TWI676622B - 作為rho激酶抑制劑的異喹啉磺醯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一類作為RHO激酶抑制劑的異喹啉磺醯衍生物及其藥物組合物，並涉及其製藥用途。具體地，本發明涉及式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
Description
本發明涉及一類作為RHO激酶抑制劑的異喹啉磺醯衍生物及其藥物組合物，並涉及其製藥用途。具體地，本發明涉及式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
法舒地爾是一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，為RHO激酶抑制物，通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微循環，不產生和加重腦的盜血，同時可拮抗炎性因數，保護神經抗凋亡，促進神經再生。本結果表明鹽酸法舒地爾對促進神經功能的恢復，減輕臨床症狀，減少病殘率有一定療效。因此對於在基層由於受經濟條件的制約以及對疾病認識程度，超早期溶栓治療不能實現，但為減少疾病的進一步進展，在治療時間窗內重建局部血循環顯得至關重要，而鹽酸法舒地爾具有對缺血性腦血管病的顯著神經保護和治療作用，值得在臨床尤其是基層的使用，減少致殘率，提高生活品質。
WO2004106325公開了一類化合物，屬於法舒地爾的前藥，其結構通式如式(B-I)所示：
儘管現有技術中存在上述化合物可作為RHO激酶抑制劑，但是它們在活性、溶解性、藥代動力學、成藥性的等方面有待改進。
本發明的目的在於提供式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其特徵是，R1、X分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氨基、N,N-二(C1-3烷基)氨基，所述C1-3烷基選擇性地被R01所取代，R01選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，R01的數目為1、2或3；
R2選自
W、W’分別獨立地選自N(Rw1)、C(Rw2)(Rw3)或單鍵；L、Z分別獨立地選自單鍵或C(Rz1)(Rz2)；P、P’分別選自(CH2)q1；Q、Q’分別選自(CH2)q2；q1、q2分別獨立地選自0、1、2、3或4；當q1、q2選自0時，(CH2)q1、(CH2)q2表示單鍵；P、W、Q三者中至多兩個同時為單鍵；P’、W’、Q’三者中至多兩個同時為單鍵；R3a、R3b、R3、Rw1、Rw2、Rw3、Rz1、Rz2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氨基、N,N-(二C1-3烷基)氨基，所述C1-3烷基選擇性地被R01所取代。
本發明的一個方案中，R3a、R3b、R3、Rw1、Rw2、Rw3選自鹵代、羥代和/或胺代甲基、乙基或丙基；R01選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，R01的數目為1、2或3。
本發明的一個方案中，所述R1選自H、F、Cl、Br、I、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基；X選自H或OH。
本發明的一個方案中，所述結構單元
選自：
本發明的一個方案中，所述R2選自
，其中A、B
中一個為單鍵，另一個為亞甲基；R4選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氨基、N,N二(C1-3烷基)氨基，所述C1-3烷基選擇性地被R01所取代，R01選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，R01的數目為1、2或3；較佳地，R4選自NH2、乙氨基；
本發明的一個方案中，R2選自
本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，所述
R2選自
，其中，D、E中一個為單鍵，另一個為亞甲
基；G選自(CH2)g；T選自(CH2)t；g、t分別獨立地選自0、1、2、3或4；
本發明的一個方案中，g為1、2、3或4，t為0或1；本發明的一個方案中，R3b選自NH2；本發明的一個方案中，R2選自
本發明的一個方案中，上述R2選自
，其中，Y選自
(CH2)y；M選自(CH2)m；y選自0、1、2或3；m選自0或1；
本發明的一個方案中，R2選自
本發明的一個方案中，上述R2選自
本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽選自：
本發明的另一個目的在於提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
本發明的另一個目的在於提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備治療血管收縮引起的相關各種病症的藥物中的應用，其中所述相關的各種病症包括腦栓塞、腦缺血、腦損傷、椎底動脈供血不足、蛛網膜下腔出血所引起的腦血管痙攣、心絞痛、青光眼、高血壓、纖維化。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成
鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
較佳地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸加成鹽或與鹼加成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、
泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，較佳的為醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。
外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、雙非外消旋(ambiscalemic)及非外消旋(scalemic)或者純的對映體化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的掌性合成或掌性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有掌性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用掌性固定相，並選擇性地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考
Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“選擇性地被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以選擇性地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
烴基和雜烴基原子團(包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團)的取代基一般被稱為“烴基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R'、R”、R”'、R''''和R'''''各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R'、R”、R”'、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-、6-或7-員環。例如，-NR'R“意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語“烷基”意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素，-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R'''、R''''和R'''''獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R'''、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1~4的整數。選擇性地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0~3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R'''分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和
多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。
3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及選擇性被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的員數，例如，“5~7員環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環選擇性地包含1~3個雜原子。因此，“5~7員環”包括例如苯基、吡啶基和呱啶基；另一方面，術語“5~7員雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可選擇性地被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子選擇性地被季銨化。一個較佳的方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個較佳的方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7員單環或雙環或7、8、9或10員雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可選擇性地被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。較佳的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯基、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃
基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯並呋喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、異噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯並黃嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並噁唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C10表示1至10個碳)。“烴基”包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12員的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語“烴基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、環己基、(環
己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烴基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子選擇性地被氧化，氮雜原子選擇性地被季銨化。雜原子B、O、N和S可以位於雜烴基的任何內部位置(包括該烴基附著于分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著于分子其餘部分的位置。環烴基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-
環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，它可以是單環或多環(較佳地為1至3個環)，它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。
在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子選擇性地被氧化，氮原子選擇性地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。
芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟
甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。
代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
反應一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。質子核磁共振資料記錄在Bruker Avance III 400(400MHz)分光儀上，化學位移以四甲基矽烷低場處的δ(ppm)表示。質譜是在安捷倫1200系列加6110(&1956A)上測定。LC/MS或Shimadzu MS包含一個DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020檢測器。質譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源(ESI)。
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
與現有技術相比，本發明化合物高效、低毒，在活性、半衰期、溶解度和藥代動力學等方面均取得了顯著甚至預料不到的進步，更適合於製藥。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方
式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1
5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
將異喹啉1a(47.5mL,405mmol)緩慢加入到22mL濃硫酸中，充分攪拌成小塊，然後加入到200mL 20%的發煙硫酸中，室溫放置兩天。然後倒入700g冰水中並靜置過夜，得到的懸濁液過濾，濾餅用水洗滌兩遍(100mL x 2)，乾燥，得到異喹啉-5-磺酸1b(50g，產率：60%)，直接用於下一步反應
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.66(s,1H),8.94-8.92(m,1H),8.62-8.60(m,2H),8.58-8.56(m,1H),8.50-8.48(m,1H),7.99-7.95(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 210，實測值210。
第二步
室溫下將異喹啉-5-磺酸1b(4.0g,0.019mol)加入到25mL的氯化亞碸中，然後加入0.1mL的N,N-二甲基甲醯胺。反應加熱回流兩小時後，減壓蒸掉多餘的氯化亞碸，蒸發殘渣用冷的二氯甲烷洗滌(10mL x 2)。乾燥得到目標產物異喹啉-5-磺醯氯1c(3.9g，黃色固體，產率：100%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 227實測值227。
第三步
將異喹啉-5-磺醯氯1c(150mg,0.330mmol)溶解於2mL二氯甲烷中，在氮氣保護下0℃先後加入順式-六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1d(80mg,0.38mmol，市售商品)和N,N-二異丙基乙基胺(0.25mL,1.14mmol)。所得反應液室在溫攪拌16小時直到反應結束。用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)稀釋，二氯甲烷萃取(10mL x 2)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得目標化合物4-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1e(100mg，無色油狀物，產率：65%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 404，實測值404。
第四步
將4-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1e(100mg,0.250mmol)溶解於5mL的乙酸乙酯中，於0℃滴加10mL乙酸乙酯的飽和氯化氫溶液，反應液於室溫反應0.5小時。把得到的懸濁液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(10mL x2)，乾燥得目標化合物5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)異喹啉1(60mg，白色固體，產率：79%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.82(s,1H),9.10(d,J=6.8Hz,1H),8.84(d,J=7.6Hz,1H),8.77(d,J=7.6Hz,1H),8.68(d,J=6.8Hz,1H),8.15(t,J=7.6Hz,1H),4.55-4.40(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.39-3.30(m,2H),2.35-2.00(m,4H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例2
5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
將1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮2a(74.8g,0.400mol)、2-氯乙胺(58g,0.5mol)和三乙胺(40g,0.40mmol)溶解在400mL的1,4-二氧六環中，加熱回流16小時。反應結束後冷卻到室溫，然後減壓濃縮，粗產物用色譜矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到1-苄基-3-((2-氯乙基)氨基)吡咯烷-2,5-二酮2b(102g，產率：96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.25(m,5H),4.66(s,2H),3.82-3.77(m,1H),3.67-3.63(m,2H),3.01-2.94(m,3H),2.55-2.50(m,1H),2.21-2.15(m,1H)。
第二步
氮氣保護下，0℃將氫化鈉(7.74g,358mmol)溶解於700mL N,N-二甲基甲醯胺中，於30℃的條件下加入1-苄基-3-((2-氯乙基)氨基)吡咯烷-2,5-二酮2b(40g,0.14mol)的50mL N,N-二甲基甲醯胺中。反應液室溫攪拌1小時，反應完全後倒入水中(1L)，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾
燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱純化(0-100%甲醇/乙酸乙酯)得到5-苄基四氫吡咯並[3,4-b]吡咯-4,6(2H,5H)-二酮2c(20g，無色油狀液體，產率：59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37-7.28(m,5H),4.65(s,2H),4.13-4.11(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.07-3.05(m,1H),2.57-2.56(m,1H),2.15-2.05(m,3H)。
第三步
在氮氣保護下，0℃將四氫鋁鋰(7.19g,0.18mol)分批加入250mL的四氫呋喃中，0℃下滴加5-苄基四氫吡咯並[3,4-b]吡咯-4,6(2H，5H)-二酮2c(20g,0.086mol)的250mL四氫呋喃溶液。滴加結束後，反應體系逐漸升溫至回流3小時。反應體系冷卻至0℃，然後依次向反應液裡逐滴滴加7.2mL水，7.2mL 15%氫氧化鈉，21.6mL水。反應液繼續攪拌0.5小時，過濾，濃縮得到5-苄基八氫吡咯並[3,4-b]吡咯2d(16g，無色油狀液體，產率：92%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 203，實測值203。
第四步
將5-苄基八氫吡咯並[3,4-b]吡咯2d(15g,0.074mol)溶於300mL的二氯甲烷中，依次加入N,N-二異丙基乙基胺(19g,148mmol)和二碳酸二叔丁酯(17.8g,0.081mol)。反應於室溫條件下攪拌4小時，待反應結束後直接濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到5-苄基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2e(18g，無色油狀物，產率：81%)。MS-ESI計算值[M+H]+ 310，實測值310。
第五步
將5-苄基六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2e(12g,39.7mmol)溶解於1L的四氫呋喃中，氬氣保護下加入乾氫氧化鈀碳(1.8g,10%)。在
3MPa氫氣氛中和70℃條件下攪拌16小時。反應完全後冷卻至室溫，反應體系矽藻土過濾除去固體催化劑，濾液濃縮得到順式-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2f(8g，淡黃色液體，產率：95%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.21-4.17(m,1H),3.51-3.36(m,2H),3.05-2.90(m,3H),2.89-2.77(m,2H),2.06-2.02(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.48(s,9H)。
第六步
順式-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2f(212mg,1.00mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(250mg,1.10mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到5-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2g，直接用於下一步反應。
第七步
5-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2g(50.0mg,0.130mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉2(19mg，白色固體，產率：50%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.39(s,1H),8.68-8.61(m,2H),8.48-8.38(m,2H),7.88-7.84(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.25-3.12(m,4H),2.82-2.77(m,3H),1.91-1.86(m,1H),1.60-1.56(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例3
5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
順式-八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3a(100mg,0.44mmol，市售商品)和異喹啉-5-磺醯氯1c(114mg,0.500mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法順利得到6-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3b，直接用於下一步反應。
第二步
6-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3b(80.0mg,0.190mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉3(40mg，白色固體，產率：65%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.35(s,1H),8.67-8.57(m,2H),8.47(d,J=7.2Hz,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=8.0Hz,1H),3.47-3.38(m,3H),3.34-3.26(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.65-1.30(m,4H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例4
5-(3,6-二氮二環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)異喹啉
第一步
3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4a(66mg,0.33mmol，市售商品)和異喹啉-5-磺醯氯1c(107mg,0.400mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4b(110mg，黃色油狀液體，產率：85%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 390，實測值390。
第二步
3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4b(30mg,0.77mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-磺醯基)異喹啉4(15mg，黃色固體，產率：67%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.74(s,1H),9.17(d,J=7.2Hz,1H),8.78(d,J=7.2Hz,1H),8.7(d,J=8.4Hz,1H),8.6(d,J=8.4Hz,1H),8.09(t,J=7.2Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.75-3.69(m,3H),3.29-3.24(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.80-2.78(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+290，實測值290。
實施例5
6-(異喹啉-5-基磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘
第一步
將N-叔丁基氧酯-4-呱啶酮5a(10g,0.050mol)溶於250mL甲苯中，加入1-甲基苄胺5b(6.05g,50.0mmol)。反應體系使用分水蒸餾頭110℃下回流反應3小時，冷卻至室溫，然後減壓濃縮得到4-((1-苯乙基)亞氨基)呱啶-1-羧酸叔丁酯5c(15.1g，黃色油狀液體，100%)，產物不需純化直接進行下一步反應。
第二步
在氮氣氛圍下，-10℃下向二異丙胺(7.4g,0.075mol)的100mL四氫呋喃溶液中緩慢滴加正丁基鋰(34.4mL,0.086mol,2M)的正己烷溶液。在此溫度下攪拌反應20分鐘，冷卻至-30℃然後向該反應液中緩慢滴加4-((1-苯乙基)亞氨基)呱啶-1-羧酸叔丁酯5c(15.1g,0.05mol)的100mL四氫呋喃溶液，滴加完畢後在此溫度下繼續反應30分鐘，然後降溫至-65℃，向該反應液中緩慢滴加1-溴-3-氯丙烷的四氫呋喃溶液(9.45g,50mL THF中60.0mmol)。滴加結束後反應體系逐步升溫至室溫反應2小時，然後回流反應4小時。反應體系冷卻到室溫，減壓濃縮，加水(100mL)，然後用甲基叔丁基醚萃取(200mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水洗滌(100mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到1-(1-苯乙基)-1,2,3,4,7,8-六氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯5d(17g，黃色油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+343，實測值343。
第三步
將1-(1-苯乙基)-1,2,3,4,7,8-六氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯5d(7g,0.02mol)溶於600mL四氫呋喃中，加入10%鈀碳(700mg，10%)，在3MPa氫氣壓力下於40℃攪拌反應14小時。反應結束後，矽藻土過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，粗產品用色譜矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到1-(1-苯乙基)八氫-1,6-萘啶-6(2H)-羧酸叔丁酯5e(2.26g，黃色油狀物，產率：33%)。
MS-ESI計算值[M+H]+345，實測值345。
第四步
將1-(1-苯乙基)八氫-1,6-萘啶-6(2H)-羧酸叔丁酯5e(500mg,1.45mmol)溶於5mL乙酸乙酯，加入30mL乙酸乙酯的飽和氯化氫溶液於室溫下攪拌1.5小時。待反應結束後減壓濃縮得到1-(1-苯乙基)十氫-1,6-二氮雜萘5f(296mg,白色固體，產率：84%)。
MS-ESI計算值[M+H]+245，實測值245。
第五步
將1-(1-苯乙基)十氫-1,6-二氮雜萘5f(296mg,1.21mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(550mg,2.42mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到6-(異喹啉-5-磺醯基)-1-(1-苯乙基)十氫-1,6-二氮雜萘5g(96mg，黃色固體，產率：18%)。
MS-ESI計算值[M+H]+436，實測值436。
第六步
將6-(異喹啉-5-基磺醯基)-1-(1-苯乙基)十氫-1,6-二氮雜萘5g(30mg,0.069mmol)溶於1mL三氟乙酸，于100℃微波反應1小時。待反應結束後減壓濃縮，用製備高壓液相色譜純化得目標化合物6-(異喹啉-5-基磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘5(7mg，白色固體，產率：31%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.41(s,1H),8.66-8.62(m,1H),8.59-8.54(m,1H),8.50-8.43(m,2H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),4.06-3.50(m,4H),3.14-3.00(m,3H),2.24-2.10(m,1H),1.99-1.63(m,6H)。
MS-ESI計算值[M+H]+332，實測值332。
實施例6
5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)異喹
第一步
將1H-吡咯並[3,2-b]吡啶6a(2.00g,16.9mmol)溶於30mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(2.06g,16.9mmol)、三乙胺(2.05g,20.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.42g,20.3mmol)，室溫攪拌過夜。待反應結束後將反應液減壓濃縮，用色譜矽膠柱以洗脫劑體系(20%乙酸乙酯/石油醚/)純化得1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯6b(3.5g，白色固體，產率：95%)。
MS-ESI計算值[M+H]+219，實測值219。
第二步
將1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯6b(1.00g,4.59mmol)溶於30mL乙酸中，加入二氧化鉑(104mg,0.460mmol)，在4MPa氫氣壓力下於50℃攪拌反應24小時。反應結束後冷卻至室溫然後過濾，濾液減壓濃縮，得到八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯6c(1.00g，無色油狀液體，96%)，不需純化直接進行下一部反應。
MS-ESI計算值[M+H]+227，實測值227。
第三步
氮氣保護下將八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯6c(1.00g,4.42mmol)溶於30mL二氯甲烷中，0℃時加入N,N-二異丙基乙胺(2.4mL,13.3mmol)和氯羧酸苄酯(1.13g,6.63mmol)，室溫攪拌過夜。待反應結束後，減壓濃縮，加水(20mL)，然後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，，粗產物用色譜矽膠柱純化(10%乙酸乙酯/石油醚)得到六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1,4(2H)-二羧酸4-苄酯-1-叔丁酯6d(1.35g，黃色油狀液體，產率：85%)。
MS-ESI計算值[M+H]+361，實測值361。
第四步
六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1,4(2H)-二羧酸4-苄酯-1-叔丁酯6d(1.35g,3.75mmol)溶於5mL乙酸乙酯，加入40mL乙酸乙酯的飽和氯化氫溶液於室溫下攪拌45分鐘。待反應結束後，減壓濃縮得到六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸苄酯6e(1.0g，白色固體，產率：90%)。
MS-ESI計算值[M+H]+261，實測值261。
第五步
將六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸苄酯6e(132mg,0.51mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(141,0.62mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法
得到1-(異喹啉-5-磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡-4(2H)-羧酸苄酯6f(185mg，黃色油狀物，產率：81%)。
MS-ESI計算值[M+H]+452，實測值452。
第六步
將1-(異喹啉-5-磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡-4(2H)-羧酸苄酯6f(150mg,0.332mmol)按照實施例1化合物5的合成方法得到5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)異喹啉6(64mg，白色固體，產率：61%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.42(s,1H),8.69-8.64(m,2H),8.50-8.40(m,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),3.83-3.79(m,1H),3.72-3.54(m,3H),3.16-3.10(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.64-1.59(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+318，實測值318。
實施例7
5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7a(105mg,0.49mmol，市售商品)和異喹啉-5-磺醯氯1c(136mg,0.600mmol)按照實施例1化合
物1e的合成方法得到5-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7b，直接用於下一步反應。
第二步
5-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7b(34mg,0.082mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)異喹啉7(15mg，白色固體，產率：60%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.40(s,1H),8.70-8.62(m,2H),8.48-8.44(m,2H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),3.28-3.14(m,4H),3.13-3.01(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.64-2.52(m,2H)。
實施例8
5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
將3,4-二羧酸吡啶8a(30.0g,180mmol)溶解在250mL醋酸酐中然後加熱回流3-4個小時直至反應液變澄清，然後冷卻至室溫，減壓蒸去剩餘的醋酸酐得到粗產品3,4-二羧酸酐吡啶8b直接用於下一步反應。
第二步
在0℃下將苄胺(28.9g,270mmol)逐滴滴加到固體3,4-二羧酸酐吡啶8b(第一步粗產物)中，然後自然升至室溫並靜置1小時。所得粘稠液體4-苄胺基甲醯基煙鹼酸8c直接用於下一步反應。
第三步
將上一步粗產品4-苄胺基甲醯基煙鹼酸8c小心地溶解於150mL的醋酸酐中，所得溶液加熱至110℃反應4小時直到原料消失。冷卻至室溫後減壓蒸去剩下的醋酸酐，將殘餘物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產品矽膠柱分離(30%-50%乙酸乙酯/石油醚)得到白色固體2-苄基-1H-吡咯[3,4-並]吡啶-1,3(2H)-二酮8d(29.5g，3步69%的總產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：89.17(s,1H),9.07(d,J=4Hz,1H),7.76(d,J=4Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.36(m,3H),4.88(s,2H)。
第四步
將2-苄基-1H-吡咯[3,4-並]吡啶-1,3(2H)-二酮8d(9.60g,40.3mmol)和濕鈀碳(2.0g,20%)加入300mL甲醇中，將此反應液置於3MPa的氫氣體系中並加熱至60℃反應過夜。當反應結束後將反應液冷卻至室溫，矽藻土濾除鈀碳，所得濾液濃縮得到淡黃色液體2-苄基-1H-吡咯並[3,4-c]六氫吡啶-1,3(2H)-二酮8e直接用於下一步反應。
第五步
在氮氣保護和0℃下將氫化鋰鋁(3.06g,80.6mmol)分批加入到攪拌著的2-苄基-1H-吡咯並[3,4-c]六氫吡啶-1,3(2H)-二酮8e(9.84g,40.3mmol)的120mL四氫呋喃溶液中。加入完畢後將反應液加熱回流2小時直到原料消失，冷卻至室溫，然後冰水浴冷卻至0℃，順序逐滴滴加水(3mL)，NaOH溶液(3mL,15
%水溶液)，水(9mL)淬滅反應，混合物升溫至室溫攪拌30min，然後過濾，濾液濃縮得到淡黃綠色2-苄基8氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶8f直接用於下一步反應。
第六步
在氮氣保護和0℃下，將二碳酸二叔丁酯溶液(13.06g,60.45mmol溶於15mL二氯甲烷)逐滴滴加到攪拌著的2-苄基8氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶8f(8.70g,40.3mmol)和二異丙基乙基胺(11.4mL,80.6mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。滴加完畢後移去冰水浴讓反應液自然升至室溫並持續攪拌2小時直到原料消失。向反應體系中加水(100mL)，二氯甲烷萃取(2×50mL)，合併有機相然後依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗產品後經矽膠柱分離(2%甲醇/二氯甲烷)得到淡黃色液體2-苄基六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8g。
MS-ESI 計算值[M+H]+317，實測值317。
第七步
將2-苄基六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8g(1.5g,4.7mmol)和300mg乾氫氧化鈀(10%)的120mL的四氫呋喃溶液置於3MPa的氫氣氛中並加熱到60℃反應24小時。冷卻至室溫，濾除氫氧化鈀，濾液濃縮，經矽膠柱分離(50%-100%甲醇/二氯甲烷)得到六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8h(0.5g，產率：50%)。
MS-ESI計算值[M+H]+227，實測值227。
第八步
六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8h(90mg,0.40mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(116mg,0.510mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到2-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8i，直接用於下一步。
第九步
2-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8i(36mg,0.85mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)異喹啉8(17mg，淡黃色固體，產率：63%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.42(s,1H),8.69-8.59(m,2H),8.53-8.35(m,3H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),3.53-3.46(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.19-2.95(m,3H),2.62-2.44(m,2H),1.92-1.86(m,1H),1.74-1.63(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+318，實測值318。
實施例9
第一步
將1H-吡咯並[2,3-c]吡啶9a(1.00g,8.47mmol)溶於20mL二氯甲烷中，0℃時加入2mL三乙胺和二碳酸二叔丁酯溶液(2.00g,9.17mmol，溶於10mL二氯甲烷)，反應體系升至室溫攪拌16小時。待反應結束後，減壓濃縮得到1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯9b，直接用於下一步反應。
第二步
將1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯9b(1.2g,5.5mmol)溶於15mL醋酸中，加入二氧化鉑(0.3g,1.3mmol)，所得混合物在4MPa氫氣壓力下室
溫攪拌12小時。反應結束後過濾除去二氧化鉑，濾液減壓濃縮，粗產物由色譜矽膠柱純化(0-100%甲醇/二氯甲烷)得到八氫-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯9c(600mg，產率：50%)。
MS-ESI計算值[M+H]+227，實測值227。
第三步
將八氫-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯9c(100mg,0.44mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(120mg,0.51mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到6-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯9d粗品，不需純化直接用於下一步。
MS-ESI計算值[M+H]+418，實測值418。
第四步
將6-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯9d(100mg,0.24mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉9(60mg，產率：79%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.63(s,1H),8.90(d,J=6.0Hz,1H),8.69(d,J=6.0Hz,1H),8.65-8.55(m,2H),8.01(t,J=7.8Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),3.84-3.76(m,1H)，3.70-3.65(m,1H),3.51-3.36(m,2H)，3.15-2.98(m,1H)，2.65-2.60(m,1H)，2.31(brs,1H),2.23-2.05(m,1H)，1.96-1.75(m,2H)，1.65-1.55(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+318，實測值318。
實施例10
5-(異喹啉-5-磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
第一步
將5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基氨基羧酸叔丁酯10a(50mg,0.25mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(75mg,0.32mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到(5-(異喹啉-5-基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)氨基羧酸叔丁酯10b(95mg，黃色油狀液體，產率：95%)。
MS-ESI計算值[M+H]+404，實測值404。
第二步
將(5-(異喹啉-5-基磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)氨基羧酸叔丁酯10b(30mg,0.074mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-(異喹啉-5-磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺10(10mg，黃色固體，產率：44%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.40(s,1H),8.60-8.58(m,2H),8.55-8.45(m,2H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),3.79-3.69(m,3H),3.43-3.41(m,1H),3.15-3.10(m,1H),0.96-0.89(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.68-0.61(m,1H),0.48-0.42(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+304，實測值304。
實施例11
N-乙基-5-(異喹啉-5-磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
第一步
將(5-(異喹啉-5-磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)氨基羧酸叔丁酯10b(65mg,0.16mmol，實施例10)溶於4mL無水N,N-二甲基甲醯胺中，在0℃氮氣保護下加入氫化鈉(4.6mg,0.19mmol)，反應液在0℃攪拌10分鐘後加入碘乙烷(30mg,0.19mmol)，然後升至室溫並攪拌1小時。待反應結束後加入20mL飽和氯化鈉水溶液後用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產物用矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到(5-(異喹啉-5-磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)氨基羧酸叔丁酯11a(15mg，黃色油狀液體，產率：22%)。
MS-ESI計算值[M+H]+432，實測值432。
第二步
將(5-(異喹啉-5-磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基)氨基羧酸叔丁酯11a(15mg,0.035mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到N-乙基-5-(異喹啉-5-磺醯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺11(10mg，黃色固體，產率：87%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.50(s,1H),8.73(d,J=6.4Hz,1H),8.58-8.48(m,3H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.35-3.30
(m,1H),3.10-3.29(m,3H)1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.03-0.94(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.62-0.51(m,1H),0.41-0.32(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+332，實測值332。
實施例12
7-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因12；2-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因12’ 
第一步
將環己烯酮12a(5.00g,52.1mmol)溶於50mL二氯甲烷中，加入N-甲氧基甲基-N-(三甲基矽烷)苄基胺12b(7.74g,34.7mmol)和0.5mL三氟乙酸，在氮氣保護下反應液於室溫攪拌12小時。待反應結束後，反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷(20mL×2)萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮即為產物2-苄基六氫-1H-異吲哚-4(2H)-酮12c不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+230，實測值230。
第二步
將2-苄基六氫-1H-異吲哚-4(2H)-酮12c(4.00g,17.5mmol)溶於50mL氯仿中，0℃條件下加入疊氮化鈉(2.28g,35.0mmol)和甲磺酸(1.68g,17.5mmol)，在氮氣保護下反應液於室溫攪拌12小時。待反應結束後，反應體系加水(50mL)稀釋，二氯甲烷(30mL×2)萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸乾即為產物7-苄基八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-2(1H)-酮12d1和2-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-4(2H)-酮12d2的混合物，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+245，實測值245。
第三步
氮氣保護下將7-苄基八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-2(1H)-酮12d1和2-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-4(2H)-酮12d2的混合物(2.80g,11.5mmol)溶於40mL四氫呋喃中，0℃條件下加入四氫鋰鋁(872mg,22.8mmol)，反應體系於60℃條件下攪拌2小時，待反應結束後，0℃條件下加入1mL水，然後1mL 15%的氫氧化鈉水溶液和3mL水。室溫攪拌30分鐘，反應液過濾，濾液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸乾即為產物7-苄基十氫吡咯並[3,4-b]吖庚因12e1和2-苄基十氫吡咯並[3,4-c]吖庚因12e2的混合物，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
將7-苄基十氫吡咯並[3,4-b]吖庚因12e1和2-苄基十氫吡咯並[3,4-c]吖庚因12e2的混合物(2.62g,11.4mmol)溶於40mL四氫呋喃中，室溫條件下加入二碳酸二叔丁酯(3.73g,17.1mmol)和三乙胺(1.73g,17.1mmol)，氮氣保護下室溫攪拌2小時。待反應結束後，反應體系加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯(30
mL×2)萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮蒸乾即為產物7-苄基八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-1(2H)-羧酸叔丁酯12f1和2-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-5(1H)-羧酸叔丁酯12f2的混合物，直接用於下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+331，實測值331。
第五步
將7-苄基八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-1(2H)-羧酸叔丁酯12f1和2-苄基八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-5(1H)-羧酸叔丁酯12f2(1.90g,5.74mmol)溶於50mL甲醇中，加入100mg濕鈀碳，在氫氣(1atm)條件下反應液於50℃條件下攪拌2小時。待反應結束後，反應液直接過濾，濾液減壓濃縮得八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-1(2H)-羧酸叔丁酯12g1和八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-5(1H)-羧酸叔丁酯12g2的混合物，不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+241，實測值241。
第六步
八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-1(2H)-羧酸叔丁酯12g1和八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-5(1H)-羧酸叔丁酯12g2的混合物(800mg,3.33mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(910mg,4.00mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到7-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-1(2H)-羧酸叔丁酯12h1和2-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-5(1H)-羧酸叔丁酯12h2的混合物，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+432，實測值432。
第七步
7-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因-1(2H)-羧酸叔丁酯12h1和2-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,4-c]吖庚因-5(1H)-羧酸叔丁酯
12h2的混合物(1.43g,3.30mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到7-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,4-b]吖庚因12(284mg，產率：26%)和2-(異喹啉-5-基磺醯基)十氫吡咯並[3,4-c]吖庚因12’(32mg)。
12：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.28(s,1H),8.62(m,1H),8.52(m,1H),8.33(m,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.86-2.77(m,3H),2.43-2.36(m,2H),1.70-1.63(m,3H),1.37-1.32(m,3H)。
12’：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.35(s,1H),8.66(m,1H),8.53(m,1H),8.35(m,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),3.72-3.70(m,1H),3.64-3.62(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.98-2.93(m,3H),2.84(m,1H),1.99(m,1H),1.85-1.83(m,2H),1.70-1.67(m,3H),1.66-1.51(m,1H),1.16-1.14(m,1H)。
實施例13
4-(異喹啉-5-基磺醯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-7-胺
第一步
氮氣保護下將二異丙胺(41.6g,0.41mol)加入到1.5L四氫呋喃中，冷卻至-78℃。於氮氣保護條件下慢慢的滴加正丁基鋰(150mL,0.375mol)，滴加完畢繼續在此溫度下反應一小時，然後滴加丙稀腈(22.78g,0.34mol)。加完丙烯腈後反應體系相同溫度下繼續攪拌一小時，然後滴加2-溴乙酸乙酯13a(56.8g,0.34mol)。滴加完畢後反應體系在-78℃繼續反應一小時至反應完全，然後向反應液中加入飽和氯化銨水溶液(2.0L)淬滅反應，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合併有機相用水(500mL)和飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到乙基3-氰基戊-4-烯酸甲酯13b(13.5g，無色油狀物，產率：34%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.83-5.71(m,1H),5.51(m,1H),5.34(m,1H),4.20(m,2H),3.79-3.71(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.69-2.61(m,1H),1.28(m,3H)。
第二步
將乙基3-氰基戊-4-烯酸甲酯13b(6g,39.2mmol)溶解於1L無水乙醚中，於氮氣保護條件下加入鈦酸四異丙酯(11.76mL,39.2mmol)，然後於室溫條件下緩慢滴加乙基溴化鎂(21.6mL,64.8mmol,3M四氫呋喃溶液)。室溫下反應體系攪拌三小時至原料消失，然後滴加36mL水淬滅反應，得到的懸濁液過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用色譜矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到7-乙烯基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-酮13c(3.3g，白色固體，產率：63%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.09(brs,1H),5.68-5.60(m,1H),5.08-5.00(m,2H),3.0-2.96(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.40-2.36(m,1H),0.83-0.75(m,2H),0.65-0.58(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+138，實測值138。
第三步
將7-乙烯基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-酮13c(1.2g,8.75mol)溶解於29mL無水乙腈中依次加入4-N,N-二甲基吡啶(110mg,0.875mmol)、二碳酸二叔丁酯乙腈溶液(2.86g,13.1mmol,10mL乙腈)，室溫攪拌5小時。反應結束後將反應液倒入水(25mL)中淬滅，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱(0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化得到5-氧代-7-乙烯基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13d(1.2g，棕色固體，產率：55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.66-5.57(m,1H),5.13-5.06(m,2H),2.77-2.72(m,2H),2.48-2.43(m,1H),1.62-1.60(m,1H),1.51(s,9H),1.43-1.41(m,1H),0.67-0.65(m,1H),0.54-0.51(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+238，實測值238。
第四步
將5-氧代-7-乙烯基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13d(3.4g,14.3mmol)溶解於34mL甲醇和51mL水的混合溶液中，於室溫條件下加入高碘酸鈉(9.2g,43mmol)和四氧化鋨(55mg,0.22mmol)，室溫攪拌4小時。反應完全後，加水(40mL)稀釋，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到7-甲醯基-5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13e(2.6g，棕色油狀物，產率：76%)。
MS-ESI計算值[M+H]+240，實測值240。
第五步
將7-甲醯基-5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13e(2.60g,10.9mmol)溶解于87mL叔丁醇和87mL四氫呋喃的混合溶液中，於0℃條件下依次加入2-丁烯(22.7mL)，亞氯酸鈉(979mg,10.9mmol)和兩水合磷酸二氫鈉(3.39
g,21.8mmol)的63mL水溶液。反應液室溫攪拌16小時，反應完全，稀鹽酸調節酸鹼度至pH為4，然後乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到4-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸13f(2g，淡黃色固體，產率：75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.76(brs,1H),2.83-2.72(m,2H),2.56-2.55(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.41(s,9H),1.35-1.33(m,1H),0.79-0.73(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+256，實測值256。
第六步
將4-(叔丁氧基羰基)-5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸13f(2.31g,9.02mmol)溶解於30mL甲苯中，於0℃下加入N,N-二異丙基乙基胺(1.51g,11.7mmol)和疊氮磷酸二苯酯(3.23g,11.7mmol)。加熱至90℃反應半小時，冷卻至室溫並加入苄醇(1.07g,9.92mmol)。室溫攪拌16小時，反應完全後倒入水中(40mL)並用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到7-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13g(1.8g，白色固體，產率：56%)。
MS-ESI計算值[M+H]+361，實測值361。
第七步
氮氣保護下將7-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-氧代-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13g(200mg,0.56mmol)溶解於3mL的四氫呋喃中，於0℃滴加硼烷的二甲硫醚溶液(3.9mL,11.7mmol,3M二甲硫醚溶液)，反應液加熱到60℃反應一小時。反應完全後，倒入冰水(20mL)中淬滅反應，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用色譜柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到7-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13h(30mg，無色油狀液體，產率：16%)。
MS-ESI計算值[M+H]+347，實測值347。
第八步
將7-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-羧酸叔丁酯13h(100mg,0.39mmol)按照實施例5化合物5f的合成方法得到4-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基氨基羧酸苄酯13i(101mg，白色固體，產率：100%)。
MS-ESI計算值[M+H]+247，實測值247。
第九步
將4-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基氨基羧酸苄酯13i(70mg,0.27mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(80mg,0.35mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到4-(異喹啉-5-基磺醯基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基氨基羧酸苄酯13j(80mg，無色油狀液體，產率：68%)。
MS-ESI計算值[M+H]+438，實測值438。
第十步
將4-(異喹啉-5-基磺醯基)-4-氮雜螺[2.4]庚烷-7-基氨基羧酸苄酯13j(40mg,0.098mmol)按照實施例5化合物5的合成方法得到4-(異喹啉-5-基磺醯基)-4-氮雜螺[2.4]庚-7-胺13(11mg，黃色固體，產率：50%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.42(s,1H),8.65(d,J=6.4Hz,1H),8.54(d,J=8.0Hz,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.38(d,J=6.4Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.24-1.21(m,1H),1.15-1.13(m,1H),0.80-0.73(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+304，實測值304。
實施例14
1-(異喹啉-5-磺醯基)十氫吡咯並[3,2-b]吖庚因
第一步
將1,3-環己二酮14a(5g,44.6mmol)溶於10mL四氫呋喃中，在室溫下加入乙醇胺(3.27g,53.5mmol)。將所得懸浮液倒入裝有分水器和90mL甲苯的圓底燒瓶中，加熱回流過夜，反應體系冷卻至室溫，然後減壓濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱(15%乙酸乙酯/石油醚)純化得到3-(2-羥基-乙基氨基)-環己-2-烯酮14b(4.30g，黃色固體，產率：62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 4.80(s,1H),3.47-3.57(m,2H),3.14-3.22(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.27-2.35(m,2H),2.09-2.03(m,1H),1.68-1.82(m,2H)。
第二步
將3-(2-羥基-乙基氨基)-環己-2-烯酮14b(3.70g,23.9mmol)溶於120mL N,N二甲基甲醯胺，在氮氣保護和室溫下加入四三苯基磷鈀(552mg,0.48
mmol)、三甲基溴苯(4.76g,23.9mmol)、碳酸鉀(6.60g,47.8mmol)，所得反應液加熱到150℃回流2個小時，冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱以洗脫劑體系(15%乙酸乙酯/石油酮)純化得到1,5,6,7-四氫-吲哚-4-酮14c(2.66g，白色固體，產率：82%)。
MS-ESI計算值[M+H]+136，實測值136。
第三步
將1,5,6,7-四氫-吲哚-4-酮14c(4.66g,34.5mmol)溶於120mL乙腈中，在室溫下加入N,N-二異丙基乙基胺(9.3mL,51.7mmol)，二碳酸二叔丁酯(8.27g,37.9mmol)和N,N-二甲基吡啶(82mg,0.69mmol)。反應液在室溫下攪拌過夜。反應完畢後將反應液濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱以洗脫劑體系(10%乙酸乙酯/石油醚)純化得到4-氧代-4,5,6,7-四氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯14d(7g，白色固體，產率：86%)
第四步
將4-氧代-4,5,6,7-四氫-吲哚-1-羧酸叔丁酯14d(500mg,2.13mmol)溶於20mL甲醇中，室溫加入催化量冰醋酸和50mg二氧化鉑。反應體系抽真空下置換氫氣，在1MPa氫氣壓力和50℃下攪拌3個小時。反應完畢後冷卻至室溫然後過濾，濾液濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱以洗脫劑(50%乙酸乙酯/石油醚)純化得到4-羥基八氫-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯14e(400mg，無色油狀液體，產率：78%)。
第五步
將4-羥基八氫-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯14e(700mg,2.9mmol)溶於35mL二氯甲烷，在0℃下加入戴斯-馬丁氧化劑(2.46g,5.80mmol)。在室溫下反應液攪拌30分鐘。反應結束後用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅反應，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸
鈉乾燥，過濾、濃縮，殘餘物用色譜矽膠柱以洗脫劑(25%乙酸乙酯/石油醚)純化得到4-氧代八氫-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯14f(470mg，無色油狀液體，產率：68%)。
MS-ESI計算值[M+H-C4H8]+184，實測值184。
第六步
將4-氧代八氫-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯14f(470mg,1.97mmol)溶於15mL氯仿，0℃下加入疊氮化鈉(250mg,3.85mmol)和甲磺酸(1.51g,15.8mmol)，在70℃下反應液攪拌過夜。反應結束後將反應液倒入飽和碳酸氫鈉(20mL)水溶液，水相用乙酸乙酯(40mL)洗滌，然後在真空下濃縮得到八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-5(1H)-酮14g不經純化，直接進行下一步反應。
第七步
將八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-5(1H)-酮14g(303mg,1.97mmol)溶於15mL水中，在0℃下加入氯甲酸苄酯(1.69g,9.85mmol)和碳酸鉀(150mg,1.08mmol)，然後升至室溫並攪拌4個小時。反應結束後反應液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用薄層層析板純化(1/2乙酸乙酯/石油醚)殘餘物得到5-氧代八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-1(2H)-羧酸苄酯14h(130mg，無色油狀物，產率：23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.30(m,5H),5.80(s,1H),5.20-5.06(m,2H),4.08-4.00(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.47-3.30(m,3H),3.22-3.11(m,1H),2.51-1.37(m,6H)
第八步
將5-氧代八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-1(2H)-羧酸苄酯14h(180mg,0.63mmol)溶於5mL四氫呋喃，在-78℃下緩慢滴加硼烷(0.63mL,1.86mmol,3M二甲硫醚溶液)。滴加完畢後將反應液升溫至50℃並攪拌4個小時，直到反應結
束。冷卻後用3mL甲醇淬滅反應，將所得的混合物濃縮得到八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-1(2H)-羧酸苄酯14i，不經純化直接進行一下步反應。
第九步
將八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-1(2H)-羧酸苄酯14i(171mg,0.625mmol)溶於3mL二氯甲烷中，在室溫下依次加入N,N二異丙基乙胺(161mg,1.25mmol)、4-N,N-二甲基吡啶(8mg,0.025mmol)和二碳酸二叔丁酯(273mg,1.25mmol)，所得反應液攪拌過夜。待反應結束後倒入水中淬滅反應，然後用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，用薄層層析板純化(1/1乙酸乙酯/石油醚)殘餘物得到六氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-1,4(2H,5H)-二羧酸1-苄酯4-叔丁基酯14j(180mg，無色油狀液體，產率：77%)。
MS-ESI計算值[M+H-C4H8]+319，實測值319。
第十步
將六氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-1,4(2H,5H)-二羧酸1-苄酯4-叔丁基酯14j(180mg,0.48mmol)溶於20mL四氫呋喃中，在室溫和氮氣保護下，加入18mg乾鈀碳，室溫下反應液在1atm氫氣氛中攪拌2個小時。待反應結束後將反應液過濾，濾液濃縮，得到八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-4(2H)-羧酸叔丁酯14k(30mg，無色油狀液體，產率：26%)。
第十一步
將八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-4(2H)-羧酸叔丁酯14k(30mg,0.12mmol)異喹啉-5-磺醯氯1c(32mg,0.14mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到1-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-4(2H)-羧酸叔丁酯14l(30mg，無色油狀液體，產率：56%)。
MS-ESI計算值[M+H]+432，實測值432。
第十二步
1-(異喹啉-5-基磺醯基)八氫吡咯並[3,2-b]吖庚因-4(2H)-羧酸叔丁酯14l(30mg,0.07mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到1-(異喹啉-5-磺醯基)十氫吡咯並[3,2-b]吖庚因14(15mg，白色固體，產率：65%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.81-9.73(m,1H),9.11-9.04(m,1H),8.84-8.76(m,1H),8.74-8.70(m,1H),8.69-8.65(m,1H),8.15-8.07(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.35-3.25(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.03-1.90(m,3H),1.78-1.65(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+332，實測值332。
實施例15
5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
將5-氧代八氫環戊烷並[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯15a(2g,8.89mmol)溶於10mL氯仿中，然後向反應液中依次加入疊氮化鈉(1.2g,18.4mmol)和甲基磺酸(8.5g,88.9mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌2小時。反應完全後
冷卻至室溫，飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH=7，然後二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油狀液體六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6(2H)-酮15b。該黃色油狀物直接用於下一步反應。
第二步
將六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6(2H)-酮15b(1.22g,8.72mmol)加入到40mL 10%的氫氧化鈉水溶液和四氫呋喃的混合溶液中(v/v=1/1)，然後加入二碳酸二叔丁酯(3.87g,17.8mmol)。加完後，將混合物在室溫攪拌3小時直到反應結束。將反應混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產物用色譜矽膠柱純化(0-10%甲醇/乙酸乙酯)得到6-氧代六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯15c(0.9g，黃色油狀液體，產率：43%)。
第三步
將6-氧代六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯15c(600mg,2.5mmol)溶在20mL四氫呋喃溶液中，然後在-10℃加入四氫鋁鋰(190mg,50mmol)的10mL四氫呋喃溶液，加完後將混合物在室溫攪拌3小時。緩慢加入0.19mL水淬滅反應，隨後依次滴加0.19mL 15%的氫氧化鈉水溶液和0.51mL的水。
攪拌30分鐘後將混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀液體六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯15d直接用於下一步反應。
第四步
將六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯15d(200mg,0.88mmol，上一步粗產物)和異喹啉-5-磺醯氯1c(280mg,1.25mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到5-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯15e(80mg，無色油狀液體，收率：22%)。
MS-ESI計算值[M+H-56]+362，實測值362。
第五步
將5-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯15e(80mg,0.19mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-基)磺醯基)異喹啉15(51mg，黃色油狀物，收率：85%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.39(s,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),8.55(d,J=8.0Hz,1H),8.52-8.39(m,3H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.41-3.34(m,1H),3.21-3.04(m,4H),2.80-2.75(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.61-1.51(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+318，實測值318。
實施例16
4-氯-5-(六氫-吡咯並[3,2-b]吡咯-1-磺醯基)-異喹啉
第一步
在-5℃下將硝酸鉀(7.98g,79mmol)的濃硫酸(69.0mL)溶液滴加到4-氯異喹啉16a(10.0g,61mmol)的55mL濃硫酸溶液中。混合物在0℃下攪拌1小時後升至室溫攪拌過夜。待反應結束後將反應液緩慢加入到300mL冰水中，
用固體碳酸鈉調節pH至8，並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，並用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到4-氯-5-硝基異喹啉16b(11.2g，白色固體，產率：88%)。
MS-ESI計算值[M+H]+209，實測值209。
第二步
在0℃下將二氯化錫水合物(13g,57.7mmol)加入到4-氯-5-硝基異喹啉16b(2.00g,9.62mmol)的34mL濃鹽酸溶液中，加熱到100℃攪拌過夜。冷卻至室溫然後用固體碳酸氫鈉調節反應液的pH至8，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，並用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到4-氯異喹啉-5-胺16c(1.57g，黃色固體，產率：92%)。
MS-ESI計算值[M+H]+179，實測值179。
第三步
在-5℃下將亞硝酸鈉(620mg,8.82mmol)的2mL水溶液加入到4-氯異喹啉-5-胺(1.57g,8.82mmol)的14mL濃鹽酸溶液中，所得反應液在-5℃下繼續攪拌1小時。然後將該反應液迅速倒入已經加了氯化亞銅水溶液(224mg,2.20mmol，2mL水)的30mL飽和二氧化硫醋酸溶液中，室溫攪拌至無氣泡生成。反應結束後加冰水(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液的pH調至8，然後用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，得到4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(1.07g，黃色固體，產率：46%)。
MS-ESI計算值[M+H]+262，實測值262。
第四步
順式-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯1d(30mg,0.142mmol)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(55.6mg,0.212mmol)按照實施例1化合物1e的
合成方法得到4-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)-六氫-吡咯並[3,2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯16e(30mg，黃色油狀液體，產率：48%)。
MS-ESI計算值[M+H]+438，實測值438。
第五步
將4-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)-六氫-吡咯並[3,2-b]吡咯-1-羧酸叔丁酯16e(30mg,0.092mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到4-氯-5-(六氫-吡咯並[3,2-b]吡咯-1-磺醯基)-異喹啉16(20mg，白色固體，產率：96%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.21(s,1H),8.63(s,1H),8.40-8.30(m,2H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),4.77(s,1H),4.53-4.50(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.35-3.31(m,2H),3.47-3.44(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.16-2.11(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+338，實測值338。
實施例17
4-氯-5-(六氫-吡咯並[3,4-b]吡咯-5-磺醯基)-異喹啉
第一步
將六氫-吡咯並[3,4-b]吡咯-1-羧酸叔丁基酯2f(30mg,0.142mmol，實施例2)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(56mg,0.212mmol)按照實施例1化
合物1e的合成方法得到5-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)-六氫-吡咯並[3,4-b]吡咯-1-羧酸叔丁基酯17e(40mg，黃色油狀液體，產率：65%)。
MS-ESI計算值[M+H]+438，實測值438。
第二步
5-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)-六氫-吡咯並[3,4-b]吡咯-1-羧酸叔丁基酯17e(45mg,0.092mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到4-氯-5-(六氫-吡咯並[3,4-b]吡咯-5-磺醯基)-異喹啉17(30mg，白色固體，產率：96%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.25(s,1H),8.64(s,1H),8.45-8.35(m,2H),7.81(t,J=8.0Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.37-3.23(m,3H),2.27-2.17(m,1H),1.96-1.89(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+338，實測值338。
實施例18
4-氯-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
將八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3a(30mg,0.13mmol，實施例3)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d按照化合物1e的合成方法6-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯18a(56mg，黃色油狀物，產率：93%)。
MS-ESI計算值[M+H]+452，實測值452。
第二步
6-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯18a(15mg,0.035mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到4-氯-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉18(10mg，黃色固體，產率：87%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.25(s,1H),8.63-8.61(s,1H),8.39-8.36(m,1H),8.26-8.24(m,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),3.98-3.97(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.51(t,J=10.0Hz,2H),3.33-3.31(m,1H),3.04-2.99(m,2H),1.87-1.74(m,4H)。
MS-ESI計算值[M+H]+352，實測值352。
實施例19
5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-氯異喹啉
第一步
3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4a(30mg,0.15mmol)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(44mg,0.17mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得
到3-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯19a(25mg，黃色油狀液體，產率：39%)。
MS-ESI計算值[M+Na]418，實測值418。
第二步
3-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯19a(25mg,0.059mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-氯異喹啉19(8mg，白色固體，產率：38%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.27(s,1H),8.70(brs,1H),8.49-8.43(m,2H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.83-3.91(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.52-3.48(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例20
6-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘
第一步
將1-(1-苯乙基)-1,2,3,4,7,8-六氫-1,6-二氮雜萘-6(5H)-羧酸叔丁酯5e(15g,0.044mol)溶於600mL四氫呋喃中，加入1.5g氫氧化鈀(20%炭負載)，在3MPa氫氣氛中於80℃攪拌反應16小時。冷卻至室溫過濾，減壓濃縮濾液，用色譜矽膠柱純化(50%甲醇/乙酸乙酯)得到八氫-1,6-二氮雜萘-6(2H)-羧酸叔丁酯20a(320mg，黃色油狀液體，產率：3%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 241，實測值241。
第二步
將八氫-1,6-二氮雜萘-6(2H)-羧酸叔丁酯20a(320mg,1.33mmol)溶於5mL二氯甲烷中，0℃時加入N,N-二異丙基乙基胺(516mg,3.99mmol)和氯羧酸苄酯(340mg,2.0mmol)，室溫攪拌1小時。反應結束後，減壓濃縮然後加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，用製備矽膠板(3/1石油醚/乙酸乙酯)純化得到六氫-1,6-二氮雜萘-1,6(2H,7H)-1-苄基6-叔丁基二甲酯20b(275mg，黃色油狀液體，產率：86%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 375，實測值375。
第三步
將六氫-1,6-二氮雜萘-1,6(2H,7H)-1-苄基6-叔丁基二甲酯20b(275mg,0.73mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯20c(200mg，白色固體，產率：96%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 275，實測值275。
第四步
將八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯20c(40mg,0.15mmol)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(42mg,0.16mmol)按照實施例1化合物1e的合成方法得到
6-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯20d(20mg，黃色油狀液體，產率：27%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 501，實測值501。
第五步
將6-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯20d(20mg,0.04mmol)按照實施例5化合物5的合成方法得到6-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘20(10mg，白色固體，產率：68%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.30(s,1H),8.72(s,1H),8.49-8.34(m,2H),7.90-7.85(m,1H),4.04-3.68(m,3H),3.54-3.40(m,1H),3.27-3.03(m,3H),2.34-2.18(m,1H),2.13-1.88(m,3H),1.87-1.60(m,3H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 366，實測值366。
實施例21
4-氯-5-(八氫-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-磺醯基)-異喹啉
第一步
八氫-吡咯並[3,2-b]吡啶-4-羧酸苄酯6e(30mg,0.12mmol，實施例6)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(45mg,0.17mmol)按照實施例1化合物1e的合成方
法得到1-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)-八氫吡咯並[3,2-b]吡啶-4-羧酸苄酯21a(30mg,黃色油狀液體，產率：36%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 486，實測值486。
第二步
將1-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)-八氫吡咯並[3,2-b]吡啶-4-羧酸苄酯21a(30mg,0.062mmol)按照實施例5化合物5的合成方法得到4-氯-5-(八氫-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-磺醯基)-異喹啉21(15mg，白色固體，產率：71%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.33(s,1H),8.78(s,1H),8.55-8.50(m,2H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.18-4.13(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.17-3.04(m,1H),2.41-2.36(m,2H),1.97-1.80(m,3H),1.58-1.55(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 352，實測值352。
實施例22
4-氯-5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-磺醯基)異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7a(30mg,0.14mmol)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(131mg,0.58mmol)按照實施例1化合物1e的
合成方法得到5-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯22a(50mg，黃色油狀液體，產率：81%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 438，實測值438。
第二步
將5-(4-氯異喹啉-5-磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯22a(50mg,0.11mmol)按照實施例1化合物1的合成方法得到4-氯-5-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-磺醯基)異喹啉22(35mg，黃色固體，產率：91%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.23-9.21(m,1H),8.64(s,1H),8.78(d,J=8.0Hz,1H),8.43-8.38(m,2H),3.61-3.54(m,4H),3.45-3.40(m,2H),3.21-3.19(m,2H),3.05-3.00(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 338，實測值338。
實施例23
4-氯-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
將六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8h(35mg,0.16mmol)和4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d(45mg,0.17mmol)按照化合物1e的合成方法得到2-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯23a(15mg，黃色油狀液體，產率：21%)。
MS-ESI計算值[M+Na]474，實測值474。
第二步
2-((4-氯異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯23a(15mg,0.033mmol)按照化合物1的合成方法得到4-氯-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)異喹啉23(10mg，白色固體，產率：86%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.28(s,1H),8.70-8.68(m,1H),8.45-8.41(m,2H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.41-3.36(m,1H),3.25-3.14(m,3H),2.89-2.75(m,2H),2.08-2.02(m,1H),1.90-1.82(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 352，實測值352。
實施例24
4-氟-5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
在-65℃條件下將4-溴異喹啉24a(20g,96.6mmol)的144mL四氫呋喃溶液滴加到正丁基鋰(133mL,332.5mmol，2.5M四氫呋喃溶液)的760mL四氫呋喃溶液中，滴加完畢後-65℃繼續反應30分鐘。然後-65℃在1小時內向反
應液中加入N-氟二苯磺醯胺(66.68g,211.7mmol)的216mL四氫呋喃溶液，滴加完畢後繼續攪拌1小時，然後緩慢升至室溫。待反應結束後，將飽和氯化銨水溶液(300mL)緩慢加入到反應液中，並用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥，濃縮蒸乾，並用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到4-氟異喹啉24b(8.5g，紅色油狀，產率：60%)。
第二步
4-氟異喹啉24b(8.5g,57.8mmol)參照實施例16化合物4-氯-5-硝基異喹啉16b合成方法得到4-氟-5-硝基異喹啉24c(7.2g，黃色油狀液體，產率：64.8%)。
第三步
4-氟-5-硝基異喹啉24c(7.2g,37.5mmol)參照實施例16化合物4-氯異喹啉-5-胺16c合成方法得到4-氟異喹啉-5-胺24d(5.5g，黃色固體，產率：90%)。
第四步
4-氟異喹啉-5-胺24d(5.5g,33.95mmol)按照實施例16化合物4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d的合成方法得到4-氟異喹啉-5-磺醯氯24e(4.5g，白色固體，產率：54%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.32-9.20(m,1H),8.79-8.67(m,2H),8.48-8.37
(m,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H)。第五步
六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1d(30mg,0.14mmol和4-氟異喹啉-5-磺醯氯24e(35mg,0.14mmol)按照實施例1化合物4-(異喹啉-5-基磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1e的合成方法得到4-((4-氟異喹啉
-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯24f(56mg，黃色油狀液體，產率：94%)。
MS-ESI計算值[M+Na]444，實測值444。
第六步
4-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b吡咯-1(2H)-羧酸叔
丁酯24f(56mg,0.13mmol)按照實施例1的合成方法得到4-氟-5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉24(20mg，白色固體，產率：42%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.24(s,1H),8.56-8.46(m,3H),7.88(t,J=8.0Hz,1H),4.47(m,1H),3.68(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.37-3.24(m,3H),2.45-2.31(m,1H),2.23-2.08(m,3H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 322，實測值322。
實施例25
4-氟-5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2f(55mg,0.24mmol，實施例2)4-氟異喹啉-5-磺醯氯24e(50mg,0.2mmol，實施例24)按照實施例1的合成方法得到5-((4-氟異喹啉-5-基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯25a(55mg，黃色固體，收率：58%)。
MS-ESI計算值[M+H-56]+ 366，實測值366。
第二步
5-((4-氟異喹啉-5-基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯25a(50mg,0.085mmol)按照實施例1的合成方法得到4-氟-5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉25(30mg，白色固體，78%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.26(s,1H),8.60-8.49(m,3H),7.89(t,J=7.2Hz,1H),4.41(t,J=6.4Hz,1H),36.76-3.25(m,,7H),2.26-2.20(m,1H),1.92-1.87(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 322，實測值322。
實施例26
4-氟-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
4-氟-異喹啉-5-磺醯氯24e(45mg,0.2mmol，實施例24)和順式-八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3a(50mg,0.22mmol，實施例3)按照實施例1的合成方法得到6-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯26a(50mg，無色油狀液體，產率：52%)。
第二步
6-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯26a(50mg,0.11mmol)按照實施例1的合成方法得到4-氟-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉26(20mg，白色粉末固體，產率：42%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.46(s,1H),8.75-8.67(m,1H),8.65-8.56(m,2H),8.05-7.96(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.36-3.31(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.94-2.84(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.86-1.76(m,2H)。
實施例27
5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-氟異喹啉
第一步
3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4a(30mg,0.15mmol)和4-氟-異喹啉-5-磺醯氯24e(41mg,0.17mmol，實施例24)按照實施例1的合成方法得到3-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯27a(52mg，黃色油狀液體，產率：84%)。
MS-ESI計算值[M+Na]+ 430，實測值430。
第二步
3-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯27a(52mg,0.13mmol)按照實施例1的合成方法得到5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-氟異喹啉27(20mg，白色固體，產率：44%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.42(s,1H),8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.66(d,J=4.0Hz,1H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),7.99(t,J=8.0Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.22-4.17(m,1H),4.00(d,J=12.4Hz,1H),3.85(d,J=11.2Hz,1H),3.78-3.74(m,1H),3.55-3.48(m,2H),3.38-3.34(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 308，實測值308。
實施例28
4-氟-5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)磺醯基)異喹啉
第一步
六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸苄酯6e(50mg,0.17mmol，實施例6)和4-氟-異喹啉-5-磺醯氯24e(50mg,0.2mmol，實施例24)按照實施例1的合成方法得到1-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5(6H)-羧酸苄酯28a(72mg，黃色油狀液體，產率：91%)。
MS-ESI計算值[M+Na]+ 492，實測值492。
第二步
1-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5(6H)-羧酸苄酯28a(72mg,0.15mmol)按照實施例5化合物6-(異喹啉-5-基磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘5的合成方法得到4-氟-5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基)磺醯基)異喹啉28(25mg，白色固體，產率：49%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.28(s,1H),8.64(d,J=8.0Hz,1H),8.60(d,J=4.0Hz,1H),8.51(d,J=8.0Hz,1H),7.91(t,J=8.0Hz,1H),4.16-4.11(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81-3.66(m,2H),3.14-3.06(m,1H),3.04-2.93(m,1H),2.34-2.20(m,2H),2.04-1.98(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.55-1.50(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 336，實測值336。
實施例29
4-氟-5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7a(30mg,0.14mmol，實施例7)和4-氟-異喹啉-5-磺醯氯24e(35mg,0.14mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯29a(55mg，黃色油狀液體，產率：92%)。
MS-ESI計算值[M+Na]+ 444，實測值444。
第二步
5-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯29a(55mg,0.13mmol)按照實施例1的合成方法得到4-氟-5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)異喹啉29(26mg，白色固體，產率：55%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.26(brs,1H),8.58-8.53(m,2H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),7.89(t,J=8.0Hz,1H),3.61-3.56(m,2H),3.54-3.47(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.19-3.14(m,2H),2.98-2.91(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 322，實測值322。
實施例30
4-氟-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8h(30mg,0.13mmol，實施例8)和4-氟-異喹啉-5-磺醯氯24e(33mg,0.13mmol，實施例24)按照實施例1的合成方法得到2-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯30a(17mg，黃色油狀液體，產率：29%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 436，實測值436。
第二步
2-((4-氟異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯30a(17mg,0.039mmol)按照實施例1的合成方法得到4-氟-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)異喹啉30(6mg，白色固體，產率：46%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.33(s,1H),8.59(d,J=5.6Hz,1H),8.53-8.49(m,2H),7.92(t,J=8.0Hz,1H),3.67-3.60(m,2H),3.50-3.40(m,2H),3.35-3.30(m,1H),3.20-3.08(m,3H),2.81-2.70(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 336，實測值336。
實施例31
4-(二氟甲基)-5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
將4-溴異喹啉24a(2.0g,9.6mmol)溶於重蒸的30mL四氫呋喃中，並用乾冰丙酮浴降溫至-65℃，在氮氣保護下緩慢滴加正丁基鋰(4.0mL,10mmol,2.5M四氫呋喃溶液)，滴加完畢後，-65℃攪拌約0.5小時。然後在-65℃逐
滴加入N,N-二甲基甲醯胺(730mg,10mmol)，反應繼續在此溫度下攪拌1小時。待反應結束後加入氯化銨的飽和水溶液(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機層用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗產物通過色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到異喹啉-4-甲醛31a(550mg，黃色固體，產率：36%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.41(s,1H),9.45(s,1H),9.22(d,J=8.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.76(t,J=8.4Hz,1H)。
MS-ESI計算值[M+H3O]+ 176，實測值176。
第二步
將異喹啉-4-甲醛31a(100mg,0.63mmol)溶在乾燥的5mL二氯甲烷中，氮氣保護下於0℃逐滴加入二乙胺基三氟化硫(1.1g,6.3mmol)，滴加完畢後，升至室溫繼續反應5小時至原料消失。將反應混合物緩慢滴加到30mL冰水中，並慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，直到混合液的pH為8-9，然後用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗產物通過色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)，得到4-二氟甲基異喹啉31b(80mg，黃色油狀液體，產率：70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.36(s,1H),8.66(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.73(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.07(t,J=54.4Hz,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 180，實測值180。
第三步
4-二氟甲基異喹啉31b(1.3g,7.2mmol)參照實施例16的方法得到4-(二氟甲基)-5-硝基異喹啉31c(1.16g，黃色固體，產率：71%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.60(s,1H),8.94(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=56.0Hz,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 225，實測值225。
第四步
將4-(二氟甲基)-5-硝基異喹啉31c(100mg,0.45mmol)溶於30mL無水乙醇中，在氮氣保護下加入10%濕鈀碳30mg和85%的水合肼(22mg,0.45mmol)將混合物在90℃下回流1小時，然後將反應液冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮，粗產物通過色譜矽膠柱純化(30%乙酸乙酯/石油醚)得到4-(二氟甲基)異喹啉-5-胺31d(62mg，黃色固體，產率：78.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.25(s,1H),8.70(s,1H),7.78-7.64(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.15-7.10(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 195，實測值195。
第五步
4-(二氟甲基)異喹啉-5-胺31d(230mg,1.18mmol)按照實施例16化合物4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d的合成方法得到4-(二氟甲基)異喹啉-5-磺醯氯31e(130mg，黃色固體，收率：39%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 278，實測值278。
第六步
順式-六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1d(37mg,0.24mmol，實施例1)和4-(二氟甲基)異喹啉-5-磺醯氯31e(68mg,0.24mmol)按照實施例1的合成方法得到4-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯31f(50mg，黃色固體，收率：46%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 454，實測值454。
第七步
4-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯31f(50mg,0.11mmol)按照實施例1的合成方法得到4-(二氟甲基)-5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)異喹啉31(25mg，白色固體，53%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.69(s,1H),9.06(s,1H),8.63-8.60(m,2H),8.21-7.94(m,2H),4.66-4.48(m,2H),3.64-3.61(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.32-3.28(m,2H),2.44-2.39(m,1H),2.24-2.22(m,1H),2.07-2.05(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 354，實測值354。
實施例32
4-(二氟甲基)-5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2f(37mg,0.24mmol，實施例2)和4-(二氟甲基)異喹啉-5-磺醯氯31e(68mg,0.24mmol，實施例31)按照實施例1的合成方法得到5-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯32a(45mg，黃色固體，產率：41%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 454，實測值454。
第二步
5-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯32a(45mg,0.1mmol)按照實施例1的合成方法得到4-(二氟甲基)-5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)異喹啉32(25mg，白色固體，產率：60%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.63(s,1H),9.04(s,1H),8.71-8.56(m,2H),8.18-7.92(m,2H),4.41-4.38(m,1H),3.69-3.67(m,2H),3.53-3.50(m,1H),3.36-3.21(m,4H),2.24-2.18(m,1H),1.90-1.76(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 354，實測值354。
實施例33
4-(二氟甲基)-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
順式-八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3a(30mg,0.18mmol，實施例3)和4-(二氟甲基)異喹啉-5-磺醯氯31e(50mg,0.18mmol，實施例31)按照實施例1的合成方法得到6-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯33a(40mg，黃色固體，收率：47%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 468，實測值468。
第二步
6-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯33a(40mg,0.085mmol)按照實施例1的合成方法得到4-(二氟甲基)-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)異喹啉33(10mg，白色固體，27%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.64-9.59(m,1H),9.03(s,1H),8.57-8.47(m,2H),8.21-7.92(m,2H),3.97(s,1H),3.79-3.74(m,2H),3.64-3.61(m,1H),3.46(t,J=10.2Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.00-2.92(m,2H),1.84-1.72(m,4H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 368，實測值368。
實施例34
5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-(二氟甲基)異喹啉
第一步
3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4a(30mg,0.18mmol，實施例4)和4-(二氟甲基)異喹啉-5-磺醯氯31e(50mg,0.18mmol，實施例31)按照實施例1的合成方法得到3-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯34a(40mg，黃色固體，收率：50%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 440，實測值440。
第二步
3-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯34a(40mg,0.085mmol)按照實施例1的合成方法得到5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-(二氟甲基)異喹啉34(10mg，白色固體，26%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.60(s,1H),9.07(s,1H),8.65-8.60(m,2H),8.20(t,J=53.2Hz,1H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.95-3.70(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.35-3.31(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 340，實測值340。
實施例35
4-(二氟甲基)-5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7a(37mg,0.24mmol，實施例7)和4-(二氟甲基)異喹啉-5-磺醯氯31e(68mg,0.24mmol，實施例31)按照實施例1的合成方法得到5-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯35a(52mg，黃色固體，收率：48%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 454，實測值454。
第二步
5-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯35a(52mg,0.11mmol)按照實施例1的合成方法得到4-(二氟
甲基)-5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)異喹啉35(25mg，白色固體，51%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.59(s,1H),9.05(s,1H),8.66-8.54(m,2H),8.24-7.91(m,2H),4.56-4.46(m,4H),3.35-3.31(m,2H),3.20-3.15(m,2H),3.00-2.90(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 354，實測值354。
實施例36
第一步
六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8h(56mg,0.25mmol，實施例8)和4-(二氟甲基)異喹啉-5-磺醯氯31e(75mg,0.27mmol，實施例31)按照實施例1的合成方法得到2-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯36a(45mg，淺黃色油狀液體，產率：45%)。
MS-ESI計算值[M+Na]+ 490，實測值490。
第二步
2-((4-(二氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯36a(45mg,0.096mmol)按照實施例1的合成方法得到4-(二
氟甲基)-5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)異喹啉36(30mg，白色固體，產率：86%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.78(s,1H),9.18(s,1H),8.76-8.73(m,1H),8.71-8.66(m,1H),8.39(t,J=54.0Hz,1H),8.08(t,J=8.0Hz,1H),3.66-3.59(m,2H),3.55-3.48(m,2H),3.43-3.36(m,1H),3.27-3.23(m,1H),3.24-3.14(m,2H),2.88-2.70(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.97-1.85(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 368，實測值368。
實施例37
5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉
第一步
氮氣保護下向4-溴異喹啉24a(15.0g,72.5mmol)、甲基硼酸(8.8g,146mmol)、K3PO4(62.0g,292mmol)的350mL甲苯溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.6g,7.2mmol)和二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(5.9g,14.3mmol)，所得混合物加熱回流20小時。待反應結束後將反應液倒入水中(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，何並有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，用色
譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到4-甲基異喹啉37a(10.7g，黃色油狀液體，產率：94%)。
第二步
4-甲基異喹啉37a(10.0g,69.9mmol)按照實施例16的合成方法得到得到4-甲基-5-硝基異喹啉37b(10g，黃色油狀液體，產率：76%)。
第三步
4-甲基-5-硝基異喹啉37b(9.00g,47.8mmol)按照實施例16的合成方法得到4-甲基異喹啉-5-胺37c(6.0g，黃色固體，產率：71%)。
第四步
4-甲基異喹啉-5-胺37c(500mg,3.16mmol)按照實施例16的合成方法得到4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(300mg，綠色固體，產率：40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.78(brs.,1H),8.89-8.90(m,1H),8.55-8.50(m,2H),8.01-7.88(m,1H),3.34(s,3H)。
第五步
順式-六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1d(33mg,0.14mmol)和4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(68mg,0.28mmol)按照實施例1的合成方法得到4-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯37e(15mg，黃色油狀液體，產率：25%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 418，實測值418。
第六步
4-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯37e(15mg,0.036mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉37(10mg，黃色固體，產率：67%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.58(s,1H),8.64-8.62(m,1H),8.51-8.50(m,2H),8.02(t,J=8.0,1H),4.85-4.81(m,2H),4.62-4.59(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.48-3.40(m,2H),3.06(s,3H),2.64-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例38
5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2f(50mg,0.24mmol，實施例2)和4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(85mg,0.35mmol，實施例37)按照實施例1的合成方法得到5-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯38a(40mg，無色油狀液體，產率：40%)。
第二步
5-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯38a(40mg,0.095mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉38(28mg，白色固體，產率：75%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.52(s,1H).8.66-8.42(m,3H),7.96(t,J=7.8Hz,1H),4.46(brs.,1H),3.94-3.80(m,2H),3.75-3.70(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.45-3.26(m,3H),3.01(brs,3H),2.35-2.22(m,1H),2.00-1.95(m,1H)。
實施例39
5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉-1-醇
第一步
在0℃條件下向5-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯38a(100mg,0.24mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入間氯過氧苯羧酸(83mg,0.48mmol)，室溫攪拌2小時直至反應結束。直接蒸乾溶劑後用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石油醚)得到5-((1-(叔丁氧基羰基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉-2-氧化物39a(75mg，黃色油狀液體，產率：73%)。
第二步
將5-((1-(叔丁氧基羰基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉-2-氧化物39a(75mg,0.17mmol)溶於1mL乙酸酐中在100℃下攪拌2小時直到反應結束。反應液減壓濃縮除去溶劑後加入6mL四氫呋喃，2mL水和碳酸鈉(37mg,0.35mmol)並室溫攪拌30分鐘。然後二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，用色譜矽膠柱純化(0-100%乙酸乙酯/石
油醚)得到5-((1-羥基-4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯39b(35mg，黃色油狀液體，產率：47%)。
第三步
5-((1-羥基-4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯39b(35mg,0.081mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉-1-醇39(13mg，白色固體，產率：48%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 8.57(d,J=7.2Hz,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.19(brs,1H),3.76(brs,2H),3.44(brs,2H),3.40-3.30(m,3H),2.52(s,3H),2.27(brs,1H),1.96(brs,2H)。
實施例40
5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉
第一步
順式-八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3a(50mg,0.22mmol，實施例3)和4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(106mg,0.44mmol，實施例37)按照實施例1的合成方法得到6-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯40a(30mg，黃色油狀液體，產率：31%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 432，實測值432。
第二步
6-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯40a(30mg,0.074mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉40(20mg，白色固體，產率：87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.55(s,1H),8.62(d,J=8.0Hz,1H),8.52-8.44(m,2H),8.00(t,J=8.0Hz,1H),4.06(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.10(s,1H),3.07(s,3H),2.04-1.73(m,5H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 332，實測值332。
實施例41
第一步
3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4a(30mg,0.15mmol，實施例4)和4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(73mg,0.31mmol，實施例37)按照實施例1的合成方法得到3-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯41a(45mg，黃色油狀液體，產率：74%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 404，實測值404。
第二步
3-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯41a(45mg,0.11mmol)按照實施例1的合成方法得到5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-磺醯基)-4-甲基異喹啉41(25mg，黃色固體，產率：74%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ9.49(s,1H),8.57-8.55(m,1H),8.47-8.46(m,2H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),4.24-4.16(m,3H),3.90(d,J=8.0Hz,1H),3.82-3.78(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.53(d,J=8.0Hz,2H),3.06(s,3H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例42
4-甲基-5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)異喹啉
第一步
六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸苄酯6e(30mg,0.12mmol，實施例6)和4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(139mg,0.58mmol，實施例37)按照實施例1的合成方法得到1-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)羧酸苄酯42a(30mg，黃色液體，產率：56%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 466，實測值466。
第二步
1-(4-甲基異喹啉-5-磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)羧酸苄酯42a(30mg,0.065mmol)按照實施例5化合物6-(異喹啉-5-基磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘5的合成方法得到4-甲基-5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)異喹啉42(5mg，黃色固體，產率：23%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 8.98(s,1H),8.30(s,1H),8.24-8.21(m,2H),7.64(t,J=8.0,1H),4.16-4.11(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.70-3.65(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.78(s,3H),2.40-2.34(m,2H),1.80-1.72(m,3H),1.52-1.50(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 332，實測值332。
實施例43
5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7a(30mg,0.14mmol，實施例7)和4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(68mg,0.28mmol，實施例37)按照實施例1的合成方法得到5-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯43a(28mg，黃色油狀液體，產率：48%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 418，實測值418。
第二步
5-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯43a(28mg,0.067mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉43(8mg，白色固體，產率：34%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 8.99(brs,1H),8.39-8.28(m,2H),8.21(m,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),3.68-3.59(m,4H),3.49-3.47(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.84-2.76(brs,3H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實施例44
5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉
第一步
六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8h(30mg,0.13mmol，實施例8)和4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(48mg,0.2mmol，實施例37)按照實施例1的合成方法得到2-(4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯44a(40mg，無色油狀液體，產率：70%)。
第二步
2-(4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯44a(40mg,0.47mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡
咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)-4-甲基異喹啉44(15mg，白色固體，產率：40%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.50(s,1H),8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.52-8.44(m,2H),7.96(t,J=8.0Hz,1H)3.70-3.65(m,2H),3.57-3.48(m,2H),3.40-3.35(m,1H),3.26-3.10(m,3H),3.03(s,3H),2.89-2.73(m,2H),2.08-1.97(m,1H),1.89-1.77(m,1H)。
實施例45
6-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘
第一步
八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯20c(30mg,0.11mmol，實施例20)4-甲基異喹啉-5-磺醯氯37d(40mg,0.16mmol，實施例37)按照實施例1的合成方法得到6-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸叔丁酯45a(40mg，無色油狀液體，產率：76%)。
第二步
6-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸叔丁酯45a(40mg,0.084mmol)按照實施例5化合物6-(異喹啉-5-基磺醯基)十氫
-1,6-二氮雜萘5的合成方法得到得到6-((4-甲基異喹啉-5-基)磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘45(12mg，白色固體，產率：41%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.03(brs,1H),8.36-8.30(m,2H),8.21(brs,1H),7.65(brs,1H),3.98-3.74(m,2H),3.60-3.55(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.34-2.88(m,4H),2.80(brs,3H),2.35-2.02(m,2H),1.96-1.70(m,4H),1.59(brs,1H)。
實施例46
5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-(三氟甲基)異喹啉
第一步
將4-溴異喹啉24a(10g,48.3mmol)按照實施例24化合物4-氟-5-硝基異喹啉24c的合成方法得到4-溴-5-硝基異喹啉46a(8.5g，黃色固體，產率85%)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
將4-溴-5-硝基異喹啉46a(1.00g,3.95mmol)溶於40mL 1-甲基吡咯烷酮，氮氣保護下依次加入氟化鉀(459mg,7.90mmol)、三氟甲基三甲基矽烷
(2.80g,19.7mmol)和碘化亞銅(1.13g,5.93mmol)，所得混合物100℃攪拌8小時，反應結束後冷卻至室溫，加入300mL乙酸乙酯稀釋，過濾除去固體雜質。濾液依次用水(20mL)、飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用色譜矽膠柱純化(30%乙酸乙酯/石油醚)得5-硝基-4-三氟甲基異喹啉46b(500mg，黃色固體，產率：52%)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.82(s,1H)，9.20(s,1H)，8.71(d,J=7.2Hz,1H)，8.57(d,J=7.2Hz,1H),8.05-8.01(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 243，實測值243。
第三步
5-硝基-4-三氟甲基異喹啉46b(1.00g,4.15mmol)按照實施例31化合物4-(二氟甲基)異喹啉-5-胺31d的合成方法得4-三氟甲基異喹啉-5-胺46c(523mg，黃色固體，產率：59%)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.41(s,1H),8.76(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.10-7.05(m,1H),5.45(s,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 213，實測值213。
第四步
4-三氟甲基異喹啉-5-胺46c(300mg,1.41mmol)按照實施例16化合物4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d的合成方法得到4-三氟甲基喹啉-5-磺醯氯46d(74mg，淺黃色固體，產率：18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.53(s,1H),8.89(s,1H),8.60(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.81-7.77(m,1H)。
第五步
4-三氟甲基異喹啉-5-磺醯氯46d(45mg,0.15mmol)和順式-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2f(32mg,0.15mmol，實施例2)按照實施例
1的合成方法得到5-((4-(三氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯46e(30mg，黃色固體，產率：42%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 472，實測值472。
第六步
5-((4-(三氟甲基)異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯46e(30mg,0.063mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-(三氟甲基)異喹啉46(14mg，白色固體，產率：60%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.62(s,1H),9.04(s,1H),8.58-8.55(m,2H),8.0-7.98(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.46-3.35(m,3H),3.27-3.12(m,3H),2.28-2.23(m,1H),1.99-1.93(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+372，實測值372。
實施例47
5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉
第一步
4-溴-5-硝基異喹啉46a(3.00g,11.8mmol，實施例46)按照實施例16化合物4-氯異喹啉-5-胺16c的合成方法得到4-溴異喹啉-5-胺47a(1.9g，淺黃色固體，產率：73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.03(s,1H),8.42(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.36(d,J=7.2Hz,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.17(s,2H)。
第二步
將4-溴異喹啉-5-胺47a(1.90g,8.52mmol)按照實施例16化合物4-氯異喹啉-5-磺醯氯16d的合成方法得到4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(500mg，淺黃色固體，產率：20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.57(s,1H),8.91(s,1H),8.40(d,J=7.2Hz,1H),8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.86-7.82(m,1H)。
第三步
4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(57mg,0.19mmol)和順式-六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯1d(40mg,0.19mmol，實施例1)按照實施例1的合成方法得到4-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸酸叔丁酯47c(62mg，黃色固體，產率：68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.23(s,1H),9.02(s,1H),8.37(d,J=7.2Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),4.67-4.47(m,2H),3.81-3.63(m,2H),3.50-3.37(m,3H),2.39-2.21(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.45(s,9H)。
MS-ESI計算值[M+H]+482，實測值482。
第四步
4-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸酸叔丁酯47c(62mg,0.13mmol)溶於1mL無水甲醇中，氮氣保護下依次加入吡啶(0.2mg,0.003mmol)，甲醇鈉(300mg,1.28mmol)和CuI(12mg,0.064mmol)。所
得混合物在100℃攪拌3小時，冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯稀釋，過濾除去固體雜質，濾液依次用飽和氯化銨水溶液(20mL)、水(20mL)、飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜矽膠板(100%乙酸乙酯)純化得4-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯47d(33mg，白色固體，產率：60%)。
MS-ESI計算值[M+H]+434，實測值434。
第五步
4-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯47d(33mg,0.063mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉47(26mg，白色固體，產率：83%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.31(s,1H),8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.05-8.01(m,1H),4.81-4.75(m,1H),4.58-4.57(m,1H),4.16(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.41-3.38(m,2H),2.53-2.50(m,1H),2.35-2.34(m,1H),2.25-2.21(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+334，實測值334。
實施例48
5-((六氫吡咯並[3,2-c]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉
第一步
順式-六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯2f(76mg,0.36mmol，實施例2)和4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(94mg,0.30mmol，實施例47)按照實施例1的合成方法得到5-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯48a(120mg，白色固體，產率81%)
第二步
5-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯48a(120mg,0.250mmol)按照實施例47的合成方法得到5-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯48b(86mg，白色固體，收率：80%)。
MS-ESI計算值[M+H]+434，實測值434。
第三步
5-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯48b(86mg,0.2mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,2-c]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉48(25mg，白色固體，收率：38%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.28(s,1H),8.56-8.53(m,2H),8.28(s,1H),8.00-7.96(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.10(s,3H),3.84-3.81(m,1H),3.75-3.74(m,1H),3.62-3.60(m,1H),3.55-3.54(m,1H),3.31-3.27(m,3H),2.28-2.22(m,1H),1.95-1.92(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+334，實測值334。
實施例49
5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉
第一步
4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(54mg,0.18mmol，實施例47)和順式-八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯3a(40mg,0.18mmol)按照實施例1的合成方法得到6-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯49a(80mg，白色固體，收率：91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.21(s,1H),8.99(s,1H),8.34-8.32(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.72-7.68(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.56-3.51(m,2H),3.48-3.41(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.83-1.77(m,2H),1.60-1.57(m,3H),1.43(s,9H)。
MS-ESI計算值[M+H]+496，實測值496。
第二步
6-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯49a(80mg,0.16mmol)按照實施例47的合成方法得到6-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯49b(46mg，白色固體，收率：64%)。
MS-ESI計算值[M+H]+448，實測值448。
第三步
6-((4-甲氧基異-5-基)磺醯基)八氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯49b(46mg,0.1mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉49(20mg，白色固體，收率：56%)。
1H NMR：(400MHz,D2O)：δ 9.21(s,1H),8.51-8.50(m,1H),8.36-8.34(m,1H),8.29(s,1H),7.95-7.91(m,1H),4.08(s,3H),3.96-3.94(m,1H),3.83-3.79(m,2H),3.67-3.65(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.01-2.93(m,2H),1.90-1.65(m,4H)。
MS-ESI計算值[M+H]+348，實測值348。
實施例50
5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-甲氧基異喹啉
第一步
4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(57mg,0.19mmol，實施例47)和3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯4a(40mg,0.12mmol，實施例4)按照實施例1的合成方法得到3-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯50a(82mg，黃色固體，產率：87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.22(s,1H),9.02(s,1H),8.69(d,J=7.6Hz,1H),8.23(d,J=7.6Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),4.78-4.76(m,1H)，4.10-3.92(m,2H),3.75-3.56(m,2H),3.44-3.12(m,3H),1.39(s,9H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 468，實測值468。
第二步
3-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯50a(82mg,0.18mmol)按照實施例47的合成方法得到3-((4-甲氧基異唑-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯50b(30mg，白色固體，產率42%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 420，實測值420。
第三步
3-((4-甲氧基異唑-5-基)磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁酯50b(30mg,0.071mmol)按照實施例1的合成方法得到5-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基磺醯基)-4-甲氧基異喹啉50(20mg，白色固體，產率86%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.32(s,1H),8.62-8.57(m,2H),8.33(s,1H),8.03-7.99(m,1H),5.01(t,J=6.0Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),4.17(s,3H),4.11(d,J=13.6Hz,1H),3.96(d,J=13.6Hz,1H),3.84-3.79(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.46-3.42(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 320，實測值320。
實施例51
4-甲氧基-5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)異喹啉
第一步
4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(59mg,0.19mol，實施例47)和六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸苄酯6e(50mg,19mmol，實施例6)按照實施例1的合成方法得到1-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸叔丁酯51a(90mg，白色固體，收率：88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.21(s,1H),8.99(s,1H),8.20-8.18(m,2H),7.77-7.70(m,1H),7.38(brs,5H),5.18(s,2H),4.07-4.05(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.68-3.63(m,3H),3.45-3.43(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.24-2.16(m,3H),1.69-1.65(m,1H),1.40-1.34(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 530，實測值530。
第二步
1-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸叔丁酯51a(90mg,0.17mmol)按照實施例47的合成方法得到1-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸甲酯51b(30mg，白色固體，收率：44%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 406，實測值406。
第三步
向1-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-4(2H)-羧酸甲酯51b(30mg,0.074mmol)和甲醇鈉(40mg,0.74mmol)的2mL甲醇溶液中加入0.1mL的25% NaOH水溶液。將混合物在氮氣氛圍下微波加熱至90
℃ 2小時。待反應結束後冷卻至室溫，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用製備薄層色譜純化(50%甲醇/乙酸乙酯)得到化合物4-甲氧基-5-((八氫-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)異喹啉51(20mg，白色固體，收率：78%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：89.01(s,1H),8.51-8.49(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.36(s,1H),7.86-7.82(m,1H),4.15(s,3H),4.14-4.12(m,1H),3.93-3.92(m,1H),3.80-3.76(m,2H),3.13-3.11(m,1H),3.02-3.00(m,1H),2.34-2.28(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.65-1.54(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 348，實測值348。
實施例52
5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉
第一步
4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(58mg,0.19mmol，實施例47)和順式-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯7a(40mg,0.19mmol，實施例7)按照實施例1的合成方法得到5-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯52a(80mg，白色固體，收率：88%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.21(s,1H),9.00(s,1H),8.43-8.41(m,1H),8.22-8.20(m,1H),7.73-7.69(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.08-3.03(m,4H),1.61(s,9H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 482，實測值482。
第二步
5-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯52a(80mg,0.17mmol)按照實施例47的合成方法得到5-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯52b(45mg，白色固體，收率：63%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 434，實測值434。
第三步
5-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯52b(45mg,0.1mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉52(20mg，白色固體，收率：58%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.22(s,1H),8.53-8.49(m,2H),8.28(s,1H),7.97-7.93(m,1H),4.10(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.56-3.53(m,2H),3.24-3.22(m,2H),3.08-3.05(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 334，實測值334。
實施例53
5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉
第一步
4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(54mg,0.17mmol，實施例47)和六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯8h(40mg,0.17mmol，實施例8)按照實施例1的合成方法得到2-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯53a(40mg，黃色固體，產率：46%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 496，實測值496。
第二步
2-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯53a(40mg,0.081mmol)按照實施例47的合成方法得到2-((4-甲氧基異唑-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯53b(20mg，白色固體，產率：55%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 448，實測值448。
第三步
2-((4-甲氧基異唑-5-基)磺醯基)六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯53b(20mg,0.044mmol)按照實施例1的合成方法得到5-((六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)磺醯基)-4-甲氧基異喹啉53(14mg，白色固體，產率：77%)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ 9.26(s,1H),8.57(d,J=7.2Hz,1H),8.46(d,J=7.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.01-7.97(m,1H),4.15(s,3H),3.72-3.66(m,2H),3.59-3.53(m,2H),3.42-3.37(m,1H),3.25-3.14(m,3H),2.87-2.77(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.88-1.82(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 348，實測值348。
實施例54
6-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘55 
第一步
4-溴異喹啉-5-磺醯氯47b(49mg,0.16mmol，實施例47)和八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯20c(50mg,0.16mmol，實施例20)按照實施例1的合成方法得到6-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯54a(46mg，黃色固體，產率：53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.22(s,1H),9.01(s,1H),8.34-8.12(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.37-7.32(m,5H),5.15(s,2H),4.12-3.84(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.26-2.67(m,2H),2.05-1.67(m,4H),1.54-1.45(m,4H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 544，實測值544。
第二步
6-((4-溴異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯54a(46mg,0.084mmol)按照實施例17的合成方法得到6-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯55b(20mg，白色固體，產率：47%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 496，實測值496。
第三步
6-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)八氫-1,6-二氮雜萘-1(2H)-羧酸苄酯55b(20mg,0.04mmol)按照實施例5化合物6-(異喹啉-5-基磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘5的合成方法得到6-((4-甲氧基異喹啉-5-基)磺醯基)十氫-1,6-二氮雜萘55(3mg，白色固體，產率：21%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.97(s,1H),8.39-8.33(m,2H),8.31(s,1H),7.80-7.76(m,1H),4.11(s,3H),3.95-3.56(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.20-3.03(m,2H),2.83-2.49(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.80-1.48(m,6H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 362，實測值362。
實施例55
3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-1-胺
第一步
氮氣保護下，-78℃向5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮55a(300mg,3.06mmol)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基矽基)甲基)甲胺55b(1.09g,4.59mmol)的15
mL二氯甲烷溶液中滴加入三氟乙酸(520mg,4.59mmol)的0.6mL二氯甲烷溶液。將所得混合物升溫至25℃攪拌4小時，然後用50mL二氯甲烷稀釋，並用飽和碳酸鉀水溶液(50mL x 2)和飽和氯化鈉水溶液(50mL x 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物用製備薄層層析板純化(50%乙酸乙酯/石油醚)得到2-苄基六氫吡喃並[4,3-c]吡咯-4(6H)-酮55c(533mg，無色油狀液體，收率：75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.26-7.18(m,5H),4.34-4.33(m,2H),4.18-4.15(m,1H),3.57-3.46(m,2H),2.89-2.85(m,2H),2.77-2.73(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.23-2.19(m,1H),1.94-1.93(m,1H),1.60-1.59(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 232，實測值232。第二步
0℃下向2-苄基六氫吡喃並[4,3-c]吡咯-4(6H)-酮55c(9.00g,38.9mmol)的100mL乙醇溶液中通入新鮮製備的溴化氫，並在此溫度下反應3小時，然後在25℃下攪拌24小時。待反應結束後將反應液濃縮，粗產物在乙醇中重結晶，得到1-基-4-(2-溴乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯55d(9.0g，白色固體，產率：85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.69-7.67(m,2H),7.42-7.41(m,3H),4.41-4.37(m,2H),4.26-4.19(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.42-3.39(m,2H),3.33-3.29(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.82-2.79(m,1H),1.92-1.87(m,2H),1.33-1.27(m,3H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 340，實測值340。
第三步
氮氣保護下1-苄基-4-(2-溴乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯55d(1.00g,2.94mmol)溶於100mL無水四氫呋喃中，於-78℃下滴加六甲基二矽基氨基鋰
(17.6mL,17.6mmol，1.0M的四氫呋喃溶液)。然後將反應液升溫至20℃並反應18小時。待反應結束後將反應液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液(100mL x 3)、飽和氯化鈉水溶液(100mL x 1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備薄層層析板純化(50%乙酸乙酯/石油醚)得到3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯55e(130mg，白色固體，產率：17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.39(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.71-3.67(m,2H),2.96-2.94(m,2H),2.85-2.82(m,1H),2.45-2.26(m,3H),2.14-2.09(m,2H),1.77-1.76(m,1H),1.27-1.24(m,3H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 260，實測值260。
第四步
將3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-羧酸乙酯55e(130mg,0.5mmol)和一水合氫氧化鋰(63mg,1.5mmol)溶於7mL四氫呋喃/乙醇/水(v/v/v=4/2/1)的混合溶劑中並加熱至40℃攪拌6小時。待反應結束後將反應液冷卻到0℃，用6N鹽酸將反應液pH調至2，加入30mL飽和氯化鈉水溶液，乙酸乙酯和四氫呋喃混合溶劑(v/v=4/1，100mL×3)萃取，有機相依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉水溶液洗滌(100mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-羧酸55f(30mg，白色固體，產率：95%)。產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 11.01(brs,1H),7.62-7.47(m,5H),4.45(s,2H),2.44-2.42(m,7H),2.19-1.92(m,2H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 232，實測值232。
第五步
將3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-羧酸55f(50mg,0.22mmol)，N,N-二異丙基乙胺(56mg,0.43mmol)和疊氮磷酸二苯酯(65mg,0.24mmol)溶于2mL叔丁醇中，所得反應液在40℃攪拌2小時，然後升至80℃攪拌12小時。待反應結束後將反應液冷卻至室溫，用50mL飽和氯化鈉水溶液稀釋，乙酸乙酯萃取(100mL x 3)，有機相依次用水(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-基氨基羧酸叔丁酯55g(20mg，白色固體，產率：31%)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+ 303，實測值303。
第六步
將3-苄基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-基氨基羧酸叔丁酯55g(20mg,0.066mmol)溶於5mL四氫呋喃中，在氮氣保護下加入Pd(OH)2/C(5mg,20%wt)。反應液在氫氣氛(40Psi)下30℃攪拌48小時直至反應結束。待反應液冷卻至室溫後，過濾，濾液減壓濃縮得到3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-基氨基羧酸叔丁酯55h(10mg，白色固體，產率：71%)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+ 213，實測值213。
第七步
將3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-1-基氨基羧酸叔丁酯55h(20mg,0.094mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(22mg,0.094mmol)按照實施例1的合成方法得到3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-1-基氨基甲酸55i(15mg，白色固體，產率：40%)。產物不經純化直接進行下一步反應。
MS-ESI計算值[M+H]+ 404，實測值404。
第八步
3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-1-基氨基甲酸55i(30mg,0.074mmol)溶於3mL無水二氯甲烷中，0℃下滴加三氟乙酸(0.5mL溶於1mL二氯甲烷的溶液)，氮氣保護下攪拌3小時直到原料消失。將反應液用二氯甲烷(50mL)稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL x 3)、飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用製備HPLC純化得產物3-(異喹啉-5-基磺醯基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚烷-1-胺55(3mg，白色固體，產率：13%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.49(s,1H),8.76-8.74(m,1H),8.70-8.68(m,1H),8.56-8.53(m,2H),7.96-7.92(m,1H),3.84-3.82(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.31-2.21(m,3H),1.65-1.63(m,1H),1.39-1.38(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 304，實測值304。
實施例56
3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺
第一步
將3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基氨基羧酸叔丁酯56a(50mg,0.25mmol)和異喹啉-5-磺醯氯1c(75mg,0.25mmol，實施例1)按照實施例1的合成
方法得到(3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)氨基羧酸叔丁酯56b(80mg，黃色油狀液體，產率：82%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 390，實測值390。
第二步
(3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)氨基羧酸叔丁酯56b(30mg,0.077mmol)按照實施例1的合成方法得到3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺56(7mg，黃色固體，產率：29%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.70(s,1H),8.90-8.85(m,1H),8.75-8.70(m,1H),8.65-8.60(m,1H),8.60-8.55(m,1H),8.05-8.00(m,1H),3.82-3.80(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.45-3.36(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.15-1.13(m,1H),0.83-0.77(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 290，實測值290。
實施例57
N-乙基-3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺
第一步
(3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)氨基羧酸叔丁酯56b(50mg,0.13mmol)按照實施例11的合成方法得到乙基(3-(異喹啉-5-磺醯
基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯57a(33mg，黃色油狀液物，產率：62%)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 418，實測值418。
第二步
乙基(3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯57a(33mg,0.079mmol)按照實施例1的合成方法得到N-乙基-3-(異喹啉-5-磺醯基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-胺57(10mg，黃色固體，產率：40%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 9.59(s,1H),8.71(d,J=6.8Hz,1H),8.63-8.54(m,3H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),3.88(d,J=9.2Hz,1H),3.54-3.41(m,3H),3.09-2.99(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.25(t,J=8.4Hz,1H),1.14(t,J=7.2Hz,3H),0.90-0.85(m,1H)。
MS-ESI計算值[M+H]+ 318，實測值318。
實驗例1：體外評價ROCK蛋白激酶抑制活性
實驗目的：檢測化合物的ROCK蛋白激酶抑制IC50值。
實驗材料：測定緩沖溶液：20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.02% Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1% DMSO
實驗操作：將新鮮製備的緩衝溶液中加入ROCK蛋白激酶底物Long S6 Kinase substrate peptide，濃度20μM．然後加入1nM ROCK蛋白激酶，均勻攪拌．使用Echo550加入含有待測化合物的系列DMSO稀釋液(始於10μM，按3倍系列稀釋)。室溫下預溫育20分鐘，加入33P-ATP(放射強度10μCi/μL)引發反應，室溫反應兩小時。然後使用P81離子交換紙(Whatman # 3698-915)過濾，用0.75%磷酸洗滌。使用Filter-Binding方法檢測放射強度。
化合物的蛋白激酶抑制活性表達為相對空白底物(單純DMSO)殘存的蛋白激酶活性。利用Prism套裝軟體(GraphPad Software,San Diego California,USA)計算IC50值和曲線。
實驗結果：
結論：本發明化合物具有顯著甚至意料不到的蛋白酶抑制活性。
Claims (14)
- 一種式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、X分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氨基、N,N-二(C1-3烷基)氨基，所述C1-3烷基選擇性地被R01所取代；R2選自
W為N(Rw1)或C(Rw2)(Rw3)；L、Z分別獨立地選自單鍵或C(Rz1)(Rz2)；P為(CH2)q1；Q為(CH2)q2；q1、q2分別獨立地選自0、1、2、3或4，且q1、q2不同時為0；R3a、R3b、Rw1、Rw2、Rw3、Rz1、Rz2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、C1-3烷基氨基、N,N-二(C1-3烷基)氨基，所述C1-3烷基選擇性地被R01所取代；R01選自F、Cl、Br、I、OH、NH2，R01的數目為1、2或3；且式(I)不為
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自q1選自0、1、2、3或4；q2選自1、2、3或4；L、Z、P、Q、W、R3a、R3b、Rw1、Rw2、Rw3、Rz1、Rz2、R01的定義如申請專利範圍第1項所述。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1選自H、F、Cl、Br、I、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基；X選自H或OH。
- 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中結構單元
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3a、R3b、Rw1、Rw2、Rw3選自鹵代、羥代和/或胺代甲基、乙基或丙基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自，其中，D、E中一個為單鍵，另一個為亞甲基；G選自(CH2)g；T選自(CH2)t；g、t分別獨立地選自0、1、2、3或4，且g、t不同時為0；R3b如申請專利範圍第1項所定義。
- 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中g選自0、1、2、3或4；t選自1、2、3或4；或R3b選自NH2。
- 如申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中g為1、2、3或4，t為0或1。
- 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自，其中，Y選自(CH2)y；M選自(CH2)m；y選自0、1、2或3；m為1。
- 如申請專利範圍第10項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
- 一種藥物組合物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1項至第12項中之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
- 一種如申請專利範圍第1項至第12項中之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備治療血管收縮引起的相關各種病症的藥物中的應用，其中相關的各種病症包括腦栓塞、腦缺血、腦損傷、椎底動脈供血不足、蛛網膜下腔出血所引起的腦血管痙攣、心絞痛、青光眼、高血壓、纖維化。
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