JP7395730B2 - ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物 - Google Patents

ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、先に出願の米国仮特許出願第６２／９３２，４０４号（２０１９年１１月７日出願）、同第６３／００１，０１６号（２０２０年３月２７日出願）、同第６３／００４，２９０号（２０２０年４月２日出願）、同第６３／００４，３１９号（２０２０年４月２日出願）、および同第６３／００４，３０１号（２０２０年４月２日出願）の利益を主張する。
本開示は、受容体相互作用タンパク質－１キナーゼ（「ＲＩＰ１」）を阻害するための、ならびにＲＩＰ１に関連する疾患および／または状態を治療するためなどの、化合物、ならびに化合物を作製および使用する方法に関する。
受容体相互作用タンパク質－１キナーゼ（本明細書では「ＲＩＰ１」と称される）は、チロシンキナーゼ様ファミリーに属し、生来の免疫シグナル伝達に関与するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の調節において中心的な役割を果たし、プログラム細胞死におけるその役割は、炎症性腸疾患、乾癬、ならびに炎症および／または壊死性細胞死と関連する他の疾患および／または状態などの様々な炎症性疾患に関連する。
本開示による開示の化合物は、式Ｉ
Figure 0007395730000001
 またはその薬学的に許容される塩を有し得る。式Ｉに関して、環Ｂは、５員または６員ヘテロアリールなどのヘテロアリールであり、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。Ｙは、Ｏであるか、またはＹは、－ＣＨ２－である。ｍは、１、２、３、または４、例えば、１、２、または３であり、１または２であり得る。ある特定の実施形態では、ｍは、１である。ｎは、０、１、または２である。ある特定の実施形態では、ｎは、０であり、他の実施形態では、ｎは、１である。
各Ｒ１は、独立して、任意選択的に少なくとも１つのＲ６で置換されたヘテロシクリルであり、存在する場合、各Ｒ６は、独立して、Ｒｃである。Ｒ２は、ＨまたはＣ１－６アルキルなどのＲａであり、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３またはＣＤ３である。Ｒ３は、Ｒａであるか、またはＲ３は、それが結合している－Ｎ－Ｃ（Ｏ）部分、および環Ｂからの２つの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合している５もしくは６員ヘテロシクリルを形成し得る。存在する場合、各Ｒ４は、独立して、Ｒｅである。
Ｌは、ヘテロ原子またはＲａであり、ただし、Ｒａは、ＨまたはＤではない。いくつかの実施形態では、Ｌは、ヘテロ原子、またはＣ１－６アルキルなどのＣ１－１０脂肪族であり、Ｏまたは－ＣＨ２－であり得る。かつＺは、Ｃ１－１０脂肪族または芳香族である。
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｃ１－１０脂肪族（例えば、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキル）、Ｃ１－１０ハロ脂肪族、Ｃ５－１０芳香族、Ｃ３－６ヘテロ環式、もしくはＣ３－１０スピロヘテロ環式、またはＨもしくはＤ（ＬがＲａである実施形態を除く）であり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、１つもしくは２つのＮＲｄＲｄ、カルボキシル、またはそれらの組み合わせで置換され、任意選択的に、芳香族部分、－ＳＨ、－Ｏ－アシル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でさらに置換された－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキルである。
Ｒｃは、出現ごとに独立して、１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ１－１０アルキル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ２－１０アルケニル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ２－１０アルキニル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ３－６シクロアルキル；または１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ５－１０芳香族である。
Ｒｄは、出現ごとに独立して、Ｈ；１、２、もしくは３つのＲｅまたはＣ３－９ヘテロシクリルで置換され得るＣ１－６アルキル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ３－６シクロアルキル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ３－６ヘテロ環式；１、２、もしくは３つのＲｂで置換され得るＣ５－１０アリール；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ５－１０ヘテロアリールであるか、または２つのＲｄ基は、それが結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＲｅで置換され得るＣ３－９ヘテロ環式、もしくは１つ以上のＲｅで置換され得るＣ５－１０ヘテロアリールを提供する。
Ｒｅは、出現ごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０ヘテロアリール、または－ＯＲａである。
かつ、Ｒｆは、出現ごとに独立して、－アルキル－ホスフェート、Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｅであるか、または２つのＲｆ基は、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２－６アルケニル基、１つ以上のＲｅで置換され得るＣ３－６シクロアルキル基、もしくは１つ以上のＲｅもしくはアシルで置換され得るＣ３－１０ヘテロ環式を提供する。
また、式Ｉに関して、いくつかの実施形態では、化合物は、以下のものではない：
（Ｓ）－Ｎ－（７－（４－（クロロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（３Ｓ）－７－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（（３－クロロプロピル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－（アゼチジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（２－ベンジル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（２－ベンジル－１－オキソ－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、または
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド。
かつ、式Ｉのある特定の実施形態では、化合物は、以下のものではない：
Ｉ－１：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－２：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－３：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
Figure 0007395730000002
 。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、任意選択的に置換された８～１２員スピロヘテロシクリル、任意選択的に置換された単環式もしくは架橋非芳香族ヘテロシクリル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールである。かつ、ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、
Figure 0007395730000003
 である。
Ｚは、
Figure 0007395730000004
 であり得、式中、各Ｒ５は、独立して、Ｒｅであり、ｐは、０、１、２、３、４、または５である。いくつかの実施形態では、ｐは、０、１、または２である。ある特定の実施形態では、ｐは、０であるが、他の実施形態では、ｐは、１である。そのような実施形態では、Ｒ５は、クロロまたはフルオロなどのハロゲンであり得る。かつ、ある特定の実施形態では、－Ｌ－Ｚ部分は、フェノキシ、ベンジル、４－フルオロベンジル、または１－フェニルシクロプロピルである。
本明細書に開示される実施形態のうちのいずれかによる化合物を含む薬学的組成物もまた開示される。薬学的組成物は、賦形剤、治療剤、またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。
化合物を使用するための方法の実施形態もまた、開示される。この方法は、開示の実施形態による化合物またはその組成物を対象に投与することを含み得る。加えて、または代替的には、この方法は、受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼを本明細書に開示の化合物またはその組成物と接触させることを含み得る。
ある特定の実施形態は、対象における疾患を治療するための方法であって、（ｉ）治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはプロドラッグ、あるいは（ｉｉ）治療有効量の化合物の薬学的組成物を対象に投与することを含み、対象は、疾患を有するか、または有しているかもしくは発症している疑いがあり、疾患は、受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼに関与する疾患である、方法に関する。疾患は、炎症性障害もしくは免疫調節障害であり得るか、または疾患は、老化障害であり得る。
いくつかの実施形態では、疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫症候群、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、喘息、花粉アレルギー、持続性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、アレルギー性鼻炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎による疾患、脳血管事故、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、フリードライヒ運動失調症、レビー小体型疾患、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）疾患、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン障害、骨吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）などの骨を破壊する障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性骨髄腫に関連する骨障害；良性腫瘍、増殖性障害、炎症性および過剰増殖性皮膚障害、表皮過増殖、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、膿疱性乾癬、水疱性皮膚炎、紅斑多形性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、歯肉、歯槽骨、歯のセメント質の病変、敗血症、膵炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、ニキビ、円形脱毛症、男性型脱毛症、老人性脱毛症、角結膜炎、春季カタル、角膜アルカリ性火傷、ベーチェット病、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、フォーク－小柳－原田病、血液疾患障害、血液悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型もしくは無症候性多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性多血症、カポジ肉腫、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害、ＪＡＫ阻害剤耐性悪性腫瘍およびイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬剤耐性悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍、イブルチニブ耐性ＣＬＬ、およびイブル耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍、眼の血管新生、乳児血管腫などの血管腫を含む、血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；片頭痛、気管支炎、胃潰瘍、壊死性腸炎、熱火傷と関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期性症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体（ｌｉｎｅａｒ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）欠乏症候群、リソソーム蓄積症、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸貯蔵病、テイ－サックス病、ウォルマン病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、転移性メラノーマ、ＨＩＶ感染と関連する神経変性、関連する神経認知障害もしくは認知症などのＣＭＶ網膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎などの線維性状態、および虚血再灌流などの心臓状態；アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、紅斑症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、移植片対宿主疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；強直性脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、および他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、同種移植片拒絶、骨髄拒絶、感染に起因する発熱および筋痛、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、インフルエンザ、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍を含む血管新生障害；（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）急性肝炎感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣもしくは悪性腫瘍、ヘルペスを含むウイルス性疾患；発作、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎再灌流傷害、保存、移植、もしくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血再灌流傷害、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／もしくは毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２に関連する状態、尋常性天疱瘡、自己免疫／多発性筋炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、光アレルギー感受性、虚血再灌流傷害、心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、前頭側頭型認知症、頭蓋内出血、大脳出血、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）もしくはスティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、腎移植、手術、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＶＩＤ－１９から生じるＡＲＤＳ、感染後の自己免疫疾患、リウマチ性発熱、感染後の糸球体腎炎、全身性硬化症、大脳血管事故（ＣＶＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ－カッパ－Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマまたはＩＫＫＧとしても知られる）欠乏症候群）、固形臓器悪性腫瘍、リソソーム蓄積症、緑内障、網膜変性疾患、網膜虚血／再灌流障害、腎虚血再灌流傷害、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、炭疽菌致死性毒素誘発性敗血症性ショック、ＬＰＳによって誘発された細胞死、感染性脳症、脳炎、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、回腸末端炎、インスリン依存性糖尿病、強皮症、全身性強皮症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ）、パターンジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性網膜症、スターガルト病、錐体－杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、中毒性網膜炎および光誘発性毒性、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、視神経傷害、視神経炎、視神経症、網膜中心動脈閉塞、虚血性視神経障害（例えば、動脈性または非動脈性前部虚血性ニューロパチーおよび後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、毒性視神経症および遺伝性視神経症、優性視神経症、ベール症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病）、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、くも膜下出血、周産期脳傷害、不顕性脳傷害、脊髄傷害、無酸素性虚血性脳損傷、大脳虚血、限局性大脳虚血、全脳虚血、および低酸素性低酸素症、腹膜透析液（ＰＤＦ）およびＰＤ関連の副作用によって引き起こされる腹膜損傷、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、間質性腎炎、閉塞、多発性嚢胞腎臓疾患）、限局性糸球体硬化症、免疫複合体腎症、糖尿病性腎症、グッドパスチャー症候群、肝細胞がん、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、前立腺肥大、腎がん、腎臓がん腫、肝臓がん腫、副腎がん腫、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、頸部がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、脳のがん腫、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人膠芽腫、および成人退形成星細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、上皮新生物、胃がん腫、卵巣のがん腫、直腸がん腫、前立腺がん腫、膵臓のがん腫、肺がん腫、膣のがん腫、頸部のがん腫、精巣のがん腫、泌尿生殖器のがん腫、食道のがん腫、喉頭のがん腫、皮膚のがん腫、骨のがん腫、甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、胃腸がん、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、結腸がん腫、結腸直腸腺腫、血管周皮細胞腫、粘液状がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、および白血病、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどの呼吸器感染性ウイルス）、ヘルペスウイルスによって引き起こされるヘルペス帯状疱疹、ロタウイルスによって引き起こされる下痢、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳ Ａ、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダなどの細菌感染症、パジェット病、軟骨無形成症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎によって引き起こされる壊死、ショックによって引き起こされる壊死、酸素欠乏症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害、腎炎によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎移植によって引き起こされる腎臓障害／傷害、手術によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎毒性薬物の投与によって引き起こされる腎臓障害／傷害、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アディソン病、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物によって
引き起こされる毒素症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性異形成、骨代謝、溶骨性骨疾患、外傷後骨手術の治療、人工関節手術後の治療、整形外科的骨手術後の治療、歯科手術後の治療、骨化学療法治療もしくは骨放射線療法治療、骨がん、脆弱性プラーク、障害、閉塞性障害、狭窄、冠状動脈障害、末梢動脈障害、動脈閉塞、動脈瘤形成、外傷後動脈瘤形成、再狭窄、移植片手術後の閉塞、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、膜性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｈａｓｈｉｍｏｉｔｏ甲状腺炎、重症筋無力症、寒冷および温式凝集素症、エバン症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全（ａｎｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｓｉａ）、またはそれらの組み合わせから選択される。
ある特定の実施形態では、疾患は、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎であり、他の実施形態では、疾患は、骨髄異形成症候群である。
本開示の前述および他の目的および特色は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
Ｉ．用語の概要
以下の用語および方法の説明は、本開示をより良好に説明し、本開示の実施において当業者を導くために提供される。単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別段指示されない限り、１つまたは２つ以上を指す。「または」という用語は、別段文脈が明確に示されない限り、記述される代替的な要素の単一の要素、または２つ以上の要素の組み合わせを指す。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含む」は、追加の要素を除外せずに「Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含む」ことを意味する。
別段示されない限り、明細書または特許請求の範囲で使用される構成成分の量、分子量、パーセンテージ、温度、時間などを表すすべての数字は、「約」という用語によって変更されるものとして理解されるものである。したがって、別段指示されない限り、暗黙的または明示的に、記載の数値パラメータは、求められる所望の特性および／または標準的な試験条件／方法の下での検出限界に依存し得る近似値である。考察される先行技術から実施形態を直接的かつ明示的に区別する場合、「約」という単語が明示的に記載されない限り、実施形態の数値は近似値ではない。
別段説明されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料が本開示の実施または試験に使用され得るが、好適な方法および材料が以下に記載される。それらの材料、方法、および例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。
化学構造が示されているかまたは記載されている場合、別段明らかに記述されない限り、すべての炭素は、水素を含むとみなされるので、各炭素は、４の原子価に一致する。例えば、以下の概略図の左側の構造には、暗示された９つの水素原子が存在する。９つの水素原子は、右側の構造に示されている。
Figure 0007395730000005
場合によっては、構造内の特定の原子は、水素または水素原子を有する、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－としてテキスト形式では記載される。有機構造の記載に簡潔性および簡素性を提供するために、前述の記載技法が化学分野では一般的であることが当業者によって理解されるであろう。
例えば、基におけるＲ１では、Ｒ基が環系で「浮かんで」示される場合、
Figure 0007395730000006
 別段定義されない限り、置換基Ｒ（例えば、上のＲ１）は、安定な構造が形成される限り、
Figure 0007395730000007
 記号との結合を担持する原子を除いた、縮合二環式環系の任意の原子上に存在し得る。
基Ｒが飽和炭素を含有する環系に存在して、例えば、以下の式のように示される場合、
Figure 0007395730000008
 この例では、ｙが、２つ以上であり得、各々が環上の現在示されているか、暗示されているか、または明示的に定義されている水素と置き換わることが想定され、次いで、別段定義されない限り、２つのＲが、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基である場合である。示された構造は、示された環の炭素（「環状」炭素）上の一対のジメチルとして存在し得る。別の例では、同じ炭素を含む同じ炭素上の２つのＲが環に含まれ、したがって、スピロ環式環（「スピロシクリル」基）構造が作り出され得る。
本明細書で使用される場合、例えば、「置換アリールＣ１－８アルキル」という用語における「置換」という用語は、すべての続く修飾語句を指し、置換が、アリールＣ１－８アルキル基の、「Ｃ１－８アルキル」部分、「アリール」部分、または両方の部分に生じ得る。
「置換」は、指定された基または部分を修飾するために使用される場合、指定された基または部分のうちの少なくとも１つ、おそらく２つ以上の水素原子が、以下に定義されるのと同じかまたは異なる置換基で独立して置き換えられることを意味する。特定の実施形態では、基、部分、または置換基は、「非置換」または「置換」のいずれかとして別段明示的に定義されない限り、置換または非置換であり得る。したがって、本明細書の指定される基のうちのいずれも、別段文脈が示さない限り、または特定の構造式が置換を排除しない限り、非置換または置換であり得る。特定の実施形態では、置換基は、置換されるものとして明示的に定義されてもされなくてもよいが、依然として任意選択的に置換されることが企図される。例えば、「脂肪族」または「環式」部分は、非置換または置換であり得るが、「非置換脂肪族」または「非置換環式」は置換されていない。
指定された基または部分の飽和炭素原子上の１つ以上の水素原子を置換するための「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、別段指定されない限り、－Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、
＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、
－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、
－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり得、式中、Ｒ６０が、Ｃ１－１０脂肪族、ヘテロ脂肪族、または脂環式、典型的にはＣ１－６脂肪族、より典型的にはＣ１－６アルキルであり、Ｒ６０が、任意選択的に置換され得、各Ｒ７０が、出現ごとに独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０が、出現ごとに独立して、Ｒ７０であるか、またはあるいは２つのＲ８０基が、それらに結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される１～４つの同じかもしくは異なる追加のヘテロ原子を含む３員～７員ヘテロ脂環式を形成し、そのＮが、任意選択的に、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキル置換などのＲ７０置換を有し、各Ｍ＋が、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、出現ごとに独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリ金属イオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン、リジンイオンもしくはアルギニンイオンなどのプロトン化アミノ酸イオン、または、［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類金属イオンである（下付き文字「０．５」は、例えば、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの１つが、発明の化合物のイオン化形態であり得、塩化物などの他の典型的な対イオン、または２つのイオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか、または二重イオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する）。具体例として、－Ｎ（Ｒ８０）２としては、－ＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－ＮＨ－ピロリジン－３－イル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、Ｎ－モルホリニルなどが挙げられる。単一の炭素上の任意の２つの水素原子はまた、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、＝Ｎ２、または＝Ｓで置き換えられ得る。
不飽和炭素を含有する基の不飽和炭素原子上の水素原子を置き換えるための置換基は、別段指定されない限り、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ －２（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ －２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋は、先に定義されたとおりである。独立した実施形態では、置換基は、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、または－Ｓ－Ｍ＋ではない。
そのような窒素原子を含有する基の窒素原子上の水素原子を置き換えるための置換基は、別段指定されない限り、－Ｒ６０、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ ２－（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ ２－Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋は、先に定義されたとおりである。
一実施形態では、置換される基は、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、または４つの置換基などの、特定の部分に対して可能な置換基の最大数までの少なくとも１つの置換基を有する。
加えて、基または部分が置換された置換基で置換されている実施形態では、そのような置換された置換基の入れ子は３つまでに制限され、それによってポリマーの形成を防止する。したがって、親構造に結合している、それ自体が第３の基の置換基である第２の基の置換基である第１の基を含む基または部分において、第１の（最も外側の）基は、非置換の置換基でのみ置換され得る。例えば、－（アリール－１）－（アリール－２）－（アリール－３）を含む基において、アリール－３は、それ自体が置換されていない置換基でのみ置換され得る。
本明細書で定義される任意の基または部分は、構造の他の部分への基または部分の接続性が明示的に記述されない限り、または文脈によって暗示されない限り、例示的な種と比較して、原子価規則を考慮すること、および／または官能価を考慮することなどによって当業者に理解されるであろうように、親またはコア構造などの開示の構造の任意の他の部分に接続され得る。
「アシル」は、Ｒが、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または（アリールおよびヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。例示的なアシル部分としては、限定されないが、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルケニル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルが挙げられる。具体例としては、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、または－Ｃ（Ｏ）シクロプロピルが挙げられる。
「脂肪族」は、実質的に炭化水素系の基または部分を指す。脂肪族基または部分は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基（ならびにアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基）を含む非環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルを含み、直鎖および分岐鎖の配置、ならびに同様にすべての立体異性体および位置異性体をさらに含む、脂環式基または部分などのそれらの環式バージョンであり得る。別段明示的に記述されない限り、脂肪族基は、非環式脂肪族基もしくは部分では、１～２５個の炭素原子（Ｃ１－２５）、例えば、１～１５（Ｃ１－１５）、１～１０（Ｃ１－１０）、１～６（Ｃ１－６）、もしくは１～４個の炭素原子（Ｃ１－４）、または脂環式基もしくは部分では、３～１５（Ｃ３－１５）、３～１０（Ｃ３－１０）、３～６（Ｃ３－６）、または３～４個の炭素原子（Ｃ３－４）を含有する。脂肪族基は、「非置換脂肪族」または「置換脂肪族」と明示的に称されない限り、置換または非置換であり得る。脂肪族基は、１つ以上の置換基（脂肪族鎖の各メチレン炭素に対して最大２つの置換基、または脂肪族鎖の－Ｃ＝Ｃ－二重結合の各炭素に対して最大１つの置換基、または末端メチン基の炭素に対して最大１つの置換基）で置換され得る。
「低級脂肪族」は、１～６（Ｃ１－６）、もしくは１～４（Ｃ１－４）の炭素原子などの１～１０個の炭素原子（Ｃ１－１０）、または低級脂環式基では、３～６つ（Ｃ３－６）の炭素原子などの３～１０個（Ｃ３－１０）を含有する脂肪族基を指す。
「アルコキシ」は、Ｒが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル基である、基－ＯＲを指す。ある特定の例では、Ｒは、Ｃ１－６アルキル基またはＣ３－６シクロアルキル基である。メトキシ（－ＯＣＨ３）およびエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）は、例示的なアルコキシ基である。置換アルコキシでは、Ｒは、置換アルキルまたは置換シクロアルキルであり、本開示の化合物での例としては、－ＯＣＦ２Ｈなどのハロアルコキシ基が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、Ｒが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル基である、基－アルキル－ＯＲを指し、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３は、例示的なアルコキシアルキル基である。
「アルキル」は、１～少なくとも２５個（Ｃ１－２５）の炭素原子、より典型的には１～６個（Ｃ１－６）の炭素原子などの１～１０個（Ｃ１－１０）の炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換または非置換であり得る。例として、この用語としては、メチル（ＣＨ３）、エチル（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（－ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、およびネオペンチル（－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）などの線状および分岐状ヒドロカルビル基が挙げられる。
「アミノ」は、各Ｒが、独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールおよびヘテロアリールの両方を含む芳香族、もしくはヘテロ脂環式から選択されるか、または２つのＲ基が、それが結合している窒素と一緒になってヘテロ環式環を形成する、基－ＮＨ２、－ＮＨＲ、または－ＮＲＲを指す。そのようなヘテロ環式環の例としては、２つのＲ基が、それらに結合している窒素と一緒になって、任意選択的に、基
Figure 0007395730000009
 などにおける－Ｏ－または－Ｎ（Ｒｇ）などの１つまたは２つのヘテロ原子基によって中断された、－（ＣＨ２）２－５－環を形成し、Ｒｇが、Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２であるものが挙げられる。
「アミド」は、Ｒが、水素、ヘテロ脂肪族、またはアルキル、特にＣ１－６アルキルなどの脂肪族である、基－Ｎ（Ｒ）アシルを指す。
「芳香族」は、別段指定されない限り、単一の環（例えば、フェニル、ピリジニル、またはピラゾリル）または少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環（例えば、ナフチル、インドリル、またはピラゾロピリジニル）を有する、５～１５個の環原子の環式の共役基または部分を指す、すなわち、少なくとも１つの環、および任意選択的に複数の縮合環は、連続的な非局在化π電子系を有する。典型的には、面外のπ電子の数は、ヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応する。親構造への結合点は、典型的には、縮合環系の芳香族部分を通じている。例えば、
Figure 0007395730000010
 。しかしながら、ある特定の例では、文脈または明示的な開示は、結合点が、縮合環系の非芳香族部分を通じていることを示し得る。例えば、
Figure 0007395730000011
 。芳香族基または部分は、アリール基もしくは部分などの環内に炭素原子のみを含み得るか、またはヘテロアリール基もしくは部分などに１つ以上の環炭素原子および孤立電子対を含む１つ以上の環ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳｉ）を含み得る。別段記述されない限り、芳香族基は、置換または非置換であり得る。
「アリール」は、別段指定されない限り、少なくとも１つの環が芳香族である単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環を有する、（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、ベンゾジオキソールなどの）６～１５個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。任意の芳香族環部分がヘテロ原子を含有する場合、その基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、例えば、単環式、二環式、三環式、または四環式であり得る。別段記述されない限り、アリール基は、置換または非置換であり得る。
「脂肪族」は、脂肪族部分を介して親に結合したアリール基を指す。脂肪族としては、ベンジルおよびフェニルエチルなどのアラルキルまたはアリールアルキル基が挙げられる。
「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈを指す。
「カルボキサミド」は、－Ｃ（Ｏ）アミノを指す。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、Ｒが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または（アリールおよびヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
「カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－またはその塩を指す。
「シアノ」は、基－ＣＮを指す。
「脂環式」は、単一の環（例えば、シクロヘキシル）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環式系などにおける複数の環を有する環式の脂肪族基を指し、系の環または環のうちの少なくとも１つが、脂肪族である。典型的には、親構造への結合点は、多環系の脂肪族部分を通じている。脂環式としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含む飽和および不飽和系が挙げられる。脂環式基は、３～２５個の炭素原子、例えば、３～１５、３～１０、または３～６個の炭素原子を含有し得る。別段記述されない限り、脂環式基は、置換または非置換であり得る。例示的な脂環式基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル部分を指す。例示的なハロアルキル部分としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３が挙げられる。
「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族化合物または基を指す、すなわち、少なくとも２個の炭素原子を含む脂肪族化合物または基からの少なくとも１個の炭素原子が、少なくとも１つの孤立電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素、またはイオウで置き換えられている。ヘテロ脂環式基などのヘテロ脂肪族化合物または基は、置換もしくは非置換、分岐もしくは非分岐、キラルもしくはアキラル、および／または非環式もしくは環式であり得る。
「ヘテロアリール」は、別段指定されない限り、少なくとも１個の炭素原子、およびＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、またはＳｉなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５～１５個の環原子を有する芳香族基または部分を指す。ヘテロアリール基または部分は、単一の環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラゾリル）または複数の縮合環（例えば、インドリル、ベンゾピラゾリル、またはピラゾロピリジニル）を含み得る。ヘテロアリール基または部分は、例えば、単環式、二環式、三環式、または四環式であり得る。別段記述されない限り、ヘテロアリール基または部分は、置換または非置換であり得る。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ」、および「ヘテロ環」は、芳香族および非芳香族環系の両方を指し、より具体的には、少なくとも１個の炭素原子、典型的には複数の炭素原子、および１～５個などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む安定な３～１５員環部分を指す。ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素、ケイ素、またはイオウ原子であり得る。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、または二環式もしくは三環式環系などにおけるように複数の環を含み得、ただし、環のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子を含有する。そのような多環部分としては、縮合または架橋環系、ならびにスピロ環式系を挙げることができ、ヘテロシクリル部分の任意の窒素、リン、炭素、ケイ素、またはイオウ原子は、任意選択的に様々な酸化状態に酸化され得る。便宜上、窒素、具体的には、限定されないが環状芳香族窒素として定義されるものは、特定の例においてそのように明らかに定義されていないが、それらの対応するＮ－オキシド形態を含むことを意味する。したがって、例えば、ピリジニル環を有する化合物では、明示的に除外されない限り、または文脈によって除外されない限り、対応するピリジニル－Ｎ－オキシドは、発明の別の化合物として含まれる。加えて、環状窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。ヘテロ環としては、ヘテロアリール部分、および部分的または完全に飽和したヘテロシクリル環であるヘテロアリシクリルまたはヘテロ脂環式部分が挙げられる。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、ナフタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアゼビシクロヘプタン、ジアザパン（ｄｉａｚａｐａｎｅ）、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルフォン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。
「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。
「ニトロ」は、基－ＮＯ２を指す。
「ホスフェート」は、各－ＯＲ’が、独立して－ＯＨ；－Ｏ－アルキルもしくは－Ｏ－シクロアルキルなどのＯ－脂肪族；－Ｏ－アリールおよび－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む－Ｏ－芳香族；－Ｏ－アラルキルであるか、または－ＯＲ’が、Ｍ＋が、単一の正電荷を有する対イオンである－Ｏ－Ｍ＋である、基－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を指す。各Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ”）４（Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または（アリールおよびヘテロアリールの両方を含む）芳香族である）などのアンモニウムイオン、または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであり得る。ホスホノオキシアルキルは、例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２などの－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその塩などの基－アルキル－ホスフェートを指し、（（（ジアルコキシホスホリル）オキシ）アルキル）は、例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）２などのホスホノオキシアルキル基のジアルキルエステルを指す。
「ホスホネート」は、各－ＯＲ’が、独立して－ＯＨ；－Ｏ－アルキルもしくは－Ｏ－シクロアルキルなどのＯ－脂肪族；－Ｏ－アリールおよび－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む－Ｏ－芳香族；もしくは－Ｏ－アラルキルであるか、または－ＯＲ’が、－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋が、単一の正電荷を有する対イオンである、基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２を指す。各Ｍ＋は、正電荷の対イオンであり、例として、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリ金属イオン、＋Ｎ（Ｒ”）４（Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または（アリールおよびヘテロアリールの両方を含む）芳香族である）などのアンモニウムイオン、または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類金属イオンであり得る。ホスホノアルキルは、例えば、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２などの基－アルキル－ホスホネートを指し、（（ジアルコキシホスホリル）アルキル）は、例えば、－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）２などのホスホノアルキル基のジアルキルエステルを指す。
「患者」または「対象」は、一般に、任意の生物を指し得るが、より典型的には、哺乳類および他の動物、具体的にはヒトを指す。したがって、開示の方法は、ヒトの療法および獣医の用途の両方に適用可能である。
「薬学的に許容される賦形剤」は、活性成分を含む組成物中に含まれる、活性成分以外の物質を指す。本明細書で使用される場合、賦形剤は、薬学的組成物の粒子内に組み込まれ得るか、または薬学的組成物の粒子と物理的に混合され得る。賦形剤は、例えば、活性剤を希釈するため、および／または薬学的組成物の特性を変更するために使用され得る。賦形剤としては、限定されないが、付着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶コーティング、崩壊剤、香料、甘味料、着色料、潤滑剤、流動促進剤、吸着剤、防腐剤、担体、またはビヒクルを挙げることができる。賦形剤は、デンプンおよび修飾デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、糖類ならびに二糖類、多糖類、および糖アルコールなどの糖類の誘導体、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、抗酸化剤、アミノ酸、または防腐剤であり得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ、またはＴＰＧＳとしても知られている）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルタム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、またはラノリンが挙げられる。
「アジュバント」は、他の薬剤、典型的には活性成分の効果を変更する構成成分である。アジュバントは、多くの場合、薬理学的および／または免疫学的薬剤である。アジュバントは、免疫応答を増加させることによって活性成分の効果を変更することができる。アジュバントはまた、配合物の安定剤として作用し得る。例示的なアジュバントとしては、限定されないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死滅細菌、スクアレン、洗浄剤、サイトカイン、パラフィン油、およびフロイント完全アジュバントまたはフロイント不完全アジュバントなどの組み合わせアジュバントが挙げられる。
「薬学的に許容される担体」は、懸濁助剤、可溶化助剤、またはエアロゾル化助剤などの担体またはビヒクルである賦形剤を指す。参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）は、１つ以上の治療的組成物および追加の薬学的薬剤の薬学的送達に好適な、例示的な組成物および配合物について記載している。
一般に、担体の性質は、用いられる特定の投与様式に依存するであろう。例えば、非経口配合物は、通常、ビヒクルとして、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容される流体を含む、注射可能な流体を含む。いくつかの例では、薬学的に許容される担体は、対象への（例えば、非経口、筋肉内、または皮下注射による）投与に好適であるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびｐＨ緩衝剤などの、例えば酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタンなどの少量の非毒性補助物質を含有し得る。
「薬学的に許容される塩」は、当業者に既知であろうように、多様な有機および無機の対イオンに由来する化合物の薬学的に許容される塩を指し、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩が挙げられる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、酸パートナーによって形成されながら、遊離塩基の生物学的有効性を保持する「薬学的に許容される塩」のサブセットである。特に、開示の化合物は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびにアミノ酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などの有機酸を含む、多様な薬学的に許容される酸とともに塩を形成する。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来する「薬学的に許容される塩」のサブセットである。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級アミンの塩、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照されたい。）特に開示の実施形態では、化合物は、ギ酸塩、トリフルオロアクテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｔａｔｅ）、塩酸塩、またはナトリウム塩であり得る。
化合物または薬学的組成物に関する「有効量」は、タンパク質または酵素を阻害するなどの、特定の所望の結果を達成するのに十分な化合物または薬学的組成物の量を指す。特定の実施形態では、「有効量」は、ＲＩＰ１を阻害するのに、組織、系、対象、もしくは患者において所望の生物学的もしくは医学的応答を引き出すのに、指定された障害もしくは疾患を治療するのに、その症状のうちの１つ以上を改善もしくは根絶するのに、および／または疾患もしくは障害の発生を予防するのに、十分な量である。「有効量」を構成する化合物の量は、当業者によって理解されるであろうように、化合物、所望の結果、病状およびその重症度、治療される患者の大きさ、年齢、および性別などに応じて変動し得る。
「プロドラッグ」は、生物学的に活性な化合物、または親化合物よりも生物学的に活性な化合物を得るためにインビボで変換される化合物を指す。インビボ変換は、例えば、加水分解または酵素的変換によって生じ得る。プロドラッグ部分の一般的な例としては、限定されないが、カルボン酸部分を担持する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、限定されないが、脂肪族エステル、具体的にはアルキルエステル（例えば、Ｃ１－６アルキルエステル）などの、リン酸エステル基およびカルボン酸エステルが挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、Ｒ’が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２などのリン酸エステルまたはその塩が挙げられる。許容されるエステルとしてはまた、限定されないが、ベンジルなどのシクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、限定されないが、一級アミド、ならびに（例えば、約１～約６個の炭素を有する）二級および三級アルキルアミドが挙げられる。本発明による化合物の開示の例示的な実施形態のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグの入念な考察は、両方が、すべての目的のために参照により組み込まれる、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、または両方の混合物であり得る。例示的な溶媒としては、限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ－ジ脂肪族アミドなどのアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド、水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容されるかまたはされない溶媒と組み合わせられると、溶媒和されていない形態ならびに溶媒和形態で存在し得る。本開示の化合物の溶媒和形態は、本明細書に開示の実施形態の範囲内にある。
「スルホンアミド」は、Ｒが、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または（アリールおよびヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基または部分－ＳＯ２アミノ、または－Ｎ（Ｒ）スルホニルを指す。
「スルファニル」は、基または－ＳＨ、－Ｓ－脂肪族、－Ｓ－ヘテロ脂肪族、（－Ｓ－アリールおよび－Ｓ－ヘテロアリールの両方を含む）－Ｓ－芳香族を指す。
「スルフィニル」は、基または部分－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）脂肪族、－Ｓ（Ｏ）ヘテロ脂肪族、または（－Ｓ（Ｏ）アリールおよび－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールの両方を含む）－Ｓ（Ｏ）芳香族を指す。
「スルホニル」は、基：－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２脂肪族、－ＳＯ２ヘテロ脂肪族、（－ＳＯ２アリールおよび－ＳＯ２ヘテロアリールの両方を含む）－ＳＯ２芳香族を指す。
本明細書で使用される「治療すること」または「治療」は、患者または対象、具体的には目的の疾患または状態を有するヒトにおける、目的の疾患または状態の治療に関し、例として、限定されないが、以下を含む：
（ｉ）具体的には、そのような患者または対象がその状態に罹りやすいが、まだ疾患または状態を有すると診断されていない場合、疾患または状態が患者または対象において発生するのを予防すること、
（ｉｉ）疾患または状態を阻害すること、例えば、その発症を阻止または遅らせること、
（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和すること、例えば、その症状の軽減、または疾患もしくは状態もしくはその症状の退行を引き起こすこと、あるいは
（ｉｖ）疾患または状態を安定させること。
本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換可能に使用され得るか、または特定の疾病もしくは状態が、既知の原因となる物質を有しない可能性があり（したがって病因がまだ決定されていない）、したがってまだ疾患として認識されていないが、臨床医によって多少の特定の症状の組が同定されている、望ましくない状態または症候群としてのみ認識されている点で異なり得る。
上の定義および以下の一般式は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
当業者は、化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、および／または光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、ある特定の開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含み得、その結果として、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマーなどの立体異性体、およびラセミ混合物などのそれらの混合物として存在し得る。別の例として、ある特定の開示の化合物は、エノール形態、ケト形態、およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在し得る。明細書および特許請求の範囲内の様々な化合物名、式、および化合物図は、可能な互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、または幾何異性体の形態のうちの１つのみを表し得るので、当業者は、開示の化合物が、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、および／または幾何異性体の形態、ならびにこれらの様々な異なる異性体の形態の混合物を包含することを理解するであろう。当業者、特に本開示の利益を受ける当業者に既知の技法を使用して、エナンチオマーおよび／または立体異性体の混合物を含む異なる異性体の形態の混合物を分離して、各別個のエナンチオマーおよび／または立体異性体を提供することができる。限定された回転、例えば、アミド結合の周り、またはピリジニル環、ビフェニル基などの２つの直接結合した環の間の回転の場合、アトロプ異性体も可能であり、これはまた発明の化合物に具体的に含まれる。
任意の実施形態では、化合物、または化合物内の特定の基もしくは部分に存在する任意のまたはすべての水素は、重水素またはトリチウムで置き換えられ得る。したがって、アルキルの列挙は、存在する水素のうちの１つ～最大数が重水素で置き換えることができる場合、重水素化アルキルを含む。例えば、Ｃ２ＤｘＨ５－ｘなどにおける１～５つの水素が、重水素で置き換えられる場合、エチルは、Ｃ２Ｈ５またはＣ２Ｈ５の両方を指す。
ＩＩ．ＲＩＰ１－活性化合物、およびＲＩＰ１－活性化合物を含む薬学的組成物
Ａ．化合物
本明細書に開示されるのは、ＲＩＰ１を阻害するのに、ならびに／またはＲＩＰ１と関連する疾患および／もしくは状態を治療するのに有用である、化合物およびそのような化合物を含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態では、化合物は、選択的キナーゼ阻害剤である。例えば、例示的な化合物は、ＲＩＰ２、ＲＩＰ３、またはＲＩＰ２およびＲＩＰ３の両方よりもＲＩＰ１を選択的に阻害することが可能である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉによる構造
Figure 0007395730000012
 またはその薬学的に許容される塩である。当業者は、別段指定されない限り、式Ｉの範囲内の化合物がまた、それらの立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、および／またはプロドラッグを含むことを理解するであろう。式Ｉに関して、環Ｂは、５員または６員のヘテロアリールなどのヘテロアリールであり、独立してＮまたはＯから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、環Ｂは、５員または６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つ、２つ、または３つの環窒素原子を有し、残りの環原子は、独立して、炭素または酸素から選択される。ある特定の実施形態では、環Ｂは、ピラゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
各Ｒ１は、独立して、任意選択的に少なくとも１つ（例えば、１、２、もしくは３つ）のＲ６で置換されたヘテロシクリルであり、各Ｒ６は、独立して、Ｒｃである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル、または任意選択的にＯＨで置換されたＣ２－１０アルキニルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、メチルまたは
Figure 0007395730000013
 である。
Ｒ２は、Ｒａである。
Ｒ３は、Ｒａであるか、またはＲ３は、それが結合している－Ｎ－Ｃ（Ｏ）部分、および環Ｂからの２つの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合している５もしくは６員ヘテロシクリルを形成し得る。
存在する場合、各Ｒ４は、独立して、Ｒｅである。
Ｌは、ヘテロ原子またはＲａであり、ただし、Ｒａは、ＨまたはＤではない。
Ｙは、ＯまたはＣＨ２である。
Ｚは、Ｃ１－１０脂肪族または芳香族である。
ｍは、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、または２である。
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｃ１－１０脂肪族（例えば、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキル）、Ｃ１－１０ハロ脂肪族、Ｃ５－１０芳香族、Ｃ３－６ヘテロ環式、もしくはＣ３－１０スピロヘテロ環式、またはＨもしくはＤ（ＬがＲａである実施形態を除く）であり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、１つもしくは２つのＮＲｄＲｄ、カルボキシル、またはそれらの組み合わせで置換され、任意選択的に、芳香族部分、－ＳＨ、－Ｏ－アシル、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でさらに置換された－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキルである。
Ｒｃは、出現ごとに独立して、１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ１－１０アルキル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ２－１０アルケニル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ２－１０アルキニル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ３－６シクロアルキル；または１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ５－１０芳香族である。
Ｒｄは、出現ごとに独立して、Ｈ；１、２、もしくは３つのＲｅまたはＣ３－９ヘテロシクリルで置換され得るＣ１－６アルキル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ３－６シクロアルキル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ３－６ヘテロ環式；１、２、もしくは３つのＲｂで置換され得るＣ５－１０アリール；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ５－１０ヘテロアリールであるか、または２つのＲｄ基は、それが結合している窒素と一緒になって、１つ以上のＲｅで置換され得るＣ３－９ヘテロ環式、もしくは１つ以上のＲｅで置換され得るＣ５－１０ヘテロアリールを提供する。
Ｒｅは、出現ごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０ヘテロアリール、または－ＯＲａである。
かつ、Ｒｆは、出現ごとに独立して、－アルキル－ホスフェート、Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｅであるか、または２つのＲｆ基は、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２－６アルケニル基、１つ以上のＲｅで置換され得るＣ３－６シクロアルキル基、もしくは１つ以上のＲｅもしくはアシルで置換され得るＣ３－１０ヘテロ環式を提供する。
独立した実施形態では、化合物は、以下のうちのいずれでもない：
（Ｓ）－Ｎ－（７－（４－（クロロメチル）－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（Ｓ）－７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－７－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（（３Ｓ）－７－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（（３－クロロプロピル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－（アゼチジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（２－ベンジル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（２－ベンジル－１－オキソ－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、および
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド。
別の独立した実施形態では、化合物は、以下のうちのいずれでもない：
Ｉ－１：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－２：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－３：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
Figure 0007395730000014
 。
式Ｉのある特定の実施形態では、環Ｂは、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであり、Ｌは、ヘテロ原子またはＣ１－１０脂肪族であり、Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、Ｚは、芳香族であり、各Ｒ１は、任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ２は、ＨまたはＣ１－１０脂肪族であり、Ｒ３は、Ｈであるか、またはＲ３は、それが結合している－Ｎ－Ｃ（Ｏ）部分、および環Ｂからの２つの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合している５もしくは６員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、各Ｒ４は、独立して、ハロゲンであり、ｍは、１、２、３、または４であり、ｎは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、任意選択的にＲ６で置換されたヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、８～１２員スピロヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、単環式または架橋ヘテロシクリル、例えば、単環式または架橋非芳香族ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換されたヘテロアリールであるが、他の実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、１、２または３であり、１または２であり得、ある特定の実施形態では、ｍは、１である。
Ｒ２は、Ｈ、またはメチルもしくはＣＤ３などのＣ１－６アルキルであり得る。
Ｒ３は、Ｈであり得る。代替的には、Ｒ３は、それが結合している－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－部分、および環Ｂからの２つの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合している５もしくは６員ヘテロシクリルを形成し得る。
各Ｒ４は、独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどのハロゲンであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、クロロまたはフルオロである。
ある特定の実施形態では、ｎは、０であり、他の特定の実施形態では、ｎは、１である。
また、式Ｉに関して、Ｌは、ヘテロ原子またはＲａであり、ただし、Ｒａは、ＨまたはＤではない。Ｌは、酸素、Ｃ１－１０アルキルまたはＣ３－１０シクロアルキル、例えば、酸素、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキル、より具体的には、メチレン（－ＣＨ２－）、シクロプロピル、またはＯであり得る。Ｚは、ヘテロ原子またはアリールであり、置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｚは、ピリジニルなどのヘテロアリールであるか、またはＺは、
Figure 0007395730000015
 であり、式中、各Ｒ５は、独立して、Ｒｅであり、ｐは、０、１、２、３、４、または５である。そのような実施形態では、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、またはメチルもしくはフルオロなどのＣ１－６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｐは、１または２であるが、他の実施形態では、ｐは、０である。かつ、ある特定の実施形態では、－Ｌ－Ｚ部分は、フェノキシ、４－フルオロフェノキシ、３－フルオロフェノキシ、２－フルオロフェノキシ、２，４－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、４－フルオロベンジル、２，６－ジメチルフェノキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、メトキシ、４－メチルフェノキシ、ベンジル、１－フェニルシクロプロピル、（６－メチルピリジン－２－イル）メチル、または（６－フルオロピリジン－２－イル）メチルである。特定の実施形態では、－Ｌ－Ｚ部分は、フェノキシ、ベンジル、４－フルオロベンジル、または１－フェニルシクロプロピルである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－１もしくはＩ－２による構造を有し得る：
Figure 0007395730000016
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式のうちの１つ以上による構造を有し得る：
Figure 0007395730000017
Figure 0007395730000018
 。
式Ｉ－１～Ｉ－２０に関して、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、およびｎは、存在する場合、式Ｉについて本明細書で定義されるとおりである。Ｒ３が、ＮＣ（Ｏ）部分、および環Ｂからの２つの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合しているヘテロ環式環を形成する実施形態では、化合物は、以下の式のうちの１つによる構造を有し得る：
Figure 0007395730000019
 。
かつ、式Ｉ－２１～Ｉ－２３に関して、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、式Ｉについて本明細書で定義されるとおりであり、ｎは、０または１である。式Ｉ－２１～Ｉ－２３のいくつかの実施形態では、ｒは、０であるが、式Ｉ－２１～Ｉ－２３の他の実施形態では、ｒは、１である。
式Ｉ－１～Ｉ－２３のいくつかの実施形態では、Ｙは、酸素である。式Ｉ－１～Ｉ－２３の他の実施形態では、Ｙは、－ＣＨ２－である。
式Ｉ、および／または式Ｉ－１～Ｉ－２３に関する上の実施形態のうちのいずれかでは、Ｒ１は、以下のうちのいずれかから選択され得る：
Figure 0007395730000020
 。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式ＩＡを満たす構造、
Figure 0007395730000021
 または、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはプロドラッグを有し得る。当業者は、開示の一般式が、その範囲内に、そのような式によって必要とされる構造的特色を有する化合物のすべての立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、および／またはプロドラッグを含むことを理解するであろう。
式ＩＡに関して：
環Ｂは、５員または６員ヘテロアリールであり、
Ｌは、ヘテロ原子またはＲａであり、ただし、Ｒａが、ＨまたはＤではなく、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１は、式Ｉについて先に定義されたように、任意選択的に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｒａであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｒｅであり、
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｃ１－１０脂肪族（例えば、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキル）、Ｃ１－１０ハロ脂肪族、Ｃ５－１０芳香族、Ｃ３－６ヘテロ環式、もしくはＣ３－１０スピロヘテロ環式、またはＨもしくはＤ（ＬがＲａである実施形態を除く）であり、
Ｒｂは、出現ごとに独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲｃ、－ＳＲｃ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｓｉ（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり、
Ｒｃは、出現ごとに独立して、Ｃ１－１０アルキル（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）、Ｃ２－１０アルケニル（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）、Ｃ２－１０アルキニル（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）、Ｃ３－６シクロアルキル（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）、またはＣ５－１０芳香族（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）であり、
Ｒｄは、出現ごとに独立して、Ｈ；Ｃ１－６アルキル（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）；Ｃ３－６シクロアルキル（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）；Ｃ３－６ヘテロ環式（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）；Ｃ５－１０アリール（１、２、もしくは３つのＲｂで置換され得る）；Ｃ５－１０ヘテロアリール（１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得る）であるか、または２つのＲｄ基は、それが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３－９ヘテロ環式（１つ以上のＲｅで置換され得る）、もしくはＣ５－１０ヘテロアリール（１つ以上のＲｅで置換され得る）を提供し、
Ｒｅは、出現ごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０ヘテロアリール、または－ＯＲａであり、
Ｒｆは、出現ごとに独立して、Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｅであるか、または２つのＲｆ基は、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル基（いくつかの実施形態では、Ｃ３－６シクロアルキル基は、１つ以上のＲｅで置換され得る）、もしくはＣ３－１０ヘテロ環式（いくつかの実施形態では、Ｃ３－１０ヘテロ環式基は、１つ以上のＲｅで置換され得る）を提供し、
ｍは、１、２、３、または４などの１～４であり、特定の実施形態では、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐが、０、１、２、３、４、または５である。
式ＩまたはＩＡの特定の実施形態では、５員ヘテロアリール基は、式
Figure 0007395730000022
 を満たす構造を有し得、少なくとも１つのＷが、窒素であり、残りの各Ｗが、独立して、炭素、ＣＨ、酸素、イオウ、窒素、またはＮＨから選択される。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリール基は、ジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、またはオキサゾールである。例示的なトリアゾールとしては、以下のうちのいずれかが挙げられる：
Figure 0007395730000023
 。
例示的なジアゾールは、以下のうちのいずれかから選択される：
Figure 0007395730000024
 。
例示的なオキサゾールは、以下のうちのいずれかから選択される：
Figure 0007395730000025
 。
例示的なオキサジアゾールは、以下のうちのいずれかから選択される：
Figure 0007395730000026
 。
式ＩまたはＩＡの特定の実施形態では、Ｌは、酸素またはＲａであり、Ｒａは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、もしくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などのＣ１－Ｃ４アルキル、またはシクロプロプルなどのＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－、
Figure 0007395730000027
 、または酸素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｒａであり、Ｒａは、出現ごとに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル、またはそれらの重水素化類似体である。特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｒａであり、Ｒａは、出現ごとに独立して、水素、メチル、もしくはエチル、またはそれらの重水素化類似体である。例示的な実施形態では、Ｒ２は、メチルまたはＣＤ３であり、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は独立して、および／または各Ｒ５は独立して、Ｒｅであり、Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロである。特定の実施形態では、各Ｒ４および／または各Ｒ５は、独立してＲｅであり、Ｒｅは、低級脂肪族（例えば、メチル）、フルオロ、またはクロロである。
いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、０または１であり、ｐは、０、１、または２である。特定の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、０であり、ｐは、０、１、または２である。
式ＩまたはＩＡの化合物はまた、式ＩＩおよびＩＩＡ～ＩＩＦのうちのいずれか１つ以上を満たす構造を有し得る。
Figure 0007395730000028
式ＩＩおよびＩＩＡ～ＩＩＦに関して、環Ｂ、Ｌ、Ｙ、Ｒ１、およびＲ５の各々は、存在する場合、式Ｉおよび／またはＩＡについて上に列挙されたとおりであり、Ｒ２は、メチルまたはＣＤ３である。特定の実施形態では、０、１、または２つのＲ５基が存在する。Ｒ５は、Ｒｅであり得、Ｒｅが、フルオロまたはクロロである。他の特定の実施形態では、Ｒ５は存在しない。式ＩＩＡ～ＩＩＦに関して、各Ｗは、独立して、窒素または酸素、具体的には窒素である。
ある特定の開示の実施形態は、式ＩＩＧを有する。
Figure 0007395730000029
式ＩＩＦに関して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、上述のとおりである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は存在しないか、またはフルオロもしくはクロロなどのハロゲン、具体的にはフルオロ、もしくはメチルなどのＣ１－６アルキルである。式Ｉ、Ｉ－１～Ｉ－２３、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＡ～ＩＩＧのうちの１つ以上の範囲内のある特定の開示の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Figure 0007395730000030
Figure 0007395730000031
 。
式Ｉ、Ｉ－１～Ｉ－２３、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＡ～ＩＩＧのうちの１つ以上の範囲内の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Ｉ－１：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－２：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－３：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
Ｉ－４：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－５：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－７－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－６：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－７：（Ｓ）－３－（２－ベンジル－３－クロロ－６－オキソ－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
Ｉ－８：（Ｓ）－３－（２－ベンジル－３－クロロ－７－オキソ－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
Ｉ－９：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－１０：（Ｓ）－Ｎ－（８－（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－１１：５－ベンジル－Ｎ－（２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－１２：Ｎ－（８－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－１３：５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－１４：５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－１５：５－ベンジル－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－１６：（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－１７：４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
Ｉ－１８：Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－１９：Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－２０：Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－２１：Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
Ｉ－２２：（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｉ－２３：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－（１－フェニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
Ｉ－２４：（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
Ｉ－２５：４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
Ｉ－２６：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
Ｉ－２７：（Ｒ）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
Ｉ－２８：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、または
Ｉ－２９：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド。
式Ｉ、Ｉ－１～Ｉ－２３、ＩＡ、ＩＩ、およびＩＩＡ～ＩＩＧのうちの１つ以上の範囲内の追加の化合物としては、以下が挙げられる：
Figure 0007395730000032
Figure 0007395730000033
Figure 0007395730000034
 。
いくつかの実施形態では、化合物のうちの１つ以上は、薬学的組成物または医薬品に含まれ得、いくつかの実施形態では、化合物または複数の化合物は、親化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、またはプロドラッグの形態であり得る。薬学的組成物は、典型的には、開示の化合物または複数の化合物以外の、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、（以下のセクションに記載の）追加の治療剤、またはそれらの任意の組み合わせなどの少なくとも１つの追加の構成成分を含む。
薬学的に許容される賦形剤は、対象に送達するために薬学的組成物を希釈すること、配合物の処理を容易にすること、配合物に有利な材料特性を提供すること、送達デバイスからの分散を促進すること、配合物（例えば、抗酸化剤または緩衝液）を安定化すること、心地良いもしくは口当たりの良い味または一貫性を配合物に提供することなどの、多様な目的のために薬学的組成物に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、単糖類、二糖類、および多糖類、糖アルコール、およびラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、またはそれらの組み合わせなどの他のポリオール；ソルビトール、ジホスファチジルコリン、およびレシチンなどの界面活性剤；増量剤；リン酸およびクエン酸緩衝液などの緩衝液；ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤；（スクロースおよびラクトースなどの二糖類を含む）糖類、（デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、（ヒドロキシプロピルセルロースなどの）セルロースエーテル）などの）多糖類、ゼラチン、（ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなどの）合成ポリマーなどの結合剤；（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、コーンプロテインゼイン、およびゼラチンを含むセルロースエーテルなどの）コーティング；（腸溶コーティングなどの）放出助剤；（クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの）崩壊剤；（二塩基性リン酸カルシウム、植物性油脂および油、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、ならびにステアリン酸マグネシウムなどの）充填剤；（ミント、チェリー、アニス、ピーチ、アプリコットまたはリコリス、ラズベリー、およびバニラなどの香料および甘味料；（タルクまたはシリカによって例示されるミネラル、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸によって例示される油脂などの）潤滑剤；（ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、およびセレニウムによって例示される抗酸化剤、システインおよびメチオニンによって例示されるアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンによって例示されるパラベンなどの）防腐剤；着色料；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム；造粒剤；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
Ｂ．治療剤の組み合わせ
本明細書に記載の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、別個の薬学的組成物中で、単一の薬学的組成物中で一緒に、または他の確立された療法の補助として、もしくは他の確立された療法と組み合わせて、使用され得る。化合物もしくは複数の化合物、または化合物（または複数の化合物）を含む組成物は、１回投与されても、複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、治療されている障害または状態に有用な他の治療剤と組み合わせて使用され得る。これらの他の治療剤は、本開示の化合物と同じ投与経路によって、または異なる経路によって、同時に、任意の順序で連続して投与され得る。連続投与では、化合物および治療剤は、少なくとも１つの化合物および治療剤の有効期間が、少なくとも１つの他の化合物および／または治療剤の有効期間と重複するように投与され得る。４つの構成成分を含む組み合わせの例示的な実施形態では、投与される第１の構成成分の有効期間は、第２、第３、および第４の構成成分の有効期間と重複し得るが、第２、第３、および第４の構成成分の有効期間は、独立して互いに重複してもしなくてもよい。４つの構成成分を含む組み合わせの別の例示的な実施形態では、投与される第１の構成成分の有効期間は、第２の構成成分の有効期間と重複するが、第３または第４の有効期間とは重複せず、第２の構成成分の有効期間は、第１および第３の構成成分の有効期間と重複し、第４の構成成分の有効期間は、第３の構成成分の有効期間とのみ重複する。いくつかの実施形態では、すべての化合物および／または治療剤の有効期間は互いに重複する。
いくつかの実施形態では、化合物は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫阻害剤、グアニル酸シクラーゼ－Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗がん剤、抗真菌剤、またはそれらの組み合わせなどの別の治療剤とともに投与される。抗炎症剤は、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤であり得る。ある特定の実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチル酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナミン酸、メロキシカム、ナンブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、免疫阻害剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞抗体、またはそれらの組み合わせである。一実施形態では、抗体は、インフリキシマブである。
いくつかの実施形態では、本化合物は、抗がん剤または細胞毒性剤とともに使用され得る。抗がんおよび抗新生物化合物の様々な部類としては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ビンカアルキロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金配位錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）、プロテアソーム阻害剤、置換尿素、キナーゼ阻害剤、複数のホルモンおよびホルモン拮抗薬、ならびに低メチル化剤、例えば、アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＭＴ阻害剤が挙げられる。例示的なアルキル化剤としては、限定されないが、メクロロタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、およびカルムスチンが挙げられる。例示的な代謝拮抗剤としては、限定ではなく例として、葉酸類似体メトトレキサート；ピリミジン類似体フルオロウラシル、シトシンアルビノシド；プリン類似体メルカプトプリン、チオグアニン、およびアザチオプリンが挙げられる。例示的なビンカアルキロイドとしては、限定ではなく例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、およびコルヒチンが挙げられる。例示的な抗生物質としては、限定ではなく例として、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、およびブレオマイシンが挙げられる。抗新生物剤として有効な例示的な酵素としては、Ｌ－アスパラギナーゼが挙げられる。例示的な配位化合物としては、限定ではなく例として、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。例示的な複数のホルモンおよびホルモン関連化合物としては、限定ではなく例として、副腎皮質コルチコステロイドであるプレドニゾンおよびデキサメタゾン；アロマターゼ阻害剤であるアミノグルテチミド、フォルメスタン、およびアナストロゾール；プロゲスチン化合物であるカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン；ならびに抗エストロゲン化合物であるタモキシフェンが挙げられる。
これらおよび他の有用な抗がん化合物は、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ Ｅｄ．（Ｏ’Ｎｅｉｌ Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．）Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（２００１）、およびＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｒｕｎｔｏｎ Ｌ．Ｌ．ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ６０－６３，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，（２０１１）に記載されている。
本開示の阻害剤と組み合わせて使用され得るＣＴＬＡ４抗体の中でもとりわけ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによるＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として市販の、イピリムマブである。
併用するための他の化学療法剤としては、チェックポイント経路阻害剤などの免疫腫瘍剤、例えば、ニボルマブおよびランブロリズマブなどのＰＤ－１阻害剤、ならびにペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ－４７３６およびＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ－Ｌ１阻害剤が挙げられる。本明細書に開示の化合物と組み合わせるための追加のチェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（ＭＤＸ－１４０８）などの抗ＬＡＧ－３剤が挙げられる。
本開示の阻害剤と組み合わせるためのさらなる化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ（ＢＭＳ－９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体リリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、および完全ヒトモノクローナル抗体ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤が挙げられる。
本開示の化合物はまた、ＣＡＲ－Ｔ療法とともに有利に使用され得る。現在利用可能なＣＡＲ－Ｔ療法の例は、アキシカブタゲンシロルユーセルおよびチサゲンレクロイセルである。
本発明の化合物と組み合わせて有用な追加の抗増殖化合物としては、限定ではなく例として、成長因子受容体に対する抗体（例えば、抗Ｈｅｒ２）；インターフェロン－αおよびインターフェロン－γ、インターロイキン－２、ならびにＧＭ－ＣＳＦなどのサイトカインが挙げられる。
本化合物と組み合わせて有用な追加の化学療法剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
特に悪性腫瘍の治療において、本開示の化合物と組み合わせて有用であるキナーゼ阻害剤の例としては、イブルチニブなどのＢｔｋ阻害剤；パルボシクリブなどのＣＤＫ阻害剤；アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、およびバンデチニブ（ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）などのＥＧＦＲ阻害剤；トラメチニブなどのＭｅｋ阻害剤；ダブラフェニブ、ソラフェニブ、およびベムラフェニブなどのＲａｆ阻害剤；アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、およびニロチニブなどのＢＣＲ－Ａｂｌ阻害剤；ギルテリチニブおよびキザルチニブなどのＦＬＴ－３阻害剤；イデラリシブなどのＰＩ３－キナーゼ阻害剤、フォスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤；ならびにルキソリチニブおよびフェドラチニブなどのＪＡＫ阻害剤が挙げられる。
他の実施形態では、第２の治療剤は、以下のうちのいずれかから選択され得る：
鎮痛薬－モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン；
抗生物質－アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロマイシン）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、およびメロペネム）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、およびセフォビプロール）、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、およびテラバンシチン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシンおよびインコマイシン（ｉｎｃｏｍｙｓｉｎ））、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、およびスペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、およびチカルシリン）、ペニシリンの組み合わせ（例えば、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルファクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、およびチカルシリン／クラブラネート）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンＢ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、およびテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニリミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム－スルファメトキサキソール）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびテトラサイクリン）、抗マイコバクテリア化合物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシン）、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、およびチミダゾール（ｔｉｍｉｄａｚｏｌｅ）などの他のもの；
抗体－抗ＴＮＦ－α抗体、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ；抗Ｂ細胞抗体、例えば、リツキシマブ；抗ＩＬ－６抗体、例えば、トシリズマブ；抗ＩＬ－１抗体、例えば、アナキンラ；抗ＰＤ－１および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ４７３６；イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ（ｃｌａｚａｋｉｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フレチクマブ、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ；
抗凝固剤－ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（商標））、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバローキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバム（ａｒｇａｔｒｏｂａｍ）、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン；
抗炎症剤－ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸塩（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、およびバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ、セレコキシブなどのＣＯＸ－２阻害剤）、ジクロフェナク、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナミン酸、メロキシカム、ナンブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン；
免疫阻害剤－メルカプトプリン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムス、およびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、およびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（ＩＭＰＤＨ）、ならびに様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））を含む、レシピエントの液性免疫応答をそのままに細胞免疫を阻害するように設計された薬剤、ならびに放射線。アザチオプリンは現在、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名Ａｚａｓａｎとして入手可能であり、メルカプトプリンは現在、Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌとして入手可能であり、プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能であり、メチルプレドニゾロンは現在、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能であり、シロリムス（ラパマイシン）は現在、Ｗｙｅｔｈ－Ａｙｅｒｓｔから商標名Ｒａｐａｍｕｎｅとして入手可能であり、タクロリムスは現在、Ｆｕｊｉｓａｗａから商標名Ｐｒｏｇｒａｆとして入手可能であり、シクロスポリンは現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅとして、およびＡｂｂｏｔｔから商標名Ｇｅｎｇｒａｆとして入手可能であり、ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのＩＭＰＤＨ阻害剤は現在、Ｒｏｃｈｅから商標名Ｃｅｌｌｃｅｐｔとして、およびＮｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｍｙｆｏｒｔｉｃとして入手可能であり、アザチオプリンは現在、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅから商標名Ｉｍｕｒａｎとして入手可能であり、抗体は現在、Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈから商標名Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅとして、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）として、およびＲｏｃｈｅから商標名Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）として入手可能であり、
グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体アゴニストまたは腸分泌促進剤、例えばリナクロチドは、名称Ｌｉｎｚｅｓｓとして販売されている。
これらの様々な薬剤は、市販の薬物の形態に付随する処方情報（２００６ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの配合情報も参照されたい）に指定されているように、標準的なまたは一般的な投薬量に従って使用され得、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＩＩ．化合物を作製する方法
開示の化合物は、本開示の利益を受ける当業者によって理解されるであろうように、任意の許容される合成方法によって調製することができる。実施例の特定の化合物について示される、１つの好適な方法を以下に例示する。化合物を作製する例示的な方法は、スキーム１による以下の第１の反応ステップを含み得る。
Figure 0007395730000035
スキーム１に関して、出発化合物１００は、好適な金属媒介性クロスカップリング条件を使用してＲ１含有試薬１０２と反応されて、Ｒ１官能化生成物１０４を提供する。Ｘは、ハロゲンまたはトリフレート基などの金属媒介性クロスカップリングに好適な基であり、ＰＧは、限定されないが、９－フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）基、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）基、トリチル（「Ｔｒ」）基、アリルオキシカルボニル（「Ａｌｌｏｃ」）基、ベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）基などから選択され得るアミン保護基である。いくつかの実施形態では、金属媒介性クロスカップリング条件は、Ｐｄ（０）触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）などの遷移金属触媒を、Ｐｄ（０）触媒からＰｄ（ＩＩ）を生成することができる配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ配位子、ＢＩＮＯＬ配位子など）、塩基（例えば、ｔ－ＢｕＯＮａ）、および溶媒などの配位子構成成分と組み合わせて使用することを含む。いくつかの実施形態では、クロスカップリングステップは、反応混合物を好適な温度（例えば、７０℃～１４０℃、または８０℃～１２０℃、または８５℃～１００℃などの６０℃以上）で加熱することに関与する。
スキーム１に示される方法の代表的な例を、スキーム２Ａ～２Ｃにおいて以下に提供する。
Figure 0007395730000036
化合物を作製するための方法の実施形態は、Ｒ１官能化生成物１０４を本開示の範囲内の所望の化合物に変換するために使用される追加のステップをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、これらの追加のステップは、アミン化合物３００を提供するための第１の脱保護ステップを含むことができる。次いで、アミン化合物３００は、スキーム３に示されるように、アミン化合物を好適な酸カップリングパートナー３０２と反応させることによって、アミド化合物３０４に変換される。
Figure 0007395730000037
スキーム３に関して、脱保護は、アミン保護基を除去することができる任意の好適な試薬（スキーム１および３に示される「ＰＧ」）を使用することに関与し得る。いくつかの実施形態では、ＴＦＡなどの酸が、脱保護ステップに使用される。さらに追加の実施形態では、ピペリジンなどの塩基が、脱保護ステップに使用され得る。脱保護に好適な他の酸および塩基は、本開示の利益を受ける当業者によって容易に認識される。アミド形成ステップは、アミン化合物３００の遊離アミンと、酸カップリングパートナー３０２の酸官能基との間のアミド形成を促進することができる試薬を使用して行うことができる。好適なカップリングパートナーは、本開示の利益を受ける当業者に認識可能である方法を使用して合成することができるか、または商業的供給元から購入することができる。いくつかの実施形態では、プロピルホスホン酸無水物は、アミド形成のためにジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と組み合わせて使用することができるが、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ヘキサフルオロホスフェート、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ－トリピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの他の試薬を、ジイソプロピルエチルアミン、イソプロピルアミンなどと組み合わせて使用することもできる。ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）などの好適な溶媒もまた使用される。
上記のスキーム３に関して、酸カップリングパートナー３０２は、以下の手順を使用して作製することができる：好適なヘテロシクリルカルボキシレート（例えば、エチル５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート）の溶液を、ＭｅＯＨおよび水中のＮａＯＨの溶液に分配する。２０℃で好適な時間静置した後、溶媒を真空で除去する。残留物を希ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて真空で蒸発させる。スキーム３における使用に好適な他の酸カップリングパートナーは、好適な出発材料（例えば、エチル５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート、エチル４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート、エチル１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート、エチル４－フェノキシピコリネート、およびそれらのフッ素化バージョン）で開始する同様の方法を使用して作製することができる。
ＩＶ．化合物を使用する方法
Ａ．疾患／障害
開示の化合物、ならびにそれらの組み合わせおよび／または薬学的組成物を、キナーゼをインビボまたはエクスビボのいずれかで、本開示の化合物もしくは複数の化合物、または本開示の化合物もしくは複数の化合物を含む組成物と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼを阻害するために使用され得る。開示の化合物もしくは複数の化合物、または開示の化合物もしくは複数の化合物を含む組成物はまた、多様な疾患および／または障害を改善、治療、または予防するために使用され得る。特定の実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、ＲＩＰ１またはＲＩＰ１が関与する経路の阻害が、治療上有用である状態を治療するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を直接阻害する。ある特定の実施形態では、開示の化合物は、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性障害、呼吸器疾患、腎臓疾患、がん、虚血状態、赤血球欠乏症、（例えば、虚血再灌流、またはシスプラチン、および／または脳血管事故によって誘発される）肺および脳傷害、ならびに細菌およびウイルス感染の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄筋萎縮症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、悪性眼球突出症（Ｇｒａｖｅｓ ｏｐｈｔｈａｌｍｙｏｐａｔｈｙ）、または喘息を治療または予防するために使用され得る。
開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物はまた、骨髄もしくは臓器移植拒絶または移植片対宿主疾患に関連する免疫調節障害を治療するのに有用であり得る。化合物（またはそれらの薬学的組成物もしくは組み合わせ）で治療することができる炎症性および免疫調節障害の例としては、限定されないが、臓器もしくは組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性炎症反応症候群、重力筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィア上皮性角膜、角膜白血病、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、悪性眼球突出症、フォーク－小柳－原田病、サルコイドーシス、花粉アレルギー、持続性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、虚血性再灌流傷害、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱火傷と関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、再生不良性貧血（ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白皮症、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症もしくは心筋症性感染、強皮症（全身性強皮症を含む）、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の防止もしくは育毛の提供ならびに／もしくは発毛および髪の発育の促進による男性型脱毛症もしくは脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アディソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患時に生じる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物によって引き起こされる毒素症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、角膜アルカリ性火傷、紅斑多形性皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発がん、がん腫の転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、もしくは酸素欠乏症、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むアルコール性肝臓疾患、自己免疫性肝胆道系疾患、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害（例えば、腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物の投与、急性腎臓傷害によって引き起こされる）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本化合物は、神経障害性疼痛および炎症誘発性疼痛を含む神経疼痛を治療するのに有用である。
ある特定の実施形態では、化合物は、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する熱症候群、腫瘍壊死因子受容体関連周期的症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体欠乏症候群、リソソーム蓄積症（例えば、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ－サックス病、およびウォルマン病）の治療に有用である。
ある特定の実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、具体的には膿疱性乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症ｄおよび周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症性スティル病、痛風、痛風フレア、偽痛風、サッフォー症候群、キャッスルマン病、敗血症、発作、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（Ｉｌ－１受容体拮抗薬の欠乏症）、アルツハイマー病、ハンチントン病、またはパーキンソン病の治療および／または予防に有用である。
他の療法と組み合わせた本化合物の使用は、過剰増殖性障害を治療するのに特に有用である。本化合物を使用して、標準治療と組み合わせて、がん、白血病、およびリンパ腫などの障害を治療することができる。例として、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、標準治療とともに本明細書に開示の化合物で治療することができる。本化合物と組み合わせて使用するための治療剤としては、アザシチジンおよびデシタビンなどの低メチル化剤、ならびにシタラビン、ダウノルビシン、およびイダルビシンなどの他の化学療法剤が挙げられる。レナリドマイドおよびＣＡＲ－Ｔ療法などの免疫調節療法もまた、ＭＤＳを治療するために本化合物と組み合わせて使用され得る。
開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物によって治療され得る増殖性疾患としては、良性および悪性腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨、または甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸がん腫または結腸直腸腺腫、頭頸部の腫瘍、表皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性の新生物、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＩＬ－１による障害、上述のリンパ腫などの造血系新生物、ＭｙＤ８８による障害（ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫または慢性リンパ性白血病）、くすぶり型または無症候性多発性骨髄腫、または血液悪性腫瘍（白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性多血症、カポシ肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）が挙げられる。具体的には、本開示の化合物は、イブルチニブ耐性ＣＬＬおよびイブルチニブ耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症などのイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍を含む、ＪＡＫ阻害剤であるイブルチニブ耐性悪性腫瘍に耐性のあるものなどの薬物耐性悪性腫瘍の治療に有用である。
開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物を使用して治療され得るアレルギー性障害の例としては、限定されないが、喘息（例えば、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本質的喘息、真の喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、原因が不明または原因が明らかではない本質的喘息、肺気腫のような喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされるかもしくは関連する感染性喘息、初期喘息、乳児喘鳴症候群、気管支炎、咳喘息または薬物誘発性喘息）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動性鼻炎、後鼻漏、化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎、および篩骨、前頭、上顎、または蝶形骨洞炎が挙げられる。
別の例として、関節リウマチ（ＲＡ）は、典型的には全身の腫れ、疼痛、動きの喪失、および標的関節の圧痛を生じる。ＲＡは、リンパ球が密集している、慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。典型的には１つの細胞層の厚さである滑膜は、細胞が強くなり、樹状細胞、Ｔ、Ｂ、およびＮＫ細胞、マクロファージ、ならびに血漿細胞のクラスターを含む、リンパ組織と同様の形態であると思われる。本プロセス、ならびに抗原－免疫グロブリン複合体の形成を含む多数の免疫病理学的機序は、最終的に関節の完全性の破壊を生じ、変形、機能の永久的な喪失、および／または関節もしくはその付近の骨侵食を生じる。開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、ＲＡのこれらの症状のうちのいずれか１つ、いくつか、またはすべてを治療、改善、または予防するために使用され得る。したがって、ＲＡの背景では、化合物は、基礎となるＲＡに付随する治療、および／または循環しているリウマチ因子（「ＲＦ」）の量の低減を治療が生じるかどうかに関係なく、ＲＡに一般的に関連する症状のいずれかの低減または改善が達成されると、治療上の利益を提供するとみなされる。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）は、ＲＡの改善および臨床的寛解を定義する基準を開発した。そのようなパラメータであるＡＣＲ２０（２０％の臨床的改善に関するＡＣＲ基準）は、圧痛関節数および腫脹関節数の２０％の改善、ならびに以下の５つのパラメータのうち３つの２０％の改善を必要とする：患者の全体的評価、医師の全体的評価、患者の疼痛の評価、障害の程度、および急性期反応物のレベル。これらの基準は、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０で、それぞれ５０％および７０％の改善に対して拡張されている。他の基準としては、Ｐａｕｌｕの基準およびＸ線写真の進行（例えば、Ｓｈａｒｐスコア）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＲＡを患う患者における治療上の利益は、患者がＡＣＲ２０を呈すると達成される。特定の実施形態では、ＡＣＲＣ５０またはさらにはＡＣＲ７０のＡＣＲ改善を達成することができる。
一実施形態では、本開示の化合物を使用して、老化の結果の開始を遅らせることができる。例えば、本化合物は、高齢と関連する増大した慢性炎症（「炎症」）を低減する。無数の症状および状態は、炎症と関連しており、本化合物で治療され得るそのような状態としては、例として、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性障害、造血系新生物および骨髄増殖性障害が挙げられる。本化合物によって治療または改善され得る追加の状態としては、Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ Ｃ，Ｃａｍｐｉｓｉ Ｊ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（ｉｎｆｌａｍｍａｇｉｎｇ） ａｎｄ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ａ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０１４；６９ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ４－Ｓ９によって記載されているものが挙げられる。別の態様では、本化合物を使用して、生殖器系に対する老化の影響を低減することができる。例えば、ＲＩＰ１シグナル伝達によって誘発されるネクロトーシスは、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１７；６：ｅ２７６９２およびＣｈａｕｄｈａｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１９）２６：１１による生殖器の老化に関係し、したがって、本化合物を使用して、テストステロンレベルの低減、生殖能力の低減、および前立腺肥大などの、加齢と関連する症状を治療することができる。
本発明の化合物および組成物を使用して治療および／または予防することができる追加の疾患または障害としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫症候群、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、喘息、花粉アレルギー、持続性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、アレルギー性鼻炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎による疾患、脳血管事故、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、フリードライヒ運動失調症、レビー小体型疾患、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）疾患、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン障害、骨吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）などの骨を破壊する障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性骨髄腫に関連する骨障害；良性腫瘍、増殖性障害、炎症性および過剰増殖性皮膚障害、表皮過増殖、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、膿疱性乾癬、水疱性皮膚炎、紅斑多形性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、歯肉、歯槽骨、歯のセメント質の病変、敗血症、膵炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、ニキビ、円形脱毛症、男性型脱毛症、老人性脱毛症、角結膜炎、春季カタル、角膜アルカリ性火傷、ベーチェット病、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、フォーク－小柳－原田病、血液疾患障害、血液悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型または無症候性多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性多血症、カポジ肉腫、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害、ＪＡＫ阻害剤耐性悪性腫瘍およびイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬剤耐性悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍、イブルチニブ耐性ＣＬＬ、およびイブル耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍、眼の血管新生、乳児血管腫などの血管腫を含む、血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；片頭痛、気管支炎、胃潰瘍、壊死性腸炎、熱火傷と関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期性症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体（ｌｉｎｅａｒ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）欠乏症候群、リソソーム蓄積症、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸貯蔵病、テイ－サックス病、ウォルマン病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、転移性メラノーマ、ＨＩＶ感染と関連する神経変性、関連する神経認知障害または認知症などのＣＭＶ網膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎などの線維性状態、および虚血再灌流などの心臓状態；アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、紅斑症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、移植片対宿主疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；強直性脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、および他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、同種移植片拒絶、骨髄拒絶、感染に起因する発熱および筋痛、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、インフルエンザ、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍を含む血管新生障害；（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）急性肝炎感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、ヘルペスを含むウイルス性疾患；発作、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎再灌流傷害、保存、移植、または虚血疾患時に起こる臓器の虚血再灌流傷害、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２と関連する状態、尋常性天疱瘡、自己免疫／多発性筋炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、光アレルギー感受性、虚血再灌流傷害、心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、前頭側頭型認知症、頭蓋内出血、大脳出血、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）またはスティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、腎移植、手術、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＶＩＤ－１９から生じるＡＲＤＳ、感染後の自己免疫疾患、リウマチ性発熱、感染後の糸球体腎炎、全身性硬化症、大脳血管事故（ＣＶＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ－カッパ－Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマまたはＩＫＫＧとしても知られる）欠乏症候群）、固形臓器悪性腫瘍、リソソーム蓄積症、緑内障、網膜変性疾患、網膜虚血／再灌流障害、腎虚血再灌流傷害、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、炭疽菌致死性毒素誘発性敗血症性ショック、ＬＰＳによって誘発された細胞死、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、炭疽菌致死性毒素誘発性敗血感染性脳症、脳炎、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、回腸末端炎、インスリン依存性糖尿病、強皮症、全身性強皮症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ）、パターンジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性網膜症、スターガルト病、錐体－杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、中毒性網膜炎および光誘発性毒性、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、視神経傷害、視神経炎、視神経症、網膜中心動脈閉塞、虚血性視神経障害（例えば、動脈性または非動脈性前部虚血性ニューロパチーおよび後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、毒性視神経症および遺伝性視神経症、優性視神経症、ベール症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病）、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、くも膜下出血、周産期脳傷害、不顕性脳傷害、脊髄傷害、無酸素性虚血性脳損傷、大脳虚血、限局性大脳虚血、全脳虚血、および低酸素性低酸素症、腹膜透析液（ＰＤＦ）およびＰＤ関連の副作用によって引き起こされる腹膜損傷、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、間質性腎炎、閉塞、多発性嚢胞腎臓疾患）、限局性糸球体硬化症、免疫複合体腎症、糖尿病性腎症、グッドパスチャー症候群、肝細胞がん、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、前立腺肥大、腎がん、腎臓がん腫、肝臓がん腫、副腎がん腫、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、頸部がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、脳のがん腫、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人膠芽腫、および成人退形成星細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、上皮新生物、胃がん腫、卵巣のがん腫、直腸がん腫、前立腺がん腫、膵臓のがん腫、肺がん腫、膣のがん腫、頸部のがん腫、精巣のがん腫、泌尿生殖器のがん腫、食道のがん腫、喉頭のがん腫、皮膚のがん腫、骨のがん腫、甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、胃腸がん、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、結腸がん腫、結腸直腸腺腫、血管周皮細胞腫、粘液状がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、および白血病、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどの呼吸器感染性ウイルス）、ヘルペスウイルスによって引き起こされるヘルペス帯状疱疹、ロタウイルスによって引き起こされる下痢、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳ Ａ、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダなどの細菌感染症、パジェット病、軟骨無形成症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎によって引き起こされる壊死、ショックによって引き起こされる壊死、酸素欠乏症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害、腎炎によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎移植によって引き起こされる腎臓障害／傷害、手術によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎毒性薬物の投与によって引き起こされる腎臓障害／傷害、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アディソン病、偽膜性大腸
炎、薬物または放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物によって引き起こされる毒素症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性異形成、骨代謝、溶骨性骨疾患、外傷後骨手術の治療、人工関節手術後の治療、整形外科的骨手術後の治療、歯科手術後の治療、骨化学療法治療または骨放射線療法治療、骨がん、脆弱性プラーク、障害、閉塞性障害、狭窄、冠状動脈障害、末梢動脈障害、動脈閉塞、動脈瘤形成、外傷後動脈瘤形成、再狭窄、移植片手術後の閉塞、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、膜性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｈａｓｈｉｍｏｉｔｏ甲状腺炎、重症筋無力症、寒冷および温式凝集素症、エバン症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全（ａｎｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｓｉａ）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明による、少なくとも１つの化合物、または少なくとも１つの化合物を含む組成物は、アトピー性皮膚炎を有するか、または潜在的に発症している対象に投与される。別の特定の実施形態では、本発明による、少なくとも１つの化合物、または少なくとも１つの化合物を含む組成物は、関節リウマチを有するか、または潜在的に発症している対象に投与される。別の特定の実施形態では、本発明による、少なくとも１つの化合物、または少なくとも１つの化合物を含む組成物は、強直性脊椎炎を有するか、または潜在的に発症している対象に投与される。別の特定の実施形態では、本発明による、少なくとも１つの化合物、または少なくとも１つの化合物を含む組成物は、骨髄異形成症候群を有するか、または潜在的に発症している対象に投与される。
Ｂ．配合および投与
発明の１つ以上の活性化合物を含む薬学的組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣作製、粉末化、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスなどの任意の好適な方法によって製造され得る。１つ以上の生理学的に許容される賦形剤（例えば、希釈剤、担体、または助剤）、１つ以上のアジュバント、またはそれらの組み合わせを使用して、薬学的組成物を配合して、薬学的に使用され得る調製物を提供することができる。
活性化合物は、薬学的組成物自体で、またはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはプロドラッグの形態で配合され得る。典型的には、そのような塩は、対応する遊離の酸および塩基よりも水溶液に溶けやすいが、対応する遊離の酸および塩基よりも低い溶解度を有する塩も形成され得る。
発明の薬学的組成物は、例えば、局所、眼、経口、頬、全身、鼻、ｉ．ｖ．もしくはｉ．ｐ．などの注射、経皮、直腸、膣などを含む実質的に任意の投与様式に好適な形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態をとることができる。
局所的投与の場合、活性化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、またはプロドラッグは、当技術分野で既知の溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして配合され得る。
全身性配合物としては、注射による投与用に設計されたもの、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内、または腹腔内注射、ならびに経皮、経粘膜経口、または肺投与用に設計されたものが挙げられる。
有用な注射可能な調製物としては、水性または油性ビヒクル中の活性化合物の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションが挙げられる。薬学的組成物はまた、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。注射用の配合物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示され得、添加された防腐剤を含有し得る。
あるいは、注射可能な配合物は、使用前に、限定されないが、滅菌された発熱物質を含まない水、緩衝液、デキストロース溶液などを含む、好適なビヒクルで再構成するための粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物は、凍結乾燥などの任意の当技術分野で既知の技法によって乾燥され、使用前に再構成され得る。
経粘膜投与では、浸透する障壁に適した浸透剤が配合物に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で既知である。
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および／または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製されたトローチ、錠剤、またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、例えば、糖、フィルム、または腸溶コーティングを用いて、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。
経口投与用の液体調製物は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態をとり得るか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示され得る。そのような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）、または分別植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製され得る。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、香味剤、着色剤、および甘味剤を含有し得る。
経口投与用の調製物は、周知のように、活性化合物の制御放出を与えるように好適に配合され得る。
頬内投与では、薬学的組成物は、従来の方法で配合された錠剤またはトローチの形態をとることができる。
直腸および膣の投与経路では、活性化合物は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを含有する溶液（停留浣腸用）坐剤または軟膏として配合され得る。
経鼻投与または吸入もしくは吹込による投与では、活性化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、またはプロドラッグは、加圧パックまたは好適な推進剤、例えば）ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用したネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で便利に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹込器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンで構成されたカプセルおよびカートリッジ）は、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースとの粉末混合物を含有して配合され得る。
市販の点鼻スプレーデバイスを使用した経鼻投与に好適な水性懸濁液配合物の特定の例は、以下の成分：活性化合物（０．５ ２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１ ０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５ ５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１ １５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１ ４ｍｇ／ｍｌ）；およびデキストロース（２０ ５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５～ｐＨ７の範囲に調整することができ、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
吸入を介した化合物の投与に好適な水性懸濁液の別の具体例は、２０ｍｇ／ｍＬの開示の化合物、１％（ｖ／ｖ）のポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、５０ｍＭのクエン酸塩および／または０．９％の塩化ナトリウムを含有する。
点眼投与では、活性化合物は、眼への投与に好適な溶液、エマルション、懸濁液などとして配合され得る。化合物を眼に投与するのに好適な多様なビヒクルが、当技術分野で既知である。特定の非限定的な例は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２６１，５４７号、同第６，１９７，９３４号、同第６，０５６，９５０号、同第５，８００，８０７号、同第５，７７６，４４５号、同第５，６９８，２１９号、同第５，５２１，２２２号、同第５，４０３，８４１号、同第５，０７７，０３３号、同第４，８８２，１５０号、および同第４，７３８，８５１号に記載されている。
長期送達では、活性化合物は、移植または筋肉内注射による投与のためのデポー調製物として配合され得る。活性成分は、好適なポリマー、もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、もしくはイオン交換樹脂とともに配合され得るか、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として配合され得る。あるいは、経皮吸収用に活性化合物をゆっくりと放出する接着ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達システムが使用され得る。この目的のために、浸透向上剤を使用して、活性化合物の経皮浸透を促進することができる。好適な経皮パッチは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４０７，７１３号、同第５，３５２，４５６号、同第５，３３２，２１３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，２９０，５６１号、同第５，２５４，３４６号、同第５，１６４，１８９号、同第５，１６３，８９９号、同第５，０８８，９７７号、同第５，０８７，２４０号、同第５，００８，１１０号、および同第４，９２１，４７５号に記載されている。
あるいは、他の薬学的送達システムを用いてもよい。リポソームおよびエマルションは、活性化合物を送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。また、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのある特定の有機溶媒を用いてもよいが、通常は毒性がより高いという代償を伴う。
薬学的組成物は、望ましい場合、活性化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス内に存在し得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与についての指示書が添付され得る。
血液脳関門を越えて分子を輸送するためのいくつかのアプローチが存在する。これらとしては、限定されないが、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体およびチャネルに基づく方法が挙げられる。血液脳関門を越えて化合物を輸送する物理的方法としては、限定されないが、血液脳関門を完全に回避すること、および／または血液脳関門に開口部を作り出すことが挙げられる。回避方法としては、限定されないが、直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８－４０６，２００２）、間質注入／対流向上送達（Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６－２０８０，１９９４）、および脳への送達デバイスの移植が挙げられる（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９－５９５，２００３を参照されたい。血液脳関門の開口部としては、限定されないが、超音波、（例えば、高張マンニトールの投与、および例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ－７による透過化による浸透圧が挙げられる（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、および同第５，６８６，４１６号を参照されたい）。化合物はまた、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合するリポソーム内にカプセル化され得る。
ある特定の実施形態では、化合物は、ＣＮＳの流体リザーバーへの注入によって、またはボーラス注射によって連続投与され得る。化合物は、留置カテーテル、およびポンプなどの連続投与手段を使用して、または
徐放性ビヒクルの移植によって投与され得る。例えば、化合物は、移植されたカニューレを通して長期にわたって注射され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期にわたって注入され得る。皮下ポンプは、化合物を大脳室に送達することができる。
Ｃ．投薬量
開示の化合物、薬学的組成物、または開示の化合物の組み合わせは、一般に、意図された結果を達成する有効量、例えば、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する有効量、および／または特定の状態を治療、予防、もしくは改善する有効量で使用されるであろう。開示の化合物またはそれらの薬学的組成物は、治療上の利益を達成するために治療的に、または予防上の利益を達成するために予防的に投与され得る。治療上の利益は、治療中の基礎障害の根絶もしくは改善、および／または患者が依然として基礎障害に苦しんでいる可能性があるにもかかわらず、患者が感覚的もしくは状態的改善を報告するような、基礎障害と関連する症状のうちの１つ以上の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーを患っている患者への化合物の投与は、基礎アレルギー反応が根絶または改善された場合だけでなく、患者がアレルゲンへの曝露後のアレルギーに関連する症状の重症度または期間の減少を報告する場合にも、治療上の利益を提供する。別の例として、喘息の背景における治療上の利益としては、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の低減が挙げられる。治療上の利益としてはまた、改善が実現されているかどうかに関係なく、疾患の進行を停止または遅らせることが挙げられる。
当業者によって既知のように、開示の化合物の好ましい投薬量は、年齢、体重、一般的な健康状態、および治療されている患者または対象の状態の重症度を含む、様々な要因に依存し得る。投薬量はまた、吸入によって投与される場合、個人の性別および／または個人の肺活量に合わせて調整する必要があり得る。投薬量はまた、２つ以上の状態を患う個人、または肺活量および正常な呼吸能力に影響を与える追加の状態、例えば、肺気腫、気管支炎、肺炎、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、および呼吸器感染を有する個人に合わせて調整され得る。開示の化合物またはそれらの薬学的組成物の投薬量、および投与の頻度はまた、開示の化合物が状態の急性エピソードの治療用に配合されるか、または障害の予防的治療用に配合されるかどうかに依存するであろう。当業者は、特定の個人に最適な用量を決定することが可能であろう。
予防的投与では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、前述の状態のうちの１つを発症するリスクのある患者または対象に投与され得る。例えば、患者または対象が特定の薬物にアレルギーがあるかどうかが不明である場合、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物を、薬物の投与前に投与して、薬物に対するアレルギー反応を回避または改善することができる。あるいは、予防的投与を使用して、基礎障害を有すると診断された患者の症状の発症を回避または改善することができる。例えば、開示の化合物またはそれらの薬学的組成物は、アレルゲンへの予想される曝露の前にアレルギー患者に投与することができる。開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物はまた、障害の発症を予防するために、上記の疾患のうちの１つに対する既知の薬剤に繰り返し曝露される健康な個体に予防的に投与することができる。例えば、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、個人がアレルギーを発症するのを予防するために、ラテックスなどの、アレルギーを誘発することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露される健康な個人に投与することができる。あるいは、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、喘息エピソードの重症度を軽減するか、または完全に回避するために、喘息発作を誘発する活動に参加する前に、喘息を患う患者に投与することができる。
有効な投薬量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。例えば、対象で使用するための初期投薬量は、インビトロアッセイで測定して、ＩＣ５０またはＥＣ５０以上の特定の化合物である、活性化合物の循環血液濃度または血清濃度を達成するように配合され得る。特定の化合物の生物学的利用能を考慮して、そのような循環血液濃度または血清濃度を達成する投薬量を計算することができる。Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ，“Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｐａｇｅｓ １－４６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、およびそこに引用されている参考文献は、有効な投薬量に関する追加のガイダンスを提供している。
いくつかの実施形態では、開示の化合物は、０超～１０μＭ、０超～５μＭ、０超～１μＭ、０超～０．５μＭ、０超～０．１μＭ、または０超～０．０５ μＭなどの０超～２０μＭのＥＣ５０を有する。
初期投薬量はまた、動物モデルなどのインビボデータから推定され得る。上記の様々な疾患を治療または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野で周知である。過敏症またはアレルギー反応の好適な動物モデルは、Ｆｏｓｔｅｒ，（１９９５）Ａｌｌｅｒｇｙ ５０（２１Ｓｕｐｐｌ）：６－９，ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ３４－３８およびＴｕｍａｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７（６）：１０２５－１０３３に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Ｓｚｅｌｅｎｙｉ ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ５０（１１）：１０３７－４２、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ ２４（３）：２３８－２４４、およびＳｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８（１）：１－７に記載されている。当業者は、そのような情報を適応させて、ヒトへの投与に好適な投薬量を決定することができる。
いくつかの実施形態では、ＲＩＰ１活性を決定するのに好適なアッセイが使用され得る。そのようなアッセイ方法を使用して、本明細書に開示の化合物の実施形態の有効性を評価することができ、および／またはそれを使用して、所望の有効性を提供することができる化合物の実施形態の量／投薬量を決定することができる。いくつかの実施形態では、アッセイは、ＲＩＰ１を阻害する化合物の実施形態の能力を評価するＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）アッセイであり得る。他の実施形態では、Ｕ９３７および／またはＬ９２９細胞ネクロトーシスアッセイなどのマウスおよび／またはヒト細胞を使用する全細胞アッセイを実施して、ヒトのインビボ研究で使用することができる化合物の安全かつ有効な用量を決定することができる。これらの全細胞アッセイを使用して、ヒトおよび／またはマウスＲＩＰ１に対する化合物の活性をインビトロの背景で評価することができ、これによって、当業者は、インビボで使用するのに安全かつ有効な投薬量を決定することが可能になる。ＲＩＰ１に関与する疾患または状態を治療するための本明細書に記載の化合物の実施形態の活性を評価するために使用することができるさらに別のアッセイは、急性低体温症マウスモデルであり、これは、ＴＮＦ－アルファ誘発性低体温症を阻害する化合物の能力を評価する。これらのアッセイの各々、およびこれらのアッセイの使用からの様々な結果は、本開示の実施例のセクションに詳細に記載されている。
開示の化合物の投薬量は、典型的には、０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、または０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最大少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ／日などの、０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。より典型的には、投薬量（または有効量）は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１５ｍｇ／ｋｇなどの、少なくとも１日１回の投与当たり約０．００２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。１日の総投薬量は、典型的には、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．７ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ／日などの、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。投薬量は、他の要因の中でもとりわけ、開示の化合物の活性、その生物学的利用能、投与様式、および上に考察された様々な要因に応じて、より高くまたはより低くなり得る。
投薬量および投薬間隔は、治療上の効果または予防上の効果を維持するのに十分である、開示の化合物の血漿レベルを提供するように、個人に合わせて調整され得る。例えば、化合物は、他のものの中でもとりわけ、投与様式、治療されている特定の徴候、および処方する医師の判断に応じて、１日１回、１日複数回、１週間に１回、１週間に複数回（例えば、１日おきに）、１か月に１回、１か月に複数回、または１年に１回投与され得る。当業者は、過度の実験を行わずに、有効な局所的投薬量を最適化することが可能であろう。
開示の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物は、典型的には、０超～最大９９％までの総重量パーセントの開示の化合物、または複数の化合物、および／または他の治療剤を含む。より典型的には、開示の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的組成物は、約１～約２０総重量パーセントの開示の化合物および他の治療剤、ならびに約８０～約９９重量パーセントの薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、アジュバントをさらに含み得る。
好ましくは、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、またはそれらの薬学的組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療上のまたは予防上の利益を提供するであろう。開示の化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができる。毒性作用と治療上の（または予防上の）効果との間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を呈する開示の化合物が好ましい。
Ｖ．実施例
実施例１
本開示の化合物は、上のスキームに示される化合物２００または化合物２０６などの好適な出発化合物を使用して作製することができる。化合物２００を作製するための代表的な方法をスキーム４Ａに示し、化合物２０６を作製するための代表的な方法をスキーム４Ｂに示す。
Figure 0007395730000038
３－（Ｓ）－Ｎ－トリチル－アミノ－７－ブロモ－５－メチル－４－オキソベンゾオキサザピン（オキソベンゾオキサザピン）（２００）のスペクトル特徴：１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３８（６Ｈ，ｍ，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の６Ｈ），７．２５－７．１５（１０Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ－８，Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３の９Ｈ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－６），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－９），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－２の１Ｈ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．５，１０．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－２の１Ｈ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １１．５，７．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－３），３．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），２．８７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）。
実施例２
スキーム５は、４－フェノキシピコリノニトリルおよび４－フェノキシピリジン－２－カルボン酸を作製するための方法を提供する。
Figure 0007395730000039
スキーム５に関して、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中の４－フルオロピコリノニトリル９０（７．００ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびフェノール９２（５．６６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、炭酸セシウム（２０．５８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を８０℃まで８時間加熱し、冷却した。反応物を氷水（１Ｌ）に注いだ。沈殿物が形成され、これを濾過によって単離して、４－フェノキシピコリノニトリル９４を白色の固体として得た（１０．７ｇ、９５％）：１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ，ｐｙＨ－６），７．５０－７．４５（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ ７．５，１．０Ｈｚ，Ｃ６Ｈ５の１Ｈ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．０Ｈｚ，ｐｙＨ－３），７．１１－７．０８（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．５，２．５Ｈｚ，ｐｙＨ－５）；ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
本実施例は、４－フェノキシピコリノニトリル９４から４－フェノキシピリジン－２－カルボン酸９６を作製するための方法に関する。塩酸（６Ｍ、１００ｍＬ）中のピコリノニトリル９４（１０．７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃まで８時間加熱した。反応物を室温に冷却して沈殿物を形成させ、これを濾過によって単離した。濾液を冷却してさらに固体を生成させ、これを濾過によって単離し、最初の生成物に添加した。固体を真空下で乾燥させて、白色の固体の４－フェノキシピリジン－２－カルボン酸９６を得た（１２．６ｇ、９２％）；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ，ｐｙＨ－６），７．５７－７．５３（３Ｈ，ｍ，ｐｙ－３，ＨＣ６Ｈ５の２Ｈ），７．３８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ ７．５，１．０Ｈｚ，Ｃ６Ｈ５の１Ｈ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．０ ２．５Ｈｚ，ｐｙＨ－５），７．２８－７．２６（２Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５の２Ｈ）；ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
本実施例は、５－（４－フルオロフェノキシ）ピリジン－２－カルボン酸を作製するための方法に関する。フルオロピコリン酸メチル（０．４００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－フルオロフェノール（０．３１８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）、および炭酸セシウム（０．９２５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｎ－メチルピロリジノン（５ｍＬ）を添加した。反応物を９５℃で７５分間撹拌した。反応物を冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に添加して、沈殿物を形成させた。１５分間撹拌した後、沈殿物を濾過によって単離した。白色の固体として；（０．５４０ｇ、８５％）；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．０，０．５Ｈｚ，ｐｙＨ－６），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０ ０．５Ｈｚ，ｐｙＨ－２），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９．０，３．０Ｈｚ，ｐｙＨ－４），７．１４－７．０４（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆ），３．９９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１７．０；ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のメチルエステル（０．５４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（５ｍＬの水中０．１４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で３５分間撹拌し、濃縮して有機物を除去した。溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨが約３になるまで塩酸（３Ｍ、約１ｍＬ）を添加した。白色の沈殿物が生じ、これを濾過によって単離した。濾液にさらに塩酸（３Ｍ、１０滴）を添加してさらに沈殿物を形成させ、これを濾過によって単離した。沈殿物を合わせ、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た（０．４９ｇ、７５％）；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ３．０，０．５Ｈｚ，ｐｙＨ－６），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．５ ０．５Ｈｚ，ｐｙＨ－２），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．５，３．０Ｈｚ，ｐｙＨ－４），７．３３－７．２２（４Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ４Ｆ）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－１１７．７；ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
本実施例は、スキーム６によって以下に示される４－シクロブチルオキシピリジン－２－カルボン酸を作製するための方法に関する。
Figure 0007395730000040
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のシクロブタノール１０２（０．３０ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１５４ｇの６０％懸濁液、３．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応物を０℃で２５分間撹拌した。フルオロピコリノニトリル１００（０．３９０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（１０→６０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって、４－シクロブチルオキシピコリノニトリル１０４を無色の油として得た（０．４８７ｇ、８８％）。１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５．５Ｈｚ，ｐｙＨ－６），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ，ｐｙＨ－３），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．５，２．５Ｈｚ，ｐｙＨ－５），４．７２（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ，ｃＢｕＨ－１），２．５３－２．４６（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－２，Ｈ－４の２Ｈ），２．２６－２．１６（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－２の２Ｈ，Ｈ－４），１．９８－１．８９（１Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－３の１Ｈ），１．８２－１．７１（１Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－３の１Ｈ）。
４－シクロブチルオキシピコリノニトリル１０４（０．４８７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）に塩酸（６Ｍ、７ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃に１８時間加熱した。反応物を冷却したが、沈殿物が生成されなかった。溶液を濃縮乾固させて、ベージュ色の固体の４－シクロブチルオキシピリジン－２－カルボン酸１０６を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ，ｐｙＨ－６），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ２．５Ｈｚ，ｐｙＨ－３），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．５，２．５Ｈｚ，ｐｙＨ－５），５．１２（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ ７．０Ｈｚ，ｃＢｕＨ－１），２．５３－２．４６（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－２の２Ｈ，Ｈ－４），２．１９－２．０９（２Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－２の２Ｈ，Ｈ－４），１．８８－１．８０（１Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－３の１Ｈ），１．７５－１．６５（１Ｈ，ｍ，ｃＢｕＨ－３の１Ｈ）；ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
本実施例は、スキーム７に従って、ピラゾール－１－カルボニルクロリド形成の中間体を通じて、Ｎ－置換－４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミドを作製するための方法を提供する。
Figure 0007395730000041
０℃の窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩１４００（１当量）およびトリホスゲン（１．５当量）の撹拌不均一混合物に、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（５～９当量）を経時的に（１５分／ｍｍｏｌ）添加した。赤色の反応溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し（２時間）、ＬＣ／ＭＳによって４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール消費量を分析し、濃縮乾固させて、１４０２を得た。赤色の半固体濃縮物を、１４０４、または対応するアミンもしくはその塩（１当量）、およびＤＭＡＰ（０．１当量）に添加し、窒素下の氷浴で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、１５分間撹拌し、赤色の撹拌溶液をｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（５～９当量）で経時的に（１５分／ｍｍｏｌ）処理した。１時間後に氷浴を取り除き、反応溶液を室温に加温した。反応の進行を分析する際に、反応溶液を濃縮乾固させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃまたはＣＨ２Ｃｌ２のいずれかで抽出ワークアップを実施した。粗濃縮物のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製によって、必要なＮ－置換－４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド１４０６を得た（収率：２０～７５％）。
実施例７
本実施例は、スキーム８に従って、中間体イソシアネートの形成を通じて、Ｎ－置換－４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミドを作製するための方法を提供する。
Figure 0007395730000042
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物１４２０、またはその対応するアミンもしくはその塩（１当量）、およびトリホスゲン（２．３当量）の撹拌不均一混合物に、０℃の窒素下でｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１０～１５当量）を経時的に（２０分／ｍｍｏｌ）添加した。淡黄色の反応溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し（２時間）、ＬＣ／ＭＳによって対応するアミン消費量を分析し、濃縮乾固させた。化合物１４２２を含む赤色の半固体濃縮物に、４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩１４２４（０．９当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を添加し、窒素下の氷浴で冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、１５分間撹拌し、赤色の撹拌溶液をｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１０～１５当量）で経時的に（１５分／ｍｍｏｌ）処理した。１時間後に氷浴を取り除き、反応溶液を室温に加温した（６～８時間）。進行を分析する際に、反応溶液を濃縮乾固させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃまたはＣＨ２Ｃｌ２のいずれかを使用して抽出ワークアップを実施した。生じた粗製物のシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製によって、必要なＮ－置換－４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド１４２６を得た（収率：１９～７３％）。
実施例８
本実施例は、スキーム９に従って、開示の４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール化合物の実施形態を作製するための方法を提供する。
Figure 0007395730000043
 スキーム９
１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（９：１、１０ｍＬ／ミリモル）中の１－ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル１４５０（１ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）アレーン／ヘテロアレーン（１．３ｍｍｏｌ）１４５２、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３～４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を高真空によって脱気し、５～１０分の期間にわたって３サイクルでバルーン内をアルゴンでバックパージし、７０～７５℃で２～６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ（またはＣＨ２Ｃｌ２）、水、およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（６ｍＬ／ミリモル）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（またはＣＨ２Ｃｌ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で撹拌し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮したら、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート１４５４を得た（収率４９～８５％）。１，４－ジオキサン（５～７当量）中４．０ＮのＨＣｌを、ＣＨ２Ｃｌ２（３～６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール（１当量）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートが消費されるまで撹拌し、濃縮乾固させた。粗固体をＥｔＯＡｃ（６～７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で超音波処理し、濾過し、漏斗上でＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、短時間吸引乾燥させた。したがって、収集した半乾燥固体を高真空下でさらに乾燥させ、４－［（アリール／ヘテロアリール）メチル］－１Ｈ－ピラゾール塩酸塩１４５６（８０～９８％）として得、さらに精製することなく次のステップで使用した（純度＞９５％）。
実施例９
Figure 0007395730000044
 （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（１Ｈ，ｄ，ＪＨｚ，ＮＨ），７．３３（１Ｈ，ｍ，オキソベンゾオキサザピンＨ－６），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．０，２．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－８），７．１５（５Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｃ６Ｈ５），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．０，１．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－９），４．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ２Ｃ６Ｈ５），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ（１００ＭＨｚ，１００ＭＨｚ）δ１６８．７，１５８．９，１４９．１，１３７．４，１３５．８，１３０．６，１２８．８，１２８．７，１２７．１，１２６．４，１１８．１，７７．２，４９．２，３５．５，３２．９；ｍ／ｚ：４５８，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋（検出値［Ｍ＋Ｈ］＋、４５８．０６５１、Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ３必要値［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．０６４５）。
Figure 0007395730000045
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－ブロモ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２－７．２１（７Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，オキソベンゾオキサザピンＨ－６，Ｈ－８），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－９），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．５，６．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－３），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．５，６．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－２の１Ｈ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ９．５Ｈｚ，オキソベンゾオキサザピンＨ－２の１Ｈ），４．１５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）；ｍ／ｚ：４４４，４４２［Ｍ＋Ｈ］＋（検出値［Ｍ＋Ｈ］＋、４４４．０４９２、Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ３必要値［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．０４８９）。
以下の実施例は、本出願によって開示されるようなピリジン含有化合物の実施形態を作製するための合成プロトコルを提供する。
（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５ －テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１）。
Figure 0007395730000046
 ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）計算値５３３．２４３８、検出値５３４．１Ｍ＋Ｈ］＋。
（±）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１－ピラゾール－１－カルボキサミド（Ｉ－２のラセミ版）
Figure 0007395730000047
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，８Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（Ｉ－３）
Figure 0007395730000048
 経路２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｑ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－７－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５）
Figure 0007395730000049
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ａｐｐ ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３４（ａｐｐ ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－５－ベンジル－Ｎ－（２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１１）
Figure 0007395730000050
 ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－Ｎ－（８－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１２）
Figure 0007395730000051
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３４－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．０７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｔｔ，Ｊ＝１４．９，１０．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１３）
Figure 0007395730000052
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１４）
Figure 0007395730000053
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．６，１２．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－５－ベンジル－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１５）
Figure 0007395730000054
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３２－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔｔ，Ｊ＝１２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９４８、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１６）
Figure 0007395730000055
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ａｐｐ ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ａｐｐ ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８，１２．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：室温１．５０分（Ａ）、純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５０１（ＭＨ＋）。
（±）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（Ｉ－１７）
Figure 0007395730000056
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，８Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：純度９９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－１８）
Figure 0007395730000057
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－１９）
Figure 0007395730000058
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），２．８４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－２０）
Figure 0007395730000059
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（±）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－２１）
Figure 0007395730000060
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ）。３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２２）
Figure 0007395730000061
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
本実施例は、スキーム１０に示される（Ｓ）－Ｎ－（８－（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－１０）を作製するための一般方法を提供する。
Figure 0007395730000062
３サイクルの真空脱気、続いてアルゴンバックパージの後、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）：水（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（８－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（７１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）（データについては以下を参照されたい）、２－クロロピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（４７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を７５℃で加熱した。６時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を濃縮したら、生じた粗物質を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄したら、無水Ｎａ２ＳＯ４で撹拌し、研磨濾過し、濃縮乾固させた。生じた粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解させ、カートリッジ内のへキサン処理したシリカゲルに充填し、フラッシュクロマトグラフィー［Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ヘキサンで調整したシリカゲルカラム（１２Ｇゴールド）、および０～３５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン溶媒で溶出］によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミドをオフホワイトの固体として得た（３５ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５００（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＥｔ３（７０ｍｇ、０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の存在下で、９０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中のＣｕＩ（２．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を使用する（Ｓ）－Ｎ－（８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２－メチル－３－ブチン（ｂｕｔｙｎ）－２－オール（９ｍｇ、０．０１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の反応による一般手順で述べたＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応条件と同様の様式で、（Ｓ）－Ｎ－（８－（６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（１１ｍｇ、２８％、白色固体）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：純度９２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
本実施例では、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）技術を使用する生化学的アッセイを使用して、開示の化合物を評価した。
ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）試薬を周囲温度で解凍した。キナーゼ検出緩衝液を凍結乾燥キナーゼ検出基質と混合することによって、キナーゼ検出試薬を調製した。
１０００μｌの１ＭのＭｇＣｌ２、５００μｌの１ＭのＴｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、０．５ｍｇ／ｍｌ（２５ｍｇ）のＢＳＡ、および３４７５μｌの蒸留Ｈ２Ｏを混合することによって、５００ｍｌストック体積の５×反応キナーゼ緩衝液を作製した。１００μＭのＤＴＴおよび４ｍＭのＭｎＣｌ２の最終濃度を含有する、３ｍｌの２×ワーキングストック体積の反応キナーゼ緩衝液を作製した。
ＲＩＰＫ１酵素（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）の構成成分を氷上で解凍した。（２×緩衝液から希釈した）１×キナーゼ反応緩衝液で希釈したＲＩＰＫ１を３１ｎｇ／ウェルに調製した。（２×緩衝液から希釈した）１×キナーゼ反応緩衝液で、１６６μＭのワーキングストックＡＴＰアッセイ溶液を調製した。
化合物をＤＭＳＯで２５０ｕＭから４倍希釈で段階希釈し、次いで９６ウェルプレート内で、２×反応緩衝液で１：５に希釈した。１．０ｕｌの希釈化合物を、複製の３８４ウェルプレートに添加した。２μｌの希釈した活性ＲＩＰＫ１を３８４ウェルプレートに添加し（カラム１には添加しない）、２×ｒｘｎ緩衝液をカラム１に添加する。１５０ｎＭのＡＫＴ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）を等量のＡＴＰワーキングストックと合わせ、３８４ウェルプレートに２ｕｌ／ウェルを添加した。最終反応体積は、５．０μｌであった。
プレートを素早く遠心分離し、反応物を３０℃で３０分間インキュベートした。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）を添加して、反応を終了させた。プレートを素早く遠心分離し、反応物を室温で４０分間インキュベートした。次いで、キナーゼ検出試薬を添加し、室温で３０分間インキュベートした。キナーゼ反応の相対光単位（ＲＬＵ）は、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用する発光（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ０．１ｓ）によって決定した。本実施例から得たＩＣ５０値を表１に提供する。
Figure 0007395730000063
実施例１２
本実施例では、Ｕ９３７およびＬ９２９細胞を本開示の化合物に曝露させ、細胞ネクロトーシスアッセイを実行して、ヒトＲＩＰ１およびマウスＲＩＰ１に対する化合物の活性を評価した。
Ｕ９３７およびＬ９２９細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａ、ＶＡ，ＵＳＡ）から入手した。５％のＣＯ２を含む３７℃の１０％のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ，ＳＴ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を補充した完全ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ，ＳＴ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）中の両方の細胞を、対数増殖期に維持した。ネクロトーシスアッセイでは、１００μＬ／ウェル培地中のＬ９２９細胞を、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェル黒色クリアボトムプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）に１０Ｋ細胞／ウェルで１８時間播種し、アッセイの日に、６０ｕＭのｚＶＡＤ－ｆｍｋ（Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含有する５０μＬ／ウェル培地に５０Ｋ細胞／ウェルでＵ９３７細胞を播種した。Ｌ９２９細胞の培地を９６ウェルプレートから除去し、４０ｕＭのｚＶＡＤ－ｆｍｋを含有する５０μＬ／ウェルの新しい培地と交換した。本実施例で評価した本開示の各化合物は、４倍希釈で２．５ｍＭからＤＭＳＯで段階希釈し、次いで完全培地で１：１２５に希釈した。次いで、５０μＬ／ウェルの２×化合物をプレートの細胞に添加した。細胞を化合物と３７℃で１時間、５％のＣＯ２でプレインキュベートした後、１０μＬ／ウェルの１１×ＴＮＦａ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ，ＵＳＡ）を添加して、ＴＮＦａの最終濃度を２ｎｇ／ｍＬにした。ネクロトーシス細胞の相対量は、３７℃の５％のＣＯ２でのＴＮＦａ刺激の１８時間後に、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）、および製造業者の指示書に従って添加したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を使用する発光によって決定した。本実施例の結果を表２に要約する。本実施例は、本明細書に記載の化合物の実施形態が、ヒトＲＩＰ１およびマウスＲＩＰ１に対して予想外に強力な活性を有し、これによって、疾患のインビボマウスモデルにおけるそれらの評価が可能になることを確立している。これらの結果は、ヒトでの安全かつ有効な投与の決定に有用である。
Figure 0007395730000064
実施例１３
本実施例では、急性低体温症マウスモデルアッセイを使用して、本明細書に開示の化合物がＴＮＦ－アルファ誘発性低体温症を阻害する能力を評価した。
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをランダムな群に分け、１日目に計量する。研究の日（０日目）に、マウスにビヒクルまたは試験物品を強制経口投与する。試験薬剤の経口投与の１５分後に、組換えヒト腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－ａ、２５．０μｇ）およびｚＶＡＤ－ＦＭＫ（２００μｇ）を含有する溶液の腹腔内（ＩＰ）注射を各マウスに投与する。直腸プローブ温度測定デバイスを介して、０時間（ＩＰ注射前）、および１時間ごとに体温を測定する。ＴＮＦ－ａおよびｚＶＡＤ／ＦＭＫのＩＰ注射の３時間後に、ＣＯ２窒息によってマウスを安楽死させ、心臓穿刺を介して血液を収集する。サイトカインおよび化合物レベルの決定用に、血清および血漿をそれぞれ採取する。ＴＮＦａ／ｚＶＡＤ－ＦＭＫ投与時の血漿中の化合物レベルを決定するために、別個の群のマウス（サテライトマウス）を含める。
以下に示す構造を有する（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（ｏｘａｚｅｐｉｎ）－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（ＷＯ２０１４／１２５４４４）を比較化合物として使用し、ＷＯ２０１４／１２５４４４に記載されているのと同様のプロトコルを使用して検査した。この比較化合物は、ＷＯ２０１４／１２５４４４によると、３０ｍｇ／ｋｇの用量で９３％の阻害を呈するが、しかしながら、発明者の手では、化合物は３０ｍｇ／ｋｇで７０％しか阻害しなかった。比較して、本開示の化合物Ｉ－３０は、上記の同様のアッセイプロトコルを使用して、たった５ｍｇ／ｋｇの用量で８５％超の阻害を達成した。
Figure 0007395730000065
発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を通過するための、化合物、複数の化合物、またはそれらの組成物を提供する。開示の化合物および組成物の実施形態は、神経性疾患における潜在的な療法として十分な脳浸透を呈する。脳への浸透は、げっ歯類でのインビボ薬物動態研究で測定した脳中遊離／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することによって評価することができる。脳への浸透を評価するための他の方法は、当業者には既知である。例えば、Ｌｉｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，３２５：３４９－５６，２００８を参照されたい。
以下の表３は、本開示による代表的な化合物の追加の生物学的データを提供する。
Figure 0007395730000066
本開示の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、示された実施形態が、単なる好ましい例であり、限定として解釈されるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、本開示の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、これらの特許請求の範囲および趣旨内にあるすべてのものを本発明として主張する。

Claims (28)

  1. 式Ｉ
    Figure 0007395730000067
     を有する化合物であって、
    式中、
    環Ｂが、ヘテロアリールであり、
    各Ｒ１が、独立して、任意選択的に置換された８～１２員スピロヘテロシクリルまたは任意選択的に置換された架橋非芳香族ヘテロシクリルであり、任意選択的に少なくとも１つのＲ６で置換されており、存在する場合、各Ｒ６が、独立して、Ｒｃであり、
    Ｒ２が、Ｒａであり、
    Ｒ３が、Ｒａであるか、またはＲ３が、それが結合している－Ｎ－Ｃ（Ｏ）部分、および環Ｂからの２つの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合している５もしくは６員ヘテロシクリルを形成し得、
    存在する場合、各Ｒ４が、独立して、Ｒｅであり、
    Ｌが、ヘテロ原子またはＲａであり、ただし、Ｒａが、ＨまたはＤではなく、
    Ｙが、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｚが、Ｃ１－１０脂肪族または芳香族であり、
    ｍが、１、２、３、または４であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    Ｒａが、出現ごとに独立して、Ｃ１－１０脂肪族、Ｃ１－１０ハロ脂肪族、Ｃ５－１０芳香族、Ｃ３－６ヘテロ環式、もしくはＣ３－１０スピロヘテロ環式、またはＨもしくはＤ（ＬがＲａである実施形態を除く）であり、
    Ｒｃが、出現ごとに独立して、１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ１－１０アルキル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ２－１０アルケニル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ２－１０アルキニル；１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ３－６シクロアルキル；または１、２、もしくは３つのＲｅで置換され得るＣ５－１０芳香族であり、
    Ｒｅが、出現ごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０ヘテロアリール、または－ＯＲａであり、
    前記化合物が、
    （Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（Ｓ）－７－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（（３Ｓ）－７－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（７－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（７－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（２－ベンジル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（２－ベンジル－１－オキソ－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－１：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－２：（Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－３：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
    Figure 0007395730000068
     ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ｂが、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌが、ヘテロ原子またはＣ１－１０脂肪族である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌが、Ｏまたは－ＣＨ２－である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 少なくとも１つのＲ１が、任意選択的に置換された８～１２員スピロヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 少なくとも１つのＲ１が、任意選択的に置換された架橋非芳香族ヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. ｍが、１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、
    Figure 0007395730000069
     である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｙが、Ｏである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｙが、ＣＨ２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３が、Ｈであるか、またはＲ３が、それが結合している－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－部分、および環Ｂからの２つの環原子と一緒になって、環Ｂに縮合している５もしくは６員非芳香族ヘテロシクリルを形成する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. ｎが、０である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ｎが、１であり、Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｚが、
    Figure 0007395730000070
     であり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｒｅであり、
    ｐが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. ｐが、０である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. ｐが、１であり、Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. －Ｌ－Ｚ部分が、フェノキシ、ベンジル、４－フルオロベンジル、または１－フェニルシクロプロピルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、
    Ｉ－４：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－５：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－７－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－６：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－７：（Ｓ）－３－（２－ベンジル－３－クロロ－６－オキソ－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
    Ｉ－８：（Ｓ）－３－（２－ベンジル－３－クロロ－７－オキソ－２，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
    Ｉ－９：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－１１：５－ベンジル－Ｎ－（２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－１２：Ｎ－（８－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－１３：５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－１４：５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－１５：５－ベンジル－Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－１６：（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－１７：４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
    Ｉ－１８：Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－１９：Ｎ－（１－（メチル－ｄ３）－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－２０：Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－２１：Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド、
    Ｉ－２２：（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    Ｉ－２３：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－５－（１－フェニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
    Ｉ－２４：（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、
    Ｉ－２５：４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
    Ｉ－２６：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
    Ｉ－２７：（Ｒ）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－８－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、
    Ｉ－２８：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド、または
    Ｉ－２９：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－７－（９－メチル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
  21. 賦形剤、治療剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. 対象における疾患の治療に使用するための請求項２０または２１に記載の薬学的組成物であって、前記対象が、受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼに関与する疾患を有するか、または有しているかもしくは発症している疑いがある、薬学的組成物。
  23. 炎症、ネクロトーシス、またはその両方に関与する疾患の治療に使用するための請求項２０または２１に記載の薬学的組成物。
  24. 前記疾患が、炎症性障害または免疫調節障害である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
  25. 前記疾患が、老化障害である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
  26. 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫症候群、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、喘息、花粉アレルギー、持続性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発性喘息および気道過敏、アレルギー性鼻炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝炎による疾患、脳血管事故、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、フリードライヒ運動失調症、レビー小体型疾患、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）疾患、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン障害、骨吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）などの骨を破壊する障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性骨髄腫に関連する骨障害；良性腫瘍、増殖性障害、炎症性および過剰増殖性皮膚障害、表皮過増殖、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、膿疱性乾癬、水疱性皮膚炎、紅斑多形性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、歯肉、歯槽骨、歯のセメント質の病変、敗血症、膵炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、ニキビ、円形脱毛症、男性型脱毛症、老人性脱毛症、角結膜炎、春季カタル、角膜アルカリ性火傷、ベーチェット病、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、フォーク－小柳－原田病、血液疾患障害、血液悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型もしくは無症候性多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性多血症、カポジ肉腫、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害、ＪＡＫ阻害剤耐性悪性腫瘍およびイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬剤耐性悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍、イブルチニブ耐性ＣＬＬ、およびイブル耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍、眼の血管新生、乳児血管腫などの血管腫を含む、血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；片頭痛、気管支炎、胃潰瘍、壊死性腸炎、熱火傷と関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期性症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体（ｌｉｎｅａｒ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）欠乏症候群、リソソーム蓄積症、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸貯蔵病、テイ－サックス病、ウォルマン病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、転移性メラノーマ、ＨＩＶ感染と関連する神経変性、関連する神経認知障害もしくは認知症などのＣＭＶ網膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎などの線維性状態、および虚血再灌流などの心臓状態；アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、紅斑症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、移植片対宿主疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；強直性脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、および他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、同種移植片拒絶、骨髄拒絶、感染に起因する発熱および筋痛、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、インフルエンザ、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍を含む血管新生障害；（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）急性肝炎感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣもしくは悪性腫瘍、ヘルペスを含むウイルス性疾患；発作、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎再灌流傷害、保存、移植、もしくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血再灌流傷害、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／もしくは毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２に関連する状態、尋常性天疱瘡、自己免疫／多発性筋炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、光アレルギー感受性、虚血再灌流傷害、心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、前頭側頭型認知症、頭蓋内出血、大脳出血、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）もしくはスティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、腎移植、手術、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＶＩＤ－１９から生じるＡＲＤＳ、感染後の自己免疫疾患、リウマチ性発熱、感染後の糸球体腎炎、全身性硬化症、大脳血管事故（ＣＶＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ－カッパ－Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマまたはＩＫＫＧとしても知られる）欠乏症候群）、固形臓器悪性腫瘍、リソソーム蓄積症、緑内障、網膜変性疾患、網膜虚血／再灌流障害、腎虚血再灌流傷害、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、炭疽菌致死性毒素誘発性敗血症性ショック、ＬＰＳによって誘発された細胞死、感染性脳症、脳炎、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、回腸末端炎、インスリン依存性糖尿病、強皮症、全身性強皮症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ）、パターンジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性網膜症、スターガルト病、錐体－杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、中毒性網膜炎および光誘発性毒性、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、視神経傷害、視神経炎、視神経症、網膜中心動脈閉塞、虚血性視神経障害（例えば、動脈性または非動脈性前部虚血性ニューロパチーおよび後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、毒性視神経症および遺伝性視神経症、優性視神経症、ベール症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病）、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、くも膜下出血、周産期脳傷害、不顕性脳傷害、脊髄傷害、無酸素性虚血性脳損傷、大脳虚血、限局性大脳虚血、全脳虚血、および低酸素性低酸素症、腹膜透析液（ＰＤＦ）およびＰＤ関連の副作用によって引き起こされる腹膜損傷、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、間質性腎炎、閉塞、多発性嚢胞腎臓疾患）、限局性糸球体硬化症、免疫複合体腎症、糖尿病性腎症、グッドパスチャー症候群、肝細胞がん、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、前立腺肥大、腎がん、腎臓がん腫、肝臓がん腫、副腎がん腫、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、頸部がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、脳のがん腫、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人膠芽腫、および成人退形成星細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、上皮新生物、胃がん腫、卵巣のがん腫、直腸がん腫、前立腺がん腫、膵臓のがん腫、肺がん腫、膣のがん腫、頸部のがん腫、精巣のがん腫、泌尿生殖器のがん腫、食道のがん腫、喉頭のがん腫、皮膚のがん腫、骨のがん腫、甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、胃腸がん、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、結腸がん腫、結腸直腸腺腫、血管周皮細胞腫、粘液状がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、および白血病、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどの呼吸器感染性ウイルス）、ヘルペスウイルスによって引き起こされるヘルペス帯状疱疹、ロタウイルスによって引き起こされる下痢、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ、サルモネラ、ボツリヌス、カンジダなどの細菌感染症、パジェット病、軟骨無形成症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎によって引き起こされる壊死、ショックによって引き起こされる壊死、酸素欠乏症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害、腎炎によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎移植によって引き起こされる腎臓障害／傷害、手術によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎毒性薬物の投与によって引き起こされる腎臓障害／傷害、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アディソン病、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物によって引き起こされる毒素症、
    先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性異形成、骨代謝、溶骨性骨疾患、外傷後骨手術の治療、人工関節手術後の治療、整形外科的骨手術後の治療、歯科手術後の治療、骨化学療法治療もしくは骨放射線療法治療、骨がん、脆弱性プラーク、障害、閉塞性障害、狭窄、冠状動脈障害、末梢動脈障害、動脈閉塞、動脈瘤形成、外傷後動脈瘤形成、再狭窄、移植片手術後の閉塞、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、膜性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｈａｓｈｉｍｏｉｔｏ甲状腺炎、重症筋無力症、寒冷および温式凝集素症、エバン症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全（ａｎｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｓｉａ）、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
  27. 前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
  28. 前記疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
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