WO2022262838A1 - Deuterated compounds useful as kras g12d inhibitors - Google Patents

Deuterated compounds useful as kras g12d inhibitors Download PDF

Info

Publication number
WO2022262838A1
WO2022262838A1 PCT/CN2022/099362 CN2022099362W WO2022262838A1 WO 2022262838 A1 WO2022262838 A1 WO 2022262838A1 CN 2022099362 W CN2022099362 W CN 2022099362W WO 2022262838 A1 WO2022262838 A1 WO 2022262838A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methoxy
octan
diazabicyclo
pyrimidin
pyrrolizin
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/099362
Other languages
French (fr)
Inventor
Haiquan Fang
Xiaolei Liu
Hui Yang
Original Assignee
Silexon Ai Technology Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Silexon Ai Technology Co., Ltd. filed Critical Silexon Ai Technology Co., Ltd.
Priority to CN202280005756.8A priority Critical patent/CN116057059B/en
Publication of WO2022262838A1 publication Critical patent/WO2022262838A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention relates to a deuterated compound of Formula (I) , or Formula (I′) , or a salt thereof, wherein R 1 to R 6 at least one of them is D (Deuterium atom) , and X 0 , Y, and R is defined herein, as a KRAS G12D inhibitor.
  • compounds of Formula (I) or Formula (I′) and pharmaceutical compositions comprising such compounds, are useful in the treatment of variety disorders, such as cancer. Also described are methods of inhibiting KRAS G12D activity, as well as methods therewith for treating KRAS G12D-associated disorders, and methods for preparing the Formula (I) or Formula (I′) compounds.
  • Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog (KRAS) gene is a proto-oncogene that encodes a small GTPase transductor protein called KRAS.
  • KRAS protein switches between an inactive to an active form via binding to guanosine triphosphate (GTP) and guanosine diphosphate (GDP) , respectively (Alamgeer et al., Current Opin Pharmcol, 2013; 13: 394-401) .
  • GTPase activating proteins facilitate hydrolysis of GTP by KRAS while guanine nucleotide exchange factors (GEFs) catalyze GDP dissociation (Vetter et al., Science 2001, 294: 1299-1304) (K. Scheffzek et al., Science, 1997, 277: 333-338) . Under physiological conditions, KRAS is predominantly GDP-bound.
  • GEFs epidermal growth factor
  • Active KRAS interacts with effector proteins and activates downstream cellular signal transduction pathways, including the RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR, and RalGDS pathways, regulate a wide a range of essential cellular processes, including cell differentiation, growth, and proliferation (Rajalingam, K et al., Biochim. Biophys. Acta, Mol. Cell Res. 1773, 1177-1195) (McCormick et al., Curr. Opin. Biotechnol, 1996, 7, 449–456) . In a regulated KRAS cycle, signaling is turned off upon GTP hydrolysis.
  • KRAS-GTP Activating mutations in KRAS, most commonly at codons 12, 13 and 61, impair its intrinsic or GAP-mediated GTPase function, resulting in the accumulation of KRAS-GTP that constitutively active and thereby cause uncontrolled cell growth/proliferation, leading to tumorigenesis and tumor development (Cox AD et al., Small GTPases, 2010, (1) : 2–27) (Prior IA et al., Cancer Res, 2012, 72 (10) : 2457–2467) . Approximately 15%of all human tumors harbor mutant KRAS.
  • the G12D mutation in KRAS occurs most frequently and is found in ⁇ 45%of pancreatic ductal adenocarcinoma patients, 13%of colorectal carcinoma patients, 10%of rectal carcinoma patients, 4%of non-small cell lung carcinoma patients and 1.7%of all small cell lung carcinoma patients (A.G. Stephen et al., Cancer Cell, 2014, 25: 272–281) .
  • KRAS G12C mutation Despite there were certain breakthroughs targeting KRAS G12C mutation, such as Amgene’s AMG 510 (Sotorasib) , Mirati’s MRTX 849, and many more under investigation in recent years (D-1553, JAB-21822, GH35, GFH925, BPI-421286) , compounds that inhibit KRAS activity are still highly desirable.
  • Amgene s AMG 510 (Sotorasib)
  • Mirati’s MRTX 849 and many more under investigation in recent years (D-1553, JAB-21822, GH35, GFH925, BPI-421286)
  • compounds that inhibit KRAS activity are still highly desirable.
  • the high frequency of KRAS G12D mutation makes it an ideal drug target, but effective drugs targeting KRAS G12D mutated KRAS have not been get into clinical trials yet.
  • the present invention relates to a new class of deuterated compounds that bind directly to KRAS G12D and block its activity. These deuterated compounds are provided to be useful as pharmaceuticals with desirable stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity values that are important to their drugability.
  • KIE Kinetic isotope effect
  • the present disclosure relates deuterated compounds of Formula (I) , or Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , or a salt thereof, wherein R 1 to R 6 at least one of them is D (Deuterium atom) , which are useful as modulators of KRAS G12D activity.
  • the present disclosure also relates pharmaceutical compositions comprising an aforementioned deuterated compound of Formula (I) , or Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present disclosure also relates a method of treating a disease or disorder associated with the activity of KRAS G12D, the method comprising: determining if the subject has a KRAS G12D mutation; and if the subject is determined to have the KRAS G12D mutation, then administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the present disclosure also relates processes and intermediates for making the compounds of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or salts thereof.
  • the present disclosure also relates a compound of Formula (I) , Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy.
  • the present disclosure also relates the use of the compounds of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of KRAS G12D-associated disorder, such as cancer.
  • a medicament for the treatment or prophylaxis of KRAS G12D-associated disorder such as cancer.
  • the current disclosed therapeutic compounds which at least one of the R 1 to R 6 groups, a substituent in the compound of Formula (I) or (I′) , is D.
  • the present disclosure relates at least one compound of Formula (I) or Formula (I′) :
  • n is selected from 1 to 4 integer
  • X 0 is H, D, halo; C 1-4 alkyl, C 1-4 hydroxy alkyl; each of which can be substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-4 alky or C 1-4 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3 ) 2 ;
  • Y is C or N
  • R 1 , R 2 is independently selected from H, D, -CH 3 ;
  • R 1 , R 2 , and the C atom to which R 1 and R 2 attached may form a 3-to 5-membered cycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl;
  • R 3 is H, D, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxy alkyl; each of which can be substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-4 alky or C 1-4 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3 ) 2 ;
  • R 1 to R 6 at least one of them, is D;
  • R 4 to R 6 is selected from H, -OH, -NH 2 , D and F;
  • R is independently:
  • n 0, 1, or 2;
  • q is 0 to 3 integers
  • X 1 is H, -CH 2 CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy;
  • X 2 is a 6-to 10-membered aryl, selected from phenyl or naphthalenyl, wherein the phenyl or naphthalenyl is optionally substituted by one or more R 2x ; or a 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R 2x ;
  • R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2 , C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy;
  • X 3 is independently selected from F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy;
  • W is O or NR w , wherein R w is H, C 1-3 alkyl;
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (II-a) , wherein n, W, X 0 to X 3 , R 1 to R 6 are defined in the first aspect:
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (II-b) , wherein W, X 0 to X 3 , R 1 to R 6 are defined in the first aspect:
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (III-a) , wherein m, n, W, X 0 to X 3 , Y, R 1 to R 5 are defined in the first aspect:
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (III-b) , wherein m, W, X 0 to X 3 , R 1 to R 5 are defined in the first aspect:
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (IV-a) , wherein n, q, W, X 0 to X 2 , 5 X, R 1 to R 7 are defined in the first aspect:
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (IV-b) , wherein q, W, X 0 to X 2 , 5 X, and R 1 to R 7 , are defined in the first aspect:
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (V-a) , wherein m, n, q, W, X 0 to X 2 , 5 X, R 1 to R 5 , and R 7 are defined in the first aspect:
  • a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof has the structure of Formula (V-b) , wherein m, q, W, X 0 to X 2 , 5 X, R 1 to R 5 , and R 7 are defined in the first aspect:
  • the present invention relates at least one compound of Formula (I) , and a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I)
  • X 0 is H, deuterium, halo, OH, NH 2 , CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxy alkyl, or C 1-6 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-6 alky or C 1-6 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3 ) 2 ;
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-4 alkyl, or -C 1-4 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2 , -NHC (O) NHC 1-6 alkyl , -NHC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , -OH, -OC (O) NH C 1-6 alkyl, -OC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is deuterium
  • R is independently:
  • n 0, 1, 2, or 3;
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • X 1 is H, -CH 2 CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
  • X 2 is a 6-to 10-membered aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl; and each of the 6-to 10-membered aryl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more R 2x ;
  • Each of R 2x is independently selected from halogen, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 hydroxyalkoxy) C 1-6 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 7-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more -NH 2 , halogen, deuterium, -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • X 3 is independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
  • R 7 is independently H, halogen, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkyl substituted by one or more halogen, deuterium, -OH or NH 2 ; or
  • R 7 and R 7 together with the C atom to which they are respectively attached form 3-to 6-membered cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle;
  • W is O or NR w
  • R w is H, deuterium, or C 1-6 alkyl.
  • X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxy alkyl, or C 1-3 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-3 alky or C 1-3 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3 ) 2 .
  • X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2 , CN, methyl, or methoxyl.
  • each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  • each of R 1 and R 2 is independently selected from H, or deuterium.
  • each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-3 alkyl , -NHC (O) N (C 1-3 alkyl) 2 , -OC (O) NHC 1- 3 alkyl, -CH 2 OC (O) N (C 1-3 alkyl) 2 , -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -CH 2 NHC (O) NHMe , -CH 2 NHC (O) N (Me) 2 , -OH, -CH 2 OH, -CH 2 OC (O) NHMe, -CH 2 OC (O) N (Me) 2 , methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , NHC (O) NHMe, -NHC (O) N (Me) 2 , -OH, -OC (O) NHMe, -OC (O) N (Me) 2 , methyl, or methoxyl.
  • each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -CH 2 NHC (O) NHMe , -CH 2 NHC (O) N (Me) 2 , -OH, -CH 2 OH, -CH 2 OC (O) NHMe, -CH 2 OC (O) N (Me) 2 , methyl, or methoxyl.
  • each of R 3 and R 4 is independently selected from H, or deuterium.
  • each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  • each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, OH, or F.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 5 is deuterium; and R 5 is deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 is deuterium; and R 6 is deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are deuterium; and both R 3 and R 4 are deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are deuterium; and R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, and both R 3 and R 4 are deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, both R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
  • R is independently:
  • R is independently:
  • R is independently:
  • R is independently:
  • n is 2.
  • X 1 is H, -CH 2 CN, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  • X 1 is H, -CH 2 CN, methyl, or methoxyl.
  • X 1 is H.
  • X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 1 R 2x , 2 R 2x , or 3 R 2x .
  • X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • X 2 is phenyl, or naphthalenyl, and each of phenyl, or naphthalenyl, is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • X 2 is phenyl, and the phenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • X 2 is naphthalenyl, and the naphthalenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy, 3-or 4-membered cycloalkyl, or 3-or 4-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2 , F, Cl, deuterium, -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2 , -CN, methyl, ethyl, methoxyl, methyl substituted by 3 F, methyl substituted by 3 Cl, ethyl substituted by 3F, ethenyl, ethynyl, ethynyl substituted by deuterium, or cyano, 3-membered cycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2 , F, Cl, deuterium, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  • each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, methyl, methyl substituted by 3 F, ethenyl, ethynyl, or cyclopropyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 F, 3 deuterium, or methyl.
  • X 3 is independently selected from H, F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  • X 3 is independently selected from H, F, Cl, methyl, or methoxyl.
  • X 3 is independently selected from F.
  • 5 X is N, is a double bond; or 5 X is C (R 7 ) 2 , is a single bond.
  • 5 X is CR 7 , R 7 is independently H, F, Cl, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  • 5 X is CR 7 , R 7 is independently H, F, Cl, methyl, or methyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  • R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycle.
  • R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 5-, or 6-membered cycloalkyl, or 5-, or 6-membered heterocycle.
  • 5 X is N, and is a double bond.
  • W is NR w
  • R w is H, deuterium, or C 1-3 alkyl.
  • W is NR w
  • R w is H, deuterium, methyl, or ethyl.
  • W is NR w
  • R w is H
  • W is O.
  • the present invention relates at least one compound of Formula (I′) , or a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I′)
  • n is selected from 1, 2, 3, or 4.
  • X 0 is H, deuterium, halo, OH, NH 2 , CN, -NHC (O) NHC 1-6 alkyl , -NHC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , -OH, -OC (O) NH C 1-6 alkyl, -OC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-6 alkylNHC (O) NHC 1-6 alkyl , -C 1-6 alkylNHC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , - OH, -CH 2 OH, -CH 2 OC (O) NHC 1-6 alkyl, -CH 2 OC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , , C 1-6 alkoxyl, C 1-6 hydroxy alkyl, or C 1-6 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with
  • Y is C (R N ) 2 or NR N ; each of R N is independently H, deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-6 alkyl , -NHC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , -OH, -OC (O) NH C 1-6 alkyl, -OC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1- 6 alkylNHC (O) NHC 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylNHC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , -OH, -C 1-6 alkylOH, -C 1-6 alkylOC (O) NHC 1-6 alkyl, -C 1-6 alkylOC (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, or
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-4 alkyl, or -C 1-4 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • Each of R 5 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1- 6 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 is deuterium
  • R is independently:
  • n 0, 1, 2, or 3;
  • q 0, 1, 2, or 3;
  • X 1 is H, -CH 2 CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
  • X 2 is a 6-to 10-membered aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl; and each of the 6-to 10-membered aryl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more R 2x ;
  • Each of R 2x is independently selected from halogen, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 hydroxyalkoxy) C 1-6 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 7-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more -NH 2 , halogen, deuterium, -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkoxy;
  • X 3 is independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
  • R 7 is independently H, halogen, -C 1-6 alkyl, or -C 1-6 alkyl substituted by one or more halogen, deuterium, - OH or NH 2 ; or
  • R 7 and R 7 together with the C atom to which they are respectively attached form 3-to 6-membered cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle;
  • W is O or NR w
  • R w is H, deuterium, or C 1-3 alkyl.
  • X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2 , CN, -C 1-3 alkylNHC (O) NHC 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylNHC (O) N (C 1-3 alkyl) 2 , -OH, -C 1-3 alkylOH, -C 1-3 alkylOC (O) NHC 1-3 alkyl, -C 1-3 alkylOC (O) N (C 1-3 alkyl) 2 , C 1-3 alkoxyl, C 1-3 hydroxy alkyl, or C 1-3 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-3 alky or C 1-3 hydroxy alkyl;
  • X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2 , CN, -NHC (O) NHMe, -NHC (O) N (Me) 2 , -OH, -MeOH, -OC (O) NHMe, -OC (O) N (Me) 2 , methyl, or methoxyl.
  • X 0 is H.
  • each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  • each of R 1 and R 2 is independently selected from H, or deuterium.
  • each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  • each of R 3 and R 4 is independently selected from H, or deuterium.
  • each of R 5 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 5 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  • each of R 5 is independently selected from H, deuterium, or F.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 is deuterium, and R 5 is deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are deuterium, both R 3 and R 4 are deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium, and R 5 is deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are deuterium, R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium, and both R 3 and R 4 are deuterium.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are deuterium.
  • R is independently:
  • R is independently:
  • R is independently:
  • R is independently:
  • n is 2.
  • X 1 is H, -CH 2 CN, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  • X 1 is H, -CH 2 CN, methyl, or methoxyl.
  • X 1 is H.
  • X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 1 R 2x , 2 R 2x , or 3 R 2x .
  • X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • X 2 is phenyl, or naphthalenyl, and each of phenyl, or naphthalenyl, is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • X 2 is phenyl, and the phenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • X 2 is naphthalenyl, and the naphthalenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x .
  • each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy, 3-or 4-membered cycloalkyl, or 3-or 4-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2 , F, Cl, deuterium, -CN, -OH, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkoxy.
  • each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2 , -CN, methyl, ethyl, methoxyl, cyclopropyl, methyl substituted by 3 F, methyl substituted by 3 Cl, ethyl substituted by 3F, ethenyl, ethynyl, ethynyl substituted by deuterium, or cyano; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2 , F, Cl, deuterium, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  • each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, methyl, methyl substituted by 3 F, ethenyl, ethynyl, or cyclopropyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 F, 3 deuterium, or methyl.
  • X 3 is independently selected from H, F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  • X 3 is independently selected from H, F, Cl, methyl, or methoxyl.
  • X 3 is independently selected from F.
  • 5 X is N, is a double bond; or 5 X is C (R 7 ) 2 , is a single bond.
  • 5 X is CR 7 , R 7 is independently H, F, Cl, -C 1-3 alkyl, or -C 1-3 alkyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  • 5 X is CR 7 , R 7 is independently H, F, Cl, methyl, or methyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  • R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycle.
  • R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 5-, or 6-membered cycloalkyl, or 5-, or 6-membered heterocycle.
  • 5 X is N, and is a double bond.
  • W is NR w
  • R w is H, deuterium, or C 1-3 alkyl.
  • W is NR w
  • R w is H, deuterium, methyl, or ethyl.
  • W is NR w
  • R w is H
  • W is O.
  • each of R N is independently H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CN, -OH, -CH 2 NHC (O) NH C 1-3 alkyl, -CH 2 NHC (O) N (C 1-3 alkyl) 2 , -CH 2 OH, -CH 2 OC (O) NH C 1-3 alkyl, -CH 2 OC (O) N (C 1- 3 alkyl) 2 , -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, or
  • each of R N is independently H, deuterium, F, Cl, -NH 2 , -CH 2 NHC (O) NHMe, -CH 2 NHC (O) N (Me) 2 , -CH 2 OH, -CH 2 OC (O) NHMe, -CH 2 OC (O) NMe, methyl, methoxyl, or
  • each of R N is independently H, deuterium, F, or
  • one R N is H, deuterium, or F; the other R N is and Y is C (R N ) 2 .
  • R N is and Y is NR N .
  • the present invention furthermore disclosures a pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I′) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Exemplary Compounds or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention furthermore disclosures a method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound as defined as Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound as defined as Formula (I′) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound as defined as Exemplary Compounds, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the present invention furthermore disclosures a method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I′) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Exemplary Compounds, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
  • the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg/kg per day.
  • the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.1 to 50 mg/kg per day.
  • the KRAS G12D-associated cancer is selected from the group consisting of Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma,
  • the cancer is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer or pancreatic cancer.
  • the present invention furthermore disclosures a method for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound as defined above.
  • a KRAS Gl2D mutation e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer
  • the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound as defined above.
  • a KRAS Gl2D mutation e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer
  • the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound as defined as Formula I, Formula (I′) or Exemplary Compounds.
  • a KRAS Gl2D mutation e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer
  • the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as defined above.
  • a KRAS Gl2D mutation e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer
  • the administering is done via a route selected from the group consisting of parenteral, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intracerebrospinal, intrasynovial, intrathecal administration, intramuscular injection, intravitreous injection, intravenous injection, intra-arterial injection, oral, buccal, sublingual, transdermal, topical, intratracheal, intrarectal, subcutaneous, and topical administration.
  • the administering is done via an intravenous injection
  • the administering is done via an intramuscular injection
  • the administering is done via an intramuscular injection
  • the administering comprises utilizing a delivery device
  • the administering is done in a hospital setting
  • a dash "-" at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent.
  • -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning.
  • a wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named.
  • a solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom.
  • X 1 in the below structure can be attached to any of the carbon ring atoms, including the bridge carbon atom (s) :
  • C m-n indicates that the following group has from m to n carbon atoms.
  • C 1-8 alkyl indicates that the alkyl group has from 1 to 8 carbon atoms.
  • m-n membered rings wherein m and n are numerical ranges, such as “3-12-membered heterocyclyl” , refers to a ring containing 3-12 atoms, of which up to 80%may be heteroatoms, such as N, O, S, P, and the remaining atoms are carbon.
  • a divalent group such as a divalent "alkyl” group, a divalent “aryl” group, etc., may also be referred to as an "alkylene” group or an “alkylenyl” group, or alkylyl group, an "arylene” group or an “arylenyl” group, or arylyl group, respectively.
  • a compound provided herein” or “a compound described herein” or “a compound disclosed herein” or “a compound of the present disclosure” refers to the compounds of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , which also applies to the specific compounds of Example 1 to Example 37 or the aforementioned Exemplary Compounds.
  • the term "about” directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount ⁇ 10%, ⁇ 5%, or ⁇ 1%. Also, the term “about X” includes description of "X” .
  • “Adjoining atoms” refers to atoms that are in immediately next to each other. For instance, in “C1-C2-C3-C4" atom C1 is adjoining to atom C2, atom C2 is adjoining to atoms C1 and C3, so on and so forth.
  • alkyl refers to an unbranched or branched saturated hydrocarbon chain. As used herein, alkyl has 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1-6 alkyl) , or 1 to 10 carbon atoms (i.e., C 1-10 alkyl) .
  • Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, and 3-methylpentyl.
  • butyl includes n-butyl (i.e. - (CH 2 ) 3 CH 3 ) , sec-butyl (i.e. -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) , isobutyl (i.e. -CH 2 CH (CH 3 ) 2 ) and tert-butyl (i.e.
  • propyl includes n-propyl (i.e - (CH 2 ) 2 CH 3 ) and isopropyl (i.e. -CH (CH 3 ) 2 ) .
  • alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butadienyl (including 1, 2-butadienyl and 1, 3-butadienyl) .
  • alkynyl refers to an aliphatic group containing at least one carbon-carbon triple bond (C ⁇ C) and having from 2 to 10 carbon atoms (i.e., C 2-10 alkynyl) , or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C 2-4 alkynyl) , etc.
  • alkynyl also includes those groups having one triple bond and one double bond.
  • alkoxy refers to the group "-O-alkyl” , for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, and 1, 2-dimethylbutoxy.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group as indicated above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
  • R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroalkyl, or heteroaryl, and each of which may be optionally substituted, as defined herein.
  • Examples of acyl group include formyl, acetyl, cylcohexylcarbonyl, cyclohexylmethyl-carbonyl, and benzoyl, etc.
  • Amino refers to the group -NR a R b , herein R a and R b are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl; and each of which may be optionally substituted.
  • aryl refers to an aromatic carbocyclic group having a single ring (e.g. monocyclic) or multiple rings (e.g. bicyclic or tricyclic) including fused systems.
  • aryl has 6 to 20 ring carbon atoms (i.e., C 6-20 aryl) , 6 to 12 carbon ring atoms (i.e., C 6-12 aryl) , etc.
  • Some examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, fluorenyl, and anthryl.
  • aryl does not encompass or overlap in any way with heteroaryl as defined below. If one or more aryl groups are fused with a heteroaryl ring, the resulting ring system is heteroaryl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic alkyl group having a single ring or multiple rings including fused, bridged, and spiro ring systems.
  • cycloalkyl also includes cycloalkenyl groups (i.e. the cyclic group having at least one double bond) .
  • cycloalkyl has from 3 to 20 ring carbon atoms (i.e., C 3-20 cycloalkyl) , 3 to 8 ring carbon atoms (i.e., C 3-8 cycloalkyl) , or 3 to 5 ring carbon atoms (i.e., C 3-5 cycloalkyl) , etc. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • bridged refers to a ring fusion wherein non-adjacent atoms on a ring are joined by a divalent substituent, such as alkylenyl group, an alkylenyl group containing one or two heteroatoms, or a single heteroatom.
  • a divalent substituent such as alkylenyl group, an alkylenyl group containing one or two heteroatoms, or a single heteroatom.
  • Examples of bridged ring systems include quinuclidinyl and admantanyl.
  • fused refers to a ring which is bound to an adjacent ring.
  • spiro refers to a ring substituent which is joined by two bonds at the same carbon atom.
  • spiro groups include 1, 1-diethylcyclopentane, dimethyl-dioxolane, and 4-benzyl-4-methylpiperidine, wherein the cyclopentane and piperidine, respectively, are the spiro substituents.
  • Halogen or “halo” includes fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , and iodo (I) .
  • Haloalkyl includes an unbranched or branched alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. If a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached.
  • Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( "di” ) or three ( “tri” ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen.
  • Some examples of haloalkyl include difluoromethyl (-CHF 2 ) and trifluoromethyl (-CF 3 ) .
  • heteroaryl refers to an aromatic group having a single ring, multiple rings, or multiple fused rings, with one or more ring heteroatoms independently selected from N, O, and S.
  • heteroaryl includes 1 to 20 carbon ring atoms (i.e., C 1-20 heteroaryl) , 3 to 12 carbon ring atoms (i.e., C 3-12 heteroaryl) , etc., and the number of ring heteroatoms, as used wherein, independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • heteroaryl groups include pyrimidinyl, purinyl, pyridyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, and pyrazolyl.
  • heteroaryl does not encompass or overlap with “aryl” as defined above.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms on the designated atom or group is substituted with one or more substituents other than hydrogen, in the conditions that the designated atom's normal valence is not exceeded.
  • the substituents include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof.
  • impermissible substitution patterns e.g., methyl substituted with 5 fluorines or heteroaryl groups having two adjacent oxygen ring atoms.
  • impermissible substitution patterns are well known to the skilled artisan.
  • substituted may describe other chemical groups defined herein.
  • substituted aryl includes, but not limited to, “alkylaryl. " Unless specified otherwise, if a group is described as optionally substituted, any substituents of the group are themselves unsubstituted.
  • substituted alkyl refers to an alkyl group having one or more substituents that include hydroxyl, halo, amino, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • substituted cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having one or more substituents including alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, amino, alkoxy, halo, oxo, and hydroxyl; by “substituted heterocyclyl” , it refers to a heterocyclyl group having one or more substituents including alkyl, amino, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, halo, oxo, and hydroxyl; the term “substituted aryl” refers to an aryl group having one or more substituents including halo, alkyl, amino, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkoxy, and cyano; the term “substituted heteroaryl” refers to a cycloal
  • the one or more substituents may be further substituted with halo, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is substituted.
  • the substituents may be further substituted with halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is unsubstituted.
  • a substituted cycloalkyl, a substituted heterocyclyl, a substituted aryl, and/or a substituted heteroaryl includes a cycloalkyl, a heterocyclyl, an aryl, and/or a heteroaryl that has a substituent on the ring atom to which the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and/or heteroaryl is attached to the rest of the compound.
  • the phenyl ring is substituted with a meta-chloro group:
  • the disclosed compounds herein, or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids.
  • the current disclosure includes all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms.
  • Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved by conventional techniques, such as, chromatography and fractional crystallization.
  • stereoisomer refers to a compound containing the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable.
  • the current disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.
  • enantiomers represent a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other.
  • a 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a "racemic” mixture.
  • a mixture of enantiomers at a ratio other than 1: 1 is a "scalemic" mixture.
  • diastereoisomers represent stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.
  • PROTAC represents proteolysis-targeting chimeras.
  • solvates also include the solvates of salts of the compounds disclosed and the hydrates of the compounds provided herein.
  • the current disclosure includes compounds of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , in which R 1 to R 6 attached to a carbon atom in the molecule, at least one of them is a deuterium atom (D) .
  • Such compounds have increased resistance to metabolism and hence are useful to increase the half-life of any compound of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , being administered to a mammal, particularly a human (Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, " Trends Pharmacol. Sci. 5 (12) : 524-527 (1984) ) . Synthesis of such compounds are realized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogens have been replaced by deuterium.
  • the current disclosed therapeutic compounds which are deuterium substituted, may have improved DMPK (drug metabolism and pharmacokinetics) properties, relating to absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) .
  • DMPK drug metabolism and pharmacokinetics
  • ADME absorption, distribution, metabolism and excretion
  • deuterium in this context is regarded as at least one of the R 1 to R 6 groups, a substituent in the compound of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , is D.
  • An isotopic enrichment factor may be used to define the concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium. It is understood that in the current disclosed compounds, any atom not specifically designated as a particular isotope is meant to represent any stable isotope of that atom. If a position is designated specifically as “H” or “hydrogen” , the position is understood to have hydrogen at its natural abundance isotopic composition. Accordingly, in the current disclosed compounds, any atom specifically designated as a deuterium (D) is meant to represent deuterium.
  • the current disclosed compounds are capable to form acid salts by virtue of the presence of amino groups or groups similar thereto.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases.
  • the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • the compounds of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
  • compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants.
  • the compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered.
  • the pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • the compounds represented by Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) .
  • compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion.
  • the compound represented by Formula I or I′or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be administered by controlled release means and/or delivery devices.
  • the compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy.
  • such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients.
  • the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
  • compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula I or I′.
  • the compounds of Formula I or I′or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
  • the pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas.
  • solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water.
  • gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed.
  • tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • a tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient.
  • a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition.
  • Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg or l000mg.
  • compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water.
  • a suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
  • compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions.
  • the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability.
  • the pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by a Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods.
  • a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
  • compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
  • the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient.
  • dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day.
  • cancer may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
  • KRAS G12D mutant refers to a mutant form of mammal KRAS protein that contains an amino acid substitution of an aspartic acid for a glycine at amino acid position 12.
  • the positioning of the amino acid codes and residues of human KRAS is based on the amino acid sequence identified by UniProtKB/Swiss-Prot P01116: Variant p. Gly12Asp.
  • inhibitor refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process.
  • Inhibition of activity of KRAS G12D thereof refers to a decrease in KRAS G12D activity as compared to the activity of that enzyme in the absence of the compound of the present disclosure.
  • the present disclosure compounds can bind to KRAS G12D then inhibit or negatively modulate KRAS G12D activity by a wide variety of molecular mechanisms, non-limiting examples include a showing of (a) a decrease in GTPase activity of KRAS; (b) a decrease in GTP binding affinity or an increase in GDP binding affinity; (c) an increase in K off of GTP or a decrease in K off of GDP; (d) a decrease in binding of guanine nucleotide exchange factors (GEFs) including but not limed to SOS1; (e) a decrease in binding of effectors or downstream signaling molecules including but not limed to Raf.
  • GEFs guanine nucleotide exchange factors
  • the subject matter disclosed herein can be utilized to inhibit undesired cellular proliferation and/or anchorage-independent cell growth.
  • deuterated compounds of Formula (I) /Formula (I′) or a salt thereof demonstrate excellent selectivity for KRAS G12D relative to wild-type KRAS, makes such deuterated compounds or a salt thereof selective towards KRAS G12D-mediated cancer cells, sparing KRAS wild-type cells. Therefore, the inventive deuterated compounds or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof, can be used as a therapeutic against KRAS G12D-mediated tumor, with improved safety profile.
  • KRAS G12D-associated disease or disorder refers to disease or disorder associated with or mediated by or having a KRAS G12D mutation. Examples including, but not limited to KRAS G12D-associated cancer.
  • subject , “individual “ or “patient” is used interchangeably, and refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses, primates and humans.
  • patient is a human.
  • subject has been accredited or has been diagnosed as having a KRAS G12D mutation positive cancer (e.g., the cancer is determined by measuring method ratified by management organizations, such as Food and Drug Administration (FDA) ) .
  • FDA Food and Drug Administration
  • the subject is suspected of having a KRAS G12D gene-associated cancer.
  • disease refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .
  • cancer encompass all forms of cancers, including, but not limited to, all forms of carcinomas, melanomas, blastomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. Examples include but are not limited to breast cancer, bladder cancer, bladder carcinoma, uterine cancer, brain tumors, cervical cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, endometrial cancer, liver cancer (including HCC) , laryngeal cancer, lung cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal carcinoma, kidney cancer (including RCC) , thyroid cancer, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, ependymoma, Ewing’s sarcoma, glioblastoma, medulloblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, rhabdoid cancer, and nephroblastoma (Wilm’s tumor)
  • the subject matter disclosed herein can be utilized to inhibit, block, reduce or decrease KRAS G12D activation for the reduction of tumor growth and/or tumor metastasis, wherein the method comprises administering to said subject an effective amount of a compound of Formula I or l′or a pharmaceutical composition described herein.
  • a compound detailed herein or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof can also be used in combination with an additional therapy.
  • the additional therapy may be optionally includes one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.
  • the compounds of the current invention may be synthesized by varieties of methods by those skilled in the art of organic chemistry, and general synthetic schemes for preparing compounds of the present invention are described herein. These schemes are illustrative and not meant to limit the possible methodologies one skilled in the art to prepare the compounds disclosed herein. Different methods preparing the current disclosed compounds will be evident to those skilled in the art. General schemes to prepare the compounds of the present invention are given in the Examples section set out hereinafter. Preparation of homochiral examples may be realized by techniques known to one skilled in the art. For example, homochiral compounds may be prepared by separation of racemic products or diastereomers by chiral phase preparative HPLC. Alternatively, the example compounds may be prepared by methods known to give enantiomerically or diastereomerically enriched products.
  • the disclosed compounds of the present invention may be prepared from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein, or using other reagents and conventional methods well known to those skilled in the art.
  • compounds of the present invention may be prepared using the General Reaction Schemes I-VIII, which may be followed by a deprotection step to deprotect a protection group to obtain the disclosed compounds.
  • Coupling reaction of the intermediate (11) with a commercially available reagent (b) , such as, (E) -4-ethoxy-1, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-one, in the presence of an organic base, like DBU, and a solvent, such as THF provides the compound (12) .
  • Reflux of the intermediate (12) in the presence of p-TsOH and toluene generates the intermediate (13) .
  • Table 1 shows the part abbreviations of the present invention:
  • the mixture of the diastereoisomers (4.90 g, 22.6 mmol) was purified by a chiral SFC (Daicel Chiralpak IB SFC 4.6 mm x 250 mm x 5 ⁇ m; 0.1%NH 4 OH in MeOH; CO 2 %: 70%, 10 min) .
  • the fractions corresponding to two peaks were collected, combined, and concentrated under a reduced pressure to afford two components.
  • LC-MS [M+H] + 217.1.
  • Step 4 (2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Intermediate 1, Diastereoisomer-A) and (2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Intermediate 2, Diastereoisomer-B)
  • Diastereoisomer-b (Peak 2, 500 mg, 2.31 mmol) was converted to 2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Diastereoisomer B: 176 mg, 43%yield) as a light oil.
  • LC-MS [M+H] + 161.1.
  • Step 2 Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methan-d 2 -ol
  • Step 4 6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one
  • Step 1 6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2 ) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one
  • Step 2 (2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2 -ol
  • Step 2 ( (2R, 7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3 ) methan-d 2 -ol
  • Step 2 ( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3 ) methan-d 2 -ol
  • Step 2 ( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2 -ol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Provided are deuterated compounds of Formula (I), or Formula (I'), or a salt thereof, wherein at least one of R 1 to R 6 is D (Deuterium atom), and X 0, Y, and R is defined herein. Also provided are methods of using such compounds to modulate or inhibit the activity of KRAS G12D mutant protein, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in the treatment of various diseases or conditions, such as cancer.

Description

Deuterated Compounds Useful as KRAS G12D Inhibitors Technical Field
The invention relates to a deuterated compound of Formula (I) , or Formula (I′) , or a salt thereof, wherein R 1 to R 6 at least one of them is D (Deuterium atom) , and X 0, Y, and R is defined herein, as a KRAS G12D inhibitor. Herein compounds of Formula (I) or Formula (I′) , and pharmaceutical compositions comprising such compounds, are useful in the treatment of variety disorders, such as cancer. Also described are methods of inhibiting KRAS G12D activity, as well as methods therewith for treating KRAS G12D-associated disorders, and methods for preparing the Formula (I) or Formula (I′) compounds.
Background Art
Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog (KRAS) gene is a proto-oncogene that encodes a small GTPase transductor protein called KRAS. KRAS protein switches between an inactive to an active form via binding to guanosine triphosphate (GTP) and guanosine diphosphate (GDP) , respectively (Alamgeer et al., Current Opin Pharmcol, 2013; 13: 394-401) . GTPase activating proteins (GAPs) facilitate hydrolysis of GTP by KRAS while guanine nucleotide exchange factors (GEFs) catalyze GDP dissociation (Vetter et al., Science 2001, 294: 1299-1304) (K. Scheffzek et al., Science, 1997, 277: 333-338) . Under physiological conditions, KRAS is predominantly GDP-bound. Upon activation by receptor tyrosine kinases such as epidermal growth factor (EGF) receptors, GEFs are recruited to KRAS and initiate exchange of GDP for GTP. Active KRAS interacts with effector proteins and activates downstream cellular signal transduction pathways, including the RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR, and RalGDS pathways, regulate a wide a range of essential cellular processes, including cell differentiation, growth, and proliferation (Rajalingam, K et al., Biochim. Biophys. Acta, Mol. Cell Res. 1773, 1177-1195) (McCormick et al., Curr. Opin. Biotechnol, 1996, 7, 449–456) . In a regulated KRAS cycle, signaling is turned off upon GTP hydrolysis. Activating mutations in KRAS, most commonly at codons 12, 13 and 61, impair its intrinsic or GAP-mediated GTPase function, resulting in the accumulation of KRAS-GTP that constitutively active and thereby cause uncontrolled cell growth/proliferation, leading to tumorigenesis and tumor development (Cox AD et al., Small GTPases, 2010, (1) : 2–27) (Prior IA et al., Cancer Res, 2012, 72 (10) : 2457–2467) . Approximately 15%of all human tumors harbor mutant KRAS. Among them, the G12D mutation in KRAS occurs most frequently and is found in ～45%of pancreatic ductal adenocarcinoma patients, 13%of colorectal carcinoma patients, 10%of rectal carcinoma patients, 4%of non-small cell lung carcinoma patients and 1.7%of all small cell lung carcinoma patients (A.G. Stephen et al., Cancer Cell, 2014, 25: 272–281) .
Despite there were certain breakthroughs targeting KRAS G12C mutation, such as Amgene’s AMG 510 (Sotorasib) , Mirati’s MRTX 849, and many more under investigation in recent years (D-1553, JAB-21822, GH35, GFH925, BPI-421286) , compounds that inhibit KRAS activity are still highly desirable. The high frequency of KRAS G12D mutation makes it an ideal drug target, but effective drugs targeting KRAS G12D mutated KRAS have not been get into clinical trials yet.
Thus, there is a need to develop new therapeutic agent targeting KRAS G12D with sufficient efficacy and safety profile for use in KRAS G12D-mediated cancer. The present invention relates to a new class of deuterated compounds that bind directly to KRAS G12D and block its activity. These deuterated compounds are provided to be useful as pharmaceuticals with desirable stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity values that are important to their drugability.
Kinetic isotope effect (KIE) makes C-D bond 6～10 times stronger than C-H bond (Chemical Science,  2012, 3, 3231-3236; J. Med. Chem., 2014, 57, 3595-3611) . Deuterated compound, that its non-D containing compound contains one or more C-H bond (s) as soft metabolite spot (s) replaced by one or more C-D bond (s) , will increase its resistance to metabolism and hence improve DMPK (drug metabolism and pharmacokinetics) properties, relating to absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) , and are useful to increase the half-life of the compound, being administered to a mammal, particularly a human (Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, " Trends Pharmacol. Sci. 5 (12) : 524-527 (1984) ) .
Summary of Invention
The present disclosure relates deuterated compounds of Formula (I) , or Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , or a salt thereof, wherein R 1 to R 6 at least one of them is D (Deuterium atom) , which are useful as modulators of KRAS G12D activity.
The present disclosure also relates pharmaceutical compositions comprising an aforementioned deuterated compound of Formula (I) , or Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
The present disclosure also relates a method of treating a disease or disorder associated with the activity of KRAS G12D, the method comprising: determining if the subject has a KRAS G12D mutation; and if the subject is determined to have the KRAS G12D mutation, then administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
The present disclosure also relates processes and intermediates for making the compounds of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or salts thereof.
The present disclosure also relates a compound of Formula (I) , Formula (I′) , a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in therapy.
The present disclosure also relates the use of the compounds of Formula (I) , or Formula (I′) , and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of KRAS G12D-associated disorder, such as cancer. As a sole agent or in combination with other active ingredients.
The current disclosed therapeutic compounds, which at least one of the R 1 to R 6 groups, a substituent in the compound of Formula (I) or (I′) , is D.
The present disclosure relates at least one compound of Formula (I) or Formula (I′) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000001
wherein:
m is selected from 1 to 4 integer;
X 0 is H, D, halo; C 1-4 alkyl, C 1-4 hydroxy alkyl; each of which can be substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-4 alky or C 1-4 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2;
Y is C or N;
R 1, R 2 is independently selected from H, D, -CH 3; R 1, R 2, and the C atom to which R 1 and R 2 attached may form a 3-to 5-membered cycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl;
R 3 is H, D, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxy alkyl; each of which can be substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-4 alky or C 1-4 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2;
R 1 to R 6, at least one of them, is D;
R 4 to R 6 is selected from H, -OH, -NH 2, D and F;
R is independently:
Figure PCTCN2022099362-appb-000002
wherein:
n is 0, 1, or 2;
q is 0 to 3 integers;
X 1 is H, -CH 2CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy;
X 2 is a 6-to 10-membered aryl, selected from phenyl or naphthalenyl, wherein the phenyl or naphthalenyl is optionally substituted by one or more R 2x; or a 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the 5-to 10-membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R 2x;
R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy;
X 3 is independently selected from F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy;
Figure PCTCN2022099362-appb-000003
is a single bond or a double bond;
5X is N or CR 7, wherein
i) when  5X is N, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000004
is a double bond;
ii) when  5X is CR 7, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000005
is a single bond or a double bond;
R 7 is H, halo, -CH 3, or -CF 3; wherein two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are attached can form an oxo (=O) , together with the N atom on the ring form a lactam; 3-to 6-membered cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle;
W is O or NR w, wherein R w is H, C 1-3 alkyl;
In one embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (II-a) , wherein n, W, X 0 to X 3, R 1 to R 6 are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000006
In one embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (II-b) , wherein W, X 0 to X 3, R 1 to R 6 are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000007
In another embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (III-a) , wherein m, n, W, X 0 to X 3, Y, R 1 to R 5 are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000008
In another embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (III-b) , wherein m, W, X 0 to X 3, R 1 to R 5 are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000009
In another embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (IV-a) , wherein n, q, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000010
W, X 0 to X 2,  5X, R 1 to R 7 are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000011
In another embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (IV-b) , wherein q, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000012
W, X 0 to X 2,  5X, and R 1 to R 7, are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000013
In another embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (V-a) , wherein m, n, q, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000014
W, X 0 to X 2,  5X, R 1 to R 5, and R 7 are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000015
In another embodiment, a deuterated compound of Formula (I) or a salt thereof is provided has the structure of Formula (V-b) , wherein m, q, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000016
W, X 0 to X 2,  5X, R 1 to R 5, and R 7 are defined in the first aspect:
Figure PCTCN2022099362-appb-000017
Detailed Description
In one aspect, the present invention relates at least one compound of Formula (I) , and a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I)
Figure PCTCN2022099362-appb-000018
or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof, wherein:
X 0 is H, deuterium, halo, OH, NH 2, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxy alkyl, or C 1-6 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-6 alky or C 1-6 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2;
Each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
Each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-4alkyl, or -C 1-4alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -NHC (O) NHC 1-6alkyl , -NHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -OC (O) NH C 1-6alkyl, -OC (O) N (C 1-6alkyl)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000019
-C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
Each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
And at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is deuterium;
R is independently:
Figure PCTCN2022099362-appb-000020
wherein:
n is 0, 1, 2, or 3;
q is 0, 1, 2, or 3;
X 1 is H, -CH 2CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
X 2 is a 6-to 10-membered aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl; and each of the 6-to 10-membered aryl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more R 2x;
Each of R 2x is independently selected from halogen, -OH, -NH 2, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-6 alkoxy) C 1-6alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 hydroxyalkoxy) C 1-6 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 7-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more -NH 2, halogen, deuterium, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
X 3 is independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
Figure PCTCN2022099362-appb-000021
is a single bond or a double bond;
5X is N or CR 7, wherein
i) when  5X is N, or  5X is CR 7, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000022
is a double bond;
ii) when  5X is C (R 7)  2, or  5X is NR 7, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000023
is a single bond;
R 7 is independently H, halogen, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkyl substituted by one or more halogen, deuterium, -OH or NH 2; or
Two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , herein the oxo together with the N atom to which the X 2 is attached form a lactam, or
R 7 and R 7 together with the C atom to which they are respectively attached form 3-to 6-membered cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle; or
W is O or NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-6alkyl.
In some embodiments of Formula (I) , X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxy alkyl, or C 1-3 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-3 alky or C 1-3 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2.
In some embodiments of Formula (I) , X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , wherein X 0 is H.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 1 and R 2 is independently selected from H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-3alkyl , -NHC (O) N (C 1-3alkyl)  2, -OC (O) NHC 1- 3alkyl, -CH 2OC (O) N (C 1-3alkyl)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000024
-C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -CH 2NHC (O) NHMe , -CH 2NHC (O) N (Me)  2, -OH, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NHMe, -CH 2OC (O) N (Me)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000025
methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, NHC (O) NHMe, -NHC (O) N (Me)  2, -OH, -OC (O) NHMe, -OC (O) N (Me)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000026
methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -CH 2NHC (O) NHMe , -CH 2NHC (O) N (Me)  2, -OH, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NHMe, -CH 2OC (O) N (Me)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000027
methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 3 and R 4 is independently selected from H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, OH, or F.
In some embodiments of Formula (I) , at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 5 is deuterium; and R 5 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is deuterium; and R 6 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 3 and R 4 are deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , at least four of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, and both R 3 and R 4 are deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , at least five of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, both R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000028
In some embodiments of Formula (I) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000029
In some embodiments of Formula (I) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000030
In some embodiments of Formula (I) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000031
In some embodiments of Formula (I) , n is 2.
In some embodiments of Formula (I) , X 1 is H, -CH 2CN, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
In some embodiments of Formula (I) , X 1 is H, -CH 2CN, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , X 1 is H.
In some embodiments of Formula (I) , X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 1 R 2x, 2 R 2x, or 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I) , X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I) , X 2 is phenyl, or naphthalenyl, and each of phenyl, or naphthalenyl, is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I) , X 2 is phenyl, and the phenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I) , X 2 is naphthalenyl, and the naphthalenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, C 1-3alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano,  (C 1-3 alkoxy) C 1-3alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy, 3-or 4-membered cycloalkyl, or 3-or 4-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, methyl, ethyl, methoxyl, methyl substituted by 3 F, methyl substituted by 3 Cl, ethyl substituted by 3F, ethenyl, ethynyl, ethynyl substituted by deuterium, or cyano, 3-membered cycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, methyl, methyl substituted by 3 F, ethenyl, ethynyl, or cyclopropyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 F, 3 deuterium, or methyl.
In some embodiments of Formula (I) , X 3 is independently selected from H, F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
In some embodiments of Formula (I) , X 3 is independently selected from H, F, Cl, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I) , X 3 is independently selected from F.
In some embodiments of Formula (I) , 
Figure PCTCN2022099362-appb-000032
is a single bond.
In some embodiments of Formula (I) , 
Figure PCTCN2022099362-appb-000033
is a double bond.
In some embodiments of Formula (I) ,  5X is N, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000034
is a double bond; or  5X is C (R 7)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000035
is a single bond.
In some embodiments of Formula (I) ,  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
In some embodiments of Formula (I) ,  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, methyl, or methyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
In some embodiments of Formula (I) , R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycle.
In some embodiments of Formula (I) , R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 5-, or 6-membered cycloalkyl, or 5-, or 6-membered heterocycle.
In some embodiments of Formula (I) , two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , herein the oxo together with the N atom to which the X 2 is attached form a 4-, 5-, or 6-member lactam with one N or two N.
In some embodiments of Formula (I) ,  5X is N, and 
Figure PCTCN2022099362-appb-000036
is a double bond.
In some embodiments of Formula (I) , W is NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-3alkyl.
In some embodiments of Formula (I) , W is NR w, and R w is H, deuterium, methyl, or ethyl.
In some embodiments of Formula (I) , W is NR w, and R w is H.
In some embodiments of Formula (I) , W is O.
In another aspect, the present invention relates at least one compound of Formula (I′) , or a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I′)
Figure PCTCN2022099362-appb-000037
or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof, wherein:
m is selected from 1, 2, 3, or 4.
X 0 is H, deuterium, halo, OH, NH 2, CN, -NHC (O) NHC 1-6alkyl , -NHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -OC (O) NH C 1-6alkyl, -OC (O) N (C 1-6alkyl)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000038
-C 1-6alkylNHC (O) NHC 1-6alkyl , -C 1-6alkylNHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, - OH, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NHC 1-6alkyl, -CH 2OC (O) N (C 1-6alkyl)  2, , 
Figure PCTCN2022099362-appb-000039
C 1-6 alkoxyl, C 1-6 hydroxy alkyl, or C 1-6 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-6 alky or C 1-6 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2;
Y is C (R N)  2 or NR N; each of R N is independently H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-6alkyl , -NHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -OC (O) NH C 1-6alkyl, -OC (O) N (C 1-6alkyl)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000040
C 1- 6alkylNHC (O) NHC 1-6alkyl, -C 1-6alkylNHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -C 1-6alkylOH, -C 1-6alkylOC (O) NHC 1-6alkyl, -C 1-6alkylOC (O) N (C 1-6alkyl)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000041
-C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, or
Figure PCTCN2022099362-appb-000042
Each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
Each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-4alkyl, or -C 1-4alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
Each of R 5 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1- 6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
And at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 is deuterium;
R is independently:
Figure PCTCN2022099362-appb-000043
wherein:
n is 0, 1, 2, or 3;
q is 0, 1, 2, or 3;
X 1 is H, -CH 2CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
X 2 is a 6-to 10-membered aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl; and each of the 6-to 10-membered aryl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more R 2x;
Each of R 2x is independently selected from halogen, -OH, -NH 2, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-6 alkoxy) C 1-6alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 hydroxyalkoxy) C 1-6 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 7-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more -NH 2, halogen, deuterium, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
X 3 is independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
Figure PCTCN2022099362-appb-000044
is a single bond or a double bond;
5X is N or CR 7, wherein
i) when  5X is N, or  5X is CR 7, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000045
is a double bond;
ii) when  5X is C (R 7)  2, or  5X is NR 7, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000046
is a single bond
R 7 is independently H, halogen, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkyl substituted by one or more halogen, deuterium, - OH or NH 2; or
Two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , herein the oxo with the N atom to which the X 2 is attached form a lactam, or
R 7 and R 7 together with the C atom to which they are respectively attached form 3-to 6-membered cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle; or
W is O or NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-3alkyl.
In some embodiments of Formula (I′) , wherein X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, -C 1-3 alkylNHC (O) NHC 1-3alkyl, -C 1-3alkylNHC (O) N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -C 1-3alkylOH, -C 1-3alkylOC (O) NHC 1-3alkyl, -C 1-3alkylOC (O) N (C 1-3alkyl)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000047
C 1-3 alkoxyl, C 1-3 hydroxy alkyl, or C 1-3 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-3 alky or C 1-3 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally unsubstituted or substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2.
In some embodiments of Formula (I′) , X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, -NHC (O) NHMe, -NHC (O) N (Me)  2, -OH, -MeOH, -OC (O) NHMe, -OC (O) N (Me)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000048
methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I′) , X 0 is H.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 1 and R 2 is independently selected from H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 3 and R 4 is independently selected from H, or deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 5 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 5 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 5 is independently selected from H, deuterium, or F.
In some embodiments of Formula (I′) , at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 is deuterium, and R 5 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 3 and R 4 are deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium, and R 5 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , at least four of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium, and both R 3 and R 4 are deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , all of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium.
In some embodiments of Formula (I′) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000049
In some embodiments of Formula (I′) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000050
In some embodiments of Formula (I′) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000051
In some embodiments of Formula (I′) , R is independently: 
Figure PCTCN2022099362-appb-000052
In some embodiments of Formula (I′) , n is 2.
In some embodiments of Formula (I′) , X 1 is H, -CH 2CN, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
In some embodiments of Formula (I′) , X 1 is H, -CH 2CN, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I′) , X 1 is H.
In some embodiments of Formula (I′) , X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 1 R 2x, 2 R 2x, or 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I′) , X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I′) , X 2 is phenyl, or naphthalenyl, and each of phenyl, or naphthalenyl, is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I′) , X 2 is phenyl, and the phenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I′) , X 2 is naphthalenyl, and the naphthalenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, C 1-3alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-3 alkoxy) C 1-3alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy, 3-or 4-membered cycloalkyl, or 3-or 4-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, methyl, ethyl, methoxyl, cyclopropyl, methyl substituted by 3 F, methyl substituted by 3 Cl, ethyl substituted by  3F, ethenyl, ethynyl, ethynyl substituted by deuterium, or cyano; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, methyl, methyl substituted by 3 F, ethenyl, ethynyl, or cyclopropyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 F, 3 deuterium, or methyl.
In some embodiments of Formula (I′) , X 3 is independently selected from H, F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
In some embodiments of Formula (I′) , X 3 is independently selected from H, F, Cl, methyl, or methoxyl.
In some embodiments of Formula (I′) , X 3 is independently selected from F.
In some embodiments of Formula (I′) , 
Figure PCTCN2022099362-appb-000053
is a single bond.
In some embodiments of Formula (I′) , 
Figure PCTCN2022099362-appb-000054
is a double bond.
In some embodiments of Formula (I′) ,  5X is N, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000055
is a double bond; or  5X is C (R 7)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000056
is a single bond.
In some embodiments of Formula (I′) ,  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
In some embodiments of Formula (I′) ,  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, methyl, or methyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
In some embodiments of Formula (I′) , R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycle.
In some embodiments of Formula (I′) , R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 5-, or 6-membered cycloalkyl, or 5-, or 6-membered heterocycle.
In some embodiments of Formula (I′) , two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , herein the oxo together with the N atom to which the X 2 is attached form a 4-, 5, or 6-member lactam with one N or two N.
In some embodiments of Formula (I′) ,  5X is N, and 
Figure PCTCN2022099362-appb-000057
is a double bond.
In some embodiments of Formula (I′) , W is NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-3alkyl.
In some embodiments of Formula (I′) , W is NR w, and R w is H, deuterium, methyl, or ethyl.
In some embodiments of Formula (I′) , W is NR w, and R w is H.
In some embodiments of Formula (I′) , W is O.
In some embodiments of Formula (I′) , each of R N is independently H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -CH 2NHC (O) NH C 1-3alkyl, -CH 2NHC (O) N (C 1-3alkyl)  2, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NH C 1-3alkyl, -CH 2OC (O) N (C 1- 3alkyl)  2, 
Figure PCTCN2022099362-appb-000058
-C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, or
Figure PCTCN2022099362-appb-000059
In some embodiments of Formula (I′) , each of R N is independently H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CH 2NHC (O) NHMe, -CH 2NHC (O) N (Me)  2, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NHMe, -CH 2OC (O) NMe, methyl, methoxyl, or
Figure PCTCN2022099362-appb-000060
In some embodiments of Formula (I′) , each of R N is independently H, deuterium, F, or
Figure PCTCN2022099362-appb-000061
In some embodiments of Formula (I′) , one R N is H, deuterium, or F; the other R N is
Figure PCTCN2022099362-appb-000062
and Y is C (R N)  2.
In some embodiments of Formula (I′) , R N is
Figure PCTCN2022099362-appb-000063
and Y is NR N.
The present invention furthermore disclosure exemplary compounds are set forth below (Exemplary Compounds) :
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -8-Oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (3, 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) - one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (8H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4- d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8- dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (8H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8- dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2-  ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one
4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1-  ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol;
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-cyclopropyl-5-fluorophenol;
3- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol; or
3- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-cyclopropyl-5-fluorophenol.
The present invention furthermore disclosures a pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug,  solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments of pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments of pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I′) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
In some embodiments of pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Exemplary Compounds or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above, and a pharmaceutically acceptable excipient.
The present invention furthermore disclosures a method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
In some embodiments of the methods, the method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound as defined as Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
In some embodiments of the methods, the method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound as defined as Formula (I′) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
In some embodiments of the methods, the method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one compound as defined as Exemplary Compounds, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
The present invention furthermore disclosures a method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
In some embodiments of the methods, the method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
In some embodiments of the methods, the method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Formula (I′) , a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
In some embodiments of the methods, the method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one compound as defined as Exemplary Compounds, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, tautomer, and isomer thereof as defined above.
In some embodiments of the methods, the method of as defined above, the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg/kg per day.
In some embodiments of the methods, the method of as defined above, the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.1 to 50 mg/kg per day.
In some embodiments of the methods, the method of as defined above, the KRAS G12D-associated cancer is selected from the group consisting of Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma.
In some embodiments of the methods, the method of as defined above, the cancer is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer or pancreatic cancer.
The present invention furthermore disclosures a method for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound as defined above.
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS  Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound as defined above.
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound as defined as Formula I, Formula (I′) or Exemplary Compounds.
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as defined above.
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, wherein the administering is done via a route selected from the group consisting of parenteral, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intracerebrospinal, intrasynovial, intrathecal administration, intramuscular injection, intravitreous injection, intravenous injection, intra-arterial injection, oral, buccal, sublingual, transdermal, topical, intratracheal, intrarectal, subcutaneous, and topical administration.
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the administering is done via an intravenous injection
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the administering is done via an intramuscular injection
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the administering is done via an intramuscular injection
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the administering comprises utilizing a delivery device
In some embodiments of the methods for treating cancer in a patient in need thereof, the administering is done in a hospital setting
It is understood that the present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential attributes thereof. This invention encompasses all combinations of the aspects and/or embodiments of the invention noted herein. It is also to be understood that each individual element of the embodiments is meant to be combined with any and all other elements from any embodiment to describe an additional embodiment.
Definitions
The following description is made with the understanding that the present disclosure is to be considered as an exemplification of the claimed subject matter, and is not intended to limit the appended claims to the specific embodiments illustrated. The headings used in this disclosure are provided for convenience and are not to be considered to limit the claims in any way. Embodiments illustrated under any heading might be combined with any other illustrated heading embodiments.
All technical and scientific terms used herein, unless defined otherwise, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. It must be noted that as used in this disclosure, the singular forms "a" , "and" , and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, "the compound" includes a plurality of such compounds and "the assay" includes one or more assays, and so forth.
As used in the present disclosure, the following words, phrases and symbols are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.
A dash "-" at the front or end of a chemical group is used, a matter of convenience, to indicate a point of attachment for a substituent. For example, -OH is attached through the carbon atom; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning. A wavy line drawn through a line in a structure indicates a point of attachment of a group. Unless chemically or structurally required, no directionality is indicated or implied by the order in which a chemical group is written or named. A solid line coming out of the center of a ring indicates that the point of attachment for a substituent on the ring can be at any ring atom. For example, X 1 in the below structure can be attached to any of the carbon ring atoms, including the bridge carbon atom (s) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000064
The prefix "C m-n” indicates that the following group has from m to n carbon atoms. For example, "C 1-8 alkyl" indicates that the alkyl group has from 1 to 8 carbon atoms. In similar manner, the term "m-n membered" rings, wherein m and n are numerical ranges, such as "3-12-membered heterocyclyl" , refers to a ring containing 3-12 atoms, of which up to 80%may be heteroatoms, such as N, O, S, P, and the remaining atoms are carbon.
Also, some commonly used alternative chemical names may or may not be used. For example, a divalent group such as a divalent "alkyl" group, a divalent "aryl" group, etc., may also be referred to as an "alkylene" group or an "alkylenyl" group, or alkylyl group, an "arylene" group or an "arylenyl" group, or arylyl group, respectively.
"A compound provided herein" or "a compound described herein" or "a compound disclosed herein" or "a compound of the present disclosure" refers to the compounds of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , which also applies to the specific compounds of Example 1 to Example 37 or the aforementioned Exemplary Compounds.
In certain embodiments, the term "about" , directed to that value or parameter per se, includes the indicated amount ± 10%, ± 5%, or ± 1%. Also, the term "about X" includes description of "X" .
"Adjoining atoms" , as used herein, refers to atoms that are in immediately next to each other. For instance, in "C1-C2-C3-C4" atom C1 is adjoining to atom C2, atom C2 is adjoining to atoms C1 and C3, so on and so forth.
The term "alkyl" refers to an unbranched or branched saturated hydrocarbon chain. As used herein, alkyl has 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1-6 alkyl) , or 1 to 10 carbon atoms (i.e., C 1-10 alkyl) . Alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, and 3-methylpentyl. When an alkyl group having a specific number of carbons is named by a chemical name or identified by molecular formula, all positional isomers having that number of carbons may be included; thus, as an example, "butyl" includes n-butyl (i.e. - (CH 2)  3 CH 3) , sec-butyl (i.e. -CH (CH 3) CH 2CH 3) , isobutyl (i.e. -CH 2CH (CH 3)  2) and tert-butyl (i.e. -C (CH 3)  3) , and "propyl" includes n-propyl (i.e - (CH 2)  2CH 3) and isopropyl (i.e. -CH (CH 3)  2) .
The term "alkenyl" refers to an aliphatic group containing at least one carbon-carbon double bond (C=C) and having from 2 to 15 carbon atoms (i.e., C 2-15 alkenyl) , or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C 2-4 alkenyl) . Examples of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, butadienyl (including 1, 2-butadienyl and 1, 3-butadienyl) .
The term "alkynyl" refers to an aliphatic group containing at least one carbon-carbon triple bond (C≡C) and having from 2 to 10 carbon atoms (i.e., C 2-10 alkynyl) , or 2 to 4 carbon atoms (i.e., C 2-4 alkynyl) , etc. The term "alkynyl" also includes those groups having one triple bond and one double bond.
The term "alkoxy" refers to the group "-O-alkyl" , for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, and 1, 2-dimethylbutoxy. The term "haloalkoxy" refers to an alkoxy group as indicated above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen.
The term "acyl" refers to a group -C (=O) R, herein R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroalkyl, or heteroaryl, and each of which may be optionally substituted, as defined herein. Examples of acyl group include formyl, acetyl, cylcohexylcarbonyl, cyclohexylmethyl-carbonyl, and benzoyl, etc.
The term "amido" refers to both a "C-amido" group which refers to the group -C (=O) NR aR b and an "N-amido" group which refers to the group -NR aC (=O) R b, wherein R a and R b are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, aryl, haloalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl; and each of which may be optionally substituted.
"Amino" refers to the group -NR aR b, herein R a and R b are independently selected from groups consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocyclyl; and each of which may be optionally substituted.
The term "aryl" refers to an aromatic carbocyclic group having a single ring (e.g. monocyclic) or multiple rings (e.g. bicyclic or tricyclic) including fused systems. As examples used herein, aryl has 6 to 20 ring carbon atoms (i.e., C 6-20 aryl) , 6 to 12 carbon ring atoms (i.e., C 6-12 aryl) , etc. Some examples of aryl groups include phenyl, naphthyl, fluorenyl, and anthryl. Herein, aryl does not encompass or overlap in any way with heteroaryl as defined below. If one or more aryl groups are fused with a heteroaryl ring, the resulting ring system is heteroaryl.
The term "cyano" or "carbonitrile" group represented by -CN
The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially saturated cyclic alkyl group having a single ring or multiple rings including fused, bridged, and spiro ring systems. The term "cycloalkyl" also includes cycloalkenyl groups (i.e. the cyclic group having at least one double bond) . As used wherein, cycloalkyl has from 3 to 20 ring carbon atoms (i.e., C 3-20 cycloalkyl) , 3 to 8 ring carbon atoms (i.e., C 3-8 cycloalkyl) , or 3 to 5 ring carbon atoms (i.e., C 3-5 cycloalkyl) , etc. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
The term "bridged" refers to a ring fusion wherein non-adjacent atoms on a ring are joined by a divalent substituent, such as alkylenyl group, an alkylenyl group containing one or two heteroatoms, or a single heteroatom. Examples of bridged ring systems include quinuclidinyl and admantanyl.
The term "fused" refers to a ring which is bound to an adjacent ring.
The term "spiro" refers to a ring substituent which is joined by two bonds at the same carbon atom. Some examples of spiro groups include 1, 1-diethylcyclopentane, dimethyl-dioxolane, and 4-benzyl-4-methylpiperidine, wherein the cyclopentane and piperidine, respectively, are the spiro substituents.
"Halogen" or "halo" includes fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , and iodo (I) . "Haloalkyl" includes an unbranched or branched alkyl group as defined above, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen. If a residue is substituted with more than one halogen, it may be referred to by using a prefix corresponding to the number of halogen moieties attached. Dihaloalkyl and trihaloalkyl refer to alkyl substituted with two ( "di" ) or three ( "tri" ) halo groups, which may be, but are not necessarily, the same halogen. Some examples of haloalkyl include difluoromethyl (-CHF 2) and trifluoromethyl (-CF 3) .
The term "heteroaryl" refers to an aromatic group having a single ring, multiple rings, or multiple fused rings, with one or more ring heteroatoms independently selected from N, O, and S. As examples used herein, heteroaryl includes 1 to 20 carbon ring atoms (i.e., C 1-20 heteroaryl) , 3 to 12 carbon ring atoms (i.e.,  C 3-12 heteroaryl) , etc., and the number of ring heteroatoms, as used wherein, independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Examples of heteroaryl groups include pyrimidinyl, purinyl, pyridyl, pyridazinyl, benzothiazolyl, and pyrazolyl. The term “heteroaryl” does not encompass or overlap with “aryl” as defined above.
"Hydroxy" or "hydroxyl" refers to the group -OH.
"Oxo" refers to the group (=O) or (O) .
Wherever a group terminates in a singly bonded nitrogen atom, that group represents an -NH group unless otherwise indicated. Similarly, unless otherwise expressed, hydrogen atom (s) are implied and deemed present where necessary in view of the knowledge of one of skill in the art to complete valency or provide stability.
"Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where the said event or circumstance occurs and instances in which it does not. Also, the term "optionally substituted" means that any one or more hydrogen atoms on the designated atom or group may or may not be replaced by a moiety other than hydrogen.
"Substituted" means that one or more hydrogen atoms on the designated atom or group is substituted with one or more substituents other than hydrogen, in the conditions that the designated atom's normal valence is not exceeded. The substituents include, but not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, amino, amido, amidino, aryl, azido, carbamoyl, carboxyl, carboxyl ester, cyano, guanidino, halo, haloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, hydrazino, imino, oxo, nitro, alkylsulfinyl, sulfonic acid, alkylsulfonyl, thiocyanate, thiol, thione, or combinations thereof. Similar indefinite structures arrived at by defining substituents with further substituents appended to infinity (e.g., a substituted aryl having a substituted alkyl which is itself substituted with a substituted aryl group, which is further substituted by a substituted heteroalkyl group, etc. ) are not intended for inclusion herein. Unless otherwise noted, the maximum number of serial substitutions in compounds described herein is three. For example, serial substitutions of substituted aryl groups with two other substituted aryl groups are limited to ( (substituted aryl) substituted aryl) substituted aryl. Similarly, the above definitions are not intended to include impermissible substitution patterns (e.g., methyl substituted with 5 fluorines or heteroaryl groups having two adjacent oxygen ring atoms) . Such impermissible substitution patterns are well known to the skilled artisan. Whenever used to modify a chemical group, "substituted" may describe other chemical groups defined herein. For example, the term "substituted aryl" includes, but not limited to, "alkylaryl. " Unless specified otherwise, if a group is described as optionally substituted, any substituents of the group are themselves unsubstituted.
In some instances, "substituted alkyl" refers to an alkyl group having one or more substituents that include hydroxyl, halo, amino, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl. In additional instances, "substituted cycloalkyl" refers to a cycloalkyl group having one or more substituents including alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, amino, alkoxy, halo, oxo, and hydroxyl; by "substituted heterocyclyl" , it refers to a heterocyclyl group having one or more substituents including alkyl, amino, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, halo, oxo, and hydroxyl; the term "substituted aryl" refers to an aryl group having one or more substituents including halo, alkyl, amino, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, alkoxy, and cyano; the term "substituted heteroaryl" refers to an heteroaryl group having one or more substituents including halo, amino, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, alkoxy, and cyano and the term "substituted sulfonyl" refers to a group -S (O)  2R, herein R is substituted with one or more substituents including alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl. In other instances, the one or more substituents may be further substituted with halo, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is substituted. In  other instances, the substituents may be further substituted with halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is unsubstituted.
In some embodiments, a substituted cycloalkyl, a substituted heterocyclyl, a substituted aryl, and/or a substituted heteroaryl includes a cycloalkyl, a heterocyclyl, an aryl, and/or a heteroaryl that has a substituent on the ring atom to which the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and/or heteroaryl is attached to the rest of the compound. For example, in the below moiety, the phenyl ring is substituted with a meta-chloro group:
Figure PCTCN2022099362-appb-000065
The disclosed compounds herein, or their pharmaceutically acceptable salts may contain one or more asymmetric centers and thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that may be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The current disclosure includes all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved by conventional techniques, such as, chromatography and fractional crystallization. Traditional techniques for the preparation, isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds disclosed herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, these compounds include both E and Z geometric isomers. As the same, all tautomeric forms are also intended to be included. Wherever compounds are represented in their chiral form, it is understood that the embodiment includes, but is not limited to, the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form. In situations that the chirality is not specified but is present, it is understood that the embodiment is intended to include either the specific diastereomerically or enantiomerically enriched form; or a racemic or scalemic mixture of such compound (s) . "Scalemic mixture" is a mixture of stereoisomers at a ratio other than 1: 1.
The term "stereoisomer" refers to a compound containing the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The current disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes "enantiomers" , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.
The term "enantiomers" represent a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A 1: 1 mixture of a pair of enantiomers is a "racemic" mixture. A mixture of enantiomers at a ratio other than 1: 1 is a "scalemic" mixture.
The term "diastereoisomers" represent stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.
The term “PROTAC” represents proteolysis-targeting chimeras.
The interaction of a solvent and a compound forms a "solvate" . Herein, the solvates also include the solvates of salts of the compounds disclosed and the hydrates of the compounds provided herein.
The current disclosure includes compounds of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , in which R 1 to R 6 attached to a carbon atom in the molecule, at least one of them is a deuterium atom (D) . Such compounds have increased resistance to metabolism and hence are useful to increase the half-life of any compound of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , being administered to a mammal, particularly a human (Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, " Trends Pharmacol. Sci. 5 (12) : 524-527 (1984) ) . Synthesis of such  compounds are realized by means well known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogens have been replaced by deuterium.
The current disclosed therapeutic compounds, which are deuterium substituted, may have improved DMPK (drug metabolism and pharmacokinetics) properties, relating to absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) . Certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life, reduced dosage requirements and/or an improvement in therapeutic index may be achieved through substitutions with heavier isotopes such as deuterium. It is clarified that deuterium in this context is regarded as at least one of the R 1 to R 6 groups, a substituent in the compound of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , is D.
An isotopic enrichment factor may be used to define the concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium. It is understood that in the current disclosed compounds, any atom not specifically designated as a particular isotope is meant to represent any stable isotope of that atom. If a position is designated specifically as "H” or "hydrogen" , the position is understood to have hydrogen at its natural abundance isotopic composition. Accordingly, in the current disclosed compounds, any atom specifically designated as a deuterium (D) is meant to represent deuterium.
In many cases, the current disclosed compounds are capable to form acid salts by virtue of the presence of amino groups or groups similar thereto.
The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
In practice, the compounds represented by Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula I or I′or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by  controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula I or I′. The compounds of Formula I or I′or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg or l000mg.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by a Formula (I) , (I′) , (II-a) , (II-b) , (III-a) , (III-b) , (IV-a) , (IV-b) , (V-a) and (V-b) , of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula I or I′or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, cancer may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
The term “KRAS G12D” mutant refers to a mutant form of mammal KRAS protein that contains an amino acid substitution of an aspartic acid for a glycine at amino acid position 12. The positioning of the amino acid codes and residues of human KRAS is based on the amino acid sequence identified by UniProtKB/Swiss-Prot P01116: Variant p. Gly12Asp.
The term “inhibition” refers to a decrease in the baseline activity of a biological activity or process. “Inhibition of activity of KRAS G12D” thereof refers to a decrease in KRAS G12D activity as compared to the activity of that enzyme in the absence of the compound of the present disclosure.
The present disclosure compounds can bind to KRAS G12D then inhibit or negatively modulate KRAS G12D activity by a wide variety of molecular mechanisms, non-limiting examples include a showing of (a) a decrease in GTPase activity of KRAS; (b) a decrease in GTP binding affinity or an increase in GDP binding affinity; (c) an increase in K off of GTP or a decrease in K off of GDP; (d) a decrease in binding of guanine nucleotide exchange factors (GEFs) including but not limed to SOS1; (e) a decrease in binding of effectors or downstream signaling molecules including but not limed to Raf.
By negatively modulating the activity of KRAS G12D, the subject matter disclosed herein can be utilized to inhibit undesired cellular proliferation and/or anchorage-independent cell growth.
The present disclosure deuterated compounds of Formula (I) /Formula (I′) or a salt thereof demonstrate excellent selectivity for KRAS G12D relative to wild-type KRAS, makes such deuterated compounds or a salt thereof selective towards KRAS G12D-mediated cancer cells, sparing KRAS wild-type cells. Therefore, the inventive deuterated compounds or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug,  metabolite, or derivative thereof, can be used as a therapeutic against KRAS G12D-mediated tumor, with improved safety profile.
The term “KRAS G12D-associated disease or disorder” refers to disease or disorder associated with or mediated by or having a KRAS G12D mutation. Examples including, but not limited to KRAS G12D-associated cancer.
The term "subject " , "individual " or "patient" is used interchangeably, and refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses, primates and humans. In some embodiments, patient is a human. In some embodiments, subject has been accredited or has been diagnosed as having a KRAS G12D mutation positive cancer (e.g., the cancer is determined by measuring method ratified by management organizations, such as Food and Drug Administration (FDA) ) . In some embodiments, the subject is suspected of having a KRAS G12D gene-associated cancer.
The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .
The term “cancer” encompass all forms of cancers, including, but not limited to, all forms of carcinomas, melanomas, blastomas, sarcomas, lymphomas and leukemias. Examples include but are not limited to breast cancer, bladder cancer, bladder carcinoma, uterine cancer, brain tumors, cervical cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, endometrial cancer, liver cancer (including HCC) , laryngeal cancer, lung cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal carcinoma, kidney cancer (including RCC) , thyroid cancer, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, ependymoma, Ewing’s sarcoma, glioblastoma, medulloblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, rhabdoid cancer, and nephroblastoma (Wilm’s tumor) .
In some such embodiment, the subject matter disclosed herein can be utilized to inhibit, block, reduce or decrease KRAS G12D activation for the reduction of tumor growth and/or tumor metastasis, wherein the method comprises administering to said subject an effective amount of a compound of Formula I or l′or a pharmaceutical composition described herein.
In some such embodiment, a compound detailed herein or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, or derivative thereof, can also be used in combination with an additional therapy. The additional therapy may be optionally includes one or more therapeutic agents, radiation therapy, surgery (e.g., lumpectomy and a mastectomy) , chemotherapy, gene therapy, DNA therapy, viral therapy, RNA therapy, immunotherapy, bone marrow transplantation, nanotherapy, monoclonal antibody therapy, or a combination of the foregoing.
METHODS OF PREPARATION
The compounds of the current invention may be synthesized by varieties of methods by those skilled in the art of organic chemistry, and general synthetic schemes for preparing compounds of the present invention are described herein. These schemes are illustrative and not meant to limit the possible methodologies one skilled in the art to prepare the compounds disclosed herein. Different methods preparing the current disclosed compounds will be evident to those skilled in the art. General schemes to prepare the compounds of the present invention are given in the Examples section set out hereinafter. Preparation of homochiral examples may be realized by techniques known to one skilled in the art. For example, homochiral compounds may be prepared by separation of racemic products or diastereomers by chiral phase preparative HPLC. Alternatively, the example compounds may be prepared by methods known to give enantiomerically or diastereomerically enriched products.
The following disclosed reactions and techniques in this section are performed in solvents appropriate to the reagents and materials employed and are suitable for the transformations being effected. Also, it is to be understood that all proposed reaction conditions, including choice of solvent,  reaction atmosphere, reaction temperature, duration of the experiment and work up procedures, are selected to be the conditions standard for that reaction, which should be readily recognized by one skilled in the art. It is also understood by one skilled in the art of organic synthesis that the functional groups present on various portions of the molecule must be compatible with the reagents and reactions chosen. The restrictions of the substituents that are compatible with the reaction conditions will be evident to one skilled in the art, with alternatives required should incompatible substituents are present. Sometimes a judgment to modify the order of the synthetic steps or to select one specific rout over another is required in order to obtain a desired compound of the invention. It will also be understood that the planning of any synthetic route in this field will encompass the judicious choice of a protecting group used for protection of reactive functional groups present in the compounds described in this invention (Wuts and Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2007) ) .
REACTION SCHEMES AND EXAMPLES
The disclosed compounds of the present invention may be prepared from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein, or using other reagents and conventional methods well known to those skilled in the art. For example, compounds of the present invention may be prepared using the General Reaction Schemes I-VIII, which may be followed by a deprotection step to deprotect a protection group to obtain the disclosed compounds.
GENERAL REACTION SCHEMES
Compounds of Formula (II-a) wherein n, W, X 0 to X 3, R 1 to R 6 are defined supra, can be prepared according to Scheme I:
Scheme I
Figure PCTCN2022099362-appb-000066
Treatment of compound (1) in the presence of POCl 3, a base, such as DIEA, at an elevated temperature, such as 100 ℃ affords the trichloride (2) . Selective substitution of the trichloride (2) in the presence of the amine (3) , a base like DIEA, and a solvent, such as DCM, at 0 ℃ generates compound (4) . Selective nucleophilic substitution of the dichloride (4) in the presence of the alcohol (5) in the presence of a base, such as DIEA, in a solvent like 1, 4-dioxane, provides compounds (6) . Subsequent Suzuki coupling of the chloride (6) to an aromatic pinacoborate (7) under a Suzuki Coupling condition affords a compound of Formula (II-a) .
Compounds of Formula (II-b) , wherein W, X 0 to X 3, R 1 to R 6 are defined supra, can be prepared according to a similar procedure or/with a necessary modification as applied to the synthesis of compounds of Formula (II-a) as outlined in Scheme I by replacing the amine (3) with amine (A) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000067
Compounds of Formula (III-a) , wherein m, n, W, X 0 to X 3, Y, R 1 to R 5 are defined supra, can be prepared according to procedure as outlined as Scheme II:
Scheme II
Figure PCTCN2022099362-appb-000068
Selective nucleophilic substitution of the dichloride (4) in the presence of the alcohol (8) in the presence of a base, such as DIEA, in a solvent like 1, 4-dioxane, provides compounds (9) . Subsequent Suzuki coupling of the chloride (9) to an aromatic or a heteroaromatic pinacoborate (7) under a Suzuki Coupling condition affords a compound of Formula (III-a) .
Compounds of Formula (III-b) wherein m, W, X 0 to X 3, R 1 to R 5 are defined supra, can be prepared according to a similar procedure or/with a propriate modification as applied to the synthesis of compounds of Formula (III-a) in Scheme II excepting the amine (3) was replaced with the amine (A) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000069
Compounds of Formula (IV-a-1) , wherein n, W, X 0 to X 3, and R 1 to R 7 are defined supra, can be prepared according to the procedure as outlined in Scheme III:
Scheme III
Figure PCTCN2022099362-appb-000070
Figure PCTCN2022099362-appb-000071
N-acylation of the amine (10) with the acylchloride (a) in the presence of a base, such as TEA, and a solvent, such as DCM, afford the compound (11) . Coupling reaction of the intermediate (11) with a commercially available reagent (b) , such as, (E) -4-ethoxy-1, 1, 1-trifluorobut-3-en-2-one, in the presence of an organic base, like DBU, and a solvent, such as THF provides the compound (12) . Reflux of the intermediate (12) in the presence of p-TsOH and toluene generates the intermediate (13) . Hydrolysis of the intermediate (13) in the presence of a base, such as, 1N aq. NaOH, and a solvent, like THF, provides the compound (14) . Subsequent treatment (Curtius Rearangement) of the intermediate (14) in the present of TEA, t-BuOH as a solvent, and a reagent, like diphenyl azidophosphate give the amine (15) . Bromination of (15) in the presence of NBS generates the bromide (16) . Reaction of the bromide (16) with CuCN in a proper solvent, such as NMP at an elevated temperature gives the cyanide intermediate (17) . Hydrolysis of the cyanide (17) in an acidic condition, such as, aq. H 2SO 4 (1M) , at an elevated temperature affords the compound (18) . Cyclization of the intermediate (18) in the presence of a reagent, such as CDI provides the compound (19) . Subsequent treatment of the intermediate (19) in the presence of POCl 3 at an elevated temperature affords the chloride (20) . Selective substitution of the chloride in the presence of the amine (20) , a base, such as TEA, and a solvent, like DCM generates the intermediate (21) . Subsequent treatment of the compound (21) in the presence of an alcohol (5) , an organic base, such as DIEA, and a solvent, like 1, 4-dioxane at an elevated temperature provides compounds of Formula (IV-a-1) .
Compounds of Formula (IV-b-1) , wherein W, X 0 to X 2, and R 1 to R 7, are defined as supra can be synthesized with a similar procedure, or/with a propriate modification if it is necessary, as outline in Scheme III except replacing the amin (3) with the amine (A) .
Figure PCTCN2022099362-appb-000072
Compounds of Formula (V-a-1) wherein m, n, W, X 0 to X 2, Y, R 1 to R 5, and R 7 are defined supra, can be prepared according to the procedure as outlined in Scheme IV:
Scheme IV
Figure PCTCN2022099362-appb-000073
Treatment of the compound (21) in the presence of an alcohol (8) , an organic base, such as DIEA, and a solvent, like 1, 4-dioxane at an elevated temperature provides (V-a-1) .
Compounds of Formula (V-b-1) wherein m, W, X 0 to X 2, R 1 to R 5, and R 7 are defined supra, can be prepared according to the similar procedure as outlined in Scheme IV except base (3) is replaced by a base (A) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000074
Compounds of Formula (IV-a-2) , wherein n, q, W, X 0 to X 2, and R 1 to R 7 are defined supra, can be prepared according to the procedure as outlined in Scheme IV:
Scheme IV
Figure PCTCN2022099362-appb-000075
Selective nucleophilic substitution of the dichloride (22) in the presence of the amine (3) , a base, such as DIEA, and a solvent, like DMSO, at an elevated temperature, affords the intermediate (23) . Subsequent  treatment of the intermediate (23) in the presence of the alcohol (5) , t-BuONa, BINAP, a catalyst, such as Pd (OAc)  2, and a solvent, like toluene, at an elevated temperature generates the intermediate (24) . Deprotection of the protecting group P, such as -Cbz or Boc, under a propriate conditions, such as Pd/C, H 2, wherein P is Cbz; or TFA/DCM, wherein P is Boc-, affords the intermediate (25) . Subsequent Buchwald coupling reaction of the intermediate (25) in the presence of arylbromide or heteroarylbromide (d) , a Buchwald coupling condition, such as RuPhos, Pd 2 (dba)  3, t-BuOna, and a solvent, like toluene, at an elevated temperature, provides the compound of Formula (IV-a-2) .
Compounds of Formula (IV-b-2) , wherein q, W, X 0 to X 2, and R 1 to R 7 are defined supra, can be prepared according to the similar procedure as outlined in Scheme IV except the base (3) is replaced by a base (A) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000076
Compounds of Formula (V-a-2) , wherein m, n, q, W, X 0 to X 2, R 1 to R 5, and R 7 are defined supra, can be prepared according to a similar procedure, or/with a propriate modification if it is necessary, as outlined in Scheme IV.
Figure PCTCN2022099362-appb-000077
Compounds of Formula (IV-b-2) , wherein n, q, W, X 0 to X 2, and R 1 to R 7 are defined supra, can be prepared according to a similar procedure, or/with a propriate modification if it is necessary except the amine (3) is replaced by an amine (A) , as outlined in Scheme IV.
Figure PCTCN2022099362-appb-000078
Compounds of Formula (IV-a-3) , wherein n, W, X 0 to X 2, and R 1 to R 6 are defined supra, can be prepared according to the procedure as outlined in Scheme V:
Figure PCTCN2022099362-appb-000079
Scheme V
Treatment of the aldehyde (26) in the presence of the hydrazine (27) , a base, such as, DIEA, and a solvent, like DMF, provides the hydrazineylidene (28) . Reaction of the hydrazineylidene (28) in the presence of the amine (3) , a base, such as TEA, and a solvent, like DMF, provides the compound (29) . Treatment of the intermediate (29) in the CO (gas) atmosphere, a base, such as TEA, Pd (dppf) Cl 2, and a solvent, like MeOH, at an elevated temperature, affords the methyl ester (30) . Cyclization of the intermediate (30) under an acidic condition, such as, glacial acidic acid at an elevated temperature provides the compound (31) . Oxidation of the thioether (31) at the presence of an oxidative reagent, such as m-CPBA in a solvent like DCM affords the sulfoxide (32) . Substitutive reaction of the sulfoxide (32) in the presence of the alcohol (5) generates the compound of Formula (IV-a-3) .
Compounds of Formula (IV-b-3) wherein W, X 0 to X 2, and R 1 to R 6 are defined supra, can be prepared according to a similar procedure as outlined in Scheme V except the base (3) is replied by a base (A) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000080
Compounds of Formula (V-a-3) , wherein m, n, W, X 0 to X 2, R 1 to R 5, and Y are defined supra, can be prepared according to the procedure as outlined in Scheme VI:
Scheme VI
Figure PCTCN2022099362-appb-000081
Substitutive reaction of the sulfoxide (32) in the presence of the alcohol (8) generates the compound of Formula (V-a-3) .
Compounds of Formula (V-b-3) wherein m, W, X 0 to X 2, and R 1 to R 5 are defined supra, can be prepared according to the similar procedure as outlined in Scheme VI except the base (3) is replaced by a base (A) :
Figure PCTCN2022099362-appb-000082
Examples
The Examples provided herein describe the synthesis of compounds disclosed herein as well as intermediates used to prepare the compounds. It is to be understood that individual steps described herein may be combined. It is also to be understood that separate batches of a compound may be combined and then carried forth in the next synthetic step.
In the following description of the Examples, specific embodiments are described. These embodiments are described in sufficient detail to enable those skilled in the art to practice certain embodiments of the present disclosure. Other embodiments may be utilized and logical and other changes may be made without departing from the scope of the disclosure. The following description is, therefore, not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather is specified by the claims appended hereto.
Table 1 shows the part abbreviations of the present invention:
Table 1
Figure PCTCN2022099362-appb-000083
Figure PCTCN2022099362-appb-000084
Figure PCTCN2022099362-appb-000085
Intermediate Preparation
Intermediate 1 and Intermediate 2
2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Diastereoisomer-A)
And
2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Diastereoisomer-B)
Figure PCTCN2022099362-appb-000086
Step 1: Ethyl 2-hydroxytetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d
To a solution of ethyl 2, 5-dioxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (19.0 g, 89.9 mmol, 1eq. ) in anhydrous EtOH (100.0 mL) was added NaBD 4 (1.13 g, 26.9 mmol, 0.3 eq. ) in several portions over 1 min at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min under N 2. The conversion was completed based on LCMS. The reaction was quenched carefully with aq. NH 4Cl (4 mL) at 0 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was poured into a separation funnel, partitioned between brine and EtOAc. After separation, the aq. layer was extracted with EtOAc (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/MeOH =2%-5%) ) to provide the expected ethyl 2-hydroxy-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (15.0 g, 70%yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 201.1.
Step 2: Ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d
To a solution of ethyl 2-hydroxy-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (15.0 g, 70.0 mol, 1.0 eq. ) in DCM (80 mL) was added dropwise DAST (16.9 g, 105.0 mol, 1.5 eq. ) at -70 ℃ over 5 min under N 2. The reaction mixture was gradually warmed to rt and stirred for 16 h. The conversion was completed based on LCMS. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath, quenched with dropwise addition of MeOH (4 mL) , and diluted with H 2O (156 mL) . The reaction mixture was poured into a separation funnel and extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with PE/EtOAc =2/1) to provide a mixture of the diastereoisomers, ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (4.90 g, 29%yield) , as a light oil. LC-MS [M+H]  + = 217.1.
Step 3: Chiral SFC
The mixture of the diastereoisomers (4.90 g, 22.6 mmol) was purified by a chiral SFC (Daicel Chiralpak IB SFC 4.6 mm x 250 mm x 5μm; 0.1%NH 4OH in MeOH; CO 2%: 70%, 10 min) . The fractions corresponding to two peaks were collected, combined, and concentrated under a reduced pressure to afford two components.
Diastereoisomer-a: Peak 1, RT = 4.1 min, 1.8 g, 36%yield, as a colorless oil; LC-MS [M+H]  + = 217.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.22 –4.13 (m, 3H) , 3.21–3.09 (m, 1H) , 2.82 –2.70 (m, 2H) , 2.63 (dd, J = 32.8, 15.2 Hz, 1H) , 2.44 –2.37 (m, 1H) , 2.26 –2.15 (m, 1H) , 2.14 –2.06 (m, 1H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Diastereoisomer-b: Peak 2, RT = 5.9 min, 1.8 g, 35%yield, as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 217.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.23 –4.14 (m, 3H) , 3.21–3.10 (m, 1H) , 2.83 –2.70 (m, 2H) , 2.64 (dd, J =32.8, 15.2 Hz, 1H) , 2.45 –2.38 (m, 1H) , 2.27 –2.16 (m, 1H) , 2.13 –2.07 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Step 4: (2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Intermediate 1, Diastereoisomer-A) and (2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Intermediate 2, Diastereoisomer-B)
The two diastereoisomes, A and B, were synthesized parallel.
To a solution of ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (Peak 1, 500 mg, 2.3 mmol, 1.0 eq. ) in THF (5.5 mL) was added LiAlH 4 (131 mg, 3.46 mmol, 1.5 eq. ) in one portion at 20 ℃ under a N 2 atmosphere. The reaction mixture with a condenser was gradually warmed to reflux and stirred for 2 h. The conversion was completed based on LCMS. The reaction mixture was cooled to 0 ℃and carefully quenched with dropwise addition of aq. NaOH (0.3 mL, 1 N) . The mixture was partitioned between sat. aq. NH 4Cl and DCM. After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/MeOH =30/1 (1%NH 3·H 2O contained) to provide (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol  (Diastereoisomer A, 200 mg, 52%yield) as a light oil. LC-MS [M+H]  + = 161.1.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 3.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.31 –3.29 (m, 1H) , 3.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.16 –3.10 (m, 2H) , 3.08 –2.99 (m, 1H) , 2.96 –2.90 (m, 1H) , 2.17 –2.06 (m, 1H) , 2.04 –2.00 (m, 1H) , 1.98 –1.88 (m, 2H) , 1.85 –1.72 (m, 2H) .
Diastereoisomer-b (Peak 2, 500 mg, 2.31 mmol) was converted to 2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Diastereoisomer B: 176 mg, 43%yield) as a light oil. LC-MS [M+H]  + = 161.1.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 3.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.31 –3.29 (m, 1H) , 3.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.15 –3.12 (m, 2H) , 3.07 –2.99 (m, 1H) , 2.96 –2.90 (m, 1H) , 2.17 –1.98 (m, 2H) , 1.97 –1.88 (m, 2H) , 1.86 –1.72 (m, 2H) .
Intermediate 3
(2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000087
To a solution of ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (1.0 g, 4.6 mmol) in anhydrous EtOH (10.0 mL) was added NaBD 4 (0.21 g, 5.1 mmol) in several portions at 0 ℃ under N 2. The mixture was warmed to rt, and stirred for 20 min under N 2. The conversion was completed based on LCMS. The reaction was cooled in an ice-bath and quenched by dropwise addition of aq. NH 4Cl (1 mL) with stirring. After 30 min stirring, the mixture was partitioned between water and DCM. After separation, the aq. phase was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with of DCM/MeOH (30/1) ) to provide the title compound, 6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (720 mg, yield: 80.4%) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 177.2.
Step 2: Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methan-d 2-ol
To a solution of 6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (720 mg, 4.09 mmol) in anhydrous THF (7 ml) was added LiAlH 4 (233 mg, 6.13 mmol) in several portions at rt under N 2. The reaction mixture with a condenser was warmed to reflux and stirred for 2 h. The conversion was completed based on LC-MS. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and carefully quenched with dropwise addition of aq. NaOH (0.2 mL, 1 M) . The mixture was partitioned between water and DCM. After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound, (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methan-d 2-ol (449.04 mg, yield: 58.53%) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 163.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.22 –2.88 (m, 4H) , 2.15 –2.04 (m, 2H) , 1.98 –1.71 (m, 4H) .
Intermediate 4
(2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methanol
Figure PCTCN2022099362-appb-000088
Step 1: Ethyl 2-hydroxytetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate
To a solution of ethyl 2, 5-dioxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (19.0 g, 89.9 mmol, 1eq. ) in anhydrous EtOH (100.0 mL) was added NaBH 4 (1.13 g, 26.9 mmol, 0.3 eq. ) in several portions over 1 min at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min under N 2. The conversion was completed based on LCMS. The reaction was quenched carefully with aq. NH 4Cl (4 mL) at 0 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was poured into a separation funnel, partitioned between brine and EtOAc. After separation, the aq. layer was extracted with EtOAc (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/MeOH = 2%-5%) ) to provide the expected the title compound (15.0 g, 70%yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 200.1.
Step 2: Ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate
To a solution of ethyl 2-hydroxytetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (15.0 g, 70.0 mol, 1.0 eq. ) in DCM (80 mL) was added dropwise DAST (16.9 g, 105.0 mol, 1.5 eq. ) at -70 ℃ over 5 min under N 2. The reaction mixture was gradually warmed to rt and stirred for 16 h. The conversion was completed based on LCMS. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath, quenched with dropwise addition of MeOH (4 mL) , and diluted with H 2O (156 mL) . The reaction mixture was poured into a separation funnel and extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with PE/EtOAc =2/1) to provide a mixture of the diastereoisomers, ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (5.40 g, 32.0 %yield) , as a colorlesst oil. LC-MS [M+H]  + = 216.1.
Step 3: Chiral SFC Separation
The mixture of the diastereoisomers, ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (132 g, 612 mmol) , was separated by a chiral SFC (column: CHIRALPAK AY-3 (AY30CD-TJ004) 4.6 mm x 150 mm x 0.2 μm; mobile phase: EtOH; Flow rate: 0.5 ml/min; 10 min) . The fractions corresponding two peaks were individually combined and concentrated under reduced pressure to afford two components:
Diastereoisomer-a: Peak 1, compound 9, RT = 5.7 min; 60.8 g, 46%yield, as a yellow oil;
Diastereoisomer-b: Peak 2, compound 10, RT = 7.5 min; 58.8 g, 45%yield as a yellow oil.
Step 4: 6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one
To a solution of 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (compound 10, diastereoisomer-b, 1 g, 4.6 mmol) in anhydrous EtOH (10.0 mL) was added NaBH 4 (0.19 g, 5.1 mmol) in several portionsat 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was gradually warmed to rt and stirred for 20 min under N 2. The conversion was completed based on LCMS. The reaction was carefully quenched with dropwise addition of aq. NH 4Cl (1 mL) at 0 ℃ and stirred for 30 min.  Then the mixture was partitioned between water and DCM. After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with of DCM/MeOH (30/1) ) to provide the title compound, 6-fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (680 mg, yield: 76.1%) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 174.2.
Step 5: 2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methanol
To a solution of 6-fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (680 mg, 3.88 mmol) in Me-THF (7 ml) was added LiAlD 4 (342 mg, 8.15 mmol) in several portions at rt under N 2. The reaction mixture with a condenser was warmed to 90 ℃, stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and was carefully quenched with dropwise addition of aq. NaOH (7 mL, 1 mol/L) . The mixture was partitioned between water and DCM. After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (418 mg, yield: 60 %) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 162.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.23 (m, 1H) , 3.27 (s, 2H) , 3.16 –3.13 (m, 1H) , 3.10 –3.00 (m, 1H) , 2.16 –2.02 (m, 2H) , 1.93 –1.73 (m, 4H) .
Intermediate 5
(2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000089
Step 1: 6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one
To a solution of ethyl 2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (compound 10, 1 g, 4.6 mmol) in anhydrous EtOH (10.0 mL) was added NaBD 4 (0.21 g, 5.1 mmol) in several portions at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was warmed to rt and stirred for 20 min under N 2. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction was cooled in a ice-water bath, and carefully quenched with dropwise addition of sat. aq. NH 4Cl (0.2 mL) . After stirring for 30 min, the mixture was partitioned between water and DCM. After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were washed brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, and collected by filtration. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with of DCM/MeOH (30/1) ) to provide the title compound (700 mg, yield: 78 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 176.1.
Step 2: (2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol
To a solution of 6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (300 mg, 1.71 mmol) in anhydrous THF (7 ml) was added LiAlH 4 (97.5 mg, 2.57 mmol) in several portions  at rt under N 2. The reaction mixture with a condenser was warmed to reflux and stirred for 2 h. The conversion was completed based on LCMS. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and carefully quenched with dropwise addition of aq. NaOH (0.2 mL, 1 mol/L) . The reaction mixture was partitioned between water and DCM. After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and collected by filtration. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (199 mg, yield: 64%) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 162.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.27 –5.11 (m, 1H) , 3.36 (s, 1H) , 3.21 –3.11 (m, 2H) , 3.10 –2.88 (m, 2H) , 2.16 –2.01 (m, 2H) , 1.91 –1.81 (m, 2H) , 1.80 –1.71 (m, 2H) .
Intermediate 6
(2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000090
To a solution of 6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (compound 11, 400 mg, 2.28 mmol) in anhydrous Me-THF (8 ml) was added LiAlH 4 (210 mg, 5.02 mmol) in several portion at srt under N 2. The reaction mixture with a condenser was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was cooled to 0 ℃, and carefully quenched with dropwise addition of aq. NaOH (0.2 mL, 1 mol/L) . The mixture was partitioned between water and DCM. After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and collected by filtration. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (185 mg, yield: 45 %) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 164.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.27 –5.11 (m, 1H) , 3.39 (s, 1H) , 3.17 –2.98 (m, 2H) , 2.16 –2.01 (m, 2H) , 1.94 –1.81 (m, 2H) , 1.79 –1.72 (m, 2H) .
Intermediate 7
(Tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000091
To the ethyl tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate 12 (5.0 g, 27.3 mmol) in anhydrous THF (30 mL) was added NaBD 4 (1.25 g, 30.0 mmol) in several portions over 2 min at 0 ℃ under N 2. The resulting mixture was slowly warmed to rt and stirred for 30 min. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled in an ice-water  bath, carefully quenched with dropwise addition of MeOH, and partitioned between sat. aq. NH 4Cl (30 mL) and DCM (50 mL) . After separation, the aq. layer was extracted with DCM (2x) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator to afford the expected crude compound (3.64 g, 93%yield, 25.4 mmol) as a colorless oil, which was pure enough to be used in next step. LC-MS [M+H]  + = 144.
Intermediate 8
( (2R, 7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methanol
Figure PCTCN2022099362-appb-000092
Step 1: (6R, 7aS) -6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d
To a solution of ethyl (2R, 7aS) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (2 g, 9.25 mmol) in anhydrous EtOH (20.0 mL) was added slowly NaBH 4 (421 mg, 11.1 mmol) in several portions at 0 ℃ under N 2. The mixture was stirred at rt for 10 min under N 2. The reaction was monitored by LC/MS. After the conversion was completed, the reaction was quenched carefully with NH 4Cl (1 mL) at 5 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with of DCM/MeOH (20/1) ) to provide the title compound (1.6 g, yield: 90 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 175.2.
Step 2: ( (2R, 7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methanol
To a solution of (6R, 7aS) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (900 mg, 5.1 mmol) in Me-THF (10 mL) was carefully added LiAlD4 (450.3 mg, 10.7 mmol) in several portions at rt under N 2. The reaction mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and was carefully quenched with addition of aq. solution of NaOH (0.9 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (elutied with DCM/MeOH 30/1) to provide the title compound (540 mg, yield: 65 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 163.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.43 (s, 1H) , 3.27 (s, 2H) , 3.20 –2.99 (m, 2H) , 2.17 –1.97 (m, 2H) , 1.95 –1.71 (m, 4H) .
Intermediate 9
( (2R, 7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000093
Step 1: (6R, 7aS) -6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d
To a solution of ethyl (2R, 7aS) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (1 g, 4.6 mmol) in an absolute EtOH (10.0 mL) was added slowly NaBD 4 (0.21 g, 5.1 mmol) in several portions at 0 ℃ under N 2. The mixture was stirred at rt for 20 min under N 2. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction was quenched carefully with sat. aq. NH 4Cl (1 mL) at 5 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with of DCM/MeOH (30/1) ) to provide the title compound (720 mg, yield: 80 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 177.2.
Step 2: ( (2R, 7aS) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methan-d 2-ol
To a solution of (6R, 7aS) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (650 mg, 3.7 mmol) in Me-THF (10 mL) was added LiAlD4 (328 mg, 7.8 mmol) carefully at rt under N 2. The reaction mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃and was carefully quenched with aq. NaOH (0.9 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with DCM/MeOH 30/1) to provide the title compound (360 mg, yield: 59 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + =165.0.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.54 (s, 1H) , 3.26 –2.97 (m, 2H) , 2.17 –1.96 (m, 2H) , 1.95 –1.69 (m, 4H) .
Intermediate 10
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol
Figure PCTCN2022099362-appb-000094
Step 1: (6S, 7aR) -6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d
To a solution of ethyl (2S, 7aR) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (2 g, 9.3 mmol) in an abosolute EtOH (20.0 mL) was added slowly NaBH 4 (421 mg, 11.1 mmol) in several portions at 0 ℃ under N 2. The mixture was stirred at rt for 10 min under N 2. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction was quenched carefully with sat. aq. NH 4Cl (1 mL) at 5 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with of DCM/MeOH (30/1) ) to provide the title compound (1.6 g, yield: 89 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 175.2
Step 2: (6S, 7aR) -6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (700 mg, 4.01 mmol) in THF (10 ml) was added LiAlH 4 (226 mg, 5.96 mmol) carefully at 0 ℃ in several portions under N 2. The reaction mixture was warmed to 70 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction mixture was  cooled to 0 ℃ and was carefully quenched with aq. NaOH (0.5 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (450 mg, yield: 70%) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 161.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.53 (s, 1H) , 3.27 (s, 2H) , 3.23 –3.16 (m, 1H) , 3.16 –3.11 (m, 1H) , 3.10 –2.99 (m, 1H) , 2.96 –2.88 (m, 1H) , 2.18 –1.96 (m, 2H) , 1.96 –1.71 (m, 4H) .
Intermediate 11
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methanol
Figure PCTCN2022099362-appb-000095
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (900 mg, 5.11 mmol) in Me-THF (10 ml) was added carefully LiAlD 4 (450 mg, 10.73 mmol) at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LC/MS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and was carefully quenched with aq. NaOH (0.9 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (540 mg, yield: 65%) as a colourless oil. LC-MS [M+H]  + = 163.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.43 (s, 1H) , 3.27 (s, 2H) , 3.20 –2.98 (m, 2H) , 2.17 –1.97 (m, 2H) , 1.95 –1.69 (m, 4H) .
Intermediate 12
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000096
Step 1: (6S, 7aR) -6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl-d2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d
To a solution of ethyl ethyl (2S, 7aR) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate-2-d (2.0 g, 9.25 mmol) in an absolute EtOH (20.0 mL) was added slowly NaBD 4 (430 mg, 10.2 mmol) in several portions at 0 ℃ under N 2. The mixture was stirred at rt for 10 min under N 2. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction was carefully quenched with sat. aq. NH 4Cl (1 mL) at 5 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with of DCM/MeOH (20/1) ) to provide the title compound (1.30 g, yield: 71%) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 177.1
Step 2: ( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methan-d 2-ol
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (650 mg, 3.7 mmol) in Me-THF (10 ml) was carefully added LiAlD 4 (420 mg, 10 mmol) at 0 ℃under N 2. The reaction mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃and was carefully quenched with aq. NaOH (0.9 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (360 mg, yield: 60%) as a colourless oil. LC-MS [M+H]  + = 165.0.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.54 (s, 1H) , 3.19 –2.98 (m, 2H) , 2.17 –1.96 (m, 2H) , 1.95 –1.68 (m, 4H) .
Intermediate 13
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000097
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one-6-d (650 mg, 3.7 mmol) in THF (10 ml) was carefully added LiAlH 4 (213 mg, 5.6 mmol) at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was warmed to 70 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LC/MS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and was carefully quenched with aq. NaOH (0.5 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (340 mg, yield: 56%) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 163.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.34 (s, 1H) , 3.23 –3.11 (m, 2H) , 3.10 –2.87 (m, 2H) , 2.17 –2.00 (m, 2H) , 1.98 –1.71 (m, 4H) .
Intermediate 14
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000098
Step 1: (6S, 7aR) -6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one
To a solution of ethyl (2S, 7aR) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (2.0 g, 9.3 mmol) in anhydrous EtOH (20.0 mL) was added slowly NaBD 4 (430 mg, 10.2 mmol) in several portions at 0 ℃ under N 2. The mixture was stirred at rt for 10 min under N 2. The reaction was monitored by LC/MS. After the conversion was completed, the reaction was carefully quenched with sat. aq. NH 4Cl (1 mL) at 5 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified  by column chromatography (eluted with of DCM/MeOH (20/1) ) to provide the title compound (1.6 g, yield: 88 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 176.1
Step 2: ( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d 2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (800 mg, 4.6 mmol) in THF (10 ml) was carefully added LiAlH 4 (263 mg, 6.9 mmol) at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and carefully quenched with aq. NaOH (0.5 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (480 mg, yield: 65 %) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 162.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.29 –5.10 (m, 1H) , 3.22 –3.09 (m, 2H) , 3.05 –2.87 (m, 2H) , 2.17 –2.00 (m, 2H) , 1.99 –1.71 (m, 4H) .
Intermediate 15
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methan-d2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000099
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl-d2) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (800 mg, 4.6 mmol) in Me-THF (10 ml) was added LiAlD 4 (407 mg, 9.7 mmol) at 0 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and was quenched with NaOH (0.9 mL, 1 mol/L) , filtered and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound, ( (2S, 7aR) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methan-d2-ol (480 mg, yield: 64%) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 164.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 –5.11 (m, 1H) , 3.28 (s, 1H) , 3.15 –2.98 (m, 2H) , 2.17 –2.00 (m, 2H) , 1.95 –1.70 (m, 4H) .
Intermediate 16
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol,
Figure PCTCN2022099362-appb-000100
Step 1: (6S, 7aR) -6-Fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one
To a solution of ethyl (2S, 7aR) -2-fluoro-5-oxotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (2.0 g, 9.3 mmol) in anhydrous EtOH (20 mL) was added slowly NaBH 4 (421 mg, 11.1 mmol) at  0 ℃ under N 2. The mixture stirred at room temperature for 10 min under N 2. The reaction was monitored by LCMS. After completed, the reaction was diluted with NH 4Cl (1 mL) at 5 ℃ and stirred at that temperature for 30 min. Then the mixture was concentrated on a rotary evaporator to give a residue. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with of DCM/MeOH (30/1) ) to provide the title compound (1.6 g, yield: 89 %) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 174.1.
Step 2: ( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methanol
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (800 mg, 4.62 mmol) in THF (7 ml) was added LiAlH 4 (263 mg, 6.93 mmol) at 20 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and carefully quenched with aq.NaOH (0.5 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluting with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (460 mg, yield: 56 %) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 160.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.29 –5.10 (m, 1H) , 3.27 (s, 2H) , 3.24 –3.17 (m, 1H) , 3.17 –3.12 (m, 1H) , 3.11 –3.00 (m, 1H) , 2.96 –2.88 (m, 1H) , 2.17 –2.01 (m, 2H) , 1.97 –1.71 (m, 4H) .
Intermediate 17
( (2S, 7aR) -2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d2) methanol
Figure PCTCN2022099362-appb-000101
To a solution of (6S, 7aR) -6-fluoro-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-3H-pyrrolizin-3-one (800 mg, 4.62 mmol) in Me-THF (7 ml) was carefully added LiAlD 4 (407 mg, 9.70 mmol) at 20 ℃under N 2. The reaction mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, the reaction mixture was cooled to 0 ℃and carefully quenched with aq. NaOH (0.5 mL, 1 N) , filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by column chromatography (eluted with DCM/ (NH 3 in MeOH) (30/1) ) to provide the title compound (470 mg, yield: 57 %) as a colourless oil. LC-MS [M+H]  + = 162.1.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.28 –5.11 (m, 1H) , 3.26 (s, 2H) , 3.19 –3.12 (m, 1H) , 3.11 –2.99 (m, 1H) , 2.17 –2.01 (m, 2H) , 1.95 –1.71 (m, 4H) .
Intermediate 18
2,4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine
Figure PCTCN2022099362-appb-000102
To a solution of 7-chloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine-2, 4-diol (4.61 g, 21.4 mmol) in POCl 3 (76.0 g, 496 mmol) was added DIEA (14.0 g, 108 mmol) slowly at rt. The mixture was heated at 110 ℃ for 3 hours. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concentrated under a vacuum to afford 2, 4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine (4 g, crude) which was used directly in next step without further purification. LC-MS [M+H]  + = 354.2.
Example 1
4- (4- (3, 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000103
Step 1: 7-Fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalene-1, 3-diol
To a mixture of 7-fluoronaphthalene-1, 3-diol (12 g, 67.3 mmol, 1 eq. ) , 2-bromoethynyl (triisopropyl) silane (18.5 g, 70.7 mmol, 1.05 eq. ) , and KOAc (13.2 g, 134 mmol, 2.0 eq. ) in 1, 4-dioxane (80 mL) was added dichlororuthenium and1-isopropyl-4-methyl-benzene dimer (4.13 g, 6.74 mmol, 0.1 eq. ) under N 2. The resulting mixture was warmed to 110 ℃ and stirred for 2 h under N 2. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt and partitioned between brine and EtOAc. After separation, the aq. layer was extracted with EtOAc (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration. The filtrate was concentrated to give a residue which was purified by column chromatography (SiO 2, PE/EtOAc = 1/0 to 5/1) to give the title compound (15.6 g, 65%yield) as a black oil. LC-MS [M-H]  -=357.2.
Step 2: 7-Fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-ol
To a mixture of 7-fluoro-8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalene-l, 3-diol (37 g, 103.2 mmol) and DIEA (40 g, 309.6 mmol, 3 eq. ) in DCM (370 mL) was added MOMCl (10.8 g, 134 mmol) at 0 ℃ under N 2. The mixture was warmed to rt and stirred for 0.5 h. The reaction conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was diluted with ice-water (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO 2, PE/EtOAc = 1/0 to 50/1) to give the title compound (29 g, 70%yield) as a yellow solid. LCMS [M+H]  + = 403.2.
Step 3: 7-Fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate
To a solution of 7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-ol (29.0 g, 72 mmol) and DIEA (27.9 g, 10.4 mL, 129 mmol) in DCM (200 mL) was added Tf 2O (30.5 g, 108.0 mmol, 17.9 mL, 1.5 eq) at -40 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred for 0.5 h under N 2. The  conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was diluted with ice-water (200 mL) and extracted with DCM (400 mL) . The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, and collected by filtration. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography (SiO 2, PE/EtOAc= 1/0 to 60/1) to afford the title compound (38.0 g, 99%yield) as a yellow oil. LCMS [M+H]  + = 535.1.
Step 4: ( (2-Fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-l, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane
To a mixture of 7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate (8 g, 15.0 mmol, 1 eq. ) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-l, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -l, 3, 2-dioxaborolane (16.0 g, 63.0 mmol, 4.2 eq. ) , and KOAc (4.80 g, 48.9 mmol, 3.26 eq. ) in a degassed toluene (200 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (1.20 g, 1.64 mmol, 0.11 eq. ) . The mixture was vacuumed, filled with N 2 , and equipped with condenser and a N 2 balloon. The resulting mixture was warmed in a 130 ℃ oil bath and stirred for 12 h under N 2. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt, partitioned between water and EtOAc. After separation, the aq. layer was extracted with EtOAc (2x) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, and collected by filtration. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE/EtOAc = 100/1 to 50/1) to give the title compound (1.0 g, 17%yield) as a light yellow solid. LCMS [M+H]  + = 513.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 1.45 (s, 12H) , 1.18 (d, J = 2.4 Hz, 21H) .
Step 5: tert-Butyl 3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate
To a solution of 2, 4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine (Intermediate 18, 3.4 g, 13.55 mmol, 1 eq. ) in dry DCM (40.0 mL) was added DIEA (13.4 mL, 81.30 mmol, 6 eq. ) at rt. Then the mixture was cooled to -40 ℃ under N 2, a solution of tert-butyl 3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (2.68 g, 13.55 mmol, 1 eq. ) was added dropwise over 10 min and stirred for 0.5 h. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction was quenched with water (30.0 mL) . The resulting reaction mixture was extracted with EtOAc (30.0 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated under a reduced pressure. The resulted residue was purified by flash chromatography on a silica gel column (PE/EtOAc =40/1 to 20/1) to afford tert-butyl 3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate as whiter solid (1.9 g, 34%yield, 4.6 mmol) . LC-MS [M+H]  + =414.1.
Step 6: tert-Butyl 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (500 mg, 1.21 mol, 1 eq. ) in dry 1, 4-dioxane (4 mL) was added (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (Intermediate 7, 342 mg, 2.4 mmol) and DIEA (0.6 mL, 3.63 mmol, 3 eq. ) under N 2. The reaction was warmed to 80 ℃ and stirred overnight. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (50.0 mL) and followed by addition of EtOAc (50.0 mL) . The two layers were separated and the aq. layer was extracted with EtOAc (2x) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated under the reduced pressure. The resulted residue was purified by flash chromatography  on a silica gel column (DCM/MeOH =20/1) to afford the expected tert-butyl 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (530 mg, 84%yield, 1.0 mmol) . LC-MS [M+H]  + = 521.2.
Step 7: tert-Butyl 3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (530 mg, 1.02 mmol) in a mixture degassed solvent of dioxane (3.0 mL) and H 2O (1.0 mL) was added ( (2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (787.9 mg, 2.05 mmol, 2 eq. ) , Cs 2CO 3 (668 mg, 2.05 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (150 mg, 0.20 mmol) . The mixture was vacuumed, filled with N 2, and this procedure was repeated three times. The reaction vessel was sealed. The resulting mixture was warmed to 110 ℃ and stirred for 1 h. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layer was dried by Na 2SO 4 and collected by filtration. The filtrate was concentrated under a reduced pressure. The resulted residue was purified through flash chromatography on a silica gel column (DCM/MeOH =10/1) to afford the title compound (217 mg, 26%yield, 0.25 mmol) . LC-MS [M+H]  + = 871.4.
Step 8: tert-Butyl 3- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (217 mg, 0.25 mmol) in DMF (2.0 mL) was added CsF (190 mg, 1.25 mmol) at rt. The resulting mixture was stirred for 1 h, diluted with water (20.0 mL) , and extracted with EtOAc (20.0 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated under the reduced pressure to give the expected title compound (300 mg, crude) as a yellow oil, which was used directly without further purification. LC-MS [M+H]  + = 715.3.
Step 10: 4- (4- (3, 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
To a solution of tert-butyl 3- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate (300 mg, 0.42 mmol) in MeCN (2.0 mL) was added 4N HCl/MeOH (2.0 mL) at rt. The reaction mixture was stirred for 1 h, adjusted to pH ～ 7 with a sat. NaHCO 3, diluted with water (20 mL) , and extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layers was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA; Mobile Phase B: MeCN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) to give the title compound (8 mg, 0.14 mmol, 3%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 571.2.
Example 2
3- (4- (8-Oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) - yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol
Figure PCTCN2022099362-appb-000104
Step 1: 2- (3-Bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a solution of 1-bromo-3-chloro-2- (trifluoromethyl) benzene (5.0 g, 19.3 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (4.93 g, 38.5 mmol) in THF (60.0 mL) was added dtbbpy (621 mg, 2.31 mmol) and (Ir (OMe) (cod) )  2 (1.28 g, 1.93 mmol, 0.1 eq. ) under N 2. The resulting mixture was purged with a stream of N 2 for 1 min, sealed, warmed to 60 ℃, and for 2 hr. The conversion was completed based on TLC. The reaction mixture was cooled to rt, partitioned between brine and DCM. After separation, the organic phase was concentrated in vacuo to give the title intermediate (12.0 g, crude) as a black oil, which was used directly for the next step without further purification. LCMS [M+H]  + = 385.0.
Step 2: 3-Bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of 5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (12.0 g, 31.1 mmol) in THF (100.0 mL) and H 2O (50.0 mL) was added AcOH (74.8 g, 1.25 mol) . Then H 2O 2 (70.6 g, 623 mmol, 30%) was drop-wise added into the mixture at 0 ℃ for 20 min. The mixture was stirred at 0℃ for 1 h. The reaction conversion was completed based on TLC. Water (200 mL) and EtOAc (200 mL) were added. The two phases were separated. The organic phase was washed with Na 2SO 3 solution (200.0 mL x 2) , the brine (100 mL x 2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified on a silica gel column (PE/EtOAc = 40: 1 to5: 1) to give 3-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol (5.2 g, 83%yield over two steps) as a light brown oil. LC-MS [M+H]  + =275.
Step 3: 5- (Benzyloxy) -1-bromo-3-chloro-2- (trifluoromethyl) benzene
To a solution of 3-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol (5 g, 18.15 mmol, 1.0 eq. ) in CH 3CN (125 mL) was added benzyl bromide (3.73 g, 21.78 mmol, 1.2 eq. ) and K 2CO 3 (7.53 g, 54.46 mmol, 3.0 eq. ) . The resulting mixture was stirred for 2 h. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was filtered through celite and washed with CH 3CN (100 mL) . The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by a silica gel column chromatography (PE/EtOAc=1: 0) , followed by reverse phase Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA; Mobile Phase B: ACN; Gradient: 60%-90%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) to give 5- (benzyloxy) -1-bromo-3-chloro-2- (trifluoromethyl) benzene (4.5 g, 68%yield) as a light yellow liquid. LC-MS [M+H]  + =366.  1H NMR (60 MHz, CDCl 3) : δ 7.67-6.84 (m, 7H) , 5.15 (s, 2H) .
Step 4: 2- (5- (Benzyloxy) -3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To the mixture of 5- (benzyloxy) -1-bromo-3-chloro-2- (trifluoromethyl) benzene (2.01 g, 5.47 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-l, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -l, 3, 2-dioxaborolane (4.17 g, 16.4  mmol) , and KOAc (1.62 g, 16.4 mmol) in a degassed1, 4-dioxane (80.0 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (0.90 g, 1.10 mmol, 0.2 eq. ) under N 2. The mixture was purged with N 2 for 10 sec., equipped with a condenser and N 2 balloon. The resulting reaction mixture was stirred in a 110 ℃ oil bath for 12 h. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt, filtered, and the filtrate was concentrated to give a residue, which was diluted with EtOAc (100 mL) and water (80 mL) . After separation, the aq. layer was extracted with EtOAc (2x) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column chromatography (PE/EtOAc = 100/1 to 20/1) to give the title intermediate, 2- (5- (benzyloxy) -3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.2 g, 53%yield) as white solid. LC-MS [M+H]  + = 413.  1H NMR (60 MHz, CDCl 3) : δ 7.49-7.46 (m, 5H) , 7.15-7.03 (m, 2H) , 5.17 (s, 2H) 1.45 (s, 12H) .
Step 5: 3- (2, 7-Dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane
To a solution of 2, 4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine (Intermediate 18, 2 g, 7.9 mmol) in DCM (30 mL) was added DIEA (5.8 mL, 35.5 mmol) at rt. The mixture was purged with a stream of N 2 gas for 10 sec, then cooled to -40 ℃, followed by addition of 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane (Intermediate 7, 0.81 g, 7.1 mmol, 1.0 eq) under N 2. The resulting reaction mixture was stirred for 1 h. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) and poured into water (20 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc = 3: 1) to give the title compound (1.4 g, 54%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 329.0.
Step 6: 3- (7-Chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane
To a solution of 3- {2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl} -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane (1.4 g, 4.2 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (0.90 g, 6.4 mmol) and DIEA (2.1 mL, 12.7 mmol) sequentially. The reaction mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 12 h under N 2. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc (100 mL) and H 2O (50 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel chromatography (PE/EtOAc=1: 1 to DCM/MeOH=10: 1 (0.1%Et 3N was contained) ) to give the title compound (1.40 g, 76%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + =436.2.
Step 7: 3- (7- (5- (Benzyloxy) -3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane
To a suspension of 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane (200 mg, 0.46 mmol) in a degassed 1, 4-dioxane (9.0 mL) and H 2O (3.0 mL) were added Cs 2CO 3 (300 mg, 0.92 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (33.7 mg, 0.0461 mmol) and 2- [5- (benzyloxy) -3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (190 mg, 0.460 mmol) . The mixture was vacuumed, filled with N 2, and equipped with a condenser and a N 2 balloon. The resulting reaction mixture was warmed to 110 ℃ and stirred for 2 h. The conversion was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with EtOAc (100 mL) and H 2O (50 mL) . The two layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc =1: 1 to EtOAc (0.1%Et 3N was contained) ) to give the  title compound (110 mg, 35%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + =686.2.
Step 8: 3- (4- (8-Oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of 3- (7- (5- (benzyloxy) -3-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane (110 mg, 0.16 mmol) in CH 3OH (5 mL) were added Pd/C (11.0 mg, 10%wt) . The mixture was degassed in vacuo, filled with H 2, and this sequence was repeated three times. The mixture was stirred under H 2 atmosphere balloon for 1 h. The reaction conversion was completed based on LC/MS. The resulting reaction mixture was filtered through a thin pad of celite with EtOAc (30 mL) . The filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA; Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30%-80%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) and lyophilized to give the title compound, 3- (4- (-8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol (14.3 mg, 5%yield over two steps) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 596.2.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.09 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.56-4.52 (m, 6H) , 3.60-3.53 (m, 2H) , 3.21-3.16 (m, 2H) , 2.32-2.25 (m, 2H) , 2.21 –1.97 (m, 8H) , 1.87-1.84 (m, 2H) .
Example 3
4- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000105
Step 1: tert-Butyl 3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of 2, 4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine (Intermediate 18, 5.6 g, 22.18 mmol, 1 eq) in DCM (30.0 mL) was added DIEA (18.3 mL, 110.91 mmol, 5 eq) and tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (4.24 g, 20.0 mmol) at -40 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 1 h. The reaction mixture was poured into DCM (100 mL) and water (100 mL) . The two layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrousNa 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (PE/EtOAc = 5: 1 to 3: 1) to give tert-butyl 3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (5.2 g, 55%yield, 12.1mmol) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + =428.1.
Step 2: tert-Butyl 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.00 g, 2.33 mmol) in 1, 4-Dioxane (15.0 mL) was added (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (Intermediate 7, 659 mg, 4.67 mmol) and DIEA (1.2 mL, 7 mmol) . The reaction mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 6 h. The reaction was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc (50 mL) and water (50 mL) . The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EtOAc =1: 1 to DCM/MeOH=10: 1 (0.1%Et 3N was contained) ) to give the title compound (960 mg, 77%yield, 1.80 mmol) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + =535.2.
Step 3: tert-Butyl 3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (485 mg, 0.909 mmol) in degassed 1, 4-dioxane (15.0 mL) and H 2O (5.0 mL) was added Cs 2CO 3 (611 mg, 1.87 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (68.6 mg, 0.0909 mmol, 0.1 eq) , and ( (2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (from Example 1, Step 4, 424 mg, 0.826 mmol) . The mixture was vacuumed, filled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction vessel was equipped with a condenser and a N 2 balloon, and stirred at 110 ℃ for 5 h. The reaction was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc (30 mL) and water (30 mL) . The organic layer was separated, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column chromatography (PE/EtOAc=5: 1 to DCM/MeOH=10: 1) to afford the title compound (677 mg, 82%yield, 0.76 mmol) as a black solid. LC-MS [M+H]  + =885.4.
Step 4: tert-Butyl 3- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.95 g, 2.21 mmol) in DMF (25 mL) was added CsF (1.68 g, 11.0 mmol) at rt. The reaction was stirred for 1 h. The reaction was completed based on LC/MS. The reaction mixture was poured into EtOAc (20 mL) and brine (20 mL) . After separation, the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, concentrated in vacuo to give the title compound (2.3 g, crude) as a brown solid. LC-MS [M+H]  + = 729.3.
Step 5: 4- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
To a solution of tert-butyl 3- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (2.3 g, 3.16 mmol, 1 eq. ) in acetonitrile (20 mL) was added 1N HCl in 1, 4-dioxane (40 mL) . The reaction was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was completed based on LC/MS. The reaction mixture was adjusted to pH～7with carefully addition of sat. aq. NaHCO 3. The mixture was poured into water and DCM. After separation, the organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA; Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30%-80%B  over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) . The solution was lyophilization to give the expected title compound (100 mg, 0.17 mmol, 8%yield over two steps) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 585.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d 6) δ 9.08 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz 1H) , 7.36 -7.21 (m, 2H) , 4.71 –4.58 (m, 4H) , 3.83-3.62 (m, 4H) , 3.36 (s, 1H) , 3.28-3.21 (m, 2H) , 2.35-2.27 (m, 2H) , 2.24-2.06 (m, 6H) , 1.99-1.80 (m, 4H) .
Example 4
4- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000106
Step 1: tert-Butyl 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl (3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (762 mg, 1.78 mmol) in 1, 4-Dioxane (15.0 mL) was added (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methanol (Intermediate. 1, 190 mg, 1.19 mmol) and DIEA (460.00 mg, 3.56 mmol, 3 eq. ) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 6 h. The reaction was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc (20.0 mL) and water (20.0 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column chromatography (PE/EtOAc = 1: 1 to DCM/MeOH=10: 1 (0.1%Et 3N was contained) ) to give the title compound (230 mg, 35%yield, 0.41 mmol) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 552.2.
Step 2: tert-Butyl 3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (180 mg, 0.33 mmol) in degassed 1, 4-dioxane (9.0 mL) and H 2O (3.0 mL) was added ( (2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (from Example 1, Step 4, 334 mg, 0.65 mmol, ) , Cs 2CO 3 (212 mg, 0.65 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (23.9 mg, 0.0301 mmol) . The mixture was vacuumed, filled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture equipped with a condenser and a N 2 balloon was stirred at 110 ℃ overnight. The reaction was completed based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc (30 mL) and water (30 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column chromatography (PE/EtOAc = 5: 1 to DCM/MeOH=10: 1) to give the title compound (200 mg,  68%yield, 0.22 mmol ) as a black solid. LC-MS [M+H]  + = 902.4.
Step 3: tert-Butyl 3- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (260 mg, 0.29 mmol) in DMF (2 mL) was added CsF (219 mg, 1.44 mmol) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction was completed based on LC/MS. The reaction mixture was diluted with EtOAc (10.0 mL) and water (10.0 mL) . After separation, the organic layer was concentrated in vacuo to give the title intermediate (215 mg, crude) . LC-MS [M+H]  + = 746.3.
Step 4: 4- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
To a solution of tert-butyl- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (215mg, 0.29 mmol) in MeCN (7.0 mL) was added HCl in1, 4-dioxane (7.0 mL, 4M) . The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction was completed based on LC/MS. The solvent was taken off in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA; Mobile Phase B: ACN; Gradient: 30%-70%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) and lyophilized to give the expected title compound (8.1 mg, 0.013 mmol, 5%yield over two steps) . LC-MS [M+H]  + = 602.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H) , 7.38-7.33 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 4.78-4.71 (m, 2H) , 4.53-4.43 (m, 2H) , 3.87-3.83 (m, 2H) , 3.68-3.47 (m, 3H) , 3.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.26-3.21 (m, 1H) , 2.55-1.94 (m, 10H) .
Example 5
4- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol (a diastereoisomer of Example 4)
Figure PCTCN2022099362-appb-000107
Compound of Example 5, a diastereoisomer of Example 4, was parallel synthesized with Example 4. LC-MS [M+H]  + = 602.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.08 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 7.39-7.33 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.54-4.44 (m, 2H) , 3.91 (d, J = 44 Hz, 2H) , 3.68-3.52 (m, 3H) , 3.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.28-3.20 (m, 1H) , 2.56-1.89 (m, 10H) .
Example 6/7
3- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol
and
3- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -4- (trifluoromethyl) phenol
Figure PCTCN2022099362-appb-000108
Step 1: 2, 4-Dichloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidine
To a solution of tert-butyl 2, 4-dichloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (2.0 g, 6.6 mmol) in DCM (20.0 mL) was added TFA (7.0 mL) , and the reaction was stirred at rt for 3 hr. The reaction was concentrated under a reduced pressure to afford 2, 4-dichloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidine (3.5 g, crude) as a yellow oil, which was used directly for the next step. LC-MS [M+H]  + =204.0.
Step 2: Denzyl 2, 4-dichloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
To a solution of 2, 4-dichloro-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidine (3.50 g, 17.2 mmol, 1 eq. ) in THF (50.0 mL) at 0 ℃ were added DIEA (4.45 g, 34.5 mmol) and CbzCl (2.93 g, 17.24 mmol) . The reaction was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between EtOAc (100 mL) and H 2O (100 mL) . After separation, the organic layer was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (PE/EtOAc = 5/1 to 3/1) to give the title intermediate (2.10 g, 6.23 mmol, 94%yield over two-steps) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 338.0.
Step 3: Benzyl 4- (8- (tert-butoxycarbonyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
To a solution of benzyl 2, 4-dichloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (2.10 g, 6.23 mmol) in DMSO (30.0 mL) were added DIEA (2.01 g, 15.6 mmol) and tert-butyl 3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (1.32 g, 6.23 mmol, 1 eq. ) , and the reaction was stirred at 55 ℃ for 12 hrs. The reaction was cooled to rt, diluted with EtOAc (100 mL) and H 2O (50 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (PE/EtOAc = 5/1 to 3/1) to give benzyl 4- (8-(tert-butoxycarbonyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (2.10 g, 65%yield, 4.09 mmol) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 514.3.
Step 4: Benzyl 4- (8- (tert-butoxycarbonyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate
To a solution of benzyl 4- (8- (tert-butoxycarbonyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2-chloro-5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (1.40 g, 2.73 mmol) in degassed toluene (80 mL) was added (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (Intermediate 7, 770 mg, 5.4 mmol) , t-BuONa  (656 mg, 6.83 mmol6) , Pa 2 (dba)  3 (2476 mg, 0.27 mmol6) and BINAP (3426 mg, 0.55 mmol6) . The mixture was degassed 6 with N 2 for 1 min. The mixture equipped with a condenser and N 2 balloon was stirred at 110 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc and H 2O. After separation, the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA; Mobile Phase B: ACN; Gradient: 50%-90%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) to give benzyl 4- (8- (tert-butoxycarbonyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (0.62 g, 36%yield, 1.0 mmol) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 621.3.
Step 5: tert-Butyl 3- (2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of benzyl 4- (8- (tert-butoxycarbonyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidine-7 (6H) -carboxylate (0.62 g, 1.0 mmol, 1eq. ) in MeOH (20.0 mL) were added NH 3/MeOH solution (20 mL) and Pd/C (0.20 g) . The mixture was vacuumed and filled with H 2. The mixture was stirred at rte under H 2 atmosphere for 4 h. TLC showed the starting materials was consumed completely and the reaction was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to afford the title compound (470 mg, 60%yield, 0.6 mmol) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 487.3.
Step 6: tert-Butyl 3- (7- (3-chloro-5- (methoxymethoxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl 3- (2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (230 mg, 0.48 mmol ) in degassed toluene (8.0 mL) were added RuPhos (46.6 mg, 0.10 mmol) , Cs 2CO 3 (469 mg, 1.44 mmol) , 1-bromo-3-chloro-5- (methoxymethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzene (from Example 2, Step 3, 154 mg, 0.48 mmol) and Pd 2 (dba)  3 (45.8 mg, 0.050 mmol) at rt under N 2. The mixture was degassed in vacuo and filled with N 2. The mixture equipped with a condenser and a N 2 balloon was stirred at 110 ℃ for 8 hr. LCMS showed the starting materials was consumed completely, the reaction was cooled to rt, diluted with EtOAc (30.0 mL) and water (30.0 mL) . After separation, the organic layer was washed with brine (20.0 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (DCM/MeOH = 3/1 to 1/1) to give the title intermediate (340 mg, 71%yield) as a brown solid. LC-MS [M+H]  + = 725. Dechlorinated compound, tert-butyl 3- (7- (5- (methoxymethoxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate. LC-MS [M+H]  + =689.
Step 7: 3- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol and 3- (4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -4- (trifluoromethyl) phenol
To a solution of tert-butyl 3- (7- (3-chloro-5- (methoxymethoxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (340 mg, 0.47 mmol) in MeOH (25.0 mL) was added 4N HCl (25.0 mL) in a pressure tube. The reaction was stirred at 70 ℃ for 8 hr. The mixture was cooled to rt, concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-HPLC (Mobile Phase A: 0.1%FA; Mobile Phase  B: ACN; Gradient: 30%-80%B over 55 minutes; Flow: 70 mL/min) to afford:
Example 6, P1: 3- (4- (3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol (16.0 mg, 6%yield over two-steps) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 581.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ6.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.23-4.13 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.71-3.62 (m, 2H) , 3.49-3.40 (m, 2H) , 3.31-3.24 (m, 2H) , 3.22-3.14 (m, 2H) , 2.85 (s, 2H) , 2.31-2.26 (m, 2H) . 2.23-2.15 (m, 4H) . 2.12-2.04 (m, 6H) ;
Example 7, P2: 3- (4- (3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -4- (trifluoromethyl) phenol (8.0 mg, 3%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 547.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.44 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.19-4.14 (m, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 3.69-3.62 (m, 2H) , 3.43-3.40 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 2H) , 3.16 (q, d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.16 (q, d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.85 (q, d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.33-2.25 (m, 2H) . 2.23-2.14 (m, 4H) . 2.10-2.03 (m, 6H) .
The following compounds in Table 2 were synthesized using the similar procedure as depicted for EX. 4:
Table 2
Figure PCTCN2022099362-appb-000109
Example 10
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000110
Step 1: tert-butyl (1R, 5S) -3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of 2, 4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine (Intermediate 18, 5.01 g, 19.8 mmol) in DCM (30 mL) was added DIEA (18.3 mL, 111 mmol) and tert-butyl (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (4.24 g, 20.0 mmol) at -40 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 1 h. The reaction mixture was poured into DCM (100 mL) and water (100 mL) . The two layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrousNa2SO4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (PE/EtOAc = 5: 1 to 3: 1) to give the title compound (5.21 g, 61 %yield ) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + =428.1.
Step 2: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
A mixture of tert-butyl (1R, 5S) -3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (180 mg, 0.420 mmol) , ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methanol (Intermediate 8, 74.8 mg, 0.461 mmol) , and Cs 2CO 3 (410 mg, 1.26 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was warmed to 95 ℃ and stirred for 12 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography, eluted with [MeOH: DCM] (1: 100 –1: 20) to afford the title intermediate (100 mg, yield: 43%) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 554.3
Step 3: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
A mixture of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (350 mg, 0.632 mmol) , ( (2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (from Example 1, Step 4, 646 mg, 1.26 mmol) , and K 2CO 3 (261 mg, 1.89 mmol) in 1, 4-dioxane (4.0 mL) and H 2O (0.8 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and  this sequence was repeated three times. To the resulting mixture was added RuPhos Pd G3 (52.7 mg, 0.0630 mmol) in a stream of N 2. The mixture was sealed, warmed to 90 ℃, and stirred for 2 h under N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography, eluted with [MeOH: DCM] (1: 100 –1: 20) to afford the title compound (300 mg, yield: 53%) as a brown solid. LC-MS [M+H]  + = 904.5
Step 4: 4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -6-fluoro-5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-2-ol
To a stirred mixture of t tert-butyl (1R, 5S) -3- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (300 mg, 0.332 mmol) in MeCN (5.0 mL) was added HCl (4N in dioxane) (1.0 mL) in one portion at 0 ℃ under a N 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the residue was concentrated under a reduced pressure to give the title compound (300 mg crude) , which was used in the next step without further purification. LC-MS [M+H]  + = 760.4
Step 5: 4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
To a mixture of 4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -6-fluoro-5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-2-ol (300 mg, crude) in DMF (4 mL) was added CsF (200 mg, 1.32 mmol) in one portion under a N 2 atmosphere. The mixture was stirred at rt overnight. The reaction was monitored by LC/MS. After completion, the mixture was purified by a Prep-HPLC (column: Gemini 5um C18 150*21.2mm, mobile phase: water (0.05%NH 3-H 2O) -ACN; B%: 20%-95%, 20 min) to afford the title compound (55.1 mg, yield: 28 % (two steps ) ) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 604.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.10 (dd, J =10.4, 3.2 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 3.68 –3.49 (m, 4H) , 3.08 (q, J =13.6 Hz, 1H) , 3.00 (s, 1H) , 2.60 (s, 1H) , 2.16 –1.96 (m, 3H) , 1.85 –1.73 (m, 3H) , 1.65 (s, 4H) .
Example 11
4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (2-ethyl-5- (prop-1-en-2-yl) phenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) pyrido [4, 3-d] pyrimidine
Figure PCTCN2022099362-appb-000111
Step 1: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (2-ethyl-5- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
A mixture of 2- [4-ethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propan-2-ol (from Step 4 of EX. 37, 162 mg, 0.560 mmol) , tert-butyl (1R, 5S) -3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (from Step 4 of EX. 3, 200 mg, 0.373 mmol ) , and K 2CO 3 (155 mg, 1.12 mmol) in 1, 4-dioxane/H2O (v/v=5: 1, 5 mL) was degassed. Then RuPhos Pd G3 (31.2 mg, 0.0373 mmol) was added. The mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 4 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with [MeOH: DCM] (1: 100 –1: 20) to afford the (100 mg, 43 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 663.4.
Step 2: 4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (2-ethyl-5- (prop-1-en-2-yl) phenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidine
A mixture of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7- (2-ethyl-5- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (44.0 mg, 0.0663 mmol) and TMSI (26.5 mg, 0.133 mmol) in MeCN (5.0 mL) was stirred for 1h at rt. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue which was purified by a column chromatography on silica gel (eluted with DCM/MeOH, 0 to 15%) to provide the expected product, which was further purified with a Prep-HPLC (5%MeOH in DCM) to provide the title compound (15.0 mg, 41 %yield) as yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 545.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H) , 7.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.44 –7.36 (m, 2H) , 5.44 (s, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 4.46 –4.33 (m, 3H) , 3.62 –3.54 (m, 4H) , 3.00 –2.94 (m, 2H) , 2.63 –2.52 (m, 4H) , 2.11 (s, 3H) , 1.92 –1.86 (m, 2H) , 1.84 –1.74 (m, 4H) , 1.65 –1.57 (m, 6H) , 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Example 12 –Example 21 in Table 3 were synthesized following the similar procedures of Example 10 except using their corresponding deuterated butterfly alcohols:
Table 3
Figure PCTCN2022099362-appb-000112
Figure PCTCN2022099362-appb-000113
Figure PCTCN2022099362-appb-000114
Example 22
7a- ( ( (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl-d 2) hexahydropyrrolizine 4 (1H) -oxide
Figure PCTCN2022099362-appb-000115
Step 1: 2- [8-Ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a mixture of {2- [2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl] ethynyl} triisopropylsilane (from Example 1, Step 4, 200 mg, 0.39 mmol) in DMF (5 mL) was added CsF (593 mg, 3.9 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 12 h. The reaction was monitored by LC-MS. After completion, the resulting mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated on  a rotary evaporator. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with MeOH/DCM, 1%to 5%) to afford the title compound (120 mg, 77%yield) as a light yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 356.9
Step 2: 2- [8-Ethyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a mixture of 2- [8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (120 mg, 0.337 mmol) in EtOAc (10 mL) was added Pd/C (120 mg, 10 %) under a stream of N 2 gas at rt and stirred for 1.5 h under H 2 (1 atm) atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. After completion, the resulting mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under a vacuum. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with EtOAc/PE, 1%to 10) to afford the title compound (110 mg, 81%yield) as a light yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 361.2
Step 3: 7a- ( ( (4- ( (1R, 5S) -8- (tert-Butoxycarbonyl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl-d 2) hexahydropyrrolizine 4 (1H) -oxide
A mixture of tert-butyl {3- [7-chloro-8-fluoro-2- (hexahydropyrrolizin-7a-ylmethoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl} formate (from Step 2 of Example 3, 100 mg, 0.187 mmol) , 2- [8-ethyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (101 mg, 0.279 mmol) , K 2CO 3 (77.3 mg, 0.559 mmol) , and RuPhos Pd G3 (15.6 mg, 0.0186 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H 2O (1 mL) was stirred at 90 ℃ for 3 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rt, and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with MeOH/DCM, 1%to 10) to afford the title compound (80 mg, 51 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 749.4
Step 4: 7a- ( ( (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl-d 2) hexahydropyrrolizine 4 (1H) -oxide
To a mixture of 7a- [ ( {4- [8- (tert-butyl-$l^ {3} -oxy) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] -7- [8-ethyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl] -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl} oxy) methyl] -hexahydropyrrolizin-4-ium-4-olate (80 mg, 0.107 mmol) in MeCN (2.5 mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (0.5 mL, 4N) at rt. and stirred for 1 h. The reaction was monitored by LC-MS. After completion, the mixture was concentrated under a reduced pressure. The mixture was purified by a Prep-HPLC to afford 7a- { [ (4- {3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl} -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy] methyl} -hexahydropyrrolizin-4-ium-4-olate (10.9 mg, 16%yield (two steps ) ) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 605.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H) , 7.70 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H) , 7.42 –7.14 (m, 2H) , 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.38 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.77 –3.66 (m, 2H) , 3.58 –3.43 (m, 6H) , 2.37 –2.28 (m, 1H) , 2.24 –2.04 (m, 5H) , 2.01 –1.87 (m, 4H) , 1.64 –1.50 (m, 4H) , 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 23
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000116
Step 1: 5, 6-difluoro-1, 4-dihydro-1, 4-epoxynaphthalene
To a mixture of 1-bromo-2, 3, 4-trifluorobenzene (2000 g, 9.48 mol) and furan (1286 g, 19.0 mol) in toluene (10 L) was added drop-wise n-BuLi (1.6 M, 7.10 L) at -15 ℃ over 2 h under a N 2 atmosphere. The mixture was stirred at -15 ℃ for 30 minutes, then warmed to rt and stirred for 17 hours. Subsequently, the reaction mixture was quenched with water (3 L) The two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 2L) . The combined organic layers were dried over anhydrate Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure. The resulting residue was purified by a silica gel chromatography (PE/EA=50/1) to give product (750 g, 4.17 mol, 44%yield) as brown oil. LC-MS [M-H]  -= 179.
Step 2: 7, 8-Difluoronaphthalen-1-ol
To a solution of 5, 6-difluoro-1, 4-dihydro-1, 4-epoxynaphthalene (750 g, 4.17 mol) in EtOH (7.5 L) was added aq. HCl (4.9 L, 12 M) over 1h at rt. The mixture was gradually warmed to reflux and stirred for 2 hours. The mixture was cooled to rt and concentrated under a vacuum. The residue was purified by silica gel (PE/EA=100: 1) . The resulting solid was washed with PE (200 mL) to afford 7, 8-difluoronaphthalen-l-ol (420 g, 56%yield) as white solid. LCMS (ESI -: 179) .
Step 3: 1, 2-Difluoro-8- (methoxymethoxy) naphthalene
To a stirred solution of 7, 8-Difluoronaphthalen-1-ol (395 g, 2.19 mol) in DCM (4L) in an ice-H 2O bath was added DIPEA (849 g, 1.14 L, 6.57 mol) , and followed by fast dropwise addition of MOMBr (543 g, 355 mL, 4.38 mol) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h, allowed to warm to ambient temperature, and stirred for 1.5 h. The reaction mixture was poured into a sat. aq. Na 2CO 3, extracted with DCM (2L) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated to a yellow oil. The crude residue was purified by a silica gel chromatography eluting with 5%EtOAc in PE to provide the title compound (450 g, 92%yield) as a yellow solid. LC/MS [M+H]  + = 225.1.  1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.55-7.51 (m, 1H) , 7.46-7.43 (m, 1H) , 7.36-7.28 (m, 2H) , 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) .
Step 4: 2- (5, 6-Difluoro-4- (methoxymethoxy) naphthalen-2-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a solution of 1, 2-difluoro-8- (methoxymethoxy) naphthalene (450 g, 2.01 mol) in dry toluene (4.5 L) was added [Ir (OMe) (cod)  2]  2 (43.9 g, 66.2 mmol) , 4, 4'-Di-tert-butyl-2, 2'-bipyridine (64.5 g, 239 mmol) , and HBpin (641 g, 5.01 mol) . The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 70 ℃ and stirred for 2 h to give a complete conversion based on LC/MS. The reaction mixture was cooled to rt and passed through a thin pad of celite. The filtrate was concentrated to afford a crude product (530 g, 75%yield) as a dark brown oil. [M+H]  + = 351.2
Step 5: 5, 6-Difluoro-4- (methoxymethoxy) naphthalen-2-ol
To a stirred solution of 2- (5, 6-difluoro-4- (methoxymethoxy) naphthalen-2-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (530 g, 1.51 mol) in THF (2.0 L) in an ice-H 2O bath was added HOAc (362 g, 6.04 mol) , followed by dropwise addition of 35%H 2O 2 (1.99 kg, 20.5 mol) over 1 h. The mixture was continued stirring at 0℃ for 0.5 h, allowed to warm to ambient temperature, and stirred for another 1.5 h. The reaction was quenched with saturated NaHSO 3 (aq. ) , extracted with EtOAc (1 L x 2) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The resulting residue was purified by a silica gel chromatography eluting with 5%EtOAc in PE to give the title compound (185 g, 51%yield) . LCMS (ESI -: 239) .
Step 6: 5, 6-Difluoro-4- (methoxymethoxy) naphthalen-2-yl acetate
To a solution of 5, 6-difluoro-4- (methoxymethoxy) naphthalen-2-ol (185 g, 1 eq, 770 mmol) in DCM (1.8 L) were added Et 3N (156 g, 1.54 mol) and DMAP (30 mg, 0.245 mmol) . Then acetyl chloride (121 g, 1.54 mol) was added drop-wise at 0 ℃. The mixture was warmed to rt and stirred for 0.5 hour. Upon completion, the reaction mixture was diluted with water (1000 mL) and extracted with DCM (2 x 1L) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a vacuum. The residue was purified by a column chromatography (PE/EA = 100/1 to 20/1) to afford the title compound (125 g , 58%yield) ) as yellow oil. LC/MS [M+H]  + = 283.2.
Step 7: 5, 6-Difluoro-4-hydroxynaphthalen-2-yl acetate
To a solution of 5, 6-difluoro-4- (methoxymethoxy) naphthalen-2-yl acetate (125 g, 443 mmol) in EA (600 mL) was added HC1 in EA (4 M, 1300 mL) at -40 ℃ and stirred for 0.5 hour, then at 0 ℃ for another 0.5 hour. Upon completion, the reaction mixture was diluted with water (300 mL) and extracted with EA (2 x 300 mL) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a vacuum affording the title compound (91 g, crude) as yellow crude oil, which was purified by a silica gel chromatography (PE/EA = 20/1) to afford the title compound (68 g, 64 %yield) as white solids.
Step 8: 5, 6-Difluoro-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) naphthalen-2-yl acetate
To a solution of 5, 6-difluoro-4-hydroxynaphthalen-2-yl acetate (68 g, 285 mol) and DIPEA (110 g, 856 mmol) in DCM (660 mL) was added dropwise Tf 2O (96.5 g, 342 mmol) over 30 min at -78 ℃ under a N 2 atmosphere and stirred for 0.5 hour. Upon completion, the reaction mixture was diluted with water (200 mL) , warmed to rt, and extracted with DCM (2 x 200 mL) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a vacuum.  The residue was purified by a column chromatography (PE/EA = 1/0 to 20/1) to afford the title compound (40.1 g, 38 %yield) as a white solid.
Step 9: 7, 8-Difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate
To a solution of 5, 6-difluoro-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) naphthalen-2-yl acetate (40.1 g, 108 mmol) in THF (420 mL) and H 2O (84 mL) was added LiOH. H 2O (5.30 g, 130 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hour. Upon completion, the reaction mixture was adjusted pH to about 6 with AcOH. The mixture was diluted with water (400 mL) and extracted with EA (2 x 400 mL) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under vacuum affording the title compound (39 g, crude) as brown oil. LC/MS [M+] + = 329.1
Step 9: 7, 8-Difluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate
To a solution of 7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate (39.0 g, 120 mmol) in DCM (400 mL) was added DIPEA (46.4 g, 360 mmol) at 0 ℃, and then MOMBr (18.0 g, 144 mmol) was added drop-wise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. Upon completion, the reaction mixture was diluted with water (400 mL) and extracted with DCM (2 x 400 mL) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a vacuum. The residue was purified by a column chromatography (PE/EA = 1/0 to 10/1) and followed by a prep-HPLC to afford the title compound (8.01 g, 18 %yield) . LC/MS [M+H] + =373.1.  1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) : 7.53-7.52 (m, 1H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 3.52 (s, 3H) .
Step 10: 2- (7, 8-Difluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a solution of 7, 8-difluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl trifluoromethanesulfonate (8.01 g, 21.5 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-l, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -l, 3, 2-dioxaborolane (6.55 g, 25.8 mmol) in DMF (60 mL) were added Pd (dppf) Cl 2. DCM (527 mg, 0.645 mmol) and KOAc (64.5 mmol) . The mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 16 hours under N 2 atmosphere. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (100 mL) , and extracted with EA (2 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by a column chromatography (PE/EA= 20/1) to afford the title compound (3.20 g, 43%yield) as a white soild. LC/MS [M+H] + = 351.1.  1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) : 7.45-7.43 (m, 1H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.29-7.26 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 1.44 (s, 12H) .
Step 11: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (7, 8-difluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
A mixture of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (from Step 2 of EX. 3, 100 mg, 0.186 mmol) , 2- [7, 8-difluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl] - 4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (97.9 mg, 0.279 mmol) , K 2CO 3 (77.3 mg, 0.556 mmol) , RuPhos Pd G3 (15.6 mg, 0.0186 mmol) in dioxane (5 mL) and H 2O (1 mL) was stirred at 90 ℃for 4 h under N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. After completion, the mixture was allowed to cool down to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with MeOH/DCM, 1%to 10%) to afford tert-butyl (3- {7- [7, 8-difluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl] -8-fluoro-2- (hexahydropyrrolizin-7a-ylmethoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl} -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) formate (70 mg, 46%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 723.2
Step 12: 4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol
To a stirred solution of tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (7, 8-difluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (80.0 mg, 0.111 mmol) in ACN (5ml) was added HCl in 1, 4-dioxane (4N, 1 mL) at rt. Then the reaction mixture was stirred at rt for 1h. The resulting mixture was concentrated under a vacuum. The crude productwas purified by a Prep-HPLC (0.05%NH 3-H 2O) -ACN; B%: 20%-95%, 20 min) to afford the title compound (15.4 mg, 23%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 759.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H) , 7.80 –7.67 (m, 1H) , 7.57 (dd, J = 17.2, 9.2 Hz, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 4.42 (t, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.68 –3.49 (m, 6H) , 3.02 –2.85 (m, 3H) , 1.97 –1.50 (m, 12H) .
EX. 24 to EX. 27 in Table 4 were synthesized following the similar procedures as EX. 23.
Table 4
Figure PCTCN2022099362-appb-000117
Figure PCTCN2022099362-appb-000118
Example 28
3- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol
Figure PCTCN2022099362-appb-000119
Step 1: 1-Bromo-3-chloro-2-cyclopropylbenzene
To a mixture of 1-bromo-3-chloro-2-iodobenzene (10.0 g, 31.5 mmol) , K 3PO 4 (24.7 g, 11.3 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (2.30 g, 3.14 mmol) in 1, 4-dioxane (180 mL) and H 2O (6 mL) was added cyclopropylboranediol (3.52 g, 40.9 mmol) . The mixture was vacuumed, backfilled with N2, and this sequence was repeated three time. The resulting mixture was warmed to 100 ℃ and stirred for 18 hours under N 2. The mixture was allowed to cool down to rt. Water (50 ml) was added to the mixture. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 200 ml) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography, eluted with PE/EA (100/1) to afford the title compound (4.70 g, 58 %yield) as a colorless oil. LC/MS [M+H] + = 232.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.30 (dd,  J = 8.0, 0.8 Hz, 1H) , 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.81 –1.72 (m, 1H) , 1.21 –1.15 (m, 2H) , 0.80 –0.74 (m, 2H) .
Step 2: 2- (3-Bromo-5-chloro-4-cyclopropylphenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
A mixture of 1-bromo-3-chloro-2-cyclopropylbenzene (4.70 g, 20.3 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (25.8 g, 102 mmol) , [Ir (OMe) (1, 5-cod) ]  2 (340 mg, 0.513 mmol) and 4, 4'-di-tert-butyl-2, 2'-bipyridine (330 mg, 1.23 mmol) in hexane (100 mL) was degassed and purged with N 2 for 3 times. The mixture was stirred at 60 ℃ for 4 hours under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. After the conversion was completed, the resulting mixture was cooled down to rt and concentrated under a reduced pressure. The crude product was used in the next step directly without further purification.
The residue was dissolved with THF (60 mL) and H 2O (30 mL) . To the above mixture were added AcOH (43.2 g, 719 mmol) and H 2O 2 (24.3 g, 214 mmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at 0 ℃. The reaction was monitored by LCMS. After the conversion was completed, water (50 ml) was added to the mixture. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 150 ml) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The crude product was purified by a reverse phase flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase, ACN-0.1%FA in water, 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 214 nm. ) to afford the title compound (3.31 g, 66 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M-H]  -= 247.1
Step 3: 1-Bromo-3-chloro-2-cyclopropyl-5- (methoxymethoxy) benzene
To a mixture of 3-bromo-5-chloro-4-cyclopropylphenol (11.2 g, 45.2 mmol) in THF (200 mL) was added NaH (60 %in mineral oil, 5.42 g, 136 mmol) in several portions at 0 ℃ under a stream of N 2 gas. The mixture was warmed to rt and stirred for 0.5 hour. Then 1-1-bromo-1-methoxymethane (11.3 g, 90.4 mmol) was dropwise added to the mixture over 5 min and stirred at rt for 1h. The reaction was monitored by TLC. Upon completion, the reaction was quenched by addition of sat. aq. NH 4Cl (100 ml) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 200ml) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure and the residue was purified by a column chromatography (PE: EA =100: 1-30: 1) to afford the title compound (10.8 g, 74 %yield) . LC/MS [M+H]  + = 292.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 1.73 –1.64 (m, 1H) , 1.16 –1.08 (m, 2H) , 0.75 –0.68 (m, 2H) .
Step 4: 2- [3-Chloro-2-cyclopropyl-5- (methoxymethoxy) phenyl] -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
To a mixture of 1-bromo-3-chloro-2-cyclopropyl-5- (methoxymethoxy) benzene (10.8 g, 37.7 mmol) , K 2CO 3 (22.2 g, 226 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (38.3 g, 151 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (2.76 g, 3.7 mmol) . The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 100 ℃ and stirred for 4 hours under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. Upon completion, the  reaction mixture was cooled to rt, added water (50 mL) , and extracted with EtOAc (3 x 300 mL) . The organic layer was dried over Na 2S0 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by reverse flash chromatography (C18 column; ACN-NH 3. H 2O in water, 0%to 100%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm) to afford the title compound (6.50 g, 52 %yield) as a brown oil. LC/MS [M+H]  + = 339.7.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 1.93 –1.86 (m, 1H) , 1.30 (s, 12H) , 0.92 –0.88 (m, 2H) , 0.48 –0.41 (m, 2H) .
Step 5: tert-Butyl 5- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate
To a solution of 2, 4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine (crude Intermediate 18, 4.02 g, 15.9 mmol) and DIEA (12.0 g, 93.0 mmol) in DCM (100 mL) was added dropwise tert-butyl 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (3.41 g, 16.1 mmol) at -40 ℃ under a N 2 atmosphere and stirred for 30 min. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by addition of H 2O (50 mL) . Then the mixture was poured into a separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by a flash column chromatography (DCM/MeOH=50/1) to provide the title compound (4.12 g, 61 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 428.2.
Step 6: tert-Butyl 5- (7-chloro-8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate
A mixture of tert-butyl 5- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (1.51 g, 3.53 mmol) , ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methanol (Intermediate 8, 680 mg, 4.19 mmol) and Cs 2CO 3 (3.40 g, 10.4 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was stirred for 12 h at 95 ℃ under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography (DCM/MeOH, 1%to 5%) to the title compound (1.5 g, 68%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 554.4
Step 7: tert-Butyl 5- (7- (3-chloro-2-cyclopropyl-5- (methoxymethoxy) phenyl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate
A mixture of tert-butyl 5- (7-chloro-8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (1.05 g, 1.90 mmol) , 2- (3-chloro-2-cyclopropyl-5- (methoxymethoxy) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (from Step 4, 910 mg, 2.69 mmol) , K 3PO 4 (1.20 g, 5.65 mmol) and RuPhos Pd G3 (150 mg, 0.179 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) and H 2O (4 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 60 ℃ and stirred for 2 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rte and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with  DCM/MeOH, 1%to 5%) to afford the title compound (650 mg, 45%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 730.7
Step 8: 3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol
To a stirred mixture of tert-butyl 5- (7- (3-chloro-2-cyclopropyl-5- (methoxymethoxy) phenyl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (650 mg, 0.890 mmol) in MeCN (10 mL) was dropwise added HCl in 1, 4-dioxane (4N, 2 mL) at rt and stirred for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue which was was purified by a silica gel column chromatography (eluting with DCM/MeOH, 0 to 3%) to afford the title compound (333 mg, 60%yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 586.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 6.95 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.25 –4.05 (m, 3H) , 4.02 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.31 –3.25 (m, 1H) , 3.15 –3.04 (m, 3H) , 3.00 (s, 1H) , 2.12 –1.75 (m, 11H) , 0.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , -0.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H) .
Example 29
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2S, 7aR) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol
Figure PCTCN2022099362-appb-000120
Similar procedures as outlined for Example 28, except Intermediate 8 replaced by Intermediate 11, was used to synthesize Example 29 (16.9 mg) . LC-MS [M+H]  + = 586.5.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J =2.4 Hz, 1H) , 4.86 (s, 1H) , 4.29 –3.95 (m, 4H) , 3.31 –3.23 (m, 2H) , 3.13 –2.98 (m, 4H) , 2.12 –1.74 (m, 11H) , 0.67 –0.53 (m, 2H) , 0 –-0.07 (m, 2H) .
Example 30
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol
Figure PCTCN2022099362-appb-000121
Similar procedures as outlined for Example 28, except 2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane replaced by (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane, was used to synthesize Example 30 (425 mg) . LC-MS [M+H]  + = 586.5.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 3.63 –3.48 (m, 4H) , 3.13 –2.96 (m, 2H) , 2.15 –1.96 (m, 3H) , 1.86 –1.71 (m, 4H) , 1.68 –1.53 (m, 4H) , 0.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , -0.00 –-0.08 (m, 2H) .
Example 31
4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000122
Step 1: tert-butyl 5- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate
A mixture of tert-butyl 5- (7-chloro-8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (from Step 6 of EX. 28, 900 mg, 1.62 mmol) , ( (2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl) ethynyl) triisopropylsilane (from Step 4 of EX. 1, 1.03 g, 2.01 mmol) , K 2CO 3 (672 mg, 4.87 mmol) , and RuPhos Pd G3 (135 mg, 0.161 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) and H 2O (4 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the  mixture was allowed to cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a reverse flash chromatography (C18 column, eluted with 10%to 100% MeCN/H 2O containing 0.1%NH 3-H 2O) to afford the title compound (900 mg, 61%yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + =905.0
Step 2: 4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -6-fluoro-5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-2-ol
To a stirred mixture of tert-butyl 5- (8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (900 mg, 0.995 mmol) in MeCN (20 mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (4N, 10 mL) at rt and stirred for 1 h. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was neutralized to PH 7-8 with ammonium hydroxide solution. The obtained mixture was purified by reverse flash chromatography (C18 column, eluted with 10 %to 80 %MeCN/H 2O containing 0.1%NH 3-H 2O) to afford the title compound (500 mg, 66 %yield) as an off-white solid. LC-MS [M+H]  + = 760.8.
Step 3: 4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
To a mixture of 4- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -6-fluoro-5- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-2-ol (500 mg, 0.658 mmol) in DMF (10 mL) was added CsF (1.00 g, 6.58 mmol) in one portion under a N 2 atmosphere. The mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 1 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was purified by Prep-HPLC (C18 column, eluted with 0%to 50%MeCN/H 2O containing 0.1%NH 3-H 2O) to afford the title compound (300 mg, yield: 76 %) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + =604.6.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 4.36 –3.90 (m, 5H) , 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.16 –2.97 (m, 4H) , 2.18 –1.97 (m, 4H) , 1.96 –1.69 (m, 6H) .
Example 32
3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-cyclopropyl-5-fluorophenol
Figure PCTCN2022099362-appb-000123
Step 1: 1-Bromo-2-cyclopropyl-3-fluorobenzene
A mixture of 1-bromo-3-fluoro-2-iodobenzene (5.50 g, 18.3 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (1.34 g, 1.83 mmol) , cyclopropylboronic acid (1.94 g, 22.5 mmol) , and K 3PO 4 (13.6 g, 64.1 mmol) in 1, 4-dioxane (80 mL) and H 2O (4 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 100 ℃ and stirred for 18 hours. The reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (100 mL) , and extracted with EtOAc (150 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure. The obtained residue was purified by a flash chromatography with PE to provide the title compound (3.01 g, 46 %yield) as yellow soli. LC-MS [M+H]  + = 302.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 –7.44 (m, 1H) , 7.27 –7.09 (m, 2H) , 1.85 –1.78 (m, 1H) , 1.08 –1.00 (m, 2H) , 0.82 –0.75 (m, 2H) .
Step 2: 3-Bromo-4-cyclopropyl-5-fluorophenol
A mixture of 1-bromo-2-cyclopropyl-3-fluorobenzene (3.30 g, 15.3 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (11.6 g, 45.9 mmol) , [Ir (OMe) (1, 5-cod) ]  2 (0.510 g, 0.769 mmol) , and 4, 4'-Di-tert-butyl-2, 2'-bipyridine (0.250 g, 0.933 mmol) in (100 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting reaction mixture was warmed to 60 ℃ and stirred for 18 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. The reaction mixture was concentrated under a vacuum to provide the title compound (5.31 g, crude) as a yellow oil, which was dissoleved in THF (40 mL) and H 2O (20 mL) , cooled to 0 ℃, and added AcOH (60.1 g, 1.00 mol) and H 2O 2 (10.1 g, 298 mmol) . The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1h. The reaction was monitored by LCMS, diluted with water (100 mL) , and extracted with EtOAc (150 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under vacuum. The obtained residue was purified by a flash chromatography (eluted with PE/EtOAc, 0 to 20%) to provide the title compound (1.31 g, 18 %yield) as yellow oil. LC-MS [M-H]  -= 231.0.
Step 3: 1-Bromo-2-cyclopropyl-3-fluoro-5- (methoxymethoxy) benzene
To a solution of 3-bromo-4-cyclopropyl-5-fluorophenol (1.31 g, 5.65 mmol) in THF (50 mL) was added sodium hydride (60 %in mineral oil, 0.670 g, 16.8 mmol) slowly in several portions at 0 ℃ under N 2 atmosphere and stirred for 30 minutes. Then bromo (methoxy) methane (1.41 g, 11.2 mmol) was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was slowly warmed to rt and stirred for 30 minutes. The reaction was monitored by TLC. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was purified by a flash chromatography (eluted with  PE/EtOAc, 0 to 5%) to provide the title compound (1.65 g, 75 %yield) as a colorless oil. LC-MS[M-H]  -= 273.2.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.07 (t, J = 2 Hz 1H) , 6.68 (dd, J = 12, 2.4 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 1.73 –1.66 (m, 1H) , 1.02 –0.97 (m, 2H) , 0.79 –0.75 (m, 2H) .
Step 4: 2- (2-Cyclopropyl-3-fluoro-5- (methoxymethoxy) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane
A mixture of (1-bromo-2-cyclopropyl-3-fluoro-5- (methoxymethoxy) benzene (600 mg, 2.18 mmol) , AcOK (642 mg, 6.54 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (1.11 g, 4.36 mmol) , and Pd (dppf) Cl 2 (159 g, 0.22 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 100 ℃ and stirred for 12 hours under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. Upon completion, the reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (10 mL) , and extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a vacuum. The obtained residue was purified by a reversed phase flash chromatography to afford the title compound (386 mg, 38 %yield) as yellow solid. LC-MS [M-H] -= 321.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 1.962 –1.906 (m, 1H) , 1.27 (s, 12H) , 0.80 –0.74 (m, 2H) , 0.56 –0.52 (m, 2H) .
Step 5: tert-Butyl 5- (7- (2-cyclopropyl-3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate
A mixture of tert-butyl 5- (7-chloro-8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (from Step 6 of EX. 28, 100 mg, 0.180 mmol) , 2- (2-cyclopropyl-3-fluoro-5- (methoxymethoxy) phenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (145 mg, 0.450 mmol) , K 3PO 4 (115 mg, 0.542 mmol) , and RuPhos Pd G3 (15.1 mg, 0.018 mmol) in THF (2 mL) and H 2O (0.4 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 40 ℃ and stirred for 2 hours under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The reaction mixture was diluted with water (3 mL) and extracted with EtOAc (10 mL) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under a reduced pressure. The obtained residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with DCM/MeOH, 0 to 20 %) to afford the title compound (105 mg, 57 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 714.4.
Step 6: 3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-cyclopropyl-5-fluorophenol
To a solution of tert-butyl 5- (7- (2-cyclopropyl-3-fluoro-5-hydroxyphenyl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate (100 mg, 0.140 mmol) in ACN (1 mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (4N, 0.2 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 1 hour. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated  to give a residue which was purified with a prep-HPLC to provide the title compound (15.5 mg, 12 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 570.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 6.68 –6.60 (m, 2H) , 4.86 (s, 1H) , 4.30 –4.07 (m, 3H) , 4.01 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H) , 3.30 –3.22 (m, 1H) , 3.15 –3.03 (m, 3H) , 3.00 (s, 1H) , 2.12 –1.64 (m, 11H) , 0.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 0.15 (d, J = 4.4 Hz, 2H) .
Example 33 /Example 34
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol (EX. 33, Diastereoisomer 1)
And
4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol (EX. 34, Diastereoisomer 2)
Figure PCTCN2022099362-appb-000124
EX. 33 (Diastereoisomer 1) and EX. 34 (Diastereoisomer 2)
Step 1: 1-Benzyl 2-methyl 2- (but-3-en-1-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate
To a solution of 1-benzyl 2-methyl (S) -pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (100 g, 0.380 mol) in dry THF (200 mL) was added LHMDS (1.0 M in THF, 0.456 L, 0.456 mol) dropwise at -78℃under a N 2 atmosphere and stirred for 1 h. Then 4-bromobut-1-ene (51.3 g, 0.380 mol) was added dropwise into the reaction mixture at -78℃. The reaction mixture was warmed to rt and stirred for 12 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction was quenched by the addition of sat. aq. NH 4Cl (200 mL) , poured into a separatory funnel, and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (500 mL) twice. The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over Na 2SO 4, and collected by filtration. The filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a flash chromatography (PE/EtOAc =10: 1) to give the desired product (80.0 g, 66 %yield ) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + =318.1
Step 2: 1-Benzyl 2-methyl 2- (2- (oxiran-2-yl) ethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate
To a solution of 1-benzyl 2-methyl 2- (but-3-en-1-yl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (20.0 g, 63.0 mmol) in DCM (200 mL) was added m-CPBA (27.3 g, 158 mmol) in portions, the resulting mixture was stirred at ambient temperature for 5 h. The reaction was monitored by LCMS. After completion of the reaction, thereaction was quenched with saturated aqueous sodium sulfite, extracted with EtOAc (500 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, and  dried over Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography (PE/EtOAc = 4: 1) to give the title compound (19.0 g, 90 %yield) as a colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 334.1
Step 3: Methyl 3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (diastereoisomer 1) and (diastereoisomer 2) 
To a solution of 1-benzyl 2-methyl 2- (2- (oxiran-2-yl) ethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (18.0 g, 54.0 mmol) in MeOH (200 mL) was added Pd/C (10 %on charcoal, 1.8 g) . The mixture was evacuated, backfilled with hydrogen, and this sequence was repeated three times. ) . The resulting mixture was stirred at rt with H 2 (1 atm) for 16 hours. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was carefully filtered through a thin pad of celite. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluted with 0 to 10%MeOH/DCM) to afford two distereoisomers of methyl 3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (two isomers) :
Diastereoisomer 1: 4.00 g, 37 %yield, a yellow oil, LC-MS [M+H]  + = 200.1; and
Diastereoisomer 2: 4.90 g, 46 %yield, as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 200.1
Step 4: Methyl 3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (diastereoisomer 1) and Methyl 3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (diastereoisomer 2)
To a solution of methyl 3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (diastereoisomer 1, 7.49 g, 37.6 mmol) and 1H-imidazole (7.68 g, 113 mmol) in DCM (100 mL) was added TBSCl (8.50 g, 56.4 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction was quenched by the addition of water (100 mL) . Then the reaction mixture was poured into a separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (DCM/MeOH=40: 1) to provide the desired product, Methyl 3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (diastereoisomer 1, 8.20 g, 70 %yield) as a yellow oil.. LC-MS [M+H]  + = 314.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.61 (s, 3H) , 3.54 (dd, J =10.0, 6.0 Hz, 1H) , 3.43 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H) , 2.98 –2.90 (m, 1H) , 2.82 –2.72 (m, 2H) , 2.35 –2.27 (m, 1H) , 2.13 –2.04 (m, 1H) , 1.97 –1.89 (m, 1H) , 1.83 –1.74 (m, 2H) , 1.74 –1.64 (m, 1H) , 1.63 –1.48 (m, 2H) , 0.90 (s, 9H) , 0.07 (s, 6H) .
Similar procedure was applied to synthesize Methyl 3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (diastereoisomer 2) :
Methyl 3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (diastereoisomer 2, 10.0 g, 50.2 mmol) and 1H-imidazole (10.3 g, 151 mmol) was converted to the desired product methyl 3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizine-7a (5H) -carboxylate (Diastereoisomer 2, 9.50 g, 60 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 314.1.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.77 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H) , 3.58 (s,  3H) , 3.20 –3.08 (m, 1H) , 2.84 –2.68 (m, 2H) , 2.37 –2.26 (m, 1H) , 2.14 –2.00 (m, 1H) , 1.83 –1.44 (m, 6H) , 0.87 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) .
Step 5: (3- ( ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (diastereoisomer 1)
To a stirred solution of methyl 3- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -hexahydropyrrolizine-7a-carboxylate (diastereoisomer 1, 1.01 g, 3.22 mmol) in THF (20 ml) was added NaBD 4 (200 mg, 4.78 mmol) and ZnCl 2 (650 mg, 4.77 mmol) at 0 ℃ under a N 2 atmosphere. Then the reaction was stirred at rt overnight. The reaction was quenched by addition of sat. aq. NH 4Cl (20 ml) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 ml) . The combined organic layers were concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography (eluted with DCM/MeOH (10: 1) ) to afford the title compound (440 mg, 47 %yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + =288.0
Step 6: tert-butyl (1R, 5S) -3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of 2, 4, 7-trichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidine (Intermediate 18, 5.01 g, 19.8 mmol) in DCM (30 mL) was added DIEA (18.3 mL, 111 mmol) and tert-butyl (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (4.24 g, 20.0 mmol) at -40 ℃ under N 2. The reaction mixture was stirred at -40 ℃ for 1 h. The reaction mixture was poured into DCM (100 mL) and water (100 mL) . The two layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrousNa2SO4, collected by filtration, and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with (PE/EtOAc = 5: 1 to 3: 1) to give the title compound (5.21 g, 61 %yield ) as a yellow solid. LC-MS [M+H] + =428.1.
Step 7: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (2- ( (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -7-chloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (diastereoisomer 1)
To a stirred solution of (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (diastereoisomer 1, 200 mg, 0.696 mmol) in THF (4 mL) was added NaH (166.9 mg, 6.9 mmol) slowly at 0 ℃ under N 2 atmosphere. After addition, the resulting mixture was slowly warmed to rt and stirred for 30 minutes. To the above mixture was added tert-butyl (1R, 5S) -3- (2, 7-dichloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (298 mg, 0.696 mmol) . The resulting mixture was stirred for additional 16 h at rt. The reaction was monitored by LCMS. Upon the conversion was completed, the reaction was quenched by a sat. aq. NH 4Cl at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EA (3 x 100 ml) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA/PE (6: 10) to afford the title compound (140 mg, 27 %yield) as an off-white solid.
LC-MS [M+H]  + = 680.4.
Step 8: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (2- ( (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8-  ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (diastereoisomer 1) 
A mixture of tert-butyl (3- {2- [ (3- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -hexahydropyrrolizin-7a-yl) methoxy] -7-chloro-8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl} -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) formate (120 mg, 0.176 mmol) , {2- [2-fluoro-6- (methoxymethoxy) -8- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) naphthalen-1-yl] ethynyl} triisopropylsilane (90.4 mg, 0.176 mmol) , K 2CO 3 (73.1mg, 0.530 mmol) in 1, 4-dioxane (3 mL) and H 2O (0.6 mL) was degassed. Then RuPhos Pd G3 (14.8 mg, 0.0177 mmol) was added. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was allowed to cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a reverse phase flash (NH 3H 2O: ACN 20-95%, 20 min) to afford the title compound (100 mg, 50 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 1030.6.
Step 9: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (diastereoisomer 1) 
A solution of tert-Butyl (1R, 5S) -3- (2- ( (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -8-fluoro-7- (7-fluoro-3- (methoxymethoxy) -8- ( (triisopropylsilyl) ethynyl) naphthalen-1-yl) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (600 mg, 0.583 mmol) in DMF (6 mL) was added CsF (442 mg, 2.91 mmol) under a N 2 atmosphere at rt and stirred overnight. The reaction was monitored by LCMS. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50ml) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a reverse phase flash to afford the title compound (150 mg, 31 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 759.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H) , 8.10 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 4.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 3.99 (s, 1H) , 3.64 (t, J =14.0 Hz, 2H) , 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 3H) , 3.28 –3.20 (m, 2H) , 2.94 –2.86 (m, 1H) , 2.74 –2.63 (m, 2H) , 2.04 –1.97 (m, 1H) , 1.95 –1.72 (m, 8H) , 1.66 –1.49 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H) .
Step 10: 4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol (Diastereoisomer 1)
To a stirred solution of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7- (8-ethynyl-7-fluoro-3- (methoxymethoxy) naphthalen-1-yl) -8-fluoro-2- ( (3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (100 mg, 0.132 mmol) in ACN (5 ml) was added 4M HCl in 1, 4-dioxane (1 ml) at rt and stirred for 1h. The reaction was monitored by LCMS. Upon the conversion was completed, the resulting mixture was concentrated under a vacuum and the residue was purified by a Prep-HPLC (0.05%NH 3-H 2O) -ACN; B%: 20%-95%, 20 min) to afford the title compound 4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8- Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (3- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol (Diastereoisomer 1, 15.4 mg, 23 %yield) as an off-white solid. LC-MS [M+H]  + = 615.3.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 7.98 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 4.45 –4.27 (m, 2H) , 3.93 (s, 1H) , 3.78 –3.51 (m, 4H) , 2.90 (s, 1H) , 2.71 (s, 1H) , 2.03 –1.57 (m, 12H) .
Compound for EX. 34 (Diastereoisomer 2) was synthesized following the similar procedures from Step 7 to Step 10 as outlined for EX. 33 (Diastereoisomer 1) using (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (diastereoisomer 2) to replace (3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methan-d 2-ol (diastereoisomer 1) . EX. 34 (Diastereoisomer 2, 12.6 mg, 15 %yield) as an off-white solid. LC-MS [M+H]  + = 615.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.97 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.59 (s, 1H) , 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 1H) , 3.68 –3.47 (m, 6H) , 3.08 (s, 1H) , 2.81 –2.65 (m, 2H) , 2.06 –2.01 (m, 1H) , 1.77 –1.44 (m, 11H) .
Example 35
4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (5- (difluoromethyl) -2-ethylphenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidine
Figure PCTCN2022099362-appb-000125
Step 1: 4-Ethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde
Figure PCTCN2022099362-appb-000126
To a solution of 3-bromo-4-ethylbenzaldehyde (500 mg, 2.13 mmol) , B 2Pin 2 (648 mg, 2.55 mmol) and KOAc (626 mg, 6.38 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was added Pd (dppf) Cl 2 (109 mg, 0.151 mmol) in one portion at room temperature. The mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 100 ℃ and stirred for 4 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was  purified by a silica gel column chromatography, eluted with [PE: EA] (100: 1 –60: 1) to afford the title compound (250 mg, yield: 45%) as a yellow oil. LC-MS [M+H]  + = 261.1
Step 2: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (2-ethyl-5-formylphenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
A mixture of 4-ethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzaldehyde (50.0 mg, 0.192 mmol) , tert-butyl (1R, 5S) -3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (from Step 2 of Example 3, 124 mg, 0.232 mmol) , and K 2CO 3 (79.7 mg, 0.578 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) and H 2O (0.5 mL) was evacuated and backfilled with nitrogen three times. Then RuPhos Pd G3 (16.1 mg, 0.0192 mmol) was added. The mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 4 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was cool down to rt and concentrated under a reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column chromatography, eluted with [MeOH: DCM] (1: 100 –1: 30) to affordthe title compound (60 mg, yield: 49%) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 633.4
Step 3: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (5- (difluoromethyl) -2-ethylphenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
To a solution of tert-butyl {3- [7- (2-ethyl-5-formylphenyl) -8-fluoro-2- (hexahydropyrrolizin-7a-ylmethoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl] -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-8-yl} formate (50.1 mg, 0.0792 mmol) in DCM (3 mL) was added BAST (175 mg, 0.795 mmol) in one portion at 0 ℃under a N 2 atmosphere. The reaction mixture was slowly warmed to rt and stirred for 16h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the residue was concentrated under a reduced pressure to give the title crude compound (50 mg crude) , which was used in the next step without further purification. LC-MS [M+H]  + = 655.3
Step 4: 4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (5- (difluoromethyl) -2-ethylphenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidine
To a mixture of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7- (5- (difluoromethyl) -2-ethylphenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (50 mg crude) in 1, 4-dioxane (2 mL) was added HCl (4N in dioxane, 1 mL) in one portion under a N 2 atmosphere. The mixture was stirred at rt for 1h. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the mixture was concentrated and the residue was purified by a Prep-HPLC (column: Gemini 5um C18 150*21.2mm, mobile phase: water (0.05%NH3-H2O) -ACN; B%: 20%-95%, 20 min) to afford the title compound (11 mg, 25 %yield ) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 555.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.08 (t, J = 56.0 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.74 –3.66 (m, 4H) , 3.16 –3.08 (m, 2H) , 2.79 –2.70 (m, 2H) , 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.01 –1.81 (m, 6H) , 1.79 –1.63 (m, 6H) , 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Example 36
3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-ethylphenol
Figure PCTCN2022099362-appb-000127
Step 1: 3-Chloro-4-ethylphenol
To a solution of methyl 4-bromo-3-chlorophenol (1.00 g, 4.82 mmol) and Pd (t-Bu 3P)  2 (247 mg, 0.482 mmol) in THF (20.0 mL) was added diethylzinc (24.0 mL, 24.0 mmol, 1M in hexanes) dropwise at rt. The reaction mixture was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for 18 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. After completion, the reaction mixture was quenched with H 2O (50.0 mL) . Then the mixture was poured into a separatory funnel and separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (30.0 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by a silica gel chromatography (PE/EtOAc=100: 1 –2: 1) to provide the title compound, (700 mg, 92 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 157.4.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 4.06 (s, 1H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Step 2: 4-Ethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol
A mixture of 3-chloro-4-ethylphenol (500 mg, 3.19 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (1.21 g, 4.78 mmol) , Cy 3P (107 mg, 0.382 mmol) , KOAc (626 mg, 6.38 mmol) , and Pd 2 (dba)  3 (87.7 mg, 0.0957 mmol) in DME (7.0 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was treated at 150 ℃ in a microwave reactor for 2 hours under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by TLC. After completion, the reaction mixture was quenched by addition of water (20.0 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by a silica gel chromatography (PE/EtOAc=100: 1 –2: 1) to provide the title compound, (40.0 mg, 5 %yield) as a yellow oil. LC-MS [M+H] + = 249.0.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.85 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H) , 2.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.27 (d, J = 5.6 Hz, 12H) , 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Step 3: tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (2-ethyl-5-hydroxyphenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
A mixture of 4-ethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol (90.0 mg, 0.362 mmol) , tert-butyl (1R, 5S) -3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (from Step 2 of Example 3, 96.8 mg, 0.181 mmol) , Cs 2CO 3 (354 mg, 1.08 mmol) , and Pd (dppf) Cl 2 (13.2 mg, 0.0181 mmol) in 1, 4-dioxane/H 2O (4: 1, 2.0 mL) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 2 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LC-MS. Upon completion, the mixture was cooled to rt, and the volatile was removed on a rotary evaporator. The residue was purified by a silica gel chromatography (DCM/MeOH=100: 1 –10: 1) to provide the title compound (70.0 mg, 62 %yield) as a yellow solid. LC-MS [M+H]  + = 621.3
Step 4: 3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-ethylphenol
To a solution of tert-Butyl (1R, 5S) -3- (7- (2-ethyl-5-hydroxyphenyl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (70.0 mg, 0.113 mmol) in ACN (2.0 mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (0.4 mL, 4M) at rt and stirred for 1h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue which was directly purified by a reverse flash chromatography (column, C18 silica gel; mobile phase : ACN -H 2O (0.1%NH 4OH) ; gradient : 55 –65%) to afford of (10.1 mg, 17 % yield) as a white solid. LC-MS [M+H]  + = 521.3.  1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ 9.07 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.51 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 5H) , 3.17 (s, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.50 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 3H) , 2.07 –2.03 (m, 6H) , 1.91 –1.84 (m, 2H) , 1.81 –1.76 (m, 2H) , 1.58 –1.53 (m, 2H) , 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Example 37
2- (3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-ethylphenyl) propan-2-ol
Figure PCTCN2022099362-appb-000128
Step 1: 3-Bromo-4-ethylbenzoic acid
To a solution of 4-ethylbenzoic acid (5.00 g, 33.3 mmol) , nitric acid (65 %, 22 mL) , water (20 mL) , acetic acid (120 mL) , and bromine (5.85 g, 36.6 mmol) was dropwise added a solution of  AgNO 3 (5.66 g, 33.3 mmol ) in water (20 mL) over 1h at rt. The resulting mixture was stirred for 3 h at rt. The reaction was monitored by LCMS. After completion, the reaction mixture was poured into ice-water, and the precipitate was collected by filtration. The solids were treated with sat. aq. Na 2CO 3 (100 ml) and stirred for 10 min. The remained solid was removed by filtration. The solution was adjusted to pH 2-3 with 12 N HCl. The mixture was extracted with EtOAc (200 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated on a rotary evaporator. The obtained residue was purified by a flash chromatography (eluted with MeOH/DCM, 0 to 50 %) to provide the title compound (7.50 g, 98%yield) as white solid. LC-MS [M+H]  _= 229.1.
Step 2: Methyl 3-bromo-4-ethylbenzoate
To a solution of 3-bromo-4-ethylbenzoic acid (7.30 g, 31.9 mmol) in MeOH (73.0 mL) was dropwise added conc. H 2SO 4 (0.73 mL) . The mixture was heated to reflux and stirred overnight. The reaction was monitored by LCMS. Most of the solvent was removed under a reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and sat. aq. NaHCO 3 solution and separated. The aq. layer was extracted with EtOAc (200 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under a vacuum. The obtained residue was purified by flash chromatography (eluted with PE/EtOAc, 0 to 20%) to provide the title compound (6.10 g, 79%yield) as colorless oil. LC-MS [M+H]  + = 242.2.
Step 3: 2- (3-Bromo-4-ethylphenyl) propan-2-ol
To a stirred solution of methyl 3-bromo-4-ethylbenzoate (3.00 g, 12.3 mmol) in THF (15.0 mL) was added MeMgBr (1.0 M in ether, 24.6 mL) dropwise at 0℃ under a N 2 atmosphere. Then the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 3.5 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was cooled to 0℃ and quenched by dropwise addition of aqueous 10 %HCl (30 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4. After filtration, the filtrate was concentrated under a reduced pressure. The obtained residue was purified by a flash chromatography (eluted with PE/EtOAc, 0 to 20 %) to provide the title compound (2.40 g, 80 %yield) as a colorless oil. LC-MS [M- (OH -) ]  + = 227.2.
Step 4: 2- [4-Ethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propan-2-ol
A mixture of 2- (3-bromo-4-ethylphenyl) propan-2-ol (500 mg, 2.06 mmol) , B 2Pin 2 (574.4 mg, 2.26 mmol) , AcOK (605 mg, 6.17 mmol) , and Pd (dppf) Cl 2 (99.3 mg, 0.136 mmol) in dioxane was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 90 ℃ and stirred overnight under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. The mixture was allowed to cool down to rt. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was purified by a flash chromatography (eluted with PE/EtOAc, 0 to 10%) to provide the title compound (560 mg, 93 %yield) as white solid. LC-MS [M- (OH -) ]  + = 273.3.
Step 5: 4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidine
To a solution of tert-butyl (1R, 5S) -3- (7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (from  Step 2 of Example 3, 92.0 mg, 0.172 mmol) in ACN (2.0 mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (0.4 mL, 4M) at rt and stirred for 1h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to give a residue (72 mg) which was directly used in next step. LC-MS [M+H] + = 436.01.
Step 5: 2- (3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-ethylphenyl) propan-2-ol
A mixture of 4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7-chloro-8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidine (75.0 mg, 0.172 mmol) , 2- [4-ethyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propan-2-ol (75.1 mg, 0.259 mmol) , RuPhos Pd G3 (14.4 mg, 0.0172 mmol) , and Potassium carbonate (109.8 mg, 0.517 mmol) in 1, 4-dioxane/H2O (v/v=5: 1) was vacuumed, backfilled with N 2, and this sequence was repeated three times. The resulting mixture was warmed to 90 ℃ and stirred for 4 h under a N 2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the mixture was allowed to cool down to rt. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was purified by Prep-TLC (10%MeOH/DCM) to afford the title compound (9.88 mg, 10 %yield, two steps) as white solid. LC-MS [M+H]  + = 563.4.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.62 –3.49 (m, 4H) , 2.97 –2.87 (m, 2H) , 2.56 –2.50 (m, 4H) , 1.91 –1.71 (m, 6H) , 1.65 –1.51 (m, 6H) , 1.43 (s, 6H) , 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Similar procedures for Examples as above was used to synthesize other compounds shown as Claim 111 in WE CLAIM and the aforementioned Exemplary Compounds shown as Page-15 to Page-40.
Biochemical and Cellular Activity
Example I. KRAS G12D-SOS1 interaction assay
SOS1 is a key guanine exchange factor (GEF) , promoting the active form of KRAS. The ability of test compounds bind to KRAS G12D and impair KRAS G12D-SOS1 interaction were measured by HTRF assay using Cisbio KRAS/SOS1 binding kit (Cat. No. 63ADK000CB21PEH) . The interaction between Tag1-KRAS G12D and Tag2-SOS1 was detected by energy transfer from Terbium cryptate (HTRF donor) labelled on anti-Tag2 and XL665 (HTRF acceptor) labelled on anti-Tag1. A reduction in HTRF signal was indicative of impaired KRAS G12D-SOS1 interaction.
The procedure was conducted according to the manufacturer's instructions, Tag1-KRAS G12D, Tag2-SOS1 were mixed with diluted compounds, incubated at 25℃ for 15 min. Anti-Tag1-Tb and anti-Tag2-XL665 were then added to the assay plate, the mixture were further incubated for 3h. The fluorescent signal was read on an Envision TM Plate Reader. The IC50 was determined from non-linear regression equation by Graphpad Prism8. The results for exemplary compounds of Formula (I) are shown in Table 5. The ranges for the KRAS G12D-SOS1 HTRF assay are: A = IC50≤ 50 nM; B =IC50 >50 nM to 250 nM; C =IC50 >250 nM to 1 μΜ; and D = IC50 > 1 μΜ.
Table 5. Inhibition of KRAS G12D-SOS1 Interaction
Figure PCTCN2022099362-appb-000129
Figure PCTCN2022099362-appb-000130
Example II. Cellular signaling activity assay
The compounds of the present invention inhibit KRAS G12D activity, and hence inhibit the generation of the downstream effector pERK (phosphor-ERK) .
GP2D cells (CBP60010) were cultured in DMEM medium containing 10%fetal bovine serum and Penicillin/Streptomycin, seeded in 384-well cell culture plates, and allowed to attach for 12-14h. Diluted compounds were added to cell culture plates and incubated for 3h. 4.0%formaldehyde was added to fix cells and the plates were washed with PBS, and permeabilized with 100%methanol. The plates were blocked using non-specific antibody for 1h at room temperature.
The amount of pERK was determined using an antibody specific for the phosphorylated form of ERK and compared to the amount of GAPDH. Primary antibodies phosphor-ERK (CST, 4370S) and GADPH (CST, 97166S) were added to the plates and incubated overnight at 4℃. The plates were washed with PBST. Secondary antibodies IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG (LI-COR, 926-32211) and IRDye 680RD Goat anti Mouse IgG (LI-COR, 926-68070) were added to the plates and incubated for 1 hr at room temperature. The plates were washed with PBST and read on Odyssey CLx plate reader.
The pERK signal was normalized to the GAPDH signal for each well, and the values of DMSO control wells were calculated. IC 50 values were generated from non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^ ( (LogIC 50-X) *HillSlope) ) .
The results for exemplary compounds are shown in Table 6. The ranges for the cellular signaling activity assay are: A = IC 50≤ 50 nM; B =IC 50 >50 nM to 250 nM; C = IC 50 >250 nM to 1 μΜ; and D = IC 50 >1 μΜ.
Table 6. Inhibition of KRAS G12D -mediated phosphorylation of ERK in GP2D
Figure PCTCN2022099362-appb-000131
Figure PCTCN2022099362-appb-000132
Example III. KRAS-CRAF interaction assays: inhibition of KRAS G12D mutant versus wild-type (WT) KRAS binding to CRAF
CRAF is a well-studied KRAS effector protein, and the KRAS-CRAF interaction is known to promote MAPK signal transduction. Compounds of the present invention binds to KRAS and blocks the interaction between KRAS and CRAF. To determine the selectivity of the compounds between KRAS G12D and wild-type (WT) KRAS, the inhibition of KRAS G12D-CRAF and KRAS WT-CRAF were measured by HTRF assay. The interaction between Tag1-CRAF (in house purified GST-CRAF) and Tag2-KRAS G12D/KRAS WT was detected by energy transfer from Terbium cryptate (HTRF donor) labelled on anti-Tag1 and XL665 (HTRF acceptor) labelled on anti-Tag2 (Cisbo, 63ADK000CB21PEH) . A reduction in HTRF signal was indicative of impaired KRAS G12D/KRAS WT-CRAF interaction.
The procedure was conducted according to the manufacturer's instructions, Tag1-KRAS G12D/KRAS WT, Tag2-CRAF were mixed with diluted compounds, incubated at 25 ℃ for 15 min. Anti-Tag1-Tb and anti-Tag2-XL665 were then added to the assay plate, the mixtures were further incubated for 3h at 4℃. The fluorescent signal was read on an Envision TM Plate Reader. The IC 50 was determined from non-linear regression equation by Graphpad Prism8. The results for exemplary compounds of Formula (I) are shown in Table 7.
Table 7. Selective inhibition of KRAS G12D over KRAS WT
Figure PCTCN2022099362-appb-000133
The results illustrate the exemplary compounds of the present invention have higher selectivity between KRAS G12D and wild-type (WT) KRAS versus a reference compound MRTX1133, which was  disclosed in patent WO 2021/041671, WO2022/015375, or in “Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor” , J. Med. Chem. 2022, 65, 3123-3133, doi: 10.1021/acs. jmedchem. 1c01688.
Figure PCTCN2022099362-appb-000134
Example IV. Liver microsomal metabolically stability
Metabolic stability of the current disclosed invention was assessed using liver microsome stability assay. Human, rat, mouse, dog, monkey liver microsomes (from Corning) were evaluated. Test compound and Liver microsomes were added to 0.1 M Potassium Phosphate buffer, 1.0 mM EDTA, pH 7.4, to a concentration of 6 μM and 0.75 mg/mL respectively. Transferred 30uL of mixture into assay plates preheated in a 37 ℃ water bath for 5 min. 5 μL of 6 mM NADPH solution was added to each plate to start the reaction, the microsomal reaction was terminated at 5-min, 15-min, 30-min, and 45-min by adding 135 μL of acetonitrile. For 0-min plate, NADPH solution and acetonitrile were added at the same time. The plate was centrifuged at 5594 g for 15 min at 20 ℃. Supernatant was collected and quantitated by HPLC. T 1/2 (minute) and Clint (mL/min/kg) were calculated as following:
T 1/2 = 0.693/K (K is the rate constant from a plot of ln [concentration] vs. incubation time)
Clint = (0.693/T 1/2) × (1/ (microsomal protein concentration (0.5 mg/mL) ) ) × Scaling Factors
Figure PCTCN2022099362-appb-000135
aScaling Factor = (microsomal protein per gram of liver) × (liver weight per kilogram of body weight)
The compounds of the present invention demonstrate higher liver microsomal metabolically stability comparing reference compound, MRTX1133, as shown in Table 8 and Table 9.
Table 8. Liver Microsomal MetStab
Figure PCTCN2022099362-appb-000136
Figure PCTCN2022099362-appb-000137
Table 9. Liver Microsomal MetStab
Figure PCTCN2022099362-appb-000138
Example V-1. Pharmacokinetics of the present deuterated compounds vs. un-deuterated compounds in SD rat
The purpose of this study was to determine the pharmacokinetics (PK) of the present deuterated compounds vs. un-deuterated compounds following single intravenous (IV) administrations in male SD rat using LC-MS/MS.
Animal information: SD rat, SPF, 6-8 weeks, male, weight 300 ～315 g, purchased from Hunan Slaike Jinda Experimental Animal Co., LTD.
Formulation: 5%DMSO+5%Cremophor EL+90%Saline. Used immediately after preparation.
Administration: Intravenous, ;
Dose; 1 mg/kg;
Dose concentration: 0.5 mg/mL ;
Dose volume: 2 mL;
Tim points to collect plasma: 2min, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h after administration;
Sample collection (plasma) : 0.2 mL of blood was collected and placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tube. After the anticoagulant (EDTA-2K) was mixed with the blood gently upside down, the blood was immediately placed in wet ice, and the plasma was centrifuged within 1 hour after blood collection. The centrifugation conditions were set at 4℃, 6800 g, and 6 minutes.
Sample storage: After centrifugation, the separated plasma was placed in labeled EP tubes and stored in ultra-low temperature refrigerator as soon as possible until sample analysis.
Instrument: LC-MS/MS (API 5000) (LC-MS-005) ;
Mobile phase: Mobile phase A: 0.3%FA-10mM Ammonium acetate water; Mobile phase B: 
70%MeOH-30%ACN.
Flow rate : 0.800 mL/min
Column: Nano chrom core C18 (4.6×530 mm, 3.0 μm) .
Data analysis and calculation:
The concentration of a testing compound of the present inventions in rat plasma at different time points after administration was realized by LC-MS/MS. The data was processed and the pharmacokinetic parameters of rats after administration were calculated through Non atrioventricular model using Phoenix winnonlin 7.0 software (pharsight, USA) . The peak time T max and peak concentration C max are measured values;
AUC 0-t value of area under curve was calculated by trapezoidal method;
AUC 0-inf. = AUC 0-t + C t/k e, C t is the detectable compound concentration at the last measurable time point in plasma, k e is the elimination rate constant;
Elimination half life t 1/2 = 0.693 /k e;
Mean residence time, MRT = AUMC /AUC;
Clearance, CL = D/AUC 0-inf. (D is the dosage) ;
Apparent volume of distribution at steady state, V SS = CL x MRT.
Pharmacokinetics results (Table 10)
Table 10. PK in SD Rat
Figure PCTCN2022099362-appb-000139
Example V-2. Pharmacokinetics of the present deuterated compounds vs. un-deuterated compounds in ICR mouse
The purpose of this study was to determine the pharmacokinetics (PK) of the present deuterated compounds vs. un-deuterated compounds following single intravenous (IV) administrations in ICR mouse using LC-MS/MS.
Animal information: ICR mouse, SPF, male, purchased from Hunan Slaike Jingda Experimental Animal Co., LTD., Certificate No. 430727221100520536.
Formulation: 5%DMSO + 5 %Cremophor EL + 90 %Saline. Used immediately after preparation.
Administration: Intravenous;
Dose; 1 mg/kg;
Dose concentration: 0.2 mg/mL;
Dose volume: 5 mL/kg;
Time points to collect plasma: 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h after administration.
Sample collection (plasma) : 0.2 mL of blood was collected and placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tube. After the anticoagulant (EDTA-2K) was mixed with the blood gently upside down, the blood was immediately placed in wet ice, and the plasma was centrifuged within 1 hour after blood collection. The centrifugation conditions were set at 4℃, 6800 g, and 6 minutes.
Sample storage: After centrifugation, the separated plasma was placed in labeled EP tubes and stored in -20 ℃ refrigerator as soon as possible until sample analysis.
Instrument: LC-MS/MS (API 5000) (LC-MS-005) ;
Mobile phase: Mobile phase A: 0.3%FA -10 mM Ammonium acetate water; Mobile phase B: 70%MeOH –30 %ACN.
Flow rate : 0.800 mL/min
Column: Nano chrom core C18 (4.6×530 mm, 3.0 μm) .
Data analysis and calculation:
The concentration of a testing compound of the present inventions in rat plasma at different time points after administration was realized by LC-MS/MS. The data was processed and the pharmacokinetic parameters of rats after administration were calculated through Non atrioventricular model using Phoenix winnonlin 7.0 software (pharsight, USA) . The peak time T max and peak concentration C max are measured values;
AUC 0-t value of area under curve was calculated by trapezoidal method;
AUC 0-inf. = AUC 0-t + C t/k e, C t is the detectable compound concentration at the last measurable time  point in plasma, k e is the elimination rate constant;
Elimination half life t 1/2 = 0.693 /k e;
Mean residence time, MRT = AUMC /AUC;
Clearance, CL = D/AUC 0-inf. (D is the dosage) ;
Apparent volume of distribution at steady state, V SS = CL x MRT
Pharmacokinetics results (Table 11)
Table 11. PK in ICR mouse
Figure PCTCN2022099362-appb-000140

Claims (140)

  1. A compound or a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I) ,
    Figure PCTCN2022099362-appb-100001
    or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof, wherein:
    X 0 is H, deuterium, halo, OH, NH 2, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxy alkyl, or C 1-6 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-6 alky or C 1-6 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2;
    Each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    Each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-4alkyl, or -C 1-4alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-6alkyl, -NHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -OC (O) NH C 1-6alkyl, -OC (O) N (C 1- 6alkyl)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100002
    -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    Each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    And at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is deuterium;
    R is independently:
    Figure PCTCN2022099362-appb-100003
    wherein:
    n is 0, 1, 2, or 3;
    q is 0, 1, 2, or 3;
    X 1 is H, -CH 2CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
    X 2 is a 6-to 10-membered aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl; and each of the 6-to 10-membered aryl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more R 2x;
    Each of R 2x is independently selected from halogen, -OH, -NH 2, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-6 alkoxy) C 1- 6alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 hydroxyalkoxy) C 1-6 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 7-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted  by one or more -NH 2, halogen, deuterium, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    X 3 is independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
    Figure PCTCN2022099362-appb-100004
    is a single bond or a double bond;
    5X is N or CR 7, wherein
    iii) when  5X is N, or  5X is CR 7, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100005
    is a double bond;
    iv) when  5X is C (R 7)  2, or  5X is NR 7, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100006
    is a single bond;
    Each of R 7 is independently H, halogen, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkyl substituted by one or more halogen, deuterium, -OH or NH 2; or
    Two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , and the oxo together with the N atom to which the X 2 is attached form a lactam; or
    R 7 and R 7 together with the C atom to which they are respectively attached form 3-to 6-membered cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle; or
    W is O or NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-6 alkyl.
  2. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxy alkyl, or C 1-3 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-3 alky or C 1-3 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2.
  3. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or claim 2, wherein X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, methyl, or methoxyl.
  4. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 3, wherein X 0 is H.
  5. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 4, wherein each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  6. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 5, wherein each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  7. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 6, wherein each of R 1 and R 2 is independently selected from H, or deuterium.
  8. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 7, wherein each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-3alkyl, -NHC (O) N (C 1-3alkyl)  2, -OC (O) NHC 1-3alkyl, -OC (O) N (C 1-3alkyl)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100007
    -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  9. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 8, wherein each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, NHC (O) NHMe, -NHC (O) N (Me)  2, -OH, -OC (O) NHMe, -OC (O) N (Me)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100008
    methyl, or methoxyl; or each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -CH 2NHC (O) NHMe, -CH 2NHC (O) N (Me)  2, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NHMe, -CH 2OC (O) N (Me)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100009
    methyl, or methoxyl
  10. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 9, wherein each of R 3 and R 4 is independently selected from H, or deuterium.
  11. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 10, wherein each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  12. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 11, wherein each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  13. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 12, wherein each of R 5 and R 6 is independently selected from H, deuterium, OH, or F.
  14. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 13, wherein at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is deuterium; and R 5 is deuterium.
  15. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 14, wherein at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is deuterium; and R 6 is deuterium.
  16. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 15, wherein at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium.
  17. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 16, wherein at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 3 and R 4 are deuterium.
  18. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 17, wherein at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
  19. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 18, wherein at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
  20. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 19, wherein at least four of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, both R 3 and R 4 are deuterium.
  21. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 20, wherein at least five of R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are deuterium; and both R 1 and R 2 are deuterium, both R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium or R 6 is deuterium.
  22. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, wherein R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100010
  23. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, wherein R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100011
  24. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, wherein  R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100012
  25. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, wherein R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100013
  26. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 22 or claim 24, wherein n is 2.
  27. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 26, wherein X 1 is H, -CH 2CN, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  28. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 27, wherein X 1 is H, -CH 2CN, methyl, or methoxyl.
  29. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 28, wherein X 1 is H.
  30. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 29, wherein X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 1 R 2x, 2 R 2x, or 3 R 2x.
  31. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 30, wherein X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  32. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 31, wherein X 2 is phenyl, or naphthalenyl, and each of phenyl, or naphthalenyl, is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  33. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 32, wherein X 2 is phenyl, and the phenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  34. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 33, wherein X 2 is naphthalenyl, and the naphthalenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  35. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 34, wherein each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, C 1-3alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1- 3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-3 alkoxy) C 1-3alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy, 3-or 4-membered cycloalkyl, or 3-or 4-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  36. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 35, wherein each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, methyl, ethyl, methoxyl, methyl substituted by 3 F, methyl substituted by 3 Cl, ethyl substituted by 3F, ethenyl, ethynyl, ethynyl substituted by deuterium, , 3-membered cycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, or cyano; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  37. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 36, wherein each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, methyl, methyl substituted by 3 F, ethenyl, ethynyl, or cyclopropyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 F 3 deuterium, or  methyl.
  38. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 23, or claim 26 to claim 37, wherein X 3 is independently selected from H, F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  39. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 23, or claim 26 to claim 38, wherein X 3 is independently selected from H, F, Cl, methyl, or methoxyl.
  40. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 23, or claim 26 to claim 39, wherein X 3 is independently selected from F.
  41. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 40, wherein
    Figure PCTCN2022099362-appb-100014
    is a single bond.
  42. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 41, wherein
    Figure PCTCN2022099362-appb-100015
    is a double bond.
  43. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, or claim 24 to claim 37, wherein  5X is N, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100016
    is a double bond; or  5X is C (R 7)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100017
    is a single bond.
  44. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, claim 24 to claim 37, or claim 43, wherein  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  45. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, or claim 24 to claim 37, or claim 43 to claim 44, wherein  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, methyl, or methyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  46. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, or claim 24 to claim 37, or claim 43 to claim 45, wherein R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycle.
  47. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, or claim 24 to claim 37, or claim 43 to claim 46, wherein R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 5-, or 6-membered cycloalkyl, or 5-, or 6-membered heterocycle.
  48. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, or claim 24 to claim 37, or claim 43 to claim 47, wherein two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , and the oxo together with the N atom to which the X 2 is attached form a 4-, 5-, or 6-membered lactam with one N or two N; .
  49. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 21, or claim 24 to claim 37, or claim 43 to claim 48, wherein  5X is N, and
    Figure PCTCN2022099362-appb-100018
    is a double bond.
  50. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 49, wherein W is NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-3alkyl.
  51. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 50, wherein W is NR w, and R w is H, deuterium, methyl, or ethyl.
  52. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 51, wherein W is NR w, and R w is H.
  53. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1 to claim 52, wherein W is O.
  54. A compound or a PROTAC compound which contain moieties of Formula (I′) ,
    Figure PCTCN2022099362-appb-100019
    or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, tautomer, and isomer thereof, wherein:
    m is selected from 1, 2, 3, or 4.
    X 0 is H, deuterium, halo, OH, NH 2, CN, -NHC (O) NHC 1-6alkyl, -NHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -OC (O) NH C 1-6alkyl, -OC (O) N (C 1-6alkyl)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100020
    -C 1-6alkylNHC (O) NHC 1-6alkyl, -C 1-6alkylNHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NHC 1-6alkyl, -CH 2OC (O) N (C 1-6alkyl)  2, , 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100021
    C 1-6 alkoxyl, C 1-6 hydroxy alkyl, or C 1-6 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-6 alky or C 1-6 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally unsubstituted or substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2;
    Y is C (R N)  2 or NR N; each of R N is independently H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-6alkyl, -NHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -OC (O) NH C 1-6alkyl, -OC (O) N (C 1-6alkyl)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100022
    C 1- 6alkylNHC (O) NHC 1-6alkyl, -C 1-6alkylNHC (O) N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -C 1-6alkylOH, -C 1-6alkylOC (O) NHC 1-6alkyl, -C 1-6alkylOC (O) N (C 1-6alkyl)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100023
    -C 1-6 alkyl, -C 1-6 alkoxy, or
    Figure PCTCN2022099362-appb-100024
    Each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    Each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-4alkyl, or -C 1-4alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    Each of R 5 is independently selected from H, deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1- 6alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, halogen, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    And at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 is deuterium;
    R is independently:
    Figure PCTCN2022099362-appb-100025
    wherein:
    n is 0, 1, 2, or 3;
    q is 0, 1, 2, or 3;
    X 1 is H, -CH 2CN, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
    X 2 is a 6-to 10-membered aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl; and each of the 6-to 10-membered aryl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more R 2x;
    Each of R 2x is independently selected from halogen, -OH, -NH 2, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-6 alkoxy) C 1-6alkyl, (C 1-6 alkoxy) C 1-6 alkoxy, (C 1-6 hydroxyalkoxy) C 1-6 alkoxy, 3-to 7-membered cycloalkyl, or 3-to 7-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by one or more -NH 2, halogen, deuterium, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkoxy;
    X 3 is independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy;
    Figure PCTCN2022099362-appb-100026
    is a single bond or a double bond;
    5X is N or CR 7, wherein
    i) when  5X is N, or  5X is CR 7, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100027
    is a double bond;
    ii) when  5X is C (R 7)  2, or  5X is NR 7, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100028
    is a single bond;
    R 7 is independently H, halogen, -C 1-6alkyl, or -C 1-6alkyl substituted by one or more halogen, deuterium, -OH or NH 2; or
    Two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , and the oxo together with the N atom to which the X 2 is attached form a lactam, or
    R 7 and R 7 together with the C atom to which they are respectively attached form 3-to 6-membered cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycle; or
    W is O or NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-6alkyl.
  55. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 54, wherein X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, C 1-3 alkoxyl, C 1-3 hydroxy alkyl, or C 1-3 alkoxyl; and each of which can be independently optionally unsubstituted or substituted by a 3-to 7-membered heterocycle with one or more hetero atom independently selected from N, O or S, and at least one of the hetero atoms is N which is directly connected to one of the C atoms of the C 1-3 alky or C 1-3 hydroxy alkyl; the 3-to 7-membered heterocycle is further optionally substituted by a -CH 3 or -N (CH 3)  2.
  56. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 54 or claim 55, wherein X 0 is H, deuterium, F, Cl, OH, NH 2, CN, methyl, or methoxyl.
  57. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 56, wherein X 0 is H.
  58. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 57, wherein each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  59. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 58, wherein each of R 1 and R 2 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  60. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 59, wherein each of R 1 and R 2 is independently selected from H, or deuterium.
  61. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 60, wherein each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  62. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 61, wherein each of R 3 and R 4 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  63. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 62, wherein each of R 3 and R 4 is independently selected from H, or deuterium.
  64. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 63, wherein each of R 5 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  65. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 64, wherein each of R 5 is independently selected from H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl, or methoxyl, and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, methyl,  or methoxyl.
  66. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 65, wherein each of R 5 is independently selected from H, deuterium, or F.
  67. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 66, wherein at least one of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 is deuterium, and R 5 is deuterium.
  68. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 67, wherein at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium.
  69. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 68, wherein at least two of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 3 and R 4 are deuterium.
  70. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 69, wherein at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium, and R 5 is deuterium.
  71. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 70, wherein at least three of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, R 3 and R 4 are deuterium, and R 5 is deuterium.
  72. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 71, wherein at least four of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium, both R 1 and R 2 are deuterium, and both R 3 and R 4 are deuterium.
  73. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 70, wherein all of R 1, R 2, R 3, R 4, and R 5 are deuterium.
  74. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, wherein R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100029
  75. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, wherein R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100030
  76. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, wherein R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100031
  77. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, wherein R is independently: 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100032
  78. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 74, or claim 76, wherein n is 2.
  79. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 78, wherein X 1 is H, -CH 2CN, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  80. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 79, wherein X 1 is H, -CH 2CN, methyl, or methoxyl.
  81. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 80, wherein X 1 is H.
  82. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 81, wherein X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, or 10-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-to 10-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 1 R 2x, 2 R 2x, or 3 R 2x.
  83. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 82, wherein X 2 is phenyl, naphthalenyl, or 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl; and each of phenyl, naphthalenyl, or the 5-, 6-, 7-, or 8-membered heteroaryl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  84. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 83, wherein X 2 is phenyl, or naphthalenyl, and each of phenyl, or naphthalenyl, is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  85. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 84, wherein X 2 is phenyl, and the phenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  86. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 85, wherein X 2 is naphthalenyl, and the naphthalenyl is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 R 2x.
  87. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 86, wherein each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, C 1-3alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1- 3 haloalkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 2-4 deuterated alkynyl, cyano, (C 1-3 alkoxy) C 1-3alkyl, (C 1-3 alkoxy) C 1-3 alkoxy, (C 1-3 hydroxyalkoxy) C 1-3 alkoxy, 3-or 4-membered cycloalkyl, or 3-or 4-membered heterocycloalkyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkoxy.
  88. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 87, wherein each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, -NH 2, -CN, methyl, ethyl, methoxyl, cyclopropyl, methyl substituted by 3 F, methyl substituted by 3 Cl, ethyl substituted by 3F, ethenyl, ethynyl, ethynyl substituted by deuterium, or cyano; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 -NH 2, F, Cl, deuterium, -CN, -OH, methyl, or methoxyl.
  89. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 88, wherein each of R 2x is independently selected from F, Cl, -OH, methyl, methyl substituted by 3 F, ethenyl, ethynyl, or cyclopropyl; and each of which is independently optionally unsubstituted or substituted by 3 F, 3 deuterium, or methyl.
  90. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 89, wherein X 3 is independently selected from H, F, Cl, C 1-3 alkyl, or C 1-3 alkoxy.
  91. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 90, wherein X 3 is independently selected from H, F, Cl, methyl, or methoxyl.
  92. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 91, wherein X 3 is independently selected from F.
  93. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 92, wherein
    Figure PCTCN2022099362-appb-100033
    is a single bond.
  94. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 93, wherein
    Figure PCTCN2022099362-appb-100034
    is a double bond.
  95. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 24 to claim 89, wherein  5X is N, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100035
    is a double bond; or  5X is C (R 7)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100036
    is a single bond.
  96. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, claim 76 to claim 89, or claim 95, wherein  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, -C 1-3alkyl, or -C 1-3alkyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  97. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 89, or claim 95 to claim 96, wherein  5X is CR 7, R 7 is independently H, F, Cl, methyl, or methyl substituted by 1, 2, or 3 F, Cl, deuterium, -OH or NH 2.
  98. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 89, or claim 95 to claim 97, wherein R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycle.
  99. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 89, or claim 95 to claim 98, wherein R 7 and R 7 together with the C atoms to which they are respectively attached form 5-, or 6-membered cycloalkyl, or 5-, or 6-membered heterocycle.
  100. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 89, or claim 95 to claim 99, wherein two R 7 together with the C atom to which the two R 7 are both attached form an oxo (=O) , and the oxo together with the N atom to which the X 2 is attached form a 4-, 5-, or 6-membered lactam with one N or two N.
  101. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 73, or claim 76 to claim 89, or claim 95 to claim 100, wherein  5X is N, and
    Figure PCTCN2022099362-appb-100037
    is a double bond.
  102. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 101, wherein W is NR w, and R w is H, deuterium, or C 1-3alkyl.
  103. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 102, wherein W is NR w, and R w is H, deuterium, methyl, or ethyl.
  104. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 103, wherein W is NR w, and R w is H.
  105. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 104, wherein W is O.
  106. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 105, wherein each of R N is independently H, deuterium, F, Cl, -NH 2, -CN, -OH, -NHC (O) NHC 1-3alkyl, -NHC (O) N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -OC (O) NH C 1-3alkyl, -OC (O) N (C 1-3alkyl)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100038
    C 1-3alkylNHC (O) NHC 1-3 alkyl, -C 1-3alkylNHC (O) N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -C 1-3alkylOH, -C 1-3alkylOC (O) NHC 1-3alkyl, -C 1-3alkylOC (O) N (C 1- 3alkyl)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100039
    -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkoxy, or
    Figure PCTCN2022099362-appb-100040
  107. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 106, wherein each of R N is independently H, deuterium, F, Cl, -NH 2, NHC (O) NHMe, -NHC (O) N (Me)  2, -OH, -OC (O) NHMe, -OC (O) N (Me)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100041
    -CH 2NHC (O) NHMe, -CH 2NHC (O) N (Me)  2, -OH, -CH 2OH, -CH 2OC (O) NHMe, -CH 2OC (O) N (-CH 2)  2, 
    Figure PCTCN2022099362-appb-100042
    methyl, methoxyl, or
    Figure PCTCN2022099362-appb-100043
  108. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 107, wherein each of R N is independently H, deuterium, F, or
    Figure PCTCN2022099362-appb-100044
  109. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 108, wherein one R N is H, deuterium, or F; the other R N is
    Figure PCTCN2022099362-appb-100045
    and Y is C (R N)  2.
  110. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 54 to claim 108, wherein R N is
    Figure PCTCN2022099362-appb-100046
    and Y is NR N.
  111. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from:
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -8-Oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (3, 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -8-fluoropyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) - one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (8H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy- d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4- d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8- dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (8H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -5, 8- dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -5, 8-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-7 (6H) -yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2-  ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one
    4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2-  ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2-d) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (S) -1- (methyl-d 3) pyrrolidin-2-yl) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-5, 5-d 2) methoxy) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1-  (pyrrolidin-1-ylmethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- (2, 5-Diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- (morpholinomethyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4- (trifluoromethyl) phenol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5, 6-difluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl-d 2) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4- d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) -6- (trifluoromethyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- ( ( (R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) methyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (3-chloro-5-hydroxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (7, 8-difluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    4- ( (1R, 5S) -3, 8-Diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7- (8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl) -2- ( (1- (morpholinomethyl) cyclopropyl) methoxy-d 2) pyrimido [4, 5-d] pyridazin-8 (7H) -one;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol;
    3- (4- ( (1R, 5S) -3, 8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-cyclopropyl-5-fluorophenol;
    3- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -5-chloro-4-cyclopropylphenol; or
    3- (4- (2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -8-fluoro-2- ( ( (2R, 7aS) -2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl-2, 5, 5-d 3) methoxy) pyrido [4, 3-d] pyrimidin-7-yl) -4-cyclopropyl-5-fluorophenol.
  112. A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one of compound of claim l or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  113. A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one of compound of any one of claim l to claim 53, or claim 111 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  114. A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one of  compound of claim 54 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  115. A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one of compound of any one of claim 54 to claim 111 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  116. A pharmaceutical composition, comprising a therapeutically effective amount of at least one of compound of claim 111 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  117. A method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one of compound of according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  118. A method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one of compound of according to any one of claim 1 to claim 53, or claim 111 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  119. A method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one of compound of according to any one of claim 54 to claim 111 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  120. A method for inhibiting KRAS Gl2D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS Gl2D activity is desired with an effective amount of at least one of compound of according to claim 111 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  121. A method for inhibiting KRAS G12D activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of KRAS G12D activity is desired with the pharmaceutical composition of any one of claim 117 to claim 111.
  122. A method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one of compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  123. A method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one of compound according to any one of claim 1 to claim 53, or claim 111, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  124. A method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one of compound according to any one of claim 54 to claim 111, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  125. A method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of at least one of compound according to claim 111 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  126. A method for treating a KRAS G12D-associated cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of any one of claim 112 to claim 116 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  127. The method of any one of claim 117 to claim 126, wherein the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg/kg per day.
  128. The method of any one of claim 117 to claim 127, wherein the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.1 to 50 mg/kg per day.
  129. The method of any one of claim 122 to claim 128, wherein the KRAS G12D-associated cancer is selected from the group consisting of Cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell,  adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi's sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm's tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial 'carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma.
  130. The method of claim 129, wherein the cancer is non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, rectal cancer or pancreatic cancer.
  131. A method for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound according to claim 1 or claim 54.
  132. A method for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound according to claim 111.
  133. A method for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b) administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one of compound according to any one of claim 1 to claim 111.
  134. A method for treating cancer in a patient in need thereof, the method comprising (a) determining that the cancer is associated with a KRAS Gl2D mutation (e.g., a KRAS Gl2D-associated cancer) ; and (b)  administering to the patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to any one of claim 112 to claim 116.
  135. The method of any one of claim 131 to claim 134, wherein the administering is done via a route selected from the group consisting of parenteral, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intracerebrospinal, intrasynovial, intrathecal administration, intramuscular injection, intravitreous injection, intravenous injection, intra-arterial injection, oral, buccal, sublingual, transdermal, topical, intratracheal, intrarectal, subcutaneous, and topical administration.
  136. The method of claim 135, wherein the administering is done via an intravenous injection.
  137. The method of claim 135, wherein the administering is done via an intramuscular injection.
  138. The method of claim 135, wherein the administering is done via an oral.
  139. The method of claim 135, wherein the administering comprises utilizing a delivery device.
  140. The method of claim 135, wherein the administering is done in a hospital setting.
PCT/CN2022/099362 2021-06-18 2022-06-17 Deuterated compounds useful as kras g12d inhibitors WO2022262838A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280005756.8A CN116057059B (en) 2021-06-18 2022-06-17 Deuterated compounds useful as KRAS G12D inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2021/100755 2021-06-18
CN2021100755 2021-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022262838A1 true WO2022262838A1 (en) 2022-12-22

Family

ID=84526892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/099362 WO2022262838A1 (en) 2021-06-18 2022-06-17 Deuterated compounds useful as kras g12d inhibitors

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN116057059B (en)
TW (1) TW202317580A (en)
WO (1) WO2022262838A1 (en)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115894503A (en) * 2022-12-30 2023-04-04 合肥诺全医药有限公司 A kind of preparation method of azacyclopentane derivative
WO2023134465A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 上海艾力斯医药科技股份有限公司 Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof and use thereof
WO2025076044A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 PAQ Therapeutics Inc. Kras proteolysis targeting chimeras
WO2025080593A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025080592A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination comprising a kras g12d inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of cancer

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021041671A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2021068898A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 信达生物制药(苏州)有限公司 Novel kras g12c protein inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
WO2021078285A1 (en) * 2019-10-23 2021-04-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Cycloalkyl-based and heterocycloalkyl-based inhibitors, preparation method therefor and use thereof
WO2021088938A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Tetrahydropyridopyrimidine-based inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2021107160A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2022015375A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021041671A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2021068898A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 信达生物制药(苏州)有限公司 Novel kras g12c protein inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
WO2021078285A1 (en) * 2019-10-23 2021-04-29 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Cycloalkyl-based and heterocycloalkyl-based inhibitors, preparation method therefor and use thereof
WO2021088938A1 (en) * 2019-11-07 2021-05-14 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Tetrahydropyridopyrimidine-based inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2021107160A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2022015375A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHANG, YINSHENG: "Development of Deuterated Drugs: Past, Present and Future", PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 41, no. 12, 31 December 2017 (2017-12-31), pages 902 - 918, XP009521674 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023134465A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 上海艾力斯医药科技股份有限公司 Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof and use thereof
CN115894503A (en) * 2022-12-30 2023-04-04 合肥诺全医药有限公司 A kind of preparation method of azacyclopentane derivative
WO2025076044A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 PAQ Therapeutics Inc. Kras proteolysis targeting chimeras
WO2025080593A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025080592A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination comprising a kras g12d inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN116057059A (en) 2023-05-02
CN116057059B (en) 2024-03-08
TW202317580A (en) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2023284881A1 (en) Heterocyclic compounds useful as kras g12d inhibitors
WO2023283933A1 (en) Compounds useful as kras g12d inhibitors
WO2022262838A1 (en) Deuterated compounds useful as kras g12d inhibitors
US11964989B2 (en) KRas G12D inhibitors
US11787793B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10618884B2 (en) Deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO2021169990A1 (en) Kras inhibitors for treating cancers
IL293962A (en) Mutant kras protein inhibitors
US20240034733A1 (en) Kras g12d inhibitors
CN110938076B (en) Pyrrolopyrimidines as TLR7 agonists
AU2020446002A1 (en) Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
US20220213090A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN112424185B (en) Benzene ring-containing compound, preparation method and application thereof
WO2016007185A1 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
TWI736578B (en) Certain protein kinase inhibitors
WO2014135028A1 (en) Pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
TW202144357A (en) Compounds useful as kinase inhibitors
WO2023151621A1 (en) Compound having anti-kras mutant tumor activity
CN110950868B (en) Pyrazolopyrimidine compound, preparation method thereof and application of pyrazolopyrimidine compound in preparation of anti-cancer drugs
US20220009894A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof
KR20240168420A (en) Thiazolo[5,4-b]pyridine MALT-1 inhibitor
JP2024516194A (en) Compounds as PD1/PD-L1 inhibitors and methods thereof
WO2019196918A1 (en) Five-membered heterocyclo-pyrimidine compound, pharmaceutical composition and use thereof
TWI827869B (en) Substituted pyrrolo [2, 3-b] pyridine and pyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
TW202208380A (en) Compounds as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22824310

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22824310

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22824310

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 04.06.2024)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22824310

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1