WO2023056951A1 - 芳基取代并杂环化合物 - Google Patents

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WO2023056951A1
WO2023056951A1 PCT/CN2022/123926 CN2022123926W WO2023056951A1 WO 2023056951 A1 WO2023056951 A1 WO 2023056951A1 CN 2022123926 W CN2022123926 W CN 2022123926W WO 2023056951 A1 WO2023056951 A1 WO 2023056951A1
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alkyl
alkoxy
halogenated
deuterated
alkenyl
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PCT/CN2022/123926
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张龙
牛张明
朱传雷
Original Assignee
杭州德睿智药科技有限公司
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry and discloses a novel compound substituted with an aryl group and a heterocyclic ring, which can be used as a K-RAS mutation target inhibitor.
  • a novel compound substituted with an aryl group and a heterocyclic ring which can be used as a K-RAS mutation target inhibitor.
  • the compound of the formula (I) has a strong affinity for the K-RAS mutation target, especially for the K-RASG12D mutein, and can be used to prepare for the prevention or treatment of the K-RAS mutation (especially the G12D mutation) Drugs for diseases related to signaling pathways (such as cancer, immune diseases, etc.).
  • RAS gene mutation is closely related to the occurrence of lung cancer, pancreatic cancer and colorectal cancer. 52% of lung adenocarcinoma patients have KRAS gene mutation. The research results of patients with pancreatic cancer in Taiwan show that the mutation rate is as high as 90%.
  • Ras proteins are membrane-bound GTP/GDP binding proteins: closely related monomeric globular proteins of 189 amino acids (21 kDa molecular weight) that associate with the plasma membrane and bind GDP or GTP.
  • RAS functions as a molecular switch. When the RAS contains bound GDP, it is in the resting or off position, the "inactive" state. When cells respond to certain growth-promoting stimuli, RAS is induced to bind to the SOS protein in order to exchange its bound GDP for GTP. The “active” state is when GTP has been bound. Turning RAS "on” enables it to interact with and activate other effector proteins, transmitting growth signals. RAS proteins themselves have a very low intrinsic ability to hydrolyze GTP back to GDP, thus turning themselves into the off state.
  • H-ras is located on the short arm of human chromosome 11 (11p15.1 ⁇ p15.3)
  • K-ras is located on the short arm of chromosome 12 (12p1.1 ⁇ pter)
  • N-ras is located on the short arm of chromosome 1.
  • tyrosine protein kinase inhibitors inhibit the MAPK activity of V2Ha2ras transformed NIH3T3 cells, reversing the cell phenotype; inhibiting Ras farnesylation: farnesyl transferase inhibitors (FTIs) inhibit the post-translational modification of ras.
  • FTIs farnesyl transferase inhibitors
  • a variety of FTIs have been used in animal models and preclinical experiments, and have obvious anti-tumor effects.
  • SCH66336 has growth inhibitory effects on tumors expressing high levels of H2Ras2GTP and whether ras is mutated. into clinical trials.
  • Antisense nucleotide technology C2H2ras antisense RNA plasmid reduces the expression of H2ras in human gastric cancer BGC2823 cells, inhibits cell growth and reverses some malignant phenotypes; Raf21 antisense DNA inhibits the proliferation of human leukemia cells, etc.
  • some technologies inhibit the interaction between RAS and effector proteins, reduce the localization of RAS, inhibit the activity of GTPases, and synthesize lethality.
  • KRASG12C mutation is a mutation of the 12th position of K-RAS from glycine (G) to cysteine (C), which is a mutation with a higher incidence in the KRAS gene.
  • KRASG12D and G12V mutations to the 12th position of K-RAS are mutated from glycine (G) to aspartic acid (D) or valine (V), which are the other two mutation forms with higher mutation frequency in KRAS gene:
  • K - RASG12D is highly expressed in about 12% of colorectal cancers, about 4% of non-small cell lung cancers, about 36% of pancreatic cancers, and 6% of endocrine tumors, with an estimated number of about one million people worldwide.
  • K-RASG12V has a similar patient population and number.
  • the inventors unexpectedly found that some of the novel compounds of the formula (I) of the present invention showed extremely high affinity with K-RASG12D protein affinity prediction, and were expected to be used for the treatment of K-RASG12D mutant tumors. Further research is still ongoing.
  • the object of the present invention is to provide the compound shown in formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer and isotope substitution:
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Y and Y 1 are each independently selected from absence, single bond, acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R 0 , R 01 and R 02 are each independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen , C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has a structure of formula (I'):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y 1 are each independently selected from absence, single bond, acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IA):
  • the ring structure can be any monocycle, bicycle, tricycle, bridging ring or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are each independently selected from an alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 - or -NR 0 -;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IB):
  • the ring structure can be any monocycle, bicycle, tricycle, bridging ring or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are each independently selected from an alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 - or -NR 0 -;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen , C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IC):
  • the ring structure can be any monocycle, bicycle, tricycle, bridging ring or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are each independently selected from an alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • L 1 and L 2 are independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0- ;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (ID):
  • the ring structure can be any monocycle, bicycle, tricycle, bridging ring or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are each independently selected from an alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 - or -NR 0 -;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or isomer thereof wherein, B is a 5-20 membered ring structure, and the ring structure can optionally contain Monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridged ring or spiro ring with 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N ;
  • X 1 and X 2 prefer N.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (II):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 3 and X 4 are independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IIA):
  • X 3 and X 4 are independently selected from C(R 0 ) or N;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC (R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 - or -NR 0 -;
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano Base, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R3 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IIB):
  • X 3 and X 4 are independently selected from C(R 0 ) or N;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC (R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 - or -NR 0 -;
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano Base, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R3 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n, p and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IIC):
  • X 3 and X 4 are independently selected from C(R 0 ) or N;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC (R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 - or -NR 0 -;
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano Base, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R3 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (IID):
  • X 3 and X 4 are independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • L 1 and L 2 are independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 - or -NR 0 -;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R3 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy
  • R 4 , R 5 and R 8 are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphine Acyl;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has a structure of formula (IIE):
  • X 3 and X 4 are independently selected from C(R 0 ) or N;
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano Base, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R3 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen , C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (IIF):
  • X and X 1 are independently selected from C(R 0 ) or N;
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano Base, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, Hydrogen on alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy Can be optionally further substituted by 1 to more substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 Alkoxy,
  • R3 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IIIA):
  • the ring structure can be any monocycle, bicycle, tricycle, bridging ring or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can be any Contains 0 to more heteroatoms, the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IIIB):
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl , hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IIIC):
  • X 3 is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b must be selected from dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl or deuterated methyl, and the other is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, Amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, Heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, Hydrogen on C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalky
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IIID):
  • X 3 is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IV):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 0 , X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from -C(R 0 )-, -C(R 01 R 02 ) 2 N-, -NC(R 0 ) 2- or -N -;
  • Y and Y 1 are each independently selected from absence, single bond, acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R 0 , R 01 and R 02 are each independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IVA):
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R 0 , R 01 and R 02 are each independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IVB):
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • Each of R and R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkane Base, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IVC):
  • X, X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 ) -, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alky
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, Alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IVD):
  • A is a monocyclic or bicyclic ring structure with 3-10 carbon atoms, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, or 0 to more unsaturated bonds, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O , S or N;
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, Alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R is randomly selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino , alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (IVE):
  • A is a monocyclic or bicyclic ring structure with 3-10 carbon atoms, and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, or 0 to more unsaturated bonds, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O , S or N;
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, Alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R 1 a and R 1 b are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1- 6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl , heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino , alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (IVF):
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, Alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (V):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Y and Y 1 are each independently selected from absence, single bond, acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R 0 , R 01 and R 02 are each independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, Heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (VA):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are independently selected from single bond, acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R and R are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, cyano, haloalkyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, Halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphono, methylsulfonyl , ethanesulfonyl, etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy , cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuter
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (VB):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y 1 are independently selected from absence, single bond, acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R and R are independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, cyano, haloalkyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, Halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphono, methylsulfonyl , ethanesulfonyl, etc.; and the hydroxyl, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy , cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuter
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (VC):
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are each independently selected from a single bond, an alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 ) - or -C(R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, Alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (VD):
  • X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from single bond, acetylene bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • L is optionally independently absent, -O-, -S-, -C(R 0 ) 2 OC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 SC(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -C(R 0 ) 2 N(R 0 )-, -N(R 0 )C(R 0 ) 2 -, -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(R 0 ) 2 -, -OC(R 0 ) 2 -, -SC(R 0 ) 2 -, or -NR 0 -; and
  • the hydrogen on L is optimally optionally substituted by 0 to more substituents independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, Alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (VE):
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are each independently selected from an alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (VF):
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y and Y1 are each independently selected from an alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (VG):
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from alkyne bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • R is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, Deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy, dimethylphosphonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.; and the Hydroxy, amino, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl , heterocycloalkoxy, and cycloalkoxy can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxy
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, Cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclic,
  • the hydrogen on the heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are optionally From hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, hal
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl , amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • R9 is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl , heterocyclyl, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1- 6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, ring Hydrogen
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (VI):
  • a and B are 3-20-membered ring structures, and the ring structures can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, tricyclic, bridging rings or spiro rings containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structures It can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Y is selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and any is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1 -6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy , the hydrogen on the cycloalkoxy group can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alky
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkane
  • the hydrogen on the group, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more Substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, ring Alkyl, heterocycloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycle Alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkane Base, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl , heteroaryl, heterocyclyl, cycloal
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (VIA):
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and any is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1 -6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy , the hydrogen on the cycloalkoxy group can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alky
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkane
  • the hydrogen on the group, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more Substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, ring Alkyl, heterocycloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycle Alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkane Base, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl , heteroaryl, heterocyclyl, cycloal
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (VIB):
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and any is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1 -6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy , the hydrogen on the cycloalkoxy group can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alky
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkane
  • the hydrogen on the group, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more Substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, ring Alkyl, heterocycloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycle Alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkane Base, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl , heteroaryl, heterocyclyl, cycloal
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (VIC):
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and any is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1 -6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy , the hydrogen on the cycloalkoxy group can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alky
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkane
  • the hydrogen on the group, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more Substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, ring Alkyl, heterocycloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycle Alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkane Base, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl , heteroaryl, heterocyclyl, cycloal
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n is independently 2, 3, 4 or 5.
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotopic substitution or its isomer has the structure of formula (VID):
  • Z is independently selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C(R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and any is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1 -6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy , the hydrogen on the cycloalkoxy group can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alky
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkane
  • the hydrogen on the group, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more Substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • Each R6 and R7 can be the same or different, and are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycle Alkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the directly connected carbon,
  • the cyclic structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the cyclic structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms can be any selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, ring Alkyl, heterocycloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocyclic Alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkane Base, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl , heteroaryl, heterocyclyl, cyclo
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n is independently 2, 3, 4 or 5.
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has a structure of formula (VIE):
  • X 4 is selected from C(R 0 ) or N;
  • Z is selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or -C (R 6 R 7 )-;
  • Each R can be the same or different, and any is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1 -6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy , the hydrogen on the cycloalkoxy group can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alky
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkane
  • the hydrogen on the group, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more Substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • Each R6 and R7 can be the same or different, and are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycle Alkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the directly connected carbon,
  • the cyclic structure can be arbitrarily monocyclic, bicyclic, bridged or spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the cyclic structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms can be any selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, ring Alkyl, heterocycloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycle Alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkane Base, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl , heteroaryl, heterocyclyl, cycloal
  • Y is S if and only if Y 1 is -C(R 6 R 7 )-, and R 6 and R 7 are H;
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n is independently 2, 3, 4 or 5.
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isotope substitution or its isomer has the structure of formula (VIF):
  • X 4 is selected from C(R 0 ) or N;
  • Z is selected from C(R 0 ) or N;
  • Y is independently selected from absence, single bond, -O-, -S-, -N(R 5 )-, -C(R 6 R 7 )O-, -OC(R 6 R 7 )- or - C(R 6 R 7 )-; and preferably O or S;
  • Each R can be the same or different, and any is independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, amino, alkenyl, hydroxyl, cyano, nitro; wherein the "hetero" represents 1, 2, or 3 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halo Substituted C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, cycloalkoxy; and the hydroxyl, amino, C1 -6 alkyl, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy , the hydrogen on the cycloalkoxy group can be optionally further substituted by 1 to more substituents, and the substituents are arbitrarily selected from H, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alky
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkane group, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono; and the C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkane
  • the hydrogen on the group, cycloalkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, amino, alkenyl, cyano, cyanoalkyl, nitro, acyl, sulfonyl, phosphono can be optionally further substituted by 1 to more Substituents, the substituents are arbitrarily selected from hydrogen, deuterium, tritium, halogen, hydroxyl, amino, nitro, C1-6 alkyl, alkenyl,
  • R is arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl, C1-6 alkyl acyl, halogenated C1-6 alkyl acyl, sulfonyl, phosphono;
  • R and R are arbitrarily selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, amino, C1-6 Alkylamino, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, cyanoalkyl; or R 7 and R 6 form a 3-10-membered ring structure together with the carbon directly connected to it, and the ring structure can be any It is a monocyclic ring, a bicyclic ring, a bridged ring or a spiro ring containing 0 to more unsaturated bonds; and the ring structure can optionally contain 0 to more heteroatoms, and the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • Each R can be the same or different, and any independently selected from H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, alkenyl, alkynyl, ring Alkyl, heterocycloalkyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, heterocyclyl, amino, alkenyl, cyano, nitro, heterocycle Alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclic, cycloalkoxy, acyloxy, alkylacyloxy, amido, alkylamido, sulfonamide; and the C1-6 alkane Base, alkenyl, alkynyl, C1-6 alkoxy, halogenated C1-6 alkoxy, deuterated C1-6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, aryl , heteroaryl, heterocyclyl, cycloal
  • the halogen is F, Cl, Br and iodine and their respective isotopes;
  • n is independently 2, 3, 4 or 5.
  • n and t are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • A is selected from a 3-10 membered heterocyclic group; the heterocyclic group may be a bridged or spiro ring group that is saturated or contains a double bond; the heterocyclic group is selected from a group containing one, A heterocyclic group containing two, three or more heteroatoms; the heteroatoms are arbitrarily selected from O, S or N;
  • A is selected from
  • B is selected from a 3-10 membered heterocyclic group; the heterocyclic group may be a saturated bridging or spiro ring group; the heterocyclic group is selected from a 5-8 membered N-containing heterocyclic group base;
  • B is selected from
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from C(R 0 ) or N;
  • R 0 is selected from H, halogen, C1-6 alkyl; for example selected from H, F, methyl;
  • Y is selected from O, S, -CH(CH 3 )O-, -O CH(CH 3 )-, -CH 2 O-;
  • Y is a single bond
  • R 1 is selected from OH, NH 2 , F, Cl, ethyl, ethynyl, cyclopropyl; or two adjacent R 1 form a ring with their carbon connected to the benzene ring, Form a naphthalene ring together with a benzene ring;
  • R 3 , R 4 , R 6 or R 7 are independently selected from H or methyl;
  • R is selected from H, F or
  • the above-mentioned compounds or their pharmaceutically acceptable salts, or their isomers and isotope substitutions are selected from the following compounds in the examples: Compound 1 to Compound 73, Compound A1 to Compound A128, Compound Compound B1 to Compound B47, Compound Cl to Compound C32, Compound D1 to Compound D58, and Compound El to Compound E68.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the above-mentioned compound, and its preparation route is as follows:
  • B represents a borate or boric acid group
  • Pg represents a protecting group
  • other substituents are as described above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one of the compound represented by formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, solvate, enantiomer and isotopic substitution kind.
  • the pharmaceutical composition is formulated for administration by a route selected from the group consisting of: oral, injectable, rectal, nasal, pulmonary, topical, buccal and sublingual, vaginal, parenteral, subcutaneous, Intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal, and epidural.
  • the pharmaceutical composition is preferably administered orally.
  • the oral dosage form is not particularly limited, and any oral dosage form known in the art can be used, preferably including tablets, capsules, suspensions or oral solutions and other oral dosage forms known in the art.
  • the dosage standard used is, for example, 500-1500 mg/day, preferably 700-1200 mg/day, preferably 800-1000 mg/day, most preferably 1000 mg/day.
  • the medication time of the pharmaceutical composition according to the present invention can be determined according to the severity of the disease, preferably at least 1 month, for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 months, the longest may be taken for life due to the needs of the disease .
  • the pharmaceutical composition may further comprise pharmaceutically acceptable excipients, which are selected from at least one of the following excipients including but not limited to: fillers, disintegrants, binders, lubricants , surfactants, flavoring agents, wetting agents, pH regulators, solubilizers or co-solvents, osmotic pressure regulators.
  • pharmaceutically acceptable excipients including but not limited to: fillers, disintegrants, binders, lubricants , surfactants, flavoring agents, wetting agents, pH regulators, solubilizers or co-solvents, osmotic pressure regulators.
  • the pharmaceutical composition may further contain one or more additional therapeutic agents.
  • Another object of the present invention is to provide the application of the above compound, its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate and its isotope or isomer in the preparation of medicines for preventing or treating diseases caused by RAS mutation .
  • Another object of the present invention is to provide the application of the above compound, its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate and its isotope or isomer in the preparation of medicines for preventing or treating diseases caused by RAS mutation .
  • Another object of the present invention is to provide the above compounds, their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates and their isotopes or isomers for the prevention or treatment of RAS mutations, especially K-RASG12D mutations.
  • Another object of the present invention is to provide the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate and its isotope or isomer in the preparation for the prevention or treatment of RAS mutation or K-RAS mutation-related signal Pathways such as ROS1, BRAF, c-MET, EGFR/HER2, KRAS/MEK, PIK3CA, FDFR, DDR2 and/or VEGFR, PI3K, CDKs, PARP and other inhibitors, or with cytotoxin, immune target modulator PD-1 /PD-L1 and other combination therapy drugs.
  • the combined therapeutic drug at least comprises one or more compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates and their isotopes or isomers.
  • the present invention also provides the compounds represented by the formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, solvates, enantiomers and isotope substitutions, and the pharmaceutical composition in the prevention and/or treatment of RAS Use in diseases caused by mutations.
  • the diseases caused by RAS mutations have the above definition.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating diseases caused by RAS mutations, comprising administering to patients a preventive or therapeutically effective amount of the compound represented by formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, solvate, At least one of enantiomers and isotopic substitutions, or administer the above-mentioned pharmaceutical composition in a preventive or therapeutically effective amount to a patient.
  • the diseases caused by RAS mutations have the above definition.
  • the patient is a mammal, preferably a human.
  • C1-6 is selected from a group consisting of C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 or C 6 , and the number indicates the group with the number of carbon atoms.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms, which are suitable for use in contact with human and animal tissues within the scope of sound medical judgment , without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention, which is prepared from a compound having a specific substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of base, either neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the acid, either neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include salts of inorganic acids including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydriodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid and similar acids; also salts of amino acids such as arginine and the like , and salts of organic acids such as glucuronic acid (see Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of
  • the neutral form of the compound is regenerated by contacting the salt with a base or acid in the conventional manner followed by isolation of the parent compound.
  • the parent form of the compound differs from its various salt forms by certain physical properties, such as solubility in polar solvents.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” as used herein belongs to the derivatives of the compounds of the present invention, wherein the parent compound is modified by forming a salt with an acid or a salt with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, such as salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxyl, hydroxynaphthalene, isethionic acid, lactic acid, lactose, dodecylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, Pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing acid groups or bases by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • the compounds provided herein also exist in prodrug forms.
  • Prodrugs of the compounds described herein readily undergo chemical changes under physiological conditions to convert them to the compounds of the present invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo environment.
  • Certain compounds of the present invention can exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are within the scope of the present invention. Certain compounds of the present invention may exist in polycrystalline or amorphous forms.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are within the scope of the present invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers as well as D and L-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then step by step known in the art Resolution of diastereomers by crystallization or chromatography followed by recovery of the pure enantiomers.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography using chiral stationary phases, optionally in combination with chemical derivatization methods (e.g. amines to amino groups formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compounds.
  • compounds may be labeled with radioactive isotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C). All changes in isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any preparation or carrier medium capable of delivering an effective amount of the active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects on the host or patient.
  • Representative carriers include water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, viscosity builders, skin penetration enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the field of cosmetics or topical medicine. Additional information on carriers can be found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are incorporated herein by reference.
  • excipient generally refers to a carrier, diluent and/or medium required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a non-toxic but sufficient amount of the drug or agent to achieve the desired effect.
  • the "effective amount” of one active substance in the composition refers to the amount needed to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating the disorder, disease or condition of interest.
  • substituted refers to the replacement of any one or more hydrogen atoms on a specified atom with a substituent, including deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable .
  • Keto substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the type and number of substituents may be arbitrary on a chemically realizable basis.
  • any variable eg, R
  • its definition is independent at each occurrence.
  • said group may optionally be substituted with up to two R, with independent options for each occurrence of R.
  • substituents and/or variations thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • substituents When a bond of a substituent can cross-link two atoms in a ring, the substituent can be bonded to any atom in the ring.
  • substituent When a substituent is listed without specifying the atom through which it is bonded to a compound included in a general chemical formula but not specifically mentioned, such a substituent may be bonded through any atom thereof. Combinations of substituents and/or variations thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • R', R", R"', R"" and R""' are each independently preferably hydrogen, Substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted aryl (for example, aryl substituted by 1 to 3 halogens), substituted or unsubstituted alkyl, alkoxy, thioalkane Oxy group or aralkyl group.
  • each R group is independently selected, as when there are more than one R', R", R "', R"" and R""' groups.
  • R' and R" When R' and R" are attached to the same nitrogen atom, they can combine with the nitrogen atom to form a 5-, 6-, or 7- - Yuan ring.
  • -NR'R is intended to include, but is not limited to, 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl.
  • alkyl is intended to include carbon A group consisting of an atom bonded to a non-hydrogen group, such as a haloalkyl group (eg -CF 3 , -CH 2 CF 3 ) and an acyl group (eg -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 , - C(O) CH2OCH3 , etc.).
  • a haloalkyl group eg -CF 3 , -CH 2 CF 3
  • acyl group eg -C(O)CH 3 , -C(O)CF 3 , - C(O) CH2OCH3 , etc.
  • Two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with substituents of the general formula -TC(O)-(CRR')qU-, where T and U are independently selected from From -NR-, -O-, CRR'- or a single bond, q is an integer of 0 to 3.
  • two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with substituents of the general formula -A(CH2)rB-, where A and B are independently selected from –CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O) 2 -, -S(O) 2 NR'- or a single bond, r is 1 to 4 integer.
  • a single bond on the new ring thus formed can be replaced by a double bond.
  • substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with substituents of the general formula -A(CH2)rB-, where s and d are independently selected from An integer from 0 to 3, X is -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O) 2 - or -S(O) 2 NR'-.
  • the substituents R, R', R" and R"' are each independently preferably selected from hydrogen and substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl groups.
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but not be limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl and 3-bromopropyl, etc. wait.
  • haloalkyl examples include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • Alkoxy represents the above-mentioned alkyl group having the specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge.
  • C 1-6 alkoxy includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkoxy.
  • alkoxy groups include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, and S- Pentyloxy.
  • Cycloalkyl includes saturated ring groups such as cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl. 3-7 cycloalkyl includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and C 7 cycloalkyl.
  • Alkenyl includes hydrocarbon chains in straight or branched configuration in which one or more carbon-carbon double bonds are present at any stable point on the chain, eg, ethenyl and propenyl.
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroatom as used herein includes atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), including, for example, oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), silicon (Si), germanium (Ge), aluminum ( Al) and boron (B), etc.
  • hetero examples include atoms other than carbon (C) and hydrogen (H) and also include those of the aforementioned heteroatoms free radicals.
  • heteroatoms free radicals.
  • oxygen O
  • nitrogen N
  • sulfur S
  • silicon Si
  • germanium Ge
  • aluminum Al
  • boron B
  • Ring means a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • the so-called ring includes fused rings.
  • the number of atoms on a ring is usually defined as the number of ring members, for example, "5-7 membered ring” refers to 5-7 atoms arranged around it. Unless otherwise specified, the ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms.
  • 5-7 membered ring includes, for example, phenylpyridine and piperidinyl; on the other hand, the term “5-7 membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but excludes phenyl.
  • ring also includes ring systems comprising at least one ring, wherein each "ring” is independently defined above.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic or bicyclic or bicyclic heterocyclic ring, which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic), comprising carbon atoms and 1 , 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles can be fused to a benzene ring to form a bicyclic ring.
  • Nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized (ie NO and S(O)p).
  • the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or other substituents already defined herein).
  • the heterocycle can be attached to any heteroatom or pendant carbon atom to form a stable structure.
  • the heterocyclic rings described herein may be substituted at the carbon or nitrogen positions if the resulting compound is stable.
  • the nitrogen atoms in the heterocycle are optionally quaternized.
  • a preferred solution is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred solution is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed 1.
  • aromatic heterocyclic group or “heteroaryl” means a stable aromatic ring of 5, 6, 7 membered monocyclic or bicyclic or 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic groups, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (ie, N or NR, where R is H or other substituents already defined herein).
  • Nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized (ie NO and S(O)p). It is worth noting that the total number of S and O atoms on the aromatic heterocycle does not exceed 1. Bridged rings are also included in the definition of heterocycle.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) link two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and a carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a triple ring. In bridged rings, substituents on the ring may also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to: acridinyl, aziocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzomercaptofuranyl, benzomercaptophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Azolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, Carbolinyl, chromanyl, chromene, cinnolinyl decahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuryl, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolen
  • hydrocarbyl or its subordinate concepts (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, etc.) by itself or as part of another substituent means straight-chain, branched-chain or cyclic Hydrocarbon radicals or combinations thereof, which may be fully saturated, mono- or polyunsaturated, may be mono-, di- or polysubstituted, may include divalent or polyvalent radicals, have a specified number of carbon atoms (e.g. C 1 -C 10 represents 1 to 10 carbons).
  • Hydrocarbon group includes but not limited to aliphatic hydrocarbon group and aromatic hydrocarbon group, said aliphatic hydrocarbon group includes chain and ring, specifically includes but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl, said aromatic hydrocarbon group includes but not limited to 6-12 members Aromatic hydrocarbon groups such as benzene, naphthalene, etc.
  • alkyl refers to straight or branched chain radicals or combinations thereof, which may be fully saturated, mono or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl) Homologues or isomers of methyl, cyclopropylmethyl, and n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and other atomic groups.
  • Unsaturated alkyl has one or more double or triple bonds, examples of which include, but are not limited to, vinyl, 2-propenyl, butenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl ), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and iso Construct.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concepts (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.) by itself or in combination with another term represent stable straight-chain, branched or cyclic hydrocarbon radicals or combinations thereof, consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable straight-chain, branched-chain hydrocarbon radical or a combination thereof, consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatom is selected from B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatom is optionally quaternized.
  • the heteroatoms B, O, N and S may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group (other than the position where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule).
  • Up to two heteroatoms can be consecutive, eg -CH2 -NH- OCH3 .
  • alkoxy "alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy) are conventional expressions referring to those alkyl groups attached to the rest of the molecule through an oxygen, amino or sulfur atom, respectively. base group.
  • cycloalkyl refers to any one of the groups listed above.
  • heterocycloalkyl refers to any one of the groups listed above.
  • cyclohydrocarbyl or their subordinate concepts (such as aryl, heteroaryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cyclo Alkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, cycloalkynyl, etc.) by themselves or in combination with other terms represent respectively cyclized “hydrocarbyl", “ Heterohydrocarbyl” or “heterohydrocarbyl”.
  • heteroalkyl or heterocycloalkyl eg, heteroalkyl, heterocycloalkyl
  • a heteroatom can occupy the position at which the heterocycle is attached to the remainder of the molecule.
  • cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclyl examples include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofurindol-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • aryl denotes a polyunsaturated aromatic hydrocarbon substituent, which may be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted, which may be monocyclic or polycyclic (preferably 1 to 3 rings), They are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl group (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatom is selected from B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom.
  • Non-limiting examples of aryl or heteroaryl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, Azolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isox Azolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thiophene Base, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-benzothiazolyl, purinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl
  • aryl when used in conjunction with other terms (eg, aryloxy, arylthio, aralkyl) includes both aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals in which an aryl group is attached to an alkyl group (e.g., benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, etc.), including wherein a carbon atom (e.g., methylene) has been replaced by, e.g., oxygen
  • alkyl groups in which atoms are substituted such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (eg, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, brosylate, tosylate esters, etc.; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy, and the like.
  • compounds of formula (I) can be prepared according to the synthetic methods described in the following schemes:
  • B represents a borate or boric acid group
  • Pg represents a protecting group
  • other substituents are as described above.
  • intermediate 2 and material 2 (usually containing active H for substitution reaction, or containing boric acid ester, boric acid or Sn-containing reagent functional group for catalytic coupling reaction) to obtain intermediate 3:
  • the invention is now further described by way of examples.
  • the examples given below are for illustrative purposes only and do not limit the scope of this invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a number of methods known in the art of organic synthesis.
  • Embodiments of the present invention may be synthesized using the methods described below, as well as synthetic methods known in the art of synthetic organic chemistry, or by modifications thereof.
  • Preferred methods include, but are not limited to, the methods described below.
  • aq represents water
  • DCM dichloromethane
  • PE represents petroleum ether
  • DMF represents N,N-dimethylformamide
  • DMSO represents dimethyl sulfoxide
  • EtOAc represents ethyl acetate
  • EtOH stands for ethanol
  • MeOH stands for methanol
  • Cbz stands for benzyloxycarbonyl, an amine protecting group
  • Boc stands for tert-butyloxycarbonyl, an amine protecting group
  • HOAc stands for acetic acid
  • Sodium rt stands for room temperature
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • Boc 2 O stands for di-tert-butyl dicarbonate
  • TFA stands for trifluoroacetic acid
  • DIPEA stands for diisopropylethylamine
  • Pd(dppf)Cl stands for [1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride
  • reaction solution was filtered, concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (200 mL), washed with H 2 O (200 mL), saturated brine (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 6-chloro- Ethyl 5-fluoro-4-(3-(2,2,2trichloroacetyl)ureido)nicotinate (29.0 g, 99% yield).
  • 2,4,7-Trichloro-8-fluoropyridino[4,3-d]pyrimidine (3.3 g, 13.2 mmol) was dissolved in DCM (40 mL), DIEA (6.8 g, 52.8 mmol) and 2-(tris Methylsilyl)ethyl(1R,5S)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate-2-(trimethylsilyl)ethoxy-9-amino- Hydrochloride (3.6g, 13.2mmol), react at -45°C for 0.5 hours.
  • 2-Oxapropane-2-fluorophenyl ether (2.5g, 16mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100mL), and n-butyllithium n-hexane solution (2.5M, 7.68mL, 19.2mmol) was slowly added dropwise at -78°C, Stir for 1 hour after the dropwise addition, then slowly add boric acid pinacol isopropyl ester (3.72 g, 20 mmol) dropwise at -78°C, and stir for 3 hours after the dropwise addition.
  • reaction solution was diluted with water (100 mL), then stirred for 30 min. Extract with DCM (150 mL x 2) and combine the organic phases. The organic phase was stirred and washed with hydrochloric acid (200ml, 2mol/L) for 30 minutes. Washed with saturated brine (200ml x 1), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Obtained 5-(2-(4-fluorophenyl)acetyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (27.0 g, colorless oil, 99 %Yield).
  • Example 13 4-(4-((1R,5S)-3,7,9-triazabicyclo[3.3.1]nonyl)-8-fluoro-2-((2R,7aS)- 2-Fluorotetrahydro-1h-pyrrolidin-7a(5H)yl)methoxy)pyridin[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethylnaphthalen-2-ol 2,2,2 -Synthesis of trifluoroacetate
  • 1-bromo-3-chloro-2-iodobenzene (4.2g, 13.2mmol, 1,0eq) was dissolved in 1,4-dioxane (12mL) and distilled water (4mL ), adding K 3 PO 4 (10.1g, 47.3mmol, 3.6eq) and Pd(dppf)Cl 2 (950.3mg, 1.3mmol, 0.1eq), then cyclopropylboronic acid (2.3g, 26.3mmol, 2.0eq ) was added dropwise into the reaction solution, and reacted at 90°C for 20h. TLC showed the reaction was complete.

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Abstract

公开了一种新型取代并杂环化合物，其可作为K-RAS突变靶点抑制剂。具体公开了式(I)结构所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素取代物或其异构体。所述的式(I)结构化合物对K-RAS突变靶点具有亲和作用，特别是对于K-RASG12D突变癌细胞具有强效增殖抑制作用，可以用来制备用于预防或治疗与K-RAS突变(特别是G12D突变)信号通路相关疾病(如癌症、免疫疾病等)的药物或分子探针。

Description

芳基取代并杂环化合物
本申请要求享有以下在先申请的优先权：
于2021年10月8日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111173054.4，名称为“芳基取代嘧啶并杂环化合物”；
2021年10月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111272245.6，名称为“芳基取代嘧啶并杂环化合物”；
2021年11月16日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111369775.2，名称为“芳基取代嘧啶并杂环化合物”；
2021年12月8日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111493837.0，名称为“芳基取代嘧啶并杂环化合物”；
2021年12月9日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111536999.8，名称为“新型取代并杂环类化合物”；
2022年3月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210234187.6，名称为“新型杂并环化合物及其用途”；
所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
发明领域
本发明属于医药化学领域，公开了一种芳基取代并杂环新化合物，其可作为K-RAS突变靶点抑制剂。具体公开了式(I)结构所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、同位素取代物或其异构体。所述的式(I)结构化合物对K-RAS突变靶点，特别是对于K-RASG12D突变蛋白具有强效亲和力，可以用来制备用于预防或治疗与K-RAS突变(特别是G12D突变)信号通路相关疾病(如癌症、免疫疾病等)的药物。
发明背景
RAS基因突变与肺癌、胰腺癌和结直肠癌的发生有着密切的关系，52﹪的肺腺癌病人有KRAS基因的突变。台湾地区胰脏癌的病人的研究结果显示，有高达90﹪突变率。
Ras蛋白为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白：具有189个氨基酸(21kDa分子量)的彼此密切相关的单体球状蛋白质，其与质膜相关联并结合GDP或GTP。RAS发挥分子开关的作用。当RAS包含已结合的GDP时，其处于静止或关闭位置，即“非活性”状态。当受到某些促生长刺激条件下的细胞产生应答时，诱导RAS与SOS蛋白结合，以便将其已结合的GDP交换成GTP。在已结合GTP的情况下即为“活性”状态。将RAS“开启”并能够使其与其他效应蛋白相互作用且加以激活，传递生长信号。RAS蛋白本身具有非常低的将GTP水解回GDP，从而将自身转变为关闭状态的固有能力。同时当和GTP酶激活蛋白(GAP)结合后其水解速度可提高1万倍而使RAS失活，因此通过GTP和GDP的相互转化可以有节制地调节RAS对信号系统的开启和关闭，完成生长分化信号传入细胞内的过程。影响RAS与GAP相互作用或者影响RAS将GTP转化回GDP的任何突变都将造成蛋白质的长期激活以及因此而传导至细胞的长期信号令细胞持续生长和分裂，因此过度活跃的RAS信号传导与多种癌症发生、发展及现有治疗药物耐药密切相关，成为热门的抗癌药物研发靶点。
RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，它们的编码产物均为相对分子质量2.1万的蛋白质，故称为P21蛋白。已证明，H-ras位于人类11号染色体短臂上(11p15.1～p15.3)，K-ras位于12号染色体短臂上(12p1.1～pter)，N-ras位于1号染色体短臂上(1p22-p32)，除了K-ras第四个外显子有变异外，每个ras基因编码P21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很大，因而整个基因也相差很大，如人K-ras有35kb长，而N-ras长为3kb.由于有两个第四号外显子。RAS基因的三种主要同种型(isoform)(HRAS、NRAS或KRAS)中的任何一种发生突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。研究发现，大约30％的人类肿瘤在RAS基因中携带一些突变。引人注目的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。NRAS和HRAS家族成员中的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。KRAS的突变最常见于结直肠癌(45％)、肺癌(35％)以及胰腺癌(95％)。
针对RAS靶点及其信号通路开发抑制剂由来已久，然而一直以来都存在很大挑战，究其原因主要在于RAS和GDP、GTP之间的亲和性很强，能够达到皮摩尔级别，并且细胞内GTP浓度较高，因此竞争性抑制剂难于减弱RAS蛋白与GTP的结合；同时，RAS蛋白的表面比较平滑，缺少有效的小分子结合位点。RAS 蛋白多年来一直被认为是"不可成药"的靶点。多数的研究集中在与RAS相关的信号通路研究如酪氨酸蛋白激酶抑制剂抑制V2Ha2ras转化的NIH3T3细胞的MAPK活性，使细胞表型逆转；抑制Ras法尼基化：法尼基转移酶抑制剂(FTIs)抑制ras翻译后修饰，已有多种FTIs用于动物模型和临床前期实验，有明显的抗肿瘤作用，如SCH66336对表达高水平H2Ras2GTP和ras是否突变的肿瘤都有生长抑制作用，已进入临床试验。反义核苷酸技术：C2H2ras反义RNA质粒降低人胃癌BGC2823细胞的H2ras表达并抑制细胞生长和部分恶性表型逆转；Raf21反义DNA抑制人白血病细胞的增殖等。此外还有些技术抑制RAS与效应蛋白的相互作用、减少RAS的定位、抑制GTP酶的活性以及合成致死等。
研究表明，RAS基因的突变与许多癌症有关，并且99％的突变都发生在12和13位上的甘氨酸以及61位上的谷氨酸(参见Y.Pylayeva-Gupta,etal.,RAS oncogenes:weaving a tumorigenic web[J],Naturere views cancer,2011,11:761-774)。最常见的KRAS突变位于P环中的残基G12和G13以及残基Q61。KRASG12C突变为K-RAS的12位由甘氨酸(G)突变为半胱氨酸(C)，是KRAS基因中发生率较高的一种突变形式，在大约4％的结直肠癌、大约14％的非小细胞肺癌肺癌、约2％的胰腺癌以及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中已经发现这种突变。2013年来自于加利福尼亚大学的J.M.Ostrem在Nature发文报道了一种带有亲电基团(如乙烯磺酰基、丙烯酰基)的抑制剂，共晶结果显示出一个之前从未发现过的变构结合口袋，其可以导致RAS中SwitchI及SwitchII结构的改变，可以减弱KRAS(G12C)蛋白和GTP的结合(参见J.M.Ostrem,etal.,K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J],Nature,2013,503:548-551)。后续Janes等在Cell发文报道了一类化合物，其具有更好的G12C蛋白的抑制作用，并且在小鼠体内实验中也获得了较好的结果(参见M.R.Janes,etal.,Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor[J],Cell,2018,172(3):578-589)。随后安进和Mirati公司报道了AMG-510和MRTX-849初步的令人振奋的临床结果。目前针对KRASG12C靶点已有一些候选化合物如AMG-510、MRTX-849、ARS-3248和LY3499446等进入临床研究阶段或NDA申报阶段。
KRASG12D和G12V突变为K-RAS的12位由甘氨酸(G)突变为天冬氨酸(D)或缬氨酸(V)，是KRAS基因中突变发生率更高的另外两种突变形式：K-RASG12D在大约12％的结直肠癌、大约4％的非小细胞肺癌肺癌、约36％的胰腺癌以及6％的内分泌肿瘤中高表达，全球估算约有百万人。K-RASG12V具有类似的患者人群和数量。
目前尚未有针对K-RASG12D或G12V的药物进入临床阶段。因此，迫切需要开发一些能够针对K-RASG12D或G12V突变的药物，更好地满足临床需求，惠及更多癌症患者。
技术效果
本发明人意外地发现部分本发明的式(I)结构新化合物在与K-RASG12D蛋白亲和力预测上显示出极高的亲和力，预期可用于K-RASG12D突变肿瘤的治疗。进一步的研究还在持续进行中。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体和同位素取代物：
Figure PCTCN2022123926-appb-000001
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000002
任意代表着单键或双键；
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
D选自
Figure PCTCN2022123926-appb-000003
X、X 0、X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自-C(R 0)-、-C-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R 01R 02) 2N-、-NR 0C(R 0) 2-或-N-；
Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-12元饱和、不饱和或芳香单环或双环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(I’)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000004
其中，
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IA)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000005
其中，
B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环 烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IB)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000006
其中，
B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的 C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IC)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000007
其中，
B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L 1和L 2任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构 可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(ID)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000008
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000009
任意代表着单键或双键；
B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、 杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其中，B为5-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1和X 2优先选择N。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(II)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000010
其中，
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环 烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIA)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000011
其中，
X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIB)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000012
其中
X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n、p和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIC)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000013
其中，
X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
Figure PCTCN2022123926-appb-000014
代表单键或双键；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的 C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IID)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000015
其中，
X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
L 1和L 2任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4、R 5和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可 任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIE)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000016
其中，
X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIF)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000017
其中，
X和X 1独立地选自C(R 0)或N；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIIA)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000018
其中，
B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元 环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIIB)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000019
其中，
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代 基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIIC)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000020
其中，
X 3独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤 代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b两者中必须有一个选自二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基或氘代甲基，另一个任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIID)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000021
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000022
任意代表着单键或双键；
X 3独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IV)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000023
其中，
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 0、X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自-C(R 0)-、-C(R 01R 02) 2N-、-NC(R 0) 2-或-N-；
Figure PCTCN2022123926-appb-000024
表示单键或双键；
Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-12元饱和、不饱和或芳香单环或双环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVA)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000025
其中，
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰 基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVB)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000026
其中，
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0和R 01各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷 氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVC)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000027
其中，
X、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0) -、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVD)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000028
其中，
A为3-10个碳原子的单环或双环环状结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，或0至多个不饱和键，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 8任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVE)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000029
其中，
A为3-10个碳原子的单环或双环环状结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，或0至多个不饱和键，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代 基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 8任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVF)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000030
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000031
任意代表着单键或双键；
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地选自C(R 6R 7)、N(R 5)、C＝O、C(R 0)或N；且任意两相邻的Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5与其上相连的基团一起形成3-6元环状结构，所述的环状结构任意含有1-多个杂原子，所述的杂原子优先选择N、O或S；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(V)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000032
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000033
任意代表着单键或双键；
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X、X 0、X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自-C(R 0)-、-C-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R 01R 02) 2N-、-NR 0C(R 0) 2-或-N-；
Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-12元饱和、不饱和或芳香单环或双环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷 基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VA)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000034
其中，
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0和R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的 C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VB)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000035
其中，
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0和R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VC)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000036
其中，
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6 烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VD)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000037
其中，
X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲 磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VE)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000038
其中，
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VF)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000039
其中，
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VG)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000040
其中，
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷 基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VI)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000041
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000042
任意独立地代表着单键或双键；
A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIA)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000043
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000044
任意独立地代表着单键或双键；
X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环 烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIB)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000045
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000046
任意独立地代表着单键或双键；
X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤 素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIC)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000047
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000048
任意独立地代表着单键或双键；
X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷 氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m独立地为2、3、4或5。
n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VID)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000049
其中，
Figure PCTCN2022123926-appb-000050
任意独立地代表着单键或双键；
X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
Z独立地选自C(R 0)或N；
Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
每一个R 6和R 7可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6 烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m独立地为2、3、4或5。
n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIE)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000051
其中，
X 4选自C(R 0)或N；
Z选自C(R 0)或N；
Y独立地选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
L各自独立地选自–O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
每一个R 6和R 7可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
当且仅当Y 1为-C(R 6R 7)-，且R 6和R 7为H时，Y为S；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m独立地为2、3、4或5。
n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
本发明的一个方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIF)结构：
Figure PCTCN2022123926-appb-000052
其中，
X 3任意独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)或NR 0；且优选O、S或NR 0；
X 4选自C(R 0)或N；
Z选自C(R 0)或N；
Y任意独立地选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；且优选O或S；
L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且优选-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂 环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
m独立地为2、3、4或5。
n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
根据本发明的实施方案，A选自3-10元杂环基；所述杂环基可以是饱和的或者含有双键的桥环或螺环基团；所述杂环基选自含有一个、两个、三个或更多个杂原子的含杂环基；所述的杂原子任意选自O、S或N；
根据本发明的实施方案，A选自
Figure PCTCN2022123926-appb-000053
Figure PCTCN2022123926-appb-000054
根据本发明的实施方案，B选自3-10元杂环基；所述杂环基可以是饱和的桥环或螺环基团；所述杂环基选自5-8元含N杂环基；
根据本发明的实施方案，B选自
Figure PCTCN2022123926-appb-000055
根据本发明的实施方案，
Figure PCTCN2022123926-appb-000056
选自
Figure PCTCN2022123926-appb-000057
根据本发明的实施方案，X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；R 0选自H、卤素、C1-6烷基；例如选自H、F、甲基；
根据本发明的实施方案，Y选自O、S、-CH(CH 3)O-、-O CH(CH 3)-、-CH 2O-；
根据本发明的实施方案，Y 1为单键；
根据本发明的实施方案，
Figure PCTCN2022123926-appb-000058
选自
Figure PCTCN2022123926-appb-000059
Figure PCTCN2022123926-appb-000060
根据本发明的实施方案，R 1选自OH、NH 2、F、Cl、乙基、乙炔基、环丙基；或者两个相邻的R 1与他们在苯环上相连的碳形成环，与苯环共同形成萘环；
根据本发明的实施方案，R 3、R 4、R 6或R 7彼此独立地选自H或甲基；
根据本发明的实施方案，R 9选自H、F或
Figure PCTCN2022123926-appb-000061
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、同位素取代物，其选自实施例的如下化合物：化合物1至化合物73、化合物A1至化合物A128、化合物B1至化合物B47、化合物C1至化合物C32、化合物D1至化合物D58以及化合物E1至化合物E68。
本发明的另一目的在于提供制备上述化合物的方法，其制备路线如下所示：
1)由溴代起始物料与取代苯基硼酸酯或取代苯基硼酸在催化剂作用下发生偶联反应(通常为钯催化剂)，再脱去保护基得到中间体1：
Figure PCTCN2022123926-appb-000062
其中B代表硼酸酯或硼酸基团，Pg代表保护基，其它取代基如前所述。
2)中间体1与NH 2CONH 2反应环合再经氯代得到中间体2：
Figure PCTCN2022123926-appb-000063
中间体1中间体2
3)中间体2与物料2(通常含有活泼H发生取代反应，或含有硼酸酯、硼酸或含Sn试剂官能团发生 催化偶联反应)得到中间体3：
Figure PCTCN2022123926-appb-000064
中间体2中间体3
4)中间体3与物料3(通常含有活泼H发生取代反应，或含有硼酸酯、硼酸或含Sn试剂官能团发生催化偶联反应)得到目标化合物：
Figure PCTCN2022123926-appb-000065
各官能团如前所述。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物经配制而通过选自以下的途径给药：口服、注射、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物优选以口服方式给药。
所述口服剂型没有特别限定，可以采用本领域熟知的任意口服剂型，优选包括片剂、胶囊、混悬剂或者口服溶液等本领域已知的口服剂型。作为口服剂型时，使用的剂量标准例如为500-1500mg/天，优选用量为700-1200mg/天，优选800-1000mg/天，最优选为1000mg/天。
根据本发明的药物组合物的用药时间可以视病情程度而定，优选至少为1个月，例如可以为1、2、3、4、5或6个月，最长可能因病情需要而终身服药。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料，其选自包括但不限于下列辅料中的至少一种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、湿润剂、pH调节剂、增溶剂或助溶剂、渗透压调节剂。本领域技术人员根据具体剂型的需要，可以容易地确定如何选择相应的辅料及其相应用量。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗RAS突变引起的疾病的药物中的应用。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗RAS突变引起的疾病的药物中的应用。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构 体在制备用于预防或治疗RAS突变，尤其是K-RASG12D突变引起的相关疾病或与K-RASG12D突变相关信号通路导致的疾病的药物中的应用。
本发明的的另一目的在于提供上述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防或治疗RAS突变或与K-RAS突变相关信号通路如ROS1、BRAF、c-MET、EGFR/HER2、KRAS/MEK、PIK3CA、FDFR、DDR2和/或VEGFR、PI3K、CDKs、PARP等抑制剂、或与细胞毒素、免疫靶点调节剂PD-1/PD-L1等组合治疗药物中的应用。所述的组合治疗药物至少包含一种或多种本发明化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体。
本发明还提供所述式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物，以及所述药物组合物在预防和/或治疗RAS突变引起的疾病中的用途。所述的RAS突变引起的疾病具有上文所述的定义。
本发明还提供一种预防和/或治疗RAS突变引起的疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物中的至少一种，或者给予患者预防或治疗有效量的上述药物组合物。所述的RAS突变引起的疾病具有上文所述的定义。
在一些实施方案中，所述患者哺乳动物，优选是人。
定义和说明：
C1-6选自由C 1，C 2，C 3，C 4，C 5或C 6组成的基团，数字表示碳原子数的基团。
C 1-6烷基，C 1-6杂烷基，C 3-6环烷基，C 3-6杂环烷基，C 1-6烷基被C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基取代，和C 1-6杂烷基被C 3-6环烷基或C 3-6杂环烷基取代，包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，-CH 2C(CH 3)(CH 3)(OH)，环丙基，环丁基，丙基亚甲基，环丙基酰基，苄氧基，环丙基烯基，三氟甲基，氨基甲基，羟甲基，甲氧基，甲基酰基，甲氧酰基，甲基磺酰基，甲基亚磺酰基，乙氧基，乙酰基，乙基磺酰基，乙氧酰基，二甲基氨基，二乙基氨基，二甲基氨基，和二乙基氨基；N(CH 3) 2,NH(CH 3),-CH 2CF 3,-CH2CH 2CF 3,-CH 2CH 2F,-CH 2CH 2S(＝O) 2CH 3,-CH 2CH 2CN,
Figure PCTCN2022123926-appb-000066
Figure PCTCN2022123926-appb-000067
-CH 2CH(OH)(CH 3) 2,-CH 2CH(F)(CH 3) 2,-CH 2CH 2F,-CH 2CF 3,-CH 2CH 2CF 3,-CH 2CH 2NH 2,-CH 2CH 2OH,-CH 2CH 2OCH 3,-CH 2CH 2CH 2OCH 3,-CH 2CH 2N(CH 3) 2,-S(＝O) 2CH 3,-CH 2CH 2S(＝O) 2CH 3,
Figure PCTCN2022123926-appb-000068
Figure PCTCN2022123926-appb-000069
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Bergeetal.,"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemicandscalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被 取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
烷基和杂烷基原子团(包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO 2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O) 2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R”、NR”SO 2R’、-CN、–NO 2、-N 3、-CH(Ph) 2和氟代(C 1-C 4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF 3、-CH 2CF 3)和酰基(例如-C(O)CH 3、-C(O)CF 3、-C(O)CH 2OCH 3等)。与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O) 2R’、-S(O) 2NR’R”、NR”SO 2R’、-CN、–NO 2、-N 3、-CH(Ph) 2、氟(C 1-C 4)烷氧基和氟(C 1-C 4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)rB-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O) 2-、-S(O) 2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)rB-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或–S(O) 2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(C 1-C 6)烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C 3、C 4、C 5、C 6和C 7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“杂原子”包括碳(C)和氢(H)以外的原子，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等。
除非另有说明，术语“杂”，“杂原子”或“杂自由基”(即自由基含杂原子)，包括除碳(C)和氢(H)外的原子，也包含上述杂原子的自由基。例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等，还包括任意取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-,or-S(＝O)N(H)-。
“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的单环或双环或双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(除该烃基基附着于分子其余部分的位置之外)。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”、“环烃杂基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、芳杂基、环烷基、杂环烷基、环烷杂基、环烯基、杂环烯基、环烯杂基、环炔基、杂环炔基、环炔杂基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”或“烃杂基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
通式制备实施例：
在一些实施例中，具有式(I)的化合物可以按照如下方案中所述的合成方法制备：
1)、由溴代起始物料与取代苯基硼酸酯或取代苯基硼酸在催化剂作用下发生偶联反应(通常为钯催化剂)，再脱去保护基得到中间体1：
Figure PCTCN2022123926-appb-000070
其中B代表硼酸酯或硼酸基团，Pg代表保护基，其它取代基如前所述。
2)、中间体1与NH 2CONH 2反应环合再经氯代得到中间体2：
Figure PCTCN2022123926-appb-000071
中间体1中间体2
3)、中间体2与物料2(通常含有活泼H发生取代反应，或含有硼酸酯、硼酸或含Sn试剂官能团发生催化偶联反应)得到中间体3：
Figure PCTCN2022123926-appb-000072
中间体2中间体3
4)、中间体3与物料3(通常含有活泼H发生取代反应，或含有硼酸酯、硼酸或含Sn试剂官能团发生催化偶联反应)得到目标化合物：
Figure PCTCN2022123926-appb-000073
各官能团如前所述。
本发明现在进一步通过实施例描述。下面给出的实施例仅用于说明目的，而不是仅限于此发明的范围。本发明的化合物可以用有机合成领域中许多已知的方法来制备。本发明的实施例可以使用下面描述的方法来合成，以及有机合成化学领域中已知的合成方法，或在其基础上通过改进的方法。优选的方法包括，但不限于以下描述方法。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，一种胺保护基；Boc代表叔丁基氧羰基，一种胺保护基；HOAc代表乙酸；NaBH(OAc) 3代表三乙酰氧基硼氢化钠；r.t代表室温；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙胺；Pd(dppf)Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；POCl 3代表三氯氧磷；NaH代表氢化钠；LAH代表氢化铝锂；Pd(OAc) 2代表钯(II)乙酸盐；Pd 2(dba) 3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(PPh 3) 4代表四(三苯基膦)钯；Et 3SiH代表三乙基硅烷；PPh 3代表三苯基膦；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基；MeSO 3H代表甲磺酸；Xphos代表2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯；劳森试剂代表2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；t-BuOK代表叔丁醇钾DIPEA为二异丙基乙胺；SOCl 2为亚硫酰氯；CS 2为二硫化碳；TsOH为4-甲苯磺酸；MTBE为叔丁基甲醚；i-PrOH为2-丙醇。
化合物可以手动命名，也可以使用
Figure PCTCN2022123926-appb-000074
进行命名，如果商业购买的，也可以使用供应商的目录名称。通常使用TLC或LC-MS来判断反应是否完成。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例，但本发明的范围并非限定于此。
实施例1、4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚甲酸盐(化合物1)的合成：
1)(1R,5S)-8-(2-氯-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000075
2,4-二氯-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(750mg,1.29mmol)和DIEA(500mg,3.87mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，-40℃下缓慢滴加(1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(300mg,1.42mmol)，-40℃下反应0.5小时。反应液浓缩用乙酸乙酯/石油醚(1/1)经过柱层析得到(1R,5S)-8-(2-氯-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(350mg，36％产率)。LC-MS m/z:760[M+H] +.
2)(1R,5S)-8-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000076
(1R,5S)-8-(2-氯-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(350mg,0.46mmol)和((2R,7aS)-2-氟-四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(366.4mg,2.301mmol)溶解在1,4-二氧六环(5mL)中，加入碳酸铯(449.9mg,1.381mmol)，然后氮气保护下80℃反应12个小时。反应液浓缩用乙酸乙酯/石油醚(2/1)经过柱层析得到(1R,5S)-8-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(200mg，39％产率)。LC-MS m/z:883[M+H] +.
3)(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000077
(1R,5S)-8-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(190mg，0.215mmol)溶解在DMF(5mL)中，加CsF(163.4mg，1.076mmol)，然后在25℃下搅拌2h。将反应混合物减压浓缩，乙酸乙酯经过柱层析得到(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，91％产率)。LC-MS m/z:727[M+H] +.
4)4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚甲酸盐(化合物1)的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000078
(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(100mmol，0.138mmol)溶在DCM(2mL)中加入HCl-二氧六环(1mL，4M)，然后在-10℃下搅拌3小时。反应混合物在-10℃下减压浓缩，用DMF(2mL)溶解，加碳酸氢钠中和至pH到8，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％FA))纯化得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚甲酸盐(31.7mg，38％产率)。LC-MS m/z:583[M+H] +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.06(s,1H),8.20(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50–7.38(m,2H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(d,J＝54.0Hz,1H),5.10–5.00(m,1H),5.00–4.90(m1H),4.12(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.02(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),3.59-3.56(m,1H),3.18–3.01(m,5H),2.93–3.75(m,3H),2.15–2.10(m,1H),2.07–1.93(m,6H),1.88–1.71(m,3H).
实施例2、4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(化合物2)的甲酸盐的合成：
1)6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000079
在500mL单口瓶中将4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯(14.0g,57.6mmol)，溶于四氢呋喃(150mL)，加入2,2, 2-三氯乙酰基异氰酸酯(18.1g,96.1mmol)，25℃反应1h。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完毕。将反应液过滤后减压浓缩，用乙酸乙酯(200mL)溶解，分别用H 2O(200mL)，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(29.0g,99％产率)。
2)7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000080
在500mL单口瓶中将6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(29.0g,57.0mmol)溶于甲醇(100mL)，冰水浴至0℃，加入7mol/L的氨甲醇溶液(200mL)，反应液升至25℃反应0.5h。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完全。反应液用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，经过柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(12.0g,90％产率)。LC-MS m/z:216[M+H] +.
3)2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000081
在100mL单口瓶中将7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.7g,12.5mmol)溶于甲苯(30mL)，加入三氯氧磷(5.76g,37.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.86g,37.6mmol)加热至110℃反应12h。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完全。把反应液浓缩得到粗品(3.9g,98％产率)。
4)(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000082
在100mL单口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(2.5g,7.1mmol)，溶于二氯甲烷(25mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(3.7g,28.5mmol)和((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1.8g,7.8mmol,1.1eq)，并于-45℃反应0.5h。TLC(PE:EA＝2:1)显示反应完毕。把反应液浓缩，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝5:1)得到(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(3.1g,88％产率)。LC-MS m/z:442[M+H] +.
5)(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000083
在100mL单口瓶中将(1R,5S)-叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸盐(3.0g,6.8mmol)溶于二氧六环(30mL)，加入碳酸铯(6.6g,20.3mmol)，80℃反应12h。TLC(PE:EA＝2:1)显示有产物，原料消失。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩经过柱层析(PE:EA＝1:2)得(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁基酯(2.2g，52％产率)。LC-MS m/z:565[M+H] +.
6)(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000084
氮气保护下，在100mL单口瓶中将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7As)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(700.0mg,1.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(662.0mg,1.3mmol)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦-2-(2-氨基联苯)]钯(Ⅱ)(75.0mg,0.1mmol)和磷酸钾(710.0mg,3.3mmol)的2mL水溶液。油浴加热60℃反应12h。TLC(PE:EA＝10:1)显示反应完毕。将反应液浓缩后用乙酸乙酯(50mL)溶解，分别用H 2O(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后经过柱层析(PE:EA＝10:1)得(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(480.0mg,43％产率)。LC-MS m/z:897[M+H] +.
7)(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000085
(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.2mmol)溶解在DMF(5mL)中，加CsF(169.3mg,1.1mmol)，然后在25℃下搅拌2h。将反应液浓缩，乙酸乙酯经过柱层析得到(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(150.0mg,83％收率)。LC-MS m/z:741[M+H] +.
8)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(化合物2)的甲酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000086
(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(75mg,0.1mmol)溶在DCM(2mL)中加入HCl-二氧六环(1mL,4M)，然后在-10℃下搅拌2h。反应液在-10℃下浓缩，用DMF(2mL)溶解，加碳酸氢钠中和pH到8，过滤，滤液制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％FA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(化合物2)的甲酸盐(27.6mg,43％收率)。LC-MS m/z:597[M+H] +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):9.07(s,1H),8.23(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(d,J＝54.4Hz,1H),4.72-4.60(m,2H),4.16(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),4.07(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.55-3.52(m,3H),3.17-2.99(m,3H),2.90-2.78(m,1H),2.16-1.75(m,11H),1.60-1.50(m,1H).
实施例3、4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物3)的甲酸盐的合成：
1)N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基硅基)硅烷胺的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000087
将5-溴萘-1-胺(2g,9.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，降温-78℃，加入LiHMDS(1M四氢呋喃溶液,18.9mmol)。反应液升温至25℃，搅拌5min。将反应液降温至-78℃，加入三甲基氯硅烷(2.2g,18.9mmol)。反 应液升温至25℃，反应1h。反应液浓缩，残留物用PE(20mL×2)萃取，有机相浓缩得N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基硅基)硅烷胺(3.3g,粗品)，直接用于下一步。
2)5-溴萘-1-胺的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000088
将N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基硅基)硅烷胺(3.3g,9.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，降温至-78℃。加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液,5.4mL)，反应5分钟。加入N-氟代双苯磺酰胺(3.4g,13.5mmol)，反应液升温至25℃，反应1h。将反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相合并，浓缩，残留物溶于甲醇(10mL)，加入1M HCl(2mL)，搅拌5分钟，浓缩。残留物经过柱层析(PE:EA＝7:3)得5-溴萘-1-胺(750mg,52％产率)。
3)2,4-二溴-5-氟萘-1-胺的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000089
5-溴萘-1-胺(0.4g,2.6mmol,1.0eq)溶于乙腈(13mL)，0℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(0.9g,5.2mmol,2.0eq)，0℃下反应1h。将反应液加入水(30mL)，过滤。滤饼用水(30mL)洗涤得2,4-二溴-5-氟萘-1-胺(0.6g,棕色固体,76％产率)，直接用于下一步。
4)5-溴6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000090
将2,4-二溴-5-氟萘-1-胺(0.6g,2.0mmol)溶于乙酸(13mL)和丙酸(2.6mL)，0℃下加入亚硝酸钠(0.2g,2.4mmol)，0℃下反应30分钟，升温至25℃反应1h。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经过柱层析(PE:EA＝1:1)得5-溴6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(250.0mg,47％产率)。
5)4-溴-5-氟萘-2-酚的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000091
将5-溴6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(250.0mg,0.9mmol)溶于乙醇(10mL)和四氢呋喃(5mL)，0℃下加入硼氢化钠(70.8mg,1.9mmol)，25℃下反应1h。反应液加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相合并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经过柱层析(PE:EA＝1:1)得4-溴-5-氟萘-2-酚(180.0mg,80％产率)。
6)1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲基)萘的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000092
将4-溴-5-氟萘-2-酚(180.0mg,0.7mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，0℃下加入DIEA(0.4mL,2.2mmol)和MOMBr(140.0mg,1.2mmol)，0℃下反应0.5h。反应液加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物经过柱层析(PE)得1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲基)萘(110.0mg,52％产率)。
7)2-(8-氟-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000093
将1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲基)萘(110.0mg,0.4mmol,1.0eq)溶于二氧六环(1mL)，加入双(频哪醇合)二硼(244.9mg,1.0mmol,2.5eq)、Pd(dppf)Cl 2(28.2mg,0.04mmol,0.1eq)、乙酸钾(132.5mg,1.4mmol,3.5eq)，氮气保护下110℃反应16h。反应液浓缩，残留物经过柱层析(PE:EA＝10:1)得2-(8-氟-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(80.0mg,黄色油状物,62％产率)。
8)(1R,5S)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000094
氮气保护下，在25mL单口瓶中将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(160.0mg,0.3mmol)，溶于四氢呋喃(3mL)，加入2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(102.0mg,0.3mmol)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦-2-(2-氨基联苯)]钯(Ⅱ)(17.0mg,0.03mmol)和磷酸钾(162.0mg,0.8mmol)的水(0.5mL)溶液，油浴加热60℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯(10mL)溶解，分别用H 2O(5mL)，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过柱层析(PE:EA＝1:2)得(1R,5S)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(120.0mg,58％产率)。LC-MS m/z:735[M+H] +.
9)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物3)的甲酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000095
(1R,5S)-3-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(110.0mg,0.1mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(1mL,4M)，25℃下反应2h。将反应液低温浓缩，加入2mLDMF，通过制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％FA))制备，然后冻干得到4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物3)的甲酸盐(37.3mg,43％产率)。LC-MS m/z:592[M+H] +.
1HNMR:HH10437-040-P1(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.15(s,1H),8.28(s,1H),7.90(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.38(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.05-7.00(m,1H),5.29(d,J＝56.0Hz,1H),4.70(d,J＝12.0Hz,2H),4.20-4.09(m,2H),3.87-3.82(m,2H),3.48(s,2H),3.12-3.03(m,3H),2.87-2.83(m,1H),2.16-1.96(m,4H),1.92-1.76(m,7H),1.54-1.53(m,1H).
实施例4、4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚(化合物4)的三氟乙酸盐的合成：
1)(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000096
(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(75mg,0.1mmol)溶解在THF(5mL)中，加入Pd/C(10.8mg,0.1mmol,10％水)，H 2(1atm)下在25℃反应2h，过滤，虑液浓缩得到(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(75.0mg,95％产率)。LC-MS m/z:745[M+H] +.
2)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚(化合物4)的三氟乙酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000097
(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(75.0mmol,0.10mmol)溶在DCM(2mL)中加入HCl-二氧六环(1mL,4M)，然后在20℃下搅拌1h。反应混合物在室温浓缩，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得到4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚的三氟乙酸盐(30.0mg,49％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.20(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(d,J＝52.4Hz,1H),4.97-4.74(m,2H),4.67-4.56(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.95-3.69(m,6H),3.37-3.26(m,1H),2.68-2.51(m,2H),2.38-1.97(m,10H),1.93-1.76(m,1H),1.60-1.46(m1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5、4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物5)的甲酸盐的合成：
1)(1R,5S)-8-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000098
在50mL单口瓶中将(1R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯和2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷(100.0mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)，加入cataCXium A-Pd-G2(13.4mg,0.02mmol)和K 3PO 4(127.2mg,0.6mmol)。60℃反应12h。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释后，水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩经过柱层析(PE:EA＝1:5)得(1R,5S)-8-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(80.0mg,62％产率)。LC-MS m/z:721[M+H] +.
2)4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物5)的甲酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000099
在50mL单口瓶中将(1R,5S)-8-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(80.0mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)，加入HCl/二氧六环(2.0mL)，在25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(168.0mg,2.0mmol,10.0eq)，反应液浓缩得粗产物，然后制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％HCOOH))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物5)的甲酸盐(15.1mg,22％产率)。LC-MS m/z:577[M+H] +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6-D 2O):δ9.14(s,1H),8.18(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),5.29(d,J＝53.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.19-3.98(m,2H),3.22-3.01(m,5H),2.98-2.79(m,3H),2.21-1.94(m,7H),1.91-1.71(m,3H).
实施例6、4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(化合物6)的2,2,2-三氟乙酸盐的合成：
1)(1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯基-9-甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000100
(1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(3.0g,13.3mmol)和DIEA(5.1g,39.9mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后加入2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-(三甲基硅基)乙基)碳酸酯(4.1g,16.0mmol)，25℃下反应12小时。TLC(PE:EA＝4:1)显示反应完全，反应液干燥浓缩经过柱层析得到(1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯基-9-甲酸叔丁酯(4.9g,99％产率)。
2)(1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯基-9-氨盐酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000101
(1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯基-9-甲酸叔丁酯(4.9g,13.2mmol)溶解在二氧六环(40mL)中，加入4.0N盐酸二氧六环(20.0mL)，25℃下反应2小时。将反应液浓缩得到(1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯基-9-氨盐酸盐(3.6g,100％产率)。LC-MS m/z:271[M+H] +.
3)(1R,5S)-9-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000102
2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(3.3g,13.2mmol)溶解在DCM(40mL)中，加入DIEA(6.8g，52.8mmol)和2-(三甲基硅基)乙基(1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯基-9-氨-盐酸盐(3.6g,13.2mmol)，-45℃下反应0.5小时。将反应液减压浓缩用乙酸乙酯经过柱层析得到2-(三甲基硅基)乙基(1R,5S)-9-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(2.1g,33％产率)。LC-MS m/z:486[M+H] +.
4)(1R,5S)-9-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000103
(1R,5S)-9-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(2.1g,4.3mmol)溶解在二氧六环(30mL)中，加入(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(1.0g,6.5mmol)和碳酸铯(4.2g,12.9mmol)，80℃下反应12小时。反应液减压浓缩并用乙酸乙酯经过柱层析得到(1R,5S)-9-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(2.1g,81％产率)。LC-MS m/z:609[M+H] +.
5)(1R,5S)-9-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000104
N 2保护下，在50mL单口瓶中将(1R,5S)-9-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(608.0mg,1.0mmol)和三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(592.8mg,1.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中，加入cataCXium A-Pd-G2(688.2mg,0.1mmol)和K 3PO 4(636.6mg,3.0mmol)。升温至60℃反应12小时。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释后，水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩经过柱层析(PE:EA＝1:2)得2-(三甲基硅基)乙基(1R,5S)-9-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(800mg,85％产率)。LC-MS m/z:941[M+H] +.-
6)4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000105
在50mL单口瓶中将2-(三甲基硅基)乙炔基(1R,5S)-9-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(200mg,0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入氟化铯(151.9mg,1.0mmol)，25℃反应2小时。LC-MS显示反应完全。把反应液缓慢加入饱和食盐水溶液中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经过柱层析(PE:EA＝1:5)得4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(90mg,70％产率)。LC-MS m/z:645[M+H] +.
7)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(化合物6)的2,2,2-三氟乙酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000106
在50mL单口瓶中将4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(45.0mg,0.07mmol)，溶于二氯甲烷(4.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(2.0mL)，在-15℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(58.8mg,0.7mmol)，反应液浓缩得粗产物，然后制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚三氟乙酸盐(13.1mg,26％产率)。LC-MS m/z:597[M+H] +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6-D 2O):δ9.03(s,1H),7.91(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),5.58(d,J＝50.8Hz,1H),4.98(d,J＝16.4Hz,2H),4.68-4.54(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.59-3.52(m,4H),3.51-3.47(m,1H),3.39-3.28(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.51-2.45(m,1H),2.40-1.90(m,10H),1.86-1.72(m,1H).
实施例7、4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚(化合物7)的2,2,2-三氟乙酸盐的合成：
1)4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000107
4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(45.0mg,0.07mmol)溶解在THF(8mL)中，加入Pd/C(10mg,55％水)，然后25℃下在H 2(15psi)下反应2h。反应液过滤，滤液浓缩得到4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(45mg,100％产率)。LC-MS m/z:645[M+H] +.
2)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚(化合物7)的2,2,2-三氟乙酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000108
在50mL单口瓶中将4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶(45.0mg,0.07mmol)，溶于二氯甲烷(4.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(2.0mL)，在-15℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(58.8mg,0.7mmol)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚(化合物7)的2,2,2-三氟乙酸盐(13.1mg,26％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.08(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),5.59(d,J＝53.2Hz,1H),5.08-4.89(m,2H),4.67-4.54(m,2H),3.96-3.62(m,5H),3.53-3.44(m,2H),3.38-3.26(m,1H),2.78-2.55(m,2H),2.39-2.27(m,2H),2.38-2.03(m,11H),2.24-2.17(m,5H),2.16-2.06(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.83-1.70(m,1H),0.82(t,J＝7.2Hz,4H).
实施例8、4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物8)的甲酸盐的合成：
1)(1R,5S)-9-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000109
在50mL单口瓶中将(1R,5S)-9-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯(160.0mg,0.2mmol)和2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷(104.8mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2mL)，加入cataCXium A-Pd-G2(15.8mg,0.02mmol)和K 3PO 4(127.2mg,0.6mmol)。60℃反应12h。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释后，水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩经过柱层析(PE:EA＝1:2)得(1R,5S)-9-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基硅基)乙酯(150mg,74％产率)。LC-MS m/z:779[M+H] +.
2)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物8)的甲酸盐的合成：
Figure PCTCN2022123926-appb-000110
在50mL单口瓶中将(1R,5S)-9-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(150.0mg,0.2mmol)，溶于二氯甲烷(6.0mL),加入TFA(2.0mL)，在25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(168.0mg,2.0mmol)，反应液浓缩得粗产物，然后制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％FA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-酚(化合物8)的甲酸盐(29.2mg,26％产率)。LC-MS m/z:591[M+H] +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6-D 2O):δ9.05(s,1H),8.15(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.42(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),5.48(d,J＝54.4Hz,1H),5.02-4.89(m,2H),4.43(dd,J＝22.4,11.2Hz,2H),3.60-3.36(m,8H),3.24-2.99(m,1H),2.49-2.28(m,3H),2.25-1.92(m,8H),1.82-1.59(m,1H).
实施例9、4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇甲酸盐的合成
1)(1R，5S)-3-(8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000111
(1R，5S)-3-(2-氯-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg，0.395mmol，1eq)(合成路线参考ZLMR-DL3.2的总结报告)和((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇(251mg，1.58mmol，4eq)(来源：安耐吉)溶解在二氧六环(5mL)中，加Cs 2CO 3(386mg，1.185mmol，3eq)，然后氮气保护80℃下反应12小时。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到(1R，5S)-3-(8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(160mg，35％产率)，LC-MS m/z:882[M+H] +.
2)(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000112
(1R，5S)-3-(8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(140mg，0.189mmol，1eq)溶解在DMF(5mL)中，加CsF(120mg，0.793mmol，5eq)，然后在20℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，乙酸乙酯过柱得到(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg，73％产率)，LC-MS m/z:726[M+H]+.
3)4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇甲酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000113
(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90mg，0.124mmol)溶在DCM(2mL)中加入HCl-dioxane(1mL，4M)，然后在-10℃下搅拌1小时。反应混合物在-10℃下浓缩，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％FA))纯化得到4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇甲酸盐(19.9mg，27％产率)，LC-MS m/z:583[M+H] +.
1H NMR:N210751-007-P1A1(400MHz,DMSO-d 6):δ9.03(s,1H),8.24(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(d,J＝54.4Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.02(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),3.80–3.61(m,4H),3.55–3.40(m,1H),3.14–2.99(m,3H),2.88–2.78(m,1H),2.16–2.08(m,1H),2.06–1.95(m,2H),1.86–1.69(m,7H).
实施例10、2-((2R,4S)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲基-4-((1R,5S)-1,4-二吖二环[3.2.1]辛基)-7-(2-羟基-6-氟苯基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐的合成
1)2-(2-噁丙氧基)-6-氟苯基硼酸频哪醇酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000114
2-噁丙-2-氟苯醚(2.5g,16mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，于-78℃下缓慢滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M,7.68mL,19.2mmol)，滴加完毕后搅拌1小时，再于-78℃下缓慢滴加硼酸频哪醇异丙酯(3.72g,20mmol)，滴加完毕后搅拌3小时。反应结束后加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL X 3)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到2-(2-噁丙氧基)-6-氟苯基硼酸频哪醇酯(2.5g,淡黄色油状物,55.3％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.30-7.20(m,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(t,J＝8.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.48(s,3H),1.38(s,12H).
2)2-((2R,4S)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲基-4-((1R,5S)-4N-叔丁基-1,4-二吖二环[3.2.1]辛基)-7-(2-(2-噁丙氧基)-6-氟苯基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000115
2-((2R,4S)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲基-4-(1R,5S)-4N-叔丁基-1,4-二吖二环[3.2.1]辛基-7-氯-6-氟苯基-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.181mmol)，2-(2-(2-噁丙氧)苯基)-频哪醇硼酸酯(102.40mg,0.363mmol)，二(三苯基膦)二氯化钯(12.70mg,0.018mmol)和磷酸钾(23.11mg,0.109mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，反应体系用氮气置换3次，在氮气氛围下60℃反应12小时。反应结束后用硅藻土过滤，旋转蒸发仪旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1,硅胶)得到2-((2R,4S)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲基-4-((1R,5S)-4N-叔丁基-1,4-二吖二环[3.2.1]辛基)-7-(2-(2-噁丙氧基)-6-氟苯基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,黄色固体,41.0％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.09(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(t,J＝8.8Hz,1H),5.40-5.20(m,1H),5.19-5.07(m,4H),4.35-4.29(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.12-4.08(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.41-3.20(m,8H),3.03-2.97(m,1H),2.23-2.18(m,2H),2.05-1.85(m,8H),1.50(s,9H).
3)2-((2R,4S)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲基-4-((1R,5S)-1,4-二吖二环[3.2.1]辛基)-7-(2-羟基-6-氟苯基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000116
2-((2R,4S)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲基-4-((1R,5S)-4N-叔丁基-1,4-二吖二环[3.2.1]辛基)-7-(2-(2-噁丙氧基)-6-氟苯基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.075mmol)溶在DCM(2mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环(4M,1mL)，-10℃下搅拌2小时。反应混合物在-10℃下浓缩，用DMF(2mL)溶解，加碳酸氢钠中和至pH到8，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得到2-((2R,4S)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲基-4-((1R,5S)-4N-叔丁基-1,4-二吖二环[3.2.1]辛基)-7-(2-(2-噁丙氧基)-6-氟苯基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(5.6mg,白色固体,15.0％产率)。LC-MS m/z:527[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.24(s,1H),7.39-7.35(m,1H),6.99–6.66(m,2H),5.63-5.40(m,1H),5.24(s,2H),4.65-4.55(m,2H),3.87-3.70(m,6H),3.48-3.25(m,3H),2.38–1.82(m,9H),1.31–1.07(m,1H).
实施例11、4-(4-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
1)5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000117
将2-(4-氟苯基)乙酸(15.0g,97.3mmol,1.0eq)，2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(15.4g,107.1mmol,1.1eq)，DIEA(27.7g,214.1mmol,2.2eq)，DMAP(1.2g,9.7mmol,0.1eq)溶解在DCM(75mL)中，然后在0℃缓慢滴加特戊酰氯(12.9g,107.1mmol,1.1eq)，用时1.5h，同时将温度保持在40℃，然后在40℃搅拌8h，冷却至室温。TLC监测显示反应完全。用水(100mL)稀释反应液，然后搅拌30min。用DCM(150mL x 2)萃取并合并有机相。搅拌有机相并用盐酸(200ml,2mol/L)洗涤30分钟。用饱和食盐水洗(200ml x 1)，然后用Na 2SO 4干燥并减压浓缩。得到5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(27.0g,无色油状物,99％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.38-7.34(m,2H),7.03-6.96(m,2H),4.38(s,2H),1.72(s,6H).
2)4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000118
将5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(32.0g,114.2mmol,1.0eq)溶于叔丁醇(200mL)中，然后将反应加热至90℃并搅拌2h。TLC监测显示反应完全。冷却至室温，然后减压浓缩。残留物经过柱(PE:EA＝15:1)层析得4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(24.3g,无色油状物,84％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.23-7.16(m,2H),7.15-7.11(m,3H),3.86(s,2H),3.32(s,2H),1.39(s,9H).
3)4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000119
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(24.3g,96.3mmol,1.0eq)溶于DCM(150mL)中，然后在20℃下滴加三氟乙酸(50mL)并搅拌1h。TLC监测显示反应完全。减压浓缩得到4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(18.0g,无色油状物,95％产率)。粗品直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.23-7.19(m,2H),7.17-7.10(m,2H),3.86(s,2H),3.54(s,2H).
4)7-氟萘-1,3-二醇的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000120
在4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(18.8g,95.8mmol,1.0eq)中加入三氟甲磺酸(100mL)，然后在20℃下搅拌24h。TLC监测显示反应完全。将反应冷却至0℃，并缓慢加入冰水(300mL)。用EA(200mL x 2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(200mL x 2)，然后用Na 2SO 4干燥并减压浓缩。残留物经过柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得7-氟萘-1,3-二醇(10.1g,淡黄色固体,59％产率)。LC-MS m/z:179[M+H] +
5)7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1,3-二醇的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000121
将7-氟萘-1,3-二醇(9.9g,55.57mmol,1.0eq)，(溴炔基)三异丙基硅烷(15.2g,58.4mmol,1.1eq)，二氯(对-异丙基甲苯)钌(II)二聚体(3.4g,5.6mmol,0.1eq)和CH 3COOK(10.9g,111.1mmol,2.0eq)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，然后氮气更换3次。将反应加热至110℃并搅拌2h。TLC监测显示反应完全，冷却至室温。减压浓缩，残留物通过柱层析(PE:EA＝15:1)纯化得7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1,3-二醇(7.7g,黑色固体,38％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.07(s,1H),9.61(s,1H),7.65(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),6.63(dd,J＝20.4,2.0Hz,2H),1.22–1.14(m,21H).
6)7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇的的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000122
向7-氟-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1,3-二醇(6.6g,18.4mmol,1.0eq)的DCM(132mL)溶液中滴加DIEA(9.6mL,55.3mmol,3.0eq)，DCM(5mL)的MOMBr(2.5g,20.3mmol,1.1q)溶液，并在0℃下搅拌30min。TLC监测显示反应完毕。加水(20mL)稀释反应液，用DCM(200ml x 2)萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗(100mL)，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣经柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得到7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇(5.8g,油状,78％产率)。直接用于下一步反应。
7)7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000123
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇(2.5g,6.2mmol,1.0eq)溶于DCM(50mL)中，然后在-40℃下滴加DIEA(3.2ml,18.6mmol,3.0eq)，Tf 2O(1.6mL,9.3mmol,1.5eq)并搅拌30min。TLC监测显示反应完全。用冰水(5mL)稀释反应溶液，用DCM(50mL x 2)萃取，并结合有机相。用饱和盐(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱层析(PE:EA＝15:1)纯化得7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸盐(3.3g,无色油状,99％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.73(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),5.31(s,2H),3.55(s,3H),1.30-1.23(m,3H),1.23-1.20(m,18H).
8)((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000124
将7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸盐(1.0g,1.8mmol,1.0eq)，双联硼(950.0mg,3.7mmol,2.0eq)，醋酸钾(551.0mg,5.6mmol,3.0eq)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(274.0mg,0.37mmol,0.2eq)加入甲苯(15mL)中。在氮气环境下，将反应加热至110℃并搅拌16h。TLC监测显示反应完全,冷却至室温，EA(30mL)稀释反应液，然后过滤并减压浓缩滤液。残留物通过柱层析(PE:EA＝10:1)得到((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(550.0mg,无色油状,57％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.66(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.8Hz,1H),5.27(s,2H),3.50(s,3H),1.43(s,12H),1.19-1.12(m,21H).
9)叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000125
在100mL单口瓶中将((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔 基)三异丙基硅烷(105.0mg,0.2mmol,1.0eq)和叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(110.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)与水(0.5mL)，添加碳酸钾(77.0mg,0.6mmol,3.0eq)和氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦-2-(2-氨基联苯)]钯(Ⅱ)(20.0mg,0.02mmol,0.2eq)，在氮气保护下，90℃反应16h。LCMS显示反应完毕。将反应液过滤，滤液浓缩后柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸盐(100.0mg,淡黄色固体,55％产率)。LC-MS m/z:887[M+H]
10)4-(4-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000126
将叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸盐(100.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于DMF(1.5mL)中，然后在25℃下加CsF(86.0mg,0.5mmol,5.0eq)并搅拌2h。然后在0℃下加4.0N盐酸1,4-二氧六环溶液并搅拌2h。LCMS监测显示反应完全，用饱和碳酸氢钠将pH值调至7～8。通过制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化，然后冻干得到4-(4-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐(9.3mg,白色固体,33％产率)。LC-MS m/z:587[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.34(s,1H),7.91(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(t,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),5.53(d,J＝52.0Hz,1H),4.77-4.66(m,4H),4.68-4.54(m,6H),3.93-3.74(m,3H),3.47-3.33(m,1H),3.23(d,J＝4.8Hz,1H),3.17-3.03(m,1H),2.56(d,J＝30.8Hz,2H),2.30-2.23(m,3H),2.05-1.96(m,2H).
实施例12、4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-7-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000127
在50mL单口瓶中将二叔丁基(1R,5S)-7-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸盐(20.0mg,0.02mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)，加入钯碳(4.0mg,10％含量,60％含水量)，氢气保护，25℃反应2h。LCMS显示反应完全。将反应液过滤浓缩后得二叔丁基(1R,5S)-7-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸盐(20.0mg,白色固体,100％产率)。LC-MS m/z:846[M+H] +
2)4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000128
在10mL单口瓶中将二叔丁基(1R,5S)-7-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘基-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸盐(20.0mg,0.02mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(2.5mg,白色固体,15％产率)。LC-MS m/z:603[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.24(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.64-7.06(m,1H),5.56(d,J＝53.6Hz,1H),4.75-4.52(m,12H),3.44-3.19(m,4H),2.38-1.95(m,8H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例13、3)4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-7-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢吡咯-7a(5H)-甲氧基)-8-(3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基)乙基)萘基-1-基)吡啶酮[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基基[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000129
在100mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯并嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(120.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(8mL)，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙基)硅烷(98.8mg,0.2mmol,1.0eq)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦-2-(2-氨基联苯)]钯(Ⅱ)(13.4mg,0.02mmol,0.1eq)，磷酸钾(127.2mg,0.6mmol,3.0eq)溶于(0.4mL)水中,氮气保护，60℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过柱浓缩后得叔丁基(1R,5S)-7-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢吡咯-7a(5H)-甲氧基)-8-(3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基)乙基)萘基-1-基)吡啶酮[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基基[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(60.0mg,33％产率)。LC-MS m/z:999.1[M+H] +
2)(1R,5S)-7-(8-乙炔-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡咯[4,3-d]吡咯-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000130
叔丁基(1R,5S)-7-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢吡咯-7a(5H)-甲氧基)-8-(3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基)乙基)萘基-1-基)吡啶酮[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基基[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(60.0mg,0.06mmol,1.0eq)溶解在DMF(3mL)中，加CsF(45.6mg,0.3mmol,5eq)，然后在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到叔丁基(1R,5S)-7-(8-乙炔-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡咯[4,3-d]吡咯-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(40.0mg,黄色固体,78％产率)。LC-MS m/z:842[M+H] +
3)4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000131
在10mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-7-(8-乙炔-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡咯[4,3-d]吡咯-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(20.0mg,0.02mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(3.0mg,白色固体,18％产率)。LC-MS m/z:599[M+H] +
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.24(s,1H),8.03-7.75(m,1H),7.57-7.33(m,3H),7.17-7.07(m,1H),5.59(d,J＝52.4Hz,1H),4.91-4.36(m,4H),3.97-3.73(m,8H),3.54-3.21(m,5H),2.39-1.87(m,6H).
实施例14、2,2,2-三氟乙酸5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚的合成
1)7-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000132
在100mL单口瓶中将3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(500mg,1.84mmol,1,0eq)溶于二氯甲烷(8mL)，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(643mg,5.52mmol,3.0eq)和2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-(三甲基硅基)乙基)碳酸酯(430mg,1.84mmol,1.0eq)在20℃反应6h。TLC显示反应完毕。将反应液倒入(20mL)饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并后的二氯甲烷溶液分别用H 2O(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品过柱(PE:EA＝2:1)纯化得到7-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(350mg,45％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ4.17–3.77(m,8H),3.21–2.95(m,4H),2.95–2.84(m,2H),1.06–0.80(m,4H),0.03(s,18H).
2)7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000133
在50mL单口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(530mg,2.11mmol,2.5eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(326mg,2.53mmol,3.0eq)，7-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(350mg,0.842mmol,1.0eq)在-45℃反应0.5h。TLC显示反应完毕。把反应液浓缩，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱纯化(PE:EA＝5:1)得7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(365mg,黄色固体,68％产率)。LC-MS m/z:631[M+H] +
3)7-[7-氯-8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000134
在50mL单口瓶中将7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(365mg,0.578mmol,1.0eq)溶于二氧六环(5mL)，加入碳酸铯(244mg,0.751mmol,1.3eq)和[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(137mg,0.867mmol,1.5eq)，80℃反应12h。TLC显示有产物，原料消失。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩反向制备(NH 4CO 3)得7-[7-氯-8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(180mg,黄色固体,41％产率)。
LC-MS m/z:754[M+H] +
4)9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-7-[8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000135
在100mL单口瓶中将7-[7-氯-8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(110mg,0.146mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入({6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(86.5mg,0.175mmol,1.2eq)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦-2-(2-氨基联苯)]钯(Ⅱ)(19.5mg,0.029mmol,0.2eq)，碳酸钾(60.5mg,0.437mmol,3.0eq)溶于(0.3mL)水中，氮气保护，60℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩，过柱纯化(PE:EA＝5:1)得9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-7-[8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(135mg,黄色油状物,85％产率)。LC-MS m/z:1088[M+H] +
5)7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000136
9-(5,5-二甲基-1-氧亚基-2-氧杂-5-硅杂己-1-基)-7-[8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸-2-(三甲基甲硅基)乙基酯(130mg,0.120mmol,1.0eq)溶解在DMF(1mL)中，加CsF(145mg,0.957mmol,8.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(38mg,黄色固体,49％产率)。LC-MS m/z:642[M+H] +
6)2,2,2-三氟乙酸5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000137
将7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.0mg,0.018mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4mL,4M)，-25℃下反应2h。反应液加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得2,2,2-三氟乙酸5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2S,7aR)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚(1.3mg,10％产率)。LC-MS m/z:598[M+H] +
1H NMR:N210748-139-H1(400MHz,D 2O):δ8.96(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),7.24(s,1H),5.56(d,J＝52.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.03-3.74(m,5H),3.74-3.54(m,8H),3.50-3.32(m,1H),2.92(s,1H),2.70-2.51(m,2H),2.44-2.22(m,3H),2.16-1.98(m,1H).
实施例15、3-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)1-溴-3-氯-2-环丙基苯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000138
氮气保护下，在100mL单口瓶中将1-溴-3-氯-2-碘苯(4.2g,13.2mmol,1,0eq)溶于1,4-二氧六环(12mL)和蒸馏水(4mL)，加入K 3PO 4(10.1g,47.3mmol,3.6eq)和Pd(dppf)Cl 2(950.3mg,1.3mmol,0.1eq)，然后将环丙基硼酸(2.3g,26.3mmol,2.0eq)滴加到反应液中，在90℃反应20h。TLC显示反应完全。硅藻土过滤除去不溶性固体，滤液浓缩后过柱(PE:EA＝100:1)纯化得1-溴-3-氯-2-环丙基苯(2.1g,无色油状,69％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.46(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.99(td,J＝8.0,0.8Hz,1H),1.81-1.73(m,1H),1.21-1.15(m,2H),0.79-0.75(m,2H).
2)2-(3-溴-5-氯-4-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000139
氮气保护下，在100mL单口瓶中将1-溴-3-氯-2-环丙基苯(2.0g,8.6mmol,1.0eq)溶于正己烷(25mL)，加入(Ir(OMe)(cod)) 2(290.0mg,0.4mmol,0.05eq)，dtbbpy(140.0mg,0.5mmol,0.06eq)和B 2Pin 2(6.6g,25.9mmol,3.0eq)，在50℃反应2h。TLC显示反应完全。硅藻土过滤除去不溶性固体，滤液浓缩后过柱(PE:EA＝20:1)纯化得到2-(3-溴-5-氯-4-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(2.6g,无色油状,84％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.91(s,1H),7.75(s,1H),1.88-1.78(m,1H),1.37(s,12H),1.26-1.18(m,2H),0.85-0.78(m,2H).
3)3-溴-5-氯-4-环丙基苯酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000140
在50mL单口瓶中将2-(3-溴-5-氯-4-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(3.2g,8.9mmol,1.0eq)溶于THF(30mL)和蒸馏水(15mL)，在0℃加入AcOH(32.5g,537.1mmol,60.0eq)，H 2O 2(6.2g,180.7mmol,20.0eq),随后逐渐升温到25℃反应2h。TLC显示反应完全。将反应液倒入(20mL)饱和氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并后的乙酸乙酯液分别用饱和食盐水(30mL)洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(PE:EA＝10:1)纯化得3-溴-5-氯-4-环丙基苯酚(1.9g,白色固体,86％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(s,1H),1.71-1.63(m,1H),1.16-1.08(m,2H),0.75-0.66(m,2H).
4)1-溴-3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000141
在50mL单口瓶中将3-溴-5-氯-4-环丙基苯酚(1.8g,7.3mmol,1.0eq)溶于DCM(20mL)，加入DIEA(2.8g,21.8mmol,3.0eq)，在0℃下，将溴(甲氧基)甲烷(1.8g,14.5mmol,2.0eq)滴加到反应液中，并在该温度下继续搅拌反应2h。TLC显示反应完全。将反应液浓缩后过柱(PE:EA＝20:1)纯化得1-溴-3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯(1.8g,无色油状,85％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(s,2H),3.38(s,3H),1.66-1.57(m,1H),1.09-1.03(m,2H),0.68-0.62(m,2H).
5)2-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000142
氮气保护下，在50mL单口瓶中将1-溴-3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯(400.0mg,1.4mmol,1.0eq)溶于THF(15mL)，在-78℃下，将正丁基锂(0.6mL,1.6mmol,1.2eq,2.5M)滴加到反应液中。在-78℃搅拌反应0.5h后，将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(382.4mg,2.1mmol,1.5eq)滴加到反应液中，继续搅拌反应0.5h。TLC显示反应完毕。向反应液滴入(10mL)饱和氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并后的乙酸乙酯液分别用饱和食盐水(30mL)洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(PE:EA＝10:1)纯化得2-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(250.0mg,无色液体,54％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.09(s,2H),5.13(s,2H),3.45(s,3H),2.04-1.90(m,1H),1.37(s,12H),1.01-0.92(m,2H),0.55-0.47(m,2H).
6)叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000143
在50mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(48.0mg,0.08mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)，加入2-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(54.1mg,0.16mmol,1.2eq)，然后加入磷酸钾(50.9mg,0.24mmol,3.0eq)的水溶液(0.4mL)，最后加入cataCXium A-Pd-G2(10.0mg,0.02mmol,0.3eq)，氮气保护，60℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩乙酸乙酯过柱得叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(25.0mg,黄色固体,42％产率)。LC-MS m/z:741[M+H] +
7)3-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000144
在50mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(25.0mg,0.03mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(25.2mg,0.3mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％CF 3COOH))纯化得3-(4-((1R，5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐(15.0mg,白色固体,72％产率)。LC-MS m/z:529[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.15(s,1H),7.11(s,1H),6.77(s,1H),5.66(d,J＝50.8Hz,1H),5.14-4.94(m,2H),4.78-4.69(m,2H),4.24-4.09(m,2H),4.02-3.86(m,5H),3.58-3.47(m,1H),2.79-2.59(m,2H),2.48-2.31(m,3H),2.25-2.09(m,5H),1.98-1.81(m,2H),1.71-1.63(m,1H),0.79-0.54(m,2H),0.20-0.10(m,2H).
实施例16、3-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)二叔丁基(1R,5S)-7-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000145
在50mL单口瓶中将二叔丁基(1R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(50.0mg,0.07mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)，加入2-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(27.1mg,0.08mmol,1.2eq)，然后加入磷酸钾(42.2mg,0.2mmol,3.0eq)的水溶液(0.4mL)，最后加入cataCXiumA-Pd-G2(13.3mg,0.02mmol,0.3eq)，氮气保护，60℃反应12h。LCMS显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱得二叔丁基(1R，5S)-7-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(20.0mg,黄色固体,34％产率)。LC-MS m/z:842[M+H] +
2)3-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000146
在50mL单口瓶中将二叔丁基(1R,5S)-7-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(20.0mg,0.02mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得3-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐(1.2mg,黄色固体,17％产率)。LC-MS m/z:598[M+H] +
1H NMR:N210784-064-P(400MHz,D 2O):δ9.24(s,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.66(d,J＝52.4Hz,1H),4.86-4.84(m,2H),4.02-3.94(m,8H),3.93-3.89(m,1H),3.88-3.80(m,2H),3.72-3.64(m,2H),3.57-3.47(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.66(s,1H),2.44-2.34(m,3H),2.23-2.14(m,1H),1.96-1.86(m,1H),0.79-0.54(m,2H),0.31-0.12(m,1H),-0.04--0.14(m,1H).
实施例17、2)4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000147
在10mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-7-(8-乙炔-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(15.0mg,0.02mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)，加入钯碳(4.0mg),氢气保护，25℃反应2h。将反应液过滤浓缩后得叔丁基(1R,5S)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(15.0mg,白色固体,100％产率)。LC-MS m/z:865[M+H] +
2)4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000148
在10mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(15.0mg,0.02mmol)，溶于DCM(2.0mL)，加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(2.1mg,15％产率)。LC-MS m/z:621[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.31(s,1H),8.04-7.70(m,1H),7.46-7.25(m,2H),7.12-6.82(m,1H),5.59(d,J＝52.4Hz,1H),4.79-4.53(m,4H),4.08-3.67(m,8H),3.46-3.22(m,4H),2.75-2.56(m,2H),2.45-2.30(m,2H),2.27-2.01(m,4H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例18、4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-乙基萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000149
将(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(90.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，加入Pd/C(12.9mg,10％含量,60％含水量)，氢气球置换三次，25℃下反应2h。反应液过滤，浓缩得(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-乙基萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(90.6mg,黄色油状物,100％产率)。LC-MS m/z:750[M+H] +
2)4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000150
将(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-乙基萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(90.0mg,0.1mmol)溶于DMF(5mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(1.2mL,4.8mol)，25℃下反应2h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐(14.7mg,黄色固体,20％产率)。LC-MS m/z:605[M+H] +
实施例19、3)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000151
在100mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(55.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(60.0mg,0.1mmol,1.2eq)，cataCXium A-Pd-G2(6.5mg,0.01mmol,0.1eq)，碳酸钾(40.0mg,0.3mmol,3.0eq)溶于(0.4mL)水中,氮气保护，80℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩乙酸乙酯过柱得叔丁基-(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸酯(75.0mg,黄色固体,75％产率)。LC-MS m/z:916[M+H] +
2)(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000152
叔丁基(1R 5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸酯(75.0mg，0.07mmol,1.0eq)溶解在DMF(3mL)中，加CsF(74.0mg,0.5mmol,6.6eq)，然后在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(55.0mg,黄色固体,88％产率)。LC-MS m/z:759[M+H] +
3)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000153
在50mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(30.0mg,0.04mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐(5.5mg,25％产率)。LC-MS m/z:615[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.12(s,1H),7.96(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(d,J＝54.0Hz,1H),4.80(d,J＝14.0Hz,2H),4.67-4.52(m,2H),4.35-4.00(m,8H),3.33-3.26(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.49-2.48(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.10-1.92(m,5H),1.90-1.85(m,1H),1.64-1.45(m,1H).
实施例20、3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-8-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000154
在100mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(65.0mg,0.1mmol,1.1eq)溶于二氧六环(2mL)，加入2-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(35.0mg,0.1mmol,1.0eq)，cataCXium A-Pd-G2(69.0mg,0.1mmol,1.0eq)，碳酸钾(43.0mg,0.3mmol,3.0eq)溶于(0.2mL)水中,氮气保护，80℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩乙酸乙酯过柱得叔丁基(1R,5S)-8-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(120.0mg,黄色固体,39％产率)。LC-MS m/z:727[M+H] +
2)3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000155
在50mL单口瓶中将叔丁基(1R，5S)-8-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(120.0mg,0.04mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入4.0N盐酸二氧六环(4.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,5.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％CF 3COOH))纯化得3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚2,2,2-三氟乙酸盐(10.0mg,44％产率)。LC-MS m/z:583[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.21(s,1H),7.19(s,1H),6.86(s,1H),5.72(d,J＝51.2Hz,1H),5.51(s,2H),4.85-4.74(m,2H),4.14-3.90(m,3H),3.86-3.72(m,2H),3.71-3.52(m,3H),2.88-2.64(m,2H),2.56-2.38(m,5H),2.34-2.17(m,3H),2.03-1.88(m,1H),0.96-0.49(m,2H),0.33-0.18(m,2H).
实施例21、(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的的合成
1)(1R,5S)-7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基)-8-((三异丙基)乙基)-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡咯[4,3-d]吡咯-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000156
在100mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯并嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸酯(120.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(8mL)，加入(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙基)三异丙基硅烷(102.6mg,0.2mmol,1.0eq)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦-2-(2-氨基联苯)]钯(Ⅱ)(13.4mg,0.02mmol,0.1eq)，磷酸钾(127.2mg,0.6mmol,3.0eq)溶于(0.4mL)水中,氮气保护，60℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液浓缩乙酸乙酯过柱得叔丁基(1R,5S)-7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基)-8-((三异丙基)乙基)-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡咯[4,3-d]吡咯-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(60.0mg,黄色固体,33％产率)。LC-MS m/z:1017[M+H] +
2)(1R,5S)-7-(8-乙炔-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000157
叔丁基(1R,5S)-7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基)-8-((三异丙基)乙基)-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡咯[4,3-d]吡咯-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(60.0mg,0.06mmol,1.0eq)溶解在DMF(3mL)中，加CsF(45.6mg,0.3mmol,5.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。TLC显示反应完毕。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到叔丁基(1R,5S)-7-(8-乙炔-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(35.0mg,黄色固体,69％产率)。LC-MS m/z:860[M+H] +
3)4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000158
在10mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-7-(8-乙炔-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]吡啶-4-基]-3,7,9-三氮基氯[3.3.1]壬基-3,9-二羧酸盐(35.0mg,0.04mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,5.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(9.8mg,白色固体,39％产率)。LC-MS m/z:308[1/2M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.25(s,1H),8.08-7.91(m,1H),7.60-7.41(m,2H),7.24-7.09(m,1H),5.59(d,J＝51.2Hz,1H),4.89-4.40(m,4H),4.11-3.83(m,8H),3.71-3.58(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.40-3.23(m,1H),2.62-2.56(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.12-1.98(m,1H).
实施例22、4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000159
将(1R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-yl)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(200.0mg,0.3mmol,1.0eq)溶于二氧六环(4mL)和水(0.5mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(224.4mg,0.4mmol,1.2eq)、磷酸钾(231.4mg,1.1mmol,3.0eq)、cataCXiumA-Pd-G2(24.2mg,0.03mmol,0.1eq)，90℃下反应16h。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(220.0mg,黄色固体,67％产率)。LC-MS m/z:902[M+H] +
2)(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000160
将(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(220.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，加入氟化铯(185.3mg,1.2mmol,5.0eq)，25℃下反应2h。反应液过滤，浓缩得(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(181.8mg,黄色油状物,100％产率)。LC-MS m/z:745[M+H] +
3)4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000161
将(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-乙炔基萘-1-基)-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(140.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(1.6mL,6.4mol)，25℃下反应2h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐(2.2mg,4％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.06(s,1H),7.97-7.88(m,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(t,J＝9.2Hz,1H),7.28(s,1H),5.54(d,J＝52.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.83-4.78(m,1H),4.63-4.54(m,1H),3.96-3.73(m,3H),3.62(d,J＝12.0Hz,2H),3.54-3.36(m,3H),3.22(d,J＝3.2Hz,1H),2.67-2.49(m,2H),2.38-2.21(m,5H),2.17-1.96(m,3H).
实施例23、2)4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-7-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000162
在100mL单口瓶中将(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)硼酸(56.0mg,0.08mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)，加入二叔丁基(1R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(20.3mg,0.1mmol,1.5eq)，cataCXium A-Pd-G2(5.6mg,0.01mmol,0.1eq)，磷酸钾(48.2mg,0.2mmol,3.0eq)溶于(0.4mL)水中,氮气保护，60℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩，乙酸乙酯过柱得二叔丁基(1R,5S)-7-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(40.0mg,黄色固体,62％产率)。LC-MS m/z:765[M+H] +
2)4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000163
在50mL单口瓶中将二叔丁基(1R,5S)-7-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(40.0mg,0.05mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(42.0mg,0.5mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐(16.5mg,白色固体,55％产率)。LC-MS m/z:565[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.38(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.59(d,J＝51.2Hz,1H),4.94-4.23(m,4H),4.26-3.90(m,2H),3.96-3.69(m,8H),3.54-3.51(m,2H),3.45-3.20(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.58(s,1H),2.38-2.30(m,1H),2.25-2.12(m,2H),2.10-2.02(m,4H),1.30-0.82(m,6H).
实施例24、5-乙基-6-氟-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚三氟乙酸盐合成
1)3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000164
将3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20.0mg,0.026mmol)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(10.2mg,10％含量,60％水)，置换氢气，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液过滤后浓缩，得3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,0.0196mmol，黄色固体,产率：76％产率)。LC-MS m/z:763[M+H] +
2)5-乙基-6-氟-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚三氟乙酸盐合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000165
将3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,0.020mmol)溶于DCM(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，-10℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液加入碳酸氢钠(16.5mg,0.196mmol)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA)) 纯化得5-乙基-6-氟-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚(3.0mg,4.1umol，产率:20％,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:619[M+H] +
1H NMR N210752-265-P(400MHz,D 2O):δ9.13(s,1H),7.88-7.61(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.15-6.94(m,1H),5.39(d,J＝50.4Hz,1H),5.02-4.82(m,4H),4.25(s,2H),4.11-3.87(m,2H),3.87-3.66(m,3H),3.66-3.44(m,2H),3.36-3.04(m,1H),2.79-2.19(m,4H),2.13-2.03(m,5H),2.01-1.73(m,3H),0.85-0.51(m,3H).
实施例25、2)4-(4-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸的合成
1)3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000166
将叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(40.0mg,0.06mmol,1.0eq)溶解在THF(4mL)中，然后添加钯碳(20.0mg,10％含量,60％含水量)并在氢气中搅拌6h。LCMS监测显示完全反应。过滤后，滤液在减压下浓缩得到叔丁基-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸盐(30.0mg,灰色固体,75％产率)。粗品直接使用。
2)4-(4-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000167
将叔丁基-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸盐(30.0mg,0.04mmol,1.0eq)溶于DCM(0.5mL)中，然后在0℃下添加4.0N盐酸二氧六环(4mL)并搅拌2h。LCMS监测显示反应完全，在室温下减压下浓缩。残留物溶解在DMF(1mL)中，并用饱和碳酸氢将pH值调节至7～8。通过HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))制备纯化，然后冻干得到4-(4-(3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐(23.1mg,71％产率)。LC-MS m/z:591[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.37(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.31(t,J＝9.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.58(m,1H),4.76-4.66(m,4H),4.64-4.57(m,6H),3.90-3.77(m,3H),3.43-3.40(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.57-2.45(m,2H),2.28-2.27(m,4H),2.04(m,3H),0.69-0.61(m,3H).
实施例26、2)4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇-2,2,2-三氟乙酸盐合成
1)3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000168
将3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,0.020mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(5.10mg,10％含量,60％水)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液过滤后浓缩，得3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.1mg,黄色固体,100％产率)。LC-MS m/z:745[M+H] +
2)5-乙基-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚三氟乙酸盐的的合成(N210747-221)
Figure PCTCN2022123926-appb-000169
将3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.1mg,0.021mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，-10℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液加入碳酸氢钠(17.6mg,0.210mmol,10.0eq)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙基-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚(5.0mg,41％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +
1H NMR N210747-221-P(400MHz,D 2O):δ9.16(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),5.43(d,J＝52.4Hz,1H),4.95-4.84(m,2H),4.82-4.78(m,2H),4.27(s,2H),4.08-3.90(m,2H),3.88-3.74(m,4H),3.71-3.61(m,1H),3.39-3.19(m,1H),2.69-2.35(m,2H),2.33-2.07(m,7H),2.01-1.93(m,3H),0.77(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例27、2)4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇-2,2,2-三氟乙酸盐合成
1)3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000170
在50mL单口瓶中将叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(75.0mg,1.1mmol, 1.0eq)溶于甲醇(10mL)，加入钯炭(15mg,10％含量,60％含水量)，在氢气中25℃条件下反应3h。过滤除去钯炭，将滤液旋干得到叔丁基-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(75.0mg,棕色油状,99％产率)。LC-MS m/z:731[M+H] +
2)4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇-2,2,2-三氟乙酸盐合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000171
在50mL单口瓶中将叔丁基3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(75.0mg,0.1mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入4.0N盐酸二氧六环(2.0mL)，在0℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(84.0mg,1.0mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-醇-2,2,2-三氟乙酸盐(2.1mg,棕色固体,3％产率)。LC-MS m/z:573[M+H] +
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.50(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.58(d,J＝52.8Hz,1H),4.71-4.59(m,4H),4.56(d,J＝6.4Hz,2H),4.53-4.41(m,2H),3.93-3.71(m,3H),3.41-3.28(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.29-2.13(m,4H),2.10-2.01(m,1H),1.94(d,J＝10.4Hz,1H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例28、5-乙炔基-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000172
将[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(1.00g,6.28mmol,1.0eq)溶解在THF(20mL)中，0℃下加入NaH(300mg,12.5mmol,2.0eq,60％含量分散在矿物油中)，0℃下搅拌l h，加入溴乙酸-2-甲基丙-2-基酯(1.21g,6.28mmol,1.0eq)，然后升至25℃反应12h。TLC显示反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵(20mL)，乙酸乙酯(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸干，然后用柱层析(DCM:MeOH＝5:1)纯化得到({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酸-2-甲基丙-2-基酯(400mg,无色油状物,23％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.34(d,J＝45.2Hz,1H),4.16-3.95(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.40-3.32(m,2H),3.31-3.15(m,2H),3.08-2.94(m,1H),2.50-2.28(m,1H),2.20-1.83(m,5H),1.53-1.46(m,9H).
2)({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酸的和合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000173
将({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酸-2-甲基丙-2-基酯(400mg,1.46mmol,1.0eq)溶于盛有DCM(5mL)中，加入TFA(5mL)，在50℃反应12h。TLC显示反应结束。将反应液旋干得({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酸(317mg,粗品)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z:218[M+H] +
3)({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酰氯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000174
将({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酸(317mg,1.45mmol,1.0eq)溶于盛有SOCl 2(5mL)中，在80℃反应12h。LCMS显示反应结束。将反应液旋干得({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酰氯(341mg,粗品)，粗品直接用于下一步。
4)7-氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000175
将({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)乙酰氯(433mg,1.84mmol,1.0eq)、4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-3-甲酰胺(418mg,2.21mmol,1.2eq)和Cs 2CO 3(1.79g,5.51mmol,3.0eq)溶于DMF(3.0mL)中，微波条件下在100℃反应1h。LCMS显示反应结束。将反应液反相制备得到7-氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(250mg,黄色固体,36％产率)。LC-MS m/z:371[M+H] +
5)4,7-二氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000176
在50mL单口瓶中将7-氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(50.0mg,0.135mmol,1,0eq)溶于DCM(5mL)，加入三氯氧磷(4mL)，在80℃反应12h。LCMS显示反应完毕。将反应液浓缩后得到4,7-二氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶(52.4mg,棕色油状,99％产率)。LC-MS m/z:388[M+H] +
6)3-{7-氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000177
将4,7-二氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶(52.4mg,0.135mmol,1.0eq)溶于DCM(15mL)，加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(34.3mg,0.162mmol,1.2eq)和DIEA(52.2mg,0.404mmol,3.0eq)，氮气保护，30℃下反应12h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝10:1)得3-{7-氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20.0mg,黄色固体,26％产率)。LC-MS m/z:564[M+H] +
7)3-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000178
在100mL单口瓶中将({3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸苄基酯(50.0mg,0.088mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入({6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(32.5mg,0.088mmol,1.0eq)、cataCXium A-Pd-G2(6.62mg,0.009mmol,0.1eq)、磷酸钾(56.4mg,0.265mmol,3.0eq)水溶液(0.4mL)。氮气保护，90℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液过滤浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得3-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,黄色固体,62％产率)。LC-MS m/z:898[M+H] +
8)3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000179
将3-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20.0mg,0.022mmol,1.0eq)溶解在DMF(2mL)中，加CsF(16.9mg,0.111mmol,5.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得到3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,黄色固体,90％ 产率)。LC-MS m/z:741[M+H] +
9)5-乙炔基-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000180
在10mL单口瓶中将3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.1mg,0.020mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-10℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.200mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚三氟乙酸盐(2.0mg,15％产率)。LC-MS m/z:597[M+H] +
1H NMR N210747-216-P(400MHz,D 2O):δ9.14(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.58(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.36-7.22(m,1H),5.43(d,J＝50.8Hz,1H),5.07-4.85(m,4H),4.27(s,2H),4.09-3.54(m,7H),3.39-3.17(m,1H),3.05-2.80(m,1H),2.71-2.37(m,2H),2.29-2.05(m,5H),2.03-1.76(m,3H).
实施例29、4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇-2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000181
在50mL单口瓶中将7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.0g,4.6mmol,1,0eq)，溶于甲苯(5mL)，加入三氯氧磷(10mL)在100℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液浓缩后得到2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(1.2g,棕色油状,90％产率)。
2)3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000182
在50mL单口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(1.1g,3.9mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g,11.7mmol,3.0eq)和3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(0.9g,4.7mmol,1.2eq)，-45℃反应0.5h。TLC显示反应完毕。把反应液浓缩，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱纯化(PE:EA＝5:1)得到叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(1.1g,黄色固体,60％产率)。LC-MS m/z:414[M+H] +
3)叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000183
在50mL单口瓶中将叔丁基3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(1.1g,2.4mmol,1.0eq)溶于二氧六环(15mL)，加入碳酸铯(1.2g,3.6mmol,1.5eq)，80℃反应12h。TLC显示有产物，原料消失。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱(PE:EA＝3:1)得叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(550.0mg,黄色固体,38％产率)。LC-MS m/z:537[M+H] +
4)3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000184
在50mL单口瓶中将叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(110.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(202.0mg,0.4mmol,2.0eq)，碳酸铯(195.0mg,0.6mmol,3.0eq)和二三苯基膦二氯化钯(70.0mg,0.1mmol,0.5eq)，氮气置换3次，升温至90℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩后过柱(PE:EA＝2:1)纯化得到叔丁基3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(160.0mg,棕色油状,90％产率)。LC-MS m/z:869[M+H] +
5)3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000185
在50mL单口瓶中将叔丁基3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基 甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(160.0mg,0.2mmol,1.0eq)，溶于DMF(2mL)，加入氟化铯(140.0mg,0.9mmoL,5.0eq)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩后过柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到叔丁基3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯粗品(100.0mg,棕色油状,76％产率)。LC-MS m/z:713[M+H] +
6)4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]壬烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇-2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000186
在50mL单口瓶中将叔丁基3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)))-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(75.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入4.0N盐酸二氧六环(2.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(84.0mg,1.0mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇-2,2,2-三氟乙酸盐(4.4mg,棕色固体,7.4％产率)。LC-MS m/z:569[M+H] +
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.44(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(d,J＝50.6Hz,1H),4.70(d,J＝14.4Hz,1H),4.67-4.59(m,2H),4.56(d,J＝6.0Hz,4H),4.52-4.38(m,2H),3.92-3.69(m,3H),2.99-2.91(m,1H),2.36-2.28(m,2H),2.18(s,3H),2.09-1.98(m,2H),1.92(d,J＝10.4Hz,1H).
实施例30、3)5-乙炔基-6-氟-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)3-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000187
在10mL单口瓶中将3-{7-氯-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,0.088mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(54.4mg,0.106mmol,1.2eq)、cataCXium A-Pd-G2(6.62mg,0.009mmol,0.1eq)、磷酸钾(56.2mg,0.265mmol,3.0eq)水(0.5mL)溶液，氮气保护，90℃反应12h。LCMS显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱(DCM:MeOH＝10:1)得3-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,黄色固体,18％产率)。LC-MS m/z:915[M+H] +
2)3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000188
将3-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,0.016mmol,1.0eq)溶解在DMF(2mL)中，加CsF(12.5mg,0.082mmol,5.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(10.0mg,黄色固体,80％产率)。LC-MS m/z:759[M+H] +
3)5-乙炔基-6-氟-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000189
在10mL单口瓶中将3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(10.0mg,0.013mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(1.0mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，在-10℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，加入碳酸氢钠(10.9mg,0.130mmol,10.0eq)，过滤。滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-6-氟-4-{8-氟-2-[({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)甲基]-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}萘-2-酚三氟乙酸盐(1.5mg,黄色固体,18％产率)。LC-MS m/z:615[M+H] +
1H NMR N210747-223-P(400MHz,D 2O):δ9.14(s,1H),8.09-7.87(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.33-7.26(m,1H),5.43(d,J＝51.6Hz,1H),5.01-4.89(m,2H),4.87-4.74(m,2H),4.26(s,2H),4.10-3.59(m,7H),3.35-3.14(m,2H),2.70-2.37(m,2H),2.26-2.02(m,5H),2.04-1.75(m,3H).
实施例31、3)8-{[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]乙炔基}萘-1,3-二酚三氟乙酸盐的合成
1)3-[7-({8-乙酰氧基-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}乙炔基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000190
在10mL微波管中将3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(200mg,0.36mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)，加入乙酸-8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基酯(292mg,1.08mmol,3eq)，Pd 2(dba) 3(33.0mg,0.036mmol,0.1eq)，TEA(72.7mg,0.72mmol,2eq),DavePhos(28.2mg,0.072mmol,0.2eq)，氮气保护，100℃微波反应1h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩，过柱纯化(PE:EA＝1:1)得3-[7-({8-乙酰氧基-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}乙炔基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(35mg,黄色固体,12％产率)。LC-MS m/z:785[M+H] +
2)3-[8-氟-7-({8-羟基-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}乙炔基)-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000191
3-[7-({8-乙酰氧基-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}乙炔基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(35mg,0.044mmol,1.0eq)溶解在THF/H 2O(10/1mL)中，加一水合氢氧化锂(5.3mg,0.22mmol,5eq)，然后在25℃下搅拌3h。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到3-[8-氟-7-({8-羟基-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}乙炔基)-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20mg,红色固体,60％产率)。LC-MS m/z:744[M+H] +
3)8-{[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]乙炔基}萘-1,3-二酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000192
将3-[8-氟-7-({8-羟基-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}乙炔基)-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20mg,0.027mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4mL,4M)，-25℃下反应3h。反应液加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得8-{[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]乙炔基}萘-1,3-二酚三氟乙酸盐(1.3mg,红色固体,61％产率)。LC-MS m/z:599[M+H] +
1H NMR:N210782-069-P(400MHz,D 2O):δ8.33(s,1H),7.56–7.23(m,3H),6.73–6.38(m,1H),6.27(s,1H),5.66(d,J＝52.8Hz,1H),4.62–4.42(m,4H),4.32–4.19(m,2H),4.07–3.74(m,5H),3.61–3.40(m,1H),2.92–2.60(m,2H),2.53–2.32(m,4H),2.25–1.99(m,4H),1.98–1.75(m,2H).
实施例32、4-((4-(3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)氧基)-5-乙炔基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-((3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000193
氮气保护下，在100mL单口瓶中将叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.4mmol,1.0eq)、3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇(177mg,0.4mmol,1.0eq)和K 3PO 4(254mg,1.2mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入Xphos Pd G3(30.0mg,0.04mmol,0.1eq)，并在120℃反应12h。LCMS显示反应完全。反应降至室温，减压浓缩，粗品纯化(PE:EA＝1:1)之后得到叔丁基3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-((3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(170mg,黄色固体,51％产率)。LC-MS m/z:899[M+H] +
2)3-(7-((8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000194
氮气保护下，在100mL单口瓶中将叔丁基3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)-7-((3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(90.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入CsF(298mg,2.0mmol,2.0eq)，并在20℃反应2h。LCMS显示反应完全。过滤除去不溶性固体，滤液浓缩后得到粗品3-(7-((8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(70.0mg,黄色固体,94％产率)。LC-MS m/z:743[M+H] +
3)4-((4-(3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)氧基)-5-乙炔基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000195
在50mL单口瓶中将叔丁基3-(7-((8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(70.0mg,0.1mmol,1.0eq)，溶于DCM(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(2.0mL)，在20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(80.1mg,1.0mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-((4-(3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)氧基)-5-乙炔基萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(2.5mg,黄色固体,7％产率)。LC-MS m/z:599[M+H] +
1H NMR:N210752-103-P(400MHz,D 2O):δ8.30(s,1H),7.50-7.21(m,3H),6.53-6.40(m,1H),6.36-6.13(m,1H),5.63(d,J＝52.0Hz,1H),4.63-4.42(m,5H),4.27-4.08(m,2H),4.03-3.71(m,6H),3.57-3.36(m,1H),2.86-2.55(m,2H),2.47-2.29(m,4H),2.14-2.01(m,4H),1.92-1.33(m,2H).
实施例33、3)4-((4-(3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)氧基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)3-(8-氟-7-((7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氧基)-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000196
氮气保护下，在100mL单口瓶中将叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.4mmol,1.0eq)、7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇(177mg,0.4mmol,1.0eq)和K 3PO 4(254mg,1.2mmol,3.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入Xphos Pd G 3(30.0mg,0.04mmol,0.1eq)，并在120℃反应12h。LCMS显示反应完全。反应降至室温，减压浓缩，粗品纯化(PE:EA＝1:1)之后得到3-(8-氟-7-((7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氧基)-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(170mg,黄色固体,51％产率)。LC-MS m/z:917[M+H] +
2)3-(7-((8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000197
氮气保护下，在100mL单口瓶中将叔丁基3-(8-氟-7-((7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)氧基)-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(90.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入CsF(298mg,2.0mmol,2.0eq)，并在20℃反应3h。LCMS显示反应完全。过滤除去不溶性固体，滤液浓缩后得到粗品3-(7-((8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(70.0mg,黄色固体,94％产率)。LC-MS m/z:761[M+H] +
3)4-((4-(3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)氧基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000198
在50mL单口瓶中将叔丁基3-(7-((8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)氧基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(70.0mg,0.1mmol,1.0eq)，溶于DCM(2.0mL),加入4.0M盐酸二氧六环(2.0mL)，在20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(80.1mg,1.0mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-((4-(3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)氧基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(4.1mg,红色固体,7％产率)。LC-MS m/z:617[M+H] +
1H NMR:N210784-087-P(400MHz,D 2O):δ8.31(s,1H),7.43-7.34(m,1H),7.15(t,J＝9.2Hz,1H),6.38(d,J＝12.8Hz,2H),5.83-5.51(m,3H),4.53-4.43(m,3H),4.27-4.18(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.85-3.76(m,3H),3.52-3.39(m,1H),2.71-2.53(m,2H),2.38-2.28(m,3H),2.12-2.04(m,3H),1.91-1.81(m,2H).
实施例34、5)5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000199
在50mL单口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(1.71g,6.12mmol,2.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.19g,9.18mmol,3.0eq)，(1R,5S)-3,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯 (650mg,3.06mmol,1.0eq)，-45℃反应0.5h。TLC显示反应完毕。把反应液浓缩，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱纯化(PE:EA＝5:1)得(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(680mg,黄色固体,51％产率)。LC-MS m/z:428[M+H] +
2)(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000200
在50mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯(680mg,1.43mmol,1.0eq)溶于二氧六环(10mL)，加入碳酸铯(605mg,1.86mmol,1.3eq)，80℃反应12h。TLC显示有产物，原料消失。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩反向制备(NH 4CO 3)得(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(386mg,浅黄色固体,49％产率)。
LC-MS:(ESI)[M+H] +＝551.2,t R＝1.40min.
3)(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙烯基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢1h-吡咯利辛-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000201
将3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1h-吡咯利辛-7a-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(100mg,0.181mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-1-基)乙烯基)三异丙基硅烷(140mg,0.272mmol,1.5eq)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(12.1mg,0.018mml,0.1eq)和碳酸钾(75.2mg,0.544mmol,3eq)加入三口瓶中，在氮气保护下加入1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，氮气置换三次，将反应液升温到90℃搅拌12h。LCMS监测显示反应完毕，把反应液旋干，过柱纯化(DCM:MeOH＝10:1)体系过柱得到叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙烯基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢1h-吡咯利辛-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯(100mg,黄色固体,61％产率)。LC-MS m/z 901[M+H] +
4)叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙烯基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯利辛-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000202
将叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙烯基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢1h-吡咯利辛-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯(100mg,0.111mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入CsF(84.3mg,0.555mmol,5.0eq)，25℃下反应2h。反应液浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(80.0mg,棕色油状物,96％产率)。LC-MS m/z:745[M+H] +
5)5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000203
将3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30.7mg,0.041mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(2mL,20.0mol)，-25℃下反应2h。反应液浓缩后，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐(10.0mg,41％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +
1H NMR:N210782-071(400MHz,D 2O):δ9.09(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),5.54(d,J＝49.2Hz,1H),4.95-4.80(m,2H),4.69-4.47(m,2H),4.28(s,1H),4.02-3.67(m,5H),3.47-3.27(m,4H),2.95(s,1H),2.63-2.48(m,2H),2.36-2.20(m,4H),2.20-2.00(m,2H).
实施例35、5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,3,7-三氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000204
将3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30.0mg,0.040mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(3mg,10％含量,60％水)，25℃下反应6h。反应 液过滤后浓缩，得3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,3,7-三氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30.0mg,黄色固体,100％产率)。LC-MS m/z:749[M+H] +
2)5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000205
将3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,3,7-三氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30.0mg,0.04mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4mL,4M)，-25℃下反应2h。反应液加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,7-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐(8.5mg,淡黄色固体,41％产率)。LC-MS m/z:605[M+H] +
1H NMR:N210782-072(400MHz,D 2O):δ9.10(s,1H),7.76-9.70(m,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(t,J＝9.2Hz,1H),7.12-9.07(m,1H),5.53(d,J＝50.0Hz,1H),4.99-4.79(m,2H),4.66-4.51(m,2H),4.27(s,1H),4.07-3.60(m,5H),3.46-3.26(m,3H),3.00-2.90(m,1H),2.65-2.45(m,2H),2.40-2.20(m,5H),2.20-1.87(m,3H),0.73-0.61(m,3H).
实施例36、4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000206
将(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(70.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(10.0mg,10％含量,60％水)，氢气球置换三次，25℃下反应2h。反应液过滤，浓缩得(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(70.3mg,黄色油状物,100％产率)。LC-MS m/z:731[M+H] +
2)4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000207
将(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(70.3mg,0.1mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.9mL,3.8mol)，25℃下反应2h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚三氟乙酸盐(11.1mg,黄色固体,19％产率)。LC-MS m/z:587[M+H] +
1H NMR:N210750-111-P1A(400MHz,D 2O):δ9.10(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.35(m,2H),7.35-7.19(m,1H),7.17-6.96(m,1H),5.53(d,J＝55.2Hz,1H),5.05-4.78(m,1H),4.64-4.47(m,2H),4.39-4.19(m,1H),4.05-3.58(m,5H),3.53-3.19(m,3H),2.94(s,1H),2.73-2.43(m,2H),2.40-1.88(m,9H),0.76(s,3H).
实施例37、3)4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000208
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(100mg,0.2mmol,1.0eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(168mg,0.4mmol,2.0eq)、磷酸钾(104mg,0.4mmol,2.0eq)、cataCXium A-Pd-G2(10.8mg,0.02mmol,0.1eq)，90℃下反应12h。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(130mg,黄色固体,90％产率)。LC-MS m/z:882[M+H] +
2)(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲基)-8-乙炔基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000209
将(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅 基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(130mg,0.15mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入CsF(112mg,0.7mmol,5.0eq)，25℃下反应2h。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝10:1)得(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲基)-8-乙炔基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(100mg,黄色油状物,93％产率)。LC-MS m/z:727[M+H] +
3)4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000210
将(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲基)-8-乙炔基萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(30.0mg,0.04mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，-20℃下加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.5mL,2.0mmol,50.0eq)，25℃下反应2h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚三氟乙酸盐(17.1mg,黄色固体,70％产率)。LC-MS m/z:583[M+H] +
1H NMR N210750-107-P1A(400MHz,D 2O):δ9.08(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.36(m,2H),7.23(s,1H),5.53(d,J＝50.4Hz,1H),4.97-4.80(m,2H),4.65-4.46(m,2H),4.39-4.19(m,1H),4.07-3.60(m,5H),3.52-3.23(m,3H),3.12-2.81(m,2H),2.56(d,J＝29.6Hz,2H),2.40-2.21(m,4H),2.22-1.95(m,2H).
实施例38、4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R，5S)-8-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000211
将(1R，5S)-叔丁基8-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(1.33g,3.10mmol,1.0eq)溶于二氧六环(15mL)，加入(六氢-1H-吡咯利嗪-7a-基)甲醇(168mg,0.50mmol,1.5eq)。然后，碳酸铯(1.21g,3.73mmol,1.2eq)被添加到反应液中，80℃下反应16h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得(1R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-((六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(1.66g,黄色固体,54％产率)。LC-MS m/z:534[M+H] +
2)(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000212
将(1R,5S)-8-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(200mg,0.4mmol,1.0eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(168mg,0.5mmol,1.2eq)、磷酸钾(208mg,1.2mmol,3.0eq)、cataCXium A-Pd-G2(21.7mg,0.04mmol,0.1eq)，90℃下反应16h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(170mg,黄色固体,51％产率)。LC-MS m/z:884[M+H] +
3)(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000213
将(1R,5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(130mg,0.2mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入CsF(146mg,1.0mmol,5.0eq)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝10:1)得(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(100mg,黄色油状物,71％产率)。LC-MS m/z:727[M+H] +
4)4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000214
将(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(30.0mg,0.04mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)，-20℃下加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.4mL,1.6mmol,40.0eq)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚三氟乙酸盐(2.5mg,黄色固体,10％产率)。LC-MS m/z:583[M+H] +
1H NMR:N210750-113-P1A(400MHz,D 2O):δ9.06(s,1H),8.04-7.82(m,1H),7.46(s,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),5.35(s,2H),4.61(s,2H),3.76-3.55(m,4H),3.49(d,J＝12.4Hz,2H),3.33-3.07(m,3H),2.39-1.83(m,12H)
实施例39、4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-8-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000215
将(1R,5S)-8-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(70mg,0.096mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(7mg,10％含量,60％水)，氢气球置换三次，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全，反应液过滤，浓缩得(1R,5S)-8-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(70mg,黄色油状物,100％产率)。LC-MS m/z:731[M+H] +
2)4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000216
将(1R,5S)-8-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(70mg,0.096mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(1mL,4M)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基萘-2-酚三氟乙酸盐(9.6mg,17％产率)。LC-MS m/z:587[M+H] +
1H NMR:N210750-115-P1A(400MHz,D 2O):δ9.08(s,1H),7.86-7.64(m,1H),7.50-7.38(m,1H),7.39-7.24(m,1H),7.09(d,J＝11.2Hz,1H),5.34(d,J＝16.4Hz,2H),4.62-4.35(m,2H),3.75-3.53(m,4H),3.53-3.38(m,2H),3.35-3.13(m,2H),2.35-2.25(m,3H),2.22-1.81(m,11H),0.75-0.39(m,3H).
实施例40、4-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-4-(3,9-二氮杂环[3.3.1]壬基-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
1)3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000217
将3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(500mg,1.13mmol,1.0eq)溶于二氧六环(4mL)中，加入(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(159mg,1.13mmol,1.0eq)、碳酸铯(1.10g,3.39mmol,3.0eq)，80℃下反应16h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩过柱(DCM:MeOH＝10:1)得3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(480mg,黄色固体,78％产率)。LC-MS m/z:547[M+H] +
2)2-甲基丙烷-2-基3-[(2,3,5,6,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧]-8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧]-8-{[三(丙-2-基)硅基]乙炔基]1-萘基]吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000218
将2-甲基丙烷-2-基3-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-7-氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(150mg,0.2mmol,1.0eq)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1-萘基}乙炔基)[三(丙-2-基)]硅烷(211mg,0.4mmol,2.0eq)、碳酸钾(114mg,0.8mmol,3.0eq)、CataCXium A Pd G2(18.3mg,0.02mmol,0.1eq)，90℃下反应12h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得2-甲基丙烷-2-基3-[(2,3,5,6,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧]-8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧]-8-{[三(丙-2-基)硅基]乙炔基]1-萘基]吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(154mg,棕色固体,62％产率)。LC-MS m/z:897[M+H] +
3)2-甲基丙烷-2-基3-{2-[(2,3,5,6,6,7,7,7a-六氢-1H-吡咯烷-7a-基甲基-7-甲基-7-{7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基-1-萘基]-8-氟吡啶-4-基-4-基-4-基-4-基]-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000219
将2-甲基丙烷-2-基3-[(2,3,5,6,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧]-8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧]-8-{[三(丙-2-基)硅基]乙炔基]1-萘基]吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(150.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入CsF(126.8mg,0.8mmol,4.0eq)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完 全。反应液浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得2-甲基丙烷-2-基3-{2-[(2,3,5,6,6,7,7,7a-六氢-1H-吡咯烷-7a-基甲基-7-甲基-7-{7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基-1-萘基]-8-氟吡啶-4-基-4-基-4-基-4-基]-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(96.0mg,棕色油状物,77％产率)。LC-MS m/z:741[M+H] +
4)4-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-4-(3,9-二氮杂环[3.3.1]壬基-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000220
将2-甲基丙烷-2-基3-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(30.7mg,0.16mmol,1.0eq)溶于DCM(1mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(5mL,20.0mol)，25℃下反应1h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(3mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-4-(3,9-二氮杂环[3.3.1]壬基-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐(2.5mg,白色固体,18％产率)。LC-MS m/z:597[M+H] +
1H NMR:N210803-022-1P(400MHz,D 2O):δ9.13(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(t,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(d,J＝14.4Hz,2H),4.74-4.66(m,2H),4.16(t,J＝15.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.76-3.62(m,2H),3.36-3.22(m,3H),2.32-2.07(m,12H),1.98-1.85(m,1H),1.70-1.64(m,6.8Hz,1H).
实施例41、7-(8-乙炔基-3-氟萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐的合成
1)3-溴-5-氟-11-甲基-11-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一-2(7),3,5,9-四烯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000221
将1-氯-2,6-二溴-4-氟苯(10.0g,35.1mmol)、N-甲基吡咯(4.26g,52.6mmol)溶于甲苯(50mL)，并降至-78℃,缓慢滴加正丁基锂(28.1mL,70.2mmol,2.5M正己烷溶液)，氮气保护下缓慢升至25℃反应12h。反应完成后加水淬灭，用DCM萃取(50mL×3)，减压浓缩，残渣通过硅胶层析柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得3-溴-5-氟-11-甲基-11-氮杂三环[6.2.1.0 2 , 7]十一-2(7),3,5,9-四烯(5.00g,19.84mmol,黄色油状,产率：56％)。LC-MS m/z:255[M+H] +
2)1-溴-3-氟萘的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000222
将3-溴-5-氟-11-甲基-11-氮杂三环[6.2.1.0 2 , 7]十一-2(7),3,5,9-四烯(5.00g,19.8mmol)溶于DCM(50mL) 中，加入间氯过氧苯甲酸(8.01g,39.6mmol，纯度：85％)，氮气保护下25℃反应12h。反应完成后减压浓缩，残渣通过硅胶层析柱(PE:EA＝10:1)纯化得1-溴-3-氟萘(2.50g,11.2mmol,白色固体,56％产率)。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3):δ8.25-8.11(m,1H),7.87-7.68(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.49-7.39(m,1H).
3)2-(3-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000223
将1-溴-3-氟萘(1.01g,4.49mmol)、联硼酸频那醇酯(1.71g,6.74mmol)、乙酸钾(1.32g,13.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(164mg,0.224mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护，加热至100℃反应12h。反应完成后减压浓缩，残渣通过硅胶层析柱(PE:EA＝10:1)纯化得2-(3-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(970mg,3.57mmol,黄色固体,产率：79％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3):δ8.76-8.72(m,1H),7.84(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.53-7.43(m,3H),1.41(s,12H).
4)3-氟萘-1-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000224
将2-(3-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(11.2g,41.2mmol)溶于乙酸/四氢呋喃(1:1,30mL)中，体系降至0℃，将双氧水(7mL,纯度30％)缓慢加入反应体系。反应缓慢恢复至25℃反应2h，氮气保护。2h后，TLC监测原料消失。反应液减压浓缩，残渣通过硅胶柱层析洗脱(PE:EA＝5:1)得3-氟萘-1-酚(4.70g,29.0mmol,黄色固体,产率:70％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3):δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.07(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),6.64(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),5.40(s,1H).
5)3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000225
将3-氟萘-1-酚(4.60g,28.4mmol)、(溴乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(8.11g,31.2mmol)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(1.74g,2.84mmol)和乙酸钾(5.57g,56.8mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护，110℃反应2h。反应完成后，反应液减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-酚(8.50g,24.9mmol,黄色固体,产率:88％)。LC-MS m/z:343[M+H] +
6)三氟甲烷磺酸-3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000226
将3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-酚(8.50g,24.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.64g,74.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，体系降至-78℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(10.5g,37.4mmol)。-78℃下反应1h，氮气保护。反应完成后，加水(50mL)淬灭反应。用二氯甲烷(20mL×3)萃取水相，收集有机相。有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得三氟甲烷磺酸-3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯(11.2g,23.6mmol,黄色油状物,产率:95％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6):δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.89(d,J＝6.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),1.19-1.09(m,21H).
7){[6-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基]乙炔基}[三(丙-2-基)]甲硅烷的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000227
将三氟甲烷磺酸-3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯(770mg,1.62mmol)、联硼酸频那醇酯(823mg,3.24mmol)、乙酸钾(476mg,4.86mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(197mg,0.24mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(269mg,0.48mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)。加热至100℃，氮气保护，反应12h。反应完成后，反应液减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)纯化得{[6-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基]乙炔基}[三(丙-2-基)]甲硅烷(330mg,0.73mmol,黄色油状物,产率:45％)。LC-MS m/z:453[M+H] +
8)(2R,7aS)-2-氟-7a-甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤8-[8-氟-7-(3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000228
将{[6-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基]乙炔基}[三(丙-2-基)]甲硅烷(329mg,0.728mmol)、(2R,7aS)-2-氟-7a-甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-8-(7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(200mg,0.364mmol)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(72.9mg,0.109mmol)和磷酸钾(231mg,1.09mmol)溶于1,4-二氧六环和水(5mL,10:1)，氮气 保护，升温至90℃反应12h。反应完成后，反应液减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得(2R,7aS)-2-氟-7a-甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-8-[8-氟-7-(3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(145mg,0.17mmol,黄色固体,产率:47％)。LC-MS m/z:842[M+H] +
9)8-[7-(8-乙炔基-3-氟萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000229
将(2R,7aS)-2-氟-7a-甲基-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤8-[8-氟-7-(3-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(135mg,0.161mmol)和氟化铯(122mg,0.805mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，在氮气氛围下25℃反应1h。反应完成后，反应液浓缩，残渣通过硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得8-[7-(8-乙炔基-3-氟萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(92.0mg,0.135mmol,黄色固体,产率:84％)。LC-MS m/z:685[M+H] +
10)7-(8-乙炔基-3-氟萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000230
将8-[7-(8-乙炔基-3-氟萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,0.073mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，滴加盐酸1,4-二氧六环(1mL,4M)，在氮气氛围下25℃反应1h。反应完成后，将反应液减压浓缩，残渣通过制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得7-(8-乙炔基-3-氟萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(15.7mg,0.022mmol,黄色固体,产率:31％,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:585[M+H] +
1H NMR:N210795-222(400MHz,D 2O):δ9.09(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.53(d,J＝51.2Hz,1H),5.44-5.31(m,2H),4.69-4.51(m,2H),4.03-3.73(m,3H),3.69-3.57(m,2H),3.55-3.47(m,2H),3.44-3.35(m,1H),3.01(s,1H),2.62-2.48(m,2H),2.37-2.20(m,5H),2.18-1.90(m,3H).
实施例42、4-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基甲基)氧]-4-(3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基}-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
1)2-甲基丙烷-2-基3-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000231
将2-甲基丙烷-2-基3-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(65.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于THF(3mL)中，加入Pd/C(6.5mg,10％含量,60％含水)，25℃下反应6h。LC-MS显示反应完全。反应液过滤后浓缩，得2-甲基丙烷-2-基3-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(58.2mg,棕色液体,89％产率)。LC-MS m/z:745[M+H] +
2)4-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基甲基)氧]-4-(3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基}-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000232
将2-甲基丙烷-2-基3-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基甲基)氧基]-7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(58.2mg,0.08mmol,1.0eq)溶于DCM(1mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(5mL,20.0mol)，25℃下反应1h。LC-MS显示反应完全。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-{2-[(2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基甲基)氧]-4-(3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基}-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐(9.5mg,白色固体,19％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +
1H NMR:N210803-024-1P(400MHz,D 2O):δ9.15(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(t,J＝9.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.06-4.96(m,2H),4.67-4.58(m,2H),4.15(d,J＝14.0Hz,2H),3.97(s,2H),3.68-3.63(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.41-2.28(m,1H),2.2-2.06(m,13H),1.90-1.84(m,1H),1.65-1.62(m,1H),0.71(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例43、5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)7-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧-7,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000233
在100mL双口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(1.10g,4.36mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2.35g,18.2mmol,4.2eq)，氮气保护，在-45℃将3-氧代-7,9-二氮杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(2.35g,2.19mmol,0.5eq)滴加到反应液中，继续低温反应0.5h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱(PE:EA＝2:1)得7-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧-7,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁酯(780mg,黄色固体,40％产率)。LC-MS m/z:445[M+H]
2)3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000234
将7-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氧-7,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁酯(780mg,1.76mmol,1.0eq)溶于二氧六环(15mL)，加入((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲醇(391mg,2.45mmol,1.4eq)。然后，碳酸铯(688mg,2.11mmol,1.2eq)被添加到反应液中，氮气保护，80℃下反应12h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM：MeOH＝20:1)得(3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(600mg,黄色固体,60％产率)。LC-MS m/z:568[M+H] +
3)3-(8-氟-7-{2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-1-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-8-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000235
在100mL单口瓶中将3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(140mg,0.247mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(203mg,0.371mmol,1.5eq)，cataCXium A-Pd-G2(10mg,0.024mmol,0.1eq)，磷酸钾(169mg,0.741mmol,3.0eq)溶于(0.4mL)水中，氮气保护，90℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱得3-(8-氟-7-{2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-1-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-8-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(150mg,黄色固体,63％产率)。LC-MS m/z:917[M+H] +
4)3-(7-{1-乙炔基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000236
将3-(8-氟-7-{2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-1-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-8-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(150mg，0.163mmol,1.0eq)溶解在DMF(3mL)中，加CsF(124mg,0.818mmol,5.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完毕。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到3-(7-{1-乙炔基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,黄色固体,81％产率)。LC-MS m/z:761[M+H] +
5)5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000237
在50mL单口瓶中将3-(7-{1-乙炔基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(40mg,0.052mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(12.8mg,0.52mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐(13.4mg,黄色固体,21％产率)。LC-MS m/z:617[M+H] +
1H NMR:N210752-114(400MHz,D 2O):δ9.13(s,1H),7.96(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(t,J＝9.2Hz,1H),7.31(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),5.58(d,J＝50.2Hz,1H),5.40-5.15(m,2H),4.69-4.57(m,2H),4.37-4.24(m,2H),4.23-4.06(m,4H),3.99-3.76(m,5H),3.57-3.38(m,1H),3.32-3.11(m,1H),2.75-2.44(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.31-1.89(m,2H).
实施例44、5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)3-(7-{1-乙基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000238
将3-(7-{1-乙炔基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(110mg,0.145mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(50.0mg,10％含量,60％水)，25℃下反应2h。反应液过滤后浓缩，得3-(7-{1-乙基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(90.0mg,黄色固体,76％产率)。LC-MS m/z:765[M+H] +
2)5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000239
将3-(7-{1-乙基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(90.0mg,0.118mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，-10℃下反应2h。反应液低温浓缩，残留物溶于DMF(5mL),加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐(26.8mg,黄色固体,36％产率)。LC-MS m/z 621[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.07(s,1H),7.86-7.53(m,1H),7.46-7.35(m,1H),7.36-7.21(m,1H),7.14-6.97(m,1H),5.49(d,J＝50.0Hz,1H),5.28-5.09(m,2H),4.65-4.45(m,2H),4.34-4.18(m,2H),4.18-3.99(m,4H),3.92-3.70(m,5H),3.39(s,1H),2.73-2.38(m,2H),2.34-2.15(m,4H),2.15-1.75(m,2H),0.99-0.42(m,3H).
实施例45、4-[4-(3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
1)2-甲基丙烷-2-基3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)硅基]乙炔基}-1-萘基}吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,9-二氮杂-7-氧基]环壬9-甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000240
将2-甲基丙烷-2-基3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(150mg,0.265mmol,1.0eq)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，加入({6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1-萘}乙炔 基)[三(丙-2-基)]硅烷(196mg,0.397mmol,1.5eq)、碳酸钾(110mg,0.794mmol,3.0eq)、CataCXium A Pd G2(17.7mg,0.026mmol,0.1eq)，90℃下反应12h。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得2-甲基丙烷-2-基3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)硅基]乙炔基}-1-萘基}吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,9-二氮杂-7-氧基]环壬9-甲酸酯(218mg,黄色固体,91％产率)。LC-MS m/z:900[M+H] +
2)2-甲基丙烷-2-基3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000241
将2-甲基丙烷-2-基3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)硅基]乙炔基}-1-萘基}吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,9-二氮杂-7-氧基]环壬9-甲酸酯(218mg,0.242mmol,1.0eq)溶于DMF(2.5mL)中，加入氟化铯(184mg,1.21mmol,5.0eq)，25℃下反应2h。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得2-甲基丙烷-2-基3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(143mg,棕色油状物,79％产率)。LC-MS m/z:743[M+H] +
3)4-[4-(3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000242
将2-甲基丙烷-2-基3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(30.0mg,0.041mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(3mL,4M)，25℃下反应2h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-醇三氟乙酸盐(7.5mg,红色固体,31％产率)。LC-MS m/z:599[M+H] +
1H NMR:N210803-031-1P(400MHz,D 2O):δ9.14(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.33-7.30(m,1H),5.63(d,J＝50.4Hz,1H),5.30(d,J＝14.8Hz,2H),4.76-4.65(m,2H),4.37-4.28(m,2H),4.25-4.18(m,4H),3.97-3.88(m,5H),3.57-3.44(m,1H),3.01(d,J＝3.2Hz,1H),2.73-2.65(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.42-2.32(m,3H),2.20-2.12(m,1H)
实施例46、4-[4-(3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
1)2-甲基丙烷-2-基3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基]氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000243
将2-甲基丙烷-2-基3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯烷基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(100mg,0.135mmol,1.0eq)溶于THF(3mL)中，加入Pd/C(14.3mg,10％含量,60％水)，25℃下反应6h。反应液过滤后浓缩，得2-甲基丙烷-2-基3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基]氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(90.0mg,黄色液体,89％产率)。LC-MS m/z:747[M+H] +
2)4-[4-(3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000244
将2-甲基丙烷-2-基3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]-1-萘基-8-氟-2-({[(2R，7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基]氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬烷-9-羧酸盐(90.0mg,0.121mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(5mL,4M)，25℃下反应1h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(2mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(3,9-二氮杂-7-氧杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯啉-7a-基]甲基}氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-醇三氟乙酸盐(26.0mg,白色固体,37％产率)。LC-MS m/z:603[M+H] +
1H NMR:N210803-033-1P(400MHz,D 2O):δ9.15(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.17-4.12(m,1H),5.60(d,J＝51.2Hz,1H),5.34-5.23(m,2H),4.7-4.60(m,2H),4.37-4.28(m,2H),4.26-4.17(m,4H),4.05-3.85(m,5H),3.58-3.44(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.40-2.29(m,4H),2.25-2.02(m,2H),0.90-0.80(m,3H).
实施例47、8)4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚的的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000245
将萘-1,3-二酚(5.00g,31.2mmol)溶解在DMF(50mL)中，加咪唑(3.18g,46.8mmol)和三异丙基氯硅烷(659mg,34.3mmol)，25℃下搅拌12h。点板显示反应完全。将反应液加入饱和食盐水(50mL)，用MTBE(50mL×3)萃取，有机相合并，浓缩过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化得3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚(3.80g,12mmol,黄色油状物,产率:39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.15(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),1.33-1.23(m,3H),1.20-1.08(m,18H).
2)8-(甲基硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000246
氮气保护下，在100mL单口瓶中向四甲基乙二胺(1.10g,9.48mmol)中逐滴加入正丁基锂(13.3mL,33.2mmol,2.5M正己烷溶液)，25℃下搅拌0.5h。降温至0℃。将3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚(3.00g,9.48mmol)溶于THF(10mL)，逐滴加入上述反应液中，25℃反应12h。降温至-78℃，加入二甲基二硫(3.13g,33.2mmol)。升温至25℃反应2h。点板显示反应完全。将反应液过滤浓缩硅胶柱(PE:EA＝20:1)纯化得8-(甲基硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚(2.10g,5.80mmol,黄色油状物,产率:61％)。
1H NMR:(CDCl 3,400Hz):δ10.74(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),2.51(s,3H),1.40-1.25(m,3H),1.18-1.12(m,18H).
3)8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000247
将8-(甲基硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚(3.00g,8.29mmol)溶解在DCM(30mL)中，加间氯过氧苯甲酸(4.20g,20.7mmol,纯度：85％)，25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，搅拌30min。分出有机相，水相用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，浓缩过硅胶柱(PE:EA＝4:1)纯化得8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚(3.20g,8.12mmol,黄色固体,产率:98％)。LC-MS m/z:395[M+H] +
4)三氟甲烷磺酸-8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000248
将8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-酚(3.20g，8.12mmol)溶解在DCM(30mL)中，加N,N-二异丙基乙胺(3.15g,24.4mmol)和三氟甲磺酸酐(3.44g,12.2mmol)，25℃下搅拌3h。TLC点板显示反应完全。反应液浓缩过硅胶柱(PE:EA＝4:1)得到三氟甲烷磺酸-8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-基酯(3.20g,6.08mmol收率:75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.47(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.04-7.90(m,1H),7.65-7.50(m,2H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),3.44(s,3H),1.42-1.21(m,3H),1.20-1.03(m,18H).
5){[5-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-2-基]氧基}[三(丙-2-基)]甲硅烷的制备(N210750-303)
Figure PCTCN2022123926-appb-000249
在100mL单口瓶中将三氟甲烷磺酸-8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-基酯(1.50g,2.85mmol)溶于THF(15mL)，加入双(频哪醇合)二硼(1.45g,5.70mmol)、乙酸钾(838mg,8.55 mmol)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(207mg,0.285mmol)，氮气保护，25℃反应12h。TLC点板显示反应完全。将反应液过滤浓缩过反相柱(CH 3CN-H 2O)得{[5-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-2-基]氧基}[三(丙-2-基)]甲硅烷(600mg,1.19mmol,黄色油状物,产率:42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.17-8.13(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.35-7.26(m,1H),3.39(s,3H),1.44(s,12H),1.34-1.25(m,3H),1.15-1.12(m,18H).
6)(1R,5S)-3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-[8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000250
在100mL单口瓶中将(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(109mg,0.198mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入{[5-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-2-基]氧基}[三(丙-2-基)]甲硅烷(99.8mg,0.198mmol)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(13.4mg,0.020mmol)、磷酸钾(126mg,0.594mmol)的水溶液(1mL)，氮气保护，90℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液过滤浓缩，残渣通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得(1R,5S)-3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-[8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,0.056mmol，黄色固体,产率：28％)。LC-MS m/z:893[M+H] +
7)(1R,5S)-3-{8-氟-7-[3-羟基-8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)萘-1-基]-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000251
将(1R,5S)-3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-[8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)-3-{[三(丙-2-基)甲硅基]氧基}萘-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg，0.056mmol)溶解在DMF(2mL)中，加氟化铯(42.6mg,0.280mmol)，25℃下搅拌2h。将反应液浓缩，残渣通过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得(1R,5S)-3-{8-氟-7-[3-羟基-8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)萘-1-基]-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,0.020mmol，黄色固体,产率：36％)。LC-MS m/z:737[M+H] +
8)4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000252
将(1R,5S)-3-{8-氟-7-[3-羟基-8-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)萘-1-基]-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(15.0mg,0.020mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(0.5mL,4M)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(200mg)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-(甲基二氧亚基-λ6-硫基)萘-2-酚(1.40mg,1.8ummol,黄色固体,产率:9％,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:637[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ8.99(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39-7.29(m,1H),5.55(d,J＝51.2Hz,1H),4.87-4.81(m,2H),4.63-4.55(m,2H),4.28-4.25(m,2H),4.03–3.70(m,5H),3.45-4.35(m,1H),3.11(s,3H),2.72-2.53(m,2H),2.35-2.24(m,3H),2.15-1.85(m,5H).
实施例48、4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基-d3)萘-2-醇三氟乙酸盐
1)氘代甲基硼酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000253
将硼酸三甲酯(4.68g,45.0mmol,1.8eq)溶于THF(40mL)中，-78℃下氮气保护加入氘代甲基碘化镁(25mL,25mmol,1.0eq,1M)，-78℃下反应2小时。向反应液中加入1M盐酸水溶液(50mL)，乙醚萃取(50mL x 2)，浓缩至20mL，直接用于下一步。
2)5-氘代甲基萘-1-胺的的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000254
将5-溴萘-1-胺(2.77g,12.5mmol,1.0eq)溶于甲苯(20mL)和水(2mL)，加入氘代甲基硼酸的四氢呋喃溶液(780mg,12.5mmol,1.0eq)、磷酸钾(5.30g,25.0mmol,2.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(910mg,1.25mmol,0.1eq)。氮气保护下，100℃反应16h。LCMS显示反应结束。反应液浓缩后，残留物过柱(PE:EA＝10:1)得5-氘代甲基萘-1-胺(940mg,黄色固体,47％产率)。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3):δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.34(m,3H),6.85(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H).
3)2,4-二溴-5-氘代甲基萘-1-胺的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000255
将5-氘代甲基萘-1-胺(940mg,5.87mmol,1.0eq)溶于冰醋酸(10mL)，加入液溴(0.710mL,12.9mmol,2.2eq)，25℃下反应2h。LCMS显示反应结束。反应液加入饱和亚硫酸钠溶液(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。有机相浓缩后，残留物过柱(PE:EtOAc＝10:1)得2,4-二溴-5-氘代甲基萘-1-胺(940mg,黄色固体,75％产率)。LC-MS m/z:317[M+H] +
4)5-溴-6-(氘代甲基-d3)萘[1,2-d][1,2,3]恶二唑的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000256
将2,4-二溴-5-氘代甲基萘-1-胺(430mg,1.35mmol,1.0eq)溶于冰醋酸(18mL)和丙酸(3mL)，加入亚硝酸钠(140mg,2.03mmol,1.5eq)，25℃下反应2h。LCMS显示反应结束。反应液加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。有机相旋干得粗品5-溴-6-(氘代甲基-d3)萘[1,2-d][1,2,3]恶二唑(357mg,黑色固体,100％产率)。LC-MS m/z:268[M+H] +
5)4-溴-5-(氘代甲基-d3)萘-2-醇)的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000257
将5-溴-6-(氘代甲基-d3)萘[1,2-d][1,2,3]恶二唑(357mg,1.35mmol,1.0eq)溶于乙醇(5mL)，加入硼氢化钠(205mg,5.40mmol,4.0eq)。0℃下反应2h。LCMS显示反应结束。反应液加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，有机相浓缩后，残留物过柱(PE:EtOAc＝3:1)得4-溴-5-(氘代甲基-d3)萘-2-醇)(95.0mg,黄色油状物,29％产率)。LC-MS m/z:240[M+H] +
6)1-溴-3-(甲氧基甲氧基)-8-(氘代甲基-d3)萘的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000258
将4-溴-5-(氘代甲基-d3)萘-2-醇)(95.0mg,0.396mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(76.5mg,0.593mmol,1.5eq)和溴甲基甲基醚(74.1mg,0.593mmol,1.5eq)，-45℃下反应2h，TLC显示反应结束。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。有机相浓缩后，残留物过柱(PE:EtOAc＝5:1)得1-溴-3-(甲氧基甲氧基)-8-(氘代甲基-d3)萘(110mg,黄色油状物,98％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.58-7.50(m,2H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.19(s,2H),3.44(s,3H).
7)2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲基-d3)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000259
将1-溴-3-(甲氧基甲氧基)-8-(氘代甲基-d3)萘(110mg,0.396mmol,1.0eq)溶于1.4-二氧六环(5mL)，加入醋酸钾(79.5mg,0.810mmol,2.0eq)、双联频哪醇硼酸酯(206mg,0.081mmol,2.0eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(29.6mg,0.041mmol,0.1eq)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(22.5mg,0.041mmol,0.2eq)，25℃下反应18h，LCMS显示反应结束。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。有机相浓缩后，残留物硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化得2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲基-d3)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(60.0mg,黄色油状物,45％产率)。LC-MS m/z:332[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.59(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.19(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.29(s,2H),3.51(s,3H),1.43(s,12H).
8)叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯里嗪-7a(5H)-甲氧基)-7-(3-(甲氧基)-8-(甲基-d3)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000260
将2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲基-d3)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(60.0mg,0.181mmol,1.0eq)溶于1.4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入磷酸钾(76.7mg,0.362mmol,2.0eq)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(12.0mg,0.018mmol,0.1eq)、(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(150mg,0.272mmol,1.5eq)，90℃下反应12h，LCMS显示反应结束。反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。有机相浓缩后，残留物硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化得叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯里嗪-7a(5H)-甲氧基)-7-(3-(甲氧基)-8-(甲基-d3)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50.0mg,黄色油状物,38％产率)。LC-MS m/z:720[M+H] +
9)4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基-d3)萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000261
将叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯里嗪-7a(5H)-甲氧基)-7-(3-(甲氧基)-8-(甲基-d3)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15.0mg,0.056mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)，加入盐酸二氧六环溶液(1mL,4.0mol/L)，0℃下反应2h，LCMS显示反应结束。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(3mL)，加入碳酸氢钠(200mg)，过滤。滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(甲基-d3)萘-2-醇(2.31mg,淡黄色固体,6％产率,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:576[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.01(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.47–7.31(m,2H),7.14(t,J＝6.4Hz,1H),7.06(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.52(d,J＝50.4Hz,1H),4.99–4.77(m,2H),4.67–4.47(m,2H),4.25(s,2H),4.05–3.75(m,5H),3.52–3.30(m,1H),2.69–2.42(m,2H),2.35–2.17(m,3H),2.15–2.00(m,3H),2.01–1.78(m,2H).
实施例49、4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐合成
1)(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000262
在100mL单口瓶中将[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(2.50g,15.7mmol)溶于DCM(20mL)，在0℃下缓慢加入氯化亚砜(3.0mL)，加料完毕，升温至50℃反应12h。TLC显示原料消失。将二氯甲烷旋干得到粗品(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤(2.79g,黄色固体,粗品)，不需要进一步纯化，直接用于下一步。
2)1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000263
室温下在100mL单口瓶中将1-羟基环丙烷-1-甲酸甲酯(5.46g,47.1mmol)溶于THF(20mL)，在0℃加入叔丁醇钠(4.52g,47.1mmol)，反应0.5h后加入(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤(1.84g,15.7mmol)溶于DCM(10mL)，升温至25℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液旋干硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化得1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯(2.50g,9.73mmol,黄色固体,产率:62％)。LC-MS m/z:258[M+H] +
3)1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000264
在100mL茄形瓶中加入1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酸甲酯(2.50g,9.73mmol)溶于甲醇(20mL)，加入氢氧化钠水溶液(9.75mL,19.5mmol,2M)，加料完毕，升温至40℃反应18h。LCMS显示反应完全。将反应液旋干，用稀盐酸(2M)调pH到4，然后经反相色谱柱(C18柱，流动相：CH 3CN/H 2O)纯化得1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酸(2.00g,8.23mmol，灰色固体,产率：85％)。LC-MS m/z:244[M+H] +
4)1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酰氯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000265
冰浴下向50mL单口瓶中加入1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酸(1.50g,6.15mmol)和氯化亚砜(10mL)，加料完成后，氮气保护，90℃反应3h。LCMS显示反应完全。将反应液中的氯化亚砜旋干得粗品1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酰氯(1.61g,灰色固体)，没有进一步纯化，直接用于下一步。
5)7-氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇制备(N210747-368)
Figure PCTCN2022123926-appb-000266
将4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-3-甲酰胺(1.17g,6.15mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在0℃加入氢化钠(1.23g,30.8mmol,5.0eq,60％分散在矿物油中)，0.5h后将1-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)环丙烷-1-甲酰氯(1.61g,6.15mmol)溶于四氢呋喃(10mL)缓慢滴加在反应液中，氮气保护，升温至50℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(50mL)冰水中。水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得7-氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(500mg,1.26mmol,黄色固体,产率：21％)。LC-MS m/z:397[M+H] +
6)4,7-二氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000267
在50mL单口瓶中，将7-氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(500mg,1.26mmol,1.0eq)溶于DCM(6mL)中，在冰浴下加入三氯氧磷(578mg,3.78mmol,3.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(488mg,3.78mmol)，氮气保护，在25℃反应4h。LCMS显示反应完全。将反应液旋干得4,7-二氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(523mg,黄色固体,粗品)。LC-MS m/z:415[M+H] +
7)3-(7-氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000268
将4,7-二氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(523mg,1.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(488mg,3.78mmol)，降温至0℃。将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(267mg,1.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)缓慢滴加至反应液中，氮气保护，回流反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(50mL)水中。水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得3-(7-氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(300mg,0.50mmol，黄色固体,产率:40％)。LC-MS m/z:591[M+H] +
8)3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000269
在100mL单口瓶中，将3-(7-氯-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.169mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(104mg,0.203mmol)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(11.4mg,0.017mmol)、磷酸钾(107mg,0.507mmol)水(0.5mL)溶液，氮气保护，90℃反应12h。将反应液过滤浓缩通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.106mmol，黄色固体,产率:63％)。LC-MS m/z:471[M+H] +
9)3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000270
将3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.106mmol)溶解在DMF(4mL)中，加氟化铯(80.6mg,0.530mmol,5.0eq)，25℃下搅拌4h。将反应液浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80.0mg,0.102mmol,黄色固体,产率:96％)。LC-MS m/z:785[M+H] +
10)4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000271
将3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80.0mg,0.102mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(1.0mL,4M)，在25℃下反应1h。向反应液中加入碳酸氢钠(200mg)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(1-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(61.2mg,0.081mmol,白色固体,产率:79％,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:641[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.05-9.00(m,1H),7.99-7.81(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.39-7.22(m,2H),5.10(d,J＝49.6Hz,1H),5.00-4.82(m,1H),4.70-4.54(m,1H),4.27-4.18(m,2H),4.11-3.97(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.67-3.30(m,3H),3.31-2.94(m,4H),2.63-2.25(m,3H),2.17-1.66(m,8H),1.62-1.24(m,3H).
实施例50、1-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈三氟乙酸盐的合成
1)4-氨基-5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)烟酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000272
在50mL单口瓶中将4-氨基-6-氯-5-氟烟酸乙酯(2.01g,9.17mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(20mL)，加入((2-氟-6-(甲氧基甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(5.60g,11.0mmol,1.2eq)，然后加入磷酸钾(5.80g,27.5mmol,3.0eq)的水溶液(2mL)，最后加入cataCXium A-Pd-G2(200mg,2.75mmol,0.3eq)，氮气保护，80℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩乙酸乙酯过柱得5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-4-(3-(2,2,2-三氯乙基)脲基)烟酸乙酯(1.10g,黄色固体,20％产率)。LC-MS m/z:569[M+H] +
2)5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-4-(3-(2,2,2-三氯乙基)脲基)烟酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000273
将4-氨基-5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)烟酸乙酯(1.10g,1.93mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(0.731g,3.87mmol,2.0eq)，25℃下反应0.5h。LCMS表明反应完全。反应液浓缩得5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-4-(3-(2,2,2-三氯乙基)脲基)烟酸乙酯(1.46g,黄色固体,100％产率)，直接用于下一步。LC-MS m/z:756[M+H] +
3)8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000274
将5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-4-(3-(2,2,2-三氯乙基)脲基)烟酸乙酯(1.46g,1.93mmol,1.0eq)溶于甲醇(6mL)中，0℃下加入7M氨甲醇溶液(12mL)，25℃下反应20min。LCMS表明反应完全。反应液浓缩过柱(PE:EA＝4:1)得8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(1.01g,黄色固体,91％产率)。LC-MS m/z:566[M+H] +
4)2,4-二氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000275
将8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(1.01g,1.77mmol,1.0eq)溶于甲苯(10mL)中，0℃下加入DIEA(0.92mL,5.30mmol,3.0eq)和POCl 3(0.92mL,5.30mmol,3.0eq)，氮气保护下110℃反应5h。LCMS表明反应完全。反应液浓缩得2,4-二氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.07g,黄色油状物,100％产率)。直接用于下一步。
5)3-(2-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000276
将8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(1.07g,1.94mmol,1.0eq)溶于DCM(10mL)，-45℃下加入DIEA(0.961mL,5.83mol,1.0eq)，缓慢滴入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯盐酸盐(0.291g,1.36mmol,0.7eq)的二氯甲烷(5mL)溶液，升温至25℃下反应2h。LCMS表明反应完全。反应液用DCM(50mL)和水(50mL)稀释，DCM(50mL x3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na 2SO 4干燥，浓缩后，残留物过柱(PE:EA＝3:1)纯化得3-(2-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(870mg,黄色固体,57％产率)。LC-MS m/z:777[M+H] +
6)3-(2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000277
将1-(羟甲基)环丙基-1-甲腈(25.0mg,0.257mmol,2.0eq)溶于二氧六环(1mL)中，加入碳酸铯(125mg,0.385mmol,3.0eq)、3-(2-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.128mmol,1.0eq)，80℃下反应16h。LCMS表明反应完全。反应液浓缩过柱(DCM:MeOH＝50:1)得3-(2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80.0mg,黄色固体,72％产率)。LC-MS m/z:838[M+H] +
7)3-(2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000278
将3-(2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80.0mg,0.095mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入CsF(72.4mg,0.477mmol,5.0eq)，25℃下反应2h。LCMS表明反应完全。反应液过滤浓缩得3-(2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(64.9mg,黄色固体,100％产率)，直接用于下一步。LC-MS m/z:682[M+H] +
8)1-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000279
将3-(2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(64.9mg,0.095mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.95mL,3.8mol,40eq)，25℃下反应2h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(2mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得1-(((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈三氟乙酸盐(17.5mg,白色固体,34％产率)。LC-MS m/z:539[M+H] +
1H NMR:N210750-154-P1A(400MHz,D 2O):δ8.87(s,1H),7.83(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(t,J＝9.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),4.86-4.73(m,3H),4.71-4.57(m,1H),4.41(q,J＝11.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.92(t,J＝15.2Hz,2H),3.16(s,1H),2.21-1.82(m,4H),1.50-1.30(m,2H),1.26-0.97(m,2H).
实施例51、4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1){[(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000280
在100mL双口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(807mg,3.21mmol,2.0eq)溶于DCM(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(869mg,6.42mmol,4.0eq)，氮气保护，在-45℃将{[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(380mg,1.61mmol,1.0eq)的DCM(5mL)溶液滴加到反应液中，继续低温反应1h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱(PE:EA＝2:1)得{[(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(650mg,黄色固体,87％产率)。LC-MS m/z:442[M+H] +
2){[(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000281
将{[(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(670mg,1.51mmol,1.0eq)溶于二氧六环(15mL)，加入[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(337mg,2.12mmol,1.4eq)。然后，碳酸铯(592mg,1.82mmol,1.2eq)被添加到反应液中，氮气保护，80℃下反应12h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得{[(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(500mg,黄色固体,58％产率)。LC-MS m/z:564[M+H] +
3)({3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000282
在100mL单口瓶中将({3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,0.301mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入({6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(203mg,0.415mmol,1.5eq)，cataCXium A-Pd-G2(10.0mg,0.031mmol,0.1eq)，磷酸钾(168mg,0.903mmol,3.0eq)溶于(0.4mL)水中,氮气保护，90℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱得({3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(150mg,黄色固体,94％产率)。LC-MS m/z:896[M+H] +
4){[3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000283
将({3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(150mg,0.161mmol,1.0eq)溶解在DMF(3mL)中，加CsF(124mg,0.805mmol,5.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到{[3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,黄色固体,81％产率)。LC-MS m/z:740[M+H] +
5)4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000284
在50mL单口瓶中将{[3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,0.071mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(56.8mg,0.711mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐(8.9mg,黄色固体,22％产率)。LC-MS m/z:597[M+H] +
1H NMR N210752-148(400MHz,D 2O):δ8.98(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.27-7.21(m,1H),5.54(d,J＝52.0Hz,1H),4.63-4.54(m,4H),3.91-3.83(m,2H),3.81-3.77(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.46-3.36(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.66-2.50(m,4H),2.30(m,3H),2.14-2.00(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.70-1.61(m,2H).
实施例52、4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1){[(1R,5S)-3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000285
将{[(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,0.177mmol,1.0eq)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(167mg,0.324mmol,2.0eq)、磷酸钾(104mg,0.489mmol,3.0eq)、cataCXium A-Pd-G2(10.9mg,0.018mmol,0.1eq)，90℃下反应16h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得{[(1R,5S)-3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(140mg,黄色固体,94％产率)。LC-MS m/z:914[M+H] +
2){[3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000286
将{[(1R,5S)-3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(140mg,0.153mmol,1.0eq)溶于DMF(2mL)中，加入氟化铯(116mg,0.765mmol,5.0eq)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝10:1)得{[3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,黄色固体,86％产率)LC-MS m/z:758[M+H] +
3)4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000287
将{[3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(30.0mg,0.040mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，-25℃下加入4M盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)，过滤。滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐(17.5mg,黄色固体,72％产率)。LC-MS m/z:615[M+H] +
1H NMR:N210750-172-P1A(400MHz,D 2O):δ8.99(s,1H),7.98-7.86(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.38(t,J＝9.2Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),5.54(d,J＝50.0Hz,1H),4.85-4.75(m,2H),4.65-4.53(m,2H),3.98-3.64(m,6H),3.52-3.34(m,1H),3.23(s,1H),2.81-2.45(m,4H),2.41-2.19(m,3H),2.13-1.97(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.71-1.58(m,2H).
实施例53、4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-酚的合成
1){[3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000288
将3-(7-{1-乙炔基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(60.0mg,0.081mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(30.1mg,10％含量,60％水)，25℃下反应4h。LCMS显示反应完全。反应液过滤后浓缩，得{[3-(7-{8-乙基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(40.0mg,黄色固体,67％产率)。LC-MS m/z:745[M+H] +
2)4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000289
将3-(7-{1-乙基-2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]萘-8-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂-7-氧杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(40.0 mg,0.051mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4mL,4M)，-25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液加入碳酸氢钠(45.2mg,0.510mmol,10.0eq)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-酚(14.5mg,45％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +
1H NMR N210752-150(400MHz,D 2O):δ8.96(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.10-6.91(m,1H),5.47(d,J＝50.4Hz,1H),4.64-4.36(m,4H),3.91-3.62(m,6H),3.47-3.23(m,1H),2.72-2.35(m,4H),2.32-2.15(m,4H),2.15-1.93(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.71-1.52(m,2H),0.84-0.63(m,3H).
实施例54、4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐
1){[3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000290
将{[3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(70.0mg,0.092mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(10.1mg,10％含量,60％水)，氢气球置换三次，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液过滤，浓缩得{[3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(70.4mg,黄色固体,98％产率)。LC-MS m/z:763[M+H] +
2)4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000291
将{[3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(70.4mg,0.092mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，-25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(8-氨基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐(22.5mg,黄色固体,40％产率)。LC-MS m/z:619[M+H] +
1H NMR:N210750-176-P1A(400MHz,D 2O):δ9.00(s,1H),7.72(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(t,J＝9.6Hz,1H),7.07(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),5.50(d,J＝52.0Hz,1H),4.66-4.44(m,4H),3.98-3.62(m,6H), 3.49-3.27(m,1H),2.76-2.41(m,4H),2.37-2.19(m,4H),2.10-1.94(m,2H),1.90-1.74(m,2H),1.75-1.55(m,2H),0.88-0.42(m,3H).
实施例55、4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)8-亚硝基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000292
将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.00g,4.71mmol)加入到冰醋酸(20mL)和水(5mL)组成的混合溶剂中，降温至0℃后滴加溶有亚硝酸钠(980mg,14.1mmol)水溶液(5mL)，0℃下搅拌lh，自然升至25℃反应2h。TLC显示反应结束。向反应液中加入水(10mL)、乙酸乙酯(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压蒸干得到粗品8-亚硝基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.60g,无色油状物)，粗品直接用于下一步。
2)8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000293
将8-亚硝基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.60g,粗品)溶于盛有甲醇(20mL)的三口瓶中，加入锌粉(1.51g,22.9mmol)，降温至0℃，缓慢滴加冰醋酸(5mL)，滴加结束，0℃下搅拌0.5h，自然升温到25℃反应2.5h。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，滤饼用甲醇冲洗，将滤液旋干，得到8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.30g,粗品)。LC-MS m/z:228[M+H] +
3)[(3-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基]甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000294
将8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(535mg,2.27mmol)溶于盛有二氯甲烷(5mL)的单口瓶中，在0℃下加入DIEA(1.95mL,11.7mmol)，然后缓慢滴加氯甲酸苄酯(1.52g,11.7mmol)，滴加结束，自然升温到25℃反应16h。LCMS显示反应结束。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，减压蒸干，然后用柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到[(3-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基]甲烷酸苄基酯(340mg,白色固体,39％产率)。LC-MS m/z:362[M+H] +
4)(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基氨基)甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000295
将[(3-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基]甲烷酸苄基酯(110mg,0.301mmol)溶于盛有二氯甲烷(3.0mL)的单口瓶中，在0℃下加入盐酸/1,4-二氧六环(3.0mL,4M)，反应体系升温到25℃反应3h。LCMS显示反应结束。将反应液减压蒸干得到(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基氨基)甲烷酸苄基酯(79.5mg,粗品)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z:262[M+H] +
5){[3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000296
在100mL双口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(387mg,1.54mmol,2.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入DIEA(297mg,2.30mmol,3.0eq)，氮气保护，在-25℃将(3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基氨基)甲烷酸苄基酯(200mg,0.771mmol,1.0eq)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到反应液中，继续低温反应1h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱(PE:EA＝2:1)得{[3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(250mg,白色固体,68％产率)。LC-MS m/z:477[M+H] +
7)({3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000297
将{[3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(350mg,0.731mmol,1.0eq)溶于二氧六环(15mL)，加入[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(198mg,1.25mmol,1.7eq)。然后，碳酸铯(358mg,1.11mmol,1.5eq)加到反应液中，氮气保护，80℃下反应12h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得({3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸苄基酯(190mg,黄色固体,43％产率)。LC-MS m/z:600M+H] +
7)({3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000298
在100mL单口瓶中将({3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸苄基酯(80.0mg,0.131mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入({6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(73.5mg,0.201mmol,1.5eq)、cataCXium A-Pd-G2(8.01mg,0.021mmol,0.1eq)、磷酸钾(84.9mg,0.393mmol,3.0eq)水(0.4mL)溶液中,氮气保护，90℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液过滤浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得({3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡 呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,黄色固体,40％产率)。LC-MS m/z:932[M+H] +
8){[3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000299
将({3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(90.1mg,0.091mmol,1.0eq)溶解在DMF(3mL)中，加CsF(73.4mg,0.481mmol,5.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得到{[3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(55.0mg,黄色固体,73％产率)。LC-MS m/z:775[M+H] +
9)4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000300
在50mL单口瓶中将{[3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(20.0mg,0.031mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL)。-25℃下缓慢加入BCl 3二氯甲烷溶液(0.2mL,1M)，继续反应1h。。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(22.0mg,0.311mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基萘-2-酚2,2,2-三氟乙酸盐(3.0mg,黄色固体,15％产率)。LC-MS m/z:598M+H] +
1H NMR N210752-182-P(400MHz,D 2O):δ9.06(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.29(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),5.62(d,J＝52.0Hz,1H),4.74-4.72(m,2H),4.68-4.65(m,2H),4.17-4.10(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.97-3.91(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.01(d,J＝3.2Hz,1H),2.71-2.58(m,2H),2.43-2.26(m,5H),2.22-2.00(m,3H).
实施例56、4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-酚的合成
1)4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-酚的何曾
Figure PCTCN2022123926-appb-000301
将{[3-(7-{8-乙炔基-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(15.0mg,0.021mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入Pd/C(20.0mg,10％含量,60％水)，于体系中加入稀盐酸溶液(0.1mL,1M)，25℃下反应6h。反应液过滤后浓缩，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基萘-2-酚(1.0mg,黄色固体,8％产率)。LC-MS m/z:602[M+H] +
1H NMR N210752-190-P(400MHz,D 2O):δ9.02(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.36(m,2H),7.34-7.24(m,1H),7.20-7.00(m,1H),5.56(d,J＝51.6Hz,1H),4.69-4.52(m,4H),4.04-3.70(m,7H),3.56-3.26(m,1H),2.67-2.45(m,2H),2.39-2.09(m,8H),2.03-1.71(m,2H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例57、4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1){[3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000302
在100mL单口瓶中将({3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}氨基)甲烷酸苄基酯(80.0mg,0.131mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(4mL)，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2,3-二氢萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(167mg,0.201mmol,2.0eq)，cataCXium A-Pd-G2(10.9mg,0.021mmol,0.1eq)、磷酸钾(104mg,0.393mmol,3.0eq)水溶液(1mL)。氮气保护下90℃反应12h。LCMS显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱(DCM:MeOH＝20:1)得{[3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(90.0mg,黄色固体,58％产率)。LC-MS m/z:950[M+H] +
2){[3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000303
将{[3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(90.0mg,0.101mmol,1.0eq)溶解在DMF(2mL)中，加CsF(71.9mg,0.471mmol,5.0eq)，然后在25℃下搅拌2h。将反应液浓缩，乙酸乙酯过柱得到{[3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(60.0mg,黄色固体,80％产率)。LC-MS m/z:794[M+H] +
3)4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000304
50mL单口瓶中加入{[3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基}甲烷酸苄基酯(30.0mg,0.041mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(1.0mL)。0℃下缓慢加入BCl 3二氯甲烷溶液(0.2mL,1M)，继续反应1h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，加入碳酸氢钠(200mg)，过滤。滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-[4-(8-氨基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐(1.5mg,黄色固体,6％产率)。LC-MS m/z:616[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ8.92(s,1H),7.99-7.77(m,1H),7.40(s,1H),7.33(t,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),5.51(d,J＝50.4Hz,1H),4.62-4.40(m,4H),4.15-3.71(m,7H),3.40(s,1H),3.17(d,J＝6.0Hz,1H),2.75-2.43(m,2H),2.37-2.12(m,5H),2.09-2.00(m,1H),1.95-1.84(m,2H).
实施例58、7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
1)3-{[2-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-4-基]氨基}-3-氧亚基丙酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000305
在100mL单口瓶中将4-氨基-6-氯-5-氟吡啶-3-甲酸乙酯(3.00g,13.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(5.34g,41.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(168mg,1.38mmol)，降温至0℃，缓慢加入氯甲酰乙酸乙酯(20.7g,138mmol)，加料完毕，氮气保护，在25℃反应2h。LCMS显示反应完全。将二氯甲烷旋干得到粗品3-{[2-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-4-基]氨基}-3-氧亚基丙酸乙酯(4.58g,13.8mmol,黄色固体,产率:100％)，不需要进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:333[M+H] +
2)7-氯-8-氟-4-羟基-2-氧亚基-1H-吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000306
室温下在50mL单口瓶中将3-{[2-氯-5-(乙氧基羰基)-3-氟吡啶-4-基]氨基}-3-氧亚基丙酸乙酯(1.00g,3.01mmol)溶于乙醇(15mL)，加入乙醇钠(409mg,6.02mmol)，氮气保护，加料完成后，加热到80℃反应2h。LCMS显示反应完全。将乙醇旋干得粗品7-氯-8-氟-4-羟基-2-氧亚基-1H-吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(861mg,3.0mmol,黄色固体,产率:99％)，未进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:287[M+H] +
3)7-氯-8-氟-4-羟基-2-氧亚基-1H-吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000307
在50mL封管中加入7-氯-8-氟-4-羟基-2-氧亚基-1H-吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(750mg,2.62mmol)，加入氨甲醇溶液(20mL,7M)。加料完毕，氮气保护，在80℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液中的氨甲醇旋干，得粗品7-氯-8-氟-4-羟基-2-氧亚基-1H-吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(673mg,2.61mmol,灰色固体,产率:99％)，没有进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:258[M+H]
4)2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000308
室温下向50mL单口瓶中加入7-氯-8-氟-4-羟基-2-氧亚基-1H-吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(673mg,2.62mmol)和三氯氧磷(10mL)，加料完成后，氮气保护。115℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液中的三氯氧磷旋干得粗品2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(723mg,2.61mmol,灰色固体,产率:99％)，没有进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:276[M+H] +
5)3-(2,7-二氯-3-氰基-8-氟吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000309
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(723mg,2.62mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.01g,7.86mmol)，降温至-25℃。将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(445mg,2.10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)缓慢滴加致反应液中，氮气保护，在-25℃反应1h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(50mL)水中。水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得3-(2,7-二氯-3-氰基-8-氟吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(440mg,0.97mmol,黄色固体,产率:46％)。LC-MS m/z:452[M+H] +
6)8-[7-氯-3-氰基-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000310
在50mL单口瓶中，将3-(2,7-二氯-3-氰基-8-氟吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(440mg,0.973mmol)溶于二氧六环(2mL)，加入[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(186mg,1.17mmol)和碳酸铯(634mg,1.95mmol)，氮气保护，80℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(15mL)水中。水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL×3)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝4:1)得8-[7-氯-3-氰基-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(151mg,0.26mmol,黄色固体,产率:27％)。LC-MS m/z:575[M+H] +
7)3-(3-氰基-8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000311
在100mL单口瓶中，将8-[7-氯-3-氰基-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(150mg,0.261mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(267mg,0.521mmol)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(17.4mg,0.026mmo)、磷酸钾(166mg,0.783mmol),水(1mL)溶液，氮气保护，90℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液过滤，浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得3-(3-氰基-8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(140mg,0.151mmol,黄色固体,产率:58％)。LC-MS m/z:925[M+H] +
8)3-(3-氰基-7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000312
将3-(3-氰基-8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(130mg,0.140mmol)溶解在DMF(2mL)中，加氟化铯(106mg,0.700mmol)，25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得3-(3-氰基-7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,0.130mmol,黄色固体,产率:93％)。LC-MS m/z:769[M+H] +
9)7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000313
将3-(3-氰基-7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-b]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,0.065mmol)，溶于DMF(2.0mL)。加入盐酸/二氧六环(1.0mL,4M)，在-25℃下反应2h。向反应液中加入碳酸氢钠(200mg)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(12.4mg,0.0168mmol,白色固体，产率：26％三氟乙酸盐)，6.4mg用于碱法制备。LC-MS m/z:625[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.20-9.02(m,1H),8.03-7.81(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.22-7.01(m,1H),5.68-5.34(m,1H),4.52-4.27(m,2H),4.35-4.23(m,2H),4.17-3.90(m,5H),3.87-3.69(m,2H),3.56-3.29(m,1H),3.16-3.00(m,1H),2.58-2.30(m,4H),2.66-2.13(m,5H),2.12-1.89(m,1H).
实施例59、5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸三氟乙酸盐的合成
1)(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-烯酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000314
将苯甲醛(10.0g,94.2mmol)、丁二酸二甲酯(20.7g,141mmol)、叔丁醇钾(15.8g,141mmol)溶于叔丁醇(100mL)中，25℃反应1h。LCMS监测显示反应完全。冷却至室温，减压浓缩，通过硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化得(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-烯酸(5.00g,22.7mmol,无色油状,产率：24％)。LC-MS m/z:221[M+H] +
2)4-羟基萘-2-甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000315
将(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-烯酸(5.00g,22.7mmol)溶于THF(50mL)中，并加入三氟乙酸 酐(9.54g,45.4mmol)，70℃反应3h。LCMS监测显示反应完全。冷却至室温，减压浓缩，通过硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化得4-羟基萘-2-甲酸甲酯(3.00g,14.8mmol,淡黄色固体,产率:65％)。LC-MS m/z:203[M+H] +
3)4-羟基-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000316
将4-羟基萘-2-甲酸甲酯(2.00g,9.89mmol)、(溴乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(2.84g,10.9mmol)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(0.610g,0.989mmol)和醋酸钾(1.94g,19.7mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，110℃反应2h。TLC监测显示反应完全。冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱(PE:EA＝4:1)纯化得4-羟基-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸甲酯(2.80g,7.32mmol,黄色固体,产率:74％)。LC-MS m/z:382[M+H]
4)三氟甲烷磺酸-3-(甲氧基羰基)-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000317
将4-羟基-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸甲酯(2.80g,7.31mmol)溶于盛有二氯甲烷(30mL)的三口瓶中，然后在-45℃依次加入N,N-二异丙基乙胺(3.62mL,21.9mmol)和三氟甲磺酸酐(1.84mL,10.9mmol)并搅拌30min。TLC监测显示反应完全。用冰水(20mL)稀释反应溶液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化得三氟甲烷磺酸-3-(甲氧基羰基)-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯(2.40g,4.67mmol，黄色固体,产率:64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.60(d,J＝1.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),8.03–7.93(m,2H),7.67–7.48(m,1H),4.01(s,3H),1.27–1.12(m,21H).
5)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-2-萘甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000318
将三氟甲烷磺酸-3-(甲氧基羰基)-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯(2.5g,4.86mmol)、联硼酸频那醇酯(2.47g,9.72mmol)、乙酸钾(1.42g,14.5mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(591mg,0.73mmol,)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(808mg,1.46mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)。加热至110℃，氮气保护，反应48h。反应完成后，反应液减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-2-萘甲酸甲酯(120mg,0.24mmol,白色固体,产率:5％)。LC-MS m/z:493[M+H] +
6)4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000319
在100mL单口瓶中将(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(132mg,0.240mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸甲酯(120mg,0.24mmol)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(16.0mg,0.024mmol)，磷酸钾(155mg,0.72mmol)溶于(1mL)水中，氮气保护，90℃反应12h。将反应液过滤浓缩通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸甲酯(53.0mg,0.06mmol,黄色固体,产率:25％)。LC-MS m/z:881[M+H] +
7)(1R,5S)-3-{7-[8-乙炔基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000320
将4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸甲酯(53.0mg,0.06mmol)溶解在DMF(2mL)中，加CsF(45.6mg,0.30mmol)，25℃下搅拌2h。将反应液浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)得(1R,5S)-3-{7-[8-乙炔基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(40.0mg,0.055mmol,黄色固体,产率:92％)。LC-MS m/z:725[M+H] +
8)5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000321
将(1R,5S)-3-{7-[8-乙炔基-3-(甲氧基羰基)萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤- 7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(37.0mg,0.051mmol)，溶于四氢呋喃(2.0mL)和水(1.0mL)，加入一水合氢氧化锂固体(6.42mg,0.153mmol)，在25℃下反应6h。将反应液过滤、浓缩得5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸(30.1mg,0.042mmol,黄色固体,产率:83％)。LC-MS m/z:711[M+H] +
9)5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000322
将5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸(30.0mg,0.042mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。加入盐酸/二氧六环(0.5mL,4M)，在25℃下反应2h。向反应液中加入碳酸氢钠(200mg)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸三氟乙酸盐(2.1mg,0.029mmol,黄色固体,产率:7.0％)。LC-MS m/z:611[M+H] +
1H NMR N210750-292(400MHz,D 2O):δ8.95-8.86(m,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.66-7.53(m,1H),5.53(d,J＝51.6Hz,1H),4.92-4.78(m,2H),4.62-4.43(m,2H),4.29-4.21(m,2H),4.02-3.73(m,5H),3.47-3.37(m,1H),2.03-2.96(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.41-2.20(m,3H),2.17-1.88(m,5H)
实施例60、5-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-7-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)5,7-二羟基-4H-色烯-4-酮的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000323
在100mL三口烧瓶中将1-(2,4,6-三羟基苯基)乙-1-酮(6.00g,35.7mmol,1.0eq)溶于N,N-二甲基甲烷酰胺(60mL)中，缓慢滴加三氟化硼乙醚(5.06g,35.7mmol,1.0eq)，15min后，将甲基磺酰氯(6.13g,53.5mmol,1.5eq)溶于DMF(10mL)中，缓慢加入反应体系中，氮气保护，90℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中剧烈搅拌5min，将溶液过滤后得到固体粗品，将粗品拌样过柱(PE:EA＝1:1)得5,7-二羟基-4H-色烯-4-酮(3.4g,黄色固体,48％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.70(s,1H),10.95(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,4H),6.39(s,3H),6.28(d,J＝5.6Hz,3H),6.23(s,3H).
2)5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000324
在50mL高压阀中将5,7-二羟基-4H-色烯-4-酮(2.51g，14.0mmol,1.0eq)溶解在THF(20mL)中，加入Pd/C(300mg,10％含量,60％水)，60℃在压力为0.3MPa下搅拌12h。将高压釜冷却至室温，反应液过滤浓缩得5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮(2.40g,黄色固体,85％产率)。LC-MS m/z:181[M+H] +
3)5-羟基-7-[(甲氧基甲基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000325
在50mL单口瓶中将5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮(500mg,2.78mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(430mg,3.33mmol,1.2eq)、溴甲基甲基醚(312mg,2.50mmol,0.9eq)。氮气保护，在0℃下反应1h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩过柱(PE:EA＝3:1)得5-羟基-7-[(甲氧基甲基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮(100mg,黄色固体,13％产率)。LC-MS m/z:225[M+H] +
4)三氟甲烷磺酸-7-[(甲氧基甲基)氧基]-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000326
在50mL单口瓶中将5-羟基-7-[(甲氧基甲基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮(100mg,0.451mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(172mg,1.34mmol,3.0eq)、三氟甲磺酸酐(188mg,0.671mmol,1.5eq)。氮气保护，-45℃下反应1h。LCMS显示反应完全。在反应液中加入冰水，用DCM(10mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)得三氟甲烷磺酸-7-[(甲氧基甲基)氧基]-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基酯(100mg,黄色固体,57％产率)。LC-MS m/z:356[M+H] +
5)7-[(甲氧基甲基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000327
在50mL单口瓶中将5-羟基-7-[(甲氧基甲基)氧基]-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮(100mg,0.280mmol,1.0eq)溶于甲苯(5.0mL)，加入联硼酸频那醇酯(142mg,0.560mmol,2.0eq)、乙酸钾(82.6mg,0.840mmol,3.0eq)、Pd(dppf)Cl 2(21.1mg,0.031mmol,0.1eq)。氮气保护，110℃下反应3h。LCMS显示反应完全。将反应液过滤，浓缩过柱(PE:EA＝5:1)得7-[(甲氧基甲基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮(40.0mg,黄色固体,38％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ6.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(s,2H),4.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.37(s,3H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),1.32(s,12H).
6)(1R,5S)-3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{7-[(甲氧基甲基)氧基]-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000328
在100mL单口瓶中将(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(47.0mg,0.091mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入7-[(甲氧基甲基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮(40.0mg,0.121mmol,1.4eq)、cataCXium A-Pd-G2(10.0mg,0.021mmol,0.1eq)、磷酸钾(45.4mg,0.221mmol,2.5eq)溶于(0.5mL)水中。氮气保护，80℃反应12h。LCMS显示反应完毕。将反应液过滤浓缩过柱(PE:EA＝1:1)得(1R,5S)-3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{7-[(甲氧基甲基)氧基]-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,黄色固体,57％产率)。LC-MS m/z：722[M+H] +
7)5-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-7-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000329
在10mL单口瓶中将(1R,5S)-3-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-7-{7-[(甲氧基甲基)氧基]-4-氧亚基-3,4-二氢-2H-色烯-5-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.0mg,0.061mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入盐酸/二氧六环(1.0mL,4M)。-25℃下反应1h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(58.2mg,0.691mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-7-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-酮2,2,2-三氟乙酸盐(2.0mg,黄色固体,5％产率)。LC-MS m/z:579[M+H] +
1H NMR N210752-219-P(400MHz,D 2O):δ8.96(s,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(d,J＝51.6Hz,1H),4.66-4.56(m,4H),4.52(t,J＝6.4Hz,2H),4.29-4.20(m,2H),4.04-3.70(m,5H),3.58-3.35(m,1H),2.83-2.68(m,2H),2.65-2.51(m,2H),2.42-2.23(m,3H),2.14-1.88(m,5H).
实施例61、5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸三氟乙酸盐的合成
1)(3E)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000330
将4-氟-3-溴苯乙醛(20.0g,98.5mmol)和琥珀酸二乙酯(25.8g,148mmol)溶于叔丁醇(200mL)，于25℃下缓慢滴入叔丁醇钾(33.2g,296mmol)的叔丁醇(200mL)溶液中，滴完后反应2h。TLC(PE:EA＝4:1)显示原料消失。反应结束后加水(200mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL X 3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶柱纯化(PE:EA＝4:1)得(3E)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸(16.0g,48.6mmol，黄色油状物,产率：49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.81(s,1H),7.58(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(s,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
2)乙酸-6-溴-3-(乙氧基羰基)-7-氟萘-1-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000331
将(3E)-4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(乙氧基羰基)丁-3-烯酸(835mg,2.52mmol)和醋酸钠(685mg,5.04mmol)溶于乙酸酐(5mL)中，140℃下反应0.5h。TLC(PE:EA＝4:1)显示原料消失。旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)得到乙酸-6-溴-3-(乙氧基羰基)-7-氟萘-1-基酯(800mg,2.26mmol，白色固体,产率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.40(s,1H),8.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
3)7-溴-6-氟-4-羟基-2-萘甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000332
将乙酸-6-溴-3-(乙氧基羰基)-7-氟萘-1-基酯(10.0g,28.2mmol)和碳酸钾(11.7g,84.6mmol)溶于乙醇(100mL)中，80℃下反应1h。LCMS显示反应完全。反应结束后过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)得到7-溴-6-氟-4-羟基-2-萘甲酸乙酯(6.00g,19.3mmol，白色固体,产率：68％)。LC-MS m/z:312[M+H] +
4)6-氟-4-羟基萘-2-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000333
将7-溴-6-氟-4-羟基-2-萘甲酸乙酯(5.00g,16.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)的单口瓶中，加入Pd/C(500mg,10％含量60％水)，于氢气氛围中在40℃下搅拌48h。LCMS显示反应完全。反应液过滤减压蒸干，经C18柱反相(H 2O和MeCN)纯化得到6-氟-4-羟基萘-2-甲酸乙酯(1.00g,4.27mmol，黄色固体,产率：27％)。LC-MS m/z：235[M+H] +
5)6-氟-4-羟基-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000334
将6-氟-4-羟基萘-2-甲酸乙酯(1.00g,4.27mmol)溶于二氧六环(15mL)中，加入(溴乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(1.16g,4.48mmol)、二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(261mg,0.427mmol)和乙酸钾(837mg,8.54mmol)，氮气保护下110℃反应2h。LCMS显示反应完全。反应完成后减压浓缩，残渣通过硅胶层析柱(PE:EA＝3:1)纯化得6-氟-4-羟基-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸乙酯(1.70g,4.10mmol,黄色固体,产率:96％)。LC-MS m/z:415[M+H] +
6)三氟甲烷磺酸-3-(乙氧基羰基)-7-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000335
将6-氟-4-羟基-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸乙酯(1.70g,4.11mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在冰水浴中加入N,N-二异丙基乙胺(1.59g,12.3mmol)和三氟甲磺酸酐(1.74g,6.17mmol)。氮气保护，升温至25℃反应2h。TLC监测显示反应完全。用冰水(20mL)稀释反应溶液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化得三氟甲烷磺酸-3-(乙氧基羰基)-7-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯(2.20g,4.03mmol,黄色固体,产率：98％)。LC-MS m/z:547[M+H] +7)
7)6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000336
在100mL单口瓶中将三氟甲烷磺酸-3-(乙氧基羰基)-7-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基酯(1.56g,2.85mmol)溶于二氧六环(15mL)，加入双(频哪醇合)二硼(1.45g,5.70mmol)、乙酸钾(838mg,8.55mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(207mg,0.285mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(316mg,0.570mmol)，氮气保护，90℃反应12h。将反应液过滤浓缩通过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化得6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸乙酯(100mg,0.190mmol,黄色固体,产率:6.7％)。LC-MS m/z:525[M+H] +
8)(1R,5S)-3-{7-[3-(乙氧基羰基)-7-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000337
在100mL单口瓶中将(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(78.8mg,0.143mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)，加入6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-5-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-2-甲酸乙酯(74.9mg,0.143mmol)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(9.35mg,0.014mmol)、磷酸钾(90.9mg,0.429mmol)水(1mL)溶液，氮气保护，90℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液过滤浓缩，残渣通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得(1R,5S)-3-{7-[3-(乙氧基羰基)-7-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(80.0mg,0.0876mmol,黄色固体,产率:61％)。LC-MS m/z:913[M+H] +
9)(1R,5S)-3-{7-[3-(乙氧基羰基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000338
将(1R,5S)-3-{7-[3-(乙氧基羰基)-7-氟-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(80.0mg，0.088mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加氟化铯(66.9mg,0.440mmol)，25℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，残渣通过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得(1R,5S)-3-{7-[3-(乙氧基羰基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(45.0mg,0.0596mmol,黄色固体,产率：68％)。LC-MS m/z:757[M+H] +
10)5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000339
将(1R,5S)-3-{7-[3-(乙氧基羰基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基]-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30.0mg,0.040mmol)，溶于四氢呋喃(1.0mL)和水(1.0mL),加入一水合氢氧化锂(5.04mg,0.120mmol)，在25℃下反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液浓缩，加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)过滤。滤液浓缩得 5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸(25.2mg,0.035mmol,黄色固体,产率:86％)。LC-MS m/z:729[M+H] +
11)5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000340
将5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-8-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸(25.2mg,0.035mmol)，溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入盐酸/二氧六环(0.5mL,4M)，在25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(200mg)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-甲酸(2.00mg,2.69umol,黄色固体,产率:8％,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:629[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.00-8.84(m,1H),8.72-8.57(m,1H),8.30-8.15(m,1H),8.10-7.91(m,1H),7.63-7.41(m,1H),5.53(d,J＝51.2Hz,1H),4.90-4.78(m,2H),4.63-4.49(m,2H),4.37-4.25(m,2H),4.06-3.70(m,5H),3.48-3.35(m,1H),3.34-3.14(m,1H),2.75-2.41(m,2H),2.36-2.16(m,3H),2.12-1.78(m,5H).
实施例62、5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000341
在100mL单口瓶中将[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(1.00g,6.28mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃加入氯化亚砜(552mg,9.42mmol)，氮气保护，60℃反应5h。TLC显示反应完毕，将反应液浓缩得粗品(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤(1.11g,6.27mmol，黄色液体,产率:99％)
2)乙烷硫代酸-S-{[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000342
将(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤(1.11g,6.27mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入硫代乙酸钾(408mg,9.41mmol)，80℃下搅拌2h。将反应液浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)得乙烷硫代酸-S-{[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}酯(500mg,2.30mmol,黄色固体,产率:37％)。LC-MS m/z:218[M+H] +
3)3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000343
将3-(2-氯-8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,0.129mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入乙烷硫代酸-S-{[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}酯(140mg,0.645mmol)、碳酸铯(83.9mg,0.258mmol)，氮气保护，在80℃下反应12h。LCMS显示反应完全，将反应液过滤浓缩通过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(70.0mg,0.076mol,黄色固体,产率:59％)。LC-MS m/z:917[M+H] +
4)3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000344
将3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(70.0mg,0.076mmol)溶解在DMF(2mL)中，加氟化铯(58.0mg,0.380mmol)，25℃下搅拌2h。将反应液浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)得3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30.0mg,0.039mmol,黄色固体,产率:52％)。LC-MS m/z:761[M+H] +
5)5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000345
将3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(20.0mg,0.026mmol)，溶于DCM(2.0mL)。加入盐酸/二氧六环(1.0mL,4M)溶液，在25℃下反应2h。向反应 液中加入碳酸氢钠(50mg)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚(4.80mg,6.6umol,白色固体,产率:25％，三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:617[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.12-8.92(m,1H),7.98-7.86(m,1H),7.54-7.43(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.31-7.19(m,1H),5.45(d,J＝51.2Hz,1H),4.99-4.77(m,2H),4.27(s,2H),4.11-3.85(m,2H),3.84-3.53(m,5H),3.32-3.14(m,2H),2.82-2.43(m,2H),2.42-2.23(m,2H),2.24-1.86(m,6H).
实施例63、5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚的合成
1)3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000346
将3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(30.0mg,0.039mmol)溶于THF(2mL)中，加入钯碳(10.0mg,10％含量60％水)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液过滤后浓缩，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(6.01mg,8.0umol,黄色固体,产率：20％)。LC-MS m/z:745[M+H] +
2)5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000347
将3-(7-{8-乙基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(6.01mg,0.008mmol)溶于DCM(1mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(2mL,4M)，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液加入碳酸氢钠(6.72mg,0.080mmol)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙基-6-氟-4-[8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}硫基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]萘-2-酚(1.30mg,1.7umol,白色固体,产率:21％,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:621[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.00(s,1H),7.77-7.55(m,1H),7.49-7.32(m,1H),7.31-7.14(m,1H),7.14-6.76(m,1H),5.38(d,J＝49.6Hz,1H),4.85-4.71(m,2H),4.18(s,2H),4.04-3.81(m,2H),3.76-3.37(m,5H),3.33-3.07(m,1H),2.58-2.35(m,2H),2.36-2.15(m,3H),2.17-1.92(m,5H),1.95-1.80(m,2H),0.62(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例64、5-乙炔基-6-氟-4-[2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)5-溴-3-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000348
在100mL单口瓶中将3-氨基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(500mg,2.13mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在0℃下缓慢加入2,2,2-三氯-1-异氰酸基乙-1-酮(479mg,2.56mmol)，加料完毕，升温至在25℃反应10min。LCMS显示反应完全。将四氢呋喃旋干得到粗品5-溴-3-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(903mg,黄色固体)，不需要进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:422[M+H] +
2)3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的制备(N210748-294)
Figure PCTCN2022123926-appb-000349
室温下在50mL单口瓶中将5-溴-3-({[(三氯乙酰基)氨基]羰基}氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(903mg,2.13mmol)溶于氨/甲醇(4mL,7M)，加料完毕，升温至在25℃反应0.5h。LCMS显示反应完全。将反应液旋干得粗品3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(594mg,黄色固体)，未进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:279[M+H]+
6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酚的制备的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000350
在50mL茄形瓶中加入3-[(氨基羰基)氨基]-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(594mg,2.13mmol)溶于甲醇(10mL)，加入氢氧化钠水溶液(1.28mL,2.56mmol,2M)，加料完毕，升温至在60℃反应30min。LCMS显示反应完全。将反应液旋干，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酚(500mg,2.04mml,灰色固体,三步产率：95％)。LC-MS m/z:247[M+H] +
4)6-溴-2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000351
室温下向50mL单口瓶中加入6-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酚(500mg,2.02mmol)和三氯氧磷(10mL)，加料完成后，氮气保护，100℃反应12h。TLC显示反应完全。将反应液中的三氯氧磷旋干得粗品6-溴-2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(574mg,灰色固体)，没有进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS m/z:282[M+H] +
5)3-(6-溴-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000352
将6-溴-2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(574mg,2.02mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(612mg,6.06mmol)，降温至-45℃。将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(343mg,1.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)缓慢滴加至反应液中，氮气保护，在-45℃反应1h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(50mL)水中。水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得3-(6-溴-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(400mg,0.87mmol,黄色固体,两步产率:53％)。LC-MS m/z:461[M+H] +
6)3-[6-溴-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000353
在50mL单口瓶中，将[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(165mg,1.04mmol)溶于DMF(6mL)中，在冰浴下加入氢化钠(41.6mg,1.04mmol,60％含量分散在矿物油中)，半小时后加入3-(6-溴-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(400mg,0.870mmol)，氮气保护，在25℃反应4h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(50mL)水中，用水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)萃洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝2:1)得3-[6-溴-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,0.17mmol，黄色固体,产率：20％)。LC-MS m/z:582[M+H] +
7)3-(6-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000354
在100mL单口瓶中，将3-[6-溴-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(100mg,0.172mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(176mg,0.344mmol)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(11.4mg, 0.017mmol)、磷酸钾(109mg,0.516mmol)水(0.5mL)溶液，氮气保护，90℃反应12h。将反应液过滤浓缩通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得3-(6-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(70.0mg,0.078mmol，黄色固体,产率:46％)。LC-MS m/z:888[M+H] +
8)3-(6-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000355
将3-(6-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(70.0mg,0.079mmol)溶解在DMF(2mL)中，加氟化铯(60.0mg,0.395mmol)，25℃下搅拌1h。将反应液浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得3-(6-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.1mg,0.068mmol,黄色固体,产率:87％)。LC-MS m/z:732[M+H] +
9)5-乙炔基-6-氟-4-[2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000356
将3-(6-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(50.1mg,0.068mmol)，溶于二氯甲烷(2.0mL)。加入盐酸/二氧六环(1.0mL,4M)，在25℃下反应1h。向反应液中加入碳酸氢钠(200mg)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得5-乙炔基-6-氟-4-[2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]萘-2-酚(8.10mg,0.011mmol,白色固体,产率:17％,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:588[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ7.89-7.67(m,1H),7.46-7.25(m,2H),7.26-7.05(m,2H),5.56(d,J＝51.6Hz,1H),4.99-4.77(m,2H),4.66-4.48(m,2H),4.25(s,2H),3.95-3.84(m,2H),3.79-3.75(m,1H),3.75-3.59(m,2H),3.53-3.34(m,2H),2.70-2.47(m,2H),2.41-2.20(m,3H),2.19-2.02(m,3H),2.02-1.86(m,2H).
实施例65、11)5-乙炔基-6-氟-4-[4-氟-6-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-8-(3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)异喹啉-3-基]萘-2-酚的合成
1)(4R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)噻唑烷-4-羧酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000357
将L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(3.56g,20.8mmol)溶于甲醇(40mL)，于0℃下缓慢滴入吡啶(2.24g,28.4mmol)，然后将反应液快速滴加在(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g,18.9mmol)中，滴完后在25℃反应12h。TLC(PE:EA＝4:1)显示原料消失。反应结束后加水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶柱纯化(PE:EA＝4:1)得(4R)-2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)噻唑烷-4-羧酸甲酯(2.20g,7.97mmol,黄色油状物,产率:42％)。LC-MS m/z:277[M+H] +
2)3-苄基4-甲基(4R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑烷-3,4-二羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000358
将2-(2,2-二甲基-4-氧亚基-5-氮杂-3-氧杂己-6-基)-1,3-硫杂氮杂环戊烷-4-甲酸甲酯(2.20g,7.97mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在-40℃下加入三乙胺(2.41g,23.9mmol)和氯甲酸苄酯(2.04g,12.0mmol)，滴加完毕在25℃反应12h。TLC(PE:EA＝4:1)显示原料消失。旋转蒸发仪除去溶剂，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1)得到3-苄基4-甲基(4R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑烷-3,4-二羧酸酯(600mg,1.46mmol,白色固体,产率:18％)。LC-MS m/z:411[M+H] +
2)5-(氨基甲基)-4-[(苄基氧基)羰基]四氢噻吩-3-甲酸甲酯三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000359
将3-苄基4-甲基(4R)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑烷-3,4-二羧酸酯(600mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在冰浴下加入三氟乙酸(3mL)中，25℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应结束后用旋转蒸发仪除去溶剂得到5-(氨基甲基)-4-[(苄基氧基)羰基]四氢噻吩-3-甲酸甲酯(619mg,白色固体,100％产率,三氟乙酸盐)。LC-MS m/z:311[M+H] +
4)2-氧亚基-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000360
将5-(氨基甲基)-4-[(苄基氧基)羰基]四氢噻吩-3-甲酸甲酯三氟乙酸盐)(619mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的单口瓶中，冰浴下加入三乙胺(737mg,7.30mmol)，滴加结束后在25℃下搅拌12h。LCMS显示反应完全。反应液过滤减压蒸干，硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到2-氧亚基-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(300mg,1.08mmol，黄色油状物,产率:74％)。LC-MS m/z:557[M+H] +
5)3,8-二氮杂-7-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000361
将2-氧亚基-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(300mg,1.08mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，-25℃下加入硼烷(2mL,2.16mmol,1M四氢呋喃溶液)，氮气保护下25℃反应1h。LCMS显示反应完全。反应完成后加入甲醇搅拌0.5h，残渣浓缩过硅胶层析柱(PE:EA＝1:1)纯化得3,8-二氮杂-7-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(200mg,0.75mmol,黄色油状物,产率:70％)。LC-MS m/z:265[M+H] +
6)3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000362
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(191mg,0.758mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(293mg,2.27mmol)，降温至-45℃，将3,8-二氮杂-7-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(200mg,0.758mmol)溶于二氯甲烷(5mL)缓慢滴加致反应液中，氮气保护，在-45℃反应1h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(20mL)水中，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)萃洗。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(200mg,0.418mmol,黄色固体,产率:55％)。LC-MS m/z:480[M+H] +
7)3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000363
在50mL单口瓶中，将3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(200mg,0.418mmol)溶于二氧六环(6mL)中，然后加入[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(79.8mg,0.502mmol)和碳酸铯(406mg,1.25mmol)，氮气保护，在90℃反应12h。LCMS显示反应完全。将反应液倒入(50mL)水中，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后，硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)得3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(150mg,0.249mmol,黄色固体,60％产率)。LC-MS m/z:603[M+H] +
8)3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000364
在100mL单口瓶中将3-[7-氯-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(150mg,0.249mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)，加入({2-氟-6-[(甲氧基甲基)氧基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)萘-1-基}乙炔基)[三(丙-2-基)]甲硅烷(254mg,0.498mmol)、氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(16.7mg,0.025mmol)、磷酸钾(158mg,0.747mmol,3.0eq)水(1mL)溶液，置换氮气，90℃反应12h。将反应液过滤浓缩，通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(100mg,0.104mmol,黄色固体,产率:42％)。LC-MS m/z:953[M+H] +
10)3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-7-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000365
将3-(8-氟-7-{7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]-8-{[三(丙-2-基)甲硅基]乙炔基}萘-1-基}-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(100mg,0.105mmol)溶解在DMF(2mL)中，加氟化铯(79.8mg,0.525mmol)，25℃下搅拌1h。将反应液浓缩过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)得3-(7-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂-7-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(60.0mg,0.075mmol,黄色固体,72％产率)。LC-MS m/z:797[M+H] +
11)5-乙炔基-6-氟-4-[4-氟-6-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-8-(3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)异喹啉-3-基]萘-2-酚的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000366
将3-(3-{8-乙炔基-7-氟-3-[(甲氧基甲基)氧基]萘-1-基}-4-氟-6-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)异喹啉-8-基)-3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(40.0mg,0.05mmol)，溶于DCM(2.0mL)。加入三氯化硼(0.5mL,1M正己烷溶液)，在-45℃下反应1h。向反应液中加入氨水 溶液(5mL)，反应液浓缩后加入DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％NH 3·H 2O))纯化得5-乙炔基-6-氟-4-[4-氟-6-({[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲基}氧基)-8-(3,8-二氮杂-6-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)异喹啉-3-基]萘-2-酚(4.20mg,7.0umol,黄色固体,14％产率)。LC-MS m/z:619[M+H] +
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ9.05-8.77(m,1H),7.90-7.81(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.26-7.17(m,1H),5.31(d,J＝53.6Hz,1H),5.13-4.87(m,2H),4.45-4.22(m,3H),4.18-3.97(m,2H),3.54-3.40(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.28-3.07(m,4H),3.07-2.91(m,2H),2.44-2.08(m,3H),2.06-1.79(m,3H).
实施例66、4)4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
1)(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000367
将(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200.0mg,0.5mmol,1.0eq)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)乙醇(74.3mg,0.5mmol,1.0eq)溶于二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(456.4mg,1.5mmol,3.0eq)，80℃下反应16h。反应液浓缩，残留物过柱(MeOH:DCM＝1:20)得(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100.0mg,黄色固体,38％产率)。LC-MS m/z:551[M+H] +
2)(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000368
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入((2-氟-6-(甲氧基甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(112.2mg,0.2mmol,1.0eq)、碳酸钾(75.3mg,0.5mmol,3.0eq)、cataCXiumA-Pd-G2(12.1mg,0.02mmol,0.1eq)，90℃下反应12h。反应液浓缩，残留物过柱(DCM:MeOH＝20:1)得(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80.0mg,黄色固体,48％产率)。LC-MS m/z:902[M+H]
3)(1R,5S)-3-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)氨基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000369
将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于DMF(5mL)中，加入氟化铯(67.4mg,0.4mmol,4.0eq)，25℃下反应2h。反应液过滤，浓缩得(1R,5S)-3-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)氨基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60.0mg,黄色油状物,90％产率)。LC-MS m/z:745[M+H] +
4)4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000370
将(1R,5S)-3-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)氨基)-7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60.0mg,0.1mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)，-20℃下加入4M盐酸/二氧六环溶液(0.8mL,0.3mmol,40eq)，25℃下反应2h。反应液浓缩后，残留物溶于DMF(5mL)，加入碳酸氢钠(200mg)。过滤，滤液经制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％CF 3COOH))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚三氟乙酸盐(10.2mg,黄色固体,21％产率)。LC-MS m/z:601[M+H] +
1H NMR(400MHz,D 2O):δ9.01(s,1H),7.97-7.80(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.37(t,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.15(m,1H),5.54(d,J＝50.8Hz,1H),4.94-4.78(m,2H),4.67-4.50(m,2H),4.34-4.21(m,2H),4.12-3.73(m,5H),3.52-3.35(m,1H),3.24-2.98(m,1H),2.79-2.40(m,2H),2.43-1.92(m,8H).
实施例67、4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1)2,2,2-三氯乙基-7,9-二苄基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000371
在250mL单口瓶中将3,9-二苄基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(1.2g,4.1mmol,1,0eq)溶于二氯甲烷(15mL)，加入DIEA(1.6g,12.3mmol,3.0eq)和2,5-二氧吡咯烷-1-基(2-(三甲基硅基)乙基)碳酸酯(1.3g,4.9mmol,1.2eq)在20℃反应6h。TLC显示反应完毕。将反应液倒入(50mL)饱和氯化铵水溶液中，用DCM(50mL×3)萃取，合并后的二氯甲烷溶液分别用H 2O(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(PE:EA＝2:1)纯化到2,2,2-三氯乙基7,9-二苄基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.7g,黄色油状,92％产率)。LC-MS m/z：452[M+H] +
2)2,2,2-三氯乙基3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000372
在50mL单口瓶中将2,2,2-三氯乙基7,9-二苄基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.7g,3.8mmol,1.0eq)，溶于甲醇(15mL)，加入钯碳(0.4g,10％重,60％含水量)，氢气环境下反应12h。TLC显示反应完全。过滤除去钯碳，溶液干燥后浓缩得2,2,2-三氯乙基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.0g,白色固体,96％产率)。LC-MS m/z:272[M+H] +
3)3,9-二叔丁基7-(2,2,2-三氯乙基)3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,7,9-三羧酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000373
在50mL单口瓶中将2,2,2-三氯乙基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.0g,3.7mmol,1.0eq)溶于DCM(15mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.0g,9.3mmol,2.5eq)，4-(二甲氨基)吡啶(48.8mg,0.4mmol,0.1eq)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.4g,11.1mmol,3.0eq)在25℃反应12h。TLC显示反应完全。
将反应液倒入(50mL)饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并后的二氯甲烷溶液分别用H 2O(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱(PE:EA＝2:1)纯化得3,9-二叔丁基7-(2,2,2-三氯乙基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,7,9-三羧酸酯(1.4g,黄色油状,77％产率)。LC-MS m/z:493[M+H] +
4)二叔丁基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000374
在50mL单口瓶中将2,2,2-三氯乙基3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.4g,2.8mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(15mL)，加入四丁基氟化铵(2.8g,10.9mmol,3.9eq)在25℃反应12h。TLC显示反应完全。将反应液浓缩，浓缩后过柱(C18,ACN:H 2O(0.1％氨水溶液)＝1:1)得二叔丁基3,7,9-三氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(680.0mg,黄色油状,74％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):N210748-041-H1:δ4.27–3.74(m,4H),3.27–2.85(m,6H),1.80(s,1H),1.55–1.38(m,18H).
5)二叔丁基-(1R,5S)-7-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000375
在50mL单口瓶中将2,4,7-三氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶(525mg,2.1mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.4g,10.5mmol,5.0eq),二叔丁基-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(680.0mg,2.1mmol,1.0eq)，-45℃反应0.5h。TLC显示反应完毕。把反应液浓缩，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，过柱纯化(PE:EA＝5:1)得二叔丁基-(1R,5S)-7-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(850.0mg,黄色固体,75％产率)。LC-MS m/z:542[M+H] +
6)二叔丁基-(1R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000376
在50mL单口瓶中将二叔丁基-(1R，5S)-7-(2,7-二氯-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(850.0mg,1.6mmol,1.0eq)溶于二氧六环(10mL)，加入[(2R,7aS)-2-氟-2,3,5,6,7,7a-六氢-1H-吡呤-7a-基]甲醇(382mg,2.4mmol,1.5eq)和碳酸铯(1.6g,4.8mmol,3.0eq)，80℃反应12h。TLC显示原料消失。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))得二叔丁基(1R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-((2R,aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(510mg,黄色固体,48％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.86(s,1H),9.02(s,1H),5.59(d,J＝52.0Hz,1H),4.99–4.78(m,1H),4.74–4.44(m,3H),4.30–4.06(m,4H),4.02–3.64(m,5H),3.55–3.40(m,1H),3.34–3.22(m,1H),3.14–2.91(m,2H),2.63–2.55(m,1H),2.44–2.29(m,1H),2.28–2.13(m,2H),2.12–2.01(m,1H),1.46(s,9H),1.07(s,9H).
7)二叔丁基(1R,5S)-7-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000377
在100mL单口瓶中将二叔丁基-(1R,5S)-7-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(66.5mg,0.1mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(1mL)，加入2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛(25.0mg,0.1mmol,1.0eq)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦-2-(2-氨基联苯)]钯(Ⅱ)(10.0mg,0.02mmol,0.2eq)，磷酸钾(63.6mg,0.3mmol,3.0eq)溶于(0.1mL)水中,氮气保护，60℃反应12h。TLC显示反应完毕。将反应液过滤浓缩后得二叔丁基-(1R,5S)-7-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(40.0mg,黑色油状,48％产率)。LC-MS m/z:836[M+H] +
8)4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000378
在50mL单口瓶中将二叔丁基-(1R,5S)-7-(8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7,9-三氮杂二环[3.3.1]壬烷-3,9-二甲酸酯(20.0mg,0.024mmol,1.0eq)，溶于二氯甲烷(2.0mL),加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠(16.8mg,0.2mmol,10.0eq)，反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇2,2,2-三氟乙酸盐(6.8mg,黄色固体,40％产率)。LC-MS m/z:592[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D 2O):δ9.31(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.41(t,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),5.59(d,J＝51.2Hz,1H),4.83-4.54(m,4H),4.01-3.72(m,9H),3.53-3.43(m,2H),3.38-3.25(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.28-2.14(m,2H),2.13-2.02(m,1H).
实施例68、4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
1)4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022123926-appb-000379
在50mL单口瓶中将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-9-羧酸盐(35.0mg,0.04mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)，加入Pd/C(4.0mg,10％含量,60％含水量)，氢气保护，25℃反应12h。将反应液过滤浓缩后溶于二氯甲烷(2.0mL)，加入4.0N盐酸二氧六环(1.0mL)，在-20℃下反应2h。LCMS显示反应完全。反应液浓缩后加入水(1.0mL)和DMF(2.0mL)，用饱和碳酸氢钠将pH值调至7～8。制备HPLC(CH 3CN-H 2O(0.1％TFA))纯化得4-(4-((1R,5S)-3,9-二氮杂环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇三氟乙酸盐(8.0mg,黄色固体,36％产率)。LC-MS m/z:619[M+H] +
1H NMR:(400MHz,D 2O):δ9.16(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.49(t,J＝2.4Hz,1H),7.40(t,J＝9.6Hz,1H),7.16(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),5.73-5.46(m,1H),5.02(t,J＝14.8Hz,2H),4.76-4.61(m,3H),4.15(d,J＝14.8Hz,2H),4.00-3.82(m,5H),3.56-3.41(m,1H),2.68-2.51(m,2H),2.44-2.27(m,4H),2.25-2.02(m,6H),1.99-1.79(m,1H),1.75-1.56(m,1H),0.84-0.60(m,3H).
实施例69、化合物69到化合物270的合成：
与实施例1到68中化合物1到化合物68的合成类似步骤，可以得到以下化合物69-73，化合物到化合物270以及A9-A389：
Figure PCTCN2022123926-appb-000380
Figure PCTCN2022123926-appb-000381
Figure PCTCN2022123926-appb-000382
Figure PCTCN2022123926-appb-000383
Figure PCTCN2022123926-appb-000384
Figure PCTCN2022123926-appb-000385
Figure PCTCN2022123926-appb-000386
Figure PCTCN2022123926-appb-000387
Figure PCTCN2022123926-appb-000388
Figure PCTCN2022123926-appb-000389
Figure PCTCN2022123926-appb-000390
Figure PCTCN2022123926-appb-000391
Figure PCTCN2022123926-appb-000392
Figure PCTCN2022123926-appb-000393
Figure PCTCN2022123926-appb-000394
Figure PCTCN2022123926-appb-000395
Figure PCTCN2022123926-appb-000396
Figure PCTCN2022123926-appb-000397
Figure PCTCN2022123926-appb-000398
Figure PCTCN2022123926-appb-000399
Figure PCTCN2022123926-appb-000400
Figure PCTCN2022123926-appb-000401
Figure PCTCN2022123926-appb-000402
Figure PCTCN2022123926-appb-000403
Figure PCTCN2022123926-appb-000404
Figure PCTCN2022123926-appb-000405
Figure PCTCN2022123926-appb-000406
Figure PCTCN2022123926-appb-000407
Figure PCTCN2022123926-appb-000408
Figure PCTCN2022123926-appb-000409
Figure PCTCN2022123926-appb-000410
Figure PCTCN2022123926-appb-000411
Figure PCTCN2022123926-appb-000412
Figure PCTCN2022123926-appb-000413
Figure PCTCN2022123926-appb-000414
Figure PCTCN2022123926-appb-000415
Figure PCTCN2022123926-appb-000416
Figure PCTCN2022123926-appb-000417
Figure PCTCN2022123926-appb-000418
Figure PCTCN2022123926-appb-000419
Figure PCTCN2022123926-appb-000420
Figure PCTCN2022123926-appb-000421
Figure PCTCN2022123926-appb-000422
Figure PCTCN2022123926-appb-000423
Figure PCTCN2022123926-appb-000424
Figure PCTCN2022123926-appb-000425
Figure PCTCN2022123926-appb-000426
Figure PCTCN2022123926-appb-000427
Figure PCTCN2022123926-appb-000428
Figure PCTCN2022123926-appb-000429
Figure PCTCN2022123926-appb-000430
Figure PCTCN2022123926-appb-000431
Figure PCTCN2022123926-appb-000432
Figure PCTCN2022123926-appb-000433
Figure PCTCN2022123926-appb-000434
Figure PCTCN2022123926-appb-000435
Figure PCTCN2022123926-appb-000436
Figure PCTCN2022123926-appb-000437
Figure PCTCN2022123926-appb-000438
Figure PCTCN2022123926-appb-000439
Figure PCTCN2022123926-appb-000440
Figure PCTCN2022123926-appb-000441
Figure PCTCN2022123926-appb-000442
Figure PCTCN2022123926-appb-000443
Figure PCTCN2022123926-appb-000444
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Figure PCTCN2022123926-appb-000446
Figure PCTCN2022123926-appb-000447
Figure PCTCN2022123926-appb-000448
Figure PCTCN2022123926-appb-000449
Figure PCTCN2022123926-appb-000450
Figure PCTCN2022123926-appb-000451
Figure PCTCN2022123926-appb-000452
Figure PCTCN2022123926-appb-000453
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Figure PCTCN2022123926-appb-000455
Figure PCTCN2022123926-appb-000456
Figure PCTCN2022123926-appb-000457
Figure PCTCN2022123926-appb-000458
Figure PCTCN2022123926-appb-000459
Figure PCTCN2022123926-appb-000460
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Figure PCTCN2022123926-appb-000462
Figure PCTCN2022123926-appb-000463
Figure PCTCN2022123926-appb-000464
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Figure PCTCN2022123926-appb-000466
Figure PCTCN2022123926-appb-000467
Figure PCTCN2022123926-appb-000468
Figure PCTCN2022123926-appb-000469
Figure PCTCN2022123926-appb-000470
Figure PCTCN2022123926-appb-000471
Figure PCTCN2022123926-appb-000472
Figure PCTCN2022123926-appb-000473
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Figure PCTCN2022123926-appb-000476
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Figure PCTCN2022123926-appb-000478
测试例1、肿瘤细胞增殖抑制活性测定法
评价受试化合物对Gp2d(KRASG12D)表达癌细胞株Gp2d的抗增殖作用
1)细胞与培养
细胞系 生长特点 培养方法
Gp2d 贴壁细胞 DMEM/F12+20％FBS
2)试剂、仪器及耗材
Figure PCTCN2022123926-appb-000479
Figure PCTCN2022123926-appb-000480
3)实验方法和过程
细胞培养和计数：Gp2d癌细胞维持在37℃，5％CO 2的条件下或相应环境培养条件下常规传代培养。收集对数生长期的细胞台盼蓝染色，用haemocytometer血细胞仪计数，调整细胞浓度至合适的细胞密度(6000cells/well)。
将135μL(3D)细胞悬浮液转入培养板中。在空白孔中加入135μl不含细胞的培养基。后将培养板在37℃、5％CO 2和100％相对湿度或相应环境下孵育培养过夜。
4)化合物储备液制备：制备400X化合物存储板：将化合物用DMSO从最高浓度梯度稀释至最低浓度。
5)10X化合物工作液的配制及化合物处理细胞：
10X化合物工作液的配制：在V形底的96孔板中加入78μL细胞培养液，从400X化合物存储板中吸取2μL化合物加入96孔板的细胞培养液中。在溶媒对照和空白对照中加入2μL DMSO。加入化合物或DMSO后用排枪吹打混匀。
加药：取15μL的10X化合物工作液按表1所示加入到细胞培养板中。在溶媒对照和空白对照中加入15μLDMSO-细胞培养液混合液。DMSO终浓度为0.25％。
将96孔细胞板放回培养箱中培养5天。
6)3D细胞活性检测：
以下步骤按照Promega3DCellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega#G9683)的说明书来进行：
a)将3D CellTiter-Glo缓冲液融化并放置至室温。
b)将3D CellTiter-Glo底物放置至室温。
c)配制3D CellTiter-Glo工作液。
d)缓慢涡旋震荡使充分溶解。
e)取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温。
f)在每孔中加入75μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的3D CellTiter-Glo工作液。用铝箔纸包裹细胞板以避光。
g)将培养板在轨道摇床上振摇5分钟以诱导细胞裂解。
h)上下混匀至细胞全部裂解并转移150μL至96孔黑底板
i)培养板在室温放置25分钟以稳定发光信号。
j)2104 EnVision读板器上检测发光信号。
7)数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(1–(RLU化合物–RLU空白对照)/(RLU溶媒对照–RLU空白对照))*100％。在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最大抑制率及IC 50。
数据分析与结果如下表:
化合物编号 IC 50(nM) 最大抑制率(％)
1 28 64％
2 40 71％
4 174 100％
9 1 70％
11 862 /
13 2130 /
15 744 /
18 425 /
19 24 75％
20 850 /
22 6 79％
23 162 /
25 585 100％
27 715 100％
38 241 /
39 46.5 100％
42 260 100％
43 150 75％
44 486.7 99％
48 4.5 100％
50 171.9 76％
55 107.2 70％
56 51.7 100％
57 23.3 73％
68 164 100％
69 15.8 94％
70 9.5 97％
71 10.6 100％
72 8.8 97％
73 6.8 100％
从表中数据可以看出大部分本发明化合物对Gp2d(KRASG12D突变)癌细胞增殖具有强效的抑制作用。部分化合物的最大增殖抑制作用可以达到100％，超过了实施例9中的参照化合物9。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原 则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体:
    Figure PCTCN2022123926-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100002
    任意代表着单键或双键；
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    D选自
    Figure PCTCN2022123926-appb-100003
    X、X 0、X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自-C(R 0)-、-C-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R 01R 02) 2N-、-NR 0C(R 0) 2-或-N-；
    Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-12元饱和、不饱和或芳香单环或双环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状 结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(I’)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100004
    其中，
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(IA)结构:
    Figure PCTCN2022123926-appb-100005
    其中，
    B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢 可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(IB)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100006
    其中，
    B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的 碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(IC)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100007
    其中，
    B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L 1和L 2任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤 代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其具有式(ID)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100008
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100009
    任意代表着单键或双键；
    B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其中，
    B为5-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1和X 2优先选择N。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(II)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100010
    其中，
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
    Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIA)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100011
    其中，
    X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIB)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100012
    其中
    X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n、p和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIC)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100013
    其中，
    X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
    Figure PCTCN2022123926-appb-100014
    代表单键或双键；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IID)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100015
    其中，
    X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
    Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    L 1和L 2任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4、R 5和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIE)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100016
    其中，
    X 3和X 4独立地选自C(R 0)或N；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIF)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100017
    其中，
    X和X 1独立地选自C(R 0)或N；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 8任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIIA)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100018
    其中，
    B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIIB)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100019
    其中，
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷 氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIIC)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100020
    其中，
    X 3独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、 甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b两者中必须有一个选自二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基或氘代甲基，另一个任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IIID)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100021
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100022
    任意代表着单键或双键；
    X 3独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、 杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IV)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100023
    其中，
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 0、X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自-C(R 0)-、-C(R 01R 02) 2N-、-NC(R 0) 2-或-N-；
    Figure PCTCN2022123926-appb-100024
    表示单键或双键；
    Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-12元饱和、不饱和或芳香单环或双环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVA)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100025
    其中，
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVB)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100026
    其中，
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0和R 01各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVC)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100027
    其中，
    X、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVD)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100028
    其中，
    A为3-10个碳原子的单环或双环环状结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，或0至多个不饱和键，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 8任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVE)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100029
    其中，
    A为3-10个碳原子的单环或双环环状结构，且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，或0至多个不饱和键，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上 的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1a和R 1b任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 8任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(IVF)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100030
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100031
    任意代表着单键或双键；
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地选自C(R 6R 7)、N(R 5)、C＝O、C(R 0)或N；且任意两相邻的Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5与其上相连的基团一起形成3-6元环状结构，所述的环状结构任意含有1-多个杂原子，所述的杂原子优先选择N、O或S；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂 环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(V)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100032
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100033
    任意代表着单键或双键；
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X、X 0、X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自-C(R 0)-、-C-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R 01R 02) 2N-、-NR 0C(R 0) 2-或-N-；
    Y和Y 1各自独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0、R 01和R 02各自任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-12元饱和、不饱和或芳香单环或双环结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、 杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VA)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100034
    其中，
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0和R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6 烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VB)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100035
    其中，
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1独立地选自不存在、单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0和R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氰基、卤代烷基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VC)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100036
    其中，
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VD)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100037
    Figure PCTCN2022123926-appb-100038
    其中，
    X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自单键、炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)-、-N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且L上的氢最佳地可任意被0至多个取代基取代，所述的取代基独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VE)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100039
    其中，
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂 环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VF)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100040
    其中，
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y和Y 1各自独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VG)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100041
    其中，
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自炔键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    R 0任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；
    R 1任意独立地选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基、二甲膦酰基、甲磺酰基、乙磺酰基等；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    R 3任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 4和R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    R 9任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VI)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100042
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100043
    任意独立地代表着单键或双键；
    A和B为3-20元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、三环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
    Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1- 6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIA)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100044
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100045
    任意独立地代表着单键或双键；
    X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIB)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100046
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100047
    任意独立地代表着单键或双键；
    X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状 结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m、n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIC)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100048
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100049
    任意独立地代表着单键或双键；
    X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、 氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m独立地为2、3、4或5；
    n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VID)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100050
    其中，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100051
    任意独立地代表着单键或双键；
    X 3和X 4独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)、NR 0、C(R 0)或N；
    Z独立地选自C(R 0)或N；
    Y选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-、-S(＝O)C(R 0) 2-、-S(＝O) 2C(R 0) 2-或-NR 0-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂 环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    每一个R 6和R 7可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m独立地为2、3、4或5；
    n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIE)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100052
    其中，
    X 4选自C(R 0)或N；
    Z选自C(R 0)或N；
    Y独立地选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    L各自独立地选自–O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    每一个R 6和R 7可以相同或不同，且任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    当且仅当Y 1为-C(R 6R 7)-，且R 6和R 7为H时，Y为S；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m独立地为2、3、4或5；
    n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    优选地，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素取代物或其异构体，其具有式(VIF)结构：
    Figure PCTCN2022123926-appb-100053
    其中，
    X 3任意独立地选自O、S、C(R 0)＝C(R 0)、C(R 0)＝N、N＝C(R 0)或NR 0；且优选O、S或NR 0；
    X 4选自C(R 0)或N；
    Z选自C(R 0)或N；
    Y任意独立地选自不存在、单键、–O-、-S-、-N(R 5)-、-C(R 6R 7)O-、-OC(R 6R 7)-或-C(R 6R 7)-；且优选O或S；
    L任意独立地为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-C(R 0) 2OC(R 0) 2-、-C(R 0) 2SC(R 0) 2-、-C(R 0) 2N(R 0)C(R 0) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2C(R 0) 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；且优选-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-OC(R 0) 2-、-SC(R 0) 2-或-NR 0-；
    每一个R 0可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、羟基、氰基、硝基；其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 1可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基；且所述的羟基、氨基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、环烷氧基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自H、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；或者任意两相邻的R 1也可以与他们在苯环上相连的碳一起形成4-8元饱和或不饱和、芳香环状结构，所述的环状结构可以含有0-至多个杂原子，所述杂原子选自O、S或N；
    每一个R 3可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基；且所述的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂环烷基、氨基、烯基、氰基、氰基烷基、硝基、酰基、磺酰基、膦酰基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基；
    R 5任意选自H、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、杂环基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基、C1-6烷基酰基、卤代C1-6烷基酰基、磺酰基、膦酰基；
    R 6和R 7任意选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-6烷胺基、烯基、炔基、硝基、氰基、氰基烷基；或者R 7和R 6与其直接相连的碳一起构成3-10元环状结构，所述的环状结构可任意为含有0至多个不饱和键的单环、双环、桥环或螺环；且所述的环状结构可任意含有0至多个杂原子，所述的杂原子任意选自O、S或N；
    每一个R 9可以相同或不同，且任意独立地选自H、氘、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、杂环基、氨基、烯基、氰基、硝基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基；且所述的C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷氧基、酰氧基、烷基酰氧基、酰胺基、烷基酰胺基、磺酰胺基上的氢可任选进一步被1至多个取代基取代，所述的取代基任意选自氢、氘、氚、卤素、羟基、氨基、硝基、C1-6烷基、烯基、炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环烷氧基、环烷氧基、C1-6烷酰基烷基；
    所述卤素为F、Cl、Br和碘及其各自同位素；
    m独立地为2、3、4或5；
    n和t各自独立地为0、1、2、3、4或5。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其特征在于，A选自3-10元杂环基；所述杂环基可以是饱和的或者含有双键的桥环或螺环基团；所述杂环基选自含有一个、两个、三个或更多个杂原子的含杂环基；所述的杂原子任意选自O、S或N；
    优选地，A选自
    Figure PCTCN2022123926-appb-100054
    Figure PCTCN2022123926-appb-100055
    优选地，B选自3-10元杂环基；所述杂环基可以是饱和的桥环或螺环基团；所述杂环基选自5-8元含N杂环基；
    优选地，B选自
    Figure PCTCN2022123926-appb-100056
    优选地，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100057
    选自
    Figure PCTCN2022123926-appb-100058
    优选地，X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自C(R 0)或N；R 0选自H、卤素、C1-6烷基；例如选自H、F、甲基；
    优选地，Y选自O、S、-CH(CH 3)O-、-O CH(CH 3)-、-CH 2O-；
    优选地，Y 1为单键；
    优选地，
    Figure PCTCN2022123926-appb-100059
    选自
    Figure PCTCN2022123926-appb-100060
    Figure PCTCN2022123926-appb-100061
    优选地，R 1选自OH、NH 2、F、Cl、乙基、乙炔基、环丙基；或者两个相邻的R 1与他们在苯环上相连的碳形成环，与苯环共同形成萘环；
    优选地，R 3、R 4、R 6或R 7彼此独立地选自H或甲基；
    优选地，R 9选自H、F或
    Figure PCTCN2022123926-appb-100062
  8. 根据权利要求1～7任一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体，其为选择实施例的化合物或其对应异构体及其各种盐：
    化合物1至化合物73；
    化合物A1至化合物A128；
    化合物B1至化合物B47；
    化合物C1至化合物C32；
    化合物D1至化合物D58；
    以及化合物E1至化合物E68。
  9. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映异构体和同位素取代物中的至少一种。
  10. 权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防、诊断或治疗RAS突变，尤其是K-RASG12D突变引起的相关疾病或与K-RASG12D突变相关信号通路导致的疾病的药物中的用途；
    优选地，权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防、诊断或治疗RAS突变，尤其是K-RASG12D突变引起的相关疾病或与K-RASG12D突变相关信号通路导致的疾病的药物中的应用；
    优选地，权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体在制备用于预防、诊断或治疗RAS突变或与K-RAS突变相关信号通路如ROS1、BRAF、c-MET、EGFR/HER2、KRAS/MEK、PIK3CA、FDFR、DDR2和/或VEGFR、PI3K、CDKs、PARP等抑制剂、或与细胞毒素、免疫靶点调节剂PD-1/PD-L1等组合治疗药物中的应用；所述的组合治疗药物至少包含一种或多种本发明化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物及其同位素或异构体。
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