CN112955453B - 作为选择性Trk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗实体瘤相关疾病的药物的应用。
Description
本申请主张如下优先权：
CN201811153373.7，申请日2018.09.29；
CN201910432821.5，申请日2019.05.22。
技术领域
本发明涉及多种致癌性融合激酶抑制剂，其用途和合成方法，具体涉及式(II)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗实体瘤相关疾病的药物中的应用。
背景技术
蛋白激酶在人体内发挥了重要作用，广泛参与了人体内多种细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等过程。蛋白激酶的致癌形式在多种不同的人类肿瘤类型中大量表达，并且对一些特定的激酶抑制剂产生高度响应。原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，Trk)是一类神经生长因子受体(NGFR)，高度表达于神经细胞中。Trk家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A(tropomyosin-related kinase A，TrkA)、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)、原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)组成，分别编码NTRK1、NTRK2和NTRK3，共涉及NGF、BDNF、NT-4和NT-3等4个配体，通过调节PI3K-AKT、RAS-RAF-ERK、PLCγ-PKC等主要信号通路，广泛参与了细胞的增殖、分化、存活以及神经元生长等重要生理活动。持续活化的致癌形式的Trk最早是做为致癌融合基因(TPM3-NTRK1)从结直肠癌中被首先发现的。致癌Trk基因融合不需要配体激活就可以促进癌细胞增殖、影响癌症相关的下游信号通路，如：ERK和AKT等。目前已经发现了多种Trk基因融合，比如：LMNA-NTRK1和ETV6-NTRK3等。靶向TRK基因融合的药物如Larotrectinib(LOXO-101)，在最初的临床中也被证明有效。但是，在持续作用下，治疗的患者中也产生了获得性耐药突变。新的靶向TRK基因融合的药物如LOXO-195部分解决了耐药突变问题。因此，对于TRK融合基因相关的一些癌症的临床治疗，迫切需要一类针对多种致癌性融合激酶及其突变具有抑制作用的化合物。
发明内容
本发明提供了(II)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
W选自-C(R3)-和N；
X选自-C(R4)(R5)-、-O-和-N(R6)-；
Z1选自-CH(R7)-；
Z2选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Ra取代的C1-6烷基；
R2选自H和任选被1、2或3个Rb取代的C1-6烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和任选被1、2或3个Rc取代的C1-6烷基；
R6选自H和任选被1、2或3个Rd取代的C1-6烷基；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Rg取代的C1-6烷基；
L1选自-O-、-N(R)-和任选被1、2或3个Re取代的-C1-3烷基-；
L2选自-C1-3烷基-、-C3-6环烷基-、-3-6元杂环烷基-和-C3-6环烷基-C1-3烷基-，所述-C1-3烷基-、-C3-6环烷基-、-3-6元杂环烷基-和-C3-6环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个Rf取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R选自H和C1-3烷基；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
所述3-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
W选自C(R3)和N；
X选自-C(R4)(R5)-、-O-和-N(R6)-；
R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Ra取代的C1-6烷基；
R2选自H和任选被1、2或3个Rb取代的C1-6烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和任选被1、2或3个Rc取代的C1-6烷基；
R6选自H和任选被1、2或3个Rd取代的C1-6烷基；
L1选自-O-、-N(R)-和任选被1、2或3个Re取代的-C1-3烷基-；
L2选自-C1-3烷基-、-C3-6环烷基-和-C3-6环烷基-C1-3烷基-，所述-C1-3烷基-、-C3-6环烷基-和-C3-6环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个Rf取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R选自H和C1-3烷基；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3，优选地选自H、F、Cl或Br；更优选为F，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H和CH3，优选为H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br或I，优选地选自H、F，更优选为H。
本发明的一些方案中，上述R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；优选地选自H和F；更优选为H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R6选自H和CH3，优选为H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或任选被1、2或3个Rg取代的CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2，优选地选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2，更优选地选自H、CH3，最优选为H其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自-CH2-、-CH2CH2-、-O-和-NH-，优选地上述L1选自-NH-和-O-，更优选为-O-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、
优选地选自-CH2CH(CH3)-、
更优选为
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述W选自-CH-和N，优选为-N-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述X选自-CH2-、-O-和-NH-，优选为-O-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Z1选自-CH(CH3)或-CH2-，优选为-CH2-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Z2选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-，优选地选自-CH2-和-CH2CH2，更优选为-CH2-其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、-CH3、-CH2CH3，优选自H、-CH3，更优选自H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地选自H或F，优选地选自H，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
优选地选自
更优选地选自
最优选地选自
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，式(II)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中W选自-CH-和N；X选自-CH2-、-O-和-NH-；R1为F；R2为H；Z1选自-CH2-和-CH(CH3)-；Z2选自-CH2-和-CH2CH2-；L1为-O-；L2选自-CH2CH(CH3)-、
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，W、X、R1、R2、R7、L1和L2如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，W、X、R1、R2、L1和L2如本发明所定义。
本发明还有一些方案中是由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或者其组合物在制备治疗与Trk激酶相关疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述药物是用于治疗实体瘤的药物。所述实体瘤包括成神经细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、黑素瘤、头和颈部的癌症、胃癌、肺癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、分泌性乳腺癌、唾液腺癌、甲状腺乳头状癌。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的异构体。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，其中碳原子可任选被氧化(即C＝O)。所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；Rt代表保留时间；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；PPA代表多聚磷酸；PPh3代表三苯基膦；Pd(PPh3)4代表四(三苯基膦)钯。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果：
本发明化合物在多种激酶及其突变体中展现了较高的激酶抑制活性，活性优于LOXO-195和LOXO-101。本发明的化合物在酶和细胞水平测试中展现了显著的抑制细胞增殖的效果，并在相应的动物体内药效实验中展现了显著的抑制肿瘤的效果。
附图说明：
图1：WX001B立体结构椭球图；
图2：WX001B沿b轴方向的晶胞堆积图；
图3：WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R荷瘤裸鼠肿瘤体积的影响；
图4：WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3荷瘤裸鼠肿瘤体积的影响；
图5：WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R荷瘤裸鼠肿瘤重量的影响；
图6：WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3荷瘤裸鼠肿瘤重量的影响；
图7：WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R荷瘤裸鼠体重的影响；
图8：WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3荷瘤裸鼠体重的影响。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物WX001A和WX001B的合成
步骤1：化合物1-2的合成
在1L三口瓶中将化合物1-1(20g，128.93mmol，1eq)加入到氨气的甲醇溶液(7M，199.64mL，10.84eq，200mL)中，在0℃下滴加三甲基氰硅烷(19.19g，193.39mmol，24.19mL，1.5eq)，自然升温到20℃搅拌16小时后补加三甲基氰硅烷(6.40g，64.46mmol，8.06mL，0.5eq)，再继续搅拌24小时。将反应液浓缩。向浓缩后的反应液中加入甲基叔丁基醚(100mL)，然后用4mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液调至pH＝3～4后过滤，滤饼即为化合物1-2。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.92-9.04(m，2H)，8.37(d，J＝3.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，5.89(s，1H)，6.43-5.81(m，1H)，3.98(s，3H).LCMS m/z＝182.0[M+1]+。
步骤2：化合物1-3的合成
将化合物1-2(14g，64.33mmol，1eq，盐酸盐)加入到配置好的氢氧化钠水溶液(5.15g，128.66mmol，2eq，140mL)中，90℃回流搅拌5小时。反应液用4mol/L的稀盐酸调pH至3～4后将其浓缩，然后加入四氢呋喃(50mL)后将其浓缩干，得到化合物1-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.18-8.15(m，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.41(s，3H)，4.69(s，1H)，3.86(s，3H).LCMS m/z＝201.0[M+1]+。
步骤3：化合物1-4的合成
在2L三口瓶中将化合物1-3(28.04g，140.08mmol，1eq)溶于四氢呋喃(897mL)中，在0℃下加入四氢铝锂(10.63g，280.17mmol，2eq)，自然升温到20℃，氮气保护下搅拌反应18小时。向反应液中加入水(15mL)淬灭后加入无水硫酸钠(10g)，过滤，将其母液浓缩后缓慢的滴加用4mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液，析出固体即为产品，得到化合物1-4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，4.43-4.41(m，1H)，3.92-3.89(m，3H)，3.77-3.70(m，2H).LCMS m/z＝187.1[M+1]+。
步骤4：化合物1-5的合成
在100mL三口瓶中将化合物1-4(1.75g，7.86mmol，1eq，盐酸盐)溶于四氢呋喃(35mL)中，再加入三乙胺(2.39g，23.58mmol，3.28mL，3eq)，0℃加入氯乙酰氯(1.07g，9.43mmol，750.20μL，1.2eq)，自然升温到20℃，搅拌10分钟。得到化合物1-5。LCMS m/z＝263.0[M+1]+。
步骤5：化合物1-6的合成
在250mL三口瓶中将钠氢(1.16g，29.02mmol，60％纯度，3.7eq)溶于四氢呋喃(125mL)中，0℃将化合物1-5的溶液(2.06g，7.84mmol，1eq)滴加到反应体系中，氮气保护下自然升温到20℃，搅拌1小时。用饱和氯化铵(50mL)淬灭后加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩干。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1～30∶1～10∶1)得到化合物1-6。LCMS m/z＝227.0[M+1]+。
步骤6：化合物1-7的合成
在100mL单口瓶中将化合物1-6(772mg，3.41mmol，1eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，0℃下加入四氢铝锂(518.13mg，13.65mmol，4eq)，50℃下反应1.5小时。向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(15mL)，再加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥后将其浓缩干，得到化合物1-7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64-7.53(m，1H)，4.15(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.80(m，1H)，3.59(dt，J＝2.8，11.0Hz，1H)，3.22(dd，J＝108，9.2Hz，1H)，3.08(dt，J＝11.2，3.2Hz，1H)，3.00-2.93(m，1H).LCMS m/z＝213.1[M+1]+。
步骤7：化合物1-8的合成
在100mL单口瓶中将化合物1-7(658mg，3.10mmol，1eq)溶于正丁醇(8mL)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(1.60g，12.40mmol，2.16mL，4eq)，5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(489.71mg，2.17mmol，0.7eq)，120℃下搅拌12小时。向反应体系中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取后，有机相用饱和食盐水(10mL)清洗一次，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1～1∶1)得到化合物1-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39-8.21(m，2H)，7.94(d，J＝3.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.39(d，J＝7.8Hz，1H)，5.25-5.18(m，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.46-4.28(m，3H)，4.17(dd，J＝11.4，4.0Hz，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.96(s，3H)3.77(dt，J＝3.4，11.6Hz，1H)，3.65-3.47(m，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS m/z＝402.0[M+1]+。
步骤7：化合物1-9的合成
在100mL单口瓶中将化合物1-8(535mg，1.33mmol，1eq)溶于乙腈(10mL)中，再加入碘化钠(599.37mg，4.00mmol，3eq)，三甲基氯硅烷(434.42mg，4.00mmol，507.49μL，3eq)，75℃反应0.5小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)和水(10mL)萃取一次，有机相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到化合物1-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40-8.27(m，2H)，7.61(dd，J＝7.6，2.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30-5.20(m，1H)，4.86-4.76(m，1H)，4.46-4.28(m，3H)，4.20(dd，J＝3.8，11.2Hz，1H)，3.98(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.77(dt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.66-3.52(m，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS m/z＝388.0[M+1]+。
步骤8：化合物1-10的合成
在100mL单口瓶中将化合物1-9(648mg，1.67mmol，1eq)溶于甲醇(8mL)中，再加入配置好的氢氧化钠水溶液(3M，2.23mL，4eq，2.2mL)中，60℃下搅拌6小时。向反应液中加入1mol/L的稀盐酸中和到pH＝7后将反应液真空浓缩，得到化合物1-10。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.75(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.48-7.37(m，1H)，6.72(br d，J＝8.0Hz，1H)，5.37-5.26(m，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.66-3.47(m，3H).LCMS m/z＝360.0[M+1]+。
步骤9：化合物1-11的合成
在100mL三口瓶中将化合物1-10(400mg，1.11mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(431.64mg，3.34mmol，581.72μL，3eq)，0℃下加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(423.29mg，1.11mmol，1eq)，搅拌0.5小时后加入(1-(羟甲基)环丙基氨基盐酸盐(137.58mg，1.11mmol，1eq)，自然升温到25℃搅拌16小时。将反应液浓缩干。打浆纯化：向反应体系中加入二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌0.5小时后过滤，滤饼即为化合物1-11。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.80(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43(d，J＝6.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.38(s，1H)，4.69(s，1H)，4.31(d，J＝19.2Hz，1H)，4.22(s，1H)，4.08-4.02(m，2H)，3.89-3.85(m，2H)，3.66(d，J＝6.8Hz，3H)，0.75-0.71(m，3H)，0.60(s，1H).LCMS m/z＝429.1[M+1]+。
步骤10：化合物WX001的合成
在100mL三口瓶中将化合物1-11(120mg，280.10μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三苯基膦(220.40mg，840.30μmol，3eq)，在0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(220.40mg，840.30μmol，3eq)，自然升温到25℃搅拌1小时后补加三苯基膦(220.40mg，840.30μmol，3eq)和偶氮二甲酸二乙酯(243.91mg，1.40mmol，254.60μL，5eq)，继续反应5小时。向反应体系中加入水(15mL)萃取一次后，有机相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～20∶1～15∶1)后向产品中加入乙酸乙酯(10mL)，在25℃下继续搅拌0.5小时后过滤，滤饼即为产品WX001。LCMS m/z＝411.0[M+1]+。
步骤11：化合物WX001A和WX001B的合成
WX001(68mg，165.69μmol，1eq)经过SFC进行拆分(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：A(CO2)和B(甲醇，含0.1％氨水)；梯度：B％＝42％，10分钟)得到WX001A和WX001B。
WX001A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.98(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.08(d，J＝10.8Hz，1H)，4.41-4.39(m，1H)，4.13-3.88(m，4H)，3.78-3.75(m，1H)，3.60(d，J＝10.8Hz，1H)，2.28-2.22(m，1H)，1.05-0.97(m，2H)，0.84-0.78(m，1H).LCMS m/z＝411.0[M+1]+。SFC(柱子：ChiralcelAD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％，4分钟；流速：4.0mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝2.00分钟，手性异构体过量100.00％
WX001B：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.98(s，1H)，8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77-7.75(m，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.07(d，J＝10.8Hz，1H)，4.39(d，J＝9.6Hz，1H)，4.12-3.88(m，4H)，3.76(d，J＝10.0Hz，1H)，3.60(d，J＝10.8Hz，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.07-0.94(m，2H)，0.84-0.79(m，1H).LCMS m/z＝411.0[M+1]+。SFC(柱子：ChiralcelAD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％，4分钟；流速：4.0mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝2.43分钟，手性异构体过量100.00％。
实施例2：化合物WX002A和WX002B的合成
步骤1：化合物2-2的合成
将1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(812.63mg，1.11mmol，0.033eq)，在16℃加入到化合物2-1(6.9g，33.65mmol，1eq)，双联嚬哪醇硼酸酯(9.32g，36.68mmol，1.09eq)和乙酸钾(12.98g，132.26mmol，3.93eq)的N，N-二甲基甲酰胺(90mL)悬浊液中。所得反应混合物在16℃搅拌并且用氮气置换三次，然后加热到110℃并且继续搅拌16小时。把得到的反应液加水(300mL)稀释，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水(100mL)洗涤三次，加无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩除去溶剂得到化合物2-2，直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.29-7.26(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，3.73(s，3H)，1.28(s，12H).
步骤2：化合物2-3的合成
把磷酸钾(21.31g，100.39mmol，3.11eq)在16℃加入到化合物2-2(8.31g，32.96mmol，1.02eq)，2-溴吡啶(5.1g，32.28mmol，3.07mL，1eq)和醋酸钯(652.23mg，2.91mmol，0.09eq)的异丙醇(90mL)悬浊液中。所得黑褐色反应混合物在16℃搅拌并且用氮气置换三次，接着加热到91℃，并且继续搅拌16小时，得到黑褐色悬浊液。把得到的反应液真空浓缩除去溶剂得粗产品。将粗产品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)，得到化合物2-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.69-8.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39-8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，6.90-6.89(m，1H)，3.7(s，3H).LCMS m/z：203.6[M+1]+.
步骤3：化合物2-4的合成
把苄溴(2.33g，13.65mmol，1.62mL，1.39eq)在16℃分批加入到化合物2-3(3.99g，9.82mmol，1eq)的乙腈(60mL)溶液中。接着把所得反应混合物加热到91℃并且继续搅拌16小时。把得到的反应液真空浓缩除去溶剂得粗产品。将粗产品柱层析纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶3)。得到化合物2-4。LCMS m/z：294.4[M+1]+.
步骤4：化合物2-5的合成
把干氢氧化钯/碳(1g)在16℃氮气氛围下加入到化合物2-4(3g，6.41mmol，1eq)的MeOH(90mL)溶液中。接着把所得反应体系在16℃下搅拌并且用氢气置换三次，然后加热到60℃，在H2(50Psi)下搅拌16小时。我们把得到的反应液冷却至室温(25℃)，然后减压过滤，滤饼用甲醇洗涤(30mL)三次，合并滤液后真空浓缩除去溶剂得到粗产品。把以上粗产品柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到化合物2-5。LCMS m/z：209.8[M+1]+.
步骤5：化合物2-6的合成
把氟化钾(2.19g，37.67mmol，882.51μL，9eq)在16℃分批加入到化合物2-5(1.1g，4.19mmol，1eq)和5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(972.72mg，4.31mmol，1.03eq)的二甲基亚砜(9mL)溶液中。接着把所得反应混合物加热到191℃并且继续搅拌1小时得到黑褐色悬浊液。我们把得到的反应液加水淬灭(30mL)，然后乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机相后用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩干溶剂。把以上粗产品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)得到淡黄色固体产物化合物2-6。LCMS m/z：399.4[M+1]+.
步骤6：化合物2-7的合成
把三溴化硼(599.61mg，2.39mmol，230.6μL，3.99eq)在-78℃下，分批加入到化合物2-6(0.239g，599.85μmol，1eq)的二氯甲烷(9mL)溶液中。然后撤去冷浴，把所得反应混合物在26℃搅拌1小时。把所得反应混合物加水淬灭(30mL)，然后用碳酸钠固体调节体系pH＞9并使其达到饱和状态。此悬浊液使用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相后加无水硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩除去溶剂。所得粗产物用制备硅胶薄层层析板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝6∶1)得到淡黄色固体化合物2-7。LCMS m/z：385.2[M+1]+.
步骤7：化合物2-8的合成
把碳酸铯(526.36mg，1.62mmol，9eq)在16℃加入到化合物2-7(69mg，179.50μmol，1eq)和(1-叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲基甲磺酸酯(300.04mg，1.13mmol，6.3eq)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。所得反应混合物加热到91℃并且继续搅拌16小时。把所得反应混合物加水淬灭(10mL)，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水(10mL)洗涤三次，无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩除去溶剂得到粗产品。以上粗产品经过薄层层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物2-8。LCMS m/z：576.4[M+Na]+.
步骤8：化合物2-9的合成
把氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，3.05mL，113eq)在16℃加入到化合物2-8(59.8mg，108.02μmol，1eq)的甲醇(3mL)溶液中。所得反应混合物在16℃继续搅拌1小时。把所得反应液真空浓缩，得到化合物2-9。LCMS m/z：476.3[M+Na]+.
步骤9：化合物2-10的合成
把氢氧化钠水溶液(6M，2.98mL，139eq)在21℃加入到化合物2-9(63mg，128.58μmol，1eq，盐酸盐)的甲醇(3mL)溶液中。所得反应混合物加热到69℃并且继续搅拌1小时。把所得反应液冷却到室温，然后加稀盐酸(6M)调节体系pH＝5～6，接着真空浓缩除去溶剂。所得淡黄色固体加甲醇(6mL)彻底搅碎后过滤除去不溶固体，所得滤液真空浓缩除去溶剂。得到化合物2-10，直接用于下一步。LCMS m/z：426.2[M+1]+.
步骤10：化合物WX002的合成
在26℃下将O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(143.23mg，376.69μmol，3eq)加入到化合物2-10(58mg，125.56μmol，1eq，盐酸盐)和三乙胺(114.35mg，1.13mmol，157.29μL，9eq)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。所得反应混合物在18～26℃继续搅拌16小时。把所得反应液加水淬灭(10mL)，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并有机相后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩除去溶剂。所得粗产物经薄层层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝6∶1)。得到化合物WX002，直接用于下一步SFC拆分。LCMS m/z：408.3[M+1]+.
步骤11：化合物WX002A的合成
化合物WX002(31mg，76.08μmol，1eq)经过SFC(柱子：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：A(CO2)和B(乙醇，含0.1％氨水)；梯度：B％＝40％-40％，20分钟)拆分得到WX002A和WX002B。
WX002A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.55(s，1H)，8.44-8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.18-7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.88(m，2H)，6.79-6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.39-6.36(m，1H)，4.39-4.37(m，1H)，4.19-4.13(m，1H)，3.96-3.95(m，1H)，3.93-3，89(m，1H)，2.10-2.03(m，3H)，1.93-1.89(m，2H)，1.73-1.63(m，1H)，1.08-1.05(m，1H)，0.91-0.86(m，3H).LCMS m/z：408.1[M+1]+.SFC(柱子：Chiralcel OD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％二乙胺)；梯度：B％＝5～40％，8分钟；流速：2.8mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝4.585分钟，手性异构体过量100％。
WX002B：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.44(s，1H)，8.34-8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.08-7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.78(m，2H)，6.68-6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.29-6.26(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，4.06-4.03(m，1H)，3.86-3.85(m，1H)，3.83-3，78(m，1H)，1.98-1.93(m，3H)，1.93-1.81(m，2H)，1.63-1.56(m，1H)，0.96-0.93(m，1H)，0.81-0.76(m，3H).LCMS m/z：408.1[M+1]+.SFC(柱子：Chiralcel OD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％二乙胺)；梯度：B％＝5～40％，8分钟；流速：2.8mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝5.051分钟，手性异构体过量100％。
实施例3：化合物WX003A和WX003B的合成
步骤1：化合物3-2的合成
将1，4-二氧六环(150mL)，化合物3-1(48.54mmol，1eq)，双联嚬哪醇硼酸酯(12.33g，48.54mmol，1eq)，乙酸钾(9.53g，97.08mmol，2eq)加入预先准备好的干净反应瓶中，氮气置换。然后将[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3.96g，4.85mmol，0.1eq)，加入反应体系中，将温度升至100℃反应45分钟。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成后，向反应体系中加入50mL水，搅拌3分钟后分液，有机相用50mL饱和食盐水洗涤一次后，加入6g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在45℃减压浓缩，得到化合物3-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03-8.04(m，1H)，7.72-7.70(m，1H)，3.93(s，3H)，1.35(s，12H)。
步骤2：化合物3-3的合成
将四氢呋喃(115mL)，水(144mL)，化合物3-2(14.4g，56.90mmol，1eq)加入反应体系中，开始搅拌。然后依次将2-氯吡嗪(7.17g，62.59mmol，5.60mL，1.1eq)，碳酸钾(15.73g，113.80mmol，2eq)加入反应体系中，氮气置换三次。将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.32g，2.84mmol，0.05eq)加入反应体系中后，将温度升80℃，反应1小时。反应完全后，分液，水相用二氯甲烷洗涤(50mL×2次)。合并有机相，用40mL饱和食盐水洗涤一次后，加入10g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在50℃减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)得到化合物3-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17-8.54(m，1H)，8.09(d，J＝3.2Hz，1H)，4.05(s，3H))。LCMS m/z：206.0[M+1]+.
步骤3：化合物3-4的合成
将甲醇(75mL)，化合物3-3(5.1g，24.86mmol，1eq)加入反应瓶中，然后将Pd/C(1.0g，纯度50％)加入反应体系中，将温度升至50℃，H2(50psi)下反应15小时。反应完全后，过滤。滤液在55℃下减压浓缩，得到化合物3-4。LCMS m/z：212.1[M+1]+.
步骤4：化合物3-5的合成
将二氯甲烷(100mL)，化合物3-4(5.95g，28.17mmol，1eq)加入反应瓶中，开始搅拌，然后依次将三乙胺(5.70g，56.34mmol，7.84mL，2eq)，Boc-酸酐(4.30g，19.72mmol，4.53mL，0.7eq)加入反应体系中，室温25～30℃下反应10小时。反应完全后，向反应体系中加入50mL水，搅拌5分钟。分液，有机相用50mL饱和食盐水洗涤一次后，加入5g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在50℃下减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～85∶15)，得到化合物3-5。LCMS m/z：312.1[M+1]+.
步骤5：化合物3-6的合成
将正丁醇(90mL)，5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5.20g，23.05mmol，1.2eq)加入反应瓶中，开始搅拌；然后依次将化合物3-5(5.98g，19.21mmol，1eq)，二异丙基乙胺(14.89g，115.24mmol，20.07mL，6eq)加入反应体系中，将温度升至120℃，反应20小时。反应完全后，向反应体系中加入200mL水，以及150mL二氯甲烷，搅5分钟后分液，水相用150mL二氯甲烷洗涤一次。合并有机相，加入150mL饱和食盐水洗涤一次后，向有机相中加入5g无水硫酸钠。过滤，滤液在50℃下减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～30∶70)得到化合物3-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.11(s，1H)，5.26(s，1H)，4.76-4.55(m，1H)，4.38-4.33(m，2H)，4.15-3.96(m，5H)，4.72-3.72(m，2H)，1.41-1.30(m，9H)，1.26-1.25(m，3H)。LCMS m/z：501.2[M+1]+.
步骤6：化合物3-7的合成
将乙腈(75mL)，化合物3-6(5.2g，10.39mmol，1eq)加入反应瓶中，开始搅拌。依次将三甲基氯硅烷(3.39g，31.17mmol，3.96mL，3eq)，碘化钠(4.67g，31.17mmol，3eq)加入反应体系中。室温25～30℃下，反应0.5小时，将温度升至50℃，继续反应1小时。反应完全后，反应液直接过滤，滤饼用乙腈(10mL×2次)淋洗，滤饼在50℃下减压浓缩。得到化合物3-7。LCMS m/z：387.1[M+1]+.
步骤7：化合物3-8的合成
将二氯甲烷(90mL)，化合物3-7(6.3g，16.31mmol，1eq)加入反应瓶中，开始搅拌；然后依次将三乙胺(3.30g，32.61mmol，4.54mL，2eq)，Boc-酸酐(1.96g，8.97mmol，2.06mL，0.55eq)加入反应体系中，室温25～30℃下反应3小时。反应完全后，向反应体系中加入50mL水，分液。有机相用50mL饱和食盐水洗涤一次后，加入5g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在50℃减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10)得到化合物3-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31-8.29(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.31-7.30(m，1H)，6.23(s，1H)，5.29(s，1H)，4.57(s，1H)，4.35(q，J＝6.8Hz，2H)，4.29-3.93(m，2H)，3.86-3.50(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，1.55-1.24(m，12H)。LCMS m/z：487.2[M+1]+.
步骤8：化合物3-9的合成
将甲醇(20mL)，化合物3-8(1g，2.06mmol，1eq)加入反应瓶中，开始搅拌，将氢氧化钠(3M，2.06mL，3eq)加入反应体系中，然后将温度升至70℃反应12小时。反应完全后，向反应体系中加入30mL水搅拌5分钟，用盐酸溶液(0.5M)将体系pH值调至5～6，有白色固体析出，室温下搅拌30分钟后，过滤，滤饼在50℃下干燥后得到化合物3-9。LCMS m/z：459.1[M+1]+.
步骤9：化合物3-10的合成
将N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，化合物3-9(830mg，1.81mmol，1eq)加入预先准备好的干净反应瓶中，开始搅拌，将温度降至0～5℃后，依次将二异丙基乙胺(818.95mg，6.34mmol，1.10mL，3.5eq)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(688.40mg，1.81mmol，1eq)加入反应体系中，0～5℃下反应1小时。将化合物(1-(羟甲基)环丙基氨基盐酸盐(290.86mg，2.35mmol，1.3eq，盐酸盐)溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)后滴加到反应体系中，将温度升至室温25～30℃，反应15小时。反应完全后，向反应体系中加入适量饱和氯化铵溶液，搅拌15分钟，反应液在60℃下减压浓缩，得到粗品。硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～85∶15)，得到的粗产物加入10mL甲基叔丁基醚以及2mL乙酸乙酯，打浆1小时后，过滤。滤饼再用10mL甲基叔丁基醚以及2mL乙酸乙酯，打浆1小时，过滤。滤饼在50℃下干燥得到化合物3-10。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，6.83(s，1H)，5.33(s，1H)，4.45(s，1H)，4.00-4.17(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.30(s，1H)，3.09(q，J＝7.6Hz，2H)，1.29(s，2H)，1.25(s，9H)，0.75(s，2H)。LCMS m/z：528.2[M+1]+.
步骤10：化合物3-11的合成
将二氯甲烷(20mL)，化合物3-10(300mg，568.67μmol，1eq)，加入反应瓶中，开始搅拌。温度降至0～5℃后，将偶氮二甲酸二乙酯(990.40mg，5.69mmol，1.03mL，10eq)，三苯基膦(1.49g，5.69mmol，10eq)加入到反应体系中。温度升至室温25～30℃，反应1小时。反应完全后，向反应体系中加入30mL饱和氯化铵溶液，搅拌2分钟。分液，有机相用20mL饱和食盐水洗涤一次后，加入1g无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在50℃下进行减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10)得到化合物3-11。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.37(d，J＝6.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.14(d，J＝10.8Hz，1H)，3.98-3.93(m，3H)，3.77-3.69(m，2H)，3.49(s，1H)，2.18-2.22(m，1H)，1.64(s，1H)，1.39(s，9H)，1.12(s，1H)，1.05-1.00(m，1H)，0.86-0.81(m，1H).LCMS m/z：510.3[M+1]+.
步骤11：化合物WX003A和WX003B的合成
将乙酸乙酯(0.5mL)，化合物3-11(290mg，569.15μmol，1eq)加入反应瓶中，开始搅拌。将温度降至0～5℃后将氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，5mL，35.14eq)加入反应体系中，0～5℃反应1小时。反应完全后，反应液直接过滤，滤饼用乙酸乙酯(3mL*2次)淋洗，滤饼在50℃下干燥。将固体与3mL甲醇混合打浆20分钟。过滤，滤饼用0.5mL甲醇淋洗一次，得到粗品，经过SFC(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：A(CO2)和B(乙醇，含0.1％氨水)；梯度：B％＝41％)拆分得到WX003A和WX003B。
WX003A：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.06(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.93(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.38(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24-6.25(m，1H)，5.12(d，J＝11.2Hz，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.61(d，J＝10.4Hz，1H)，3.47-3.50(m，1H)，3.36(dd，J＝12.4，5.2Hz，1H)，3.09-3.17(m，2H)，2.21-2.31(m，1H)，1.04-0.98(m，2H)，0.85-0.78(m，1H).LCMS m/z＝410.2[M+H]+.SFC(柱子：ChiralpakAD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，5分钟；流速：4.0mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝2.47分钟，手性异构体过量100％。
WX003B：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.88-8.78(m，2H)，8.07-8.05(m，3H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(t，J＝6.0Hz，1H)，4.97(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.75(d，J＝11.2Hz，1H)，3.46-3.38(m，2H)，3.16-3.20(m，1H)，2.67(s，1H)，1.99-1.97(m，1H)，0.98-0.94(m，2H)，0.86-0.78(m，1H).LCMS m/z＝410.2[M+H]+.SFC(柱子：ChiralpakAD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，5分钟；流速：4.0mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝2.83分钟，手性异构体过量96.5％。
实施例4：化合物WX004A和WX004B的合成
步骤1：化合物4-1的合成
将化合物1-10(500mg，1.39mmol，1eq)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，依次加入N，N-二异丙基乙胺(359mg，2.78mmol，2eq)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(634mg，2.78mmol，1.2eq)，在20℃下搅拌0.5小时。然后加入(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(136mg，1.81mmol，1.3eq)，在20℃继续搅拌4h。将反应液倒入到10mL水中，用20mL的二氯甲烷萃取三次。合并后的有机相用5mL的饱和食盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～10∶1)分离纯化得到化合物4-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.00(br s，1H)，7.65-7.41(m，2H)，6.77(br d，J＝7.8Hz，1H)，5.41-5.34(m，1H)，4.90-4.72(m，1H)，4.50-4.30(br s，1H)，4.25(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.09-3.97(m，1H)，3.87(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，3.81-3.71(m，1H)，3.68-3.54(m，2H)，3.18-3.05(m，1H)，1.10-1.00(m，3H)。LCMS m/z：417.2[M+1]+.
步骤2：化合物WX004的合成
将化合物4-1(100mg，646μmol，1eq)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三苯基膦(196mg，746μmol，3eq)。将温度降至0℃后，加入偶氮二甲酸二乙酯(129.85mg，745.57μmol，3eq)，自然升温至20℃反应16小时。将反应液加入到水(10mL)中，水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～4∶1)纯化得到化合物WX004。LCMS m/z：399.2[M+1]+.
步骤3：化合物WX004A和WX004B的合成
化合物WX004(65mg)经过SFC(柱子：YMC CHIRAL Amylose-C(250mm*30mm，10μm)；流动相：A(CO2)和B(异丙醇，含0.1％氨水)；梯度：B％＝40％-40％，20分钟)拆分得到WX004A和WX004B。
WX004A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.98-8.93(m，1H)，8.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.09-8.00(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88-5.82(m，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，4.13-4.05(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.89-3.76(m，3H)，3.62-3.56(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H).LCMS m/z：399.2[M+1]+.SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％(4.5分钟)，40％(2.5分钟)，5％(1分钟)；流速：2.8mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝4.595分钟，手性异构体过量98.954％。
WX004B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.38-9.33(m，1H)，8.81(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.6，8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85-5.75(m，1H)，5.08-4.99(m，1H)，4.30-4.24(m，1H)，4.10-3.95(m，4H)，3.89-3.74(m，2H)，318-3.10(m，1H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS m/z：399.2[M+1]+.SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％(4.5分钟)，40％(2.5分钟)，5％(1分钟)；流速：2.8mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝5.667分钟，手性异构体过量100％。
参考实施例4的合成步骤，将步骤1中(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇替换为下表中片段，合成实施例5。
实施例6：化合物WX006的合成
步骤1：化合物6-2的合成
将钠氢(24g，2.25eq)加入四氢呋喃(1320mL)中搅拌均匀，0℃下加入化合物6-1(20g，266.28mmol，1eq)并搅拌10分钟。将温度升至20℃，将氯乙酸乙酯(40.79g，332.85mmol，1.25eq)滴加到反应体系中，并在20℃继续搅拌2小时。向反应体系中缓慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应。静置分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取4次。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～1∶1～0∶100)得到化合物6-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.60(s，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.94-3.89(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物6-2(11.6g，100.76mmol，1eq)溶于四氢呋喃(116mL)中，加入二甲基氨基吡啶(1.23g，10.08mmol，0.1eq)和Boc-酸酐(30.79g，141.06mmol，1.4eq)，并在20℃搅拌3小时。向反应体系中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到油状物化合物6-3。粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：化合物6-4的合成
将化合物6-3(20g，92.92mmol，1eq)溶于四氢呋喃(200mL)中，在-60℃下滴加六甲基二硅基胺基锂(1M，92.92mL，1eq)并搅拌1小时。在-30℃滴加氯磷酸二苯酯(24.96g，92.92mmol，19.20mL，1eq)的四氢呋喃(25mL)溶液，并在-10℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(100mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯～100∶0～10∶1)得到化合物6-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.33(m，4H)，7.25-7.18(m，6H)，6.34(d，J＝4.0Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，3.97-3.94(m，1H)，3.71(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS m/z：448.2[M+1]+。
步骤4：化合物6-5的合成
将化合物6-4(21g，46.94mmol，1eq)溶于乙腈(260mL)和水(65mL)中，加入磷酸钾(19.93g，93.87mmol，2eq)，3-2(23.76g，93.87mmol，2eq)，然后在氮气保护下加入二(三叔丁基膦)钯(520.51mg，1.02mmol，2.2％mol)并加热至65℃，继续搅拌17小时。冷却至室温后，往体系中加入水(100mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯～100∶0～10∶1)得到化合物6-5。LCMS m/z：325.1[M+1]+。
步骤5：化合物6-6的合成
将化合物6-5(7.15g，22.04mmol，1eq)溶于乙醇(70mL)中，加入氢氧化钯/碳(28.60g，20％纯度)，并在80℃和氢气气氛下(50psi)搅拌反应24小时。将反应液过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯～100∶0～5∶1)得到化合物6-6。LCMS m/z：327.1[M+1]+。
步骤6：化合物6-7的合成
将化合物6-6(4g，12.26mmol，1eq)溶于乙酸乙酯(8mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M，24.5mL，8eq)，并20℃搅拌反应3小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)淋洗两次后真空干燥得到化合物6-7。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：8.15(d，J＝3.2Hz，1H)，7.81-7.78(m，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.16-4.08(m，2H)，4.02(s，3H)，3.86-3.81(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.63-3.57(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS m/z：227.0[M+1]+。粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物6-8的合成
将化合物6-7(1.47g，6.50mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在15℃加入钠氢(286mg，7.15mmol，60％纯度，1.1eq)并搅拌均匀。在15℃，加入5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.47g，6.50mmol，1eq)并继续搅拌4小时。补加钠氢(78mg，1.95mmol，60％纯度，0.3eq)，继续反应2小时。向反应液中慢慢加入饱和氯化铵水溶液(3mL)和水(20mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～20∶1)得到化合物6-8。LCMS m/z：416.2[M+1]+。
步骤8：化合物6-9的合成
将化合物6-8(800mg，1.93mmol，1eq)溶于乙腈(8mL)，加入碘化钠(866mg，5.78mmol，3eq)和三甲基氯硅烷(628mg，5.78mmol，3eq)，在15℃氮气保护下搅拌18小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～10∶1)得到化合物6-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.24(s，2H)，7.45(s，1H)，7.23(s，1H)，6.18(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.77(s，1H)，4.45(d，J＝11.6Hz，1H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，3.92-3.77(m，3H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30(m，3H)。LCMS m/z：402.2[M+1]+。
步骤9：化合物6-10的合成
将化合物6-9(330mg，822.14μmol，1eq)溶于甲醇(4mL)中，再依次加入氢氧化钠水溶液(3M，1.10mL，4eq)和水(1.1mL)，并在氮气保护下加热至60℃搅拌反应17小时。冷却至室温后，向反应液中加入3mol/L的稀盐酸中和到pH＝2，有固体析出，室温下搅拌30分钟后，过滤，滤饼在50℃下干燥后得到粗品化合物6-10。LCMS m/z：374.2[M+1]+。粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤10：化合物6-11的合成
将化合物6-10(65mg，174μmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(72.82mg，192μmol，1.1eq)和R-2-胺-1-丙醇(14mg，191μmol，1.1eq)后，滴加N，N-二异丙基乙胺(79mg，3.5eq)，并在15℃搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(0.5mL)淬灭反应，反应液真空浓缩得到粗品。粗品经制备硅胶薄层层析板分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)得到化合物6-11。LCMS m/z：431.2[M+1]+。
步骤11：化合物WX006的合成
将化合物6-11(40mg，92.93μmol，1eq)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三苯基膦(73mg，279μmol，3eq)。在0℃下加入偶氮二甲酸二异丙胺(56mg，279μmol，3eq)后，自然升温到15℃搅拌0.5小时。将反应液浓缩至1mL得到粗品溶液，粗品溶液经硅胶制备薄层层析硅胶板分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)得到化合物WX006。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.90(d，J＝2.8Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，6.36(d，J＝7.6Hz，1H)，6.01-6.00(m，1H)，4.97(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.51-4.50(m，1H)，4.14-3.98(m，6H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)。LCMS m/z：413.2[M+1]+。
参考实施例6的合成步骤，将步骤10中R-2-胺-1-丙醇分别替换为下表中的片段，合成实施例7和实施例8。
实施例9：化合物WX009A和WX009B的合成
步骤1：化合物9-2的合成
将化合物9-1(10.0g，86.86mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，然后加入4-二甲氨基吡啶(1.06g，8.69mmol，0.1eq)和Boc-酸酐(24.64g，112.92mmol，1.3eq)，15℃下搅拌16小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液(50mL)中，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。合并有机相，在冰水浴条件下，用1％盐酸水溶液调pH＝3，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到化合物9-2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98-3.93(m，2H)，3.88-3.78(m，4H)，2.90-2.83(m，2H)，1.53(s，9H)。粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物9-3的合成
在氮气气氛下，将化合物9-2(4g，18.58mmol，1eq)溶于四氢呋喃(50mL)中后，将体系温度降至-55℃，然后将六甲基二硅基胺基锂(18.58mL，1M，1eq)缓慢滴加到反应体系中，并控制温度在-60～-30℃，搅拌反应45分钟后。在-30℃下将氯磷酸二苯酯(4.99g，18.58mmol，3.84mL，1eq)滴加到反应体系中，滴加结束后，将温度降至-60℃，继续搅拌反应75分钟。将反应液倒入到水(30mL)中后，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品。粗品经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1～1∶1)分离纯化得到化合物9-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.29(m，4H)，7.24(br d，J＝8.5Hz，6H)，5.51(dt，J＝2.8，6.1Hz，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.69-3.56(m，2H)，1.43(s，9H)。LCMS m/z：348.1[M-100+1]+。
步骤3：化合物9-4的合成
将化合物9-3(1g，2.24mmol，1eq)和3-2(1.13g，4.47mmol，2eq)溶于乙腈(10mL)中，然后依次将磷酸钾(949mg，4.47mmol，2eq)和水(2.5mL)加入到反应体系中，氮气置换后，在氮气气氛下将二(三叔丁基膦)钯(228mg，447μmol，0.2eq)加入，加热至75℃搅拌反应10小时。冷却至室温后，将反应液倒入到水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品。粗品经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～0∶1)分离纯化得到粗品。粗品经制备高效液相色谱分离纯化(色谱柱：YMC Triart C18(250mm*50mm，7μm)；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈B％：40％-65％，18分钟)得到化合物9-4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.08(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80-3.69(m，4H)，1.02(s，9H)。LCMS m/z：325.1[M+1]+。
步骤4：化合物9-5的合成
将化合物9-4(2.7g，8.32mmol，1eq)溶于乙醇(50mL)中，加入氢氧化钯/碳(2g，20％纯度)，在氢气气氛下，80℃，50psi的压力下搅拌反应3小时。将反应液过滤，滤液真空浓缩得到化合物9-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.89-7.84(m，1H)，7.20-7.07(m，1H)，5.27-5.22(m，0.5H)，5.11-5.04(m，0.5H)，4.39-4.32(m，0.5H)，4.19-3.94(m，2.5H)，3.93(s，3H)，3.60-3.34(m，3H)，2.69-2.57(m，0.5H)，2.42-2.32(m，0.5H)，2.02-1.83(m，1H)，1.46(s，4H)，1.25(s，5H)。LCMS m/z：326.9[M+1]+。
步骤5：化合物9-6的合成
将化合物9-5(2.4g，7.35mmol，1eq)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M，14.7mL，8eq)在18℃下搅拌反应16小时。将反应液直接真空浓缩得到化合物9-6盐酸盐。LCMS m/z：226.9[M+1]+。
步骤6：化合物9-7的合成
将化合物9-6(2.3g，7.69mmol，1eq，盐酸盐)溶于N-甲基吡咯烷酮(18mL)后，加入N，N-二异丙基乙胺(2.48g，19.22mmol，2.5eq)和5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.56g，6.92mmol，0.9eq)，75℃搅拌反应16小时。冷却至室温后，将反应液加入到水(20mL)中，然后加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌5分钟，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～0∶1)分离纯化得到化合物9-7。LCMS m/z：416.0[M+1]+。
步骤7：化合物9-8的合成
将化合物9-7(3.18g，7.65mmol，1eq)溶于乙腈(30mL)中，再依次加入碘化钠(3.44g，22.96mmol，3eq)，三甲基氯硅烷(2.49g，22.96mmol，3eq)，加热至65℃搅拌反应16小时。冷却至室温后，将反应液加入到水(40mL)中，然后用二氯甲烷(50mL)萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到化合物9-8。LCMS m/z：401.9[M+1]+。
步骤8：化合物9-9的合成
将化合物9-8(4.31g，10.74mmol，1eq)溶于甲醇(40mL)中，依次加入氢氧化钠水溶液(3M，14.32mL，4eq)和水(11mL)，加热至60℃搅拌反应16小时。冷却至室温后，在冰水浴条件下，滴加1N的盐酸调节pH至2-3，用二氯甲烷(50mL)萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到化合物9-9。LCMS m/z：374.0[M+1]+。粗产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤9：化合物9-10的合成
将化合物9-9(1.6g，4.29mmol，1eq)和1-(羟甲基)环丙基氨基盐酸盐(583mg，4.71mmol，1.1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.79g，4.71mmol，1.1eq)和N，N-二异丙基乙胺(1.94g，15.00mmol，3.5eq，盐酸盐)，15℃搅拌反应2小时。将反应液倒入到水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品。粗品经过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～10∶1)分离纯化得到化合物9-10。LCMS m/z：443.0[M+1]+。
步骤10：化合物WX009的合成
将化合物9-10(0.43g，0.97mmol，1eq)溶于二氯甲烷(6mL)中后，加入三苯基磷(765mg，2.92mmol，3eq)，0℃下加入偶氮二甲酸二乙酯(508mg，2.92mmol，3eq)，自然升温至15℃后，继续搅拌反应16小时。反应液直接经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝1∶1～10∶1)分离纯化得到化合物WX009。LCMS m/z：425.1[M+1]+。
步骤11：化合物WX009A和WX009B的合成
化合物WX009(0.33g，0.78mmol)经过SFC(柱子：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：A(CO2)和B(乙醇，含0.1％氨水)；梯度：B％＝35％-35％，20分钟)拆分得到WX009A和WX009B。
WX009A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.97-8.86(m，1H)，8.81-8.69(m，1H)，8.10-7.96(m，2H)，7.91-7.79(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，5.95-5.82(m，1H)，4.93-4.83(m，1H)，4.40-4.29(m，2H)，4.12-3.97(m，2H)，3.89-3.75(m，1H)，3.52-3.25(m，2H)，2.40-2.25(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.14-1.05(m，1H)，0.97-0.89(m，1H)，0.84-0.75(m，1H)。LCMS m/z：425.1[M+1]+。SFC(柱子：Chiralcel AD-3，3μm，0.46cm id×15cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％，5分钟；梯度：B％＝40～5％，0.5分钟；梯度：B％＝5％，1.5分钟；流速：2.5mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝4.880分钟，手性异构体过量100.00％。
WX009B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.96-8.85(m，1H)，8.80-8.68(m，1H)，8.09-7.95(m，2H)，7.91-7.79(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，5.95-5.82(m，1H)，4.93-4.83(m，1H)，4.40-4.29(m，2H)，4.12-3.97(m，2H)，3.87-3.73(m，1H)，3.50-3.25(m，2H)，2.47-2.27(m，1H)，2.26-2.10(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.11-1.02(m，1H)，0.99-0.86(m，1H)，0.81-0.72(m，1H)。LCMS m/z：425.1[M+1]+。SFC(柱子：Chiralcel AD-3，3μm，0.46cm id×15cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％，5分钟；梯度：B％＝40～5％，0.5分钟；梯度：B％＝5％，1.5分钟；流速：2.5mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝5.335分钟，手性异构体过量99.12％。
实施例10：化合物WX010A和WX010B的合成
步骤1：化合物10-1的合成
氮气保护下，将化合物1-9溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下，依次滴加加入N，N-二异丙基乙胺(1.40g，10.84mmol，1.4eq)和三氟甲磺酸酐(2.62g，9.29mmol，1.2eq)，慢慢恢复至室温18℃搅拌反应6小时。将反应液倒入到水(50m1)中，然后用二氯甲烷(50mL)萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，有机相真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～0∶1)分离纯化得到化合物10-1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.87(d，J＝7.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20-8.14(m，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95-5.86(m，1H)，4.33-4.23(m，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.57-3.47(m，1H)，1.99(s，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H).LCMS m/z：520.1[M+1]+.
步骤2：化合物10-2的合成
将化合物10-1(800mg，1.54mmol，1eq)，1-Boc-氨基-1-氨甲基环丙烷(500mg，2.68mmol，1.74eq)和N，N-二异丙基乙胺(399mg，3.08mmol，2eq)溶于乙腈(5mL)中，加热至回流继续反应110小时。冷却至室温后过滤，滤液中加入水(10ml)并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并后的有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～0∶1)分离纯化得到化合物10-2。LCMS m/z：556.2[M+1]+。
步骤3：化合物10-3的合成
将化合物10-2(200mg，360μmol，1eq)溶于甲醇(4mL)中，依次加入氢氧化钠水溶液(3M，0.48mL，4eq)和水(1.1mL)，15℃搅拌反应24小时。将反应液在室温15℃真空浓缩除去甲醇后，用1M盐酸调节pH至3-4，有固体析出。过滤，滤饼真空干燥得到化合物10-3。LCMS m/z：528.1[M+1]+。
步骤4：化合物10-4的合成
将化合物10-3(130mg，246μmol，1eq)溶于乙酸乙酯(4mL)，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M，3mL)，在15℃搅拌反应16小时。将反应液真空浓缩得到化合物10-4。LCMS m/z：428.0[M+1]+。
步骤5：化合物10的合成
将化合物10-4(85mg，199μmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中后，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(91mg，239μmol，1.2eq)和N，N-二异丙基乙胺(90mg，696μmol，3.5eq)，15℃继续搅拌反应16小时。将反应液真空浓缩后得到粗品，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～10∶1)分离纯化得到化合物10。LCMS m/z：409.9[M+1]+.
步骤6：化合物WX010A和WX010B的合成
化合物10(50mg，0.12mmol)经过SFC(柱子：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：A(CO2)和B(乙醇，含0.1％氨水)；梯度：B％＝30％-30％，20分钟)拆分得到WX010A和WX010B。
WX010A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.57(s，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.60-5.55(m，1H)，4.28-4.20(m，2H)，4.05-3.92(m，3H)，3.89-3.81(m，2H)，2.80-2.72(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.19-1.10(m，1H)，0.81-0.71(m，1H)，0.66-0.56(m，1H)。LCMS m/z：409.9[M+1]+。SFC(柱子：Chiralcel OJ-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％，4分钟；梯度：B％＝40％，2.5分钟；梯度：B％＝5％，1.5分钟；流速：2.8mL/分钟；波长：220rnm；压力：100bar)，保留时间＝3.158分钟，手性异构体过量99.82％。
WX010B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.78(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(d，J＝3.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.8，9.4Hz，1H)，6.89(br d，J＝4.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.59-5.54(m，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.10-3.91(m，3H)，3.88-3.79(m，2H)，2.76(dd，J＝3.0，13.2Hz，1H)，1.91-1.77(m，1H)，1.19-1.10(m，1H)，0.81-0.70(m，1H)，0.67-0.56(m，1H)。LCMS m/z：409.9[M+1]+。SFC(柱子：Chiralcel OJ-3，3μm，0.46cmid×10cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％，4分钟；梯度：B％＝40％，2.5分钟；梯度：B％＝5％，1.5分钟；流速：2.8mL/分钟；波长：220nm；压力：100bar)，保留时间＝3.724分钟，手性异构体过量99.10％。
实施例11：化合物WX001B单晶X射线衍射检测分析
单晶培养过程：取样品WX001B(约5mg)，置于2mL棕色样品瓶中，加入200μL乙酸乙酯，充分溶解后，室温静置。
八天后，在乙酸乙酯条件下，出现长条柱状无色晶体。收集晶体，用BrukerD8venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集数据后，采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构。通过化合物WX001B的单晶数据，可以确定其绝对构型。化合物WX001B立体结构椭球图见附图1；化合物WX001B沿b轴方向的晶胞堆积图见附图2。
表1 化合物WX001B的晶体数据和结构细化
表2 WX001B晶体的原子坐标(×104)和等价各向同性移位参数
表3 化合物WX001B的键长
和键角[deg]
表4 化合物WX001B的扭转角度[deg].
表5 化合物WX001B的氢键[A和deg].
实验例1：化合物对TrkA，TrkB，TrkC，ALK，Ros1的激酶抑制活性
化合物对TrkA，TrkB，TrkC，ALK，Ros1的激酶抑制活性测试在ReactionBiologyCorp.公司完成。在反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mMEGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO)中依次加入一定浓度的底物、辅酶因子、激酶和测试化合物(10个剂量，3倍连续稀释液，2％DMSO最终浓度)并混匀，将混合物在室温下孵育20分钟，向反应混合液中加入一定浓度的33P-ATP开始反应，随后室温孵育120分钟。最后通过过滤-结合的方法来检测反应物的放射性。最终的激酶活性以测试样品中剩余的激酶活性占DMSO对照组的激酶活性的比例来表示。通过GraphPad软件拟合量效关系曲线并计算IC50。结果如表6：
表6：激酶半数抑制浓度IC50(nM)
| 化合物 | TrkA | TrkA-G595R | TrkA-G667C | TrkC | ALK | Ros1 |
| WX001A | ＞1000 | / | / | / | / | / |
| WX001B | 2.4 | 3.5 | 2.3 | 0.2 | 182.0 | 1.0 |
| WX002A | 3.2 | 2.1 | 0.7 | 0.2 | 18.5 | 0.2 |
| WX002B | 526 | / | / | / | / | / |
| WX003A | 656 | / | / | / | / | / |
| WX003B | 4.9 | 9.4 | 1.7 | 0.2 | 88.9 | 1.2 |
| WX004A | 441 | / | / | / | / | / |
| WX004B | 2.7 | 2.7 | 18.2 | 0.3 | 133.5 | 8.1 |
| WX005A | 4.7 | 0.3 | 0.5 | 0.1 | 103.0 | 3.1 |
| WX005B | ＞1000 | / | / | / | / | / |
| WX006 | 0.7 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | ＞1000 | 4.8 |
| WX007 | 0.6 | 0.2 | 0.1 | 0.1 | 901.00 | 2.2 |
| WX008 | 0.7 | 0.2 | 0.1 | 0.1 | ＞1000 | 12.8 |
| WX009A | 1.8 | 0.9 | 2.9 | 0.1 | 51.3 | 0.1 |
| WX009B | ＞1000 | / | / | / | / | / |
| WX010A | 4.1 | 8.9 | 189.0 | 0.3 | ＞1000 | 28.7 |
| WX010B | ＞1000 | / | / | / | / | / |
| LOXO-101 | 19.70 | ＞1000 | 512 | 1.12 | ＞1000 | 95.50 |
| LOXO-195 | 6.67 | 6.19 | 110.00 | 0.50 | 274.00 | 1.15 |
“/”：未检测。
结果表明：本发明多个化合物在多种激酶及其突变体中展现了较高的激酶抑制活性，活性优于LOXO-195和LOXO-101。
实验例2：化合物对细胞增殖的抑制活性
三磷酸腺苷(Adenosine Tri-Phosphate，ATP)是自然界中各种生命活动中共用的能量载体，是能量储存和转移的最小单位。CellTiter-GloTM活细胞检测试剂盒采用萤光素酶作检测物，发光过程中萤光素酶需要ATP的参与。向细胞培养基中加入CellTiter-GloTM试剂，测量发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关。因此通过使用CellTiter-Glo试剂盒检测ATP含量，可以检测出细胞的增殖情况。本测试中，细胞系为Ba/F3 LMNA-NTRK1-WT，Ba/F3 LMNA-NTRK1-F589L，BaF3 LMNA-NTRK1-G595R，BaF3 LMNA-NTRK1-G667A，BaF3 ETV6-NTRK3-WT，BaF3 ETV6-NTRK3-G623R，Ba/F3 SLC34A2-ROS1-WT稳转细胞株，5000细胞数量/孔。
IC50测定过程：
1细胞培养和接种
a)收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。
b)调整细胞浓度；分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
c)将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
2药物稀释和加药
a)配制10倍药物溶液，最高浓度为10μM，9个浓度，3倍稀释，在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔。
b)将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行CTG(CellTiter-Glo)分析。
3终点读板
a)融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟。
b)每孔加入等体积的CTG溶液。
c)在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解。
d)将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号。
e)读取冷光值。
4数据处理
使用GraphPadPrism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值，数据见表7。
表7 细胞半数抑制浓度IC50(nM)
“/”：未检测。
结果表明：本发明多个化合物对Ba/F3 LMNA-NTRK1-WT，Ba/F3 LMNA-NTRK1-F589L，BaF3 LMNA-NTRK1-G595R，BaF3 LMNA-NTRK1-G667A，BaF3 ETV6-NTRK3-WT，BaF3ETV6-NTRK3-G623R稳转细胞株展现了较高的细胞增殖抑制活性，抑制活性优于LOXO-195和LOXO-101。同时，本发明多个化合物对Ba/F3 SLC34A2-ROS1-WT展现出较弱的抑制活性，展现出对于NTRK融合细胞系的抑制选择性。
实验例3：化合物在小鼠体内的药代动力学测试
实验目的：以7-9周雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定单次静脉注射(IV)及灌胃(PO)给予化合物后，不同时刻血浆中化合物的药物浓度，研究本发明的化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制：化合物均以5％DMSO+10％solutol+85％水为溶媒配成澄清溶液，用于IV(静注)和PO(灌胃)组给药。每个化合物的给药剂量为：IV 3mg/kg；PO剂量为10mg/kg。药代动力学参数结果见表8：
表8 小鼠体内药代动力学测试结果
结果表明：相同给药剂量下，本发明多个化合物口服给药后的系统总暴露量、达峰浓度和生物利用度均显著高于LOXO-195和Larotrectinib(LOXO-101)，展现优异的药代动力学特性。
实验例4：化合物在大鼠体内的药代动力学测试
实验目的：以7-9周雄性SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定单次静脉注射(IV)及灌胃(PO)给予化合物后，不同时刻血浆中化合物的药物浓度，研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制：化合物均以5％DMSO+10％solutol+85％水为溶媒配成澄清溶液，用于IV(静注)和PO(灌胃)组给药。每个化合物的给药剂量为：IV 3mg/kg；PO剂量为10mg/kg。药代动力学参数结果见表9：
表9 大鼠体内药代动力学测试结果
结果表明：相同给药剂量下，本发明多个化合物口服给药后的系统总暴露量、达峰浓度和生物利用度均显著高于Larotrectinib(LOXO-101)，展现优异的药代动力学特性。
实验例5：化合物的动物体内药效试验
1.试验方法
1.1模型制备：
取对数生长期的细胞，收集、重悬至无血清培养基中，使细胞浓度为2-4×107个/mL，并向细胞悬液中加入等体积的Matrigel，使细胞的终浓度为1-2×107/mL。于每只裸鼠肩胛处皮下接种0.2mL肿瘤细胞悬液，接种量为2-4×106个/只，制备动物模型。
1.2实验分组：
用游标卡尺测量裸鼠移植瘤的最大瘤径和最小瘤径，计算肿瘤体积：肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：V＝1/2×a×b2，其中a和b分别表示瘤块的最大直径和最小直径。选择肿瘤体积合适的裸鼠56只，随机分为7组：溶剂对照组、WX001B四个剂量组(2.5、5、10、20mg/kg，bid)、Loxo-195组(100mg/kg，bid)、Loxo-101组(60mg/kg，qd)。
1.3观察指标：
测量瘤径，计算肿瘤体积，动态观察WX001B的抗肿瘤效应。分组次日开始灌胃给药，隔天测量1次动物体重和肿瘤长短径，观察至末次给药后次日，观察以下指标：
a)1.3.1相对肿瘤增殖率T/C(％)：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％。(TRTV：给药组RTV，CRTV：对照组RTV)，肿瘤生长抑制率(TGI)＝1-T/C(％)。
b)1.3.2肿瘤抑制率：试验结束时，脱颈椎处死动物，剥离瘤块并称重，计算抑瘤率，肿瘤抑制率＝(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％，并对瘤块拍照记录。
c)1.3.3动物体重：每次测量瘤径的同时称量动物体重，体重降低大于20％定义为药物有毒性反应。
2.试验结果
2.1 WX001B对肿瘤体积及相对肿瘤增殖率的影响
2.1.1 Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R模型
结果与统计分析详见表10和说明书附图3。
表10.各时间点ETV6-NTRK3-G623R荷瘤模型各组的平均肿瘤体积(单位：mm3，
)和相对肿瘤增殖率T/C(％)
数据表明：
给药期间，可见溶剂对照组肿瘤持续增长，WX001B各剂量组和Loxo-195组肿瘤相对增值率持续降低。
WX001B 2.5、5、10和20mg/kg组，解剖当天TGI分别为68.95％、81.60％、91.09％和95.11％。
Loxo-195 100mg/kg组解剖当天，TGI为90.07％。
Loxo-101 60mg/kg组解剖当天，TGI为31.65％，与一代NTRK抑制剂对耐药突变细胞不敏感一致。
2.1.2 Ba/F3 ETV6-NTRK3模型
结果与统计分析详见表11和说明书附图4。
表11.各时间点Ba/F3 ETV6-NTRK3荷瘤模型各组的平均肿瘤体积(单位：mm3，
)和相对肿瘤增殖率T/C(％)
数据表明：
给药期间，可见溶剂对照组肿瘤持续增长，WX001B各剂量组、Loxo-195组和Loxo-101肿瘤相对增值率降低。
WX001B 2.5、5、10和20mg/kg组解剖当天TGI分别为84.33％、91.27％、95.18％和97.11％。
Loxo-195 100mg/kg组解剖当天TGI为94.80％；Loxo-101 60mg/kg组解剖当天TGI为63.87％。
2.2 WX001B对瘤重的影响
2.2.1 Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R模型
结果与统计分析详见表12和说明书附图5。
表12.WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R荷瘤裸鼠移植瘤重量的影响
| 组别 | 肿瘤重量(g) | 肿瘤抑制率(％) |
| 溶剂对照 | 1.72±0.30 | - |
| WX001B 20mg/kg | 0.07±0.06 | 95.75 |
| WX001B 10mg/kg | 0.12±0.11 | 92.90 |
| WX001B 5mg/kg | 0.44±0.13 | 74.12 |
| WX001B 2.5mg/kg | 0.54±0.24 | 68.72 |
| Loxo-195 100mg/kg | 0.15±0.14 | 91.50 |
| Loxo-101 60mg/kg | 1.28±0.62 | 25.27 |
数据表明：
试验结束时，WX001B 20、10、5、2.5mg/kg剂量组肿瘤抑制率分别为95.75％、92.90％、74.12％、68.72％。Loxo-195 100mg/kg组肿瘤抑制率为91.50％，与WX001B 10mg/kg组药效相似。Loxo-101 60mg/kg组肿瘤抑制率为25.27％，与一代NTRK抑制剂对耐药突变细胞不敏感一致。
2.2.2 Ba/F3 ETV6-NTRK3模型
结果与统计分析详见表13和说明书附图6。
表13.WX001B对Ba/F3 ETV6-NTRK3荷瘤裸鼠移植瘤重量的影响
数据表明：
试验结束时，WX001B 20、10、5、2.5mg/kg剂量组肿瘤抑制率分别为96.47％、93.42％、89.51％、85.47％。Loxo195 100mg/kg组肿瘤抑制率为94.86％，与WX001B 10mg/kg组药效相似。Loxo-101 60mg/kg组肿瘤抑制率为63.49％。
2.3 WX001B对动物体重的影响
结果与统计分析详见表14、表15和说明书附图7、图8。
表14.WX001B物对Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R荷瘤裸鼠体重的影响(单位：g，
)
表15.WX001B物对Ba/F3 ETV6-NTRK3荷瘤裸鼠体重的影响(单位：g，
)
数据表明：
WX001B各剂量组动物体重持续增长，与溶剂对照组相比未见显著性差异，动物耐受性良好。
2.4一般观察结果
2.4.1 Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R模型
Loxo-195 100mg/kg组1#动物在D8出现胸腔淤血并于D10死亡，可能与给药操作相关。其他动物在给药期间均可见状态良好，高剂量组动物可见腹部膨胀，可能与摄食过多相关。
2.4.2 Ba/F3 ETV6-NTRK3模型
WX001B各剂量组均存活至给药结束，给药期间动物状态良好，高剂量组动物可见腹部膨胀，可能与摄食过多相关。
3结论
本试验条件下，WX001B在2.5-20mg/kg剂量下，呈剂量依赖性抑制Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R细胞和Ba/F3 ETV6-NTRK3裸鼠皮下移植瘤生长，且动物耐受良好。两个模型中，WX001B肿瘤抑制作用优于一代抑制剂Loxo-101；WX001B 10mg/kg剂量下与Loxo-195100mg/kg剂量的肿瘤抑制作用与相似。
Claims (44)
1.式(Ⅱ)所示化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
W选自-C(R3)-和N；
X选自-C(R4)(R5)-、-O-和-N(R6)-；
Z1选自-CH(R7)-；
Z2选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Ra取代的C1-6烷基；
R2选自H和任选被1、2或3个Rb取代的C1-6烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和任选被1、2或3个Rc取代的C1-6烷基；
R6选自H和任选被1、2或3个Rd取代的C1-6烷基；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Rg取代的C1-6烷基；
L1选自-O-、-N(R)-和任选被1、2或3个Re取代的-C1-3烷基-；
L2选自-C1-3烷基-、-C3-6环烷基-、-3-6元杂环烷基-和-C3-6环烷基-C1-3烷基-，所述-C1-3烷基-、-C3-6环烷基-、-3-6元杂环烷基-和-C3-6环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个Rf取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R选自H和C1-3烷基；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；
所述3-6元杂环烷基包含1、2、3或4个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
3.根据权利要求1所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3。
5.根据权利要求4所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl或Br。
6.根据权利要求5所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为F。
7.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H和CH3。
8.根据权利要求7所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2为H。
9.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br或I。
10.根据权利要求9所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F。
11.根据权利要求10所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3为H。
12.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3。
13.根据权利要求12所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5分别独立地选自H、F。
14.根据权利要求13所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5为H。
15.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6选自H和CH3。
16.根据权利要求15所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6为H。
17.根据权利要求1或3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、或任选被1、2或3个Rg取代的CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2。
18.根据权利要求17所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R7选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。
19.根据权利要求18所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R7选自H、CH3。
20.根据权利要求19所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R7为H。
21.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-CH2-、-CH2CH2-、-O-和-NH-。
22.根据权利要求21所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-O-和-NH-。
23.根据权利要求22所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1为-O-。
24.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，L2选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、
25.根据权利要求24所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，L2选自-CH2CH(CH3)-、
26.根据权利要求25所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，L2为
27.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，W选自-CH-和N。
28.根据权利要求27所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，W为N。
29.根据权利要求1～3任意一项所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，X选自-CH2-、-O-和-NH-。
30.根据权利要求29所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，X为-O-。
31.根据权利要求1所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，Z1选自-CH(CH3)或-CH2-。
32.根据权利要求31所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，Z1为-CH2-。
33.根据权利要求1所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，Z2选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
34.根据权利要求33所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，Z2选自-CH2-和-CH2CH2-。
35.根据权利要求1所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
36.根据权利要求35所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
37.根据权利要求36所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
38.根据权利要求37所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
为
39.根据权利要求1所述化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中W选自-CH-和N；X选自-CH2-、-O-和-NH-；R1为F；R2为H；Z1选自-CH2-和-CH(CH3)-；Z2选自-CH2-和-CH2CH2-；L1为-O-；L2选自-CH2CH(CH3)-、
40.根据权利要求1所述的化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自
41.根据权利要求40所述的化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其选自
42.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～3，39-41任意一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
43.根据权利要求1～3，39-41任意一项所述的化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，或者权利要求42的药物组合物在制备治疗与Trk激酶相关疾病的药物中的应用。
44.根据权利要求43所述的应用，其特征在于，所述Trk激酶相关疾病为实体瘤。
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