WO2023198191A1 - 一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
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Definitions
- E when When it is a double bond, E is N or CH;
- M when When it is a single bond, M is NR M-1 or CR M-2 R M-3 ;
- R M-1 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group that is unsubstituted or substituted by one or more halogens;
- R M -2 and R M-3 are independently hydrogen, halogen, or C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more halogens, or, R M-2 and R M-3 and the carbon attached thereto
- the atoms together form a 3 to 6-membered heterocycloalkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group; the heteroatoms of the 3 to 6-membered heterocycloalkyl group are N, S or O, and the number of heteroatoms is 1;
- Each R 1-3 is independently cyano, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl, halogen or unsubstituted or substituted by one or more R 1-3-1
- R 2-1-1-1-2 is a 3- to 6-membered heterocycloalkyl group; the heteroatom of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group is selected from one or more of N, S and O, and the heteroatom The number is 1, 2 or 3;
- R 2-1-1-3 is a C 6 -C 10 aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more R 2-1-1-3-1 ;
- Each R 2-1-2 is independently C 1 -C 6 alkyl or halogen
- Each R 3-1 and R 3-2 is independently C 2 -C 6 alkynyl, unsubstituted or substituted with one or more R 3-1-1 , unsubstituted or substituted with one or more R 3-1- 2Substituted C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted or substituted C 3 -C 6 cycloalkyl with one or more R 3-1-3 , unsubstituted or substituted with one or more R 3-1-4 Substituted C 1 -C 6 alkoxy, unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-5 C 1 -C 6 alkylmercapto, unsubstituted or substituted by one or more R 3-1-6 5 to 10 membered heteroaryl, hydroxyl, halogen, cyano, C 2 -C 6 alkenyl or
- the heteroatoms of the 5- to 10-membered heteroaryl group are selected from one or more of N, S and O, and the number of heteroatoms is 1,
- Each R 3-1-7-1 is independently C 1 -C 6 alkyl
- Each R a and R b is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or R a and R b and the atoms connected thereto are 3 to 6 membered heterocycloalkyl; the 3 to 6 membered heterocycloalkyl
- the heteroatom is selected from one or more types of N, S and O, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3, and the heteroatom of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group contains at least one N.
- the halogen in R B , can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
- R M-2 and R M-3 and the carbon atoms connected to them together can form an epoxybutyl group.
- the C 3 -C 6 cycloalkyl group can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, such as cyclobutyl or cyclopentyl .
- the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec- or tert-butyl, such as methyl or ethyl.
- the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
- the heteroatom of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group may be N, S or O; the number of heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group is preferably 1. , 2 or 3; the 3 to 6-membered heterocycloalkyl group is preferably a monocyclic ring; the 3 to 6-membered heterocycloalkyl group is more preferably an azetidinyl group, for example
- the C 1 -C 6 alkyl group in each R 2-1-1 , can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, bordine group, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
- the heteroatom of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group may be N, S or O; the number of heteroatoms of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group may be The number is preferably 1, 2 or 3; the 3 to 6-membered heterocycloalkyl group is preferably a monocyclic ring; the 3 to 6-membered heterocycloalkyl group is more preferably an azetidinyl group, such as
- the C 6 -C 10 aryl group may be an aryl group or a naphthyl group, such as an aryl group.
- the heteroatom of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group may be N and/or O; the heteroatom of the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group may be The number of heteroatoms is 1 or 2; the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group is preferably a 5- to 6-membered heterocycloalkyl group, for example
- the heteroatom of the 5- to 10-membered heterocycloalkyl group can be N and/or O; the heteroatom of the 5- to 10-membered heterocycloalkyl group can be The number of atoms is preferably 1 or 2; the 5 to 10-membered heterocycloalkyl group is preferably 5 to 6-membered heterocycloalkyl group, for example
- the C 1 -C 6 alkoxy group in each R 2-2-1 , can be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, Isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, and can also be methoxy.
- the C 1 -C 6 alkyl group in each R b , can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, or sec-butyl. or tert-butyl, such as methyl.
- B is N.
- each R 3-2 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
- R B is N or CR B ;
- R B is cyano or halogen;
- R E is CR E-1 R E-2 ;
- R E-1 and R E-2 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
- M is CR M-2 R M-3 ;
- R M-2 and R M-3 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
- Each R 2-1-1 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl
- A is CR A ;
- R A is cyano;
- Each R 2-1-1 is independently halogen or C 1 -C 6 alkyl
- R 2 is Preferably
- the C 2 -C 6 alkynyl group is a C 2 -C 4 alkynyl group, preferably
- G is CR G-1 ;
- R G-1 is halogen;
- A, B, M, E, G, R 2 and R 3 are as mentioned above; R 1 is R 4 is a nitrogen protecting group.
- the nitrogen protecting group is a conventional nitrogen protecting group for such reactions in the art, preferably Alloc, Cbz, Boc and Fmoc; for example, Alloc.
- the reaction temperature of the deprotection reaction is a conventional reaction temperature in the art, preferably -10°C to 50°C, such as room temperature.
- pharmaceutically acceptable means relatively nontoxic, safe, and suitable for use by patients.
- heterocycloalkyl refers to a group having a specified number of ring atoms (for example, 3 to 10 members) and a specified number of heteroatoms (for example, 1, 2 or 3). , single ring, bridged ring, spiro ring, and combined ring of specified heteroatom type (one or more of N, O, and S).
- (Monocyclic)Heterocycloalkyl is attached to the rest of the molecule through a carbon atom or a heteroatom.
- Monocyclic heterocycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
- Spiroheterocycloalkyl package Including but not limited to: wait.
- Bridged heterocycloalkyl groups include, but are not limited to: wait.
- Paracyclic heterocycloalkyl groups include
- the high-signal control group has KRAS protein participating in the reaction and is regarded as 0% inhibition; the low-signal group has no KRAS protein participating in the reaction and is regarded as 100% inhibition.
- the final concentration of KRAS reaction was 5nM and incubated at room temperature for 1 hour.
- the average value of the high signal control and the low signal control was calculated respectively.
- the inhibition rate of the compound sample well was calculated using the following formula, and the four parameters in Graphpad Prism software were used to simulate The combined mode (log(inhibitor) vs. response--Variable slope(four parameters)) is used to fit the concentration response curve of the inhibition rate of the experimental signal at different concentrations of the compound, and calculate the IC50 value of the compound.
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Abstract
公开了一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。提供了一种如式(I)所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物对KRAS G12D有较好的抑制效果，可用于与KRAS G12D相关的肿瘤的治疗。
Description
本申请要求申请日为2022年4月15日的中国专利申请2022104001830的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本发明涉及一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。
Ras蛋白(KRAS、NRAS和HRAS)是RAS基因编码约190个氨基酸残基组成的小GTPase信号转导蛋白，具有GTPase活性。可传递来自受体酪氨酸激酶的信号，促进细胞增殖、细胞分化或细胞死亡。在信号转到过程中起到双向开关作用，其活性通过与GTP或GDP的结合进行调节，当结合GTP时为活化状态，而结合GDP时为失活状态。这种开关的调节通常是严格控制的，RAS基因发生了突变(如癌症)，则可使RAS蛋白持续活跃，导致下游信号的高度活化(Cell.2017Jun 29；170(1):17-33)。
KRAS的突变在肿瘤患者中占比约30％，KRAS G12是最常见的突变残基(89％)，可突变为天冬氨酸(G12D,36％)，其次是缬氨酸(G12V,23％)和半胱氨酸(G12C,14％)(Nature Research Scientific Reports,2019August 13)。根据美国癌症研究协会数据表明，KRAS G12D存在于4.20％的肿瘤患者中，以胰腺癌、结肠腺癌、肺腺癌、结直肠腺癌和直肠腺癌患病率最高(https://www.mycancergenome.org/content/alteration/kras-g12d/)。
KRAS蛋白表面十分光滑，没有可以给药物附着的口袋。此外，KRAS对GDP和GTP是皮摩级别的亲和力，底物类似物很难去与GTP竞争。因此，一直被视为“难成药靶点”。经过近40年的努力，安进公司研发的KRAS G12C小分子抑制剂(AMG510)于2021年5月28日首次获得FDA批准，用于治疗非鳞状非小细胞肺癌。AMG510的批准，成为“难成药”的KRAS蛋白的药物研发领域的一个重大突破。尽管KRAS(G12C)抑制剂AMG510取得了突破性进展，但最常见和最具致癌性的G12突变体是KRAS(G12D)，临床上尚无有效的药物用于KRAS G12D突变的患者，该类患者通常预后差。多变量分析也证实KRAS G12D是较差预后的独立预测因子(Clin Transl.Gastroenterol.2016Mar24；7(3))。
目前，尚未有KRAS G12D抑制剂进入临床试验，对于KRAS G12D突变的癌症患者的治疗干预仍有巨大的医疗需求未得到满足。我们的化合物可与GDP结合状态下的KRAS发生结合，可选择性有效地阻断KRAS G12D突变和CRAF的相互作用，不影响野生型KRAS蛋白的功能。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术抑制KRAS G12D的化合物结构较少，为此，本发明提供一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用。本发明的化合物对KRAS G12D具有抑制效果。
本发明提供了一种如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
其中，为双键或单键；
A为N或CRA；RA为氰基或卤素；
B为N或CRB；RB为氰基或卤素；
当为双键时，则E为N或CH；
当为单键时，则E为NH、CRE-1RE-2或CO；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基，或，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；
G为NH、CRG-1RG-2或CO；RG-1和RG-2独立地为氢、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或，RG-1和RG-2以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；
当为双键时，则M为N或CH；
当为单键时，则M为NRM-1或CRM-2RM-3；RM-1为氢或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；RM-2和RM-3独立地为氢、卤素、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或，RM-2和RM-3以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；
R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的6到10元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷氧基或所述6到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述6到10元杂环烷基为桥环、螺环或并环；
各个R1-1独立地为被一个或多个取代的C3-C6环烷基；
R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个C1-C6烷基取代的4到10元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-2-1独立地为被一个或多个取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个C1-C6烷基取代的4到10元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R1-3独立地为氰基、C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、羟基、卤素或
各个R1-3-1独立地为氰基、羟基或卤素；
R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3取代的3到6元杂环烷基或所述的3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-1-2取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R2-1-3取代的C3-C6环烷基；所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1-1独立地为氘、羟基、氧代、6到10元芳基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-1-1-2取代的C1-C6烷氧基或未取代或被一个或多个R2-1-1-4取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1-1-1独立地为氘、羟基、氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-1-1-1-1取代的3到6元杂环烷基、5到6元杂芳基、
所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1-1-1-1独立地为氧代；
R2-1-1-1-2为3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1-1-2独立地为C1-C6烷氧基；
R2-1-1-3为未取代或被一个或多个R2-1-1-3-1取代的C6-C10芳基；
各个R2-1-1-3-1独立地为-SO2F；
各个R2-1-1-4独立地为C1-C6烷基；
各个R2-1-2独立地为C1-C6烷基或卤素；
各个R2-1-3独立地为未取代或被一个或多个R2-1-3-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-1-3-1独立地为或未取代或被一个或多个R2-1-3-1-1取代的5到10元杂环烷基；所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-1-3-1-1独立地为卤素；
各个R2-2独立地为未取代或被一个或多个R2-2-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-2-1独立地为C1-C6烷氧基；
各个R2-3独立地为或C1-C6烷基；
R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R2-4-1独立地为未取代或被一个或多个R2-4-1-1取代的C1-C6烷基；
各个R2-4-1-1独立地为C1-C6烷氧基；
条件是：当为R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基时；各个R2-1独立地为被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3
个；各个R2-1-1独立地为C1-C6烷基或卤素；
R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；
各个R3-1和R3-2独立地为未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R3-1-2取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R3-1-3取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R3-1-4取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R3-1-5取代的C1-C6烷巯基、未取代或被一个或多个R3-1-6取代的5到10元杂芳基、羟基、卤素、氰基、C2-C6烯基或所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；或者，两个相邻的R3-
1以及与其C6-C10芳基相连的原子一起形成未取代或被一个或多个R3-1-7取代的3到6元环烷基；
各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7独立地为C1-C6烷基、C2-C6炔基、氰基、卤素、氘、羟基或氨基；或两个相邻的R3-1-7与其3到6元环烷基相连的原子一起形成未取代或被一个或多个R3-1-7-1取代的3到6元环烷基；
各个R3-1-7-1独立地为C1-C6烷基；
各个Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基，或Ra和Rb以及与其连接的原子3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个，所述3到6元杂环烷基的杂原子至少包含一个N。
某一优选方案中，如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐；某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“某一优选方案中”)：RA中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，RB中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，当E为CRE-1RE-2时，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起可形成环氧丁基。
某一优选方案中，E中，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起可形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
某一优选方案中，RE-1和RE-2中，所述C1-C6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
某一优选方案中，当G为CRG-1RG-2时，RG-1和RG-2以及与其相连的碳原子一起可形成环氧丁基。
某一优选方案中，当G为CRG-1RG-2时，RG-1和RG-2以及与其相连的碳原子一起可形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
某一优选方案中，RG-1中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
某一优选方案中，RG-2中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
某一优选方案中，RM-1、RM-2和RM-3中，所述C1-C6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基。
某一优选方案中，RM-1、RM-2和RM-3中，所述卤素可独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，当M为CRM-2RM-3时，RM-2和RM-3以及与其相连的碳原子一起可形成环氧丁基。
某一优选方案中，当M为CRM-2RM-3时，RM-2和RM-3以及与其相连的碳原子一起可形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基。
某一优选方案中，R1中，所述6到10元杂环烷基可为6到8元杂环烷基；所述6到10元杂环烷基的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数优选为1个或2个；所述6到10元杂环烷基更优选为8元桥环烷基，例如
某一优选方案中，各个R1中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基或乙氧基。
某一优选方案中，各个R1-1中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基。
某一优选方案中，R1-2中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，R1-2中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基。
某一优选方案中，R1-2中，所述4到10元杂环烷基可为4到6元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基优选为单环；所述4到10元杂环烷基更优选为氮杂环丁基。
某一优选方案中，各个R1-2-1中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基。
某一优选方案中，各个R1-2-1中，所述4到10元杂环烷基可为4到6元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基优选为单环；所述4到10元杂环烷基更优选为氮杂环丁基，例如
某一优选方案中，各个R1-3中，所述C2-C6炔基可为C2-C4炔基，优选为
某一优选方案中，各个R1-3中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
某一优选方案中，各个R1-3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，R2中，所述C1-C6烷氧可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
某一优选方案中，R2中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，R2中，所述3到6元杂环烷基的杂原子可为N、S或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基优选为单环；所述3到6元杂环烷基更优选为氮杂环丁基，例如
某一优选方案中，各个R2-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，各个R2-1中，所述5到10元杂环烷基的杂原子可为N和/或O；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为5到8元杂环烷基，例如
某一优选方案中，各个R2-1中，所述5到6元杂芳基的杂原子可为N；所述5到6元杂芳基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基更优选为吡啶基或咪唑基，例如
某一优选方案中，各个R2-1中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基。
某一优选方案中，各个R2-1-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，各个R2-1-1中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，各个R2-1-1中，所述3到6元杂环烷基的杂原子可为N、S或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基优选为单环；所述3到6元杂环烷基更优选为氮杂环丁基,例如
某一优选方案中，各个R2-1-1中，所述5到6元杂芳基的杂原子可为N；所述5到6元杂芳基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基更优选为吡唑基，例如
某一优选方案中，R2-1-1-1中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基。
某一优选方案中，各个R2-1-1-1中，所述C1-C6烷氧可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基。
某一优选方案中，各个R2-1-1-1中，所述C6-C10芳基可为芳基或萘基，例如芳基。
某一优选方案中，各个R2-1-1-1中，所述3到6元杂环烷基的杂原子可为N和/或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数为1个或2个；所述3到6元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如
某一优选方案中，各个R2-1-1-1中，所述5到6元杂芳基的杂原子可为N；所述5到6元杂芳基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基更优选为吡唑基，例如
某一优选方案中，各个R2-1-1-2中，所述C1-C6烷氧可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基。
某一优选方案中，R2-1-1-3中，所述C6-C10芳基可为芳基或萘基，例如芳基。
某一优选方案中，各个R2-1-1-4中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，R2-1-1-1-2中，所述3到6元杂环烷基的杂原子可为N和/或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数为1个或2个；所述3到6元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如
某一优选方案中，各个R2-1-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，各个R2-1-2中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基。
某一优选方案中，各个R2-1-3中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，各个R2-1-3中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，各个R2-1-3-1中，所述5到10元杂环烷基的杂原子可为N和/或O；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如
某一优选方案中，各个R2-1-3-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，各个R2-2中，所述5到10元杂环烷基的杂原子可为N和/或O；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为8元杂环烷基，例如
某一优选方案中，各个R2-2-1中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基。
某一优选方案中，各个R2-3中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
某一优选方案中，各个R2-4中，所述5到10元杂环烷基的杂原子可为N；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如
某一优选方案中，各个R2-4-1中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如正丙基。
某一优选方案中，各个R2-4-1-1中，所述C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基。
某一优选方案中，R3中，所述C6-C10芳基可为芳基或萘基。
某一优选方案中，R3中，所述5到10元杂芳基的杂原子可为N和/或S；所述5到10元杂芳基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂芳基为五元并六元杂芳基，例如
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述C2-C6炔基可为C2-C4炔基，优选为
例如
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
例如环丙基。
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述C1-C6烷氧可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基。
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述C1-C6烷巯基可为甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁巯基、伯丁巯基、仲丁巯基或叔丁巯基，还可为甲巯基。
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述5到10元杂芳基的杂原子可为N；所述5到10元杂芳基的杂原子个数优选为2个或3；所述5到10元杂芳基为5到6元杂芳基，例如
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴。
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2中，所述C2-C6烯可为乙烯基、
例如乙烯基。
某一优选方案中，各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7中，所述C2-C6炔基可为例如
某一优选方案中，各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，各个R3-1-7-1中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，各个Ra中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，各个Rb中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
某一优选方案中，各个Ra和Rb中，所述3到6元杂环烷基的杂原子可为N；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述3到6元杂环烷优选为5到6元杂环烷基，例如
某一优选方案中，R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基或被一个或多个R2-3取代的3到6
元杂环烷基或所述的3到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R2-1中，至少一个R2-1为所述5到10元杂环烷基或所述C3-C6环烷基。
某一优选方案中，各个R2-1独立地为氘、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-1-3取代的C3-C6环烷基；所述5到8元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R2-1-1独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R2-1-1-2取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R2-1-1-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基或
某一优选方案中，各个R2-1-1-2独立地为C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，R2-1-1-1-2为3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R2-1-3独立地为未取代或被一个或多个R2-1-3-1取代的C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R2-1-3-1独立地为或未取代或被一个或多个R2-1-3-1-1取代的5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R2-1-3-1-1独立地为卤素。
某一优选方案中，R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个。
某一优选方案中，各个R3-1和R3-2独立地为未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R3-1-2取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R3-1-3取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R3-1-4取代的C1-C6烷氧基、羟基、卤素或氰基或C2-C6烯基。
某一优选方案中，各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3和R3-1-4独立地为C1-C6烷基、卤素、氘或羟基。
某一优选方案中，A为N。
某一优选方案中，B为N。
某一优选方案中，E为N、CRE-1RE-2或CO。
某一优选方案中，RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；或，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
某一优选方案中，G为CRG-1RG-2或CO；RG-1和RG-2独立地为氢、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或，RG-1、RG-2以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，M为NH、CH或CH2。
某一优选方案中，R1为未取代的8元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷氧基或所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述8元杂环烷基为桥环、螺环或并环。
某一优选方案中，各个R1-1独立地为被一个或多个取代的C3-C6环烷基。
某一优选方案中，R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基。
某一优选方案中，R1-2-1为被一个或多个取代的C3-C6环烷基。
某一优选方案中，R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R2-1-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基。
某一优选方案中，当为时，各个R2-1独立地为被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基。
某一优选方案中，R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R3-1独立地为C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基、卤素或或者，两个相邻的R3-1以及与其C6-C10芳基相连的原子一起形成未取代或被一个或多个R3-1-7取代的5到6元环烷基。
某一优选方案中，各个R3-1-7独立地为C1-C6烷基。
某一优选方案中，各个R3-2独立地为C1-C6烷基、卤素或氨基。
某一优选方案中，各个Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基，或Ra和Rb以及与其连接的原子3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，E为CH2。
某一优选方案中，G为CO。
某一优选方案中，M为CH2。
某一优选方案中，R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环。
某一优选方案中，R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基。
某一优选方案中，各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个。
某一优选方案中，各个R2-1-1独立地为卤素；
某一优选方案中，R3为被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
某一优选方案中，各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素；
某一优选方案中，各个R3-2独立地为C1-C6烷基。
某一优选方案中，如上所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
所述的式I所示的六元并六元化合物为如下方案1或方案2；
方案1，其中，为单键；
A为N或CRA；RA为氰基或卤素；
B为N或CRB；RB为氰基或卤素；
E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；
G为CO；
M为CRM-2RM-3；RM-1为氢或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；RM-2和RM-3独立地为氢、卤素、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；
R1、R2和R3的定义如上所述；
方案2：其中，为双键或单键；
A为CRA；RA为氰基；
B为N；
E、G、M、R1、R2和R3的定义如上所述。
某一优选方案中，如上所述的式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
所述的式I所示的六元并六元化合物为如下方案1或方案2；
方案1：其中，为单键；
A为N或CRA；RA为氰基或卤素；
B为N或CRB；RB为氰基或卤素；
E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；
G为CO；
M为CRM-2RM-3；RM-2和RM-3独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环；
R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R2-1-1独立地为卤素或C1-C6烷基；
R3为被一个或多个R3-1取代的萘基；
各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素；
方案2：其中，为单键；
A为CRA；RA为氰基；
B为N；
E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；
G为CRG-1RG-2或CO；RG-1和RG-2独立地为氢、或C1-C6烷基；
M为CRM-2RM-3；RM-2和RM-3独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环；
R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R2-1-1独立地为卤素或C1-C6烷基；
R3为被一个或多个R3-1取代的萘基；
各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素。
某一优选方案中，所述如式I所示的六元并六元化合物可为如式I-A、式I-B、式I-C、式I-D或式I-E所示：
某一优选方案中，所述药学上可接受的盐可为本领域常规的盐，例如甲酸盐。
某一优选方案中，为
某一优选方案中，R1为
某一优选方案中，R2为
某一优选方案中，R3为
某一优选方案中，所述如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构，
一种式II-A所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
其中，为单键；
A为N或CRA；RA为氰基；
B为N；
E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；
G为O；
M为CRM-2RM-3；RM-2和RM-3独立地为氢或C1-C6烷基；
R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环；
R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；
各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；
各个R2-1-1独立地为卤素或C1-C6烷基；
R3为被一个或多个R3-1取代的萘基；
各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素。
某一优选方案中，各个RE-1、RE-2、RM-2、RM-3和R2-1-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基。
某一优选方案中，R1为
某一优选方案中，各个R2-1-1和R3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，R2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基。
某一优方案中，R2-1中，所述5到10元杂环烷基优选为8元杂环烷基；所述5到10元杂环烷基杂环烷基优选为桥环、螺环或并环。
某一优方案中，R2-1中，所述5到10元杂环烷基优选为
优选为
某一优选方案中，R2为
优选为
某一优选方案中，R3-1中，所述C2-C6炔基为C2-C4炔基，优选为
某一优选方案中，R3为
优选为
一种II-B所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，
其中，为双键；
A为N；
B为N；
E为N；
G为CRG-1；RG-1为卤素；
M为CH；
R1为R1-4为未取代或被一个或多个R1-4-1取代的C1-C6烷基；各个R1-4-1独立地为卤素、C2-C4烯基或R1-4-1-1为C1-C6烷基；
R2和R3的定义如上述式II-A所示的六元并六元化合物所述。
某一优选方案中，各个R1-4和R1-4-1-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基。
某一优选方案中，R1-4-1中，所述的C2-C4烯基可为
某一优选方案中，R1-4-1为C2-C4烯基或
某一优选方案中，各个R1-4-1和RG-1中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一优选方案中，R1为
一种六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，为如下任一结构，
本发明还提供了一种如前所述如式I所示的六元并六元化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，如式I-1所示的化合物在含氟盐的存在下进行脱保护反应即可：
其中，A、B、M、E、G、R2和R3如前所述；R1为R4为氮保护基。
所述脱保护反应中，所述氮保护基为本领域此类反应的常规氮保护基，优选为Alloc、Cbz、Boc和Fmoc；例如Alloc。
所述脱保护反应中，所述溶剂为本领域此类反应的常规溶剂，优选为酰胺类溶剂，更优选为DMF，例如无水DMF。
所述脱保护反应中，所述溶剂的用量为本领域常规溶剂的用量，优选为所述溶剂与如式I-1所示化合物的体积摩尔比为70-20mL/mmol，例如54mL/mmol。
所述脱保护反应中，所述氟盐为本领域此类反应的常规氟盐，优选为碱金属氟盐，例如氟化铯。
所述脱保护反应中，所述氟盐的用量为本领域常规碱的用量，优选为所述氟盐与如式如式I-1所示化合物的摩尔比为(1-10)：1，例如5：1。
所述脱保护反应中，所述脱保护反应的反应温度为本领域常规的反应温度，优选为-10℃-50℃，例如室温。
本发明还提供一种药物组合物，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如式I所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供一种物质Z或如前所述药物组合物在制备用于治疗与KRAS G12D相关的疾病的药物的应用，所述物质Z为如前所述如式I所述化合物或其药学可接受的盐、如前所述如式II-A所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐、如前所述如式II-B所示的六元并六元化合物或其药学可接
受的盐，或如前所述的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种治疗和/或预防与KRAS G12D相关的疾病的方法，其包括向患者实施有效量的物质Z或如前所述药物组合物，所述物质Z为如前所述如式I所述化合物或其药学可接受的盐、如前所述如式II-A所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐、如前所述如式II-B所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐，或如前所述的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐。
某一优选方案中，所述与KRAS G12D相关的疾病可为实体癌；实体癌优选为胰腺导管腺癌、胰腺癌、结肠癌、恶性结直肠肿瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、肛管鳞状细胞癌、脊索癌、甲状腺未分化癌或葡萄膜黑色素瘤。
术语定义
术语“未取代或被多个基团A取代的基团B”是指基团B中的一个或多个氢原子独立地被基团A替代或B未被取代。当同时出现多个A基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。例如，“被3个卤素取代的C6～C10芳基”是指C6～C10芳基会被3个卤素取代，3个卤素的定义互相独立、互不影响，包括但不限于：等。
术语“多个”是指2个及2个以上，例如2个，3个，4个，5个。
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐等。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
基团中的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，CH3-C(＝O)-是指乙酰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“氧代”是指＝O，氧原子替代同一碳原子上的两个氢，也即，以羰基替代亚甲基。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1～C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，RX的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“烯基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其
具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键。烯基包括但不限于：乙烯基、
等。
术语“炔基”是指具有指定碳原子数(例如，C2～C6)的、直链或支链的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp3三键。炔基包括但不限于：乙炔基、
等。
如本发明中未做特别说明，术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C3～C10)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个，桥环，螺环，并环)，单环之间共用两个以上碳原子。单环包括但不限于：等。桥环环烷基包括但不限于：等。螺环环烷基包括但不限于：等。并环环烷基包括但不限于：
等。
如本发明中未做特别说明，术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，C6～C10)的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个)，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且(至少一个环/每个环均)具有芳香性。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。芳基包括但不限于：苯基、萘基、等。
如本发明中未做特别说明，术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的单环，桥环，螺环，并环。(单环)杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。单环杂环烷基包括但不限于：等。螺环杂环烷基包
括但不限于：等。桥环杂环烷基包括但不限于：
等。并环杂环烷基包括
如本发明中未做特别说明，术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且至少一个环具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于：
等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明化合物对KRAS G12D有较好的抑制效果，可用于与KRAS G12D相关的肿瘤的治疗。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1各个中间体的合成
中间体M1的合成
(1)化合物M1-2
氮气保护下，50mL单口瓶中加入M1-1(1.0g,4.5mmol)，联硼酸频那醇酯(0.28g,2.2mmol)，乙酸钾(1.32g,13.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.33g,0.45mmol)和20mL 1,4-二
氧六环，95℃反应5小时。反应体系恢复至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体M1-2(0.8g,收率66.1％)，LCMS m/z＝271.1[M+H]+。
(2)中间体M1
50mL单口瓶中加入M1-2(0.3g,1.1mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.5g,3.5mmol)，溶于10mL二氯甲烷，反应体系降至0℃，滴加溴甲基甲基醚(0.28g,2.2mmol)，于室温下反应3小时。加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过硅胶快速柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体M1(0.3g,收率86.0％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),5.32(s,2H),3.42(s,3H),1.38(s,12H)，LCMS m/z＝315.1[M+H]+。
中间体M2的合成
(1)化合物M2-2
0℃下，向M2-1(1.5g,7.1mmol)的二氯甲烷溶液中(20mL)加入氯甲酸烯丙酯(1.3g,10.8mmol)和三乙胺(2.2g,21.7mmol)，反应1小时。向反应中加入20mL水，50mL二氯甲烷，分去水相。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体M2-2((2.0g,收率95.5％)，LCMS m/z＝241.1[M+H]+。
(2)中间体M2
0℃下，向M2-2(2.0g,6.8mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入15mL 4M的盐酸的1,4-二氧六环溶液，室温下反应1小时。反应体系减压浓缩得到黄色油状物M2(1.3g,收率98.2％)，LCMS m/z＝197.1[M+H]+。
中间体M3的合成
将M3-1(500mg,2.8mmol)溶于3,4-二氢-2H-吡喃(1.2g,14.2mmol)中，加入三氟乙酸(32mg,280μmol)，混合物于90℃反应一小时。减压浓缩，残余物通过C18反相柱纯化(乙腈/水/0.1％甲酸)得到淡黄色固体M3(250mg,收率34.3％)，LCMS m/z＝283.0[M+Na]+。
实施例2化合物1的制备
(1)化合物1-2
氮气氛下，向化合物1-1(1.2g,3.9mmol)的乙酸乙酯溶液中(40mL)加入高碘酸钠(2.5g,11.7mmol)，加入40mL水和三氯化钌(123mg,593μmol)，室温反应3小时。加入水和乙酸乙酯溶解，分离有机相，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到白色固体1-2(964mg,收率76.8％)，LCMS m/z＝218.0[M+H]+。
(2)化合物1-3
0℃下向化合物1-2(1.37g,4.3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入中间体M2(949mg,4.8mmol)加入N,N-二异丙基乙胺(2.8g,22.0mmol)，室温反应2小时。反应体系用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到淡黄色固体1-3(1.9g,收率91.3％)，LCMS m/z＝478.1[M+H]+。
(3)化合物1-4
0℃下向((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(944mg,6.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入氢化钠(480mg,12.0mmol)，氮气氛下室温反应0.5小时，然后加入化合物1-3(1.42g,3.0mmol)，继续在室温下反应3小时。体系用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过C18柱纯化(乙腈/水/0.1％甲酸)得到淡黄色固体1-4(20mg,收率48.4％)，LCMS m/z＝502.1[M+H]+。
(4)化合物1-6
向化合物1-4(100mg,200μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入化合物1-5(154mg,300μmol)，醋酸铜(80mg,400μmol)，碳酸铯(196mg,600μmol)，2mL吡啶，于氧气氛下60℃反应2小时。过滤除去不溶物，溶液通过C18柱纯化(乙腈/水/0.1％甲酸)得到深棕色固体1-6(33mg,收率18.6％)，LCMS m/z＝885.3[M+H]+。
(5)化合物1-7
将化合物1-6(33mg,37μmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺，加入氟化铯(28mg,185μmol)，
室温反应2小时。过滤除去不溶物，滤液通过C18柱纯化(乙腈/水/0.1％甲酸)得到淡红色固体1-7(25mg,收率92.2％)，LCMS m/z＝729.2[M+H]+。
(6)化合物1-8
将化合物1-7(25mg,34μmol)溶于3mL二氯甲烷，加入四氢吡咯(6mg,85μmol)，四三苯基膦钯(4mg,3μmol)，0℃反应2小时。减压浓缩得到红棕色固体1-8(21mg,收率94.9％)，LCMS m/z＝645.2[M+H]+。
(7)化合物1
0℃下，向化合物1-8(21mg,85μmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入4mL 4M盐酸的1,4-二氧六环溶液，0℃反应2小时。减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化得到黄色固体1(7.7mg,收率39.4％)，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(1H,s),7.93(1H,dd,J＝9.0Hz,5.5Hz),7.46(1H,t,J＝9.0Hz),7.30(1H,d,J＝2.5Hz),7.23(1H,d,J＝2.5Hz),5.28(1H,d,J＝54Hz),4.38(1H,s),4.01(1H,t,J＝11.0Hz),3.93-3.89(2H,m),3.85(2H,t,J＝6.0Hz),3.80-3.74(3H,m),3.29(2H,d,J＝12.0Hz),3.20(2H,d,J＝12.0Hz),3.11-3.05(4H,m),3.03(1H,s),2.96-2.81(1H,m),2.12-1.99(3H,m),1.86-1.76(7H,m)，LCMS m/z＝601.2[M+H]+
。
实施例3化合物2的合成
将化合物1-5替换为中间体M1，采用实施例2的合成方法到实施例3：黄色固体，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(2H,s),7.76(2H,t,J＝4.2Hz),7.44(1H,t,J＝3.8Hz),7.29(1H,t,J＝3.6Hz),7.18(1H,d,J＝0.8Hz),7.09(1H,s),5.27(1H,d,J＝27Hz),4.10-4.07(1H,m),4.04-4.01(1H,m),3.93-3.76(5H,m),3.68-3.64(1H,m),3.37(1H,d,J＝6.2Hz),3.27-3.19(2H,m),3.10-3.08(2H,m),3.02(1H,s),2.92-2.82(2H,m),2.11-1.99(3H,m),1.86-1.76(7H,m)，LCMS m/z＝559.3[M+H]+
。
实施例4化合物3的合成
将化合物1-5替换为中间体M3，采用实施例2的合成方法到实施例4：黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(1H,brs),8.02(1H,d,J＝4.0Hz),7.55(1H,d,J＝4.2Hz),7.42(1H,d,J＝4.4Hz),5.47(1H,d,J＝26.6Hz),4.65-4.55(2H,m),4.39-4.28(2H,m),4.14(2H,s),4.11-4.02(1H,m),3.94-3.67(5H,m),3.61-3.50(2H,m),3.41-3.36(1H,m),3.27-3.22(2H,m),2.57-2.54(1H,m),2.50-2.46(1H,m),2.40(3H,d,J＝1.8Hz),2.40-2.26(3H,m),2.18-2.06(5H,m),2.05-1.98(2H,m)，LCMS m/z＝547.3[M+H]+
。
实施例5化合物17的合成
化合物17-2
将化合物17-1(1g,4.2mmol)，3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(950mg,4.2mmol)溶于5mL乙腈中，加入碳酸铯(1.16g,8.4mmol)，50℃反应2小时。恢复至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体17-2(350mg,收率18.8％)，LCMS m/z＝444.1[M+H]+。
化合物17-3
将化合物17-2(350mg,787μmol)溶于4mL乙醇，1mL水，加入铁粉(220mg,3.9mmol)，氯化铵(63mg,1.2mmol)，80℃反应2小时。恢复至室温，体系通过硅藻土过滤，用乙醇冲洗，减压浓缩，得到浅棕色固体17-3(310mg,收率95.0％)，LCMS m/z＝414.1[M+H]+。
化合物17-4
0℃下，向化合物17-3(310mg,748μmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入三乙胺(227mg,2.2mmol)，搅拌5分钟，向体系中滴加草酰氯单甲酯(183mg,3.7mmol)的1mL四氢呋喃溶液。升至室温反应至TLC监测原料完全消失。向体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到无色粘稠油状物17-4(371mg,收率99.1％)，LCMS m/z＝500.1[M+H]+。
化合物17-5
在氮气保护下，将化合物17-4(371mg,741μmol)溶于2mL1,2-二氯乙烷，100℃反应过夜。恢复至室温，向反应体系中加入5mL正己烷，搅拌5分钟，过滤得到白色固体17-5(267mg,收率76.9％)，LCMS m/z＝468.1[M+H]+。
化合物17-6
于5mL微波管中加入17-5(200mg,427μmol)，M1(161mg,513μmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(313mg,427μmol)，碳酸铯(278mg,854μmol)，加入2mL 1,4-二氧六环和0.5mL
水，在氮气氛下100℃反应12小时。向体系中加入10mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇)得到白色固体17-6(212mg，收率86.2％)，LCMS m/z＝576.2[M+H]+。
化合物17-7
将化合物17-6(50mg,87μmol)和(2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(28mg,174μmol)溶于2mL乙腈，依次加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(54mg,104μmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(13mg,87μmol,13μL)，室温反应过夜。减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯)得到白色固体17-7(42mg,收率84.4％)，LCMS m/z＝717.3[M+H]+。
化合物17
将化合物17-7(26mg,36μmol)溶于1mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌至TCL监测原料完全消失。减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至pH>7，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱分离得到白色固体17(11mg,收率49.2％)，1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δ7.76–7.66(m,3H),7.64–7.58(m,2H),7.43–7.37(m,1H),7.23–7.17(m,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),5.47(d,J＝53.1Hz,1H),4.25–4.15(m,3H),4.01(d,J＝5.7Hz,1H),3.68–3.50(m,2H),2.72–2.48(m,4H),2.36–2.25(m,4H),2.22–2.14(m,2H),1.77–1.53(m,7H)，LCMS m/z＝287.4[M+2H]2+。
实施例6化合物81的合成
将中间体M1替换为化合物1-5，采用实施例5化合物17的合成方法到实施例6：白色固体，LCMS m/z＝308.4[M+2H]2+。
实施例7化合物21的合成
化合物21-2
向化合物21-1(300mg，1.35mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(349
mg，2.70mmol)加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(287mg，1.35mmol)，室温反应1小时。向反应体系中加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体21-2(530mg,收率98.6％)，LCMS m/z＝398.1[M+H]+。
化合物21-3
向化合物21-2(530mg，1.33mmol)的THF(5mL)溶液中加入2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(326mg，1.73mmol)，室温反应10分钟。反应体系减压浓缩，残余物用石油醚(20mL×3)洗涤，真空干燥得到灰白色固体21-3(780mg，收率99.9％)，LCMS m/z＝587.1[M+H]+。
化合物21-4
向化合物21-3(780mg，1.33mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氨的甲醇溶液(7M，10mL)并搅拌1小时。反应体系减压浓缩，残余物用甲基叔丁基醚(20mL×3)洗涤，真空干燥得到黄色固体21-4(530mg，收率97.4％)，LCMS m/z＝409.4[M+H]+。
化合物21-5
氮气氛下，向化合物21-4(530mg，1.30mmol)和中间体M1(814mg，2.59mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入一水合醋酸铜(336mg，1.69mmol)、碳酸铯(845mg，2.59mmol)和吡啶(5mL)，65℃反应16小时。过滤反应体系，滤饼用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤。减压浓缩滤液，残余物通过C18柱(乙腈/水/0.1％甲酸)纯化得到黄色油状物21-5(300mg，收率38.9％)，LCMS m/z＝595.2[M+H]+。
化合物21-6
氮气氛下，向化合物21-5(150mg，252μmol)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(80mg，504μmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入碳酸铯(164mg，504μmol)、醋酸钯(9mg，38μmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(29mg，50μmol)，110℃微波反应2小时。恢复至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，减压浓缩滤液，残余物通过C18柱(乙腈/水/0.1％甲酸)纯化得到黄色固体21-6(20mg，收率25.7％)，LCMS m/z＝718.7[M+H]+。
化合物21
0℃下，向化合物21-6(19mg，26.47μmol)的乙腈(1mL)溶液中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M，132μL)，恢复至室温搅拌1小时。减压浓缩，残余物用甲醇(2mL)溶解，并用氨水调节pH至8。然后通过C18柱(乙腈/水/0.1％氨水)纯化得到黄色固体21(2.3mg，收率14.0％)，1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.53(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.27–7.19(m,2H),7.11–7.06(m,1H),5.50–5.45(m,1H),5.37(s,1H),5.34(t,J＝4.7Hz,1H),5.17(s,1H),4.52–4.48(m,2H),4.05(s,2H),3.66–3.59(m,4H),3.40(s,1H),3.27–3.24(m,1H),2.49–2.42(m,2H),2.40–2.33(m,2H),2.20–2.18(m,2H),2.13–2.09(m,2H),2.06–2.02(m,2H)，LCMS m/z＝574.3[M+H]+。
实施例8化合物22的合成
化合物22-2
氮气氛下,向化合物22-1(2g,17.37mmol)的乙腈溶液(10mL)中加入4-溴丁酸乙酯(6.78g,34.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.98g,69.49mmol)，80℃反应过夜。恢复至室温，减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色油状物22-2(1.8g,收率45.2％)，LCMS m/z＝230.1[M+H]+。
化合物22-3
0℃下，向化合物22-2(1.8g,7.85mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.03g,15.70mmol,2.73mL)，搅拌5分钟，滴加氯甲酸烯丙酯(1.42g,11.78mmol)恢复室温反应3小时。减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到无色油状物22-3(2.3g,收率93.5％)，LCMS m/z＝314.1[M+H]+。
化合物22-4
0℃下，向化合物22-3(2.3g,7.34mmol)的四氢呋喃(23mL)溶液中加入10g分子筛和叔丁醇钾(4.12g,36.70mmol)，恢复室温反应0.5小时。反应体系通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到无色油状物22-4(2.0g，收率97.1％)，LCMS m/z＝282.1[M+H]+。
化合物22-5
向化合物22-4(2.0g,7.11mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入S-甲基异硫脲硫酸盐(2.97g,10.66mmol)和乙醇钠(2.42g,35.55mmol)，室温反应4h。用2M盐酸调节反应体系PH至PH＝7，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化得到棕色固体22-5(1.5g,收率68.6％)，LCMS m/z＝308.2[M+H]+。
化合物22-6
向化合物22-5(0.8g,2.60mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(396mg,2.60mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(2.71g,5.21mmol)，TLC监测原料消失，再加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(829mg,3.90mmol)，50℃反应过夜。减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体22-6(1.3g,收率99.6％)，LCMS m/z＝502.3[M+H]+。
化合物22-7
0℃下，向化合物22-6(1.3g,2.59mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(1.57g,9.07mmol)，0℃继续反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化得到白色固体22-7(1.3g,收率94.0％)，LCMS m/z＝534.2[M+H]+。
化合物22-8
0℃下，向化合物22-7(1.4g,2.62mmol)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(501.19mg,3.15mmol)的1,4-二氧六环(14mL)溶液中加入叔丁醇钾(441.57mg,3.94mmol)，恢复室温反应过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色固体22-8(1.0g,收率62.1％)，LCMS m/z＝613.4[M+H]+。
化合物22-9
0℃氮气氛下，向化合物22-8(1g,1.63mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(89mg,163.20μmol)，四氢吡咯(290mg,4.08mmol,338.99μL)，恢复至室温反应过夜。减压浓缩，残余物通过制备薄层色谱分离得到棕色油状物22-9(250mg,收率30.0％)，LCMS m/z＝529.4[M+H]+。
化合物22-10
氮气氛下，在5mL微波反应管中加入化合物22-9(180m g,340.48μmol)、碳酸铯(333mg,1.02mmol)、(甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(28.95mg,34.05μmol)、1-溴-8-氟萘(153.26mg,680.97μmol)以及2mL N,N-二甲基甲酰胺，110℃微波反应6小时。恢复至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体22-10(50mg,收率19.2％)，LCMS m/z＝673.4[M+H]+。
化合物22
0℃下，向化合物22-10(10mg,14.86μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,37.16μL)，恢复室温反应0.5小时。加入2mL蒸馏水搅拌5分钟，分去有机相并用用二氯甲烷(10mL×3)洗涤水相，冻干水相得到棕色固体22(6mg,收率66.3％)，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),10.08(d,J＝10.0Hz,1H),9.70(d,J＝10.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.47(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.31–7.18(m,1H),5.70–5.41(m,1H),4.42–4.21(m,2H),4.14–4.07(m,2H),3.99–3.91(m,2H),3.77–3.65(m,4H),3.63–3.58(m,2H),3.57–3.53(m,4H),2.87–2.75(m,2H),2.26–2.08(m,4H),2.04–1.96(m,4H),1.94–1.85(m,2H)，LCMS m/z＝287.5[M+2H]2+。
实施例9化合物23的合成
化合物23-2
0℃下，向化合物23-1(5g，18.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入10mL三氟乙酸，恢复至室温反应1小时。减压浓缩，得到黄色油状物23-2(7g,粗产物)，LCMS m/z＝172.1[M+H]+。
化合物23-3
0℃下，向化合物23-2(7g，18.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，依次加入三乙胺(3.7g,36.8mmol)和氯甲酸烯丙酯(2.7g,22.1mmol)，0℃继续反应1小时。加水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到无色油状物23-3(3.8g,收率81.0％)，LCMS m/z＝256.1[M+H]+。
化合物23-4
0℃下，向化合物23-3(3.3g，12.9mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入氢氧化钾(1.0g，17.9mmol)，搅拌5分钟，加入2-氰基硫代乙酰胺(1.5g,15.4mmol)升温至60℃反应16小时。恢复至室温，过滤并用石油醚洗涤滤饼，真空干燥滤饼得到棕色固体23-4(3.3g，收率78.3％)，LCMS m/z＝291.9[M+H]+。
化合物23-5
0℃下，向化合物23-4(3.0g，10mmol)的乙醇(20mL)溶液中，缓慢滴加碘甲烷(1.5g，10mol)，加毕后升温至50℃反应16小时。减压浓缩，残余物用石油醚洗涤并过滤，真空干燥得到棕色固体23-5(2.7g，收率87.2％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.4(s,1H),5.99–5.90(m,1H),5.32–5.27(m,1H),5.22–5.18(m,1H),4.60–4.57(m,2H),4.54(d,J＝4.4Hz,2H),3.60(s,2H),2.61(s,3H),2.51–2.46(m,2H)，LCMS m/z＝306.1[M+H]+。
化合物23-6
0℃下，向化合物23-5(2.4g，7.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.0g，15.7mmol)和三氟甲磺酸酐(2.7g，9.4mmol)，0℃继续反应1小时。反应体系用水稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体23-6(3.8g,收率82.2％)，LCMS m/z＝438.0[M+H]+。
化合物23-7
向化合物23-6(2.8g，6.4mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.6g，12.8mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.6g、7.7mmol)，80℃反应1小时。恢复至室温，用水稀释，乙酸乙酯(20mL×3)无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体23-7(2.4g,收率75.0％)，LCMS m/z＝500.2[M+H]+。
化合物23-8
0℃下，向化合物23-7(2.3g，4.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(0.8g，4.6mol)，0℃下反应1小时。用水稀释反应体系，并乙酸乙酯(20mL×3)无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体23-8(2.1g，收率88.3％)，LCMS m/z＝515.9[M+H]+。
化合物23-9
0℃氮气氛下，向((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(162mg，1.02mmol)和分子筛的THF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(151mg，1.36mol)，反应0.5小时，然后在0℃下缓慢滴加化合物23-8(350mg，0.68mmol)的THF(5.0mL)溶液，0℃下继续反应2小时。过滤并减压浓缩，残余物通过C18柱(乙腈/水/0.1％氨水)纯化得到黄色固体23-9(270mg，收率65.2％)，LCMS m/z＝610.2[M+H]+。
化合物23-10
向四(三苯基膦)钯(220mg，0.191mmol)和二乙胺(0.5mL)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，滴加23-9(233mg，0.382mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液，室温反应2小时。减压浓缩，残余物通过C18柱(乙腈/水/0.1％氨水)纯化得到浅黄色固体23-10(133mg，收率66％)，LCMS m/z＝527.3[M+H]+。
化合物23-11
氮气氛下，向化合物23-10(40mg，0.076mmol)和1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(33mg，0.114mmol)的1,4-二氧六环(4mL)中的溶液中加入甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12.7mg，0.015mol)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(7mg，0.015mmol)和碳酸铯(74mg，0.23mmol)，75℃反应6小时。恢复至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得黄色固体23-11(25mg，收率46％)，LCMS m/z＝713.3[M+H]+。
化合物23
在0℃下，向23-11(25mg，0.035mmol)的乙睛(2mL)溶液中入1.0mL 4M盐酸的1,4-二氧六环溶液，0℃反应1小时。减压浓缩，残余物通过制备HPLC得到白色固体(20mg，产率73％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.80(s,1H),9.12–8.96(m,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.42–7.39(m,1H),7.30–7.26(m,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),5.62(d,J＝14.4Hz,1H),4.59–4.44(m,2H),4.31(brs,2H),4.14–4.13(m,2H),4.00–3.89(m,3H),3.79–3.64(m,3H),3.45–3.24(m,4H),3.05–2.87(m,2H),2.60–2.55(m,1H),2.32–2.20(m,1H),2.20–1.92(m,8H)，LCMS m/z＝569.3[M+H]+。
实施例10化合物24的合成
0℃下，向化合物1(25mg，0.039mmol)和N,N-二异丙基乙胺(25mg、0.195mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中的溶液中加入1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯(12mg，0.039mmol)，0℃反应20分钟。反应体系直接通过制备HPLC纯化得到黄色固体24(7.5mg，收率25.4％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),7.96(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),6.70–6.67(m,1H),5.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.78–4.69(m,2H),4.53–4.44(m,3H),3.46–3.68(m,8H),3.25–3.16(m,3H),2.46–2.41(m,1H),2.16–2.08(m,4H),2.00–1.95(m,2H),1.95–1.76(m,1H),1.76–1.68(m,2H),1.45–1.42(m,5H),1.11–1.04(m,6H)，LCMS m/z＝759.4[M+H]+。
实施例11化合物25的合成
化合物25-2
在0℃下，向25-1(3g，12.82mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加双(三氯甲基)碳酸酯(3.80g，12.82mmol)，升温至50℃反应16小时。恢复至室温，减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体25-2(2g，收率60.0％)，LCMS m/z＝260.1[M+H]+。
化合物25-3
氮气氛下，向25-2(1.4g，4.07mmol)和2-氰基乙酸乙酯(690.47mg，6.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(14.00mL)溶液中加入N，N-二乙基乙胺(1.65g，16.28mmol)120℃反应16小时。恢复至室温，加入1M盐酸溶液，调节pH至PH＝4，过滤，真空干燥滤饼，得到棕色固体的25-3(1g，收率87.0％)，LCMS m/z＝283.0[M+H]+。
化合物25-4
向化合物25-3(1g，3.54mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入三氯氧磷(18mL)，90℃反应16小时。恢复至室温，减压浓缩，用60mL冰水稀释，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷)纯化得到黄色固体25-4(1g，收率88.5％)，LCMS m/z＝320.9[M+H]+。
化合物25-5
向化合物25-4(600mg，1.88mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(597mg，2.82mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(759mg，7.50mmol)，室温反应1小时。减压下浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体25-5(580mg，收率62.4％)，LCMS m/z＝497.1[M+H]+。
化合物25-6
向化合物25-5(300mg，605μmol)和((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(193mg，1.21mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入叔丁醇钾(203.70mg，1.82mmol)，室温反应1小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到黄色固体25-6(170mg，产率45.4％)，LCMS m/z＝618.2[M+H]+。
化合物25-7
氮气氛下，向化合物25-6(170mg，275μmol)、中间体M1(112mg，357μmol)的1.4-二氧六环(2mL)和水(0.7mL)的溶液中加入碳酸铯(269mg，825μmol)[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(20mg，28μmol)，110℃反应2小时。加入水中(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到色油状物(80mg，收率36.5％)，LCMS m/z＝726.6[M+H]+。
化合物25
0℃下向化合物25-7(20mg，26μmol)的乙腈(1mL)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M，138μL)，0℃反应1小时。反应体系加入10mL蒸馏水，二氯甲烷(10mL×3)洗涤水相。水相用氨水调节pH至PH＝8，并用二氯甲烷DCM(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到灰白色固体25(5.2mg，收率30.7％)，1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),5.35(d,J＝51.1Hz,1H),4.44–4.27(m,2H),3.94–3.81(m,2H),3.71–3.55(m,4H),3.47–3.36(m,1H),3.28–3.24(m,1H),3.23–3.16(m,1H),3.10–2.98(m,1H),2.37–2.23(m,3H),2.23–2.09(m,2H),2.08–1.88(m,5H)，LCMS m/z＝291.9[M+2H]2+。
采用实施例11化合物25的合成方法得到了以下化合物：
实施例46化合物60
化合物60-2
向化合物60-1(6.3g，30.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氰化亚铜(4.1g，45.8mmol)，140℃反应3小时。恢复至室温，加入50mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用水(50mL×3)洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到呈白色固体60-2(2.5g，收率49％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.43(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.58–7.51(m,3H)，LCMS m/z＝170.0[M+H]+。
化合物60-3
-78℃下，向化合物60-2(2.5g，14.8mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(44.4
mL，44.4mmol，1M的甲苯溶液)，-78℃继续反应1小时。反应体系用饱和氯化铵溶液淬灭，分离有机层并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到白色固体60-3(2.1g，收率83％)，为白色固体，LCMS m/z＝173.1[M+H]+。
化合物60-4
氮气氛下，向化合物60-3(1.8g，10.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.7g，20.9mmol)降温至0℃，加入溴(甲氧基)甲烷(1.56g，11.9mmol)。0℃继续反应45分钟。将反应体系用25mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到灰白色固体60-4(2.0g，收率79％)，LCMS m/z＝217.1[M+H]+。
化合物60-5
在-78℃下，向甲基三苯基溴化鏻(4.6g，12.9mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(5.19mL，12.9mmol，2.5M)，搅拌30分钟，滴加化合物60-4(1.4g，6.48mmol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液，缓慢升温至室温反应2小时。反应体系用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)稀释，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到白色固体60-5(800mg,收率80％)，LCMS m/z＝215.0[M+H]+。
化合物60-6
向化合物60-5(800mg，3.74mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入2-硫代二氢嘧啶-4,6(1H,5H)-二酮(807mg，5.60mmol)，水(8mL)和甲醛(37wt％的水溶液，0.6mL，7.48mmol)，室温反应过夜。析出固体，过滤并用乙腈和水洗涤滤饼，真空干燥滤饼，得白色固体60-6(1.34g，收率97％)，LCMS m/z＝371.2[M+H]+。
化合物60-7
氮气氛下，向化合物60-6(1.34g，3.62mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(1.00g，7.24mmol)，搅拌10分钟，加入碘甲烷(514mg，3.62mmol)，室温反应过夜。向反应体系中方加入20mL水，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体60-7(1.14g，收率82％)，LCMS m/z＝385.1[M+H]+。
化合物60-8
向60-7(250mg，0.65mmol)的乙腈(3.5mL)溶液中加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(207mg，0.98mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(510mg，0.98mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(145mg，1.95mmol)，70℃反应8小时。直接用10mL水稀释反应体系，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到白色固体60-8(308mg，收率82％)，LCMS m/z＝579.3[M+H]+。
化合物60-9
在0℃下，向化合物60-8(308mg，0.53mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入氯过氧苯甲酸(92mg，0.53mmol)，0℃继续反应1小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到白色固体60-
9(303mg，收率96％)，LCMS m/z＝595.2[M+H]+。
化合物60-10
在0℃下，向((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(122mg，0.76mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入叔丁醇钠(147mg，1.53mmol)，搅拌10分钟，加入化合物60-9(303mg，0.51mmol)，0℃继续反应1小时。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，减压浓缩滤液，残余物通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化得到白色固体60-10(240mg，收率68％)，LCMS m/z＝690.3[M+H]+。
化合物60
0℃下，向化合物60-10(240mg，0.35mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(4M，4mL)，0℃继续反应1小时。浓缩反应溶液，残余物通过制备HPLC纯化得到白色固体60(45mg，收率20％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.60(brs,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.36–7.30(m,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),6.06(d,J＝6.0Hz,1H),5.53–5.41(m,1H),4.38–4.04(m,5H),3.68–3.56(m,4H),3.40–3.38(m,1H),3.33–3.29(m,1H),3.06–2.96(m,1H),2.46–2.42(m,2H),2.38–2.33(m,2H),2.16–1.84(m,10H)，LCMS m/z＝546.0[M+H]+。
采用实施例46化合物60的合成方法得到了以下化合物：
实施例58化合物72的合成
化合物72
将2,2,2-三氟乙醇(5mg，0.05mmol)和三光气(5mg，0.017mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，降温至0℃并搅拌5分钟，然后在2分钟内分批加入N,N-二异丙基乙胺(6.5mg，0.05mmol)的二氯甲烷(0.1mL)溶液，0℃继续反应1小时。将所得反应液缓慢滴加到化合物72-1(30mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，升温至室温反应1小时。减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化得到白色固体72(20mg，收率54％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.99–7.95(m,1H),7.48–7.44(m,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(d,J＝14.8Hz,1H),4.83–4.75(m,1H),4.62–4.58(m,1H),4.46–4.43(m,3H),4.12(d,J＝9.2Hz,1H),4.03(d,J＝10.8Hz,1H),3.93(s,1H),3.70–3.62(m,2H),3.12–3.00(m,3H),2.85–2.77(m,1H),2.12–2.00(m,3H),1.89–1.76(m,7H)，LCMS m/z＝727.2[M+H]+。
实施例59化合物73的合成
化合物73
向化合物72-1(50mg，0.0833mmol)和氯甲酸异丙酯(10mg，0.0833mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.5mg，0.004mol)，室温反应2小时。减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化得到黄色固体73(28mg，收率49％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.06(s,1H),7.98(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),5.27(d,J＝12.8Hz,1H),4.90–4.83(m,1H),4.57–4.54(m,1H),4.42–4.35(m,3H),4.12(d,J＝10.3Hz,1H),4.03(d,J＝10.4Hz,1H),3.94(s,1H),3.71–3.59(m,2H),3.09–3.01(m,3H),2.85–2.79(m,1H),2.12–2.00(m,3H),1.85–1.74(m,6H),1.25–1.23(m,7H)，LCMS m/z＝687.1[M+H]+。
实施例60化合物74的合成
化合物74
向化合物72-1(50mg，0.08mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中，加入二碳酸二乙酯(14mg，0.08mmol)和催化量的二异丙基乙胺(1mg)，室温反应2小时。减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化得到灰白色固体74(40mg，收率71％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.07(s,1H),8.00–7.95(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(d,J＝55.6Hz,1H),4.57(d,J＝11.6Hz,1H),4.43–4.37(m,3H),4.19–4.10(m,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,1H),3.69–3.62(m,2H),3.31–3.30(m,2H),3.18–2.88(m,4H),2.19–2.04(m,2H),1.86–1.64(m,6H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)，LCMS m/z＝673.0[M+H]+。
实施例61化合物75的合成
将二碳酸二乙酯替换为二碳酸二甲酯采用实施例60化合物74的合成方法合成实施例61化合物75：白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.06(s,1H),8.00-7.95(m,1H),7.49-7.44
(m,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(d,J＝55.6Hz,1H),4.57(d,J＝12.4Hz,1H),4.43-4.38(m,3H),4.16-3.94(m,2H),3.93(s,1H),3.70-3.62(m,5H),3.31-3.30(m,2H),3.13-2.86(m,4H),2.18-2.04(m,2H),1.86-1.74(m,6H)，LCMS m/z＝659.0[M+H]+。
实施例62化合物76的合成
化合物76
0℃下，向化合物72-1(30mg，49.95μmol)和烯丙基琥珀酰亚胺基碳酸酯(10.44mg，52.44μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(32.28mg，249.74μmol)，0℃继续反应8小时。减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化得到白色固体76(16.9mg，收率47.9％)，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(s,1H),7.82(dd,J＝8,4Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.17(d,J＝4Hz,1H),6.04–5.94(m,1H),5.37–5.31(m,2H),5.24–5.21(m,2H),4.66–4.64(m,3H),4.47(s,2H),4.29–4.19(m,2H),3.75(dd,J＝12,4.0Hz,2H),3.33(d,J＝4Hz,1H),3.26–3.23(m,1H),3.21(s,1H),3.16(s,1H),3.02–2.95(m,1H),2.34–2.08(m,3H),1.98–1.81(m,7H)，LCMS m/z＝685.3[M+H]+。
采用实施例62化合物76的合成方法得到了以下化合物：
效果实施例
AlphaLISA方法测化合物对KRAS G12D蛋白与cRAF相互作用的抑制水平
效果测试中使用的试剂的来源如下表所示：
效果测试中使用的仪器的来源如下表所示：
实验方法：
缓冲液1的成分及终浓度：25mM N-2羟乙基哌嗪-N-2-乙烷磺酸pH 7.5,10mM氯化镁,0.01％聚乙二醇辛基苯基醚；缓冲液2的成分及终浓度：25mM N-2羟乙基哌嗪-N-2-乙烷磺酸pH7.5,10mM
氯化镁，0.01％乙二醇辛基苯基醚，1mM二硫苏糖醇。用ECHO555自动化打板仪器准备化合物，测试浓度：化合物最高检测浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度。高信号对照组有KRAS蛋白参与反应，作为0％抑制；低信号组无KRAS蛋白参与反应，作为100％抑制。向测试板高信号对照组及化合物样本孔每孔加5μL用缓冲液1配好的KRAS蛋白溶液；向低信号对照组每孔加5μL缓冲液1。KRAS反应终浓度为5nM，室温孵育1小时。每孔加5μL用缓冲液2配好的SOS1和GTP混合溶液，对应反应终浓度分别为50nM和125μM，室温孵育1小时。每孔加5μL用缓冲液2配好的cRAF和AlphaLISA Nickel受体磁珠混合溶液，对应反应终浓度分别为50nM和10μg/mL，室温孵育1小时。每孔加5μL用缓冲液2配好的AlphaScreen GSH供体磁珠溶液，反应终浓度为10μg/mL，室温孵育1小时。用EnVision多功能酶标仪读取测试板信号值，设置激发光波长为680nm，发射光波长615nm。
根据EnVision多功能酶标仪读取的测试板信号值，分别计算出高信号对照和低信号对照的平均值，用下述公式计算化合物样本孔的抑制率，并利用Graphpad Prism软件中四参数拟合模式(log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters))对化合物不同浓度下对实验信号的抑制率做浓度响应曲线拟合，计算化合物的IC50值。
抑制率(％)＝(高信号对照组-样本信号)/(高信号对照组-低信号对照组)*100％
本发明化合物的IC50值如下表所示：
由上表可知，本发明化合物对KRAS G12D有较好的抑制效果。
Claims (18)
- 一种如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，为双键或单键；A为N或CRA；RA为氰基或卤素；B为N或CRB；RB为氰基或卤素；当为双键时，则E为N或CH；当为单键时，则E为NH、CRE-1RE-2或CO；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基，或，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；G为NH、CRG-1RG-2或CO；RG-1和RG-2独立地为氢、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或，RG-1和RG-2以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；当为双键时，则M为N或CH；当为单键时，则M为NRM-1或CRM-2RM-3；RM-1为氢或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；RM-2和RM-3独立地为氢、卤素、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或，RM-2和RM-3以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O，杂原子个数为1个；R1为未取代或被一个或多个R1-3取代的6到10元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷氧基或所述6到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述6到10元杂环烷基为桥环、螺环或并环；各个R1-1独立地为被一个或多个取代的C3-C6环烷基；R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基、被一个或多个取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个C1-C6烷基取代的4到10元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；各个R1-2-1独立地为被一个或多个取代的C3-C6环烷基或未取代或被一个或多个C1-C6烷基取代的4到10元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；各个R1-3独立地为氰基、C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R1-3-1取代的C1-C6烷基、羟基、卤素或各个R1-3-1独立地为氰基、羟基或卤素；R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基、被一个或多个R2-2取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-3取代的3到6元杂环烷基或所述的3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-1独立地为氘、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R2-1-2取代的5到6元杂芳基或未取代或被一个或多个R2-1-3取代的C3-C6环烷基；所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-1-1独立地为氘、羟基、氧代、6到10元芳基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R2-1-1-2取代的C1-C6烷氧基或未取代或被一个或多个R2-1-1-4取代的5到6元杂芳基；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-1-1-1独立地为氘、羟基、氧代、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R2-1-1-1-1取代的3到6元杂环烷基、5到6元杂芳基、 所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-1-1-1-1独立地为氧代；R2-1-1-1-2为3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-1-1-2独立地为C1-C6烷氧基；R2-1-1-3为未取代或被一个或多个R2-1-1-3-1取代的C6-C10芳基；各个R2-1-1-3-1独立地为-SO2F；各个R2-1-1-4独立地为C1-C6烷基；各个R2-1-2独立地为C1-C6烷基或卤素；各个R2-1-3独立地为未取代或被一个或多个R2-1-3-1取代的C1-C6烷基；各个R2-1-3-1独立地为或未取代或被一个或多个R2-1-3-1-1取代的5到10元杂环烷基；所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-1-3-1-1独立地为卤素；各个R2-2独立地为未取代或被一个或多个R2-2-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-2-1独立地为C1-C6烷氧基；各个R2-3独立地为或C1-C6烷基；R2-4为未取代或被一个或多个R2-4-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-4-1独立地为未取代或被一个或多个R2-4-1-1取代的C1-C6烷基；各个R2-4-1-1独立地为C1-C6烷氧基；条件是：当为R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基时；则各个R2-1独立地为被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R2-1-1独立地为C1-C6烷基或卤素；R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；各个R3-1和R3-2独立地为未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R3-1-2取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R3-1-3取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R3-1-4取代的C1-C6烷氧基、未取代或被一个或多个R3-1-5取代的C1-C6烷巯基、未取代或被一个或多个R3-1-6取代的5到10元杂芳基、羟基、卤素、氰基、C2-C6烯基或所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；或者，两个相邻的R3- 1以及与其C6-C10芳基相连的原子一起形成未取代或被一个或多个R3-1-7取代的3到6元环烷基；各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7独立地为C1-C6烷基、C2-C6炔基、氰基、卤素、氘、羟基或氨基；或两个相邻的R3-1-7与其3到6元环烷基相连的原子一起形成未取代或被一个或多个R3-1-7-1取代的3到6元环烷基；各个R3-1-7-1独立地为C1-C6烷基；各个Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基，或Ra和Rb以及与其连接的原子3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个，所述3到6元杂环烷基的杂原子至少包含一个N。 - 如权利要求1所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的六元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：(1)RA中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(2)RB中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(3)当E为CRE-1RE-2时，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起形成环氧丁基；(4)当E为CRE-1RE-2时，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；(5)RE-1和RE-2中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基；(6)当G为CRG-1RG-2时，RG-1和RG-2以及与其相连的碳原子一起形成环氧丁基；(7)当G为CRG-1RG-2时，RG-1和RG-2以及与其相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；(8)RG-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基；(9)RG-2中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基；(10)RM-1、RM-2和RM-3中，所述C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基；(11)RM-1、RM-2和RM-3中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟；(12)当M为CRM-2RM-3时，RM-2和RM-3以及与其相连的碳原子一起形成环氧丁基；(13)当M为CRM-2RM-3时，RM-2和RM-3以及与其相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；(14)R1中，所述6到10元杂环烷基为6到8元杂环烷基；所述6到10元杂环烷基的杂原子优选为N、S或O，杂原子个数优选为1个或2个；所述6到10元杂环烷基更优选为8元桥环烷基，例如(15)各个R1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基或乙氧基；(16)各个R1-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基；(17)R1-2中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(18)R1-2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基；(19)R1-2中，所述4到10元杂环烷基为4到6元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基优选为单环；所述4到10元杂环烷基更优选为氮杂环丁基；(20)各个R1-2-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基；(21)各个R1-2-1中，所述4到10元杂环烷基为4到6元杂环烷基；所述4到10元杂环烷基优选为单环；所述4到10元杂环烷基更优选为氮杂环丁基，例如(22)各个R1-3中，所述C2-C6炔基为C2-C4炔基，优选为(23)各个R1-3中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；(24)各个R1-3-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(25)R2中，所述C1-C6烷氧为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基、乙氧基或正丙氧基；(26)R2中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(27)R2中，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基优选为单环；所述3到6元杂环烷基更优选为氮杂环丁基，例如(28)各个R2-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(29)各个R2-1中，所述5到10元杂环烷基的杂原子为N和/或O；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为5到8元杂环烷基，例如(30)各个R2-1中，所述5到6元杂芳基的杂原子为N；所述5到6元杂芳基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基更优选为吡啶基或咪唑基，例如(31)各个R2-1中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环戊基；(32)各个R2-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(33)各个R2-1-1中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁 基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(34)各个R2-1-1中，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N、S或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述3到6元杂环烷基优选为单环；所述3到6元杂环烷基更优选为氮杂环丁基,例如(35)各个R2-1-1中，所述5到6元杂芳基的杂原子为N；所述5到6元杂芳基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基更优选为吡唑基，例如(36)R2-1-1-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基；(37)各个R2-1-1-1中，所述C1-C6烷氧为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基；(38)各个R2-1-1-1中，所述C6-C10芳基为芳基或萘基，例如芳基；(39)各个R2-1-1-1中，所述3到6元杂环烷基的杂原子可为N和/或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数为1个或2个；所述3到6元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如(40)各个R2-1-1-1中，所述5到6元杂芳基的杂原子可为N；所述5到6元杂芳基的杂原子个数优选为1个、2个或3个；所述5到6元杂芳基更优选为吡唑基，例如(41)各个R2-1-1-2中，所述C1-C6烷氧为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基；(42)R2-1-1-3中，所述C6-C10芳基为芳基或萘基，例如芳基；(43)各个R2-1-1-4中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(44)R2-1-1-1-2中，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N和/或O；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数为1个或2个；所述3到6元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如(45)各个R2-1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(46)各个R2-1-2中，所述C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或异丙基；(47)各个R2-1-3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(48)各个R2-1-3中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(49)各个R2-1-3-1中，所述5到10元杂环烷基的杂原子为N和/或O；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如(50)各个R2-1-3-1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(51)各个R2-2中，所述5到10元杂环烷基的杂原子为N和/或O；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为8元杂环烷基，例如(52)各个R2-2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基；(53)各个R2-3中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基；(54)各个R2-4中，所述5到10元杂环烷基的杂原子为N；所述5到10元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如(55)各个R2-4-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如正丙基；(56)各个R2-4-1-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，还可为甲氧基；(57)R3中，所述C6-C10芳基为芳基或萘基；(58)R3中，所述5到10元杂芳基的杂原子为N和/或S；所述5到10元杂芳基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5到10元杂芳基为五元并六元杂芳基，例如(59)各个R3-1和R3-2中，所述C2-C6炔基为C2-C4炔基，优选为 例如(59)各个R3-1和R3-2中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；(60)各个R3-1和R3-2中，所述C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基；(61)各个R3-1和R3-2中，所述C1-C6烷氧为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基；(62)各个R3-1和R3-2中，所述C1-C6烷巯基为甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁巯基、伯丁巯基、仲丁巯基或叔丁巯基，可为甲巯基；(63)各个R3-1和R3-2中，所述5到10元杂芳基的杂原子为N；所述5到10元杂芳基的杂原子个数优选为2个或3；所述5到10元杂芳基为5到6元杂芳基，例如(64)各个R3-1和R3-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟、氯或溴；(65)各个R3-1和R3-2中，所述C2-C6烯为乙烯基、 例如乙烯基；(66)各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(67)各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7中，所述C2-C6炔基可为 例如(68)各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3、R3-1-4、R3-1-5、R3-1-6和R3-1-7中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(69)各个R3-1-7-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(70)各个Ra中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；(71)各个Rb中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和(72)各个Ra和Rb中，所述3到6元杂环烷基的杂原子为N；所述3到6元杂环烷基的杂原子个数优选为1个或2个；所述3到6元杂环烷基优选为5到6元杂环烷基，例如
- 如权利要求1所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的六元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：(1)R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基或被一个或多个R2-3取代的3到6元杂环烷基或所述的3到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；(2)各个R2-1独立地为氘、未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基或未取代或被一个或多个R2-1-3取代的C3-C6环烷基；所述5到8元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；较佳地，各个R2-1中，至少一个R2-1为所述5到10元杂环烷基或所述C3-C6环烷基；(3)各个R2-1-1独立地为氘、羟基、卤素、未取代或被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基或未取代或被一个或多个R2-1-1-2取代的C1-C6烷氧基；(4)各个R2-1-1-1独立地为卤素、C1-C6烷氧基或(5)各个R2-1-1-2独立地为C1-C6烷氧基；(6)R2-1-1-1-2为3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N和/或O，杂原子个数为1个或2个；(7)各个R2-1-3独立地为未取代或被一个或多个R2-1-3-1取代的C1-C6烷基；(8)各个R2-1-3-1独立地为或未取代或被一个或多个R2-1-3-1-1取代的5到6元杂环烷基；所述5到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；(9)各个R2-1-3-1-1独立地为卤素；(10)R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；(11)各个R3-1和R3-2独立地为未取代或被一个或多个R3-1-1取代的C2-C6炔基、未取代或被一个或多个R3-1-2取代的C1-C6烷基、未取代或被一个或多个R3-1-3取代的C3-C6环烷基、未取代或被一个或多个R3-1-4取代的C1-C6烷氧基、羟基、卤素或氰基或C2-C6烯基；和(12)各个R3-1-1、R3-1-2、R3-1-3和R3-1-4独立地为C1-C6烷基、卤素、氘或羟基。
- 如权利要求1所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的六元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：(1)A为N；(2)B为N；(3)E为N、CRE-1RE-2或CO；(4)RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；或，RE-1和RE-2以及与其相连的碳原子一起形成C3-C6环烷基；(5)G为CRG-1RG-2或CO；RG-1和RG-2独立地为氢、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，或，RG-1、RG-2以及与其相连的碳原子一起形成3到6元杂环烷基或C3-C6环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为O，杂原子个数为1个；(6)M为NH、CH或CH2；(7)R1为未取代的8元杂环烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷氧基或所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个或2个；所述8元杂环烷基为桥环、螺环或并环；(8)各个R1-1独立地为被一个或多个取代的C3-C6环烷基；(9)R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C6烷基；(10)R1-2-1为被一个或多个取代的C3-C6环烷基；(11)R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；(12)各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；(13)各个R2-1-1独立地为卤素或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；(14)当为时，各个R2-1独立地为被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基；(15)R3为未取代或被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或未取代或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子选自N、S和O中的一种或多种，杂原子个数为1个、2个或3个；(16)各个R3-1独立地为C2-C6炔基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基、卤素或或者，两个相邻的R3-1以及与其C6-C10芳基相连的原子一起形成未取代或被一个或多个R3-1-7取代的5到6元环烷基；(17)各个R3-1-7独立地为C1-C6烷基；(18)各个R3-2独立地为C1-C6烷基、卤素或氨基；和(19)各个Ra和Rb独立地为氢或C1-C6烷基，或Ra和Rb以及与其连接的原子3到6元杂环烷基；所述3到6元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个。
- 如权利要求4所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的六元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：(1)E为CH2；(2)G为CO；(3)M为CH2；(4)R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环；(5)R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；(6)各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；(7)各个R2-1-1独立地为卤素；(8)R3为被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基或被一个或多个R3-2取代的5到10元杂芳基；所述5到10元杂芳基的杂原子为N，杂原子个数为1个、2个或3个；(9)各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素；和(10)各个R3-2独立地为C1-C6烷基。
- 如权利要求1-5任一项所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的六元并六元化合物为如式I-A、式I-B、式I-C、式I-D或式I-E所示：
- 如权利要求1-5任一项所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐满足如下条件中的一种或多种：(1)所述药学上可接受的盐为甲酸盐；(2)为(3)R1为(4)R2为和(5)R3为
- 如权利要求1-7任一项所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下方案1或方案2；方案1，其中，为单键；A为N或CRA；RA为氰基或卤素；B为N或CRB；RB为氰基或卤素；E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；G为CO；M为CRM-2RM-3；RM-1为氢或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；RM-2和RM-3独立地为氢、卤素、或未取代或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；R1、R2和R3的定义如权利要求1-7任一项所述；方案2：其中，为双键或单键；A为CRA；RA为氰基；B为N；E、G、M、R1、R2和R3的定义如权利要求1-7任一项所述。
- 如权利要求8所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下方案1或方案2；方案1：其中，为单键；A为N或CRA；RA为氰基；B为N；E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；G为CO；M为CRM-2RM-3；RM-2和RM-3独立地为氢或C1-C6烷基；R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环；R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；各个R2-1-1独立地为卤素或C1-C6烷基；R3为被一个或多个R3-1取代的萘基；各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素；方案2：其中，为单键；A为CRA；RA为氰基；B为N；E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；G为CRG-1RG-2或CO；RG-1和RG-2独立地为氢、或C1-C6烷基；M为CRM-2RM-3；RM-2和RM-3独立地为氢或C1-C6烷基；R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环；R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到8元杂环烷基，所述5到8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；各个R2-1-1独立地为卤素或C1-C6烷基；R3为被一个或多个R3-1取代的萘基；各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素。
- 如权利要求1所述的如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构，
- 一种如式II-A所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，为单键；A为N或CRA；RA为氰基；B为N；E为CRE-1RE-2；RE-1和RE-2独立地为氢或C1-C6烷基；G为O；M为CRM-2RM-3；RM-2和RM-3独立地为氢或C1-C6烷基；R1为未取代的8元杂环烷基；所述8元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为2个；所述8元杂环烷基为桥环或螺环；R2为被一个或多个R2-1取代的C1-C6烷氧基；各个R2-1独立地为未取代或被一个或多个R2-1-1取代的5到10元杂环烷基，所述5到10元杂环烷基的杂原子为N，杂原子个数为1个；各个R2-1-1独立地为卤素或C1-C6烷基；R3为被一个或多个R3-1取代的萘基；各个R3-1独立地为C2-C6炔基、羟基或卤素。 - 如权利要求11所述的式II-A所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式II-A所示的六元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：(1)各个RE-1、RE-2、RM-2、RM-3和R2-1-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基；(2)各个R2-1-1和R3-1中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；(3)R1为(4)R2-1中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，可为甲氧基；(5)R2-1中，所述5到10元杂环烷基为桥环、螺环或并环；优选为 优选为(6)R2-1中，所述5到10元杂环烷基为8元杂环烷基；(7)R2为 优选为(8)R3-1中，所述C2-C6炔基为C2-C4炔基，优选为(9)R3为 优选为
- 一种如式II-B所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，为双键；A为N；B为N；E为N；G为CRG-1；RG-1为卤素；M为CH；R1为R1-4为未取代或被一个或多个R1-4-1取代的C1-C6烷基；各个R1-4-1独立地为卤素或R1-4-1-1为C1-C6烷基；R2和R3的定义如权利要求11或12所述。 - 如权利要求13所述的式II-B所示的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式II-B所示的六元并六元化合物满足如下条件中的一种或多种：(1)各个R1-4和R1-4-1-1中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、仲丁基或叔丁基，可为甲基；(2)R1-4-1中，所述的C2-C4烯基可为(3)R1-4-1为C2-C4烯基或(4)各个R1-4-1和RG-1中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟；(5)R1为
- 一种六元并六元化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述六元并六元化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构：
- 一种如权利要求1-10任一项所述如式I所示的六元并六元化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，如式I-1所示的化合物在含氟盐的存在下进行脱保护反应即可：
其中，A、B、M、E、G、R2和R3如权利要求1-9任一项；R1为R4为氮保护基；较佳地，所述脱保护反应满足如下条件的一种或多种：(1)所述氮保护基为Alloc、Cbz、Boc和Fmoc；例如Alloc；(2)所述溶剂为酰胺类溶剂，优选为DMF，例如无水DMF；(3)所述溶剂与如式I-1所示化合物的体积摩尔比为70-20mL/mmol，例如54mL/mmol；(4)所述氟盐为碱金属氟盐，例如氟化铯；(5)所述氟盐与如式如式I-1所示化合物的摩尔比为(1-10)：1，例如5：1；和(6)所述脱保护反应的反应温度为-10℃-50℃，例如室温。 - 一种药物组合物，其特征在于，其包含物质Z以及药用辅料，所述物质Z为如权利要求1-10任一项所述如式I所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐、如权利要求11或12任一项所述如式II-A所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐、如权利要求13或14任一项所述如式II-B所 示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐，或如权利要求15所述的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐。
- 一种物质Z，或如权利要求17所述药物组合物在制备用于治疗与KRAS G12D相关的疾病的药物的应用，其特征在于，所述物质Z为如权利要求1-10任一项所述如式I所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐、如权利要求11或12任一项所述如式II-A所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐、如权利要求13或14任一项所述如式II-B所示的六元并六元化合物或其药学可接受的盐、如权利要求15所述的六元并六元化合物或其药学上可接受的盐；较佳地，所述与KRAS G12D相关的疾病为实体癌；实体癌优选为胰腺导管腺癌、胰腺癌、结肠癌、恶性结直肠肿瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、恶性胶质瘤、肛管鳞状细胞癌、脊索癌、甲状腺未分化癌或葡萄膜黑色素瘤。
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