CN115304623A - 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N‑氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRas‑G12D活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRas-G12D活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
RAS蛋白由RAS基因(Rat Sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于GTP酶(水解活性较弱)。RAS蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的GDP结合状态和活性的GTP结合状态。激活态的RAS蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。RAS信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，可导致GDP-GTP交换)或者GTP酶活化蛋白(GAP，可导致RAS蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型RAS蛋白可致对GAP的抵抗导致RAS蛋白处于持续激活状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织(Molecular Cancer,2018,17:33)。
RAS基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(Nat.Rev.Drug Discov.2014,13,828-851)，例如RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSLCL中分别占到了97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。KARS基因(Kristen Rat Sarcoma viral oncogene)突变是RAS突变中影响最大的突变，占到所有RAS突变的86％。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，95％的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子和13号密码子上，常见的突变形式有KRAS G12C突变(39％)，KRAS G12V(18-21％)和KRAS G12D(17-18％)突变。
自发现癌症中的KRAS突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来，KRAS突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。KRAS长期以来被认为是一个“不可成药靶点”：RAS对GTP/GDP具有很高的亲和力(皮摩尔级别)，整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(Clin.Cancer Res.2015,21,1810–1818)。
KRAS G12D突变影响欧美国家约18万患者。KRAS G12D在胰腺癌患者中占36％，在结肠癌患者中占12％,在NSCLC腺癌患者中占4％，在子宫内膜癌患者中占6％。目前，针对KRAS G12D突变的抑制剂仍处于早期阶段，未有化合物进入临床研究，仅少数公司有该领域的相关专利公开，例如Mirati Therapeutics公司申请了一篇关于KRAS-G12D的抑制剂专利(WO2021041671)。因此，有必要开发能够抑制KRAS G12D蛋白的化合物，用于治疗因KrasG12D突变引起的相关疾病。
发明内容
本发明的目的就是提供能够抑制KRAS G12D蛋白的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与KRas-G12D活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
本发明的一些实施方案中，环A选自4至12元杂环或C3-10碳环，所述的杂环或碳环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)Ra取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，环A选自饱和或部分饱和的如下基团之一：4至7元单环杂环、5至12元并环杂环、5至12元桥环杂环、5至12元螺环杂环、4至7元单环碳环、5至12元并环碳环、5至12元桥环碳环、5至12元螺环碳环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)Ra取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，通式(I)化合物选自通式(Ia)所示化合物，
本发明的一些实施方案中，a选自0、1、2、3或4；
本发明的一些实施方案中，通式(Ia)化合物选自通式(Ib)或(Ic)所示化合物，
本发明的一些实施方案中，b选自0、1、2、3或4；
本发明的一些实施方案中，
选自未被取代的或者取代的如下基团之一：
当被取代时，环A任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)Ra取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，
选自
本发明的一些实施方案中，R1选自H、卤素、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，R1选自H、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基；
本发明的一些实施方案中，R1选自H、-NHCH3、-N(CH3)2或NH2；
本发明的一些实施方案中，Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至8元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被1至4个(例如1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、oxo、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至6元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、oxo、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，两个Ra直接连接，形成环丙基或环丁基；
本发明的一些实施方案中，Z2选自C或N；
本发明的一些实施方案中，Z1选自N时，X2选自键；
本发明的一些实施方案中，Z1选自C时，X2选自键或NRx；
本发明的一些实施方案中，X1选自键、O、-OCH2-、-CH2O-或NRx；
本发明的一些实施方案中，Rx选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，Rx选自H或C1-4烷基；
本发明的一些实施方案中，Rx选自H、甲基或乙基；
本发明的一些实施方案中，Y选自N、CH或C(C1-4烷基)，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，Y选自N或CH；
本发明的一些实施方案中，Y选自N；
本发明的一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)q-3至12元杂环或-(CH2)q-C3-10碳环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)R2a取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环、3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，R2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，R4选自C1-6烷基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R4选自C6-10碳环基、6至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、吡啶基，当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代；
本发明的一些实施方案中，R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、吡啶基，当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并吡唑基,当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、吡啶基，当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、-SCH3、-SCH2CH3、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、吗啉、哌嗪、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基；
本发明的一些实施方案中，R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R4a各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施方案中，R4a各自独立的选自H、卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、NH2、CF3、C2-4烯基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基、环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，R4a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基；
本发明的一些实施方案中，R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明的一些实施方案中，R3、R5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、甲基、乙基、环丙基、环丙氧基或甲氧基；
本发明的一些实施方案中，R3、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或F；
本发明的一些实施方案中，R3选自H或F；
本发明的一些实施方案中，R5选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基；
本发明的一些实施方案中，q选自0、1、2、3或4；
本发明的一些实施方案中，R5为H时，
不为未被取代的或者取代的
作为本发明的第一种实施方案，上述通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R1选自H、卤素、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
环A选自4至12元杂环或C3-10碳环，所述的杂环或碳环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)Ra取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至8元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被1至4个(例如1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Z2选自C或N；
当Z1选自N时，X2选自键；
当Z1选自C时，X2选自键或NRx；
X1选自键、O、-OCH2-、-CH2O-或NRx；
Y选自N、CH或C(C1-4烷基)，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Rx选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)q-3至12元杂环或-(CH2)q-C3-10碳环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)R2a取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环、3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代；
R4选自C1-6烷基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代；
q选自0、1、2、3或4。
作为本发明的第二种实施方案，化合物选自通式(Ia)所示化合物，
a选自0、1、2、3或4；
条件是R5为H时，
不为未被取代的或者取代的
其余基团的定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，通式(Ia)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、oxo、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至6元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
其余基团定义与本发明第二种实施方案相同。
作为本发明的第四种实施方案，通式(Ia)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Y选自N或CH；
Rx选自H或C1-4烷基；
R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4选自C6-10碳环基、6至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
其余基团定义与本发明第二种或第三种实施方案相同。
作为本发明的第五种实施方案，通式(Ia)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、oxo、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成环丙基或环丁基；
R2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、吡啶基，当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代；
R4a各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
R3、R5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、甲基、乙基、环丙基、环丙氧基或甲氧基；
其余基团定义与本发明第二种、第三种或第四种中任意一种实施方案相同。
作为本发明的第六种实施方案，通式(Ia)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Y选自N；
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基，当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
R3、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或F；
Rx选自H、甲基或乙基；
其余基团定义与本发明第二种、第三种、第四种或第五种中任意一种实施方案相同。
作为本发明的第七种实施方案，通式(Ib)、通式(Ic)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
b选自0、1、2、3或4；
R4a各自独立的选自H、卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、NH2、CF3、C2-4烯基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基、环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
R3、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或F；
Rx选自H、甲基或乙基；
条件是R5为H时，
不为未被取代的或者取代的
其余基团定义与本发明第二种、第三种、第四种、第五种或第六种中任意一种实施方案相同。
作为本发明的第八种实施方案，通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并吡唑基,当被取代时，任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
R3选自H或F；
R5选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基；
其余基团的定义与本发明第二种、第三种、第四种、第五种或第六种中任意一种实施方案相同。
作为本发明的第九种实施方案，通式(Ib)、通式(Ic)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基；
其余基团定义与本发明第二种、第三种、第四种、第五种或第六种中任意一种实施方案相同。
本发明涉及下述化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1选自H、卤素、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，环A选自4至12元杂环或C3-10碳环，所述的杂环或碳环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)Ra取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至8元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被1至4个(例如1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Z2选自C或N。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
当Z1选自N时，X2选自键。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
当Z1选自C时，X2选自键或NRx。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
X1选自键、O、-OCH2-、-CH2O-或NRx，
Rx选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Y选自N、CH或C(C1-4烷基)，所述的烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)q-3至12元杂环或-(CH2)q-C3-10碳环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)R2a取代，所述的杂环含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；q选自0、1、2、3或4；
R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环、3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4选自C1-6烷基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基、杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
a选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R5为H时，
不为未被取代的或者取代的
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、oxo、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至6元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Y选自N或CH。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1选自H、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Rx选自H或C1-4烷基。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4选自C6-10碳环基、6至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子；
R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个(例如1、2、3或4)选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、oxo、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成环丙基或环丁基。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、吡啶基，当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)R4a取代；
R4a各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个(例如0、1、2、3或4)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R3、R5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、甲基、乙基、环丙基、环丙氧基或甲氧基。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Y选自N。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R1选自H、-NHCH3、-N(CH3)2或NH2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)或(Ia)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、吡啶基，当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并吡唑基,当被取代时，任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R3、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或F。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
b选自0、1、2、3或4。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4a各自独立的选自H、卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基、环烷基任选进一步被0至5个(例如0、1、2、3、4或5)选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R3、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或F。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R3选自H或F；
R5选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Rx选自H、甲基或乙基。
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ib)或(Ic)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R4a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基。
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与KRas-G12D活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选用于制备肿瘤药物中的应用。
本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的制备方法，
通式(Ib-1)与通式(Ib-2)通过取代反应或者偶联反应得到对应通式(Ib-3)；
化合物(Ib-3)与通式(Ib-4)通过取代反应或者偶联反应得到对应通式(Ib-5)；
通式(Ib-5)与通式(Ib-6)通过取代反应或者偶联反应得到对应通式(Ib)；
Re选自Cl，Br，I，OTf，硼酸，硼酯，硼盐，有机锡，有机锌等。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的亚烷基，其定义与本定义一致。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷氧基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环或萘环。所述的碳环可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的碳环或碳环基，其定义与本定义一致。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：
“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的并环，其定义与本定义一致。
“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括
和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的桥环，其定义与本定义一致。
“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环，其定义与本定义一致。
“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环，其定义与本定义一致。
“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环，其定义与本定义一致。
“芳基”或“芳环”是指具有单环或稠合环的一价芳香族烃基，通常有6至10个碳原子，且可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的芳基或芳环，其定义与本定义一致。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并吡唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。
“含有1至4个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个选自…取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个选自…取代基所取代。如“0至5个选自…取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个选自…取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“510元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“氘代物”指化合物中部分或全部氢原子(H)替换成氘原子(D)。
“N-氧化物”指包含1个或多个胺官能团的本发明化合物可以将一个或多个N原子氧化形成N-氧化物，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中，将化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
“溶剂化物”指本文所述的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合，如涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些实例中，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。适合的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇合物、甲醇合物等。
“代谢产物”指在给予本发明的化合物后在人或动物体内形成的产物。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
DMF：二甲基甲酰胺；
DCM：二氯甲烷；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
Pd(dppf)Cl2：1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；
TFA：三氟乙酸。
实施例1
4-(2-{[((2R，7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧基]-4-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物1)；
4-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
第一步：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(1b)；
2,4,7-trichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidine.
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(250mg，1.16mmol)溶于5mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，4.06mmol)，随后于室温下缓慢滴加三氯氧磷(0.35mL，3.48mmol)。滴加完毕后，体系在氮气保护下加热至100℃反应3小时。减压浓缩得到粗产品化合物1b未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第二步：3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(1c)；
tert-butyl 3-(2,7-dichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate.
将上一步粗品化合物(1b)溶于10mL二氯甲烷中，氮气保护下，将反应液置于冰浴下搅拌5分钟，依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.64mmol)、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(267mg，1.16mmol)，加完后体系缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)得到目标化合物(1c)(364mg，两步收率：71％)。
Ms m/z(ESI):442.1[M+H]+
第三步：3-(2-{[((2R，7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪7a-基]甲氧基}-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(1d)；
tert-butyl 3-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-7-chloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate.
将化合物(1c)(364mg，0.824mmol)和化合物((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(262mg，1.648mmol)溶于10mL超干1，4-二氧六环溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.472mmol)和
分子筛(300mg)。体系在氮气保护下，升至90℃反应12h，减压除去溶剂，残余物直接柱层析(DCM：MeOH＝20:1)得到目标化合物(1d)(280mg，收率：60％)。
Ms m/z(ESI):565.2[M+H]+
第四步：叔丁基3-(2-{[((2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪7a-基]甲氧基}-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-(三(丙-2-基)甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1e)；
tert-butyl 3-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-(2-(tris(propan-2-yl)silyl)ethynyl)naphtha len-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate.
将化合物(1d)(280mg，0.496mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(509mg，0.993mmol)置于封管中，氮气氛围下加入15mL 1，4-二氧六环溶液溶解，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(41mg，0.05mmol)、碳酸铯(485mg，1.49mmol)和1.5mL水。升至100℃反应3h。减压除去溶剂，残余物加水15mL和乙酸乙酯30mL溶解，水相用20mL×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝15：1)得到目标化合物(1e)(242mg，收率：53％)。
Ms m/z(ESI):915.5[M+H]+
第五步：4-(2-{[((2R，7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧基]-4-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(2-(三(丙-2-基)甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(1f)；
4-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-(2-(tris(propan-2-yl)silyl)ethynyl)naphthalen-2-ol.
将化合物叔丁基3-(2-{[((2R，7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪7a-基]甲氧基}-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-(三(丙-2-基)甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(1e)(50mg，0.055mmol)溶于5mL乙腈中，然后于室温下滴加2mL 6N盐酸1，4-二氧六环溶液，反应3h，减压浓缩得到粗品化合物(1f)(40mg)，未经进一步纯化，直接进行下一步反应。
Ms m/z(ESI):771.3[M+H]+
第六步：4-(2-{[((2R，7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧基]-4-(3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物1)；
4-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
将上一步粗品化合物(1f)(40mg)溶于2mL DMF中，随后于室温下加入氟化铯(25mg，0.164mmol)。在氮气保护下室温反应12h，浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化，得到目标化合物1的三氟乙酸盐(25mg，两步收率：47％)。
1.制备HPLC方法：
仪器：Waters 2767制备液相；
色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)
2.样品用DMF溶解，0.45μM滤头过滤，制成样品液。
3.制备色谱条件：a.流动相A:乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；
流动相A含量从10％到50％梯度洗脱；
流速12mL/分钟；洗脱时间20分钟。
Ms m/z(ESI):615.2[M+H]+
实施例2：4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基-3-基)-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物2)
4-(4-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(2c)
tert-butyl3-(2,7-dichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate.
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(250mg，1.16mmol)溶于5mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，4.06mmol)，随后于室温下缓慢滴加三氯氧磷(0.35mL，3.48mmol)。滴加完毕后，体系在氮气保护下加热至100℃反应3小时。减压除去多余的三氯氧磷和溶剂甲苯，得到粗产品为褐色油状液体，不需纯化直接用于下一步反应。
将上一步粗品化合物溶于10mL二氯甲烷中，氮气保护下，将体系置于冰浴下搅拌5min，然后在此条件下依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.64mmol)、6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(229mg，1.16mmol)，缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到目标化合物(2c)(330mg，两步收率：68.7％)。
Ms m/z(ESI):414.0[M+H]+
第二步：叔丁基3-(7-氯-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(2d)；
tert-butyl 3-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate.
将化合物(2c)(330mg，0.796mmol)和化合物((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1c-1)(253mg，1.592mmol)溶于10mL超干1，4-二氧六环溶液中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.388mmol)和
分子筛(300mg)。氮气保护下，升至90℃反应12h，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到目标化合物(2d)(220mg，收率：51.4％)。
Ms m/z(ESI):537.2[M+H]+
第三步：叔丁基3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(2e)；
tert-butyl 3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate.
将化合物2d(220mg，0.409mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1d-1)(421mg，0.819mmol)置于封管中，加入15mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32mg，0.04mmol)、碳酸铯(400mg，1.23mmol)和1.5mL水。在氮气保护下，升至100℃反应3h，减压除去溶剂，加入15mL水和30mL乙酸乙酯溶解，水相用20mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM:MeOH＝15：1)得到目标化合物(2e)(240mg，收率：66％)。
Ms m/z(ESI):444.3[(M+2H)/2]+
第四步：4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基-3-基)-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(2f)；
4-(4-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-ol.
将化合物(2e)(240mg，0.270mmol)溶于5mL乙腈中，然后于室温下滴加2mL盐酸1，4-二氧六环溶液，体系继续反应3h，减压除去多余的酸和溶剂，得粗品化合物(2f),(200mg)，不需纯化直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):743.3[M+H]+
第五步：4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基-3-基)-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物2)；
4-(4-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
将上一步粗品化合物(2f)(180mg,0.24mmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(180mg，1.2mmol)。加完后，氮气保护下继续反应12h，向体系中加入30mL乙酸乙酯稀释，然后依次用10mL饱和碳酸氢钠、10mL×3水、10mL饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化，得到目标化合物2的三氟乙酸盐(8mg，两步收率：5.5％)。
制备HPLC方法：
仪器：Waters 2767制备液相；
色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)
样品用DMF溶解，0.45μM滤头过滤，制成样品液。
制备色谱条件：a.流动相A:乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；
流动相A含量从10％到50％梯度洗脱；
流速12mL/分钟；洗脱时间20分钟。
Ms m/z(ESI):587.3[M+H]+
实施例3：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲基)甲氧基)-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-yl)萘-2-醇(化合物3)
5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalen-2-ol
第一步：7-(2,7-二氯-8-氟化吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(3c)
tert-butyl 7-(2,7-dichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate.
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(250mg，1.16mmol)溶于5mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，4.06mmol)，随后于室温下缓慢滴加三氯氧磷(0.35mL，3.48mmol)。滴加完毕后，体系在氮气保护下加热至100℃反应3小时。减压除去多余的三氯氧磷和溶剂甲苯，得到粗产品为褐色油状液体，不需纯化直接用于下一步反应。
将上一步粗品化合物溶于10mL二氯甲烷中，氮气保护下，将体系置于冰浴下搅拌5min，然后在此条件下依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.64mmol)、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(246mg，1.16mmol)，缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到目标化合物(3c)(320mg，两步收率：64.3％)。
Ms m/z(ESI):428.1[M+H]+
第二步：叔丁基7-(7-氯-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-yl)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(3d)；
tert-butyl 7-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate.
将化合物(3c)(300mg，0.7mmol)和化合物((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1c-1)(220mg，1.4mmol)溶于10mL超干1，4-二氧六环溶液中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.58mL，3.5mmol)和
分子筛(300mg)。氮气保护下，升至90℃反应20h，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到目标化合物(3d)(280mg，收率：72.6％)。
Ms m/z(ESI):551.3[M+H]+
第三步：叔丁基7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(3e)；
tert-butyl 7-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate.
将化合物(3d)(260mg，0.47mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1d-1)(480mg，0.94mmol)置于封管中，加入15mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38mg，0.047mmol)、碳酸铯(460mg，1.41mmol)和1.5mL水。在氮气保护下，升至100℃反应3h，减压除去溶剂，加入15mL水和30mL乙酸乙酯溶解，水相用20mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM:MeOH＝15：1)得到目标化合物(3e)(310mg，收率：73.2％)。
Ms m/z(ESI):451.4[(M+2H)/2]+
第四步：6-氟-4-(8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶[4,3-D]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(3f)；
6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrido[4,3-D]pyrimidin-7-yl)-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-ol.
将化合物(3e)(300mg，0.33mmol)溶于5mL乙腈中，然后于室温下滴加2mL盐酸1，4-二氧六环溶液，体系继续反应3h，减压除去多余的酸和溶剂，得粗品化合物(3f),(245mg)，未经纯化直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):757.3[M+H]+
第五步：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲基)甲氧基)-4-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-yl)萘-2-醇(化合物3)
5-ethynyl-6-fluoro-4-(8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-4-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)naphthalen-2-ol
将上一步粗品化合物(3f)(220mg,0.29mmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(220mg，1.45mmol)。加完后，氮气保护下继续反应12h，反应结束后，反相柱层析分离纯化后得目标化合物3(15mg，两步收率：7.5％)。
Ms m/z(ESI):601.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),7.85(dd,1H),7.38–7.27(m,2H),7.21(d,1H),5.41–5.22(m,1H),4.38–4.22(m,2H),4.18–4.05(m,2H),3.97(s,2H),3.41–3.20(m,4H),3.19–2.99(m,3H),2.42–2.21(m,2H),2.21–2.10(m,1H),2.08–1.83(m,3H),0.70(s,4H).实施例4：4-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物4)；
4-(4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
第一步：(2S，6R)-4-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4c)
tert-butyl(2S,6R)-4-(2,7-dichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate.
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1a)(250mg，1.16mmol)溶于5mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，4.06mmol)，随后于室温下缓慢滴加三氯氧磷(0.35mL，3.48mmol)。滴加完毕后，体系在氮气保护下加热至100℃反应3小时。减压除去多余的三氯氧磷和溶剂甲苯，得到粗产品为褐色油状液体，不需纯化直接用于下一步反应。
将上一步粗品化合物溶于10mL二氯甲烷中，氮气保护下，将体系置于冰浴下搅拌5min，然后在此条件下依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.64mmol)、1-BOC-(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(248mg，1.16mmol)，缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到目标化合物(4c)(300mg，两步收率：60.3％)。
Ms m/z(ESI):430.2[M+H]+
第二步：叔丁基(2S，6R)-4-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4d)；
tert-butyl(2S,6R)-4-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate
将化合物(4c)(300mg，0.699mmol)和化合物((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1c-1)(222mg，1.398mmol)溶于10mL超干1，4-二氧六环溶液中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.097mmol)和
分子筛(300mg)。氮气保护下，升至90℃反应12h，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到目标化合物(4d)(300mg，收率：78.8％)。
Ms m/z(ESI):553.4[M+H]+
第三步：叔丁基(2S，6R)-4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(4e)；
tert-butyl(2S,6R)-4-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate.
将化合物(4d)(300mg，0.543mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1d-1)(361mg，0.706mmol)置于封管中，加入15mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg，0.05mmol)、碳酸铯(531mg，1.63mmol)和1.5mL水。在氮气保护下，升至100℃反应3h，减压除去溶剂，加入15mL水和30mL乙酸乙酯溶解，水相用20mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM:MeOH＝15：1)得到目标化合物(4e)(240mg，收率：49％)。
Ms m/z(ESI):452.3[(M+2H)/2]+
第四步：4-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-醇(4f)；
4-(4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-ol.
将化合物(4e)(50mg，0.060mmol)溶于5mL乙腈中，然后于室温下滴加2mL盐酸1，4-二氧六环溶液，体系继续反应3h，减压除去多余的酸和溶剂，得粗品化合物(4f)(50mg)，不需纯化直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):759.4[M+H]+
第五步：4-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物4)；
4-(4-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
将上一步粗品化合物(4f)(50mg)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(46mg，0.300mmol)。加完后，氮气保护下继续反应12h，向体系中加入30mL乙酸乙酯稀释，然后依次用10mL饱和碳酸氢钠、10mL×3水、10mL饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化，得到目标化合物4的三氟乙酸盐(25mg，两步收率：88％)。
制备HPLC方法：
仪器：Waters 2767制备液相；
色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)
样品用DMF溶解，0.45μM滤头过滤，制成样品液。
制备色谱条件：a.流动相A:乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；
流动相A含量从10％到50％梯度洗脱；
流速12mL/分钟；洗脱时间20分钟。
Ms m/z(ESI):603.3[M+H]+
实施例5：4-(4-(3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物5)
第一步：7-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(5c)
tert-butyl 7-(2,7-dichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate.
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1a)(250mg，1.16mmol)溶于5mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，4.06mmol)，随后于室温下缓慢滴加三氯氧磷(0.35mL，3.48mmol)。滴加完毕后，体系在氮气保护下加热至100℃反应3小时。减压除去多余的三氯氧磷和溶剂甲苯，得到粗产品为褐色油状液体，不需纯化直接用于下一步反应。
将上一步粗品化合物溶于10mL二氯甲烷中，氮气保护下，将体系置于冰浴下搅拌5min，然后在此条件下依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.64mmol)、7-叔丁氧羰基-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(262mg，1.16mmol)，缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到目标化合物(5c)(300mg，两步收率：58.6％)。
Ms m/z(ESI):442.2[M+H]+
第二步：叔丁基7-(7-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(5d)；
tert-butyl 7-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate
将化合物(5c)(300mg，0.680mmol)和化合物((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1c-1)(216mg，1.360mmol)溶于10mL超干1，4-二氧六环溶液中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.040mmol)和
分子筛(300mg)。氮气保护下，升至90℃反应12h，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到目标化合物(5d)(242mg，收率：63.0％)。
Ms m/z(ESI):565.3[M+H]+
第三步：叔丁基7-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(5e)；
tert-butyl 7-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate.
将化合物(5d)(242mg，0.428mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1d-1)(285mg，0.556mmol)置于封管中，加入15mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32mg，0.04mmol)、碳酸铯(400mg，1.23mmol)和1.5mL水。在氮气保护下，升至100℃反应3h，减压除去溶剂，加入15mL水和30mL乙酸乙酯溶解，水相用20mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM:MeOH＝15：1)得到目标化合物(5e)(200mg，收率：51％)。
Ms m/z(ESI):458.3[(M+2H)/2]+
第四步：4-(4-(3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-2-醇(5f)；
4-(4-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-ol.
将化合物(5e)(50mg，0.055mmol)溶于3mL乙腈中，然后于室温下滴加2mL盐酸1，4-二氧六环溶液，体系继续反应3h，减压除去多余的酸和溶剂，得粗品化合物(5f)(50mg)，不需纯化直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):771.4[M+H]+
第五步：4-(4-(3,7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物5)；
4-(4-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
将上一步粗品化合物(5f)(50mg)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(42mg，0.275mmol)。加完后，氮气保护下继续反应12h，向体系中加入30mL乙酸乙酯稀释，然后依次用10mL饱和碳酸氢钠、10mL×3水、10mL饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化，得到目标化合物5的三氟乙酸盐(15mg，两步收率：29％)。
制备HPLC方法：
仪器：Waters 2767制备液相；
色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)
样品用DMF溶解，0.45μM滤头过滤，制成样品液。
制备色谱条件：a.流动相A:乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；
流动相A含量从10％到50％梯度洗脱；
流速12mL/分钟；洗脱时间20分钟。
Ms m/z(ESI):615.3[M+H]+
实施例6：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物6)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：(1R，5S)-8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯(6c)
tert-butyl(1R,5S)-8-(2,7-dichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1a)(300mg，1.39mmol)溶于5mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.80mL，4.17mmol)，随后于室温下缓慢滴加三氯氧磷(0.40mL，4.17mmol)。滴加完毕后，体系在氮气保护下加热至100℃反应3小时。减压除去多余的三氯氧磷和溶剂甲苯，得到粗产品为褐色油状液体，不需纯化直接用于下一步反应。
将上一步粗品化合物溶于10mL二氯甲烷中，氮气保护下，将体系置于冰浴下搅拌5min，然后在此条件下依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.64mmol)、6a-1(300mg，1.41mmol)，缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物硅胶柱层析(PE：EA＝3：1)得到目标化合物(6c)(295mg，两步收率：49.7％)。
Ms m/z(ESI):428.0[M+H]+
第二步：叔丁基(1R，5S)-8-(7-氯-8-氟-2-(((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶][4，3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯；
tert-butyl(1R,5S)-8-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate
将化合物(6c)(435mg，1.01mmol)和化合物((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1c-1)(331mg，2.08mmol)溶于15mL超干1，4-二氧六环溶液中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.51mL，3.03mmol)和
分子筛(300mg)。氮气保护下，升至90℃反应12h，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)得到目标化合物(6d)(300mg，收率：53.9％)。
Ms m/z(ESI):551.3[M+H]+
第三步：叔丁基(1R，5S)-8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸酯(6e)；
tert-butyl(1R,5S)-8-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate
将化合物(6d)(300mg，0.54mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1d-1)(370mg，0.72mmol)置于封管中，加入10mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(45mg，0.05mmol)、碳酸铯(533mg，1.63mmol)和2mL水。在氮气保护下，升至100℃反应3h，减压除去溶剂，加入15mL水和30mL乙酸乙酯溶解，水相用20mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM：MeOH＝15：1)得到目标化合物(6e)(345mg，收率：70.3％)。
Ms m/z(ESI):451.4[(M+2H)/2]+
第四步：4-(4-(((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-yl)-8-氟-2-(((((2R，7aS)-2-f氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(6f)；
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-ol
将化合物(6e)(300mg，0.33mmol)溶于10mL乙腈中，然后于室温下滴加3.5mL盐酸的1，4-二氧六环溶液，体系继续反应3h，减压除去多余的酸和溶剂，得粗品化合物(6f)(200mg)，不需纯化直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):757.3[M+H]+
第五步：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的三氟乙酸盐(化合物6)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
将上一步粗品化合物(6f)(200mg)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(250mg，1.65mmol)。加完后，氮气保护下40℃继续反应2h，旋干溶剂，制备纯化，得到目标化合物的三氟乙酸盐(化合物6)，(43mg，收率：27％)。
制备HPLC方法：
仪器：Waters 2767制备液相；
色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)
样品用DMF溶解，0.45μM滤头过滤，制成样品液。
制备色谱条件：a.流动相A:乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；
流动相A含量从10％到50％梯度洗脱；
流速12mL/分钟；洗脱时间20分钟。
Ms m/z(ESI):601.2[M+H]+
实施例7：4-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧}-4-[(1S,4S)-2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物7)；
4-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：叔丁基(1S,4S)-5-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(7b)
tert-butyl(1S,4S)-5-(2,7-dichloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(1a)(250mg，1.16mmol)溶于5mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.66mL，4.06mmol)，随后于室温下缓慢滴加三氯氧磷(0.35mL，3.48mmol)。滴加完毕后，体系在氮气保护下加热至110℃反应3小时。减压除去多余的三氯氧磷和溶剂甲苯，得到粗产品为褐色油状液体，不需纯化直接用于下一步反应。
将上一步粗品化合物溶于10mL二氯甲烷中，氮气保护下，将体系置于冰浴下搅拌5min，然后在此条件下依次加入N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.64mmol)、(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷(230mg，1.16mmol)，缓慢升至室温反应2h。减压除去溶剂，残余物硅胶柱层析(PE：EA＝10：1-1:1)得到目标化合物(7b)，黄色固体(310mg，两步收率：64.58％)。
Ms m/z(ESI):414.1[M+H]+
第二步：叔丁基(1S,4S)-5-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧}-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(7c)；
tert-butyl(1S,4S)-5-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-7-chloro-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
将化合物(7b)(310mg，0.75mmol)和化合物((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1c-1)(239mg，1.5mmol)溶于10mL超干1，4-二氧六环溶液中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.40mL，2.25mmol)和
分子筛(300mg)。氮气保护下，升至90℃反应12h，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1-10:1)得到目标化合物(7c)，黄色固体(270mg，收率：67.16％)。
Ms m/z(ESI):537.2[M+H]+
第三步：叔丁基(1S,4S)-5-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-(三(丙烷-2-基)硅基)乙炔基)萘-1-基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(7d)；
tert-butyl(1S,4S)-5-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-(2-(tris(propan-2-yl)silyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
将化合物(7c)(270mg，0.50mmol)和化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(1d-1)(516mg，1.00mmol)置于封管中，加入15mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(82mg，0.10mmol)、碳酸铯(491mg，1.51mmol)和1.5mL水。在氮气保护下，升至100℃反应3h，减压除去溶剂，加入15mL水和30mL乙酸乙酯溶解，水相用20mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM:MeOH＝15：1-10:1)得到目标化合物(7d)，黄色固体(220mg，收率：59.32％)。
Ms m/z(ESI):444.3[(M+H)/2]+
第四步：4-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1S,4S)-2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-(2-(三(丙烷-2-基)硅基)乙炔基)萘-2-醇(7e)；
4-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-(2-(tris(propan-2-yl)silyl)ethynyl)naphthalen-2-ol
将化合物(7d)(220mg，0.250mmol)溶于5mL乙腈中，然后于室温下滴加2mL盐酸1，4-二氧六环溶液，体系继续反应3h，减压除去多余的酸和溶剂，得粗品化合物(7e)(220mg)，不需纯化直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):743.3[M+H]+
第五步：4-(2-{[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1S,4S)-2,5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物7)；
4-(2-{[(2R,7aS)-2-fluoro-hexahydro-1H-pyrrolizin-7a-yl]methoxy}-4-[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
将上一步粗品化合物(7e)(220mg)溶于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(188mg，1.25mmol)。加完后，氮气保护下继续反应12h，减压浓缩除去反应溶剂，残余物经制备HPLC分离纯化，得到目标化合物7的三氟乙酸盐(7mg，两步收率：4.82％)。
制备HPLC方法：
仪器：Waters 2767制备液相；
色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)
样品用DMF溶解，0.45μM滤头过滤，制成样品液。
制备色谱条件：a.流动相A:乙腈；b.水(含0.1％三氟乙酸)；
流动相A含量从10％到50％梯度洗脱；
流速12mL/分钟；洗脱时间20分钟。
Ms m/z(ESI):587.3[M+H]+
实施例8：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物8)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：2-溴-5-氟烟酸甲酯(8b)
methyl 2-bromo-5-fluoroisonicotinate
将化合物8a(25.0g，113.6mmol)溶于150mL甲醇中，缓慢加入浓硫酸(15.0mL)，体系在氮气保护下加热至90℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，再缓慢加入到冰水中，过滤，用水洗涤滤饼，再将滤饼干燥，得到8b(23.0g，收率87％)。
Ms m/z(ESI):234.0[M+H]+
第二步：5-氟-2-甲基异烟酸甲酯(8c)；
methyl 5-fluoro-2-methylisonicotinate
将8b(14.0g，60.0mmol)和四三苯基膦钯(1.4g，1.2mmol)溶于超干四氢呋喃(200mL)中，再氮气保护下置于室温搅拌10分钟后置于0℃，缓慢向体系中滴加三甲基铝(2Nin hexane)(36.0mL,72.0mmol)。再将反应体系置于80℃搅拌3小时。将反应冷却至室温后加入到氯化铵饱和水溶液中搅拌淬灭，再加入硅藻土搅拌10分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到8c(9.0g，收率：88％)。
Ms m/z(ESI):170.1[M+H]+
第三步：5-氟-4-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物(8d)；
5-fluoro-4-(methoxycarbonyl)-2-methylpyridine 1-oxide
将8c(9.0g，53.2mmol)加入100mL二氯甲烷中搅拌溶解，然后加入间氯过氧苯甲酸(13.8g，79.8mmol)，将反应置于室温搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到8d(8.7g，收率：88％)。
Ms m/z(ESI):186.1[M+1]+
第四步：2-氯-3-氟-6-甲基异烟酸甲酯(8e)；
methyl 2-chloro-3-fluoro-6-methylisonicotinate
将8d(8.7g，47.0mmol)溶于甲苯(200mL)中，然后于0℃下滴加氧氯化磷(21.86g,141mmol)，滴加完毕后，将反应液置于100℃搅拌3小时。将反应冷却至室温，加入到冰水中搅拌淬灭，再用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，得到的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到8e(7.4g，收率：77％)。
Ms m/z(ESI):204.1[M+H]+
第五步：2-氯-3-氟-6-甲基异烟酸(8f)
2-chloro-3-fluoro-6-methylisonicotinic acid
将8e(7.4g,36.4mmol)溶于乙腈(150mL)和水(30mL)的混合溶剂中，随后于室温下加入一水合氢氧化锂(4.5g，109.2mmol)，反应再室温下搅拌4小时。然后用1N盐酸调pH＝2后，再加入100mL水稀释，再用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，得到粗产物8f。未经过进一步纯化，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):190.1[M+H]+
第六步：叔丁基(2-氯-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸酯(8g)；
tert-butyl(2-chloro-3-fluoro-6-methylpyridin-4-yl)carbamate
将上一步得到的粗产物8f全部溶于甲苯(100mL)中，再加入三乙胺(10.9g,108.0mmol)和叠氮磷酸二苯酯(14.8g,54.0mmol)，体系置于室温搅拌30分钟后，再加入叔丁醇(100mL)，置换为氮气保护后，将反应液置于110℃搅拌2小时。将反应冷却至室温，减压浓缩后加入水(200mL)，再用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到8g(7.2g，收率：76％)。
Ms m/z(ESI):261.1[M+H]+
第七步：2-氯-3-氟-6-甲基吡啶-4-胺(8h)；
2-chloro-3-fluoro-6-methylpyridin-4-amine
将8g(7.2g,27.7mmol)溶于乙腈(20mL)中，再加入氯化氢(4N in Dioxane)(20mL)，反应置于室温搅拌5小时。直接将反应液减压浓缩后，加入100mL水稀释，再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，得到粗产物8h(4.5g，收率：85％)。
Ms m/z(ESI):161.1[M+H]+
第八步：2-氯-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-胺(8i)；
2-chloro-3-fluoro-5-iodo-6-methylpyridin-4-amine
将8h(4.1g,25.6mmol)和一水合对甲苯磺酸(243mg,1.28mmol)溶于乙腈(100mL)中，再加入NIS(6.9g，30.72mmol)，氮气氛围下反应置于70℃搅拌20小时。反应液冷却至室温后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到8i(6.0g，收率：82％)。
Ms m/z(ESI):287.0[M+H]+
第九步：4-氨基-6-氯-5-氟-2-甲基烟酸乙酯(8j)；
ethyl 4-amino-6-chloro-5-fluoro-2-methylnicotinate
将8i(6.0g,21.0mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(1.7g，2.1mmol)和三乙胺(10.1g,105.0mmol)溶于无水乙醇(150mL)中，反应置换为一氧化碳气球保护后，置于80℃搅拌15小时。待反应液冷却至室温后直接将反应液减压浓缩后，得到残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到8j(4.1g，收率：85％)。
Ms m/z(ESI):233.1[M+H]+
第十步：6-氯-5-氟-2-甲基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(8k)；
ethyl 6-chloro-5-fluoro-2-methyl-4-(3-(2,2,2-trichloroacetyl)ureido)nicotinate
将8j(4.1g,17.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在室温下缓慢向体系中滴加2，2，2-三氯乙酰基异氰酸酯(5.0g,25.0mmol)，滴加完毕后，反应置于室温搅拌30分钟。然后直接将反应液减压浓缩，得到残余物用甲基叔丁基醚打浆，过滤，得到的固体即是8k(5.7g，收率：77％)。
Ms m/z(ESI):420.0[M+H]+
第十一步：7-氯-8-氟-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(8l)；
7-chloro-8-fluoro-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
将8k(5.7g,13.6mmol)溶于无水甲醇(150mL)中，搅拌溶解后，再向体系中加入氨-甲醇溶液(10mL)，反应继续在室温搅拌1小时，大量白色固体析出，将反应液过滤，得到的固体再用甲基叔丁基醚打浆，过滤得到固体即是8l(2.8g，收率：77％)。
Ms m/z(ESI):230.0[M+H]+
第十二步：2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶(8m)；
2,4,7-trichloro-8-fluoro-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidine
将8l(687mg,3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.16g,9.0mmol)溶于甲苯(20mL)中，再向体系中缓慢加入氧氯化磷(1.38g,9.0mmol)。反应置换为氮气保护后，置于100℃搅拌5小时。待反应冷却至室温后减压浓缩液过滤，得到残余物既是粗产物8m，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第十三步：叔丁基(1R，5S)-3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8n)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将上一步得到的粗产物8m全部溶于20mL二氯甲烷中，加入3.5mL N，N-二异丙基乙胺，置于0℃搅拌溶解后，再向体系中加入2m-1(424mg,21.0mmol)。反应继续在0℃搅拌3小时。直接将反应液浓缩，得到残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到8n(520mg，收率：40％)。
Ms m/z(ESI):442.2[M+H]+
第十四步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8o)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将8n(80mg，0.18mmol)和2c-1(58mg，0.36mmol)溶超干1，4-二氧六环溶液(40mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.58mL，3.5mmol)。氮气保护下，反应于90℃搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝15:1)得到8o(110mg，收率：98％)。
Ms m/z(ESI):565.4[M+H]+
第十五步：叔丁基(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8p)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将8o(110mg，0.19mmol)，1d-1(129mg，0.25mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(16mg，0.02mmol)和碳酸铯(190mg，0.6mmol)加入到1，4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应于100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20：1)得到8p(110mg，收率：60％)。
Ms m/z(ESI):485.4[(M/2)+H]+
第十六步：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基硅)乙炔基)萘-2-醇(8q)；
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-6-fluoro-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-2-ol
将8p(110mg，0.12mmol)溶于乙腈(40mL)中，然后于室温加入4mL盐酸1，4-二氧六环溶液(4M)，反应继续再室温搅拌1小时。减压除去多余的酸和溶剂，再用50mL乙酸乙酯溶解，用20mL碳酸氢钠饱和水溶液洗，得到有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后得粗产物8q(90mg)。未经纯化，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):771.4[M+H]+
第十七步：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物8)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
将上一步粗品化合物8q(90mg)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(100mg，0.65mmol)。在氮气保护下继续搅拌4小时。然后将反应液直接减压浓缩除去溶剂后，经过反相柱层析分离纯化得目标化合物8(47mg，收率：65％)。
Ms m/z(ESI):615.3[M+H]+
实施例9：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物9)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-ethyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：2-溴-5-氟烟酸甲酯(8b)
methyl 2-bromo-5-fluoroisonicotinate
将化合物8a(25.0g，113.6mmol)溶于150mL甲醇中，缓慢加入浓硫酸(15.0mL)，体系在氮气保护下加热至90℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，再缓慢加入到冰水中，过滤，用水洗涤滤饼，再将滤饼干燥，得到8b(23.0g，收率87％)。
Ms m/z(ESI):234.0[M+H]+
第二步：2-乙基-5-氟异烟酸甲酯(9c)；
methyl 2-ethyl-5-fluoroisonicotinate
将8b(4.0g，17.1mmol)和四三苯基膦钯(0.4g，3.42mmol)溶于超干四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护下置于室温搅拌10分钟后置于0℃，缓慢向体系中滴加三乙基铝(2N正己烷溶液)(10.3mL,20.5mmol)。再将反应体系置于80℃搅拌3小时。将反应冷却至室温后加入到氯化铵饱和水溶液中搅拌淬灭，再加入硅藻土搅拌10分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得到9c(2.6g，收率：83％)。
Ms m/z(ESI):184.1[M+H]+
第三步：2-乙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(9d)；
2-ethyl-5-fluoro-4-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide
将9c(2.6g，14.2mmol)加入30mL二氯甲烷中搅拌溶解，然后加入间氯过氧苯甲酸(4.9g，28.4mmol)，将反应置于室温搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，得到9d(2.5g，收率：88.4％)。
Ms m/z(ESI):200.1[M+1]+
第四步：2-氯-6-乙基-3-氟异烟酸甲酯(9e)；
methyl 2-chloro-6-ethyl-3-fluoroisonicotinate
将9d(2.5g，12.55mmol)溶于甲苯(30mL)中，然后于0℃下滴加三氯氧磷(5.77g,37.65mmol)，滴加完毕后，将反应液置于100℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入到冰水中搅拌淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，得到的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，得到9e(1.8g，收率：65.9％)。
Ms m/z(ESI):218.1[M+H]+
第五步：2-氯-6-乙基-3-氟异烟酸(9f)
2-chloro-6-ethyl-3-fluoroisonicotinic acid
将9e(1.8g,8.27mmol)溶于乙腈(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，随后于室温下加入一水合氢氧化锂(1.74g，41.35mmol)，室温下搅拌4小时。然后用1N盐酸调pH＝2后，再加入30mL水稀释，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，得到粗产物9f(1.2g，收率71.3％)。未经过进一步纯化，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):204.1[M+H]+
第六步：(2-氯-6-乙基-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9g)；
tert-butyl(2-chloro-6-ethyl-3-fluoropyridin-4-yl)carbamate
氮气氛围下，将上一步得到的粗产物9f(1.2g，5.9mmol)全部溶于甲苯(30mL)中，再加入三乙胺(1.8g,17.7mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.1g,7.67mmol)，室温搅拌30分钟后，再加入叔丁醇(10mL)，将反应液置于110℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得到9g(1.1g，收率：68％)。
Ms m/z(ESI):275.1[M+H]+
第七步：2-氯-6-乙基-3-氟吡啶-4-胺(9h)；
2-chloro-6-ethyl-3-fluoropyridin-4-amine
将9g(1.1g,4.0mmol)溶于乙腈(20mL)中，再加入4N盐酸二氧六环溶液(5mL)，室温搅拌5小时。直接将反应液减压浓缩后，加入30mL碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，得到粗产物9h(0.63g，收率：90.2％)。
Ms m/z(ESI):175.1[M+H]+
第八步：2-氯-6-乙基-3-氟-5-碘吡啶-4-氨基(9i)；
2-chloro-6-ethyl-3-fluoro-5-iodopyridin-4-amine
氮气氛围下，将9h(0.63g,3.61mmol)和一水合对甲苯磺酸(34mg,0.18mmol)溶于乙腈(10mL)中，再加入NIS(1.22g，5.42mmol)，70℃搅拌20小时。反应液冷却至室温后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得到9i(0.95g，收率：87.6％)。
Ms m/z(ESI):301.0[M+H]+
第九步：4-氨基-6-氯-5-氟-2-甲基烟酸乙酯(9j)；
ethyl 4-amino-6-chloro-5-fluoro-2-methylnicotinate
将9i(0.95g,3.16mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(0.26g，0.32mmol)和三乙胺(1.6g,15.8mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，置换为一氧化碳氛围后，置于80℃搅拌15小时。待反应液冷却至室温后直接将反应液减压浓缩后，得到残余物经硅胶柱层析得到9j(0.72g，收率：92％)。
Ms m/z(ESI):247.1[M+H]+
第十步：6-氯-2-乙基-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(9k)；
ethyl 6-chloro-2-ethyl-5-fluoro-4-(3-(2,2,2-trichloroacetyl)ureido)nicotinate
将9j(0.72g,2.92mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下缓慢向体系中滴加2，2，2-三氯乙酰基异氰酸酯(0.66g,3.5mmol)，滴加完毕后，反应液置于室温搅拌30分钟。然后直接将反应液减压浓缩，得到残余物用甲基叔丁基醚打浆，过滤，得到的固体即是9k(1.1g，收率：86.6％)。
Ms m/z(ESI):435.0[M+H]+
第十一步：7-氯-5-乙基-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(9l)；
7-chloro-5-ethyl-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
将9k(1.1g,2.53mmol)溶于无水甲醇(25mL)中，搅拌溶解后，再向体系中加入氨-甲醇溶液(3mL)，反应继续在室温搅拌1小时，大量白色固体析出，将反应液过滤，得到的固体再用甲基叔丁基醚打浆，过滤得到固体即是9l(0.55g，收率：89％)。
Ms m/z(ESI):244.0[M+H]+
第十二步：叔丁基(1R，5S)-3-(2,7-二氯-5-乙基-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9m)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(2,7-dichloro-5-ethyl-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
氮气氛围下，将9l(550mg,2.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.88g,6.78mmol)溶于甲苯(20mL)中，再向体系中缓慢加入三氯氧磷(1.0g,6.78mmol)。置于100℃搅拌5小时。待反应液冷却至室温后减压浓缩得到残余物，将残余物溶于20mL二氯甲烷中，加入2mL N，N-二异丙基乙胺，置于0℃搅拌溶解后，再向体系中加入2m-1(479mg,2.26mmol)。反应继续在0℃搅拌3小时。直接将反应液浓缩，得到残余物经硅胶柱层析得到9m(423mg，收率：41％)。
Ms m/z(ESI):456.1[M+H]+
第十三步：叔丁基(1R,5S)-3-(7-氯-5-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9n)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-chloro-5-ethyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将9m(420mg，0.93mmol)和2c-1(300mg，1.86mmol)溶于超干1，4-二氧六环溶液(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(600mg，4.65mmol)。氮气保护下，反应于90℃搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得到9n(320mg，收率：59.4％)。
Ms m/z(ESI):579.3[M+H]+
第十四步：(1R,5S)-3-(5-乙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(9o)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(5-ethyl-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将9n(320mg，0.56mmol)，1d-1(440mg，0.84mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(96mg，0.12mmol)和碳酸铯(546mg，1.68mmol)加入到1，4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应于100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20：1)得到9o(300mg，收率：58.7％)。
Ms m/z(ESI):465.3[(M+2H)/2]+
第十五步：叔丁基(1R，5S)-3-(5-乙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9p)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(5-ethyl-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将化合物9o(300mg，0.32mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(240mg，1.6mmol)。继续搅拌4小时。反应结束后，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得到9p(210mg，收率：84.9％)
Ms m/z(ESI):773.4[M+H]+
第十六步：叔丁基(1R,5S)-3-(5-乙基-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9q)
tert-butyl(1R,5S)-3-(5-ethyl-7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将原料9p(110mg，0.14mmol)溶于5mL甲醇中，加入钯碳20mg，通入氢气置换，室温反应2h，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物9q(100mg，收率91.9％)
Ms m/z(ESI):777.4[M+H]+
第十七步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物9)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-ethyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
将化合物9q(100mg，0.13mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h，反应完全后，减压除去溶剂，残余物经制备HPLC分离纯化，得到化合物9(3mg，收率3.65％)。
制备HPLC条件及方法:
仪器:SHIMADZU LC-20AP；
制备柱型号:Phenomenex C18；
流动相:A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液；B：乙腈；
洗脱方法:A:B＝7:3–4:6梯度洗脱(12分钟)；
流速:25mL/分钟；
柱温:室温；
检测波长:220nm；
Ms m/z(ESI):633.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(dd,1H),7.30(d,1H),7.23(t,1H),7.15–7.06(m,1H),5.40–5.20(m,1H),4.61–4.44(m,2H),4.36–4.20(m,2H),3.85–3.46(m,4H),3.28–3.15(m,3H),3.06–2.92(m,3H),2.55–2.32(m,2H),2.30–2.06(m,4H),2.06–1.83(m,4H),1.79–1.67(m,2H),1.16(t,3H),0.77(t,3H).
实施例10：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-乙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物10)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-ethyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
将化合物9p(100mg，0.13mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h，反应完全后，减压除去溶剂，残余物经制备HPLC分离纯化，得到化合物10(12mg，收率14.7％)。
制备HPLC条件及方法:
仪器:SHIMADZU LC-20AP；
制备柱型号:Phenomenex C18；
流动相:A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液；B：乙腈；
洗脱方法:A:B＝13:7–4:6梯度洗脱(12分钟)；
流速:25mL/分钟；
柱温:室温；
检测波长:220nm；
Ms m/z(ESI):629.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.60(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.22–7.10(m,2H),5.38–5.14(m,1H),4.34–4.16(m,2H),3.80–3.45(m,4H),3.42–3.11(m,3H),3.04–2.80(m,3H),2.68(s,1H),2.40–2.08(m,5H),2.05–1.82(m,5H),1.70–1.52(m,2H),1.19–1.07(m,3H).
实施例11：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-5-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物11)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：2-溴-5-氟烟酸甲酯(8b)
methyl 2-bromo-5-fluoroisonicotinate
将化合物8a(25.0g，113.6mmol)溶于150mL甲醇中，缓慢加入浓硫酸(15.0mL)，体系在氮气保护下加热至90℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，再缓慢加入到冰水中，过滤，用水洗涤滤饼，再将滤饼干燥，得到8b(23.0g，收率87％)。
Ms m/z(ESI):234.0[M+H]+
第二步：2-环丙基-5-氟异烟酸甲酯(11c)；
methyl 2-cyclopropyl-5-fluoroisonicotinate
氮气保护，500mL单口瓶中加入2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸甲酯8b(8.0g，34mmol)和环丙基硼酸(3.82g，44mmol),溶于200mL甲苯和20mL水中，然后向其中加入醋酸钯(385mg，1.7mmol)，三环己基磷(1.08g,3.43mmol)和磷酸钾(25.4g，120mmol)，氮气置换三次，升温至100℃反应8h,将反应液过滤除去残渣，滤液经过减压浓缩后得到粗品，粗品经过硅胶柱层析纯化，得化合物11c(4.0g，收率60％)。
LCMS m/z＝196.1[M+H]+
第三步：2-环丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(11d)；
2-cyclopropyl-5-fluoro-4-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide
将11c(2.7g，13.8mmol)加入30mL二氯甲烷中搅拌溶解，然后加入间氯过氧苯甲酸(6g，34.6mmol)，将反应置于室温搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到11d(1.6g，收率：54.8％)。
Ms m/z(ESI):212.1[M+1]+
第四步：2-氯-6-环丙基-3-氟异烟酸甲酯(11e)；
methyl 2-chloro-6-cyclopropyl-3-fluoroisonicotinate
将11d(1.6g，7.6mmol)溶于甲苯(30mL)中，然后于0℃下滴加三氯氧磷(3.5g,22.8mmol)，滴加完毕后，将反应液置于100℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入到冰水中搅拌淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，得到的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析，得到11e(1.1g，收率：63.2％)。
Ms m/z(ESI):230.0[M+H]+
第五步：2-氯-6-环丙基-3-氟异烟酸(11f)
2-chloro-6-cyclopropyl-3-fluoroisonicotinic acid
将11e(1.1g,4.8mmol)溶于乙腈(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，随后于室温下加入一水合氢氧化锂(1.0g，24mmol)，反应在室温下搅拌4小时。然后用1N盐酸调pH＝2后，再加入30mL水稀释，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，得到粗产物11f(0.82g，收率79.4％)。未经过进一步纯化，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):216.1[M+H]+
第六步：(2-氯-6-环丙基-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11g)；
tert-butyl(2-chloro-6-cyclopropyl-3-fluoropyridin-4-yl)carbamate
氮气氛围下，将上一步得到的粗产物11f(0.82g，3.8mmol)全部溶于甲苯(30mL)中，再加入三乙胺(1.15g,11.4mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.57g,5.7mmol)，体系置于室温搅拌30分钟后，再加入叔丁醇(5mL)，升温至110℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后加入水(50mL)，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到11g(0.9g，收率：82.6％)。
Ms m/z(ESI):287.1[M+H]+
第七步：2-氯-6-环丙基-3-氟吡啶-4-胺(11h)；
2-chloro-6-cyclopropyl-3-fluoropyridin-4-amine
将11g(0.9g,4.0mmol)溶于乙腈(10mL)中，再加入氯化氢(4N in Dioxane)(3mL)，反应置于室温搅拌5小时。直接将反应液减压浓缩后，加入30mL碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，得到粗产物11h(0.55g，收率：93.4％)。
Ms m/z(ESI):187.1[M+H]+
第八步：2-氯-6-环丙基-3-氟-5-碘吡啶-4-氨基(11i)；
2-chloro-6-cyclopropyl-3-fluoro-5-iodopyridin-4-amine
氮气氛围下，将11h(0.55g,2.95mmol)和一水合对甲苯磺酸(28mg,0.15mmol)溶于乙腈(10mL)中，再加入NIS(1.0g，4.43mmol)，升温至70℃搅拌20小时。冷却至室温后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到11i(0.75g，收率：81.4％)。
Ms m/z(ESI):313.0[M+H]+
第九步：4-氨基-6-氯-2-环丙基-5-氟烟酸乙酯(11j)；
ethyl 4-amino-6-chloro-2-cyclopropyl-5-fluoronicotinate
将11i(0.75g,2.4mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(0.2g，0.24mmol)和三乙胺(1.2g,12mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，反应置换为一氧化碳氛围后，升温至80℃搅拌15小时。待反应液冷却至室温后直接将反应液减压浓缩后，得到残余物经硅胶柱层析得到11j(0.55g，收率：88.6％)。
Ms m/z(ESI):259.1[M+H]+
第十步：6-氯-2-环丙基-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(11k)；
ethyl 6-chloro-2-cyclopropyl-5-fluoro-4-(3-(2,2,2-trichloroacetyl)ureido)nicotinate
将11j(0.55g,2.13mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下缓慢向体系中滴加2，2，2-三氯乙酰基异氰酸酯(0.48g,2.56mmol)，滴加完毕后，反应置于室温搅拌30分钟。然后直接将反应液减压浓缩，得到残余物用甲基叔丁基醚打浆，过滤，得到的固体即是11k(0.81g，收率：85％)。
Ms m/z(ESI):448.0[M+H]+
第十一步：7-氯-5-环丙基-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(11l)；
7-chloro-5-cyclopropyl-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
将11k(0.81g,1.8mmol)溶于无水甲醇(15mL)中，搅拌溶解后，再向体系中加入氨-甲醇溶液(3mL)，反应继续在室温搅拌1小时，大量白色固体析出，将反应液过滤，得到的固体再用甲基叔丁基醚打浆，过滤得到固体即是11l(0.41g，收率：89.6％)。
Ms m/z(ESI):256.0[M+H]+
第十二步：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-5-环丙基-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(11m)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(2,7-dichloro-5-cyclopropyl-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
氮气氛围下，将11l(0.4g,1.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6g,4.68mmol)溶于甲苯(20mL)中，再向体系中缓慢加入三氯氧磷(0.7g,4.68mmol)。置于100℃搅拌5小时。待反应液冷却至室温后减压浓缩得到残余物，将残余物溶于20mL二氯甲烷中，加入2mL N，N-二异丙基乙胺，置于0℃搅拌溶解后，再向体系中加入2m-1(0.43g,2.03mmol)。反应继续在0℃搅拌3小时。直接将反应液浓缩，得到残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到11m(0.4g，收率：56％)。
Ms m/z(ESI):468.1[M+H]+
第十三步：(1R，5S)-3-(7-氯-5-环丙基-8-氟-2-((((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(11n)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-chloro-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
氮气保护下，将11m(0.4g，0.85mmol)和2c-1(0.27g，1.7mmol)溶于超干1，4-二氧六环溶液(20mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.55g，4.25mmol)。反应于90℃搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝15:1)得到11n(0.3g，收率：59.7％)。
Ms m/z(ESI):591.2[M+H]+
第十四步：叔丁基(1R,5S)-3-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(11o)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(5-cyclopropyl-8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将11n(0.3g，0.5mmol)，1d-1(0.39g，0.75mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(84mg，0.1mmol)和碳酸铯(0.5g，1.53mmol)加入到1，4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中。反应于100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到11o(260mg，收率：54％)。
Ms m/z(ESI):471.3[(M+2H)/2]+
第十五步：(1R，5S)-3-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(11p)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(5-cyclopropyl-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将化合物11o(260mg，0.28mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(210mg，1.4mmol)。继续搅拌4小时。加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到11p(160mg，收率：72.8％)
Ms m/z(ESI):785.4[M+H]+
第十六步：叔丁基(1R，5S)-3-(5-环丙基-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11q)
tert-butyl(1R,5S)-3-(5-cyclopropyl-7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将原料11p(160mg，0.2mmol)溶于5ml甲醇中，加入钯碳20mg，通入氢气置换，室温反应2h，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物11q(130mg，收率83％)
Ms m/z(ESI):789.4[M+H]+
第十七步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-5-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物11)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
将化合物11q(130mg，0.16mmol)溶于10mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温搅拌2h，减压除去溶剂，残余物经制备HPLC分离纯化，得到化合物11(3mg，收率2.91％)。
制备HPLC条件及方法:
仪器:SHIMADZU LC-20AP；
制备柱型号:Phenomenex C18；
流动相:A：10mmol/L碳酸氢铵水溶液；B：乙腈；
洗脱方法:A:B＝13:7–7:13；梯度洗脱(12分钟)；
流速:25mL/分钟；
柱温:室温；
检测波长:220nm；
Ms m/z(ESI):645.3[M+H]+
实施例12：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物12)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：5-氟-2-甲氧基异烟酸甲酯(12b)
methyl 5-fluoro-2-methoxyisonicotinate.
在氮气保护下，将化合物12a(10.0g，58.5mmol)溶于100mL甲醇中，缓慢加入浓硫酸(8.0mL)，加热至90℃搅拌5小时。减压除去溶剂，然后将残留液冷却至室温，再缓慢加入到冰水中，然后用饱和碳酸氢钠调节pH＝8，水相用乙酸乙酯200mL×3萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水洗，干燥旋干，柱层析分离纯化得到12b(9.3g，收率86％)。
Ms m/z(ESI):186.0[M+H]+
第二步：5-氟-2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(12c)；
5-fluoro-2-methoxy-4-(methoxycarbonyl)pyridine 1-oxide.
将12b(9.3g，50.3mmol)加入100mL二氯甲烷中搅拌溶解，然后加入间氯过氧苯甲酸(34.7g，201.1mmol)，将反应置于室温搅拌4小时，加入碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到12c(6.2g，收率：61％)。
Ms m/z(ESI):202.0[M+1]+
第三步：2-氯-3-氟-6-甲氧基异烟酸甲酯(12d)；
methyl 2-chloro-3-fluoro-6-methoxyisonicotinate.
将12c(6.2g，30.8mmol)溶于甲苯(100mL)中，然后于0℃下滴加氧氯化磷(14.2g,92.5mmol)，滴加完毕后，将反应液置于100℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入到冰水中搅拌淬灭，再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，得到的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到12d(5.2g，收率：77％)。
Ms m/z(ESI):220.0[M+H]+
第四步：2-氯-3-氟-6-甲氧基异烟酸(12e)
2-chloro-3-fluoro-6-methoxyisonicotinic acid.
将12d(5.2g,23.7mmol)溶于乙腈(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中，随后于室温下加入一水合氢氧化锂(5.0g，118.7mmol)，反应在室温下搅拌4小时。然后用1N盐酸调pH＝2后，再加入50mL水稀释，再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，得到粗产物12e。未经过进一步纯化，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):206.1[M+H]+
第五步：(2-氯-3-氟-6-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(12f)；
tert-butyl(2-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-4-yl)carbamate.
氮气保护下，将上一步得到的粗产物12e(428mg,2.09mmol)全部溶于甲苯(6mL)中，再加入三乙胺(0.9mL,6.27mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.7mL,3.13mmol)，体系置于室温搅拌30分钟后，再加入叔丁醇(6mL)，将反应液置于110℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后加入水(30mL)，再用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到12f(344mg，收率：60％)。
Ms m/z(ESI):277.1[M+H]+
第六步：2-氯-3-氟-6-甲氧基吡啶-4-胺(12g)；
2-chloro-3-fluoro-6-methoxypyridin-4-amine.
将12f(344mg,1.25mmol)溶于乙腈(3mL)中，再加入氯化氢(4N in Dioxane)(3mL)，反应置于室温搅拌5小时。直接将反应液减压浓缩后，加入15mL水稀释，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，得到粗产物12g(247mg)直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):177.1[M+H]+
第七步：2-氯-3-氟-5-碘-6-甲氧基吡啶-4-胺(12h)；
2-chloro-3-fluoro-5-iodo-6-methoxypyridin-4-amine.
氮气氛围下，将12g(247mg)和一水合对甲苯磺酸(13.34mg,0.07mmol)溶于乙腈(5.5mL)中，再加入NIS(379mg，1.68mmol)，将反应置于70℃搅拌20小时。反应液冷却至室温后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(15mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析得到12h(333mg，两步收率：88％)。
Ms m/z(ESI):303.0[M+H]+
第八步：4-氨基-6-氯-5-氟-2-甲氧基烟酸乙酯(12i)；
ethyl 4-amino-6-chloro-5-fluoro-2-methoxynicotinate.
将12h(333mg,1.103mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(90mg，0.11mmol)和三乙胺(0.77mL,5.5mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，反应置换为一氧化碳氛围后，置于80℃搅拌15小时。待反应液冷却至室温，直接将反应液减压浓缩后，得到残余物经硅胶柱层析分离纯化得到12i(216mg，收率：79％)。
Ms m/z(ESI):249.1[M+H]+
第九步：6-氯-5-氟-2-甲氧基-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸乙酯(12j)；
ethyl 6-chloro-5-fluoro-2-methoxy-4-(3-(2,2,2-trichloroacetyl)ureido)nicotinate.
将12i(216mg,0.871mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下，缓慢向体系中滴加2，2，2-三氯乙酰基异氰酸酯(0.16mL,1.31mmol)，滴加完毕后，室温搅拌30分钟。然后直接将反应液减压浓缩，得到残余物用甲基叔丁基醚打浆，过滤，得到的固体粗品即是12j(560mg)直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):438.0[M+H]+
第十步：7-氯-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(12k)；
7-chloro-8-fluoro-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diol.
将12j(560mg)溶于无水甲醇(15mL)中，搅拌溶解后，再向体系中加入氨-甲醇溶液(1mL)，反应继续在室温搅拌1小时，大量白色固体析出，将反应液过滤，得到的固体再用甲基叔丁基醚打浆，过滤得到固体粗品即是12k(472mg)直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):246.0[M+H]+
第十一步：2,4,7-三氯-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶(12l)；
2,4,7-trichloro-8-fluoro-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidine.
氮气保护下，将12k(472mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.96mL,5.8mmol)溶于甲苯(20mL)中，再向体系中缓慢加入氧氯化磷(0.55mL,5.8mmol)，置于100℃搅拌5小时。待反应液冷却至室温后减压浓缩液过滤，得到残余物即是粗产物12l，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第十二步：叔丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12m)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
将上一步得到的粗产物12l全部溶于20mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.72mmol)3.5mL，置于0℃搅拌溶解后，再向体系中加入2m-1(409mg,1.93mmol)。反应继续在0℃搅拌3小时。直接将反应液浓缩，得到残余物经硅胶柱层析分离纯化得到12m(287mg，四步收率：72％)。
Ms m/z(ESI):458.2[M+H]+
第十三步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12n)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-chloro-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
将12m(287mg，0.627mmol)和2c-1(200mg，1.253mmol)溶于超干1，4-二氧六环溶液(20mL)中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.03mL，6.27mmol)。氮气保护下，反应于90℃搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到12n(241mg，收率：66％)。
Ms m/z(ESI):581.4[M+H]+
第十四步：叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12o)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(8-fluoro-7-(7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-((triisopropylsilyl)ethynyl)naphthalen-1-yl)-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将12n(241mg，0.415mmol)，1d-1(425mg，0.83mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(34mg，0.0415mmol)和碳酸铯(406mg，1.245mmol)加入到1，4-二氧六环(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中。反应于100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到12o(269mg，收率：70％)。
Ms m/z(ESI):466.4[(M+2H)/2]+
第十五步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12p)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
在氮气保护下，将12o(269mg，0.289mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后于室温下加入氟化铯(220mg，1.446mmol)。继续搅拌4小时。加入50mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗有机相，有机相干燥浓缩，残余物经柱层析分离纯化得目标化合物12p(134mg，收率：60％)。
Ms m/z(ESI):775.3[M+H]+
第十六步：叔丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12q)；
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate.
将12p(134mg，0.173mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(20mg)然后于室温下置换气氢气三次，反应2h。垫硅藻土滤掉钯碳，滤液旋干，得到粗品化合物12q(103mg)，直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):779.4[M+H]+
第十七步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物12)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
将上一步粗品化合物12q(103mg)溶于3mL二氯甲烷中，随后于室温下加入三氟乙酸(2mL)。于室温下反应2h，减压低温除去溶剂，加入10mL二氯甲烷溶解，然后用N，N-二异丙基乙胺调节体系pH至碱性，低温减压旋干。残留物经过反相柱层析分离纯化，得目标化合物12(21mg，两步收率：20％)。
Ms m/z(ESI):635.3[M+H]+
实施例13：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物13)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
第一步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(13b)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalen-1-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将化合物8o(75mg，0.13mmol)，13a(71mg，0.2mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(16mg，0.02mmol)和碳酸铯(87mg，0.26mmol)加入到1，4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应于100℃搅拌10小时。待反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到13b(50mg，收率：53％)。
Ms m/z(ESI):763.4[M+H]+
第二步：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物13)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
将13b(50mg，0.065mmol)溶于乙腈(1mL)中，然后于室温加入1mL盐酸的1，4-二氧六环溶液(4N)，反应继续在室温搅拌0.5小时。减压除去多余的盐酸和溶剂，在经过反向柱纯化(100％-70％of H2O in MeCN)得产物化合物13(14mg，产率35％)。
Ms m/z(ESI):619.3[M+H]+
实施例14：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合物14)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
第一步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢基-1H-吡咯啉-7a(5H)-甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(14b)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(3-chloro-2-cyclopropyl-5-(methoxymethoxy)phenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将化合物8o(75mg，0.13mmol)，14a(66mg，0.2mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(16mg，0.02mmol)和碳酸铯(87mg，0.26mmol)加入到1，4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应于100℃搅拌10小时。待反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到14b(85mg，收率：88％)。
Ms m/z(ESI):741.3[M+H]+
第二步：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合物14)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
将14b(50mg，0.065mmol)溶于乙腈(1.5mL)中，然后于室温加入1.5mL盐酸的1，4-二氧六环溶液(4N)，反应继续在室温搅拌0.5小时。减压除去多余的盐酸和溶剂，经过反向柱纯化得产物化合物14(30mg，产率45％)。
Ms m/z(ESI):597.2[M+H]+
实施例15：2-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-3,4,5,6-四氟苯胺(化合物15)
2-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4,5,6-tetrafluoroaniline
第一步：(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯(15b)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorophenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将化合物8o(74mg，0.13mmol)，15a(58mg，0.2mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(16mg，0.02mmol)和碳酸铯(87mg，0.26mmol)加入到1，4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应于100℃搅拌10小时。待反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到15b(56mg，收率：62％)。
Ms m/z(ESI):694.2[M+H]+
第二步：2-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-3,4,5,6-四氟苯胺(化合物15)
2-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4,5,6-tetrafluoroaniline
将15b(56mg，0.081mmol)溶于乙腈(1.5mL)中，然后于室温加入1.5mL氯化氢-二氧六环溶液(4M)，反应继续再室温搅拌0.5小时。减压除去多余的氯化氢和溶剂，经过反向柱纯化得产物化合物15(13mg，产率27％)。
Ms m/z(ESI):594.2[M+H]+
实施例16：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(化合物16)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-7-fluorobenzo[d]thiazol-2-amine
第一步：(1R，5S)-3-(7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-7-氟苯并噻唑-4-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(16b)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-7-fluorobenzo[d]thiazol-4-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将化合物8o(150mg，0.26mmol)，16a(165mg，0.53mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(33mg，0.04mmol)和碳酸铯(182mg，0.53mmol)加入到1，4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应于100℃搅拌10小时。待反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到16b(200mg，收率：93％)。
Ms m/z(ESI):797.3[M+H]+
第二步：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺(化合物16)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-7-fluorobenzo[d]thiazol-2-amine
将16b(200mg，0.25mmol)溶于乙腈(3mL)中，然后于室温加入3mL氯化氢-二氧六环溶液(4N)，反应继续再室温搅拌0.5小时。减压除去多余的氯化氢和溶剂，经过反向柱分离纯化得产物化合物16(40mg，产率23％)。
Ms m/z(ESI):597.2[M+H]+
实施例17：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺 3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)aniline
第一步：(1R，5S)-3-(7-(5-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(5-amino-2-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将8o(300mg，0.53mmol)，17a(160mg，0.80mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(43mg，0.05mmol)和碳酸铯(520mg，1.59mmol)加入到1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中。反应于110℃搅拌5小时。待反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，加入100mL水，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到17b(110mg，收率：70.03％)。
Ms m/z(ESI):690.1[M+H]+
第二步：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺；
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-4-(trifluoromethyl)aniline
将17b(256mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后于室温加入3mL TFA，反应继续再室温搅拌1小时。减压除去多余的酸和溶剂，经过反相柱层析分离纯化得目标化合物17(81mg，收率：37.13％)。
Ms m/z(ESI):590.3[M+H]+
实施例18：
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟-6-(三氟甲基)苯胺(化合物18)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-fluoro-6-(trifluoromethyl)aniline
第一步：5-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯胺(18B)
5-bromo-3-fluoro-2-(trifluoromethyl)aniline
将5-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯(18A)(2.00g,7.66mmol)和7N的氨甲醇溶液(10mL)依次加入到120mL的压力容器中，在80℃的条件下持续搅拌8h。将反应冷却至室温。减压浓缩除去溶剂，再用水(30mL)/二氯甲烷(40mL)进行萃取,无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩有机层得到粗产品(18B)(1.80g，91.04％)，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。
Ms m/z(ESI):258.0[M+H]+
第二步：3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯胺(18C)
3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)aniline
在氮气保护下，依次将18B(1.80g,6.98mmol)、联硼酸频那醇酯(2.66g,10.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.51g,0.70mmol)和KOAc(2.05g,20.93mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂，反应于90℃持续搅拌4h。冷却至室温，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物18C(1.50g,70.48％)。
Ms m/z(ESI):306.1[M+H]+
第三步：(1R,5S)-3-(7-(3-氨基-5-氟-4-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]吡啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(18D)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(3-amino-5-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将(18C)(1.5g，4.92mmol)溶解于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶液中，然后再依次加入中间体8o(2.32g，4.10mmol)、碳酸铯(1.60g，4.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.30g，0.41mmol)，110℃的温度条件下反应5h。将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40mL和水25mL，水相再用乙酸乙酯(40mL×1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶色谱柱柱层析分离纯化得到化合物(18D)(2.00g，68.97％产率)
Ms m/z(ESI):708.3[M+H]+
第四步：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟-6-(三氟甲基)苯胺(化合物18)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-fluoro-6-(trifluoromethyl)aniline
将化合物(18D)(0.50g，0.71mmol)溶解于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸0.5mL，加完后室温反应3h，然后将反应液直接减压浓缩除去溶剂后，残余物经制备HPLC分离纯化得目标化合物18(0.3g,69.89％)。
Ms m/z(ESI):608.3[M+H]+
制备HPLC方法：
仪器：SHIMADZU LC-20AP；
制备柱型号：Phenomenex C18；
流动相：A为10mmol NH4HCO3水溶液；B为乙腈；
洗脱方法：30％到60％B的A溶液梯度洗脱12分钟；
流速：25mL/分钟；
柱温：室温；
检测波长:220nm；
实施例19：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物19)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline
第一步：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺(19B)
3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline
氮气保护下，将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(19A)(2g，8.33mmol)，联硼酸频那醇酯(3.17g,12.50mmol)，醋酸钾(3.27g,33.32mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(680mg,0.83mmol)置于封管中，加入15mL 1,4-二氧六环，升温至90℃反应5小时。将反应液冷却至室温，然后加入水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后，残余物经过柱层析纯化，即得到化合物(19B)，为黄色油状(2g，产率84％)。
LCMS m/z＝288.1[M+H]+
第二步：(1R,5S)-3-(7-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(19C)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
氮气保护下，将中间体8o(150mg,0.27mmol)，化合物19B(160mg，0.54mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg,0.027mmol)和碳酸铯(180mg,0.54mmol)置于封管中，加入4.5mL1,4-二氧六环和1mL水。升温至105℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，残余物经过柱层析纯化即得到化合物(19C)(148mg,产率79％)
LCMS m/z＝690.3[M+H]+
第三步：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物19)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline
将化合物19C(148mg，0.21mmol)溶解于二氯甲烷2.5mL中，然后滴入0.5mL三氟乙酸，室温下反应40分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入0.5mL N,N-二异丙基乙胺后，减压浓缩，残留物经HPLC制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物19(80mg，产率64％)。
HPLC制备方法：
1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm*250mm).
2.样品用DMF溶解，用0.45μM滤头过滤，制成样品液。
3.流动相A：乙腈；B：纯化水(含1％NH4HCO3)；梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％洗脱；流量：12mL/min；洗脱时间：18min。
LCMS m/z＝590.3[M+H]+
实施例20：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物20)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol
中间体11p(0.15g，0.19mmol)溶于2mL乙腈中，加入2mL 4N盐酸二氧六环溶液，室温搅拌15min，减压除去溶剂，用二氯甲烷溶解残留物，加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩，残余物经制备HPLC(仪器:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱:Phenomenex C18；流动相:A is 0.05％NH4 HCO3 in H2O；B is acetonitrile；洗脱剂:Phase B from40to60in 15min；流速:25mL/min；柱温:Room temperature；检测波长:210nm)分离纯化得目标产物20(70mg，收率57.5％)。
Ms m/z(ESI):641.3[M+H]+
实施例21：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物21)
4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethynyl-6-fluoronaphthalen-2-ol.
将化合物12p(3.44g，4.44mmol)溶解于乙腈13mL中，然后加入13mL盐酸1,4-二氧六环溶液，室温搅拌15分钟，待反应体系有大量白色固体析出后，减压除去溶剂，残余物用50mL二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合溶液稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH至碱性，分离有机相。水相用二氯甲烷和甲醇(10:1)的混合溶液100mL×3萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，残留物经制备HPLC(仪器:SHIMADZU LC-20AP；色谱柱:Phenomenex C18；流动相:A is 0.05％NH4 HCO3 in H2O；B is acetonitrile；洗脱剂:Phase B from 40to60in15min；流速:25mL/min；柱温:Room temperature；检测波长:210nm)得到化合物21(530mg，产率18.9％)。
MS m/z＝631.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89–7.82(m,1H),7.37–7.28(m,2H),7.27–7.21(m,1H),5.44–5.24(m,1H),4.41–4.07(m,4H),4.03(s,3H),3.73–3.64(m,2H),3.63–3.46(m,2H),3.42–3.19(m,4H),3.12–3.01(m,1H),2.44–2.12(m,3H),2.10–2,17(m,7H).
实施例22：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙烷(化合物22)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
第一步：3-溴-5-氯-4-碘苯胺(22B)
3-bromo-5-chloro-4-iodoaniline
将3-溴-5-氯-苯胺(22A)(1.00g,4.84mmol)和NIS(1.31g,5.81mmol)依次加入到50mL的圆底烧瓶中，在常温条件下持续搅拌3小时。待反应完全结束后，用水(30mL)/乙酸乙酯(40mL)进行萃取,无水硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液后经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物(22B)(1.30g,80.76％)。
第二步：3-溴-5-氯-4-环丙基苯胺(22C)
3-bromo-5-chloro-4-cyclopropylaniline
在氮气保护下，依次将(22B)(1.30g,3.91mmol)、环丙基硼酸(0.40g,4.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.28g,0.39mmol)和Cs2CO3(2.55g,7.82mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂,反应于110℃持续搅拌4小时。待反应完全结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液后经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝10:1),获得目标化合物22C(0.80g,82.96％产率)。
第三步：3-氯-4-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(22D)
3-chloro-4-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline
在氮气保护下，依次将(22C)(0.80g,3.25mmol)、联硼酸频那醇酯(0.99g,3.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.23g,0.33mmol)和KOAc(0.96g,9.74mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，再加入1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂，反应于90℃持续搅拌4小时。冷却至室温，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化,获得目标化合物(22D)(0.8g,83.97％)。
Ms m/z(ESI):294.2[M+H]+
第四步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(22E)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(5-amino-3-chloro-2-cyclopropylphenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将中间体12n(300.0mg，0.52mmol)和化合物22D(180.0mg，0.62mmol)置于封管中，加入3.0mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38.0mg，0.052mmol)、碳酸铯(340.0mg，1.04mmol)。在氮气保护下，升至100℃反应6h，减压除去溶剂，加入30mL水和60mL乙酸乙酯溶解，水相用50mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用40mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM：MeOH＝15：1)得到化合物22E(350.0mg，产率：94.50％)。
Ms m/z(ESI):712.3[M+H]+
第五步：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙烷(化合物22)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
将化合物22E(350.0mg，0.49mmol)溶于4.0mL的二氯甲烷中，然后于室温下滴加0.4mL三氟乙酸，体系继续反应3h，减压浓缩反应液，残留物经制备HPLC纯化，制备液浓缩后冻干得到目标化合物22(270.0mg，产率：90.02％)。
HPLC制备方法：
1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm*250mm).
2.样品用DMF溶解，用0.45μM滤头过滤，制成样品液。
3.流动相A：乙腈；B：纯化水(含1％NH4HCO3)；梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％洗脱；流量：12mL/min；洗脱时间：18min。
Ms m/z(ESI):612.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,1H),6.70(d,1H),5.36–5.17(m,1H),4.28–4.06(m,4H),4.00(s,3H),3.74–3.65(m,2H),3.64–3.55(m,2H),3.52–3.44(m,2H),3.31–3.10(m,3H),3.02–2.92(m,1H),2.36–2.10(m,4H),2.05–1.67(m,7H),0.92–0.82(m,1H),0.68–0.58(m,2H),0.20–0.10(m,2H).
实施例23：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-5-环丙基-8-氟-2-
((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙烷(化合物23)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
第一步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-环丙基苯基)-5-环丙基-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(23A)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(5-amino-3-chloro-2-cyclopropylphenyl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
将中间体11n(200.0mg，0.34mmol)和化合物22D(120.0mg，0.41mmol)置于封管中，加入2.0mL 1，4-二氧六环溶液溶解，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25.0mg，0.034mmol)、碳酸铯(220.0mg，0.68mmol)。在氮气保护下，升至100℃反应6h，减压除去溶剂，加入30mL水和60mL乙酸乙酯溶解，水相用50mL×2乙酸乙酯洗，合并有机相，有机相用40mL饱和食盐水洗一次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(DCM：MeOH＝15：1)得到化合物23A(200.0mg，收率：81.44％)。
Ms m/z(ESI):722.3[M+H]+
第二步：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-5-环丙基-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙烷(化合物23)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
将化合物23A(300.0mg，0.42mmol)溶于3.0mL二氯甲烷中，然后于室温下滴加0.3mL三氟乙酸，体系继续反应5h，减压浓缩反应液，残留物经制备HPLC纯化，制备液浓缩后冻干得到目标化合物23(200.0mg，产率：76.54％)。
HPLC制备方法：
1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm*250mm).
2.样品用DMF溶解，用0.45μM滤头过滤，制成样品液。
3.流动相A：乙腈；B：纯化水(含1％NH4HCO3)；梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％洗脱；流量：12mL/min；洗脱时间：18min。
Ms m/z(ESI):622.2[M+H]+
实施例24：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯胺(化合物24)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
第一步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-环丙基苯基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(24A)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(5-amino-3-chloro-2-cyclopropylphenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将化合物22D(0.12g，0.42mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，然后再依次加入中间体8o(0.20g，0.35mmol)、碳酸铯(0.14g，0.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.026g，0.035mmol)，110℃的温度反应5h，将反应冷却至室温，加入乙酸乙酯40mL和水25mL，水相再用乙酸乙酯(40mL×1)萃取一次，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤一次(40mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残余物用硅胶色谱柱柱层析得到化合物24A(0.20g，产率：82.07％)
Ms m/z(ESI):696.3[M+H]+
第二步：3-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯胺(化合物24)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylaniline
将化合物24A(0.20g，0.29mmol)溶解于二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸0.3mL，加完后室温反应3h，然后将反应直接减压浓缩除去溶剂后，经过反相柱层析分离纯化得目标化合物24(0.15g,产率：86.77％)。
Ms m/z(ESI):596.3[M+H]+
实施例25：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合物27)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
第一步：(1R,5S)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H)吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(25A)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(3-chloro-2-cyclopropyl-5-(methoxymethoxy)phenyl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
氮气保护下，将中间体12n(170mg,0.29mmol)，化合物14a(180mg，0.52mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(24mg,0.029mmol)和碳酸铯(190mg,0.58mmol)置于封管中，加入2.5mL1,4-二氧六环和0.5mL水。升温至100℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，残余物经过柱层析纯化即得到化合物(25A)(110mg,产率50％)，为褐色固体。
LCMS m/z＝757.3[M+H]+
第二步：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合物25)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)-5-methoxypyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
将化合物25A(130mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷2mL中，然后滴入1.28mL 1N盐酸-二氧六环溶液，室温下反应45分钟。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷溶解，滴入N,N-二异丙基乙胺调节PH至8后，减压浓缩，残留物经HPLC制备纯化，制备液浓缩后冻干得到化合物25(50mg，产率48％)，为白色固体。
HPLC制备方法：
1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm*250mm).
2.样品用DMF溶解，用0.45μM滤头过滤，制成样品液。
3.流动相A：乙腈；B：纯化水(含1％NH4HCO3)；梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％洗脱；流量：12mL/min；洗脱时间：18min。
LCMS m/z＝613.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.91(d,1H),6.84(d,1H),5.40–5.19(m,1H),4.31–4.10(m,4H),4.04(s,3H),3.58–3.45(m,4H),3.26–3.10(m,3H),3.05–2.96(m,1H),2.37–2.09(m,3H),2.03–1.83(m,4H),1.80–1.62(m,4H),0.73–0.57(m,2H),0.16–0.04(m,2H).
实施例26：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-5-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合物26)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
第一步：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-环丙基-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(26a)
tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(3-chloro-2-cyclopropyl-5-(methoxymethoxy)phenyl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
在氮气保护下，将11n(0.1g，0.17mmol)，14a(0.058g，0.17mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(28mg，0.34mmol)和碳酸铯(0.17g，0.51mmol)加入到1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应于100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，加入30mL水，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥后过滤，旋干，残余物经硅胶柱层析得到26a(100mg，收率：76.6％)。
LCMS m/z＝767.3[M+H]+
第二步：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-5-环丙基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(化合物26)
3-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-cyclopropyl-8-fluoro-2-(((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-chloro-4-cyclopropylphenol
将化合物26a(0.1g，0.13mmol)溶于2mL乙腈中，加入2mL HCl/Dioxane溶液，室温搅拌15分钟，减压除去溶剂，用二氯甲烷溶解残留物，加入5ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩，液相制备得化合物26(17mg，产率21％)，为白色固体。
仪器：岛津LC-20AP；
色谱柱：Phenomenex C18；
流动相：A为0.1％TFA水溶液；B是乙腈；
梯度：B阶段在15分钟内从15到45；
流速：25mL/min；
柱温：室温；
波长：220纳米；
样品制备：样品浓度为6mg/ml，溶剂为乙腈和水。
注射量：每次注射1毫升。
后处理：分离后，选择冻干法从馏分中得到粉末。
LCMS m/z(ESI):623.3[(M+H]+
生物测试例
1.体外KRAS G12D结合检测实验
测试方法1:人重组蛋白Tag1-RAF1与Tag2-KRAS-G12D配制成2.5×的蛋白溶液。在384孔板中加入2μL不同浓度的化合物，加入4μL 2.5×的Tag1-RAF1与4μL 2.5×的Tag2-KRAS-G12D蛋白，室温孵育60分钟。孵育结束后，加入10μL预先混合的抗体Tag1-Eu和抗体Tag2-XL665到微孔板中，常温孵育2小时后，使用多功能酶标仪设置激发光为320nM，发射光为615nM和665nM，读615nm(Eu)和665nm(d2)的荧光信号。根据式(1)计算信号比值Ratio，运用Prism GraphPad 7.0软件计算IC50值。
Ratio＝[Signal 665]/[Signal 615]*104(式1)
测试方法2:
向384孔白板中加入2μL稀释缓冲液稀释后的不同浓度的化合物。用稀释缓冲液对250X Tag2-KRAS-G12D蛋白和10mM GTP分别进行50倍和200倍稀释后，取混合液4μL加入测试板中。用稀释缓冲液对500X Tag1-RAF进行100倍稀释并取4μL加入测试板中；测试板在25℃孵育15分钟。孵育结束后，使用检测缓冲液对anti-Tag1-Eu和anti-Tag2-XL665分别进行100倍和50倍稀释后，取10μL混合液加入测试板中，4℃孵育2小时。反应结束后采用多标记分析仪读取信号值，excitation:320nm,emission:615nm，665nm。
采用公式Ratio＝[Signal 665]/[Signal 615]×104计算信号比值，并使用式2计算抑制率，其中Rsample为化合物孔信号比值，Rmin为无KRAS G12D蛋白对照孔信号比值，Rmax为含有1％DMSO溶剂对照孔信号比值，使用GraphPad Prism软件通过四参数进行曲线拟合并计算IC50值。试验结果见表1。
Inhibition％＝(1-(Rsample-Rmin)/(Rmax-Rmin))×100％(式2)
表1化合物对KRAS G12D与RAF1的蛋白相互作用测试结果IC50
| 测试方法 | 化合物编号 | 测试结果IC<sub>50</sub>(nM) |
| 方法1 | 化合物6的三氟乙酸盐 | A |
| 方法2 | 化合物8 | A |
| 方法2 | 化合物9 | B |
| 方法2 | 化合物10 | B |
| 方法2 | 化合物11 | A |
| 方法2 | 化合物13 | A |
| 方法2 | 化合物14 | A |
| 方法2 | 化合物20 | A |
| 方法2 | 化合物20 | A |
| 方法2 | 化合物21 | A |
| 方法2 | 化合物22 | A |
| 方法2 | 化合物23 | A |
| 方法2 | 化合物25 | A |
| 方法2 | 化合物26 | A |
A<50nM；50nM≤B<200nM；200nM≤C<1000nM；D>1000nM
结论：本发明的化合物对KRAS G12D与RAF1的蛋白相互作用具有良好的抑制活性。
2：细胞增殖抑制实验
ASPC-1细胞培养条件：RPMI-1640+10％FBS+1％双抗，培养于37℃，5％CO2孵箱中。第一天收集指数生长期的ASPC-1细胞铺板96孔培养板，每孔80μL，铺板密度为1000个/孔，于37℃，5％CO2孵箱中培养过夜，铺板同时铺T0孔。第二天每孔加入20μL不同浓度化合物，使每孔DMSO终浓度均为0.5％，于37℃，5％CO2孵箱中培养6天。第二天加药同时使用CellTiter-Glo试剂盒检测T0板，记为RLU0。培养结束后，每孔加入25μL检测液(CellViability Assay，Promega)，混匀2分钟，室温孵育10分钟，使用Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)检测化学发光读数。结果按照式(3)处理，计算出化合物各个浓度的增殖抑制率，并使用GraphPad Prism软件，采用四参数进行曲线拟合，计算增殖抑制率为50％时化合物的浓度GI50值。RLU compound为药物处理组的读数，RLU control为溶剂对照组的平均值。
Inhibition ％ ＝(1-(RLU compound -RLU0)/(RLU control - RLU0))×100％ 式(3)
表2化合物对ASPC-1细胞增殖抑制活性GI50
A<500nM；500nM≤B<1000nM；C>1000nM.
结论：本发明的化合物对ASPC-1细胞具有良好的增殖抑制活性，例如化合物20的GI50＝10nM，化合物21的GI50＝2nM。
Claims (12)
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，
R1选自H、卤素、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
环A选自4至12元杂环或C3-10碳环，所述的杂环或碳环选自饱和或部分饱和的如下基团之一：单环、并环、桥环或螺环，所述的杂环或碳环任选进一步被0至4个Ra取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、oxo、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至8元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被1至4个选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Z2选自C或N；
当Z1选自N时，X2选自键；
当Z1选自C时，X2选自键或NRx；
X1选自键、O、-OCH2-、-CH2O-或NRx；
Y选自N、CH或C(C1-4烷基)，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Rx选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)q-3至12元杂环或-(CH2)q-C3-10碳环，所述的CH2、烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R2a取代，所述的杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环或3至12元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代；
R4选自C1-6烷基、C3-10碳环基、3至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C4-7杂环基或C3-6环烷基的取代基所取代；
q选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(Ia)所示化合物，
a选自0、1、2、3或4；
条件是R5为H时，
不为未被取代的或者取代的
各个基团的定义与权1相同。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Ra各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、oxo、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成C3-6碳环或3至6元杂环，所述的碳环或杂环任选进一步被0至4个选自卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Y选自N或CH；
Rx选自H或C1-4烷基；
R2a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或3至6元杂环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3、R5各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C4-7杂环基、C3-6环烷基氧基或C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、杂环基、环烷基氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4选自C6-10碳环基、6至10元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述的碳环基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个R4a取代，所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
R4a各自独立的选自H、卤素、oxo、OH、氰基、CF3、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Ra各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、oxo、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
作为选择，任意两个Ra直接连接，形成环丙基、环丁基；
R2a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吲唑、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、吡啶基，当被取代时，任选进一步被0至5个R4a取代；
R4a各自独立的选自H、卤素、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、烷硫基、炔基、烯基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
R3、R5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、CF3、甲基、乙基、环丙基、环丙氧基或甲氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Y选自N；
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基，当被取代时，任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
R3、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或F；
Rx选自H、甲基或乙基。
7.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中化合物选自通式(Ib)或(Ic)所示化合物，
b选自0、1、2、3或4；
R4a各自独立的选自H、卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、NH2、CF3、C2-4烯基、C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、炔基、烯基、环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、CF3、COOH、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代；
R3、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或F；
Rx选自H、甲基或乙基；
条件是R5为H时，
不为未被取代的或者取代的
8.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R4选自取代的或者未被取代的如下基团之一：苯基、萘基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并吡唑基,当被取代时，任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4炔基、C2-4烯基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
R3选自H或F；
R5选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基。
9.根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R4a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、氰基、CF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙炔基；
10.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
11.一种药物组合物，包括权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及要学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、N-氧化物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与KRas-G12D活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
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