WO2023134465A1 - 一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用 - Google Patents

一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用 Download PDF

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WO2023134465A1
WO2023134465A1 PCT/CN2022/143647 CN2022143647W WO2023134465A1 WO 2023134465 A1 WO2023134465 A1 WO 2023134465A1 CN 2022143647 W CN2022143647 W CN 2022143647W WO 2023134465 A1 WO2023134465 A1 WO 2023134465A1
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罗会兵
王家坡
姜佳俊
李庆
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上海艾力斯医药科技股份有限公司
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound, its preparation method, intermediate and application.
  • RAS protein is a guanine trinucleotide phosphate (GTP) binding protein with a molecular weight of 21 kDa located on the cell membrane, consisting of 188 or 189 amino acids.
  • GTP guanine trinucleotide phosphate
  • the active state of RAS protein has an influence on cell growth, differentiation, cytoskeleton, protein transport and secretion, etc., and its activity is regulated by combining with GTP or guanine dinucleotide phosphate (GDP).
  • GTP guanine trinucleotide phosphate
  • the RAS protein When the RAS protein binds to GDP, it is in an "inactive" state; when stimulated by specific upstream cell growth factors, the guanine nucleotide exchange factor (GEF) catalyzes the RAS protein to release GDP, binds to GTP, and is in an "activated” state. "state.
  • the RAS protein combined with GTP can activate downstream proteins and activate downstream signaling pathways.
  • RAS protein itself has weak GTPase activity, which can hydrolyze GTP to GDP, thereby realizing the conversion from activated state to inactive state. In this hydrolysis process, GTPase-activating protein (GAP) is also required to participate, which can interact with RAS protein and greatly promote its ability to hydrolyze GTP to GDP.
  • GAP GTPase-activating protein
  • RAS protein Any mutation in a RAS protein that affects its own GTPase activity or its interaction with GAP or its ability to hydrolyze GTP to GDP will result in a prolonged active state of the RAS protein that continues to be administered Downstream protein growth signals, causing cells to grow and differentiate continuously, which may eventually lead to cancer.
  • RAS gene family There are three members of the RAS gene family: KRAS, NRAS and HRAS.
  • KRAS mutations are the most common oncogenic driver, present in a variety of tumors: lung adenocarcinoma (32%), colorectal cancer (41%), pancreatic cancer (86%).
  • the KRAS mutation is the most common G12 mutation at the 12th codon.
  • G12 mutations accounted for 85%, 68%, and 91% respectively; G12 mutations include G12C, G12D, G12V, G12R and other mutant forms.
  • the KRAS G12D inhibitor MRTX1133 developed by Mitati Therapeutics, Inc. has been disclosed in WO2021041671. Its structure is as follows, and preclinical data have been published so far.
  • KRAS G12D and/or KRAS G12V mutations Although some progress has been made in this field, there is currently no approved treatment for KRAS G12D and/or KRAS G12V mutations, so there is still a need to continue to develop effective, stable, and safe small-molecule KRAS G12D and/or KRAS G12V inhibitors.
  • KRAS G12D and/or KRAS G12V mutations such as cancer.
  • the technical problem to be solved by the present invention is the single structure problem of KRAS G12D and KRAS G12V inhibitors in the prior art, and provides a kind of nitrogen-containing heterocyclic compound, its preparation method, intermediate and application, the nitrogen-containing heterocyclic compound
  • the compound has the activity of inhibiting the proliferation of Ba/F3 KRAS-G12D cells, AGS cells, and Ba/F3 KRAS-G12V cells expressing KRAS G12D and/or KRAS G12V mutant proteins, and also shows good anti-tumor activity in vivo and better pharmacokinetics Properties; expected to treat and/or prevent various diseases mediated by KRAS G12D and/or KRAS G12V.
  • the present invention solves the above-mentioned technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound as shown in formula I, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • ring A is 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkenyl; the 4-10 membered heterocyclic
  • the number of heteroatoms in the alkyl group and the 4-10 membered heterocycloalkenyl group is 1 or 2, wherein the heteroatoms are selected from one or both of N, O and S;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently deuterium, -CN, halogen, or -OH;
  • Each L 7a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkene base, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; the 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic
  • the heteroatoms in alkenyl and 5-6 membered heteroaryl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • Each L 8a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • L is -(CR 6a R 6b ) n1 -, -O-(CR 6a R 6b ) n2 -, -S-(CR 6a R 6b ) n3 - or -N(R 5 )(CR 6a R 6b ) n4 - ;
  • Q is independently a linker or -O-;
  • each R 2-a is independently deuterium, -CN, halogen or -OH;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , 5 to 14 membered heteroaryl or 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b Aryl; the 5 to 14 membered heteroaryl and the 5 to 14 membered heteroaryl in the 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b contain 1, 2 or 3 independent Heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d , R 3-e and R 3-f is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl,
  • Each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkyl-O -, 3-7 membered cycloalkenyl-O-, 4-10 membered heterocycloalkyl-O-, 4-10 membered heterocycloalkenyl-O-, phenyl-O-, phenyl-CH 2 -O- or 5-6 membered heteroaryl-O-, wherein the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkyl-O-, 3- 7-membered cycloalkenyl-O-, 4-10-membered heterocycloalkyl-O-, 4-10-membered heterocycloalkenyl-O-, phenyl-O-, phenyl-CH 2 -O- and The 5-6 membered heteroaryl
  • Each R 3-a-1-1 is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 5a ;
  • Each L is independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, 3-7 membered cycloalkane Group, 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl and 5 to 10 membered heteroaryl are optionally replaced by one or A plurality of L 6a is substituted; wherein the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkenyl and 5-10-membered heteroaryl are independently selected
  • Each L 5a is independently deuterium, -OH, halogen, -CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkene radical, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl -O-, 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more L 5-a ; wherein the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl and 5-6 membered heteroaryl
  • Each L 5-a and L 6a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 1a ;
  • L2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkyl-O-, 3-7 membered cycloalkenyl-O-, 4-10 membered heterocycloalkyl-O- , 4-10 membered heterocycloalkenyl-O-, phenyl-O- or 5-6 membered heteroaryl-O-, the C 1 -C 6 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkane Base-O-, 3-7 membered cycloalkenyl-O-, 4-10 membered heterocycloalkyl-O-, 4-10 membered heterocycloalkenyl-O-, phenyl-O- and 5-
  • the 6-membered heteroaryl-O- is optionally substituted by one or more L 2a ; the "4-10-membered heterocycloalkyl" in the 4-10-membered heterocycloalkyl-O-, 4- The heteroatoms in the "
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 3a ;
  • Each of L 1a , L 2a and L 3a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkyl , 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl and 5-6 membered heteroaryl are optional Substituted by one or more L 3-a ; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkenyl and 5-6-membered heteroaryl
  • Each L 3-a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • L4 is independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkene Base, C 6 -C 10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; said L 4 in C 1 -C 6 alkyl, 3-7 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl, 4- 10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl and 5 to 10 membered heteroaryl are optionally substituted by one or more L 4a ; the 4-10 membered
  • the heteroatoms in heterocycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkenyl and 5-10-membered heteroaryl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1,
  • Each L 4a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • Each R 3-g-1 is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • Each R 3-i is independently H, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , C 1 -C 6 alkyl- O-, -N(R 3-i-1 ) 2 , 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 3-i-2 , 4- 10-membered heterocycloalkenyl, 4-10-membered heterocycloalkenyl substituted by one or more R 3-i-3 , 3-7-membered cycloalkyl, one or more R 3-i-4 Substituted 3-7-membered cycloalkyl, 3-7-membered cycloalkenyl, 3-7-membered cycloalkenyl substituted by one or more R 3-i-5 , phenyl, one or more R 3- i-6 substituted phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered
  • R 3-i-0 , R 3-i-2 , R 3-i-3 , R 3-i-4 , R 3-i-5 , R 3-i-6 , R 3-i-7 and R 3-i-8 are each independently deuterium, halogen, -CN, -OH, -N(R 7 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, halogenated C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkene radical, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; wherein the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl and 5-6 membered heteroaryl are independently selected from One or more of N, O and S, the number of heteroatoms is independently 1, 2
  • Each R 3-i-1 is independently H, deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl or 5 -6-membered heteroaryl; wherein the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkenyl and 5-6-membered heteroaryl are independently selected from N, O and S One or more of, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • R 4a and R 4b are each independently H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkyl-O-, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, the same or different;
  • n1, n2, n3, n4 or n5 are each independently 0, 1, 2 or 3; (when being 0, expressing a connection key)
  • each R 5 is independently H, C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl
  • each R 6a and R 6b is independently H, deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, or deuterated C 1 -C 4 alkyl;
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 4a is not H:
  • Ring A contains two heteroatoms
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , 5 to 14 membered heteroaryl or 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b 14-membered heteroaryl; the 5-14-membered heteroaryl in the 5-14-membered heteroaryl and the 5-14-membered heteroaryl substituted by one or more R 3b contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, the same or different; each R 3a and R 3b are independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S-, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , one or more C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by R 3 - b , C 1 -C
  • each R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d , R 3-e and R 3-f are each independently deuterium, Halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; each R 1 is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, -N(R 5 ) 2.
  • Two R 1 form an oxo group.
  • ring A is 3-7 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkenyl; the 4-10 membered heterocycloalkyl and 4-10 membered The number of heteroatoms in the heterocycloalkenyl is 1 or 2, wherein the heteroatoms are selected from one or both of N, O and S;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently deuterium, -CN, halogen, or -OH;
  • L is -(CR 6a R 6b ) n1 -, -O-(CR 6a R 6b ) n2 -, -S-(CR 6a R 6b ) n3 - or -N(R 5 )(CR 6a R 6b ) n4 - ;
  • Q is independently a linker or -O-;
  • each R 2-a is independently deuterium, -CN, halogen or -OH;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , 5 to 14 membered heteroaryl or 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b Aryl; the 5 to 14 membered heteroaryl and the 5 to 14 membered heteroaryl in the 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b contain 1, 2 or 3 independent Heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d , R 3-e and R 3-f is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-6 membered cycloalkyl;
  • R 4a and R 4b are each independently H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkyl-O-, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, the same or different;
  • n1, n2, n3, n4 or n5 are each independently 0, 1, 2 or 3; (when being 0, expressing a connection key)
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • each R 6a and R 6b is independently H, deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, or deuterated C 1 -C 4 alkyl;
  • R 4a is not H.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I is not any of the following compounds:
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I is not any of the following compounds:
  • ring A is a 3-7 membered cycloalkyl group, a 3-7 membered cycloalkenyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the heteroatom in the 4-10 membered heterocycloalkyl group The number is 1 or 2, wherein the heteroatom is selected from one or both of N, O and S.
  • R1 is independently
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of: (like (like ), At least one of said R 3b is a group selected from the following group: (like ), (like ),
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e or When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R1 is independently At least one of R 3a is a group selected from the group consisting of: (like ), (like (like ), At least one of R 3b is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ), (like ),
  • R1 is independently At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3-e substituted C 2 -C 6 alkynyl, When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 or one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; wherein the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one of N, O and S or Various, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3-e substituted C 2 -C 6 alkynyl, When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 or one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; wherein the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one of N, O and S or Various, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R1 is independently L is -O-(CD 2 )-.
  • R1 is independently
  • At least one of R 3a is a group selected from the group consisting of: (like ), (like (like ), At least one of R 3b is a group selected from the group consisting of: (like ), (like (like ),
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e ,
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 or one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; wherein the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one of N, O and S or Various, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e ,
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 or one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; wherein the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one of N, O and S or Various, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I is not any of the following compounds:
  • At least one of R 3a is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ), (like ), At least one of R 3b is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ), (like ),
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more C 2 -C 6 alkynyl substituted by R 3-e , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3-e substituted C 2 -C 6 alkynyl, When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R1 is independently
  • At least one of R 3a is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ), At least one of R 3b is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ),
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3-e substituted C 2 -C 6 alkynyl or When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3-e substituted C 2 -C 6 alkynyl or When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R1 is independently At least one of R 3a is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ), (like ), At least one of R 3b is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ), (like ),
  • R1 is independently At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3-e substituted C 2 -C 6 alkynyl, When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3-e substituted C 2 -C 6 alkynyl, When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • Each R 3-b is independently
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R1 is independently L is -O-(CD 2 )-.
  • R1 is independently At least one of R 3a is At least one of R 3b is
  • R1 is independently At least one of R 3a is At least one of R 3b is
  • R1 is independently At least one of R 3a is L is -O-(CD 2 )-.
  • L is -O-( CD2 )-
  • R4a is halogen (eg, Cl)
  • R4b is halogen (eg, fluoro).
  • R1 is independently R 4a is halogen (eg Cl) and R 4b is halogen (eg fluorine).
  • R 3a is R 4a is halogen (eg Cl) and R 4b is halogen (eg fluorine).
  • R1 is independently At least one of R 3a is L is -O-(CD 2 )-, R 4a is halogen (eg Cl), R 4b is halogen (eg fluorine).
  • ring A contains no heteroatoms or only one heteroatom.
  • ring A contains only one heteroatom, n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and at least one of said R 1 is -N(R 5 ) 2 .
  • ring A contains only one heteroatom, n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and only one of said R 1 is -N(R 5 ) 2 .
  • R 4a is deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Alkyl-O-, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl.
  • R 4a is -N(R 5 ) 2 or halo.
  • R 4a is halogen
  • R 4a is fluoro or chloro.
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a or 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b ;
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of: (like ), (like ), (like ),
  • only one of said R 3a is a group selected from the following group: (like ), (like ), (like ),
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of: Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-.
  • only one of said R 3a is a group selected from the group consisting of one Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-.
  • At least one of said R 3a is
  • At least one of said R 3a is a group selected from the group consisting of: Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-; one of R 1 is in R 1 Linked to the nitrogen atom in ring A.
  • only one of said R 3a is a group selected from the group consisting of one Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-; one of R 1 is in R 1 Linked to the nitrogen atom in ring A.
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • At least one of said R 3b is a group selected from the following group: (like ), (like ), (like ),
  • only one of said R 3b is a group selected from the following group: (like ), (like ), (like ),
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of: Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-.
  • only one of said R 3b is a group selected from the group consisting of one Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-.
  • At least one of said R 3b is
  • At least one of said R 3b is a group selected from the group consisting of: Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-; one of R 1 is in R 1 Linked to the nitrogen atom in ring A.
  • R 3b is a group selected from the group consisting of one Substituted C 1 -C 6 alkyl-O-; one of R 1 is in R 1 Linked to the nitrogen atom in ring A.
  • n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; at least one of the R 1 is in R 1 Linked to the nitrogen atom in ring A.
  • n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; only one of said R is in R 1 Linked to the nitrogen atom in ring A.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a , one of R 3a is a group selected from the group consisting of: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies the following conditions:
  • n 1;
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a , one of R 3a is a group selected from the group consisting of: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ;
  • Each R 3-b is independently
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a , and one of R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 substituted by one R 3-b Alkyl-O-; R 3-b is each of R 3-a-1 and R 3-a-2 is -OH.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • R 6a and R 6b are deuterium
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , one of R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , R 3 -e is deuterium.
  • one or two of R 6a and R 6b are deuterium.
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , one of R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , R 3-e is deuterium.
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkyl group
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl group is a 5 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6 to 8 membered heterocycloalkyl group Ring-linked heterocycloalkyl, 6- to 8-membered bridge-linked heterocycloalkyl, or 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl.
  • the 4-10-membered heterocycloalkyl group is a 6- to 8-membered heterocycloalkyl group connected by a bridging ring.
  • the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group is 2, wherein the heteroatom is N.
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl group is connected to the pyrimidine ring shown in formula I through an N atom.
  • the heterocycloalkyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example Also for example another example ), (For example Also for example another example ), (For example Also for example another example )or (For example Also for example another example ), "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof.
  • the heterocycloalkyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example ), (For example ), (For example )or (For example ).
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkyl group
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl group is a 5 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6 to 8 membered heterocycloalkyl group Ring-linked heterocycloalkyl, 6- to 8-membered bridging ring-linked heterocycloalkyl or 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl;
  • the 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group may be (For example ), (For example ), (For example )or (For example );
  • the 6 to 8-membered and ring-linked heterocycloalkyl group may be (For example );
  • the heterocycloalkyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example ), (For example ), (For example )or (For example );
  • the 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl group can be (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example )or (For example ).
  • Ring A is a 4-10-membered heterocycloalkyl group
  • the 4-10-membered heterocycloalkyl group is a 5- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6- to 8-membered ring-linked heterocycloalkane A group, a heterocycloalkyl group connected by a 6- to 8-membered bridging ring or a heterocycloalkyl group connected by a 7- to 10-membered spiro ring;
  • the 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group may be (For example ), (For example ), (For example )or (For example );
  • the 6 to 8-membered and ring-linked heterocycloalkyl group may be (For example );
  • the heterocycloalkyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example Also for example another example ), (For example Also for example another example ), (For example Also for example another example )or (For example Also for example another example ), "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof;
  • the 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl group can be (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example )or (For example ).
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkenyl
  • the 4-10 membered heterocycloalkenyl is a 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkenyl, a 6 to 8-membered ring-linked heterocycloalkene Base, 6- to 8-membered bridging ring-linked heterocycloalkenyl or 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkenyl;
  • the heterocyclic alkenyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example )or (For example ).
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkenyl
  • the 4-10 membered heterocycloalkenyl is a 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkenyl, a 6 to 8-membered ring-linked heterocycloalkene Base, 6- to 8-membered bridging ring-linked heterocycloalkenyl or 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkenyl;
  • the heterocyclic alkenyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be
  • “*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I is a nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I-3:
  • R1 is halogen
  • said halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine.
  • R 2 is a 4-10-membered heterocycloalkyl group or a 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b , the 4-10-membered heterocycloalkyl group and substituted by one or more
  • the 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by R 2b is a 5- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6- to 8-membered ring-linked heterocycloalkyl group , 6- to 8-membered bridged ring-linked heterocycloalkyl or 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl.
  • R 2 is a 4-10-membered heterocycloalkyl group or a 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b
  • the 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by R 2b is a 6- to 8-membered ring-linked heterocycloalkyl group.
  • the 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group can be
  • "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof, and for example or a mix thereof.
  • the 6 to 8-membered and ring-linked heterocycloalkyl group can be
  • "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof, and for example or a mix thereof.
  • R 2 is a 4-10-membered heterocycloalkyl group or a 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b , the 4-10-membered heterocycloalkyl group and substituted by one or more
  • the 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by R 2b is a 5- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6- to 8-membered ring-linked heterocycloalkyl group , 6- to 8-membered bridge ring-linked heterocycloalkyl or 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl;
  • the 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group may be
  • "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof, and for example
  • the 6 to 8-membered and ring-linked heterocycloalkyl group may be
  • "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof, and for example
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d and R 2e is independently halogen
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, eg fluorine.
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group or a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a
  • the C 6 -C 10 aryl group and C substituted by one or more R 3a The C 6 -C 10 aryl in the 6 -C 10 aryl is phenyl or naphthyl, for example
  • R 3 is a 5- to 14-membered heteroaryl group or a 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b
  • the 5- to 14-membered heteroaryl group and the 5-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b is a 5- to 10-membered heteroaryl group, such as pyridyl, pyrimidinyl, quinolinyl, quinazolinyl, benzothienyl, benzothiazolyl or Indazolyl, eg
  • R 3a and R 3b are independently halogen
  • said halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine; eg fluorine or chlorine.
  • R 3a and R 3b are independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S-, substituted by one or more R 3-a C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O-, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-c -S -, the C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S-, C 1 -C substituted by one or more R 3-a C in 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b and C 1 -C 6 alkyl-S- substituted by one or more R 3-c 1 -C 6 alkyl is independently C 1 -C 4 alkyl, such as methyl or ethyl.
  • R 3a and R 3b are independently C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , said C 2 -C 6 alkynyl and substituted by one or The C 2 -C 6 alkynyl in the C 2 -C 6 alkynyl substituted by multiple R 3-e is a C 2 -C 4 alkynyl, such as ethynyl.
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d , R 3-e and R 3-f are independently halogen, said halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine; for example Fluorine or Chlorine.
  • R 3a and R 3b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b -O-, C 1 -C 6 alkyl-S- substituted by one or more R 3-c , C 2 -C 6 alkenyl substituted by one or more R 3-d , one or more R 3-e
  • the number of substituents is 1, 2, 3 or 4; for example, 1 or 3 ; Another example is 3.
  • R4a and R4b are halogen
  • said halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine; eg fluorine or chlorine.
  • R 5 is independently H.
  • R 6a and R 6b are each independently H or D.
  • R 6a and R 6b are independently H.
  • n 0, 1, 2 or 3; for example, n is 1, 2 or 3.
  • n1, n2, n3, n4, or n5 are each independently 1.
  • the R1 in Can be attached to the nitrogen atom in ring A.
  • the C 1 -C 4 alkylene in L 7 , can be methylene, It can also be methylene or can also be
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, can also be isopropyl.
  • the "C 1 -C 6 alkyl" in C 1 -C 6 alkyl-O- can be C 1 -C 4 alkyl, or is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the C 1 -C 4 alkylene in L 1 , can be methylene, It can also be methylene.
  • C 1 -C 6 alkyl in C 1 -C 6 alkyl-O- can be C 1 -C 4 alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, can also be methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl in L 4 , can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , Isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also ethyl or isopropyl.
  • the "C 1 -C 6 alkyl" in the C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 can be C 1 -C 4 Alkyl can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be isobutyl.
  • the heterocycloalkyl in "4-10 membered heterocycloalkyl" in the 4-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 3-i-2 The number of atoms may be one.
  • the heterocycloalkyl in "4-10 membered heterocycloalkyl" in the 4-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 3-i-2 Atom is N.
  • the "4-10 membered heterocycloalkyl" in the 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2 can be 4
  • the -6-membered heterocycloalkyl group may also be piperidinyl or piperidin-1-yl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be C 1 -C 4 alkyl group, methyl group, ethyl group, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also methyl.
  • R 3-i-0 , R 3-i-1 , R 3-i-2 , R 3-i-3 , R 3-i-4 , R 3-i-5 , R 3 In -i-6 , R 3-i-7 and R 3-i-8 , the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group may be 1.
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl group can be a 4-6 membered heterocycloalkyl group, or it can be piperidinyl, Also piperidin-1-yl.
  • the C 1 -C 6 alkyl in C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b can be C 1 -C 4 Alkyl can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and can also be methyl or ethyl.
  • the "C 1 -C 6 alkyl" in C 1 -C 6 alkyl-O- can be C 1 -C 4 alkane
  • the group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the C 1 -C 4 alkylene can be methylene, can also be
  • the C 1 -C 4 alkylene can be methylene, can also be
  • the C 1 -C 6 alkyl in L 6 , can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be C 1 -C 4 alkyl, and can also be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl.
  • R 4a is not H.
  • all atoms in the nitrogen-containing heterocyclic compound as shown in formula I, its stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof have atomic masses usually found in nature, that is, are atoms containing isotopes in natural proportions.
  • Each R 1 is independently halogen, -OH, -NH 2 ; eg, halogen, -NH 2 .
  • Ring A is 4-10 membered heterocycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkenyl; the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl and 4-10 membered heterocycloalkenyl is 1 or 2, and the heteroatom is N.
  • Ring A is 4-10 membered heterocycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkenyl; the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl and 4-10 membered heterocycloalkenyl is 1, the heteroatom is N, and the N is connected to the pyrimidine ring shown in formula I (ie ); preferably, n is 1, 2 or 3; R 1 is independently halogen, -OH or -NH 2 , and at least one R 1 is -NH 2 .
  • Ring A is 4-10 membered heterocycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkenyl; the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl and 4-10 membered heterocycloalkenyl is 1, the heteroatom is N; and the atom in ring A connected to the pyrimidine ring shown in formula I is a carbon atom (such as CH or C) (ie ); preferably, n is 0.
  • Ring A is 4-10 membered heterocycloalkyl or 4-10 membered heterocycloalkenyl; the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl and 4-10 membered heterocycloalkenyl is 2, the heteroatom is N, and one of N is connected to the pyrimidine ring shown in formula I.
  • R 2 is bonded to the L group One end of (CR 6a R 6b ) n2 , (CR 6a R 6b ) n3 or (CR 6a R 6b ) n4 , or R 2 is bonded to the O, S or N atom in the L group; preferably R 2 is bonded to L One end of (CR 6a R 6b ) n2 , (CR 6a R 6b ) n3 or (CR 6a R 6b ) n4 in the group.
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -.
  • R 5 is independently H.
  • R 6a and R 6b are independently H.
  • R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b .
  • R 2b is halogen or C 1 -C 4 alkyl, eg F or methyl.
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a or 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b .
  • Each R 3a and R 3b is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 2 -C 6 alkynyl or -N(R 5 ) 2 ; for example, each R 3a and R 3b is independently halogen, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 substituted by one or more R 3-a Alkyl, C 2 -C 4 alkynyl or -N(R 5 ) 2 .
  • R 3-a is halogen, such as F.
  • R 4a and R 4b are independently H, -N(R 5 ) 2 or halogen.
  • each R1 is independently
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl-O-, phenyl -CH 2 -O- or 3- 7-membered cycloalkyl-O-.
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ; each L 5 is independently C 1 -C 4 alkylene; each L 6 is independently is H or C 1 -C 6 alkyl.
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl.
  • each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3- i-1 ) 2 , 4-10 membered heterocycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 3-i-2 ; said 4-10 membered heterocycloalkyl And the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 3-i-2 are independently selected from one of N, O and S One or more, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • Each R 3-i-0 is independently halogen, -OH or -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3- i-2 is independently 3-6 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl or 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are selected from N One or more of , O and S, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 7a ;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more L 8a ; when there are multiple substituents, the same or different; each L 7a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • each L 8a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl.
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl.
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is 4-10 membered heterocycloalkyl or A 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b ; the 4-10 membered heterocycloalkyl group and the 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 member substituted by one R 2b
  • the heterocycloalkyl group; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group in the 4-10 membered heterocycloalkyl group replaced by one R 2b are selected from N, O and S One or more of them, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3.
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a or 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b ;
  • the 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by R 3b contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents , same or different;
  • Each R 3a and R 3b is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S- , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3- C substituted C 1 -C 6 alkyl-S-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted by one or more R 3-d , C 2 -C 6 alkenyl substituted by C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , -N(R 5 ) 2 , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d and R 3-e is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl,
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkynyl, -N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O- or by one or more R 3- e Substituted C 2 -C 6 alkynyl;
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i-0 is independently -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3-i-2 is independently Independently 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-a is independently halogen
  • Each R 3-b is independently
  • each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene;
  • each L 6 is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • each R 3-e is deuterium
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 2 -C 6 alkynyl, substituted by one R 3-b substituted C 1 -C 6 alkyl-O- or C 2 -C 6 alkynyl substituted by one R 3-e ;
  • Each R 3-b is independently each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • each R 3-e is deuterium.
  • R 4a is H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkyl-O-, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, they are the same or different.
  • R 4a is hydrogen or halo.
  • R 4a is halogen
  • R 4b is halogen
  • Ring A is For example
  • R 1 is independently -OH, F, -NH 2 ,
  • R 1 is independently -OH, F or -NH 2 .
  • R 1 is independently -OH, F, -NH 2 or
  • R 1 is independently
  • L is -O-(CH 2 )- or -O-(CD 2 )-.
  • L is -O-( CH2 )-.
  • R2 is For example
  • Each R 3a and R 3b is independently -OH, fluoro, -CH 3 , -CF 3 , ethyl, ethynyl, or -NH 2 .
  • R 3a and R 3b are independently -OH, fluorine, -CH 3 , -CF 3 , ethyl, ethynyl, -NH 2 , (like ), (like ), (like ),
  • R 3a and R 3b are independently -OH, fluorine, ethynyl, (like ), (like ), (like ),
  • R 3a and R 3b are independently -OH, fluorine, -CH 3 , -CF 3 , ethyl, ethynyl, -NH 2 , (like ), (like ), (like ),
  • R 4a and R 4b are independently H, F, Cl or -NH 2 .
  • R 4a and R 4b are independently H, F or Cl.
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkenyl group; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group and the 4-10 membered heterocyclenyl group are The number is 1 or 2, and the heteroatom is N;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 is independently halogen, -OH or -N(R 5 ) 2 ;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -;
  • R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b ;
  • R 2b is independently halogen
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , 5 to 14 membered heteroaryl or 5 to 14 membered heteroaryl substituted by one or more R 3b Aryl;
  • R 3a and R 3b are independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 2 -C 6 alkynyl or -N (R 5 ) 2 ;
  • R 3-a is independently halogen
  • R 4a and R 4b are independently H, -N(R 5 ) 2 or halogen;
  • R is independently hydrogen
  • R 6a and R 6b are H;
  • n2 1;
  • R 4a is not H.
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group is 1;
  • n 1, 2 or 3;
  • each R 1 is independently halogen, -OH, or -N(R 5 ) 2 ;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -;
  • R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b ;
  • R 2b is independently halogen
  • R 4a and R 4b are independently H, -N(R 5 ) 2 or halogen;
  • R is independently hydrogen
  • R 6a and R 6b are H;
  • n2 1
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group is 2, and the heteroatom is N; Show pyrimidine ring connection;
  • n 0;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -;
  • R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b ;
  • R 2b is independently halogen
  • R 4a and R 4b are independently -N(R 5 ) 2 or halogen
  • R is independently hydrogen
  • R 6a and R 6b are H;
  • n2 1
  • Ring A is a 4-10 membered heterocycloalkyl group; the number of heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group is 2, and the heteroatom is N; Show pyrimidine ring connection;
  • n 0;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -;
  • R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b ;
  • R 2b is independently halogen
  • R 4a and R 4b are independently -N(R 5 ) 2 or halogen
  • R is independently hydrogen
  • R 6a and R 6b are H;
  • n2 1
  • R 4a is halogen or -N(R 5 ) 2
  • R 5 is independently hydrogen
  • ring A is a 4-10 membered heterocycloalkyl or a 4-10 membered heterocycloalkenyl; the 4-10 membered heterocycloalkyl and 4-10 membered heterocycloalkenyl
  • the number of heteroatoms in is 2, wherein the heteroatoms are selected from one or both of N, O and S;
  • n 0, 1 or 2;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -, -S-(CR 6a R 6b ) n3 - or -N(R 5 )(CR 6a R 6b ) n4 -;
  • R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group or a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 2b ; the 4-10 membered heterocycloalkyl group and substituted by one or more R 2b
  • the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl group in the substituted 4-10-membered heterocycloalkyl group are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1 or 2 or 3; when there are multiple substituents, the same or different;
  • Each R 2b is independently halogen, deuterium or C 1 -C 4 alkyl
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a or a 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b ;
  • the 5 to 14-membered heteroaryl groups in the 14-membered heteroaryl group there are 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3a and R 3b is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S-, -N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , C 1 -C 6 alkyl-S-, C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-c , C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c and R 3-e are independently deuterium, halogen,
  • Each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH, C 1 -C 6 alkyl-O-, phenyl -CH 2 -O- or 3-7 membered cycloalkyl- O-;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ; each L 5 is independently C 1 -C 4 alkylene; each L 6 is independently H or C 1 - C 6 alkyl;
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , A 4-10 membered heterocycloalkyl group, a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2 ; the 4-10 membered heterocycloalkyl group and one or more The heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by R 3-i- 2 are independently selected from one or more of N, O and S, hetero The number of atoms is independently 1, 2 or 3;
  • Each R 3-i-0 is independently halogen, -OH or -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3- i-2 is independently 3-6 membered cycloalkyl, 3-7 membered cycloalkenyl or 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are selected from N One or more of , O and S, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 4a and R 4b are each independently H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C 6 alkyl-O-, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, the same or different;
  • n2, n3 or n4 are each independently 0, 1, 2 or 3; (when it is 0, it represents a connection key)
  • each R 5 is independently H, C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl
  • each R 6a and R 6b is independently H, deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, or deuterated C 1 -C 4 alkyl;
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • R 3b is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , R 3-b is
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 7a ;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more L 8a ; when there are multiple substituents, the same or different; each L 7a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • each L 8a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a heterocycloalkyl group of 4-10 members or replaced by one or more R 2b substituted 4-10-membered heterocycloalkyl; the 4-10-membered heterocycloalkyl and 4-10-membered 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2b
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a or a 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b ;
  • the 5 to 14-membered heteroaryl groups in the 14-membered heteroaryl group there are 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3a and R 3b is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S- , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3- C substituted C 1 -C 6 alkyl-S-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted by one or more R 3-d , C 2 -C 6 alkenyl substituted by C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , -N(R 5 ) 2 , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d and R 3-e is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl,
  • R 4a is H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O -, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, they are the same or different.
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 7a ;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more L 8a ; when there are multiple substituents, the same or different; each L 7a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • each L 8a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a heterocycloalkyl group of 4-10 members or replaced by one or more R 2b substituted 4-10-membered heterocycloalkyl; the 4-10-membered heterocycloalkyl and 4-10-membered 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2b
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a or a 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b ;
  • the 5 to 14-membered heteroaryl groups in the 14-membered heteroaryl group there are 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3a and R 3b is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S- , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3- C substituted C 1 -C 6 alkyl-S-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted by one or more R 3-d , C 2 -C 6 alkenyl substituted by C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , -N(R 5 ) 2 , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d and R 3-e is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl,
  • R 4a is H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O -, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a , one of R 3a (there may be one or more R 3a , when there is only one R 3a , then there is and only There is a group selected from the following group; when there are multiple, one of them is a group selected from the following group, and the definition of the remaining R 3a is as described above. Unless otherwise specified, the following meanings are the same) is a group selected from the following group: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 7a ;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more L 8a ; when there are multiple substituents, the same or different; each L 7a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • each L 8a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a heterocycloalkyl group of 4-10 members or replaced by one or more R 2b substituted 4-10-membered heterocycloalkyl; the 4-10-membered heterocycloalkyl and 4-10-membered 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2b
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a or a 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b ;
  • the 5 to 14-membered heteroaryl groups in the 14-membered heteroaryl group there are 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3a and R 3b is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S- , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3- C substituted C 1 -C 6 alkyl-S-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted by one or more R 3-d , C 2 -C 6 alkenyl substituted by C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , -N(R 5 ) 2 , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d and R 3-e is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl,
  • R 4a is H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O -, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a , one of R 3a is a group selected from the group consisting of: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently
  • nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I is not any of the following compounds:
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, - N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O- or by one or more R 3- e Substituted C 2 -C 6 alkynyl;
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i-0 is independently -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3-i-2 is independently Independently 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-a is independently halogen
  • Each R 3-b is independently
  • each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene;
  • each L 6 is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • each R 3-e is deuterium
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 4a is hydrogen or halogen
  • R 4b is halogen
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, - N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O- or by one or more R 3- e Substituted C 2 -C 6 alkynyl;
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i-0 is independently -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3-i-2 is independently Independently 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-a is independently halogen
  • Each R 3-b is independently
  • each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene;
  • each L 6 is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • each R 3-e is deuterium
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 4a is hydrogen or halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3a is a group selected from the following group: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, - N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O- or by one or more R 3- e Substituted C 2 -C 6 alkynyl;
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i-0 is independently -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3-i-2 is independently Independently 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-a is independently halogen
  • Each R 3-b is independently
  • each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene;
  • each L 6 is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • each R 3-e is deuterium
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 4a is hydrogen or halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3a is a group selected from the following group: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently
  • nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I is not the following compounds:
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 2 -C 6 alkynyl, C substituted by one R 3-b 1 -C 6 alkyl-O- or C 2 -C 6 alkynyl substituted by one R 3-e ;
  • Each R 3-b is independently each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • each R 3-e is deuterium
  • R 4a is halogen
  • R 4b is halogen
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 2 -C 6 alkynyl, C substituted by one R 3-b 1 -C 6 alkyl-O- or C 2 -C 6 alkynyl substituted by one R 3-e ;
  • Each R 3-b is independently each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • each R 3-e is deuterium
  • R 4a is halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one R 3-b ;
  • R 3-b is each of R 3-a-1 and R 3-a-2 is -OH.
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 7a ;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more L 8a ; when there are multiple substituents, the same or different; each L 7a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • each L 8a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a heterocycloalkyl group of 4-10 members or replaced by one or more R 2b substituted 4-10-membered heterocycloalkyl; the 4-10-membered heterocycloalkyl and 4-10-membered 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2b
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a or a 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b ;
  • the 5 to 14-membered heteroaryl groups in the 14-membered heteroaryl group there are 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3a and R 3b is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S- , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3- C substituted C 1 -C 6 alkyl-S-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted by one or more R 3-d , C 2 -C 6 alkenyl substituted by C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , -N(R 5 ) 2 , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d and R 3-e is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl,
  • R 4a is H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O -, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • R 6a and R 6b are deuterium
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , one of R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , R 3 -e is deuterium.
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene or C 1 -C 4 alkylene substituted by one or more L 7a ;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more L 8a ; when there are multiple substituents, the same or different; each L 7a is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • each L 8a is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl-O- or 3-7 membered cycloalkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a heterocycloalkyl group of 4-10 members or replaced by one or more R 2b substituted 4-10-membered heterocycloalkyl; the 4-10-membered heterocycloalkyl and 4-10-membered 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R 2b
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a or a 5- to 14-membered heteroaryl group substituted by one or more R 3b ;
  • the 5 to 14-membered heteroaryl groups in the 14-membered heteroaryl group there are 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3a and R 3b is independently deuterium, halogen, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O-, C 1 -C 6 alkyl-S- , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3- C substituted C 1 -C 6 alkyl-S-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted by one or more R 3-d , C 2 -C 6 alkenyl substituted by C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , -N(R 5 ) 2 , When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 3-a , R 3-b , R 3-c , R 3-d and R 3-e is independently deuterium, halogen, -CN, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl-O-, 3-6 membered cycloalkyl,
  • R 4a is H, deuterium, -N(R 5 ) 2 , halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, -CN, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-O -, deuterated C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3 is a C 6 -C 10 aryl group substituted by one or more R 3a , one of R 3a is a group selected from the group consisting of: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a , one of R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , R 3 -e is deuterium.
  • R 3a is a group selected from the following group : and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently (2) One of R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e , and R 3-e is deuterium. Unless otherwise specified, the following meanings are the same.
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, - N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O- or by one or more R 3- e Substituted C 2 -C 6 alkynyl;
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i-0 is independently -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3-i-2 is independently Independently 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-a is independently halogen
  • Each R 3-b is independently
  • each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene;
  • each L 6 is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • each R 3-e is deuterium
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 4a is hydrogen or halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • R 6a and R 6b are deuterium
  • R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e .
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, - N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O- or by one or more R 3- e Substituted C 2 -C 6 alkynyl;
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i-0 is independently -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3-i-2 is independently Independently 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-a is independently halogen
  • Each R 3-b is independently
  • each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene;
  • each L 6 is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • each R 3-e is deuterium
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 4a is hydrogen or halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3a is a group selected from the following group: and C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b ; each R 3-b is independently
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e .
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, - N(R 5 ) 2 , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-a , C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-b- O- or by one or more R 3- e Substituted C 2 -C 6 alkynyl;
  • each R 5 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • L 1 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene;
  • L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 , one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i-0 is independently -N(R 7 ) 2 ; each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl; each R 3-i-2 is independently Independently 4-10 membered heterocycloalkyl; the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-a is independently halogen
  • Each R 3-b is independently
  • each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • Each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • L 5 is C 1 -C 4 alkylene;
  • each L 6 is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • each R 3-e is deuterium
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R 4a is hydrogen or halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies two of the following conditions:
  • n 1;
  • At least one of the R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one or more R 3-b , one or more R 3- e substituted C 2 -C 6 alkynyl, When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 3-i is independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R 3-i-0 , -N(R 3-i-1 ) 2 or one or more R 3- A 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by i-2 ; a 4-10-membered heterocycloalkyl group in the 4-10-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R 3-i-2
  • the heteroatoms in are independently selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • each R 3-i-0 is independently -N(R 7 );
  • Each R 3-i-1 is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 3-i-2 is independently a 4-10 membered heterocycloalkyl group; wherein the heteroatoms in the 4-10 membered heterocycloalkyl group are independently selected from one of N, O and S or Various, the number of heteroatoms is independently 1, 2 or 3;
  • each R 3-e is independently deuterium
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 2 is independently C 1 -C 6 alkyl-O-;
  • each L 3 is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L 4 is independently C 1 -C 6 alkyl
  • each R 3-a-1 and R 3-a-2 is independently -OH;
  • each R 3-a-3 is independently -L 5 -N(L 6 ) 2 ;
  • each L is independently C 1 -C 4 alkylene
  • each L is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 7 is independently H or C 1 -C 6 alkyl.
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 2 -C 6 alkynyl, C substituted by one R 3-b 1 -C 6 alkyl-O- or C 2 -C 6 alkynyl substituted by one R 3-e ;
  • Each R 3-b is independently each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • each R 3-e is deuterium
  • R 4a is halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • R 6a and R 6b are deuterium
  • R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e .
  • n 0 or 1;
  • L 7 is C 1 -C 4 alkylene;
  • L 8 is C 1 -C 6 alkyl;
  • L is -O-(CR 6a R 6b ) n2 -; n2 is 1; R 6a and R 6b are each independently H or deuterium; R 2 is a 4-10 membered heterocycloalkyl group substituted by one R 2b ; R 2b is halogen; the heteroatoms in the 4-10-membered heterocycloalkyl in the 4-10-membered heterocycloalkyl substituted by one R 2b are selected from one or more of N, O and S species, the number of heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • R 3 is C 6 -C 10 aryl substituted by one or more R 3a ; each R 3a is independently halogen, -OH, C 2 -C 6 alkynyl, C substituted by one R 3-b 1 -C 6 alkyl-O- or C 2 -C 6 alkynyl substituted by one R 3-e ;
  • Each R 3-b is independently each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • each R 3-e is deuterium
  • R 4a is halogen
  • R 4b is halogen
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • n 1;
  • R 3a is a group selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl-O- substituted by one R 3-b ;
  • R 3-b is each of R3 -a-1 and R3 -a-2 is -OH;
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I satisfies one or both of the following conditions:
  • R 3a is C 2 -C 6 alkynyl substituted by one or more R 3-e .
  • the 3-7 membered cycloalkyl group may be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • the C 1 -C 4 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
  • said halogen or "halo" is fluorine, chlorine, bromine or iodine; eg, fluorine or chlorine.
  • the C 2 -C 6 alkenyl is vinyl
  • the C 2 -C 4 alkenyl is vinyl
  • the C 2 -C 6 alkynyl is ethynyl or
  • the C 2 -C 4 alkynyl is ethynyl or
  • the C 6 -C 10 aryl is phenyl or naphthyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl or halogenated C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more halogens is -CF 3 .
  • the C 1 -C 4 alkyl or halogenated C 1 -C 4 alkyl substituted by one or more halogens is -CF 3 .
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl group is a 5-7 membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6-8 membered ring-linked heterocycloalkyl group, a 6-8 membered bridging ring linking A heterocycloalkyl group or a 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl group;
  • the 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group may be (For example ), (For example another example ), (For example )or (For example ); "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is R configuration, S configuration or a mixture thereof;
  • the 6 to 8-membered and ring-linked heterocycloalkyl group may be (For example )or (For example another example ); "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is R configuration, S configuration or a mixture thereof;
  • the heterocycloalkyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example ), (For example ), (For example )or (For example );
  • the 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl group can be (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example )or (For example ).
  • the 4-10 membered heterocycloalkyl group is a 5-7 membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 6-8 membered ring-linked heterocycloalkyl group, a 6-8 membered bridging ring linking A heterocycloalkyl group or a 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl group;
  • the 5 to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group may be (For example ), (For example another example ), (For example )or (For example ); "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is R configuration, S configuration or a mixture thereof;
  • the 6 to 8-membered and ring-linked heterocycloalkyl group may be (For example )or (For example another example ); "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is R configuration, S configuration or a mixture thereof;
  • the heterocycloalkyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example Also for example another example ), (For example Also for example another example ), (For example Also for example another example )or (For example Also for example another example ), "*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof;
  • the 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl group can be (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example ), (For example )or (For example ).
  • the 4-10 membered heterocycloalkenyl is a 5 to 7 membered monocyclic heterocycloalkenyl, a 6 to 8 membered heterocycloalkenyl linked by a ring, a 6 to 8 membered bridged ring linked A heterocycloalkenyl or a 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkenyl;
  • the heterocyclic alkenyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be (For example )or (For example ).
  • the 4-10 membered heterocycloalkenyl is a 5 to 7 membered monocyclic heterocycloalkenyl, a 6 to 8 membered heterocycloalkenyl linked by a ring, a 6 to 8 membered bridged ring linked A heterocycloalkenyl or a 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkenyl;
  • the heterocyclic alkenyl group connected by the 6- to 8-membered bridging ring can be
  • “*" indicates that when the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof.
  • the 5- to 14-membered heteroaryl is a 5- to 10-membered heteroaryl, such as pyridyl, pyrimidinyl, quinolinyl, quinazolinyl or indazolyl, and for example
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I is selected from any of the following compounds;
  • the pharmaceutically acceptable salt of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I can be any of the following substances:
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt can be synthesized by a method similar to the well-known method in the field of chemistry, and its steps and conditions can be Reference is made to the steps and conditions of similar reactions in the art, in particular the synthesis is carried out according to the instructions herein.
  • Starting materials are generally from commercial sources or can be readily prepared using methods well known to those skilled in the art (available through SciFinder, Reaxys online database).
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof can also be prepared by the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof adopts conventional methods in the art, and undergoes peripheral modification to obtain other nitrogen-containing heterocyclic compounds as shown in formula I, and its stereoisomer body or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the necessary raw materials or reagents for the preparation of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof are commercially available or prepared by synthetic methods known in the art.
  • the compounds of the present invention can be prepared as free bases or as salts with addition of acids, as described in the experimental section below.
  • the term pharmaceutically acceptable salt refers to a pharmaceutically acceptable salt as defined herein and possesses all the effects of the parent compound.
  • Pharmaceutically acceptable salts A pharmaceutically acceptable salt can be prepared by adding a corresponding acid to an appropriate organic solvent of an organic base and treating it according to a conventional method.
  • the present invention also provides a preparation method of the nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be the following route:
  • P is an amino protecting group, such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc, etc.,
  • R 2 , R 3a , R 4a , R 4b and R 3-i are as defined above;
  • Step 1 In a solvent, in the presence of a base, acylate the compound shown in formula M-1 to obtain the compound shown in formula M-2;
  • Step 2 In a solvent, in the presence of an acid, the compound represented by the formula M-2 is subjected to the deamination protecting group reaction shown to obtain the compound represented by the formula Ie or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the alkali described in above-mentioned step 1 can be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, DIPEA, DBU etc., preferably 4-dimethylaminopyridine;
  • the acid may be hydrochloric acid, TFA, methanesulfonic acid, formic acid, etc., preferably methanesulfonic acid.
  • P is an amino protecting group, such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc;
  • P 2 and P 3 are each independently a hydroxyl protecting group, such as benzyl, Boc, etc.;
  • R 2 , R 3a , R 4a , R 4b are as defined above;
  • Step 1 In a solvent, in the presence of a base and a catalyst, perform the phosphorylation reaction on the compound shown in formula M-1 to obtain the compound shown in formula M-3;
  • Step 2 In a solvent, in the presence of an acid, the compound represented by the formula M-3 is subjected to the deprotection reaction shown to obtain the compound represented by the formula If or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the base described in the above step 1 can be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, DIPEA, DBU, preferably DIPEA;
  • the catalyst described in the above step 1 can be 4-di Aminopyridine;
  • the acid described in the above step 2 can be hydrochloric acid, TFA, methanesulfonic acid, formic acid, etc.
  • P is an amino protecting group, such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc;
  • P4 and P5 are each independently a hydroxyl protecting group, such as tert-butyl etc.;
  • R 2 , R 3a , R 4a , R 4b are as defined above;
  • Step 1 In a solvent, in the presence of a base and a catalyst, the compound shown in formula M-1 is subjected to the substitution reaction shown to obtain the compound shown in formula M-4;
  • Step 2 In a solvent, in the presence of an acid, the compound represented by the formula M-4 is subjected to the deprotection reaction shown to obtain the compound represented by the formula Ig or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the alkali described in the above step 1 can be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, DIPEA, DBU, preferably DBU; the catalyst in the above step 1 can be sodium iodide;
  • the acid in step 2 can be hydrochloric acid, TFA, methanesulfonic acid, formic acid, etc.
  • L, R 2 , R 3 , R 4a , R 4b and R 1e are as defined above;
  • the base in the above steps can be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, DIPEA, DBU, preferably triethylamine.
  • P and P are amino protecting groups, such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc;
  • R 3a , R 4a , R 4b , L and R 2 are as defined above;
  • Step 1 In a solvent, in the presence of a base, the compound shown in formula M-1 is subjected to the substitution reaction shown to obtain the compound shown in formula M-6;
  • Step 2 In a solvent, in the presence of an acid, the compound represented by formula M-6 is subjected to the deamination protecting group reaction shown to obtain the compound represented by formula Ii or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the base described in the above step 1 can be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, DIPEA, DBU, preferably cesium carbonate;
  • the acid described in the above step 2 can be hydrochloric acid, TFA, methanesulfonic acid, formic acid, etc., preferably methanesulfonic acid.
  • the present invention also provides a compound as shown in formula M-1, M-2, M-3, M-4 or M-6, characterized in that:
  • P 1 is an amino protecting group (such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc), L, R 2 , R 3a , R 4a , R 4b and R 3-i are as defined above;
  • P1 is an amino protecting group (such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc), and P2 and P3 are each independently a hydroxyl protecting group (such as benzyl, Boc), L, R 2 , R 3a , R 4a and R 4b are as defined above;
  • P 1 is an amino protecting group (such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc)
  • P 4 and P 5 are each independently a hydroxyl protecting group (such as tert-butyl )
  • L, R 2 , R 3a , R 4a and R 4b are as defined above;
  • P 1 and P 6 are each independently an amino protecting group (such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc), L, R 2 , R 3a , R 4a and R 4b is as defined above.
  • amino protecting group such as Boc, PMB, Bn, Cbz, Fmoc
  • the present invention also provides a compound as shown below,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises a therapeutically effective amount of substance A and a pharmaceutical excipient (or a pharmaceutically acceptable carrier); Cyclic compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also provides the application of a substance A or the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of RAS inhibitors, the substance A is the above-mentioned nitrogen-containing heterocyclic compound shown in formula I, its stereoisomer body or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the RAS inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, for example: as a standard sample or control sample to provide comparison, or to prepare according to conventional methods in the art A kit is developed to provide rapid detection of the effect of inhibiting RAS.
  • the present invention also provides the application of a substance A or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of medicines, and the medicine is used to treat or prevent RAS-mediated diseases;
  • the substance A is the above formula I
  • the substance A or the pharmaceutical composition is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides the application of a substance A or the pharmaceutical composition as described above in the preparation of medicines, and the medicines are used to treat and/or prevent RAS-mediated diseases;
  • the substance A is the above-mentioned such as The nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the substance A or the pharmaceutical composition is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides the application of a substance A or the pharmaceutical composition as described above in the preparation of medicines, and the medicine is used for treating or preventing cancer;
  • the substance A is the above-mentioned compound containing The nitrogen heterocyclic compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the substance A or the pharmaceutical composition is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides the application of a substance A or the pharmaceutical composition as described above in the preparation of medicines, and the medicine is used for treating and/or preventing cancer;
  • the substance A is as shown in formula I above A nitrogen-containing heterocyclic compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the substance A or the pharmaceutical composition is in a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides a method for inhibiting RAS, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A or the aforementioned pharmaceutical composition to the patient; said substance A is the nitrogen-containing heterocyclic ring shown in formula I above Compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing RAS-mediated diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A or the aforementioned pharmaceutical composition to a patient;
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing RAS-mediated diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A or the aforementioned pharmaceutical composition to the patient; said substance A is the above formula A nitrogen-containing heterocyclic compound represented by I, its stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing cancer, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A or the aforementioned pharmaceutical composition to the patient; A heterocyclic compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing cancer, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A or the aforementioned pharmaceutical composition to the patient; A nitrogen-containing heterocyclic compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the RAS as described above may be KRAS or a KRAS mutation; eg KRAS G12D, KRAS G12V.
  • RAS mediated diseases such as cancer as described above.
  • Cancer as mentioned above may be selected from colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, cervical cancer, testicular cancer, kidney cancer, head or neck cancer, bone cancer, skin cancer, rectal cancer Cancer, liver cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, thyroid cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia and melanoma.
  • the cancer as described above may be gastric cancer or pancreatic cancer.
  • the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, it is in R configuration, S configuration or a mixture thereof.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a compound of the present invention with a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the base addition can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in pure solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to: lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, zinc salts, bismuth salts, ammonium salts, diethanolamine salts.
  • acid addition can be achieved by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid includes inorganic acid and organic acid (such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid).
  • the compounds represented by formula I of the present invention may contain one or more chiral centers and exist in different optically active forms.
  • the compound contains enantiomers.
  • the present invention includes both these isomers and mixtures of isomers, such as racemic mixtures. Enantiomers may be resolved by methods known in the art, such as crystallization and chiral chromatography. When compounds of formula I contain more than one chiral center, diastereoisomers may exist.
  • the present invention includes resolved optically pure specific isomers as well as mixtures of diastereomers. Diastereoisomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and preparative chromatography.
  • stereoisomer includes conformational isomers and configurational isomers, wherein configurational isomers mainly include cis-trans isomers and optical isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of stereoisomers, and thus encompass all possible stereoisomeric forms, including but not limited to cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, Atropisomers, etc., the compound of the present invention can also be in the form of any combination or any mixture of the aforementioned stereoisomers, such as mesoform, racemate, atropisomer equivalent mixture, etc. exist.
  • a single enantiomer, a single diastereoisomer or a mixture thereof, or a single atropisomer or a mixture thereof For example a single enantiomer, a single diastereoisomer or a mixture thereof, or a single atropisomer or a mixture thereof.
  • the compounds described herein contain olefinic double bonds, unless otherwise specified, they include cis-isomers and trans-isomers, and any combination thereof.
  • Atropisomers of the present invention are stereoisomers based on axial or planar chirality resulting from restricted intramolecular rotation.
  • the compounds of the present invention may have two atropisomers derived from axial asymmetry, which is because when the substituent R is C 6 -C 10 aryl, 5-14 membered heteroaryl and other cyclic groups ( Especially when there are substituents at the ortho positions of both ends of the link or when there is a group with a larger space structure at the ortho positions of the link) and the connection between the substituted pyrido[4,3-d]pyrimidine ring Bonds arise due to hindered rotation due to steric hindrance.
  • the compound has the structure of formula I, or the compound of formula I has an isomer produced by an asymmetric carbon, etc.
  • it represents a pair of atropisomers present in each isomer compound any of the body.
  • an atropisomer having excellent activity is preferable.
  • These stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, rotary chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.), and can also be obtained by It can be obtained by chiral resolution through bond formation or salt formation with other chiral compounds.
  • single stereoisomer means that the mass content of one stereoisomer of the compound of the present invention relative to all stereoisomers of the compound is not less than 95%.
  • the compound of formula I has optical isomers derived from asymmetric carbon, axial asymmetry, etc., and if necessary, a single isomer can be obtained by methods known in the art, such as crystallization or chromatography (such as chiral chromatography) and other methods. Split to get.
  • the present invention provides the compounds shown in the above various structures, or their cis-trans isomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers, atropisomers, Isomers or mixtures thereof, wherein "the mixture thereof” includes any of the aforementioned stereoisomers (such as cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, atropisomers) Mixtures in any form between and/or mixtures (meso, racemate), e.g.
  • mixtures of cis-trans isomers mixtures of enantiomers and diastereoisomers, diastereoisomers Mixtures of isomers, mixtures of atropisomers, or mixtures of cis-trans isomers and racemates, mixtures of enantiomers and diastereoisomers, mixtures of atropisomers with Mixing of diastereomeric mixtures, etc.
  • Compounds of Formula I, stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to encompass any isotopically labeled (or "radiolabeled") variants of compounds of Formula I, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof body.
  • Such variants may be those in which one or more atoms in a compound of formula I, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof have an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. obtained by atomic replacement.
  • the radionuclide used will depend on the particular application of the radiolabeled variant. For example, for in vitro receptor labeling and competition assays, 3H or14C are often useful. For radiographic applications, 11C or18F are often useful.
  • isotopic variants of the compounds of the invention may be useful, for example, to investigate the mechanism of action or the distribution of the active ingredient in vivo; due to the relative ease of preparation and Detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may confer particular therapeutic benefit due to better metabolic stability of the compound, e.g. increasing half-life in vivo or lowering the effective dose required; case constitutes a preferred embodiment of the invention.
  • Isotopic variants of the compounds of the present invention can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example by the methods described below and in the working examples, by using corresponding isotopically modified specific reagents and/or starting compounds .
  • pharmaceutical composition refers to a formulation comprising a compound of the present invention and a vehicle generally accepted in the art for the delivery of a biologically active compound to a mammal (eg, a human).
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert its biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to substances (such as pharmaceutical excipients) that do not affect the biological activity or properties of the compounds of the present invention, and are relatively non-toxic, that is, the substances can be administered to individuals without causing adverse effects Biologically react or interact in an undesirable manner with any component contained in the composition.
  • pharmaceutical excipient or “pharmaceutically acceptable carrier” refers to the excipients and additives used in the production of drugs and formulation of prescriptions, and refers to all substances contained in pharmaceutical preparations except active ingredients.
  • Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition, and can also provide a method for the subject to dissolve the active ingredient at a desired rate after administration, or to promote the activity of the subject after administration of the composition. The ingredients are effectively absorbed.
  • the pharmaceutical excipients can be inert fillers, or provide certain functions, such as stabilizing the overall pH value of the composition or preventing the degradation of the active ingredients of the composition.
  • Described pharmaceutical adjuvant can comprise one or more in the following adjuvant: binding agent, suspending agent, emulsifying agent, diluent, filler, granulating agent, adhesive, disintegrating agent, lubricant, antiadhesive Glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, coloring agents, flavoring agents, and sweeteners.
  • compositions of the present invention may be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, milling, encapsulating, entrapping or freeze-drying processes.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula I, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in any form of a pharmaceutical composition.
  • compositions may be prepared according to methods well known in the art of pharmacy and may be administered by various routes depending upon the need for local or systemic treatment and the area to be treated. Administration can be topical (including epidermal and transdermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal, and rectal delivery), pulmonary (eg, by powder or aerosol inhalation or insufflation, including by nebulizer; intratracheal or intranasal) , oral (solid and liquid preparations) or parenteral administration forms.
  • topical including epidermal and transdermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal, and rectal delivery
  • pulmonary eg, by powder or aerosol inhalation or insufflation, including by nebulizer; intratracheal or intranasal
  • Examples of solid oral formulations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, gelcaps, and tablets.
  • Examples of liquid formulations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • Examples of topical formulations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum formulations.
  • Examples of formulations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry preparations that can be dissolved or suspended in pharmaceutically acceptable carriers, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • compositions and formulations for topical administration may include transdermal patches, salves, emulsions, ointments, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders.
  • suitable formulations of the pharmaceutical composition include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic formulations; aerosols: such as nasal sprays or inhalants.
  • Oral administration may include dosage forms formulated for once-daily or twice-daily (BID) administration.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal intramuscular or injection or infusion; or intracranial, eg, intrathecal or intraventricular, administration.
  • Parenteral administration can be in the form of a single bolus dose, or it can be by a continuous infusion pump.
  • Conventional pharmaceutical carriers, water, powder or oil bases, thickeners and the like may be necessary or desirable.
  • Pharmaceutical compositions comprising the present invention may also be in controlled or delayed release dosage forms (eg liposomes or microspheres).
  • treatment refers to therapeutic therapy or palliative measures.
  • treatment means: (1) amelioration of one or more biological manifestations of the disease or condition, (2) interference with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the condition or (b ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, Or (4) slowing the development of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • Treatment can also refer to prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment.
  • prevention refers to a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound sufficient to effectively treat a disease or condition described herein when administered to a patient.
  • a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted as necessary by those skilled in the art.
  • patient refers to any animal that is about to or has received the administration of the compound or composition according to the embodiments of the present invention, preferably a mammal, and most preferably a human.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being most preferred.
  • groups and substituents thereof can be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left.
  • C 1 -C 6 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the abbreviated notation does not include carbons that may be present in substituents of the stated group.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure have been replaced by a particular substituent.
  • the substituents are independent of each other, that is, the one or more substituents may be different from each other or the same of.
  • a substituent may substitute at each substitutable position of the substituent. When more than one position in a given formula can be substituted by one or more substituents selected from a particular group, then the substituents can be substituted at each position the same or differently.
  • C x -C y alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing x to y carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl or “C 1-6 alkyl” specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkane
  • C 1-4 alkyl specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl (ie propyl, including n-propyl and isopropyl ) , C 4 alkyl (ie butyl, including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl).
  • moiety As used herein, the terms “moiety”, “structural moiety”, “chemical moiety”, “group”, “chemical group” refer to a specific segment or functional group in a molecule. Chemical moieties are generally considered to be chemical entities embedded or attached to molecules.
  • variable such as R 1a
  • the definition at each position of the variable has nothing to do with the definitions at other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted by 1, 2 or 3 R 1a groups, that is, the group may be substituted by up to 3 R 1a groups , the definition of R 1a in this position is the same as that of the remaining R 1a groups Definitions are independent of each other. Also, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables recited for that group are to be understood as linking groups.
  • the Markush group definition for that variable recites “alkyl,” it is understood that “alkyl” represents a linking alkylene group.
  • alkyl group when an alkyl group is clearly indicated as a linking group, then the alkyl group represents a linked alkylene group, for example, the group "halo-C 1 -C 6 alkane C 1 -C 6 alkyl in "group” should be understood as C 1 -C 6 alkylene.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially F or Cl.
  • alkyl as a group or part of another group (such as used in haloalkyl, deuterated alkyl, etc. groups), is meant to include branched and straight chains with the specified number of carbon atoms.
  • Chain saturated aliphatic hydrocarbon group consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 1 to 12 (preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4) carbon atoms, and through a single bond
  • the propyl group is a C3 alkyl group (including isomers, such as n-propyl or isopropyl);
  • the butyl group is a C4 alkyl group (including isomers, such as n-butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl);
  • pentyl is C 5 alkyl (including isomers, such as n-pentyl, 1-methyl-butyl, 1-ethyl
  • Examples include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, n-octyl, nonyl, decyl and similar alkyl groups.
  • alkylene means a saturated divalent hydrocarbon group obtained by removing two hydrogen atoms from a saturated linear or branched chain hydrocarbon group; i.e. One hydrogen in the alkyl group is substituted, the definition of alkyl group is as above.
  • alkylene groups include methylene (-CH 2 -), ethylene ⁇ including -CH 2 CH 2 - or -CH(CH 3 )- ⁇ , isopropylidene ⁇ including -CH(CH 3 )CH 2 -, -CH(CH 2 CH 3 )- or -C(CH 3 ) 2 - ⁇ , n-propylene ⁇ including -CH 2 CH 2 CH 2 - ⁇ and the like.
  • alkoxy as a group or part of another group, means -O-alkyl, the definition of alkyl is as above.
  • alkylthio refers to -S-alkyl, the definition of alkyl is as above.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain having at least one double bond, consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example 2 to 12 (preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, most preferably 2 to 4) carbon atoms, and is connected to the rest of the molecule by a single bond, for example including but not limited to vinyl, n-propenyl , isopropenyl, n-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, tert-butenyl, n-pentenyl, 2-methylbutenyl, 2,2-dimethylpropenyl, n-hexenyl, Heptenyl, 2-methylhexenyl, 3-methylhexenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical having at least one triple bond, consisting only of carbon and hydrogen atoms, having, for example 2 to 12 (preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, most preferably 2 to 4) carbon atoms and are linked to the rest of the molecule by a single bond, for example including but not limited to ethynyl, n-propyne radical, isopropynyl, n-butynyl, isobutynyl, sec-butynyl, tert-butynyl, n-pentynyl, 2-methylbutynyl, 2,2-dimethylpropynyl , n-hexynyl, heptynyl, 2-methylhexynyl, 3-methylhexynyl, octynyl, nonynyl and decynyl,
  • cycloalkyl as a group or part of another group, means a saturated monocyclic or polycyclic (such as bicyclic, tricyclic or more ) or spiro ring system) and it may be attached to the remainder of the molecule by a single bond via any suitable carbon atom; such as a 3-15 membered cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, preferably having 3-10 membered cycloalkyl group with 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3-7 membered cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, most preferably 3-6 membered cycloalkyl group with 3 to 6 carbon atoms .
  • a typical monocyclic cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • cycloalkenyl as a group or part of another group, means a monocyclic or polycyclic (such as bicyclic, tricyclic or more Polycyclic bridged rings, fused rings (fused rings) or spiro ring systems) and which may be connected to the rest of the molecule via a single bond via any suitable carbon atom; having 3 to 15 carbon atoms, preferably having 3 to 10 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • the "cycloalkenyl” is not aromatic.
  • a "cycloalkenyl” is a monocyclic, unsaturated carbocycloalkenyl group having 5 to 6 ring atoms ("5-6 membered cycloalkenyl”).
  • the term includes, but is not limited to, cyclopentenyl (e.g. ), cyclopentadienyl (for example ), cyclohexenyl (for example ) or cyclohexadienyl, and stereoisomers thereof.
  • heterocycloalkyl refers to 2 to 14 (preferably 2 to 6) carbon atoms and 1 to 6 carbon atoms selected from N, O,
  • heterocyclic hydrocarbon group preferably containing 1, 2 or 3 independently selected 4-10 membered heterocycloalkyl of ring heteroatoms from N, O and S.
  • Heterocycloalkylbicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings; and are saturated.
  • heterocycloalkyl is a 5 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyl, a 6 to 8 membered ring linked heterocycloalkyl, a 6 to 8 membered bridged ring linked heterocycloalkyl Or a 7- to 10-membered spiro-linked heterocycloalkyl.
  • Exemplary 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl, and thiiridine, or stereoisomers thereof;
  • exemplary 4-membered heterocycloalkyl groups Groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxirane, thietanyl, or isomers and stereoisomers thereof;
  • exemplary 5-membered heterocycloalkyl groups Including but not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl (For example another example ), thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxolanyl, oxathiofuranyl, dithiofuranyl, or other Isomers and Stereoisomers.
  • Exemplary 6-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, piperidinyl (For example ), tetrahydropyranyl, cyclopentylsulfide, morpholinyl, thiomorpholinyl, dithianyl, dioxanyl, piperazinyl (For example ), triazinyl group, (For example ), or its isomers and stereoisomers.
  • Exemplary 7-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, (For example ), (For example ), (For example Also for example another example )or (For example Also for example another example ), or its isomers and stereoisomers.

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用。本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明提供的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3 KRAS-G12V细胞增殖的活性，也显示良好的体内抑瘤活性和较佳的药代性质；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。

Description

一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用
本申请要求申请日为2022年1月11日的中国专利申请2022100290600的优先权。本申请要求申请日为2022年8月25日的中国专利申请2022110276949的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用。
背景技术
RAS蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kDa的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与GTP或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合进行调节。当RAS蛋白与GDP结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化RAS蛋白释放出GDP，与GTP结合，处于“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。RAS蛋白本身具有弱的GTP酶活性，能够水解GTP到GDP，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GTP酶激活蛋白(GAP)参与，它能与RAS蛋白相互作用并大大促进其水解GTP到GDP的能力。任何在RAS蛋白中的影响其自身的GTP酶活性或其与GAP相互作用或其水解GTP到GDP的能力的突变，将会导致所述RAS蛋白处于延长的活化状态，延长活化的RAS蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终可能导致癌症。RAS基因家族三个成员：KRAS、NRAS和HRAS。
KRAS突变是最常见的致癌驱动因子，存在于多种肿瘤中：肺腺癌(32％)、结直肠癌(41％)、胰腺癌(86％)。KRAS突变又以第12位密码子的G12突变最为常见，例如，在KRAS突变的肺腺癌、结直肠癌及胰腺癌中，G12突变又分别占85％、68％及91％；G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R等突变形式。在KRAS G12突变的肺腺癌、结直肠癌、胰腺癌患者中，KRAS G12D突变患者分别占比17％、45％、45％，KRAS G12V突变患者分别占比23％、30％、35％(例如，参见Moore,A.R.et al.Nat Rev Drug Discov 19,533(2020))。
由Mitati Therapeutics,Inc.公司开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133已在WO2021041671公开，其结构如下，目前已公开临床前数据。
Figure PCTCN2022143647-appb-000001
虽然在该领域取得了一定进展，但目前还没有针对KRAS G12D和/或KRAS G12V突变的批准治疗，因此仍需要继续开发有效、稳定、安全的小分子KRAS G12D和/或KRAS G12V抑制剂，用于治疗由KRAS G12D和/或KRAS G12V突变介导的疾病，例如癌症。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中KRAS G12D和KRAS G12V抑制剂结构单一的问题，而提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用，该含氮杂环类化合物具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3 KRAS-G12V细胞增殖的活性，也显示良好的体内抑瘤活性和较佳的药代性质；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022143647-appb-000002
其中，环A为3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2、5-6元杂芳基或
Figure PCTCN2022143647-appb-000003
或者，同个环原子上两R 1形成氧代基；所述的5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
每个R 1e独立地为-L 7-O-C(＝O)-L 8；每个L 7独立地为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；每个L 8独立地为H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个L 8a取代；当取代基为多个时，相同或不同；所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯 基和5至10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
R 2为H、-COOH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH 2，-C(O)N(R 5) 2、-(CH 2OR 5)(CH 2) n5OR 5、-NR 5C(＝O)-C 6-C 10芳基、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基、被一个或多个R 2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-、被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 2e取代的5至10元杂芳基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述4-10元的杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述5至10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-亚苯基-Q-、苯基-C(＝O)NH-、被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、-N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C 1-C 4烷基、(C l-C 4烷基)-C(＝O)-、＝O、(被一个或多个卤素取代的C l-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C l-C 4烷基)-SO 2-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C(＝O)-NHCH 2-、-CH 2NHC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-C(＝O)NHCH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(C l-C 4烷基)-SO 2-NHCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、CN或OH取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
Q独立地为连接键或-O-；
每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、-OH、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷基-O-、被一个或多个卤素或OH取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；当取代基为多个时，相同或不同；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基、三唑基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000004
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000005
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-、苯基-CH 2-O-或5-6元杂芳基-O-，其中所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-、苯基-CH 2-O-和5-6元杂芳基-O-任选被一个或多个R 3-a-1-1取代；其中，所述4-10元的杂环烷基-O-里的“4-10元的杂环烷基”、4-10元的杂环烯基-O-里的“4-10元的杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a-1-1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
L 5为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 5a取代的C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个L 6a取代；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5至10元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L 5a独立地为氘、-OH、卤素、-CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基任选被一个或多个L 5-a取代；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子 独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L 5-a和L 6a各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-、苯基-CH 2-O-、5-6元杂芳基-O-、-N(R 7) 2、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；其中所述C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-、苯基-CH 2-O-和5-6元杂芳基-O-任选被一个或多个R 3-g-1取代；所述4-10元的杂环烷基-O-里的“4-10元的杂环烷基”、4-10元的杂环烯基-O-里的“4-10元的杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
L 1独立地为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 1a取代的C 1-C 4亚烷基；
L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-或5-6元杂芳基-O-，所述C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-和5-6元杂芳基-O-任选地被一个或多个L 2a取代；所述4-10元的杂环烷基-O-里的“4-10元的杂环烷基”、4-10元的杂环烯基-O-里的“4-10元的杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
L 3独立地为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 3a取代的C 1-C 4亚烷基；
每个L 1a、L 2a和L 3a各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基，其中所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基任选被一个或多个L 3-a取代；所述4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L 3-a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
L 4独立地为H、氘、C 1-C 6烷基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基；所述L 4中的C 1-C 6烷基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个L 4a取代；所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5至10元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L 4a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
每个R 3-g-1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
每个R 3-i独立地为H、卤素、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、-N(R 3-i-1) 2、4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、 被一个或多个R 3-i-3取代的4-10元的杂环烯基、3-7元环烷基、被一个或多个R 3-i-4取代的3-7元环烷基、3-7元环烯基、被一个或多个R 3-i-5取代的3-7元环烯基、苯基、被一个或多个R 3-i-6取代的苯基、5-6元杂芳基、被一个或多个R 3-i-7取代的5-6元杂芳基或被一个或多个R 3-i-8取代的C 1-C 6烷基-O-；所述4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、被一个或多个R 3-i-3取代的4-10元的杂环烯基里的4-10元的杂环烯基、5-6元杂芳基和被一个或多个R 3-i-7取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-i-0、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 7) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 4烯基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-i-1独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 4烯基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)
每个R 5独立地为H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
且，当同时满足下述三个条件时，R 4a不为H：
(1)环A中含有两个杂原子；
(2)R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
(3)n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、- N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2或5-6元杂芳基；或者，同个环原子上两R 1形成氧代基。
在某一方案中，如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：
Figure PCTCN2022143647-appb-000006
其中，环A为3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2、5-6元杂芳基或同个环原子上两R 1形成氧代基；所述的5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
R 2为H、-COOH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH 2，-C(O)N(R 5) 2、-(CH 2OR 5)(CH 2) n5OR 5、-NR 5C(＝O)-C 6-C 10芳基、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基、被一个或多个R 2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-、被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 2e取代的5至10元杂芳基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述5至10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-亚苯基-Q-、苯基-C(＝O)NH-、被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、-N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C 1-C 4烷基、(C l-C 4烷基)-C(＝O)-、＝O、(被一个或多个卤素取代的C l-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C l-C 4烷基)-SO 2-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C(＝O)-NHCH 2-、-CH 2NHC(＝O)N(R 5) 2、 (C l-C 4烷基)-C(＝O)NHCH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(C l-C 4烷基)-SO 2-NHCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、CN或OH取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
Q独立地为连接键或-O-；
每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、-OH、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷基-O-、被一个或多个卤素或OH取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；当取代基为多个时，相同或不同；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
Figure PCTCN2022143647-appb-000007
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
Figure PCTCN2022143647-appb-000008
Figure PCTCN2022143647-appb-000009
在某一方案中，环A为3-7元环烷基、3-7元环烯基或4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000010
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000011
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000012
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000013
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000014
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000015
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000016
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000017
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000018
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000019
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基- O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000020
被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或
Figure PCTCN2022143647-appb-000021
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000022
每个R 3-g和R 3-h中至少一个为选自下组的基团：-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000023
被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000024
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000025
每个R 3-g和R 3-h中至少一个为选自下组的基团：-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000026
R 3a中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000027
Figure PCTCN2022143647-appb-000028
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000029
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000030
Figure PCTCN2022143647-appb-000031
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000032
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000033
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000034
R 3b中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000035
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000036
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000037
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000038
Figure PCTCN2022143647-appb-000039
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000040
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000041
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000042
Figure PCTCN2022143647-appb-000043
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000044
所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000045
Figure PCTCN2022143647-appb-000046
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000047
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000048
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000049
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000050
L为-O-(CD 2)-。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000051
在某一方案中，R 3a中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000052
Figure PCTCN2022143647-appb-000053
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000054
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000055
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000056
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000057
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000058
R 3b中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000059
Figure PCTCN2022143647-appb-000060
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000061
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000062
Figure PCTCN2022143647-appb-000063
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000064
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000065
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000066
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000067
被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000068
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000069
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000070
被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000071
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000072
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
Figure PCTCN2022143647-appb-000073
在某一方案中，R 3a中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000074
Figure PCTCN2022143647-appb-000075
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000076
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000077
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000078
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000079
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000080
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000081
R 3b中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000082
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000083
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000084
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000085
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000086
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000087
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000088
Figure PCTCN2022143647-appb-000089
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000090
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000091
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或 多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000092
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000093
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000094
在某一方案中，R 3a中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000095
Figure PCTCN2022143647-appb-000096
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000097
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000098
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000099
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000100
R 3b中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000101
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000102
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000103
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000104
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000105
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或
Figure PCTCN2022143647-appb-000106
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000107
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或 多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或
Figure PCTCN2022143647-appb-000108
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000109
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000110
R 3a中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000111
Figure PCTCN2022143647-appb-000112
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000113
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000114
Figure PCTCN2022143647-appb-000115
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000116
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000117
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000118
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000119
R 3b 中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000120
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000121
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000122
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000123
Figure PCTCN2022143647-appb-000124
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000125
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000126
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000127
Figure PCTCN2022143647-appb-000128
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000129
所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000130
Figure PCTCN2022143647-appb-000131
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000132
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000133
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000134
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000135
L为-O-(CD 2)-。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000136
R 3a中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000137
R 3b中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000138
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000139
R 3a中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000140
Figure PCTCN2022143647-appb-000141
R 3b中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000142
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000143
R 3a中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000144
L为-O-(CD 2)-。
在某一方案中，L为-O-(CD 2)-，R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000145
R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)。
在某一方案中，R 3a中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000146
R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)。
在某一方案中，R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000147
R 3a中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000148
L为-O-(CD 2)-，R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)。
在某一方案中，环A不含有杂原子或仅含有一个杂原子。
在某一方案中，环A仅含有一个杂原子，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中至少一个为-N(R 5) 2。
在某一方案中，环A仅含有一个杂原子，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中仅一个为-N(R 5) 2。
在某一方案中，R 4a为氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基 -O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。
在某一方案中，R 4a为-N(R 5) 2或卤素。
在某一方案中，R 4a为卤素。
在某一方案中，R 4a为氟或氯。
在某一方案中，R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；
所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000149
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000150
所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000151
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000152
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000153
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000154
在某一方案中，所述的R 3a中仅一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000155
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000156
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000157
Figure PCTCN2022143647-appb-000158
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000159
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000160
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000161
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000162
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000163
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000164
在某一方案中，所述的R 3a中仅一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000165
Figure PCTCN2022143647-appb-000166
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000167
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000168
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000169
Figure PCTCN2022143647-appb-000170
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000171
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000172
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000173
Figure PCTCN2022143647-appb-000174
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000175
取代的C 1-C 6烷基-O-。
在某一方案中，所述的R 3a中仅一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000176
取代的C 1-C 6烷基-O-。
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000177
在某一方案中，所述的R 3a中仅一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000178
在某一方案中，所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000179
取代的C 1-C 6 烷基-O-；R 1中的一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000180
R 1中的
Figure PCTCN2022143647-appb-000181
与环A中的氮原子连接。
在某一方案中，所述的R 3a中仅一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000182
取代的C 1-C 6烷基-O-；R 1中的一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000183
R 1中的
Figure PCTCN2022143647-appb-000184
与环A中的氮原子连接。
在某一方案中，所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000185
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000186
在某一方案中，所述的R 3b中仅一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000187
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000188
在某一方案中，所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000189
Figure PCTCN2022143647-appb-000190
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000191
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000192
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000193
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000194
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000195
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000196
在某一方案中，所述的R 3b中仅一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000197
Figure PCTCN2022143647-appb-000198
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000199
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000200
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000201
Figure PCTCN2022143647-appb-000202
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000203
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000204
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000205
Figure PCTCN2022143647-appb-000206
在某一方案中，所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000207
取代的C 1-C 6烷基-O-。
在某一方案中，所述的R 3b中仅一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000208
取代的C 1-C 6烷基-O-。
在某一方案中，所述的R 3b中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000209
在某一方案中，所述的R 3b中仅一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000210
在某一方案中，所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000211
取代的C 1-C 6烷基-O-；R 1中的一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000212
R 1中的
Figure PCTCN2022143647-appb-000213
与环A中的氮原子连接。
在某一方案中，所述的R 3b中仅一个为选自下组的基团：被一个
Figure PCTCN2022143647-appb-000214
取代的C 1-C 6烷基-O-；R 1中的一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000215
R 1中的
Figure PCTCN2022143647-appb-000216
与环A中的氮原子连接。
在某一方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；所述的R 1中至少一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000217
R 1中的
Figure PCTCN2022143647-appb-000218
与环A中的氮原子连接。
在某一方案中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；所述的R 1中仅一个为
Figure PCTCN2022143647-appb-000219
R 1中的
Figure PCTCN2022143647-appb-000220
与环A中的氮原子连接。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000221
Figure PCTCN2022143647-appb-000222
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000223
Figure PCTCN2022143647-appb-000224
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件：
(1)n为1；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000225
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000226
每个R 3-g和R 3-h中至少一个为选自下组的基团：-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000227
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH。
在某一方案中，n为1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000228
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为亚甲基；L 8为C 1-C 6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘。
在某一方案中，R 6a和R 6b中的1个或2个为氘。
在某一方案中，R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为6至8元桥环连接的杂环烷基。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子为N。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基通过N原子与式I中所示嘧啶环连接。
在某一方案中，环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000229
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000230
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000231
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000232
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000233
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000234
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000235
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000236
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000237
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000238
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000239
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000240
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000241
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000242
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000243
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000244
)，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，环A中，所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000245
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000246
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000247
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000248
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000249
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000250
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000251
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000252
)。
在某一方案中，当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000253
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000254
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000255
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000256
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000257
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000258
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000259
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000260
)；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000261
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000262
)；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000263
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000264
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000265
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000266
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000267
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000268
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000269
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000270
)；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000271
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000272
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000273
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000274
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000275
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000276
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000277
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000278
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000279
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000280
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000281
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000282
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000283
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000284
)。
在某一方案中，
当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000285
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000286
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000287
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000288
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000289
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000290
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000291
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000292
)；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000293
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000294
)；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000295
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000296
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000297
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000298
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000299
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000300
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000301
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000302
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000303
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000304
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000305
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000306
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000307
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000308
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000309
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000310
)，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000311
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000312
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000313
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000314
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000315
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000316
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000317
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000318
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000319
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000320
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000321
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000322
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000323
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000324
)。
在某一方案中，
当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000325
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000326
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000327
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000328
)。
在某一方案中，
当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000329
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000330
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000331
Figure PCTCN2022143647-appb-000332
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000333
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物为如式I-3所示的含氮杂环化合物：
Figure PCTCN2022143647-appb-000334
在某一方案中，
当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，
当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基。
在某一方案中，
当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为6至8元并环连接的杂环烷基。
在某一方案中，
R 2中，所述5至7元单环的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000335
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000336
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000337
或其混合。
在某一方案中，
R 2中，所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000338
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000339
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000340
或其混合。
在某一方案中，
当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000341
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000342
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000343
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000344
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000345
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000346
在某一方案中，
当每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，
当R 3为C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基和被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基里的C 6-C 10芳基为苯基或萘基，例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000347
在某一方案中，
当R 3为5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基时，所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基为5至10元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或吲唑基，又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000348
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-时，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-和被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-里的C 1-C 6烷基独立地为C 1-C 4烷基， 例如甲基或乙基。
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基和被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基里的C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基，例如乙炔基。
在某一方案中，
当R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，
当R 3a和R 3b独立地为被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基时，所述取代基个数为1、2、3或4；例如1或3个；又例如3个。
在某一方案中，
当R 4a和R 4b为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，
R 5独立地为H。
在某一方案中，
R 6a和R 6b各自独立地为H或D。
在某一方案中，
R 6a和R 6b独立地为H。
在某一方案中，
n为0、1、2或3；例如，n为1、2或3。
在某一方案中，
n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为1。
在某一方案中，R 1中的
Figure PCTCN2022143647-appb-000349
可与环A中的氮原子连接。
在某一方案中，L 7中，所述的C 1-C 4亚烷基可为亚甲基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000350
Figure PCTCN2022143647-appb-000351
又可为亚甲基或
Figure PCTCN2022143647-appb-000352
还可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000353
在某一方案中，L 8中，所述的C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丙基。
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000354
可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000355
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000356
可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000357
在某一方案中，R 3-g和R 3-h中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，L 1中，所述的C 1-C 4亚烷基可为亚甲基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000358
Figure PCTCN2022143647-appb-000359
又可为亚甲基。
在某一方案中，L 2中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，L 3中，所述的C 1-C 4亚烷基可为亚甲基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000360
Figure PCTCN2022143647-appb-000361
又可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000362
(例如，
Figure PCTCN2022143647-appb-000363
其右端与-C(＝O)-相连)。
在某一方案中，L 4中，所述的C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为乙基或异丙基。
在某一方案中，R 3-i中，被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基里的“C 1-C 6烷基”可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为异丁基。
在某一方案中，R 3-i中，被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的“4-10元的杂环烷基”中的杂原子个数可为1个。
在某一方案中，R 3-i中，被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的“4-10元的杂环烷基”中的杂原子为N。
在某一方案中，R 3-i中，被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的“4-10元的杂环烷基”可为4-6元的杂环烷基，又可为哌啶基，还可为哌啶-1-基。
在某一方案中，R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述的C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中，R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述4-10元的 杂环烷基里的杂原子个数可为1个。
在某一方案中，R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述4-10元的杂环烷基里的杂原子为N。
在某一方案中，R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述4-10元的杂环烷基可为4-6元的杂环烷基，又可为哌啶基，还可为哌啶-1-基。
在某一方案中，R 3a和R 3b中，被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-里的C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基或乙基。
在某一方案中，R 3-a-1和R 3-a-2中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，L 5中，所述的C 1-C 4亚烷基可为亚甲基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000364
Figure PCTCN2022143647-appb-000365
又可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000366
在某一方案中，L 5中，所述的C 1-C 4亚烷基可为亚甲基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000367
Figure PCTCN2022143647-appb-000368
又可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000369
在某一方案中，L 6中，所述的C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中，R 7中，所述的C 1-C 6烷基可为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还可为甲基。
在某一方案中，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H。
在某一方案中，如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中的所有原子均具有通常在自然界中所发现的原子质量，也即，均为包含天然比例同位素的原子。
在某一方案中，
每个R 1独立地为卤素、-OH、-NH 2；例如卤素、-NH 2。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N，且所述N与式I中所示嘧啶环连接(即
Figure PCTCN2022143647-appb-000370
)；较佳的，n为1、2或3；R 1独立地为卤素、-OH或-NH 2，且至少一个R 1为-NH 2。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N；且环A中与式I中所示嘧啶环连接的原子为碳原子(例如CH或C)(即
Figure PCTCN2022143647-appb-000371
)；较佳的，n为0。
在某一方案中，
环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为2个，所述杂原子为N，且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接。
在某一方案中，
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-时，R 2键合于L基团中(CR 6aR 6b) n2、(CR 6aR 6b) n3或(CR 6aR 6b) n4一端，或者R 2键合于L基团中O、S或N原子；优选R 2键合于L基团中(CR 6aR 6b) n2、(CR 6aR 6b) n3或(CR 6aR 6b) n4一端。
在某一方案中，
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-。
在某一方案中，
R 5独立地为H。
在某一方案中，
R 6a和R 6b独立地为H。
在某一方案中，
R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基。
在某一方案中，
R 2b为卤素或C 1-C 4烷基，例如F或甲基。
在某一方案中，
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基。
在某一方案中，
每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；例如每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 4烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2。
在某一方案中，
R 3-a为卤素，例如F。
在某一方案中，
R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素。
在某一方案中，每个R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000372
在某一方案中，每个R 1e独立地为-L 7-O-C(＝O)-L 8；每个L 7独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 8独立地为C 1-C 6烷基。
在某一方案中，每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、苯基-CH 2-O-或3-7元环烷基-O-。
在某一方案中，每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、苯基-CH 2-O-、-N(R 7) 2、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基。
在某一方案中，每个R 3-i独立地为C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-i-0独立地为卤素、-OH或-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2独立地为3-6元环烷基、3-7元环烯基或4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000373
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000374
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相 同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000375
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000376
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基。
在某一方案中，L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH。
在某一方案中，L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个。
在某一方案中，R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000377
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000378
在某一方案中，R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000379
被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-a各自独立地为卤素；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000380
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-e为氘；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000381
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-e为氘。
在某一方案中，R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同。
在某一方案中，R 4a为氢或卤素。
在某一方案中，R 4a为卤素。
在某一方案中，R 4b为卤素。
在某一方案中，
环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000382
Figure PCTCN2022143647-appb-000383
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000384
Figure PCTCN2022143647-appb-000385
在某一方案中，
环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000386
Figure PCTCN2022143647-appb-000387
在某一方案中，
环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000388
在某一方案中，
R 1独立地为-OH、F、-NH 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000389
在某一方案中，
R 1独立地为-OH、F或-NH 2。
在某一方案中，
R 1独立地为-OH、F、-NH 2或
Figure PCTCN2022143647-appb-000390
在某一方案中，
R 1独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000391
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000392
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000393
Figure PCTCN2022143647-appb-000394
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000395
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000396
Figure PCTCN2022143647-appb-000397
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000398
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000399
Figure PCTCN2022143647-appb-000400
Figure PCTCN2022143647-appb-000401
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000402
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000403
Figure PCTCN2022143647-appb-000404
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000405
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000406
在某一方案中，
L为-O-(CH 2)-或-O-(CD 2)-。
在某一方案中，
L为-O-(CH 2)-。
在某一方案中，
R 2为
Figure PCTCN2022143647-appb-000407
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000408
在某一方案中，
-L-R 2为
Figure PCTCN2022143647-appb-000409
在某一方案中，
-L-R 2为
Figure PCTCN2022143647-appb-000410
在某一方案中，
每个R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基或-NH 2。
在某一方案中，
R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000411
-NH 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000412
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000413
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000414
Figure PCTCN2022143647-appb-000415
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000416
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000417
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000418
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000419
在某一方案中，
R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、乙炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000420
Figure PCTCN2022143647-appb-000421
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000422
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000423
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000424
Figure PCTCN2022143647-appb-000425
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000426
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000427
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000428
Figure PCTCN2022143647-appb-000429
R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基、-NH 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000430
Figure PCTCN2022143647-appb-000431
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000432
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000433
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000434
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000435
(如
Figure PCTCN2022143647-appb-000436
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000437
在某一方案中，
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000438
在某一方案中，
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000439
Figure PCTCN2022143647-appb-000440
在某一方案中，
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000441
Figure PCTCN2022143647-appb-000442
在某一方案中，
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000443
Figure PCTCN2022143647-appb-000444
在某一方案中，
R 4a和R 4b独立地为H、F、Cl或-NH 2。
在某一方案中，
R 4a和R 4b独立地为H、F或Cl。
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000445
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000446
在某一方案中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000447
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000448
在某一方案中，
其中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N；
n为0、1、2或3；
R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；
R 3a和R 3b独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；
R 3-a独立地为卤素；
R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1；
且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
Figure PCTCN2022143647-appb-000449
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为1；
n为1、2或3；
每个R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000450
R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
Figure PCTCN2022143647-appb-000451
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为2，所述杂原子为N；且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000452
R 4a和R 4b独立地为-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
Figure PCTCN2022143647-appb-000453
其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为2，所述杂原子为N；且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
n为0；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
R 2b独立地为卤素；
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000454
R 4a和R 4b独立地为-N(R 5) 2或卤素；
R 5独立地为氢；
R 6a和R 6b为H；
n2为1。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-2’所示；
Figure PCTCN2022143647-appb-000455
其中，
Figure PCTCN2022143647-appb-000456
表示单键或双键。
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-3所示；
Figure PCTCN2022143647-appb-000457
其中，R 4a为卤素或-N(R 5) 2，R 5独立地为氢。
在某一方案中，环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
n为0、1或2；
每个R 1独立地为氘、卤素、-OH、-NH 2或
Figure PCTCN2022143647-appb-000458
每个R 1e独立地为-L 7-O-C(＝O)-L 8；每个L 7独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 8独立地为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中 的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 2b独立地为卤素、氘或C 1-C 4烷基；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、-N(R 5) 2、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000459
Figure PCTCN2022143647-appb-000460
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c和R 3-e各自独立地为氘、卤素、
Figure PCTCN2022143647-appb-000461
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、苯基-CH 2-O-或3-7元环烷基-O-；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、苯基-CH 2-O-、-N(R 7) 2、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-i-0独立地为卤素、-OH或-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2独立地为3-6元环烷基、3-7元环烯基或4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
n2、n3或n4各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)
每个R 5独立地为H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
所述的R 3a中仅一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000462
Figure PCTCN2022143647-appb-000463
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000464
所述的R 3b中仅一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
Figure PCTCN2022143647-appb-000465
Figure PCTCN2022143647-appb-000466
R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000467
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000468
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000469
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个 R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000470
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000471
R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000472
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000473
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000474
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000475
R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个(可以有一个或多个R 3a，当仅有一个R 3a时，则有且仅有一个选自下组的基团；当有多个时，则其中的一个为选自下组的基团，其余的R 3a的定义如前所述。如无特别说明，下文含义同此)为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000476
Figure PCTCN2022143647-appb-000477
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000478
Figure PCTCN2022143647-appb-000479
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000480
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000481
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被 一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000482
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000483
R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000484
Figure PCTCN2022143647-appb-000485
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000486
Figure PCTCN2022143647-appb-000487
且所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
Figure PCTCN2022143647-appb-000488
Figure PCTCN2022143647-appb-000489
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000490
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000491
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000492
被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-a各自独立地为卤素；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000493
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-e为氘；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 4a为氢或卤素；
R 4b为卤素。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000494
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000495
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000496
被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-a各自独立地为卤素；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000497
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-e为氘；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 4a为氢或卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000498
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000499
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000500
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000501
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000502
被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为 4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-a各自独立地为卤素；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000503
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-e为氘；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 4a为氢或卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000504
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000505
且所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下化合物：
Figure PCTCN2022143647-appb-000506
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000507
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000508
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原 子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000509
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-e为氘；
R 4a为卤素；
R 4b为卤素。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000510
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000511
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000512
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-e为氘；
R 4a为卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3a中的一个为选自下组的基团：被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000513
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000514
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000515
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000516
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000517
R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000518
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000519
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000520
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000521
R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000522
Figure PCTCN2022143647-appb-000523
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000524
Figure PCTCN2022143647-appb-000525
且，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(a)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
(b)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘。
在上述的方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物含有多个R 3a时，才会同时满足以下条件：(1)R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000526
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000527
(2)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘。如无特别说明，下文含义同此。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000528
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000529
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000530
被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2 独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-a各自独立地为卤素；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000531
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-e为氘；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 4a为氢或卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
(2)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000532
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000533
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000534
被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-a各自独立地为卤素；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000535
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-e为氘；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 4a为氢或卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3a中的一个为选自下组的基团：
Figure PCTCN2022143647-appb-000536
和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000537
且，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(a)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
(b)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000538
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000539
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
Figure PCTCN2022143647-appb-000540
被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-a各自独立地为卤素；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000541
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-e为氘；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
R 4a为氢或卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的两个：
(1)n为1；
(2)所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一 个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000542
当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
每个R 3-e独立地为氘；
每个R 3-b独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000543
每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000544
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000545
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被 一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000546
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-e为氘；
R 4a为卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
(2)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基。
在某一方案中，环A为
Figure PCTCN2022143647-appb-000547
n为0或1；R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000548
R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
每个R 3-b各自独立地为
Figure PCTCN2022143647-appb-000549
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
每个R 3-e为氘；
R 4a为卤素；
R 4b为卤素；
所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(1)n为1；
(2)R 3a中的一个为选自下组的基团：被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；R 3-b为
Figure PCTCN2022143647-appb-000550
每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
且，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
(a)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
(b)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基。
在某一方案中，所述的3-7元环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在某一方案中，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在某一方案中，所述的C 1-C 4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在某一方案中，所述的卤素或“卤”为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯。
在某一方案中，所述的C 2-C 6烯基为乙烯基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000551
Figure PCTCN2022143647-appb-000552
在某一方案中，所述的C 2-C 4烯基为乙烯基、
Figure PCTCN2022143647-appb-000553
Figure PCTCN2022143647-appb-000554
在某一方案中，所述的C 2-C 6炔基为乙炔基或
Figure PCTCN2022143647-appb-000555
在某一方案中，所述的C 2-C 4炔基为乙炔基或
Figure PCTCN2022143647-appb-000556
在某一方案中，所述的C 6-C 10芳基为苯基或萘基。
在某一方案中，所述的被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基或卤代C 1-C 6烷基为-CF 3。
在某一方案中，所述的被一个或多个卤素取代的C 1-C 4烷基或卤代C 1-C 4烷基为-CF 3。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000557
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000558
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000559
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000560
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000561
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000562
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000563
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000564
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000565
)；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000566
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000567
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000568
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000569
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000570
)；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000571
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000572
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000573
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000574
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000575
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000576
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000577
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000578
)；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000579
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000580
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000581
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000582
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000583
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000584
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000585
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000586
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000587
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000588
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000589
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000590
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000591
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000592
)。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；
所述5至7元单环的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000593
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000594
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000595
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000596
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000597
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000598
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000599
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000600
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000601
)；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000602
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000603
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000604
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000605
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000606
)；“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000607
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000608
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000609
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000610
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000611
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000612
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000613
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000614
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000615
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000616
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000617
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000618
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000619
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000620
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000621
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000622
)，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000623
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000624
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000625
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000626
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000627
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000628
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000629
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000630
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000631
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000632
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000633
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000634
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000635
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000636
)。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000637
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000638
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000639
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000640
)。
在某一方案中，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；
所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为
Figure PCTCN2022143647-appb-000641
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000642
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000643
Figure PCTCN2022143647-appb-000644
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000645
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在某一方案中，所述的5至14元杂芳基为5至10元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基或吲唑基，又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000646
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物选自如下任意化合物；
Figure PCTCN2022143647-appb-000647
Figure PCTCN2022143647-appb-000648
Figure PCTCN2022143647-appb-000649
Figure PCTCN2022143647-appb-000650
在某一方案中，所述如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐可为如下任一物质：
Figure PCTCN2022143647-appb-000651
的盐酸盐、
Figure PCTCN2022143647-appb-000652
的盐酸盐、
Figure PCTCN2022143647-appb-000653
Figure PCTCN2022143647-appb-000654
Figure PCTCN2022143647-appb-000655
的三氟乙酸盐、
Figure PCTCN2022143647-appb-000656
本发明中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐， 采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
用于制备如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
本发明还提供了所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其可为如下路线：
路线九：
当
Figure PCTCN2022143647-appb-000657
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000658
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000659
时，其制备方法如下：
Figure PCTCN2022143647-appb-000660
其中，P 1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc等，
L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b和R 3-i的定义如上所述；
步骤1：在溶剂中，在碱存在下，将如式M-1所示的化合物进行酰化反应，得到如式M-2所示的化合物；
步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-2所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ie所示的化合物或其药学上可接受的盐。
上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA、DBU等，优选4-二甲氨基吡啶；上述步骤2所述的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸、甲酸等，优选甲磺酸。
路线十：
当
Figure PCTCN2022143647-appb-000661
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000662
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000663
时，其制备方法如下：
Figure PCTCN2022143647-appb-000664
其中，P 1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc；
P 2和P 3各自独立地为羟基保护基，如苄基、Boc等；
L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b的定义如上所述；
步骤1：在溶剂中，在碱及催化剂存在下，将如式M-1所示的化合物进行所示的磷酰化反应，得到如式M-3所示的化合物即可；
步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-3所示的化合物进行所示的脱保护基反应，得到如式If所示的化合物或其药学上可接受的盐。
上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA、DBU，优选DIPEA；上述步骤1所述的催化剂可为4-二甲氨基吡啶；上述步骤2所述的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸、甲酸等。
路线十一：
当
Figure PCTCN2022143647-appb-000665
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000666
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000667
时，其制备方法如下：
Figure PCTCN2022143647-appb-000668
其中，P 1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc；
P 4和P 5各自独立地为羟基保护基，如叔丁基等；
L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b的定义如上所述；
步骤1：在溶剂中，在碱及催化剂存在下，将如式M-1所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式M-4所示的化合物即可；
步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-4所示的化合物进行所示的脱保护基反应，得到如式Ig所示的化合物或其药学上可接受的盐。
上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA、DBU，优选DBU；上述步骤1的催化剂可为碘化钠；上述步骤2的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸、甲酸等。
路线十二：
当
Figure PCTCN2022143647-appb-000669
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000670
R 1为
Figure PCTCN2022143647-appb-000671
时，其制备方法如下：
Figure PCTCN2022143647-appb-000672
其中L、R 2、R 3、R 4a、R 4b和R 1e的定义如上所述；
在溶剂中，在碱存在下，将如式M-5所示的化合物进行所示的酰胺化反应，得到如式Ih所示的化合物即可；
上述步骤中的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA、DBU，优选三乙胺。
路线十三：
当
Figure PCTCN2022143647-appb-000673
为
Figure PCTCN2022143647-appb-000674
R 3为
Figure PCTCN2022143647-appb-000675
时，其制备方法如下：
Figure PCTCN2022143647-appb-000676
其中，P 1和P 6为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc；
R 3a、R 4a、R 4b、L和R 2的定义如上所述；
步骤1：在溶剂中，在碱存在下，将如式M-1所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式M-6所示的化合物即可；
步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-6所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ii所示的化合物或其药学上可接受的盐。
上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA、DBU，优选碳酸铯；
上述步骤2所述的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸、甲酸等，优选甲磺酸。
本发明还提供了一种如式M-1、M-2、M-3、M-4或M-6所示的化合物，其特征在于：
Figure PCTCN2022143647-appb-000677
所述的如式M-1或M-2所示的化合物中，P 1为氨基保护基(如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b和R 3-i的定义如上所述；
所述的如式M-3所示的化合物中，P 1为氨基保护基(例如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，P 2和P 3各自独立地为羟基保护基(例如苄基、Boc)，L、R 2、R 3a、R 4a和R 4b的定义如上所述；
所述的如式M-4所示的化合物中，P 1为氨基保护基(例如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，P 4和P 5各自独立地为羟基保护基(例如叔丁基)，L、R 2、R 3a、R 4a和R 4b的定义如上所述；
所述的如式M-6所示的化合物中，P 1和P 6各自独立地为氨基保护基(例如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，L、R 2、R 3a、R 4a和R 4b的定义如上所述。
本发明还提供了一种如下所示的化合物，
Figure PCTCN2022143647-appb-000678
Figure PCTCN2022143647-appb-000679
Figure PCTCN2022143647-appb-000680
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料(或药学上可接受的载体)；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质A或如前所述药物组合物在制备RAS抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在所述的应用中，所述的RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制RAS的效果提供快速检测。
本发明还提供了一种物质A或如前所述药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防RAS介导的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述的物质A或所述药物组合物为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A或如前所述药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述的物质A或所述药物组合物为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A或如前所述药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述的物质A或所述药物组合物为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A或如前所述药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；所述的物质A或所述药物组合物为治疗有效量的。
本发明还提供了一种抑制RAS的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗或预防RAS介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防RAS介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如前所述药物组合物；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
如上所述的RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V。
如上所述的RAS介导的疾病例如癌症。
如上所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
如上所述的癌症可为胃癌或胰腺癌。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请中，当带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸、有机酸(例如三氟乙酸、盐酸)。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
如本文中所使用的，本发明式I所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式I化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。本发明的化合物可能具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是因当取代基R 3为C 6-C 10芳基、5-14元杂芳基等环状基团(特别是在连接键的两端邻位具有取代基或在连接键的邻位具有空间结构较大的基团时)时和被取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶环之间的连接键由于空间位阻致使旋转受阻而产生。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有式I的结构，或式I化合物具有由不对称碳等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。 且作为药物，具有优异活性的阻转异构体是优选的。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键或成盐等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。式I化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或色谱法(例如手性色谱)等方法进行拆分获得。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
式I化合物、其立体异构体和其药学上可接受的盐意图涵盖式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)变体。这种变体可以是式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子置换而得到。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的变体的具体应用。举例来说，对于体外受体标记和竞争测定， 3H或 14C常常是有用的。对于放射成像应用， 11C或 18F常常是有用的。
本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组份分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有 3H或 14C同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。辅料主要用于提供 一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
当用作药物时，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可根据药学领域熟知的方法制备，可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给予可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(BID)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、 马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C 1-C 6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“C x-C y烷基"是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“C 1～C 6烷基”或“C 1- 6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基；“C 1- 4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C 4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当任意变量(例如R 1a)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R 1a基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 1a取代，该位置R 1a的定义与其余位置R 1a的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C 1-C 4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C 1-C 4烷基”本身或“未取代的C 1-C 4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基应当理解为C 1-C 6亚烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指F或Cl。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，更优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为C 3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C 4烷基(包括同分异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C 5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C 6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH 2-)，亚乙基{包括-CH 2CH 2-或-CH(CH 3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH 3)CH 2-、-CH(CH 2CH 3)-或-C(CH 3) 2-}，亚正丙基{包括-CH 2CH 2CH 2-}等等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”是指-O-烷基，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷硫基”是指-S-烷基，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异 丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、2-甲基丁烯基、2,2-二甲基丙烯基、正己烯基、庚烯基、2-甲基己烯基、3-甲基己烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、2-甲基丁炔基、2,2-二甲基丙炔基、正己炔基、庚炔基、2-甲基己炔基、3-甲基己炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至15个碳原子的3-15元环烷基，优选具有3至10个碳原子的3-10元环烷基，更优选具有3至7个碳原子的3-7元环烷基，最优选具有3至6个碳原子的3-6元环烷基。在某一方案中，典型的单环环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烯基”意指具有至少一个双键(如碳碳双键)的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的环烃基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至6个碳原子。所述的“环烯基”不具有芳香性。在一些实施例中，“环烯基”是具有5至6个环原子的单环的，不饱和的碳环烯基基团(“5-6元环烯基”)。该术语包括但不限于环戊烯基(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000681
)、环戊二烯基(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000682
)、环己烯基(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000683
)或环己二烯基，以及其立体异构体。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”是指由2至14个(优选2至6个)碳原子以及1至6个选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O) 2的杂原子或杂原子基团组成的稳定的3至20元(优选3至12元，更优选4至10元，最优选3至7元)的饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)杂环烃基，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的4-10元杂环烷基。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。在一些实施例中，“杂环烷基”是5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基。示例性3-元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环烷基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基
Figure PCTCN2022143647-appb-000684
(例 如
Figure PCTCN2022143647-appb-000685
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000686
)，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环烷基基团包括但不限于，哌啶基
Figure PCTCN2022143647-appb-000687
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000688
)，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基
Figure PCTCN2022143647-appb-000689
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000690
)，三嗪烷基，
Figure PCTCN2022143647-appb-000691
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000692
)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性7-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022143647-appb-000693
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000694
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000695
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000696
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000697
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000698
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000699
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000700
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000701
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000702
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000703
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000704
)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性8-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022143647-appb-000705
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000706
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000707
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000708
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000709
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000710
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000711
)、
Figure PCTCN2022143647-appb-000712
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000713
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000714
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000715
Figure PCTCN2022143647-appb-000716
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000717
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000718
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000719
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000720
)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性9-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022143647-appb-000721
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000722
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000723
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000724
)，或者其同分 异构体和立体异构体。示例性10-元杂环烷基基团包括但不限于，
Figure PCTCN2022143647-appb-000725
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000726
)或
Figure PCTCN2022143647-appb-000727
(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000728
)，或者其同分异构体和立体异构体。(“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合)
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环稀基”表示通过杂原子或杂原子团连接的环状稀基。在某一实施例方案中，所述的“杂环稀基”为由2至14个(优选2至6个)碳原子以及1至6个选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O) 2的杂原子或含杂原子的基团组成的稳定的3至20元(优选3至12元，更优选4至10元，最优选3至7元)含不饱和双键的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香环体系。在一些实施例中，“杂环稀基”为由3-9个碳原子以及含有1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O) 2的杂原子或含杂原子的基团组成的稳定的4-10元含至少一个不饱和双键的杂环系统的基团。非本说明书中另外特别指明，否则杂环稀基基团或者可以是单环的(“单环的杂环稀基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的(并环链接的或稠合的)、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环稀基”)。杂环稀基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是含不饱和双键的。杂环稀基可以经由碳原子并通过单键与分子其余部分连接；在包含一个或多个氮原子的杂环稀基基团中，连接点可以是碳或氮原子；或者，与分子其余部分并环连接；只要化合价许可。在一些实施例中，“杂环烯基”是5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基。杂环烯基的实例包括但不限于吡喃基、2,3-二氢吡咯基、2,3-二氢呋喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃、
Figure PCTCN2022143647-appb-000729
例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000730
Figure PCTCN2022143647-appb-000731
还例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000732
又例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000733
“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的满足4n+2规则的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。在某一方案中，术语“芳基”是指由碳原子组成的芳香基团，每个环均具有芳香性。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000734
)、蒽基、菲基或芴基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。就本发明的目的而言，杂芳基优选包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5至14元芳香性基团，进一步优选包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5至12元芳香性基团，更优选包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元芳香性基团。在某一方案中，术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，每个环均具有芳香性；优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-6元单环或9-10元双环。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基(例如
Figure PCTCN2022143647-appb-000735
)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异唑基、噻二唑基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、苯并恶唑基或苯并异唑基。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2022143647-appb-000736
及
Figure PCTCN2022143647-appb-000737
是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2022143647-appb-000738
表示单键或双键。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该含氮杂环类化合物具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3 KRAS-G12V细胞增殖的活性，也显示良好的体内抑瘤活性和较佳的药代性质；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的反应步骤，均可以按照本领域内的常规方法和条件，或按照商品说明书进行。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
本申请中英文缩写如下所示，
PMB：对甲氧基苄基；Boc：叔丁氧羰基；TBS(TBDMS)：叔丁基二甲基硅基；TIPS：三异丙基硅基；MOM：甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)；Cbz：苄氧羰基；Bn：苄基；Fmoc：芴基甲氧基羰基；TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；TIPSCl：三异丙基氯硅烷；TMSCl：三甲基氯硅烷；MEOH：甲醇；DMSO：二甲基亚砜；TFA：三氟乙酸；ACN：乙腈；CDCl 3：氘代氯仿；IPA：异丙醇；DEA：二乙胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
中间体1：7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000739
步骤1:6-溴-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺
Figure PCTCN2022143647-appb-000740
将6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(20g,106.9mmol,1.0eq)完全溶于N，N-二甲基甲酰胺(330mL)，氮气保护，降温至0℃，加入钠氢(12.8g,320.7mmol,2.0eq)，加完自然升温至室温，室温搅拌1小时，加入对甲氧基卞氯(37.7g,240.5mmol,2.25eq)，室温搅拌2小时，直至原料反应完全，冰水浴降温，加入冰水(650mL)，析出固体，抽滤，滤饼冰水(65mL)洗涤，减压真空旋干，得到6-溴-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺，黄色固体(49g，收率：100％)。直接用于下一步反应。
MS m/z：427/429[M+H] +
步骤2:(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸
Figure PCTCN2022143647-appb-000741
将6-溴-N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(20g,46.84mmol,1.0eq)完全溶于1,4-二氧六环(100mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(3.42g,4.68mmol,0.1eq)，乙酸钾(9.2g, 93.68mmol,2.0eq)，双(频哪醇合)二硼(23.8g,93.68mmol,2.0eq)，混合液在氮气保护下，80℃条件下搅拌反应3小时。冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸，黑色油状物(42g)。直接用于下一步。
MS m/z：393[M+H] +
步骤3:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000742
将(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)硼酸(122g,118.7mmol,1.0eq)完全溶于1,4-二氧六环(375mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(6.68g,11.8mmol,0.1eq)，乙基4-氨基-6-氯-5-氟尼古丁酸酯(20g,91.3mmol,0.77eq)和磷酸钾(58.06g,273.9mmol,2.3eq)，再加入水(95mL)，混合液在氮气保护，45℃条件下搅拌反应2小时。冷却到室温，加入饱和食盐水(500mL)稀释，加乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:15，体积比)得到粗品乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(44g)。
MS m/z：531.2[M+H] +
步骤4:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3'-碘-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000743
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(44g,83.0mmol,1.0eq)，乙酸银(30.5g,182.6mmol,2.2eq)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入碘单质(63.2g,249.0mmol,3.0eq)，室温搅拌反应2小时。加饱和亚硫酸钠水溶液稀释，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3'-碘-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(23.6g，收率43.3％)。
MS m/z：657.1[M+H] +
步骤5:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000744
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-3'-碘-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(23.6g,36.0mmol,1.0eq)，碘化亚铜(13.7g,72.0mmol,2.0eq)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加入三氟甲基(1,10-二氮杂菲)铜(I)(16.6g,53.0mmol,1.5eq)，氮气保护，室温搅拌反应2小时。加饱和氯化钠溶液稀释，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(22g，收率100％)。
MS m/z：599[M+H] +
步骤6:乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000745
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(3.54g,5.92mmol,1.0eq)，溶于四氢呋喃(59mL)，氮气保护，降温至15℃，加入三氯乙酰异氰酸酯(1.45g,7.7mmol,1.3eq)。15℃搅拌反应0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，白色固体(4.7g，收率100％)。直接用于下一步。
MS m/z：786/788[M+H] +
步骤7:7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000746
将乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(4.7g,5.92mmol,1.0eq)置入100mL三口烧瓶中，氮气保护，降温至15℃，加入 氨甲醇溶液(7M，37mL)，15℃反应，搅拌0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚，白色固体(3.8g，收率100％)。直接用于下一步。
MS m/z：596[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.51(br s,2H),8.81(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),4.68(s,4H),3.72(s,6H),2.37(s,3H).
中间体2：N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2022143647-appb-000747
步骤1:4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化
Figure PCTCN2022143647-appb-000748
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(22g,36.8mmol,1.0eq)，溶于1,2-二氯乙烷(400mL)加入间氯过氧苯甲酸(25.4g,147.2mmol,4.0eq)。 室温搅拌反应1小时。加水稀释，加二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1，体积比)，得到4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化，黄色固体(13.6g，收率61.5％)。
MS m/z：615.2[M+H] +
步骤2:乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000749
将4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-5-(乙酯基<乙氧羰基>)-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-1-氧化(13.6g,22.1mmol,1.0eq)溶于三氯氧磷(20mL)，110℃搅拌1小时。旋干溶剂，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，体积比)，得到乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，黄色固体(5.7g，收率40.7％)。
MS m/z：633.3/635.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.19-7.16(m,4H),7.02(s,1H),6.89-6.85(m,4H),6.76(s,1H),4.68(s,4H),4.39-4.33(m,2H),3.72(s,6H),2.34(s,3H),1.34-1.29(m,3H).
步骤3:乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000750
将乙基-4-氨基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(5.7g,9.28mmol,1.0eq)，溶于四氢呋喃(93mL)，氮气保护，降温至15℃，加入三氯乙酰异氰酸酯(2.27g,12.07mmol,1.3eq)。15℃搅拌反应0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯，白色固体(7.1g，收率93.3％)。直接用于下一步。
MS m/z：820.1/822.1[M+H] +
步骤4:7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000751
将乙基-6'-(二(4-甲氧苄基)氨基)-6-氯-3-氟-4'-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)-3'-(三氟甲基)-[2,2'-联吡啶]-5-羧酸酯(7.1g,8.66mmol,1.0eq)置入100mL三口烧瓶中，氮气保护，降温至15℃，加入氨甲醇溶液(7M,56mL)，15℃反应，搅拌0.5小时。旋干溶剂，得到粗品，加入甲基叔丁醚(20mL)，石油醚(10mL)，打浆0.5小时，过滤，旋干，得到7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚，白色固体(6.1g，收率100％)。直接用于下一步。
MS m/z：630.3/632.3[M+H] +
步骤5：N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2022143647-appb-000752
将7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(2.5g,3.97mmol,1eq)溶于三氯氧磷(30mL)，室温加入N，N-二异丙基乙胺(2.56g,19.84mmol,5eq)。110℃反应3小时。反应液浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(750mg，产率:28.34％)，黄色固体。
MS m/z:666.1/668.1[M+H] +
中间体3：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000753
步骤1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
Figure PCTCN2022143647-appb-000754
将2,6-二氯吡啶-4-胺(6.52g,39.99mmol,1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和乙腈(30mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(17g,47.99mmol,1.2eq)，80℃反应半小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)，得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g，产率：58.03％)，白色固体。
MS m/z:181.1/183.1[M+H] +
步骤2：叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000755
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g,23.21mmol,1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入BOC酸酐 (10.29g,47.15mmol,2.03eq)，4-二甲氨基吡啶(457.28mg,3.74mmol,0.16eq)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(7.0g，产率：79.13％)，白色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06-8.01(m,1H),1.42(s,18H).
步骤3：叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000756
将叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(5.84g,15.32mmol,1eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，-78℃滴加二异丙基氨基锂(2M,15.32mL,2eq)，2小时升到室温。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(5.0g，产率：85.62％)，棕色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),1.54(s,9H),1.45(s,9H).
步骤4：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
Figure PCTCN2022143647-appb-000757
将叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(13g,34.10mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(30mL)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g，粗品)，棕色固体，直接用于下一步。
MS m/z:225.1[M+H] +
步骤5：乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000758
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g,34.09mmol,1eq)溶于乙醇(100mL)中，加入浓硫酸(102.35g,1.02mol,30eq)，80℃反应40小时。冷却至室温，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节PH＝7。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(8.0g，产率：92.76％)，棕色固体。
MS m/z:253.1/255.1[M+H] +
步骤6：乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000759
将乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(1.13g,4.47mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三氯乙酰基异氰酸酯(993.57mg,5.27mmol,1.18eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-50％)，得到乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(1.5g，产率：76.14％)，白色固体。
MS m/z:441.9/443.9[M+H] +
步骤7：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000760
将乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(3.0g,6.80mmol,1eq)溶于甲醇(40mL)中，加入氨甲醇溶液(7M,2.77mL,2.85eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用甲基叔丁基醚打浆，得到5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(1.8g，产率：100％)，白色固体。
MS m/z:250.1/252.1[M+H] +
中间体4：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000761
步骤1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
Figure PCTCN2022143647-appb-000762
将2,6-二氯吡啶-4-胺(6.52g,39.99mmol,1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和乙腈(30mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(17g,47.99mmol,1.2eq)，80℃反应半小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)，得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g，产率：58.03％)，白色固体。
MS m/z:181.1/183.1[M+H] +
步骤2：叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000763
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g,23.21mmol,1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入BOC酸酐(10.29g,47.15mmol,2.03eq)，4-二甲氨基吡啶(457.28mg,3.74mmol,0.16eq)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(7.0g，产率：79.13％)，白色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06-8.01(m,1H),1.42(s,18H).
步骤3：叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000764
将叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(5.84g,15.32mmol,1eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，-78℃滴加二异丙基氨基锂(2M,15.32mL,2eq)，2小时升到室温。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(5.0g，产率：85.62％)，棕色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),1.54(s,9H),1.45(s,9H).
步骤4：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
Figure PCTCN2022143647-appb-000765
将叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(13g,34.10mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(30mL)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到 2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g，粗品)，棕色固体，直接用于下一步。
MS m/z:225.1[M+H] +
步骤5：乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000766
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g,34.09mmol,1eq)溶于乙醇(100mL)中，加入浓硫酸(102.35g,1.02mol,30eq)，80℃反应40小时。冷却至室温，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节PH＝7。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(8.0g，产率：92.76％)，棕色固体。
MS m/z:253.1/255.1[M+H] +
步骤6：乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000767
将乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(1.13g,4.47mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三氯乙酰基异氰酸酯(993.57mg,5.27mmol,1.18eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-50％)，得到乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(1.5g，产率：76.14％)，白色固体。
MS m/z:441.9/443.9[M+H] +
步骤7：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000768
将乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(3.0g,6.80mmol,1eq)溶于甲醇(40mL)中，加入氨甲醇溶液(7M,2.77mL,2.85eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用甲基叔丁基醚打浆，得到5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(1.8g，产率：100％)，白色固体。
MS m/z:250.1/252.1[M+H] +
步骤8：2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022143647-appb-000769
将5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(12g,48.00mmol,1eq)溶于氧氯化磷(100mL),缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(30.71g,237.59mmol,41.38mL,4.95eq)。氮气置换，100℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩，得到2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(30g,粗品)，深棕色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:288.2/290.2[M+H] +
步骤9：(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000770
将2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.3g,27.81mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(10.78g,83.44mmol,14.53mL,3eq)。氮气置换，-30℃缓慢加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.90g,27.81mmol,1eq)，反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢加到饱和氯化铵水溶液中淬灭。用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-16％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,两步产率：38.74％)，白色固体。
MS m/z:462.1/464.1[M+H] +
步骤10：(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000771
将(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,18.59mmol,1eq)，((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(2.96g,18.59mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，缓慢加入叔丁醇钠(3.57g,37.17mmol,2eq).氮气氛围下室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-60％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(9g,产率：82.71％)，黄色固体。
MS m/z:585.1/587.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.35(br d,J＝53.2Hz,1H),4.35-4.15(m,4H)3.57-3.20(m,4H),3.08(br s,1H),2.47-1.95(m,5H),1.89-1.59(m,8H),1.53(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-137.27(s),-172.89(s).
步骤11：(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000772
将叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(5.0g,8.54mmol,1eq),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(5.03g,9.82mmol,1.15eq)。碳酸钾(3.54g, 25.62mmol,3eq)，2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(797.02mg,1.71mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(1.43g,1.71mmol,0.2eq)溶于甲苯(50mL)，水(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶剂中，置换氮气，80℃反应16小时。LCMS监测反应结束。反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％),得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.5g,产率：25％),黄色固体。
MS m/z:935.4/937.4[M+H] +
步骤12：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000773
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.5g,1.36mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL,20mmol)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g,粗品)黄色固体。粗品直接用于下一步。
MS m/z:791.2/793.1[M+H] +
步骤13：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000774
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g粗品,1.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(2.30g,15.16mmol,11.15eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，过滤，滤液经HPLC分离得到产物(350mg,产率：40.53％)，黄色固体。
MS m/z:635.1/637.1[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.26(s),-142.18(s),-172.12(s),172.17(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.22(br s,1H),8.00(dd,J＝9.23,5.93Hz,1H),7.49(t,J＝9.05Hz,1H),7.42(d,J＝2.45Hz,1H),7.26(br s,1H),5.28(br d,J＝54Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.03(dd,J＝10.33,3.73Hz,1H),3.87(br s,1H),3.55-3.40(m,4H),3.15-2.96(m,4H),2.88-2.80(m,1H),2.22-1.92(m,4H),1.91-1.70(m,4H),1.56(br s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ163.95,163.53,161.48,154.63,151.57,151.23,148.68,143.80,143.64,140.35,132.98,132.72,131.25,131.17,125.27,123.69,116.69,116.43,112.45,108.66,104.05,103.91,99.13,97.40,91.49,75.75,73.89,72.35,60.37,60.16,56.82,55.24,42.88,42.68,36.04,30.88,27.47,27.32,25.55.
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um
流动相:[Water(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:38％-68％,10min,214nm
步骤14：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000775
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(200mg，0.315mmol),二碳酸二叔丁酯(69mg，0.315mmol)，三乙胺(64mg，0.630mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色固体(200mg，收率87％)。
MS m/z：735.1[M+H] +
中间体5：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1氢-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000776
步骤1：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1氢-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000777
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(参考专利申请WO2021041671A1中实施例252的方法制备)(140mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，再向其中加入碳酸二叔丁酯(0.1mL，0.46mmol)，三乙胺(0.1mL，0.69mmol)，25℃搅拌反应2小时，加入水(100mL)稀释，加乙酸乙酯(100mL)萃取，加饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1，体积比)得到产物，淡黄色固体(150mg，收率93％)。
MS m/z：701.3[M+H] +
中间体6：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000778
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000779
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3g,2.73mmol,1eq)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入氟化铯(14.61g,96.30mmol,35eq)，80℃反应12小时。LCMS监测反应，待反应完成后反应液过滤，滤液经HPLC纯化得到产物(600mg,产率28.8％)，黄色固体。
MS m/z:763.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.12(dd,J＝9.11,5.93Hz,1H),7.77(d,J＝2.45Hz,1H),7.58(t,J＝8.99Hz,1H),7.44(s,1H),5.46-5.19(m,3H),4.29(br d,J＝12.10Hz,2H),4.22-4.10(m,4H),3.45(s, 3H),3.19-2.99(m,2H),2.85(br d,J＝5.87Hz,1H),2.18-1.97(m,6H),1.93-1.66(m,8H),1.46(s,9H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.91(s),-53.99(s),-108.60(s),-142.15(s),-172.14(s),-172.20(s).
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:58％-98％,9min,214nm
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000780
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(600mg,0.786mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩，经HPLC纯化得到产物(280mg,产率：57.54％),浅黄色固体。
MS m/z:619.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.23(br s,1H),7.99(dd,J＝9.16,5.90Hz,1H),7.49(t,J＝9.03Hz,1H),7.41(d,J＝2.51Hz,1H),7.23(s,1H),5.29(br d,J＝55.2Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),4.07-3.93(m,3H),3.58-3.40(m,5H),3.09(br d,J＝5.02Hz,2H),3.02(s,1H),2.88-2.79(m,1H),2.17-1.93(m,3H),1.91-1.71(m,3H),1.68-1.47(m,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.80(s),-53.83(s),-53.88(s),-53.90(s),-110.34(s),-142.73(s),-142.76(s),-142.81(s),-142.84(s),-172.12(s),-172.18(s).
13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ164.46,163.86,163.51,163.45,161.39,154.60,152.95,152.81,152.47,150.40,150.34,150.08,147.90,147.84,141.67,132.96,132.66,131.19,131.10,125.25,123.46,116.70,116.44,112.42,104.07,103.91,99.22,99.18,98.49,98.15,97.48,97.45,91.68,91.62,75.53,73.81,72.31,60.29,60.13,56.83,55.56,54.59,54.54,42.88,42.68,36.03,27.71,27.45,25.55.
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um
流动相:Water(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:36％-66％,10min,214nm
步骤3：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000781
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(200mg，0.324mmol),二碳酸二叔丁酯(70mg，0.324mmol)，三乙胺(65mg，0.647mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色固体(190mg，收率82％)。
MS m/z：718[M+H] +
中间体7：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000782
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000783
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1060mg,1.81mmol,1eq)溶于二氧六环(10mL)和水(5mL)中，加入2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(697.37mg,1.99mmol,1.1eq),碳酸铯(1.18g，3.62mmol,2eq)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(132.48mg,0.181mmol,0.1eq)，氮气保护，80℃反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：10-30％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(310mg，产率：22.1％)，棕色固体。
MS m/z:773.3[M+H] +
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(化合物B)
Figure PCTCN2022143647-appb-000784
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(600mg,0.776mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，残留物经HPLC纯化，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(103mg，产率：21.10％)，白色固体。
MS m/z:629.2[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-143.16,-144.42,-144.47,-172.09.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),7.80-7.71(m,1H),7.65-7.53(m,1H),7.41(s,1H),7.33(br s,1H),5.28(br d,J＝53.2Hz,1H),4.17-4.03(m,2H),3.55-3.40(m,7H),3.15-3.01(m,3H),2.86-2.75(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.91-1.67(m,4H),1.75-1.42(m,3H).
HPLC分离条件:
柱子:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；
流动相:Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:24％-64％,10min,214nm
步骤3：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000785
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-5-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(100mg，0.159mmol),二碳酸二叔丁酯(34.7mg，0.159mmol)，三乙胺(32mg，0.318mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色固体(90mg，收率78％)。
MS m/z：729[M+H] +
中间体8：4-(4-(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
Figure PCTCN2022143647-appb-000786
步骤1：2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022143647-appb-000787
将5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(12g,48.00mmol,1eq)溶于氧氯化磷(100mL),缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(30.71g,237.59mmol,41.38mL,4.95eq)。氮气置换，100℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩，得到2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(30g,粗品)，深棕色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:288.2/290.2[M+H] +
步骤2：(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000788
将2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.3g,27.81mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(10.78g,83.44mmol,14.53mL,3eq)。氮气置换，-30℃缓慢加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.90g,27.81mmol,1eq)，反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢加到饱和氯化铵水溶液中淬灭。用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-16％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,两步产率：38.74％)，白色固体。
MS m/z:462.1/464.1[M+H] +
步骤3：((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇
Figure PCTCN2022143647-appb-000789
将(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯利嗪-7a(5H)-羧酸盐酸盐(9.8g,46.7mmol,1eq)溶于四氢呋喃(120mL),分批次缓慢加入氘代氢化锂铝(5.7g,135.7mmol,3eq)。室温反应16小时。TLC监测反应完全，反应液加入冰水浴中淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇(3.6g,粗品)，黄色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:162[M+H] +
步骤4：叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000790
将(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(6.3g,13.6mmol,1eq)，((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇(2.2g,13.6mmol,1eq)溶于四氢呋喃(60mL)中，缓慢加入叔丁醇锂(2.1g,27.2mmol,2eq)。室温反应4小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：40-60％)，得到叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(6g,产率：75％)，黄色固体。
MS m/z:587[M+H] +
步骤5：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000791
将叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.1g,1.87mmol,1eq),(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)硼酸(0.97g,2.24mmol,1.2eq)。碳酸钾(0.77g,5.62mmol,3eq)，2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(175mg,0.374mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(313mg,0.374mmol,0.2eq)溶于甲苯(20mL)，水(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中，置换氮气，80℃反应16小时。反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％),得到叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.5g,产率：30％),黄色固体。
MS m/z:937[M+H] +
步骤6：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000792
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240mg,0.26mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氟化铯(389mg,2.6mmol,10eq)，室温反应1小时，反应液经过滤后，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,粗品)，黄色油状。
MS m/z:781[M+H] +
步骤7：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
Figure PCTCN2022143647-appb-000793
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.26mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,3mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩，经HPLC纯化得到4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(11mg),白色固体。
MS m/z:637[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.00(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.55–7.21(m,2H),5.28(d,J＝54.8Hz,1H),3.50(s,6H),2.83(q,J＝8.3Hz,9H),2.31–1.21(m,6H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.25,-142.14,-172.12.
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸v/v)流动相B:ACN；梯度：25％-65％(v/v),11min；检测波长：254/214nm。
实施例17:化合物17
6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
Figure PCTCN2022143647-appb-000794
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000795
将N,N-二(4-甲氧苄基)-4-甲基-6-(2,4,5-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg,0.750mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.02g,7.92mmol,2eq)，-30℃加入(1R,5S)-叔丁基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(143.25mg,0.675mmol,0.9eq)的二氯甲烷(5mL)溶液,反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚：0-20％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(580mg，产率:91.80％)，黄色泡沫状固体。
MS m/z:842.6/844.6[M+H] +
步骤2：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟- 2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000796
将((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(164.36mg,1.03mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入叔丁醇钠(132.29mg,1.38mmol,2eq)后，加入(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,5-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(580mg,0.688mmol,1eq)。室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(400mg，产率:60.20％)，白色固体。
MS m/z:965.4/967.4[M+H] +
步骤3：6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
Figure PCTCN2022143647-appb-000797
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(100mg,0.104mmol,1eq)溶于三氟乙酸(3mL)中，50℃反应1小时。反应液浓缩得残留物经HPLC纯化得到6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)(27mg，产率:30.56％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um；
流动相:[Water(TFA)-ACN]；B％:22％-42％,10.5min.
MS m/z:625.2/627.2[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-52.87(s,3F),-74.07(s,6F),-144.25(s,1F),-172.96(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.98(br s,1H),9.57-9.10(m,2H),6.84(br s,2H),6.54(s,1H),5.59(br d,J＝52.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.32-4.04(m,2H),3.99-3.82(m,4H),3.30(br s,2H),2.54(br s,1H),2.49-2.46(m,1H),2.40-2.31(m,4H),2.26-1.96(m,4H),1.85(br s,3H).
实施例18:化合物18
6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
Figure PCTCN2022143647-appb-000798
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000799
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(140mg,0.145mmol,1eq)溶于二甲基亚砜(6mL)中，加入氟化铯(1.32g,8.70mmol,60eq)。80℃反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经TLC纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡 咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(120mg，产率:87.2％)，白色固体。
MS m/z:949.4[M+H] +
步骤2：6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二(2,2,2-三氟醋酸盐)
Figure PCTCN2022143647-appb-000800
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(6-(二(4-甲氧苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(60mg,0.0632mmol,1eq)溶于三氟乙酸(3mL)中，50℃反应2小时。反应液浓缩得残留物经HPLC纯化得到产物(8.7mg，产率:22.6％)，白色固体。
HPLC分离条件:
柱子：Boston Green ODS 150*30mm*5um；
流动相:[Water(TFA)-ACN]；B％:0％-34％,9min.
MS m/z:609.2[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-52.94(s,3F),-74.07(s,6F),-144.79(s,1F),-144.87(s,1F),-172.97(s,1F).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(br s,1H),9.52-9.18(m,2H),7.03-6.69(m,2H),6.53(s,1H),5.59(br d,J＝52.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.34(br s,2H),4.18(br s,2H),3.96-3.68(m,3H),3.36-3.26(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.40-2.29(m,5H),2.24-2.02(m,3H),1.93-1.82(m,4H).
实施例21:化合物21
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000801
步骤1：2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure PCTCN2022143647-appb-000802
将5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(12g,48.00mmol,1eq)溶于氧氯化磷(100mL),缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(30.71g,237.59mmol,41.38mL,4.95eq)。氮气置换，100℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩，得到2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(30g,粗品)，深棕色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:288.2/290.2[M+H] +
步骤2：(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000803
将2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.3g,27.81mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(10.78g,83.44mmol,14.53mL,3eq)。氮气置换，-30℃缓慢加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.90g,27.81mmol,1eq)，反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢加到饱和氯化铵水溶液中淬灭。用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-16％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,两步产率：38.74％)，白色固体。
MS m/z:462.1/464.1[M+H] +
步骤3：(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000804
将(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,18.59mmol,1eq)，((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(2.96g,18.59mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，缓慢加入叔丁醇钠(3.57g,37.17mmol,2eq).氮气氛围下室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-60％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(9g,产率：82.71％)，黄色固体。
MS m/z:585.1/587.1[M+H] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.35(br d,J＝53.2Hz,1H),4.35-4.15(m,4H)3.57-3.20(m,4H),3.08(br s,1H),2.47-1.95(m,5H),1.89-1.59(m,8H),1.53(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-137.27(s),-172.89(s).
步骤4：(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000805
将叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(5.0g,8.54mmol,1eq),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(5.03g,9.82mmol,1.15eq)。碳酸钾(3.54g,25.62mmol,3eq)，2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(797.02mg,1.71mmol,0.2eq)和甲磺酸(2- 二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(1.43g,1.71mmol,0.2eq)溶于甲苯(50mL)，水(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶剂中，置换氮气，80℃反应16小时。LCMS监测反应结束。反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％),得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.5g,产率：25％),黄色固体。
MS m/z:935.4/937.4[M+H] +
步骤5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000806
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(1.5g,1.36mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL,20mmol)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g,粗品)黄色固体。粗品直接用于下一步。
MS m/z:791.2/793.1[M+H] +
步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000807
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g粗品,1.36 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(2.30g,15.16mmol,11.15eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，过滤，滤液经HPLC分离得到产物(350mg,产率：40.53％)，黄色固体。
MS m/z:635.2[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.26(s),-142.18(s),-172.12(s),172.17(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.22(br s,1H),8.00(dd,J＝9.23,5.93Hz,1H),7.49(t,J＝9.05Hz,1H),7.42(d,J＝2.45Hz,1H),7.26(br s,1H),5.28(br d,J＝54Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.03(dd,J＝10.33,3.73Hz,1H),3.87(br s,1H),3.55-3.40(m,4H),3.15-2.96(m,4H),2.88-2.80(m,1H),2.22-1.92(m,4H),1.91-1.70(m,4H),1.56(br s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ163.95,163.53,161.48,154.63,151.57,151.23,148.68,143.80,143.64,140.35,132.98,132.72,131.25,131.17,125.27,123.69,116.69,116.43,112.45,108.66,104.05,103.91,99.13,97.40,91.49,75.75,73.89,72.35,60.37,60.16,56.82,55.24,42.88,42.68,36.04,30.88,27.47,27.32,25.55.
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um
流动相:[Water(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:38％-68％,10min
实施例22:化合物22
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000808
步骤1：(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000809
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(3g,2.73mmol,1eq)溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入氟化铯(14.61g,96.30mmol,35eq)，80℃反应12小时。LCMS监测反应，待反应完成后反应液过滤，滤液经HPLC纯化得到产物(600mg,产率28.8％)，黄色固体。
MS m/z:763.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.12(dd,J＝9.11,5.93Hz,1H),7.77(d,J＝2.45Hz,1H),7.58(t,J＝8.99Hz,1H),7.44(s,1H),5.46-5.19(m,3H),4.29(br d,J＝12.10Hz,2H),4.22-4.10(m,4H),3.45(s,3H),3.19-2.99(m,2H),2.85(br d,J＝5.87Hz,1H),2.18-1.97(m,6H),1.93-1.66(m,8H),1.46(s,9H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.91(s),-53.99(s),-108.60(s),-142.15(s),-172.14(s),-172.20(s).
HPLC分离条件:
柱子:YMC-Triart Prep C18 150*40mm*7um
流动相:[Water(ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％:58％-98％,9min
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
Figure PCTCN2022143647-appb-000810
将(1R,5S)-叔丁基-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(600mg,0.786mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩，经HPLC纯化得到产物(280mg,产率：57.54％),浅黄色固体。
MS m/z:619.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.23(br s,1H),7.99(dd,J＝9.16,5.90Hz,1H),7.49(t,J＝9.03Hz,1H),7.41(d,J＝2.51Hz,1H),7.23(s,1H),5.29(br d,J＝55.2Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),4.07-3.93(m,3H),3.58-3.40(m,5H),3.09(br d,J＝5.02Hz,2H),3.02(s,1H),2.88-2.79(m,1H),2.17-1.93(m,3H),1.91-1.71(m,3H),1.68-1.47(m,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.80(s),-53.83(s),-53.88(s),-53.90(s),-110.34(s),-142.73(s),-142.76(s),-142.81(s),-142.84(s),-172.12(s),-172.18(s).
13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ164.46,163.86,163.51,163.45,161.39,154.60,152.95,152.81,152.47,150.40,150.34,150.08,147.90,147.84,141.67,132.96,132.66,131.19,131.10,125.25,123.46,116.70,116.44,112.42,104.07,103.91,99.22,99.18,98.49,98.15,97.48,97.45,91.68,91.62,75.53,73.81,72.31,60.29,60.13,56.83,55.56,54.59,54.54,42.88,42.68,36.03,27.71,27.45,25.55.
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5um
流动相:Water(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B％:36％-66％,10min
实施例26:化合物26
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸酯的盐酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000811
的盐酸盐
步骤1：叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-(([1,4'-联哌啶]-1'-羰基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000812
将叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(43mg,0.06mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入[1,4'-联哌啶]-1'-羰基氯化盐酸盐(48mg,018mmol,3eq)，4-二甲氨基吡啶(24mg,0.198mmol,3.3eq)，室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物制备板纯化(甲醇/乙酸乙酯：12％)，得到叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-(([1,4'-联哌啶]-1'-羰基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(33mg,产率：60.24％)，淡黄色固体。
MS m/z:913[M+H] +
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸酯的盐酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000813
的盐酸盐
将叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-(([1,4'-联哌啶]-1'-羰基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(32mg,0.035mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环(0.5ml,4mol/L)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸酯的盐酸盐(22mg,产率：69.94％)，黄色固体。
MS m/z:813[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-172.77,-140.93,-106.05,-54.07.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),10.77(s,1H),10.12(d,J＝9.9Hz,1H),9.75(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(dd,J＝9.3,5.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(t,J＝8.9Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),5.58(d,J＝52.5Hz,1H),4.69(q,J＝11.4Hz,2H),4.36-4.16(m,6H),4.04-3.88(m,2H),3.79(s,3H),3.57-3.40(m,5H),2.95-2.89(m,3H),2.33-1.70(m,18H).
实施例27:化合物27
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000814
步骤1：叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-((二甲基氨基甲酰)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000815
将叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(46mg,0.064mmol,1eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入二甲氨基甲酰氯(21mg,0.192mmol,3eq)，4-二甲氨基吡啶(26mg,0.211mmol,3.3eq)，室温搅拌2小时，LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物制备板纯化(甲醇/乙酸乙酯：12％)，得到叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-((二甲基氨基甲酰)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,产率：79.21％)，淡黄色固体。
MS m/z:790[M+H] +
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯的盐酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000816
的盐酸盐
将叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-((二甲基氨基甲酰)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,0.051mmol,1eq)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入盐酸/1,4-二氧六环(0.5ml,4mol/L)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯的盐酸盐(32mg,产率：78.53％)，黄色固体。
MS m/z:690[M+H] +
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000817
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯的盐酸盐(32mg, 0.04mmol,1eq)用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节pH值为8-9，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，母液旋干，加入丙酮(5mL)溶解，氮气保护，加入甲磺酸(11mg,0.114mmol,2.85eq)，室温反应2小时。旋干溶剂，用乙酸乙酯(1mL)打浆，去除清液，固体旋干，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三甲磺酸盐(28mg,产率：71.63％)，黄色固体。
MS m/z:690[M+H] +
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-173.02,-141.19,-106.17,-53.74.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.72-10.70(m,1H),9.28(d,J＝10.6Hz,1H),9.08(s,1H),8.22(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.66(t,J＝8.9Hz,1H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),5.58(d,J＝51.9Hz,1H),4.64(d,J＝7.4Hz,2H),4.48-4.08(m,5H),3.89–3.74(m,5H),3.51(s,9H),3.33-3.31(m,1H),3.10(s,3H),2.94(s,3H),2.67-2.53(m,2H),2.34(s,7H),2.23-2.19(m,2H),2.150-1.88(m,6H).
实施例28:化合物28
磷酸二氢氟四氢4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2--1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酯甲酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000818
步骤1：叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-((二(苄氧基)磷基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000819
在50mL反应瓶中，将叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(36mg,0.051mmol,1eq)溶于乙腈(2mL)中，氮气保护，降温至-40℃，加入四氯化碳(40mg,0.257mmol,5eq)，搅拌10分钟，加入4-二甲氨基吡啶(0.6mg,0.005mmol,0.1eq)，N,N-二异丙基乙胺(14mg,0.107mmol,2.1eq)，亚磷酸二苄酯(21mg,0.074mmol,1.45eq)，自然升到室温反应。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(甲醇/二氯甲烷：5-10％)，得到叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-((二(苄氧基)磷基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(38mg,产率：77.61％)，黄色固体。
MS m/z:961[M+H] +
步骤2：磷酸二氢氟四氢4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2--1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酯甲酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000820
在25ml反应瓶中，加入叔丁基-(1R,5S)-3-(7-(3-((二(苄氧基)磷基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(38mg,0.04mmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，氮气保护下，加入三氟乙酸(0.75ml)，室温反应3小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，经HPLC制备色谱分离纯化，得到磷 酸二氢氟四氢4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2--1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酯甲酸盐(9.1mg,产率：29.47％)，淡黄色固体。
MS m/z:681[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,1H),8.19(s,2H),8.03(t,J＝7.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.54-7.45(m,2H),5.26(d,J＝54.3Hz,2H),4.51-4.39(m,4H),4.13-3.94(m,6H),3.11-3.02(m,4H),2.82(s,1H),2.12-2.0(m,4H),1.84–1.76(m,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸v/v)流动相B:ACN；梯度：25％-65％(v/v),11min；检测波长：254/214nm.
实施例29:化合物29
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000821
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-((二叔丁氧磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000822
叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1氢-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-yl)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg，0.1mmol),碘化钠(2mg，0.01mmol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(45mg，0.3mmol),二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(50mg，0.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，80摄氏度搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色液体(30mg，收率38％)。
MS m/z：923[M+H] +
步骤2：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000823
叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-((二叔丁氧磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，0.033mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲磺酸(9.3mg，0.1mmol)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入三乙胺淬灭，将反应液减压浓缩，残留物通过HPLC分离纯化得到产物，白色固体(6mg，收率20％)。
MS m/z：711[M+H] +
HPLC分离条件:
柱子:Waters Xbridge OBD TM Pre C18 19*250mm*5um；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％氨水，v/v)；流动相B:ACN；梯度：20％-65％(v/v)；9min；检测波长：254/214nm.
步骤3：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000824
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯(6mg，0.08mmol)溶于乙腈(1mL)和水(5mL)中，加入甲磺酸(1.6mg，0.032mmol),室温搅拌反应30分钟。反应液直接冻干，得到产物，淡黄色固体(7mg，收率92％)。
MS m/z：711[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.18(s,1H),8.12(dd,J＝9.3,5.7Hz,1H),7.84(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(t,J＝3.0Hz,1H),5.72(d,J＝12.1Hz,2H),5.56(d,J＝52.7Hz,1H),4.71(d,J＝14.1Hz,1H),4.59(s,2H),4.23(s,4H),3.88(d,J＝14.1Hz,4H),2.31(s,10H),2.17(s,2H),2.00(m,6H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-108.45,-140.08,-172.30.
实施例30:化合物30
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基磷酸二氢酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000825
步骤1：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(二(苄氧基)磷基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000826
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例28步骤1类似的操作过程得到淡黄色固体(58mg，收率84％)。
MS m/z：979.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.01–7.90(m,1H),7.77–7.70(m,1H),7.71–7.65(m,1H),7.57–7.51(m,1H),7.42–7.23(m,10H),5.49–5.30(m,1H),5.28–5.13(m,4H),4.51–4.25(m,6H),3.66–3.59(m,3H),3.53–3.34(m,3H),3.18–3.08(m,1H),2.62–2.17(m,4H),2.13–2.03(m,2H),2.01–1.92(m,2H),1.87–1.70(m,2H).
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基-磷酸二氢酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000827
将叔丁基(1R,5S)-3-(7-(3-(二(苄氧基)磷基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例28步骤2类似的操作过程得到淡黄色固体(14mg，收率22％)。
MS m/z：699.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.51(t,J＝9.0Hz,1H),5.27(d,J＝54.3Hz,1H),4.18–4.10(m,2H),4.07–3.94(m,4H),3.75–3.66(m,2H),3.13–3.06(m,3H),3.02(s,1H),2.86–2.79(m,1H),2.16–2.11(m,1H),2.08–1.99(m,2H),1.93–1.67(m,7H).
实施例31:化合物31
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基-磷酸二氢酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000828
步骤：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基磷酸二氢酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000829
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基-磷酸二氢酯按照实施例29步骤3类似的操作过程得到淡黄色固体(13mg，收率73％)。
MS m/z：699.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),9.26(d,J＝10.3Hz,1H),9.06(s,1H),8.21(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),7.97(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),7.64(t,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),5.58(d,J＝52.4Hz,1H),4.71–4.58(m,2H),4.39–4.28(m,2H),4.28–4.18(m,2H),4.18–4.12(m,1H),3.91–3.82(m,2H),2.65–2.54(m,2H),2.33(s,10H),2.26–2.11(m,2H),2.12–2.01(m,2H),2.00–1.86(m,4H).
实施例32:化合物32
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000830
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-((二叔丁氧磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000831
将叔丁基(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例29步骤1类似的操作过程得到产物，黄色液体(40mg，收率44％)。
MS m/z：941[M+H] +
步骤2：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000832
将叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-((二叔丁氧磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例29步骤2类似的操作过程得到白色固体(6mg，收率20％)。
MS m/z：729[M+H] +
步骤3：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000833
将((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯按照实施例29步骤3类似的操作过程得到淡黄色固体(13.1mg，收率88％)。
MS m/z：729[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(t,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.7Hz,1H),5.70(d,J＝11.7Hz,2H),5.51(d,J＝53.1Hz,1H),4.51(s,2H),4.26(d,J＝31.0Hz,5H),4.11(d,J＝3.0Hz,1H),3.76(s,4H),2.68(m,1H),2.33(s,8H),2.08(s,2H),2.02–1.86(m,6H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-53.73,-108.24,-141.37,-172.68.
实施例33:化合物33
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基磷酸二氢酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000834
步骤1：二叔丁基溴化磷酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000835
将四溴化碳(120mg，0.36mmol)，苄基三乙基氯化铵(7mg，0.03mmol)用二氯甲烷(5ml)溶解，向其中加入5N氢氧化钠溶液(0.36mL，1.8mmol)和亚磷酸二叔丁酯(60μL，0.36mmol)，25℃反应3小时，加入水(100mL)稀释，加二氯甲烷(100mL)萃取，加饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅棕色油状物，无需纯化直接投下一步。
步骤2：叔丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧基磷基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000836
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(61mg，0.083mmol)，1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(60μL，0.42mmol)和4-二甲氨基吡啶(5mg，0.042mmol)溶于干燥四氢呋喃(5mL)，氮气保护，再向其中加入上一步制备好的二叔丁基溴化磷酸酯粗品(98mg，0.36mmol)的干燥的四氢呋喃溶液(2mL)，25℃搅拌反应12小时，加入水(100mL)稀释，加乙酸乙酯(100mL)萃取，加饱和氯化钠(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1，体积比)得到产物，淡黄色油状物(65mg，收率84％)。
MS m/z：927.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86–7.83(m,1H),7.57(s,1H),7.36–7.30(m,1H),7.31–7.27(m,1H),5.49(d,J＝52.1Hz,1H),5.00–4.84(m,1H),4.66–4.54(m,2H),4.41–4.29(m,2H),4.15–3.99(m,2H),3.58–3.45(m,2H),3.29–3.15(m,2H),2.64–2.38(m,4H),2.37–2.13(m,4H),1.97–1.78(m,4H),1.52(s,18H),1.25(s,9H).
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基磷酸二氢酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000837
将叔丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧基磷基)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例29步骤2类似的操作过程得到白色固体(8.7mg，收率17％)。
MS m/z：715.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.50(t,J＝9.0Hz,1H),5.27(d,J＝54.3Hz,1H),4.26–4.18(m,2H),4.19–4.11(m,2H),4.08–4.01(m,2H),3.12–3.05(m,2H),3.03–2.97(m,2H),2.85–2.78(m,1H),2.20–1.89(m,6H),1.89–1.72(m,4H),1.69–1.61(m,2H).
实施例34:化合物34
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000838
步骤1：叔丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(3-((二甲基氨基甲酰)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000839
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(31mg，0.042mmol)，4-二甲氨基吡啶(15mg，0.126mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，氮气保护，再向其中加入二甲氨基甲酰氯(12μL，0.126mmol)，25℃搅拌反应4小时，加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取，加饱和氯化钠(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1，体积比)得到产物，黄色油状物(27mg，收率80％)。
MS m/z：806.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),5.42–5.25(m,1H),4.47–4.20(m,4H),3.69–3.51(m,2H),3.42(s,1H),3.39–3.21(m,2H),3.16–2.86(m,8H),2.42–2.17(m,4H),2.07–1.95(m,2H),1.85–1.76(m,2H),1.67–1.52(m,4H),1.45(s,9H).
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000840
将叔丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(3-((二甲基氨基甲酰)氧代)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，0.037mmol)溶于干燥的二氯甲烷(3mL)，向其中加入甲磺酸(25μL，0.37mmol)，25℃ 搅拌反应30分钟，减压浓缩后用二氯甲烷(3mL)溶解，再向其中加入三乙胺(0.5mL)，25℃搅拌反应10分钟，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液＝30:1，体积比)得到粗品产物，将粗品产物用(二氯甲烷/乙酸乙酯/7N氨的甲醇溶液＝10:10:1，体积比)，用薄层制备硅胶板分离，得到产物，淡黄色固体(12.6mg，收率48％)。
MS m/z：706.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),5.38–5.21(m,1H),4.43–4.31(m,2H),4.11–3.83(m,4H),3.60–3.47(m,2H),3.41(s,1H),3.35–3.17(m,2H),3.12–2.92(m,8H),2.41–2.12(m,4H),2.08–1.84(m,6H).
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000841
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯(12.6mg，0.018mmol)溶于干燥的二氯甲烷(2mL)，将甲磺酸(23μL，0.36mmol)溶于干燥的二氯甲烷(1mL)配置成甲磺酸溶液，将甲磺酸的二氯甲烷溶液(0.1mL)加入上述反应液中，25℃搅拌反应30分钟，减压浓缩后冻干，得到产物，淡黄色固体(15.9mg，收率100％)。
MS m/z：706.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.18–8.10(m,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.67–7.59(m,1H),7.57–7.50(m,1H),5.73–5.54(m,1H),4.46–4.25(m,4H),4.12–3.88(m,4H),3.61–3.55(m,1H),3.54–3.44(m,1H),3.37(s,1H),3.20(s,3H),3.05(s,3H),2.88–2.78(m,1H),2.73(s,8H),2.71–2.62(m,1H),2.59–2.47(m,1H),2.42–2.25(m,5H),2.20–2.09(m,2H).
实施例35:化合物35
1-(异丁氧基)乙基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(磷羧基氧代)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000842
步骤1：1-(异丁氧基)乙基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(磷羧基氧代)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000843
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基磷酸二氢酯(46mg，0.065mmol)(化合物33)溶于干燥的二氯甲烷(2mL)，向其中加入1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯(29mg，0.097mmol)和三乙胺(44μL，0.325mmol)，在80℃下封管中反应5小时，将反应降至室温，减压浓缩后用高效制备液相制备，冻干后得到产物，白色固体(14.9mg，收率26％)。
MS m/z：873.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.64(s,1H),7.51(t,J＝9.0Hz,1H),6.74(t,J＝6.1Hz,1H),5.43(d,J＝53.3Hz,1H),4.44–4.25(m,4H),4.05–3.95(m,2H),3.17–3.01(m,4H),2.94–2.87(m,1H),2.36–2.23(m,2H),2.21–2.15(m,1H),2.03–1.86(m,4H),1.83–1.72(m,2H),1.55–1.39(m,4H),1.28–1.20(m,3H),1.19–1.10(m,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Waters Xbridge OBD TM Pre C18 19*250mm*5um；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％氨水，v/v)；流动相B:ACN；梯度：20％-65％(v/v)；9min；检测波长： 254/214nm.
实施例36:化合物36
((4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧代)甲基(3-(甲基氨基)丙基)碳酸酯的三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000844
的三氟乙酸盐
步骤1：叔丁基(3-(((氯甲氧基)羰基)氧代)丙基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000845
将3-羟基丙基甲基氨基甲酸叔丁酯(1g，5.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，再向其中加入吡啶(0.64mL，7.49mmol)，将氯甲酸氯甲酯(677mg，5.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，将氯甲酸氯甲酯的二氯甲烷溶液在0℃滴加入反应液中，滴加完毕后将反应缓慢升至25℃，反应12小时。反应完成后加入水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取，加饱和氯化钠(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物粗品，无需纯化，黄色油状物(1.48g，收率100％)。
MS m/z：304.1[M+Na] +
步骤2：叔丁基(3-(((碘甲氧基)羰基)氧代)丙基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000846
将叔丁基(3-(((氯甲氧基)羰基)氧代)丙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.48g，5.29mmol)溶于丙酮(20mL)，再向其中加入碘化钠(1.58g，10.58mmol)，将反应升温至45℃，并在该温度下反应12小时，反应结束后用硅藻土过滤，用丙酮(20mL)洗涤滤饼，滤液浓缩后用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1，体积比)得到产物，黄色油状物(1.41g，收率71％)。
MS m/z：396.1[M+Na] +
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.83(s,2H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.73(s,3H),1.82–1.73(m,2H),1.32(s,9H).
步骤3：叔丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((8,11,11-三甲基-3,9-二氧基-2,4,10-三氧杂-8-氮杂十二基)氧代)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000847
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(100mg，0.136mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再向其中加入碳酸铯(221mg，0.68mmol)，在25℃下反应1小时，再将叔丁基(3-(((碘甲氧基)羰基)氧代)丙基)(甲基)氨基甲酸酯(153mg，0.41mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)并将其滴加入反应中，于25℃下反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯(50mL)萃取，加水(50mL)洗涤，再加饱和氯化钠(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1，体积比)得到产物，淡黄色油状物(95mg，收率71％)。
MS m/z：980.4[M+H] +
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89–7.80(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.42(s,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),5.94–5.84(m,2H),5.39–5.24(m,1H),4.39–4.27(m,4H),4.23(t,J＝6.5Hz,2H),3.44–3.34(m,1H),3.35–3.27(m,3H),3.27–3.19(m,1H),3.08–2.98(m,1H),2.88(s,1H),2.84(s,3H),2.40 –2.25(m,2H),2.27–2.17(m,2H),2.04–1.80(m,10H),1.52(s,9H),1.49–1.44(m,2H),1.43(s,9H).
步骤4：((4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧代)甲基(3-(甲基氨基)丙基)碳酸酯的三氟乙酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000848
的三氟乙酸盐
将叔丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((8,11,11-三甲基-3,9-二羰基-2,4,10-三氧杂-8-氮杂十二基)氧代)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)，向其中加入甲磺酸(39μL，0.6mmol)，25℃搅拌反应5小时，减压浓缩后用高效制备液相制备，冻干后得到产物，淡黄色固体(16.9mg，收率21％)。
m/z：780.3[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.49(d,J＝62.7Hz,2H),8.55(s,2H),8.19(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.91(d,J＝2.7Hz,1H),7.65(t,J＝9.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.06–5.97(m,2H),5.59(d,J＝52.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.28–4.14(m,4H),4.05(d,J＝4.0Hz,1H),3.94–3.65(m,4H),3.38–3.23(m,4H),3.01–2.90(m,2H),2.67–2.53(m,5H),2.39–2.27(m,1H),2.26–2.00(m,4H),2.00–1.82(m,4H),1.80–1.60(m,1H).
HPLC分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBD TM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％三氟乙酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-65％(v/v),11min；检测波长：254/214nm.
实施例37:化合物37
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000849
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000850
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例29步骤1类似的操作过程得到产物黄色液体(50mg，收率66％)。
MS m/z：957[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(t,J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),5.86–5.70(m,4H),5.32(d,J＝53.9Hz,1H),4.38–3.97(m,6H),3.31(s,3H),3.11(s,3H),2.89(s,1H),2.34–1.97(m,4H),1.86(d,J＝40.0Hz,4H),1.46(s,9H),1.38(s,18H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-107.91,-141.58,-172.25.
步骤2：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000851
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例29步骤2类似的操作过程得到产物白色固体(9mg，收率23％)。
MS m/z：745[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.54(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),5.56(s,2H),5.27(d,J＝54.3Hz,1H),4.24–4.08(m,2H),4.02(d,J＝10.1Hz,2H),3.92(s,1H),3.08(d,J＝7.5Hz,4H),2.82(d,J＝7.8Hz,2H),2.17–1.93(m,5H),1.89–1.60(m,7H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-104.18,-136.89,-167.35.
步骤3：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000852
将((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯按照实施例29步骤3类似的操作过程得到淡黄色固体(10mg，收率83％)。
MS m/z：745[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.74(s,1H),9.24(d,J＝85.9Hz,2H),8.15(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),7.62(t,J＝9.0Hz,1H),7.46(s,1H),5.74(d,J＝12.5Hz,2H),5.59(d,J＝ 48.0Hz,1H),4.65(d,J＝7.3Hz,2H),4.21(d,J＝19.8Hz,3H),4.15–4.00(m,2H),3.87(q,J＝19.8,17.6Hz,4H),3.32(s,1H),2.69–2.54(m,1H),2.37(s,8H),2.26–2.12(m,2H),2.05(q,J＝9.3,7.5Hz,2H),1.92(s,2H),1.72(s,2H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-108.02,-140.85,-172.99.
13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ164.71,162.49,162.23,153.34,151.50,144.09,143.93,132.44,132.14,126.97,123.55,117.37,117.12,113.62,104.27,104.10,95.94,94.20,92.66,88.04,79.97,75.40,69.41,59.67,58.05,55.20,52.70,35.30,24.89,24.38,24.26.
实施例38:化合物38
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000853
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧磷酰基)氧基)甲氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000854
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪- 7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例29步骤1类似的操作过程得到黄色液体(42mg，收率36％)。
MS m/z：951[M+H] +
步骤2：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-基)氧基)甲基磷酸二氢酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000855
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧磷酰基)氧基)甲氧基)-7,8-二氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯按照实施例29步骤2类似的操作过程得到白色固体(11.6mg，收率36％)。
MS m/z：739[M+H] +
步骤3：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000856
将((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-基)氧基)甲基磷酸二氢酯按照实施例29步骤3类似的操作过程得到淡黄色固体(12mg，收率82％)。
MS m/z：739[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96–7.82(m,2H),7.78–7.66(m,1H),7.47(s,1H),5.74(d,J＝12.5Hz,2H),5.58(d,J＝52.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.18(s,4H),3.87(d,J＝16.6Hz,4H),3.10(dd,J＝7.3,4.8Hz,2H),2.31(s,8H),2.19(t,J＝7.1Hz,2H),2.08–1.98(m,2H),1.88(s,2H),1.70(s,2H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-141.98,-148.29,-167.15,-172.98.
实施例39:化合物39
异丙基((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000857
步骤1：双(三甲基硅基)(甲氧基甲基)膦酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000858
(甲氧基甲基)膦酸二乙酯(1.0g，5.5mmol),三甲基溴硅烷(2.5g，16.5mmol)溶于乙腈(10mL)中，50摄氏度搅拌反应2小时。反应液减压浓缩残留产物得到黄色液体1g，粗产物直接用于下一步反应。
步骤2：(甲氧基甲基)膦二氯化物
Figure PCTCN2022143647-appb-000859
双(三甲基硅基)(甲氧基甲基)膦酸酯(500mg，1.85mmol),草酰氯(235mg，1.85mmol), N,N-二甲基甲酰胺(50mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，0摄氏度搅拌反应2小时。反应液减压浓缩残留产物得到黄色液体560mg，粗产物直接用于下一步反应。
步骤3：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((S)-((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(甲氧基甲基)磷酰基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000860
(甲氧基甲基)膦二氯化物(500mg，3.1mmol),L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(517mg，3.1mmol)，三乙胺(1.25g，12.4mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，0摄氏度搅拌反应1小时。加入叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg，0.2mmol)，室温搅拌反应1小时，向反应液中加入磷酸氢二钠水溶液，加入二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物，黄色油状物(600mg，产率：20％)。
MS m/z：956[M+H] +
步骤4：异丙基((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)(甲氧基甲基)磷酰基)-L-丙氨酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000861
叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((S)-(1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(甲氧基甲基)磷酰基)氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(600mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.5mL)，室温搅拌反应0.5小时。将反应液减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，白色固体(45mg，产率8.4％)。
MS m/z：856[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.28–8.16(m,1H),7.69–7.60(m,2H),7.26–6.90(m,1H),5.98–5.77(m,1H),5.58(d,J＝52.1Hz,1H),5.18(t,J＝11.0Hz,1H),4.93–4.81(m,2H),4.62(s,2H),4.20(d,J＝6.5Hz,1H),3.92–3.76(m,6H),3.60–3.50(m,5H),3.41(d,J＝1.0Hz,2H),2.19(s,2H),2.03(s,1H),1.85(d,J＝24.3Hz,2H),1.72(s,1H),1.31–1.20(m,9H),1.12–1.03(m,5H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-106.35,-140.77,-173.00.
HPLC分离条件:
柱子:Waters Xbridge OBD TM Pre C18 19*250mm*5um；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％氨水，v/v)；流动相B:ACN；梯度：20％-65％(v/v)；9min；检测波长：254/214nm.
实施例40:化合物40
1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰氧基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000862
步骤1：1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰氧基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000863
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯(100mg，0.134mmol)(来自实施例37，步骤2的产物)，1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯(60mg，0.202mmol)和三乙胺(67mg，0.67mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)，70℃封管搅拌反应7小时，将反应降至室温，减压浓缩后用高效制备液相制备，冻干后得到产物，白色固体(12mg，收率14％)。
MS m/z：903[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.08(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.6Hz,1H),7.57(t,J＝9.0Hz,1H),7.42(s,1H),6.73(d,J＝6.0Hz,1H),5.60(d,J＝10.5Hz,2H),5.37(d,J＝53.5Hz,1H),4.42–4.23(m,6H),4.02(s,2H),3.07–2.88(m,6H),2.30–2.03(m,4H),2.01–1.75(m,6H),1.47(d,J＝5.4 Hz,3H),1.12–1.06(m,6H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-108.53,-141.39,-172.37.
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；流速：25mL/min
流动相A:[Water(0.1％甲酸v/v)]；流动相B：ACN；梯度：20％-65％；9min，检测波长：254/214nm.
实施例41:化合物41
1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰氧基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000864
步骤1：1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰氧基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000865
1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰氧基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12mg，0.013mmol)和三羟甲基氨基甲烷(1.6mg，0.013mmol)溶于乙腈(1mL)和水(5mL)中，室温搅拌反应30分钟。反应液直接冻干，得到产物，白色固体(12mg，收率88％)。
MS m/z：903[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),5.52(d,J＝9.3Hz,2H),5.28(d,J＝54.4Hz,1H),4.46–3.90(m,6H),3.36(s,10H),3.08(d,J＝7.5Hz,2H),3.01(s,1H),2.83(d,J＝6.2Hz,2H),2.19–1.93(m,4H),1.90–1.69(m,5H),1.48(s,3H),1.09(s,6H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-109.03,-140.89,-172.08.
实施例42:化合物42
1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰氧基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000866
步骤1：1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰氧基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000867
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯二甲磺酸盐(化合物29),1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯按照实施例40步骤1类似的操作过程得到产物，灰白色固体(15mg，收率36％)。
MS m/z：869[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.09(s,1H),8.14–8.09(m,1H),7.78(d,J＝2.6Hz,1H),7.53(t,J＝9.0Hz,1H),7.33(t,J＝3.0Hz,1H),6.76–6.70(m,1H),5.63(d,J＝11.0Hz,2H),5.48(d,J＝53.2Hz,1H),4.67–4.56(m,1H),4.53–4.34(m,5H),3.95(s,1H),3.71–3.52(m,6H),2.59–2.53(m,1H),2.47– 2.34(m,2H),2.27–2.18(m,1H),2.10–1.91(m,3H),1.80-1.88(m,2H),1.78–1.70(m,2H),1.47(d,J＝5.3Hz,3H),1.09(d,J＝6.9Hz,6H).
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3um；流速：25mL/min
流动相A:[Water(0.1％甲酸v/v)]；流动相B：ACN；梯度：20％-65％；9min，检测波长：254/214nm.
实施例43:化合物43
1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000868
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000869
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(1g，1.28mmol),二碳酸二叔丁酯(280mg，1.28mmol)，三乙胺(388mg，3.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色固体(530mg)。
MS m/z：737[M+H] +。
步骤2：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000870
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(530mg,0.72mmol),碳酸铯(708mg，2.16mmol),二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(371mg，1.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色液体(500mg)。
MS m/z:959[M+H] +
步骤3：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000871
叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(230mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲磺酸(69mg，0.72mmol)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入三乙胺淬灭，将反应液减压浓缩，残留物直接用于下一步，黄色油状(280mg)。
MS m/z:747[M+H] +
步骤4：1-(异丁基氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((膦酰基)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000872
((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯(280mg，0.24mmol)、1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯(71mg，0.24mmol)和三乙胺(71mg，0.7mmol)溶于乙腈(20mL)，60℃搅拌反应2小时，将反应降至室温，减压浓缩 后用高效制备液相制备，冻干后得到产物，白色固体(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.6Hz,1H),7.55(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.73(d,J＝5.7Hz,1H),5.59(d,J＝10.4Hz,2H),5.39(d,J＝53.6Hz,1H),4.33(d,J＝28.8Hz,4H),4.01(s,2H),2.37–2.10(m,4H),2.00–1.70(m,6H),1.47(d,J＝5.5Hz,3H),1.08(d,J＝7.3Hz,6H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-108.51,-141.28,-172.39.
MS m/z：905[M+H] +
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBD TM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v)；检测波长：254/214nm。
实施例44:化合物44
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(乙炔基-d)-6-氟萘-2-酚盐酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000873
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000874
将叔丁基-(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2- (((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(480mg,0.52mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入氟化铯(778mg,5.2mmol,10eq)，室温反应2小时，反应液经过滤后，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg,粗品)，黄色油状。
MS m/z:779[M+H] +
步骤2：叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-(乙炔基-d)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2022143647-appb-000875
将叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.5g,1.92mmol,1eq)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下，降温至-30℃,缓慢加入二异丙基氨基锂(2.9ml，2mol/L)，-30℃反应1.5小时,缓慢加入氘代甲醇(3ml)，-30℃反应1小时。LCMS监测反应完全。缓慢加入重水(5ml)，分层，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得到粗品，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇：0-5％)，得到叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-(乙炔基-d)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.46g，产率：97.3％)，黄色固体。
MS m/z:780[M+H] +
步骤3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(乙炔基-d)-6-氟萘-2-酚盐酸盐
Figure PCTCN2022143647-appb-000876
将叔丁基-(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-(乙炔基-d)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(900mg,1.155mmol,1eq)溶于乙腈(70mL)中，氮气保护下，降温至0℃，缓慢加入盐酸/二氧六环(4M,3mL,12mmol)，0℃反应3小时。LCMS检测反应完全。反应液浓缩，得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(乙炔基-d)-6-氟萘-2-酚盐酸盐(818mg，产率：100％)，白色固体。
MS m/z:636[M+H] +
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.35,-138.99,-172.67.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),10.11(s,1H),9.87(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.30-7.28(m,1H),4.51(br,6H),4.29-4.07(m,3H),3.86-3.73(m,3H),3.27-3.24(m,1H),2.62-2.40(m,1H),2.37-2.31(m,2H),2.21-2.17(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.91-1.86(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.42-1.34(m,1H).
测试实施例1：对Ba/F3 KRAS-G12D、Ba/F3 KRAS-G12V稳转细胞株和含KRAS G12D突变的AGS肿瘤细胞株的增殖抑制活性
用于测定化合物在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达KRAS G12D/V突变蛋白的Ba/F3KRAS-G12D和Ba/F3 KRAS-G12V细胞，及表达KRAS G12D突变蛋白的胃癌AGS细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3 KRAS-G12D和Ba/F3 KRAS-G12V购自康源博创生物科技(北京)有限公司，货号分别为KC-1259和KC-1261；AGS购自上海拜力生物科技有限公司。
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(Ba/F3 KRAS-G12D，Ba/F3 KRAS-G12V，AGS细胞分别为8000,8000,4000个/孔,90μl/孔)，37℃、5％CO 2培养1天后加入梯度稀释的待测化合物(化合物17、化合物18、化合物21、化合物22、化合物44、中间体8和化合物B)。具体如下：取事先溶解在DMSO中的化合物储存液(10mM)，倍比(4倍)稀释为10个梯度浓度，并用培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物溶液10μl/孔，即到达目的浓度(10000,2500,625,156,39,10,2.5,0.6,0.15,0.04nM)。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。放入37℃、5％CO 2中继续培养72h后，每孔加入50μl
Figure PCTCN2022143647-appb-000877
2.0试剂(荧光素酶 ATP生物发光检测试剂，购自Promega,货号G9243)，震荡2min，室温孵育8min后，检测荧光发光强度(收光时间为100ms)。计算各浓度化合物对细胞增殖的抑制率，细胞增殖抑制率(％)＝[(发光强度 72小时含细胞培养基对照组-发光强度 72小时化合物组)/(发光强度 72小时含细胞培养基对照组–发光强度 72小时无细胞培养基对照组)]×100％。使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值，结果见表1。
表1
Figure PCTCN2022143647-appb-000878
A≤0.1μM；0.1μM<B≤5μM；5μM<C≤10μM.
对比化合物结构如下，参考专利申请WO2021041671A1中实施例252的方法制备，
Figure PCTCN2022143647-appb-000879
测试结果表明本发明化合物(化合物17、化合物18、化合物21、化合物22、化合物44、中间体8和化合物B)对含KRAS G12D/V突变的Ba/F3 KRAS-G12D、Ba/F3 KRAS-G12V和AGS细胞具有良好的增殖抑制活性。
测试实施例2：测试化合物在HPAC模型的体内药效
本实验用于评价化合物在HPAC模型的体内药效。
实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证编号：20170011007990。
动物造模及随机分组：培养HPAC细胞，扩增至30个T175cm 2培养瓶，收集细胞用无血清培养基DMEM重悬计数并1:1加入基质胶，并以5×10 6个/0.1mL接种于BALB/c Nude小鼠右前部皮下。 当平均肿瘤体积达到约281mm 3时，根据肿瘤大小随机分入各个实验组。每组5只。分组当天定义为第0天，即D0。
实验方案：BALB/c裸小鼠皮下接种HPAC细胞，建立细胞系异种移植肿瘤模型。试验分为化合物21的30mg/kg组、对比化合物30mg/kg组和溶媒组，每组5只，腹腔给药，给药体积均为10μL/g，溶媒组给予等量溶媒(磺丁基-β-环糊精钠盐溶于50mM的柠檬酸缓冲液，磺丁基-β-环糊精钠盐的质量体积比浓度为10％，溶媒pH值为5.0)，每天给药2次，给药10天。整个实验过程中，分别于第4、7、10天测量小鼠的体重和肿瘤大小，观察是否出现毒性反应。根据相对肿瘤增殖率进行疗效评价。本发明的其余化合物(化合物17、化合物18、化合物22、化合物26～44、中间体8和化合物B)参照化合物21进行测试。
肿瘤体积计算公式：V＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
体重改变计算公式：体重改变(％)＝(体重/D0体重-1)×100％。
相对肿瘤增殖率T/C％计算公式：
若V 10>V 0，
T/C％＝[(V 10-V 0)/(V con10-V con0)]×100％；
若V 10<V 0，
T/C％＝[(V 10-V 0)/V 0]×100％；
其中V 10：第10天小鼠肿瘤体积；V 0：第0天小鼠肿瘤体积；V con10：第10天溶媒组小鼠肿瘤体积；V con0：第0天溶媒组小鼠肿瘤体积。
实验结果如下表：
化合物 T/C％ 体重改变(％)
化合物21 ‐64.96 ‐7.27
对比化合物 ‐60.08 ‐9.44
对比化合物结构如下，参考专利申请WO2021041671A1中实施例252的方法制备，
Figure PCTCN2022143647-appb-000880
结论表明，在HPAC异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠动物模型中，本发明化合物(化合物17、化合物18、化合物21、化合物22、化合物26～化合物44、中间体8和化合物B)表现出良好的抗肿瘤作用，并且对裸小鼠体重影响较小。
测试实施例3：化合物在SD(Sprague Dawley)大鼠体内的药物吸收实验
静脉给药：健康SD大鼠，雌性共3只，体重180～220g，由上海市计划生育科学研究所实验动物经营部提供。按下表所列剂量静脉给予化合物40，于给药前及给药后5min、15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h和24h经大鼠颈静脉取血0.2ml，分离制备血浆，采用LC-MS/MS测定血浆中化合物40及其代谢产物的浓度，经测定，血浆中代谢产物A的浓度较高，得到代谢产物A的药物浓度-时间曲线。进一步经LC-MS/MS检测比对，该代谢产物A为化合物21。
LC-MS/MS测定方法：
血浆样品的制备：将20μL血浆样品用200μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心7分钟。将200μL上清液转移到96孔板。进样10μL上清液进行LC-MS/MS分析；
化合物21检测样品的制备：将5000μg/ml的化合物21的甲醇溶液逐级稀释得到系列浓度(0.1μg/mL、0.2μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、100μg/mL)的化合物21的甲醇溶液，分别取各浓度的化合物21的甲醇溶液2μL，加入38μL血浆溶液，然后分别取上述混合溶液20μL，用200μL含有10ng/mL IS(IS为维拉帕米)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心7分钟。将200μL上清液转移到96孔板。进样10μL上清液进行LC-MS/MS分析；
LC-MS/MS测定条件：
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；
柱子：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8um 2.1*50mm；
流速：0.60mL/min。
LC-MS/MS测定结果：
代谢产物A出峰时间：0.52min；MS m/z：635.2[M+H] +；
化合物21出峰时间：0.52min；MS m/z：635.2[M+H] +。
代谢产物A的主要药物动力学参数如下表2所示：
表2
Figure PCTCN2022143647-appb-000881
Figure PCTCN2022143647-appb-000882
结论：化合物40在静脉给药条件下，主要代谢产物为代谢产物A(即化合物21)，其血药浓度和暴露量较高。
测试实施例4：测试化合物在HPAC模型的体内药效
本实验用于评价化合物在HPAC模型的体内药效。
实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证编号：20170011007990。
动物造模及随机分组：培养HPAC细胞，扩增至30个T175cm 2培养瓶，收集细胞用无血清培养基DMEM重悬计数并1:1加入基质胶，并以5×10 6个/0.1mL接种于BALB/c Nude小鼠右前部皮下。当平均肿瘤体积达到约200mm 3时，根据肿瘤大小随机分入各个实验组。每组5只。分组当天定义为第0天，即D0。
实验方案：BALB/c裸小鼠皮下接种HPAC细胞，建立细胞系异种移植肿瘤模型。试验分为化合物40的30mg/kg组和溶媒组，每组5只，腹腔给药，给药体积均为10μL/g，溶媒组给予等量溶媒(磺丁基-β-环糊精钠盐溶于50mM的柠檬酸缓冲液，磺丁基-β-环糊精钠盐的质量体积比浓度为10％，溶媒pH值为5.0)，每天给药2次，给药14天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤大小，观察是否出现毒性反应。根据相对肿瘤增殖率进行疗效评价。本发明的其余化合物(化合物17、化合物18、化合物21、化合物22、化合物26～化合物39、化合物41～化合物44、中间体8和化合物B)参照化合物40进行测试。
肿瘤体积计算公式：V＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
体重改变计算公式：体重改变(％)＝(体重/D0体重-1)×100％。
相对肿瘤增殖率T/C％：
若V 14>V 0，
T/C％＝[(V 14-V 0)/(V con14-V con0)]×100％；
若V 14<V 0，
T/C％＝[(V 14-V 0)/V 0]×100％；
其中V 14：第14天小鼠肿瘤体积；V 0：第0天小鼠肿瘤体积；V con14：第14天溶媒组小鼠肿瘤体积；V con0：第0天溶媒组小鼠肿瘤体积。
实验结果如下表：
化合物 T/C％ 体重改变(％)
化合物40 ‐49 ‐3.4
结论表明，在HPAC异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠动物模型中，本发明化合物(化合物17、化合物18、化合物21、化合物22、化合物26～化合物44、中间体8和化合物B)表现出良好的抗肿瘤作用，并且对裸小鼠体重影响较小。
测试实施例5：测试化合物在HPAC模型的体内药效
本实验用于评价化合物在HPAC模型的体内药效。
实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证编号：20170011007990。
动物造模及随机分组：培养HPAC细胞，扩增至30个T175cm 2培养瓶，收集细胞用无血清培养基DMEM重悬计数并1:1加入基质胶，并以5×10 6个/0.1mL接种于BALB/c Nude小鼠右前部皮下。当平均肿瘤体积达到约200mm 3时，根据肿瘤大小随机分入各个实验组。每组5只。分组当天定义为第0天，即D0。
实验方案：BALB/c裸小鼠皮下接种HPAC细胞，建立细胞系异种移植肿瘤模型。试验分为化合物43的20mg/kg组、溶媒组，每组5只，腹腔给药，给药体积均为10μL/g，溶媒组给予等量溶媒(磺丁基-β-环糊精钠盐溶于50mM的柠檬酸缓冲液，磺丁基-β-环糊精钠盐的质量体积比浓度为10％，溶媒pH值为5.0)，每天给药2次，给药14天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤大小，观察是否出现毒性反应。根据相对肿瘤增殖率进行疗效评价。本发明的其余化合物(化合物17、化合物18、化合物21、化合物22、化合物26～化合物42、化合物44、中间体8和化合物B)参照化合物43进行测试。
肿瘤体积计算公式：V＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
体重改变计算公式：体重改变(％)＝(体重/D0体重-1)×100％。
相对肿瘤增殖率T/C％：
若V 14>V 0，
T/C％＝[(V 14-V 0)/(V con14-V con0)]×100％；
若V 14<V 0，
T/C％＝[(V 14-V 0)/V 0]×100％；
其中V 14：第14天小鼠肿瘤体积；V 0：第0天小鼠肿瘤体积；V con14：第14天溶媒组小鼠肿瘤体积；V con0：第0天溶媒组小鼠肿瘤体积。
实验结果如下表：
化合物 T/C％ 体重改变(％)
化合物43 ‐48 ‐3.4
结论表明，在HPAC异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型中，本发明化合物(化合物17、化合物18、化合物21、化合物22、化合物26～化合物44、中间体8和化合物B)表现出良好的抗肿瘤作用，并且对裸小鼠体重影响较小。

Claims (26)

  1. 一种如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100001
    其中，环A为3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2、5-6元杂芳基或
    Figure PCTCN2022143647-appb-100002
    或者，同个环原子上两R 1形成氧代基；所述的5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    每个R 1e独立地为-L 7-O-C(＝O)-L 8；每个L 7独立地为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；每个L 8独立地为H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个L 8a取代；当取代基为多个时，相同或不同；所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5至10元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
    L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
    R 2为H、-COOH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH 2，-C(O)N(R 5) 2、- (CH 2OR 5)(CH 2) n5OR 5、-NR 5C(＝O)-C 6-C 10芳基、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基、被一个或多个R 2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-、被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 2e取代的5至10元杂芳基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述4-10元的杂环烯基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述5至10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-亚苯基-Q-、苯基-C(＝O)NH-、被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、-N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C 1-C 4烷基、(C l-C 4烷基)-C(＝O)-、＝O、(被一个或多个卤素取代的C l-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C l-C 4烷基)-SO 2-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C(＝O)-NHCH 2-、-CH 2NHC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-C(＝O)NHCH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(C l-C 4烷基)-SO 2-NHCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、CN或OH取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-和(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    Q独立地为连接键或-O-；
    每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、-OH、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷基-O-、被一个或多个卤素或OH取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；当取代基为多个时，相同或不同；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基、三唑基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100003
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100004
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-、苯基-CH 2-O-或5-6元杂芳基-O-，其中所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-、苯基-CH 2-O-和5-6元杂芳基-O-任选被一个或多个R 3-a-1-1取代；其中所述4-10元的杂环烷基-O-里的“4-10元的杂环烷基”、4-10元的杂环烯基-O-里的“4-10元的杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a-1-1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    L 5为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 5a取代的C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个L 6a取代；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5至10元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L 5a独立地为氘、-OH、卤素、-CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基任选被一个或多个L 5-a取代；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L 5-a和L 6a各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-、5-6元杂芳基-O-、-N(R 7) 2、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；其中所述C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-和5-6元杂芳基-O-任选被一个或多个R 3-g-1取代；所述4-10元的杂环烷基-O-里的“4-10元的杂环烷基”、4-10元的杂环烯基-O-里的“4-10元的杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    L 1独立地为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 1a取代的C 1-C 4亚烷基；
    L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-或5-6元杂芳基-O-，所述C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、3-7元环烯基-O-、4-10元的杂环烷基-O-、4-10元的杂环烯基-O-、苯基-O-和5-6元杂芳基-O-任选地被一个或多个L 2a取代；所述4-10元的杂环烷基-O-里的“4-10元的杂环烷基”、4-10元的杂环烯基-O-里的“4-10元的杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    L 3独立地为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 3a取代的C 1-C 4亚烷基；
    每个L 1a、L 2a和L 3a各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基，其中所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基和5-6元杂芳基任选被一个或多个L 3-a取代；所述4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L 3-a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    L 4独立地为H、氘、C 1-C 6烷基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基；所述L 4中的C 1-C 6烷基、3-7元环烷基、3-7元环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基、C 6-C 10芳基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个L 4a取代；所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5至10元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L 4a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    每个R 3-g-1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    每个R 3-i独立地为H、卤素、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、-N(R 3-i-1) 2、4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、被一个或多个R 3-i-3取代的4-10元的杂环烯基、3-7元环烷基、被一个或多个R 3-i-4取代的3-7元环烷基、3-7元环烯基、被一个或多个R 3-i-5取代的3-7元环烯基、苯基、被一个或多个R 3-i-6取代的苯基、5-6元杂芳基、被一个或多个R 3-i-7取代的5-6元杂芳基或被一个或多个R 3-i-8取代的C 1-C 6烷基-O-；所述4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、被一个或多个R 3-i-3取代的4-10元的杂环烯基里的4-10元的杂环烯基、5-6元杂芳基和被一个或多个R 3-i-7取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-i-0、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 7) 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 4烯基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、 2或3个；
    每个R 3-i-1独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 4烯基、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、3-7元环烯基、4-10元的杂环烷基、4-10元的杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元的杂环烯基和5-6元杂芳基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)
    每个R 5独立地为H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    且，当同时满足下述三个条件时，R 4a不为H：
    (1)环A中含有两个杂原子；
    (2)R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    (3)n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2或5-6元杂芳基；或者，同个环原子上两R 1形成氧代基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    每个R 1独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 1a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 1b取代的C 1-C 6烷基-O-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多 个R 1c取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 1d取代的C 2-C 6炔基、-C(＝O)H、-CO 2R 5、-C(＝O)N(R 5) 2、5-6元杂芳基或同个环原子上两R 1形成氧代基；所述的5-6元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 1a、R 1b、R 1c和R 1d各自独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    L为-(CR 6aR 6b) n1-、-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
    R 2为H、-COOH、-N(R 5) 2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基、4-10元的杂环烷基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基、-NHC(＝NH)NH 2，-C(O)N(R 5) 2、-(CH 2OR 5)(CH 2) n5OR 5、-NR 5C(＝O)-C 6-C 10芳基、-C(＝O)O-C 1-C 6烷基、被一个或多个R 2a取代的3-7元环烷基、被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 2c取代的C 6-C 10芳基-C(＝O)NR 5-、被一个或多个R 2d取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 2e取代的5至10元杂芳基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；所述5至10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 2a、R 2b和R 2c各自独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、苯基-Q-、FO 2S-亚苯基-Q-、苯基-C(＝O)NH-、被一个或多个C 1-C 4烷基取代的吡唑基、-N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C 1-C 4烷基、(C l-C 4烷基)-C(＝O)-、＝O、(被一个或多个卤素取代的C l-C 4烷基)-C(＝O)-、-SO 2F、(C l-C 4烷基)-SO 2-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-O-、-CH 2OC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-O-C(＝O)-NHCH 2-、-CH 2NHC(＝O)N(R 5) 2、(C l-C 4烷基)-C(＝O)NHCH 2-、(吡唑基)-CH 2-、(C l-C 4烷基)-SO 2-NHCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(R 5) 2N-C(＝O)-O-、(C l-C 4烷基)-O-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-；所述苯基-C(＝O)NH-和苯基-(C l-C 4烷基)-NH-C(＝O)-O-里的苯基任选被-C(＝O)H、卤素、CN或OH取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基任选被＝O取代；所述(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-OCH 2-、(4-10元的杂环烷基)-C(＝O)-O-或(4-10元的杂环烷基)-CH 2-里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    Q独立地为连接键或-O-；
    每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    每个R 2d和R 2e各自独立地为卤素、-OH、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷基-O-、被一个或多个卤素或OH取代的C 1-C 4烷基或-N(R 5) 2；当取代基为多个时，相同或不同；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、 被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、-(CH 2)-C(＝O)N(R 5) 2、3-6元环烷基、被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基或三唑基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-或3-6元环烷基；
    R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为0、1、2或3；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
    且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H。
  3. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)环A不含有杂原子或仅含有一个杂原子；
    (2)R 4a为氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；
    (3)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100005
    Figure PCTCN2022143647-appb-100006
    R 3-b为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100007
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100008
    R 3-b为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100009
    Figure PCTCN2022143647-appb-100010
    (4)n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；所述的R 1中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100011
    R 1中的
    Figure PCTCN2022143647-appb-100012
    与环A中的氮原子连接。
  4. 如权利要求3所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)环A仅含有一个杂原子，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，所述的R 1中仅一个为-N(R 5) 2；
    (2)R 4a为氟或氯；
    (3)所述的R 3a中仅一个为选自下组的基团：被一个
    Figure PCTCN2022143647-appb-100013
    取代的C 1-C 6烷基-O-；所述的R 3b中仅一个为选自下组的基团：被一个
    Figure PCTCN2022143647-appb-100014
    取代的C 1-C 6烷基-O-；
    (4)n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；所述的R 1中仅一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100015
    R 1中的
    Figure PCTCN2022143647-appb-100016
    与环A中的氮原子连接。
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；例如，n为1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100017
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为亚甲基；L 8为C 1-C 6烷基；
    (2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100018
    Figure PCTCN2022143647-appb-100019
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100020
    Figure PCTCN2022143647-appb-100021
    例如，R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；R 3-b为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100022
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    较佳地，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件：
    (1)n为1；
    (2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100023
    Figure PCTCN2022143647-appb-100024
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100025
    每个R 3-g和R 3-h中至少一个为选自下组的基团：-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
  6. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或两个：
    (1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
    (2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘。
  7. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)每个R 1独立地为卤素、-OH或-NH 2；例如，每个R 1独立地为卤素、-OH或-NH 2，且至少一个R 1为-NH 2；
    (2)环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N；例如，所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N，且所述N与式I中所示嘧啶环连接，或，所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1个，所述杂原子为N，且环A中与式I中所示嘧啶环连接的原子为碳原子，或，所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为2个，所述杂原子为N，且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
    (3)L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    (4)R 2为被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    (5)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；
    (6)每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；例如每个R 3a和R 3b各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 4烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 4烷基、C 2-C 4炔基或-N(R 5) 2；
    (7)R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
    (8)R 5独立地为H；
    (9)R 6a和R 6b各自独立地为H；
    (10)R 2b为卤素或C 1-C 4烷基；
    (11)R 3-a为卤素；
    (12)每个R 1e独立地为-L 7-O-C(＝O)-L 8；每个L 7独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 8独立地为C 1-C 6烷基；
    (13)每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、苯基-CH 2-O-或3-7元环烷基-O-；
    (14)每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    (15)每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、苯基-CH 2-O-、-N(R 7) 2、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    (16)每个R 3-i独立地为C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；每个R 3-i-0独立地为卤素、-OH或-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2独立地为3-6元环烷基、3-7元环烯基或4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个。
  8. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100026
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100027
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
    (2)L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或 被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    (3)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100028
    当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100029
    Figure PCTCN2022143647-appb-100030
    (4)R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    (5)R 4b为卤素。
  9. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100031
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100032
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    (2)L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    (3)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、 C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100033
    被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；每个R 3-a各自独立地为卤素；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100034
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-e为氘；每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    例如，R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100035
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；每个R 3-e为氘；
    (4)R 4a为H或卤素；例如，R 4a为卤素。
  10. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)当环A为4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；所述5至7元单环的杂环烷基可为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100036
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100037
    所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100038
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100039
    所述6至8元桥环连接的杂环烷基可为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100040
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100041
    “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100042
    Figure PCTCN2022143647-appb-100043
    所述7至10元螺环连接的杂环烷基可为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100044
    Figure PCTCN2022143647-appb-100045
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100046
    (2)当环A为4-10元的杂环烯基时，所述4-10元的杂环烯基为5至7元单环的杂环烯基、6至8元并环连接的杂环烯基、6至8元桥环连接的杂环烯基或7至10元螺环连接的杂环烯基；所述6至8元桥环连接的杂环烯基可为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100047
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100048
    又例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100049
    “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合；
    (3)当R 1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (4)当R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基时，所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基为5至7元单环的杂环烷基、6至8元并环连接的杂环烷基、6至8元桥环连接的杂环烷基或7至10元螺环连接的杂环烷基；所述5至7元单环的杂环烷基可为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100050
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100051
    “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100052
    所述6至8元并环连接的杂环烷基可为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100053
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100054
    “*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子时，其为R构型、S构型或其混合，又例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100055
    (5)当每个R 2a、R 2b、R 2c、R 2d和R 2e各自独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
    (6)当R 3为C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基时，所述C 6-C 10芳基和被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基里的C 6-C 10芳基为苯基或萘基，例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100056
    (7)当R 3为5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基时，所述5至14元杂芳基和被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基为5至10元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或吲唑基，又例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100057
    (8)当R 3a和R 3b独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；
    (9)当R 3a和R 3b独立地为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-时，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-和被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-里的C 1-C 6烷基独立地为C 1-C 4烷基，例如甲基或乙基；
    (10)当R 3a和R 3b独立地为C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基时，所述C 2-C 6炔基和被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基里的C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基，例如乙炔基；
    (11)当R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d、R 3-e和R 3-f独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；
    (12)当R 3a和R 3b独立地为被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或被一个或多个R 3-f取代的3-6元环烷基时，所述取代基个数为1、2、3或4；例如1或3个；又例如3个；
    (13)当R 4a和R 4b为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯；
    (14)R 5独立地为H；
    (15)R 6a和R 6b各自独立地为H或D；例如，R 6a和R 6b独立地为H；
    (16)n为0、1、2或3；例如，n为1、2或3；
    (17)n1、n2、n3、n4或n5各自独立地为1；
    (18)R 1中的
    Figure PCTCN2022143647-appb-100058
    与环A中的氮原子连接；
    (19)L 7中，所述的C 1-C 4亚烷基为亚甲基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100059
    Figure PCTCN2022143647-appb-100060
    (20)L 8中，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (21)R 3-g和R 3-h中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”为C 1-C 4烷基；
    (22)L 1中，所述的C 1-C 4亚烷基为亚甲基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100061
    Figure PCTCN2022143647-appb-100062
    (23)L 2中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”为C 1-C 4烷基；
    (24)L 3中，所述的C 1-C 4亚烷基为亚甲基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100063
    Figure PCTCN2022143647-appb-100064
    (25)L 4中，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基；
    (26)R 3-i中，被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基里的“C 1-C 6烷基”为C 1-C 4烷基；
    (27)R 3-i中，被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的“4-10元的杂环烷基”中的杂原子个数为1个；
    (28)R 3-i中，被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的“4-10元的杂环烷基”中的杂原子为N；
    (29)R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基；
    (30)R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为1个；
    (31)R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述4-10元的杂环烷基里的杂原子为N；
    (32)R 3a和R 3b中，被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-里的C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基；
    (33)R 3-a-1和R 3-a-2中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”为C 1-C 4烷基；
    (34)L 5中，所述的C 1-C 4亚烷基为亚甲基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100065
    Figure PCTCN2022143647-appb-100066
    又可为亚甲基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100067
    Figure PCTCN2022143647-appb-100068
    (35)L 6中，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基；
    (36)R 7中，所述的C 1-C 6烷基为C 1-C 4烷基；
    (37)当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H；
    (38)如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中的所有原子均具有通常在自然界中所发现的原子质量；
    (39)R 3-i中，被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的“4-10元的杂环烷基”为4-6元的杂环烷基；
    (40)R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述4-10元的杂环烷基为4-6元的杂环烷基。
  11. 如权利要求10所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)L 7中，所述的C 1-C 4亚烷基为亚甲基或
    Figure PCTCN2022143647-appb-100069
    例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100070
    (2)L 8中，所述的C 1-C 6烷基为异丙基；
    (3)R 3-g和R 3-h中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (4)L 1中，所述的C 1-C 4亚烷基为亚甲基；
    (5)L 2中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (6)L 3中，所述的C 1-C 4亚烷基为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100071
    其右端与-C(＝O)-相连；
    (7)L 4中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (8)R 3-i中，被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基里的“C 1-C 6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (9)R 3-i中，被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的“4-10元的杂环烷基”为哌啶-1-基；
    (10)R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (11)R 3-i-0、R 3-i-1、R 3-i-2、R 3-i-3、R 3-i-4、R 3-i-5、R 3-i-6、R 3-i-7和R 3-i-8中，所述的4-10元的杂环烷基为哌啶-1-基；
    (12)R 3a和R 3b中，被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-里的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (13)R 3-a-1和R 3-a-2中，C 1-C 6烷基-O-里的“C 1-C 6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (14)L 5中，所述的C 1-C 4亚烷基为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100072
    (15)L 6中，所述的C 1-C 6烷基为所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (16)R 7中，所述的C 1-C 6烷基为所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  12. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100073
    Figure PCTCN2022143647-appb-100074
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100075
    Figure PCTCN2022143647-appb-100076
    Figure PCTCN2022143647-appb-100077
    又例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100078
    Figure PCTCN2022143647-appb-100079
    还例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100080
    (2)R 1独立地为-OH、F、-NH 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100081
    例如，-OH、F、-NH 2或
    Figure PCTCN2022143647-appb-100082
    又例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100083
    (3)L为-O-(CH 2)-或-O-(CD 2)-；例如，-O-(CH 2)-；
    (4)R 2为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100084
    例如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100085
    (5)R 3a和R 3b独立地为-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100086
    -NH 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100087
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100088
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100089
    Figure PCTCN2022143647-appb-100090
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100091
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100092
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100093
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100094
    例如，-OH、氟、-CH 3、-CF 3、乙基、乙炔基、-NH 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100095
    Figure PCTCN2022143647-appb-100096
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100097
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100098
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100099
    Figure PCTCN2022143647-appb-100100
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100101
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100102
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100103
    Figure PCTCN2022143647-appb-100104
    又例如，-OH、氟、乙炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100105
    Figure PCTCN2022143647-appb-100106
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100107
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100108
    Figure PCTCN2022143647-appb-100109
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100110
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100111
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100112
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100113
    (6)R 4a和R 4b独立地为H、F、Cl或-NH 2；例如，H、F或Cl。
  13. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)
    Figure PCTCN2022143647-appb-100114
    为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100115
    Figure PCTCN2022143647-appb-100116
    Figure PCTCN2022143647-appb-100117
    例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100118
    Figure PCTCN2022143647-appb-100119
    Figure PCTCN2022143647-appb-100120
    又例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100121
    Figure PCTCN2022143647-appb-100122
    (2)-L-R 2为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100123
    例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100124
    (3)
    Figure PCTCN2022143647-appb-100125
    为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100126
    例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100127
    (4)R 3为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100128
    Figure PCTCN2022143647-appb-100129
    Figure PCTCN2022143647-appb-100130
    例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100131
    Figure PCTCN2022143647-appb-100132
    Figure PCTCN2022143647-appb-100133
    又例如，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100134
    Figure PCTCN2022143647-appb-100135
    Figure PCTCN2022143647-appb-100136
  14. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为如下任一方案：
    方案一、所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐中，
    环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为1或2个，所述杂原子为N；
    n为0、1、2或3；
    R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    R 2b独立地为卤素；
    R 3为C 6-C 10芳基、被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基、5至14元杂芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；
    R 3a和R 3b独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或-N(R 5) 2；
    R 3-a独立地为卤素；
    R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
    R 5独立地为氢；
    R 6a和R 6b为H；
    n2为1；
    且，当环A中含有两个杂原子时，R 4a不为H；
    方案二、所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100137
    其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为1；
    n为1、2或3；
    R 1独立地为卤素、-OH或-N(R 5) 2；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    R 2b独立地为卤素；
    R 3为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100138
    R 4a和R 4b独立地为H、-N(R 5) 2或卤素；
    R 5独立地为氢；
    R 6a和R 6b为H；
    n2为1；
    方案三、所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-1所示；
    Figure PCTCN2022143647-appb-100139
    其中，环A为4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基的杂原子个数为2，所述杂原子为N；且其中一个N与式I中所示嘧啶环连接；
    n为0；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；
    R 2b独立地为卤素；
    R 3为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100140
    R 4a和R 4b独立地为-N(R 5) 2或卤素；
    R 5独立地为氢；
    R 6a和R 6b为H；
    n2为1；
    方案四、
    所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-2’所示，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100141
    其中，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100142
    表示单键或双键；
    方案五、
    所述如式I所示的含氮杂环化合物如式I-3所示，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100143
    其中，R 4a为卤素或-N(R 5) 2，R 5独立地为氢；
    方案六、
    环A为4-10元的杂环烷基或4-10元的杂环烯基；所述4-10元的杂环烷基和4-10元的杂环烯基里的杂原子个数为2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    n为0、1或2；
    每个R 1独立地为氘、卤素、-OH、-NH 2或
    Figure PCTCN2022143647-appb-100144
    每个R 1e独立地为-L 7-O-C(＝O)-L 8；每个L 7独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 8独立地为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-、-S-(CR 6aR 6b) n3-或-N(R 5)(CR 6aR 6b) n4-；
    R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 2b独立地为卤素、氘或C 1-C 4烷基；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、-N(R 5) 2、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100145
    Figure PCTCN2022143647-appb-100146
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c和R 3-e各自独立地为氘、卤素、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100147
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、苯基-CH 2-O-或3-7元环烷基-O-；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、C 1-C 6烷基-O-、3-7元环烷基-O-、苯基-CH 2-O-、-N(R 7) 2、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i独立地为C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、4-10元的杂环烷基、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-i-0独立地为卤素、-OH或-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2独立地为3-6元环烷基、3-7元环烯基或4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 4a和R 4b各自独立地为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    n2、n3或n4各自独立地为0、1、2或3；(当为0时，表示连接键)
    每个R 5独立地为H、C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
    每个R 6a和R 6b各自独立地为H、氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基或氘代C 1-C 4烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    所述的R 3a中仅一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100148
    Figure PCTCN2022143647-appb-100149
    R 3-b为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100150
    所述的R 3b中仅一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100151
    Figure PCTCN2022143647-appb-100152
    R 3-b为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100153
    方案七：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100154
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100155
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、 被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100156
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100157
    R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    方案八：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100158
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100159
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个 R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100160
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100161
    R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100162
    Figure PCTCN2022143647-appb-100163
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100164
    Figure PCTCN2022143647-appb-100165
    方案九：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100166
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100167
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或 不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100168
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100169
    R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100170
    Figure PCTCN2022143647-appb-100171
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100172
    Figure PCTCN2022143647-appb-100173
    且所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100174
    Figure PCTCN2022143647-appb-100175
    方案十：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100176
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100177
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100178
    被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-a各自独立地为卤素；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100179
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-e为氘；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 4a为氢或卤素；
    R 4b为卤素；
    方案十一：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100180
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100181
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100182
    被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-a各自独立地为卤素；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100183
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-e为氘；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 4a为氢或卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100184
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100185
    方案十二：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100186
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100187
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100188
    被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-a各自独立地为卤素；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100189
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-e为氘；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 4a为氢或卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100190
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100191
    且所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下化合物：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100192
    方案十三：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100193
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100194
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100195
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-e为氘；
    R 4a为卤素；
    R 4b为卤素；
    方案十四：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100196
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100197
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100198
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-e为氘；
    R 4a为卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3a中的一个为选自下组的基团：被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；R 3-b为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100199
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    方案十五：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100200
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100201
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100202
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基- O-、3-6元环烷基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100203
    R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
    (2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘；
    方案十六：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100204
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100205
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基或被一个或多个L 7a取代的C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基或被一个或多个L 8a取代的C 1-C 6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个L 7a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基-O-或3-7元环烷基；每个L 8a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基-O-或3-7元环烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为4-10元的杂环烷基或被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基和被一个或多个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2b独立地为卤素、-OH、氘、-CN、-C(＝O)H、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、被一个或多个R 2-a取代的C 1-C 4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；每个R 2-a独立地为氘、-CN、卤素或-OH；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基；所述被一个或多个R 3b取代的5至14元杂芳基里的5至14元杂芳基中，含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的杂原子；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3a和R 3b各自独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、C 1-C 6烷基-S-、被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-c取代的C 1-C 6烷基-S-、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、被一个或多个R 3-d取代的C 2-C 6烯基、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100206
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-a、R 3-b、R 3-c、R 3-d和R 3-e各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基-O-、3-6元环烷基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100207
    R 4a为H、氘、-N(R 5) 2、卤素、-OH、C 1-C 6烷基、-CN、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基-O-、氘代C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；当取代基为多个时，相同或不同；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100208
    Figure PCTCN2022143647-appb-100209
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100210
    Figure PCTCN2022143647-appb-100211
    且，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (a)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
    (b)R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基，R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘；
    方案十七：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100212
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100213
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100214
    被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-a各自独立地为卤素；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100215
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-e为氘；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 4a为氢或卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
    (2)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘；
    方案十八：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100216
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100217
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2- C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100218
    被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-a各自独立地为卤素；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100219
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-e为氘；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 4a为氢或卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3a中的一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100220
    和被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100221
    且，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (a)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
    (b)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘；
    方案十九：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100222
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100223
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100224
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-e为氘；
    R 4a为卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
    (2)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘；
    方案二十：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100225
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100226
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 2-C 6炔基、被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100227
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-e为氘；
    R 4a为卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (1)n为1；
    (2)R 3a中的一个为选自下组的基团：被一个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-；R 3-b为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100228
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    且，所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的一个或两个：
    (a)R 6a和R 6b中的1个或2个为氘；
    (b)R 3a中的一个为被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基，R 3-e为氘；
    方案二十一：
    环A为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100229
    n为0或1；R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100230
    R 1e为-L 7-O-C(＝O)-L 8；L 7为C 1-C 4亚烷基；L 8为C 1-C 6烷基；
    L为-O-(CR 6aR 6b) n2-；n2为1；R 6a和R 6b各自独立地为H或氘；R 2为被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基；R 2b为卤素；所述被一个R 2b取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；
    R 3为被一个或多个R 3a取代的C 6-C 10芳基；每个R 3a各自独立地为卤素、-OH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、-N(R 5) 2、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100231
    被一个或多个R 3-a取代的C 1-C 6烷基、被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-或被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基；
    每个R 5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-OH、-L 1-L 2或-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0各自独立地为-N(R 7) 2；每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；每个R 3-i-2各自独立地为 4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-a各自独立地为卤素；
    每个R 3-b各自独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100232
    每个R 3-a-1和R 3-a-2为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；L 5为C 1-C 4亚烷基；每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-e为氘；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R 4a为氢或卤素；
    R 4b为卤素；
    所述的如式I所示的含氮杂环化合物满足下述条件中的两个：
    (1)n为1；
    (2)所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100233
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100234
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
  15. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为如下任一方案：
    方案一
    所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100235
    被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或
    Figure PCTCN2022143647-appb-100236
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100237
    每个R 3-g和R 3-h中至少一个为选自下组的基团：-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100238
    被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100239
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100240
    每个R 3-g和R 3-h中至少一个为选自下组的基团：-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    方案二
    R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100241
    所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100242
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100243
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或 多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100244
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100245
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    方案三
    所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100246
    被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100247
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100248
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100249
    被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100250
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2或被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；其中所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100251
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    方案四
    所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100252
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100253
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100254
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100255
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    方案五
    所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或
    Figure PCTCN2022143647-appb-100256
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100257
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基或
    Figure PCTCN2022143647-appb-100258
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100259
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    方案六
    R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100260
    所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100261
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不 同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100262
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基；
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：被一个或多个R 3-b取代的C 1-C 6烷基-O-、被一个或多个R 3-e取代的C 2-C 6炔基、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100263
    当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i独立地为被一个或多个R 3-i-0取代的C 1-C 6烷基、-N(R 3-i-1) 2、被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基；所述被一个或多个R 3-i-2取代的4-10元的杂环烷基里的4-10元的杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R 3-i-0独立地为-N(R 7)；
    每个R 3-i-1独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 3-i-2独立地为4-10元的杂环烷基；所述4-10元杂环烷基里的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数独立地为1、2或3个；
    每个R 3-e独立地为氘；
    每个R 3-b独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100264
    每个R 3-g和R 3-h各自独立地为-NR 7-L 3-C(＝O)-O-L 4、-OH或-L 1-L 2；
    每个L 1独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 2独立地为C 1-C 6烷基-O-；
    每个L 3独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 4独立地为C 1-C 6烷基；
    每个R 3-a-1和R 3-a-2各自独立地为-OH；
    每个R 3-a-3独立地为-L 5-N(L 6) 2；
    每个L 5独立地为C 1-C 4亚烷基；
    每个L 6独立地为H或C 1-C 6烷基；
    每个R 7独立地为H或C 1-C 6烷基。
  16. 如权利要求15所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为如下任一方案：
    方案一
    所述的R 3a中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100265
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100266
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100267
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100268
    所述的R 3b中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100269
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100270
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100271
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100272
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100273
    方案二、
    R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100274
    R 3a中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100275
    Figure PCTCN2022143647-appb-100276
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100277
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100278
    Figure PCTCN2022143647-appb-100279
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100280
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100281
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100282
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100283
    R 3b中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100284
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100285
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100286
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100287
    Figure PCTCN2022143647-appb-100288
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100289
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100290
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100291
    Figure PCTCN2022143647-appb-100292
    方案三
    R 3a中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100293
    Figure PCTCN2022143647-appb-100294
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100295
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100296
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100297
    Figure PCTCN2022143647-appb-100298
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100299
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100300
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100301
    Figure PCTCN2022143647-appb-100302
    R 3b中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100303
    Figure PCTCN2022143647-appb-100304
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100305
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100306
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100307
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100308
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100309
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100310
    方案四
    R 3a中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100311
    Figure PCTCN2022143647-appb-100312
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100313
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100314
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100315
    Figure PCTCN2022143647-appb-100316
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100317
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100318
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100319
    Figure PCTCN2022143647-appb-100320
    R 3b中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100321
    Figure PCTCN2022143647-appb-100322
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100323
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100324
    Figure PCTCN2022143647-appb-100325
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100326
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100327
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100328
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100329
    方案五
    R 3a中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100330
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100331
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100332
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100333
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100334
    R 3b中至少一个为选自下组的 基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100335
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100336
    Figure PCTCN2022143647-appb-100337
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100338
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100339
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100340
    Figure PCTCN2022143647-appb-100341
    方案六
    R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100342
    R 3a中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100343
    Figure PCTCN2022143647-appb-100344
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100345
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100346
    Figure PCTCN2022143647-appb-100347
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100348
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100349
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100350
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100351
    R 3b中至少一个为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100352
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100353
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100354
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100355
    Figure PCTCN2022143647-appb-100356
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100357
    (如
    Figure PCTCN2022143647-appb-100358
    )、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100359
    Figure PCTCN2022143647-appb-100360
  17. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100361
    L为-O-(CD 2)-；
    (2)R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100362
    L为-O-(CD 2)-；
    (3)R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100363
    R 3a中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100364
    R 3b中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100365
    (4)R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100366
    R 3a中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100367
    R 3b中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100368
    (5)L为-O-(CD 2)-，R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)；
    (6)R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100369
    R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)；
    (7)R 3a中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100370
    R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)；
    (8)环A为3-7元环烷基、3-7元环烯基或4-10元的杂环烷基；所述4-10元的杂环烷基里的杂原子个数为1或2个，其中所述杂原子选自N、O和S中的一种或两种；
    较佳地，R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100371
    R 3a中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100372
    L为-O-(CD 2)-；
    更佳地，R 1独立地为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100373
    R 3a中至少一个为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100374
    L为-O-(CD 2)-，R 4a为卤素(例如Cl)，R 4b为卤素(例如氟)。
  18. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物不为以下任一化合物：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100375
    Figure PCTCN2022143647-appb-100376
    Figure PCTCN2022143647-appb-100377
  19. 如权利要求1或2所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的含氮杂环化合物选自如下化合物：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100378
    Figure PCTCN2022143647-appb-100379
    Figure PCTCN2022143647-appb-100380
    Figure PCTCN2022143647-appb-100381
    或者，所述如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐选自如下任一物质：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100382
    的盐酸盐、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100383
    的盐酸盐、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100384
    Figure PCTCN2022143647-appb-100385
    Figure PCTCN2022143647-appb-100386
    的三氟乙酸盐、
    Figure PCTCN2022143647-appb-100387
    Figure PCTCN2022143647-appb-100388
  20. 一种如权利要求1-19中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其为如下任一路线：
    路线九：
    当
    Figure PCTCN2022143647-appb-100389
    为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100390
    R 3为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100391
    时，其制备方法如下：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100392
    其中，P 1为氨基保护基，例如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；
    L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b和R 3-i的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    步骤1：在溶剂中，在碱存在下，将如式M-1所示的化合物进行酰化反应，得到如式M-2所示的化合物；
    步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-2所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ie所示的化合物或其药学上可接受的盐；
    上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA或DBU，优选4-二甲氨基吡啶；上述步骤2所述的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸或甲酸，优选甲磺酸；
    路线十：
    当
    Figure PCTCN2022143647-appb-100393
    为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100394
    R 3为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100395
    时，其制备方法如下：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100396
    或其盐
    其中，P 1为氨基保护基，例如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；
    P 2和P 3各自独立地为羟基保护基，例如苄基或Boc；
    L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    步骤1：在溶剂中，在碱及催化剂存在下，将如式M-1所示的化合物进行所示的磷酰化反应，得到如式M-3所示的化合物即可；
    步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-3所示的化合物进行所示的脱保护基反应，得到如式If所示的化合物或其药学上可接受的盐；
    上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA或DBU，优选DIPEA；上述步骤1所述的催化剂可为4-二甲氨基吡啶；上述步骤2所述的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸或甲酸；
    路线十一：
    当
    Figure PCTCN2022143647-appb-100397
    为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100398
    R 3为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100399
    时，其制备方法如下：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100400
    或其盐
    其中，P 1为氨基保护基，例如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；
    P 4和P 5各自独立地为羟基保护基，例如叔丁基；
    L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    步骤1：在溶剂中，在碱及催化剂存在下，将如式M-1所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式M-4所示的化合物即可；
    步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-4所示的化合物进行所示的脱保护基反应，得到如式Ig所示的化合物或其药学上可接受的盐；
    上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA或DBU，优选DBU；上述步骤1的催化剂可为碘化钠；上述步骤2的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸或甲酸；
    路线十二：
    当
    Figure PCTCN2022143647-appb-100401
    为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100402
    R 1为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100403
    时，其制备方法如下：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100404
    其中L、R 2、R 3、R 4a、R 4b和R 1e的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    在溶剂中，在碱存在下，将如式M-5所示的化合物进行所示的酰胺化反应，得到如式Ih所示的化合物即可；
    上述步骤中的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA或DBU，优选三乙胺；
    路线十三：
    当
    Figure PCTCN2022143647-appb-100405
    为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100406
    R 3为
    Figure PCTCN2022143647-appb-100407
    时，其制备方法如下：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100408
    或其盐
    其中，P 1和P 6为氨基保护基，例如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；
    R 3a、R 4a、R 4b、L和R 2的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    步骤1：在溶剂中，在碱存在下，将如式M-1所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式M-6所示的化合物即可；
    步骤2：在溶剂中，在酸存在下，将如式M-6所示的化合物进行所示的脱氨基保护基反应，得到如式Ii所示的化合物或其药学上可接受的盐；
    上述步骤1所述的碱可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、DIPEA或DBU，优选碳酸铯；上述步骤2所述的酸可为盐酸、TFA、甲磺酸或甲酸等，优选甲磺酸。
  21. 一种如式M-1、M-2、M-3、M-4或M-6所示的化合物，其特征在于：
    Figure PCTCN2022143647-appb-100409
    所述的如式M-1或M-2所示的化合物中，P 1为氨基保护基(如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，L、R 2、R 3a、R 4a、R 4b和R 3-i的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    所述的如式M-3所示的化合物中，P 1为氨基保护基(例如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，P 2和P 3各自独立地为羟基保护基(例如苄基、Boc)，L、R 2、R 3a、R 4a和R 4b的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    所述的如式M-4所示的化合物中，P 1为氨基保护基(例如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，P 4和P 5各自独立地为羟基保护基(例如叔丁基)，L、R 2、R 3a、R 4a和R 4b的定义如权利要求1-19中任一项所述；
    所述的如式M-6所示的化合物中，P 1和P 6各自独立地为氨基保护基(例如Boc、PMB、Bn、Cbz、Fmoc)，L、R 2、R 3a、R 4a和R 4b的定义如权利要求1-19中任一项所述。
  22. 一种如下所示的化合物，
    Figure PCTCN2022143647-appb-100410
    Figure PCTCN2022143647-appb-100411
    Figure PCTCN2022143647-appb-100412
  23. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；其特征在于，所述的物质A为如权利要求1-19中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的 盐。
  24. 一种物质A或如权利要求23所述药物组合物；在制备RAS抑制剂中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1-19中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    所述的RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途；
    所述的RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V。
  25. 一种物质A或如权利要求23所述药物组合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1-19中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    所述的物质A或所述药物组合物为治疗有效量的；
    所述的药物可用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；或，所述的药物可用于治疗和/或预防癌症。
  26. 如权利要求25所述的应用中，其特征在于，所述的应用满足以下条件中的一个或多个：
    (1)所述的RAS为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V；
    (2)所述的RAS介导的疾病为癌症；
    (3)所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种；例如，胃癌或胰腺癌。
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