CN109843886B - 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法 - Google Patents
二环吡啶酮内酰胺及其使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了通式(I)的新化合物：
其中R1、X、Z1‑Z5、L、n、环A和环B如本文所述，包括所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。式(I)的化合物作为RIP1激酶抑制剂起作用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求了2016年10月17日提交的美国临时专利申请No.62/409,214的优先权，通过引用将其公开内容整体合并入本文。
发明领域
本发明涉及在哺乳动物中用于治疗和/或预防的有机化合物，特别是用于治疗与炎症、细胞死亡等相关的疾病和病症的RIP1激酶抑制剂。
发明背景
受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是细胞信号发放的调节剂，所述细胞信号发放尤其参与介导程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)。坏死性细胞死亡的最佳研究形式由TNFα(肿瘤坏死因子)启动，但坏死性凋亡也可以由TNFα死亡配体家族的其它成员(Fas和TRAIL/Apo2L)、干扰素、Toll样受体(TLR)信号发放和通过DNA传感器DAI(干扰素调节因子的DNA依赖性激活剂)的病毒感染诱导[1-3]。TNFα与TNFR1(TNF受体1)的结合促使TNFR1三聚化和细胞内复合物Complex-I的形成。TRADD(TNF受体相关的死亡结构域蛋白)与TNFR1的细胞内死亡结构域结合并通过该两种蛋白质中存在的死亡结构域募集蛋白激酶RIP1(受体相互作用蛋白1)[4]。在初始募集至与TNFR1相关的信号复合物中后，RIP1易位至次级细胞质复合物Complex-II[5-7]。Complex-II由含有蛋白FADD(Fas相关蛋白)、RIP1、胱天蛋白酶-8和cFLIP的死亡结构域形成。如果胱天蛋白酶-8未被完全激活或其活性被阻断，则蛋白激酶RIP3被募集至复合物，形成坏死体(necrosome)，这将导致坏死性细胞死亡启动[8-10]。一旦形成坏死体，RIP1和RIP3就参与一系列自体和交叉磷酸化事件，这些事件对坏死性细胞死亡是必不可少的。坏死性凋亡可以被所述两种激酶中的任一种的激酶失活突变完全阻断或者被RIP1激酶抑制剂(necrostatin)或RIP3激酶抑制剂化学阻断[11-13]。RIP3的磷酸化允许坏死性细胞死亡的关键组分假性激酶MLKL(混合谱系激酶结构域样)的结合和磷酸化[14,15]。
坏死性凋亡在心肌梗塞、中风、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、视网膜变性和许多其它常见临床障碍中具有重要的病理生理学意义[16]。因此，RIP1激酶活性的选择性抑制剂被期望作为由该途径介导的并与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病的潜在治疗。
先前已经描述了RIP1激酶的抑制剂。第一个公开的RIP1激酶活性抑制剂是necrostatin 1(Nec-1)[17]。该最初的发现之后发现了具有阻断RIP1激酶活性的各种能力的改良版本的Nec-1[11,18]。最近，已经描述了另外的RIP1激酶抑制剂，其在结构上不同于necrostatin类化合物[19,20,21]。
将上文引述的文献通过引用各自整体合并入本文：
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21)International Patent Publication No.WO 2014/125444.
发明概述
本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
环A是四唑基或具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；其中环A任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；且其中如果环A中的氮原子是被取代的，则取代基不是卤素、氰基或具有直接与所述氮原子键合的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6硫烷基(C1-C6thioalkyl)；
环B选自苯基、5或6元杂芳基、3-7元环烷基和4-7元杂环基；其中环B任选地被如下取代基取代：
(a)1-4个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫烷基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果环C中的氮原子是被取代的，则取代基不是卤素、氰基或者具有直接与所述氮原子键合的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6硫烷基；
(b)1-2个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CH2-(4-6元杂环基)、CH2CH2-(4-6元杂环基)和未被取代的5或6元杂芳基；或
(c)两个相邻的取代基，其一起形成苯基、5或6元杂芳基、4-6元杂环基或C4-C6环烷基；
L选自价键、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH和CH2N(CH3)，或者L不存在，以致于环A和环B稠合；
X选自O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2和CHCF3；
Z1-Z4各自独立地选自CR2、NR3和C＝O；
Z5是C或N；
其中Z1-Z4中仅一个是C＝O；且：
(i)如果Z1是C＝O且Z5是N，则Z2、Z3、Z4各自是CR2且X是CH2；
(ii)如果Z1是C＝O且Z2是N，则Z3和Z4各自是CR2且Z5是C；
(iii)如果Z2是C＝O且Z1是NR3，则Z3和Z4各自是CR2且Z5是C；
(iv)如果Z2是C＝O且Z3是NR3，则Z1和Z4各自是CR2且Z5是C；
(v)如果Z3是C＝O且Z2是NR3，则Z1和Z4各自是CR2且Z5是C；
(vi)如果Z3是C＝O且Z4是NR3，则Z1和Z2各自是CR2且Z5是C；
(vii)如果Z4是C＝O且Z3是NR3，则Z1和Z2各自是CR2且Z5是C；
n是1或2；
R2选自H、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、–C(R4)2-C3-C6环烷基、4-6元杂环基和–C(R4)2-(4-6元杂环基)；且
R4各自独立地选自H、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
条件是如果环A是四唑基，则L选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2；且环B是苯基。
在下面的描述中，所有对式I的提及均包括式I的子实施方案(即，式1a、1b等)。
本文还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。具体的实施方案包括适合于静脉内或口服递送的药物组合物。
本文还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的口服制剂，其适合于口服递送。
本文还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的肠胃外制剂，其适合于肠胃外递送。
在一些实施方案中，本文提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗疾病和障碍的用途。在一些实施方案中，待治疗的疾病和障碍选自肠易激惹病(irritablebowel disorders)(IBD)、肠易激惹综合征(irritable bowel syndrome)(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤(traumatic brain injury)、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome)(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病和障碍选自：炎性肠病(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis,SoJIA)、银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、脉管炎、肝脏损害/疾病(非酒精性脂肪性肝炎(non-alcohol steatohepatitis)、酒精性脂肪性肝炎(alcoholsteatohepatitis)、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病(autoimmune hepatobiliarydisease)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾脏损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、施用肾毒性药物如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植物排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atropy)(SMA)、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿病、肺结节病、贝赫切特病、白细胞介素-1转换酶(ICE，也称为胱天蛋白酶-1)相关发热综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合症(TRAPS)、牙周炎、NEMO-缺陷综合征(NF-κ-B关键调节因子基因(也称为IKKγ或IKKG)缺陷综合征)、HOIL-1缺陷综合征((也称为RBCK1)血红素氧化IRP2遍在蛋白连接酶-1缺陷)、线性遍在蛋白装配复合物(linearubiquitin chain assembly complex,LUBAC)缺陷综合征、血液和实体器官恶性病、细菌感染和病毒感染(如结核病和流感)和溶酶体贮积症(特别是戈谢病，并且包括GM2、神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿、胆固醇酯贮积病(Cholesteryl Esterstorage disease)、慢性氨基己糖苷酶A缺乏症(Chronic Hexosaminidase ADeficiency)、胱氨酸贮积症、Danon病(Danon disease)、法布里病、法伯病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸贮积病、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂贮积病、婴儿游离唾液酸贮积病(Infantile Free Sialic Acid Storage Disease)、幼年氨基己糖苷酶A缺乏症(JuvenileHexosaminidase A Deficiency)、克拉伯病(Krabbe disease)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(lysosomal acid lipase deficiency)、异染色性脑白质营养不良、粘多糖贮积病(Mucopolysaccharidoses disorders)、多种硫酸酯酶缺乏症(multiple sulfatasedeficiency)、尼-皮病、神经元蜡样脂褐质沉积症(Neuronal Ceroid Lipofuscinoses)、庞皮病、致密性成骨不全症(Pycnodysostosis)、桑德霍夫病、希尔德病、唾液酸贮积病、家族黑矇性白痴和沃尔曼病)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病和障碍选自肠易激惹病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎和视网膜变性。
在一些实施方案中，本文提供了用式I的化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍与炎症和/或坏死性凋亡相关。在一些实施方案中，所述疾病或障碍选自本文所述的具体疾病和障碍。
在一些实施方案中，本文提供了用式I的化合物或其药学上可接受的盐抑制RIP1激酶活性的方法，其通过使细胞与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触来进行。
发明详述
定义
如本文所提供，如本领域普通技术人员所理解的，所有化学式和通用化学结构应被解释为提供了原子之间适当的化合价和化学上稳定的键。在适当的情况下，取代基可以与多于一个相邻原子键合(例如，烷基包括其中存在两个键的亚甲基)。
在本文所提供的化学式中，“卤素”或“卤代”是指氟、氯和溴(即F、Cl、Br)。
除非另有特别定义，否则烷基是指任选被取代的直链或支链的C1-C12烷基基团。在一些实施方案中，烷基是指C1-C6烷基基团。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。本文提供的被取代的烷基基团被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，被取代的烷基基团具有1或2个取代基。在一些实施方案中，烷基基团是未被取代的。
除非另有特别定义，否则环烷基是指任选被取代的C3-C12环烷基基团，并且包括稠合的、螺环的和桥连的二环基团，其中取代基选自卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C3-C6环烷基、苯基、OH、CO2H、CO2(C1-C4烷基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)C1-C4烷基、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)2和NHSO2(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，环烷基是指C3-C6环烷基。在一些实施方案中，C3-C6环烷基任选地被1至3个卤素原子取代。在一些实施方案中，C3-C6环烷基任选被1至3个氟原子取代。示例性的C3-C6环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。示例性的C3-C12环烷基基团还包括二环[3.1.0]己基、二环[2.1.1]己基、环庚基、二环[4.1.0]庚基、螺[4.2]庚基、环辛基、螺[4.3]辛基、螺[5.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、十氢萘基和螺[5.4]癸基。在适当的情况下，环烷基可以与其它基团稠合，使得在环烷基和另一个环系统(例如，式I的环C)之间存在多于一个的化学键。在一些实施方案中，环烷基是未被取代的。
除非另有特别定义，卤代烷基是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的直链或支链的C1-C12烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基是指C1-C6卤代烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基基团的1至3个氢原子被卤素替代。在一些实施方案中，卤代烷基基团的每个氢原子被卤素替代(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，卤代烷基如本文所定义，其中在各情况中卤素是氟。示例性的卤代烷基基团包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基和五氟乙基。
除非另有特别定义，否则烷氧基是指其中在各情况下在两个碳原子之间存在一个或多个氧原子的直链或支链的C1-C12烷基基团。在一些实施方案中，烷氧基是指C1-C6烷氧基基团。在一些实施方案中，本文所提供的C1-C6烷氧基基团具有一个氧原子。示例性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OC(CH3)3,CH(CH3)OCH3、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)OCH2CH3、CH2OCH2OCH3、CH2CH2OCH2CH2OCH3和CH2OCH2OCH2OCH3。
除非另有特别定义，环烷氧基是指上文所定义的C4-C10或C4-C6烷氧基基团，其中所述基团是环状的并且含有一个氧原子。示例性的环烷氧基基团包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
除非另有特别定义，否则卤代烷氧基是指其中在各情况下在两个碳原子之间存在一个或多个氧原子的上文所定义的C1-C6卤代烷基基团。在一些实施方案中，本文所提供的C1-C6卤代烷氧基基团具有一个氧原子。示例性的卤代烷氧基基团包括OCF3、OCHF2和CH2OCF3。
除非另有特别定义，硫烷基是指其中氧原子被硫原子代替的上文所定义的C1-C12或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，硫烷基基团可以包含被一个或两个氧原子取代的硫原子(即烷基砜和烷基亚砜)。示例性的硫烷基是其中在各情况下每个氧原子被硫原子替代的上文在烷氧基的定义中所例举的那些。
除非另有特别定义，否则硫环烷基是指上文所定义的C4-C10或C4-C6硫烷基基团，其中所述基团是环状的且含有一个硫原子。在一些实施方案中，硫环烷基的硫原子被一个或两个氧原子取代(即环状砜或亚砜)。示例性的硫环烷基包括硫杂环丁烷基、硫杂环戊烷基、硫杂环己烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基和1,1-二氧代硫杂环己烷基。
除非另有特别定义，否则杂环基是指在环中具有至少一个碳以外的原子的饱和或部分不饱和的4至8元单环，其中所述原子选自氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和的环的多缩合环系统，该多缩合环系统具有7至12个原子，并且在下面进一步描述。因此，该术语包括在环中具有约1至7个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的单环(例如3、4、5、6、7或8元环)。所述环可以是C-分支的(即被C1-C4烷基取代)。所述环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以以其氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺和桥连键彼此连接。应该理解的是，多缩合环系统的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应该理解的是，多缩合环系统(如上面针对杂环所定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置。还应理解的是，杂环或杂环多缩合环系统的连接点可以在杂环基的任何适合的原子(包括碳原子和氮原子)上。示例性的杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉基]-3'-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、1,4-二噁烷、硫吗啉、硫吗啉-S-氧化物、硫吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、托烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。
在一些实施方案中，杂环基是具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的C4-C10杂环基。在一些实施方案中，杂环基既不是二环的，也不是螺环的。在一些实施方案中，杂环基是具有1至3个杂原子的C5-C6杂环基，其中如果存在3个杂原子，则至少2个杂原子是氮。
除非另有特别定义，否则芳基是指全碳芳族单环或其中至少一个环是芳族的多缩合全碳环系统，并且其中芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至12个碳原子、或6至10个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合环系统(例如包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的并且其中其它环可以是芳族的或非芳族的(即碳环)。所述多缩合环系统任选地在多缩合环系统的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺和桥连键彼此连接。应该理解的是，如上文所定义，多缩合环系统的连接点可以在环系统的任何位置，包括环的芳族部分或碳环部分。示例性的芳基包括苯基、茚基，萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
除非另有特别定义，否则杂芳基是指在环中具有至少一个碳以外的原子的5至6元芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个所述芳族环的具有8至16个原子的多缩合环系统，所述多缩合环系统在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族单环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，前提是环是芳族的。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多缩合环体系(例如，包含2或3个环的环体系)，其中如上文所定义，杂芳基与一个或多个选自以下的环缩合以形成多缩合环系统：杂芳基(形成例如萘啶基(naphthyridinyl)，例如1,8-萘啶基)、杂环(例如形成1,2,3,4-四氢萘啶基，例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(例如形成5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(例如形成吲唑基)。因此，杂芳基(芳族单环或多缩合环系统)在杂芳基环内具有1至15个碳原子和约1-6个杂原子。所述多缩合环系统可以在缩合环的碳环或杂环部分上任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基团取代。多缩合环系统的环可以在符合价键要求的情况下通过稠合、螺和桥连键彼此连接。应该理解的是，多缩合环系统的各个环可以相对于彼此以任何顺序连接。还应理解的是，多缩合环系统(如上文针对杂芳基所定义的)的连接点可以在多缩合环系统的任何位置，包括多缩合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解的是，杂芳基或杂芳基多缩合环系统的连接点可以在杂芳基或杂芳基多缩合环系统的任何适合的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑。
本文所用的术语“手性”是指具有镜像配对物的不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配对物重叠的分子。
本文所用的术语“立体异构体”是指具有相同化学组成、但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线
表示在化学结构中波状键与其相交的价键的连接点。
如本文所用，术语“C-连接的”意指该术语所描述的基团通过环碳原子与分子的其余部分连接。
如本文所用，术语“N-连接的”意指该术语所描述的基团通过环氮原子与分子的其余部分连接。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱法例如HPLC来分离。
“对映体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和规则通常遵循S.P.Parker编辑,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。旨在本发明的化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体、以及其混合物如外消旋混合物)构成本发明的一部分。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。具有(+)或d的前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了互为镜像外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可称为对映体，这类异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时其可出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
当本文的化合物结构式中的键以非立体化学方式(例如平的)绘制时，该键所连接的原子包括所有立体化学可能性。当本文的化合物结构式中的键以确定的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应理解该立体化学键所连接的原子富集所描绘的绝对立体异构体，另有说明的除外。在一个实施方案中，所述化合物可以是至少51％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少80％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少90％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少95％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少97％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少98％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，所述化合物可以是至少99％的所描绘的绝对立体异构体。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体(valence tautomer)包括通过一些键合电子的重组进行的互相转化。
本文所用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
本文所用的术语“保护基”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是连接到氨基上阻断或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适合的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。适合的羟基保护基包括乙酰基和硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基及其用途的概括说明，请参阅P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上存在的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物与足够量的所需碱在纯净(neat)情况下或在适合的惰性溶剂中接触而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下有机碱的盐：伯、仲和叔胺，包括被取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将中性形式的这种化合物在纯净情况下或在适合的惰性溶剂中与足够量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、单氢磷酸(monohydrogenphosphoric acid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric cid)、硫酸、单氢硫酸(monohydrogensulfuric acid)、氢碘酸或亚磷酸等，所述相对无毒的有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如Berge,S.M.等人,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物含有使得所述化合物可以转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但是对于本发明目的而言，盐与化合物的母体形式在其它方面是相当的。
除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所用的术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成本发明的化合物。例如，当将前药置于具有适合的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，其可缓慢转化成本发明的化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、高丝氨酸(homoserine)、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜(methioninesulfone)和叔丁基甘氨酸。
还包括其它类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生化为酰胺和烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为例如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基等基团而衍生化为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所概括的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选被基团取代的烷基酯，所述基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如以下基团替代醇基团的氢原子：(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的残基)。
对于前药衍生物的另外的实例，参见，例如：a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,第42卷,p.309-396,K.Widder等人编辑(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,H.Bundgaard编写的第5章"Design and Application ofProdrugs,"p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，通过引用将其各自的具体内容合并入本文。
另外，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。本文所用的“代谢物”是指通过在特定化合物或其盐的体内代谢产生的产物。这类产物可以由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢物产物通常通过如下鉴定：制备本发明的化合物的放射性标记的(例如14C或3H)同位素，以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或者施用于人，允许有足够的时间进行代谢(通常约30秒至30小时)，从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。这些产物可以容易地被分离，因为它们是被标记的(其它产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要它们在体内没有被以其它方式发现，代谢物产物就可用于本发明的化合物的治疗给药的诊断测定。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式与非溶剂形式是等效的，并且均包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶形式或无定形形式存在。通常，对于本发明所考虑的用途而言，所有物理形式均是等效的，并且均在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如单独的对映体)都包括在本发明的范围内。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及由规定量的规定成分的组合直接或间接得到的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
术语“治疗”和“处理”是指治疗性处理和/或预防性处理或者预防措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或障碍，例如癌症的形成或扩散。对于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病或障碍的程度的减小、疾病或障碍的稳定化(即不恶化)的状态、疾病进展的延迟或减缓、疾病状态或障碍的改善或减轻、以及缓解(部分或全部)，无论是可检测的，还是无法检测的。“治疗/处理”也意味着，与如果不接受治疗/处理的预期存活相比，存活延长。需要治疗的那些包括已经患有所述疾病或障碍的那些以及容易罹患所述疾病或病症的那些或者其中所述疾病或障碍被预防的那些。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指本发明的化合物的量，所述量(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，或(ii)减轻、改善或消除特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。对于癌症治疗，例如可以通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语“生物利用度”是指给患者施用的给定量的药物的全身可用性(即血液/血浆水平)。生物利用度是一个绝对术语，其表示从施用的剂型到达体循环的时间(速度)和药物总量(程度)的量度。
RIP1激酶的抑制剂
本发明提供了式I的新化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
环A是四唑基或具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基；其中环A任选地被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；且其中如果环A中的氮原子是被取代的，则取代基不是卤素、氰基或具有直接与所述氮原子键合的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6硫烷基；
环B选自苯基、5或6元杂芳基、3-7元环烷基和4-7元杂环基；其中环B任选地被如下取代基取代：
(a)1-4个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫烷基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果环C中的氮原子是被取代的，则取代基不是卤素、氰基或者具有直接与所述氮原子键合的氧或硫原子的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6硫烷基；
(b)1-2个取代基，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CH2-(4-6元杂环基)、CH2CH2-(4-6元杂环基)和未被取代的5或6元杂芳基；或
(c)两个相邻的取代基，其一起形成苯基、5或6元杂芳基、4-6元杂环基或C4-C6环烷基；
L选自价键、O、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH和CH2N(CH3)，或者L不存在，以致于环A和环B稠合；
X选自O、S、SO、SO2、CH2、C(CH3)2、CF2和CHCF3；
Z1-Z4各自独立地选自CR2、NR3和C＝O；
Z5是C或N；
其中Z1-Z4中仅一个是C＝O；且：
(i)如果Z1是C＝O且Z5是N，则Z2、Z3、Z4各自是CR2且X是CH2；
(ii)如果Z1是C＝O且Z2是N，则Z3和Z4各自是CR2且Z5是C；
(iii)如果Z2是C＝O且Z1是NR3，则Z3和Z4各自是CR2且Z5是C；
(iv)如果Z2是C＝O且Z3是NR3，则Z1和Z4各自是CR2且Z5是C；
(v)如果Z3是C＝O且Z2是NR3，则Z1和Z4各自是CR2且Z5是C；
(vi)如果Z3是C＝O且Z4是NR3，则Z1和Z2各自是CR2且Z5是C；
(vii)如果Z4是C＝O且Z3是NR3，则Z1和Z2各自是CR2且Z5是C；
n是1或2；
R2选自H、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、–C(R4)2-C3-C6环烷基、4-6元杂环基和–C(R4)2-(4-6元杂环基)；且
R4各自独立地选自H、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；
条件是如果环A是四唑基，则L选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2；且环B是苯基。
本文还提供了式(I)的化合物，其是下式的化合物：
其中R1、R3、R4、环A、环B和L如本文所定义。
在一些实施方案中，R1选自H、甲基、乙基和异丙基。在一些实施方案中，R1是H。在另外一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、–CH2-C3-C6环烷基、4-6元杂环基和–CH2-(4-6元杂环基)。在一些实施方案中，R3选自H、甲基、乙基和–CH2-环丙基。在一些实施方案中，R3是H。在另一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R4各自独立地选自H、F、甲基、一-、二-和三-氟甲基。在一些实施方案中，R4各自是H。
在一些实施方案中，X是CH2。在一些实施方案中，X是CF2。在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，L是(CH2)m且m是1或2。在一些实施方案中，L是(CH2)m且m是1。在另一些实施方案中，L不存在，以致于环A和环B稠合。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，环A是在环中具有1-3个氮原子的5或6元杂芳基。在另外一些实施方案中，环A是在环中具有1-2个氮原子和0-1个氧或硫原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，环A选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和三唑基。在一些实施方案中，环A是吡唑基。在一些实施方案中，环A是咪唑基。在一些实施方案中，环A是噁唑基。在一些实施方案中，环A是噻唑基。在一些实施方案中，环A是三唑基。在一些实施方案中，环A是噁二唑基。在一些实施方案中，环A是吡啶基或嘧啶基。在本段落的一些实施方案中，环A是未被取代的。
在一些实施方案中，其中L存在，环B是被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在另外一些实施方案中，其中L存在，环B是一-或二-氟取代的苯基。在另外一些实施方案中，其中L存在，环B是未被取代的苯基。
在一些实施方案中，L是CH2,环A是三唑基，且环B是被取代的或未被取代的苯基。在一些实施方案中，L是CH2，环A是三唑基，且环B是未被取代的苯基。在一些实施方案中，L是CH2，环A是三唑基，且环B是一-或二-氟取代的苯基。
在一些实施方案中，其中L不存在，以致于环A和环B稠合，环A是在环中具有1-3个氮原子的5或6元杂芳基，且环B是含有0-1个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元杂环基。在另外一些实施方案中，其中L不存在，以致于环A和环B稠合，环A是在环中具有1-3个氮原子的5或6元杂芳基，且环B是5-7元环烷基。在另外一些实施方案中，其中L不存在，以致于环A和环B稠合，环A是三唑基，且环B是5-7元环烷基。在本段落的一些实施方案中，环B被苯基取代，所述苯基任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。在本段落的一些实施方案中，环B是未被取代的。
在一些实施方案中，本文提供了式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中
选自:
R12选自卤素和甲基；且
t是0、1或2。
在一些实施方案中，R12是氟且t是1或2。在一些实施方案中，t是0。
在一些实施方案中，本文提供了式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中
其中R12和t如上文所定义。在一些实施方案中，R12各自选自氟和氯。在一些实施方案中，R12各自是F，且t是1或2。
在一些实施方案中，本文提供了式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中
其中R6a选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和氟苯基。在一些实施方案中，R6a是苯基。在一些实施方案中，R6a是一-或二-氟苯基。
在一些实施方案中，本文提供了式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中
选自:
其中
Y选自O、S、SO和SO2；
X1、X2和X3各自独立地是N或CH，其中X1、X2和X3中1个或2个是N；
X4和X5各自独立地是N或CH；
R5a和R5b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)；和5或6元杂芳基；其中R5a和R5b与它们所连接的碳一起可以形成任选被一个或两个氟取代的3-5元环烷基、或4-5元环烷氧基；
R6a和R6b各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、苄基、-CH2(C3-C6环烷基)和5或6元杂芳基；其中R6a和R6b与它们所连接的碳一起可以形成任选被一个或两个氟取代的3-5元环烷基、或4-5元环烷氧基；
其中当R5a和R6a各自是H时，R5b和R6b可以一起形成3或4元环烷基；
且其中在每种情况中，R5a、R5b、R6a和R6b中仅两个可以不是H；
R7选自H、未被取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基和C4-C6环烷氧基；
R10选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基和苄基；且
R11选自H、卤素、氰基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
在一些实施方案中，Y是O。
在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H。
在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；且R6a和R6b各自独立地是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是H；且R6b是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是H；且R6b是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是甲基；且R6b是C1-C4烷基或C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R5a和R5b各自是H；R6a是甲基；且R6b是苯基。
在一些实施方案中，R5a和R6a各自是H，且R5b和R6b一起形成环丙基或环丁基；且Y是O。
在一些实施方案中，R7是H或甲基。
在一些实施方案中，R10选自H、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、苯基和苄基。
在一些实施方案中，R11选自H、卤素、甲基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本文提供了式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中
选自:
其中R6a和R11如上文所定义。在一些实施方案中，R6a是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或卤代苯基。一些实施方案中，R11是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基或苯基。
本文还提供了与上文所述的那些实施方案中的每一个相对应的实施方案，其中除非在该实施方案中有明确提供，否则每个取代基是未被取代的。
在另一个实施方案中，本文提供了选自下面表1中的化合物的化合物。
在一个实施方本文提供了选自以下的化合物：
(S)-1-苄基-N-(1,5-二甲基-2,6-二氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1,5-二甲基-2,6-二氧代-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-((S)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；和(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺。
本文还提供了用于治疗或预防人的疾病或障碍的方法，所述方法包括给人施用有效量的本文提供的化合物，其中所述疾病或障碍选自肠易激惹病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本文还提供了用于治疗人的疾病或障碍的方法，所述方法包括给人施用有效治疗量的本文提供的化合物，其中所述疾病或障碍选自肠易激惹病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
药物组合物和施用
本文提供了含有本发明的化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)和治疗惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物来制备所述组合物和药剂的方法。在一个实例中，式I的化合物可以通过在环境温度下在适当的pH和所需的纯度下与生理学上可接受的载体(即，在用于盖伦施用形式中的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选为约3至约8的范围中的任意值。在一个实例中，将式I的化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I的化合物是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式储存。
将组合物以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在该背景下考虑的因素包括所治疗的特定疾病、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、疾病的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案、和医生所知的其它因素。在一些实施方案中，待施用的化合物的“有效量”将由这些考虑因素确定，并且是抑制RIP1激酶活性以便在所治疗的哺乳动物中提供治疗效果所必需的最小量。例如，所述有效量可以是低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，静脉内或肠胃外施用的本发明的化合物的药学有效量将是在每剂中每天约0.1-100mg/kg、或者约0.1-20mg/kg患者体重，或者约0.3-15mg/kg患者体重/天。
在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)的本发明的化合物。在某些实施方案中，日剂量以单个日剂量给予或者以每日2至6次的分剂量给予或者以持续释放形式给予。在70kg成年人的情况下，总的日剂量通常为约7mg至约1400mg。可以调整该剂量方案以提供最佳治疗响应。所述化合物可以以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用。
在一些实施方案中，施用低剂量的本发明化合物以提供治疗益处，同时最小化或预防不利作用。
本发明的化合物可以通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要，对于局部治疗而言，可以病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。在特定的实施方案中，式I的化合物口服施用。在另一些具体的实施方案中，式I化合物静脉内施用。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式进行施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备典型的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且例如在以下文献中有详细描述：Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者有助于制备药物产品(即，药剂)。
适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂例如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或者有助于制备药物产品(即，药剂)。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用剂量和浓度下对接受者是无毒的，包括：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)；六甲氯铵；苯扎氯铵；氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基的)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如锌-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如式I的化合物或其实施方案)也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微囊中，例如，分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米粒和纳米囊)或在粗乳液(macroemulsion)中的羟甲基纤维素或明胶-微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊。这些技术在Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington theScience and Practice of Pharmacy(2005)第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA中公开。
可以制备本发明化合物(例如式I的化合物或其实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有式I化合物或其实施方案的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质是成型制品的形式，例如薄膜或微囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman等人,Biopolymers 22:547,1983)、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(Langer等人,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层类型，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，所选择的比例被调整以实现最佳疗法。
在一个实例中，式I的化合物或其实施方案可以通过在环境温度下在适当的pH和所需的纯度下与生理学上可接受的载体(即，在用于盖伦施用形式中的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选为约3至约8的范围中的任意值。在一个实例中，将式I的化合物(或其实施方案)配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I的化合物或其实施方案是无菌的。化合物可以例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式储存。
适合的口服施用形式的一个实例是一种片剂，其含有约1至约500mg(例如约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg)本发明的化合物，以及与其混合的适合量的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。
本发明的化合物(例如式I化合物或其实施方案)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可以按照已知技术、使用上文已经提及的那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或者制备成冷冻干燥的粉末。可以采用的可接受的介质和溶剂有水、林格氏液和等张氯化钠溶液。另外，可以方便地采用无菌固定油作为溶剂或混悬溶媒。对于该目的，可以采用任何混合固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射剂的制备中同样可以采用脂肪酸例如油酸。
可以与载体物质组合以产生单个剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用方式而异。例如，意欲给人口服施用的时间-释放制剂可含有大约1至1000mg活性物质以及与其混合的适当和方便量的载体物质，所述适当和方面的量可以使总组合物的约5至约95％(重量:重量)。可以制备药物组合物以提供可容易测定的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可以含有约3至500μg活性成分，以便可以以约30mL/hr的速度进行适宜体积的输注。
适合用于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含助悬剂和增稠剂。
制剂可以包装在单剂量或多剂量容器如密闭安瓿和小瓶中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅需在临使用前加入无菌液体载体如注射用水即可。由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。
因此，一个实施方案包括包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，包括包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
当结合靶标位于脑中时，本发明的某些实施方案提供穿过血脑屏障的式I的化合物(或其实施方案)。在这些实施方案中，本文提供的化合物显示作为神经疾病中的潜在治疗剂的足够的脑渗透。在一些实施方案中，通过评估在啮齿动物体内药代动力学研究中测量的游离脑/血浆比(Bu/Pu)或通过本领域技术人员已知的其它方法评估脑渗透(参见例如Liu,X.等人J.Pharmacol.Exp.Therap.,325:349-56,2008)。
某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性增加相关，使得可以容易地将式I的化合物(或其实施方案)导入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在多种本领域已知的方法用于跨越血脑屏障运输分子，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法和基于受体和通道的方法。将式I的化合物(或其实施方案)运输跨越血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障或通过在血脑屏障中产生开口。
绕过方法包括但不限于直接注射入大脑(参见例如Papanastassiou等人,GeneTherapy 9:398-406,2002)、间质输注/对流增强递送(参见，例如Bobo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)和在大脑中植入递送装置(参见例如Gill等人,Nature Med.9:589-595,2003；和Gliadel WafersTM,Guildford。
在屏障中产生开口的方法包括但不限于超声(参见例如美国专利公开号2002/0038086)、渗透压(例如，通过使用高张甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of theBlood-Brain Barrier and its Manipulation,第1和2卷,Plenum Press,N.Y.,1989))和使通透性增加(permeabilization)，例如用缓激肽或通透化剂(permeabilizer)A-7使通透性增加(参见，例如美国专利号5,112,596、5,268,164,5、506,206和5,686,416)。
将式I的化合物(或其实施方案)跨越血脑屏障运输的基于脂质的方法包括但不限于：将式I或I-I的化合物(或其实施方案)包封在与抗体结合片段偶联的脂质体中，所述抗体结合片段与血脑屏障的血管内皮上的受体结合(参见例如美国专利申请公开号2002/0025313)；和将式I的化合物(或其实施方案)在低密度脂蛋白颗粒(参见例如美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见例如美国专利申请公开号2004/0131692)中涂敷。
将式I的化合物(或其实施方案)跨越血脑屏障运输的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻滞剂以增加血脑屏障的渗透性(参见例如美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)、激活钾通道(参见例如美国专利申请公开号2005/0089473)、抑制ABC药物转运蛋白(参见例如美国专利申请公开号2003/0073713)、用转铁蛋白涂覆式I或I-I的化合物(或其实施方案)和调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见例如美国专利申请公开号2003/0129186)、和阳离子化抗体(参见例如美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，化合物可以通过输注到CNS的流体贮池(reservoir)中连续施用，但是推注可以是可接受的。抑制剂可以被施用到脑室中或者在其它情况下被引入CNS或脊髓液中。施用可以通过使用留置导管和连续给药工具如泵进行，或者可以将其通过植入例如脑内植入持续释放载体施用。更具体地，抑制剂可以通过长期植入的套管注射或在渗透性微型泵的帮助下长期输注。皮下泵可用于通过小管将蛋白质递送到脑室。高度复杂的泵可以通过皮肤重新填充，并且可以在无需手术介入的情况下设定其递送速度。涉及皮下泵装置的适合的施用方案和递送系统或通过完全植入的药物递送系统连续脑室内输注的实例是用于给阿尔茨海默病患者和帕金森病动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的那些，如Harbaugh,J.Neural Transm.Suppl.24:271,1987和DeYebenes等人,Mov.Disord.2:143,1987中所述。
适应症和治疗方法
本发明的化合物抑制RIP1激酶活性。因此，本发明的化合物可用于治疗由该途径介导和与炎症和/或坏死性细胞死亡相关的疾病和障碍。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或障碍：肠易激惹病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗上述疾病和障碍的一种或多种症状。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是肠易激惹病。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是肾、肝和肺的缺血再灌注损伤。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是慢性肾病。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在一些实施方案中，待治疗的疾病或障碍选自：炎性肠病(包括局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、脉管炎、肝脏损害/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾脏损害/损伤(肾炎、肾移植、手术、施用肾毒性药物如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜、移植物排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿病、肺结节病、贝赫切特病、白细胞介素-1转换酶(ICE，也称为胱天蛋白酶-1)相关发热综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合症(TRAPS)、牙周炎、NEMO-缺陷综合征(NF-κ-B关键调节因子基因(也称为IKKγ或IKKG)缺陷综合征)、HOIL-1缺陷综合征((也称为RBCK1)血红素氧化IRP2遍在蛋白连接酶-1缺陷)、线性遍在蛋白装配复合物(LUBAC)缺陷综合征、血液和实体器官恶性病、细菌感染和病毒感染(如结核病和流感)和溶酶体贮积症(特别是戈谢病，并且包括GM2、神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡萄糖胺尿、胆固醇酯贮积病、慢性氨基己糖苷酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸贮积病、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂贮积病、婴儿游离唾液酸贮积病、幼年氨基己糖苷酶A缺乏症、克拉伯病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、异染色性脑白质营养不良、粘多糖贮积病、多种硫酸酯酶缺乏症、尼-皮病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、希尔德病、唾液酸贮积病、家族黑矇性白痴和沃尔曼病)。
本文还提供了本发明化合物在疗法中的用途。在一些实施方案中，本文提供了本发明的化合物用于治疗或预防上述疾病和障碍的用途。本文还提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防上述疾病和障碍的药剂中的用途。
本文还提供了治疗需要这类治疗的哺乳动物的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自肠易激惹病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗需要这类治疗的哺乳动物的疾病或障碍的症状的方法，所述疾病或障碍选自肠易激惹病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)，其中所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗需要这类治疗的哺乳动物的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自肠易激惹病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，其中所述方法包括给所述哺乳动物口服施用口服可接受的药物组合物形式的治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
组合疗法
本发明的化合物可以与一种或多种另外的本发明的化合物或一种或多种其它治疗剂以其任意组合的形式组合使用，用于治疗本文所提供的疾病和障碍。例如，可以同时、相继或分开施用本发明的化合物和与其组合的用于治疗选自上述那些的疾病或障碍的其它治疗剂。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以与WO 2016/027253中所述的另一种治疗活性剂组合，通过引用将其内容整体合并入本文。在这类实施方案中，在WO 2016/027253中所述的组合中抑制RIP1激酶的化合物由本申请的式I的化合物替代。
本文所用的“组合”是指一种或多种本发明的化合物与一种或多种其它本发明的化合物或一种或多种另外的治疗剂的任何混合物或组合方式(permutation)。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与一种或多种治疗剂的同时或相继递送。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另有说明，否则“组合”可包括本发明的化合物与另一种治疗剂的制剂、剂型、施用途径和药物组合物，包括但不限于本文所述的那些。
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，不应将其解释为是对本发明的范围的限制。
这些实施例用于为本领域技术人员提供了制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的具体实施方案，但本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和变型。
可以容易地调整所述实施例中的化学反应以制备本发明的许多其它化合物，并且制备本发明的化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。例如，可以通过对本领域技术人员而言显而易见的变型成功地进行本发明的非示例性化合物的合成，例如，通过适当保护干扰基团、通过利用本领域已知的其它适合的试剂，例如通过利用除了上述那些之外的本领域已知的其它适合的试剂适当保护干扰基团，和/或通过对反应条件进行常规变型。
在下面的实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度给出。除非另有说明，否则商购可获得的试剂是从供应商例如Aldrich Chemical Company,Lancaster,TCI或Maybridge处购买的，并且未经进一步纯化即使用。下面列出的反应通常在氮或氩的正压力下或者用干燥管(另有说明的除外)在无水溶剂中进行，反应烧瓶典型地配备有橡胶隔片以用于通过注射器导入底物和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥的和/或干热的。1H NMR谱是使用三甲基硅烷(TMS)或残留的非氘代溶剂峰作为参比标准在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液中获得的(以ppm报告)。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多峰，br(加宽的)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出偶合常数时，偶合常数以Hz(赫兹)为单位报告。
在下面的实施例中，LCMS方法按照下列条件进行10或30分钟：
Agilent 10min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在偶联有Agilent MSD(6140)质谱仪的Agilent 1290UHPLC上进行实验。LC分离使用Phenomenex XB-C18,1.7mm,50×2.1mm柱，流速0.4ml/分钟。溶剂A是含0.1％FA的水，溶剂B是含0.1％FA的乙腈。梯度为：历经7分钟2-98％溶剂B，在平衡1.5分钟后保持98％B 1.5分钟。LC柱温是40℃。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并且对所有实验应用质谱全扫描。
Agilent 30min LCMS方法：使用ESI作为电离源，在偶联有Agilent MSD质谱仪的Agilent 1100HPLC上进行实验。LC分离使用Agilent Eclipse XDB-C18,3.5mm,100×3.0mm柱进行，流速0.7ml/分钟。溶剂A是含0.1％FA的水，溶剂B是含0.1％FA的乙腈。梯度为：历经在25.5分钟2-98％溶剂B，在平衡1.5分钟后保持98％B 2.5分钟。在220nm和254nm处收集UV吸光度，并且对所有实验应用质谱全扫描。
用于描述试剂、反应条件或仪器的所有缩写旨在与以下缩写列表中列出的定义一致。本发明的离散化合物的化学名称通常是使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得的。
缩写
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧基羰基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
HPLC 高压液相色谱法
LCMS 液相色谱法质谱法
RP 反相
RT或RT 保留时间
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
THF 四氢呋喃
实施例1：合成方法#1
1-苄基-N-[(7S)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(7R)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-胺
在N2气氛下向2-溴-6-甲氧基-3-硝基-吡啶(15.0g,64.37mmol)在乙醇(100mL)和水(100mL)中的溶液中加入铁(18.0g,321.86mmol)和氯化铵(17.2g,321.86mmol)。添加后，将混合物在60℃搅拌5h，然后过滤。用水(200mL)稀释滤液，用二氯甲烷(3×200mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-胺(12.0g,92％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(br.s,2H).
步骤2：(E)-4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁-3-烯酸叔丁酯
将3-氨基-2-溴-6-甲氧基吡啶(4.0g,19.7mmol)、3-丁烯酸叔丁酯(8.4g,59.1mmol)、碳酸氢钠(5.0g,59.1mmol)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基-3-苯基-苯基)苯基]磷烷(phosphane)二氯化钯(253mg,0.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在N2气氛下于110℃加热12h。冷却后，过滤混合物。用水(40mL)稀释滤液，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到(E)-4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁-3-烯酸叔丁酯(2.6g,50％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁酸叔丁酯
将(E)-4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁-3-烯酸叔丁酯(2.6g,9.84mmol)和钯(10％在碳上,3.1g,2.95mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的混合物于25℃氢化(15psi)2h。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到粗品4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁酸叔丁酯(2.5g,95％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁酸盐酸盐
向4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁酸叔丁酯(2.5g,9.39mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入HCl(4.0M的1,4-二噁烷溶液,20mL,80.0mmol)。将混合物于25℃搅拌12h，减压浓缩，得到粗品4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁酸盐酸盐(2.3g,99％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤5：2-甲氧基-5,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂
-6-酮
将4-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)丁酸盐酸盐(2.3g,9.32mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(5.3g,13.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.6g,27.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于25℃搅拌3h。减压除去溶剂，通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到2-甲氧基-5,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂
-6-酮(1.2g,67％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(br.s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.96–2.93(m,2H),2.40–2.32(m,4H).
步骤6：2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-6-酮
向2-甲氧基-5,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂
-6-酮(1.2g,6.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.1g,12.49mmol)和碘甲烷(0.9g,6.24mmol)。将该混合物在25℃搅拌2h，然后通过添加水(40mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取得到的混合物。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-6-酮(1.2g,93％)，为黄色固体。不经进一步纯化即用于下一步。
步骤7：5-甲基-1,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮
向2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-6-酮(1.05g,5.09mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入碘化钾(1.69g,10.18mmol)和三甲基氯硅烷(0.79mL,10.18mmol)。将混合物在60℃搅拌3h，冷却，通过添加水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤该溶液，减压浓缩。将残余物加入甲醇和二氯甲烷的混合物(20mL,10:1)中，搅拌30mins。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到粗品5-甲基-1,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(0.9g,92％)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤8：1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮
将5-甲基-1,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(0.85g,4.42mmol)和碳酸铯(2.88g,8.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入碘甲烷(0.75g,5.31mmol)。将混合物于25℃搅拌12h，然后通过添加水(30mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤得到的溶液以除去区域异构体(2-甲氧基-5-甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-6-酮)。减压浓缩水层。将残余物加入到甲醇和二氯甲烷的混合物(30mL,10:1)中，搅拌30min。过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到粗品1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(900mg,98.7％)，为黄色固体。不经进一步纯化即用于下一步。
步骤9：7-碘-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮
于-15℃向搅拌着的1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(900mg,4.36mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(6.08g,52.37mmol)和三甲基碘硅烷(10.50g,52.37mmol)。将该混合物在-15℃搅拌1.5h，加入碘(6.65g,26.18mmol)。将该混合物再搅拌3h，然后通过添加硫代硫酸钠水溶液(50％,100mL)淬灭。用二氯甲烷(3×80mL)萃取得到的混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到7-碘-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(850mg,59％)，为黄色固体，将其原样用于下一步。
步骤10：7-叠氮基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮
将7-碘-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(850mg,2.56mmol)和叠氮化钠(332.7mg,5.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在25℃搅拌12h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗品7-叠氮基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(610mg,96％,),将其不经进一步纯化即用于下一步。LCMSRT＝1.258min,m/z＝248.1[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.05％氢氧化铵，历时3min)保留时间1.258min,ESI+测定值[M+H]＝248.1。
步骤11：7-氨基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮
向7-叠氮基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(610mg,2.47mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入80％聚合物结合的三苯膦(1.94g)。将反应混合物在25℃搅拌12h，过滤。减压浓缩滤液，得到7-氨基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(500mg 92％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.988min,m/z＝222.1[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.05％氢氧化铵，历时3min)保留时间0.988min,ESI+测定值[M+H]＝222.1。
步骤12:
1-苄基-N-[(7S)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和
1-苄基-N-[(7R)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将7-氨基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(20mg,0.09mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg,0.14mmol)、1-羟基苯并三唑(18.3mg,0.14mmol)和1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(22mg,0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在25℃搅拌12h。减压浓缩混合物。通过RP-HPLC(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化残余物，得到外消旋物质(30mg)，通过手性SFC分离，得到随意指定的：
1-苄基-N-[(7R)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间2.38min)(8.1mg,25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.58(d,J＝10.0Hz,1H),7.36–7.34(m,5H),6.57(d,J＝9.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.67–4.62(m,1H),3.68(s,3H),3.29(s,3H),3.06–3.05(m,1H),2.88–2.84(m,1H),2.75–2.72(m,1H),2.27–2.22(m,1H).LCMS RT＝0.695min,m/z＝407.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.695min,ESI+测定值[M+H]＝407.1。
1-苄基-N-[(7S)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.639min)(5.3mg,17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.37–7.33(m,5H),6.57(d,J＝10.0Hz,1H),5.47(s,2H),4.67–4.62(m,1H),3.68(s,3H),3.29(s,3H),3.10–3.05(m,1H),2.88–2.86(m,1H),2.75–2.72(m,1H),2.27–2.22(m,1H).LCMS RT＝1.202min,m/z＝407.2[M+H]+.LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.05％氢氧化铵，历时3min)保留时间1.202min,ESI+测定值[M+H]＝407.2。
SFC条件：柱：Chiralpak AD-3100×4.6mm I.D.,3um流动相：A：CO2B：甲醇(0.05％DEA)梯度：在5min中从5％到40％B，保持40％达2.5min，然后5％B达2.5min，流速：2.8mL/min柱温：40℃。
实施例2：方法#2
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(7R)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#1类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈13-43％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗产物，得到外消旋物质(40mg)，随后通过手性SFC分离，得到随意指定的：
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(7R)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间2.186min)(12.6mg,31.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.40–7.38(m,2H),7.22–7.15(m,2H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),5.55(s,2H),4.66–4.62(m,1H),3.68(s,3H),3.28(s,3H),3.08–3.04(m,1H),2.88–2.84(m,1H),2.74–2.71(m,1H),2.23–2.22(m,1H).LCMS RT＝0.702min,m/z＝425.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.702min,ESI+测定值[M+H]＝425.1。
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(7S)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间3.079min)(12.3mg,30.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.58(d,J＝10.0Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.22–7.15(m,2H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),5.55(s,2H),4.66–4.62(m,1H),3.68(s,3H),3.28(s,3H),3.08–3.04(m,1H),2.88–2.84(m,1H),2.74–2.71(m,1H),2.24–2.21(m,1H).LCMS RT＝0.710min,m/z＝425.0[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.710min,ESI+测定值[M+H]＝425.0。
SFC条件：柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流动相：A：CO2B：甲醇(0.05％DEA)梯度：在5min中从5％到40％B，保持40％达2.5min，然后5％B达2.5min，流速：2.8mL/min，柱温：40℃。
实施例3：方法#3
1-苄基-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和1-苄基-N-[(3R)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：6-甲氧基-N-甲基吡啶-2-胺
将2-氯-6-甲氧基吡啶(12.0g,85.6mmol)和甲胺水溶液(40％,24mL)的混合物在170℃在密封试管中搅拌7h。冷却后，用水(50mL)稀释混合物，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到6-甲氧基-N-甲基-吡啶-2-胺(2.7g,31％)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(t,J＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(d,J＝7.8Hz,1H),4.39(br.s,1H),3.86(s,3H),2.90(s,3H).
步骤2：4-氯-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基丁酰胺
向搅拌着的2-甲氧基-6-甲基氨基吡啶(2.5g,18.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢地加入三乙胺(5.5g,54.3mmol)，然后加入4-氯丁酰氯(3.1g,21.7mmol)。添加后，将反应混合物在25℃搅拌2h，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。用二氯甲烷(2×50mL)萃取得到的混合物。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物4-氯-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基-丁酰胺(3.1g,71％)，为黄色油状物。LCMS RT＝0.696min,m/z＝242.8[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.696min,ESI+测定值[M+H]＝242.8。
步骤3：4-氯-N-(6-羟基吡啶-2-基)-N-甲基丁酰胺
在25℃向4-氯-n-(6-甲氧基-2-吡啶基)-n-甲基-丁酰胺(2.4g,9.9mmol)和碘化钾(4.9g,29.7mmol)在乙腈(30mL)中的混悬液中缓慢地加入三甲基氯硅烷(3.2g,29.7mmol)。添加后，将该混合物在80℃加热2h，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)缓慢地淬灭。用二氯甲烷(2×50mL)萃取得到的混合物。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到4-氯-N-(6-羟基-2-吡啶基)-N-甲基-丁酰胺(1.8g,80％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.356min,m/z＝229.1[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时3.0min)保留时间1.356min,ESI+测定值[M+H]＝229.1。
步骤4：1-甲基-4,5-二氢吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7(1H,3H)-二酮
向4-氯-N-(6-羟基-2-吡啶基)-N-甲基-丁酰胺(1.6g,7.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.6g,14.2mmol)。将该混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。减压浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(0.9g,59％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J＝7.6,8.8Hz,1H),6.31(d,J＝9.2Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(br.s,1H),3.33–3.30(m,1H),3.21(s,3H),2.30–2.27(m,2H),2.03–2.01(m,2H).LCMS RT＝1.171min,m/z＝193.0[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时3.0min)保留时间1.171min,ESI+测定值[M+H]＝193.0。
步骤5：3-碘-1-甲基-4,5-二氢吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7(1H,3H)-二酮
将1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(550mg,2.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(3.3g,28.6mmol)在-15℃在氮气气氛下处理，然后添加三甲基碘硅烷(4mL)。将反应混合物在-15℃搅拌1.5h，随后加入碘(2.2g,8.6mmol)。将反应混合物在35℃搅拌6h，通过添加硫代硫酸钠水溶液(50mL)缓慢地淬灭。过滤得到的混合物，用二氯甲烷(2×50mL)萃取滤液。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(310mg,34％)，为淡黄色油状物，原样用于下一步。
步骤6:3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7(1H,3H)-二酮
将3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(310mg,1.0mmol)和叠氮化钠(276mg,4.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在25℃搅拌12h。通过添加10％氢氧化钠水溶液(15mL)使该反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，减压浓缩，得到粗品3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(200mg,88％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.23min,m/z＝234.2[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时3.0min)保留时间1.23min,ESI+测定值[M+H]＝234.2。
步骤7：3-氨基-1-甲基-4,5-二氢吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7(1H,3H)-二酮
向3-叠氮基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(200mg,0.9mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入80％聚合物结合的三苯膦(1.27g,4.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，然后过滤。减压浓缩滤液，得到粗品3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(160mg,90％)，为淡黄色油状物，原样用于下一步。
步骤8：1-苄基-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和
1-苄基-N-[(3R)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(32mg,0.16mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28mg,0.14mmol)、3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-3h-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-2,7-二酮(25mg,0.12mmol)和1-羟基苯并三唑(20mg,0.14mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃搅拌12h。将混合物减压浓缩至干。通过反相色谱法(乙腈10-40％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化得到的残余物，得到1-苄基-N-(1-甲基-2,7-二氧代-1,2,3,4,5,7-六氢吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(30mg,63％)，为白色固体。通过SFC进一步纯化外消旋物质，得到随意指定的：
1-苄基-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝5.180min)(12mg,40％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.64–7.56(m,1H),7.47–7.25(m,5H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(s,2H),5.07–5.03(m,1H),4.61–4.55(m,1H),3.71–3.63(m,1H),3.39(s,3H),2.68–2.60(m,1H),2.19–2.12(m,1H).LC-MS RT＝1.177min,m/z＝393.2[M+H]+.LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.03％碳酸氢铵，历时3.0min)保留时间1.177min,ESI+测定值[M+H]＝393.2。
1-苄基-N-[(3R)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺.(峰2,保留时间＝6.616min)(8mg,26％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.63–7.57(m,1H),7.43–7.25(m,5H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),6.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.47(s,2H),5.06–5.01(m,1H),4.59–4.56(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.39(s,3H),2.68–2.60(m,1H),2.19–2.12(m,1H).LC-MS RT＝1.179min,m/z＝393.1[M+H]+.LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.03％碳酸氢铵，历时3.0min)保留时间1.179min,ESI+测定值[M+H]＝393.1。
SFC条件：柱：chiralcel OD-3100×4.6mm I.D.,3um流动相：A:CO2；B：乙醇(0.05％DEA)梯度：保持5％达1.0min，然后在4.5min中从5％到40％B，保持40％达2.5min，然后5％B达1.0min.流速：2.8mL/min。柱温：40℃。
实施例4：方法#4
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#3类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈10-40％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品1-[(2-氟苯基)甲基]-N-(1-甲基-2,7-二氧代-1,2,3,4,5,7-六氢吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg,51％)，为白色固体。通过SFC进一步纯化外消旋物质，得到随意指定的：
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰1,保留时间＝4.710min)(14mg,35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.62–7.57(m,1H),7.44–7.34(m,2H),7.22–7.12(m,2H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.06–5.01(m,1H),4.60–4.55(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.39(s,3H),2.67–2.59(m,1H),2.19–2.11(m,1H).LC-MS RT＝1.201min,m/z＝411.1[M+H]+.LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.03％碳酸氢铵，历时3.0min)保留时间1.201min,ESI+测定值[M+H]＝411.1。
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(峰2,保留时间＝5.765min)(11mg,27％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.62–7.57(m,1H),7.44–7.34(m,2H),7.22–7.12(m,2H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝6.8Hz,1H),5.55(s,2H),5.06–5.01(m,1H),4.60–4.55(m,1H),3.69–3.62(m,1H),3.38(s,3H),2.67–2.60(m,1H),2.19–2.11(m,1H).LC-MS RT＝1.201min,m/z＝411.1[M+H]+.LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.03％碳酸氢铵，历时3.0min)保留时间1.201min,ESI+测定值[M+H]＝411.1。
SFC(柱：Chiralcel AD-3100×4.6mm I.D.,3um流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％乙酸二乙酯),梯度：在4.5min中从5％到40％B，保持40％达2.5min，然后5％B达1min，流速：2.8mL/min柱温：40℃。
实施例5：方法#5
1-苄基-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-吡啶-4-甲酸甲酯(2.32g,10.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碘甲烷(2.13g,15.00mmol)和碳酸铯(6.52g,20.00mmol)。将反应混合物在25℃搅拌6h，用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品5-溴-1-甲基-2-氧代-吡啶-4-甲酸甲酯(2.30g,94％)，为黄色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),6.81(s,1H),3.91(s,3H),3.56(s,3H).
步骤2：5-溴-1-甲基-2-氧代-吡啶-4-甲酸
向5-溴-1-甲基-2-氧代-吡啶-4-甲酸甲酯(2.30g,9.35mmol)在四氢呋喃(20mL)/水(20mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.96g,46.74mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后减压浓缩。通过添加盐酸(3M,10mL)将残余物调至pH＝5。通过过滤收集固体产物，减压干燥，得到粗品5-溴-1-甲基-2-氧代-吡啶-4-甲酸(2.00g,92％)，为黄色固体。不经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向5-溴-1-甲基-2-氧代-吡啶-4-甲酸(2.00g,8.62mmol)在叔丁醇(50mL)中的溶液中加入三乙胺(1.31g,12.93mmol)和叠氮基磷酸二苯酯(2.85g,10.34mmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,77％)，为黄色固体。
步骤4：N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.60g,5.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.44g,10.56mmol)和碘甲烷(2.11g,14.87mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.30g,78％)，为黄色油状物，原样用于下一步。
步骤5：(E)-4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯
将N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.30g,4.10mmol)、碳酸氢钠(1.03g,12.30mmol)、丁-3-烯酸叔丁酯(1.75g,12.30mmol)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基-3-苯基-苯基)苯基]磷烷二氯化钯(263mg,0.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在110℃在氮气下加热12h。冷却后，用水(40mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到(E)-4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯(1.00g,65％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6：4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]丁酸叔丁酯
将(E)-4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯(1.00g,2.64mmol)和钯(10％在碳上,562mg,0.53mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物在25℃氢化(15psi)2h，随后过滤。减压浓缩滤液，得到粗品4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]丁酸叔丁酯(1.00g,100％)，为黄色油状物。
步骤7：4-[1-甲基-4-(甲基氨基)-6-氧代-3-吡啶基]丁酸
向4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基]丁酸叔丁酯(1.00g,2.63mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中加入盐酸(4.0N的二噁烷溶液,30mL,120.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，减压浓缩，得到粗品4-[1-甲基-4-(甲基氨基)-6-氧代-3-吡啶基]丁酸(550mg,93％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤8：1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(705mg,3.68mmol)和4-[1-甲基-4-(甲基氨基)-6-氧代-3-吡啶基]丁酸(550mg,2.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在25℃搅拌2h，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(200mg,40％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤9：3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮
在-15℃，向1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(180mg,0.88mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(406mg,3.49mmol)，然后加入三甲基碘硅烷(699mg,3.49mmol)。添加后，将混合物在-15℃搅拌1h，加入碘(332mg,1.31mmol)。将混合物在-15℃再搅拌2h，通过添加硫代硫酸钠水溶液(50％,20mL)淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(160mg,55％)，为白色固体。原样用于下一步。
步骤10：3-叠氮基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮
向3-碘-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(160mg,0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(63mg,0.96mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h，然后用水(20mL)稀释。用二氯甲烷(3×20mL)萃取得到的混合物。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品3-叠氮基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(110mg,92％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤11：3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮
向3-叠氮基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(110mg,0.44mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入80％聚合物结合的三苯膦(233mg)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后过滤。减压浓缩滤液，得到3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(95mg,97％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤12:(S)-3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(95mg,0.43mmol)通过手性SFC分离，得到随意指定的：
(S)-3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(峰1,保留时间＝4.105min,45mg,47％)和(R)-3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(峰2,保留时间＝5.841min,45mg,47％),均为黄色油状物。
SFC条件：柱：Lux Cellulose-2150×4.6mm I.D.,3μm流动相：40％在CO2中的甲醇(0.05％DEA)流速：2.5mL/min柱温：40℃。
步骤13:1-苄基-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(15mg,0.07mmol)、1-羟基苯并三唑(11mg,0.08mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg,0.08mmol)和1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(17mg,0.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃搅拌2h。减压除去溶剂。通过HPLC反相色谱法(乙腈17-47％/0.05％NH4OH水溶液)纯化残余物，得到随意指定的1-苄基-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16.6mg,60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.63(s,1H),7.38–7.32(m,5H),6.46(s,1H),5.47(s,2H),4.64–4.59(m,1H),3.57(s,3H),3.36(s,3H),2.67–2.61(m,2H),2.45–2.41(m,1H),2.10–2.06(m,1H).LCMS RT＝0.582min,m/z＝407.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.582min,ESI+测定值[M+H]＝407.1。
实施例6：方法#6
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(15mg,0.07mmol)、1-羟基苯并三唑(11mg,0.08mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg,0.08mmol)和1-[(2-氟苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-甲酸(18mg,0.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃搅拌2h。减压除去溶剂，通过反相色谱法(乙腈16-46％/0.05％NH4OH水溶液)纯化残余物，得到随意指定的1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(16.5mg,57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.63(s,1H),7.41–7.36(m,2H),7.22–7.15(m,2H),6.46(s,1H),5.55(s,2H),4.64–4.59(m,1H),3.57(s,3H),3.36(s,3H),2.67–2.61(m,2H),2.45–2.41(m,1H),2.10–2.06(m,1H).LCMS RT＝0.587min,m/z＝425[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.587min,ESI+测定值[M+H]＝425。
实施例7：方法#7
1-苄基-N-[(3S)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：N-(6-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向6-氟-3-吡啶基胺(18.0g,160.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入吡啶(25.4g,321.11mmol)和焦碳酸二叔丁酯(42.1g,192.67mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2h，随后减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到N-(6-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(19.0g,56％)，为白色固体，原样用于下一步。
步骤2：N-(4-溴-6-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃、氮气下向N-(6-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(8.0g,37.7mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入叔丁基锂(1.3M的己烷溶液,120mL,156.0mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌1h，随后加入1,2-二溴乙烷(35.41g,188.5mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌2h，历时16h温热至25℃。通过添加饱和氯化铵水溶液(300mL)使反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到N-(4-溴-6-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,27％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.95(s,1H),8.21(s,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),1.45(s,9H).
步骤3：N-(4-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-溴-6-氟-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,8.59mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入甲醇钠(2.3g,42.94mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌16h，然后通过添加水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品N-(4-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,96％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：N-(4-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,8.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入碘甲烷(3.3g,23.18mmol)和碳酸铯(5.4g,16.49mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取该混合物。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品N-(4-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g,96％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS RT＝0.873min,m/z＝302.8[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.873min,ESI+测定值[M+H]＝302.8。
步骤5：
(E)-4-[5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-甲氧基-4-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯
将N-(4-溴-6-甲氧基-3-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.5g,7.88mmol)、丁-3-烯酸叔丁酯(2.24g,15.76mmol)、碳酸氢钠(2.0g,23.65mmol)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基-3-苯基-苯基)苯基]磷烷二氯化钯(1.0g,0.79mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热3h。冷却后，用水(40mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(E)-4-[5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-甲氧基-4-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯(2.0g,67％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS RT＝0.906min,m/z＝379.0[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.906min,ESI+测定值[M+H]＝379.0。
步骤6:
4-[5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-甲氧基-4-吡啶基]丁酸叔丁酯
将(E)-4-[5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-甲氧基-4-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯(2.0g,5.28mmol)和钯(10％在碳上,562mg)在乙酸乙酯(60mL)中的化合物在25℃氢化(15psi)16h，随后过滤。减压浓缩滤液，得到粗品4-[5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-甲氧基-4-吡啶基]丁酸叔丁酯(2.0g,99.5％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤7：4-[2-甲氧基-5-(甲基氨基)-4-吡啶基]丁酸
向4-[5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-2-甲氧基-4-吡啶基]丁酸叔丁酯(2.0g,5.26mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入盐酸(4.0M的二噁烷溶液,40mL,160.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，减压浓缩，得到粗品4-[2-甲氧基-5-(甲基氨基)-4-吡啶基]丁酸(1.15g,98％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤8：7-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2-酮
向4-[2-甲氧基-5-(甲基氨基)-4-吡啶基]丁酸(1.15g,5.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(663mg,5.13mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1.95g,5.13mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到7-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2-酮(800mg,76％)，为黄色固体。LCMS RT＝0.601min,m/z＝207.0[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.601min,ESI+测定值[M+H]＝207.0。
步骤9：1-甲基-3,4,5,8-四氢吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮
向7-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2-酮(400mg,1.94mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碘化钾(966mg,5.82mmol)和三甲基氯硅烷(632mg,5.82mmol)。将反应混合物在70℃加热3h，过滤。减压浓缩滤液，通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到1-甲基-3,4,5,8-四氢吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(350mg,94％)，为黄色油状物，原样用于下一步。
步骤10：1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮
向1-甲基-3,4,5,8-四氢吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(350mg,1.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碘甲烷(388mg,2.73mmol)和碳酸铯(1.19g,3.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h，过滤。减压浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(300mg,80％)，为黄色固体，原样用于下一步。
步骤11：3-碘-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮
在-15℃向1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(150mg,0.73mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(845mg,7.27mmol)和三甲基碘硅烷(1.48g,7.27mmol)。添加后，将该混合物在-15℃搅拌2h，然后加入碘(738mg,2.91mmol)。将反应混合物温热至0℃，搅拌2h。通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)使该混合物淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取得到的混合物。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到3-碘-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(220mg,91％)，为黄色油状物，原样用于下一步。
步骤12：3-叠氮基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮
向3-碘-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(220mg,0.66mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入叠氮化钠(2.65g,40.76mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后用水(20mL)稀释。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-叠氮基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(150mg,92％)，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤13：3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮
将3-叠氮基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(150mg,0.73mmol)和钯(10％在碳上,155mg)在甲醇(15mL)中的混合物在25℃氢化(15psi)2h，过滤。减压浓缩滤液，得到粗品3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(120mg,75％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤14：(3S)-3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮和(3R)-3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮
通过手性SFC分离3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(120mg,0.54mmol)，得到随意指定的(3R)-3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(峰1,保留时间3.528min)(45mg,38％)和(3S)-3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(峰2,保留时间,4.999min)(45mg,38％)(45mg,38％)，为黄色油状物。
SFC条件：柱：Chiralpak AS-3150×4.6mm I.D.,3μm流动相：A：CO2B:甲醇(0.05％DEA)梯度：在5min中从5％到40％B，保持40％达2.5min，然后5％B达2.5min流速：2.5mL/min柱温：35℃。
步骤15：(S)-1-苄基-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(15mg,0.07mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg,0.08mmol)、1-羟基苯并三唑(11mg,0.08mmol)和1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(17mg,0.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃搅拌2h。减压浓缩混合物，通过RP-HPLC(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化残余物，得到随意指定的(S)-1-苄基-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(22.2mg,78％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.37–7.33(m,5H),6.49(s,1H),5.46(s,2H),4.71–4.65(m,1H),3.59(s,3H),3.32(s,3H),2.74–2.68(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.13–2.08(m,1H).LCMS RT＝0.697min,m/z＝407.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.697min,ESI+测定值[M+H]＝407.1。
实施例8：方法#8
步骤1：(R)-1-苄基-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(3R)-3-氨基-1,8-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-2,7-二酮(15mg,0.07mmol)、1-羟基苯并三唑(11mg,0.08mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg,0.08mmol)和1-苄基-1,2,4-三唑-3-甲酸(17mg,0.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃搅拌2h。减压浓缩混合物，通过RP-HPLC(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化残余物，得到随意指定的(R)-1-苄基-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(21.2mg,76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.56(s,1H),7.87(s,1H),7.37–7.33(m,5H),6.49(s,1H),5.47(s,2H),4.71–4.65(m,1H),3.59(s,3H),3.33(s,3H),2.74–2.69(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.13–2.08(m,1H).LCMS RT＝0.702min,m/z＝407.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.702min,ESI+测定值[M+H]＝407.1。
实施例9：方法#9
(S)-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#1类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈18-48％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗产物，得到随意指定的(S)-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(12.3mg,43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.57(s,1H),7.87(s,1H),7.40–7.35(m,2H),7.21–7.14(m,2H),6.49(s,1H),5.45(s,2H),4.71–4.65(m,1H),3.59(s,3H),3.32(s,3H),2.74–2.69(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.13–2.08(m,1H).LCMS RT＝0.708min,m/z＝425.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.708min,ESI+测定值[M+H]＝425.1。
实施例10：方法#10
(R)-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#2类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈18-48％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗产物，得到随意指定的(R)-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(14.4mg,49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.57(s,1H),7.87(s,1H),7.40–7.35(m,2H),7.21–7.14(m,2H),6.49(s,1H),5.45(s,2H),4.71–4.65(m,1H),3.59(s,3H),3.32(s,3H),2.74–2.69(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.13–2.08(m,1H).LCMS RT＝0.702min,m/z＝425.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.702min,ESI+测定值[M+H]＝425.1。
实施例11：方法#11
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
步骤1：4-(4-溴-2-氟苯基)-4-氧代丁酸甲酯
在25℃向1-溴-3-氟苯(22g,125.71mmol)在1,2-二氯乙烷(300mL)中的溶液中分份加入氯化铝(67g,502.86mmol)，然后加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(38g,251.43mmol)。将该混合物在70℃搅拌12h，然后通过添加氢氧化钠水溶液(10％,150mL)淬灭。通过过滤除去形成的固体，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取滤液。用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-6％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(12.5g,34％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(t,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝10.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.31–3.27(m,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H).
步骤2：(2-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(12.0g,41.52mmol)在乙酸(60mL)和四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入肼甲酸叔丁酯(24.7g,186.79mmol)。将该混合物在53℃搅拌16h。冷却至25℃后，向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(11.7g,186.79mmol)，在53℃再加热7h。减压除去溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取得到的混合物。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到N-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(18.8g,86％,70％纯度)，为白色固体。LCMS RT＝0.871min,m/z＝318.8[M–56]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.871min,ESI+测定值[M–56]＝318.8。
步骤3：(2-(2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(15.1g,40.47mmol)和钯(10％在碳上,4.3g)在甲醇(300mL)中的混合物在25℃氢化(15psi)6h，然后过滤。减压浓缩滤液，得到粗品N-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(11.76g,98％)，为白色固体。LCMS RT＝0.797min,m/z＝238.9[M–56]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.797min,ESI+测定值[M–56]＝238.9。
步骤4：1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮
向N-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(11.4g,38.74mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中缓慢地加入盐酸(4.0M的乙酸乙酯溶液,50mL,200mmol)。将混合物在25℃搅拌5h，过滤。用乙酸乙酯(30mL)洗涤收集的固体，溶于水(20mL)。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)将该溶液调整至pH＝10。用二氯甲烷(4×50mL)萃取得到的混合物。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(6.6g,88％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS RT＝1.349min,m/z＝195.2[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时3.0min)保留时间1.349min,ESI+测定值[M+H]＝195.2。
步骤5：(2Z)-2-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]亚氨基-乙酸乙酯
向1-氨基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(6.6g,33.98mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基-乙酸乙酯(24.7g,169.92mmol)。将混合物在90℃搅拌16h，减压浓缩，得到粗品(2Z)-2-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]亚氨基乙酸乙酯(9.0g,90％)，为棕色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS RT＝1.498min,m/z＝294.2[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时3.0min)保留时间1.498min,ESI+测定值[M+H]＝294.2。
步骤6：5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
将(2Z)-2-氨基-2-[2-(2-氟苯基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]亚氨基乙酸乙酯(8.6g,29.33mmol)在磷酰氯(35mL)中的混合物在120℃加热1h，然后小心地倾入水(200mL)中。用二氯甲烷(4×50mL)萃取得到的混合物。用饱和碳酸氢钠(80mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-3％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(7.1g,88％)，为棕色油状物。LCMS RT＝1.682min,m/z＝276.2[M+H]+.LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时3.0min)保留时间1.682min,ESI+测定值[M+H]＝276.2。
步骤7:
(R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯和(S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯
通过手性SFC分离外消旋5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(7.1g,25.79mmol)，得到随意指定的：
(R)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰1,保留时间＝3.325min)(3.0g,42％)，为黄色油状物。
(S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(峰2,保留时间＝3.560min)(2.8g,39％)，为黄色油状物。
SFC条件：柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)梯度：在5.5min中从5％到40％B，保持40％达3min，然后5％B达1.5min流速：2.5mL/min柱温：40℃。
步骤8：(S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸
向(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸乙酯(2.0g,7.27mmol)在四氢呋喃(50mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(1.7g,72.65mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，随后减压浓缩。用冰水(20mL)稀释残余物，通过添加盐酸水溶液(4M)调整至pH＝3。通过过滤收集固体产物，用水(20mL)洗涤，减压干燥，得到(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(1.6g,89％)，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.19(br s,1H),7.48–7.40(m,1H),7.31–7.20(m,3H),5.80–5.76(m,1H),3.25–3.17(m,1H),3.11–2.97(m,2H),2.64–2.58(m,1H).LCMS RT＝0.586min,m/z＝248.0[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.586min,ESI+测定值[M+H]＝248.0。
(S)-N-((S)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
按照与方法#1类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的(S)-N-((S)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(20.2mg,64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.87(s,1H),7.43–7.39(m,1H),7.20–7.13(m,3H),6.49(s,1H),5.79–5.75(m,1H),4.69–4.64(m,1H),3.59(s,3H),3.35–3.29(m,4H),3.14–3.07(m,2H),2.74–2.68(m,3H),2.42–2.36(m,1H),2.13–2.07(m,1H).LCMS RT＝0.727min,m/z＝451.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.727min,ESI+测定值[M+H]＝451.1。
实施例12：方法#12
步骤9:
(S)-N-((R)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
按照与方法#2类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的(S)-N-((R)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(8.8mg,28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.87(s,1H),7.43–7.39(m,1H),7.20–7.13(m,3H),6.49(s,1H),5.79–5.75(m,1H),4.69–4.64(m,1H),3.59(s,3H),3.35–3.29(m,4H),3.14–3.07(m,2H),2.74–2.68(m,3H),2.42–2.36(m,1H),2.13–2.07(m,1H).LCMS RT＝0.729min,m/z＝451.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.729min,ESI+测定值[M+H]＝451.1。
实施例13：方法#13
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将(3S)-3-氨基-1,7-二甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(15mg,0.07mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13mg,0.07mmol)、1-羟基苯并三唑(9mg,0.07mmol)和(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(17mg,0.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在25℃搅拌2h。减压浓缩混合物，通过RP-HPLC(乙腈21-51％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化残余物，得到随意指定的(5S)-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(11.5mg,37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)1H NMR(400MHz,CD3OD)7.62(s,1H),7.43–7.39(m,1H),7.20–7.13(m,3H),6.46(s,1H),5.79–5.75(m,1H),4.66–4.60(m,1H),3.56(s,3H),3.35–2.29(m,4H),3.14–3.07(m,2H),2.65–2.59(m,3H),2.43–2.38(m,1H),2.10–2.05(m,1H).LCMS RT＝0.743min,m/z＝451.1[M+H]+.LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.743min,ESI+测定值[M+H]＝451.1。
实施例14–23：根据下面提供的方法制备。
方法#14
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
步骤1：5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-吡啶-4-甲酸甲酯(20.0g,86.2mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中加入碳酸银(30.9g,112.1mmol)和碘甲烷(18.4g,129.3mmol)。将反应混合物在50℃搅拌15h，过滤。减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)残余物，得到5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯(16.4g,77％)，为白色固体，原样用于下一步。
步骤2：5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸
将氢氧化锂一水合物(13.98g,333.25mmol)和5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸甲酯(16.40g,66.65mmol)在四氢呋喃(30mL)/水(6mL)中的混合物在25℃搅拌2h。减压浓缩该混合物。用水(10mL)稀释水性残余物，通过添加盐酸(2M,80mL)调整至pH＝4。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到粗品5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸(9.62g,62％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.448min,m/z＝231.9[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.448min,ESI+测定值[M+H]＝231.9。
步骤3：N-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃将叠氮基磷酸二苯酯(655mg,2.37mmol)缓慢地加入到5-溴-2-甲氧基-吡啶-4-甲酸(8.4g,36.2mmol)和三乙胺(3.7g,36.2mmol)在2-丁醇(90mL)中的溶液中。添加后，将该混合物加热至回流达12h，然后缓慢地加入到冰水(200mL)中。用二氯甲烷(3×200mL)萃取得到的混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到N-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(6.90g,63％)，为浅黄色固体，原样用于下一步。
步骤4：N-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(6.9g,22.76mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中加入碳酸铯(14.8g,45.52mmol)和碘甲烷(3.9g,37.31mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取该混合物。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到N-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6.5g,90％)，为白色固体。LCMS：RT＝0.858min,m/z＝318.9[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.858min,ESI+测定值[M+H]＝318.9。
步骤5：(E)-4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲氧基-3-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯
将N-(5-溴-2-甲氧基-4-吡啶基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6.4g,20.18mmol)、3-丁烯酸叔丁酯(5.7g,40.36mmol)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(1.2g,2.28mmol)和N,N-二异丙基异胺(10.0mL,60.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物在130℃、氮气下加热19h。冷却后，用水(40mL)稀释反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到(E)-4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲氧基-3-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯(4.8g,63％)，为白色固体。LCMS RT＝0.920min,m/z＝379.1[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.920min,ESI+测定值[M+H]＝379.1。
步骤6：4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲氧基-3-吡啶基]丁酸叔丁酯
将(E)-4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲氧基-3-吡啶基]丁-3-烯酸叔丁酯(4.8g,12.68mmol)和钯(10％在碳上,2.97g)在乙酸乙酯(200mL)中的混合物在25℃氢化(15psi)5h，过滤。减压浓缩滤液，得到粗品4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲氧基-3-吡啶基]丁酸叔丁酯(4.4g,91％)，为白色固体。LCMS RT＝0.903min,m/z＝381.0[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.903min,ESI+测定值[M+H]＝381.0。
步骤7：4-(6-甲氧基-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁酸盐酸盐
向4-[4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲氧基-3-吡啶基]丁酸叔丁酯(4.3g,11.3mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入盐酸(4M的1,4-二噁烷溶液,50mL,200mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，减压浓缩，得到粗品4-(6-甲氧基-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁酸盐酸盐(2.9g,100％)，为黄色油状物。
步骤8：8-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2-酮
将4-(6-甲氧基-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)丁酸盐酸盐(2.90g,11.15mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.01g,15.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在25℃搅拌15h，然后减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化残余物，得到8-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2-酮(650mg,24％)，为白色固体。LCMS RT＝0.533min,m/z＝207.0[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.533min,ESI+测定值[M+H]＝207.0。
步骤9：1-甲基-3,4,5,7-四氢吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮
向8-甲氧基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2-酮(550mg,2.67mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中加入碘化钾(1.77g,10.67mmol)和三甲基氯硅烷(1.16g,10.67mmol)。将反应混合物在80℃加热3h，减压浓缩，得到粗品产物。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到1-甲基-3,4,5,7-四氢吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(475mg,93％)，为黄色油状物。LCMS RT＝1.020min,m/z＝193.1[M+H]+。
LCMS(0-60％乙腈水溶液+0.03％碳酸氢铵，历时3.0min)保留时间1.020min,ESI+测定值[M+H]＝193.1。
步骤10：7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
向1-甲基-3,4,5,7-四氢吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(200mg,1.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(potassium bis(trimethylsilyl)amide)(1M的四氢呋喃溶液,1.25mL,1.25mmol)和环丙基甲基溴(169mg,1.25mmol)。将该混合物在25℃搅拌16h，然后减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(130mg,51％)，为白色固体。LCMS RT＝0.776min,m/z＝247.3[M+H]+。
LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时2.0min)保留时间0.776min,ESI+测定值[M+H]＝247.3。
步骤11：7-(环丙基甲基)-3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
在-15℃向7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(120mg,0.49mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺(1132mg,9.74mmol)和三甲基碘硅烷(1170mg,5.85mmol)。将该混合物在-15℃搅拌1.5h，加入碘(742mg,2.92mmol)。将得到的混合物搅拌3h，通过添加硫代硫酸钠水溶液(50％,10mL)淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取该混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到7-(环丙基甲基)-3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(100mg,55％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.933min,m/z＝373.2[M+H]+。
LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时2.0min)保留时间0.933min,ESI+测定值[M+H]＝373.2。
步骤12：3-叠氮基-7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
将7-(环丙基甲基)-3-碘-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(100mg,0.27mmol)和叠氮化钠(35mg,0.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在25℃搅拌12h。用水(10mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(2×6mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，减压浓缩，得到粗品7-叠氮基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(70mg,91％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.532min,m/z＝288.0[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时1.5min)保留时间0.532min,ESI+测定值[M+H]＝288.0。
步骤13：
(S)-3-氨基-7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮和(R)-3-氨基-7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
向7-叠氮基-1,5-二甲基-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-2,6-二酮(70mg,0.24mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入三苯膦(128mg,0.49mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h，过滤。减压浓缩滤液。通过制备型TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液,Rf＝0.2)纯化残余物，得到3-氨基-7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(37mg,56％)，为白色固体。
通过手性SFC进一步分离外消旋体(37mg,0.14mmol)，得到随意指定的：
(3S)-3-氨基-7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(峰1,保留时间＝4.105min)(18mg,49％)，为黄色油状物。(3R)-3-氨基-7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(峰2,保留时间＝5.430min)(19mg,51％)，为黄色油状物。
SFC条件：柱Chiralcel OD-3150×4.6mm I.D.,3um,流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA),梯度：在5min中从5％到40％B，保持40％达2.5min，然后5％B达2.5min，流速：2.5mL/min柱温：35℃。
步骤14：(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(8.5mg,0.03mmol)、(3S)-3-氨基-7-(环丙基甲基)-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(10mg,0.03mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10mg,0.05mmol)和1-羟基苯并三唑(5mg,0.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在25℃搅拌18h。减压浓缩该混合物，通过RP-HPLC(乙腈26-56％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化残余物，得到随意指定的(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(7.3mg,44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.41–7.36(m,1H),7.22–7.13(m,3H),6.46(s,1H),5.80–5.74(m,1H),4.68–4.63(m,1H),3.87–3.82(m,2H),3.36(s,3H),3.30–3.26(m,1H),3.13–3.06(m,2H),2.70–2.61(m,3H),2.44–2.41(m,1H),2.10–2.07(m,1H),1.33–1.30(m,1H),0.62–0.56(m,2H),0.48–0.43(m,2H).LCMS RT＝0.806min,m/z＝491.2[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.806min,ESI+测定值[M+H]＝491.2。
方法#15
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#14类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7.5mg,45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.68(s,1H),7.40–7.36(m,2H),7.23–7.12(m,2H),6.46(s,1H),5.55(s,2H),4.68–4.64(m,1H),3.91–3.79(m,2H),3.37(s,3H),2.71–2.62(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.15–2.03(m,1H),1.38–1.26(m,1H),0.63–0.56(m,2H),0.49–0.41(m,2H).LCMS RT＝0.782min,m/z＝465.1[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.782min,ESI+测定值[M+H]＝465.1。
方法#16
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
步骤1：7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
向1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(100mg,0.52mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(1M的四氢呋喃溶液,0.62mL,0.62mmol)和碘乙烷(97mg,0.62mmol)。将得到的混合物在25℃搅拌18h，减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶,100-200目,0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化残余物，得到7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(71mg,62％)，为白色固体，原样用于下一步。
步骤2：7-乙基-3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
在0℃、氮气下向7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(71mg,0.32mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(456mg,3.92mmol)和三甲基碘硅烷(654mg,3.27mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1h，加入碘(415mg,1.63mmol)。将该混合物在0℃再搅拌2h，然后通过添加硫代硫酸钠水溶液(50％,10mL)淬灭。用二氯甲烷(3×20mL)萃取得到的混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品7-乙基-3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(100mg,88％)，为棕色油状物，原样用于下一步。
步骤3：3-叠氮基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
将7-乙基-3-碘-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(100mg,0.29mmol)和叠氮化钠(38mg,0.58mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在25℃搅拌6h，然后用水(10mL)稀释。用二氯甲烷(2×6mL)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到粗品3-叠氮基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(70mg,93％)，为棕色油状物。LCMS RT＝0.722min,m/z＝266.2[M+H]+。
LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.03％三氟乙酸，历时2.0min)保留时间0.722min,ESI+测定值[M+H]＝266.2。
步骤4：(S)-3-氨基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮和(R)-3-氨基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮
向3-叠氮基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(70mg,0.27mmol)在水(1mL)和四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入三苯膦(141mg,0.54mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18h，然后减压浓缩。通过制备型TLC纯化残余物(10％甲醇的二氯甲烷溶液,Rf＝0.2)，得到3-氨基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(40mg,55％)，为棕色油状物。
通过手性SFC进一步分离外消旋体(40mg,0.17mmol)，得到随意指定的：
(S)-3-氨基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(峰1,保留时间＝2.846min)(17mg,41％)，为黄色油状物，和(R)-3-氨基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8(3H,7H)-二酮(峰2,保留时间＝4.009min)(23mg,48％)，为黄色油状物。
SFC条件：柱:Chiralcel OD-3100×4.6mm I.D.,3μm,流动相：A:CO2B:乙醇(0.05％DEA),梯度：在4.5min中从5到-40％B，保持40％B达2.5min，然后保持5％B达1min，流速：2.8mL/min,柱温:40℃。
步骤5:
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
将(5S)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酸(9mg,0.04mmol)、(3S)-3-氨基-7-乙基-1-甲基-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-2,8-二酮(9mg,0.04mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11mg,0.05mmol)和1-羟基苯并三唑(5mg,0.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在25℃搅拌18h。减压浓缩该混合物，通过RP-HPLC(乙腈10-40％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化残余物，得到随意指定的(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(4.6mg,26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(s,1H),7.45–7.36(m,1H),7.22–7.13(m,3H),6.45(s,1H),5.81–5.763(m,1H),4.66–4.62(m,1H),4.06–4.00(m,2H),3.35(s,3H),3.26(s,1H),3.18–3.10(m,2H),2.75–2.61(m,3H),2.50–2.34(m,1H),2.15–2.01(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.967min,m/z＝465.3[M+H]+。
LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时2.0min)保留时间0.967min,ESI+测定值[M+H]＝465.3。
方法#17
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#16类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(1.92mg,12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),7.64(s,1H),7.44–7.34(m,2H),7.23–7.11(m,2H),6.45(s,1H),5.55(s,2H),4.66–4.63(m,1H),4.06–4.01(m,2H),3.36(s,3H),2.70–2.60(m,2H),2.51–2.35(m,1H),2.15–1.97(m,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.920min,m/z＝439.3[M+H]+。
LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时2.0min)保留时间0.920min,ESI+测定值[M+H]＝439.3。
方法#18
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3R)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
按照与方法#14类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3R)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(6.2mg,33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.44–7.37(m,1H),7.22–7.13(m,3H),6.46(s,1H),5.79–5.76(m,1H),4.68–4.63(m,1H),3.89–3.82(m,2H),3.36(s,3H),3.30–3.25(m,1H),3.19–3.05(m,2H),2.74–2.59(m,3H),2.48–2.37(m,1H),2.08–2.06(m,1H),1.35–1.26(m,1H),0.61–0.55(m,2H),0.50–0.42(m,2H).LCMS RT＝0.811min,m/z＝491.2[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.811min,ESI+测定值[M+H]＝491.2。
方法#19
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#14类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7.5mg,43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),7.66(s,1H),7.41–7.32(m,2H),7.22–7.10(m,2H),6.45(s,1H),5.54(s,2H),4.67–4.62(m,1H),3.90–3.78(m,2H),3.36(s,3H),2.69–2.59(m,2H),2.44–2.42(m,1H),2.09–2.07(m,1H),1.33–1.31(m,1H),0.61–0.55(m,2H),0.46–0.42(m,2H).LCMS RT＝0.789min,m/z＝465.1[M+H]+。
LCMS(5-95％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时1.5min)保留时间0.789min,ESI+测定值[M+H]＝465.1。
方法#20
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3R)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺
按照与方法#16类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈20-50％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3R)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺(3.6mg,20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(s,1H),7.44–7.35(m,1H),7.22–7.14(m,3H),6.44(s,1H),5.82–5.74(m,1H),4.66–4.62(m,1H),4.06–4.00(m,2H),3.36(s,3H),3.30–3.26(m,1H),3.20–3.03(m,2H),2.75–2.61(m,3H),2.49–2.36(m,1H),2.13–2.01(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.954min,m/z＝465.3[M+H]+。
LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时2min)保留时间0.954min,ESI+测定值[M+H]＝465.3。
方法#21
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
按照与方法#16类似的方式制备了酰胺偶联物。通过RP-HPLC(乙腈25-55％/0.05％氢氧化铵水溶液)纯化粗品，得到随意指定的1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3R)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7.55mg,46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),7.62(s,1H),7.41–7.33(m,2H),7.20–7.10(m,2H),6.43(s,1H),5.53(s,2H),4.64–4.61(m,1H),4.04–3.98(m,2H),3.34(s,3H),2.68–2.57(m,2H),2.47–2.36(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.35–1.33(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS RT＝0.917min,m/z＝439.3[M+H]+。
LCMS(10-80％乙腈水溶液+0.1％甲酸，历时2.0min)保留时间0.917min,ESI+测定值[M+H]＝439.3。
实施例24:RIP1激酶抑制测定法(生物化学测定法)如下文所述测试了本发明的化合物抑制RIP1K活性的能力。
酶测定法：使用Transcreener ADP(腺苷-5'-二磷酸)测定法(BellBrook Labs)监测受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)催化腺苷-5'-三磷酸(ATP)水解的能力。将源自杆状病毒(baculovirus)感染的昆虫细胞表达系统的纯化的人RIP1激酶结构域(2-375)(50nM)与测试化合物一起在含有30mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、50μM ATP、0.002％Brij-35和0.5％二甲亚砜(DMSO)的50mM Hepes缓冲液(pH 7.5)中孵育2小时。通过加入1X Bell Brooks终止缓冲液B(20mM Hepes(pH 7.5)，40mM乙二胺四乙酸和0.02％Brij-35)淬灭反应，所述BellBrooks终止缓冲液B含有另外的12mM EDTA和55μg/mL ADP2抗体和4nM ADP-
633示踪剂。在RIP1K反应期间与抗体结合的示踪剂被产生的ADP置换，这导致荧光偏振减少，其通过FP微板读数器M1000在633nm处激光激发测量。将分数活性对测试品浓度作图。使用Genedata Screener软件(Genedata；Basel,Switzerland)，使数据拟合紧密结合表观抑制常数(Ki app)Morrison方程[Williams,J.W.和Morrison,J.F.(1979)Thekinetics of reversible tight-binding inhibition.Methods Enzymol 63：437-67]。下面的方程用于计算分数活性和Ki app：
其中[E]T和[I]T分别是活性酶和测试品的总浓度。
在下面的表中提供了本发明的示例性化合物及其物理化学表征和体外RIP1激酶抑制活性数据。每张表的第一栏中的“方法”是指上面的实施例中所示的用于制备每种化合物的合成方法。在某些实施例中，针对某些立体异构体提供了手性柱保留时间(min)。
表1
本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用整体合并入本文。
尽管已经在某些细节上描述了前述发明以便于理解，但是显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和调整。因此，所描述的实施方案应被视为是示例性的，而非限制性的，且本发明不限于本文给出的详细内容，而是可以在所附权利要求的范围和等同范围内进行调整。
Claims (11)
1.式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和–C(R4)2-C3-C6环烷基；
R4各自独立地选自H和甲基，
R12是卤素且t是0、1或2；且
R6a选自苯基和氟苯基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、甲基和乙基。
3.权利要求1-2中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、甲基、乙基和–CH2-环丙基。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R12是氟，且t是0、1或2。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6a选自苯基和氟苯基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6a选自苯基、一氟苯基和二氟苯基。
7.选自以下的化合物：
1-苄基-[(7S)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(7S)-1,5-二甲基-2,6-二氧代-8,9-二氢-7H-吡啶并[3,2-b]氮杂
-7-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1-甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[1,2-a][1,3]二氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-苄基-N-[(3S)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1,8-二甲基-2,7-二氧代-2,3,4,5,7,8-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-1,8-二甲基-2,7-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[3,4-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；和
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
8.选自以下的化合物：
1-苄基-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-1,7-二甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(5S)-5-(2-氟苯基)-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；和
1-[(2-氟苯基)甲基]-N-[(3S)-7-乙基-1-甲基-2,8-二氧代-4,5-二氢-3H-吡啶并[4,3-b]氮杂
-3-基]-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其包含权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍选自炎性肠病(IBD)、肠易激惹综合征(IBS)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、心肌梗死、中风、外伤性脑损伤、动脉粥样硬化、肾、肝和肺的缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤、脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)、胰腺炎、银屑病、坏疽性脓皮病、色素性视网膜炎、视网膜变性、慢性肾病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
11.权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍选自急性肾损伤(AKI)、移植物排斥或损伤、实体器官的缺血再灌注损伤、移植物功能延迟恢复(delayed graft function)(DGF)、顺铂诱导的肾损伤、肾炎诱导的肾损伤、脓毒症和全身炎症反应综合征(SIRS)。
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