CN117642407A - 一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用。本发明提供了一种如式(I)所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明提供的如式(I)所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3KRAS‑G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3KRAS‑G12V细胞增殖的活性，也显示良好的体内抑瘤活性；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。

Description

一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用
本申请要求申请日为2021/6/30的中国专利申请202110736463.4的优先权；本申请要求申请日为2021/8/20的中国专利申请202110959764.3的优先权；本申请要求申请日为2022/1/11的中国专利申请202210029060.0的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用。
背景技术
RAS蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kDa的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与GTP或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合进行调节。当RAS蛋白与GDP结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化RAS蛋白释放出GDP，与GTP结合，处于“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。RAS蛋白本身具有弱的GTP酶活性，能够水解GTP到GDP，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GTP酶激活蛋白(GAP)参与，它能与RAS蛋白相互作用并大大促进其水解GTP到GDP的能力。任何在RAS蛋白中的影响其自身的GTP酶活性或其与GAP相互作用或其水解GTP到GDP的能力的突变，将会导致所述RAS蛋白处于延长的活化状态，延长活化的RAS蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终可能导致癌症。RAS基因家族三个成员：KRAS、NRAS和HRAS。
KRAS突变是最常见的致癌驱动因子，存在于多种肿瘤中：肺腺癌(32％)、结直肠癌(41％)、胰腺癌(86％)。KRAS突变又以第12位密码子的G12突变最为常见，例如，在KRAS突变的肺腺癌、结直肠癌及胰腺癌中，G12突变又分别占85％、68％及91％；G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R等突变形式。在KRAS G12突变的肺腺癌、结直肠癌、胰腺癌患者中，KRAS G12D突变患者分别占比17％、45％、45％，KRAS G12V突变患者分别占比23％、30％、35％(例如，参见Moore,A.R.et al.Nat Rev Drug Discov 19,533(2020))。
由Mitati Therapeutics,Inc.公司开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133已在WO2021041671公开，其结构如下，目前已公开临床前数据。
虽然在该领域取得了一定进展，但目前还没有针对KRAS G12D和/或KRAS G12V突变的批准治疗，因此仍需要继续开发有效、稳定、安全的小分子KRAS G12D和/或KRAS G12V抑制剂，用于治疗由KRAS G12D和/或KRAS G12V突变介导的疾病，例如癌症。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中KRAS G12D和KRAS G12V抑制剂结构单一的问题，而提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用，该含氮杂环类化合物具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3KRAS-G12V细胞增殖的活性，也显示良好的体内抑瘤活性；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，环A为3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2、5-6元杂芳基或同个环原子上两R 1形成氧代基；所述的5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
R 2为H、-COOH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH 2，-C(O)N(R 5) 2、-(CH 2OR 5)(CH 2) n5OR 5、-NR 5C(＝O)-C 6-C 10芳基、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基、被一个或多个R 2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-、被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 2e取代的5至10元杂芳基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述5至10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-亚苯基-Q-、苯基-C(＝O)NH-、被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、-N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C 1-C 4烷基、(C l-C 4烷基)-C(＝O)-、＝O、(被一个或多个卤素取代的C l-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C l-C 4烷基)-SO 2-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C(＝O)-NHCH 2-、-CH 2NHC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-C(＝O)NHCH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(C l-C 4烷基)-SO 2-NHCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、CN或OH取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
Q独立地为连接键或-O-；
每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、-OH、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷基-O-、被一个或多个卤素或OH取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；当取代基为多个时，相同或不同；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3- e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H。
在某一方案中，如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：
如式I所示的含氮杂环化合物满足以下条件中的1个或2个：
(1)环A为3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种；
(2)R 4a为氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中至少一个为-N(R 5) 2。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中仅一个为-N(R 5) 2。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中至少一个为-N(R 5) 2。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中仅一个为-N(R 5) 2。
在某一方案中，R 4a为氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。
在某一方案中，R 4a为-N(R 5) 2或卤素。
在某一方案中，R 4a为卤素。
在某一方案中，R 4a为氟或氯。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子为N。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基通过N原子与式I中所示嘧啶环连接。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述的5至7元单环的杂环烷基里，杂原子个数为1个或2个，其中所述杂原子为N；
所述的6至8元并环连接的杂环烷基里，杂原子个数为1个或2个，其中所述杂原子为N；
所述的6至8元桥环连接的杂环烷基里，杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N；
所述的7至10元螺环连接的杂环烷基里，杂原子个数为1个或2个，其中所述杂原子为N。
在某一方案中，环A中，所述5至7元单环的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 又例如 )、 (例如 )或 (例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，环A中，所述5至7元单环的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，环A中，所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 (例如 )或 (例如 又例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，环A中，所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 (例如 )。
在某一方案中，环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为 (例如 还例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 (例如 还例如 又例如 )或 (例如 还例如 又例如 )，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，环A中，所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯 基。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子为N。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基通过C原子与式I中所示嘧啶环连接。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基通过N原子与式I中所示嘧啶环连接。
在某一方案中，环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为 例如 还例如 又例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 (例如 )；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，
当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 (例如 )；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为 (例如 还例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 )或 (例如 还例如 又例如 )，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，
当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，
当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为 例如 还例如 又例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，
当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，
当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基。
在某一方案中，
当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为6至8元并环连接的杂环烷基。
在某一方案中，
R 2中，所述5至7元单环的杂环烷基可为 例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
在某一方案中，
R 2中，所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
在某一方案中，
当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为 例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
在某一方案中，
当每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，
当R 3为C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基和被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基里的C 6-C 10芳基为苯基或萘基，例如
在某一方案中，
当R 3为C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基和被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基里的C 6-C 10芳基不与其他环(如环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基)稠合。
在某一方案中，
当R 3为5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基时，所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基为5至10元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或吲唑基，又例如
在某一方案中，
当R 3为5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基时，所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基不与其他环(如环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基)稠合。
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-时，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-和被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-里的C 1-C 6烷基独立地为C 1-C 4烷基，例如甲基或乙基。
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基和被 一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基里的C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基，例如乙炔基。
在某一方案中，
当R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3- e取代的C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基时，所述取代基个数为1、2、3或4；例如3个。
在某一方案中，
当R 4a和R 4b为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，
R 5独立地为H。
在某一方案中，
R 6a和R 6b独立地为H。
在某一方案中，
n为0、1、2或3；例如，n为1、2或3。
在某一方案中，
n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为1。
在某一方案中，
每个R 1独立地为卤素、-OH、-NH 2；例如卤素、-NH 2。
在某一方案中，如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中的所有原子均具有通常在自然界中所发现的原子质量，也即，均为包含天然比例同位素的原子。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N，且所述N与式I中所示嘧啶环连接(即 )；较佳的，n为1、2或3；R 1独立地为卤素、-OH或-NH 2，且至少一个R 1为-NH 2。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N；且环A中与式I中所示嘧啶环连接的原子为碳原子(例如CH或C)(即 )；较佳的，n为0。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为2个，所述杂原子为N，且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接。
在某一方案中，
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-时，R 2键合于L基团中(CR 6aR 6b) n2、(CR 6aR 6b) n3或(CR 6aR 6b) n4一端，或者R 2键合于L基团中O、S或N原子；优选R 2键合于L基团中(CR 6aR 6b) n2、(CR 6aR 6b) n3或(CR 6aR 6b) n4一端。
在某一方案中，
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-。
在某一方案中，
R 5独立地为H。
在某一方案中，
R 6a和R 6b独立地为H或氘。
在某一方案中，
R 6a和R 6b独立地为H。
在某一方案中，
R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基。
在某一方案中，
R 2b为卤素或C 1-C 4烷基，例如F或甲基。
在某一方案中，
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基。
在某一方案中，
每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；例如每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 4烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2。
在某一方案中，
每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；例如每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 4烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2。
在某一方案中，
R 3-a为卤素，例如F。
在某一方案中，
R 3-e为氘。
在某一方案中，
R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种。
在某一方案中，n为0。
在某一方案中，L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘。
在某一方案中，R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；每个R 2b各自独立地为卤素或C 1-C 4烷基。
在某一方案中，R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；每个R 2b各自独立地为卤素。
在某一方案中，R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取 代的C 1-C 6烷基、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3-a独立地为卤素；R 3-e为氘；每个R 5为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、-CN、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3-a独立地为卤素；每个R 5为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；R 3-e为氘；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 5为H。
在某一方案中，R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 5为H。
在某一方案中，R 4a和R 4b各自独立地为卤素。
在某一方案中，
环A为
在某一方案中，
环A为 例如
在某一方案中，
R 1独立地为-OH、F或-NH 2。
在某一方案中，
L为-O-(CH 2)-或-O-(CD 2)-。
在某一方案中，
L为-O-(CH 2)-。
在某一方案中，
R 2为 例如
在某一方案中，
每个R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基、 或-NH 2。
在某一方案中，
每个R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基或-NH 2。
在某一方案中，
R 4a和R 4b独立地为H、F、Cl或-NH 2。
在某一方案中，
R 3为
在某一方案中，
R 3为
在某一方案中，
R 3为
在某一方案中，
为
在某一方案中，
为
在某一方案中，
-L-R 2为
在某一方案中，
-L-R 2为
在某一方案中，
为
在某一方案中，
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 2b各自独立地为卤素或C 1-C 4烷基；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a独立地为卤素；R 3-e为氘；
R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
n2为1；
每个R 5为H或C 1-C 6烷基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 2b各自独立地为卤素或C 1-C 4烷基；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a独立地为卤素；R 3-e为氘；
R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
n2为1；
每个R 5为H或C 1-C 6烷基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 2b各自独立地为卤素；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；R 3-e为氘；
R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
n2为1；
每个R 5为H；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
每个R 2b各自独立地为卤素；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；R 3-e为氘；
R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
n2为1；
每个R 5为H；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，
其中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N；
n为0、1、2或3；
R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；
R 3a和R 3b独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；
R 3-a独立地为卤素；
R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1；
且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为1；
n为1、2或3；
每个R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为
R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为2，所述杂原子为N；且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为
R 4a和R 4b独立地为-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为2，所述杂原子为N；且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为
R 4a和R 4b独立地为-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-2’所示；
其中， 表示单键或双键。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-3所示；
其中，R 4a为卤素或-N(R 5) 2，R 5独立地为氢。
在某一方案中，所述的3-7元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在某一方案中，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在某一方案中，所述的C 1-C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在某一方案中，所述的卤素或“卤”为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，所述的C 2-C 6烯基为乙烯基、
在某一方案中，所述的C 2-C 4烯基为乙烯基、
在某一方案中，所述的C 2-C 6炔基为乙炔基或
在某一方案中，所述的C 2-C 4炔基为乙炔基或
在某一方案中，所述的C 6-C 10芳基为苯基或萘基。
在某一方案中，所述的被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤代C 1-C 6烷基为-CF 3。
在某一方案中，所述的被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基或卤代C 1-C 4烷基为-CF 3。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 又例如 )、 (例如 )或 (例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 (例如 )或 (例如 又例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 又例如 )、 (例如 )或 (例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为 (例如 )或 (例如 又例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为 (例如 还例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 )或 (例如 还例如 又例如 )，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为 (例如 )或 (例如 )。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为 例如 还例如 又例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，所述的5至14元杂芳基为5至10元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基或吲唑基，又例如
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物选自如下任一化合物；
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐可为如下任一结构：
盐酸盐。
本发明中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
用于制备如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
本发明还提供了所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其可为如下路线：
路线一
当 为 R 3为 相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中P 1：氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc等；各P 1可相同或不同；
P 2：羟基保护基，如TBS、TIPS、TMS等；
R 4a、R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：碱性条件下亲核取代；
步骤2：钯催化条件下进行硼化反应；
步骤3：Suzuki偶联反应；
步骤4：碘化反应；
步骤5：铜催化剂存在下进行偶联反应；
步骤6：取代反应；
步骤7：氨化关环反应；
步骤8：氯化反应；
步骤9：碱性条件下取代反应；
步骤10：含硅试剂(如TBSCl、TIPSCl、TMSCl)存在下进行羟基保护反应；
步骤11：碱性条件下取代反应；
步骤12：酸性条件下脱氨基保护基；
步骤13：在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、氟化钾或CsF存在下，脱羟基保护基；
路线二
当R 3为 一个R 1为-NH 2，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10时，相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中，P 1：氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc等；各P 1可相同或不同；
R 1、R 4a、R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：碱性条件下取代反应；
步骤2：碱性条件下取代反应；
步骤3：Suzuki偶联反应；
步骤4：碘化反应；
步骤5：铜催化剂存在下进行偶联反应；
步骤6：脱氨基保护基；
路线三
当一个R 1为-NH 2，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10时，相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中，R 1、R 3、R 4a、R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：Suzuki偶联反应；
步骤2：脱保护反应[R 3中取代基R 3a、R 3b(例如-OH、-NH 2、C 2-C 6炔基)如被保护基保护，可进行脱保护反应得到通式I化合物]；
路线四
当 为 R 3为 相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中，R 4a、R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：氨基保护反应；
步骤2：脱Boc保护；
步骤3：碱性条件下取代反应；
步骤4：碱性条件下取代反应；
步骤5：脱Cbz保护；
步骤6：氨基保护；
步骤7：Suzuki偶联反应；
步骤8：在酸性条件下，进行脱氨基保护基、脱羟基保护基反应；
步骤9：在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，脱TIPS保护；
路线五
当 为 R 3为 R 4a为卤素或氨基时，相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中，P 1：氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc等；各P 1可相同或不同；
R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：在溶剂中，在氧化剂存在下，将如式SM-1所示的化合物进行所示的氧化反应，得到如式SM-2所示的化合物即可；
所述氧化反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的氧化剂可为间氯过氧苯甲酸、双氧水等；
步骤2：在氯化试剂存在下，将如式SM-2所示的化合物进行所示的氯化反应，得到如式SM-3所示的化合物即可；
所述氯化反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的氯化试剂可为三氯氧磷、氯化亚砜等；
步骤3：在溶剂中，将如式SM-3所示的化合物与三氯乙酰异氰酸酯进行所示的取代反应，得到如式SM-4所示的化合物即可；所述取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；
步骤4：在溶剂中，将如式SM-4所示的化合物进行所示的氨化关环反应，得到如式SM-5所示的化合物即可；所述氨化关环反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的溶剂可为氨甲醇溶液；
步骤5：在氯化试剂存在下，将如式SM-5所示的化合物进行所示的氯化反应，得到如式SM-6所示的化合物即可；
所述氯化反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的氯化试剂可为三氯氧磷、氯化亚砜等；
步骤6：在溶剂中，在碱性条件下，将如式SM-6所示的化合物与如式SM-11所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-7所示的化合物即可；所述取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的在碱性条件下可为在N,N-二异丙基乙胺存在下；
步骤7：在溶剂中，在碱存在下，将如式SM-7所示的化合物与如式H-L-R 2所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-8所示的化合物即可；所述取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的碱可为叔丁醇钠；
步骤8：在溶剂中，在氟化试剂存在下，将如式SM-8所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-9所示的化合物即可；所述取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的氟化试剂可为氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵等；
步骤9：在酸性条件下，将如式SM-9所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ia所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；所述脱氨基保护基反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的在酸性条件下可为在三氟乙酸存在下；
步骤10：在溶剂中，将如式SM-9所示的化合物与如式P 1-NH 2所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-10所示的化合物即可；所述取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，在微波条件下进行所示的取代反应；
步骤11：在酸性条件下，将如式SM-10所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ib所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；所述脱氨基保护基反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的在酸性条件下可为在三氟乙酸存在下；
路线六
当 为 相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中，R 3、R 4a、R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：手性柱拆分；SFC分离条件:
柱子:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10um)；
流动相:[0.1％NH 3H 2O MEOH]；B％:40％-40％；
路线七
当 为 R 3为 R 4a为卤素时，相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中，P 1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc等；
R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：在氯化试剂存在下，将如式SM-12所示的化合物进行所示的氯化反应，得到如式SM-13所示的化合物即可；
所述氯化反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的氯化试剂可为三氯氧磷、氯化亚砜等；
步骤2：在溶剂中，在碱性条件下，将如式SM-13所示的化合物与如式SM-11所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-14所示的化合物即可；
所述取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的在碱性条件下可为在N,N-二异丙基乙胺或三乙胺等存在下；
步骤3：在溶剂中，在碱存在下，将如式SM-14所示的化合物与如式H-L-R 2所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-15所示的化合物即可；
所述取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的碱可为叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaH等；
步骤4：在催化剂存在下，如式SM-15所示的化合物与如式SM-19所示的化合物进行所示的Suzuki偶联反应，得到如式SM-16所示的化合物即可；
所述Suzuki偶联反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的催化剂可为Ruphos-Pd-G 3/Ruphos[甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)/2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯]、四(三苯基膦)钯等；
步骤5：在酸性条件下，将如式SM-16所示的化合物进行所示的脱氨基保护基、脱羟基保护基反应，得到如式SM-17所示的化合物即可；
所述脱氨基保护基、脱羟基保护基反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的在酸性条件下可为在HCl/dioxane存在下；
步骤6：在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，将如式SM-17所示的化合物进行所示的脱炔基保护基反应，得到如式Ic所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；
所述脱炔基保护基反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；
步骤7：在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，将如式SM-16所示的化合物进行所示的脱炔基保护基反应和取代反应，得到如式SM-18所示的化合物即可；
所述脱炔基保护基反应和取代反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；
步骤8：在酸性条件下，将如式SM-18所示的化合物进行所示的脱氨基保护基、脱羟基保护基反应，得到如式Id所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；
所述脱氨基保护基、脱羟基保护基反应的操作和条件可为本领域该类反应中常规的操作和条件；例如，所述的在酸性条件下可为在HCl/dioxane存在下；
在路线七中，对于如式SM-12所示的化合物，当R 4b为F时，相应式SM-12所示的化合物可进一步通过如下方法制备：
步骤1：2,6-二氯吡啶-4-胺与氟化试剂进行氟化反应；所述的氟化试剂如Selectfluoro(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)等；
步骤2：在碱性条件下，进行氨基保护反应；
步骤3：在强碱存在下，进行反应得到产物；所述的强碱如二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠等；
步骤4：在酸性条件下，进行脱氨基保护基反应、水解反应；
步骤5：在酸性条件下，进行酯化反应；
步骤6：取代反应；
步骤7：氨化关环反应；
路线八
当 为 R 3为 时，相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过如下方法制备：
其中P 1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc等；
R 4a、R 4b、L和R 2的定义如上任一项所述；
步骤1：Suzuki偶联反应；
步骤2：Suzuki偶联反应；
步骤3：取代反应；
步骤4：在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，进行脱炔基保护基反应；
步骤5：在酸性条件下，进行脱氨基保护基、脱羟基保护基反应。
所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法中，所述的各步反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作。
本发明还提供了一种如下所示的化合物，
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料(或药学上可接受的载体)；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在所述的应用中，所述的RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制RAS的效果提供快速检测。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防RAS介导的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所 述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种抑制RAS的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗或预防RAS介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防RAS介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。如上所述的RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V。
如上所述的RAS介导的疾病例如癌症。
如上所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
如上所述的癌症可为胃癌或胰腺癌。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请中，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸、有机酸(例如三氟乙酸、盐酸)。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
如本文中所使用的，本发明式I所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式I化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。本发明的化合物可能具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是因当取代基R 3为C 6-C 10芳基、5-14元杂芳基等环状基团(特别是在连接键的两端邻位具有取代基或在连接键的邻位具有空间结构较大的基团时)时和被取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶环之间的连接键由于空间位阻致使旋转受阻而产生。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有式I的结构，或式I化合物具有由不对称碳等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。且作为药物，具有优异活性的阻转异构体是优选的。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键或成盐等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。式I化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或色谱法(例如手性色谱)等方法进行拆分获得。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
式I化合物、其立体异构体和其药学上可接受的盐意图涵盖式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)变体。这种变体可以是式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现 的原子质量或质量数的原子置换而得到。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的变体的具体应用。举例来说，对于体外受体标记和竞争测定， 3H或 14C常常是有用的。对于放射成像应用， 11C或 18F常常是有用的。
本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组份分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有 3H或 14C同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
当用作药物时，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可根据药学领域熟知的方法制备，可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给予可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清 制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(BID)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C 1-C 6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有 如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“C x-C y烷基"是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“C 1～C 6烷基”或“C 1- 6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基；“C 1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C 4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当任意变量(例如R 1a)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R 1a基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 1a取代，该位置R 1a的定义与其余位置R 1a的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C 1-C 4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C 1-C 4烷基”本身或“未取代的C 1-C 4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基应当理解为C 1-C 6亚烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指F或Cl。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，更优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部 分连接，其中，丙基为C 3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C 4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C 5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C 6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH 2-)，亚乙基{包括-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2-}等等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”是指-O-烷基，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷硫基”是指-S-烷基，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、2-甲基丁烯基、2,2-二甲基丙烯基、正己烯基、庚烯基、2-甲基己烯基、3-甲基己烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、2-甲基丁炔基、2,2-二甲基丙炔基、正己炔基、庚炔基、2-甲基己炔基、3-甲基己炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至15个碳原子的3-15元环烷基，优选具有3至10个碳原子的3-10元环烷基，更优选具有3至7个碳原子的3-7元环烷基，最优选具有3至6个碳原子的3-6元环烷基。在某一方案中，典型的单环环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烯基”意指具有至少一个双键(如碳碳双键)的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的环烃基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至6个碳原子。所述的“环烯基”不具有芳香性。在一些实施例中，“环烯基”是具有5至6个环原子的单环的，不饱和的碳环烯基基团(“5-6元环烯基”)。该术语包括但不限于环戊烯基 (例如 )、环戊二烯基(例如 )、环己烯基(例如 )或环己二烯基，以及其立体异构体。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”是指由2至14个(优选2至6个)碳原子以及1至6个选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O) 2的杂原子或杂原子基团组成的稳定的3至20元(优选3至12元，更优选4至10元，最优选3至7元)的饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)杂环烃基，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的4-10元杂环烷基。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。在一些实施例中，“杂环烷基”是5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基。示例性3-元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环烷基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基 (例如 又例如 )，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环烷基基团包括但不限于，哌啶基 (例如 )，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基 (例如 )，三嗪烷基， (例如 )，或者其同分异构体和立体异构体。示例性7-元杂环烷基基团包括但不限于， (例如 )、 (例如 )、 (例如 还例如 又例如 )或 (例如 还例如 又例如 )，或者其同分异构体和立体异构体。示例性8-元杂环烷基基团包括但不限于， (例如 )、 (例如 )、 (例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 )或 (例如 还例如 又例如 )，或者其同分异构体和立体异构体。示例性9-元杂环烷基基团包括但不限于， (例如 )或 (例如 )，或者其同分异构体和立体异构体。示例性10-元杂环烷基基团包括但不限于， (例如 )或 (例如 )，或者其同分异构体和立体异构体。(“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合)
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环稀基”表示通过杂原子或杂原子团连接的环状稀基。在某一实施例方案中，所述的“杂环稀基”为由2至14个(优选2至6个)碳原子以及1至6个选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O) 2的杂原子或含杂原子的基团组成的稳定的3至20元(优选3至12元，更优选4至10元，最优选3至7元)含不饱和双键的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香环体系。在一些实施例中，“杂环稀基”为由3-9个碳原子以及含有1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O) 2的杂原子或含杂原子的基团组成的稳定的4-10元含至少一个不饱和双键的杂环系统的基团。非本说明书中另外特别指明，否则杂环稀基基团或者可以是单环的(“单环的杂环稀基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的(并环链接的或稠合的)、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环稀基”)。杂环稀基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是含不饱和双键的。杂环稀基可以经由碳原子并通过单键与分子其余部分连接；在包含一个或多个氮原子的杂环稀基基团中，连接点可以是碳或氮原 子；或者，与分子其余部分并环连接；只要化合价许可。在一些实施例中，“杂环烯基”是5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基。杂环烯基的实例包括但不限于吡喃基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢呋喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃、 例如 还例如 又例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的满足4n+2规则的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。在某一方案中，术语“芳基”是指由碳原子组成的芳香基团，每个环均具有芳香性。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(例如 )、蒽基、菲基或芴基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。就本发明的目的而言，杂芳基优选包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5至14元芳香性基团，进一步优选包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5至12元芳香性基团，更优选包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元芳香性基团。在某一方案中，术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，每个环均具有芳香性；优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-6元单环或9-10元双环。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基(例如 )、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异唑基、噻二唑基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、苯并恶唑基或苯并异唑基。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的 及 是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的 表示单键或双键。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该含氮杂环化合物具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3 KRAS-G12V细胞增殖的活性，也显示良好的体内抑瘤活性；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的反应步骤，均可以按照本领域内的常规方法和条件，或按照商品说明书进行。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
本申请中英文缩写如下所示，
PMB：对甲氧基苄基；Boc：叔丁氧羰基；TBS(TBDMS)：叔丁基二甲基硅基；TIPS：三异丙基硅基；MOM：甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)；Cbz：苄氧羰基；Bn：苄基；Fmoc：芴基甲氧基羰基；TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；TIPSCl：三异丙基氯硅烷；TMSCl：三甲基氯硅烷；MEOH：甲醇；DMSO：二甲基亚砜；TFA：三氟乙酸；ACN：乙腈；CDCl 3：氘代氯仿；IPA：异丙醇；DEA：二乙胺。
中间体1：7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
步骤1:6-溴-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺
将6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(20g,106.9mmol,1.0eq)完全溶于N，N-二甲基甲酰胺(330mL)，氮气保护，降温至0℃，加入钠氢(12.8g,320.7mmol,2.0eq)，加完自然升温至室温，室温搅拌1小时，加入对甲氧基卞氯(37.7g,240.5mmol,2.25eq)，室温搅拌2小时，直至原料反应完全，冰水浴降温，加入冰水(650mL)，析出固体，抽滤，滤饼冰水(65mL)洗涤，减压真空旋干，得到6-溴-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺，黄色固体(49g，收率：100％)。直接用于下一步反应。
MS m/z：427/429[M+H] +
步骤2:(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸
将6-溴-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(20g,46.84mmol,1.0eq)完全溶于1,4-二氧六环(100mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.42g,4.68mmol,0.1eq)，乙酸钾(9.2g,93.68mmol,2.0eq)，双(频哪醇合)二硼(23.8g,93.68mmol,2.0eq)，混合液在氮气保护下，80℃条件下搅拌反应3小时。冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸，黑色油状物(42g)。直接用于下一步。
MS m/z：393[M+H] +
步骤3:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
将(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(122g,118.7mmol,1.0eq)完全溶于1,4-二氧六环(375mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(6.68g,11.8mmol,0.1eq)，乙基4-氨基-6-氯-5-氟尼古丁酸酯(20g,91.3mmol,0.77eq)和磷酸钾(58.06g,273.9mmol,2.3eq)，再加入水(95mL)，混合液在氮气保护，45℃条件下搅拌反应2小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(500mL)稀释，加乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:15，体积比)得到粗品乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(44g)。
MS m/z：531.2[M+H] +
步骤4:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3'-碘-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(44g,83.0mmol,1.0eq)，乙酸银(30.5g,182.6mmol,2.2eq)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入碘单质(63.2g,249.0mmol,3.0eq)，室温搅拌反应2小时。加饱和亚硫酸钠水溶液稀释，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3'-碘-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(23.6g，收率43.3％)。
MS m/z：657.1[M+H] +
步骤5:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3'-碘-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(23.6g,36.0mmol,1.0eq)，碘化亚铜(13.7g,72.0mmol,2.0eq)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入三氟甲基(1,10-二氮杂菲)铜(I)(16.6g,53.0mmol,1.5eq)，氮气保护，室温搅拌反应2小时。加饱和氯化钠溶液稀释，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(22g，收率100％)。
MS m/z：599[M+H] +
步骤6:乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(3.54g,5.92mmol,1.0eq)，溶于四氢呋喃(59mL)，氮气保护，降温至15℃，加入三氯乙酰异氰酸酯(1.45g,7.7mmol,1.3eq)。15℃搅拌反应0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，白色固体(4.7g，收率100％)。直接用于下一步。
MS m/z：786/788[M+H] +
步骤7:7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
将乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联 吡啶]-5-羧酸酯(4.7g,5.92mmol,1.0eq)置入100mL三口烧瓶中，氮气保护，降温至15℃，加入氨甲醇溶液(7M，37mL)，15℃反应，搅拌0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚，白色固体(3.8g，收率100％)。直接用于下一步。
MS m/z：596[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.51(br s,2H),8.81(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),4.68(s,4H),3.72(s,6H),2.37(s,3H).
中间体2：N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步骤1:4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(22g, 36.8mmol,1.0eq)，溶于1,2-二氯乙烷(400mL)加入间氯过氧苯甲酸(25.4g,147.2mmol,4.0eq)。室温搅拌反应1小时。加水稀释，加二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1，体积比)，得到4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化，黄色固体(13.6g，收率61.5％)。
MS m/z：615.2[M+H] +
步骤2:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
将4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化(13.6g,22.1mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷(20mL)，110℃搅拌1小时。旋干溶剂，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(5.7g，收率40.7％)。
MS m/z：633.3/635.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.19-7.16(m,4H),7.02(s,1H),6.89-6.85(m,4H),6.76(s,1H),4.68(s,4H),4.39-4.33(m,2H),3.72(s,6H),2.34(s,3H),1.34-1.29(m,3H).
步骤3:乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(5.7g,9.28mmol,1.0eq)，溶于四氢呋喃(93mL)，氮气保护，降温至15℃，加入三氯乙酰异氰酸酯(2.27g,12.07mmol,1.3eq)。15℃搅拌反应0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，白色固体(7.1g，收率93.3％)。直接用于下一步。
MS m/z：820.1/822.1[M+H] +
步骤4:7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶- 2,4-二酚
将乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(7.1g,8.66mmol,1.0eq)置入100mL三口烧瓶中，氮气保护，降温至15℃，加入氨甲醇溶液(7M,56mL)，15℃反应，搅拌0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚，白色固体(6.1g，收率100％)。直接用于下一步。
MS m/z：630.3/632.3[M+H] +
步骤5：N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(2.5g,3.97mmol,1eq)溶于三氯氧磷(30mL)，室温加入N，N-二异丙基乙胺(2.56g,19.84mmol,5eq)。110℃反应3小时。反应液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(750mg，产率:28.34％)，黄色固体。
MS m/z:666.1/668.1[M+H] +
中间体3：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
步骤1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
将2,6-二氯吡啶-4-胺(6.52g,39.99mmol,1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和乙腈(30mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(17g,47.99mmol,1.2eq)，80℃反应半小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)，得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g，产率：58.03％)，白色固体。
MS m/z:181.1/183.1[M+H] +
步骤2：叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g,23.21mmol,1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入BOC酸酐(10.29g,47.15mmol,2.03eq)，4-二甲氨基吡啶(457.28mg,3.74mmol,0.16eq)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(7.0g，产率：79.13％)，白色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06-8.01(m,1H),1.42(s,18H).
步骤3：叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
将叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(5.84g,15.32mmol,1eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，-78℃滴加二异丙基氨基锂(2M,15.32mL,2eq)，2小时升到室温。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(5.0g，产率：85.62％)，棕色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),1.54(s,9H),1.45(s,9H).
步骤4：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
将叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(13g,34.10mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(30mL)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g，粗品)，棕色固体，直接用于下一步。
MS m/z:225.1[M+H] +
步骤5：乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g,34.09mmol,1eq)溶于乙醇(100mL)中，加入浓硫酸(102.35 g,1.02mol,30eq)，80℃反应40小时。冷却至室温，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节PH＝7。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(8.0g，产率：92.76％)，棕色固体。
MS m/z:253.1/255.1[M+H] +
步骤6：乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯
将乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(1.13g,4.47mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三氯乙酰基异氰酸酯(993.57mg,5.27mmol,1.18eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-50％)，得到乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(1.5g，产率：76.14％)，白色固体。
MS m/z:441.9/443.9[M+H] +
步骤7：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
将乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(3.0g,6.80mmol,1eq)溶于甲醇(40mL)中，加入氨甲醇溶液(7M,2.77mL,2.85eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用甲基叔丁基醚打浆，得到5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(1.8g，产率：100％)，白色固体。
MS m/z:250.1/252.1[M+H] +
实施例1：化合物1
(3S,5S)-5-氨基-1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇二(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1:6-(2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(370mg,0.621mmol,1eq)溶于三氯氧磷(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(401.47mg,3.11mmol,5eq),100℃反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％),得到6-(2,4-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(220mg,产率：55.99％),为黄色固体。
MS m/z:632.2/634.1[M+H] +
步骤2:叔丁基-((3S,5S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯
将7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg,0.316mmol,1eq)溶于二氯甲烷(4mL)中，-30℃加入N,N-二异丙基乙胺(401.47mg,3.11mmol,5eq)和((3S,5S)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(64.98mg,0.300mmol,0.95eq),-30℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃/石油醚：0-50％],得到7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)- 4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(120mg,产率：46.72％),为黄色固体。
MS m/z:812.3[M+H] +
步骤3:叔丁基-((3S,5S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-3-基)氨基甲酯
将7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(160mg,0.197mmol,1eq),溶于四氢呋喃(3mL)中，加入咪唑(33.53mg,0.493mmol,2.5eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(44.53mg,0.295mmol,1.5eq)，50℃反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经TLC板分离纯化(四氢呋喃/石油醚：1:1),得到叔丁基-((3S,5S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-3-基)氨基甲酯(100mg,产率：46.72％)，淡黄色固体。
MS m/z:926.4[M+H] +
步骤4:叔丁基-((3S,5S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-3-基)氨基甲酯
将((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(20.62mg,0.130mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入叔丁醇钠(20.75mg,0.216mmol,2.5eq)，氮气保护下加入叔丁基-((3S,5S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-3-基)氨基甲酯(80mg,0.0864mmol,1eq)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过 滤，滤液浓缩，得到叔丁基-((3S,5S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-3-基)氨基甲酯(70mg,粗品)，无色油状物。
MS m/z:1049.3[M+H] +
步骤5:(3S,5S)-5-氨基-1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇二(2,2,2-三氟醋酸盐)
将叔丁基-((3S,5S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-3-基)氨基甲酯(70mg,0.0667mmol,1eq)溶于三氟乙酸(1mL),50℃反应1小时。反应液浓缩。残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入四丁基氟化铵溶液(1M,0.080mL,1.2eq)。室温反应1小时。残留物经制备HPLC纯化，得到(3S,5S)-5-氨基-1-(7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇二(2,2,2-三氟醋酸盐)(9.3mg,产率：22.45％)，白色固体。
MS m/z:595.3[M+H] +
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；流动相:[water(0.1％TFA)-ACN]；B％:20％-40％,10.5min).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-52.66(s,3F),-73.79(s,6F),-143.07(s,1F),-172.95(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.90(br s,1H),9.24(br s,1H),8.20(br s,3H),6.80(br s,2H),6.52(s,1H),5.59(br d,J＝52.8Hz,1H),5.33(br s,1H),4.71-4.46(m,3H),4.24-4.06(m,2H),3.95-3.88(m,1H),3.85(m,3H),3.33(m,1H),2.40-2.33(m,4H),2.31-2.00(m,6H),1.88(br t,J＝11.0Hz,1H).
实施例2:化合物2
6-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺四(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1：(S)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(900mg,3.56mmol,1eq)(参考WO2021041671A1中中间体4、7的方法制备)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.38g,10.69mmol,3eq),氮气置换后冷却至-30℃。滴加(S)-3-(BOC-氨基)哌啶(713.97mg,3.56mmol,1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液。-30℃反应0.5小时，LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到(S)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(1.81g,粗品)，黄色固体。
MS m/z:416.1[M+H] +
步骤2：叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将(S)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(690mg,1.66mmol,1eq)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(263.88mg,1.66mmol,1eq)(参考 WO2021041671A1中中间体16的方法制备)溶于四氢呋喃(7mL)中，冷却至0℃加入叔丁醇钠(318.58mg,3.32mmol,2eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液加入水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(850mg,粗品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:539.2[M+H] +
步骤3：叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(300mg,0.557mmol,1eq)，碳酸铯(725.36mg,2.23mmol,4eq)，6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-硼酸(436.63mg,1.11mmol,2eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(72.55mg,0.1113mmol,0.2eq)，氮气置换，80℃反应50分钟，LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％),得到叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(700mg,产率：49.26％)，白色固体。
MS m/z:851.4[M+H] +
步骤4：叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(700mg,0.8226mmol,1eq)溶于 N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入醋酸银(343.24mg,2.06mmol,2.5eq)和碘单质(626.32mg,2.47mmol,3eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。得到叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(570mg，粗品)，深绿色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:977.3[M+H] +
步骤5：叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(570mg,0.5835mmol,1eq)和碘化亚铜(555.62mg,2.92mmol,5eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三氟甲基(1,10-菲罗啉)铜(912.44mg,2.92mmol,5eq)，氮气置换后，50℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液室温下加水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。得到叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(200mg，粗品)，绿色油状物，直接用于下一步。
MS m/z:919.4[M+H] +
步骤6：6-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺四(2,2,2-三氟醋酸盐)
将叔丁基-((S)-1-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(250mg,0.272mmol,1eq)溶于三氟乙酸(5mL)中，50℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到6-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺四(2,2,2-三氟醋酸盐)(84.24mg,产率：44.71％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Boston Green ODS 150*30mm*5um；
流动相:[Water(0.1％TFA)-ACN]；B％:0％-35％,9min).
MS m/z:579.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-52.71(s,3F),-74.27(s,12F),-142.96(s,1F),-172.97(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(br s,1H),9.15(s,1H),8.27(br s,3H),7.35-6.65(br s,1H),6.58(s,1H),5.64(br d,J＝52.4Hz,1H),4.73-4.61(m,2H),4.47(m,1H),4.30(m,2H),3.88-3.75(m,4H),3.68(m,1H),3.57(m,2H),3.43-3.30(m,1H),2.43(m,4H),2.32-2.09(m,4H),2.02(m,1H),1.80(m,2H).
实施例3:化合物3
4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
步骤1：叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将(S)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(500mg,1.20mmol,1eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(191.22mg,1.20mmol,1eq),0℃加入叔丁醇钠(230.86mg,2.40mmol,2eq)，0℃反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(630mg，粗品)，黄色固体，粗品直接投入下一步反应。
MS m/z:539.1[M+H] +
步骤2：叔丁基-((S)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(570mg,1.06mmol,1eq)溶于二氧六环(5mL)和水(2mL)中，加入(3-羟基萘-1-基)硼酸(258.43mg,1.37mmol,1.3eq),碳酸铯(1.03g,3.17mmol,3eq)，四三苯基膦钯(122.20mg,0.106mmol,0.1eq)，氮气保护下100℃反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：60-100％)，得到叔丁基-((S)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(350mg，产率：51.18％)，棕色固体。
MS m/z:647.3[M+H] +
步骤3：4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
将叔丁基-((S)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(300mg,0.464mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(45mg，产率：17.75％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um；
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:39％-79％,9min.
MS m/z:547.3[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-139.77(s,1F),-172.11(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.66-7.53(m,2H),7.50-7.37(m,1H),7.32-7.19(m,3H),5.29(br d,J＝54.0Hz,1H),4.44-4.22(m,2H),4.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.24-2.99(m,6H),2.92(br s,1H),2.89-2.75(m,2H),2.19-1.91(m,5H),1.91-1.74(m,4H),1.75-1.67m,1H),1.54-1.27(m,1H).
实施例4:化合物4
(3S,5S)-5-氨基-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
步骤1：叔丁基-((3S,5S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(648.50mg,2.57mmol,1eq)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(995.95mg,7.71mmol,3eq),氮气置换后冷却至-30℃。滴加((3S,5S)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.31mmol,0.9eq)的二氯甲烷(6mL)溶液。-30℃反应0.5小时，LCMS监测反应完全，反应液用水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到叔丁基-((3S,5S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(1.1g,粗品)，黄色固体。
MS m/z:432.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.20(br s,1H),4.74-4.52(m,2H),4.45(br d,J＝12.8Hz,1H),4.34(m,1H),4.14(m,1H),3.62(br d,J＝12.5Hz,1H),3.50(m,1H),2.21(m,1H),1.88(m,1H),1.44(s,9H).
步骤2：叔丁基-((3S,5S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3S,5S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(1.1g,2.54mmol,1eq)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(810.23mg,5.09mmol,2eq)溶于二氧六环(22mL)中，加入碳酸铯(2.49g,7.63mmol,3eq)，80℃反应过夜。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到叔丁基-((3S,5S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(1.4g,粗品)，黄色固体。
MS m/z:555.3/557.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.20(s,1H),5.32-5.13(m,1H),4.61(br s,1H),4.37-4.26(m,2H),4.22-4.01(m,4H),3.59(br d,J＝12.8Hz,1H),3.43(br dd,J＝8.8,12.7Hz,1H),3.32-3.09(m,4H),2.96-2.88(m,1H),2.25-2.05(m,5H),1.92-1.85(m,3H),1.31(s,9H).
步骤3：叔丁基-((3S,5S)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1- 基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯ES16193-302
将(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(0.15g,0.270mmol,1eq)和3-羟基萘-1-硼酸(66.05mg,0.351mmol,1.3eq)溶于水(0.5mL)和二氧六环(1.5mL)混合液中，加四(三苯基膦)钯(31.23mg,0.027mmol,0.1eq)和碳酸铯(264.17mg,0.81mmol,3eq)，氮气置换后，100℃反应3小时。LCMS监测反应完全。向反应液加入乙酸乙酯和水分层。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-7％)，得到叔丁基-((3S,5S)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(0.1g,产率；55.86％)，黄色固体
MS m/z:663.5[M+H] +
步骤4：(3S,5S)-5-氨基-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
将叔丁基-((3S,5S)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(0.05g,0.0754mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，加入三氟乙酸(770.0mg,6.75mmol,0.5mL,89.51eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(3S,5S)-5-氨基-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(25mg,产率：48.30％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:29％-69％,9min
MS m/z:563.4[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-139.81(s,1F),-172.14(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.42(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.57-7.42(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.28-7.21(m,2H),5.55(br s,1H),5.30(br d,J＝53.6Hz,1H),4.26-4.12(m,2H),3.15-2.99(m,6H),2.95(br d,J＝13.0Hz,1H),2.84(br d,J＝10.9Hz,2H),2.31-2.20(m,2H),2.17(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.92-1.75(m,4H),1.69-1.57(m,1H).
实施例5:化合物5
4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
步骤1：(R)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,3.96mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.54mg,11.88mmol,3eq)，-30℃加入R-3-(叔丁基氨基甲酸铵基)哌嗪(793.3mg,3.96mmol,1eq)，反应30分钟。LCMS检测反应完，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得(R)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(1.0g，粗品)，白色固体。
MS m/z:416.0/418.0[M+H] +
步骤2：叔丁基-((R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将(R)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(500mg,1.58mmol,1eq)溶于四氢呋喃(6mL)，加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(254.29mg,1.60mmol,1.01eq)。氮气保护，0℃加入叔丁醇钠(303.96mg,3.16mmol,2eq)，0℃反应1小时。LCMS检测反应完全，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到叔丁基-((R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(500.0mg，粗品)，黄色固体。
MS m/z:539.1/541.1[M+H] +
步骤3：叔丁基-((R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(430.8mg,0.80mmol,1eq)溶于二氧六环(6mL)与纯水(2mL)中，依次加入(3-羟基萘-1-基)硼酸(195.3mg,1.04mmol,1.3eq)、碳酸铯(780mg,2.40mmol,3eq)和四三苯基膦钯(92.35mg,0.80mmol,0.1eq)。氮气保护，100℃反应3小时。LCMS检测反应完成，过滤，滤液浓缩，用水和二氯甲烷萃取，有机相浓缩，经柱层析(四氢呋喃/石油醚:0-60％)纯化得叔丁基-((R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(330mg，产率：63.8％)，黄色固体。
MS m/z:647.3[M+H] +
步骤4：4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚
将叔丁基-((R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(320mg,0.495mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。LCMS检测反应完成，反应液浓缩，经HPLC分离得4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(35.0mg，产率：12.94％)，黄色固体。
HPLC制备条件：
柱子:YMC Triart C18 250*50mm*7um；
流动相:[water(0.05％ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:40％-80％,9min。
MS m/z:547.3[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-139.66(br s,1F),-172.12(br s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(br s,1H),8.28(br s,1H),7.81(br d,J＝8.3Hz,1H),7.54(br d,J＝8.0Hz,1H),7.45(br t,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.13(m,3H),5.38-5.29(br d,J＝54.0Hz,1H),4.52-4.26(m,2H),4.19-3.99(m,4H),3.15-3.04(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.26-1.51(m,10H).
实施例6:化合物6-P1和化合物6-P2
4-(4-((R)-5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚和4-(4-((S)-5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.98mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(767.88mg,5.94mmol,1.03mL,3eq),在-30℃下滴加(S)-叔丁基-(5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯(467.79mg,1.98mmol,1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液，-30℃反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯(610mg，粗品)，黄色固体，直接投入下一步反应。
MS m/z:452.1/454.1[M+H] +
步骤2：叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯(500mg,1.11mmol,1eq)溶于四氢呋喃(12mL)中，加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(176.01mg,1.11mmol,1eq),0℃加入叔丁醇钠(212.50mg,2.21mmol,2eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯(563mg，粗品)，黄色固体，直接投入下一步反应。
MS m/z:575.1/577.1[M+H] +
步骤3：叔丁基-(5,5-二氟-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯(550mg,0.957mmol,1eq)溶于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(735.38mg,1.43mmol,1.5eq)(参考WO2021041671A1中中间体15的方法制备),碳酸铯(934.96mg,2.87mmol,3eq)，[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)氯化钯(II)(63.96mg,0.0957mmol,0.1eq)，氮气保护，100℃反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：30％-60％)，得到叔丁基-(5,5-二氟-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(600mg，产率：67.81％)，棕色固体
MS m/z:925.3[M+H] +
步骤4：叔丁基-(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-(5,5-二氟-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(400mg,0.432mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氟化铯(328.40mg,2.16mmol,5eq),室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到叔丁基-(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯(500mg，粗品)，棕色固体，直接投入下一步反应。
MS m/z:769.3[M+H] +
步骤5：化合物6-P1和化合物6-P2
4-(4-((R)-5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚和4-(4-((S)-5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将叔丁基-(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酯(500mg,0.650mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M,5mL,20mmol)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到4-(4-(5-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚粗品。经SFC手性分离，得到化合物6-P1(5.0mg,收率：1.2％)和化合物6-P2(6.0mg,收率：1.44％)，均为白色固体。
化合物6-P1:
SFC分离保留时间:5.639min.
MS m/z:625.3[M+H] +
19F NMR(377MHz,CDCl 3)δ-98.48(s,1F),-109.21(s,1F),-137.54(s,1F),-173.72(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.18-8.99(m,1H),7.69(br dd,J＝5.26,9.05Hz,1H),7.27-7.08(m,3H),5.46-5.23(m,1H),4.50-4.17(m,4H),3.86-3.67(m,1H),3.53-3.12(m,5H),3.04(br s,1H),2.84(br d,J＝18.10Hz,1H),2.53-2.13(m,4H)2.09-1.92(m,6H).
化合物6-P2:
SFC分离保留时间:8.575min.
MS m/z:625.3[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-97.08(m,1F),-110.65(s,1F),-139.93(m,1F),-172.17(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.21(br s,1H),9.23-9.05(m,1H),7.99(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),7.22(dd,J＝2.3,11.7Hz,1H),5.35-5.22(br d,J＝53.6Hz,1H),4.72-4.43(m,1H),4.37(br t,J＝9.7Hz,1H),4.21-4.03(m,2H),4.00-3.65(m,1H),3.30-3.19(m,3H),3.16-2.99(m,4H),2.91-2.77(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.91-1.68(m,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:29％-69％,9min.
SFC分离条件:
柱子:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,10um)；
流动相:[0.1％NH 3H 2O MEOH]；B％:40％-40％。
实施例7:化合物7
4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：叔丁基-((S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(480mg,0.89mmol,1eq)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(684mg,1.34mmol,1.5eq)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入二氯(1,1’-二(二苯基膦)二茂铁)钯(65mg,0.089mmol,0.1eq)、碳酸铯(580mg,1.78mmol,2eq)，水(5mL)。氮气置换后，100℃反应1小时。LCMS监测反应完全。向反应液加入水和乙酸乙酯，萃取分层。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到叔丁基-((S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(459mg,产率：58.0％)，黄色固体。
MS m/z:889.4[M+H] +
步骤2：叔丁基-((S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(459mg,0.516mmol,1eq)、溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氟化铯(78mg,0.516mmol,1eq)。室温反应30分钟。LCMS监测反应完全。反应液用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取分层，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到叔丁基-((S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(544mg,粗品)，为褐色油状物质。
MS m/z:733.3[M+H] +
步骤3：4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将叔丁基-((S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(545mg,0.743mmol,1eq)溶于乙腈(12mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环(12mL,4M,48mmol)。室温反应30分钟。LCMS监测反应完全。过滤浓缩，残留物经HPLC纯化，得到4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(82mg,产率：18.7％)，褐色油状物。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:35％-75％,9min.
MS m/z:589.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-110.75(s,1F),-140.50(s,1F),-172.17(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(d,J＝13.69Hz,1H),7.97(dd,J＝9.23,5.93Hz,1H),7.42(t,J ＝9.20Hz,2H),7.19(d,J＝2.20Hz,1H),5.28(br d,J＝55.2Hz,1H),4.37-4.14(m,2H),4.11-4.05(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.41-3.35(m,2H),3.25-3.00(m,5H),3.00-2.95(m,1H),2.84-2.75(m,1H),2.20-1.60(m,10H),1.45-1.35(m,1H).
实施例8:化合物8
(3S,5S)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
步骤1：叔丁基-((3S,5S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3S,5S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(180mg,0.324mmol,1eq)，7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-硼酸酯(249.33mg,0.486mmol,1.5eq)，碳酸铯(211.34mg,0.649mmol,2eq)，溶于二氧六环(4.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(23.73mg,0.032mmol,0.1eq)，氮气置换后，110℃反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-35％)，得到叔丁基-((3S,5S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(200mg,产率：68.13％)，黄色固体。
MS m/z:905.4[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(dd,J＝5.6,9.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),5.35(br s,1H),5.32-5.27(m,2H),5.25-5.13(m,1H),4.33-4.23(m,2H),4.21-4.07(m,2H),3.51(s,3H),3.36-3.23(m,2H),3.18(br s,1H),3.02-2.91(m,1H),2.36- 2.14(m,3H),1.94-1.83(m,7H),1.48(br s,9H),0.91-0.84(m,18H),0.69(br t,J＝5.2Hz,1H),0.62-0.51(m,3H).
步骤2：(3S,5S)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
将叔丁基-((3S,5S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(200mg,0.221mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M,5mL)，室温反应1.5小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩得到(3S,5S)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(160mg，粗品)，黄色油状，直接用于下一步。
MS m/z:761.3[M+H] +
步骤3：(3S,5S)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
将(3S,5S)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(190mg,0.250mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(379.28mg,2.50mmol,10eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液经HPLC纯化，得到(3S,5S)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(50mg，产率：33.12％)，淡黄色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；
流动相:[Water(0.05％ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:27％-67％,9min.
MS m/z:605.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.72(s,1F),-140.87(s,1F),-172.08(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.35-9.06(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(t,J＝2.1Hz,1H),7.21(dd,J＝2.4,13.9Hz,1H),5.26(br d,J＝54.0Hz,1H),5.15-4.89(m,1H),4.45-4.23(m,1H),4.18-3.90(m,5H),3.70(br dd,J＝11.3,19.9Hz,1H),3.13-2.98(m,4H),2.89-2.76(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.95-1.76(m,4H),1.59(br dd,J＝3.8,9.2Hz,1H).
实施例9:化合物9
4-(4-((1R,5S)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：叔丁基-((1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg,1.58mmol,1eq)，N,N-二异丙基乙胺(614.32mg,4.75mmol,0.827mL,3eq)溶于二氯甲烷(4mL)中。氮气置换，-30℃下缓慢加入叔丁基-(1R,5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基氨基甲酯(251.30mg,1.27mmol,0.8eq)的二氯甲烷溶液。0℃反应1小时。LCMS监测反应完全。室温下加入饱和一水合柠檬酸水溶液，二氯甲烷萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品叔丁基-((1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(595mg,粗品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:414.1/416.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.01(s,1H),5.15(br s,1H),4.61-3.91(m,4H),2.02(br s,1H),1.50-1.43(m,9H),1.31-1.26(m,1H),0.72(t,J＝5.4Hz,1H).
步骤2：叔丁基-((1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(525mg,1.27mmol,1eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(1.24g,3.80mmol,3eq)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(403.52mg,2.53mmol,2eq)。80℃反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液室温加入水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-40％]得到叔丁基-((1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(380mg,产率：55.84％)，淡黄色油状物。
MS m/z:537.1/539.1[M+H] +
步骤3：叔丁基-((1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(350mg,0.651mmol,1eq)和((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(668.11mg,1.30mmol,2eq),碳酸铯(424.72mg,1.30mmol,2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(47.47mg,0.065mmol,0.1eq)溶于二氧六环(10mL)和水(5mL)混合溶剂中，氮气置换，80℃反应1.5小时。LCMS监测反应完全。反应液冷却至室温，经乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％]得到叔丁基-((1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2- (((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(500mg,产率：86.48％)，黄色油状液体。
MS m/z:887.4[M+H] +
步骤4：叔丁基-((1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(400mg,0.451mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氟化铯(684.93mg,4.51mmol,10eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液加水稀释，经乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到叔丁基-((1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(3g,粗品)，黄色油状液体。
MS m/z:731.2[M+H] +
步骤5：4-(4-((1R,5S)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将叔丁基-((1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(300mg,0.411mmol,1eq)溶于盐酸/甲醇溶液(4M,10mL)中，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到4-(4-((1R,5S)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(50mg,产率：20.76％)，白色固体。
MS m/z:587.1[M+H] +
HPLC纯化条件
柱子:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；
流动相:[water(0.05％ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:34％-74％,9min).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.80(s,1F),-136.70(s,1F),-172.72(s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.08-8.83(m,1H),7.54(br s,1H),7.23-7.02(m,3H),5.27(br d,J＝53.2Hz,1H),4.50-4.36(m,1H),4.25-4.15(m,2H),4.16-3.63(m,4H),3.31(br s,2H),3.25-3.10(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.77(br s,1H),2.32-2.04(m,4H),2.02-1.85(m,4H),1.07(br s,1H),0.37(br s,1H).
实施例10:化合物10
4-(4-((1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚二(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1：叔丁基-((1S,5R)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,3.96mmol,1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.54g,11.88mmol,2.07mL,3eq)，氮气置换后冷却至-30℃。滴加N-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]氨基甲酸叔丁酯(706.8mg,3.56mmol,0.9eq)的二氯甲烷(10mL)溶液。-30℃反应0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到叔丁基-((1S,5R)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(2.1g,粗品)，黄色固体。
MS m/z:414.0/416.0[M+H] +
步骤2：叔丁基-((1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1S,5R)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(1.1g,2.66mmol,1eq)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(845.46mg,5.31mmol,2eq)溶于二氧六环(30mL)中，加入碳酸铯(2.60g,7.97mmol,3eq)，80℃反应过夜。LCMS监测反应完全。向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到叔丁基-((1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(1.5g,粗品)，黄色固体。
MS m/z:537.1/539.1[M+H] +
步骤3：叔丁基-((1S,5R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(500mg,0.931mmol,1eq)，7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-硼酸酯(715.83mg,1.40mmol,1.5eq)，碳酸铯(606.74mg,1.86mmol,2eq)，溶于二氧六环(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(68.13mg,93.11mmol,0.1eq)，氮气置换后，100℃反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-35％)，得到叔丁基-((1S,5R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(300mg,产率：36.32％)，黄色固体。
MS m/z:887.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(dd,J＝5.6,9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.18(m,3H),5.39-5.00(m,5H),4.54-4.34(m,1H),4.25-4.14(m,2H),4.10-3.96(m,2H),3.43(s,3H),3.22-3.04(m,3H),2.96-2.82(m,1H),2.26-2.03(m,4H),1.99-1.77(m,7H),1.40(br s,9H),1.27-1.13(m,7H),0.80(ddd,J＝3.1,4.7,7.5Hz,20H).
步骤4：4-(4-((1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将叔丁基-((1S,5R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酯(200mg,0.225mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M,10mL,40mmol)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到4-(4-((1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(160mg，粗品)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:743.4[M+H] +
步骤5：4-(4-((1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚二(2,2,2-三氟醋酸盐)
将4-(4-((1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(160mg,0.215mmol, 1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(981.41mg,6.46mmol,30eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液经HPLC纯化，得到4-(4-((1S,5R)-1-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚二(2,2,2-三氟醋酸盐)(40mg，产率：31.66％)，淡黄色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Boston Green ODS 150*30mm*5um；
流动相:[Water(TFA)-ACN]；B％:15％-35％,10min
MS m/z:587.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-73.98(s,6F),-110.67(s,1F),-139.43(s,1F),-173.01(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.18(br s,1H),9.22(s,1H),9.01(br s,2H),7.98(dd,J＝6.0,9.1Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.19(br s,1H),5.57(m,J＝53.6Hz,1H),4.71-4.53(m,3H),4.37-4.14(m,1H),4.10-3.95(m,5H),3.84-3.71(m,3H),3.38-3.23(m,1H),2.31(br d,J＝12.4Hz,1H),2.26-2.12(m,3H),2.06(br s,1H),1.47-1.38(m,1H),0.87(br t,J＝5.3Hz,1H).
实施例11:化合物11
4-(4-((1R,5S,6R)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚二盐酸盐
步骤1：叔丁基-((1R,5S,6s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1g,3.96mmol,1eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.02g,7.92mmol,2eq)，-30℃加入叔丁基-(1R,5S,6s)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基 氨基甲酯(746.05mg,3.76mmol,0.95eq)，反应30分钟。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-((1R,5S,6s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(1.4g，产率:85.32％)，白色固体。
MS m/z:414.2/416.2[M+H] +
步骤2：叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(269.01mg,1.69mmol,1eq)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入叔丁醇钠(324.77mg,3.38mmol,2eq)，氮气保护下加入叔丁基-((1R,5S,6s)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(700mg,1.69mmol,1eq)。室温反应30分钟。LCMS监测反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(787.2mg，产率:86.75％)，无色油状物。
MS m/z:537.2/539.2[M+H] +
步骤3：叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(200mg,0.372mmol,1eq)溶于二氧六环(5mL) 和水(1.5mL)，加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(27.12mg,0.0372mmol,0.1eq)，碳酸铯(242.70mg,0.745mmol,2eq)，氮气置换后，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-70％)，得到叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(240mg，产率:72.64％)，白色固体。
MS m/z:887.5[M+H] +
步骤4：叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(30.00mg,0.033mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(1mL)，加入氟化铯(51.37mg,0.338mmol,10eq)，室温反应4个小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(24.71mg，粗品)，直接用于下一步。
MS m/z:731.3[M+H] +
步骤5：4-(4-((1R,5S,6R)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚二盐酸盐
将叔丁基-((1R,5S,6R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢- 1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(24.71mg,0.0338mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M,1mL,4mmol),室温反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液浓缩，残留物经HPLC纯化得到产物(9.3mg，产率:42.98％)，白色固体。
MS m/z:587.2[M+H] +
HPLC分离条件:
柱子:Boston Green ODS 150*30mm*5um；
流动相:[Water(HCl)-ACN]；B％:1％-41％,9min
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.61(s,1F),-139.41(s,1F),-172.73(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.39(br s,1H),10.76-9.94(m,1H),9.25(s,1H),8.65(br s,3H),7.99(br dd,J＝6.3,8.9Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),7.31-7.17(m,1H),5.57(br d,J＝52.0Hz,1H),4.71-4.55(m,2H),4.43-4.08(m,4H),4.00-3.81(m,3H),3.78(br d,J＝14.5Hz,2H),3.30(br s,1H),2.33(br s,3H),2.31-1.92(m,5H).
实施例12:化合物12
4-(4-((1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚二(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1：(1R,5S,6r)-叔丁基-6-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸基酯
将化合物(1R,5S,6r)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(5g,25.22mmol,1eq)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入碳酸钾(3.83g,27.74mmol,1.1eq)，氯甲酸苄酯(4.73g,27.74mmol,3.94mL,1.1eq)，室温反应过夜。LCMS检测反应完全。反应液用二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得到(1R,5S,6r)-叔丁基-6-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸基酯(6.54g,产率：78.02％)，浅黄色油状物，该粗品直接用于下一步。
MS m/z:233.0[M+H-Boc] +
步骤2：苯甲基(1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酯
将(1R,5S,6r)-叔丁基-6-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸基酯(6.17g,18.56mmol,1eq)溶于无水二氯甲烷(75mL)中，加入三氟乙酸(23.10g,202.60mmol,10.91eq)，室温反应1小时，LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到苯甲基(1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酯(4g,粗品)，棕色油状化合物。
MS m/z:233.0[M+H] +
步骤3：苯甲基((1R,5S,6r)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将苯甲基(1R,5S,6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酯(2g,4.74mmol,纯度约为55％,1eq)溶于二氯甲烷(25mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(6.12g,47.36mmol,10eq)，然后加入2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.20g,4.74mmol,1eq)的二氯甲烷(25mL)溶液，-30℃反应0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液用二氯甲烷和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到苯甲基((1R,5S,6r)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(1.46g,产率：68.94％)，淡黄色固体。
MS m/z:448.3/450.3[M+H] +
步骤4：苯甲基((1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将苯甲基((1R,5S,6r)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(1.4g,3.12mmol,1eq)，((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(745.79mg,4.68mmol,1.5eq)溶于四氢呋喃(50mL)，加入叔丁醇钠(900.38mg,9.37mmol,3eq)。0℃反应0.5小时，LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到苯甲基((1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(2.03g,粗品)，黄色油状物。
MS m/z:571.2/573.2[M+H] +
步骤5：(1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-胺
将苯甲基((1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(0.3g,0.525mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃加入三氯化硼(1M,5.25mL,5.25mmol,10eq)，室温反应3.5小时。LCMS监测反应完全。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到(1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-胺(0.2g,粗品)，直接用于下一步反应。
MS m/z:437.1/439.1[M+H] +
步骤6：叔丁基-((1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将(1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-胺(0.3g,0.687mmol,1eq)溶于四氢呋喃(2mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)，0℃加入二碳酸二叔丁酯(149.87mg,0.687mmol,1eq)。室温反应1小时。LCMS监 测反应完全。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚：10％-80％)纯化，得到叔丁基-((1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(0.058g,产率：15.73％)，黄色固体。
MS m/z:537.3/539.3[M+H] +
步骤7：叔丁基-((1R,5S,6S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1R,5S,6S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(0.05g,0.0931mmol,1eq)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(71.58mg,0.140mmol,1.5eq)溶于二氧六环(3mL)和水(1mL)，加入碳酸铯(60.67mg,0.186mmol,2eq)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(6.78mg,0.00931mmol,0.1eq)。氮气置换三次后80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残留物经板分离纯化[四氢呋喃/石油醚＝3:2],得到叔丁基-((1R,5S,6S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(0.026g，产率31.48％)，白色固体。
MS m/z:887.4[M+H] +
步骤8：4-(4-((1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将叔丁基-((1R,5S,6S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酯(0.026g,0.0293mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸/二氧六环(4M,0.37mL,50eq)。室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，得到粗品化合物4-(4-((1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(25mg，粗品)，淡黄色固体。
MS m/z:743.5[M+H] +
步骤9：4-(4-((1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚二(2,2,2-三氟醋酸盐)
4-(4-((1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(25mg,0.0321mmol,1eq)溶剂于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入氟化铯(243.62mg,1.60mmol,50eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，反应液经制备HPLC纯化，得到产物(3mg,产率：11.5％)，淡黄色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Boston Green ODS 150*30mm*5mm；
流动相:[water(0.1％TFA)-ACN],B％:6％-46％,9min].
MS m/z:587.4[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-73.79(s,6F),-110.60(s,1F),-139.73(s,1F),-173.06(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.83(s,1H),10.26(br s,1H),9.26(s,1H),8.37(br s,3H),8.00(dd,J＝5.94,9.07Hz,1H),7.48(t,J＝8.80Hz,1H),7.42(s,1H),7.30-6.94(m,2H),5.57(br d,J＝53.6Hz,1H),4.66-4.52(m,2H),4.35(br d,J＝12.13Hz,1H),4.30-4.10(m,3H),3.95-3.70(m,4H),3.36-3.26(m,3H),2.32-2.01(m,6H).
实施例13:化合物13
(3S,5R)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
步骤1：叔丁基-((3R,5S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,3.96mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.54g,11.88mmol,3eq)，-30℃加入叔丁基-((3R,5S)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(865.24mg,4.00mmol,1.01eq)，反应30分钟。LCMS检测反应完成，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得叔丁基-((3R,5S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(1.3g，粗品)，黄色固体。
MS m/z:432.0/434.0[M+H] +
步骤2：叔丁基-((3R,5S)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3R,5S)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(700mg,1.61mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入咪唑(220.62mg,3.25mmol,2eq)，叔丁基二甲基氯硅烷(366.30mg,2.43mmol,1.5eq)。室温反应过夜。LCMS检测大部分原料反应完，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到叔丁基-((3R,5S)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(600mg，产率：67.70％)。
MS m/z:546.0/548.0[M+H] +
步骤3：叔丁基-((3R,5S)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3R,5S)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(320mg,0.492mmol,84％纯度,1eq)溶于无水二氯甲烷(10mL)，依次加入4A分子筛(120mg,2.46mmol,5eq)、((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(79.08mg,0.497mmol,1.01eq)。氮气保护，0℃加入叔丁醇钠(94.53mg,0.984mmol,2eq)，0℃反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析(四氢呋喃/石油醚：0-30％)纯化得到叔丁基-((3R,5S)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(320mg，产率：97.22％)，黄色固体。
MS m/z:669.3/671.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.99(s,1H),5.82(br d,J＝8.19Hz,1H),5.32(br d,J＝52.8Hz,1H),4.37-4.03(m,6H),3.64(br d,J＝5.50Hz,2H),3.49-3.16(m,3H),3.02(br s,1H),2.38-2.14(m,3H),2.13-1.93(m,5H),1.43(s,9H),0.90(s,9H),0.15(s,6H).
步骤4：叔丁基-((3S,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3R,5S)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(450mg,0.673mmol,1eq)溶于二氧六环(4mL)与纯水(4mL)中，依次加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(516.92mg,1.01mmol,1.5eq)、碳酸铯(657.21mg,2.02mmol,3 eq)和二氯双(三苯基膦)钯(88.56mg,0.121mmol,0.18eq)。氮气保护，100℃反应3小时。LCMS检测反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，用水与乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析(四氢呋喃/石油醚：0-60％)分离得到叔丁基-((3S,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(330mg，产率：48.15％)，黄色固体。
MS m/z:1019.4[M+H] +
步骤5：4-(4-((3R,5S)-3-氨基-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将叔丁基-((3S,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(300mg,0.294mmol,1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(223.52mg,1.47mmol,5eq)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液用水与乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到4-(4-((3R,5S)-3-氨基-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(300mg，粗品)，黄色油状物。
MS m/z:749.3[M+H] +
步骤6：(3S,5R)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
将4-(4-((3R,5S)-3-氨基-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(300mg,0.240mmol,1eq)溶于乙腈(3mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M,3.46mL)，室温反应2小时。LCMS检测反应完 全，反应液浓缩，残留物经制备HPLC纯化，得(3S,5R)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(40.0mg，两步总产率：22.0％)，黄色固体。
HPLC制备条件：
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um；
流动相:[Water(0.05％ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:26％-56％,9min.
MS m/z:605.1[M+H] +
19F NMR(377MHz,CDCl 3)δ-109.41(br s,1F),-134.61(br s,1F),-172.88(br s,1F).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.05(s,1H),7.84(dd,J＝5.7,9.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),5.27(br d,J＝53.2Hz,1H),5.11-4.94(br d,J＝13.1Hz,2H),4.46(br s,1H),4.33-4.14(m,2H),3.49(br s,1H),3.39(br d,J＝13.8Hz,1H),3.33-3.13(m,5H),3.07-2.89(m,2H),2.32-2.08(m,3H),2.04-1.61(m,6H).
实施例14:化合物14
(3R,5R)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇二(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1：叔丁基-((3R,5R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(648.50mg,2.57mmol,1eq)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(995.95mg,7.71mmol,1.34mL,3eq)，氮气置换后冷却至-30℃。滴加((3R,5R)- 5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.31mmol,0.9eq)的二氯甲烷(6mL)溶液。-30℃反应半小时，LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤,滤液浓缩得到叔丁基-((3R,5R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(1g,粗品)，黄色固体。
MS m/z:432.0/434.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.11(br s,1H),4.57(br s,1H),4.47(br d,J＝12.0Hz,1H),4.37(br d,J＝12.3Hz,1H),4.25(br s,1H),4.06(br s,1H),3.53(br d,J＝13.6Hz,1H),3.42(br s,1H),2.12(br d,J＝13.1Hz,1H),1.79(br s,1H),1.35(s,9H).
步骤2：叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3R,5R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(0.5g,1.16mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入咪唑(322.85mg,4.74mmol,4.1eq)和二甲基叔丁基氯硅烷(697.34mg,4.63mmol,4eq)，室温反应72小时。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤,滤液浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-10％)得到叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(3.7g,产率：39.55％)，黄色固体。
MS m/z:546.3/548.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(br s,1H),4.56(br s,1H),4.38(br s,1H),4.20(br dd,J＝4.6,13.1Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.63-3.45(m,2H),1.98(br d,J＝13.0Hz,1H),1.59(br s,1H),1.50-1.25(d,J＝6.0Hz,9H),0.69(br s,9H),-0.06(s,6H).
步骤3：叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(0.5g,0.914mmol,1eq)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(145.65mg,0.914mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃加入叔丁醇钠(175.84mg,1.83mmol,2eq)，0℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-25％),得到叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(0.5g,产率81.66％)，黄色固体。
MS m/z:669.4/671.4[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.89(s,1H),5.29(br d,J＝53.2Hz,1H),4.77(br s,1H),4.39-4.27(m,2H),4.26-4.20(m,1H),4.19-4.07(m,2H),3.99(br d,J＝13.1Hz,1H),3.51(br s,1H),3.34-3.15(m,3H),3.03-2.94(m,1H),2.28(br d,J＝3.8Hz,1H),2.22-2.12(m,2H),2.01-1.89(m,6H),1.44(br d,J＝6.3Hz,9H),0.76(s,9H),0.05(s,3H),-0.04(s,3H).
步骤4：叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(0.12g,0.179mmol,1eq)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(137.84mg,0.269mmol,1.5eq)，碳酸铯(175.26mg,0.537mmol,3eq)，溶于二氧六环(8mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(11.99mg,0.0179mmol,0.1eq)，氮气置换后，80℃反应半小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，粗品经TLC板分离纯化(石油醚：四氢呋喃＝1：2)，得到叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(0.125g,产率：68.39％)，黄色固体。
MS m/z:1019.5[M+H] +
步骤5：(3R,5R)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
将叔丁基-((3R,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(0.4g,0.392mmol,1eq)溶于乙腈(20mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,9.81mL，39.24mmol)，室温反应1.5小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到(3R,5R)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(0.29g，粗品)，橙色固体，直接用于下一步。
MS m/z:761.6[M+H] +
步骤6：(3R,5R)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇二(2,2,2-三氟醋酸盐)
将(3R,5R)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(0.29g,0.381mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氟化铯(1.16g,7.62mmol,20eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液经HPLC纯化，得到产物(120mg,产率：40.2％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；
流动相::[water(TFA)-ACN]；B％:0％-40％,9min
MS m/z:605.4[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-73.99(s,6F),-110.55(s,1F),-140.35(s,1F),-172.86(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(br s,1H),9.41-9.12(m,1H),8.36(br s,3H),8.09-7.87(m,1H),7.55-7.36(m,2H),7.23(br d,J＝19.1Hz,1H),5.59(br d,J＝52.4Hz,1H),4.79-4.46(m,3H),4.37-4.05(m,3H),4.00-3.70(m,5H),3.31(br s,1H),2.67-2.56(m,1H),2.39-2.03(m,6H),1.99-1.82(m,1H).
实施例15:化合物15
4-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：(S)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,3.96mmol,1eq)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.54g,11.88mmol,2.07mL,3eq)和(S)-3-BOC-氨基吡咯烷(663.97mg,3.56mmol,0.9eq)。-30℃下反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液用二氯甲烷和水萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)，得到(S)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯(1g,产率：62.76％)，黄色固体。
MS m/z:402.0/404.0[M+H] +
步骤2：叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯
将(S)-叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯(0.5g,1.24mmol,1eq)溶于二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(1.21g,3.73mmol,3eq)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(257.25mg,1.62mmol,1.3eq)，80℃反应过夜。LCMS监测原料有剩余，主峰为产物。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯(0.3g,产率：45.97％)，白色固体。
MS m/z:525.1[M+H] +
步骤3：叔丁基-((S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯(200mg,0.381mmol,1eq)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(195.26mg,0.381mmol,1eq)，碳酸铯(372.37mg,1.14mmol,3eq)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(27.88mg,0.0381mmol,0.1eq)溶于二氧六环(2mL)和水(2mL)中，氮气置换后，100℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)，得到叔丁基-((S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯(140mg,产率：41.99％)，黄色泡沫状固体。
MS m/z:875.5[M+H] +
步骤4：4-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将叔丁基-((S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酯(0.14g,0.160mmol,1eq)溶于乙腈(3mL)中，加入盐酸/二氧六环(4M,1mL,4mmol)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液浓缩，得到粗品(116mg)，棕色泡沫状固体,直接用于下一步。
MS m/z:731.4[M+H] +
步骤5：4-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将4-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(116.94mg,0.160mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(1.22g,8.00mmol,0.294mL,50eq)，室温过夜。LCMS监测反应完全，反应液经HPLC纯化得到4-(4-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(30mg,产率：32.64％)，类白色固体。
HPLC分离条件：
柱子：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；
流动相：[water(0.05％ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:31％-71％,9min)
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-110.838(s,1F),-140.119(s,1F),-172.145(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.60-9.70(m,1H),9.21(br s,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.0Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),7.17(t,J＝2.7Hz,1H),5.28(br d,J＝54.8Hz,1H),4.15-3.96(m,5H),3.66(br d,J＝5.0Hz,2H),3.16-2.99(m,3H),2.88-2.79(m,1H),2.17-1.95(m,4H),1.93-1.72(m,4H).
实施例16:化合物16
(3R,5S)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇二(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1：叔丁基-((3S,5R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(160mg,0.6338mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(245.72mg,1.90mmol,3eq)，氮气置换后冷却至-30℃。滴加(3R,5S)-5-(Boc-氨基)哌啶-3-醇(123.36mg,0.5704mmol,0.9eq)的二氯甲烷(1mL)溶液。-30℃反应0.5小时，LCMS监测反应完全，反应液用水(3mL)淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-2％)，得到叔丁基-((3S,5R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(250mg,产率：91.25％)，淡黄色固体。
MS m/z:432.0/434.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.17(s,1H),5.41(d,J＝4.3Hz,1H),4.60-4.24(m,2H),3.82(m,J＝4.4Hz,1H),3.69(m,1H),3.29-3.17(m,2H),3.11(m,1H),2.13(br d,J＝11.8Hz,1H),1.54(m,1H),1.40(s,9H).
步骤2：叔丁基-((3S,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3S,5R)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)氨基甲酯(250mg,0.578mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入咪唑(80.71mg,1.19mmol,2.05eq)和二甲基叔丁基氯硅烷(174.33mg,1.16mmol,2eq)，50℃反应3小时。LCMS监测反应完全，反应液用水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物经板分离纯化(石油醚：四氢呋喃＝2：1)，得到叔丁基-((3S,5R)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(246mg,产率77.83％)，无色油状物。
MS m/z:546.3/548.3[M+H] +
步骤3：叔丁基-((3S,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3S,5R)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(246mg,0.4501mmol,1eq)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(107.49mg,0.6752mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，氮气置换后加入叔丁醇钠(86.51mg,0.9002mmol,2eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液用水(3mL)淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％),得到叔丁基-((3S,5R)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(208mg,产率：69.05％)，无色油状物。
MS m/z:669.4/671.4[M+H] +
步骤4：叔丁基-((3R,5S)-5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((3S,5R)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(160mg,0.239mmol,1eq)，7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-硼酸酯(183.79mg,0.359mmol,1.5eq)，碳酸铯(155.78mg,0.478mmol,2eq)，溶于二氧六环(4mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(17.49mg,0.024mmol,0.1eq),氮气置换后，80℃反应1.5小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，粗品经板分离纯化(石油醚：四氢呋喃＝1：2)，得到叔丁基-((3R,5S)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(66mg，产率：27.08％)，黄色固体。
MS m/z:1019.5[M+H] +
步骤5：(3R,5S)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-
(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
将叔丁基-((3R,5S)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酯(66mg,0.065mmol,1eq)溶于乙腈(1mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,1mL,4.0mmol)，40℃反应0.5小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到(3R,5S)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(78.2mg，粗品)，红色固体，直接用于下一步。
MS m/z:761.4[M+H] +
步骤6：(3R,5S)-5-氨基-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇二(2,2,2-三氟醋酸盐)
将(3R,5S)-5-氨基-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(78mg,0.0978mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(323.28mg,4.89mmol,50eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液直接经HPLC纯化，得到产物(15mg,产率：21.34％)，红色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Boston Green ODS 150*30mm*5um；
流动相:[Water(0.1％TFA)-ACN]；B％:5％-45％,9min.
MS m/z:605.2[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-73.76(s,6F),-110.58(s,1F),-139.88(s,1F),-172.98(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.95(br s,1H),10.27(br s,1H),9.32-9.08(m,1H),8.13(d,J＝9.5Hz,2H),8.00(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),5.59(br d,J＝52.0Hz,1H),4.69-4.55(m,2H),4.54-4.25(m,2H),4.05-3.72(m,5H),3.58(m,2H),3.32(m,3H),2.38-2.27(m,3H),2.24-2.13(m,3H),2.07(m,1H),1.80-1.64(m,1H).
实施例17:化合物17
6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氯-8- 氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg,0.750mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.02g,7.92mmol,2eq)，-30℃加入(1R,5S)-叔丁基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(143.25mg,0.675mmol,0.9eq)的二氯甲烷(5mL)溶液,反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(580mg，产率:91.80％)，黄色泡沫状固体。
MS m/z:842.6/844.6[M+H] +
步骤2：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(164.36mg,1.03mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入叔丁醇钠(132.29mg,1.38mmol,2eq)后，加入(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(580mg,0.688mmol,1eq)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(400mg，产率:60.20％)，白色固体。
MS m/z:965.4/967.4[M+H] +
步骤3：6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(100mg,0.104mmol,1eq)溶于三氟乙酸(3mL)中，50℃反应1小时。反应液浓缩得残留物经HPLC纯化得到6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)(27mg，产率:30.56％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；
流动相:[Water(TFA)-ACN]；B％:22％-42％,10.5min.
MS m/z:625.2/627.2[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-52.87(s,3F),-74.07(s,6F),-144.25(s,1F),-172.96(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.98(br s,1H),9.57-9.10(m,2H),6.84(br s,2H),6.54(s,1H),5.59(br d,J＝52.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.32-4.04(m,2H),3.99-3.82(m,4H),3.30(br s,2H),2.54(br s,1H),2.49-2.46(m,1H),2.40-2.31(m,4H),2.26-1.96(m,4H),1.85(br s,3H).
实施例18:化合物18
6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(140mg,0.145mmol,1eq)溶于二甲基亚砜(6mL)中，加入氟化铯(1.32g,8.70mmol,60eq)。80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经TLC纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(120mg，产率:87.2％)，白色固体。
MS m/z:949.4[M+H] +
步骤2：6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(60mg,0.0632mmol,1eq)溶于三氟乙酸(3mL)中，50℃反应2小时。反应液浓缩得残留物经HPLC纯化得到产物(8.7mg，产率:22.6％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子：Boston Green ODS 150*30mm*5um；
流动相:[Water(TFA)-ACN]；B％:0％-34％,9min.
MS m/z:609.2[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-52.94(s,3F),-74.07(s,6F),-144.79(s,1F),-144.87(s,1F),-172.97(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(br s,1H),9.52-9.18(m,2H),7.03-6.69(m,2H),6.53(s,1H),5.59(br d,J＝52.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.34(br s,2H),4.18(br s,2H),3.96-3.68(m,3H),3.36-3.26(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.40-2.29(m,5H),2.24-2.02(m,3H),1.93-1.82(m,4H).
实施例19:化合物19
7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5-((4-甲氧苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(50mg,0.0527mmol,1eq)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入对甲氧基苄胺(108.41mg,0.790mmol,15eq)。110℃微波反应4小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经HPLC纯化，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5-((4-甲氧苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(4mg，产率:7.12％)，白色固体。
MS m/z:1066.6[M+H] +
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*30mm*5um；
流动相:[Water(FA)-ACN]；B％:45％-65％,12min
步骤2：7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)-5-((4-甲氧苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3mg,0.00281mmol,1eq)溶于三氟乙酸(3mL)中，50℃反应8小时。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化得7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(1.06mg，产率:58.8％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:Boston Green ODS 150*30mm*5um；
流动相:[Water(TFA)-ACN]；B％:0％-31％,9min.
MS m/z:606.2[M+H] +
实施例20:化合物20-P1和化合物20-P2
4-(4-((S)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚和4-(4-((R)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1:叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.98mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(767.88mg,5.94mmol,3eq)。氮气置换，-30℃缓慢加入叔丁基-(3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(374.33mg,1.58mmol,0.8eq)的二氯甲烷(2mL)溶液。-30℃反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液加入饱和柠檬酸水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化[乙酸乙酯/石油醚：10-30％]，得到叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(550mg,产率：76.76％)，白色固体。
MS m/z:452.0/454.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.91(s,1H),4.85(br s,2H),4.67(br d,J＝13.1Hz,1H),4.27(br s,1H),3.71-3.55(m,1H),3.39(br t,J＝12.4Hz,1H),2.28(br d,J＝13.1Hz,1H),1.96(dq,J＝3.9,12.7Hz,1H),1.48(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-110.62(br d,J＝246.8Hz,1F),-119.23(br d,J＝244.6Hz,1F),-131.07(s,1F).
步骤2：叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯
将((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(352.01mg,2.21mmol,1eq),叔丁醇钠(424.99mg,4.42mmol,2eq)加入二氯甲烷(10mL)中，氮气氛围下室温反应10分钟，缓慢加入叔丁基-(1-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(1g,2.21mmol,1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，氮气氛围下室温反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％]，得到叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(1g,产率：78.65％)，黄色固体。
MS m/z:575.1/577.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.76(s,1H),5.28(d,J＝52.0Hz,1H),4.91(br d,J＝7.8Hz,1H),4.73(br s,1H),4.52(br d,J＝13.6Hz,1H),4.33-4.15(m,3H),3.58-3.44(m,1H),3.35-3.18(m,3H),3.16(s,1H),3.02-2.92(m,1H),2.28-2.20(m,3H),2.19-2.07(m,2H),1.97-1.89(m,3H),1.47(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-110.65(br d,J＝242.6Hz,1F),-119.20(br d,J＝260.4Hz,1F),-133.82(br s,1F),-173.14(br d,J＝13.7Hz,1F).
步骤3：叔丁基-(3,3-二氟-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酯
将叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(300mg,0.522mmol,1eq)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(534.82mg,1.04mmol,2eq)，碳酸铯(339.99 mg,1.04mmol,2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(38.00mg,0.0522mmol,0.1eq)溶于二氧六环(6mL)和水(3mL)的混合溶剂中，氮气氛围下，80℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化[四氢呋喃(含0.5％氨水)/石油醚：0-50％],得到叔丁基-(3,3-二氟-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酯(390mg,产率：80.80％),黄色固体。
MS m/z:925.4[M+H] +
步骤4：4-(4-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将叔丁基-(3,3-二氟-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基甲酯(560mg,0.605mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得4-(4-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(500mg,粗品)黄色固体。粗品直接用于下一步。
MS m/z:781.2[M+H] +
步骤5：化合物20-P1和化合物20-P2
4-(4-((S)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚和4-(4-((R)-4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将4-(4-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(472mg,0.604mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入氟化铯(918.08mg,6.04mmol,10eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，过滤，滤液经HPLC分离得到4-(4-(4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(120mg)，棕色固体。后经手性SFC分离得到化合物20-P1(40mg,产率：10.6％)和化合物20-P2(40mg,产率:10.6％)，均为黄色固体。
化合物20-P1:
SFC分离保留时间:2.528min.
MS m/z:625.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(br s,1H),9.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(dd,J＝5.9,9.1Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(dd,J＝2.4,5.4Hz,1H),5.29(d,J＝54.0Hz,1H),4.62-4.42(m,1H),4.25(br d,J＝12.6Hz,1H),4.19-4.11(m,1H),4.06(br dd,J＝7.8,10.1Hz,1H),4.00-3.85(m,2H),3.69(br t,J＝10.6Hz,1H),3.15-3.04(m,2H),3.02(s,1H),2.88-2.78(m,1H),2.26-1.91(m,6H),1.88-1.72(m,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-108.84(br dd,J＝40.4,237.9Hz,1F),-110.65(br d,J＝18.0Hz,1F),-118.13(br dd,J＝53.9,235.6Hz,1F),-139.89(br d,J＝62.8Hz,1F),-172.14(br d,J＝35.9Hz,1F).
化合物20-P2:
SFC分离保留时间:3.807min.
MS m/z:625.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.19(br s,1H),9.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(dd,J＝5.9,8.8Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(br d,J＝2.8Hz,1H),5.29(d,J＝53.6Hz,1H),4.65-4.43(m,1H),4.26(br d,J＝13.5Hz,1H),4.15(dd,J＝7.1,10.3Hz,1H),4.09-4.01(m,1H),4.00-3.84(m,2H),3.70(br t,J＝10.7Hz,1H),3.16-3.05(m,2H),3.03(br s,1H),2.89-2.79(m,1H),2.17-1.71(m,10H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-108.81(br dd,J＝42.6,237.9Hz,1F),-110.66(br d,J＝26.9Hz,1F),-118.11(br dd,J＝50.5,236.7Hz,1F),-139.89(br d,J＝40.4Hz,1F),-172.16(br d,J＝31.4Hz,1F).
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um；
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:24％-64％,9min.
SFC手性分离条件:
柱子：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um
流动相:A:CO2B:IPA(0.05％DEA)Isocratic:40％B。
实施例21:化合物21
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
将5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(12g,48.00mmol,1eq)溶于氧氯化磷(100mL),缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(30.71g,237.59mmol,41.38mL,4.95eq)。氮气置换，100℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩，得到2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(30g,粗品)，深棕色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:288.2/290.2[M+H] +
步骤2：(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.3g,27.81mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(10.78g,83.44mmol,14.53mL,3eq)。氮气置换，-30℃缓慢加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.90g,27.81mmol,1eq)，反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢加到饱和氯化铵水溶液中淬灭。用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-16％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,两步产率：38.74％)，白色固体。
MS m/z:462.1/464.1[M+H] +
步骤3：(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,18.59mmol,1eq)，((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(2.96g,18.59mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，缓慢加入叔丁醇钠(3.57g,37.17mmol,2eq).氮气氛围下室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-60％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(9g,产率：82.71％)，黄色固体。
MS m/z:585.1/587.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.35(br d,J＝53.2Hz,1H),4.35-4.15(m,4H)3.57-3.20(m,4H),3.08(br s,1H),2.47-1.95(m,5H),1.89-1.59(m,8H),1.53(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-137.27(s),-172.89(s).
步骤4：(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4- 基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(5.0g,8.54mmol,1eq),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(5.03g,9.82mmol,1.15eq)。碳酸钾(3.54g,25.62mmol,3eq)，2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(797.02mg,1.71mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(1.43g,1.71mmol,0.2eq)溶于甲苯(50mL)，水(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶剂中，置换氮气，80℃反应16小时。LCMS监测反应结束。反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％),得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.5g,产率：25％),黄色固体。
MS m/z:935.4/937.4[M+H] +
步骤5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.5g,1.36mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL,20mmol)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g,粗品)黄色固体。粗品直接用于下一步。
MS m/z:791.2/793.1[M+H] +
步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g粗品,1.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(2.30g,15.16mmol,11.15eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，过滤，滤液经HPLC分离得到产物(350mg,产率：40.53％)，黄色固体。
MS m/z:635.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.26(s),-142.18(s),-172.12(s),172.17(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.22(br s,1H),8.00(dd,J＝9.23,5.93Hz,1H),7.49(t,J＝9.05Hz,1H),7.42(d,J＝2.45Hz,1H),7.26(br s,1H),5.28(br d,J＝54Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.03(dd,J＝10.33,3.73Hz,1H),3.87(br s,1H),3.55-3.40(m,4H),3.15-2.96(m,4H),2.88-2.80(m,1H),2.22-1.92(m,4H),1.91-1.70(m,4H),1.56(br s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ163.95,163.53,161.48,154.63,151.57,151.23,148.68,143.80,143.64,140.35,132.98,132.72,131.25,131.17,125.27,123.69,116.69,116.43,112.45,108.66,104.05,103.91,99.13,97.40,91.49,75.75,73.89,72.35,60.37,60.16,56.82,55.24,42.88,42.68,36.04,30.88,27.47,27.32,25.55.
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um
流动相:[Water(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:38％-68％,10min
实施例22:化合物22
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3g,2.73mmol,1eq)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入氟化铯(14.61g,96.30mmol,35eq)，80℃反应12小时。LCMS监测反应，待反应完成后反应液过滤，滤液经HPLC纯化得到产物(600mg,产率28.8％)，黄色固体。
MS m/z:763.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.12(dd,J＝9.11,5.93Hz,1H),7.77(d,J＝2.45Hz,1H),7.58(t,J＝8.99Hz,1H),7.44(s,1H),5.46-5.19(m,3H),4.29(br d,J＝12.10Hz,2H),4.22-4.10(m,4H),3.45(s,3H),3.19-2.99(m,2H),2.85(br d,J＝5.87Hz,1H),2.18-1.97(m,6H),1.93-1.66(m,8H),1.46(s,9H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.91(s),-53.99(s),-108.60(s),-142.15(s),-172.14(s),-172.20(s).
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:58％-98％,9min
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(600mg,0.786mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩，经HPLC纯化得到产物(280mg,产率：57.54％),浅黄色固体。
MS m/z:619.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.23(br s,1H),7.99(dd,J＝9.16,5.90Hz,1H),7.49(t,J＝9.03Hz,1H),7.41(d,J＝2.51Hz,1H),7.23(s,1H),5.29(br d,J＝55.2Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),4.07-3.93(m,3H),3.58-3.40(m,5H),3.09(br d,J＝5.02Hz,2H),3.02(s,1H),2.88-2.79(m,1H),2.17-1.93(m,3H),1.91-1.71(m,3H),1.68-1.47(m,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.80(s),-53.83(s),-53.88(s),-53.90(s),-110.34(s),-142.73(s),-142.76(s),-142.81(s),-142.84(s),-172.12(s),-172.18(s).
13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ164.46,163.86,163.51,163.45,161.39,154.60,152.95,152.81,152.47,150.40,150.34,150.08,147.90,147.84,141.67,132.96,132.66,131.19,131.10,125.25,123.46,116.70,116.44,112.42,104.07,103.91,99.22,99.18,98.49,98.15,97.48,97.45,91.68,91.62,75.53,73.81,72.31,60.29,60.13,56.83,55.56,54.59,54.54,42.88,42.68,36.03,27.71,27.45,25.55.
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um
流动相:Water(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:36％-66％,10min
实施例23:化合物23
4-(4-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：4-氨基-6-氯-5-氟尼古丁酸
将乙基-4-氨基-6-氯-5-氟尼古丁酯(10g,45.74mmol,1eq)溶于四氢呋喃(90mL)中。将氢氧化钠(7.32g,182.97mmol,4eq)溶于水(45mL)中，再缓慢滴加到底物的四氢呋喃溶液中，室温反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩除去四氢呋喃，浓缩物用2M的稀盐酸水溶液调节pH＝2，过滤。滤饼用水洗涤两次，经减压干燥得到4-氨基-6-氯-5-氟尼古丁酸(8.4g,产率：96.37％)，白色固体，直接用于下一步。
MS m/z:191.0/193.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),7.61(br s,2H).
步骤2：7-氯-8-氟-2-硫代-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
将4-氨基-6-氯-5-氟尼古丁酸(9.1g,47.75mmol,1eq)溶于三氯氧磷(90mL)中，90℃反应2小时，然后冷却至室温。反应液经减压蒸馏除去三氯氧磷，残留物用四氢呋喃(60mL)溶解。滴加硫氰酸铵(7.27g,95.51mmol,7.27mL,2eq)的四氢呋喃(120mL)溶液，室温反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经乙酸乙酯打浆，得到7-氯-8-氟-2-硫代-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(7.5g,产率：67.80％)，黄色固体。
MS m/z:231.9/233.9[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.31(br s,1H),12.89(s,1H),8.64(s,1H).
步骤3：7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚
将7-氯-8-氟-2-硫代-2,3-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(8g,34.54mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，室温下滴加甲醇钠溶液(5.4M,6.40mL,1eq)，搅拌10分钟。将碘甲烷(4.90g,34.54mmol,2.15mL,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再滴加到反应液中，室温反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液加入冰水淬灭，过滤，滤饼用冰水冲洗2次，减压烘干得到7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(7.4g,产率：87.22％)，黄色固体，直接用于下一步。
MS m/z:246.1/248.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.24(br s,1H),8.79(s,1H),2.61(s,3H).
步骤4：4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
将7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(5g,20.35mmol,1eq)溶于三氯氧磷(50mL)中，缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(5.26g,40.71mmol,7.09mL,2eq)，90℃反应2小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，倒入冰水中淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.5g，粗品)，褐色固体，直接用于下一步。
MS m/z:264.0/266.0[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,1H),2.60(s,3H).
步骤5：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯
将4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,3.79mmol,1.0eq)溶于二氧六环(10mL)和水(5mL)中，加入8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-硼酸频哪醇酯(1.14g,3.41mmol,0.9eq)、1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(277.05mg,0.379mmol,0.1eq)和碳酸钾(1.05g,7.57mmol,2eq)，氮气氛围下60℃反应30分钟。LCMS监测反应完全，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-10％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(0.92g,产率：55.9％)，淡黄色固体。
MS m/z:437.1/439.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.98(s,1H),6.83(br d,J＝5.1Hz,1H),4.53(br t,J＝5.5Hz,1H),4.37(br s,1H),3.08(br d,J＝16.4Hz,1H),2.64(s,3H),2.45(br d,J＝17.6Hz,1H),2.31-2.14(m,1H),2.14-1.94(m,2H),1.80(br s,1H),1.41(s,9H).
步骤6：(1R,5S)-叔丁基-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(900mg,2.06mmol,1eq)溶于二氧六环(8mL)和水(4mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1.58g,3.09mmol,1.5eq)、甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(150.01mg,0.206mmol,0.1eq)和碳酸铯(1.34g,4.12mmol,2eq)，氮气氛围下100℃反应2小时。LCMS监测反应完全，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-15％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(1.5g,收率：90.5％)，淡黄色固体。
MS m/z:787.4[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.30-9.16(m,1H),8.13(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(t,J＝8.9Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.41-5.32(m,2H),4.64-4.37(m,2H),3.94(s,1H),3.43(s,3H),2.62(d,J＝2.5Hz,3H),2.31-2.13(m,2H),2.12-1.93(m,2H),1.85-1.69(m,1H),1.43(s,9H),0.76(ddd,J＝5.1,7.4,9.5Hz,18H),0.47-0.27(m,3H).
步骤7：(1R,5S)-叔丁基-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯
将钠氢(76.23mg,1.91mmol,60％含量,3eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气置换，0℃加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(121.37mg,0.7624mmol,1.2eq)，0℃反应0.5小时后，加入(1R,5S)-叔丁基-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(500mg,0.6353mmol,1eq)，50℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液在0℃下加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残留物经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷：0-2％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(413mg，产率：72.38％)，黄色固体。
MS m/z:898.5[M+H] +
步骤8：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(130mg,0.145mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入氟化铯(109.93mg,0.724mmol,5eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(107mg，粗品)，橙色固体，直接用于下一步。
MS m/z:742.3[M+H] +
步骤9：4-(4-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪- 7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸基酯(107mg,0.1442mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.4mL)的混合溶液中，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。
反应液浓缩，粗品经HPLC制备，得到4-(4-((1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(30mg，产率：33.51％)，橙色固体。
MS m/z:598.3[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.63(s),-110.69(s),-140.53(s),-140.57(s),-140.70(s),140.74(s),-172.07(s),-172.20(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.26(s,1H),9.27(d,J＝4.3Hz,1H),8.00(dd,J＝5.9,9.2Hz,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝2.3,7.8Hz,1H),6.77(br t,J＝6.5Hz,1H),5.30(br d,J＝54.0Hz,1H),4.25-4.10(m,2H),3.93-3.76(m,3H),3.20-2.93(m,5H),2.90-2.79(m,2H),2.13-1.96(m,5H),1.93-1.62(m,5H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 75*30mm*3um
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:26％-66％,9min
实施例24:化合物24
4-4-(4-((1R,2S,3R,5S)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.98mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(767.90mg,5.94mmol,3eq)，氮气置换。降温到零下40℃。加入叔丁基-((1R,2R,3R,5S)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(435.46mg,1.78mmol,0.9eq)的二氯甲烷溶液(2mL)，氮气保护，零下40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液在0℃加入到饱和的一水合柠檬酸水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：10～30％)得到叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(800mg,产率：87.75％)，黄色固体。
MS m/z:460.0/462.0[M+H] +
步骤2：叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯
将((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(415.03mg,2.61mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入叔丁醇钠(501.08mg,5.21mmol,3eq)。氮气置换，氮气保护下搅拌10分钟。降温到0℃，氮气保护下缓慢滴加叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(800mg,1.74mmol,1eq)的二氯甲烷溶液(8mL)。室温反应1小时。LCMS检测反应完全。室温下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液中淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。残留物经柱纯化[四氢呋喃(0.5％氨水)/石油醚：15～50％]得到叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(630mg,产率：62.17％)，黄色固体。
MS m/z:583.1/585.1[M+H] +
步骤3：叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-2-氟-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(630mg,1.08mmol,1eq)溶于二氧六环(9mL)和水(4.5mL)的混合溶剂中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(664.57mg,1.30mmol,1.2eq)碳酸铯(704.12mg,2.16mmol,2eq),甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(157.38mg,0.216mmol,0.2eq)，氮气置换，氮气氛围下80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。残留物经柱纯化[四氢呋喃(0.5％氨水)/石油醚：15～60％]得到叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-2-氟-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(823mg,产率：81.62％)，黄色固体。
MS m/z:933.5[M+H] +
步骤4：4-(4-((1R,2S,3R,5S)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-2-氟-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(820mg,0.879mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全。浓缩得到4-(4-((1R,2S,3R,5S)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.1g,粗品)。黄色固体。粗品直接用于下一步。
MS m/z:789.3[M+H] +
步骤5：4-4-(4-((1R,2S,3R,5S)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将4-(4-((1R,2S,3R,5S)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(693mg,0.878mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氟化铯(1.33g,8.78mmol,10eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液过滤，滤液经HPLC分离得到产物(150mg,产率：26.99％)，黄色固体。
MS m/z:633.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-110.03(s),-137.54(s),-169.41(s),-172.72(s).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.25-8.97(m,1H),7.62-7.50(m,1H),7.21-7.02(m,3H),5.37-4.90(m,3H),4.56-4.28(m,1H),4.27-4.15(m,2H),3.47-3.10(m,4H),3.05-2.92(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.60-2.44(m,1H),2.38-2.13(m,4H),2.13-1.82(m,7H),1.53-1.37(m,1H).
HPLC分离条件
柱子:Phenomenex C18 80*30mm*5um；
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:40％-60％,10min
实施例25:化合物25
4-(4-((1S,2R,3S,5R)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：叔丁基-((1S,2R,3S,5R)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.98mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(767.90mg,5.94mmol,3eq)，氮气置换。降温到零下40℃。加入叔丁基-((1S,2S,3S,5R)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(435.46mg,1.78mmol,0.9eq)的二氯甲烷溶液(2mL)，氮气氛围下零下40℃反应30分钟。LCMS检测反应完全。反应液在0℃加入饱和一水合柠檬酸水溶液中，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。残留物经柱纯化[乙酸乙酯：石油醚/10％～30％]得到叔丁基-((1S,2R,3S,5R)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(728mg,产率：79.88％)黄色固体。
MS m/z:460.0/462.0[M+H] +
步骤2：叔丁基-((1S,2R,3S,5R)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯
将((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(373.53mg,2.35mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入叔丁醇钠(450.97mg,4.69mmol,3eq)，氮气置换，搅拌10分钟。降温到0℃，氮气保护下缓慢滴加叔丁基-((1S,2R,3S,5R)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(720mg,1.56mmol,1eq)的二氯甲烷溶液(8mL)。氮气氛围下，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。室温下将反应液缓慢加入饱和氯化铵水溶液中淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。残留物经柱纯化[四氢呋喃(0.5％氨水)/石油醚：15～50％]得到叔丁基-((1S,2R,3S,5R)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(710mg,产率：77.85％)，黄色固体。
MS m/z:583.1/585.1[M+H] +
步骤3：叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-2-氟-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯
将叔丁基-((1S,2R,3S,5R)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(700mg,1.20mmol,1eq)溶于二氧六环 (10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(738.42mg,1.44mmol,1.2eq)，碳酸铯(782.35mg,2.40mmol,2eq)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(174.87mg,0.240mmol,0.2eq)，氮气置换，氮气氛围下80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩。残留物经柱纯化[四氢呋喃(0.5％氨水)/石油醚：15～60％]得到叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-2-氟-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(850mg,产率：75.87％)，黄色固体。
MS m/z:933.5[M+H] +
步骤4：4-(4-((1S,2R,3S,5R)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将叔丁基-((1R,2S,3R,5S)-2-氟-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酯(850mg,0.911mmol,1eq)溶于乙腈(10mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全。浓缩得到4-(4-((1S,2R,3S,5R)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.1g,粗品)。黄色固体。粗品直接用于下一步。
MS m/z:789.3[M+H] +
步骤5：4-(4-((1S,2R,3S,5R)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将4-(4-((1S,2R,3S,5R)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(700mg,0.887mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氟化铯(1.35g,8.87mmol,10eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液过滤，滤液经HPLC分离得到4-(4-((1S,2R,3S,5R)-3-氨基-2-氟-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(50mg,产率：8.91％)。黄色固体。
MS m/z:633.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-110.10(s),-137.68(s),-169.31(s),-172.49(s).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.24-8.91(m,1H),7.63-7.47(m,1H),7.25-7.01(m,3H),5.36-4.87(m,3H),4.51-4.28(m,1H),4.26-4.11(m,2H),3.38-3.10(m,4H),3.01-2.90(m,1H),2.86-2.73(m,1H),2.73-2.59(m,1H),2.59-2.42(m,1H),2.27-2.06(m,4H),2.04-1.76(m,7H),1.47-1.39(m,1H).
HPLC分离条件：
柱子:YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um；
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:25％-65％,9min。
实施例26:化合物26
化合物26：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1060mg,1.81mmol,1eq)溶于二氧六环(10mL)和水(5mL)中，加入2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(697.37mg,1.99mmol,1.1eq),碳酸铯(1.18g，3.62mmol,2eq)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(132.48mg,0.181mmol,0.1eq)，氮气保护，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：10-30％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(310mg，产率：22.1％)，棕色固体。
MS m/z:773.3[M+H] +
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(化合物26)
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(600mg,0.776mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(103mg，产率：21.10％)，白色固体。
MS m/z:629.2[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-143.16,-144.42,-144.47,-172.09.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),7.80-7.71(m,1H),7.65-7.53(m,1H),7.41(s,1H),7.33(br s,1H),5.28(br d,J＝53.2Hz,1H),4.17-4.03(m,2H),3.55-3.40(m,7H),3.15-3.01(m,3H),2.86-2.75(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.91-1.67(m,4H),1.75-1.42(m,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；
流动相:Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:24％-64％,10min,214nm
实施例27:化合物27
4-(4-(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
步骤1：((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇
将(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯利嗪-7a(5H)-羧酸盐酸盐(9.8g,46.7mmol,1eq)溶于四氢呋喃(120mL),分批次缓慢加入氘代氢化锂铝(5.7g,135.7mmol,3eq)。室温反应16小时。TLC监测反应完全，反应液加入冰水浴中淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇(3.6g,粗品)，黄色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:162[M+H] +
步骤2：叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
将(1R,5S)-叔-丁基3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(6.3g,13.6mmol,1eq)，((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇(2.2g,13.6mmol,1eq)溶于四氢呋喃(60mL)中，缓慢加入叔丁醇锂(2.1g,27.2mmol,2eq)。室温反应4小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：40-60％)，得到叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(6g,产率：75％)，黄色固体。
MS m/z:587[M+H] +
步骤3：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
将叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(1.1g,1.87mmol,1eq),(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)硼酸(0.97g,2.24mmol,1.2eq)。碳酸钾(0.77g,5.62mmol,3eq)，2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(175mg,0.374mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(313mg,0.374mmol,0.2eq)溶于甲苯(20mL)，水(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中，置换氮气，80℃反应16小时。反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％),得到叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(0.5g,产率：30％),黄色固体。
MS m/z:937[M+H] +
步骤4：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(240mg,0.26mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氟化铯(389mg,2.6mmol,10eq)，室温反应1小时，反应液经过滤后，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取。 有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(200mg,粗品)，黄色油状。
MS m/z:781[M+H] +
步骤5：4-(4-(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(200mg,0.26mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,3mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩，经HPLC纯化得到4-(4-(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(11mg),白色固体。
MS m/z:637[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.00(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.55–7.21(m,2H),5.28(d,J＝54.8Hz,1H),3.50(s,6H),2.83(q,J＝8.3Hz,9H),2.31–1.21(m,6H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.25,-142.14,-172.12.
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸v/v)流动相B:ACN；梯度：25％-65％(v/v),11min；检测波长：254/214nm
实施例28:化合物28
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(乙炔基-d)-6-氟萘-2-酚盐酸盐
步骤1：叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-(乙炔基-d)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
将叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.5g,1.92mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下，降温至-30℃,缓慢加入二异丙基氨基锂(2.9ml，2mol/L)，-30℃反应1.5小时,缓慢加入氘代甲醇(3ml)，-30℃反应1小时。LCMS监测反应完全。缓慢加入重水(5ml)，分层，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇：0-5％)，得到叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-(乙炔基-d)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.46g，产率：97.3％)，黄色固体。
MS m/z:780[M+H] +
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(乙炔基-d)-6-氟萘-2-酚盐酸盐
将叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-(乙炔基-d)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(900mg,1.155mmol,1eq)溶于乙腈(70mL)中，氮气保护下，降温至0℃，缓慢加入盐酸/二氧六环(4M,3mL,12mmol)，0℃反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(乙炔基-d)-6-氟萘-2-酚盐酸盐(818mg，产率：100％)，白色固体。
MS m/z:636[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.35,-138.99,-172.67.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),10.11(s,1H),9.87(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.30-7.28(m,1H),4.51(br,6H),4.29-4.07(m,3H),3.86-3.73(m,3H),3.27-3.24(m,1H),2.62-2.40(m,1H),2.37-2.31(m,2H),2.21-2.17(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.91-1.86(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.42-1.34(m,1H).
测试实施例1：对Ba/F3KRAS-G12D、Ba/F3KRAS-G12V稳转细胞株和含KRAS G12D突变的AGS肿瘤细胞株的增殖抑制活性
用于测定化合物在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达KRAS G12D/V突变蛋白的Ba/F3KRAS-G12D和Ba/F3KRAS-G12V细胞，及表达KRAS G12D突变蛋白的胃癌AGS细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3KRAS-G12D和Ba/F3KRAS-G12V购自康源博创生物科技(北京)有限公司，货号分别为KC-1259和KC-1261；AGS购自上海拜力生物科技有限公司。
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(Ba/F3KRAS-G12D，Ba/F3KRAS-G12V，AGS细胞分别为8000,8000,4000个/孔,90μl/孔)，37℃、5％CO 2培养1天后加入梯度稀释的待测化合物(化合物1～28和对比化合物)。具体如下：取事先溶解在DMSO中的化合物储存液(10mM)，倍比(4倍)稀释为10个梯度浓度，并用培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物溶液10μl/孔，即到达目的浓度(10000,2500,625,156,39,10,2.5,0.6,0.15,0.04nM)。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。放入37℃、5％CO 2中继续培养72h后，每孔加入50μl CellTiter- 2.0试剂(荧光素酶ATP生物发光检测试剂，购自Promega,货号G9243)，震荡2min，室温孵育8min后，检测荧光发光强度(收光时间为100ms)。计算各浓度化合物对细胞增殖的抑制率，细胞增 殖抑制率(％)＝[(发光强度 72小时含细胞培养基对照组-发光强度 72小时化合物组)/(发光强度 72小时含细胞培养基对照组–发光强度 72小时无细胞培养基对照组)]×100％。使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值，结果见表1。
表1
A≤0.1μM；0.1μM<B≤5μM；5μM<C≤10μM.
对比化合物结构如下，参考专利申请WO2021041671A1中实施例252的方法制备，
测试结果表明本发明化合物(化合物1～28)对含KRAS G12D/V突变的Ba/F3KRAS-G12D、Ba/F3KRAS-G12V和AGS细胞具有良好的增殖抑制活性。
测试实施例2：测试化合物在HPAC模型的体内药效
本实验用于评价化合物在HPAC模型的体内药效。
实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证编号：20170011007990。
动物造模及随机分组：培养HPAC细胞，扩增至30个T175cm 2培养瓶，收集细胞用无血清培养基DMEM重悬计数并1:1加入基质胶，并以5×10 6个/0.1mL接种于BALB/c Nude小鼠右前部皮下。当平均肿瘤体积达到约281mm 3时，根据肿瘤大小随机分入各个实验组。每组5只。分组当天定义为第0天，即D0。
实验方案：BALB/c裸小鼠皮下接种HPAC细胞，建立细胞系异种移植肿瘤模型。试验分为化合物21的30mg/kg组、对比化合物30mg/kg组和溶媒组，每组5只，腹腔给药，给药体积均为10μL/g，溶媒组给予等量溶媒(磺丁基-β-环糊精钠盐溶于50mM的柠檬酸缓冲液，磺丁基-β-环糊精钠盐的质量体积比浓度为10％，溶媒pH值为5.0)，每天给药2次，给药10天。整个实验过程中，分别于第4、7、10天测量小鼠的体重和肿瘤大小，观察是否出现毒性反应。根据相对肿瘤增殖率进行疗效评价。本发明的其余化合物(化合物1～20、22～28)参照化合物21进行测试。
肿瘤体积计算公式：V＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
体重改变计算公式：体重改变(％)＝(体重/D0体重-1)×100％。
相对肿瘤增殖率T/C％计算公式：
若V 10>V 0，
T/C％＝[(V 10-V 0)/(V con10-V con0)]×100％；
若V 10<V 0，
T/C％＝[(V 10-V 0)/V 0]×100％；
其中V 10：第10天小鼠肿瘤体积；V 0：第0天小鼠肿瘤体积；V con10：第10天溶媒组小鼠肿瘤体积；V con0：第0天溶媒组小鼠肿瘤体积。
实验结果如下表：
化合物 T/C％ 体重改变(％)
化合物21 -64.96 -7.27
对比化合物 -60.08 -9.44
对比化合物结构如下，参考专利申请WO2021041671A1中实施例252的方法制备，
结论表明，在BALB/c裸小鼠动物模型中，本发明化合物(化合物1～28)表现出良好的抗肿瘤作用，并且对裸小鼠体重影响较小。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (19)

  1. 一种如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    其中，环A为3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2、5-6元杂芳基或同个环原子上两R 1形成氧代基；所述的5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
    R 2为H、-COOH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH 2，-C(O)N(R 5) 2、-(CH 2OR 5)(CH 2) n5OR 5、-NR 5C(＝O)-C 6-C 10芳基、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基、被一个或多个R 2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-、被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 2e取代的5至10元杂芳基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述5至10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-亚苯基-Q-、苯基-C(＝O)NH-、被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、-N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C 1-C 4烷基、(C l-C 4烷基)-C(＝O)-、＝O、(被一个或多个卤素取代的C l-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C l-C 4烷基)-SO 2-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C(＝O)-NHCH 2-、-CH 2NHC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-C(＝O)NHCH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(C l-C 4烷基)-SO 2-NHCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、CN或OH取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、 (4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    Q独立地为连接键或-O-；
    每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、-OH、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷基-O-、被一个或多个卤素或OH取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；当取代基为多个时，相同或不同；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3- e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为0、1、2或3；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
    且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一个或多个：
    a)当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
    b)当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子为N；
    c)当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基通过N原子与式I中所示嘧啶环连接；
    d)当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
    e)当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个或2个，其中所述杂原子为N；
    f)当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基通过C原子或N原子与式I中所示嘧啶环连接；
    g)当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    h)当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
    i)当每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
    j)当R 3为C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基和被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基里的C 6-C 10芳基为苯基或萘基；
    k)当R 3为C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基和被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基里的C 6-C 10芳基不与其他环稠合；
    l)当R 3为5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基时，所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基为5至10元杂芳基；
    m)当R 3为5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基时，所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基不与其他环稠合；
    n)当R 3a和R 3b独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    o)当R 3a和R 3b独立地为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-时，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-和被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-里的C 1-C 6烷基独立地为C 1-C 4烷基；
    p)当R 3a和R 3b独立地为C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基和被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基里的C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基；
    q)当R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    r)当R 3a和R 3b独立地为被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基时，所述取代基个数为1、2、3或4；
    s)当R 4a和R 4b为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    t)如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中的所有原子均具有通常在自然界中所发现的原子质量；
    u)R 5独立地为H；
    v)R 6a和R 6b独立地为H；
    w)n为0、1、2或3；例如，n为1、2或3；
    x)n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为1；
    y)所述的药学上可接受的盐为药学上可接受的碱加成盐或药学上可接受的酸加成盐；所述的药学上可接受的碱加成盐例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐；所述的药学上可接受的酸加成盐例如无机酸盐或有机酸盐(例如三氟乙酸盐、盐酸盐)；
    z)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    aa)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
  3. 如权利要求2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一个或多个：
    bb)环A中，所述5至7元单环的杂环烷基为 (例如 )、 (例如 又例如 )、 (例如 )或 (例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
    cc)环A中，所述6至8元并环连接的杂环烷基为 (例如 )或 (例如 又例如 )；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
    dd)环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烷基为 (例如 还例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 )、 (例如 还例如 又例如 )或 (例如 还例如 又例如 )，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
    ee)环A中，所述7至10元螺环连接的杂环烷基为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )或 (例如 )；
    ff)环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烯基为 例如 还例如 又例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
    gg)当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N；
    hh)当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基通过C原子与式I中所示嘧啶环连接；
    ii)当R 1为卤素时，所述卤素为氟；
    jj)R 2中，所述5至7元单环的杂环烷基为 例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；又例如 或其混合；
    kk)R 2中，所述6至8元并环连接的杂环烷基为 例如 “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；又例如 或其混合；
    ll)当每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自独立地为卤素时，所述卤素为氟；
    mm)当R 3为C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基和被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基里的C 6-C 10芳基为
    nn)当R 3为5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基时，所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或吲唑基，又例如
    oo)当R 3a和R 3b独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    pp)当R 3a和R 3b独立地为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-时，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-和被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-里的C 1-C 6烷基独立地为甲基或乙基；
    qq)当R 3a和R 3b独立地为C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基和被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基里的C 2-C 6炔基为乙炔基；
    rr)当R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    ss)当R 3a和R 3b独立地为被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基时，所述取代基个数为3；
    tt)当R 4a和R 4b为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    uu)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    vv)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    ww)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    xx)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
  4. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一个或多个：
    yy)环A为 例如
    zz)R 1独立地为-OH、F或-NH 2；
    aaa)L为-O-(CH 2)-或-O-(CD 2)-；
    bbb)R 2为 例如
    ccc)每个R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基、 或-NH 2；
    ddd)R 4a和R 4b独立地为H、F、Cl或-NH 2；
    eee)R 3为
    fff)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    ggg)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    hhh)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    iii)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    jjj)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    kkk)所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一个或多个：
    a) 为
    b)-L-R 2为
    c) 为
    d)R 3为
  6. 如权利要求1～3中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的1个或2个：
    (1)环A为3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种；
    (2)R 4a为氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。
  7. 如权利要求6所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的任一个：
    a)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种；
    b)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中至少一个为-N(R 5) 2；
    c)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中仅一个为-N(R 5) 2；
    d)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N；
    e)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中至少一个为-N(R 5) 2；
    f)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，其中所述杂原子为N；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中仅一个为-N(R 5) 2；
    g)R 4a为氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；
    h)R 4a为-N(R 5) 2或卤素；
    i)R 4a为卤素；
    j)R 4a为氟或氯。
  8. 如权利要求1～3中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)每个R 1独立地为卤素、-OH或-NH 2；例如，每个R 1独立地为卤素、-OH或-NH 2，且至少一个R 1为-NH 2；
    (2)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N；例如，所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N，且所述N与式I中所示嘧啶环连接，或，所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N，且环A中与式I中所示嘧啶环连接的原子为碳原子，或，所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为2个，所述杂原子为N，且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
    (3)L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    (4)R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    (5)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；
    (6)每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；例如每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 4烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2；
    (7)R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
    (8)R 5独立地为H；
    (9)R 6a和R 6b各自独立地为H；
    (10)R 2b为卤素或C 1-C 4烷基；
    (11)R 3-a为卤素。
  9. 如权利要求1～3中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一个或多个：
    k)环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    l)n为0；
    m)L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
    n)R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；每个R 2b各自独立地为卤素或C 1-C 4烷基；
    o)R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3-a独立地为卤素；R 3-e为氘；每个R 5为H或C 1-C 6烷基；
    p)R 4a和R 4b各自独立地为卤素。
  10. 如权利要求9所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足以下条件中的一个或多个：
    q)R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；每个R 2b各自独立地为卤素；
    r)R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；R 3-e为氘；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 5为H。
  11. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为如下任一方案：
    方案一、所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，
    环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N；
    n为0、1、2或3；
    R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    R 2b独立地为卤素；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；
    R 3a和R 3b独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或 -N(R 5) 2；
    R 3-a独立地为卤素；
    R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
    R 5独立地为氢；
    R 6a和R 6b为H；
    n2为1；
    且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H；
    方案二、所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示，
    其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为1；
    n为1、2或3；
    R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    R 2b独立地为卤素；
    R 3为
    R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
    R 5独立地为氢；
    R 6a和R 6b为H；
    n2为1；
    方案三、所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
    其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为2，所述杂原子为N；且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
    n为0；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    R 2b独立地为卤素；
    R 3为
    R 4a和R 4b独立地为-N(R 5) 2或卤素；
    R 5独立地为氢；
    R 6a和R 6b为H；
    n2为1；
    方案四、
    所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-2’所示， 其中， 表示单键或双键；
    方案五、
    所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-3所示， 其中，R 4a为卤素或-N(R 5) 2，R 5独立地为氢；
    方案六、
    其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 2b各自独立地为卤素或C 1-C 4烷基；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a独立地为卤素；R 3-e为氘；
    R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
    n2为1；
    每个R 5为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    方案七、
    其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中 的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 2b各自独立地为卤素或C 1-C 4烷基；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a独立地为卤素；R 3-e为氘；
    R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
    n2为1；
    每个R 5为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    方案八、
    环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 2b各自独立地为卤素；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6 炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；R 3-e为氘；
    R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
    n2为1；
    每个R 5为H；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    方案九、
    环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    每个R 2b各自独立地为卤素；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；R 3-e为氘；
    R 4a和R 4b各自独立地为卤素；
    n2为1；
    每个R 5为H；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
  12. 如权利要求1～5中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物选自如下化合物：
    和/或，所述如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐为如下任一结构：
    盐酸盐。
  13. 如权利要求1～5中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐中的如式I所示的含氮杂环化合物选自如下化合物：
    所述如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐中的药学上可接受的盐为药学上可接受的碱加成盐或药学上可接受的酸加成盐；所述的药学上可接受的碱加成盐例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐；所述的药学上可接受的酸加成盐例如无机酸盐或有机酸盐(例如三氟乙酸盐、盐酸盐)。
  14. 一种如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，当 为 R 3为 R 4a为卤素或氨基时，相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐通过如下方法制备，
    其中，P 1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；各P 1相同或不同；
    R 4b、L和R 2的定义如权利要求1～13中任一项所述；
    其包括如下步骤：
    步骤1：在溶剂中，在氧化剂存在下，将如式SM-1所示的化合物进行所示的氧化反应，得到如式SM-2所示的化合物即可；
    步骤2：在氯化试剂存在下，将如式SM-2所示的化合物进行所示的氯化反应，得到如式SM-3所示的化合物即可；
    步骤3：在溶剂中，将如式SM-3所示的化合物与三氯乙酰异氰酸酯进行所示的取代反应，得到如式SM-4所示的化合物即可；
    步骤4：在溶剂中，将如式SM-4所示的化合物进行所示的氨化关环反应，得到如式SM-5所示 的化合物即可；
    步骤5：在氯化试剂存在下，将如式SM-5所示的化合物进行所示的氯化反应，得到如式SM-6所示的化合物即可；
    步骤6：在溶剂中，在碱性条件下，将如式SM-6所示的化合物与如式SM-11所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-7所示的化合物即可；
    步骤7：在溶剂中，在碱存在下，将如式SM-7所示的化合物与如式H-L-R 2所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-8所示的化合物即可；
    步骤8：在溶剂中，在氟化试剂存在下，将如式SM-8所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-9所示的化合物即可；
    步骤9：在酸性条件下，将如式SM-9所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ia所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；
    步骤10：在溶剂中，将如式SM-9所示的化合物与如式P 1-NH 2所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-10所示的化合物即可；
    步骤11：在酸性条件下，将如式SM-10所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ib所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；
    或者，当 为 R 3为 R 4a为卤素时，相应式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐通过如下方法制备，
    其中，P 1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；
    R 4b、L和R 2的定义如权利要求1～13中任一项所述；
    其包括如下步骤：
    步骤1：在氯化试剂存在下，将如式SM-12所示的化合物进行所示的氯化反应，得到如式SM-13所示的化合物即可；
    步骤2：在溶剂中，在碱性条件下，将如式SM-13所示的化合物与如式SM-11所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-14所示的化合物即可；
    步骤3：在溶剂中，在碱存在下，将如式SM-14所示的化合物与如式H-L-R 2所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-15所示的化合物即可；
    步骤4：在催化剂存在下，如式SM-15所示的化合物与如式SM-19所示的化合物进行所示的Suzuki偶联反应，得到如式SM-16所示的化合物即可；
    步骤5：在酸性条件下，将如式SM-16所示的化合物进行所示的脱氨基保护基、脱羟基保护基 反应，得到如式SM-17所示的化合物即可；
    步骤6：在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，将如式SM-17所示的化合物进行所示的脱炔基保护基反应，得到如式Ic所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；
    步骤7：在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，将如式SM-16所示的化合物进行所示的脱炔基保护基反应和取代反应，得到如式SM-18所示的化合物即可；
    步骤8：在酸性条件下，将如式SM-18所示的化合物进行所示的脱氨基保护基、脱羟基保护基反应，得到如式Id所示的化合物或其药学上可接受的盐即可。
  15. 一种如下所示的化合物，
  16. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；其特征在于，所述的物质A为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
  17. 一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    所述的RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途；
    所述的RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V。
  18. 一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1～13中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    所述的物质A为治疗有效量的；
    所述的药物可用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；或，所述的药物可用于治疗和/或预防癌症。
  19. 如权利要求18所述的应用中，其特征在于，
    所述的RAS为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V；
    所述的RAS介导的疾病为癌症；
    所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
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