонку силикагеля или С-18, или с применением картриджа SepPak на основе кремнезема (Waters), или с применением стандартной колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, если не указано иначе.
Аббревиатуры, используемые в этом документе, имеют следующие значения:
CAN ацетонитрил
apci химическая ионизация при атмосферном давлении
BINAP 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил
Boc трет-бутоксикарбонил
BOC2O ди-трет-бутилдикарбонат
ВОР (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторофосфат
CDI карбонилдиимидазол
DCC N,N′-дициклогексилкарбодиимид
ВСЕ дихлорэтан
DCM дихлорметан
DIEA диизопропилэтиламин
DIEC 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
DIPHOS 1,2-бис(дифенилфосфино)этан
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EDCI 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
HATU (2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурон ия гексафторофосфат)
HOBt гидроксибензотриазол
IPA изопропиловый спирт
MTBE трет-бутил-метиловый эфир
Pd(PPh3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Pd2dba3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
PS-PPh3 смола полистирен-связанного PPh3
TEA триэтиламин
TFA трифтороуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
тех тонкослойная хроматография
Биологические тесты
Пример А
Анализ ELISA киназной активности TrkA
Твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) применяли для оценки киназной активности TrkA в присутствии ингибиторов. В 384-луночные титрационные микропланшеты Immulon 4HBX (Thermo, кат №8755) наносили покрытие с применением 0,025 мг/мл раствора полимера Glu, Ala, Tyr в соотношении 6:3:1 (Sigma P3899). Различные концентрации испытуемого соединения, 2,5 нМ TrkA (Invitrogen Corp., цитоплазматический домен рекомбинантной TrkA человека с гистидиновой меткой) и 500 мкМ АТР инкубировали в течение 25 мин при температуре окружающей среды в планшетах с покрытием, при встряхивании. Буферный раствор для анализа состоял из 25 мМ MOPS, pH 7,5, 0,005% (об./об.) Triton Х-100 и 5 мМ MgCl2. Реакционную смесь удаляли из планшета промыванием с помощью буфера PBS, содержащим 0,1% (об./об.) Tween 20. Фосфорилированный продукт реакции детектировали с помощью 0,2 мг/мл специфичного к фосфотирозину моноклонального антитела (клон PY20), конъюгированного с пероксидазой хрена, совместно с системой, содержащий субстрат пероксидазы - ТМВ Peroxidase Substrate System (KPL). После добавления 1 М фосфорной кислоты проводили количественное определение интенсивности окрашивания хромогенного субстрата по поглощению при 450 нм. Значения IC50 вычисляли, используя подбор по точкам 4 или 5-параметрической логистической кривой.
В таблице 1 представлены средние значения IC50 для соединений по изобретению, полученные при помощи данного аналитического метода. В таблице 1 буквой «А» обозначено значение IC50 примерно от 1 до 100 нМ, а буквой «В» обозначено значение IC50>100 нМ и <3000 нМ.
Пример В
Анализ связывания TrkA
Способность соединения связываться с TrkA измеряли с применением аналитического набора для исследования связывания киназ компании Invitrogen - LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay. При таком анализе несущую His-метку рекомбинантную TrkA человека (цитоплазматический домен) от компании Invitrogen инкубируют с поставляемым компанией Invitrogen красителем Alexa-Fluor® Tracer 236, биотинилированным антителом против His и меченным европием стрептавидином, соединением (с конечной концентрацией 2% DMSO) в буфере (25 мМ MOPS, pH 7,5, 5 мМ MgCl2, 0,005% Triton X-100). После 60 мин инкубации при 22°C проводили количественную оценку реакции с применением прибора En Vision и детекции по двум длинам волн по принципу резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET), и по соотношению показателей испускания вычисляли показатель РОС (летучий органический углерод). Данные по дозозависимому эффекту соединения вписывали в 4-параметрическую логистическую модель и определяли IC50 как концентрацию соединения при 50 РОС.
В таблице 1 представлены средние значения IC50 для соединений по изобретению, полученные при помощи данного аналитического метода. В таблице 1 буквой «А» обозначено значение IC50 примерно от 1 до 100 нМ, а буквой «В» обозначено значение IC50>100 нМ и <3000 нМ.
Таблица 1
Номер примера Анализ ELISA ферментативной активности TrkA IC50 Анализ связывания TrkA IC50
1 A A
2 A A
3 A A
4 A A
5 A A
6 A A
7 A A
Номер примера Анализ ELISA ферментативной активности TrkA IC50 Анализ связывания TrkA IC50
8 A A
9 A A
10 A A
11 A A
12 A
13 A
14 A
15 В
16 A A
17 A
18 A A
19 A A
20 A A
21 В
22 A
23 A A
24 В
25 A
26 В В
27 A
28 A
29 A
30 A
31 В В
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 A
38 A
39 A
40 A
41 A
41-В B1
42 A
42-В B1
43 A
43-В B1
Номер примера Анализ ELISA ферментативной активности TrkA IC50 Анализ связывания TrkA IC50
44 А
44-В А1
45 Диастереомер 1 А1
45 Диастереомер 2 А1
1 Возможно, соединение было выделено вместе с энантиомером и/или одним или более диастереомерами, при этом, по-видимому, дополнительный изомер(ы) составляет до ≤1,5% от суммарного выделенного количества.
Способ получения А
Figure 00000030
(R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридин
Этап А: Получение (R)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата: Раствор трет-бутил пирролидин-1-карбоксилата (4,09 мл, 23,4 ммоль) и (-)-спартеина (6,44 мл, 28,0 ммоль) в МТВЕ (50 мл) охладили до -78°C и с помощью канюли по капле внесли ewop-бутил лития (BuLi) (20 мл, 28,0 ммоль, 1,4 М в циклогексане), поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -78°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч. при -78°C, затем по капле добавили раствор ZnCl2 (21,0 мл, 21,0 ммоль, 1 М в Et20) при быстром перемешивании, поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -65°C. Полученную в результате светлую суспензию перемешивали при -78°C в течение 10 мин, а затем нагревали до температуры окружающей среды. В полученную в результате смесь далее вносили 3-бромо-5-фторо-2-метоксипиридин (5,05 г, 24,5 ммоль), Pd(OAc)2 (0,262 г, 1,17 ммоль) и трет-Bu3P-HBF4 (0,407 г, 1,40 ммоль), объединенные в одну порцию. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды добавляли концентрированный NH4OH (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Полученную в результате суспензию профильтровали через Celite® и промыли Et2O. Органическую фракцию профильтровали и сконцентрировали, и неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 5% EtOAc/гексанами с получением продукта (R)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости (4,34 г, выход 63%).
Этап В: Получение (R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридина: Раствор TFA (11,3 мл, 146 ммоль) в DCM (12 мл) добавили к (R)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилату (4,33 г, 14,6 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали, перенесли в EtOAc, потом промыли NaHCO3 и соляным раствором. Органическую фазу высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали, и неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 1-2% 7 н NH3-MeOH/DCM с получением (R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридин в виде жидкости (1,40 г, выход 49%).
Энантиомерный избыток (ее%) (R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридина определяли следующим образом: К раствору небольшого количества ((R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридина в пропан-2-оле добавили избыток N-(2,4-динитро-5-фторофенил)-L-аланинамида (FDAA, реагент Марфи). Смесь нагревали до образования рефлюкса в течение примерно двух минут. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавили ацетонитрилом и проанализировали с применением ВЭЖХ (колонка; YMC ODS-AQ 4,6×50 мм, 3 мкм, 120Å; подвижная фаза: 5-95% растворителя В в А; растворитель А: H2O/ 1% IPA/10 мМ ацетат аммония, и растворитель В: ACN/1% IPA/10 мМ ацетат аммония; скорость потока: 2 мл/мин) Энантиомерный избыток определяли по площадям пиков двух образовавшихся диастереомерных производных. Было определено, что показатель ее% продукта составлял >93%.
Способ получения В
Figure 00000031
(R)-5-(2-(5-Фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота
Этап А: Получение этил 5-гидроксипиразоло[1,5-а1пиримидин-3-карбоксилата: В смесь этил-3-амино-1H-пиразол-4-карбоксилата (25,0 г, 161 ммоль) и (E)-этил 3-этоксиакрилата (35,8 мл, 242 ммоль) в DMF (537 мл) добавили карбонат цезия (78,7 г, 242 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 110°C в течение 15 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь подкислили уксусной кислотой до рН4. Полученный в результате осадок профильтровали, промыли водой и EtOAc с получением продукта в виде белого твердого вещества. Для извлечения дополнительного количества продукта фильтрат сконцентрировали, разбавили EtOAc (500 мл) и промыли H2O (5×200 мл). Полученный в результате осадок в слое EtOAc профильтровали и промыли водой и EtOAc с получением второй порции продукта. Две порции продукта объединили и высушили при пониженном давлении с получением этил-5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества (33,3 г, выход 100%). MS (apci) m/z=206,2 (M-H).
Этап В: Получение этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Этил 5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (22,7 г, 110 ммоль) суспендировали в фосфорилтрихлориде (100 мл) и нагревали до образования рефлюкса. После нагревания в течение 2 ч реакционную смесь охладили и сконцентрировали для удаления избытка POCl3. Остаток разбавили DCM (100 мл) и медленно добавили в колбу, содержащую охлажденную во льду воду. Смесь разделили и водную фазу экстрагировали с применением DCM (2×200 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали с получением этил-5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (24,2 г, выход 97,6%). MS (apci) m/z=225,9 (M+H).
Этап С: Получение (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Смесь этил-5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,75 г, 3,32 ммоль), (R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридина (способ получения А, 0,984 г, 3,66 ммоль), DIEA (2,32 мл, 13,3 ммоль) и н-бутанола (1,11 мл) запечатали в пробирке для работы в условиях высоких давлений и нагревали при 90°C в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc и промыли водой, соляным раствором и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали с получением темно-оранжевой маслянистой жидкости. Неочищенный материал очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 50-80% EtOAc/гексанами с получением (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил) пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,72 г, выход 56,2%) в виде желтого пенообразного твердого вещества. MS (apci) m/z=386,0 (M+H).
Этап D: Получение (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К суспензии (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,72 г, 1,868 ммоль) в МеОН (9,34 мл) добавили LiOH (1 н, 3,74 мл, 3,74 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 70°C в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь сконцентрировали, и полученный в результате остаток разбавили водой. После подкисления лимонной кислотой экстрагировали водную фазу с применением DCM. Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали с получением (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (0,67 г, выход 100%) в виде желтого твердого вещества. MS (apci) m/z=357,9 (М+Н).
Способ получения С
Figure 00000032
(R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин 2,2,2-трифтороацетат
Этапы A-D соответствуют методике, приведенной в публикации: Н. Imamura et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7705.
Этап А: Получение (R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-она: К суспензии (R)-4-гидроксипирролидин-2-она (приобретенного в компании Asta Tech или Aldrich) (5,030 г, 48,26 ммоль) в DMF (24 мл) при 0°C добавили TBDMS-C1 (7,637 г, 50,67 ммоль), а потом - имидазол (4,978 г, 72,39 ммоль). Полученную в результате смесь нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, затем вылили в 100 мл воды при перемешивании. Полученную в результате суспензию профильтровали, промыли твердый осадок водой и высушили при пониженном давлении с получением (R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-она (10,14 г, выход 97,56%), который использовали непосредственно в таком виде, без дополнительной очистки.
Этап В: Получение (R)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-оксопирролидин-1-карбоксилата: К раствору (R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пирролидин-2-она (10,14 г, 47,08 ммоль) в MeCN (16 мл) при 0°C последовательно добавили DMAP (3,221 г, 26,37 ммоль), TEA (3,957 мл, 28,25 ммоль) и Boc2O (11,49 г, 52,65 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь вылили в воду и провели экстракцию с применением EtOAc (100 мл). Органическую фазу последовательно промыли 1 н водным раствором HCl (2×50 мл), 1 н водным раствором NaOH (50 мл) и соляным раствором. Органическую фазу высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали в вакууме с получением (R)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (13,62 г, выход 91,69%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,39 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (d, 6H).
Этап С: Получение (R)-трет-бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксибутилкарбамата: К раствору (R)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (6,00 г, 19,0 ммоль) в THF (36 мл) при 0°C добавили 0,5 М раствор (5-фторо-2-метоксифенил)магния бромида в THF (50,0 мл, 25,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем обрабатывали МеОН (60 мл) и NaBH4 (0,966 г, 25,2 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение дополнительных 30 мин реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор NH4Cl (40 мл) и экстрагировали с применением EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические фазы промыли соляным раствором, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 0-2% MeOH/DCM с получением (R)-трет-бутил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксибутилкарбамата (который, как предполагалось, являлся смесью син- и анти-изомеров) (4,81 г, выход 57,0%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,20 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 3Н), 3,29 (m, 2H), 1,71-1,93 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,93 (d, 9H), 0,11-0,14 (m, 6H).
Этап D: Получение (R)-трет-бутил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-карбоксилата: К раствору (R)-трет-бутил 2(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксибутилкарбамат а (4,810 г, 10,84 ммоль) в CH2Cl2 (108 мл) при -60°C добавили TEA (4,534 мл, 32,53 ммоль) и потом - метансульфонилхлорид (0,9231 мл, 11,93 ммоль). Полученную в результате смесь медленно нагрели до -5°C и вылили в смесь льда и насыщенного водного раствора NaHCO3 (50 мл). Органическую фазу отделили и провели экстракцию водной фазы с помощью CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические фазы высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 2-10% MeOH/DCM с получением (R)-трет-бутил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-карбоксилата (который, как предполагалось, являлся смесью цис- и транс-изомеров; 2,648 г, выход 57,38%). LC/MS (ES+apci) m/z=326,1 (M+H-Boc).
Этап Е: Получение (R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин 2.2.2-трифтороацетата: К раствору (R)-трет-бутил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-карбоксилата (2,648 г, 6,222 ммоль) в CH2Cl2 (26 мл) при (ГС добавили TFA (9,3 мл). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который использовали для приготовления азеотропной смеси с толуолом-CH2Cl2 (2х) и высушили при пониженном давлении с получением (R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метокси-фенил)пирролидин 2,2,2-трифтороацетата (который, как предполагалось, являлся смесью цис- и транс-изомеров; 2,92 г, выход 106,8%), который использовали непосредственно в таком виде, без дополнительной очистки. LC/MS (ES+apci) m/z=326,3 (М+Н).
Способ получения D
Figure 00000033
(R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота
Этап А: Получение (R)-этил-5-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К суспензии этил-5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,100 г, 0,483 ммоль) и ВОР-реагента (0,320 г, 0,724 ммоль) в DMF (1 мл) при 0°C последовательно добавили раствор (R)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-2,2,2-трифтороацетата (способ получения С; 0,167 г, 0,483 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,420 мл, 2,41 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и соляным раствором. Провели обратную экстракцию соляной фазы с применением EtOAc (3х). Объединенные органические фазы высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 0-50% EtOAc/гексанами с получением (R)-этил-5-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (в виде смеси цис- и транс-изомеров) (0,0487 г, выход 19,6%). LC/MS (ES+apci) m/z=515,2 (M+H).
Этап В: Получение (R)-этил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-этил 5-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (в форме смеси цис- и транс-изомеров) (0,0487 г, 0,0946 ммоль) в THF (1 мл) при 0°С добавили 1 М TBAF в THF (0,104 мл, 0,104 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавили с помощью EtOAc (10 мл), промыли соляным раствором, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (R)-этил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (в форме смеси цис- и транс-изомеров; 37,9 мг, выход 100%). LC/MS (ES+apci) m/z=401,1 (M+H).
Этап С: Получение (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-этил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (в форме смеси цис- и транс-изомеров; 0,0379 г, 0,0947 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при 0°C добавили 1 М BBr3 в CH2Cl2 (0,473 мл, 0,473 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение 25 ч, затем развели с помощью CH2Cl2 (10 мл) и вылили в смесь льда и насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл). Отделили органическую фазу, а водную фазу подкислили с помощью 1 н водного раствора HCl до рН=5-6. Провели экстракцию водной фазы с помощью CH2Cl2 (3х), и объединенные органические фазы высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением смеси (R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (в форме смеси цис- и транс-изомеров) и (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (в форме смеси цис- и транс-изомеров). Смесь растворили в MeOH-THF (0,25 мл/0,75 мл) и обработали 1 н водным раствором LiOH (0,474 мл, 0,474 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 50°C в течение 1 ч, затем охладили до температуры окружающей среды и подкислили до рН 3-4 с помощью 1 н водного раствора HCl. Провели экстракцию смеси с помощью EtOAc (3×15 мл), и объединенные органические фазы высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной (R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (в форме смеси цис- и транс-изомеров; 33,9 мг, выход 100%). LC/MS (ES+apci) m/z=357,1 (M-H).
Figure 00000034
(6R)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-дион
Этап А: Получение (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-1-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К смеси (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (способ получения В, этап С; 0,92 г, 2,39 ммоль) и уксусной кислоты (5,73 г, 95,5 ммоль) добавили HBr (4,4 мл, 23,9 ммоль, 33% в уксусной кислоте). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь обработали EtOAc, промыли водой, насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором, затем высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 3% MeOH/DCM с получением требуемого продукта (0,605 г, выход 68%). apci MS (apci) m/z=372,0 (M+H).
Этап В: Получение (R)-этил-5-(2-(1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирродидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К суспензии (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,20 г, 0,54 ммоль) в DMF (5 мл) добавили LiH (6,8 мг, 0,81 ммоль) при 0°C, после чего сначала перемешивали в течение 20 мин, а затем добавили раствор 2-(3-бромопропил)изоиндолин-1,3-диона (0,29 г, 1,1 ммоль) в DMF (1 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 17 ч. После охлаждения до 0°C реакцию останавливали с помощью ледяной воды (30 мл), и водную фазу экстрагировали с применением EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промыли обратным потоком с применением воды и соляного раствора, высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 2% MeOH/DCM с получением требуемого продукта (0,2 г, выход 66%). MS (apci) m/z=559,0 (M+H).
Этап С: Получение (R)-этил-5-(2-(1-(3-аминопропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-этил-5-(2-(1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,20 г, 0,36 ммоль) в смеси 1:1 MeOH/THF (12 мл) добавили гидразин-H2O (0,18 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь вылили в воду и провели экстракцию с применением DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали с получением требуемого продукта (0,11 г, выход 72%). MS (apci) m/z=429,0 (M+H).
Этап D: Получение (R)-5-(2-(1-(3-аминопропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К раствору (R)-этил-5-(2-(1-(3-аминопропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,11 г, 0,26 ммоль) в смеси 3:1 THF/MeOH (8 мл) добавили LiOH (1 н, 1,5 мл, 1,5 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 70°C в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь обработали МеОН, подкислили с помощью 1 н HCl (1,5 мл) и сконцентрировали с получением требуемого продукта (0,1 г, выход 100%). MS (apci) m/z=401,1 (M+H).
Этап Е: Получение (6R)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона. К раствору (R)-5-(2-(1-(3-аминопропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (95 мг, 0,24 ммоль) в смеси 1:2 DMF/DCM (9 мл) добавили EDCI (0,14 г, 0,71 ммоль), а потом НОВТ (96 мг, 0,71 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 10 мин к реакционной смеси добавили TEA (0,099 мл, 0,71 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь обработали EtOAc, промыли насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором, затем высушили (MgSO4), профильтровали, сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 4% MeOH/DCM с получением указанного продукта (35 мг, выход 39%). MS (apci) m/z=383,2 (M+H).
Пример 2
Figure 00000035
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептаен-17-он
Этап А: Получение (R)-2-метокси-6-(пирролидин-2-ил)пиридина: Получали в соответствии со способом, описанным в разделе «Способ приготовления А», заменив 3-бромо-5-фторо-2-метоксипиридин на 2-бромо-6-метоксипиридин на этапе A. MS (несколькими) m/z=179,1 (M+H).
Этап В: Получение (R)-этил-5-(2-(6-метоксипиридин-2-ил) пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Получали тем же способом, что описан в разделе «Способ приготовления В», этап С, заменив (R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридин на (R)-2-метокси-6-(пирролидин-2-ил)пиридин. MS (несколькими) m/z=368,0 (M+H).
Этап С: Получение (R)-этил-5-(2-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К смеси (R)-этил-5-(2-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,46 г, 1,25 ммоль) и уксусной кислоты (3,0 г, 50 ммоль) добавили HBr (3,1 г, 12,5 ммоль, 33% в уксусной кислоте). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь развели EtOAc, промыли водой, насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором, затем высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 4% MeOH/DCM с получением требуемого продукта (0,3 г, выход 67%). MS (apci) m/z=354,1 (M+H).
Этап D: Получение (R)-этил 5-(2-(6-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К суспензии (R)-этил 5-(2-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,091 г, 0,26 ммоль) в DMF (2 мл) добавили LiH (3,2 мг, 0,39 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 мин добавили раствор 2-(3-бромопропил)изоиндолин-1,3-диона (0,14 г, 0,52 ммоль) в DMF (1 мл), реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 17 ч. После охлаждения до 0°C реакцию останавливали с помощью ледяной воды (30 мл), и провели экстракцию с применением EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промыли водой и соляным раствором, высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 1,5% MeOH/DCM с получением требуемого продукта (0,117 г, выход 84%). MS (несколькими) m/z=541,1 (М+Н).
Этап Е: Получение (R)-этил-5-(2-(6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)пирродидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-этил-5-(2-(6-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,11 г, 0,20 ммоль) в смеси 1:1 MeOH/THF (12 мл) добавили гидразин-H2O (0,10 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь вылили в воду и затем провели экстракцию с применением DCM (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали с получением требуемого продукта (70 мг, выход 84%). MS (apci) m/z=441,1 (М+Н).
Этап F: Получение (R)-5-(2-(6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К раствору (R)-этил-5-(2-(6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (70 мг, 0,17 ммоль) в смеси 3:1 THF/MeOH (8 мл) добавили LiOH (1 н, 1,5 мл, 1,5 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 70°C в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавили МеОН, подкислили с помощью 1 н HCl (1,5 мл) и сконцентрировали с получением требуемого продукта (65 мг, выход 100%). MS (apci) m/z=383,1 (М+Н).
Этап G: Получение (6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло-[16.5.2.17,11.02,6.021,25]гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептаен-17-она: К раствору (R)-5-(2-(6-(3-аминопропокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (70 мг, 0,18 ммоль) в смеси 1:2 DMF/DCM (9 мл) добавили EDCI (110 мг, 0,55 ммоль), а затем НОВТ (74 мг, 0,55 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 10 мин к реакционной смеси добавили TEA (0,077 мл, 0,55 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным раствором NaHCO3 и соляным раствором, затем высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 2% MeOH/DCM с получением указанного продукта (30 мг, выход 45%). MS (apci) m/z=365,2 (M+H).
Пример 3
Figure 00000036
(R)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(3-гидроксипропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В, 250 мг, 0,700 ммоль) и HATU (319 мг, 0,840 ммоль) в DMF (2 мл), охлажденной до 0°C, по капле добавили 3-аминопропан-1-ол (0,0642 мл, 0,840 ммоль), получив в результате прозрачный желтоватый раствор. После добавления по капле DIEA (0,366 мл, 2,10 ммоль) убрали ледяную баню и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 25+М, 0-54% смеси ацетонитрил/вода) с получением продукта в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 69%). MS apci) m/z=415,1 (M+H).
Этап В: Получение (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Смесь (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(3-гидроксипропил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (20 мг, 0,0483 ммоль) в HCl (4 н, диоксан, 1,2 мл, 4,83 ммоль) нагревали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали, оттитровали с помощью диэтилового эфира и профильтровали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества бежевого цвета, которое напрямую применяли на следующем этапе, без дополнительной очистки (22 мг, выход 106%). MS (apci) m/z=419,1 (M+H).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она: Суспензию (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (5 мг, 0,012 ммоль) и Cs2CO3 (4 мг, 0,06 ммоль) в DMF (1 мл) нагревали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь профильтровали через бумажный фильтр GF/F и напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 12+М, 5-60% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (2 мг, выход 44%). MS (apci) m/z=383,3 (M+H).
Пример 4
Figure 00000037
(6R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение N-(2,3-дигидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Смесь (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В, 250 мг, 0,700 ммоль) и HATU (319 мг, 0,840 ммоль) в смеси 1:1 DMF/DMSO (2 мл) охладили до 0°C, после чего сначала добавили по капле 3-аминопропан-1,2-диол (76,5 мг, 0,840 ммоль), а потом - DIEA (366 мкл, 2,10 ммоль). Реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 20 мин, а потом напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, картридж С-18 25+М, 5-50% смеси ацетонитрил/вода) с получением продукта в виде белого твердого вещества (295 мг, выход 98%). MS (apci) m/z=431,1 (M+H).
Этап В: Получение N-(3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Смесь N-(2,3-дигидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,232 ммоль) и HCl (4 н, диоксан, 5,8 мл) запечатали в пробирке для работы в условиях высоких давлений и нагревали при 85°C в течение ночи. После декантации прозрачного раствора неочищенный продукт был получен в виде коричневатого маслянистого остатка, который высушили в вакууме и напрямую применяли на следующем этапе, без дополнительной очистки. MS (apci) m/z=435,0 (M+H).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25)7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она: Суспензию N-(3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,23 ммоль) и Cs2CO3 (375 мг, 1,15 ммоль) в DMF (3 мл) нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь профильтровали через бумажный фильтр GF/F и напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 25+М, 5-50% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества. MS (apci) m/z=399,2 (M+H).
Пример 5
Figure 00000038
(6R,13S)-9-фторо-13-гидрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентапикло-[15,5,2,17,11.02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-дион
Этап А: Получение N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирродидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид гидрохлорида: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, этапы А-В, заменив 3-аминопропан-1-ол на этапе А на (5)-3-аминопропан-1,2-диол. MS (apci) m/z=435,0 (M+H).
Этап В: Получение (6R,13S)-9-фторо-13-гидрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона. Суспензию N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида (40 мг, 0,085 ммоль) и Cs2CO3 (138 мг, 0,42 ммоль) в DMF (0,8 мл) нагревали при 85°C в течение 2 ч. Реакционную смесь профильтровали через бумажный фильтр GF/F и напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 12+М, 0-40% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (4 мг, выход 12%). MS (apci) m/z=399,2 (M+H).
Пример 6
Figure 00000039
(6R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он
Получали в соответствии со способом, описанным в примере 5 и выделяли в качестве побочного продукта на этапе В. Было обнаружено, что энантиомерная целостность хирального центра, к которому присоединена группа НО, была неожиданно нарушена (соотношение R/S составляло примерно 10:7) в выделенном конечном продукте - (6R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-оне, который был получен в виде белого твердого вещества (5 мг, выход 15%) с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 12+М, 0-50% ацетонитрил/вода). MS (apci)m/z=399,2 (М+Н).
Пример 7
Figure 00000040
(6R,15R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение N-((R)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, этапы А-В, заменив 3-аминопропан-1-ол на этапе А на (R)3-аминопропан-1,2-диол. MS (apci) m/z=435,0 (М+Н).
Этап В: Получение (6R,15R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2.11.17.21.22.25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она: Суспензию N-((R)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (30 мг, 0,069 ммоль) и CS3CO3 (112 мг, 0,34 ммоль) в DMF (0,7 мл) нагревали при 85°C в течение 1 ч. Реакционную смесь профильтровали через бумажный фильтр GF/F и напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 12+М, 0-50% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 36%). В отличие от примера 6, в конечном продукте не наблюдалось нарушения энантиомерной целостности хирального центра, к которому присоединена группа НО. MS (apci) m/z=399,2 (M+H).
Пример 8
Figure 00000041
(6R,13R)-9-фторо-13-гидрокси-2.11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16.25-дион
Получали в качестве побочного продукта в примере 7, этап В, и выделяли в виде белого твердого вещества (1,2 мг, выход 4%) с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 12+М, 0-44% смеси ацетонитрил/вода) из неочищенного материала из примера 7, этап В. MS (apci) m/z=399,2 (M+H).
Пример 9
Figure 00000042
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он
Этап А: Получение (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В, 100 мг, 0,28 ммоль) и HATU (128 мг, 0,336 ммоль) в DMF (1 мл) добавили DIEA (0,146 мл, 0,840 ммоль) при температуре окружающей среды, а затем по капле добавили раствор 2-аминоэтанола (20,5 мг, 0,336 ммоль) в минимальном количестве DMF при 0°C. Реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 мин, потом напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (0-70% смеси ацетонитрил/вода) с получением продукта в виде белого твердого вещества (95 мг, выход 85%). MS (apci POS) m/z=401,1 (M+H).
Этап В: Получение (R)-N-(2-хлороэтил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида: К (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамиду (77 мг, 0,192 ммоль) в пробирке для работы в условиях высоких давлений добавили соляную кислоту (4 н, диоксан, 4,8 мл, 19,2 ммоль), и полученную в результате белую суспензию нагревали при 85°C в течение ночи. После нагревания до температуры окружающей среды реакционную смесь декантировали с получением неочищенного продукта в виде коричневатого маслянистого остатка, который высушили в вакууме и напрямую применяли на следующем этапе, без дополнительной очистки. MS (apci) m/z=405,0 (M+H).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она: Суспензию (R)-N-(2-хлороэтил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (78 мг, 0,19 ммоль) и Cs2CO3 (314 мг, 0,96 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали при 85°C в течение 30 мин. После фильтрования через бумажный фильтр GF/F реакционную смесь разбавили водой (40 мл) и NH4Cl (насыщенным, 5 мл), затем провели экстракцию с помощью EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические экстракты высушили (Na2SO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 12+М, 0-73% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (17 мг, выход 24%). MS (apci) m/z=369,2 (M+H).
Пример 10
Figure 00000043
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18,5,2,02,6,07,12,023,27]гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептаен-19-он
Этап А: Получение (R)-(4-хлоробутил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида:
Получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, этапы А-В, заменив 3-аминопропан-1-ол на этапе А на 4-аминобутан-1-ол. MS (apci) m/z=433,0 (M+H).
Этап В: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло-[18,5,2,02,6,07,l2,023,27]гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),2l,24-гептаен-19-она: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, заменив (1?)-Л^-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид на (R)-N-(4-хлоробутил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид на этапе С.Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 25+М, 0-80% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (32 мг, выход 44%). MS (apci POS) m/z=397,2 (M+H).
Пример 11
Figure 00000044
(6R)-9-фоторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,17,11,02,6,021,25]гексакоза-1(24),7,9,18(25),19,22-гексаен-17,26-дион
Получали как побочный продукт в примере 10, этап В, и выделяли в виде белого твердого вещества (4 мг, 6%) после очистки неочищенного материала, полученного в примере 10, этап В, с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 25+М, 0-50% смеси ацетонитрил/вода). MS (apci) m/z=397,2 (M+H).
Пример 12
Figure 00000045
(6R)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он
Этап А: Получение (R)-трет-бутил 2-(2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата: Раствор трет-бутил пирролидин-1-карбоксилата (1 мл 5,70 ммоль) и (-)-спартеина (1,31 мл, 5,70 ммоль) в безводном МТВЕ (30 мл) сначала охладили до -78°C в атмосфере азота, а затем добавили по капле втор-бутил литий (4,07 мл, 1,4 М, 5,70 ммоль) в течение 15 мин с помощью шприца, поддерживая температуру на уровне ниже -75°C. Бледно-желтый раствор перемешивали при -78°C в течение 3 ч перед обработкой хлоридом цинка (3,80 мл, 1,0 М, 3,80 ммоль), добавленного по капле в течение 15 мин, при поддержании температуры на уровне ниже -73°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем поместили в водяную баню с температурой окружающей среды и перемешивали еще в течение часа. При этом выпадало большое количество белого осадка. Смесь обработали 3-бромо-2-хлоро-5-фторопиридином (1,00 г, 4,75 ммоль) в МТВЕ (5 мл), потом добавили ацетат палладия (53 мг, 0,24 ммоль) и три-трет-бутилфосфин тетрафтороборат (83 мг, 0,28 ммоль). Смесь оставили при перемешивании при температуре окружающей среды на ночь, чтобы достичь завершения реакции. Смесь обработали NH4OH (1 мл), перемешивали в течение 30 мин и профильтровали через бумажный фильтр GF/F, промывая МТВЕ. Фильтрат промыли 10% лимонной кислотой (30 мл) и провели обратную промывку водной фазы с помощью МТВЕ (2×30 мл). Объединенные органические фазы промыли соляным раствором (20 мл), высушили (MgSO4) и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде темно-желтой маслянистой жидкости. Этот неочищенный материал очистили 50 г кремнеземном картридже Biotage SNAP, проводя элюцию 10% EtOAc в гексанах с получением требуемого продукта в виде бесцветной маслянистой жидкости (0,5 г, выход: 35%). MS (apci) m/z=201,1 (M+H-Boc).
этап B: Получение (R)-2-хлоро-5-фторо-3-(пирролидин-2-ил)пиридин дигидрохлорида: К раствору (R)-трет-бутил 2-(2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,66 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили HCl (4 н, диоксан, 20 мл), а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь сконцентрировали и обработали Et2O, затем высушили в вакууме с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,36 г, выход: 80%). MS (apci) m/z=201,1 (M+H). Определили, что энантиомерный избыток продукта (ее %) составил >92%, согласно данным анализа, описанного в способе получения А.
Этап С: Получение (R)-этил 5-(2-(2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору этил-5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (способ получения В, этап А, 275 мг, 1,33 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавили (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторофосфат (ВОР) (646 мг, 1,46 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали в течение 10 мин перед добавлением DIEA (1,16 мл, 6,6 ммоль), а затем добавили (R)-2-хлоро-5-фторо-3-(пирролидин-2-ил)пиридина дигидрохлорид (363 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды на ночь, чтобы достичь завершения реакции. Провели разделение смеси между 10% лимонной кислотой (30 мл) и EtOAc (30 мл), и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические фазы последовательно промыли водой (20 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), водой (20 мл) и соляным раствором (3×20 мл), затем высушили (Na2SO4) и сконцентрировали с получением неочищенного продукта в виде оранжевой пены. Этот неочищенный материал очистили 25 г кремнеземном картридже Biotage SNAP, проводя элюцию 1% МеОН /DCM с получением требуемого продукта в виде пены кремового цвета (0,35 г, выход: 68%). MS (apci) m/z=390,0 (M+H).
Этап D: Получение (R)-этил 5-(2-(2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолол[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Смесь Pd2dba3 (7,05 мг, 0,00770 ммоль), Cs2CO3 (125 мг, 0,385 ммоль), rac-Binap (19,2 мг, 0,0308 ммоль), (R)-этил-5-(2-(2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (50 мг, 0,128 ммоль) и трет-бутил-2-аминоэтилкарбамата (24,7 мг, 0,154 ммоль) в дегазированном толуоле (1 мл) сначала продули азотом, затем запечатали и подвергали микроволновому облучению (120°C) в течение 16 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавили с помощью EtOAc (10 мл) и промыли водой (2×5 мл). Органическую фазу высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, картридж С-18 12+М, 5-70% смеси ацетонитрил/вода) с получением требуемого продукта в виде белого пенистого твердого вещества (38 мг, выход 58%). MS (apci) m/z=514,1 (M+H).
Этап Е: Получение (R)-5-(2-(2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К раствору (R)-этил 5-(2-(2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (38 мг, 0,074 ммоль) в смесь THF/MeOH/вода (2:2:1, 0,7 мл) добавили LiOH-H2O (9,3 мг, 0,22 ммоль), а затем перемешивали при 50°C в течение 18 ч. После удаления растворителя остаток реакционной смеси перенесли в воду (0,5 мл) и подкислили с помощью 1 н HCl (0,22 мл) до рН3. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×2 мл), высушили (Na2SO4), профильтровали и сконцентрировали с получением требуемого продукта, который применяли на следующем этапе напрямую, без дополнительной очистки, считая, что превращение происходит количественно. MS (apci) m/z=486,0 (M+H).
Этап F: Получение гидрохлорида (R)-5-(2-(2-(2-аминоэтиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: Раствор (R)-5-(2-(2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (31 мг, 0,064 ммоль) в HCl (4 н, диоксан, 798 мкл) и TFA (50%, DCM, 2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч перед его концентрированием и высушиванием в вакууме с получением требуемого продукта в виде грязно-белого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе напрямую, без дополнительной очистки, считая, что превращение происходит количественно. MS (apci) m/z=386,1 (M+H).
Этап G: Получение (6R)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентацикло-[16,5,2,02,6,07,12,021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она: К раствору (R)-5-(2-(2-(2-аминоэтиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (25 мг, 0,065 ммоль) в DMF (3 мл) сначала добавили HATU (29 мг, 0,077 ммоль), затем перемешивали в течение 5 мин, а затем по капле добавили DIEA (56 мкл, 0,32 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, картридж С-18 25+М, 5-45% смеси ацетонитрил/вода) с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (7 мг, выход 30%). MS (apci) m/z=368,2 (M+H).
Пример 13
Figure 00000046
(6R)-9-фторо-2,11,13,17,21,22,25-гептаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,l2.022,26]гексакоза-1(25)7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение (R)-этил-5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 12, этап D, заменив трет-бутил 2-аминоэтилкарбамат на трет-бутил 3-аминопропилкарбамат. MS (apci) m/z=528,1(М+Н).
Этап В: Получение (6R)-9-фторо-2,11,13,17,21,22,25-гептаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,l2.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 12, этапы E-G, в три этапа, из (R)-этил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пропиламино)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата, полученного как описано выше. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, картридж С-18 25+М, 5-50% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде белого твердого вещества (6 мг, выход 44%). MS (apci POS) m/z=382,2 (M+H).
Пример 14
Figure 00000047
(6R)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он
Этап А: Получение (R)-2-хлороэтил 5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В, 0,1 г, 0,28 ммоль) и HATU (0,128 г, 0,336 ммоль) в DMF (1 мл) добавили DIEA (0,146 мл, 0,840 ммоль), а затем 2-хлорэтанол (0,0270 г, 0,336 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 мин реакционную смесь напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, С18,25+М, 5-65% смеси ацетонитрил/вода) с получением промежуточного продукта (R)-3H-[1,2,3]триазоло [4,5-b]пиридин-3-ил-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества (94,7 мг, выход: 71%). Этот выделенный промежуточный продукт растворили в избыточном количестве хлорэтанола (1 мл), а затем добавили по капле DIEA при температуре окружающей среды и перемешивали в течение ночи для достижения завершения реакции. Реакционную смесь напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, С-18 25+М, 5-73% смеси ацетонитрил/вода) с получением требуемого продукта в виде белого пенистого твердого вещества (56 мг, выход 48%). MS (apci) m/z=419,9 (M+H).
Этап В: Получение (R)-2-хлороэтил 5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Смесь (R)-2-хлороэтил 5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил) пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (56 мг, 0,13 ммоль) в HCl (4 н, диоксан, 2,5 мл, 10 ммоль) запечатали в пробирке для работы в условиях высоких давлений и нагревали при 100°C в течение 45 мин. Реакционную смесь охладили и сконцентрировали с получением продукта в виде желтоватой маслянистой жидкости, которую применяли на следующем этапе напрямую, без дополнительной очистки, считая, что выход является количественным. MS (apci) m/z=406,0 (M+H).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,l2,02l,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18[25),19,22-гептаен-17-она: Смесь (R)-2-хлороэтил 5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата(54 мг, 0,133 ммоль) и Cs2CO3 (217 мг, 0,665 ммоль) в DMF (6 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь профильтровали (через бумажный фильтр GF/F) и напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, С-18 25+М, 5-60% смеси ацетонитрил/вода) с получением смеси требуемого продукта и примесей. Смесь подвергли очистке еще одним этапом колоночной хроматографии на кремнеземной колонке Biotage SNAP KP-Sil 10 г, проводя элюцию 10% гексанами в EtOAc с получением очищенного указанного продукта в виде белого твердого вещества (11 мг, выход: 22%). MS (apci POS) m/z=370,2 (M+H).
Пример 15
Figure 00000048
(6R)-9-фторо-14-окса-2,11,18,19,22-пентаазапентапикло[14,5,2,17,11,02,6,019,23]тетракоза-1(22)7,9,16(23),17,20-гексаен-15,24-дион
Получали в качестве побочного продукта в примере 14, этап С, и выделяли в виде белого твердого вещества (5 мг, выход 9%) с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, колонка С-18 25+М, 5-60% смеси ацетонитрил/вода) из неочищенного материала из примера 14, этап С.MS (apci) m/z=370,2 (M+H).
Пример 16
Figure 00000049
(6R)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,l2.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19,(26),20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение (R)-N-(2-бромоэтокси)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К смеси (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В, 100 мг, 0,280 ммоль) и HATU (128 мг, 0,336 ммоль) в DMF (1 мл) добавили DIEA (0,146 мл, 0,840 ммоль), а затем, в виде одной порции, 0-(2-бромоэтил)гидроксиламина гидробромид (74,2 мг, 0,336 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, С-18 25+М, 5-67% смеси ацетонитрил/вода) с получением требуемого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (91 мг, выход 68%). MS (apci) m/z=479,0 (M+H).
Этап В: Получение (R)-N-(2-хлороэтокси)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Смесь (R)-N-(2-бромоэтокси)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (70 мг, 0,146 ммоль) и HCl (4 н, диоксан, 3,65 мл, 14,6 ммоль) запечатали в пробирке для работы в условиях высоких давлений и нагревали при 90°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охладили, разбавили с помощью МеОН, сконцентрировали и высушили в глубоком вакууме с получением требуемого продукта, который применяли на следующем этапе напрямую, без дополнительной очистки, считая, что превращение происходит количественно.
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентапикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она: Смесь (R)-N-(2-хлороэтокси)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (60 мг, 0,14 ммоль) и Cs2CO3 (232 мг, 0,71 ммоль) в DMF (1,4 мл) нагревали при 90°C в течение 20 мин для достижения окончания реакции. Реакционную смесь профильтровали (через бумажный фильтр GF/F) и развели водой (10 мл), затем провели экстракцию с помощью EtOAc (3×10 мл). Органические фазы объединили, промыли соляным раствором и высушили (Na2SO4). Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, С18 12+М, 5-55% смеси ацетонитрил/вода) с получением смеси требуемого продукта и примесей. Смесь еще раз очищали с применением препаративной ТСХ (10% MeOH/DCM) с получением очищенного указанного продукта в виде белого твердого вещества (1 мг, выход: 1%). MS (apci)m/z=385,1 (М+Н).
Пример 17
Figure 00000050
(6R,13R)-9,13-дифторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-дион
Раствор (6R,13S)-9-фторо-13-гидрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-[15,5,2,17,ll,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона (пример 5; 10 мг, 0,0251 ммоль) в смеси растворителей DCM (0,3 мл) и 3 капель DMSO обработали с помощью трифторида бис(2-метоксиэтил)аминосеры (7,87 мкл, 0,0427 ммоль) при 0°C, затем добавили раствор этанола (0,231 мг, 0,00502 ммоль) в DCM (0,1 мл) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вылили в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали с помощью DCM, затем высушили (Na2SO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (система Biotage SP4, картридж С-18 12+М, 5-50% смеси ацетонитрил/вода) с получением указанного продукта в виде бежевого твердого вещества (1,3 мг, выход 12%). MS (apci) m/z=401,2 (M+H).
Пример 18
Figure 00000051
(6R)-9-фторо-17-метил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26)20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В, 200 мг, 0,56 ммоль) и 3-хлоро-N-метилпропан-1-амингидрохлорида (177 мг, 1,23 ммоль) в DMF (4 мл) добавили N-метилморфолин (0,25 мл, 2,30 ммоль), а затем HATU (234 мг, 0,616 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем разбавили с помощью H2O (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промыли соляным раствором (20 мл), высушили (MgSO4), профильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 5-60% смесью ацетонитрил/вода с получением требуемого продукта в виде белого пенистого твердого вещества (129 мг, выход 52%). MS (apci) m/z=447,0 (M+H).
Этап В: Получение (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Смесь HCl (4 н, диоксан, 4 мл, 16,0 ммоль) и (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,224 ммоль) запечатали в пробирке для работы в условиях высоких давлений и нагревали при 90°C в течение 90 мин. Затем реакционную смесь разбавили с помощью ацетонитрила и сконцентрировали с получением неочищенного продукта, который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки (145 мг, выход: 150%). MS (apci) m/z=433,0 (M+H).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-17-метил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она: Смесь (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль) и Cs2CO3 (188 мг, 0,58 ммоль) в DMF (12 мл) нагревали при 90°C в течение 15 мин для достижения завершения реакции. Реакционную смесь профильтровали, промыли с помощью DMF и сконцентрировали. Неочищенный материал очищали напрямую с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 5-60% смесью ацетонитрил/вода с получением указанного продукта в виде бледно-желтого порошка (17 мг, выход 36%). MS (apci) m/z=397,3 (M+H).
Пример 19
Figure 00000052
(6R)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение (S)-1-амино-3-хлоропропан-2-олгидрохлорида: К раствору бензальдегида (4,50 г, 42,4 ммоль) в EtOH (12 мл) добавили водный раствор аммиака (4,01 г, 65,9 ммоль) более частями. После перемешивания в течение 10 мин добавили (S)-2-(хлорометил)оксиран (3,81 г, 41,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь нагревали при 35-40°C в колбонагревателе в течение 6 ч, после чего перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь сконцентрировали до 5 мл и добавили толуол (5 мл). Смесь нагрели до 36°C и медленно добавили раствор концентрированной HCl (6,09 г, 61,8 ммоль) и воды (5.9 мл) в течение 5 мин, чтобы поддерживать внутреннюю температуру реакции в диапазоне 36-41°C. Двухфазную смесь нагревали при 42-45°C в течение 3 ч. Органическую фазу отделили и промыли водой (10 мл). Водные фазы объединили и добавили этанол (10 мл). Смесь сконцентрировали до 10 мл и добавили этанол (6×10 мл), проводя концентрированно после каждого добавления. После последнего этапа концентрирования суспензию нагрели до образования обратного тока, охладили до температуры окружающей среды, а затем выдержали при -20°C в течение 18 ч. Продукт собрали с помощью вакуумной фильтрации, промыли охлажденным этанолом и высушили в вакууме с получением продукта в виде белого кристаллического твердого вещества (3,58 г, выход 60%). 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 8,14 (s, 3Н), 5,91 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,69 (m, 1H).
Этап В: Получение N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 18, взяв (S)-1-амино-3-хлоропропан-2-олгидрохлорид (98,1 мг, 0,672 ммоль) вместо 3-хлоро-N-метилпропан-1-амингидрохлорида на этапе A. MS (apci) m/z=448,9 (M+H).
Этап С: Получение (R)-N-(3-хлоро-2-оксопропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К раствору N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (180 мг, 0,401 ммоль) в DCM (3 мл) добавили Десс-Мартин перйодинан (204 мг, 0,481 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 5-60% смесью ацетонитрил/вода с получением требуемого продукта в виде белого пенистого твердого вещества (114 мг, выход 64%). MS (apci) m/z=447,0 (M+H).
Этап D: Получение (R)-N-(3-хлоро-2,2-дифторопропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К раствору (R)-N-(3-хлоро-2-оксопропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (114 мг, 0,255 ммоль) в DCM (3 мл) добавили реагент Deoxo-Fluor (0,103 мл, 0,561 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 23 ч. Реакцию остановили с помощью насыщенного NaHCO3 (5 мл), развели DCM (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. После разделения фаз провели экстракцию водной фазы с помощью DCM (10 мл). Объединенные органические фазы сконцентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 5-60% смесью ацетонитрил/вода с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (59 мг, выход 49%). MS (apci) m/z=469,0 (M+H).
Этап Е: Получение (R)-N-(3-хлоро-2,2-дифторопропил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 18, взяв (R)-N-(3-хлоро-2,2-дифторопропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид вместо (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида на этапе В. MS (apci) m/z=455,0 (M+H).
Этап F: Получение (6R)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 18, взяв (R)-N-(3-хлоро-2,2-дифторопропил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид вместо (R)-N-(3-хлоропропил)-5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида на этапе С, и нагревая при 110°C в течение 5 ч с получением указанного продукта в виде бледно-розового твердого вещества (6 мг, выход 11%). MS (apci) m/z=419,3 (M+H).
Пример 20
Figure 00000053
(6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26)20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение (R)-трет-бутил 2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-карбоксилата. Данное соединение получали согласно способу получения А, заменив 3-бромо-5-фторо-2-метоксипиридин на 2-бромо-4-фторофенилацетат на этапе А (3,2 г, выход 40%). MS (APCIapci) m/z=182,1 (M+H-Boc).
Этап В: Получение (R)-4-фторо-2-(пирролидин-2-ил)фенола гидрохлорида: К раствору (R)-трет-бутил-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-карбоксилата (3,2 г, 11,4 ммоль) в DCM (20 мл) добавили HCl (4 н, диоксан, 5,69 мл, 22,7 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и полученный в результате осадок перенесли в DCM (15 мл) и профильтровали с получением (R)-4-фторо-2-(пирролидин-2-ил)фенола гидрохлорида (1,85 г, выход 90%) в виде бежевого твердого вещества. MS (apci) m/z=182,1 (M+H).
Этап С: Получение (R)-этил 5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1.5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Получали тем же способом, что описан в разделе «Способ приготовления В», взяв (R)-4-фторо-2-(пирролидин-2-ил)фенола гидрохлорид вместо (R)-5-фторо-2-метокси-3-(пирролидин-2-ил)пиридина на этапе С. Неочищенный материал очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (0-65% смесь ацетонитрил/H2O) с получением чистого продукта (686 мг, выход 80%). MS (apci) m/z=371,0 (M+H).
Этап D: Получение (R)-этил 5-(2-(2-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: Суспензию (R)-этил-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (280 мг, 0,756 ммоль), 2-(3-бромопропил)изоиндолин-1,3-диона (263 мг, 0,983 ммоль) и K2CO3 (104 мг, 0,756 ммоль) в DMF (0,4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Реакционную смесь напрямую очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (5-80% смесь ацетонитрил/H2O) с получением (R)-этил-5-(2-(2-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (202 мг, выход 48%) в виде прозрачной маслянистой жидкости. MS (apci) m/z=558,0 (M+H).
Этап Е: Получение (R)-этил-5-(2-(2-(3-аминопропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: (R)-этил-5-(2-(2-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (200 мг, 0,359 ммоль) и моногидрат гидразина (115 мг, 3,59 ммоль) объединили в МеОН (1 мл) и THF (1 мл) в запечатанном сосуде и нагревали при 60°C в течение 20 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь сконцентрировали, а затем добавили NaOH (1 н, 2 мл). Провели экстракцию смеси с помощью DCM и высушили органические фазы (Na2SO4), профильтровали и сконцентрировали с получением (R)-этил-5-(2-(2-(3-аминопропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (110 мг, выход 72%). MS (apci) m/z=428,2 (M+H).
Этап F: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она. (R)-этил-5-(2-(2-(3-аминопропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (10 мг, 0,023 ммоль) и DIEA (8,1 мкл, 0,047 ммоль) объединили в безводном EtOH (0,1 мл) в запечатанном сосуде и нагревали при 200°C в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (0-70% смеси ацетонитрил/H2O) с получением указанного соединения (4,5 мг, выход 50%). MS (apci) m/z=382,2 (M+H).
Пример 21
Figure 00000054
(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен
Этап А: Получение (R)-4-фторо-2-(1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирродидин-2-ил)фенола: Смесь (R)-4-фторо-2-(пирролидин-2-ил)фенол гидрохлорида (пример 20, этап В, 1,50 г, 6,89 ммоль), DIEA (2,67 г, 20,7 ммоль), 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидина (1,11 г, 7,24 ммоль) и изопропанола (1 мл) нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь вылили в диэтиловый эфир (50 мл) и провели экстракцию с помощью NaOH (1 н водного раствора, 3×25 мл). В объединенных водных экстрактах подвели рН до 4 с помощью концентрированной HCl и провели экстракцию с помощью DCM. Объединенные экстракты DCM профильтровали через фильтровальную бумагу для разделения фаз и сконцентрировали с получением (R)-4-фторо-2-(1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенола (1,82 г, выход 89%) в виде бежевого твердого вещества. MS (apci) m/z=299,4 (M+H).
Этап В: Получение (R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегида: После добавления по капле POCl3 (221 мкл, 2,41 ммоль) к раствору (R)-4-фторо-2-(1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенола (600 мг, 2,01 ммоль) в DMF (4 мл) при температуре окружающей среды реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин перед внесением NaOH (804 мг, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 10 мин перед добавлением HCl (4 н, диоксан, 3 мл), а затем - DCM (50 мл). После фильтрования через Celite®, реакционную смесь сконцентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-70% смесью ацетонитрил/H2O с получением (R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегида (524 мг, выход 80%) в виде бежевого твердого вещества. MS (apci) m/z=327,2 (M+H).
Этап С: Получение (R)-трет-бутил-2-(4-фторо-2-(1-(3-формилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)этилкарбамата: Смесь (R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегида (159 мг, 0,487 ммоль), трет-бутил 2-бромоэтилкарбамата (131 мг, 0,585 ммоль), карбоната калия (202 мг, 1,46 ммоль) и DMF (1 мл) объединили в запечатанном сосуде и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, а затем - при 60°C в течение 3 ч. После разбавления с помощью DCM (20 мл) реакционную смесь профильтровали через Celite®, сконцентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-70% смесью ацетонитрил/H2O с получением (R)-трет-бутил-2-(4-фторо-2-(1-(3-формилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)этилкарбамата (198 мг, выход 86,6%) в виде желтоватого твердого вещества. MS (apci) m/z=370,4 (M+H-Boc).
Этап D: Получение (R)-5-(2-(2-(2-аминоэтокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегида: Добавили HCl (4н, диоксан, 80 мкл, 0,32 ммоль) в раствор (R)-трет-бутил-2-(4-фторо-2-(1-(3-формилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)этилкарбамата (198 мг, 0,422 ммоль) в DCM (2 мл) и продували реакционную смесь N2 при перемешивании при температуре окружающей среды в течение ночи. После удаления растворителя внесли NaOH (5 мл × 1 н) и провели экстракцию реакционной смеси с помощью нескольких порций DCM в пробирке для разделения фаз. Объединенные органические экстракты сконцентрировали с получением (R)-5-(2-(2-(2-аминоэтокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегида (155 мг, выход 99,5%), который непосредственно использовали на следующем этапе. MS (apci) m/z=352,3 (М+Н-H2O).
Этап Е: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена.
Тетраметиламмония триацетоксиборгидрид (46,7 мг, 0,629 ммоль) добавили в раствор (R)-5-(2-(2-(2-аминоэтокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегида (155 мг, 0,420 ммоль) в DCM (50 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили соляным раствором и провели экстракцию с помощью нескольких порций DCM в пробирке для разделения фаз, а объединенные органические экстракты сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-90% смесью ацетонитрил/Н2О, с получением указанного продукта (32 мг, выход 21,6%). MS (apci) m/z-354,2 (М+Н).
Пример 22
Figure 00000055
1-[)6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,l2,02l,25]пентакоза-1(24)7,9,11,18(25)19,22-гептаен-16-ил]этан-1-он
Ацетилхлорид (1,7 мг, 0,021 ммоль) добавили в раствор (6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена (пример 21, 5,0 мг, 0,014 ммоль) в DCM (0,5 мл), а затем добавили DIEA (7,4 мкл, 0,042 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-80% смесью ацетонитрил/H2O с получением указанного продукта (3,9 мг, выход 70%). MS (apci) m/z=396.2 (M+H).
Пример 23
Figure 00000056
1-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,l2,02l,25]пентакоза-1(24)7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-ил]-2-гидроксиэтан-1-он
В раствор (6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена (пример 21, 6 мг, 0,017 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавили 2-хлоро-2-оксоэтилацетат (3,5 мг, 0,025 ммоль), а затем - DIEA (8,9 мкл, 0,051 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем сконцентрировали и добавили МеОН (0,2 мл), после чего добавили гидроксид натрия (6,8 мг, 0,085 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 5 ч реакционную смесь разбавили соляным раствором и провели экстракцию с помощью нескольких порций DCM в пробирке для разделения фаз. Объединенные органические экстракты сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-70% смесью ацетонитрил/H2O с получением указанного продукта (3,6 мг, выход 52%). MS (apci) m/z=412,5 (М+Н).
Пример 24
Figure 00000057
(6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,2,022,26]гексакоза-1(25)7,9,11,19(26),20,23-гептаен
Этап А: Получение (R)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-формилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)пропилкарбамата: Получали в соответствии со способом, описанным в примере 21, заменив трет-бутил 2-бромоэтилкарбамат на трет-бутил-3-бромопропилкарбамат на этапе С с получением требуемого продукта (119 мг, выход 84,5%). MS (apci) m/z=384,2 (М+Н-Boc).
Этап В: Получение (R)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-(гидрокси метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)пропилкарбамата: Раствор (R)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-формилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)пропилкарбамата (85,0 мг, 0,176 ммоль) в МеОН (2 мл) сначала охладили до 0°C, затем внесли NaBH4 (4,04 мг, 0,176 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили соляным раствором и провели экстракцию с помощью DCM в пробирке для разделения фаз. Объединенные органические экстракты сконцентрировали с получением (R)-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)пропилкарбамата (86 мг, выход 101%) в виде бежевого твердого вещества. MS (APCIapci) m/z=468,1 (М+Н-H2O).
Этап С: Получение (R)-(5-(2-(2-(3-аминопропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанолгидрохлорида: R-трет-бутил-3-(4-фторо-2-(1-(3-(гидроксиметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)пирролидин-2-ил)фенокси)пропилкарбамат (80 мг, 0,16 ммоль) растворили в 2 мл DCM и обработали HCl (4 н, в диоксане, 6,0 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь продули N2, закрыли крышкой и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч затем сконцентрировали с получением (R)-(5-(2-(2-(3-аминопропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразол[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанолгидрохлорида (70 мг, выход 101%) в виде бежевого твердого вещества. MS (apci) m/z=368,5 (М+Н-H2O).
Этап D: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло-[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаена. Смесь (R)-(5-(2-(2-(3-аминопропокси)-5-фторофенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанола (50 мг, 0,130 ммоль), PS-PPh3 (0,259 ммоль) и перхлорметана (200 мг, 1,30 ммоль) в DCM (5 мл) встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь профильтровали, сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-60% смесью ацетонитрил/Н2О с получением указанного продукта (27,4 мг, выход 57,5%). MS (apci) m/z=368,1 (M+H).
Пример 25
Figure 00000058
(6R)-9-фторо-16-метансульфонил-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен
В раствор (6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена (пример 21, 5 мг, 0,0141 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавили DIEA (2,46 мкл, 0,0141 ммоль), а затем - метансульфонилхлорид (1,10 мкл, 0,0141 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч перед добавлением МеОН (0,1 мл). Реакционную смесь сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-80% смесью ацетонитрил/H2O с получением указанного продукта (3,1 мг, выход 50,8%). MS (apci) m/z=432,3 (M+H).
Пример 26
Figure 00000059
2-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-ил]уксусная кислота
Раствор (6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена (пример 21, 5 мг, 0,014 ммоль), 2-бромоуксусной кислоты (2,9 мг, 0,021 ммоль) и NaOH (1 н, 42 мкл, 0,042 ммоль) в IPA (0,1 мл) нагревали при 60°C в запечатанном сосуде в течение ночи, затем при 120°C в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь напрямую очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-50% смесью ацетонитрил/H2O с получением указанного продукта (3,1 мг, выход 53%). MS (apci) m/z=412,2 (M+H).
Пример 27
Figure 00000060
(6R)-9-фторо-17-метансульфонил-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен
Метансульфонилхлорид (1,69 мкл, 0,0218 ммоль) добавили в раствор (6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаена (пример 24, 4,0 мг, 0,0109 ммоль) в DCM (0,5 мл), а затем добавили DIEA (9,48 мкл, 0,0544 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-80% смесью ацетонитрил/H2O с получением указанного продукта (2,9 мг, выход 59,8%). MS (APCIapci) m/z=446,3 (M+H).
Пример 28
Figure 00000061
(6R)-N-этил-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло 17,5,2,02,6,07,l2,022,261]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-17-карбоксамид
К раствору (6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаена (пример 24, 4 мг, 0,011 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавили изоцианатоэтан (1,5 мг, 0,022 ммоль), а затем - DIEA (1,9 мкл, 0,011 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-80% смесью ацетонитрил/H2O с получением указанного продукта (3,5 мг, выход 73%). MS (apci) m/z=439,1 (M+H).
Пример 29
Figure 00000062
(6R)-N-этил-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25)19,22-гептаен-16-карбоксамид
К раствору (6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена (пример 21, 5,5 мг, 0,016 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавили изоцианатоэтан (1,5 мг, 0,022 ммоль), а затем - DIEA (1,9 мкл, 0,011 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь сконцентрировали и очистили с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии, элюируя 0-80% смесью ацетонитрил/Н20 с получением указанного соединения (3,3 мг, выход 50%). MS (apci) m/z=425,4 (M+H).
Пример 30
Figure 00000063
(6S)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,l2.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-3,18-дион
Этап А: Получение (S,E)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида: К раствору (S)-2-метилпропан-2-сульфинимида (3,3 г, 27,2 ммоль) в DCM (50 мл) добавили 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегид (4,98 г, 28,6 ммоль), а затем - безводный сульфат меди (8,69 г, 54,5 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней, а затем профильтровали через Celite®. Фильтрат сконцентрировали и остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 10% EtOAc в гексанах с получением (S,E)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,54 г, выход 73%) в виде бесцветной маслянистой жидкости. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,96 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 2,7 Гц), 1,11 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Этап В: Получение (S)-N-((S)-2-(трет-бутилдиметилсидилокси)-1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида: К раствору н-бутила лития (10,8 мл, 17,3 ммоль, 1,6 М в гексанах) в толуоле (100 мл) при -78°C по капле добавили раствор 3-бромо-5-фторо-2-метоксипиридина (3,27 г, 15,9 ммоль) в толуоле (5 мл), поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -70°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем обработали раствором (S,Е)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,0 г, 14,4 ммоль) в толуоле (10 мл), добавляя его по капле, поддерживая внутреннюю температуру на уровне ниже -65°C. После перемешивания при -78°C в течение 3 ч смесь обработали соляным раствором (100 мл) и EtOAc (100 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Добавили насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и провели разделение фаз. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл) и объединенные органические фазы промыли соляным раствором (50 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя градиентом от 10% EtOAc в гексанах до 20% EtOAc в гексанах с получением (S)-N-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,40 г, выход 24%) в смеси с менее полярной примесью в виде бесцветной маслянистой жидкости. MS (apci) m/z=405,0 (M+H).
Этап С: Получение (S)-2-амино-2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)этанолдигидрохлорида: К раствору (S)-N-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,40 г, 3,46 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили 4 н HCl/диоксан (8,65 мл, 34,6 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем сконцентрировали и высушили в вакууме с получением (S)-2-амино-2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)этанолдигидрохлорида в виде желтой маслянистой жидкости, который применяли без очистки, считая, что выход составляет 100%. MS (apci) m/z=186,9 (M+H).
этап D: Получение (S)-4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)оксазолидин-2-она: К раствору (S)-2-амино-2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)этанолдигидрохлорида (897 мг, 3,46 ммоль) в KOH (10 мл, 24,2 ммоль, 2,42 М в воде) добавили THF (10 мл). Смесь охладили до 0°C и обработали трифосгеном (1,03 г, 3,46 ммоль). Смеси дали нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 16 ч, затем провели разделение между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл) и отделили фазы друг от друга. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические фазы промыли соляным раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток растерли с Et2O, профильтровали и высушили при пониженном давлении с получением (S)-4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)оксазолидин-2-она (254 мг, выход 35%) в виде белого порошка. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,98 (m, 1Н), 7,44 (m, 1H), 5,61 (Br S, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (s, 3H).
Этап Е: Получение (S)-этил 5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ид)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (S)-4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)оксазолидин-2-она (254 мг, 1,20 ммоль) в DMF (10 мл) добавили гидрид натрия (58 мг, 1,44 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем обработали этил-5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилатом (270 мг, 1,20 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали в течение 48 ч, затем обработали насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) и провели экстракцию с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы промыли с помощью воды (5×10 мл) и соляного раствора (10 мл), затем высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя градиентом от 20% EtOAc в гексанах до 66% EtOAc в гексанах, с получением (S)-этил-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (311 мг, выход 65%) в виде белой пены. MS (apci) m/z=401,9 (M+H).
Этап F: Получение (S)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К раствору (S)-этил-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (311 мг, 0,77 ммоль) в смеси 1:1:1 MeOH:THF:H2O (15 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (97,6 мг, 2,32 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем при 50°C в течение 19 ч, после чего сконцентрировали до 1/3 объема, разбавили водой (30 мл) и подкислили до рН 4-5 с помощью 1 н HCl. Полученный в результате осадок собрали фильтрованием, промыли водой и Et2O, затем высушили при пониженном давлении с получением (S)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (121 мг, выход 45%) в виде белого порошка. MS (apci) m/z=347,9 (M+H).
Этап G: Получение (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К суспензии (S)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,14 ммоль) в DCM (2 мл) добавили HOBt (44 мг, 0,29 ммоль), а затем - EDCI (83 мг, 0,43 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем обработали триэтиламином (100 мкл, 0,72 ммоль), после чего добавили 3-хлоро-пропиламингидрохлорид (56 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавили DMF (2 мл) и продолжили перемешивание в течение 48 ч. Провели разделение смеси между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и EtOAc (20 мл) и разделили фазы. Провели экстракцию водной фазы с помощью EtOAc (2×10 мл) и промыли объединенные органические фазы водой (5×10 мл) и соляным раствором (10 мл), затем высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали с получением (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (60 мг, выход 99%) в виде бледно-желтой пены, который применяли без дополнительной очистки. MS (apci) m/z=423,0 (M+H).
Этап Н: Получение (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазодидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К раствору (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(1-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксиэтиламино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (60 мг, 0,14 ммоль) в ACN (2 мл) добавили CDI (35 мг, 0,21 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем провели разделение между насыщенным раствором NH4Cl (20 мл) и EtOAc (10 мл) и разделили фазы. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические фазы промыли соляным раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной флэш-хроматографии, проводя элюцию 1% MeOH/DCM с получением (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (37 мг, выход 58%) в виде белого твердого вещества. MS (apci) m/z=449,0 (M+H).
Этап I: Получение (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Суспензию (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (37 мг, 0,08 ммоль) в 4 н HCl/диоксане (4 мл) перемешивали при 85°C в течение 17 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Полученный в результате раствор сконцентрировали до 1/2 объема, перенесли в запечатанную пробирку, обработали с помощью 4 н HCl/диоксана (2 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Гетерогенную смесь сконцентрировали, высушили при пониженном давлении и применяли напрямую на следующем этапе, считая, что выход составляет 100%. MS (apci) m/z=435,1 (М+Н).
Этап J: Получение (6S)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-3,18-диона: К раствору (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид а (35 мг, 0,08 ммоль) в DMF (3 мл) добавили карбонат цезия (79 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при 65°C в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Смесь обработали водой (30 мл) и провели экстракцию с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы промыли с помощью воды (5×10 мл) и соляного раствора (10 мл), затем высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили с применением колоночной флэш-хроматографии, проводя элюцию 2% MeOH/DCM с получением указанного соединения (13 мг, выход 41%) в виде аморфного белого твердого вещества. MS (apci) m/z=399,2 (М+Н).
Пример 31
Figure 00000064
(6S)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,l2,02l,25]пентакоза-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-гептаен-3,l7-дион
Этап А: Получение 5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К раствору этил 5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (способ получения В, этап А; 2,0 г, 9,65 ммоль) в смеси 2:1 THF:MeOH (40 мл) добавили моногидрат гидроксида лития (29 мл, 29,0 ммоль, 1,0 М в воде). Раствор перемешивали при нагревании в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч, затем остудили и сконцентрировали. Остаток растворили в воде (100 мл) и подкислили с помощью 6 М HCl. Полученный в результате осадок собрали фильтрованием, промыли водой и Et2O, затем высушили при пониженном давлении с получением 5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (1,18 г, выход 68%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ 8,50 (d, 2H, J = 7,7 Гц), 8,02 (s, 2H), 6,07 (d, 2H, J = 8,2 Гц).
Этап В: Получение 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлорида: К суспензии 5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (1,18 г, 6,59 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавили по капле тионилхлорид (10 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, затем перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Охлажденный раствор продували N2 в течение 20 мин, затем разбавили с помощью 50% EtOAc в гексанах (100 мл) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу декантировали, обработали Na2CO3 и активированным углем, перемешивали в течение 5 мин, затем профильтровали через Celite® и сконцентрировали. Остаток растворили в толуоле (100 мл), обработали активированным углем и профильтровали через Celite® еще раз. Фильтрат сконцентрировали и высушили при пониженном давлении с получением 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлорида (800 мг, выход 56%) в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,70 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,16 (m, 1H).
Этап С: Получение 5-хлоро-N-(2-хлороэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К суспензии 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлорида (284 мг, 1,31 ммоль) в DCM (10 мл) добавили DIEA (1,14 мл, 6,57 ммоль). Раствор охладили до 0°C, затем обработали 2-хлороэтиламина гидрохлоридом (183 мг, 1,58 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Провели разделение смеси между водой (30 мл) и DCM (30 мл) и разделили фазы. Провели экстракцию водной фазы с помощью DCM (2×20 мл) и промыли объединенные органические фазы соляным раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали с получением 5-хлоро-N-(2-хлороэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (290 мг, выход 85%) в виде бежевого твердого вещества. MS (apci) m/z=258,9 (M+H).
Этап D: Получение (S)-N-(2-хлороэтил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К раствору (S)-4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)оксазолидин-2-она (полученного как описано в примере 30; 50 мг, 0,236 ммоль) в DMF (1 мл) добавили гидрид натрия (11 мг, 0,28 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем обработали 5-хлоро-N-(2-хлороэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидом (61 мг, 0,236 ммоль).
Смесь перемешивали в течение 16 ч, затем обработали насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и водой (20 мл). Полученный в результате осадок собрали фильтрованием, промыли водой и Et2O, затем высушили при пониженном давлении с получением (S)-N-(2-хлороэтил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (83 мг, выход 81%) в виде бежевого твердого вещества. MS (apci) m/z=434,9 (M+H).
Этап Е: Получение (S)-N-(2-хлороэтил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: Суспензию (S)-N-(2-хлороэтил)-5-(4-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (80 мг, 0,18 ммоль) в 5-6 н HCl/IPA (2,5 мл) нагревали до 90°C в запечатанной пробирке в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь профильтровали, а фильтрат сконцентрировали. Остаток дважды сконцентрировали из Et2O и высушили при пониженном давлении с получением (S)-N-(2-хлороэтил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (63 мг, выход 82%) в виде бежевого твердого вещества. MS (APCIapci) m/z=421,0 (M+H).
Этап F: Получение (6S)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,l2,02l,25]пентакоза-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-гептаен-3,17-диона: Получали согласно способу, описанному в примере 30, этап J, применяя (S)-N-(2-хлороэтил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид вместо (S)-N-(3-хлоропропил)-5-(4-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-оксооксазолидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, с получением указанного соединения (14 мг, выход 24%) в виде белого твердого вещества. MS (apci) m/z=385,1 (M+H).
Пример 32
Figure 00000065
(6R)-9-фотро-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24)7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он
этап А: Получение (R)-этил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбонил)амино)проп-1-ин-1-ил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-этил 5-(2-(2-хлоро-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (пример 12, этап С; 153 мг, 0,392 ммоль) в DMF (2 мл) добавили трет-бутилпроп-2-инилкарбамат (122 мг, 0,785 ммоль), йодид меди (I) (11 мг, 0,0578 ммоль), трифенилфосфин (82,4 мг, 0,314 ммоль), ди-трифенилфосфин палладия(II) хлорид (116 мг, 0,165 ммоль) и диизопропиламин (99,3 мг, 0,981 ммоль). Реакционную смесь запечатали и нагревали до 95°C в течение 8 ч, затем охладили до температуры окружающей среды и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 33% EtOAc в гексанах с получением конечного продукта в смеси с Ph3P (160 мг, выход 80,2%). MS (apci) m/z=508,9 (M+H).
Этап В: Получение (R)-этил-5-(2-(2-(3-аминопропил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-этил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)проп-1-инил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (160 мг, 0,315 ммоль) в МеОН (10 мл) добавили дигидроксипалладий (101 мг, 0,144 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при продувке водородом в течение 6 ч, затем профильтровали через вкладыш Celite® и промыли с помощью МеОН (30 мл). Фильтрат сконцентрировали и полученный в результате остаток обработали с помощью 4 М HCl в диоксане (3 мл). После перемешивания в течение 30 мин раствор сконцентрировали с получением продукта в виде соли HCl (140 мг, выход 108%). MS (apci) m/z=413,0 (M+H).
Этап С: Получение (R)-5-(2-(2-(3-аминопропил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К раствору (R)-этил 5-(2-(2-(3-аминопропил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата гидрохлорида (160 мг, 0,356 ммоль) в THF/MeOH (2 мл/1 мл) добавили гидроксид лития (1,1 мл, 2,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 5 ч, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Добавили воду (10 мл) и промыли смесь с помощью Et2O (2×5 мл), затем нейтрализовали с применением HCl (1 М) до рН=4. Провели экстракцию водного раствора с помощью DCM (2×10 мл). Органический экстракт высушили с помощью Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного требуемого продукта (16,0 мг, выход 11,7%). MS (apci) m/z=385,0 (M+H).
Этап D: Получение (6R)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]-пентакоза-1(24)7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она: К раствору (R)-5-(2-(2-(3-аминопропил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (16 мг, 0,042 ммоль) в DMF (5 мл) добавили HATU (63 мг, 0,17 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 100% EtOAc с получением указанного соединения (6,0 мг, выход 39%). MS (apci) m/z=367,3 (M+H).
Пример 33
Figure 00000066
(6R)-9-фторо-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он
Получали согласно способу, описанному в примере 37, заменив трет-бутил 2-метилбут-3-ин-2-ил-карбамат на трет-бутилбут-3-ин-2-ил-карбамат на этапе В с получением указанного соединения в виде смеси диастереомеров 1:1. MS (apci) m/z=381,2 (M+H).
Пример 34
Figure 00000067
(6R,13R)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,07,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-дион
Этап А: Получение (R)-метил 5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В; 5,01 г, 14,0 ммоль) в МеОН (150 мл) по капле добавили TMSCHN2 (8,41 мл, 16,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем реакцию остановили с помощью 1 мл уксусной кислоты. Удалили растворитель при пониженном давлении и высушили остаток в условиях глубокого вакуума с получением неочищенного метилового сложного эфира. К неочищенному метиловому сложному эфиру добавили 4 н HCl в диоксане (100 мл), затем реакционную смесь запечатали и нагревали до 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в DCM (100 мл) и промыли насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл). Органическую фазу высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного требуемого продукта (4,67 мг, выход 93,2%). MS (APCIapci) m/z=357,9 (М+Н).
Этап В: Получение метил 5-((R)-2-(1-((S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-метил 5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (202 мг, 0,565 ммоль) в DMF (5 мл) добавили гидрид лития (22,5 мг, 2,83 ммоль) и (R)-2-(3-бромо-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-дион (полученный согласно способу, описанному в публикации Euro. J. Med. Chem. 2000, 147-156) (239 мг, 0,848 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°C, а затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавили с помощью EtOAc (20 мл) и промыли водой (2×10 мл). Органическую фазу высушили с помощью Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 66% EtOAc в гексанах с получением продукта (110 мг, выход 34,8%). MS (apci) m/z=559,0 (М+Н).
Этап С: Получение метил 5-((R)-2-(1-((R)-3-амино-2-метидпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору метил 5-((R)-2-(1-((S)-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-метилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (110 мг, 0,197 ммоль) в MeOH/THF (3 мл/3 мл) добавили гидразин (31,6 мг, 0,985 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при 50°C. После охлаждения реакционную смесь сконцентрировали, и полученный остаток разбавили с помощью EtOAc (20 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл), водой (2×5 мл) и соляным раствором (5 мл). Органическую фазу высушили с помощью Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию смесью EtOAc/MeOH/NH4OH в соотношении 10:1:0,1 с получением требуемого продукта (65 мг, выход 77%). MS (apci) m/z=429,2 (М+Н).
Этап D: Получение (6R,13R)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона: К раствору метил 5-((R)-2-(1-((R)-3-амино-2-метилпропил)-5-фторо-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (65 мг, 0,15 ммоль) в THF/MeOH (6 мл/2 мл) добавили гидроксид лития (455 мкл, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч, затем реакцию остановили с помощью соляной кислоты (910 мкл, 0,91 ммоль). Растворитель удалили при пониженном давлении и осадок высушили под высоким вакуумом. К полученному в результате неочищенному остатку добавили DMF (10 мл), HATU (115 мг, 0,30 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (78 мг, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 10% MeOH/EtOAc с получением указанного продукта (6,0 мг, выход 10%). MS (apci) m/z=397,3 (M+H).
Пример 35
Figure 00000068
(6R,13S)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентаникло[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-дион
Получали согласно способу, описанному в примере 34, взяв (S)-2-(3-бромо-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-дион (полученный в соответствии со способом, описанным в публикации Euro. J. Med. Chem. 2000, 147-156) вместо (R)-2-(3-бромо-2-метилпропил)изоиндолин-1,3-диона на этапе В. MS (apci) m/z=397,3 (M+H).
Пример 36
Figure 00000069
(6R)-9-фторо-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26)20,23-гептаен-18-он
Получали согласно способу, описанному в примере 3, взяв 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ол вместо 3-аминопропан-1-ола на этапе A. MS (apci) m/z=411,2(М+Н).
Пример 37
Figure 00000070
(6R)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,l2,02l,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-l7-он
Этап А: Получение (R)-метил 5-(2-(5-фторо-2-(трифторометил-сульфонилокси)пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору (R)-метил 5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (полученного согласно способу, описанному в примере 34, этап А; 2,31 г, 6,46 ммоль) в DMF (20 мл) добавили 1,1,1-трифторо-N-фенил-N-(трифторометил-сульфонил)метансульфонамид (2,54 г, 7,11 ммоль) и триэтиламин (0,785 г, 7,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 33% EtOAc в гексанах с получением требуемого продукта (2,36 г, выход 74,6%). MS (apci) m/z=490,0 (M+H).
Этап В: Получение (R)-метил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата. К раствору (R)-метил 5-(2-(5-фторо-2-(трифторометил-сульфонилокси)пиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пирими-дин-3-карбоксилата (503 мг, 1,03 ммоль) в DMF (2 мл) добавили трет-бутил 2-метилбут-3-ин-2-ил-карбамат (377 мг, 2,06 ммоль), йодид меди(I) (39,1 мг, 0,206 ммоль), ди-трифенилфосфин палладия(II) хлорид (144 мг, 0,206 ммоль), диизопропиламин (260 мг, 2,57 ммоль). Реакционную смесь запечатали и нагревали при 65°C в течение 8 ч. Растворитель удаляли в атмосфере пониженного давления. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 66% EtOAc в гексанах с получением (R)-метил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбут-1-инил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата в смеси с Ph3P, который сразу же гидрогенизировали с помощью дигидроксипалладия на угле (200 мг, 0,285 ммоль) в МеОН (20 мл) при продувке H2 в течение 15 ч. После фильтрования через вкладыш Celite® и промывки с помощью МеОН фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 66% EtOAc в гексанах с получением продукта (166 мг, выход 30,7%). MS (apci) m/z=527,1 (M+H).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,l2,02l,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она: К раствору (R)-метил 5-(2-(2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутил)-5-фторопиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (166 мг, 0,315 ммоль) в THF/MeOH (3 мл/ 1 мл) добавили гидроксид лития (946 мкл, 1,89 ммоль). Реакционный сосуд запечатали и нагревали при 70°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь высушили при пониженном давлении и добавили HCl (4 мл, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, затем удалили растворитель и остаток высушили в условиях глубокого вакуума в течение двух часов. Затем к остатку добавили DMF (8 мл), НОВТ-H2O (96,5 мг, 0,630 ммоль), EDCI (121 мг, 0,630 ммоль) и триэтиламин (159 мг, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 18 ч, затем сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 5% MeOH/DCM с получением указанного соединения (60,0 мг, выход 48,3%). MS (APCIapci) m/z=395,1 (M+H).
Пример 38
Figure 00000071
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,17,21,25,26,29-октаазагексацикло[21,5,2,02,6,07,12,016,20,026,30]триаконта-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-нонаен-22-он
Этап А: Получение 1-(2-(трет-бутил-дифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-5-амина: К суспензии 2-(5-амино-1H-пиразол-1-ил)этанола (2,07 г, 16,0 ммоль) и 1H-имидазола (5,43 г, 79,8 ммоль) в DMF (10 мл) по капле добавили тирети-бутил-хлородифенилсилан (4,96 мл, 19,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток развели в DCM (40 мл). Органическую фазу промыли с помощью 1 н HCl (10 мл), воды (10 мл) и соляного раствора (10 мл), затем сконцентрировали с получением неочищенного требуемого продукта (5,62 г, выход 96,4%), который применяли на следующем этапе без очистки.
Этап В: Получение (R)-N-(1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (220 мг, 0,616 ммоль) в DMF (5 мл) по капле добавили 2,4,6-трихлоробензоилхлорид (106 мкл, 0,677 ммоль) и триэтиламин (81,0 мг, 0,800 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавили в реакционную смесь 1-(2-(трет-бутил-дифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-5-амин (338 мг, 0,923 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 3 ч, а затем охладили до температуры окружающей среды. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта (201 мг, выход 46,3%). MS (apci) m/z=705,1 (M+H).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,17,21,25,26,29-октаазагексацикло[21,5,2,02,6,07,l2,0l6,20,026,30]триаконта-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-нонаен-22-она: Суспензию (R)-N-(1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-5-ил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (201 мг, 0,285 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (6 мл) запечатали и нагревали до 100°C в течение четырех часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток развели с помощью DCM (20 мл) и промыли насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл), водой (5 мл) и соляным раствором (5 мл). Органическую фазу сконцентрировали с получением неочищенного (R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, к которому добавили THF (20 мл), DEAD (53,9 мкл, 0,342 ммоль) и трифенилфосфин (89,8 мг, 0,342 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем сконцентрировали в вакууме. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 10% MeOH/DCM с получением указанного продукта (1,8 мг, выход 1,5%). MS (apci) m/z=435,3 (M+H).
Пример 39
Figure 00000072
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,19,21,25,26,29-гептаазагексацикло[21,5,2,02,6,07,l2,0l5,20,026,30]триаконта-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-декаен-22-он
Этап А: Получение 3-((трет-бутил-дифенилсилилокси)метил)пиридин-2-амина: К суспензии (2-аминопиридин-3-ил)метанола (2,19 г, 17,6 ммоль) и 1H-имидазола (6,00 г, 88,2 ммоль) в DMF (10 мл) по капле добавили трет-бутилхлородифенилсилан (5,49 мл, 21,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток развели в DCM (4,0 мл). Органическую фазу промыли с помощью 1 н HCl (10 мл), воды (10 мл) и соляного раствора (10 мл), а затем сконцентрировали с получением неочищенного продукта (6,03 г, выход 94,3%). MS (apci) m/z=363,1(M+H).
Этап В: Получение (6R)-9-фторо-13-окса-2,11,19,21,25,26,29-гептаазагексацикло[21,5,2,02,6,07,12,015,20,026,30]триаконта-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-декаен-22-она: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (303 мг, 0,848 ммоль) в DMF (5 мл) добавили триэтиламин (103 мг, 1,02 ммоль), после чего по капле добавили 2,4,6-трихлоробензоилхлорид (227 мг, 0,933 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов. Добавили 3-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пиридин-2-амин (369 мг, 1,02 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 60°C в течение 5 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 10% MeOH/DCM с получением (R)-N-(3-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, к которому добавили THF (5 мл) и TBAF (848 мкл, 0,848 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, затем реакцию остановили с помощью насыщенного раствора NH4Cl (1 мл), после чего сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(3-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, к которому добавили HCl (4 М в диоксане, 5 мл). Реакционную смесь запечатали и нагревали до 100°C в течение четырех часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток развели с помощью DCM (20 мл) и промыли органическую фазу насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл), водой (5 мл) и соляным раствором (5 мл). Органическую фазу сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (R)-N-(3-(хлорметил)пиридин-2-ил)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, к которому добавили DMF (10 мл) и Cs2CO3 (276 мг, 0,848 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 4 ч, затем охладили до температуры окружающей среды и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 10% MeOH/DCM с получением указанного продукта (8,0 мг, выход 2,2%). MS (apci) m/z=432,3 (M+H).
Пример 40
Figure 00000073
(6R)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-дион
Этап А: Получение 3-бромо-2.2-диметилпропан-1-амин гидробромида: Смесь 2-(3-бромо-2,2-диметилпропил)изоиндолин-1,3-диона (1,00 г, 3,38 ммоль) в 48% водном растворе HBr (10 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и отфильтровали образовавшийся осадок твердого вещества. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, к которому добавили толуол (3х) с образованием азеотропной смеси, а затем - ацетонитрил до формирования твердого осадка. Неочищенный материал растерли с диэтиловым эфиром и высушили при пониженном давлении с получением 3-бромо-2,2-диметилпропан-1-амингидробромида (0,816 г, 3,07 ммоль, выход 91,0%) (подтверждено 1Н-ЯМР и posapci-MS). Выделенный продукт применяли непосредственно, без дополнительной очистки.
Этап В: Получение (R)-N-(3-бромо-2,2-диметилпропил)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К раствору (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения В; 150 мг, 0,420 ммоль), EDCI (88,5 мг, 0,462 ммоль) и НОВТ-H2O (70,7 мг, 0,462 ммоль) в DMF (10 мл) добавили 3-бромо-2,2-диметилпропан-1-амингидробромид (124 мг, 0,504 ммоль), а затем - триэтиламин (55,2 мг, 0,546 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 50% EtOAc в гексанах с получением (R)-N-(3-бромо-2,2-диметилпропил)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (180 мг), к которому добавили HCl (5 мл, 4 М в диоксане). Реакционную смесь запечатали и нагревали до 90°C в течение 2 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 20% гексанами/EtOAc с получением требуемого продукта (130 мг, выход 63%).
Этап С: Получение (6R)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,17,11,02,6,020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона: К раствору (R)-N-(3-бромо-2,2-диметилпропил)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (30 мг, 0,061 ммоль) в THF (5 мл) по капле добавили 2-метилпропан-2-олат калия (153 мкл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение двух часов. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 10% MeOH/DCM с получением указанного продукта (15 мг, выход 60%). MS (apci) m/z=411,0 (M+H).
Пример 41
Figure 00000074
(4R,6R,15S)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-он
Этап А: Получение N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К суспензии (R)-5-(2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (способ получения D; 0,0339 г, 0,0946 ммоль) и HATU (0,0540 г, 0,142 ммоль) в DMF (0,5 мл) при 0°C добавили (S)-1-амино-3-хлоропропан-2-ол-гидрохлорид (пример 19, этап А; 0,0155 г, 0,142 ммоль; полученный согласно способу, описанному в публикации Org. Process Res. Dev. 2003, vol.7, p.533) и N,N-диизопропилэтиламин (0,0494 мл, 0,284 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь развели с помощью EtOAc (10 мл), промыли соляным раствором, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 0-20% MeOH/DCM с получением N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (в виде смеси цис- и транс-изомеров, 0,0407 г, выход 82,2%, чистота 86%). LC/MS (ES + apci) m/z=448,1 (M-H).
Этап В: Получение (4R,6R,15S)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]-гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она: Смесь N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-((R)-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (0,0407 г, 0,0778 ммоль) и Cs2CO3 (0,127 г, 0,389 ммоль) в DMF (3,6 мл) нагревали при 85°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 0-20% МеОН/EtOAc с получением неочищенного продукта. Неочищенный материал очистили с применением хиральной колоночной хроматографии (колонка Chiral Tech OD-H, 20% EtOH в гексанах). Выделение материала, имеющего время удерживания примерно 21,8 мин, позволило получить указанное соединение (0,0052 г, выход 16,2%). Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1Н-ЯМР NOE. LC/MS (ES + apci) m/z=414,1 (М+Н).
Пример 41-В
Figure 00000075
(4R,6S,15S)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-l8-он
Указанное в заголовке соединение выделяли при хиральном разделении, описанном в примере 41, из фракций, имевших время удерживания примерно 30,6 мин, с получением 5,4 мг (выход 16,8%) соединения, которое, возможно, было выделено совместно с энантиомером и/или одним или несколькимиболее диастереомерами. Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1Н-ЯМР NOE, LC/MS (ES + apci) m/z=414,1 (М+Н).
Пример 42
Figure 00000076
(4R,6R)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 41, взяв 3-хлоропропан-1-амингадрохлорид вместо (S)-1-амино-3-хлоропропан-2-ол-гидрохлорида на этапе А: 13,8 мг (выход 16%; колонка Chiral Tech OD-H, 20% EtOH в гексанах, время удерживания примерно 17,2 мин). Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1Н-ЯМР NOE. LC/MS (ES + apci) m/z=398,1 (M+H).
Пример 42-В
Figure 00000077
(4R,6S)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-l8-он
Указанное в заголовке соединение получали при хиральном разделении, описанном в примере 42, отбирая фракции, имевшие время удерживания примерно 26,2 мин (21,1 мг, выход 24,5%), соединение, возможно, было выделено совместно с энантиомером и/или одним или более диастереомерами. Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1Н-ЯМР NOE. LC/MS (ES + apci) m/z=398,1 (M+H).
Пример 43
Figure 00000078
(4R,6R)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 41, взяв 2-хлороэтиламина гидрохлорид вместо (S)-1-амино-3-хлоропропан-2-олгидрохлорида на этапе А. Указанное в заголовке соединение очистили на колонке Chiral Tech OJ-H, 20% EtOH в гексанах, отбирая фракции со временем удерживания примерно 15,7 мин (10,7 мг, выход 14,2%). Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1H-ЯМР NOE. LC/MS (ES + apci) m/z=384,1 (M+H).
Пример 43-В
Figure 00000079
(4R,6S)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16,5,2,02,6,07,12,021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-он
Указанное в заголовке соединение выделяли при хиральном разделении, описанном в примере 43, отбирая фракции, имевшие время удерживания примерно 21,3 мин (15,9 мг, выход 21,1%), соединение, возможно, было выделено совместно с энантиомером и/или одним или более диастереомерами. Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1Н-ЯМР NOE, LC/MS (ES + apci) m/z=384,1 (M+H).
Пример 44
Figure 00000080
(4R,6R,15R)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 41, взяв (R)-1-амино-3-хлоропропан-2-ол гидрохлорид (полученный в соответствии со способом, описанным в примере 19, этап А, с применением (R)-2-(хлорметил)оксирана) вместо (S)-1-амино-3-хлоропропан-2-олгидрохлорида на этапе А. Неочищенный материал очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию от CH2Cl2 до NH4OH:MeOH:CH2Cl2 (0,5:5:95) (4 прогона). Фракции, содержавшие элюировавшееся раньше всех соединение собрали с получением 12 мг (выход 10,9%) требуемого материала. Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1Н-ЯМР NOE. LC/MS (ES + apci) m/z=414,0(M+H).
Пример 44-В
Figure 00000081
(4R,6S,15R)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19,(26),20,23-гептаен-18-он
Указанное в заголовке соединение выделяли во время очистки, описанной в примере 44. Фракции, содержавшие элюировавшееся на более позднем этапе соединение, собрали с получением 15 мг (выход 13,6%) указанного в заголовке соединения, которое, возможно, было выделено совместно с энантиомером и/или одним или более диастереомерами. Стереохимия указанного в заголовке соединения была подтверждена с помощью эксперимента 1Н-ЯМР NOE, LC/MS (ES + apci) m/z=414,1 (М+Н).
Пример 45
Figure 00000082
Диастереомер 1 и диастереомер 2 (15S)-4,4,9-трифторо-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,,19(26),20,23-гептаен-18-она
Этап А: Получение (R)-5-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-3-ол-гидрохлорида: К раствору (R)-трет-бутил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-карбоксилата (1,01 г, 2,37 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C добавили 4 М HCl в диоксане (5,93 мл, 23,7 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 8 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растерли с диэтиловым эфиром. Полученные в результате твердые вещества отфильтровали и высушили при пониженном давлении с получением (R)-5-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-3-ол-гидрохлорида (0,577 г, 2,33 ммоль, выход 98,2%). MS (APCIapci) m/z=212,0 (M+H).
Этап В: Получение (R)-этил 5-(2-(5-фторо-2-метоксиФенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К суспензии этил-5-гидроксипиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,541 г, 2,61 ммоль) и ВОР-реагента (1,57 г, 3,56 ммоль) в DMF/CH2Cl2 (3 мл/3 мл) при 0°C добавили (R)-5-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-3-ол-гидрохлорид (0,588 г, 2,37 ммоль), а потом - DIEA (1,66 мл, 9,50 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который еще раз разбавили с помощью EtOAc (30 мл). Органическую фазу промыли с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3, затем - соляного раствора, высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от CH2Cl2 до 5% МеОН в CH2Cl2 с получением (R)-этил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,735 г, 1,84 ммоль, выход 77,3%). LC/MS (ES + apci) m/z=401,1 (M+H).
Этап С: Получение этил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-оксопирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К суспензии Десс-Мартин перйодинана (0,233 г, 0,549 ммоль) в CH2Cl2 (2,2 мл) при 0°C добавили раствор (R)-этил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,200 г, 0,499 ммоль) в CH2Cl2 (1,5 мл). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до 0°C и остановили реакцию насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл), содержащим Na2S2O3 (0,608 г, 3,85 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу отделили, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), затем - соляным раствором (10 мл), высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением этил-5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-оксопирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,164 г, выход 82,4%). LC/MS (ES+apci) m/z=399,1 (M+H).
Этап D: Получение этил-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата: К раствору этил-5-(2-(5-фторо-2-метоксифенил)-4-оксопирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,162 г, 0,407 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавили раствор трифторида бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (0,134 мл, 0,691 ммоль), а затем - EtOH (0,00475 мл, 0,0813 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор NaHCO3 (6 мл) и провели экстракцию с помощью CH2Cl2 (2×10 мл). Объединенные органические фазы высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили с применением колоночной хроматографии на силикагеле, проводя элюцию 0-50% EtOAc/гексанами с получением этил-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,126 г, выход 65,6%). MS (apci) m/z=420,9 (M+H).
Этап Е: Получение 5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты: К раствору этил-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-метоксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (0,126 г, 0,267 ммоль) в CH2Cl2 (1,3 мл) при 0°C добавили 1 М BBr3 в CH2Cl2 (1,50 мл, 1,50 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь развели с помощью CH2Cl2 (5 мл) и вылили в смесь льда и насыщенного водного раствора NaHCO3 (3 мл). Затем водную фазу подкислили примерно до рН3 с помощью 1 н водного раствора HCl. Провели экстракцию водной фазы с помощью CH2Cl2 (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением смеси этил-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пирим идин-3-карбоксилата и 5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты. Эту смесь растворили в MeOH-THF (0,25 мл/0,75 мл) при температуре окружающей среды и добавили 2 н водный раствор LiOH (0,667 мл, 1,33 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 50°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и сконцентрировали при пониженном давлении для удаления органических растворителей. Остаток разбавили с помощью 5 мл EtOAc и подкислили до рН3-4 с помощью 6 н водного раствора HCl при перемешивании. Органическую фазу отделили и провели экстракцию кислой водной фазы с помощью EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические фазы высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением 5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (0,094 г, выход 93,1%). MS (apci) m/z=378,9 (M+H).
Этап F: Получение N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ид)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида: К смеси 5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (0,047 г, 0,124 ммоль) и НОВТ (0,0252 г, 0,186 ммоль) в DMF (1 мл) при температуре окружающей среды добавили EDCI (0,0357 г, 0,186 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. К этой смеси добавили (S)-1-амино-3-хлоропропан-2-ол гидрохлорид (пример 19, этап А; 0,0218 г, 0,149 ммоль), а затем - DIEA (0,0656 мл, 0,373 ммоль) при температуре окружающей среды. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавили с помощью EtOAc (10 мл), и органическую фазу промыли с помощью смеси 1:1 соляного раствора и воды. Провели отделение водной фазы и ее экстракцию с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли с помощью смеси 1:1 соляного раствора и воды (15 мл) и объединили с органической фазой, полученной ранее. Органическую фазу высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (0,061 г, выход 105%). LC/MS (ES + apci) m/z=468,1 (M-H).
Этап G: Получение диастереомеров 1 и 2 (15S)-4,4,9-трифторо-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17,5,2,02,6,07,l2,022,26]гексакоза-1(25),7,(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она: Смесь N-((S)-3-хлоро-2-гидроксипропил)-5-(4,4-дифторо-2-(5-фторо-2-гидроксифенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (0,060 г, 0,128 ммоль) и Cs2CO3 (0,208 г, 0,639 ммоль) в DMF (6,4 мл) нагревали при 85°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от (CH2Cl2 до NH4OH:MeOH:CH2Cl2 = 0,5:5:95) с получением смеси диастереомеров. Выделенные диастереомеры дополнительно очистили с применением хиральной колоночной хроматографии (колонка Chiral Tech OD-H, 20% EtOH в гексанах). Фракции, имевшие время удерживания примерно 17,1 мин, отделили с получением указанного в названии соединения, обозначенного как диастереомер 1 (11 мг, выход 20%; MS (apci) m/z=434,2 (M+H). Фракции, имевшие время удерживания примерно 21,0 мин, отделили с получением указанного в названии соединения, обозначенного как диастереомер 2 (13 мг, выход 24%); MS (apci) m/z=434,2 (M+H).

Claims (73)

1. Соединение общей Формулы I
Figure 00000083

или его фармацевтически приемлемые соли, где
кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры
Figure 00000084

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к кольцу В, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
X является N или СН;
Y является Н или F;
R1 является Н или галогеном;
кольцо В выбрано из колец В-1 и В-2, имеющих структуры
Figure 00000085

где волнистая линия, обозначенная 3, указывает точку присоединения к кольцу А, а волнистая линия, обозначенная 4, указывает точку присоединения к пиразоло[1,5-а]пиримидиновому кольцу Формулы I;
W является О, NH или СН2, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является СН2;
m является 0, 1 или 2;
D является углеродом, R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН), и R3 и R3a независимо являются Н или (1-3С)алкилом, или
D является углеродом или азотом, R2 и R3 отсутствуют, a R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома кольца;
Z является *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н или (1-6С)алкилом;
R4b является Н, (1-6С)алкилом, ((1-6С)алкил)С(О)-, НОСН2С(O)-, ((1-6С)алкил)сульфонилом, НО2ССН2- или ((1-6С)алкил)NH(СО)-; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН или (1-6С)алкилом.
2. Соединение по п. 1, имеющее общую Формулу
Figure 00000086

или его фармацевтически приемлемая соль, где
кольцо А выбрано из колец А-1, А-2 и А-3, имеющих структуры
Figure 00000087

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу в Формуле I, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает на точку присоединения кольца А к W;
X является N или СН;
Y является Н или F;
R1 является Н или галогеном;
W является О, NH или СН2, при этом, когда кольцо А является А-2, то W является СН2;
m является 0, 1 или 2;
R2 и R2a независимо являются Н, F или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН;
R3 является Н или (1-3С)алкилом;
Z является *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- или *-ОС(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н или (1-6С)алкилом;
R4b является Н, (1-6С)алкилом, (1-6Салкил)С(О)-, НОСН2С(O)-, (1-6Салкил)сульфонилом, HO2CCH2- или (1-6Салкил)NH(СО)-; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН или (1-6С)алкилом.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором кольцо А является кольцом А-1, имеющим структуру
Figure 00000088
4. Соединение по п. 3, где X является СН.
5. Соединение по п. 3, где X является N.
6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором кольцо А является кольцом А-3, имеющим структуру
Figure 00000089
7. Соединение по п. 1, в котором W является О.
8. Соединение по п. 1, в котором W является NH.
9. Соединение по п. 1, в котором W является СН2.
10. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором кольцо А является кольцом А-2, имеющим структуру
Figure 00000090
11. Соединение по п. 1, в котором Y является F.
12. Соединение по п. 1, в котором Y является Н.
13. Соединение по п. 1, в котором R1 является Н.
14. Соединение по п. 1, в котором R1 является галогеном.
15. Соединение по п. 14, в котором R1 является фтором.
16. Соединение по п. 1, в котором Z является *-NR4aC(=O)-.
17. Соединение по п. 16, в котором R4a является водородом.
18. Соединение по п. 16, в котором R4a является (1-6С)алкилом.
19. Соединение по п. 1, в котором Z является *-ONHC(=O)-.
20. Соединение по п. 1, в котором Z является *-NR4bCH2-.
21. Соединение по п. 20, в котором R4b является Н.
22. Соединение по п. 20, в котором R4b является (1-6С)алкилом.
23. Соединение по п. 20, в котором R4b выбран из ((1-6С)алкил)С(О)- и HOCH2C(О)-.
24. Соединение по п. 23, в котором R4b является ((1-6С)алкил)С(О)-.
25. Соединение по п. 20, в котором R4b является ((1-6С)алкил)сульфонилом.
26. Соединение по п. 20, в котором R4b является НО2ССН2-.
27. Соединение по п. 20, в котором R4b является ((1-6С)алкил)NH(СО)-.
28. Соединение по п. 1, в котором D является углеродом, R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН), и R3 и R3a независимо являются Н или (1-3С)алкилом.
29. Соединение по п. 1, в котором R2 и R2a каждый является водородом.
30. Соединение по п. 1, в котором R2 и R2a каждый является фтором.
31. Соединение по п. 1, в котором R2 является водородом и R2a является фтором.
32. Соединение по п. 1, в котором R2 является водородом и R2a является ОН.
33. Соединение по п. 1, в котором R2 является Н и R2a является метилом, или R2 и R2a оба являются метилом.
34. Соединение по п. 1, в котором:
R3 и R3a являются Н; или
R3a является метилом и R3 является Н; или
R3a и R3 оба являются метилом.
35. Соединение по п. 1, в котором D является углеродом или азотом, R2 и R3 отсутствуют, a R2a и R3a вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома.
36. Соединение по п. 1, в котором кольцо В является кольцом В-1
Figure 00000091
и
R5 и R6 независимо являются Н, F, ОН, метилом или этилом.
37. Соединение по п. 36, в котором R5 является водородом и R6 является Н, F, ОН, метилом или этилом.
38. Соединение по п. 37, в котором R6 является Н.
39. Соединение по п. 1, в котором кольцо В является кольцом В-2
Figure 00000092
40. Соединение по п. 1, в котором m является 0.
41. Соединение по п. 1, в котором m является 1.
42. Соединение по п. 1, в котором m является 2.
43. Соединение по п. 1, имеющее абсолютную конфигурацию 1-а
Figure 00000093
44. Соединение по п. 1, имеющее абсолютную конфигурацию 1-b
Figure 00000094
.
45. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора Trk, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения Формулы I по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
46. Способ лечения заболевания или нарушения, ассоциированного со сверхэкспрессией, активацией, амплификацией и/или мутацией Trk и выбранного из группы, состоящей из боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративного заболевания и инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по любому из пп. 1-44 или его фармацевтически приемлемой соли.
47. Способ по п. 46, в котором заболевание или нарушение является болью.
48. Соединение Формулы I, как оно определено в любом из пп. 1-44, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для изготовления медикаментозного средства для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со сверхэкспрессией, активацией, амплификацией и/или мутацией Trk и выбранного из группы, состоящей из боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративного заболевания и инфекции Trypanosoma cruzi.
49. Способ получения соединения по п. 1, в котором Z является *-NHC(=О)-, включающий:
циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу II
Figure 00000095
,
где Р1 является Н или группой, защищающей карбоксигруппу, а А, В, R2, R2a, R3, R3a, W, D и m определены, как в п. 1, в присутствии реагента, способствующего реакции связывания, и основания; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
50. Способ по п. 49, в котором соединение формулы II представляет собой соединение, имеющее Формулу V
Figure 00000096

в которой А, В, R2, R2a, R3, R3a, W, D и m определены, как в п. 1.
51. Способ получения соединения по п. 1, в котором W является О, кольцо А имеет формулу А-1
Figure 00000097

X является N, включающий
(б) циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу III
Figure 00000098
,
где n является 1, 2, 3 или 4, L1 является уходящей группой или атомом, а В, R1, R2, R2a, R3, R3a, и n определены, как в п. 1, в присутствии основания; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
52. Способ получения соединения по п. 1, в котором W является СН2, а кольцо А имеет формулу А-2
Figure 00000099

включающий:
(в) циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу IV
Figure 00000100
,
где L2 является уходящей группой или атомом, а В, R2, R2a, R3, R3a, и m определены, как в п. 1, в присутствии основания; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
53. Способ получения соединения по п. 1, в котором Z является *-NHCH2-, включающий:
(д) циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу VI
Figure 00000101
,
в которой А, В, R2, R2a, R3, R3a, W, D и m определены, как в п. 1, в присутствии восстанавливающего агента; или
(е) циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу VII
Figure 00000102
,
в которой А, В, R2, R2a, R3, R3a, W, D и m определены, как в п. 1, в присутствии трифенилфосфина; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
54. Способ получения соединения по п. 1, в котором Z является *-NR4bCH2- и R4b является (1-6Салкил)С(О)-, HOCH2C(O)- или (1-6Салкил)сульфонилом, включающий:
(ж) реакцию связывания соответствующего соединения, имеющего Формулу VIII
Figure 00000103
,
в которой А, В, R2, R2a, R3, R3a, W, D и m определены, как в п. 1, с реагентом, имеющим формулу (1-6Салкил)С(O)-L3, HOCH2C(O)-L3 или (1-6Салкил)(SO2)-L3, соответственно, где L3 является уходящим атомом, в присутствии основания; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
55. Способ получения соединения по п. 1, в котором Z является *-NR4bCH2- и R4b является (1-6Салкил)NHC(O)-, включающий:
(з) проведение реакции соединения, имеющего Формулу VIII
Figure 00000104
,
в которой А, В, R2, R2a, R3, R3a, W, D и m определены. как в п. 1, с реагентом, имеющим формулу (1-6Салкил)N=C=O, в присутствии основания; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
56. Способ получения соединения по п. 1, в котором R2 является F, a R2a является Н, включающий:
(и) проведение реакции соответствующего соединения, имеющего Формулу IX
Figure 00000105
,
в которой А, В, R3, R3a, W, D и m определены, как в п. 1, с фторирующим реагентом; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
57. Способ получения соединения по п. 1, в котором W является О, кольцо А имеет формулу А-1
Figure 00000106

X является СН, включающий:
(к) циклизацию соответствующего соединения, имеющего Формулу X
Figure 00000107

где n является 1, 2, 3 или 4, L1 является уходящей группой или атомом, а В, R1, R2, R2a, R3, R3a, Y, D и n определены. как в п. 1 в присутствии основания; и
удаление, при необходимости, любых защитных групп и, необязательно, получение фармацевтически приемлемых солей этих соединений.
58. Способ по любому из пп. 49-57, в котором:
кольцо В является кольцом В-1, имеющим структуру
Figure 00000108

D является углеродом;
R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН, при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН; и
R3 и R3a независимо являются Н или (1-3С)алкилом.
59. Соединение, выбранное из:
(6R)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R,13S)-9-фторо-13-гидрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R,15R)-9-фторо-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R,13R)-9-фторо-13-гидрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептаен-19-она;
(6R)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]гексакоза-1(24),7,9,18(25),19,22-гексаен-17,26-диона;
(6R)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фторо-2,11,13,17,21,22,25-гептаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фторо-14-окса-2,11,18,19,22-пентаазапентацикло[14.5.2.17,11.02,6.019,23]тетракоза-1(22),7,9,16(23),17,20-гексаен-15,24-диона;
(6R)-9-фторо-13,16-диокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R,13R)-9,13-дифторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R)-9-фторо-17-метил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена;
1-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-ил]этан-1-она;
1-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-ил]-2-гидроксиэтан-1-она;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаена;
(6R)-9-фторо-16-метансульфонил-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаена;
2-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-ил]уксусной кислоты;
(6R)-9-фторо-17-метансульфонил-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаена;
(6R)-N-этил-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-17-карбоксамида;
(6R)-N-этил-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-16-карбоксамида;
(6S)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-3,18-диона;
(6S)-9-фторо-4,13-диокса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-гептаен-3,17-диона;
(6R)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фторо-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R,13R)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R,13S)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R)-9-фторо-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(6R)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,17,21,25,26,29-октаазагексацикло[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]триаконта-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-нонаен-22-она;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,19,21,25,26,29-гептаазагексацикло[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]триаконта-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-декаен-22-она;
(6R)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(4R,6R,15S)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(4R,6S,15S)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(4R,6R)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(4R,6S)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(4R,6R)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(4R,6S)-9-фторо-4-гидрокси-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(4R,6R,15R)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она;
(4R,6S,15R)-9-фторо-4,15-дигидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она; и
диастереомеров 1 или 2 (15S)-4,4,9-трифторо-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаен-18-она.
60. Соединение по п. 48, в котором заболевание или расстройство является злокачественным онкологическим заболеванием.
61. Соединение по п. 48, в котором заболевание или расстройство опосредуется тропомиозин-связанными киназами (TrK).
62. Соединение по п. 48, в котором заболевание или расстройство является злокачественным онкологическим заболеванием, опосредуемым TrK.
63. Соединение по п. 1, описываемое общей формулой
Figure 00000109

в которой:
кольцо А выбрано из колец А-1 и А-2, имеющих структуры
Figure 00000110

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
X является N;
Y является F;
R1 является Н;
W является О или СН2;
m является 0 или 1;
R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН);
R3 является Н или (1-3С)алкилом;
Z является *-NR4aC(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н или (1-6С)алкилом; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН или (1-6С)алкилом,
или его фармацевтически приемлемая соль.
64. Соединение по п. 1, описываемое общей формулой
Figure 00000111

в которой:
кольцо А имеет структуру
Figure 00000112

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
X является N;
Y является F;
R1 является Н;
W является О или CH2;
m является 0 или 1;
R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3 С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН);
R3 является Н или (1-3 С)алкилом;
Z является *-NR4aC(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН или (1-6С)алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
65. Соединение по п. 1, описываемое общей формулой
Figure 00000113
,
в которой:
кольцо А имеет структуру
Figure 00000114

где волнистая линия, обозначенная 1, указывает точку присоединения кольца А к пирролидиновому кольцу, а волнистая линия, обозначенная 2, указывает точку присоединения кольца А к W;
Y является F;
R1 является Н;
W является СН2;
m является 0 или 1;
R2 и R2a независимо являются Н, F, (1-3С)алкилом или ОН (при условии, что R2 и R2a не являются одновременно ОН);
R3 является Н или метилом;
Z является *-NR4aC(=O)-, где звездочка указывает точку присоединения Z к содержащему углерод R3;
R4a является Н; и
R5 и R6 независимо являются Н, галогеном, ОН или (1-6С)алкилом;
или его фармацевтически приемлемая соль.
66. Соединение по п. 63, выбранное из:
(6R)-9-фтор-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R,13R)-9,13-дифтор-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R,13R)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентактоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона; и
(6R)-9-фтор-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-диона.
67. Соединение по п. 63, выбранное из:
(6R)-9-фтор-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаен-17-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она; и
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаен-18-она.
68. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора Trk, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 63-67 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
69. Соединение по любому из пп. 63-67, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для изготовления медикаментозного средства для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного со сверхэкспрессией, активацией, амплификацией и/или мутацией Trk и выбранного из группы, состоящей из боли, злокачественного онкологического заболевания, воспаления, нейродегенеративного заболевания и инфекции Trypanosoma cruzi.
70. Соединение по п. 69, в котором заболевание или расстройство является злокачественным онкологическим заболеванием.
71. Соединение по п. 69, в котором заболевание или расстройство является болью.
72. Соединение по п. 69, в котором заболевание или расстройство опосредуется тропомиозин-связанными киназами (TrK).
73. Соединение по п. 72, в котором заболевание или расстройство является злокачественным онкологическим заболеванием, опосредуемым TrK.
RU2012155278/04A 2010-05-20 2011-05-13 Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk RU2594742C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34676710P 2010-05-20 2010-05-20
US61/346,767 2010-05-20
US201061426716P 2010-12-23 2010-12-23
US61/426,716 2010-12-23
PCT/US2011/036452 WO2011146336A1 (en) 2010-05-20 2011-05-13 Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016128920A Division RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2011-05-13 Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012155278A RU2012155278A (ru) 2014-06-27
RU2594742C2 true RU2594742C2 (ru) 2016-08-20

Family

ID=44280661

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016128920A RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2011-05-13 Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
RU2012155278/04A RU2594742C2 (ru) 2010-05-20 2011-05-13 Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016128920A RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2011-05-13 Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk

Country Status (34)

Country Link
US (8) US8933084B2 (ru)
EP (4) EP3205654B1 (ru)
JP (5) JP5832527B2 (ru)
KR (4) KR102132405B1 (ru)
CN (3) CN105693720B (ru)
AR (1) AR081919A1 (ru)
AU (4) AU2011256380C1 (ru)
BR (2) BR112012029405B1 (ru)
CA (1) CA2800079C (ru)
CL (1) CL2012003227A1 (ru)
CO (1) CO6660502A2 (ru)
CR (1) CR20170098A (ru)
CY (2) CY1119345T1 (ru)
DK (2) DK2918588T3 (ru)
ES (3) ES2628418T3 (ru)
HK (2) HK1181756A1 (ru)
HR (2) HRP20171140T1 (ru)
HU (2) HUE035337T2 (ru)
IL (2) IL223094B (ru)
LT (2) LT3205654T (ru)
ME (1) ME03376B (ru)
MX (3) MX365251B (ru)
MY (1) MY191934A (ru)
NZ (1) NZ604708A (ru)
PH (1) PH12015500190A1 (ru)
PL (2) PL2918588T3 (ru)
PT (2) PT3205654T (ru)
RS (1) RS58537B1 (ru)
RU (2) RU2735545C2 (ru)
SG (3) SG10201506591TA (ru)
SI (2) SI2918588T1 (ru)
TW (4) TWI516493B (ru)
UY (1) UY33395A (ru)
WO (1) WO2011146336A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2708674C2 (ru) * 2014-12-15 2019-12-11 СиЭмДжи ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk
RU2778294C2 (ru) * 2018-03-28 2022-08-17 Фочон Байосайенсис, Лтд. Макроциклические соединения как ингибиторы киназ trk

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
BRPI0919873B8 (pt) 2008-10-22 2021-05-25 Array Biopharma Inc compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
AU2012256237B2 (en) 2011-05-13 2017-01-05 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors
LT2822953T (lt) * 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
HUE031557T2 (en) 2012-11-13 2017-07-28 Array Biopharma Inc Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
HUE038512T2 (hu) 2012-11-13 2018-10-29 Array Biopharma Inc N-pirrolidinil-, N'-pirazolil-karbamid, tiokarbamid, guanidin és cianoguanidin vegyületek mint TrkA kináz inhibitorok
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
HRP20221518T1 (hr) * 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
PL3154959T3 (pl) 2014-05-15 2019-12-31 Array Biopharma, Inc. 1-((3S,4R)-4-(3-Fluorofenylo)-1-(2-metoksyetylo)pirolidyn-3-ylo)-3-(4-metylo-3- (2- metylopirymidyn-5-ylo)-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo)-mocznik jako inhibitor kinazy TrkA
TWI688567B (zh) * 2014-09-11 2020-03-21 美商特普醫葯公司 作為蛋白質激酶之調節劑的二芳基巨環
BR112017005299A2 (pt) * 2014-09-17 2017-12-12 Ipsen Pharma Sas inibidores de lrrk2 cinase macrocíclicos
JP6736545B2 (ja) * 2014-09-17 2020-08-05 オンコデザイン エス.ア. 大環状rip2キナーゼ阻害剤
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
US9708350B2 (en) 2014-12-04 2017-07-18 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end, polymerization initiator for use in the same, and alcohol compound as raw material for the polymerization initiator
JP6460937B2 (ja) * 2014-12-04 2019-01-30 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法
US10377775B2 (en) 2014-12-04 2019-08-13 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end
WO2016116900A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Gvk Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
EP3303631A1 (en) * 2015-06-01 2018-04-11 Loxo Oncology Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
MX2017017097A (es) * 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PT3319969T (pt) * 2015-07-06 2024-06-17 Turning Point Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
RU2020123800A (ru) * 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
WO2017049383A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Cyclenium Pharma Inc. Libraries of heteroaryl-containing macrocyclic compounds and methods of making and using the same
EP3368039A1 (en) * 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP3439663B1 (en) 2016-04-04 2024-07-17 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
BR112019001607A2 (pt) * 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) * 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JOP20190213A1 (ar) * 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
WO2018232506A1 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Cyclenium Pharma Inc. MACROCYCLIC COMPOUND LIBRARIES CONTAINING PYRIDINE AND METHODS FOR PREPARING AND USING SAME
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
PL3674307T3 (pl) 2017-08-23 2023-11-27 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Związek makrocykliczny zawierający ugrupowanie aminopirazolu i pirymidyny oraz kompozycja farmaceutyczna i i ch zastosowanie
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
MA50456A (fr) * 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
TW201927790A (zh) * 2017-11-10 2019-07-16 美商安捷克斯製藥公司 作為trk激酶抑制劑之巨環化合物及其用途
MX2020006490A (es) 2017-12-19 2020-08-17 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades.
WO2019120194A1 (zh) 2017-12-22 2019-06-27 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途
WO2019120267A1 (zh) * 2017-12-22 2019-06-27 成都先导药物开发股份有限公司 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2019144885A1 (zh) * 2018-01-23 2019-08-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物
TW201932472A (zh) * 2018-01-30 2019-08-16 大陸商上海吉倍生物技術有限公司 具有大環分子結構的化合物及其用途
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
JP7323748B2 (ja) * 2018-02-28 2023-08-09 ナンジン ザイミン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ピラゾロピリミジン誘導体及びその使用
JP7294677B2 (ja) * 2018-03-14 2023-06-20 フォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド TRKキナーゼ阻害剤としての置換(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物及び置換(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物
AU2019241260B2 (en) * 2018-03-28 2022-06-16 Fochon Biosciences, Ltd. Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors
CA3095366A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
JP7092405B2 (ja) * 2018-04-16 2022-06-28 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジ(ヘテロ)アリール大環状化合物
EP3786167B1 (en) * 2018-04-25 2024-08-21 Primegene (Beijing) Co., Ltd. Diaryl macrocyclic compound and pharmaceutical composition, and use thereof
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN110577532B (zh) * 2018-06-08 2022-06-03 江苏威凯尔医药科技有限公司 原肌球蛋白受体激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2019233461A1 (zh) * 2018-06-08 2019-12-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 原肌球蛋白受体激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN110627812B (zh) * 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN112955453B (zh) * 2018-09-29 2022-04-19 山东绿叶制药有限公司 作为选择性Trk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物
AU2019364336B2 (en) 2018-10-22 2023-11-16 Alumis Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN113166155A (zh) 2018-11-09 2021-07-23 山东轩竹医药科技有限公司 大环类酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111253402B (zh) * 2018-11-30 2021-08-03 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种trk激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US20220177477A1 (en) 2019-03-19 2022-06-09 Central China Normal University Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
CA3134814A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Ventyx Biosciences, Inc. Tyk2 pseudokinase ligands
CN113727984B (zh) * 2019-05-21 2024-03-15 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
CN113773335A (zh) * 2019-06-21 2021-12-10 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN114258394B (zh) * 2019-08-28 2024-04-23 南京再明医药有限公司 一种致癌性融合激酶抑制剂的晶型及其应用
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
WO2021083345A1 (zh) * 2019-10-30 2021-05-06 先声药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法及其中间体
AU2020378345A1 (en) 2019-11-08 2022-06-02 Ventyx Biosciences, Inc. TYK2 pseudokinase ligands
WO2021098703A1 (zh) * 2019-11-18 2021-05-27 南京明德新药研发有限公司 作为高选择性ros1抑制剂的化合物及其应用
KR20220113771A (ko) * 2019-12-13 2022-08-16 시노허브 파마슈티컬 씨오., 엘티디 마크로사이클릭 구조를 갖는 불소-함유 헤테로사이클릭 유도체 및 이의 용도
CN113004305B (zh) * 2019-12-19 2024-04-09 赛诺哈勃药业(成都)有限公司 大环化合物及其制备方法和用途
EP4148055A4 (en) 2020-05-08 2023-10-11 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. CRYSTAL FORM OF A MACROCYCLIC TYROSINE KINASE INHIBITOR AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
CN114073704B (zh) * 2020-08-14 2023-08-11 赛诺哈勃药业(成都)有限公司 具有大环结构的含氟并杂环衍生物的应用
CN112174982A (zh) * 2020-09-10 2021-01-05 上海希迈医药科技有限公司 一种洛普替尼晶型及其制备方法
CN111875620B (zh) * 2020-09-28 2020-12-11 上海美迪西生物医药股份有限公司 吡唑并嘧啶类大环衍生物及其应用
US20240092759A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-21 Yale University Non-Covalent Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2 and Methods of Use
CN116888125B (zh) * 2021-04-07 2024-04-12 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Tyk2抑制剂及其用途
WO2022242688A1 (zh) * 2021-05-18 2022-11-24 广州嘉越医药科技有限公司 一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法
CN115884776B (zh) * 2021-06-15 2024-07-23 中国医药研究开发中心有限公司 杂环大环化合物及其医药用途
WO2023025141A1 (zh) * 2021-08-23 2023-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 含有氨基的大环化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途
CN113582994B (zh) * 2021-09-28 2022-02-11 北京鑫开元医药科技有限公司 具有trk激酶抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途
WO2023133375A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and use as kinase inhibitors
WO2023208244A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 大环类化合物及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2247126C2 (ru) * 1999-04-06 2005-02-27 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХЕЙМ (Канада) ЛТД. Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита c
EA200600498A1 (ru) * 2003-09-22 2006-10-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Макроциклические пептиды, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса гепатита с
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
RU2357967C2 (ru) * 2002-09-16 2009-06-10 Глаксо Груп Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ)
WO2010048314A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
RU2481340C2 (ru) * 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv

Family Cites Families (318)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US755047A (en) * 1902-03-17 1904-03-22 Alexander Roth Robertson Bottle-seal.
EP0009517A1 (en) 1978-10-04 1980-04-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Vaginal contraceptive
NZ336428A (en) 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
CN1163509C (zh) 1996-05-08 2004-08-25 拜奥根有限公司 刺激神经和肾生长的RET配体(RetL)
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
JP3898296B2 (ja) 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
AU7079998A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
AU7103900A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Biogen, Inc. Ret ligand 5 (retl5) compositions and uses thereof
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
NZ523105A (en) 2000-06-22 2004-07-30 Genentech Inc Agonist anti-trk-C monoclonal antibodies
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
CN101653604A (zh) 2001-05-30 2010-02-24 基因技术股份有限公司 抗ngf抗体用于治疗各种疾病
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
WO2003091256A1 (fr) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2493000A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
JP4024624B2 (ja) 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2003298942A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2004082458A2 (en) 2003-02-21 2004-09-30 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体
EP1608652A1 (en) 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
CN1795206A (zh) 2003-04-28 2006-06-28 株式会社嘉尔药物 半乳糖凝集素-9诱导因子
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
GEP20196963B (en) 2003-07-15 2019-04-10 Inc Amgen Human anti-ngf neutralizing antibodies as selective ngf pathway inhibitors
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
KR20060117329A (ko) 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1h-이미다조퀴놀린 유도체
EP1689376A2 (en) 2003-11-28 2006-08-16 Novartis AG Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
CA2549869C (en) * 2003-12-18 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
PE20051089A1 (es) 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
UA91677C2 (ru) 2004-03-30 2010-08-25 Интермюн, Инк. Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации
EP2329902A1 (en) 2004-06-25 2011-06-08 Mitsubishi Materials Corporation Metal colloid particles, metal colloid and use of the colloid
US7465726B2 (en) 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
WO2007011410A1 (en) 2004-10-29 2007-01-25 North Carolina State University Production of an asporogenic strain of bacillus licheniformis and its use for the production of keratinase
US7452847B2 (en) 2004-11-02 2008-11-18 Ricoh Company, Ltd. Reversible thermosensitive recording medium, reversible thermosensitive recording label, reversible thermosensitive recording device, image processing apparatus, and image processing method
CA2586375A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Juan-Miguel Jimenez Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1853602B1 (en) 2005-02-16 2010-07-14 AstraZeneca AB Chemical compounds
CN101119996A (zh) 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
CN101257948A (zh) 2005-02-18 2008-09-03 阿特努奥恩公司 嘧啶并二氮䓬衍生物及吲哚并蝶啶化合物
PL1869049T3 (pl) * 2005-03-21 2009-07-31 Lilly Co Eli Związki imidazopirydazyny
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1874731A4 (en) 2005-04-15 2009-08-05 Cylene Pharmaceuticals Inc CHINOBENZOXAZINANALOGA AND METHOD FOR THE APPLICATION
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
US20100047777A1 (en) 2005-05-26 2010-02-25 The Johns Hopkins University Methods for identifying mutations in coding and non-coding dna
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
CN101233129A (zh) 2005-05-31 2008-07-30 普法尔家族联合企业(1996.7.9) 取代的联芳杂环衍生物作为蛋白激酶抑制剂治疗癌症及其他疾病
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
US20090148407A1 (en) * 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Lck阻害剤としての縮合複素環
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
AU2006283592A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
RS53195B2 (sr) 2005-08-25 2018-08-31 Creabilis Therapeutics Spa Polimerni konjugati k-252a i njihovi derivati
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
WO2007044407A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolo (1 , 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors
JP5152922B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
WO2007057782A2 (en) 2005-10-11 2007-05-24 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 3 -hydroxyflavone derivatives for the detection and the quantification of cell apoptosis
CA2626742A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
WO2007053776A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
US7795273B2 (en) 2005-12-08 2010-09-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
WO2007084815A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
WO2007085188A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
KR100846988B1 (ko) 2006-03-06 2008-07-16 제일약품주식회사 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
JP2009529047A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用
CA2644356A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds for the treatment of in particular melanoma
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
DK2024372T3 (da) 2006-04-26 2010-09-20 Hoffmann La Roche Thieno[3,2-d]pyrimidin-derivat, der er egnet som P13K inhibitor
CA2650611A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
US7389632B2 (en) 2006-06-10 2008-06-24 Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for distributing small objects in a fill station
TWI419889B (zh) 2006-07-05 2013-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔1,5-a〕嘧啶化合物
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
AU2007292924A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
US20110195072A1 (en) 2006-09-12 2011-08-11 Anne Boulay Non-neuroendocrine cancer therapy
AU2007294686B2 (en) 2006-09-15 2013-10-31 Equinox Sciences, Llc Kinase inhibitor compounds
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
RU2009120389A (ru) 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
SG176461A1 (en) 2006-11-06 2011-12-29 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008058341A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
US20100173954A1 (en) 2007-01-19 2010-07-08 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
CN101801972A (zh) 2007-03-28 2010-08-11 英诺瓦西亚公司 作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
BRPI0811516A2 (pt) 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
DK2170827T3 (da) * 2007-06-21 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-oner og aza-indolin-2-oner
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
US20100209488A1 (en) 2007-07-16 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
US8299057B2 (en) 2007-07-20 2012-10-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009021137A2 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Purdue Research Foundation Kinase inhibitors and uses thereof
RU2473564C2 (ru) 2007-08-10 2013-01-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека с высокой аффинностью к фактору роста нервов человека
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
BRPI0817681A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-14 Wyeth Llc Compostos de tienopirimidina e pirazolopirimidina e seu uso como inibidores de mtor quinase e pi3 quinase
KR20100089851A (ko) 2007-10-23 2010-08-12 노파르티스 아게 호흡기 질환의 치료를 위한 trkb 항체의 용도
EP2217601A1 (en) 2007-11-08 2010-08-18 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
MX2010007841A (es) 2008-01-17 2010-09-28 Irm Llc Anticuerpos anti-trkb mejorados.
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
WO2009103076A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
JP5628145B2 (ja) 2008-03-19 2014-11-19 ケムブリッジ・コーポレーション 新規チロシンキナーゼ阻害剤
US8822500B2 (en) 2008-03-19 2014-09-02 Chembridge Corporation Tyrosine kinase inhibitors
MX2010012457A (es) 2008-05-13 2010-12-07 Irm Llc Heterociclos que contienen nitrogeno fusionado y composiciones de los mismos como inhibidores de cinasa.
WO2009155527A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
CA2730190A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
CN102105151B (zh) 2008-07-29 2013-12-18 内尔维阿诺医学科学有限公司 Cdk抑制剂在治疗神经胶质瘤中的应用
WO2010028254A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Auspek Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
PL2350075T3 (pl) 2008-09-22 2014-07-31 Array Biopharma Inc Podstawione związki imidazo[1,2b]pirydazynowe jako inhibitory kinaz Trk
ES2435918T3 (es) 2008-09-26 2013-12-26 National Health Research Institutes Compuestos multicíclicos condensados como inhibidores de las proteína-cinasas
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
JP5686736B2 (ja) 2008-11-06 2015-03-18 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン プロテインキナーゼモジュレーターとしてのイミダゾロチアゾール化合物
JP2012509859A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 中皮腫の治療のためのcdk阻害物質
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JP5979877B2 (ja) 2009-02-12 2016-08-31 セル・シグナリング・テクノロジー・インコーポレイテツド ヒト癌における変異ros発現
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
TWI484961B (zh) 2009-05-08 2015-05-21 Astellas Pharma Inc Diamine heterocyclic methyl ester compounds
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
MY173494A (en) 2009-10-29 2020-01-29 Genosco Kinase inhibitors
KR101663637B1 (ko) 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
SG182361A1 (en) 2010-01-29 2012-08-30 Hanmi Science Co Ltd THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES
WO2011101408A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for preventing cancer metastasis
AU2011237669B2 (en) 2010-04-06 2016-09-08 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Circulating biomarkers for disease
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
LT3205654T (lt) * 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
RS63063B1 (sr) 2010-08-19 2022-04-29 Zoetis Belgium S A Anti-ngf antitela i njihova upotreba
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
US9783602B2 (en) 2010-12-01 2017-10-10 Alderbio Holdings Llc Anti-NGF compositions and use thereof
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2693881B1 (en) 2011-04-01 2019-09-04 University of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
AU2012256237B2 (en) 2011-05-13 2017-01-05 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
KR20140047138A (ko) 2011-08-04 2014-04-21 도쿠리츠교세이호진 고쿠리츠간켄큐센터 Kif5b 유전자와 ret 유전자와의 융합 유전자, 및 당해 융합 유전자를 표적으로 한 암 치료의 유효성을 판정하는 방법
WO2013028817A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Foundation Medicine , Inc. Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CA2854936A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
BR112014014276A2 (pt) 2011-12-12 2017-06-13 Dr Reddys Laboratories Ltd composto, composição farmacêutica, método para inibir uma cinase receptora, e, métodos para tratar condições, doenças e/ou distúrbios, e dor
BR112014015720B1 (pt) 2011-12-30 2020-03-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ret融合体の検出法
TW201350479A (zh) 2012-04-26 2013-12-16 Ono Pharmaceutical Co Trk阻害化合物
US20150099721A1 (en) 2012-05-10 2015-04-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
NZ703124A (en) 2012-05-23 2016-07-29 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物
EP2878672A4 (en) 2012-07-26 2016-02-17 Nat Cancer Ct FUSIONSGEN OF CEP55-GEN AND RET-GEN
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
CA2882759C (en) 2012-08-31 2018-11-20 The Regents Of The University Of Colorado Detection of the ntrk1-mprip gene fusion for cancer diagnosis
CN114129566A (zh) 2012-09-07 2022-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP5759568B2 (ja) 2012-09-25 2015-08-05 中外製薬株式会社 Ret阻害剤
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ntrk2活性化変異の検出法
ES2755772T3 (es) 2012-11-07 2020-04-23 Nerviano Medical Sciences Srl Pirimidinil y piridinilpirrolopiridinonas sustituidas, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
CA2890462A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Ignyta, Inc. Bendamustine derivatives and methods of using same
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
HUE031557T2 (en) 2012-11-13 2017-07-28 Array Biopharma Inc Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
HUE038512T2 (hu) 2012-11-13 2018-10-29 Array Biopharma Inc N-pirrolidinil-, N'-pirazolil-karbamid, tiokarbamid, guanidin és cianoguanidin vegyületek mint TrkA kináz inhibitorok
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX2015004626A (es) 2012-11-29 2015-07-14 Yeda Res & Dev Metodos para prevenir metastasis de tumor, tratar y pronosticar cancer e identificar agentes que son inhibidores putativos de metastasis.
CN103848785B (zh) 2012-12-04 2016-07-13 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
ES2696700T3 (es) 2012-12-28 2019-01-17 Crystalgenomics Inc Derivado de 2,3-dihidro-isoindol-1-on como supresor de quinasa BTK y composición farmacéutica que incluye el mismo
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
SG11201506514QA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
US20160010068A1 (en) 2013-02-22 2016-01-14 Boris C. Bastian Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
WO2014134096A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
AU2014236947A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
US8937071B2 (en) 2013-03-15 2015-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
JP2016516026A (ja) 2013-03-15 2016-06-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Rearrangedduringtransfection(ret)キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
CN113337604A (zh) 2013-03-15 2021-09-03 莱兰斯坦福初级大学评议会 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途
US20140315199A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
RU2656591C2 (ru) 2013-07-11 2018-06-06 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Модуляторы протеин-тирозинкиназы и способы их применения
US10705087B2 (en) 2013-07-26 2020-07-07 Japanese Foundation For Cancer Research Detection method for NTRK3 fusion
US10407509B2 (en) 2013-07-30 2019-09-10 Blueprint Medicines Corporation NTRK2 fusions
WO2015025866A1 (ja) 2013-08-20 2015-02-26 独立行政法人国立がん研究センター 肺がんで見出された新規融合遺伝子
CA2922230A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ambit Biosciences Corporation Biaryl acetamide compounds and methods of use thereof
WO2015061229A1 (en) 2013-10-24 2015-04-30 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
WO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
EP3075236B1 (en) 2013-11-27 2019-04-24 Enplas Corporation Emitter, and tube for drip irrigation
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US9801880B2 (en) 2013-12-02 2017-10-31 Bergenbio As Use of kinase inhibitors
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
JP6197125B2 (ja) 2014-02-05 2017-09-13 ブイエム オンコロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー 化合物の組成物およびその使用
CA3181899A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
PL3154959T3 (pl) 2014-05-15 2019-12-31 Array Biopharma, Inc. 1-((3S,4R)-4-(3-Fluorofenylo)-1-(2-metoksyetylo)pirolidyn-3-ylo)-3-(4-metylo-3- (2- metylopirymidyn-5-ylo)-1-fenylo-1H-pirazol-5-ilo)-mocznik jako inhibitor kinazy TrkA
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015184443A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Regents Of The University Of Colorado Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
CN105222097A (zh) 2014-06-26 2016-01-06 欧普照明股份有限公司 一种灯具及其光学模组
JP6665154B2 (ja) 2014-07-17 2020-03-13 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換尿素誘導体及びその薬学的使用
CN106714804A (zh) 2014-08-01 2017-05-24 药品循环有限责任公司 用于预测dlbcl对用btk抑制剂进行的治疗的响应的生物标志
HUE045237T2 (hu) 2014-08-18 2019-12-30 Ono Pharmaceutical Co TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója
EP3191480A1 (en) 2014-09-08 2017-07-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
SG11201701694QA (en) 2014-09-10 2017-04-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Pyridone derivatives as rearranged during transfection (ret) kinase inhibitors
BR112017004897A2 (pt) 2014-09-10 2017-12-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos inovadores como inibidores rearranjados durante a transfecção (ret)
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
CR20170143A (es) 2014-10-14 2017-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
PL3699181T3 (pl) 2014-11-16 2023-05-22 Array Biopharma, Inc. Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu
EP4420732A2 (en) * 2014-12-15 2024-08-28 CMG Pharmaceutical Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors
WO2016096709A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
WO2016127074A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as ret inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
AU2016226210A1 (en) 2015-03-03 2017-09-21 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
JP2018513508A (ja) 2015-03-16 2018-05-24 パーソナル ジノーム ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド 核酸を分析するためのシステムおよび方法
US10364247B2 (en) 2015-04-21 2019-07-30 Ruijin Hospital Affiliated To Shanghai Jiao Tong University School Of Medicine Preparation and use of novel protein kinase inhibitors
EP3297660A2 (en) 2015-05-20 2018-03-28 The Broad Institute Inc. Shared neoantigens
CN107849113B (zh) 2015-05-29 2022-03-22 亚尼塔公司 用于治疗具有rtk突变细胞的患者的组合物和方法
EP3303631A1 (en) 2015-06-01 2018-04-11 Loxo Oncology Inc. Methods of diagnosing and treating cancer
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
MX2017017097A (es) 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
KR101766194B1 (ko) 2015-08-07 2017-08-10 한국과학기술연구원 RET 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물
EP3334430A4 (en) 2015-08-13 2019-02-06 San Diego State University Foundation ATROPISOMERISM FOR INCREASED KINASE HEMMER ELECTIVITY
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
EP4331585A3 (en) 2015-11-02 2024-05-15 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of ret
US20190002988A1 (en) 2015-12-08 2019-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of using a ret fusion gene as a biomarker to select non small cell lung cancer (nsclc) and thyroid cancer patients for a cancer treatment
JP6871869B2 (ja) 2016-01-15 2021-05-19 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
US20170224662A1 (en) 2016-01-22 2017-08-10 The Medicines Company Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
PT3269370T (pt) 2016-02-23 2020-03-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novo composto de pirimidina condensada ou sal do mesmo
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
WO2017155018A1 (ja) 2016-03-11 2017-09-14 小野薬品工業株式会社 Trk阻害剤抵抗性の癌治療剤
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
GEP20227339B (en) 2016-04-04 2022-01-25 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide
KR102706837B1 (ko) 2016-04-15 2024-09-19 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Ret 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
US10844067B2 (en) 2016-04-15 2020-11-24 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
US20210030737A1 (en) 2016-04-19 2021-02-04 Exelixis, Inc. Triple Negative Breast Cancer Treatment Method
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
CA3024603A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Charles Todd Eary Process for the preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
US20170349953A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Roche Sequencing Solutions, Inc. Novel mutations in anaplastic lymphoma kinase predicting response to alk inhibitor therapy in lung cancer patients
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
AU2018210397B2 (en) 2017-01-20 2024-02-29 Exelixis, Inc. Combinations of cabozantinib and atezolizumab to treat cancer
CN108456163A (zh) 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
MA50456A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2247126C2 (ru) * 1999-04-06 2005-02-27 БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХЕЙМ (Канада) ЛТД. Макроциклические пептиды, обладающие активностью в отношении вируса гепатита c
RU2357967C2 (ru) * 2002-09-16 2009-06-10 Глаксо Груп Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ)
EA200600498A1 (ru) * 2003-09-22 2006-10-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Макроциклические пептиды, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса гепатита с
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
RU2481340C2 (ru) * 2007-02-08 2013-05-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv
WO2010048314A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2708674C2 (ru) * 2014-12-15 2019-12-11 СиЭмДжи ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk
RU2778294C2 (ru) * 2018-03-28 2022-08-17 Фочон Байосайенсис, Лтд. Макроциклические соединения как ингибиторы киназ trk
RU2783243C2 (ru) * 2018-10-31 2022-11-10 Уси Биосити Биофармасьютикс Ко., Лтд. Макроциклическое соединение, выполняющее функции ингибитора wee1, и варианты его применения

Also Published As

Publication number Publication date
EP2918588B1 (en) 2017-05-03
TW201819388A (zh) 2018-06-01
RU2735545C2 (ru) 2020-11-03
DK3205654T3 (en) 2019-04-15
TWI609019B (zh) 2017-12-21
MX365251B (es) 2019-05-28
BR112012029405A2 (pt) 2016-12-06
CL2012003227A1 (es) 2013-02-08
SG185644A1 (en) 2012-12-28
AU2018208676A1 (en) 2018-08-09
US8933084B2 (en) 2015-01-13
EP3205654A1 (en) 2017-08-16
EP2918588A1 (en) 2015-09-16
TW201202254A (en) 2012-01-16
CN102971322B (zh) 2016-02-17
CN105693720B (zh) 2019-01-18
CA2800079A1 (en) 2011-11-24
BR122019024201B1 (pt) 2021-08-03
HRP20171140T1 (hr) 2017-10-06
US20170114059A1 (en) 2017-04-27
JP2017082018A (ja) 2017-05-18
HRP20190559T1 (hr) 2019-06-14
US10647730B2 (en) 2020-05-12
IL257104B (en) 2021-03-25
EP2571883B1 (en) 2015-01-07
JP2015221834A (ja) 2015-12-10
JP5832527B2 (ja) 2015-12-16
HUE035337T2 (en) 2018-05-02
US20170107232A1 (en) 2017-04-20
KR102132405B1 (ko) 2020-07-09
EP2571883A1 (en) 2013-03-27
CO6660502A2 (es) 2013-04-30
US20170112842A1 (en) 2017-04-27
PH12015500190B1 (en) 2015-10-19
AR081919A1 (es) 2012-10-31
SG10201506593XA (en) 2015-10-29
ES2718043T3 (es) 2019-06-27
SI3205654T1 (sl) 2019-07-31
TW201625640A (zh) 2016-07-16
US9840519B2 (en) 2017-12-12
KR102015402B1 (ko) 2019-08-28
CY1119345T1 (el) 2018-02-14
US20200291026A1 (en) 2020-09-17
CA2800079C (en) 2020-09-15
NZ604708A (en) 2015-05-29
JP6523356B2 (ja) 2019-05-29
PL2918588T3 (pl) 2017-10-31
AU2016203348C1 (en) 2020-11-12
PH12015500190A1 (en) 2015-10-19
IL223094B (en) 2018-05-31
BR112012029405A8 (pt) 2019-12-17
LT3205654T (lt) 2019-05-27
RS58537B1 (sr) 2019-04-30
HUE044025T2 (hu) 2019-09-30
CN110003209A (zh) 2019-07-12
JP2019104756A (ja) 2019-06-27
AU2011256380C1 (en) 2016-09-08
AU2016203348B2 (en) 2018-08-09
CN105693720A (zh) 2016-06-22
IL223094A0 (en) 2013-02-03
US20170283435A1 (en) 2017-10-05
TWI516493B (zh) 2016-01-11
RU2016128920A3 (ru) 2019-12-25
US9718822B2 (en) 2017-08-01
US9902741B2 (en) 2018-02-27
RU2016128920A (ru) 2018-12-07
PT2918588T (pt) 2017-06-29
US9493476B2 (en) 2016-11-15
AU2016203348A1 (en) 2016-06-16
AU2011256380B2 (en) 2016-02-25
KR20190101498A (ko) 2019-08-30
BR112012029405B1 (pt) 2021-01-05
CN102971322A (zh) 2013-03-13
UY33395A (es) 2012-11-30
RU2012155278A (ru) 2014-06-27
KR101852169B1 (ko) 2018-04-26
TWI667241B (zh) 2019-08-01
HK1181756A1 (en) 2013-11-15
HK1215245A1 (zh) 2016-08-19
KR20200085364A (ko) 2020-07-14
LT2918588T (lt) 2017-08-25
AU2018208676B2 (en) 2020-07-30
CY1121688T1 (el) 2020-07-31
SG10201506591TA (en) 2015-09-29
EP3521291A1 (en) 2019-08-07
MY191934A (en) 2022-07-19
DK2918588T3 (en) 2017-08-28
ES2628418T3 (es) 2017-08-02
ES2534335T3 (es) 2015-04-21
US20190031684A1 (en) 2019-01-31
JP6283636B2 (ja) 2018-02-21
KR20180043407A (ko) 2018-04-27
WO2011146336A1 (en) 2011-11-24
PL3205654T3 (pl) 2019-08-30
AU2011256380A1 (en) 2013-01-10
ME03376B (me) 2020-01-20
JP2013530142A (ja) 2013-07-25
AU2020205339A1 (en) 2020-08-06
MX2012013467A (es) 2013-04-29
KR20130086951A (ko) 2013-08-05
CR20170098A (es) 2017-07-17
JP2021054840A (ja) 2021-04-08
PT3205654T (pt) 2019-04-22
US9750744B2 (en) 2017-09-05
EP3205654B1 (en) 2019-01-02
TW201936197A (zh) 2019-09-16
US20150336970A1 (en) 2015-11-26
IL257104A (en) 2018-03-29
US20130203776A1 (en) 2013-08-08
CN110003209B (zh) 2022-01-25
TWI734134B (zh) 2021-07-21
MX2019006154A (es) 2019-08-21
SI2918588T1 (sl) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2594742C2 (ru) Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk

Legal Events

Date Code Title Description
HE4A Change of address of a patent owner

Effective date: 20200211