CN116969977A - Pan-kras抑制剂 - Google Patents
Pan-kras抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116969977A CN116969977A CN202310857155.6A CN202310857155A CN116969977A CN 116969977 A CN116969977 A CN 116969977A CN 202310857155 A CN202310857155 A CN 202310857155A CN 116969977 A CN116969977 A CN 116969977A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- methoxy
- pyrimidin
- mmol
- ethynyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940124785 KRAS inhibitor Drugs 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 amino, hydroxy, carboxy, p-toluenesulfonate Chemical compound 0.000 claims description 865
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 claims description 4
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 claims description 4
- 102200006537 rs121913529 Human genes 0.000 claims description 4
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 claims description 4
- 102200007373 rs17851045 Human genes 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VVQVMHASNBSOOC-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 VVQVMHASNBSOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 102220053950 rs121913238 Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 384
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 346
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 339
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 339
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 217
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 216
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 215
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 211
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 207
- 239000000047 product Substances 0.000 description 184
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 177
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 127
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 70
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 51
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 50
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 50
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 43
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 39
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 38
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- ZSFLPNDWUWXOGM-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-yl formate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC=O)=CC=C21 ZSFLPNDWUWXOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 30
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 28
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 24
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 24
- ZGNXATVKGIJQGC-UHFFFAOYSA-N piperidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCNC1 ZGNXATVKGIJQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 21
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- PVISTSWZFOZJOI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazepane Chemical compound ON1CCCCCC1 PVISTSWZFOZJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 14
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 11
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UVUILCJJGCRSNW-UHFFFAOYSA-N CSC(NC1=O)=NC2=C1C(Cl)=NC(Cl)=C2F Chemical compound CSC(NC1=O)=NC2=C1C(Cl)=NC(Cl)=C2F UVUILCJJGCRSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAJRFPVPHUYVFE-SFYZADRCSA-N [(2R,8S)-2-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolizin-8-yl]methanol Chemical compound F[C@@H]1C[C@@]2(CCCN2C1)CO QAJRFPVPHUYVFE-SFYZADRCSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- UJQQXFPMYRGHNL-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-yl formate Chemical class O=COC1CNC1 UJQQXFPMYRGHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- XEANSFYKBWJPTR-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCNC1 XEANSFYKBWJPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- RAOTXWYDLNKQQB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-yl formate Chemical compound O=COC1CCNC1 RAOTXWYDLNKQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- ZANJSIVYKRDCSS-UHFFFAOYSA-N [1-(morpholin-4-ylmethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound C1COCCN1CC1(CO)CC1 ZANJSIVYKRDCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKYGZQCMFANMFM-UHFFFAOYSA-N azepan-4-ol Chemical compound OC1CCCNCC1 JKYGZQCMFANMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVXMBOAVHLBDKI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC1CNC1.OC(=O)C(F)(F)F BVXMBOAVHLBDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CNC1 GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SDKYSKTZHSYGLF-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F SDKYSKTZHSYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEQVHDPCGPJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1CCl ZXEQVHDPCGPJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDLAEUFQUOXALI-UHFFFAOYSA-N 3-methylazetidin-3-ol Chemical compound CC1(O)CNC1 LDLAEUFQUOXALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- NSCBVPULCFBFGX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(O)CCCNC1 NSCBVPULCFBFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 3
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 3
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- POOPWPIOIMBTOH-OLQVQODUSA-N (1s,5r)-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NC[C@@]2([H])CC[C@]1([H])O2 POOPWPIOIMBTOH-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- LLDKGUNKYFJNPV-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methylpiperidin-3-ol Chemical compound C[C@@]1(O)CCCNC1 LLDKGUNKYFJNPV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-RXMQYKEDSA-N (3r)-piperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- VLECDMDGMKPUSK-NUBCRITNSA-N (3r)-piperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CCCNC1 VLECDMDGMKPUSK-NUBCRITNSA-N 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrolidine-2-methanol Chemical compound CN1CCCC1CO VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLQSQFHGNQPCJN-UHFFFAOYSA-N 1h-azepin-4-ol Chemical compound OC1=CC=CNC=C1 FLQSQFHGNQPCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSGAZUZOZKUCKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-fluoropyridin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1F)N)Cl QSGAZUZOZKUCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 WAEZOSSWRXDWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- LLDKGUNKYFJNPV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-3-ol Chemical compound CC1(O)CCCNC1 LLDKGUNKYFJNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 101100112111 Caenorhabditis elegans cand-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000005588 Son of Sevenless Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010059447 Son of Sevenless Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N [(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@H]1CO VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008511 optic nerve glioma Diseases 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LKLQWOKKPWCIAW-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCNC1 LKLQWOKKPWCIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102200006540 rs121913530 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=CCN1 AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XIMFTYYMYOBGOG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(2-oxo-2-propoxyethyl)butanedioic acid Chemical compound CCCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O XIMFTYYMYOBGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004485 Berylliosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNTVBWFIJYZGP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(C(Cl)=NC(Cl)=C1F)=C1NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(C(Cl)=NC(Cl)=C1F)=C1NC(OC(C)(C)C)=O)=O JDNTVBWFIJYZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NSCBVPULCFBFGX-FYZOBXCZSA-N Cl.C[C@@]1(O)CCCNC1 Chemical compound Cl.C[C@@]1(O)CCCNC1 NSCBVPULCFBFGX-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- GQHLRNLXCZCPFP-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C(C)OC(O)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C(C)OC(O)=O GQHLRNLXCZCPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014015 Growth Differentiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010050777 Growth Differentiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 description 1
- ALNJJFDWZWZSAU-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(S)=NC2=C1C(Cl)=NC(Cl)=C2F Chemical compound O=C1NC(S)=NC2=C1C(Cl)=NC(Cl)=C2F ALNJJFDWZWZSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073334 Rhabdoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000001455 Zika Virus Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000035332 Zika virus disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020329 Zika virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015234 adrenal cortex adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- AQUVQGSNKVDBBF-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ylmethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1CNC1 AQUVQGSNKVDBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KIVOCMSGHXZNDX-UHFFFAOYSA-L dicesium hydrogen carbonate fluoride Chemical compound [F-].[Cs+].C([O-])(O)=O.[Cs+] KIVOCMSGHXZNDX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015266 indolent plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125399 kras g12c inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N methoxyboronic acid Chemical compound COB(O)O UYVXZUTYZGILQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N sotorasib Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(N=C2N2[C@H](CN(CC2)C(C=C)=O)C)=O)C=2C(=NC=CC=2C)C(C)C)N=C1C1=C(C=CC=C1O)F NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- HOWHQWFXSLOJEF-MGZLOUMQSA-N systemin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)CCC1 HOWHQWFXSLOJEF-MGZLOUMQSA-N 0.000 description 1
- 108010050014 systemin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(3r)-piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WUOQXNWMYLFAHT-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[(3s)-piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种对KRAS突变有广谱抑制作用的稠环芳香化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,如式(I)所示,式中各基团的定义详见说明书。此外,本发明还公开了包含该化合物的药物组合物,及其在制备治疗癌症、免疫等疾病或癌症、免疫等疾病患者预后评估的试剂盒中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及抑制多种突变形式KRAS的化合物,即PAN-KRAS抑制剂。具体地说,本发明涉及PAN-KRAS化合物、药物组合物、制备方法及其用途。
背景技术
Kirsten大鼠内瘤2病毒癌基因同源物(KRas)是一种是小GTP酶并且是Ras家族的成员。KRas蛋白结合GDP时处于失活状态;当细胞外的生长分化因子等将信号传递到KRAS蛋白时,增强蛋白与GTP结合并使之成为激活状态,从而激活KRAS及下游信号。RAS-RAF-MEK-ERK以及RAS-PI3K-AKT等信号通路调节多个细胞过程,包括细胞增殖,分化和存活等。KRAS突变可以持续激活下游细胞信号,促进细胞增殖、迁移和抗凋亡,诱导肿瘤的发生。
KRAS突变和肿瘤形成和发展关系密切。KRAS在恶性肿瘤中的作用在30多年前就已被观察到。人类所有肿瘤中约有20%的肿瘤存在KRAS的异常表达,且在25-30%的肺腺癌中检测到KRAS突变(Samatar and Poulikakos,Nat Rev Drug Disc 2014,13(12):928-942)。80%的KRAS突变发生在第12位密码子,引起单个氨基酸的替换,其中最主要的是G12D、G12V和G12C。KRAS G12C突变是指蛋白的第12位甘氨酸突变为半胱氨酸,肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(57%)、结直肠癌(35%)、胆管癌(28%)、小肠癌(17%)、肺癌(16%)、子宫内膜癌(15%)和卵巢癌(14%)等(Seminars in Cancer Biology.2019 Jun 27.)。KRAS G12D突变是指蛋白的第12位甘氨酸突变为天冬氨酸,肿瘤的发生频率依次为胰腺癌(25.0%)、结直肠癌(13.3%)、直肠癌(10.1%)、非小细胞肺癌(4.1%)和小细胞肺癌(1.7%)等(The AACRProject GENIE Consortium,(2017)Cancer Discovery;7(8):818-831.Dataset Version4)。除了G12C,G12D以外,KRAS还有其他多个突变,例如G12V,G12A,G12R,G12S,G13D,Y96D、Q61H、Q61K等。不同KRAS突变在不同类型的癌细胞中的发生频率也有所不同。
由于在各种肿瘤类型中发现了KRAS频繁突变,使其成为医药行业热门的抗癌靶点(MeCormick(2015)Clin cancer Res.21(8):1797-1801)。开发KRAS小分子抑制剂通常分为三种方法:(i)竞争性配体阻止GTP结合;(ii)通过别构调节(allosteric modulation)将KRAS G12C锁在失活状态;(iii)通过蛋白-蛋白相互作用抑制剂破坏KRAS与其效应蛋白和guanine nucleotide exchange factors(GEFs)(如son of sevenless(SOS),RAF,andPI3K)等。
过往几十年的靶向KRAS的药物研发大多以失败告终,所以KRAS曾被认为不能成药(undruggable)。但是近年来伴随着生物学及蛋白结构,包括对突变型和野生型KRAS蛋白不同结构的比较研究的突破进展,靶向KRAS G12C的小分子抑制剂已经在临床取得成功。Amgen的First-in-Class KRAS G12C抑制剂AMG 510已经于2021年5月28日获得美国FDA批准上市,用于治疗带有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。Mirati及国内外多家生物制药公司也在研发靶向KRAS的药物,但是绝大部分是针对KRAS G12C或KRAS G12D突变。如上所述,除了KRAS G12C或KRASG12D突变外,KRAS还有其他多个突变,例如G12V,G12A,G12R,G12S,G13D,Y96D、Q61H、Q61K等。这些KRAS突变在多种类型的癌症的形成和发展中发挥重要作用。
因此,研发靶向这些KRAS突变的药物十分迫切。另外,随着靶向KRAS G12C药物的成功上市,我们预期接受治疗的癌症病人将会产生耐药。针对这些未满足临床需求,研发对抗耐药机制的创新型靶向KRAS多种突变的新一代PAN-KRAS抑制剂剂具有重要意义。
发明内容
本发明的一方面,提供一种结构新颖的取代的稠环芳香化合物,其作为KRAS突变的广谱抑制剂(PAN-KRAS抑制剂),具有较高的抑制活性。
本发明的一方面,提供一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药:
式中,
R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基;
R2选自8至10元双环芳基或杂芳基;
R3选自卤素,优选为-F;
m任选为0或1;
q、n各自独立地选自0、1或2;
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基COO-,p任选地为0、1或2;优选地,所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-;优选地,所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH;优选地,所述C1-3烷基COO-选自CH3COO-;
R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基;
X1选自C、O或S;
R5、R6各自独立地选自-H、-D、C1-3烷基、-OH或-C1-3烷基-OH;
优选地,当X1为C时,R5、R6均为H;
M、W均为C;
所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-、C1-3烷基C(O)O-、C1-3烷氨基、3至9元杂环烷基、8至10元双环芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、对甲苯磺酸酯基-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3的取代基取代;
所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形成3-5元的环烷基;
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基;
所述杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子;
所述卤素选自F或Cl;
当X1为C、R6为H时,所述X1、W任选地与R6以及W上的H原子形成不饱和双键;
当n为0时,m=q=1时,M与其对位的C原子上的氢任选地被取代形成C1-3亚烷基。
本发明的另一方面,提供一种式(I’)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药:
式中,
R1选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素;
R2选自3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基或8至10元双环杂芳基;
R3选自卤素;
m任选为0或1;
q、n各自独立地选自0、1或2;
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、-C(O)ORa、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,p任选地为0、1、2或3;
R41选自-C1-3烷氧基-C3-9环烷基、-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基、-C1-3烷氧基-5至6元单环杂芳基、-C1-3烷氧基-C6-10芳基或-C1-3烷氧基-8至10元双环杂芳基;
R5、R6各自独立地选自-H、-D、-C1-3烷基、-OH、=O、卤素、-CN、-NRaRb;
当X1选自C、O、S原子或C1-2烷氧基时,M、W各自独立地选自C原子;
当X1选自N原子且n=0时,M、W各自独立地选自
所述的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、-C(O)NRaRb的取代基取代;
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-6烷基;
所述杂环烷基、单环杂芳基、双环杂芳基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子;
所述卤素选自F或Cl。
在一实施方案中,所述C1-6烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-,且基团不包括/>
本发明的另一方面,提供一种式(I”)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药:
式中,
R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基;
R2选自8至10元双环杂芳基;
R3选自卤素,优选为-F;
m任选为0或1;
q、n各自独立地选自0、1或2;
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基,p任选地为0、1或2;优选地,所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-;优选地,所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH;
R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基;
X1选自C、O、S原子,其中,当X1为C原子时,R5、R6均为H;
M、W均为C原子;
所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、3至9元杂环烷基或8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、-C(O)NRaRb的取代基取代;
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基;
所述杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子;
所述卤素选自F或Cl。
在一些实施方案中,所述化合物中,R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基。
在一实施方案中,R2选自萘基或吲唑基,所述萘基或吲唑基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、羟基、对甲苯磺酸酯基、-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3或-OC(O)-苯基的取代基取代;
优选地,R2选自
在一实施方案中,R3选自-F。
在一实施方案中,R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基,其中所述3至9元杂环烷基选自六氢吡咯嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基,所述六氢吡咯嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基或异丙基的取代基取代。
在一实施方案中,所述3至9元杂环烷基选自
在一实施方案中,所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形环丙基或环丁基。
在一实施方案中,R41选自:
在一实施方案中,每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基COO-,p任选地为0、1或2;优选地,所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-;优选地,所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH;优选地,所述C1-3烷基COO-选自CH3COO-;
X1选自C或O,其中,当X1为C时,R5、R6均为H;
在一实施方案中,所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基。
优选地,所述Ra、Rb各自独立地为H或甲基。
在一实施方案中,所述卤素选自F或Cl。
在一实施方案中,选自/>所述/> 任选地被0、1或2个选自卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-或C1-3烷基C(O)O-的取代基取代;
优选地,选自/>所述 任选地被0、1或2个选自F、-OH、-CN、氨基、甲基、羟甲基、或-OC(O)CH3的取代基取代;
优选地,选自/>
在一些实施方案中,所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,所述式(I)化合物如式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)、式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)、式(I-h)、式(I-i)、式(I-j)、式(I-k)、式(I-1)、式(I-m)、式(I-n)、式(I-o)、式(I-p)、式(I-q)、式(I-r)、式(I-s)、式(I-t)、式(I-u)、式(I-v)、式(I-w)、式(I-x)、式(I-y)或式(I-z)所示,
其中,R9选自H、-CH2OCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、
R1、R3、R41、R7、m、n、q、p的定义如前所述。
在一些实施方案中,所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,其中,所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐或苹果酸盐中任意一种或组合。
在一优选地实施方案中,式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,其中,所述化合物选自以下组:
/>
/>
/>
其中,Ts为对甲苯磺酰基,Ac为乙酰基。
本发明的另一方面,提供所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药的制备方法,包括如下步骤,
(1)化合物(I-1)与化合物(R1′H)经过取代反应,生成化合物(M-a),所述R1′基团选自R8或保护基取代的R8,所述R8基团选自
(2)所述化合物(M-a)与化合物经过Suzuki偶联反应,生成化合物(M-b),所述R3′基团选自R1或保护基取代的R1;
(3)所述化合物(M-b)经氧化反应,然后与R41H发生取代反应,生成化合物(M-c);
(4)所述化合物(M-c)与化合物经过Suzuki偶联反应,生成化合物(M-d),所述R2′基团选自R2或保护基取代的R2;
(5)所述化合物(M-d)脱去保护基,生成化合物(M);
所述R1、R2、R41、R5、R6、R7、M、W、X1、m、n、q、p定义如前所述。
本发明的另一方面,提供一种药物组合物,其特征在于,所述组合物包含上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药和药学上可接受的辅料。
本发明的另一方面,提供一种上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药、所述的药物组合物在制备治疗癌症、免疫疾病的药物或在制备癌症患者预后评估的试剂盒中的用途;
优选地,所述药物组合物中还包含另一种治疗癌症或免疫疾病的药物;
优选地,在制备治疗与KRAS突变相关的疾病中的用途;
优选地,所述癌症包括但不限于胰腺癌、结直肠癌、肺癌、胆管癌、子宫内膜癌和卵巢癌等。
本发明的另一方面,提供一种上述化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药所述的药物组合物在制备KRAS抑制剂中的用途;优选地,在制备KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K及其他KRAS突变抑制剂中的用途。
本发明的另一方面,提供一种抑制生物样品中的突变KRAS的方法,其包含使所述生物样品与所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或所述的药物组合物接触。
本发明的另一方面,提供一种治疗KRAS突变介导的疾病的方法,其包括向有需要的患者施用所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或所述的药物组合物的步骤。
优选地,所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或所述的药物组合物的施用量为有效量。
具体实施方式
根据本公开的所述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本公开所述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
I.定义
除非另有其它明确表示,否则在整个说明书和权利要求书中,术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分,而并未排除其它元件或其它组成部分。
本公开化合物可以是不对称的,例如,具有一个或多个立体异构体。除非另有说明,所有立体异构体都包括,如对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分,或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本公开的范围之内。
本公开化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生,该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围,是指给定范围中的各个整数。例如,“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子;“C3-6”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被取代的”或“经取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
本公开中,当任何变量(例如Rn)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被1-5个R所取代,则所述基团可以任选地至多被5个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至8个碳原子的烷基,更优选1至6个碳原子的烷基,最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、2,2-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基,本公开优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基,例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指(CH=C-),其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代,例如:烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、氰基、硝基、酚基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和的单环烷烃取代基,环烷基环包含至少3个碳原子,优选包含3至12个碳原子,更优选包含3至6个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环基”或“杂环烷基”指饱和的单环环状烃取代基,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳。杂环基的非限制性实例包括吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等,优选吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、环庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氰基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,优选为6至12元,例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基,优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基,其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基;或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基,硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含杂原子和碳原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5元或6元,例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等,优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基:更优选吡唑基、吡咯基和噁唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基),其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氢基、硝基、氯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
n-BuLi:正丁基锂
THF:四氢呋喃
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
MeCN:乙腈
(Boc)2O:二碳酸二叔丁酯
DMAP:4-二甲氨基吡啶
1,4-dioxane:1,4-二氧六环
NH4SCN:硫氰酸胺
acetone∶丙酮
DIEA:N,N-二异丙基乙胺
Pd(dppf)Cl2:[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
ACN:乙腈
m-CPBA:间氯过氧苯甲酸
DCM:二氯甲烷
Pd(Ph3P)4:四(三苯基膦)钯
((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)
三异丙基硅烷
TsOH:对甲苯磺酸
本公开所述的氢原子均可被其同位素氘所取代。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为最多5个,更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
在本公开中,是指化学键连接处。
在本公开中,是指任意存在的双键或单键。
式中,/>表示(R7)p可以任选取代/>环上任意位置的氢原子,其中,p个R7可以相同或不同。
药物或药物组合物
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有,与合理利益/风险比相称的,过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如,含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition)施用。
对于以片剂或胶囊形式的口服给药,活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如,预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填料(例如,乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙);润滑剂(例如,硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等);崩解剂(例如,马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠);或润湿剂(例如,月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等。对于以液体形式的口服给药,所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如,乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如,山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如,卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如,扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如,p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。
包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式I化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊,例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液,糖浆剂,乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。
本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送,即,通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用,通过直接注射,经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现,例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状,在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式,并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地,所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。
本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药,例如呈栓剂或保留灌肠(例如,包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。
术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如,将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化,如受试者依赖的变量(例如,年龄、免疫系统健康等)、疾病或病,以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论,并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况,或在药物组合的情况下,可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。
术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此,赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的,例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物,并且还旨在包括多种化合物。
术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐,以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物,包括但不限于:载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。
用途和治疗方法
术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用,并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞,不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中,患者、对象或个体为人。
根据本公开的方法,化合物或组合物可使用有效治疗与KRAS相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
本公开涉及一种抑制生物样品中的KRAS的方法,其包含使所述生物样品与本公开的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物;从哺乳动物获得的活检材料或其提取物;以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的酶的抑制可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。
本公开的抑制患者中的KRAS的方法,其包含向所述患者施用本公开的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
所提供的化合物为KRAS抑制剂,因此可用于治疗一种或多种与KRAS活性相关的病症。因此,在某些实施例中,本公开提供了一种用于治疗KRAS介导的病症的方法,其包含向有需要的患者施用本公开的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用,术语“KRAS介导”的病症、疾病和/或病状如本文所用意指已知KRAS或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此,本公开的另一实施例涉及治疗已知KRAS或其突变体起作用的一种或多种疾病或减轻其严重程度。
本公开提供了一种用于治疗一种或多种病症、疾病和/或病状的方法,其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病,例如癌症、炎性病症或病毒感染。
在某些实施例中,本公开提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法,其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本公开的化合物或组合物。在某些实施例中,所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本公开的化合物和组合物。在某些实施例中,哺乳动物为人。
如本文所用,术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活,和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡,个别地或整体上与其它癌细胞一起。
含有增殖受本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
通过本公开的化合物或组合物治疗的癌症包括但不限于为黑色素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结直肠癌等。在某些实施例中,癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。
本公开的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病:大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤;肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结直肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驱动的病症、和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。
本公开所述的癌症包括(不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤,例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM,又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
在一些具体实施例中,癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM,又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些具体实施例中,癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低度星形细胞瘤、III级-多形性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中,癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型,例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中,患者为成人患者。在一些实施例中,患者为儿童或儿科患者。
在另一具体实施例中,癌症包括(不限于):间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或所述癌症中的一或多种的组合。
在一些具体实施例中,癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌;乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC);前列腺癌;睾丸癌;胆囊癌;胆管肝细胞瘤;软组织和骨滑膜肉瘤;横纹肌肉瘤;骨肉瘤;软骨肉瘤;尤文氏肉瘤;多形性甲状腺癌;肾上腺皮质腺瘤;胰腺癌;胰管癌或胰腺癌;胃肠道/胃(GIST)癌;淋巴瘤;头颈部鳞状细胞癌(SCCHN);唾液腺癌;神经胶质瘤或脑癌;神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST);瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症;或成神经管细胞瘤。
术语“原发性肿瘤”是和继发性肿瘤相对而言的,原发肿瘤是指肿瘤,首先出现在某一个部位如肺、肝、肠、头部,或者是皮肤等,可以称之为原发性肺癌、原发性肝癌、原发性肠癌等。
术语“炎性疾病”包括所述自身免疫、过敏性病症和炎性病症,例如选自关节炎,强直性脊柱炎,炎性肠病,溃疡性结肠炎,胃炎,胰腺炎,克罗恩氏病,乳糜泻,多发性硬化,全身性红斑狼疮,类风湿性关节炎,风湿热,痛风,器官或移植排斥,急性或慢性移植物抗宿主病,慢性同种异体移植物排斥,贝切特氏病,葡萄膜炎,牛皮癣,皮炎,特异性皮炎,皮肌炎,重症肌无力,格雷夫氏病,桥本甲状腺炎,斯耶格伦综合征,和起泡病症(例如寻常天疱疮),抗体介导的脉管炎综合征,包括ANCA-相关的血管炎,紫癜,和免疫复合血管炎(癌症或感染一期或二期)。所述过敏性病症可尤其选自接触性皮炎,乳糜泻,哮喘,对屋尘螨的超敏性,花粉和相关的过敏原,铍中毒。所述呼吸病症可尤其选自哮喘,支气管炎,慢性阻塞性肺病(COPD),囊性纤维化,肺水肿,肺栓塞,肺炎,肺肉瘤病,硅肺病,肺纤维化,呼吸衰竭,急性呼吸窘迫综合征,原发性肺动脉高压和肺气肿等。
术语“病毒感染”包括但不限于逆转录病毒感染、肝炎病毒感染、COVID-19新冠病毒感染,寨卡病毒感染,登革病毒感染等。
联合治疗方法
本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂,即其中每种治疗剂在不同时间施用,以及施用这些治疗剂,或至少二种药剂,基本上同时进行。每种试剂的顺序,或基本上同时给药,可受任何适当途径的影响,包括但不限于,口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径,以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如,可以口服给予第一药剂,而以静脉内施用第二药剂。此外,选择的组合剂可通过静脉内注射施用,而组合的其它药剂可以口服给药。或者,例如,可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。
Ⅱ实施例
下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式,并且很显然,根据本申请说明书的教导,可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用,从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
仪器和试剂:
NMR:Agilent 400MR DD2核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3),内标为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱LC-MS:Agilent1260 Infinity II-InfinityLab LC/MSD质谱仪。HPLC:Agilent 1260 Infinity II高压液相色谱仪(Sunfire C18 5um 150x4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板:HSGF254硅胶板(烟台江友硅胶开发有限公司),规格0.9mm-1mm。TLC硅胶板:GF254硅胶板(于成化工(上海)有限公司),规格0.2mm=0.25mm。柱层析:载体300-400目硅胶(青岛海浪硅胶干燥剂有限公司),Flash柱(艾杰尔飞诺美Claricep Flash无定形硅胶纯化柱)。
试剂:7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮,(R)-3-甲基哌啶-3-醇,N,N-二异丙基乙胺,3-甲基氮杂环丁烷-3-醇,2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4,3-d]嘧啶,4-氨基-2,6-二氯吡啶,1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐,4-二甲氨基吡啶,二碳酸二叔丁酯,四(三苯基膦)钯,1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯,二异丙胺,((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇,(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇,(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷,4,4-二氟吡啶,碳酸钾,正丁基锂,氯化亚砜,硫氰酸胺,碘甲烷,甲醇钠,间氯过氧苯甲酸,三氯氧磷,甲基硼酸,钯碳,醋酸钯,氮杂环丁烷-3-醇,氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐,氢化钠,(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷,((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇,(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇,安定-4-醇盐酸盐,(R)-哌啶-3-醇盐酸盐,哌啶-3-基甲醇,氟化铯碳酸铯,1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物,1,4-氧杂环丙烷,氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐,1,4-二氮杂-2-酮,1,4-二氮杂-5-酮,(R)-吡咯烷-3-醇,(S)-吡咯烷-3-醇,二甲基氨基甲酰氯,乙酸酐,二甲氨基吡啶,三乙胺,对甲苯磺酰氯,乙酰氯,二碳酸二乙酯,(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇,3-甲基氮杂环丁烷-3-醇,环丙基硼酸,盐酸-二氧六环等其他试剂和起始原料均购自上海毕得、乐研试剂公司、江苏艾康生物医药研发公司、安耐吉化学试剂公司、上海麦克林试剂公司、萨恩化学试剂公司等等,或采用本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下,本公开的所有反应均在连续的磁力搅拌下,在干燥氮气或氩气下进行,溶剂为干燥溶剂,反应温度单位为摄氏度。
以下为中间体的编号:
中间体I-1:5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备(I-1)
(1)中间体I-1a:2,6-二氯-3-氟-4-吡啶胺的合成(I-1a)
将4-氨基-2,6-二氯吡啶(52g,320mmol)加入到乙腈(480ml)和N,N-二甲基甲酰胺(480ml)中,缓慢加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(136g,360mmol),并于85℃反应3小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(石油醚:乙酸乙酯=0%~30%)纯化得目标产物2,6-二氯-3-氟-4-吡啶胺(I-1a,51g,收率88.3%)。ESI[M+H]+=180.9、181.9
(2)中间体I-1b:叔丁基(叔丁氧羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯的合成(I-1b)
将2,6-二氯-3-氟-4-吡啶胺(I-1a,41.3g,229.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.3g,11.6mmol)加入到四氢呋喃(225ml)中,缓慢加入二碳酸二叔丁酯(125.3g,574.5mmol),并于60℃反应3小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(石油醚:乙酸乙酯=0%~50%)纯化得目标产物叔丁基(叔丁氧羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(I-1b,42.1g,收率48.4%)。ESI[M+H]+=381.2、382.3
(3)中间体I-1c:4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯的合成(I-1c)
将二异丙胺(24.32g,240.8mmol)加入到四氢呋喃(200ml),冷却到-78℃在氮气保护下缓慢加入正丁基锂(150.5ml,240.8mmol),并于-78℃反应1小时,将叔丁基(叔丁氧羰基)(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸酯(I-1b,32.6g,86mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)然后缓慢加入到反应液中,并于-78℃继续反应2小时,加醋酸水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(石油醚:乙酸乙酯=0%~30%)纯化得目标产物4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯(I-1c,23.1g,收率95.1%)。ESI[M+H]+=381.2、382.3
(4)中间体I-1d:4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸盐酸盐的合成(I-1d)
将4-(叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯(I-1c,22.8g,60mmol)加入到二氧六环(90ml),然后缓慢加入浓盐酸(30ml)到反应液中,并于25℃反应16小时,反应液直接过滤,滤饼干燥得目标产物4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸盐酸盐(I-1d,18.1g)。ESI[M+H]+=225.1
(5)中间体I-1e:5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(I-1e)
将4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸盐酸盐(I-1d,22.8g,60mmol)加入到氯化亚砜(450ml),50℃反应3小时,反应液减压浓缩,溶解于丙酮(90ml),加入硫氰酸胺(15.84g,138mmol),并于25℃反应1小时,过滤,滤饼用乙腈洗涤并干燥得目标产物5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1e,17.1g,收率大于64.1%)。ESI[M+H]+=266.1
(6)中间体I-1∶5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(I-1)
将5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1e,15.0g,56.43mmol)加入到氢氧化钠水溶液(0.1M,90ml,56.43mmol),然后缓慢加入碘甲烷(13.3g,101.6mmol)到反应液中,并于25℃反应16小时,反应液倒入水中,调PH值=6,大量白色固体析出,过滤,滤饼干燥得目标产物5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,10.1g,收率63.9%)。ESI[M+H]+=280.1
实施例1:4-(4-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟代萘-2-醇甲酸盐的合成(1)
第一步:(1R,5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(1-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,300mg,1.07mmol)溶于乙腈(10ml),然后加入三氯氧磷(246mg,1.605mmol)和N,N-二异丙基乙胺(415mg,3.21mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(207mg,1.605mmol)和(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(72mg,0.636mmol),0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC(甲醇:二氯甲烷=50:1)纯化得目标产物(1R,5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-a,300mg,收率74.63%)。MS(ESI)[M+H]+375.1、377.0
第二步:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(1-b)
将(1R,5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-a,300mg,0.799mmol)溶于甲苯(5ml)和水(0.5ml),然后加入甲基硼酸(191mg,3.196mmol),磷酸钾(509mg,2.4mmol),1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(59mg,0.08mmol),升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(石油醚:乙酸乙酯=3∶1)纯化得目标产物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-b,125mg,收率44.01%)。MS(ESI)[M+H]+355.0、357.0
第三步:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(1-c)
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-b,100mg,0.282mmol),间氯过氧苯甲酸(146mg,0.846mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-c,130mg)。MS(ESI)[M+H]+387.1、389.1
第四步:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(1-d)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(160mg,1.008mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃并加入60%氢化钠(42mg,1.05mmol),继续反应0.5小时后加入(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-c,160mg,0.41mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化得目标产物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-d,72mg,收率45.86%)。MS(ESI)[M+H]+466.2、468.2
第五步:(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(1-e)
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-d,70mg,0.15mmol)、碳酸钾(83mg,0.6mmol),四三苯基膦钯(17mg,0.015mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(115mg,0.225mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷:甲醇=15:1)得目标产物(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-e,62mg,收率50.82%)。MS(ESI)[M+H]+816.9、817.8
第六步:(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(1-f)
将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1-e,60mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氟化铯(64mg,0.42mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-f,51mg,收率111%)。MS(ESI)[M+H]+660.7、661.7
第七步:4-(4-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟代萘-2-醇甲酸盐的合成(1)
将(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1-f,51mg,0.077mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5ml),反应0.5h。反应液经合成液相色谱分离纯化得目标产物4-(4-(((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸盐(1,0.69mg,收率1.35%)。MS(ESI)[M+H]+616.6、617.6
实施例2:4-(4-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟代萘-2-醇甲酸盐的合成(2)
第一步:7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(2-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,300mg,1.07mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3ml)和甲醇(0.5ml),然后加入甲醇钠(288mg,5.35mmol),50℃反应16小时后,将反应冷却至0℃,然后加入浓盐酸调PH值=3,过滤,滤饼用水洗涤三次,干燥得到目标产物7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a,300mg,收率94.63%)。MS(ESI)[M+H]+276.1、277.0
第二步:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-b)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a,295.3mg,1.07mmol)溶于乙腈(10ml),然后加入三氯氧磷(246mg,1.605mmol)和N,N-二异丙基乙胺(415mg,3.21mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(207mg,1.605mmol)和(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(72mg,0.636mmol),0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC(甲醇:二氯甲烷=10:1)纯化得目标产物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-b,300mg,收率74.63%)。MS(ESI)[M+H]+371.1
第三步:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-c)
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-b,300mg,0.564mmol),间氯过氧苯甲酸(292mg,1.68mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-c,320mg,收率98.5%)。MS(ESI)[M+H]+403.1、404.1
第四步:(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成(2-d)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(160mg,1.008mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃并加入60%氢化钠(42mg,1.05mmol),继续反应0.5小时后加入(1R,5s)-3-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-c,160mg,0.43mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化得目标产物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(2-d,72mg,收率37.70%)。MS(ESI)[M+H]+482.1
第五步:((1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-e)
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(2-d,72mg,0.15mmol)、碳酸钾(83mg,0.6mmol),四三苯基膦钯(17mg,0.015mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(115mg,0.225mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=15∶1)得目标产物(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-e,60mg,收率50.82%)。MS(ESI)[M+H]+832.4
第六步:(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成(2-f)
将(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-e,60mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氟化铯(64mg,0.42mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-f,51mg)。MS(ESI)[M+H]+676.1
第七步:4-(4-((1R,5S)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(2)
将(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2-f,51mg,0.077mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5ml),反应0.5h。反应液经合成液相色谱分离纯化得目标产物4-(4-((1R,5S)-8-氧-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(2,0.47mg)。MS(ESI)[M+H]+632.1,1H NMR(600MHz,DMSO-d6),δ10.17(s,1H),8.17-7.90(m,2H),7.44(t,J=9.0Hz,1H),7.36(d,J=2.6Hz,1H),7.20(s,1H),5.30(s,1H),5.21(s,1H),4.41(d,J=12.0Hz,2H),4.10(dd,J=10.3,4.2Hz,1H),4.04-3.97(m,2H),3.91(s,1H),3.87(s,3H),3.42(d,J=13.1Hz,3H),3.06(d,J=11.4Hz,2H),3.01(s,1H),2.81(q,J=8.0,7.2Hz,1H),2.09(d,J=4.9Hz,1H),2.04(s,1H),1.98(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),1.83(d,J=6.6Hz,1H),1.81-1.76(m,4H),1.75-1.71(m,2H).
实施例3:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇甲酸盐的合成(3)
第一步:1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇的合成(3-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,300mg,1.07mmol)溶于乙腈(10ml),然后加入三氯氧磷(246mg,1.605mmol)和N,N-二异丙基乙胺(415mg,3.21mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(207mg,1.605mmol)和安定-4-醇盐酸盐(63mg,0.636mmol),0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC(甲醇∶二氯甲烷=50∶1)纯化得目标产物1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇(3-a,300mg,收率77.92%)。ESI[M+H]+=377.1
第二步:4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶的合成(3-b)
将1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇(3-a,287mg,0.799mmol)溶于甲苯(5ml)和水(0.5ml),然后加入甲基硼酸(191mg,3.196mmol),磷酸钾(509mg,2.4mmol),[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(59mg,0.08mmol),升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶(3-b,200mg,收率73.8%)。ESI[M+H]+=357.1
第三步:4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(3-c)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶(3-b,200mg,0.578mmol),间氯过氧苯甲酸(292mg,1.681mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。室温反应1h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3-c,218mg,收率99.1%)。ESI[M+H]+=390.1
第四步:4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d ]嘧啶的合成(3-d)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(87mg,1.17mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0,并加入60%氢化钠(42mg,1.05mmol),继续反应0.5小时后加入4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(3-c,218mg,0.584mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶(3-d,132mg,收率51.11%)。ESI[M+H]+=469.2
第五步:4-(氮杂环庚-1-醇)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶的合成(3-e)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶(3-d,132mg,0.29mmol)、碳酸钾(83mg,0.6mmol),四三苯基膦钯(17mg,0.015mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(115mg,0.225mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml),氮气吹1分钟,微波135微反应1小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=15∶1)得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶(3-e,117mg,收率50.82%)。ESI[M+H]+=819.4
第六步:4-(氮杂环庚-1-醇)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶的合成(3-f)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶(3-e,117mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氟化铯(128mg,0.84mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物4-(氮杂环庚-1-醇)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶(3-f,91mg,收率96.8%)。ESI[M+H]+=663.2
第七步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇甲酸盐(3)
将4-(氮杂环庚-1-醇)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶(3-f,91mg,0.141mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(2ml),反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚-4-醇甲酸盐(3,0.78mg,收率1.35%)。ESI[M+H]+=619.3
实施例4:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-羟基环己基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(4)
第一步:(1R)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,400mg,1.45mmol)溶于乙腈(10ml),然后加入三氯氧磷(1.67g,10.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.69g,13.05mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0时,然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.81g,21.75mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(317mg,2.31mmol),0℃反应0.5小时。减压浓缩后flash(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得目标产物(1R)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-a,242mg,收率46.73%)。(ESI)[M+H]+=362.2
第二步:(1R)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-b)
将(1R)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的(4-a,192mg,0.53mmol)溶于甲苯(8ml)和水(0.8ml),然后加入甲基硼酸(159mg,2.65mmol),磷酸钾(450mg,2.12mmol),1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(78mg,0.106mmol),升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=100∶3)纯化得目标产物(1R)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-b,114mg,收率50.1%)。(ESI)[M+H]+=342.1
第三步:(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-c)
将(1R)-3-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-b,77mg,0.224mmol),碳酸钾(124mg,0.896mmol),四三苯基膦钯(52mg,0.0448mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(138mg,0.269mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=15∶1)得目标产物(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-c,87mg,收率56.1%)。
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(4-d)
将(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的(4-c,87mg,0.127mmol),间氯过氧苯甲酸(66mg,0.381mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(4-d,88mg,收率96.3%)。
第五步:(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇的制备(4-e)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(58mg,0.366mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(15mg,0.366mmol),继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(4-d),二氯甲烷∶甲醇=10∶1纯化得目标产物(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-e,32mg,收率33.1%)。(ESI)[M+H]+=803.1
第六步:(1R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-f)
将(1R)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-e,32mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml),加入氟化铯(36mg,0.24mmol),25℃反应0.5小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物(1R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-f,30mg,收率120%)。(ESI)[M+H]+=647.2
第七步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2R,7as)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-羟基环己基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的制备(4)
将(1R)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)环己烷-1-醇(4-f,25mg,0.04mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5ml),反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-羟基环己基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐(4,1.98mg,收率11.08%)。(ESI)[M+H]+=603.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.97(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.39(d,J=2.6Hz,1H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),5.35(s,1H),5.22(s,1H),4.65-4.58(m,2H),4.13(d,J=11.7Hz,2H),3.98(d,J=10.4Hz,1H),3.60(d,J=13.1Hz,1H),3.41(s,1H),,3.02(s,1H),2.86-2.80(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.13(s,1H),2.07-2.05(m,1H),2.00(s,1H),1.86-1.81(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.50(d,J=13.0Hz,1H),1.4(s,3H).
实施例5:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(5)
/>
第一步:7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(2-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,743mg,2.65mmol)溶于甲醇(0.7mL)和N-N二甲基乙酰胺(4.0mL)中,然后加入甲醇钠(1.15g,21.2mmol),50℃反应16小时后,将反应冷却至0℃,加水析出固体,然后加入浓盐酸调pH值=3,过滤,干燥得到目标产物7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a,787mg,收率43.1%)。ESI[M+H]+=275.9
第二步:1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a,716.8mg,2.6mmol)溶于乙腈(30mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.6mL,15.6mmol)和三氯氧磷(0.72mL,7.8mmol)。80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.3mL,3mmol)和3-甲基哌啶-3-醇(394.23mg,1mmol)0℃反应0.5小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~40%)纯化,得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-a,430mg,收率26.6%)。ESI[M+H]+=373.0
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-a,134mg,0.36mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(276.8mg,0.54mmol)和碳酸钾(199mg,1.44mmol)溶于1,4-二氧六环和水(4∶1)的混合溶剂(10mL),然后加入四(三苯基膦)钯(41.6mg,0.1mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-b,171mg)
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-b,171mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(3mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(59.5mg,0.345mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-c,150mg)
第五步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(95.52mg,0.6mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL),加入钠氢(9.6mg,0.4mmol),在0℃搅拌30分钟,再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-c,150mg,0.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入反应液中,室温反应30min,加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-d,294mg,收率52.8%)。ESI[M+H]+=834.2
第六步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(5-e)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-d,594mg,0.71mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(5mL),加入氟化铯(647mg,4.26mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-e,816mg,收率33.9%)。ESI[M+H]+=678.2
第七步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(5)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5-e,200mg,0.295mmol)溶于乙腈(5mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.9mL)。室温反应1.5小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐(5,2.51mg,收率1.34%)。ESI[M+H]+=634.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,2H),7.94(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.44(td,J=8.9,3.9Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.22(dd,J=24.7,2.5Hz,1H),5.32(s,1H),5.19(s,1H),4.58(s,1H),4.39(s,1H),4.14-4.02(m,2H),4.01-3.90(m,2H),3.86(d,J=4.4Hz,3H),2.99(s,2H),2.80(d,J=7.3Hz,2H),2.03-1.98(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.66-1.48(m,6H),1.21(s,3H).
实施例6:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(6)
第一步:(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a,276mg,1.0mmol)溶于乙腈(12mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.04mL,6.0mmol)和三氯氧磷(0.28mL,3.0mmol)。80℃反应1.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,3mmol)和哌啶-3-基甲醇(115.2mg,1mmol)0℃反应2小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~40%)纯化,得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-a,82mg,收率22%)。ESI[M+H]+=373.1
第二步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-a,82mg,0.22mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(169.1mg,0.33mmol)和碳酸钾(121.6mg,0.88mmol)溶于1,4-二氧六环和水(4:1)的混合溶剂(4mL),然后加入四(三苯基膦)钯(25.4mg,0.022mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-b,78mg)
第三步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-c)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-b,78mg,0.108mmol)溶于二氯甲烷(1mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(28mg,0.162mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-c,91mg)
第四步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(57.3mg,0.36mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL),加入钠氢(6mg,0.24mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-c,91mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-d,21mg,收率12.6%)。ESI[M+H]+=834.1
第五步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(6-e)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-d,21mg,0.025mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(1mL),加入氟化铯(22.8mg,0.15mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-e,15mg,收率26.6%)。ESI[M+H]+=678.4
第六步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5HH)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(6)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(6-e,15mg,0.022mmol)溶于乙腈(2mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐(6,0.58mg,收率4.16%)。ESI[M+H]+=634.0,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.32(s,2H),7.94(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.44(t,J=9.0Hz,1H),7.36(d,J=2.6Hz,1H),7.21(d,J=6.2Hz,1H),5.30(s,1H),5.21(s,1H),4.61(s,1H),4.21(s,1H),4.08(td,J=11.1,5.3Hz,2H),4.00(d,J=7.8Hz,3H),3.87(s,3H),2.80(d,J=8.4Hz,2H),2.11-1.96(m,4H),1.89-1.59(m,9H).
实施例7:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(7)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(5,17mg,0.027mmol)溶于四氢呋喃(1mL),加入钯碳(6mg)。氢气保护下室温反应4小时。然后加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐(7,2.96mg,收率17.2%)。ESI[M+H]+=637.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.17(s,1H),7.76(td,J=6.2,2.8Hz,1H),7.40-7.24(m,2H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),5.35(s,1H),5.21(s,1H),4.56(s,1H),4.42(s,1H),4.17-4.09(m,1H),4.02(dd,J=13.2,9.2Hz,1H),3.98-3.83(m,3H),3.57(d,J=14.8Hz,1H),3.47(d,J=31.0Hz,1H),3.05(d,J=31.8Hz,3H),2.83(d,J=7.6Hz,1H),2.29(s,2H),2.13(s,1H),2.03(d,J=20.8Hz,2H),1.81(d,J=36.2Hz,4H),1.63(s,2H),1.24(s,1H),1.07(s,1H),1.01(s,1H),0.80(dt,J=14.6,7.6Hz,2H).
实施例8:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(8)
第一步:(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a,966mg,3.5mmol)溶于乙腈(40mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.7mL,21mmol)和三氯氧磷(1mL,10.5mmol)。80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.7mL,21mmol)和(R)-哌啶-3-醇(482mg,3.5mmol)0℃反应3小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~50%)纯化,得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-a,627mg,收率29.9%)。ESI[M+H]+=358.5
第二步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-a,251mg,0.7mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(538mg,1.05mmol)和碳酸钾(387mg,2.8mmol)溶于1,4-二氧六环和水(4∶1)的混合溶剂(15mL),然后加入四(三苯基膦)钯(81mg,0.07mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-b,592mg)
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-b,592mg,0.83mmol)溶于二氯甲烷(8mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(214mg,1.245mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-c,480mg)
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(205mg,1.29mmol)溶于超干四氢呋喃(3mL),加入钠氢(20mg,0.86mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-c,311mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-d,356mg,收率40.3%)。ESI[M+H]+=820.1
第五步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-e)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-d,356mg,0.43mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(4mL),加入氟化铯(391mg,2.58mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-e,200mg,收率14.1%)。ESI[M+H]+=663.7
第六步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(8-f)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-e,200mg,0.3mmol)溶于乙腈(4mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(3mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-f,32mg,收率172%)。ESI[M+H]+=620.1
第七步:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(8)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-f,32mg,0.052mmol)溶于四氢呋喃(2mL),加入钯碳(20mg)。氢气保护下室温反应4小时。然后加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(8,4.09mg,收率12.6%)。ESI[M+H]+=624.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.73(dd,J=9.0,6.2Hz,1H),7.39-7.23(m,2H),7.12-6.89(m,1H),5.25(d,J=54.2Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),4.00(t,J=9.2Hz,2H),3.90(dd,J=9.0,2.4Hz,3H),3.80(d,J=13.2Hz,1H),3.72-3.57(m,2H),3.08-2.99(m,4H),2.80(q,J=8.0,7.7Hz,1H),2.43-2.22(m,2H),2.12-2.02(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.87-1.72(m,4H),1.58-1.41(m,2H),0.77(q,J=7.8Hz,3H).
实施例9:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(9)
第一步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(9-a)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(200mg,1.17mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL),加入钠氢(19mg,0.78mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(8-c,280mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-a,200mg,收率18.4%)。ESI[M+H]+=832.1
第二步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(9-b)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-a,200mg,0.24mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(3mL),加入氟化铯(218mg,1.44mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-b,214mg,收率26.4%)。ESI[M+H]+=676.3
第三步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成(9)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9-b,214mg,0.32mmol)溶于乙腈(4mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(2mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(9,1.88mg,收率9.3%)。ESI[M+H]+=632.3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.97(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),7.46(td,J=9.0,2.5Hz,1H),7.38(d,J=2.6Hz,1H),7.23(dd,J=18.0,2.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.31-4.21(m,2H),4.13-3.98(m,2H),3.88(d,J=2.0Hz,4H),3.74(s,1H),3.64(s,2H),3.21(d,J=7.8Hz,2H),2.93(dd,J=13.0,9.0Hz,2H),2.38(s,4H),2.29(d,J=2.6Hz,2H),1.64-1.51(m,2H),1.23(s,2H),0.63(d,J=5.0Hz,2H),0.42(d,J=4.6Hz,2H).
实施例10:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10)
第一步:1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,600mg,2.14mmol)溶于乙腈(30ml),然后加入三氯氧磷(986mg,6.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.68g,13mmol),80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(840mg,1.605mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(324mg,2.14mmol),于0℃下反应0.5小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=30%~35%)纯化得目标产物1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-a,430mg,收率52.3%)。ESI[M+H]+=377.4
第二步:1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-b)
将1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-a,430mg,1.14mmol)溶于甲苯(20ml)和水(2ml),然后加入甲基硼酸(341mg,5.7mol),磷酸钾(726mg,3.42mmol),[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(167mg,0.23mmol),升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-b,230mg,收率56.5%)。ESI[M+H]+=357.1
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-b,230mg,0.72mmol)、碳酸钾(400mg,2.88mmol),四(三苯基膦)钯(166mg,0.144mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(553mg,1.08mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-c,450mg,收率88.4%)。
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-c,450mg,0.64mmol),间氯过氧苯甲酸(228mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-d,423mg,收率96.8%)。
第五步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-e)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(282mg,1.77mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(47mg,1.17mmol),继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-d,423mg,0.59mmol),反应0.5h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-e,298mg,收率22.9%)。ESI[M+H]+=818.1
第六步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10-f)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-e,298mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氟化铯(328mg,2.16mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-f,151mg,收率63.4%)。ESI[M+H]+=661.1
第七步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5HH)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(10)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-f,151mg,0.23mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1ml),反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10,40mg,收率28.2%)。ESI[M+H]+=618.4,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(d,J=25.3Hz,1H),7.96(dd,J=9.1,5.9Hz,1H),7.65-7.53(m,1H),7.44(t,J=9.1Hz,1H),7.38(d,J=2.7Hz,1H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),4.63(d,J=11.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.60(d,J=13.2Hz,1H),3.40(d,J=13.1Hz,1H),3.09(t,J=12.7Hz,4H),2.65(d,J=39.6Hz,1H),2.56(s,2H),2.05(d,J=43.1Hz,5H),1.83(d,J=52.0Hz,3H),1.68-1.60(m,2H),1.51(d,J=13.0Hz,1H),1.23(s,1H),1.12(d,J=17.0Hz,1H),1.00(s,3H).
实施例11:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基-)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(11)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10,22mg,0.036mmol)溶于甲醇(1ml)中,加入钯碳5mg,通入氢气置换,室温下反应2h,垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(11,10mg,收率86.5%)。ESI[M+H]+=622.5,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J=19.0Hz,1H),7.75(q,J=7.3Hz,1H),7.33(d,J=13.7Hz,2H),7.13-6.97(m,1H),5.28(d,J=53.9Hz,1H),4.28-4.00(m,4H),3.18-3.02(m,4H),2.84(t,J=8.4Hz,1H),2.65-2.57(m,3H),2.19-2.00(m,6H),1.91-1.75(m,4H),1.35(s,2H),1.23(s,2H),1.03(d,J=35.8Hz,2H),0.75(q,J=10.2,7.4Hz,4H).
实施例12:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12)
第一步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12-a)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(257mg,1.5mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(60mg,1.5mmol),继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(10-d,360mg,0.5mmol),反应0.5h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-a,389mg,收率93.7%)。ESI[M+H]+=830.2
第二步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12-b)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-a,389mg,0.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氟化铯(428mg,2.82mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-b,118mg,收率37.2%)。ESI[M+H]+=672.8
第三步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-c)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-b,118mg,0.18mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1ml),反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-c,21mg,收率19.1%)。ESI[M+H]+=629.7
第四步:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(12)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12-c,21mg,0.033mmol)溶于甲醇(1ml)中,加入钯碳5mg,通入氢气置换,室温下反应2h,垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(12,12mg,收率57.1%)。ESI[M+H]+=634.5,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.75(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=16.8Hz,2H),7.17-6.95(m,1H),4.89-4.47(m,1H),4.39-4.17(m,3H),3.55(dd,J=38.4,15.9Hz,6H),2.73-2.56(m,4H),2.33(d,J=53.9Hz,7H),1.80-1.47(m,3H),1.03(d,J=35.1Hz,3H),0.75(q,J=7.5Hz,3H),0.64(s,2H),0.42(s,2H).
实施例13:5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(13)
/>
第一步:(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,270mg,0.96mmol)溶于乙腈(15ml),然后加入三氯氧磷(440mg,2.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(746mg,5.79mmol),80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(373mg,2.89mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(110mg,0.96mmol),于0℃下反应0.5小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=30%~35%)纯化得目标产物(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-a,190mg,收率52.0%)。ESI[M+H]+=377.5
第二步:(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-b)
将(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-a,190mg,0.5mmol)甲苯(10ml)和水(1ml),然后加入甲基硼酸(120mg,2.0mol),磷酸钾(318mg,1.5mmol),[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.01mmol),升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚:乙酸乙酯=2:1)纯化得目标产物(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-b,96mg,收率53.9%)。ESI[M+H]+=357.7
第三步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-c)
将(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-b,96mg,0.27mmol)、碳酸钾(149mg,1.08mmol),四三苯基膦钯(62mg,0.054mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(278mg,0.54mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1.25ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-c,107mg,收率56.3%)。
第四步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-d)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-c,107mg,0.15mmol),间氯过氧苯甲酸(39mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-d,97mg,收率53.9%)。
第五步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇的合成(13-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(64mg,0.402mmol)溶于无水四氢呋喃(2ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(47mg,0.27mmol),继续反应0.5小时后加入(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-b,97mg,0.134mmol),反应0.5h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-e,65mg,收率59.1%)。ESI[M+H]+=818.2
第六步:(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(13-f)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇(13-e,65mg,0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml),加入氟化铯(73mg,0.48mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(13-f,25mg,收率47.2%)。ESI[M+H]+=662.1
第七步:5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(13)
将(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)3-甲基哌啶-3-醇(13-f,25mg,0.04mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5ml),反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(13,5mg,收率20.2%)。ESI[M+H]+=618.4
实施例14:(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-7,8-二氢萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14)
第一步:(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,470mg,1.7mmol)溶于乙腈(20ml),然后加入三氯氧磷(270mg,5.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1315mg,10.2mmol),80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(658mg,5.1mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(316mg,2.6mmol),于0℃下反应0.5小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=30%~35%)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-a,206mg,收率34.19%)。ESI[M+H]+=359.1
第二步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-a,200mg,0.57mmol)、碳酸钾(314mg,2.28mmol),四三苯基膦钯(70mg,0.06mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(402mg,0.86mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-b,330mg,收率81.7%)。
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-b,330mg,0.47mmol),间氯过氧苯甲酸(122mg,0.71mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-c,300mg,收率87.5%)。
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(196mg,1.23mmol)溶于无水四氢呋喃(2ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(20mg,0.82mmol),继续反应0.5小时后加入(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-c,300mg,0.41mmol),反应0.5h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-d,80mg,收率24.1%)。ESI[M+H]+=820.6
第五步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(14-e)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-d,80mg,0.098mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml),加入氟化铯(89mg,0.585mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-e,46mg,收率69.7%)。ESI[M+H]+=664.2
第六步:(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-7,8-二氢萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14-e,46mg,0.07mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1ml),反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物(3R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-7,8-二氢萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(14,11mg,收率25.8%)。ESI[M+H]+=620.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.96(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),7.45(td,J=9.0,2.6Hz,1H),7.36(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),7.23(dd,J=18.9,2.6Hz,1H),5.35(d,J=3.8Hz,1H),5.23-5.19(m,1H),4.18-4.07(m,2H),4.05-3.96(m,3H),3.88(d,J=1.6Hz,5H),3.20(dd,J=12.9,7.0Hz,2H),3.14-3.07(m,2H),3.02(d,J=2.7Hz,1H),2.84(s,1H),2.13(s,1H),2.06(d,J=5.5Hz,2H),1.76(s,5H),1.48(d,J=36.7Hz,2H).
实施例15:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15)
第一步:1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,400mg,1.45mmol)溶于乙腈(10ml),然后加入三氯氧磷(1.67g,10.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.69g,13.05mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.81g,21.75mmol)和3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(350mg,2.31mmol),0℃,反应0.5小时。减压浓缩后flash(石油醚:乙酸乙酯=4:1)纯化得目标产物1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-a,383mg,收率70.93%)。(ESI)[M+H]+=375.1、377.0
第二步:1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-b)
将1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-a,200mg,0.53mmol)溶于甲苯(8ml)和水(0.8ml),然后加入甲基硼酸(159mg,2.65mmol),磷酸钾(450mg,2.12mmol),[1,1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(78mg,0.106mmol),升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(二氯甲烷:甲醇=100∶3)纯化得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-b,80mg,收率42.33%)。(ESI)[M+H]+=357.1、359.1
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-b,80mg,0.224mmol),碳酸钾(124mg,0.896mmol),四三苯基膦钯(52mg,0.0448mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(138mg,0.269mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)和水(0.75ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=15∶1)得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-c,90mg,收率56.96%)。
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-c,90mg,0.127mmol),间氯过氧苯甲酸(66mg,0.381mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-d,92mg,收率97.87%)。
第五步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-e)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(63mg,0.366mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(15mg,0.366mmol),继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-d,90mg,0.122mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-e,32mg,收率31.68%)。(ESI)[M+H]+=830.9、831.9.
第六步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15-f)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-e,32mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml),加入氟化铯(36mg,0.24mmol),25℃反应0.5小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-f,30mg)。(ESI)[M+H]+=674.6、665.7
第七步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(15)将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15-f,25mg,0.04mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5ml),反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(15,5.27mg,收率21.08%)。(ESI)[M+H]+=630.3、631.31H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(d,J=16.0Hz,1H),7.97(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.38(d,J=2.6Hz,1H),7.29(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),4.62(d,J=12.2Hz,1H),4.30(td,J=31.6,10.2Hz,3H),4.12(s,1H),3.60(d,J=46.8Hz,6H),3.41(s,1H),3.08(s,1H),2.69-2.61(m,1H),2.56(s,2H),2.44-2.24(m,6H),1.64(s,1H),1.49(d,J=13.2Hz,1H),1.23(s,3H),1.00(s,2H),0.64(d,J=11.2Hz,2H),0.41(s,2H).
实施例16:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇的制备(16)
第一步:1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,470mg,1.705mmol)溶于乙腈(5ml),然后加入三氯氧磷(805mg,5.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(881mg,6.82mmol),80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(881mg,6.82mmol)和阿塞拜疆-4-醇盐酸盐(350mg,2.308mmol),0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC(甲醇∶二氯甲烷=2∶25)纯化得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-a,448mg,收率70.44%)。(ESI)[M+H]+=373.4、375.4
第二步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-a,440mg,1.18mmol),碳酸钾(652mg,4.72mmol),四三苯基膦钯(273mg,0.236mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(726mg,1.416mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=15∶1)得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-b,602mg,收率70.57%)。
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-b,150mg,0.207mmol),间氯过氧苯甲酸(107mg,0.621mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-c,100mg,收率64.10%)。
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(16-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(51mg,0.318mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(13mg,0.318mmol),继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-c,80mg,1.06mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-d,65mg,收率73.86%)。(ESI)[M+H]+=834.3、835.4
第五步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇的制备(16)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-d,35mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml),加入氟化铯(36mg,0.24mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏后粗品经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇(16,4.45mg,收率16.48%)。(ESI)[M+H]+=678.3、679.31H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.09(m,1H),7.76(d,J=2.6Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),5.45-5.24(m,3H),4.71-4.60(m,1H),4.09(d,J=15.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.72(s,1H),3.61(s,1H),3.48(d,J=1.9Hz,2H),2.12-1.98(m,4H),1.72(s,4H),1.51(s,2H),1.37(s,1H),1.26(d,J=3.7Hz,10H),0.89(t,J=6.6Hz,1H).
实施例17:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17)
第一步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17-a)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(16-b,237mg,0.328mmol),间氯过氧苯甲酸(170mg,0.984mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。室温反应1h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-a,280mg)。
第二步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17-b)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(63mg,0.396mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(16mg,0.396mmol),继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-a,100mg,0.132mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-b,48mg,收率43.64%)。(ESI)[M+H]+=834.3、835.4
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-b,48mg,0.058mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5ml),反应0.5h。反应液经减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-c,52mg,收率113%)。(ESI)[M+H]+=790.4、791.3
第四步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(17)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17-c,52mg,0.066mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氟化铯(60mg,0.396mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏后粗品经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(17,6.97mg,收率16.59%)。(ESI)[M+H]+=634.2、635.21HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(d,J=3.8Hz,1H),7.97(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.46(td,J=9.1,1.7Hz,1H),7.38(d,J=2.6Hz,1H),7.23(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),5.36(s,1H),5.22(s,1H),4.62(dd,J=12.4,3.6Hz,1H),4.10(s,1H),4.01(d,J=16.6Hz,2H),3.86(s,5H),3.71(d,J=19.7Hz,2H),3.57(s,2H),3.11(s,2H),3.03(s,1H),2.84(s,1H),2.13(s,1H),2.03(d,J=20.1Hz,4H),1.87-1.65(m,6H).
实施例18:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18)
第一步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18-a)
将(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇(122mg,0.714mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃,并加入60%氢化钠(29mg,0.714mmol),继续反应0.5小时后加入1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂-4-醇(17-a,180mg,0.238mmol),反应0.5h后,减压浓缩得粗品目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-a,272mg)。(ESI)[M+H]+=846.4、847.4
第二步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18-b)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-a,272mg,0.32mmol)溶于乙腈(10ml)中,25℃,加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1ml),反应0.5h。反应液经减压浓缩后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-b,115mg,收率44.75%)。(ESI)[M+H]+=802.9、803.9
第三步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇的制备(18)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18-b,115mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml),加入氟化铯(213mg,1.4mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏后粗品经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)西泮-4-醇(18,1.23mg,收率1.37%)。(ESI)[M+H]+=646.3、647.31H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(d,J=3.8Hz,1H),7.97(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.46(td,J=9.1,1.7Hz,1H),7.38(d,J=2.6Hz,1H),7.23(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),5.36(s,1H),5.22(s,1H),4.62(dd,J=12.4,3.6Hz,1H),4.10(s,1H),4.01(d,J=16.6Hz,2H),3.86(s,5H),3.71(d,J=19.7Hz,2H),3.57(s,2H),3.11(s,2H),3.03(s,1H),2.84(s,1H),2.13(s,1H),2.03(d,J=20.1Hz,4H),1.87-1.65(m,6H).
实施例19:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19)
/>
第一步:(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,1g,3.57mmol)溶于乙腈(20ml),然后加入三氯氧磷(1.64g,10.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.77g,21.42mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.77g,21.42mmol)和(R)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(800mg,5.28mmol),0℃,反应0.5小时。减压浓缩后flash(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得目标产物(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-a,730mg,收率54.28%)。(ESI)[M+H]+=377.2、379.0
第二步:(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-b)
将(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-a,480mg,1.27mmol)溶于甲苯(6ml)和水(0.6ml),然后加入甲基硼酸(304mg,5.08mmol),磷酸钾(1.08g,5.08mmol),1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(186mg,0.254mmol),升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=100∶4)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-b,100mg,收率22.08%)。(ESI)[M+H]+=357.2
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-b,100mg,0.28mmol),碳酸钾(155mg,1.12mmol),四三苯基膦钯(65mg,0.056mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(172mg,0.336mmol)溶于1,4-二氧六环(4ml)和水(1ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC(二氯甲烷:甲醇=15:1)得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-c,123mg,收率62.12%)。
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-c,120mg,0.17mmol),间氯过氧苯甲酸(88mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-d,127mg,收率100%)。
第五步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(77mg,0.486mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0吡,并加入60%氢化钠(20mg,0.486mmol),继续反应0.5小时后加入(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-d,120mg,0.162mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-e,57mg,收率42.86%)。(ESI)[M+H]+=818.6、819.6
第六步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19-f)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-e,32mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml),加入氟化铯(64mg,0.42mmol),25℃反应0.5小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-f,60mg)。(ESI)[M+H]+=662.6、663.6
第七步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的制备(19)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19-f,60mg,0.09mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5ml),反应0.5h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(19,60mg,收率15.21%)。(ESI)[M+H]+=618.5、619.41H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.97(dd,J=9.2,5.9Hz,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),7.39(d,J=2.6Hz,1H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),5.35(s,1H),5.22(s,1H),4.65-4.58(m,2H),4.13(d,J=11.7Hz,2H),3.98(d,J=10.4Hz,1H),3.60(d,J=13.1Hz,1H),3.41(s,1H),3.13-3.07(m,3H),3.02(s,1H),2.86-2.80(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.56(s,3H),2.13(s,1H),2.07-2.05(m,1H),2.00(s,1H),1.86-1.81(m,1H),1.80-1.75(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.50(d,J=13.0Hz,1H),1.00(s,3H).
实施例20:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
/>
第一步:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(20)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(9,32mg,0.05mmol)溶于四氢呋喃(5mL),加入钯碳(30mg)。氢气保护下室温反应2小时。然后加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(20,4.89mg,收率15.4%)。ESI[M+H]+=636.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.81-9.89(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.37-7.22(m,2H),7.1-6.88(m,1H),4.92(s,1H),4.36-4.25(m,2H),4.00(s,1H),3.91-3.89(m,3H),3.80(s,1H),3.66-3.65(m,1H),3.49(s,4H),3.03-2.99(m,1H),2.35(s,4H),2.27(s,2H),1.91-1.84(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.21(s,1H),0.83-0.76(m,3H),0.62(s,2H),0.39(s,2H).
实施例21:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成
第一步:(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(21-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a,606.5mg,2.2mmol)溶于乙腈(16mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.3mL,13.2mmol)和三氯氧磷(0.62mL,6.6mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.3mL,13.2mmol)和(R)-3-甲基哌啶-3-醇(400mg,2.64mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~40%)纯化,得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-a,293mg,收率25.0%)。ESI[M+H]+=373.0
第二步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(21-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-a,293mg,0.78mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(600mg,1.17mmol)和碳酸钾(431mg,3.12mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(12mL),然后加入四(三苯基膦)钯(90mg,0.078mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-b,420mg)。
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(21-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-b,420mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(5mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(150mg,0.87mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-c,470mg)。
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(21-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(296mg,1.86mmol)溶于超干四氢呋喃(3mL),加入钠氢(30mg,1.24mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21-c,470mg,0.62mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-d,798mg)。ESI[M+H]+=834.2
第五步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(21-e)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-d,798mg,0.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL),加入氟化铯(875mg,5.76mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-e,810mg)。ESI[M+H]+=678.2
第六步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成(21)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(21-e,810mg,1.2mmol)溶于乙腈(5mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1.5mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21,70mg,收率9.2%)。ESI[M+H]+=634.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.25-7.16(m,1H),5.33(s,0.5H),5.19(s,0.5H),4.56-4.36(m,2H),4.20-4.09(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.66-3.63(m,3H),3.70-3.62(m,2H),3.15-3.02(m,4H),2.85-2.75(m,1H),2.15-1.95(m,4H),1.88-1.83(m,3H),1.65-1.49(m,3H),1.08-1.01(m,3H).
实施例22:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇甲酸盐的合成
第一步:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(21,40mg,0.06mmol)溶于四氢呋喃(2mL),加入钯碳(20mg)。氢气保护下室温反应2小时。然后加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇(22,10.38mg,收率27.13%)。ESI[M+H]+=638.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.92-9.85(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.13-6.95(m,1H),5.42(s,0.5H),5.29(s,0.5H),4.52-4.51(m,1H),4.37-4.2(m,2H),4.02-4.00(m,1H),3.90-3.89(m,3H),3.79-3.70(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.42-3.36(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.97(s,1H),2.41-2.18(m,3H),2.15-2.07(m,1H),2.01-1.79(m,4H),1.61-1.53(m,3H),1.32-1.20(m,2H),1.05-0.99(m,3H).
实施例23:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步:1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a910mg,3.3mmol)溶于乙腈(18mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.6mL,19.8mmol)和三氯氧磷(0.92mL,9.9mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.6mL,19.8mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(815.63mg,6.6mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~40%)纯化,得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-a,388mg,收率39.9%)。ESI[M+H]+=345.0
第二步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-b)
将(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-a,207mg,0.6mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(461mg,0.9mmol)和碳酸钾(332mg,2.4mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(6mL),然后加入四(三苯基膦)钯(70mg,0.06mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-b,236mg)。
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-c)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-b,236mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(4mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(88mg,0.51mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-c,321mg)。
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(23-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(210mg,1.32mmol)溶于超干四氢呋喃(3mL),加入钠氢(21mg,0.88mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-c,321mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(23-d,330mg)。ESI[M+H]+=806.4
第五步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23-e)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(23-d,330mg,0.4mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(5mL),加入氟化铯(365mg,2.4mmol)。室温反应1小时。加入饱和食盐水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-e,732mg)。ESI[M+H]+=650.3
第六步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(23)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23-e,732mg,1.12mmol)溶于乙腈(3mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1.5mL)。室温反应1小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23,45.07mg,收率6.6%)。ESI[M+H]+=606.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.17(s,1H),5.65-5.61(m,1H),5.32(s,0.5H),5.18(s,0.5H),4.38-4.33(m,1H),4.26-4.13(m,2H),4.10-3.93(m,4H),3.85(s,3H),3.11-2.97(m,3H),2.86-2.74(m,1H),2.10-2.08(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.85-1.70(m,3H),1.39(s,3H).
实施例24:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氨杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成
第一步:(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成(24)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(23,40mg,0.066mmol)溶于四氢呋喃(4mL),加入钯碳(189mg)。氢气保护下室温反应1小时。然后加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(24,2.57mg,收率6.4%)。ESI[M+H]+=610.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.82(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.01-7.98(m,1H),5.61(s,0.5H),5.59(s,0.5H),4.60-4.58(m,2H),4.44-4.38(m,2H),4.25-4.19(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.83-3.66(m,4H),3.29-3.18(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.28-2.26(m,2H),2.14-2.11(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.40(s,3H),0.87-0.77(m,3H).
实施例25:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成
第一步:1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a1.16g,4.2mmol)溶于乙腈(20mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(4.4mL,25.2mmol)和三氯氧磷(1.2mL,12.6mmol)。80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(4.4mL,25.2mmol)和氮杂环丁烷-3-醇(690mg,6.3mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~50%)纯化,得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-a,153mg,收率11.0%)。ESI[M+H]+=331.0
第二步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-a,153mg,0.46mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(354mg,0.69mmol)和碳酸钾(254mg,1.84mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(6mL),然后加入四(三苯基膦)钯(53mg,0.046mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯=3:1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-b,295mg)。
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-b,295mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(4mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(111mg,0.645mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-c,285mg)。
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(25-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(191mg,1.2mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL),加入钠氢(19.2mg,0.8mmol),在0℃搅拌30分钟,再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-c,285mg,0.4mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(25-d,51mg,收率16.1%)。ESI[M+H]+=792.4
第五步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(25-e)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(25-d,51mg,0.06mmol)溶于乙腈(2mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.2mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-e,59mg)。ESI[M+H]+=748.3
第六步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐的合成(25)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25-e,59mg,0.08mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL),加入氟化铯(729mg,60.0mmol)。室温反应4小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25,1.19mg,收率2.51%)。ESI[M+H]+=592.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.14(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.45-7.34(m,2H),7.19-7.16(m,1H),5.79-5.45(m,2H),4.70(s,1H),4.55-4.49(m,4H),4.35-4.22(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.89(s,3H),3.83-3.71(m,3H),2.60-2.58(m,1H),2.46-2.28(m,2H),2.25-2.19(m,2H),2.16-2.09(m,1H),1.21(s,1H).
实施例26:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇甲酸盐的合成
第一步:(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇甲酸盐的合成(26)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25,39mg,0.066mmol)溶于四氢呋喃(1mL),加入钯碳(28mg)。氢气保护下室温反应1小时。然后加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(26,0.67mg,收率1.76%)。ESI[M+H]+=696.2
实施例27:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成
第一步:(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(27-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a303mg,1.1mmol)溶于乙腈(12mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.1mL,6.6mmol)和三氯氧磷(0.3mL,3.3mmol)。80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.1mL,6.6mmol)和氮杂环丁烷-3-基甲醇(163mg,1.32mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,得目标产物(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-a,177mg,收率21.5%)。ESI[M+H]+=345.0
第二步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(27-b)
将(1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-a,150mg,0.435mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(334mg,0.652mmol)和碳酸钾(240mg,1.74mmol)溶于1,4-二氧六环和水4:1的混合溶剂(12.5mL),然后加入四(三苯基膦)钯(51mg,0.044mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-b,211mg)。
第三步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(27-c)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-b,211mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(75mg,0.435mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-c,198mg)。
第四步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(27-d)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(129mg,0.81mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL),加入钠氢(13mg,0.54mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(27-c,198mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃(3mL)的溶液加入。室温反应1小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化后得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(27-d,41mg,收率18.84%)。ESI[M+H]+=806.4
第五步:6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(27-e)
将(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(27-d,41mg,0.05mmol)溶于乙腈(3mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.3mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(27-e,63mg)。ESI[M+H]+=762.4
第六步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(27)
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(27-e,63mg,0.083mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL),加入氟化铯(756mg,60.0mmol)。室温反应7小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(27,2.39mg,收率4.75%)。ESI[M+H]+=606.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,0.5H),8.20(s,0.5H),7.98-7.96(m,1H),7.48-746(m,1H),7.43-737(m,1H),7.20-7.19(m,1H),5.34(s,0.5H),5.21(s,0.5H),5.20-4.71(m,1H),4.55-4.40(m,1H),4.31-4.24(m,2H),4.13-3.98(m,4H),3.87(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.13-3.07(m,2H),3.01(s,1H),2.79-2.75(m,2H),2.12-2.11(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.86-1.77(m,3H).
实施例28:5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成
第一步:5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(28)
将5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(27,5mg,0.008mmol)溶于四氢呋喃(1mL),加入钯碳(4mg)。氢气保护下室温反应1小时。然后加硅藻土过滤,滤饼用甲醇洗涤,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(28,3.23mg,收率66.2%)。ESI[M+H]+=610.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.22(s,1H),7.73(s,1H),7.33(s,2H),7.00-6.83(m,1H),5.30(s,0.5H),5.17(s,0.5H),4.86-4.81(s,1H),4.56-4.44(m,1H),4.43-4.38(m,2H),4.24-4.06(m,3H),3.98(s,3H),3.04-2.97(m,3H),2.97-2.77(m,2H),2.08-2.00(m,3H),1.81-1.72(m,3H),1.42-1.20(m,4H),0.82-0.76(m,3H).
实施例29:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步:(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪的合成(29-A)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(100mg,0.63mmol)溶于甲苯(2.5mL),然后加入二氯亚砜(0.068mL,0.945mmol)。70℃反应2.5小时后,减压浓缩得目标产物(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(29-A,108mg,收率96.5%)。ESI[M+H]+=178.1
第二步:(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲胺的合成(29-B)
将(2R,7aS)-7a-(氯甲基)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪(29-A,108mg,0.6mmol)溶于氨甲醇(5mL),70℃反应16小时后,减压浓缩得目标产物(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲胺(29-B,160mg)。ESI[M+H]+=159.1
第三步:(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2-a496 mg,1.8mmol)溶于乙腈(18mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.9mL,10.8mmol)和三氯氧磷(0.5mL,5.4mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.9mL,10.8mmol)和(R)-哌啶-3-醇(371.5mg,2.7mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~50%)纯化,得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-a,320mg,收率49.54%)。ESI[M+H]+=359.1
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-b)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-a,143.5mg,0.4mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(307.5mg,0.6mmol)和碳酸钾(221mg,1.6mmol)溶于1,4-二氧六环和水4:1的混合溶剂(5mL),然后加入四(三苯基膦)钯(46mg,0.04mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯=3∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-b,198mg)。
第五步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-b,198mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(3mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(73mg,0.42mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-c,202mg)。
第六步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲胺(142mg,0.9mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL),加入纳氢(14.5mg,0.6mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-c,222mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化后得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-d,6mg,收率2.4%)。ESI[M+H]+=819.4
第七步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29-e)
将((R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-d,6mg,0.007mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(1mL),加入氟化铯(8mg,0.042mmol)。室温反应2小时。加入饱和食盐水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-e,10mg)。ESI[M+H]+=663.3
第八步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(29)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29-e,10mg,0.015mmol)溶于乙腈(1mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.1mL)。室温反应2小时。用碳酸氢钠饱和溶液调节pH到7,反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲基)氨基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(29,0.34mg,收率3.6%)。ESI[M+H]+=619.3实施例30:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步:2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷的合成(30-A)
将(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(600mg,5.209mmol)溶于甲苯(15ml)加入氯化亚砜(1549mg,13.02mmol)并于70℃反应3小时。反应液减压浓缩后得到目标产物2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷(30-A,1.1g,收率125%)。ESI[M+H]+=169.05
第二步:(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺的合成(30-B)
将2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷(30-A,1.1g,5.915mmol)溶于氨甲醇(12ml)并于70℃反应16小时。反应液减压浓缩后得到目标产物(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(30-B,1g,收率134%)。ESI[M+H]+=114.12
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(30-b)
将(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(30-B,400mg,3.505mmol)溶于四氢呋喃(2ml)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)降温至0℃,加入氢化钠(102mg,4.25mmol)并于0℃反应20分钟。然后加入(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-a,200mg,0.269mmol)0℃继续反应1小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Pre-TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-b,35mg,收率1.2%)。ESI[M+H]+=774.41
第四步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(30-c)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-b,35mg,0.045mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺,加入氟化铯(100mg,0658mmol),并在室温下反应2小时。饱和NaCl水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得到目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-c,30mg,111%)。ESI[M+H]+=618.28
第五步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(30)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30-c,30mg,0.0485mmol)溶于乙腈(0.5ml)中,加入盐酸二氧六环(0.5ml),室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠水溶液调至PH=7。反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲氧基-2-((((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(30,0.64mg,收率2.3%)。ESI[M+H]+=574.25,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.20(s,1H),7.96-7.83(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.32(s,1H),7.17-7.14(m,1H),6.61(s,1H),5.36-5.22(m,1H),4.84(s,1H),4.07-3.83(m,2H),3.80(s,1H),3.71-3.51(m,2H),3.39(s,2H),3.14(s,3H),2.94(s,2H),2.64(s,1H),2.32-2.30(m,1H),2.27-2.01(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.71-1.30(m,3H),1.26-1.20(m,2H).
实施例31:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步:1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31-a)
将2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4,3-d]嘧啶(200mg,0.75mmol)溶于二氯甲烷(10ml)降温至0℃,加入N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.50mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(82mg,0.75mmol)并于0℃下反应20分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~5%)纯化,得目标产物1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-a,170mg,收率74.9%)。ESI[M+H]+=266.4
第二步:1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31-b)
将1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-a,170mg,0.56mmol),((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(401mg,2.52mmol),N,N-二异丙基乙胺(183mg,1.42mmol)加入二氧六环(8ml)中。升温至90℃反应16h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~10%)纯化,得目标产物1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-b,140mg,收率58.8%)。ESI[M+H]+=303.1
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(31-c)
将1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-b,140mg,0.33mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(202mg,0.39mmol),碳酸铯(323mg,0.99mmol),1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(54mg,0.066mmol)溶于二氧六环(7ml)和水(1.75ml)中。氮气置换3次,升温至135℃反应1h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~10%)纯化,得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(31-c,150mg,收率58.6%)。ESI[M+H]+=776.2
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(31-c,150mg,0.193mmol)溶于乙腈(5ml)中,加入盐酸二氧六环(1ml),室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-d,97mg,收率80.1%)。ESI[M+H]+=620.5
第五步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成(31)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31-d,97mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中,加入氟化铯(1.21g,8mmol),室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31,17mg,收率18.5%)。ESI[M+H]+=575.4,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.38-7.33(m,1H)7.29-7.27(m,1H),7.12(s,1H),5.66(s,1H),5.13-5.12(m,0.5H),5.11-5.10(m,0.5H),4.66-4.60(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.25-4.20(m,2H),4.15-4.01(m,1H),3.96-3.90(m,2H),3.05-2.92(m,4H),2.78-2.69(m,1H),2.51(s,3H),2.05-1.89(m,3H),1.81-1.65(m,3H).
实施例32:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步:1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇的合成(32)
将1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(31,7mg,0.012mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中,加入钯碳5mg,通入氢气置换,室温下反应2h,垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(32,2mg,产率28.7%)。ESI[M+H]+=580.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.77-7.36(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.03-7.00(m,1H),5.89-5.76(m,1H),5.37(s,0.5H),5.24(s,0.5H),4.66-4.60(m,2H),4.24(s,1H),4.20-4.14(m,1H),4.12-4.04(m,2H),3.14(s,1H),2.62(s,3H),2.27-2.14(m,3H),1.80-1.75(m,3H),1.40-1.31(m,2H),1.23(s,4H),0.78-0.74(m,3H).
实施例33:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-恶嗪-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成
第一步:4-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂环丙烷的合成(33-a)
将2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(2mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.56mmol)和1,4-氧杂环丙烷(57mg,0.56mmol),0℃反应0.5小时后,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化后得目标产物4-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂环丙烷(33-a,133mg,收率71.7%)。ESI[M+H]+=331.0
第二步:4-(7-氟-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂环丙烷的合成(33-b)
将4-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂环丙烷(33-a,133mg,0.4mmol),((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(287mg,1.8mmol)溶于1,4-二氧六环(7mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.18mL,1.0mmol)。在氮气保护下90℃反应16小时,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得目标产物4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂环丙烷(33-b,125mg,收率59.2%)。ESI[M+H]+=454.2
第三步:4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(33-c)
将4-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1,4-氧杂环丙烷(33-b,30mg,0.066mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(41mg,0.0792mmol)和碳酸铯(65mg,0.198mmol)溶于1,4-二氧六环和水4:1的混合溶剂(2.5mL),然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(11mg,0.0132mmol)。微波135℃反应1小时。加入水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化后得目标产物4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(33-c,22mg,收率44.45%)。ESI[M+H]+=804.4
第四步:6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-氧杂环戊烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(33-d)
将4-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(33-c,170mg,0.21mmol)溶于乙腈(3mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.2mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-氧杂环戊烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(33-d,219mg)。ESI[M+H]+=760.4
第五步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-氧杂环丁烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐的合成(33)
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-氧杂环戊烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(33-d,219mg,0.29mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(3mL),加入氟化铯(2.2g,50.0mmol)。室温反应7小、时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-4-(1,4-氧杂环丁烷-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(33,15.45mg,收率8.82%)。ESI[M+H]+=604.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.35-7.20(m,1H),7.20-7.19(m,1H),5.19(s,0.5H),5.18(s,0.5H),4.11-4.08(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.86-3.70(m,9H),3.08-3.06(m,2H),2.99(s,1H),2.83-2.77(m,1H),2.56(s,3H),2.11-2.03(m,1H),2.00-1.96(m,4H),1.85-1.80(m,3H).
实施例34:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
第一步:(1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(34-a)
将2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4,3-d]嘧啶(100mg,0.375mmol)溶于二氯甲烷(5ml)降温至0℃,加入N,N-二异丙基乙胺(96mg,0.75mmol)和氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐(48mg,0.375mmol)并于0℃下反应20分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~5%)纯化,得目标产物(1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-a,107mg,收率89.9%)。ESI[M+H]+=317.1
第二步:1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇的合成(34-b)
将1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-a,105mg,0.33mmol),((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(264mg,1.66mmol),N,N-二异丙基乙胺(128mg,0.99mmol)加入二氧六环(5m1)中。升温至90℃反应16h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~10%)纯化,得目标产物(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-b,84mg,收率57.5%)。ESI[M+H]+=439.9
第三步:(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(34-c)
将(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(34-b,84mg,0.19mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(117mg,0.23mmol),碳酸铯(247mg,0.76mmol),1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(31mg,0.038mmol)溶于二氧六环(4ml)和水(1ml)中。氮气置换3次,升温至135℃反应1h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~10%)纯化,得目标产物(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(34-c,98mg,收率65.3%)。ESI[M+H]+=790.0
第四步:6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(34-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(34-c,98mg,0.124mmol)溶于乙腈(5ml)中,加入盐酸二氧六环(1ml),室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(34-d,61mg,收率65.6%)。ESI[M+H]+=746.1
第五步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(34)
将6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-(((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(34-d,61mg,0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中,加入氟化铯(600mg,4mmol),室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(34,20mg,收率42.5%)。ESI[M+H]+=589.9,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.96-7.94(m,1H),7.49-7.35(m,2H),7.22(s,1H),5.32(s,0.5H),5.21(s,0.5H),4.55-4.50(m,1H),4.32-4.14(m,3H),4.14-4.09(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.97-3.93(m,2H),3.16-3.00(m,4H),2.88-2.80(m,2H),2.59(s,3H),2.20-1.93(m,4H),1.87-1.74(m,3H).
实施例35:5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成
第一步:5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇的合成(35)
将5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(34,7mg,0.012mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中,加入钯碳5mg,通入氢气置换,室温下反应2h,垫硅藻土过滤。滤液经制备液相色谱分离纯化得目标产物5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(35,2mg,产率28.6%)。ESI[M+H]+=594.2,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.03(s,1H),5.36(s,0.5H),5.22(s,0.5H),4.49-4.45(m,1H),4.24-4.14(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.86-9-2.82(mz,2H),2.62(s,2H),2.18-2.14(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.89-1.77(m,3H),1.35(s,3H),1.26-1.16(m,2H),0.78-0.74(m,3H).
实施例36:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成
第一步:(R)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36-a)
将2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(1mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.033mL,0.19mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(16.5mg,0.19mmol),0℃反应0.25小时后,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,得目标产物(R)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-a,58mg,收率94.3%)。ESI[M+H]+=317.0
第二步:(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36-b)
将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-a,58mg,0.18mmol),((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(129mg,0.81mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.078mL,0.45mmol)。在氮气保护下90℃反应16小时,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-b,46mg,收率68.0%)。ESI[M+H]+=440.2
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(36-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-b,46mg,0.1mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(61.5mg,0.12mmol)和碳酸铯(98mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL),然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)。微波135℃反应1小时。加入水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(36-c,48mg,收率49.8%)。ESI[M+H]+=790.4
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(36-c,89mg,0.11mmol)溶于乙腈(3mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-d,79mg)。ESI[M+H]+=746.4
第五步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(36)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36-d,79mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL),加入氟化铯(911.4mg,60.0mmol)。室温反应12小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(36,6.62mg,收率11.2%)。ESI[M+H]+=590.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12-10.09(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.26-714(m,1H),5.33(s,0.5H),5.32(s,0.5H),5.20-4.92(m,1H),4.33-4.21(m,1H),4.20-4.08(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.85-3.65(m,2H),3.42-3.40(m,1H),3.15-3.01(m,3H),2.84-2.79(m,1H),2.54-2.52(m,3H),2.12-1.98(m,4H),1.95-1.78(m,4H).
实施例37:(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇甲酸盐的合成
第一步:(S)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(37-a)
将2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(1mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.033mL,0.19mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(16.5mg,0.19mmol),0℃反应0.5小时后,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化,得目标产物(S)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-a,51mg,收率84.6%)。ESI[M+H]+=317.0
第二步:(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(37-b)
将(S)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-a,51mg,0.16mmol),((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(203mg,1.28mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.111mL,0.64mmol)。在氮气保护下90℃反应16小时,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化,得目标产物(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-b,53mg,收率75.3%)。ESI[M+H]+=440.2
第三步:(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(37-c)
将(S)-1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-b,53mg,0.12mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(74mg,0.144mmol)和碳酸铯(117mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL),然后加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.024mmol)。微波135℃反应1小时。加入水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷:甲醇=10:1)纯化,得目标产物(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(37-c,41mg,收率43.2%)。ESI[M+H]+=790.4
第四步:(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇的合成(37-d)
将(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(37-c,41mg,0.05mmol)溶于乙腈(2mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-d,51mg)。ESI[M+H]+=746.4
第五步:(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇甲酸盐的合成(37)
将(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37-d,51mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),加入氟化铯(638mg,60.0mmol)。室温反应8小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(S)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(37,3.35mg,收率8.1%)。ESI[M+H]+=590.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.12(s,1H),8.12-7.96(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.25-713(m,1H),5.33(s,0.5H),5.32(s,0.5H),5.19-5.04(m,1H),4.35-4.33(m,1H),4.32-4.13(m,2H),4.11-3.99(m,2H),3.94-3.77(m,2H),3.46-3.43(m,1H),3.09-3.00(m,3H),2.82-2.79(m,1H),2.54-2.52(m,3H),2.12-1.97(m,4H),1.88-1.74(m,4H).
实施例38:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇
第一步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(38)
参考实施例37,制备(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a (5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d ]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(38-a)。
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(38-a,81mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),加入氟化铯(638mg,1mmol)。室温反应8小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(38,30.1mg,收率51%),ESI[M+H]+=648.
实施例39:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步:(R)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-a)
将2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基吡啶酮[4,3-d]嘧啶(50mg,0.188mmol)溶于二氯甲烷(2ml)降温至0℃,加入N,N-二异丙基乙胺(48mg,0.376mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(26mg,0.188mmol)并于0℃下反应20分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~5%)纯化,得目标产物(R)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-a,59mg,收率95.0%)。ESI[M+H]+=331.1
第二步:(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-b)
将(R)-1-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-a,59mg,0.18mmol),(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(103mg,0.89mmol),N,N-二异丙基乙胺(70mg,0.54mmol)加入二氧六环(3ml)中。升温至90℃反应16h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~10%)纯化,得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-b,60mg,收率81.2%)。ESI[M+H]+=409.8
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-b,60mg,0.146mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(90mg,0.176mmol),碳酸铯(143mg,0.438mmol),1,1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(24mg,0.029mmol)溶于二氧六环(3ml)和水(0.75ml)中。氮气置换3次,升温至135℃反应1h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和氯化钠溶液反复洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(甲醇:二氯甲烷=0%~10%)纯化,得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-c,34mg,收率31.0%)。ESI[M+H]+=760.0
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-c,34mg,0.045mmol)溶于乙腈(2.5ml)中,加入盐酸二氧六环(0.5ml),室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-d,20mg,收率62.5%)。ESI[M+H]+=716.1
第五步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(39)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39-d,20mg,0.028mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,加入氟化铯(212mg,1.4mmol),室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(39,2mg,收率33.3%)。ESI[M+H]+=560.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.08-7.82(m,1H),7.51-7.36(m,1H),7.32-7.17(m,1H),6.64(s,1H),5.33-5.31(m,1H),4.47-4.30(m,1H),4.29-4.21(m,1H),3.89-3.78(m,3H),2.99-2.87(m,2H),2.77-2.57(m,2H),2.36-2.34(m,2H),2.16-2.12(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.75-1.42(m,3H),1.37-1.10(m,6H),0.85(s,1H).
实施例40:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三氟乙酸盐的制备(40)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4,100mg,0.166mmol)溶于二氯甲烷(5ml),室温下加入二甲基氨基甲酰氯(17.85mg,0.166mmol)和二甲氨基吡啶(20mg,0.166mmol),反应2h。反应液经减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.01%TFA,有机相:乙腈)纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基二甲基氨基甲酸酯三氟乙酸盐(40,36.7mg,产率28.02%)。ESI[M+H]+=675.40.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92-10.84(d,1H),8.21-8.17(m,1H),7.99-7.98(t,1H),7.67-7.44(m,2H),5.64(s,0.5H),5.51(s,0.5H),4.65-4.55(m,2H),4.35-4.32(d,1H),4.07(s,4H),4.03-3.96(m,2H),3.88-3.81(m,3H),3.78(s,2H),3.47-3.37(d,1H),3.11-3.10(d,3H),2.94-2.91(d,3H),2.67-2.62(d,3H),2.36-2.29(m,1H),2.24-2.12(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.87-1.75(m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.55-1.47(m,1H).
实施例41:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯的制备(41)
第一步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯的制备(41)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4,100mg,0.166mmol)溶于二氯甲烷(5ml),室温下加入乙酸酐(37.28mg,0.365mmol)、三乙胺(50mg,0.498mmol)和二甲氨基吡啶(4mg,0.033mmol),反应2h。反应液经减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.05%NH4HCO3,有机相:乙腈)纯化得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯(41,32.15mg,产率30%)。ESI[M+H]+=646.3.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10-10.08(d,1H),7.98-7.92(m,1H),7.45-7.40(t,1H),7.35(s,1H),7.26-7.11(m,1H),5.34(s,0.5H),5.20(s,0.5H),4.94-4.82(d,1H),4.16(s,1H),4.05-4.02(d,1H),3.88-3.80(m,2H),3.67-3.53(m,2H),3.14-3.02(m,3H),2.86-2.80(m,1H),2.67-2.63(m,3H),2.13(s,1H),2.06-1.93(m,5H),1.88-1.73(m,6H),1.66(s,2H).
实施例42:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备(42)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯(41,28.83mg,0.045mmol)溶于二氯甲烷(5ml),室温下加入乙酸酐(5mg,0.05mmol)、三乙胺(14mg,0.135mmol)和二甲氨基吡啶(5mg,0.045mmol),反应2h。反应液经减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.05%NH4HCO3,有机相:乙腈)纯化得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基乙酸酯三氟乙酸盐(42,25mg,产率69.44%)。ESI[M+H]+=688.4.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.21-8.17(m,1H),7.97-7.96(d,1H),7.64-7.57(t,1H),7.58-7.43(m,1H),5.61(s,1H),5.49(s,1H),4.94-4.84(d,1H),4.67-4.53(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.78-3.66(m,3H),3.59-3.57(m,2H),3.29-3.14(m,3H),2.69(s,3H),2.53-2.48(d,1H),2.34-2.25(m,4H),2.22-2.10(m,2H),2.05-1.89(m,4H),1.83-1.58(m,3H).
实施例43:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-甲基苯磺酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-甲基苯磺酸酯三氟乙酸盐的制备(43)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4,118mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(5ml),室温下加入三乙胺(61mg,0.6mmol)和对甲苯磺酰氯(76mg,0.4mmol),反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.01%TFA,有机相:乙腈)纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基4-甲基苯磺酸酯三氟乙酸盐(43,118.31mg,产率67.85%)。ESI[M+H]+=758.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98-10.91(d,1H),8.25-8.21(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.87-7.76(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.50-7.48(d,2H),7.38-7.28(m,1H),5.64(s,0.5H),5.51(s,0.5H),4.66-4.56(m,2H),4.36-4.33(d,1H),4.09-3.97(m,4H),3.91-3.79(m,6H),3.48-3.39(m,1H),2.68-2.53(m,4H),2.42(s,3H),2.34-2.29(m,1H),2.23-2.20(m,2H),2.12-1.95(m,2H),1.85-1.83(m,1H),1.68-1.45(m,2H).
实施例44:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的制备
第一步:(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的制备(44)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(4,15mg,0.02mmol)溶于四氢呋喃(2ml),室温下加入15mg的5%钯碳,反应16h后,过滤,滤液经减压蒸馏除去溶剂得目标产物(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐(44,10.3mg,产率78.81%)。ESI[M+H]+=608.4.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93-9.95(d,1H),7.78-7.73(m,1H),7.39-7.28(m,2H),7.09-6.99(m,1H),5.37(s,0.5H),5.20(s,0.5H),5.12-4.78(d,1H),4.27-4.24(t,1H),4.22-4.12(m,1H),4.04-4.07(d,1H),3.83-3.77(m,1H),3.70-3.56(m,1H),3.13(s,2H),3.06(s,1H),2.86-2.84(m,1H),2.64(s,3H),2.44-2.40(t,1H),2.25-2.21(m,1H),2.14-2.10(m,2H),2.08-2.02(m,1H),2.01-1.98(m,2H),1.92-1.82(m,3H),1.80-1.71(m,3H),1.52-1.43(m,1H),0.80-0.67(m,3H).
实施例45:5-乙炔:基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备
第一步:5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯三氟乙酸盐的制备(45)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4,60mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(6ml),0℃下加入三乙胺(40mg,0.4mmol)和乙酰氯(7.85mg,0.1mmol),继续反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.01%TFA,有机相:乙腈)纯化得目标产物5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基乙酸酯三氟乙酸盐(45,50.49mg,产率66.43%)。ESI[M+H]+=646.5.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01-11.10(d,1H),8.23-8.19(m,1H),8.00-7.98(t,1H),7.68-7.49(m,2H),5.63(s,0.5H),5.50(s,0.5H),4.65-4.56(m,2H),4.39-4.29(m,1H),4.09(s,1H),4.02-3.95(m,2H),3.86-3.82(m,3H),3.79-3.75(m,2H),3.50-3.25(m,3H),2.67(s,1H),2.59-2.54(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.36-2.29(m,4H),2.23-2.16(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.74-1.58(m,1H),1.57-1.49(m,1H).
实施例46:(5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯三氟乙酸盐的制备
第一步:(5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯三氟乙酸盐的制备(46)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(4,60mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(6ml),室温下加入三乙胺(30mg,0.3mmol)和二碳酸二乙酯(19.5mg,0.12mmol),继续反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.01%TFA,有机相:乙腈)纯化得目标产物(5-乙基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)碳酸乙酯三氟乙酸盐(46,45mg,产率56.96%)。ESI[M+H]+=676.2.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04-10.94(d,1H),8.22-8.18(m,1H),8.10-8.08(t,1H),7.72-7.58(m,2H),5.61(s,0.5H),5.48(s,0.5H),4.62-4.53(m,2H),4.34-4.25(m,3H),4.12-4.09(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.84(s,1H),3.81-3.79(d,2H),3.76-3.67(m,2H),3.49-3.29(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.58-2.51(m,2H),2.45-2.44(m,1H),2.31-2.26(m,1H),2.19-2.10(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.83-1.77(m,1H),1.70-1.54(m,1H),1.52-1.44(m,1H),1.31-1.27(m,3H).
实施例47:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成
第一步:1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,1.68g,6.0mmol)溶于乙腈(30mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(6.3mL,36mmol)和三氯氧磷(1.7mL,18mmol)。80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(6.3mL,36mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.1g,9.0mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=0%~600%)纯化,得目标产物1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-a,765mg,收率31.4%)。ESI[M+H]+=349.0
第二步:1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-b)
将1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-a,453mg,1.3mmol),甲基硼酸(156mg,2.6mmol)和磷酸钾(827mg,3.9mmol)溶于甲苯和水10∶1的混合溶剂(13.2mL),然后加入二氯[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(190mg,0.26mmol)。在氮气保护下105℃反应16小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化后得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-b,128mg,收率29.9%)。ESI[M+H]+=329.1
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-b,160mg,0.49mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(377mg,0.735mmol)和碳酸钾(270mg,1.96mmol)溶于1,4-二氧六环和水4:1的混合溶剂(6mL),然后加入四(三苯基膦)钯(57mg,0.049mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-c,164mg)
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-c,164mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(3mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(62mg,0.36mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-d,198mg)
第五步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(47-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(134mg,0.84mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL),加入纳氢(13mg,0.56mmol),在0℃搅拌30分钟,再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-d,198mg,0.28mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(47-e,46mg,收率20.8%)。ESI[M+H]+=790.4
第六步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47-f)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(47-e,46mg,0.06mmol)溶于乙腈(2mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.2mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-f,59mg)。ESI[M+H]+=746.4
第七步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇的合成(47)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47-f,59mg,0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL),加入氟化铯(729mg,60.0mmol)。室温反应4小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(47,5.58mg,收率11.83%)。ESI[M+H]+=590.21H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.08(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.35-7.34(m,1H),7.17(s,1H),5.32(s,0.5H),5.18(s,0.5H),4.34-4.31(m,2H),4.29-4.139(m,4H),3.86(s,1H),3.10-3.00(m,3H),2.87-2.79(m,1H),2.59(s,3H),2.11-2.03(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.87-1.71(m,3H),1.38(s,3H).
实施例48:(3R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步:(R)-1-(5,7-二-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,600mg,2.14mmol)溶于乙腈(30ml),然后加入三氯氧磷(986mg,6.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.68g,13mmol),80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(840mg,1.605mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(324mg,2.14mmol),于0℃下反应0.5小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=30%~35%)纯化得目标产物(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-a,430mg,收率52.3%)。ESI[M+H]+=363.2
第二步:(R)-1-(7-氯-5-甲基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-b)
将(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-a,430mg,1.14mmol)溶于甲苯(20ml)和水(2ml),然后加入甲基硼酸(341mg,5.7mol),磷酸钾(726mg,3.42mmol),1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(167mg,0.23mmol),升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-5-甲基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-b,230mg,收率56.5%)。ESI[M+H]+=343.1
第三步:(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-c)
将(R)-1-(7-氯-5-甲基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-b,230mg,0.72mmol)、碳酸钾(400mg,2.88mmol),四三苯基膦钯(166mg,0.144mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(553mg,1.08mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2.5ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得目标产物(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-c,450mg,产率88.4%)。ESI[M+H]+=438.5
第四步:(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48-d)
将(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-c,450mg,0.64mmol),间氯过氧苯甲酸(228mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-d,423mg,产率96.8%)。ESI[M+H]+=454.4
第五步:(3R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(48)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(282mg,1.77mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃并加入60%氢化钠(47mg,1.17mmol),继续反应0.5小时后加入(3R)-1-(8-氟-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48-d,423mg,0.59mmol),反应0.5h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(3R)-1-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(48,298mg,产率22.9%)。ESI[M+H]+=550.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.82-7.49(m,1H),7.39-7.11(m,2H),5.33-5.31(m,0.5H),5.22-5.20(m,0.5H),4.14-4.11(m,1H),4.09-3.98(m,2H),3.78(s,1H),3.14-3.06(m,2H),3.04-2.79(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.30(s,3H),2.17-1.95(m,4H),1.93-1.66(m,3H),1.47-1.44(m,2H),1.27-1.23(m,4H),1.19-1.15(m,2H).
实施例49:(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成
第一步:(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,600mg,2.14mmol)溶于乙腈(30ml),然后加入三氯氧磷(986mg,6.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.68g,13mmol),80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(828mg,6.43mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(885mg,6.43mmol),于0℃下反应0.5小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=30%~35%)纯化得目标产物(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-a,400mg,收率51.5%)。ESI[M+H]+=363.2
第二步:(R)-1-(7-氯-5-环丙基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-b)
将(R)-1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-a,400mg,1.1mmol)溶于甲苯(4ml)和水(0.4ml),然后加入环丙基硼酸(114mg,1.32mol),磷酸钾(700mg,3.3mmol),醋酸钯(50mg,0.22mmol),2-双环己基膦-2,6-二甲氧基-二联苯(90mg,0.22mmol),升温至105℃在氮气保护下反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得目标产物(R)-1-(7-氯-5-环丙基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-b,198mg,收率48.8%)。ESI[M+H]+=368.8
第三步:(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-c)
将(R)-1-(7-氯-5-环丙基-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-b,198mg,0.54mmol)、碳酸钾(299mg,2.15mmol),四三苯基膦钯(139mg,0.12mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(332mg,0.65mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)得目标产物(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-c,201mg,产率51.8%)。ESI[M+H]+=718.8
第四步:(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-d)
将(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-c,201mg,0.28mmol),间氯过氧苯甲酸(72mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-d,178mg,产率86.4%)。ESI[M+H]+=734.9
第五步:(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(49-e)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(111mg,0.73mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃并加入60%氢化钠(29mg,0.73mmol),继续反应0.5小时后加入(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-d,178mg,0.24mmol),反应0.5h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后TLC(DCM∶MeOH=10∶1)得目标产物(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(49-e,89mg,产率44.7%)。ESI[M+H]+=830.4
第六步:(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49-f)
将(R)-1-(5-环丙基-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(49-e,89mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml),加入氟化铯(167mg,1.1mmol),25℃反应1小时。反应液加入水(20ml),乙酸乙酯萃取3次,每次20ml,收集有机相,减压蒸馏得目标产物(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-f,46mg,产率62.2%)。ESI[M+H]+=673.7
第七步:(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(49)
将(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49-f,46mg,0.07mmol)溶于乙腈(2.5ml)中,25℃加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5m1),反应1h。反应液经制备液相色谱分离纯化得目标产物(R)-1-(5-环丙基-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(49,15mg,产率34.1%)。ESI[M+H]+=630.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96-9.91(m,1H),8.00-7.90(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.04-6.90(m,1H),5.40(s,0.5H),5.26(s,0.5H),4.25-4.10(m,4H),3.52(s,1H),3.24-3.02(m,3H),2.89(s,1H),2.45-2.31(m,2H),2.29-1.99(m,4H),1.91-1.83(m,4H),1.51-1.44(m,4H),1.16-1.12(m,2H),1.02-0.96(m,3H).
实施例50:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成
第一步:1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,196mg,0.7mmol)溶于乙腈(5mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.6mL,4.2mmol)和三氯氧磷(0.2mL,2.1mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(2.6mL,4.2mmol)和哌啶-3-碳腈(154mg,0.05mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化,得目标产物1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-a,130mg,收率49.9%)。ESI[M+H]+=372.0
第二步:1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-b)
将1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-a,30mg,0.08mmol),甲基硼酸(7mg,0.12mmol)和磷酸钾(68mg,0.32mmol)溶于甲苯和水10∶1的混合溶剂(1.1mL),然后加入二氯[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(12mg,0.016mmol)。在氮气保护下105℃反应16小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)纯化后得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-b,4mg,收率14.2%)。ESI[M+H]+=352.1
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-c)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-b,35mg,0.09mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(69mg,0.135mmol)和碳酸钾(50mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL),然后加入四(三苯基膦)钯(10mg,0.009mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-c,30mg,收率47.5%)。ESI[M+H]+=702.3
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-d)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-c,30mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(10.4mg,0.06mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-d,28mg,收率95.5%)。ESI[M+H]+=734.3
第五步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(50-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(18mg,0.114mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL),加入钠氢(3mg,0.076mmol),在0℃搅拌30分钟,再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-d,30mg,0.038mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(50-e,26mg,收率84.2%)。ESI[M+H]+=813.4
第六步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(50-f)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(50-e,26mg,0.03mmol)溶于乙腈(3mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-f,27mg)。ESI[M+H]+=769.4
第七步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(1)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50-f,27mg,0.035mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL),加入氟化铯(319mg,2.1mmol)。室温反应10小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(50,0.72mg,收率3.35%)。ESI[M+H]+=613.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11-10.09(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.25-7.15(m,1H),5.32(s,0.5H),5.19(s,0.5H),4.14-4.02(m,3H),3.86-3.77(m,1H),3.54(s,3H),3.12-2.99(m,4H),2.81-2.79(m,1H),2.72-2.65(m,3H),2.11(s,1H),2.04-1.99(m,3H),1.89-1.76(m,6H).
实施例51:4-(4-(((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
/>
第一步:(S)-(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(51-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,150mg,0.54mmol)溶于乙腈(5ml),然后加入三氯氧磷(199mg,1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)和(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.648mmol),0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇=50∶1)纯化得目标产物(S)-(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-a,206mg,收率82.4%)。
第二步:(S)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(2-b)
将(S)-(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-a,206mg,0.446mmol)溶于甲苯(7ml)和水(0.7ml),然后加入甲基硼酸(107mg,1.784mmol),磷酸钾(379mg,1.784mmol),1,11-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(65mg,0.089mmol),升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇=100∶3)纯化得目标产物(S)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-b,100mg,收率50.76%)。
第三步:((S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(51-c)
将(S)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-b,100mg,0.226mmol),碳酸钾(125mg,0.904mmol),四三苯基膦钯(52mg,0.045mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(139mg,0.27mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1.25ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇=100∶2.7)得目标产物((S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-c,61mg,收率34.08%)。
第四步:(S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(2-d)
将((S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-c,61mg,0.077mmol),间氯过氧苯甲酸(40mg,0.231mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-d,75mg)。
第五步:(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(51-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(43mg,0.273mmol)溶于无水四氢呋喃(3ml),温度降低至0℃并加入60%氢化钠(11mg,0.273mmol),继续反应0.5小时后加入(S)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-d,75mg,0.091mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=100∶9)纯化得目标产物(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-e,43mg,收率52.44%)。(ESI)[M+H]+=903.9
第六步:4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的制备(51-f)
将(S)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(51-e,43mg,0.048mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1ml),反应0.5h。反应液经减压蒸馏得目标产物4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(51-f,55mg)。
第7步:4-(4-(((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备(51)
将4-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(51-f,55mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml),加入氟化铯(532mg,3.5mmol),25℃反应6小时。过滤,滤液经油泵减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.05%碳酸氢铵,有机相:乙腈)得目标产物4-(4-(((S)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(51,1.14mg)。ESI[M+H]+=603.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.54-7.34(m,2H),7.25-7.22(m,1H),5.35(s,0.5H),5.21(s,0.5H),4.23-4.01(m,3H),3.95-3.63(m,3H),3.59-3.52(m,2H),3.10-3.08(d,2H),3.04-3.02(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.69-2.62(m,3H),2.18-2.13(m,1H),2.08-1.95(m,3H),1.91-1.61(m,5H),1.36-1.32(d,1H),1.24(s,2H).
实施例52:4-(4-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
第一步:(R)-(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,150mg,0.54mmol)溶于乙腈(5ml),然后加入三氯氧磷(199mg,1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol),80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(209mg,1.62mmol)和(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.648mmol),0℃反应0.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷:甲醇=50:1)纯化得目标产物(R)-(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-a,220mg,收率88%)。(ESI)[M+H]+=462.1
第二步:(R)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-b)
将(R)-(1-(5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-a,220mg,0.476mmol)溶于甲苯(8ml)和水(0.8ml),然后加入甲基硼酸(114mg,1.904mmol),磷酸钾(404mg,1.904mmol),1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(73mg,0.1mmol),升温至105℃反应24h。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷:甲醇=100:3)纯化得目标产物(R)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-b,77mg,收率36.67%)。(ESI)[M+H]+=442.2
第三步:((R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-c)
将(R)-(1-(7-氯-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-b,77mg,0.174mmol),碳酸钾(96mg,0.696mmol),四三苯基膦钯(40mg,0.035mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(108mg,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1.25ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1.5小时。减压浓缩后TLC板(二氯甲烷∶甲醇=100∶2.7)得目标产物((R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-c,50mg,收率36.23%)。
第四步:(R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-d)
将((R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-c,50mg,0.063mmol),间氯过氧苯甲酸(33mg,0.189mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。室温反应1h。加水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得目标产物(R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-d,65mg)。
第五步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备(52-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(38mg,0.237mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml),温度降低至0℃并加入60%氢化钠(9.48mg,0.237mmol),继续反应0.5小时后加入(R)-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1-d,65mg,0.079mmol),反应0.5h后,减压浓缩后TLC(二氯甲烷∶甲醇=100∶9)纯化得目标产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-e,23mg,收率32.39%)。(ESI)[M+H]+=903.5
第六步:4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的制备(52-f)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(52-e,23mg,0.025mmol)溶于乙腈(5ml)中,25℃加入盐酸1,4-二氧六环溶液(1ml),反应0.5h。反应液经减压蒸馏得目标产物4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(52-f,30mg)。(ESI)[M+H]+=759.4
第7步:4-(4-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的制备
将4-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(52-f,30mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml),加入氟化铯(304mg,2mmol),25℃反应6小时。过滤,滤液经油泵减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.05%碳酸氢铵,有机相:乙腈)得目标产物4-(4-(((R)-3-氨基哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(52,1.45mg)。ESI[M+H]+=603.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.50-7.35(m,2H),7.23-7.18(m,1H),5.35(s,0.5H),5.21(s,0.5H),4.32-4.09(m,2H),4.06-4.01(m,1H),3.84(s,1H),3.73-3.66(m,2H),3.59(s,2H),3.11-3.06(m,2H),3.02(s,1H),2.86-2.80(m,1H),2.70-2.63(m,3H),2.14-2.12(m,1H),2.06-1.96(m,3H),1.91-1.67(m,5H),1.31-1.27(s,1H),1.24(s,2H).
实施例53:4-(4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步:5,7-二氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(53-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)嘧啶[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,200mg,0.71mmol)溶于乙腈(30ml),然后加入三氯氧磷(0.2ml,2.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4ml,4.28mmol),80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.2ml,2.1mmol)和1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(84mg,0.71mmol),于0℃下反应0.5小时。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后Flash柱(乙酸乙酯:石油醚=30%~35%)纯化得目标产物5,7-二氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(53-a,155mg,收率64%)。ESI[M+H]+=345.9
第二步:7-氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(53-b)
将5,7-二氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(53-a,155mg,0.45mmol)溶于甲苯(7ml)和水(0.7ml),然后加入甲基硼酸(40mg,0.67mol),磷酸钾(382mg,1.8mmol),1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(66mg,0.09mmol),升温至105℃反应16h。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得目标产物7-氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(53-b,60mg,收率41%)。ESI[M+H]+=324.1
第三步:4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(53-c)
将7-氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(4b,60mg,0.19mmol)、碳酸钾(105mg,0.76mmol),四三苯基膦钯(44mg,0.038mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲基氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(114mg,0.22mmol)溶于1,4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml),氮气吹1分钟,微波135℃反应1小时。减压浓缩后TLC(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)得目标产物4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(53-c,52mg,产率40%)。ESI[M+H]+=676.1
第四步:4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(53-d)
将4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(53-c,52mg,0.077mmol),间氯过氧苯甲酸(20mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。室温反应0.5h。加水淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后得粗品4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(53-d,46mg)。
第五步:4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(53-e)
将(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(32mg,0.2mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml),温度降低至0℃并加入60%氢化钠(8mg,0.2mmol),继续反应0.5小时后加入4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(53-d,76mg,0.066mmol),反应0.5h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用饱和碳酸氢钠溶液水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后粗品4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-d,30mg)。ESI[M+H]+=786.8
第六步:4-(3,6-而氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(53-f)
将4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-e,30mg,0.04mmol)溶于乙腈(2.5ml)中,加入盐酸二氧六环(0.5ml),室温反应0.5小时。反应液经纯化得目标产物4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-f,25mg)。ESI[M+H]+=743.2
第七步:4-(4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(4
将4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(53-f,25mg,0.034mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中,加入氟化铯(256mg,81.68mmol),室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物4-(4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(53-,6mg,收率30.1%)。ESI[M+H]+=586.3,
实施例54:4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步:5,7-二氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(54-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,100mg,0.357mmol)溶于乙腈(5mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.38mL,2.18mmol)和三氯氧磷(0.10mL,1.09mmol)。80℃反应40分钟后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.09mmol)和3,3-二氟吡啶盐酸盐(84mg,0.545mmol),0℃反应0.5小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯∶石油醚=4∶1)纯化,得目标产物5,7-二氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-a,100mg,产率73.53%)。ESI[M+H]+=383.0。
第二步:7-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(54-b)
将5,7-二氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-a,100mg,0.262mmol)溶于甲苯(5.5ml)中,然后依次加入甲基硼酸(24mg,0.393mmol),磷酸钾(222mg,1.047mmol),[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38mg,0.052mmol),氮气置换3次,105℃反应16小时。待反应完全后旋干溶剂,水和乙酸乙酯萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后二氯甲烷溶解,用TLC板(乙酸乙酯:石油醚=1∶4)纯化得目标产物7-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-b,30mg,产率31.66%),ESI[M+H]+=363.5
第三步:4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(54-c)
将7-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-b,30mg,0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(2ml)中,然后依次加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(64mg,0.124mmol),碳酸钾(46mg,0.331mmol),4-三苯基磷钯(10mg,0.008mmol),氮气置换3次,微波135℃反应1小时。待反应完全后加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后二氯甲烷溶解,用TLC板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4)纯化得目标产物4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-c,50mg,产率84.75%)。
第四步:4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(54-d)
将4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-c,50mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,然后加入间氯过氧苯甲酸(18mg,0.105mmol)。室温反应0.5小时。待反应完全后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后无需纯化即可进行下一步反应,得粗品4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-d,53mg,产率101.45%)。
第五步:4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(54-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(33mg,0.21mmol)溶于四氢呋喃(0.6mL)中并置于冰浴搅拌3分钟,然后加入钠氢(5mg,0.21mmol)继续搅拌20分钟,最后将4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(54-d,53mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃(0.6mL)并加入反应液中,室温反应1小时,待反应完全后加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后二氯甲烷溶解,用TLC板(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化后得目标产物4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(54-e,21mg,产率36.45%)。ESI[M+H]+=824.5
第六步:4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(54-f)
将4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(54-e,21mg,0.0255mmol)溶于乙腈(1mL),搅拌3分钟至原料全部溶解,加入盐酸-二氧六环(0.2mL)反应1小时。反应完全后减压浓缩得目标粗产物4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(54-f,18mg,产率90.91%)。ESI[M+H]+=780.2。
第七步:4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(54)
将4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(54-f,18mg,0.023mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL),搅拌3分钟至原料全部溶解,加入氟化铯(35mg,0.23mmol)反应3.5小时。待反应完全后加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后乙腈溶解,用制备液相色谱法(0.1%FA(H2O)+ACN)分离纯化得目标产物4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(54,4.58mg,产率44.08%)。ESI[M+H]+=624.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例55:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈甲酸盐的合成
第一步:1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6,110mg,0.4mmol)溶于乙腈(4mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.42mL,2.4mmol)和三氯氧磷(0.12mL,1.2mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.42mL,2.4mmol)和哌啶-3-碳腈(88mg,0.6mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)纯化,得目标产物1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-a,63mg,收率42.8%)。ESI[M+H]+=368.1
第二步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-b)
将1-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-a,63mg,0.17mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(131mg,0.255mmol)和碳酸钾(94mg,0.68mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(2.5mL),然后加入四(三苯基膦)钯(20mg,0.017mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯=3∶1)纯化后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-b,41m,收率33.6%)。ESI[M+H]+=718.3
第三步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-c)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-b,41mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(1mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(15.5mg,0.09mmol)。室温反应1小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-c,56mg)。ESI[M+H]+=75013
第四步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(55-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(34mg,0.21mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL),加入钠氢(6mg,0.14mmol),在0℃搅拌30分钟,再将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-c,56mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化后得目标产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(55-d,36mg,收率62.0%)。ESI[M+H]+=829.4
第五步:1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈的合成(55-e)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(55-d,36mg,0.4mmol)溶于乙腈(1mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.4mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-e,37mg)。ESI[M+H]+=785.4
第六步:1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈甲酸盐的合成(55)
将1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55-e,37mg,0.045mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(1mL),加入氟化铯(410mg,2.7mmol)。室温反应7小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-碳腈(55,3.98mg,收率13.9%)。ESI[M+H]+=629.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.13(s,1H),8.18(s,0.1H),7.96-7.92(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.37-7.36(m,1H),7.24-7.19(m,1H),5.34(s,0.5H),5.20(s,0.5H),4.16-4.13(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.94-3.89(m,3H),3.79-3.64(m,3H),3.57-3.49(m,2H),3.13-3.10(m,2H),3.04(s,1H),2.86-2.80(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.06-1.99(m,3H),1.93-1.67(m,6H).
实施例56:4-(4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步:7-氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(56-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6,100mg,0.363mmol)溶于乙腈(5mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.38mL,2.18mmol)和三氯氧磷(0.10mL,1.09mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.09mmol)和1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(44mg,0.363mmol),0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯:石油醚=4:1)纯化,得目标产物7-氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(56-a,70mg,收率56.9%)。ESI[M+H]+=341.0
第二步:4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(56-b)
将7-氯-4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(56-a,70mg,0.21mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(164mg,0.32mmol)和碳酸钾(116mg,0.84mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(3mL),然后加入四(三苯基膦)钯(49mg,0.042mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)纯化后得粗品产物4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(56-b,64mg)。
第三步:4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(56-c)
将4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(56-b,64mg,0.093mmol)溶于二氯甲烷(3mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(24mg,0.14mmol)。室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(56-c,30mg)。
第四步:4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(56-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(48mg,0.30mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL),加入钠氢(7mg,0.30mmol),在0℃搅拌30分钟,再将4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(56-c,70mg,0.099mmol)溶于四氢呋喃(1mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-d,30mg)。ESI[M+H]+=802.1
第五步:4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基的合成(56-e)
将4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-d,30mg,0.037mmol)溶于乙腈(2.5ml)中,加入盐酸二氧六环(0.5ml),室温反应0.5小时。反应液旋干的粗品产物4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-e,25mg)。ESI[M+H]+=758.6
第六步:4-(4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(56)
将4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基(56-e,25mg,0.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中,加入氟化铯(23mg,0.15mmol),室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物4-(4-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(56,3mg,收率16.7%)。ESI[M+H]+=602.5 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.97-7.96(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.39-7.38(m,1H),7.23(s,1H),5.94-5.92(m,1H),5.82-5.81(m,1H),5.34(s,0.5H),5.22(s,0.5H),4.13-4.12(m,1H),4.09-4.07(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.91(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.02-2.99(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.26(s,2H).
实施例57:4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成
第一步:4,7-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(57-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,100mg,0.363mmol)溶于乙腈(5mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.38mL,2.18mmol)和三氯氧磷(0.10mL,1.09mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.09mmol)和3,3-二氟吡啶盐酸盐(86mg,0.545mmol),0℃反应0.5小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯∶石油醚=4∶1)纯化,得目标产物4,7-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(57-a,65mg,产率47.45%)。ESI[M+H]+=379.2。
第二步:4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(57-b)
将(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(57-a,65mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(2ml)中,然后依次加入((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(132mg,0.258mmol),碳酸钾(95mg,0.688mmol),4-三苯基磷钯(19.8mg,0.017mmol),氮气置换3次,微波135℃反应1小时。待反应完全后加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后二氯甲烷溶解,用TLC板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4)纯化得目标产物4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(57-b,40mg,产率32.00%)。
第三步:4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(57-c)
将4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(1-b,40mg,0.055mmol)溶于二氯甲烷(110ml)中,然后加入间氯过氧苯甲酸(14mg,0.082mmol)。室温反应0.5小时。待反应完全后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭,二氯甲烷萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后无需纯化即可进行下一步反应,得粗品4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(57-c,45mg,产率107.76%)。ESI[M+H]+=761.3。
第四步:4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成(57-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(28mg,0.177mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)中并置于冰浴搅拌3分钟,然后加入钠氢(4mg,0.177mmol)继续搅拌20分钟,最后将4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(57-c,45mg,0.055mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)并加入反应液中,室温反应1小时,待反应完全后加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后二氯甲烷溶解,用TLC板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4)纯化后得目标产物4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶(57-d,18mg,产率36.29%)。ESI[M+H]+=840.5
第五步:4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇的合成(57-e)
将4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-[(三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶(57-d,18mg,0.02mmol)溶于乙腈(1mL),搅拌3分钟至原料全部溶解,加入盐酸-二氧六环(0.2mL)反应1小时。反应完全后减压浓缩得目标粗产物4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(57-e,20mg,产率117.65%)。ESI[M+H]+=796.5。
第七步:4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇的合成(57)
将4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-醇(57-e,20mg,0.02mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL),搅拌3分钟至原料全部溶解,加入氟化铯(15.2mg,0.1mmol)反应1小时。待反应完全后加水淬灭,乙酸乙酯萃取,收集有机相并用盐水再次萃取,收集有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩后乙腈溶解,用制备液相色谱法(0.1%FA(H2O)+ACN)分离纯化得目标产物4-(4-(3,3′二氟哌啶-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(57,4.8mg,产率30%)。ESI[M+H]+=640.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.20(s,0.4H),7.94-7.93(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),5.32(s,0.5H),5.18(s,0.5H),4.11-4.09(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.89(s,3H),3.84(s,1H),3.71-3.50(m,3H),3.10-3.03(m,2H),2.99(s,1H),2.84-2.76(m,1H),2.21-2.07(m,3H),2.03(d,1H),1.97(d,1H),1.91-1.89(m,2H),1.86-1.69(m,3H).
实施例58:2-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成
第一步:2-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-a)
将7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-6,260mg,0.88mmol)溶于乙腈(12mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(1mL,5.3mmol)和三氯氧磷(0.20mL,2.65mmol)。80℃反应0.5小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.65mmol)和2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(100mg,0.88mmol),0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后用薄层制备硅胶板(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)纯化,得目标产物2-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-a,136mg,收率41.7%)。ESI[M+H]+=371.0
第二步:2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-b)
将2-(7-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-a,136mg,0.37mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(227mg,0.44mmol)和碳酸钾(204mg,1.48mmol)溶于1,4-二氧六环和水4:1的混合溶剂(5mL),然后加入四(三苯基膦)钯(85mg,0.074mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯=4∶1)纯化后得粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-b,157mg)。
第三步:2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-c)
将2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-b,157mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(56mg,0.33mmol)。室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-c,166mg)。
第四步:2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-d)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(105mg,0.66mmol)溶于超干四氢呋喃(2mL),加入钠氢(17mg,0.66mmol),在0℃搅拌30分钟,再将2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-c,166mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-d,89mg,48.6%)。ESI[M+H]+=832.5
第五步:2-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58-e)
将2-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基]-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-d,89mg,0.167mmol)溶于乙腈(2.5ml)中,加入盐酸二氧六环(0.5ml),室温反应0.5小时。反应液旋干的粗品产物2-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-e,50mg)。ESI[M+H]+=788.2
第六步:2-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇的合成(58)
将2-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58-e,50mg,0.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中,加入氟化铯(50mg,0.3mmol),室温反应4小时。反应液经制备液相色谱分离纯化,得目标产物2-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇(58,14mg,收率35.0%)。ESI[M+H]+=632.1实施例59:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇甲酸盐的合成
第一步:7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成(59-a)
将5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(I-1,145mg,0.52mmol)溶于20%的异丙醇钠四氢呋喃溶液中(2mL),微波60℃反应1小时。反应完成后加水稀释,盐酸调pH到3,过滤后减压浓缩得目标产物7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(59-a,71mg,收率44.6%)。ESI[M+H]+=304.0
第二步:(R)-1-(7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-b)
将7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(59-a,161mg,0.53mmol)溶于乙腈(5mL),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.55mL,3.18mmol)和三氯氧磷(0.15mL,1.59mmol)。80℃反应1小时后,将反应冷却至0℃,然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.55mL,3.18mmol)和(R)-哌啶-3-醇(109mg,0.795mmol)0℃反应1小时。倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)纯化,得目标产物(R)-1-(7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-b,151mg,收率73.26%)。ESI[M+H]+=387.1
第三步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-c)
将(R)-1-(7-氯-8-氟-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-b,151mg,0.38mmol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(292mg,0.57mmol)和碳酸钾(210mg,1.52mmol)溶于1,4-二氧六环和水4∶1的混合溶剂(5mL),然后加入四(三苯基膦)钯(44mg,0.038mmol)。微波135℃反应1小时。减压浓缩后经薄层制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯=2∶1)纯化后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-c,181mg,收率64.6%)。ESI[M+H]+=737.3
第四步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-d)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-c,181mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(3mL),然后加入间氯过氧苯甲酸(62mg,0.36mmol)。室温反应0.5小时。加入碳酸氢钠饱和溶液,二氯甲烷萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-d,176mg,收率95.4%)。ESI[M+H]+=769.3
第五步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基的合成(59-e)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(110mg,0.69mmol)溶于超干四氢呋喃(1mL),加入钠氢(18.4mg,0.46mmol),在0℃搅拌30分钟,再将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-异丙氧基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-d,176mg,0.23mmol)溶于四氢呋喃(2mL)的溶液加入。室温反应30分钟。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(59-e,101mg,收率51.7%)。ESI[M+H]+=848.4
第六步:(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59-f)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基(59-e,101mg,0.12mmol)溶于乙腈(3mL),加入盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5mL)。室温反应1小时。减压浓缩后得粗品产物得粗品产物(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-f,98mg)。ESI[M+H]+=804.4
第七步:(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇的合成(59)
将(R)-1-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59-f,98mg,0.12mmol)溶于N-N二甲基甲酰胺(2mL),加入氟化铯(1g,7.2mmol)。室温反应10小时。加入饱和食盐水和水,乙酸乙酯萃取,减压浓缩后经制备液相色谱分离纯化,得目标产物(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-异丙氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(59,11.58mg,收率14.54%)。ESI[M+H]+=648.3 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(s,0.5H),8.15(s,0.3H),7.94-7.91(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.22-7.17(m,1H),5.32-5.18(m,2H),4.84(s,1H),4.11-4.08(m,1H),3.99-3.96(m,2H),3.91-3.72(m,4H),3.12-2.95(m,4H),2.83-2.78(m,1H),2.15-2.10(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.94-1.70(m,5H),1.57-1.46(m,2H),1.32-1.23(m,6H).
实施例60:(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯甲酸的制备
第七步:(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯甲酸的制备(60)
将(R)-1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(11-a,20mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(2ml),室温下加入三乙胺(6.678mg,0.066mmol)和苯甲酰氯(7mg,0.05mmol),反应10分钟。反应液经减压蒸馏除去溶剂,粗品经制备液相色谱分离(水相:0.05%碳酸氢铵,有机相:乙腈)纯化得目标产物(5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(((R)-3-羟基哌啶-1-基)-5-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基苯甲酸(60,21.96mg,产率94%)。ESI[M+H]+=708.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.27-8.13(m,4H),7.79-7.59(m,5H),5.60(s,0.5H),5.47(s,0.5H),5.03-4.76(m,1H),4.65-4.46(m,2H),4.13-3.93(m,1H),3.86-3.74(t,5H),2.69-2.52(m,4H),2.37-2.20(m,2H),2.18-1.75(m,6H),1.64-1.50(d,2H).
测试例1:磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF测试
1.1实验试剂、仪器及耗材
实验试剂:FBS、PBS、DMSO、DMEM medium、RPMI-1640medium、F12Kmedium、MEMmedium、PHOSPHO-ERK1/2(THR202/TYR 204)kit、0.25%Trypsin-EDTA,试剂购于Gibco、Beyotime、Cisbio等厂家;
仪器及耗材:96孔细胞培养板、384孔、酶标仪、台式离心机、二氧化碳培养箱,仪器及耗材购于Corning、Greiner等厂家。
1.2KRAS突变体及细胞株
KRAS突变体细胞株及培养基见下表1:
表1
KRAS突变 | 细胞株 | 细胞培养基 |
G12D | A427 | MEM+10%FBS |
G12C | Mia Paca-2 | DMEM+10%FBS+5%HS |
Q61H | NCI-H460 | RPMI-1640+10%FBS |
WT | MKN1 | RPMI-1640+10%FBS |
G12A | SW1116 | DMEM+10%FBS |
G12V | SW626 | DMEM+20%FBS |
Q61K | Calu-6 | MEM+10%FBS |
G13D | MDA-MB 231 | DMEM+10%FBS |
G12S | A549 | F12K+10%FBS |
1.3实验步骤
a)铺板:将表达KRAS突变的细胞培养在含胎牛血清(Gibco)的培养基(Gibco)中。待细胞处于对数生长期,将细胞用无血清培养基重悬为合适密度,以80μL/孔接种至96孔细胞培养板内,放置于细胞培养箱中(37℃,5%CO2)孵育过夜。
b)稀释化合物:将10mM储备液用无血清培养基稀释后,以20μL/孔的化合物稀释于细胞培养无血清培养基中。1000rpm/min离心1min,放至细胞培养箱中(37℃,5%CO2)孵育4h。化合物起始浓度为6000nM,3.5倍稀释。
c)裂解:去除细胞上清液,立即加入50μL/孔的1×细胞裂解液(Cisbio),室温震动孵育40min。
d)转板:震荡均匀后,将16μL细胞裂解液从96孔细胞培养板转移到小体积(Greincr,784075)白色检测板上。在裂解液中加入4μL配制的抗体预混合溶液(Cisbio,64AERPEH)。
e)室温避光孵育过夜。
f)在多功能酶标仪(Tecan,Spark 10M)中读取HTRF信号。使用四参数对数模型(4parameter logistic model)分析数据以计算IC50值。
部分化合物磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF结果如表2所示。从结果可知,本发明示例性化合物对Kras G12D突变的A-427细胞、Kras G12C突变的Mia PaCa-2细胞、KrasQ61H突变的NCI-H460细胞、野生型MKN1细胞、Kras G12A突变的SW1116细胞、Kras G12V突变的SW626细胞、Kras Q61K突变的Calu-6细胞、Kras G13D突变的MDA-MB-231细胞以及KrasG12S突变的A549细胞,均具有较高的抑制活性,其IC50低于10μM;或低于1000nM,或低于100nM,甚至低于50nM。
其中,对于IC50值,“+++++”表示IC50<50nM;“++++”表示IC50介于50nM与100nM之间;“+++”表示IC50介于100nM与1μM之间;“++”表示IC50介于1μM与10μM之间。
表2
/>
/>
“-”表示未测试。
测试例2:KRAs核苷酸交换实验
2.1实验试剂及仪器
Mant-GDP-KRAS(Bioduro),实验缓冲溶液(20mM HEPES,150mM NaCl,1mM MgCl2,1mM DTT,Ph 7.2),GTP(Sigma),EDTA(Sigma),DMSO,白色384孔板(Greiner),多功能酶标仪(Tecan),离心机(Eppendorf)。
2.2实验步骤
a)准备Buffer溶液,含有20mM HEPES,150mM NaCl,1mM MgCl2,临用前加入DTT溶液,使其终浓度为1mM。
b)将Mant-GDP-KRAS蛋白(包括mant-GDP-KRAS-WT、G12D、G12C、G12A、G12V、Q61H、Q61K)(Bioduro)用Buffer稀释后,以10μL/孔加入至白色384孔板(Greiner,784075)中,使用离心机(Eppendorf,5810R)离心,1000g/min,1min。Mant-GDP-KRAS蛋白终浓度为1μM。
c)稀释化合物:将10mM储备液用Buffer稀释后,以5μL/孔加入至384孔板,与蛋白溶液混合,1000g/min离心1min,室温孵育10min。化合物终浓度为6000、2400、960、384、154、61、25、9.8、3.9nM。
d)准备4mM GTP(Sigma,G8877)和40mM EDTA溶液(Sigma,03690),1∶1(v/v)混匀,转移5μL至384孔板中,1000g/min离心1min。
e)立即使用多功能酶标仪(Tecan,Spark 10M),采取动力学模式,读取360nm/440nm波长下20min内的信号值。
f)分析处理数据:计算SLOPE值,根据以下公式计算抑制率。
Inhibition%=(Sample value-ZPE)/(HPE-ZPE)*100%
HPE=average sampleNo EDTA value
ZPE=average sample0.5%DMSO value
使用四参数对数模型(4parameter logistic model)分析数据以计算IC50值,结果如表3所示。从结果可知,本发明示例性化合物对mant-GDP-KRAS-WT以及KRAS G12D、G12C、G12A、G12V、Q61H、Q61K突变蛋白均具有较高的抑制活性,其IC50低于10μM;或低于1000nM,或低于500nM。
其中,对于IC50值,“++++”表示IC50介于0nM与500nM之间;“+++表示IC50介于500nM与1μM之间;“++”表示IC50介于1μM与10μM之间。
表3
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式,并且很显然,根据上述教导,可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用,从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药:
式中,
R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基;
R2选自8至10元双环芳基或杂芳基;
R3选自卤素;
m任选为0或1;
q、n各自独立地选自0、1或2;
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-、C1-3烷基C(O)O-,p任选地为0、1或2;
R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基;
X1选自C、O或S;
R5、R6各自独立地选自-H、-D、C1-3烷基、-OH或-C1-3烷基-OH;
M、W均为C;
所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-、C1-3烷基C(O)O-、C1-3烷氨基、3至9元杂环烷基、8至10元双环芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、对甲苯磺酸酯基、-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3、-OC(O)-C6-10芳基的取代基取代;
所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形成3-5元的环烷基;
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基;
所述杂环烷基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子;
所述卤素选自F或Cl;
当X1为C、R6为H时,所述X1、W任选地与R6以及W上的H原子形成不饱和双键;
当n为0时,m=q=1时,M与其对位的C原子上的氢任选地被取代形成C1-3亚烷基。
2.式(I’)化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药:
式中,
R1选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、卤素;
R2选自3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基或8至10元双环杂芳基;
R3选自卤素;
m任选为0或1;
q、n各自独立地选自0、1或2;
每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、-C(O)ORa、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,p任选地为0、1、2或3;
R41选自-C1-3烷氧基-C3-9环烷基、-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基、-C1-3烷氧基-5至6元单环杂芳基、-C1-3烷氧基-C6-10芳基或-C1-3烷氧基-8至10元双环杂芳基;
R5、R6各自独立地选自-H、-D、-C1-3烷基、-OH、=O、卤素、-CN、-NRaRb;
当X1选自C、O、S原子或C1-2烷氧基时,M、W各自独立地选自C原子;
当X1选自N原子且n=0时,M、W各自独立地选自
所述的C1-6烷氧基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、3至9元杂环烷基、5至6元单环杂芳基、C6-10芳基、8至10元双环杂芳基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、氨基、羟基、羧基、-C(O)NRaRb的取代基取代;
所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-6烷基;
所述杂环烷基、单环杂芳基、双环杂芳基具有至少一个选自N、O和S的杂原子作为环原子;
所述卤素选自F或Cl。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,其中,R1选自-CH3、-OCH3、-OCH(CH3)2、-Cl或环丙基;
优选地,R2选自萘基或吲唑基,所述萘基或吲唑基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、羟基、对甲苯磺酸酯基、-C(O)NRaRb、-OCH2OCH3、C1-3烷基COO-、-OC(O)OCH2CH3或-OC(O)-苯基的取代基取代;
优选地,R2选自
优选地,R3选自-F;
优选地,R41选自-C1-3烷氧基-3至9元杂环烷基或-C1-3烷氨基-3至9元杂环烷基,其中所述3至9元杂环烷基选自六氢吡咯嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基,所述六氢吡咯嗪基、氮杂环戊烷基或吗啉基任选地被0、1、2或3个独立地选自卤素、甲基、乙基、丙基或异丙基的取代基取代;
优选地,所述3至9元杂环烷基选自
所述C1-3烷氧基、C1-3烷氨基中任选的一个C原子上的两个氢被取代形环丙基或环丁基;
优选地,R41选自
优选地,每一个取代位置的R7各自独立地选自-H、-D、卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷基COO-,p任选地为0、1或2;
优选地,所述C1-3烷基选自甲基、乙基或-CH2CH2-;
优选地,所述羟基C1-3烷基选自-CH2OH;
优选地,所述C1-3烷基COO-选自CH3 COO-;
优选地,X1选自C或O,其中,当X1为C时,R5、R6均为H;
优选地,所述Ra、Rb各自独立地为H、D、C1-3烷基;
优选地,所述卤素选自F或Cl。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,其中,选自/>所述/> 任选地被0、1或2个选自卤素、-CF3、-OH、-CN、-NRaRb、C1-3烷氧基、C1-3烷基、羟基C1-3烷基-或C1-3烷基C(O)O-的取代基取代;
优选地,选自/>所述 任选地被0、1或2个选自F、-OH、-CN、氨基、甲基、羟甲基、或-OC(O)CH3的取代基取代;
优选地,选自/>
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,所述化合物如式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)、式(I-d)、式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)、式(I-h)、式(I-i)、式(I-j)、式(I-k)、式(I-l)、式(I-m)、式(I-n)、式(I-o)、式(I-p)、式(I-q)、式(I-r)、式(I-s)、式(I-t)、式(I-u)、式(I-v)、式(I-w)、式(I-x)、式(I-y)或式(I-z)所示,
其中,R9选自H、-CH2OCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、R1、R3、R41、R7、m、n、q、p的定义如权利要求1或2所述。
6.以下化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药,其中,所述化合物选自以下组:
/>
其中,Ts为对甲苯磺酰基,Ac为乙酰基。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药的制备方法,包括如下步骤,
(1)化合物(I-1)与化合物(R1'H)经过取代反应,生成化合物(M-a),所述R1'基团选自R8或保护基取代的R8,所述R8基团选自
(2)所述化合物(M-a)与化合物经过Suzuki偶联反应,生成化合物(M-b),所述R3'基团选自R1或保护基取代的R1;
(3)所述化合物(M-b)经氧化反应,然后与R41H发生取代反应,生成化合物(M-c);
(4)所述化合物(M-c)与化合物经过Suzuki偶联反应,生成化合物(M-d),所述R2'基团选自R2或保护基取代的R2;/>
(5)所述化合物(M-d)脱去保护基,生成化合物(M);
所述R1、R2、R41、R5、R6、R7、M、W、X1、m、n、q、p定义如权利要求1-6任一项所述。
8.药物组合物,其特征在于,所述组合物包含根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药和药学上可接受的辅料。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症、免疫疾病的药物或在制备癌症患者预后评估的试剂盒中的用途;
优选地,所述药物组合物中还包含另一种治疗癌症或免疫疾病的药物;
优选地,在制备治疗与KRAS突变相关的疾病中的用途;
优选地,所述癌症包括胰腺癌、结直肠癌、肺癌、胆管癌、子宫内膜癌和卵巢癌。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、其前药或权利要求8所述的药物组合物在制备KRAS抑制剂中的用途;
优选地,在制备KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G12C、KRAS G13D、KRAS Q61H、KRAS Q61K及其他KRAS突变抑制剂中的用途。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2022109133836 | 2022-07-13 | ||
CN202210913383 | 2022-07-13 | ||
CN2022112188800 | 2022-09-30 | ||
CN202211218880 | 2022-09-30 | ||
CN2023100743450 | 2023-01-17 | ||
CN202310074345 | 2023-01-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116969977A true CN116969977A (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=88474225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310857155.6A Pending CN116969977A (zh) | 2022-07-13 | 2023-07-13 | Pan-kras抑制剂 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116969977A (zh) |
WO (1) | WO2024012519A1 (zh) |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230357233A1 (en) * | 2020-08-26 | 2023-11-09 | InventisBio Co., Ltd. | Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof |
JP2023553492A (ja) * | 2020-12-15 | 2023-12-21 | ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド | アザキナゾリン汎KRas阻害剤 |
WO2022236578A1 (en) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Nikang Therapeutics, Inc. | Exocyclic amino quinazoline derivatives as kras inhibitors |
WO2022247760A1 (zh) * | 2021-05-22 | 2022-12-01 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为kras抑制剂的杂环化合物,及其制备和治疗用途 |
IL308438A (en) * | 2021-05-28 | 2024-01-01 | Redx Pharma Plc | Pyrido[3,4-D]pyrimidine compounds inhibit mutant KRAS proteins |
WO2022256459A1 (en) * | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Quanta Therapeutics, Inc. | Kras modulators and uses thereof |
EP4365178A1 (en) * | 2021-06-30 | 2024-05-08 | Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof, and application thereof |
EP4384159A1 (en) * | 2021-08-10 | 2024-06-19 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
CA3228310A1 (en) * | 2021-08-10 | 2023-02-16 | Michael M. YAMANO | Heterocyclic compounds and methods of use |
WO2023020523A1 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Bicyclic derivatives and use thereof |
WO2023020519A1 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | 1, 4-oxazepane derivatives and uses thereof |
WO2023061294A1 (zh) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | 再鼎医药(上海)有限公司 | 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用 |
WO2023097227A1 (en) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
-
2023
- 2023-07-13 WO PCT/CN2023/107172 patent/WO2024012519A1/zh unknown
- 2023-07-13 CN CN202310857155.6A patent/CN116969977A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2024012519A1 (zh) | 2024-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111295384B (zh) | 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 | |
ES2947446T3 (es) | Compuestos inhibidores de RIP1 y métodos para fabricar y usar los mismos | |
US20220073524A1 (en) | Jak inhibitor compound and use thereof | |
US9115133B2 (en) | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof | |
CN115279763A (zh) | Rip1抑制化合物以及制备和使用所述化合物的方法 | |
TW201811771A (zh) | 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用 | |
CN112368278A (zh) | Rip1抑制性化合物以及制备和使用其的方法 | |
WO2021109737A1 (zh) | 一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用 | |
EP3833662B1 (en) | Inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction | |
JP7493586B2 (ja) | Rip1阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 | |
ES2951427T3 (es) | Macrociclo que contiene aminopirazol y pirimidina y composición farmacéutica y uso del mismo | |
TWI790227B (zh) | 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑 | |
CN105732637B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
JP7395730B2 (ja) | ヘテロ環式rip1阻害化合物 | |
CN112955432A (zh) | 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN113874354B (zh) | 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
TW202128702A (zh) | 一種含氧雜環化合物,其製備方法及應用 | |
CN115298168A (zh) | 用于稳定甲状腺素运载蛋白和抑制甲状腺素运载蛋白错误折叠的化合物、组合物和方法 | |
ES2928494T3 (es) | Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inhibidores de Trk | |
TW202409047A (zh) | 吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物 | |
TW202115036A (zh) | 橋雜環基取代的嘧啶類化合物及其製備方法和醫藥用途 | |
CN116969977A (zh) | Pan-kras抑制剂 | |
US20220315597A1 (en) | Tricyclic compounds and their use | |
EP4186894A1 (en) | Fgfr inhibitor compound and use thereof | |
US11236086B2 (en) | Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |