WO2023020486A1 - Rip1激酶抑制剂类化合物及其组合物和用途 - Google Patents

Rip1激酶抑制剂类化合物及其组合物和用途 Download PDF

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WO2023020486A1
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oxo
methyl
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aliphatic
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邹晴安
张健存
陈延维
李苏泳
肖学兵
郭琛
康宁
张礼军
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广州市恒诺康医药科技有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medicines, and in particular relates to a new class of receptor-interacting protein kinase 1 (Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1) inhibitor compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the use of the compounds and combinations thereof Use of the substance in the preparation of a drug for preventing, treating, treating, and/or alleviating RIP1 kinase abnormality-related diseases, disorders, and/or conditions, or inhibiting RIP1 kinase activity.
  • Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1 receptor-interacting protein kinase 1
  • RIPK1 receptor-interacting protein kinase 1
  • RIP1 Receptor Interacting Protein-1
  • RIP1 Receptor Interacting Protein-1
  • RIP1 is a serine/threonine protein kinase.
  • RIP1 is a regulator of cell signaling involved in the mediation of programmed cell death pathways such as necroptosis, among others. Necroptosis and apoptosis are two cell death processes with different mechanisms. Apoptosis is mediated by cysteine enzymes (caspases), and in the absence of apoptosis conditions, RIPK1 and its downstream RIPK3 and MLKL will activate the programmed necrosis pathway.
  • caspases cysteine enzymes
  • RIPK1 and its downstream RIPK3 and MLKL will activate the programmed necrosis pathway.
  • RIPK1 is a key regulator of apoptosis and necrosis as well as inflammatory pathways. Therefore, RIPK1 has gradually become one of the effective targets for the treatment of various diseases such as autoimmune diseases, inflammation
  • the RIPK1 protein consists of three parts: an N-terminal kinase domain, a RIP homotype interaction module (RHIM) and a C-terminal death domain.
  • RHIM RIP homotype interaction module
  • the serine/threonine kinase activity of RIPK1 plays an important role in necroptosis, ripoptosome-mediated caspase-dependent apoptosis, but is dispensable for activation of the NF-B pathway.
  • Nec-1s is the first RIPK1-specific inhibitor discovered by phenotypic screening. GlaxoSmithKline has reported a series of benzoxazepinone compounds. Inhibition of necroptosis has the potential to treat inflammation, degenerative diseases and even tumors. The research progress of small molecule RIPK1 inhibitors has also made significant progress, and several compounds have completed phase I clinical trials and entered rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, and Alzheimer's disease and muscular atrophy Phase II clinical trials for lateral sclerosis and other indications (Nature Reviews Drug Discovery.2020; 19(8):553-571).
  • the present invention discloses a novel class of RIP1 kinase inhibitors, which can be used to prevent, treat, treat, and/or alleviate RIP1 kinase abnormality-related diseases, disorders, and/or conditions, or inhibit RIP1 kinase activity, such as rheumatoid arthritis , inflammatory bowel disease, psoriasis, and Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis.
  • the compounds of the present invention have very good pharmacological activity, specifically, the compounds of the present invention exhibit excellent inhibitory activity on RIP1 kinase. Therefore, the compounds of the present invention have very good development prospects.
  • the present invention provides novel bicyclic lactam compounds, which have the structure shown in formula (I):
  • Ring A is C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocyclyl, phenyl, or 5-6 atoms with 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O, and/or S Consisting of heteroaryl, wherein ring A is optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 3 ;
  • Ring B and ring C are each independently a heteroaryl group consisting of 5 atoms, wherein ring B and ring C are independently optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 4 ;
  • Y1 is:
  • W is C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 6-12 aryl, C 6-12 aryl C 1-6 alkyl, C 1-9 heteroaryl , C 1-9 heteroaryl C 1-6 alkyl, C 3-12 alicyclic, C 3-12 alicyclic-C 1-6 alkyl-, C 2-12 heteroalicyclic, or C 2-12 heteroalicyclic -C 1-6 alkyl-, wherein W is optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 5 ;
  • R 1 and R 2 are each independently H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 aminoalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 2-9 heterocyclyl, C 6-10 aryl, or C 1 -9 heteroaryl;
  • R a , R b , R c , R d , R g , Rh , R 6 , R 6a , R 7 and R 7a are each independently H, D, C 1-6 alkyl , C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 2-9 heterocyclyl, C 2-9 Heterocyclyl C 1-6 alkyl, C 6-12 aryl, C 6-12 aryl C 1-6 alkyl, C 1-9 heteroaryl, or C 1-9 heteroaryl C 1-6 Alkyl; wherein each C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl , C 2-9 heterocyclyl, C 2-9 heterocyclyl C 1-6 alkyl, C 6
  • t1 is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or its stereoisomers, tautomers, deuterated compounds, nitrogen oxides, solvates, or pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable adjuvants, diluents or carriers, or combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition further comprises an additional therapeutic agent.
  • the present invention provides the use of the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention in the preparation for preventing, treating, treating, and/or alleviating RIP1 kinase abnormality-related diseases, disorders, and/or conditions , or use in a medicament for inhibiting RIP1 kinase activity.
  • the RIP1 kinase abnormality-associated disease, disorder, and/or condition is selected from irritable bowel disease (IBD), irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease, ulcerative colitis, Rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, stroke, traumatic brain injury, atherosclerosis, ischemia-reperfusion injury of kidney, liver and lung , cisplatin-induced renal injury, sepsis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), pancreatitis, psoriasis, retinitis pigmentosa, retinal degeneration, chronic kidney disease, idiopathic pulmonary fibrosis, post-infectious lung injury, Acute respiratory distress syndrome (ARDS), or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • IBD irritable bowel disease
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Crohn's disease ulcerative colitis
  • the RIP1 kinase inhibitor compound of the invention has superior biological activity and high oral availability.
  • the compound of the present invention has excellent in vitro drug efficacy and pharmacokinetic properties, and has better clinical application prospects.
  • Stereoisomers refer to compounds that have the same chemical structure, but differ in the way the atoms or groups are arranged in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformers (rotamers), geometric isomers (cis/trans) isomers, atropisomers, etc. .
  • the compounds of the present invention can be optionally substituted by one or more substituents, such as the general formula compounds of the present invention, or as specific examples, subclasses in the embodiments, and included in the present invention a class of compounds.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure, whether attached to C or N or otherwise, have been replaced by a particular substituent.
  • substituents Unless otherwise indicated, an optional substituent group may be substituted at each substitutable position of the group. When more than one position in a given formula can be substituted by one or more substituents selected from a particular group, then the substituents can be substituted at each position the same or differently.
  • C 1 -C 6 alkyl specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl.
  • alkyl or "alkyl group” used in the present invention means a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 1 to 20 carbon atoms, wherein the alkyl group can be optionally substituted by one or more of the substituents described herein. Unless otherwise specified, an alkyl group contains 1-20 carbon atoms. In one embodiment, the alkyl group contains 1-12 carbon atoms; in another embodiment, the alkyl group contains 1-6 carbon atoms; in yet another embodiment, the alkyl group contains 1-4 Carbon atoms; in yet another embodiment, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms. The alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ), isopropyl (i-Pr, -CH(CH 3 ) 2 ), n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), isobutyl (i-Bu, -CH 2 CH (CH 3 ) 2 ), sec-butyl (s-Bu, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl (t-Bu, -C(CH 3 ) 3 ), n-pentyl (-CH 2CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-methyl -2-butyl (-C(CH 3 )
  • alkenyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 2-12 carbon atoms, wherein there is at least one site of unsaturation, that is, there is a carbon-carbon sp2 double bond, which includes “cis” and " The positioning of "anti”, or the positioning of "E” and "Z".
  • an alkenyl group contains 2-8 carbon atoms; in another embodiment, an alkenyl group contains 2-6 carbon atoms; in yet another embodiment, an alkenyl group contains 2 - 4 carbon atoms.
  • the alkenyl group can be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkynyl means a linear or branched monovalent hydrocarbon group containing 2-12 carbon atoms, in which there is at least one site of unsaturation, ie, a carbon-carbon sp triple bond.
  • the alkynyl group contains 2-8 carbon atoms; in another embodiment, the alkynyl group contains 2-6 carbon atoms; in yet another embodiment, the alkynyl group contains 2 - 4 carbon atoms.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propargyl ( -CH2C ⁇ CH ), 1-propynyl (-C ⁇ C- CH3 ), and the like .
  • the alkynyl group can be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • aliphatic or "aliphatic group”, as used herein, means a straight (i.e. unbranched) or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is fully saturated or contains one or more degrees of unsaturation, The aforementioned “alkyl”, “alkenyl” and “alkynyl” are included. Unless specified otherwise, an aliphatic group contains 1-20 carbon atoms, ie, C 1-20 aliphatic. In some embodiments, aliphatic groups contain 1-10 carbon atoms, ie, C 1-10 aliphatic. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-8 carbon atoms, ie, C 1-8 aliphatic.
  • aliphatic groups contain 1-6 carbon atoms, ie, C 1-6 aliphatic. In other embodiments, aliphatic groups contain 1-4 carbon atoms, ie, C 1-4 aliphatic. Suitable aliphatic groups include, but are not limited to, straight or branched, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups. The aliphatic group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heteroaliphatic refers to a monovalent aliphatic group in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom, said aliphatic having the definition described herein .
  • heteroaliphatic includes, but is not limited to, a total of 1-20 atoms (ie, carbon atoms and heteroatoms).
  • the heteroaliphatic group is optionally substituted as described herein for aliphatic. In some embodiments, heteroaliphatics are unsubstituted.
  • heteroatoms encompassed in the heteroaliphatic moiety include O, N, S (i.e., including sulfoxide, sulfite, sulfate, and sulfone), Si, and P (i.e., including phosphite and phosphate), and/or combinations thereof.
  • Non- limiting exemplary embodiments of heteroaliphatic moieties include CH3O- , CH3OCH2- , CH3OCH2CH2- , CH3CH2CH2OCH2- , etc .; -CH2NRa , -CH 2 NR a CH 2 , -CH 2 NR a CH 2 CH 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 NR a CH 2 , etc.; and CH 3 S-, CH 3 SCH 2 -, CH 3 SCH 2 CH 2 - , -CH2CH2CH2SCH3 , etc.
  • alkoxy denotes an alkyl group attached to the rest of the molecule through an oxygen atom, wherein the alkyl group has the meaning set forth herein. Unless specified otherwise, the alkoxy groups contain 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms; in another embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms; in yet another embodiment, the alkoxy group Groups contain 1-3 carbon atoms. The alkoxy groups may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy (MeO, -OCH 3 ), ethoxy (EtO, -OCH 2 CH 3 ), 1-propoxy (n-PrO, n- Propoxy, -OCH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH(CH 3 ) 2 ), 1-butoxy (n-BuO, n- Butoxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-l-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butane Oxygen (s-BuO, s-butoxy, -OCH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC(CH 3 ) 3 ), 1-pentyloxy (n-pentyloxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ),
  • haloalkyl or “haloalkoxy” means that an alkyl or alkoxy group is substituted with one or more halogen atoms, examples of which include, but are not limited to, trifluoromethyl (-CF 3 ), Trifluoromethoxy (-OCF 3 ), difluoroethyl (-CH 2 CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F), trifluoroethyl (-CH 2 CF 3 , -CF 2 CH 2 F, -CFHCHF 2 ), -CF(CH 3 ) 2 and so on.
  • halogen atoms examples of which include, but are not limited to, trifluoromethyl (-CF 3 ), Trifluoromethoxy (-OCF 3 ), difluoroethyl (-CH 2 CHF 2 , -CF 2 CH 3 , -CHFCH 2 F), trifluoroethyl (-CH 2 CF 3 , -CF 2 CH 2 F,
  • hydroxyalkyl or "hydroxy-substituted alkyl” and “hydroxyalkoxy” or “hydroxy-substituted alkoxy” denote respectively an alkyl or alkoxy group, as the case may be, surrounded by one or more hydroxy groups, where “hydroxyalkyl” and “hydroxyalkyl” are used interchangeably, examples of which include, but are not limited to, hydroxymethyl (-CH 2 OH), 2-hydroxyethyl ( -CH 2 CH 2 OH), 1-hydroxyethyl (-CH(OH)CH 3 ), 2-hydroxypropan-2-yl (-COH(CH 3 ) 2 ), 2-hydroxy-2-methylpropane (-CH 2 COH(CH 3 ) 2 ), 3-hydroxypropyl (-CH 2 CH 2 CH 2 OH), 2-hydroxypropyl (-CH 2 CH(OH)CH 3 ), 2-hydroxy- 2-methylpropyl (-CH 2 CH(OH)(CH 3 )CH 3 ), hydroxymethoxy (-OCH 2 OH)
  • cyano-substituted alkyl or “cyanoalkyl” includes C 1-10 straight or branched chain alkyl groups substituted with one or more cyano groups.
  • cyanoalkyl is C 1-6 "lower cyanoalkyl” substituted with one or more cyano groups, and in other embodiments, cyanoalkyl is C 1-4 "lower cyanoalkyl” substituted with one or more cyano groups, examples of which include, but are not limited to, CNCH 2 -, CNCH 2 CH 2 -, CNCH 2 CH 2 CH 2 -, CNCH 2 CHCNCH 2 -, etc.
  • alkylamino includes “N-alkylamino” and "N,N-dialkylamino", wherein the amino groups are each independently substituted with one or two alkyl groups.
  • alkylamino is a lower alkylamino group with one or two C 1-6 alkyl groups attached to a nitrogen atom.
  • the alkylamino is a C 1-3 lower alkylamino group.
  • Suitable alkylamino groups may be mono- or di-alkylamino, examples of which include, but are not limited to, N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, N,N- -Diethylamino and the like.
  • aminoalkyl includes C 1-10 straight or branched chain alkyl groups substituted with one or more amino groups.
  • the aminoalkyl group is a C 1-6 "lower aminoalkyl” substituted with one or more amino groups, and in other embodiments, the aminoalkyl group is substituted with one or more Examples of C 1-4 "lower aminoalkyl" substituted with an amino group include, but are not limited to, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl and aminohexyl.
  • cycloalkyl denotes a monovalent or polyvalent saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system containing 3 to 12 carbon atoms.
  • Bicyclic cycloalkyls include spirobicycloalkyls, fused bicycloalkyls and bridged bicycloalkyls.
  • a cycloalkyl group contains 3-12 carbon atoms; in other embodiments, a cycloalkyl group contains 3-10 carbon atoms; in other embodiments, a cycloalkyl group contains 3-8 carbon atoms; In other embodiments, cycloalkyl groups contain 3-7 carbon atoms; in other embodiments, cycloalkyl groups contain 3-6 carbon atoms; in still other embodiments, cycloalkyl groups are C 7 -C 12 rings Alkyl, which includes C 7 -C 12 monocycloalkyl, C 7 -C 12 bicycloalkyl (such as C 7 -C 12 spirobicycloalkyl, C 7 -C 12 fused bicycloalkyl and C 7 -C 12 12 bridged bicycloalkyl) or C 7 -C 12 tricycloalkyl.
  • the cycloalkyl groups can be independently unsubstituted or substituted with one or more substituents described herein.
  • the term "monocyclic cycloalkyl” or “monocycloalkyl” refers to a cycloalkyl group of a monocyclic ring system, wherein said cycloalkyl group has the definition as previously stated, and said monocyclic cycloalkyl group can be independently Unsubstituted or substituted with one or more substituents described herein.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclo Pentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-1-enyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl , cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, etc.
  • cycloalkylalkyl includes cycloalkyl substituted alkyl groups.
  • a cycloalkylalkyl group refers to a "lower cycloalkylalkyl” group, ie, a cycloalkyl group attached to a C 1-6 alkyl group.
  • a cycloalkylalkyl group refers to a C 1-3 alkyl-containing "phenylalkylene.” Specific examples thereof include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, and the like. Cycloalkylalkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • cycloaliphatic refers to monovalent or polyvalent, non-aromatic, saturated or partially unsaturated rings, cycloaliphatic including but not Limited to 3-12 carbon atoms, for example a monocyclic ring comprising 3-12 carbon atoms or a fused, spiro or bridged ring system comprising 6-12 carbon atoms.
  • Bicarbocycles with 6-12 atoms can be bicyclic [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] systems, while bicarbocycles with 9 or 10 atoms It can be a bicyclic [5,6] or [6,6] system.
  • Suitable cycloaliphatic groups include, but are not limited to, cycloalkyl, cycloalkenyl, and cycloalkynyl groups, which may be monocyclic, spiro, fused, or bridged ring systems.
  • cycloaliphatic groups further include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1- Cyclopentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-1-enyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl Cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, adamantyl, etc. Cycloaliphatics can be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heterocyclyl and “heterocycle” are used interchangeably herein, and both refer to monovalent or multivalent, saturated or partially unsaturated, non-aromatic monocyclic, Bicyclic or tricyclic ring systems wherein at least one ring atom is selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • a heterocyclyl or heterocycle contains 4-12 ring atoms.
  • a heterocyclyl or heterocycle contains 5-12 ring atoms.
  • a heterocyclyl or heterocycle contains 4-8 ring atoms.
  • a heterocyclyl or heterocycle contains 3-10 ring atoms.
  • a heterocyclyl or heterocycle contains 3-8 ring atoms. In some embodiments, a heterocyclyl or heterocycle contains 3-6 ring atoms. In some embodiments, a heterocyclyl or heterocycle contains 4-7 ring atoms.
  • the heterocyclic group includes a saturated heterocyclic group (heterocycloalkyl group) and a partially unsaturated heterocyclic group.
  • Said heterocyclyl has one or more points of attachment to the rest of the molecule.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to: oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazole Alkyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, 1,3-dioxolyl, dithiocyclopentyl, tetrahydropyranyl , Dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidiny
  • Examples of oxidized sulfur atoms in heterocyclic groups include, but are not limited to, sulfolane, 1,1-dioxothiomorpholinyl.
  • Said heterocyclyl groups may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the heterocyclic group is a heterocyclic group composed of 4-7 atoms, which refers to a monovalent or polyvalent, saturated or partially unsaturated non-aromatic monocyclic ring containing 4-7 ring atoms Or bicyclic, wherein at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • Ring sulfur atoms can optionally be oxidized to S-oxides.
  • Ring nitrogen atoms can optionally be oxidized to N-oxygen compounds.
  • the 4-7 atom heterocyclic group has one or more points of attachment to the rest of the molecule.
  • examples of monocyclic heterocyclic groups composed of 4-7 atoms include, but are not limited to: azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl , pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H -pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, 1,2-oxaziny
  • heterocyclylalkyl includes heterocyclyl-substituted alkyl, wherein both heterocyclyl and alkyl have the meanings described herein, examples of which include, but are not limited to, tetrahydrofuranylmethyl, pyrrole- 2-ylmethyl, morpholin-4-ylethyl, piperazin-4-ylethyl, piperidin-4-ylethyl and the like.
  • aryl denotes monocyclic, bicyclic and tricyclic carbocyclic ring systems containing 6-14 ring atoms, or 6-12 ring atoms, or 6-10 ring atoms, wherein at least one ring system is aromatic family in which each ring system contains rings of 3-7 atoms and has one or more points of attachment to the rest of the molecule.
  • aryl is used interchangeably with the term “aromatic ring”. Examples of aryl groups may include phenyl, naphthyl and anthracenyl. The aryl groups may be independently optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • arylalkyl or “aralkyl” includes aryl-substituted alkyl groups.
  • an arylalkyl group refers to a "lower arylalkyl” group, ie, an aryl group attached to a C 1-6 alkyl group.
  • an arylalkyl group refers to a C 1-3 alkyl-containing "phenylalkylene.” Specific examples thereof include, but are not limited to, benzyl, diphenylmethyl, phenethyl and the like.
  • the aryl group on the arylalkyl group can be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heteroaryl denotes monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems containing 5-12 ring atoms, or 5-10 ring atoms, or 5-6 ring atoms, wherein at least one ring is aromatic, and At least one aromatic ring contains one or more heteroatoms, wherein each ring system contains rings of 5-7 atoms and has one or more points of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroaryl may be used interchangeably with the terms “heteroaryl” or “heteroaromatic”.
  • the heteroaryl group is a 5-12 atom heteroaryl group comprising 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N.
  • the heteroaryl group is a 5-10 atom heteroaryl group comprising 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N. In another embodiment, the heteroaryl group is a 5-6 atom heteroaryl group comprising 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N.
  • the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl , 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2- Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (such as 3-pyridazinyl), 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (such as 5-tetrazolyl), triazolyl (such as 2-triazolyl and 5-triazolyl), 2-thienyl, 3-thienyl, pyrazolyl (such as 2-thi
  • heteroarylalkyl means that an alkyl group is substituted by one or more heteroaryl groups, wherein both heteroaryl and alkyl groups have the meanings described herein, examples of which include, but do not Limited to, pyridine-2-methyl, imidazol-2-methyl, furan-2-ethyl, indole-3-methyl and the like.
  • halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • fused ring or “fused ring group” means a saturated or unsaturated condensed ring system, involving a non-aromatic bicyclic or tricyclic ring system, as shown in formula (a1), that is, ring B and ring B' share one key.
  • Such ring systems may contain independent or conjugated unsaturation, but their core structure does not contain aromatic or heteroaromatic rings (although aromatics may serve as substituents thereon).
  • Each ring in the fused bicyclic ring is either carbocyclic or heteroalicyclic, wherein one ring system may optionally contain one or more heteroatoms, wherein each ring system contains 3-7 membered rings, i.e.
  • a group of PO2 such examples include, but are not limited to, hexahydro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-indene, 7-Azabicyclo[2.3.0]heptane, fused bicyclo[3.3.0]octane, fused bicyclo[3.1.0]hexane, octahydropyrrole[3,2-b]pyrrole, octahydropyrrole [3,4-c]pyrrole, octahydro-1H-pyrrole[3,2-b]pyridine, etc., all of which are included in the fused bicyclic ring.
  • the fused ring group may be optionally substituted
  • spirocycle or “spirocyclyl” means that one ring is derived from a specific cyclic carbon on another ring.
  • rings A and B sharing a carbon atom in two saturated ring systems are called “spirocycles”.
  • Such ring systems may contain independent or conjugated unsaturation, but their core structure does not contain aromatic or heteroaromatic rings (although aromatics may serve as substituents thereon).
  • Each ring in the spiro ring is either carbocyclic or heteroalicyclic, and one of the ring systems may optionally contain one or more heteroatoms, wherein each ring system contains 3-7 membered rings, i.e.
  • Such examples include, but are not limited to, 2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl, 7-oxo-2-azaspiro[4.5]decane-2-yl, 4-azaspiro Spiro[2.4]heptane-5-yl, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5-yl, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-yl, spiro[2.4]heptanyl, spiro [4.4] Nonyl, 7-Hydroxy-5-azaspiro[2.4]heptane-5-yl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane, 2,6-diazaspiro[3.4 ]octane
  • bridged ring group used in the present invention means a saturated or unsaturated bridged ring system, involving a non-aromatic bridged ring system, as shown in formula (a2), that is, ring A1 and ring A2 share an alkane chain or a hetero Alkane chains wherein j is 1, 2, 3 or 4.
  • Such ring systems may contain independent or conjugated unsaturation, but their core structure does not contain aromatic or heteroaromatic rings (although aromatics may serve as substituents thereon).
  • Each ring in the bridging ring is either carbocyclic or heteroalicyclic, one of the ring systems may optionally contain one or more heteroatoms, wherein each ring system contains 3-7 membered rings, i.e.
  • bridging ring group can be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heterocycloaliphatic as used herein includes heterocycloalkyl groups, heterocyclyl groups, spirocyclic groups, fused ring groups, and bridged ring groups, each of which is optionally substituted as described herein.
  • connection points in the ring system connected to the rest of the molecule there are two connection points in the ring system connected to the rest of the molecule, as shown in formula (a3), which means that either the E end or the E' end is connected to the rest of the molecule, that is, the two ends of the Connections can be reversed.
  • the substituents draw a bond to the central ring to form a ring system (as shown in the formula below) which means that the substituents can be substituted at any substitutable position on any ring.
  • formula b represents that any position that may be substituted on ring A or ring B can be substituted, such as formula c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, Shown by p, q, etc.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” used in the present invention refers to organic and inorganic salts of the compounds of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art, as described in the literature: SM Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
  • Pharmaceutically acceptable non-toxic acid salts include, but are not limited to, inorganic acid salts formed by reaction with amino groups such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, perchlorate, And organic acid salts such as acetate, oxalate, maleate, tartrate, citrate, succinate, malonate, or other methods such as ion exchange methods recorded in books and literature these salts.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate Salt, camphorsulfonate, cyclopentylpropionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate Salt, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, Malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectate, persulfate, 3 - Phenylpropionate,
  • Salts obtained with appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • the present invention also contemplates the quaternary ammonium salts of any compound containing an N group.
  • Water-soluble or oil-soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts further include suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed as counterions, such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, C 1 -8 sulfonates and aromatic sulfonates.
  • a “solvate” of the present invention refers to an association of one or more solvent molecules with a compound of the present invention.
  • Solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethylsulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, and aminoethanol.
  • hydrate refers to an association of solvent molecules with water.
  • the present invention discloses a class of novel bicyclic lactam compounds, which can be used as inhibitors of RIP1 kinase activity for preventing, treating, treating, and/or alleviating RIP1 kinase abnormality-related diseases, diseases, and/or conditions, or Inhibition of RIP1 kinase activity, such as irritable bowel disease (IBD), irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease , amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, stroke, traumatic brain injury, atherosclerosis, ischemia-reperfusion injury of kidney, liver, and lung, cisplatin-induced kidney injury, sepsis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), pancreatitis, psoriasis, retinitis pigmentosa, retinal degeneration, chronic kidney disease, idiopathic pulmonary fibros
  • the present invention provides a kind of RIP1 kinase inhibitor, it has the structure shown in formula (I):
  • Ring A is C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 heterocyclyl, phenyl, or 5-6 atoms with 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O, and/or S Consisting of heteroaryl, wherein ring A is optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 3 ;
  • Ring B and ring C are each independently a heteroaryl group consisting of 5 atoms, wherein ring B and ring C are independently optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 4 ;
  • Y1 is:
  • W is C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 6-12 aryl, C 6-12 aryl C 1-6 alkyl, C 1-9 heteroaryl , C 1-9 heteroaryl C 1-6 alkyl, C 3-12 alicyclic, C 3-12 alicyclic-C 1-6 alkyl-, C 2-12 heteroalicyclic, or C 2-12 heteroalicyclic -C 1-6 alkyl-, wherein W is optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 5 ;
  • R 1 and R 2 are each independently H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 aminoalkyl, C 1-6 cyanoalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 2-9 heterocyclyl, C 6-10 aryl, or C 1 -9 heteroaryl;
  • R a , R b , R c , R d , R g , Rh , R 6 , R 6a , R 7 and R 7a are each independently H, D, C 1-6 alkyl , C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 2-9 heterocyclyl, C 2-9 Heterocyclyl C 1-6 alkyl, C 6-12 aryl, C 6-12 aryl C 1-6 alkyl, C 1-9 heteroaryl, or C 1-9 heteroaryl C 1-6 Alkyl; wherein each C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl , C 2-9 heterocyclyl, C 2-9 heterocyclyl C 1-6 alkyl, C 6
  • t1 is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the compound has the structure shown in formula (Ia) or (Ib):
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently N, or CH;
  • n are each independently 0, 1, 2, 3 or 4.
  • Z 1 and Z 5 are each independently O, S, or -N(R 4 )-;
  • Z 2 , Z 3 and Z 4 are each independently N, or -C(R 4 )-;
  • the compound has the structure shown in formula (IIa) or (IIb):
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently N or CH;
  • Y1 is N
  • Z 1 is O, S, or -N(R 4 )-;
  • Z 2 is N, or -C(R 4 )-;
  • n are each independently 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 1 and R 2 are each independently H, D, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or cyclopropyl.
  • R is methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, halomethyl, haloethyl, halo-n-propyl, or halo-isopropyl.
  • R is methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoro-n-propyl, or trifluoroisopropyl.
  • R is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, halomethyl, haloethyl, halo-n-propyl, or halo-isopropyl.
  • R is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or trifluoroethyl.
  • X 4 , X 5 and X 6 are each independently -O-, -S-, -NH-, -(CH 2 ) m1 -NH-(CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) m1 -O-( CH 2 ) m2 -, -(CH 2 ) m1 -S-(CH 2 ) m2 -, or -(CH 2 ) m3 -;
  • each m1 is independently 1, 2, 3 or 4;
  • Each m2 is independently 0, 1, 2, 3 or 4;
  • each m3 is independently 1, 2, 3 or 4;
  • n1 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the compound has the structure shown in formula (IIc):
  • W is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 6-10 aryl, heteroaryl consisting of 5-6 atoms, C 3-10 Alicyclic, or C 3-10 heteroalicyclic, wherein W is optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 5 .
  • W is isopropyl, t-butyl, 2-trifluoromethyl-2-propyl, cyclopropyl, in,
  • Y5 and Y6 are each independently N, or -CH-;
  • Y7 is O, S, or -NH-
  • Each t2 and t3 are independently 0, 1, 2, or 3;
  • W is optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 5 .
  • W is isopropyl, t-butyl, 2-trifluoromethyl-2-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, adamantyl, tetrahydro pyranyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, morpholin-3-one-4-yl, oxazolyl, thiazolyl, pyrrolidin-2-one-1 base, oxadiazolyl, or tri Azolyl; wherein W is optionally substituted by 0, 1, 2, 3, or 4 R 5 .
  • each occurrence of R a , R b , R c , R d , R g , Rh , R 6 , R 6a , R 7 , and R 7a is, independently, H, D, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-4 alkyl, C 3-6 heterocyclyl , C 3-6 heterocyclyl C 1-4 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl C 1-4 alkyl, C 1-9 heteroaryl, or C 1-9 heteroaryl C 1-4 alkyl group ; wherein each C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl C 1-4 alkyl, C 3-6 heterocyclyl, C 3-6 heterocyclyl C 1-4 alkyl group ;
  • the compound is a compound having one of the following structures:
  • the compound is a compound having one of the following structures:
  • the compounds disclosed herein may contain asymmetric or chiral centers and thus exist in different stereoisomeric forms.
  • the present invention intends to make all stereoisomeric forms of compounds shown in formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb), including but not limited to diastereoisomers, enantiomers isomers, regioisomers, atropisomers and geometric (or conformational) isomers, as well as mixtures thereof, such as racemic mixtures, form part of the present invention.
  • stereochemistry of any particular chiral atom when the stereochemistry of any particular chiral atom is not indicated, then all stereoisomers of the structure are contemplated and included in the present invention as disclosed compounds .
  • stereochemistry is indicated by a solid wedge or a dashed line indicating a particular configuration, then the stereoisomers of that structure are identified and defined.
  • the compound represented by formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb) may exist in the form of a salt.
  • the salt refers to a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients comprising the formulation and/or with the mammal being treated therewith.
  • the salt is not necessarily a pharmaceutically acceptable salt, and may be used for the preparation and/or purification of the salt shown in formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb).
  • the present invention relates to intermediates for the preparation of compounds represented by formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb).
  • the present invention relates to methods for preparing, isolating and purifying compounds represented by formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further includes a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid, solid, semi-solid, gel or spray form.
  • compositions described herein further comprise additional therapeutic agents.
  • the present invention relates to a method for preventing, treating, treating, and/or alleviating RIP1 kinase abnormality-related diseases, disorders, and/or using the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the RIP1 kinase abnormality-associated disease, disorder, and/or condition is selected from irritable bowel disease (IBD), irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease, ulcerative colitis, Rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, stroke, traumatic brain injury, atherosclerosis, ischemia-reperfusion injury of kidney, liver and lung , cisplatin-induced renal injury, sepsis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), pancreatitis, psoriasis, retinitis pigmentosa, retinal degeneration, chronic kidney disease, idiopathic pulmonary fibrosis, post-infectious lung injury, Acute respiratory distress syndrome (ARDS), or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • IBD irritable bowel disease
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Crohn's disease ulcerative colitis
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the compounds disclosed in the present invention, or the compounds listed in the examples, or their stereoisomers, tautomers, deuteriums, nitrogen oxides, solvates, metabolites or a pharmaceutically acceptable salt; and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent, carrier, vehicle or a combination thereof.
  • the amount of the compound in the pharmaceutical composition disclosed in the present invention refers to the amount that can effectively detect and inhibit the protein kinase in biological samples or patients.
  • compositions of the invention may exist in free form for use in therapy or, if appropriate, as a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include pharmaceutically acceptable salts, esters, salts of these esters, or compounds that provide, directly or indirectly, the compounds of the present invention or their derivatives when administered to a patient in need thereof. Any additional adducts or derivatives of metabolites or residues.
  • compositions can be formulated, dosed and administered in a manner consistent with good medical practice.
  • Factors considered in the present invention include the particular condition being treated, the particular mammal being treated, the individual patient's clinical condition, etiology, site of drug delivery, method of administration, administration regimen, and other factors known to the medical practitioner.
  • the "effective amount" of the compound to be administered will be dictated by such considerations, and is the minimum amount required to inhibit RIP1 kinase activity to provide a therapeutic effect in the mammal being treated.
  • the effective amount may be less than an amount that is toxic to normal cells or mammalian bodies.
  • a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention administered intravenously or parenterally will be about 0.1-100 mg/kg patient body weight per dose, or about 0.1-20 mg/kg patient body weight per day, or about 0.3-15 mg/kg patient body weight per day. kg/day.
  • oral unit dosage forms such as tablets and capsules preferably contain from about 1 to about 1000 mg (e.g. , 600mg, 700mg, 800mg, 900mg or 1000mg) of the compound of the invention.
  • the daily dose is administered in some embodiments as a single daily dose or in divided doses from two to six times a day, or in a sustained release form. For a 70 kg adult, the total daily dosage will generally be from about 7 mg to about 1,400 mg.
  • the dosage regimen can be adjusted to provide the optimum therapeutic response.
  • the compounds of the invention may be administered on a regimen of 1 to 4 times per day, preferably once or twice per day.
  • the compounds of the present invention may be administered in any suitable manner, including oral, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal, transdermal, parenteral, subcutaneous, intraperitoneal, intrapulmonary, intradermal, thecal Intra- and epidural and intranasal administration, including intralesional administration if desired for local treatment.
  • Parenteral infusions include intramuscular, intravenous, intraarterial, intraperitoneal or subcutaneous administration.
  • the compound of formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb) is administered orally.
  • the compound of Formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb) is administered intravenously.
  • compositions can be administered in any conventional administration forms such as tablets, powders, capsules, solutions, dispersions, suspensions, syrups, sprays, suppositories, gels, emulsions, patches and the like.
  • Such compositions may contain conventional components in pharmaceutical formulations, such as diluents, carriers, pH adjusters, sweeteners, fillers and other active agents.
  • Suitable carriers, diluents and excipients are known to those skilled in the art and include, for example, carbohydrates, waxes, water-soluble and/or swelling polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, etc. substance.
  • the particular carrier, diluent or adjuvant employed will depend on the manner and purpose for which the compound of the invention is being used.
  • Solvents are generally selected based on solvents generally recognized as safe (GRAS) for administration to mammals by those skilled in the art.
  • safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble or miscible in water.
  • Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (eg PEG 400, PEG 300) and the like, and mixtures thereof.
  • the formulation may also contain one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifiers, glidants, processing aids, Coloring agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents and other known additives to provide an elegant appearance to the drug (ie, the compound of the present invention or its pharmaceutical composition) or to aid in the preparation of the drug product (ie, the medicament).
  • compositions provided by the present invention can be formulated with other active ingredients that do not impair the intended therapeutic effect, or with substances that supplement the intended effect.
  • the compounds of the invention are inhibitors of kinase activity, in particular inhibitors of RIP1 kinase activity.
  • Compounds that are RIP1 kinase inhibitors are useful in the treatment of diseases or conditions in which the underlying pathology is attributable (at least in part) to inappropriate RIP1 kinase activity, such as irritable bowel disease (IBD), irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, myocardial infarction, stroke, traumatic brain injury, atherosclerosis, kidney , liver and lung ischemia-reperfusion injury, cisplatin-induced kidney injury, sepsis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), pancreatitis, psoriasis, retinitis pigmentosa, retinal degeneration, chronic kidney disease, idiopathic pulmonary fibros
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment or management of one or more symptoms of the diseases and disorders described above.
  • the disease or condition is irritable bowel disease.
  • the disease or condition is irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease, or ulcerative colitis.
  • the disease or condition is ischemia-reperfusion injury of the kidney, liver, and lung.
  • the disease or condition is chronic kidney disease.
  • the disease or condition is acute respiratory distress syndrome (ARDS).
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • the disease or condition is chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • the disease or disorder is idiopathic pulmonary fibrosis or post-infectious lung injury.
  • the disease or condition is rheumatoid arthritis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, or amyotrophic lateral sclerosis.
  • the treatment method of the present invention comprises administering a safe and effective amount of a compound represented by formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need.
  • Various embodiments of the present invention include formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb) or a pharmaceutically acceptable salt thereof by administering a safe and effective amount to a patient in need , a method for treating any one of the diseases, disorders and/or conditions mentioned in the present invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the methods described in the present invention, unless there are further instructions, wherein the substituents are defined as formula (I), (Ia), (Ib), (IIa) or (IIb) shown.
  • the following reaction schemes and examples serve to further illustrate the present invention.
  • Anhydrous tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ether were obtained by reflux drying over sodium metal.
  • Anhydrous dichloromethane and chloroform were obtained by refluxing and drying over calcium hydride.
  • Ethyl acetate, petroleum ether, n-hexane, N,N-dimethylacetamide and N,N-dimethylformamide were dried over anhydrous sodium sulfate before use.
  • reaction vials were fitted with suitable rubber stoppers, and the substrate was introduced by syringe. Glassware is dried.
  • the chromatographic column is a silica gel column.
  • Silica gel 300-400 mesh was purchased from Qingdao Ocean Chemical Factory.
  • 1 H NMR spectra were recorded using a Bruker 400 MHz or 600 MHz nuclear magnetic resonance spectrometer.
  • 1 H NMR spectrum uses CDC1 3 , DMSO-d 6 , CD 3 OD or acetone-d 6 as the solvent (in ppm), and TMS (0 ppm) or chloroform (7.26 ppm) as the reference standard.
  • TMS 0. ppm or chloroform (7.26 ppm) as the reference standard.
  • s singlet
  • d doublet, doublet
  • t triplet, triplet
  • m multiplet, multiplet
  • br broadened, broadened
  • peak dd
  • dt doublet of triplets, double triplet.
  • Coupling constants are expressed in Hertz (Hz).
  • MS mass spectrometry
  • intermediate 1-1 undergoes a nucleophilic substitution reaction with Boc serine to obtain intermediate 1-2; intermediate 1-2 undergoes a reduction reaction to obtain intermediate 1-3; intermediate 1-3 can be decomposed by a condensing agent Intramolecular ring-closing reaction occurs to obtain intermediate 1-4; under basic conditions, intermediate 1-4 undergoes nucleophilic substitution reaction with the corresponding haloalkane to obtain intermediate 1-5; intermediate 1-5 is obtained under acidic conditions The protective group is removed to obtain intermediate 1-6, which is then condensed with the corresponding acid 1-7 to obtain compound 1-8.
  • Intermediate 2-1 undergoes a condensation reaction with serine whose amino and hydroxyl groups are protected to obtain intermediate 2-2; under alkaline conditions, intermediate 2-2 undergoes a nucleophilic substitution reaction with the corresponding haloalkane to obtain intermediate 2- 3;
  • Intermediate 2-3 is deprotected under acidic conditions to obtain Intermediate 2-4;
  • Intermediate 2-4 reacts with triphenylchloromethane to obtain Intermediate 2-5;
  • Intermediate 2-5 is obtained under alkaline conditions
  • the intermediate 2-6 is obtained by molecular ring-closing reaction under heating; the intermediate 2-6 is deprotected under acidic conditions to obtain the intermediate 2-7, and then undergoes condensation reaction with the corresponding acid to obtain the compound 2-8.
  • Intermediate 3-1 is reacted with the corresponding alkyne or amine to obtain intermediate 3-2 through metal-catalyzed coupling reaction; intermediate 3-2 is deprotected under acidic conditions to obtain intermediate 3-3, and then passed through the corresponding acid The condensation reaction affords compound 3-4.
  • Step 2) O-(2-aminophenyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serine
  • Step 2) 4-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)thiazol-2-amine
  • Step 2) (S)-(1-((5-bromo-2-fluorophenyl)(methyl)amino)-3-(tert-butoxy)-1-oxopropan-2-yl)carbamate tert-butyl ester
  • Step 2) (S)-N-(7-(3-Hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)-5-methyl-4-oxo-2,3,4,5- Tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine -3-yl)-3-(pyridin-2-yl)imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamide
  • reaction solution into water (20mL), extract with ethyl acetate (20mL x 2), combine the organic layers, wash with saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain off-white solid, which can be obtained without purification used directly in the next reaction.
  • Step 2) O-(3-amino-5-bromopyridin-2-yl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serine
  • Step 7) (S)-3-(2,4-difluorophenyl)-N-(8-(3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)-1-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]oxazepine -3-yl)imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamide
  • Step 2) (S)-3-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)-N-(7-(3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)-5- Methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine -3-yl)imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamide
  • Step 2 (S)-3-(2,4-difluorophenyl)-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2- b][1,4]Oxazepine -3-yl)imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamide
  • Step 2) (S)-8-fluoro-5-methyl-7-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-3-(tritylamino) -2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]oxazepine -4(5H)-one
  • Step 2) (S)-3-(2,4-difluorophenyl)-N-(7-((1-hydroxycyclobutyl)ethynyl)-5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5-Tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine -3-yl)imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamide
  • Step 2) (S)-2-(7-Bromo-5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine -3-yl)isoindoline-1,3-dione
  • Triethylamine (800 ⁇ L, 5.76mmol) was added dropwise to the resulting reaction solution, and after the addition was complete, stirred for 5 minutes, then 3-hydroxy-3-methyl-1-butyne (323mg, 3.84mmol) was added dropwise, and reacted at room temperature for 2 Hour.
  • LCMS [M+H] + 448.1.
  • Step 2) O-(2-aminopyridin-3-yl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serine
  • Step 2) (S)-5-methyl-7-ethynyl-3-(tritylamino)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxazepine-4( 5H)-one
  • Step 2) (S)-5-methyl-7-(3-morpholinoprop-1-yn-1-yl)-3-(tritylamino)-2,3-dihydrobenzo[ b][1,4]Oxazepine-4(5H)-one
  • Step 2) (S)-methyl 4-(3-(tert-butoxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-N-methylpropionamido)-3-fluorobenzoate
  • Step 2) (S)-3-(2,4-difluorophenyl)-N-(8-(1-hydroxycyclopropyl)-5-methyl-4-oxo-2,3,4, 5-Tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine -3-yl)imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamide
  • Step 2) (S)-3-(2,4-difluorophenyl)-N-(8-(2-hydroxycyclopropan-2-yl)-5-methyl-4-oxo-2,3 ,4,5-Tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepine -3-yl)imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamide
  • RIPK1 in vitro enzyme activity screening test method uses ADP-Glo TM technology to detect the inhibitory activity of the test compound on the kinase.
  • the IC 50 value of the inhibition rate parameter of each compound on RIPK1 will be directly calculated by GraphPad6.0 software (Table 1), where +: >100nM; ++: 50-100nM; +++: 10-50nM; ++++ : ⁇ 10nM.
  • test results show that the compound of the present invention has excellent in vitro inhibitory activity on RIPK1.
  • TNF ⁇ -induced U937 cell programmed necrosis inhibition experiment used CTG (Celltiter Glo Assay) kit to detect the inhibition degree of compounds on TNF ⁇ -induced programmed cell necrosis.
  • the U937 cell suspension containing Q-VD-Oph (MCE, HY-12305) and TNF ⁇ (R&D, 210-TA-020/CF) was inoculated into a 384-well plate.
  • Example 1 ND Example 2 ND Example 3 ND Example 4 ND Example 5 ND Example 6 ND Example 7 ++++ Example 8 ++++ Example 9 ++++ Example 10 ++++ Example 11 ND Example 12 ++ Example 13 ND Example 14 ND Example 15 ++ Example 16 +++ Example 17 +++ Example 18 ND Example 19 + Example 20 ++++ Example 21 ND Example 22 ND Example 23 ND Example 24 +++ Example 25 +++ Example 26 ++++ Example 27 ND Example 28 ++++ Example 29 ND Example 30 ++++ Example 31 ND Example 32 +++ Example 33 ND Example 34 +++ Example 35 ++++ Example 36 ND Example 37 ND Example 38 ND Example 39 ND Example 40 ++++ Example 41 ND Example 42 ++++ Example 43 ND Example 44 ND Example 45 ND Example 46 +++ Example 47 ND Example 48 ++++ Example 49 +++ Example 50 +++ Example 51 ++++ Example 52 ++++ Example 53 +++ Example 54 +++ Example 55 +++
  • Example 63 ++++ Example 64 ++ Example 65 ++++ Example 66 ++++ Example 67 ++++ Example 68 ++++ Example 69 +++ Example 70 ++++ Example 71 ++++ Example 72 +++ Example 73 + Example 74 +++ Example 75 +++ Example 76 + Example 77 + the the
  • test results show that the compound of the present invention can effectively inhibit the programmed cell necrosis induced by TNF ⁇ .
  • test animals Male SD rats were selected as the test animals, and the plasma drug concentrations of the test compounds administered intravenously and orally to the rats at different time points were quantitatively determined by LC/MS/MS method, so as to evaluate the effect of the test compound on SD rats. pharmacokinetic characteristics.
  • the clear solution of the test compound was injected into SD rats (free diet, 6-8 weeks old) through the foot vein, and the suspension solution of the test compound was administered to SD rats (free diet, 6-8 weeks old). ).
  • the animals were all collected blood samples from the tail vein at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 24 hours after administration, and the amount of blood collected each time was 0.15 mL.
  • the centrifuge tube turn the centrifuge tube upside down to fully mix the anticoagulant with the blood, centrifuge at 4°C and 1500g for 10 minutes within 30 minutes to separate the plasma, transfer the plasma sample to a new centrifuge tube, and store it at -90 ⁇ -60°C condition until analysis.
  • the plasma concentration of the test compound was determined by LC-MS/MS, and the pharmacokinetic parameters were calculated using the non-compartmental model in Pharsight Phoenix 8.0 software, and the absolute bioavailability was calculated, as shown in Table 2.

Abstract

提供了式(I)所示的受体相互作用蛋白-1("RIP1")激酶类化合物、或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况，或抑制RIP1激酶活性的药物中的用途。所提供的化合物对RIP1激酶显示出优异的抑制活性。

Description

RIP1激酶抑制剂类化合物及其组合物和用途 发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类新的受体相互作用蛋白激酶1(Receptor-interacting protein kinase1,RIPK1)抑制剂类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物及其组合物在制备预防、处理、治疗、和/或减轻RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况、或抑制RIP1激酶活性的药物中的用途。
发明背景
受体相互作用蛋白-1(“RIP1”)激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1是尤其涉及程序性细胞死亡途径例如坏死性凋亡(necroptosis)的介导的细胞信号转导的调节剂。程序性坏死(necroptosis)和凋亡(apoptosis)是两种不同机制的细胞死亡过程。凋亡是由半胱氨酸酶(caspases)介导的，而当缺乏细胞凋亡的条件时，RIPK1及其下游的RIPK3和MLKL将会激活细胞程序性坏死通路。大量的研究证实RIPK1是细胞凋亡和坏死以及炎症通路中的一个关键调节因子。因此，RIPK1逐渐成为自身免疫性疾病、炎症和神经退行性疾病等多种疾病治疗的有效靶点之一(Proceedings of the National Academy of Sciences.2019；116(20):9714-9722)。
RIPK1蛋白包含三个部分：N-端激酶结构域、RIP同型相互作用模块(RHIM)和C-端死亡结构域。RIPK1具有的丝/苏氨酸激酶活性在程序性坏死、恢复体(ripoptosome)介导的半胱氨酸酶依赖的凋亡中发挥着重要作用，但是对激活NF-B通路可有可无。
Nec-1s是通过表型筛选发现的首个RIPK1特异性抑制剂。葛兰素史克公司报道了一系列苯丙噁唑平(benzoxazepinone)类化合物。对程序性坏死进行抑制有潜力用于治疗炎症、退行性疾病乃至肿瘤。小分子RIPK1抑制剂的研究进展也已经取得了重大进展，若干化合物已经完成I期临床试验、并且进入类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病、以及阿尔兹海默症和肌萎缩侧索硬化症等适应症的II期临床试验(Nature Reviews Drug Discovery.2020；19(8):553-571)。
发明摘要
本发明公开了一类新颖的RIP1激酶抑制剂，可用于预防、处理、治疗、和/或减轻RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况，或抑制RIP1激酶活性，例如类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病、以及阿尔兹海默症和肌萎缩侧索硬化症等。本发明的化合物具有非常好的药理活性，具体而言，本发明化合物对RIP1激酶显示出优异的抑制活性。因此，本发明化合物具有非常好的开发前景。
一方面，本发明提供了新的二环内酰胺类化合物，其具有其具有式(I)所示结构：
Figure PCTCN2022112764-appb-000001
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，
环A是C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、苯基、或具有1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中环A任选地被0、1、2、3、或4个R 3取代；
环B和环C各自独立地为5个原子组成的杂芳基，其中环B和环C独立任选地被0、1、2、3、或4个R 4取代；
Y 1是：
i)C或N，当环A为5个原子组成的杂芳基时；
ii)C，当环A为苯基或6个原子组成的杂芳基时；和
iii)CH，当环A为C 3-6环烷基或C 3-6杂环基时；
Y 2是O、S、-C(＝O)-、-N(R c)-、或-(C(R e)(R f)) t1-；
L不存在，或L是-N(R d)-、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O) 1- 2O-、-OS(＝O) 1-2-、-S(＝O) 1-2NH-、-NHS(＝O) 1-2-、或C 1-6脂肪族；
W是C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、C 1-9杂芳基C 1-6烷基、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-6烷基-、C 2-12杂脂环族、或C 2-12杂脂环族-C 1-6烷基-，其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代；
R 1和R 2各自独立地为H、D、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基、C 2-9杂环基、C 6-10芳基、或C 1-9杂芳基；
R 3、R 4和R 5，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、-C(＝O)R 6、-OC(＝O)R 6、-C(＝O)OR 6a、-S(＝O) 0-2R 6、-OS(＝O) 1-2R 6、-S(＝O) 1-2OR 6a、-N(R 7a)C(＝O)R 6、-C(＝O)NR 7aR 7、-OC(＝O)NR 7aR 7、-N(R 7a)S(＝O) 1-2R 6、-S(＝O) 1-2NR 7aR 7、-N(R 7a)C(＝O)NR 7aR 7、C 1-10脂肪族、R aR bN-C 1-10脂肪族-、C 1-10氘代脂肪族、C 1-10脂肪族-O-、C 1-10杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-10脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-10脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-10脂肪族-、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基-C 1-10脂肪族-；其中所述各C 1-10脂肪族、R aR bN-C 1-10脂肪族-、C 1-10氘代脂肪族、C 1-10脂肪族-O-、C 1-10杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-10脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-10脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-10脂肪族-、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基-C 1-10脂肪族-独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基和C 3-6杂环基的基团取代；
R a、R b、R c、R d、R g、R h、R 6、R 6a、R 7和R 7a，在每次出现时，各自独立地为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基、C 2-9杂环基、C 2-9杂环基C 1-6烷基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-6烷基；其中所述各C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基、C 2-9杂环基、C 2-9杂环基C 1-6烷基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1- 6烷基、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基C 1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的基团取代；
R e和R f，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、或C 1- 6卤代烷氧基；和
t1是0、1、2、3或4。
另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。
在一些实施方案，所述药物组合物进一步包含附加治疗剂。
另一方面，本发明提供了使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况，或抑制RIP1激酶活性的药物中的用途。
在一些实施方案，所述RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况选自易激性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，阿尔兹海默症，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，心肌梗塞，中风，创伤性脑损伤，动脉粥样硬化，肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤，败血症，全身炎症反应综合征(SIRS)，胰腺炎，银屑病，色素性视网膜炎，视网膜变性，慢性肾病，特发性肺纤维化，感染后的肺损伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，或慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明所述的RIP1激酶抑制剂类化合物具有优越的生物活性，口服利用度高。本发明化合物具有优异的体外药效和药代性质，具备较佳的临床应用前景。
发明详述
术语定义
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明旨在涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在所附权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例中特殊的例子、子类，以及本发明所包含的一类化合物。
应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代，无论此氢原子是连在C上或N上或者其他原子上。“任选地”除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在所述基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基所取代，本发明所述的取代基包括，但不限于H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、-C(＝O)R 6、-OC(＝O)R 6、-C(＝O)OR 6a、-S(＝O) 0-2R 6、-OS(＝O) 1- 2R 6、-S(＝O) 1-2OR 6a、-N(R 7a)C(＝O)R 6、-C(＝O)NR 7aR 7、-OC(＝O)NR 7aR 7、-N(R 7a)S(＝O) 1-2R 6、-S(＝O) 1-2NR 7aR 7、-N(R 7a)C(＝O)NR 7aR 7、C 1-10脂肪族、R aR bN-C 1-10脂肪族-、C 1-10氘代脂肪族、C 1-10脂肪族-O-、C 1-10杂脂肪族、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-10脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-10脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-10脂肪族-、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基-C 1-10脂肪族-；其中各取代基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3- 6环烷基和C 3-6杂环基的基团的基团取代等等。其中，R a、R b、R g、R h、R 6、R 6a、R 7和R 7a具有如本发明所述定义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C 1-C 6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一个实施方案，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团可任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH 3)，乙基(Et、-CH 2CH 3)，正丙基(n-Pr、-CH 2CH 2CH 3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH 3) 2)，正丁基(n-Bu、-CH 2CH 2CH 2CH 3)，异丁基(i-Bu、-CH 2CH(CH 3) 2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH 3)CH 2CH 3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH 3) 3)，正戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)，3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)，3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)，2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)，正己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)，3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp 2双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH 2)、烯丙基(-CH 2CH＝CH 2)等等。所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH 2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH 3)等等。所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示直链(即非支链)或支链，取代或未取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链，包括上述“烷基”、“烯基”和“炔基”。除非另外详细说明，否则脂肪族基团含有1-20个碳原子，即C 1-20脂肪族。在一些实施方案，脂肪族基团含有1-10个碳原子，即C 1-10脂肪族。在另一些实施方案，脂肪族基团含有1-8个碳原子，即C 1-8脂肪族。在另一些实施方案，脂肪族基团含有1-6个碳原子，即C 1-6脂肪族。在另一些实施方案，脂肪族基团含有1-4个碳原子，即C 1-4脂肪族。合适的脂肪族基团包括，但并不限于，直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。所述脂肪族基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“杂脂肪族”或“杂脂肪族基团”，是指其中一个或多个碳原子被杂原子替换的一价脂肪族基团，所述脂肪族具有本发明所述定义。除非另有说明，否则杂脂肪族包括但不限于总共1-20个原子(即，碳原子和杂原子)。所述杂脂肪族基团如本发明针对脂肪族所描述的那样任选地被取代。在一些实施方案，杂脂肪族是未取代的。在一些实施方案，杂脂肪族基团部分中涵盖的杂原子包括O、N、S(即，包括亚砜、亚硫酸根、硫酸根和砜)、Si和P(即，包括亚磷酸根和磷酸根)、和/或其组合。杂脂肪族基团部分的非限制性示例性实施方案包括CH 3O-、CH 3OCH 2-、CH 3OCH 2CH 2-、CH 3CH 2CH 2OCH 2-等；-CH 2NR a、-CH 2NR aCH 2、-CH 2NR aCH 2CH 2、-CH 2CH 2CH 2NR aCH 2等；和CH 3S-、CH 3SCH 2-、CH 3SCH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2SCH 3等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH 3)，乙氧基(EtO、-OCH 2CH 3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH 2CH 2CH 3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH 3) 2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH 2CH 2CH 2CH 3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH 2CH(CH 3) 2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH 3)CH 2CH 3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH 3) 3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-戊氧基(-OCH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)，3-戊氧基(-OCH(CH 2CH 3) 2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH 3) 2CH 2CH 3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH 3)CH(CH 3) 2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH 2CH 2CH(CH 3) 2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)，等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基(-CF 3)、三氟甲氧基(-OCF 3)、二氟乙基(-CH 2CHF 2,-CF 2CH 3,-CHFCH 2F)、三氟乙基(-CH 2CF 3,-CF 2CH 2F,-CFHCHF 2)、-CF(CH 3) 2等。
术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”和“羟基烷氧基”或“羟基取代的烷氧基”分别表示烷基或烷氧基基团，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”与“羟烷基”可以交换使用，这样的实例包含，但并不限于，羟甲基(-CH 2OH)、2-羟乙基(-CH 2CH 2OH)、1-羟乙基(-CH(OH)CH 3)、2-羟基丙-2-基(-COH(CH 3) 2)、2-羟基-2-甲基丙基(-CH 2COH(CH 3) 2)、3-羟丙基(-CH 2CH 2CH 2OH)、2-羟丙基(-CH 2CH(OH)CH 3)、2-羟基-2甲基丙基(-CH 2CH(OH)(CH 3)CH 3)、羟基甲氧基(-OCH 2OH)等。
术语“氰基取代烷基”或“氰基烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C 1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氰基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C 1-6“较低级的氰基烷基”，另一些实施例是，氰 基烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C 1-4“较低级的氰基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，CNCH 2-、CNCH 2CH 2-、CNCH 2CH 2CH 2-、CNCH 2CHCNCH 2-等。
术语“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C 1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C 1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C 1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C 1-6“较低级的氨基烷基”，另一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C 1-4“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系。双环环烷基包含螺双环烷基、稠合双环烷基和桥双环烷基。在一些实施方案，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案，环烷基包含3-10个碳原子；在另一些实施方案，环烷基包含3-8个碳原子；在另一些实施方案，环烷基包含3-7个碳原子；在另一些实施方案，环烷基包含3-6个碳原子；还在一些实施方案，环烷基为C 7-C 12环烷基，其包含C 7-C 12单环烷基、C 7-C 12双环烷基(如C 7-C 12螺双环烷基、C 7-C 12稠合双环烷基和C 7-C 12桥双环烷基)或C 7-C 12三环烷基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“单环环烷基”或“单环烷基”表示单环体系的环烷基，其中所述环烷基具有如前所述的定义，所述单环环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。
术语“环烷基烷基”包括环烷基取代的烷基基团。在一些实施方案，环烷基烷基基团是指“较低级的环烷基烷基”基团，即环烷基基团连接到C 1-6的烷基基团上。在另一些实施方案，环烷基烷基基团是指含C 1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括，但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基、环己基乙基等。环烷基烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“脂环族”(或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”)是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，脂环族包括但不限于3-12个碳原子，例如包括3-12个碳原子的单环或6-12个碳原子的稠环、螺环或桥环体系。具有6-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适脂环族基团包括，但不限于，环烷基、环烯基和环炔基，其可以是单环、螺环、稠环或桥环体系。脂环族基团的实例进一步包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。脂环族可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的，单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含5-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-10个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-6个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-7个环原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH 2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基包含饱和的杂环基(杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。所述的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、 高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮单杂环庚烷、氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000002
基(如，1,4-氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000003
基、1,2-氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000004
基)、二氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000005
基(如，1,4-二氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000006
基、1,2-二氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000007
基)、二氧杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000008
基(如，1,4-二氧杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000009
基、1,2-二氧杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000010
基)、硫氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000011
基(如1,4-硫氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000012
基、1,2-硫氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000013
基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢-1H-异吲哚基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氢异喹啉基，等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的非芳香性的单环或双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH 2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述4-7个原子组成的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。其中，4-7个原子组成的单环杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000014
基(1,4-氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000015
基、1,2-氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000016
基)、二氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000017
基(1,4-二氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000018
基、1,2-二氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000019
基)和硫氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000020
基(1,4-硫氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000021
基、1,2-硫氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000022
基)等；4-7个原子组成的双环杂环基的实例包括，但不限于：3-氮杂双环[3,2,0]庚烷、3-氧代双环[3,2,0]庚烷等；4-7个原子组成的杂环基中-CH 2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基；4-7个原子组成的杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基均具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于四氢呋喃基甲基、吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、哌嗪-4-基乙基、哌啶-4-基乙基等。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。在一些实施方案，芳基烷基基团是指“较低级的芳基烷基”基团，即芳基基团连接到C 1-6的烷基基团上。在另一些实施方案，芳基烷基基团是指含C 1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括，但不限于，苄基、二苯基甲基、苯乙基等。芳基烷基上的芳基可任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、 吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团均具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-甲基、咪唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
术语“稠环”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系体系，涉及非芳香族的双环或三环体系，如式(a1)所示，即环B与环B’共有一个键。此类环体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，其中一个环体系可任选地包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和/或选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO 2，PO，PO 2的基团，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，八氢吡咯[3,2-b]吡咯，八氢吡咯[3,4-c]吡咯，八氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶等，这些均包含在稠合双环之内。所述稠环基可任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
Figure PCTCN2022112764-appb-000023
术语“螺环”或“螺环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。此类环体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，其中一个环体系可任选地包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和/或选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO 2，PO，PO 2的基团。此类实例包括，但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷等。所述螺环基可任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“桥环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系，如式(a2)所示，即环A1与环A2共有一个烷链或一个杂烷链，其中j为1，2，3或4。此类环体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。桥接环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，其中一个环体系可任选地包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和/或选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO 2，PO，PO 2的基团。此类实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷等，这些均包含在稠环或桥环的体系之内。所述桥环基可任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
Figure PCTCN2022112764-appb-000024
本发明使用的术语“杂脂环族”包括杂环烷基基团、杂环基基团、螺环基、稠环基和桥环基，其各自如本发明所述任选地被取代。
如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式(a3)所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换方向。
Figure PCTCN2022112764-appb-000025
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下式所示)代表取代基可在任一环上任何可取代的位置取代。例如，式b代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被取代，如式c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q等所示。
Figure PCTCN2022112764-appb-000026
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N +(C 1-4烷基) 4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C 1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明化合物的描述
本发明公开了一类新颖的二环内酰胺类化合物，可作为RIP1激酶活性的抑制剂，用于预防、处理、治疗、和/或减轻RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况，或抑制RIP1激酶活性，例如易激性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，阿尔兹海默症，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，心肌梗塞，中风，创伤性脑损伤，动脉粥样硬化，肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤，顺铂诱导的 肾损伤，败血症，全身炎症反应综合征(SIRS)，胰腺炎，银屑病，色素性视网膜炎，视网膜变性，慢性肾病，特发性肺纤维化，感染后的肺损伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，或慢性阻塞性肺病(COPD)等。本发明的化合物表现出非常优越的生物活性，具有很好的临床开发前景。
一方面，本发明提供了一种RIP1激酶抑制剂，其具有式(I)所示结构：
Figure PCTCN2022112764-appb-000027
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，
环A是C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、苯基、或具有1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中环A任选地被0、1、2、3、或4个R 3取代；
环B和环C各自独立地为5个原子组成的杂芳基，其中环B和环C独立任选地被0、1、2、3、或4个R 4取代；
Y 1是：
i)C或N，当环A为5个原子组成的杂芳基时；
ii)C，当环A为苯基或6个原子组成的杂芳基时；和
iii)CH，当环A为C 3-6环烷基或C 3-6杂环基时；
Y 2是O、S、-C(＝O)-、-N(R c)-、或-(C(R e)(R f)) t1-；
L不存在，或L是-N(R d)-、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O) 1- 2O-、-OS(＝O) 1-2-、-S(＝O) 1-2NH-、-NHS(＝O) 1-2-、或C 1-6脂肪族；
W是C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、C 1-9杂芳基C 1-6烷基、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-6烷基-、C 2-12杂脂环族、或C 2-12杂脂环族-C 1-6烷基-，其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代；
R 1和R 2各自独立地为H、D、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基、C 2-9杂环基、C 6-10芳基、或C 1-9杂芳基；
R 3、R 4和R 5，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、-C(＝O)R 6、-OC(＝O)R 6、-C(＝O)OR 6a、-S(＝O) 0-2R 6、-OS(＝O) 1-2R 6、-S(＝O) 1-2OR 6a、-N(R 7a)C(＝O)R 6、-C(＝O)NR 7aR 7、-OC(＝O)NR 7aR 7、-N(R 7a)S(＝O) 1-2R 6、-S(＝O) 1-2NR 7aR 7、-N(R 7a)C(＝O)NR 7aR 7、C 1-10脂肪族、R aR bN-C 1-10脂肪族-、C 1-10氘代脂肪族、C 1-10脂肪族-O-、C 1-10杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-10脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-10脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-10脂肪族-、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基-C 1-10脂肪族-；其中所述各C 1-10脂肪族、R aR bN-C 1-10脂肪族-、C 1-10氘代脂肪族、C 1-10脂肪族-O-、C 1-10杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-10脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-10脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-10脂肪族-、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基-C 1-10脂肪族-独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基和C 3-6杂环基的基团取代；
R a、R b、R c、R d、R g、R h、R 6、R 6a、R 7和R 7a，在每次出现时，各自独立地为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基、C 2-9杂环基、C 2-9杂环基C 1-6烷基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-6烷基；其中所述各C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基、C 2-9杂环基、C 2-9杂环基C 1-6烷基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1- 6烷基、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基C 1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、 F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的基团取代；
R e和R f，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、或C 1- 6卤代烷氧基；和
t1是0、1、2、3或4。
在一些实施方案，所述的化合物具有式(Ia)或(Ib)所示结构：
Figure PCTCN2022112764-appb-000028
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，
X 1、X 2和X 3各自独立地为N、或CH；和
m和n各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案，
Figure PCTCN2022112764-appb-000029
是
Figure PCTCN2022112764-appb-000030
Z 1和Z 5各自独立地为O、S、或-N(R 4)-；和
Z 2、Z 3和Z 4各自独立地为N、或-C(R 4)-；
其中
Figure PCTCN2022112764-appb-000031
任选地在环B和/或环C上独立任选地被0、1、2、3、或4个R 4取代。
在一些实施方案，
Figure PCTCN2022112764-appb-000032
是
Figure PCTCN2022112764-appb-000033
其中
Figure PCTCN2022112764-appb-000034
任选地在环B和/或环C上独立任选地被0、1、2、3、或4个R 4取代。
在一些实施方案，所述的化合物具有式(IIa)或(IIb)所示结构：
Figure PCTCN2022112764-appb-000035
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
其中，
X 1、X 2和X 3各自独立地为N、或CH；
Y 1是N；
Z 1为O、S、或-N(R 4)-；
Z 2为N、或-C(R 4)-；和
m和n各自独立地为0、1、2、3或4。
在一些实施方案，R 1和R 2各自独立地为H、D、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、或环丙基。
在一些实施方案，R 1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基或卤代异丙基。
在一些实施方案，R 1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟正丙基或三氟异丙基。
在一些实施方案，R 2为H，甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基或卤代异丙基。
在一些实施方案，R 2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基。
在一些实施方案，R 3在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、C 1-6脂肪族、R aR bN-C 1-6脂肪族-、C 1-6脂肪族-O-、C 1-6杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-6脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-6脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-6脂肪族-、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基-C 1-6脂肪族-；其中所述各C 1-6脂肪族、R aR bN-C 1-6脂肪族-、C 1-6脂肪族-O-、C 1-6杂脂肪族、C 3- 12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-6脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-6脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1- 6脂肪族-、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基-C 1-6脂肪族-独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR 7)(OR 7a)、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基和C 3-6杂环基的基团取代。
在一些实施方案，R 3在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、R 3a-C 1-4脂肪族-、
Figure PCTCN2022112764-appb-000036
Figure PCTCN2022112764-appb-000037
其中，
R 3a是R aR bN-C 1-4烷基-、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-6烷基、C 3-6杂脂环族、C 3-6杂脂环族C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-6烷基，其中R 3a任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基的基团取代；
R 3b是H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、或C 1-6卤代烷氧基；
X 4、X 5和X 6各自独立地为-O-、-S-、-NH-、-(CH 2) m1-NH-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-S-(CH 2) m2-、或-(CH 2) m3-；
各m1分别独立地为1、2、3或4；
各m2分别独立地为0、1、2、3或4；
各m3分别独立地为1、2、3或4；和
n1为0、1、2、3或4。
在一些实施方案，R 3在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、
Figure PCTCN2022112764-appb-000038
Figure PCTCN2022112764-appb-000039
在一些实施方案，所述的化合物具有式(IIc)所示结构：
Figure PCTCN2022112764-appb-000040
其中，各个R 3独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、
Figure PCTCN2022112764-appb-000041
Figure PCTCN2022112764-appb-000042
Figure PCTCN2022112764-appb-000043
在一些实施方案，W是C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C 3-10脂环族、或C 3-10杂脂环族，其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代。
在一些实施方案，W是异丙基、叔丁基、2-三氟甲基-2-丙基、环丙基、
Figure PCTCN2022112764-appb-000044
Figure PCTCN2022112764-appb-000045
其中，
Figure PCTCN2022112764-appb-000046
表示单键或双键；
Y 3和Y 4各自独立地为O、S、-NH-、-C(＝O)-、-(CH 2) t2-、-L 1-(CH 2) t2-、或-(CH 2) t2-L 1-(CH 2) t3-；
Y 5和Y 6各自独立地为N、或-CH-；
Y 7是O、S、或-NH-；
L 1是O、S、-NH-、或-C(＝O)-；和
各t2和t3分别独立地为0、1、2、或3；
其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代。
在一些实施方案，W是异丙基、叔丁基、2-三氟甲基-2-丙基、环丙基、环丁基、环己基、苯基、吡啶基、金刚烷基、四氢吡喃基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉-3-酮-4-基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷-2-酮-1基、噁二唑基、或三唑基；其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代。
在一些实施方案，R 4和R 5在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-6烷基、C 3-6杂脂环族、C 3-6杂脂环族C 1-6烷基、苯基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-6烷基；其中所述各C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-6烷基、C 3-6杂脂环族、C 3-6杂脂环族C 1-6烷基、苯基、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基C 1-6烷基独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟基烷基、C 1-4氨基烷基、C 1-4氰基烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的基团取代。
在一些实施方案，R 4和R 5在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、卤代甲基、卤代乙基、苯基、卤代苯基、环丙基、环丁基、或环己基。
在一些实施方案，R a、R b、R c、R d、R g、R h、R 6、R 6a、R 7和R 7a，在每次出现时，各自独立地为H、D、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-4烷基、C 3-6杂环基、C 3-6杂环基C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基C 1-4烷基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-4烷基；其中所述各C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-4烷基、C 3-6杂环基、C 3-6杂环基C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基C 1-4烷基、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基C 1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的基团取代。
在一些实施方案，，R e和R f，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、 -NH 2、-CN、-NO 2、甲基、乙基、-CF 3、-CH 2CF 3、或-CH 2CH 2OH。
在一些实施方案，所述的化合物为具有以下结构之一的化合物：
Figure PCTCN2022112764-appb-000047
Figure PCTCN2022112764-appb-000048
Figure PCTCN2022112764-appb-000049
Figure PCTCN2022112764-appb-000050
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
在一些实施方案，所述的化合物为具有以下结构之一的化合物：
Figure PCTCN2022112764-appb-000051
Figure PCTCN2022112764-appb-000052
Figure PCTCN2022112764-appb-000053
Figure PCTCN2022112764-appb-000054
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
除非另有说明，式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐均包含在本发明范围内。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、区域异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体均考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物可以盐的形式存在。在一实施方案，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物和/或用于分离本式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物的对映体的中间体。
另一方面，本发明涉及制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。在另一实施方案，所述药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
在一些实施方案，本发明所述药物组合物进一步包含附加治疗剂。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况，或抑制RIP1激酶活性的药物中的用途。
在一些实施方案，所述RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况选自易激性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，阿尔兹海默症，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，心肌梗塞，中风，创伤性脑损伤，动脉粥样硬化，肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤，败血症，全身炎症反应综合征(SIRS)，胰腺炎，银屑病，色素性视网膜炎，视网膜变性，慢性肾病，特发性肺纤维化，感染后的肺损伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，或慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，或实施例中所列化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的辅料、稀释剂、载体、溶媒或其组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐、或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
可以与良好医疗实践一致的方式配制、定量和施用组合物。在本发明中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位置、施用方法、施用方案和医疗实践者已知的其它因素。在一些实施方案中，待施用化合物的“有效量”将由这类考虑所决定，其为抑制RIP1激酶活性以在被治疗的哺乳动物中提供疗效所需的最小量。此外，所述有效量可低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实施方案，静脉内或肠胃外施用的本发明的化合物的药学有效量将为每剂量约0.1-100mg/kg患者体重，或者每天约0.1至20mg/kg患者体重，或者约0.3至15mg/kg/天。
在另一实施方案，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)的本发明化合物。日剂量在一些实施方案中作为单次日剂量给予或在分开剂量中一天两次至六次给予，或者在缓释形式中给予。对于70kg成人而言，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节所述剂量方案以提供最佳的治疗响应。本发明化合物可以每天1至4次的方案、优选每天一次或两次进行施用。
可将本发明的化合物以任意适宜方式施用，所述方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，如果需要用于局部治疗的话，还包括损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在具体的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物经口服施用。在其他具体实施方案，式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)的化合物经静脉内施用。
本发明的化合物可以以任意常规施用形式如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
在文献例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相 容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
适宜的载体、稀释剂和辅料是本领域技术人员已知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或辅料将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期作用的物质共同配制。
本发明化合物和组合物的用途
本发明化合物是激酶活性的抑制剂，特别是RIP1激酶活性的抑制剂。作为RIP1激酶抑制剂的化合物可用于治疗其中潜在病理(至少有一部分)归因于不当的RIP1激酶活性的疾病或病症，例如易激性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，阿尔兹海默症，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，心肌梗塞，中风，创伤性脑损伤，动脉粥样硬化，肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤，败血症，全身炎症反应综合征(SIRS)，胰腺炎，银屑病，色素性视网膜炎，视网膜变性，慢性肾病，特发性肺纤维化，感染后的肺损伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，或慢性阻塞性肺病(COPD)。这些不当的活性可起因于，例如导致不当的或未受控制被激活的激酶的过表达或突变。因此，在另一方面，本发明涉及治疗所述疾病或病症的方法。
在另一实施方案，本发明化合物可用于处理或控制上述疾病和病症的一种或多种症状。在一些实施方案，所述疾病或病症是易激性肠病。在一些实施方案，所述疾病或病症是肠易激综合征(IBS)、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案，所述疾病或病症是肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤。在一些实施方案，所述疾病或病症是慢性肾病。在一些实施方案，所述疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案，所述疾病或病症是慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些实施方案，所述疾病或病症是特发性肺纤维化或感染后的肺损伤。在一些实施方案，所述疾病或病症是类风湿性关节炎，阿尔兹海默症，帕金森病，或肌萎缩侧索硬化症。
本发明的治疗方法包括给予有需要的患者以安全和有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的各个实施例包括通过给予有需要的患者以安全和有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示化合物或其药学上可接受的盐，治疗本发明提到的任一种疾病、病症和/病状的方法。
一般合成方案
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)或(IIb)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Arco Chemical Company，安耐吉化学公司(Energy-chemical Company)，上海韶远(Shanghai Shaoyuan Company)，J&K Chemical Company，阿拉丁化学公司(Aladdin Chemical Company)， Meryer Chemical Company，TCI Chemical Company，Xiya Reagent Company，Bidepharm Company，Macklin Company和Alfa Chemical Company，使用时均没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。 1H NMR谱以CDC1 3、DMSO-d 6、CD 3OD或丙酮-d 6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的CH 3CN)在(含0.1％甲酸的H 2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如以下合成方案1、2、3和4所示。除非另外说明，环B、环C、L、W、X 1、X 2、R 1、R 3、R 4、m和n均具有如本发明所述的定义，m’是0、1、2、或3。
合成方案1：
Figure PCTCN2022112764-appb-000055
在碱性条件下，中间体1-1与Boc丝氨酸发生亲核取代反应得到中间体1-2；中间体1-2经还原反应得到中间体1-3；中间体1-3通过缩合剂可发生分子内关环反应得到中间体1-4；在碱性条件下，中间体1-4与相应的卤代烷烃发生亲核取代反应得到中间体1-5；中间体1-5在酸性条件下脱去保护基得到中间体1- 6，再与相应的酸1-7发生缩合反应得到化合物1-8。
合成方案2：
Figure PCTCN2022112764-appb-000056
中间体2-1与氨基和羟基均被保护的丝氨酸发生缩合反应得到中间体2-2；在碱性条件下，中间体2-2与相应的卤代烷烃发生亲核取代反应得到中间体2-3；中间体2-3在酸性条件下脱去保护基得到中间体2-4；中间体2-4与三苯基氯甲烷反应得到中间体2-5；中间体2-5在碱性条件下，经加热发生分子关环反应得到中间体2-6；中间体2-6在酸性条件下脱去保护基得到中间体2-7，再与相应的酸通过缩合反应得到化合物2-8。
合成方案3：
Figure PCTCN2022112764-appb-000057
中间体3-1与相应的炔或者胺通过金属催化偶联反应得到中间体3-2；中间体3-2在酸性条件下脱去保护基得到中间体3-3，再与相应的酸通过缩合反应得到化合物3-4。
合成方案4：
Figure PCTCN2022112764-appb-000058
不同取代的α-溴代酮4-1与硫脲反应得到中间体4-2；在弱碱性和加热条件下，中间体4-2与溴代丙酮酸反应得到中间体4-3；中间体4-3在碱性条件下水解得到酸4-4，再与相应的胺缩合得到化合物4-5。
实施例
实施例1(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000059
-3-基)-3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000060
步骤1)N-(叔丁氧羰基)-O-(2-硝基苯基)-L-丝氨酸
冰浴冷却下，向DMF(200mL)中分批加入60％NaH(12.4g，0.31mmol)，混合物搅拌5分钟后，滴加N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(26.46g，0.13mmol)的DMF(70mL)溶液，滴加完毕后移至室温搅拌至无明显气泡产生。冰浴冷却，滴加邻氟硝基苯(20g，0.14mmol)，加完后，混合物于室温反应1小时，TLC监测反应完毕，用0.5N稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到标题化合物为黄色油状物(27g，49％)。LC-MS[M-1] -：325.1。
步骤2)O-(2-氨基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸
向N-(叔丁氧羰基)-O-(2-硝基苯基)-L-丝氨酸(27g，82.7mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入5％Pd/C(2.7g)。反应体系经氢气置换后，室温反应4.5小时。所得混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得浆状物26g，其不经纯化直接进行下一步反应。LC-MS[M+1] +：297.1。
步骤3)(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000061
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向O-(2-氨基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(2g，6.76mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入DIPEA(2.2g，16.9mmol)和HATU(2.82g，7.43mmol)。加毕，混合物继续反应1小时，将所得混合物倒入水(50mL)中，析出固体，过滤，所得滤饼经水洗、烘干得标题化合物为土黄色固体(1.1g，59％)。LC-MS[M+1] +：279.1。
步骤4)(S)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000062
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000063
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.6mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)和碘甲烷(0.76g，5.4mmol)，所得混合物于室温反应3小时。将反应液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经石油醚打浆得标题化合物为淡黄色固体(1g，95％)。LC-MS [M+1] +：293.1。
步骤5)(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000064
-4(5H)-酮盐酸盐
向(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000065
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3.42mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入30％的氯化氢乙醇溶液(5mL)，混合物于室温反应3小时。所得混合物减压浓缩，所得残余物再经甲叔醚打浆得标题化合物为灰色固体(0.6g，77％)。LC-MS[M+1] +：193.1。
步骤6)4-苯基噻唑-2-胺
向2-溴苯乙酮(1g，5.03mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入硫脲(382mg，5.03mmol)，混合物升温至90℃反应过夜。待反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，分层，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经石油醚打浆得标题化合物为淡黄色固体(0.81g，91％)。LC-MS[M+1] +：177.1。
步骤7)3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸乙酯
向4-苯基噻唑-2-胺(0.8g，4.54mmol)的乙醇溶液(30mL)中加入3-溴丙酮酸乙酯(1.32g，6.76mmol)，混合物升温至85℃反应过夜。待反应液冷至室温，减压浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中，用饱和碳酸氢钠调pH至8左右，分层，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物为淡黄色固体(0.44g，35％)。LC-MS[M+1] +：273.1。
步骤8)3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸
向3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)的四氢呋喃和乙醇(2mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(47mg，1.11mmol)的水溶液(1.5mL)，所得混合物于室温反应3小时。TLC监测反应完毕，反应液减压浓缩，加水(3mL)，用1N盐酸调pH至3，过滤，所得滤饼经水洗、烘干得标题化合物为白色固体(70mg，78％)。LC-MS[M-1] -：243.1。
步骤9)(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000066
-3-基)-3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(40mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HATU(59mg，0.20mmol)和DIPEA(42mg，0.32mmol)，混合物于室温搅拌2分钟后，再加入(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000067
-4(5H)-酮盐酸盐(37mg，0.16mmol)，所得混合物于室温反应2小时。反应液减压浓缩，残余物经厚制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物为白色固体(30mg，44％)。LC-MS[M+1] +：419.1。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.18(s,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.59-7.43(m,3H),7.27-7.20(m,4H),6.90(s,1H),5.12(dt,J＝11.2,7.4Hz,1H),4.76(dd,J＝9.8,7.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.2,9.8Hz,1H),3.47(s,3H)。
实施例2(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000068
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000069
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000070
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1，除了用2-溴-2',4'-二氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为白色固体(39mg，80％)。LC-MS[M+1] +：455.1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(m,1H),7.95(m,1H),7.58(m,1H),7.25-7.19(m,4H),7.07-7.01(m,2H),6.98(s,1H),5.10(m,1H),4.73(m,1H),4.31(m,1H),3.44(s,3H)。
实施例3(S)-3-(2,4-二氟苯基)-2-氟-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000071
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000072
步骤1)4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺
参照实施例1中4-苯基噻唑-2-胺的制备，除了用2-溴-2',4'-二氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得到标题化合物为黄色固体(1.8g，80％)。LC-MS[M+1] +：213.0。
步骤2)4-(2,4-二氟苯基)-5-氟噻唑-2-胺
在氮气保护、0℃下，向4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-胺(1.4g，6.6mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入氟试剂(Selectfluor，2.57g，7.26mmol)，混合物于室温搅拌反应过夜。将所得混合物倒入冰水(40mL)中，搅拌5分钟后，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得标题化合物为黄色固体(578mg，38％)。LC-MS[M+1] +：231.0。
步骤3)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-2-氟-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000073
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
参照实施例1，除了用4-(2,4-二氟苯基)-5-氟噻唑-2-胺代替4-苯基噻唑-2-胺，得标题化合物为白色固体(23mg，61％)。LC-MS[M+1] +：473.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(m,1H),7.84(s,1H),7.55(m,1H),7.25-7.18(m,4H),7.11-7.03(m,2H),5.07(m,1H),4.73(m,1H),4.28(m,1H),3.44(s,3H)。
实施例4(S)-2-氟-3-(4-氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000074
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000075
(S)-2-氟-3-(4-氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000076
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的制备方法参照实施例4，除了用2-溴-4'-氟苯乙酮代替2-溴-2',4'-二氟苯乙酮，得标题化合物为白色固体(21mg，66％)。LC-MS[M+1] +：455.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.05(s,1H),8.02(m,1H),7.62(m,2H),7.27-7.19(m,6H),5.07(m,1H),4.74(m,1H),4.29(m,1H),3.45(s,3H)。
实施例5(S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000077
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000078
(S)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000079
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1，除了用2-溴-1-(4-氟苯基)-1-丙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为白色固体(49mg，60％)。LC-MS[M+1] +：451.2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(m,1H),7.77(s,1H),7.46(m,2H),7.25-7.18(m,6H),5.07(m,1H),4.72(m,1H),4.29(m,1H),3.44(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例6(S)-3-(4-氟苯基)-2-三氟甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000080
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000081
步骤1)4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺
参照实施例1中4-苯基噻唑-2-胺的制备，除了用2-溴-4'-氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得到标题化合物为黄色固体(3.42g，95％)。LC-MS[M+1] +：195.0。
步骤2)4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-胺
向4-(4-氟苯基)噻唑-2-胺(2.1g，10.8mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入二茂铁(Ferrocene，664mg，3.57mmol)和碘代三氟甲烷(4.23g，21.6mmol)，混合物搅拌反应30分钟后，缓慢加入30％H 2O 2(660μL)，继续搅拌反应1小时后，再加入30％H 2O 2(660μL)。继续反应3小时后，经LC-MS检测原料反应完全。将所得混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和Na 2S 2O 3水溶液及饱和NaCl水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得标题化合物为黄色固体(1.28g，43％)。LC-MS[M+1] +：263.1。
步骤3)(S)-3-(4-氟苯基)-2-三氟甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000082
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
参照实施例1，除了用4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-胺代替4-苯基噻唑-2-胺，得标题化合物为白色固体(67mg，54％)。LC-MS[M+1] +：505.4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),7.77(s,1H),7.54(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,4H),5.05(m,1H),4.73(m,1H),4.28(m,1H),3.45(s,3H)。
实施例7(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000083
-3-基)-3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000084
步骤1)(S)-(1-((5-溴-2-氟苯基)氨基)-3-(叔丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(叔丁氧羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(8.61g，33mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入HATU(13.69g，36mmol)和DIPEA(5.81g，45mmol)，混合物搅拌5分钟后加入2-氟-5-溴苯胺(5.7g，30mmol)，所得混合物于室温反应过夜。将反应液减压浓缩，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x2)，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得标题化合物为白色固体(12.4g，95％)。LC-MS[M+1] +：432.9，434.6。
步骤2)(S)-(1-((5-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-(叔丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-((5-溴-2-氟苯基)氨基)-3-(叔丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12.3g，28.4mmol)的DMF(100mL)溶液中加入碳酸钾(7.84g，56.8mmol)和碘甲烷(6.05g，42.6mmol)，所得混合物于室温反应5小时。将反应液倒入水中(150mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL x 2)，合并有机层，用饱和食盐水洗(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得标题化合物为淡黄色固体(12g，92％)。
步骤3)(S)-2-氨基-N-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺
0℃下，向(S)-(1-((5-溴-2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-(叔丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12g，25.1mmol)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中滴加浓盐酸(31mL，251mmol)，所得混合物于室温反应3天。减压浓缩除去部分溶剂，加水(50mL)，用冰浴冷却，用NaOH溶液调pH至8左右，再用二氯甲烷和异丙醇的混合物溶液(6:1)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用石油醚打浆得标题化合物为灰白色固体(7.4g，95％)。LC-MS[M+1] +：291.2，293.1。
步骤4)(S)-N-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-N-甲基-2-(三苯甲基氨基)丙酰胺
在0℃和氮气保护下，向(S)-2-氨基-N-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-N-甲基丙酰胺(7.1g，24.4mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中滴加三苯基氯甲烷(TrtCl，6.8g，24.4mmol)的二氯甲烷(30mL)，所得混合物于0℃下反应过夜。减压浓缩，加水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用异丙醚和石油醚打浆得标题化合物为灰白色固体(11.5g，88％)。LC-MS[M+1] +：243.1(Trt)。
步骤5)(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3,-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000085
-4(5H)-酮
向(S)-N-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-N-甲基-2-(三苯甲基氨基)丙酰胺(11.5g，21.6mmol)的DMF(110mL)溶液中加入碳酸铯(10.5g，32.4,mmol)，所得混合物于50℃反应过夜。待反应液冷却至室温，倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用石油醚打浆得标题化合物为灰白色固体(8.5g，77％)。
步骤6)(S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000086
-4(5H)-酮
向(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3,-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000087
-4(5H)-酮(4.1g，8.0mmol)的DMF(41mL)和三乙胺(20mL)溶液中加入碘化亚铜(152mg，0.8mmol)、Pd(Ph 3P) 2Cl 2(280mg，0.4mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.35g，16.0mmol)，反应体系置换氮气，所得混合物于80℃反应过夜。待反应液冷却至室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物为淡黄色固体(4.1g，99％)。
步骤7)(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000088
-4(5H)-酮
向(S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000089
-4(5H)-酮(3.2g，6.2mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中滴加浓盐酸(1.55mL，18.6mmol)的1,4-二氧六环溶液(20mL)，所得混合物溶液于室温反应3小时。减压浓缩，所得残余物用异丙醚打浆得粗产物，所得固体加入水(30mL)中，用碳酸钾溶液调pH至8左右，再用二氯甲烷和异丙醇(8:1)的混合溶液萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用石油醚和乙酸乙酯(10:1)打浆得标题化合物为灰白色固体(1.45g，85％)。LC-MS[M+1] +：275.2。
步骤8)(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000090
-3-基)-3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(20mg，0.082mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HATU(40mg，0.11mmol)、DIPEA(23μL，0.14mmol)和(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000091
-4(5H)-酮(24mg，0.088mmol)，所得混合物于室温反应3小时。减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1)得标题化合物为白色固体(35mg，85％)。LC-MS[M+H] +：501.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.20(s,1H),8.07(d,J＝7.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.58-7.47(m,3H),7.33-7.27(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(s,1H),5.15-5.02(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.37-4.27(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例8(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000092
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000093
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(20mg，0.071mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HATU(33mg，0.085mmol)、DIPEA(23μL，0.14mmol)和(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000094
-4(5H)-酮(22mg，0.079mmol)，所得混合物于室温反应3小时。减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)得标题化合物为白色固体(36mg，95％)。LC-MS[M+1] +：537.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.06(m,1H),7.98(s,1H),7.59(m,1H),7.30(m,2H),7.14(m,1H),7.06(m,2H),7.00(m,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.32(s,3H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例9(S)-2-氟-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000095
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000096
(S)-2-氟-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000097
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用2-氟-3-(4-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸代替3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸。LC-MS[M+1] +：537.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.08(m,1H),8.01(m,1H),7.63(m,2H),7.30-7.26(m,4H),7.15(m,1H),5.06(m,1H),4.73(m,1H),4.31(s,3H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例10(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000098
-3-基)-3-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000099
步骤1)3-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸
3-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸的合成参照实施例1中3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸的制备，除了用2-溴-1-(吡啶-2-基)-1-乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为淡黄色固体(110mg，88％)。LC-MS[M+H] +：246.1。
步骤2)(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000100
-3-基)-3-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000101
-3-基)-3-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用3-(吡啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸代替3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸。LC-MS[M+H] +：502.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ9.12(s,1H),8.74(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.20-5.05(m,1H),4.85-4.70(m,1H),4.41-4.27(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例11(S)-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000102
-3-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000103
(S)-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000104
-3-基)-2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用2-溴-1-(4-氟苯基)-1-丙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为白色固体(35mg，91％)。LC-MS[M+H] +：533.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.50-7.42(m,2H),7.32-7.20(m,4H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.75-7.65(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.42(s,3H),2.39(s,3H),1.62(s,6H)。
实施例12 3-(金刚烷-1-基)-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000105
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000106
步骤1)1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮
向金刚烷-1-甲酸(1g，5.56mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DMF(2滴)，再滴加草酰氯(0.70mL，8.33mmol)，所得混合物于室温反应3小时。将反应液减压浓缩，并加入二氯甲烷再次减压浓缩，重复带2遍，以除去过量的草酰氯。向所得残余物中加入二氯甲烷(10mL)，冰浴冷却，滴加2M三甲基硅基重氮甲烷(3.33mL，6.66mmol)，加毕，混合物升至室温反应4小时。向反应液中加入乙腈(5mL)，冰浴冷却，再滴加48％HBr水溶液，加完升至室温反应过夜。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得灰白色固体，其不经纯化即可直接用于下一步反应。
步骤2)4-(金刚烷-1-基)噻唑-2-胺
向1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮(上一步所得)的乙醇(15mL)溶液中加入硫脲(633mg，8.33mmol)，所得混合物加热至80℃反应2小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩以蒸除溶剂，加水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，再用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得标题化合物为米白色固体(380mg，两步收率：29％)。LC-MS[M+H] +：235.1。
步骤3)3-(金刚烷-1-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸乙酯
向4-(金刚烷-1-基)噻唑-2-胺(380mg，1.62mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入碳酸氢钠(272mg，3.24mmol)和3-溴丙酮酸乙酯(381μL，2.43mmol)，所得混合物加热至100℃反应过夜。待反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得标题化合物为黄色浆状物(110mg，21％)。LC-MS[M+H] +：331.2。
步骤4)3-(金刚烷-1-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸
向3-(金刚烷-1-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(110mg，0.33mmol)的乙醇(3mL)和四氢呋喃(2mL)溶液中加入氢氧化钾(185mg，3.30mmol)的水溶液(2mL)，所得混合物加热至95℃反应。4小时后，TLC检测反应完全，待反应液冷却至室温，减压浓缩，加水(5mL)，用1N盐酸调pH至3左右，过滤，烘干，得标题化合物为淡黄色固体(70mg，70％)。LC-MS[M+H] +：303.1。
步骤5)3-(金刚烷-1-基)-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000107
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
3-(金刚烷-1-基)-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000108
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用3-(金刚烷-1-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸代替3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸，得标题化合物为白色固体(51mg，84％)。LC-MS[M+H] +：559.4。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.21(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.30(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(m,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.32(m,1H),3.45(s,3H),2.83(s,1H),2.16(m,3H),2.04(m,6H),1.83(m,6H),1.65(s,6H)。
实施例13(S)-3-(4-氰基苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000109
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000110
(S)-3-(4-氰基苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000111
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用4-(2-溴乙酰基)苯甲腈代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为黄色固体(60mg，47％)。LC-MS[M+H] +：526.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.19(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.30-7.28(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz, 1H),7.08(s,1H),5.15-5.0(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.38-4.28(t,10.5Hz,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例14(S)-3-(4-甲酰胺基苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000112
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000113
向(S)-3-(4-氰基苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000114
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺(21mg，0.04mmol)的二氧六环(2mL)和水(0.5mL)溶液中依次加入20％氢氧化钠溶液(35μL，0.2mmol)和30％双氧水(42μL，0.4mmol)，混合物于室温搅拌反应6小时。将所得混合物倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机层，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经二氯甲烷(5mL)打浆，得标题化合物为白色固体(10mg，46％)。LC-MS[M+H] +：544.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.39(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(s,1H),7.50(s,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.48(s,1H),4.95-4.80(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.48-4.40(m,1H),1.46(s,6H)。
实施例15(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000115
-3-基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000116
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000117
-3-基)-3-(嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用2-溴-1-(嘧啶-5-基)乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为白色固体(25mg，68％)。LC-MS[M+H] +：503.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ9.36(s,1H),9.06(s,2H),8.17(s,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.30-7.28(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.15-5.02(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.37-4.27(m,1H),3.46(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例16(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000118
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000119
步骤1)O-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸
向两颈烧瓶中加入DMF(4mL)，氮气置换后降温至-5℃左右，加入氢化钠(400mg，10mmol)，混合物搅拌5分钟后，再滴加N-Boc丝氨酸(1.03g，5mmol)的DMF溶液(2mL)，加完后于-5℃左右搅拌反应3小时，再滴加5-溴-2-氟-3-硝基吡啶(1.1g，5mmol)的DMF溶液(1.5mL)，继续于-5℃左右搅拌反应4小时。向所得混合物中滴加水(1mL)淬灭反应，再用1N盐酸调pH至6左右，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得标题化合物粗品为棕色油状物(2.1g，95％)。LC-MS[M+H] +:405.3，407.3。
步骤2)O-(3-氨基-5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸
向O-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(405mg，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入氯化铵(161mg，3.0mmol)的水溶液(0.5mL)和铁粉(280mg，5.0mmol)，所得混合物加热至55℃反应1小时。待反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得标题化合物粗品为棕色固体(310mg，83％)。LC-MS[M+H] +:376.3，377.9。
步骤3)(S)-(8-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000120
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向O-(3-氨基-5-溴吡啶-2-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(270mg，0.72mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入DIPEA(140mg，1.1mmol)和HATU(328.5mg，0.86mmol)，所得混合物于室温搅拌反应24小时。减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，分层，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得标题化合物为淡黄色固体(37mg，14％)。LC-MS[M+H] +：358.0，359.6。
步骤4)(S)-(8-溴-1-甲基2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000121
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(8-溴-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000122
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.1mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入碳酸钾(28.6mg，0.21mmol)和碘甲烷(17.7mg，0.12mmol)，所得混合物于室温搅拌过夜。将反应液倒入到水(5mL)中，用乙酸乙酯(6mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物为浅粉红色固体(35mg，91％)。LC-MS[M+H] +：372.0，374.0。
步骤5)(S)-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000123
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(8-溴-1-甲基2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000124
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.09mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(16mg，0.19mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.3mg，5μmol)、碘化亚铜(1.8mg，0.01mmol)和三乙胺(0.25mL)，反应体系用氮气置换后升温至80℃反应过夜。待反应液冷至室温，将反应液倒入到水(5mL)中，用乙酸乙酯(6mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得标题化合物为黄色固体(28mg，79％)。LC-MS[M+H] +：376.1。
步骤6)(S)-3-氨基-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000125
-2(1H)-酮盐酸盐
向(S)-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000126
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.075mmol)的二氧六环(0.5mL)溶液中滴加浓盐酸(0.05mL)的二氧六环溶液(0.5mL)，所得混合物于室温搅拌反应2.5小时。减压浓缩，所得残余物经冷冻干燥，得标题化合物为淡黄色固体(24mg，100％)。LC-MS[M+H] +：276.3。
步骤7)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-2-氧代-1,,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000127
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(21mg，0.075mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入DIPEA(24.8mg，0.2mmol)和HATU(34.2mg，0.09mmol)，混合物搅拌5分钟后加入(S)-3-氨基-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-甲基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000128
-2(1H)-酮盐酸盐(24mg，0.08mmol)，所得混合物室温搅拌反应7小时。减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物为白色固体(8mg，20％)。LC-MS[M+H] +：538.2。 1H-NMR:(500MHz,CDCl 3)δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),7.01(s,1H),5.14(dt,J＝11.6,7.2Hz,1H),4.93(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),4.46(dd,J＝11.5,10.0Hz,1H),3.45(s,3H),1.79(s,6H)。
实施例17(S)-1-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000129
-3-基)-1H-吡唑并[1,5-b]吡唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000130
步骤1)1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛
向1H-吡唑-3-甲醛(2.5g，26mmol)的DME(100mL)溶液中依次加入4-氟苯硼酸(4.4g，31.4mmol)、一水合醋酸铜(1.56g，7.8mmol)、碳酸钾(10.8g，78mmol)和水(2.4g，133mmol)。反应体系经氧气置换后升温至70℃反应过夜，所得混合物经硅藻土过滤，滤饼再用DME(50mL×3)洗，合并滤 液，经减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得标题化合物为无色油状物(4g，81％)。LC-MS[M+H] +：191.1。
步骤2)2-叠氮基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸乙酯
冰浴下，向20％乙醇钠的乙醇溶液(23mL，60mmol)中加入三氟乙酸乙酯(7.1mL，60mmol)，再将1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲醛(3.8g，20mmol)与叠氮乙酸乙酯(3.9g，30mmol)混合的乙醇(20mL)溶液逐滴加至上述溶液中，滴加完毕后移至室温搅拌反应3小时。将所得混合液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化得标题化合物为淡黄色固体(1.5g，25％)。LC-MS[M+H] +：302.1。
步骤3)1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[1,5-b]吡唑-5-甲酸乙酯
向氯苯(20mL)中加入2-叠氮基-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸乙酯(1.5g，5mmol)，所得混合物升温至140℃搅拌反应1小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得标题化合物为淡黄色固体(190mg，14％)。LC-MS[M+H] +：274.1。
步骤4)1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[1,5-b]吡唑-5-甲酸
向1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[1,5-b]吡唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)的四氢呋喃(4mL)和乙醇(1.5mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(76mg，1.8mmol)的水溶液(1.8mL)，所得混合物于室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，所得残余物用水(5mL)溶解，再用1N盐酸调pH至3左右，析出固体，过滤，滤饼经水洗(3mL×3)，干燥，得标题化合物为土黄色固体(61mg，68％)。LC-MS[M+H] +：247.1。
步骤5)(S)-1-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000131
-3-基)-1H-吡唑并[1,5-b]吡唑-5-甲酰胺
向1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[1,5-b]吡唑-5-甲酸(20mg，0.08mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入HATU(40mg，0.1mmol)和DIPEA(41μL，0.24mmol)，所得混合物于室温搅拌15分钟，再加入(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000132
-4(5H)-酮(24mg，0.09mmol)，继续于室温搅拌反应2小时。将反应液倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得标题化合物为白色固体(25mg，61％)。LC-MS[M+H] +：502.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.84-7.78(m,2H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.35-7.25(m,4H),7.17-7.12(m,1H),6.67(s,1H),6.37(d,J＝4.0Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.82-4.72(m,1H),4.36-4.27(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例18(S)-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000133
-3-基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000134
步骤1)5-((4-氟苯基)氨基)-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯
向5-溴-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(1.0g，3.57mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)溶液中加入4-氟苯胺(476mg，4.28mmol)、Pd 2(dba) 3(163mg，0.18mmol)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos，171mg，0.36mmol)和碳酸铯(2.35g，7.14mmol)，所得混合物加热回流反应16小时。待反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得标题化合物为棕色固体(500mg，45％)。LC-MS[M+H] +：309.1。
步骤2)4-氨基-5-((4-氟苯基)氨基)噻吩-2-甲酸乙酯
向5-((4-氟苯基)氨基)-4-硝基噻吩-2-甲酸乙酯(500mg，1.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入雷尼镍(100mg)，混合物于氢气氛下在室温反应16小时。所得混合物经硅藻土过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得标题化合物为棕色稠状物(200mg，44％)。LC-MS[M+H] +：281.1。
步骤3)3-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-甲酸乙酯
向4-氨基-5-((4-氟苯基)氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(200mg，0.71mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入原甲 酸三甲酯(378mg，3.55mmol)，混合物加热回流反应5小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得标题化合物为棕色固体(120mg，58％)。LC-MS[M+H] +：291.1。
步骤4)3-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-甲酸
向3-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-甲酸乙酯(120mg，0.41mmol)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(1mL)溶液加入氢氧化锂一水合物(85mg，2.05mmol)的水(2mL)溶液，混合物于室温搅拌反应2小时。所得混合物减压浓缩，所得残余物加水溶解，再用1N盐酸调溶液pH至3-4，过滤，收集滤饼，烘干，得标题化合物为棕黑色固体(85mg，79％)。LC-MS[M-H] -：261.0。
步骤5)(S)-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000135
-3-基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-甲酰胺
向3-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-甲酸(85mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入HATU(148mg，0.39mmol)、三乙胺(90μL，0.65mmol)和(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000136
-4(5H)-酮(89mg，0.32mmol)，所得混合物于室温下反应2小时。将反应液倒入水(10mL)中，用DCM(10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得白色固体(90mg，54％)。LC-MS[M+H] +：519.5。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.73(s,1H),7.57-7.54(m,2H),7.32-7.29(m,3H),7.28-7.26(m,1H),7.22-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,1H),5.09-5.04(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.47(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例19(S)-3-环丙基-2-(2-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000137
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000138
步骤1)3-环丙基-2-(2-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸
3-环丙基-2-(2-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸的合成参照实施例1，除了用2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮代替2-溴苯乙酮，得到标题化合物为黄色固体。LC-MS[M+H] +：303.3。
步骤2)(S)-3-环丙基-2-(2-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000139
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
(S)-3-环丙基-2-(2-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000140
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用3-环丙基-2-(2-氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸代替3-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸，得标题化合物为米白色固体(75mg，73％)。LC-MS[M+H] +：559.4。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.11(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.26(m,1H),7.22(m,1H),7.16(m,1H),5.10(m,1H),4.76(m,1H),4.34(m,1H),3.45(s,3H),1.94(m,1H),1.66(s,6H),0.93(m,2H),0.48(m,2H)。
实施例20(S)-3-环己基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000141
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000142
(S)-3-环己基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000143
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用环己基甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(30mg，74％)。LCMS[M+H] +：507.4。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.44(s,1H),5.15-5.00(m,1H),4.71(t,J＝8.5Hz,1H),4.30 (t,J＝11.0Hz,1H),3.42(s,3H),2.72-2.60(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.63(s,6H),1.45-1.35(m,4H)。
实施例21(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000144
-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000145
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000146
-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用四氢-2H-吡喃-4-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(47mg，85％)。LC-MS[M+H] +：509.6。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(m,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.32(m,1H),4.12(m,2H),3.57(m,2H),3.45(s,3H),2.97(m,1H),2.17(br,1H),2.02(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.65(s,6H)。
实施例22(S)-3-(4,4-二氟环己基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000147
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000148
(S)-3-(4,4-二氟环己基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000149
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用4,4-二氟环己基甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(50mg，85％)。LC-MS[M+H] +：543.4。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.31-7.29(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(m,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.32(m,1H),4.12(m,2H),3.45(s,3H),2.78(m,1H),2.28(m,2H),2.20(m,2H),2.15(br,1H),1.98-1.78(m,4H),1.65(s,6H)。
实施例23(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000150
-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000151
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000152
-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(50mg，88％)。LC-MS[M+H] +：505.3。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.10(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(m,1H),5.09(m,1H),4.74(m,1H),4.33(m,1H),4.02(s,3H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例24(S)-3-环丙基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000153
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000154
(S)-3-环丙基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000155
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用环丙基甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为 白色固体(70mg，75％)。LC-MS[M+H] +：465.5。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),8.04(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.15(m,1H),6.46(m,1H),5.12-5.07(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.45(s,3H),1.89-1.84(m,1H),1.65(s,6H),1.07-1.04(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。
实施例25(S)-3-环丁基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000156
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000157
(S)-3-环丁基-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000158
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用环丁基甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(60mg，63％)。LC-MS[M+H] +：479.6。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.04(m,1H),7.85(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.15(m,1H),6.52(m,1H),5.11-5.05(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.63-3.56(m,1H)，3.44(s,3H),2.51-2.45(m,2H),2.26-2.20(m,2H),2.18-2.14(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.65(s,6H)。
实施例26(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000159
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000160
步骤1)3-氨基-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000161
-4(5H)-酮盐酸盐
3-氨基-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000162
-4(5H)-酮的合成参照实施例1，除了用3-氟-2-硝基吡啶代替邻氟硝基苯，得标题化合物为棕色固体。LC-MS[M+H] +：194.1。
步骤2)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000163
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000164
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例2，除了用3-氨基-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000165
-4(5H)-酮盐酸盐代替(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000166
-4(5H)-酮盐酸盐，得到标题化合物为白色固体(40，55％)。LC-MS[M+H] +：456.5。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.33(m,1H),8.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(m,1H),7.55(m,1H),7.19(m,1H),7.10-7.03(m,2H),7.01(s,1H),5.09(m,1H),4.83(m,1H),4.38(m,1H),3.56(s,3H)。
实施例27(S)-3-(叔丁基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000167
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000168
(S)-3-(叔丁基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000169
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用1-溴频哪酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为白色固体(40mg，83％)。LC-MS[M+H] +：481.3。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.13(s,1H),8.04(m,1H),7.31-7.09(m,2H),7.15(m,1H),6.50(s,1H),5.09(m,1H),4.74(m,1H),4.32(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H),1.44(s,9H)。
实施例28(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-氟-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000170
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000171
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-氟-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000172
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用5-溴-2,4-二氟苯胺代替5-溴-2-氟苯胺以及2-溴-2',4'-二氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为白色固体(23mg，42％)。LC-MS[M+H] +：555.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.05(m,J＝7.5Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(m,1H),7.29(m,1H),7.03-7.00(m,2H),7.00(s,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.34(m,1H),3.43(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例29(S)-3-环丙基-N-(8-氟-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000173
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000174
(S)-3-环丙基-N-(8-氟-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000175
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例24，除了用5-溴-2,4-二氟苯胺代替5-溴-2-氟苯胺，得标题化合物为白色固体(40mg，83％)。LC-MS[M+H] +：483.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.09(s,1H),8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(m,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.46(s,1H),5.09(m,1H),4.74(m,1H),4.33(m,1H),3.43(s,3H),1.87(m,1H),1.66(s,6H),1.05(m,2H),0.78(m,2H)。
实施例30(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000176
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000177
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000178
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用4-溴-2-氟苯胺代替5-溴-2-氟苯胺以及2-溴-2',4'-二氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为为白色固体(22mg，41％)。LC-MS[M+H] +：
537.4。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.05(m,J＝7.5Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(m,1H),7.29(m,1H),7.28(m,1H),7.17(m,1H),7.09-7.02(m,2H),7.00(s,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.32(m,1H),3.44(s,
3H),1.65(s,6H)。
实施例31(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000179
-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000180
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000181
-3-基)-3-(1-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(45mg，85％)。LCMS[M+H] +：533.5。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.11(s,1H),8.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.08(m,1H),4.74(m, 1H),4.31(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H),1.56(m,2H),1.20(m,2H)。
实施例32(S)-3-(3,3-二氟环丁基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000182
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000183
(S)-3-(3,3-二氟环丁基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000184
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用3,3-二氟环丁烷-1-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(43mg，83％)。LCMS[M+H] +：515.4。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(s,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.32(m,1H),3.45(m,4H),3.14(m,2H),2.79(m,2H),1.65(s,6H)。
实施例33 3-(2,2-二甲基环丙基)-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000185
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000186
3-(2,2-二甲基环丙基)-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000187
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2,2-二甲基环丙烷-1-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(43mg，88％)。LCMS[M+H] +：493.6。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.30-7.28(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),5.29(t,J＝7.0Hz,1H),5.08(m,1H),4.73(m,1H),4.31(m,1H),3.45(s,3H),3.41(d,J＝7.0Hz,2H),1.80(s,3H),1.75(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例34 3-(2,2-二氟环丙基)-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000188
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000189
3-(2,2-二氟环丙基)-N-((S)-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000190
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2,2-二氟环丙烷-1-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(43mg，88％)。LCMS[M+H] +：501.6。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.05-8.03(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),5.29(t,J＝7.0Hz,1H),5.08(m,1H),4.74(m,1H),4.32(m,1H),3.45(s,3H),2.70(m,1H),2.17-2.05(m,2H),1.65(s,6H)。
实施例35(S)-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000191
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000192
(S)-3-(4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000193
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用2-溴-4'-氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为为白色固体(20mg，35％)。LCMS[M+H] +：519.4。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.13(s,1H),8.07(m,1H),7.64-7.61(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.14(m,1H),6.87(s,1H),5.11-5.06(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.46(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例36(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-氟-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000194
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000195
步骤1)(S)-7-溴-8-氟-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000196
-4(5H)-酮
(S)-7-溴-8-氟-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000197
-4(5H)-酮的合成参照实施例7中(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3,-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000198
-4(5H)-酮的合成，除了用5-溴-2,4-二氟苯胺代替5-溴-2-氟苯胺。
步骤2)(S)-8-氟-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000199
-4(5H)-酮
向(S)-7-溴-8-氟-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000200
-4(5H)-酮(100mg，0.19mmol)的乙二醇二甲醚(6mL)溶液加入7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷(24mg，0.38mmol)、Pd 2(dba) 3(17mg，0.019mmol)、X-Phos(18m，0.038mmol)和碳酸铯(123mg，0.38mmol)，氩气保护，加热回流反应16小时。待反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色稠状物(40mg，36％)。LCMS[M+H-Trt] +：336.2。
步骤3)(S)-3-氨基-8-氟-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000201
-4(5H)-酮
向(S)-8-氟-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000202
-4(5H)-酮的甲基叔丁基醚(10mL)溶液加入1N盐酸溶液(0.5mL)，室温搅拌反应5分钟。加水(10mL)，分层，水层用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，再用二氯甲烷萃取(10mL x 3)，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色稠状物(20mg,86％)。LCMS[M+H] +：336.2。
步骤4)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-氟-5-甲基-4-氧代-7-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000203
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向(S)-3-氨基-8-氟-5-甲基-7-(7-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000204
-4(5H)-酮(20mg,0.059mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(17mg,0.059mmol)、HATU(25mg,0.066mmol)和三乙胺(16μL,0.12mmol)，室温反应2小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(8mL x 3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体(11mg，31％)。LCMS[M+H] +：598.4。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.04(m,1H),7.97(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.10-7.03(m,2H),7.00(s,1H),6.87(m,1H),6.27(m,1H),5.12-5.07(m,1H),4.68-4.65(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.79-3.76(m,4H),3.70(t,J＝4.0Hz,4H),3.40(s,3H),1.89(t,J＝4.0Hz,4H)。
实施例37(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000205
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000206
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000207
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例8，除了用3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔代替2-甲基-3-丁炔-2-醇，得标题化合物为白色固体(16mg，34％)。LCMS[M+H] +：551.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ：8.06(m,1H),7.98(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.10-7.03(m,2H),7.00(s,1H),5.11-5.06(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.46(s,3H),3.45(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例38(S)-N-(7-((6-氰基吡啶-2基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000208
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000209
(S)-N-(7-((6-氰基吡啶-2基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000210
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例8，除了用6-乙炔基-2-氰基吡啶代替2-甲基-3-丁炔-2-醇，得标题化合物为白色固体(8.0mg，33％)。LCMS[M+H] +：581.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ：8.08(m,1H),7.98(m,1H),7.88(m,1H),7.76(m,1H),7.69(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.25(m,1H),7.10-7.03(m,2H),7.00(s,1H),5.15-5.10(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.48(s,3H)。
实施例39(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000211
-3-基)-3-异丙基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000212
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000213
-3-基)-3-异丙基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用1-溴-3-甲基-2-丁酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为白色固体(36mg，77％)。LCMS[M+H] +：467.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.31(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,1H),5.15–5.05(m,1H),4.77–4.70(m,1H),4.37–4.27(m,1H),3.45(s,3H),3.10–2.99(m,1H),1.65(s,6H),1.38(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例40(S)-3-(环丙基乙炔基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000214
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000215
步骤1)3-(环丙基乙炔基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸乙酯
向3-溴咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(104mg，0.4mmol)的DMF(10mL)和三乙胺(1mL)混合溶液中依次加入环丙基乙炔(1mL，12mmol)、碘化亚铜(11mg，0.06mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(20mg，0.03mmol)，体系经氮气置换3次后升温至80℃反应过夜。待反应液冷至室温，将所得混合液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相经饱和氯化钠溶液洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得标题化合物为黄色固体(50mg，50％)。LCMS[M+H] +：261.4。
步骤2)3-(环丙基乙炔基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸
向3-(环丙基乙炔基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸乙酯(50mg，0.2mmol)的四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)混合溶液中加入1N LiOH(1mL，1mmol)，室温搅拌反应1小时，减压浓缩，所得残余物溶于水(3mL)，用1N稀盐酸调pH至3，减压过滤，滤饼经水洗(2mL×3)，烘干得标题化合物为淡黄色固体(17mg，38％)。LCMS[M+H] +：233.1。
步骤3)(S)-3-(环丙基乙炔基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000216
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(环丙基乙炔基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(17mg，0.07mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入HATU(36mg，0.1mmol)、DIPEA(40μL，0.2mmol)和(S)-3-氨基-7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000217
-4(5H)-酮(21mg，0.08mmol)，室温搅拌反应2小时。将所得混合液倒入水(5mL)中，用二氯甲烷(5mL x 2)萃取，合并有机层，经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，厚制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得标题化合物为白色固体(35mg，98％)。LCMS[M+H] +：489.5。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.04(s,1H),8.01(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.15–5.05(m,1H),4.78–4.70(m,1H),4.37–4.27(m,1H),3.45(s,1H),1.65(s,6H),1.57–1.49(m,1H),1.03–0.98(m,2H),0.93–0.89(m,2H)。
实施例41(S)-3-(2,4-二氯苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000218
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000219
(S)-3-(2,4-二氯苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000220
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用2-溴-2',4'-二氯苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为为白色固体(33mg，72％)。LCMS[M+H] +：569.1。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.02(d,J＝7.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.59(s,1H),7.47–7.37(m,2H),7.27(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),5.12–5.00(m,1H),4.75–4.65(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.42(s,3H),1.62(s,6H)。
实施例42(S)-3-(2-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000221
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000222
(S)-3-(2-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000223
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用2-溴-2'-氟苯乙酮代替2-溴苯乙酮，得标题化合物为为白色固体(34mg，86％)。LCMS[M+H] +：519.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.06(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.63–7.57(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.35–7.28(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,1H),5.15–5.05(m,1H),4.78–4.70(m,1H),4.37–4.28(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例43(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000224
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000225
步骤1)1-乙炔基环丁醇
向氮气置换后的干燥反应瓶中加入0.5M乙炔溴化镁四氢呋喃溶液(12mL)，冷却至0℃左右，滴加环丁酮(280mg，4mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)，缓慢升至室温反应1小时，TLC监测显示反应结束后，冰水浴冷却，滴加氯化铵水溶液淬灭反应，加水(10mL)，所得混合液用乙酸乙酯萃取两遍(2×15mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(251mg，65％)，不纯化直接用于下一步反应。
步骤2)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000226
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-((1-羟基环丁基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000227
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例7，除了用1-乙炔基环丁醇代替2-甲基-3-丁炔-2-醇，得标题化合物为淡黄色固体(17mg，44％)。LC-MS[M+H] +：549.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(td,J＝8.0,6.5Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),7.00(s,1H),5.09(m,1H),4.74(m,1H),4.33(m,1H),3.46(s,3H),2.57(m,2H),2.43–2.32(m,3H),1.92(m,2H).
实施例44(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000228
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000229
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000230
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例43，除了用四氢吡喃酮代替环丁酮，得标题化合物为淡黄色固体(12mg，30％))。LC-MS[M+H] +：279.22。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(m,1H),7.31(m,2H),7.19–7.14(m,1H),7.10–7.02(m,2H),7.00(s,1H),5.09(m,1H),4.73(m,1H),4.34(m,1H),3.98(m,2H),3.78–3.70(m,2H),3.45(s,3H),2.49–2.22(m,1H),2.07(d,J＝13.0Hz,2H),1.92(m,2H).
实施例45(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000231
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000232
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000233
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例43，除了用3-氧杂环丁酮代替环丁酮，得标题化合物为淡黄色固体(10mg，26％)。LC-MS[M+H] +：551.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(m,1H),7.33(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),7.00(s,1H),5.08(m,1H),4.74(m,1H),4.34(m,1H),4.05(m,1H),3.91(m,1H),3.45(s,3H),3.23(d,J＝5.5Hz,1H),3.17(d,J＝5.5Hz,1H)。
实施例46(S)-3-环丙基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮 杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000234
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000235
(S)-3-环丙基-N-(7-((3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000236
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例45，除了用2-溴环丙乙酮代替2-溴-2',4'-二氟苯乙酮，得标题化合物为白色固体(50mg，87％)。LCMS[M+H] +：479.4。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.09(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.46(s,1H),5.15–5.05(m,1H),4.99–4.94(m,2H),4.82(d,J＝6.5Hz,2H),4.77–4.72(m,1H),4.37–4.30(m,1H),3.45(s,3H),1.90–1.83(m,1H),1.07–1.02(m,2H),0.80–0.75(m,2H)。
实施例47(S)-N-(7-氰基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000237
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000238
步骤1)(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000239
-7-甲腈
向(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000240
-4(5H)-酮(400mg，0.78mmol)的DMF(10mL)溶液中依次加入Zn(CN) 2(183mg，1.56mmol)、Pd 2(dba) 3(36mg，0.04mmol)和dppf(43mg，0.08mmol)，体系经氮气置换3次后升温至120℃反应3小时。待反应液冷却，将所得混合液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得标题化合物为白色固体(345mg，96％)。
步骤2)(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000241
-7-甲腈盐酸盐
向(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000242
-7-甲腈(345mg，0.75mmol)的二氧六环(8mL)溶液中加入4N HCl/二氧六环溶液(1mL，4mmol)，室温搅拌反应过夜，析出固体，减压过滤，滤饼用甲叔醚洗(5mL×3)，烘干得标题化合物为白色固体(144mg，75％)。LCMS[M+H] +：218.5。
步骤3)(S)-N-(7-氰基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000243
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(28mg，0.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次加入DIPEA(66μL，0.4mmol)，HATU(46mg，0.12mmol)和(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000244
-7-甲腈盐酸盐(27mg，0.11mmol)，室温搅拌反应1小时。所得混合液经减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得标题化合物为白色固体(39mg，81％)。LCMS[M+H] +：480.9。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.04(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.63–7.53(m,3H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.12–6.98(m,3H),5.14–5.05(m,1H),4.80–4.74(m,1H),4.42–4.37(m,1H),3.48(s,3H)。
实施例48(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000245
-3-基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000246
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000247
-3-基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用5-甲基噻吩-2-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(41mg，79％)。LCMS[M+H] +：522.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ：8.27(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.27(s,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),7.17–7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.85–6.82(m,1H),5.13–5.06(m,1H),4.77–4.72(m,1H),4.37–4.29(m,1H),3.45(s,3H),2.57(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例49(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000248
-3-基)-3-(噻吩-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000249
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000250
-3-基)-3-(噻吩-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用噻吩-2-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为淡棕色固体(27mg，27％)。LCMS[M+H] +：507.3。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.29(s,1H),8.08(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.16(m,1H),6.97(s,1H),5.12-5.07(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.46(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例50(S)-3-(5-氯噻吩-2-基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000251
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000252
(S)-3-(5-氯噻吩-2-基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000253
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用5-氯噻吩-2-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为淡黄色固体(19mg，25％)。LCMS[M+H] +：541.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.22(s,1H),8.07(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.24(m,1H),7.16(m,1H),7.02(m,1H),6.94(s,1H),5.11-5.06(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.46(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例51(S)-3-(2-氯-4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000254
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000255
(S)-3-(2-氯-4-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000256
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2-氯4-氟苯甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(30mg，54％)。LCMS[M+H] +：553.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.05(m,1H),7.79(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.31-7.29(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.96(s,1H),5.10-5.05(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例52(S)-3-(2,5-二氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000257
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000258
(S)-3-(2,5-二氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000259
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2,5-二氟苯甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(10mg，27％)。LCMS[M+H] +：537.3。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.07(m,1H),8.03(s,1H),7.34-7.29(m,3H),7.27-7.20(m,2H),7.16(m,1H),7.08(s,1H),5.11-5.06(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.46(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例53(S)-3-(2-氟-4-氯苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000260
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000261
(S)-3-(2-氟-4-氯苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000262
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2-氟-4-氯苯甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(18mg，32％)。LCMS[M+H] +：553.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.06(m,1H),8.00(s,1H),7.58-7.54(m,1H),7.34(s,1H),7.33-7.32(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.16(m,1H),7.04(s,1H),5.11-5.06(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.45(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例54(S)-3-(2-氯-5-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000263
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000264
(S)-3-(2-氯-5-氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000265
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2-氯-5-氯苯甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(15mg，27％)。LCMS[M+H] +：553.3。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.07(m,1H),8.01(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.16(m,1H),7.07(s,1H),5.11-5.06(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.46(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例55(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000266
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000267
(S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000268
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用5-氟吡啶-2-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为类白色固体(20mg，35％)。LCMS[M+H] +：520.3。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.04(s,1H),8.60(m,1H),8.08(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.33(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.17(m,1H),5.14-5.09(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.46(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例56(S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000269
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000270
(S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000271
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用3-氟吡啶-2-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为类白色固体(15mg，30％)。LCMS[M+H] +：520.5。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.25(s,1H),8.60(m,1H),8.09(m,1H),7.75(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.17(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.46(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例57(S)-3-(环丙基甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000272
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000273
(S)-3-(环丙基甲基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000274
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用环丙乙酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(43mg，89％)。LCMS[M+H] +：479.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(s,1H),5.09(m,1H),4.73(m,1H),4.32(m,1H),3.44(s,3H),2.63(d,J＝7.0Hz,2H),1.65(s,6H),1.12(m,1H),0.68(m,2H),0.29(m,2H)。
实施例58(S)-N-(8-氰基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000275
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000276
(S)-N-(8-氰基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000277
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例47，除了用4-溴-2-氟苯胺代替5-溴-2-氟苯胺，得标题化合物为淡黄色固体(30mg，49％)。LCMS[M+H] +：480.7。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.03(m,1H),7.98(m,1H),7.61-7.59(m,2H),7.53(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.10-7.03(m,2H),7.01(s,1H),5.12-5.07(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.48(s,3H)。
实施例59(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(5-(2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000278
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000279
步骤1)(S)-3-氨基-7-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000280
-4(5H)-酮盐酸盐
向(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000281
-4(5H)-酮(3.0g，5.84mmol)的乙 酸乙酯(30mL)溶液加入30％HCl乙醇溶液(3mL)，室温反应30分钟。将反应液倒入石油醚(30mL)中并搅拌15分钟，过滤，滤饼经烘干得标题化合物为黄色固体1.8g。LCMS[M+H] +：271.1，273.1。
步骤2)(S)-2-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000282
-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向(S)-3-氨基-7-溴-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000283
-4(5H)-酮盐酸盐(1.8g，5.84mmol)的甲苯(30mL)悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，7.0mmol)，再加入邻苯二甲酸酐(1.3g，8.76mmol)，加热回流反应4小时。待反应液冷却，将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合并有机层，有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色固体，用石油醚打浆纯化得淡黄色固体(2.35g，100％)。LCMS[M+H] +：401.1，403.2。
步骤3)(S)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000284
-7-甲腈
向(S)-2-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000285
-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.4g，5.84mmol)的DMF(30mL)溶液加入氰化锌(1.37g，11.68mmol)，Pd 2(dba) 3(133mg，0.15mmol)和DPPF(166mg，0.30mmol)，氩气保护，于120℃加热反应3小时。待反应液冷却，加水(60mL)，析出黄色固体，过滤，收集滤饼，烘干得标题化合物为黄色固体(1.68g，83％)。LCMS[M+H] +：348.1。
步骤4)(S)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000286
-7-甲醛
将(S)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000287
-7-甲腈(1.68g，4.84mmol)加入到乙酸(30mL)和水(20mL)的混合溶液中，加入雷尼镍(3.0g)，氢气氛围下反应16小时。用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)淋洗滤饼，将滤液倒入水(50mL)中，分层，有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化得标题化合物为类白色固体(700mg，41％)。LCMS[M+H] +：351.2。
步骤5)(S)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000288
-7-甲醛肟
向(S)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000289
-7-甲醛(700mg，2.0mmol)的乙醇(10mL)溶液加入盐酸羟胺(140mg，2.0mmol)和水(1mL)，然后加入氢氧化钠(80mg，2.0mmol)，加热回流反应2小时。待反应液冷却，减压浓缩，所得残余物用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色稠状物，用石油醚打浆纯化得标题化合物为类白色固体700mg，收率：96％。LCMS[M+H] +：366.2。
步骤6)(S)-2-(7-(5-(2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000290
-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向(S)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000291
-7-甲醛肟(700mg，1.92mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NCS(296mg，2.20mmol)，室温反应1小时。向所得反应液中滴加三乙胺(800μL，5.76mmol)，加完，搅拌5分钟，再滴加3-羟基-3-甲基-1-丁炔(323mg,3.84mmol)，室温反应2小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得标题化合物为淡黄色油状物(60mg，7.0％)。LCMS[M+H] +：448.1。
步骤7)(S)-3-氨基-7-(5-(2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000292
-4(5H)-酮
向(S)-2-(7-(5-(2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000293
-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.13mmol)的乙醇(3mL)溶液加入80％水合肼(250μL)，室温反应1小时。减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得标题化合物为白色固体(18mg，42％)。LCMS[M+H] +：318.1。
步骤8)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(5-(2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000294
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向(S)-3-氨基-7-(5-(2-羟基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000295
-4(5H)-酮(18mg，0.057mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(16μL，0.114mmol)和3-(2,4-二氟苯基)咪唑[2,1-b]噻唑-6-羧酸(18mg，0.062mmol)，再加入HATU(26mg，0.068mmol)，室温反应2小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4:1)得标题化合物为白色固体(24mg，73％)。LCMS[M+H] +：580.1。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.09(m,1H),7.98(m,1H),7.75(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.31- 7.29(m,1H),7.10-7.02(m,2H),7.00(s,1H),6.49(s,1H),5.17-5.11(m,1H),4.80-4.77(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.51(s,3H),1.72(s,6H)。
实施例60(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000296
-3-基)-3-(噻唑-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000297
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000298
-3-基)-3-(噻唑-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用噻唑-4-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(34mg，56％)。LCMS[M+H] +：508.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.98(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.08(m,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.16(m,1H),5.14-5.09(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.46(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例61(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000299
-3-基)-3-(2-甲基噻唑-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000300
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000301
-3-基)-3-(2-甲基噻唑-4-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2-甲基噻唑-4-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(40mg，81％)。LCMS[M+H] +：522.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.60(s,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.32–7.27(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.15–5.05(m,1H),4.80–4.70(m,1H),4.38–4.30(m,1H),3.45(s,3H),2.81(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例62(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000302
-3-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000303
(S)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000304
-3-基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例12，除了用2-甲基噻唑-5-甲酸代替金刚烷-1-甲酸，得标题化合物为白色固体(16mg，16％)。LCMS[M+H] +：522.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.18(s,1H),8.08–8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.32–1.27(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.13–5.05(m,1H),4.78–4.72(m,1H),4.37–4.28(m,1H),3.45(s,3H),2.81(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例63(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000305
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000306
步骤1)N-(叔丁氧羰基)-O-(2-硝基吡啶-3-基)-L-丝氨酸
冰浴下，向N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(15.5g，75mmol)的DMF(300mL)溶液中分批加入60％钠氢(6.1g，152mmol)，在此温度下继续搅拌4小时，将3-氟-2-硝基吡啶(10.5g，74mmol)分批加入到上述体系中，移至室温搅拌反应过夜。将所得混合液倒入水(1200mL)中，用乙酸乙酯洗(200mL×3)，收集水相，水层用3N稀盐酸调pH至4，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤(300mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得标题化合物为黄色油状物(14g，58％)。LCMS[M-Boc+H] +：228.1。
步骤2)O-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸
向N-(叔丁氧羰基)-O-(2-硝基吡啶-3-基)-L-丝氨酸(14g，43mmol)的甲醇(140mL)溶液中加入10％钯炭(3g)，体系经氢气置换3次后升温至40℃搅拌反应过夜。所得混合液经硅藻土过滤，甲醇洗(200mL×3)，合并滤液，滤液经减压浓缩得标题化合物为浅黄色固体(9g，71％)。LCMS[M+H] +：298.1。
步骤3)(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000307
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向O-(2-氨基吡啶-3-基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸(8.9g，30mmol)的DMF(180mL)溶液中加入DIPEA(15mL，90mmol)，分批加入HATU(12.5g，33mmol)，室温搅拌反应3小时。将所得混合液倒入水(600mL)中，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得粗产物，经石油醚(10mL)打浆，过滤，滤饼经石油醚洗(3mL×3)，真空干燥得标题化合物为白色固体(965mg，12％)。LCMS[M+H] +：280.1。
步骤4)(S)-(5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000308
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000309
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(965mg，3.5mmol)的DMF(15mL)溶液中依次加入碳酸钾(1.4g，10.5mmol)和碘甲烷(240μL，3.8mmol)，室温搅拌反应1小时。将所得混合液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为白色固体(960mg，95％)。LCMS[M+H] +：294.1。
步骤5)(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000310
-6-氧化物
向(S)-(5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000311
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(960mg，3.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入m-CPBA(1.7g，8.2mmol)，室温搅拌反应过夜。所得混合液用二氯甲烷(60mL)稀释，用含10％硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液洗(15mL×3)，饱和食盐水洗(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得标题化合物为白色固体(820mg，81％)。LCMS[M+H] +：310.1。
步骤6)(S)-(7-溴-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000312
-3-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(9-溴-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000313
-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000314
-6-氧化物(500mg，1.6mmol)的无水二氯乙烷(35mL)溶液中加入分子筛和四丁基溴化铵(1g，3.2mmol)，室温搅拌15分钟后加入对甲苯磺酸酐(1.6g，4.8mmol)，体系经氮气置换3次后升温至35℃反应过夜。所得混合液经硅藻土过滤，二氯甲烷洗(20mL×3)，合并滤液，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得粗产品，用二氯甲烷(5mL)打浆，收集滤饼，滤饼经真空干燥得(S)-(7-溴-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000315
-3-基)氨基甲酸叔丁酯为白色固体(100mg，17％)。滤液经减压浓缩，残余物用石油醚和乙酸乙酯(5:1)混合液(5mL)打浆，收集滤液，滤液经减压浓缩，得(S)-(9-溴-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000316
-3-基)氨基甲酸叔丁酯为白色固体(183mg，30％)。LCMS[M+H] +：372.1，374.1。
步骤7)(S)-3-氨基-7溴-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000317
-4(5H)-酮盐酸盐
将(S)-(7-溴-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000318
-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)加入到4N氯化氢二氧六环溶液(1.5mL)中，室温搅拌反应过夜，减压浓缩，得标题化合物为淡黄色固体(45mg，98％)。LCMS[M+H] +：272.1，274.1。
步骤8)(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000319
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(40mg，0.14mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中依次加入DIPEA(55μL，0.33mmol)和HATU(61mg，0.16mmol)，搅拌15分钟后，将(S)-3-氨基-7溴-5-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000320
-4(5H)-酮盐酸盐(45mg，0.13mmol)与DPIEA(55μL，0.33mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入上述反应液，室温搅拌2小时。减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷)得标题化合物为白色固体(66mg，94％)。LCMS[M+H] +：534.1。
步骤9)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000321
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000322
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺(40mg，0.075mmol)的DMF(2mL)溶液中依次加入三乙胺(100μL，0.75mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(210μL，2.2mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(10mg，1.4mmol)和碘化亚铜(5mg，2.6mmol)，体系经氩气置换4次后升温至80℃搅拌反应过夜。待反应液冷却至室温，将所得混合液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得标题化合物为白色固体(30mg，74％)。LCMS[M+H] +：538.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.11(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.60–7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.10–7.02(m,2H),7.00(s,1H),5.12–5.04(m,1H),4.84–4.78(m,1H),4.41–4.34(m,1H),3.55(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例64(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000323
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000324
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(9-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000325
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例63，除了用(S)-(9-溴-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000326
-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-(7-溴-5-甲基4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000327
-3-基)氨基甲酸叔丁酯，得标题化合物为白色固体(19mg，32％)。LCMS[M+H] +：537.5。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.24(d,J＝5.0Hz,1H),8.14(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.63–7.55(m,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),7.01(s,1H),5.13–5.04(m,1H),4.94–4.87(m,1H),4.44–4.37(m,1H),3.54(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例65(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000328
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000329
步骤1)(S)-5-甲基-7-((三甲基硅基)乙炔基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
向反应瓶中依次加入(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(1g，1.95mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(68mg，0.1mmol)、碘化亚铜(37mg，0.2mmol)、DMF(10mL)、三乙胺(2g，19.5mmol)和三甲基硅基乙炔(830μL，5.9mmol)，体系经氩气置换3次，升温至80℃反应过夜。待反应液冷却，将其倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得标题化合物为淡黄色固体(1g，97％)。
步骤2)(S)-5-甲基-7-乙炔基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
向(S)-5-甲基-7-((三甲基硅基)乙炔基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(530mg，1mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入碳酸钾(690mg，5mmol)，室温搅拌反应过夜。减压浓缩，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为淡黄色固体(460mg，100％)。
步骤3)(S)-3-氨基-7-乙炔基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
向(S)-5-甲基-7-乙炔基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(460mg，1mmol)的1,4-二氧六环(12mL)溶液中加入4N氯化氢/1,4-二氧六环溶液(1.5mL，6mmol)，室温搅拌反应3小时，所得混合液倒入水(20mL)中，用异丙醚洗(15mL×3)，水相用碳酸钾溶液调pH至9，用含15％异丙醇的二氯甲烷溶液萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为淡黄色固体(210mg，97％)。LCMS[M+H] +：217.1。
步骤4)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-乙炔基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000330
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(328mg，1.2mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中依次加入DIPEA(530μL，3.2mmol)、HATU(527mg，1.4mmol)，室温搅拌15分钟后加入(S)-3-氨基-7-乙炔基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(210mg，1mmol)，室温搅拌反应2小时。减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得标题化合物为淡黄色固体(440mg，95％)。LCMS[M+H] +：479.1。
步骤5)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-7-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000331
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-乙炔基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000332
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺(30mg，0.06mmol)的DMF(1mL)溶液中依次加入4-碘-1-甲基-1H-咪唑(39mg，0.18mmol)、三乙胺(87μL，0.63mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(2.2mg，0.003mmol)和碘化亚铜(1.2mg，0.006mmol)，体系经氩气置换3次后升温至80℃反应过夜。待反应液冷却，将其倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得标题化合物为白色固体(17mg，48％)。LCMS[M+H] +：559.1。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.07(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.68(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),7.00(s,1H),5.17–5.07(m,1H),4.79–4.72(m,1H),4.37–4.31(m,1H),3.95(s,3H),3.47(s.3H)。
实施例66(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000333
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000334
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(7-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000335
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例65，除了用3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪代替4-碘-1-甲基-1H-咪唑，得标题化合物为白色固体(20mg，40％)。LCMS[M+H] +：596.1。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.52(d,J＝4.5Hz,1H),8.13–8.06(m,3H),7.99(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.54–7.49(m,2H),7.23(d,J＝8.5 Hz,1H),7.19–7.14(m,1H),7.11–7.02(m,2H),7.01(s,1H),5.18–5.10(m,1H),4.83–4.75(m,1H),4.4–4.32(m,1H),3.50(s,3H)。
实施例67(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000336
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000337
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-7-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000338
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例65，除了用4-碘-1-甲基-1H-吡唑代替4-碘-1-甲基-1H-咪唑，得标题化合物为白色固体(19mg，41％)。LCMS[M+H] +：559.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.07(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.62–7.55(m,1H),7.49–7.36(m,3H),7.19–7.15(m,2H),7.10–6.97(m,3H),5.16–5.07(m,1H),4.79–4.72(m,1H),4.37–4.29(m,1H),3.74(s,3H),3.46(s,3H)。
实施例68(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-7-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000339
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000340
步骤1)(S)-7-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
向反应瓶中依次加入(S)-7-溴-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(1g，1.95mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(68mg，0.1mmol)、碘化亚铜(37mg，0.2mmol)、DMF(9mL)、三乙胺(2.7mL，19.5mmol)和炔丙醇(400μL，5.9mmol)，体系经氩气置换3次后升温至80℃反应5小时。待反应液冷却至室温，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得标题化合物为淡黄色固体(600mg，63％)。
步骤2)(S)-5-甲基-7-(3-吗啡啉基丙-1-炔-1-基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
冰浴下，向(S)-7-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(350mg，0.72mmol)和三乙胺(500μL，3.6mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL)中滴加甲磺酰氯(165mg，1.44mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴加完毕后移至室温搅拌反应1小时。向所得混合液中加入吗啉(300μL，3.6mmol)，升温至60℃反应1小时。待反应液冷却至室温，倒入水中(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(15mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得标题化合物为白色固体(345mg，86％)。
步骤3)(S)-3-氨基-5-甲基-7-(3-吗啡啉基丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
向(S)-5-甲基-7-(3-吗啡啉基丙-1-炔-1-基)-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(200mg，0.36mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中加入4N HCl/二氧六环溶液(1mL，4mmol)，室温搅拌反应过夜。所得混合液倒入水(15mL)中，用异丙醚洗(6mL×2)，水相用2N氢氧化钠调pH至10，用含15％异丙醇的二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(110mg，97％)。LCMS[M+H] +：316.2。
步骤4)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-7-(3-吗啉基丙-1-炔-1-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000341
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(25mg，0.09mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中依次加入DPIEA(45μL，0.27mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)，室温搅拌15分钟后加入(S)-3-氨基-5-甲 基-7-(3-吗啡啉基丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(28mg，0.09mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，室温搅拌反应1小时。减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(乙酸乙酯)得标题化合物为白色固体(45mg，90％)。LCMS[M+H] +：578.2。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.05(d,J＝7.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.62–7.55(m,1H),7.34–7.30(m,2H),7.17–7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.03(m,2H),7.00(s,1H),5.14–5.05(m,1H),4.77–4.71(m,1H),4.37–4.28(m,1H),3.86–3.78(m,4H),3.55(s,2H),3.45(s,3H),2.83(s,2H),2.69(s,4H)。
实施例69(S)-3-环丙基-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000342
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000343
(S)-3-环丙基-N-(8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000344
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例24，除了用4-溴-2-氟苯胺代替5-溴-2-氟苯胺，得标题化合物为白色固体(40mg，85％)。LCMS[M+H] +：465.3。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.10(s,1H),8.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.17–5.05(m,1H),4.76–4.70(m,1H),4.35–4.28(m,1H),3.44(s,3H),1.90–1.87(m,1H),1.66(s,6H),1.05–1.02(m,2H),0.81–0.75(m,2H)。
实施例70(S)-N-环丙基-3-(3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000345
-8-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000346
步骤1)(S)-4-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
向N-(叔丁氧羰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸(2.54g，15mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中加入HATU(6.84g，18mmol)和DIPEA(3.87g，30mmol)，混合物搅拌5分钟后加入4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(4.31g，16.5mmol)，所得混合物于室温反应过夜。将反应液减压浓缩，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得标题化合物为白色固体(4.9g，79％)。LC-MS[M+1] +：413.2。
步骤2)(S)-4-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-N-甲基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
向(S)-4-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.9g，11.9mmol)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸钾(3.28g，23.8mmol)和碘甲烷(2.53g，17.8mmol)，所得混合物于室温反应过夜。将反应液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，合并有机层，用饱和食盐水洗(100mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物为淡黄色油状物(5g，99％)。LC-MS[M+1] +：427.3。
步骤3)(S)-4-(2-氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
0℃下，向(S)-4-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-N-甲基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(5g，11.7mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中滴加浓盐酸(14.7mL，176mmol)，所得混合物于室温反应过夜。减压浓缩除去部分溶剂，加水(50mL)，用冰浴冷却，用Na 2CO 3溶液调pH至8左右，再用二氯甲烷和异丙醇的混合物溶液(8:1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用石油醚和乙酸乙酯打浆得标题化合物为淡黄色固体(2.31g，73％)。LC-MS[M+1] +：271.1。
步骤4)(S)-4-(3-羟基-N-甲基-2-(三苯甲基氨基)丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃和氮气保护下，向(S)-4-(2-氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.31g，8.55mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中滴加三苯基氯甲烷(2.36g，8.46mmol)的二氯甲烷(30mL)，所得混合物于0℃下反应过夜。减压浓缩，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品直接用于下一步反应。
步骤5)(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000347
-8-甲酸甲酯和(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000348
-8-甲酸
向(S)-4-(3-羟基-N-甲基-2-(三苯甲基氨基)丙酰胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(11.5g，21.6mmol)的DMF(40mL)溶液中加入碳酸铯(5.57g，17.1mmol)，所得混合物于65℃反应过夜。冰浴冷却，滴加水(80mL)中，过滤，所得滤饼烘干后经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)得(S)-N-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000349
-8-甲酸甲酯为白色固体(2.08g，49％)。上述滤液经1N HCl调pH至6左右，有固体析出，过滤，滤饼经烘干得(S)-N-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000350
-8-甲酸为淡黄色固体(1.09g，27％)。
步骤6)(S)-N-环丙基-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000351
-8-甲酰胺
向(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000352
-8-甲酸(110mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HATU(96mg，0.25mmol)和三乙胺(64μL，0.46mmol)，搅拌5分钟后，加入环丙胺(20mg，0.35mmol)。室温搅拌反应3小时，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)得标题化合物为泡沫状固体(53mg，44％)。
步骤7)(S)-3-氨基-N-环丙基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000353
-8-甲酰胺盐酸盐
向(S)-N-环丙基-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000354
-8-甲酰胺(53mg，0.11mmol)的1,4-二氧六环(1mL)溶液中滴加4N HCl/1,4-二氧六环溶液(0.2mL)，所得混合物溶液于室温反应0.5小时。减压浓缩，所得残余物用甲叔醚打浆得标题化合物为白色固体(30mg，89％)。LC-MS[M+1] +：276.2。
步骤8)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000355
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(27mg，0.096mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HATU(40mg，0.11mmol)、DIPEA(47μL，0.28mmol)和(S)-3-氨基-N-环丙基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000356
-8-甲酰胺盐酸盐(30mg，0.096mmol)，所得混合物于室温反应过夜。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝25：1)得标题化合物为白色固体(39mg，75％)。LC-MS[M+H] +：538.1。1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.97(m,1H),7.67(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.29(m,1H),7.09-7.03(m,2H),7.00(s,1H),6.38(s,1H),5.07(m,1H),4.74(m,1H),4.34(m,1H),3.47(s,3H),2.94(m,1H),0.92(m,2H),0.68(m,2H)。
实施例71(S)-3-(3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000357
-8-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000358
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺基)-N,5-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000359
-8-甲酰胺的合成参照实施例70，除了用甲胺盐酸盐代替环丙胺，得标题化合物为白色固体(38mg，69％)。LC-MS[M+H] +：512.1。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.06(d,J＝7.0Hz,1H),7.97(m,1H),7.68(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.30(m,1H),7.09-7.03(m,2H),7.00(s,1H),6.37(s,1H),5.07(m,1H),4.73(m,1H),4.35(m,1H),3.50(s,3H),3.05(d,J＝4.5Hz,3H)。
实施例72(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(1-羟基环丙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000360
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000361
步骤1)(S)-8-(1-羟基环丙基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000362
-4(5H)-酮
氮气保护和0℃下，向(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000363
-8-甲酸甲酯(200mg，0.40mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中依次加入钛酸四异丙酯(240μL，0.81mmol)和1M乙基溴化镁(1.62mL，1.62mmol)，加完升至室温反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯(10mL)，用硅藻土过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得标题化合物为白色固体(60mg，30％)。
步骤2)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(1-羟基环丙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000364
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(1-羟基环丙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000365
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例70，除了用(S)-8-(1-羟基环丙基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000366
-4(5H)-酮代替(S)-N-环丙基-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000367
-8-甲酰胺，得标题化合物为白色固体(15mg，30％)。LC-MS[M+H] +：511.1。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.19(m,2H),7.15(s,1H),7.09-7.03(m,2H),7.00(s,1H),5.10(m,1H),4.75(m,1H),4.32(m,1H),3.45(s,3H),1.35(m,2H),1.10(m,2H)。
实施例73(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(2-羟基环丙烷-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000368
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000369
步骤1)(S)-8-(2-羟基环丙烷-2-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000370
-4(5H)-酮
氮气保护和0℃下，向(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000371
-8-甲酸甲酯(250mg，0.52mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中滴加甲基溴化镁(0.69mL，2.1mmol，3M四氢呋喃溶液)，加完继续0℃反应。2小时后，滴加氯化铵溶液淬灭反应，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得标题化合物为淡黄色固体(75mg，30％)。
步骤2)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(2-羟基环丙烷-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000372
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(2-羟基环丙烷-2-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000373
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例70，除了用(S)-8-(2-羟基环丙烷-2-基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000374
-4(5H)-酮代替(S)-N-环丙基-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000375
-8-甲酰胺，得标题化合物为白色固体(41mg，69％)。LC-MS[M+H] +：513.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.37(m,1H),7.34(m,1H),7.19(m,1H),7.10-7.03(m,2H),7.00(s,1H),5.12(m,1H),4.76(m,1H),4.33(m,1H),3.45(s,3H),2.83(s,6H)。
实施例74(S)-3-(3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000376
-7-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000377
向(S)-N-(7-氰基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000378
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺(41mg，0.086mmol)的1,4-二氧六环(1.2mL)和水(0.3mL)溶液中加入30％双氧水(86μL，0.86mmol)和氢氧化钠(17.2mmol，0.43mmol)，所得混合物于50℃反应6小时。减压浓缩，加水(5mL)，用1N HCl调pH至7左右，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得标题化合物为白色固体(21mg，50％)。LC-MS[M+H] +：498.2。 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(m,1H),7.83(m,1H),7.64-7.56(m,2H),7.26(m,1H),7.09-7.02(m,2H),7.00(s,1H),5.10(m,1H),4.75(m,1H),4.39(m,1H),3.48(s,3H)。
实施例75(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1H-四氮唑-5-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000379
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000380
向(S)-N-(7-氰基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000381
-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺(40mg，0.084mmol)的DMF(2mL)溶液中加入叠氮钠(33mg，0.50mmol)和氯化铵(36mg，0.67mmol)，所得混合物于105℃反应过夜。待反应液冷却，将反应液倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经石油醚和乙酸乙酯打浆得标题化合物为灰白色固体(25mg，57％)。LC-MS[M+H] +：523.2。 1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(m,2H),7.95(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H),7.84(m,1H),7.63(s,1H),7.54(m,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(m,1H),4.96(m,1H),4.65(m,1H),4.52(m,1H),3.41(s,3H)。
实施例76(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-7-(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000382
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000383
步骤1)(S)-8-(羟基甲基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
向(S)-5-甲基-4-氧代-3-(三苯甲基氨基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000384
-8-甲酸(650mg，1.36mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入CDI(660mg，4.07mmol)，室温搅拌30分钟，再加入硼氢化钠(155mg，4.07mmol)，继续室温搅拌反应2小时。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机层，有机层经饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得标题化合物为淡黄色固体(400mg，63％)。
步骤2)(S)-3-氨基-8-(羟基甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮
向(S)-8-(羟基甲基)-5-甲基-3-(三苯甲基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(400mg,0.86mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液加入4M HCl/1,4-二氧六环溶液(0.65mL)，室温搅拌反应2小时。将反应液倒入水中，用甲基叔丁基醚洗，收集水层，水层用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7-8，然后用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物为淡黄色稠状 物(100mg，52％)。LC-MS[M+H] +：223.1。
步骤3)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(羟基甲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000385
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向3-(2,4-二氟苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酸(140mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入二异丙基乙胺(150μL，0.90mmol)和HATU(197mg，0.52mmol)，搅拌15分钟，再加入(S)-3-氨基-8-(羟基甲基)-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮(100mg,0.45mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，室温反应3小时。所得反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(10mL x 2)，有机层用饱和盐水洗，减压浓缩，所得残余物经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得标题化合物为黄色固体(60mg，27％)。LC-MS[M+H] +：485.1。
步骤4)(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-((2-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-7-(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000386
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
向(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(8-(羟基甲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000387
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺(30mg，0.062mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加入二异丙基乙胺(31μL，0.186mmol)，再滴加甲磺酰氯(11μL,0.124mmol)，室温反应1小时。减压浓缩，所得残余物用乙腈(3mL)溶解，加入碳酸钾(26mg，0.186mmol)和碘化钾(10mg,0.062mmol)，再加入2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(21mg，0.093mmol)(参照专利WO2006009886A1合成得到)，加热回流反应16小时。待反应液冷却，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得标题化合物为白色固体(12mg，29％)。LC-MS[M+H] +：659.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.09-8.08(m,1H),7.96(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.22(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.00(s,1H),5.15-5.10(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.31-4.29(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.46(s,3H),3.10-3.07(m,2H)。
实施例77(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000388
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺
Figure PCTCN2022112764-appb-000389
(S)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-8-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基)甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
Figure PCTCN2022112764-appb-000390
-3-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-6-甲酰胺的合成参照实施例76，除了用3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(参照专利WO2006009886A1合成得到)代替2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，得标题化合物为白色固体(15mg，37％)。LC-MS[M+H] +：659.2。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.09-8.08(m,1H),7.96(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.22(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.00(s,1H),5.15-5.10(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.36-4.33(m,1H),4.31-4.29(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.46(s,3H),3.10-3.07(m,2H)。
生物试验
RIPK1体外抑制活性实验
RIPK1体外酶活筛选实验方法采用ADP-Glo TM技术检测待测化合物对激酶的抑制活性。
将1倍体积的5X激酶缓冲溶液用4倍体积的蒸馏水稀释，使其终浓度含2.5mM MnCL 2和0.05mM DTT。
加入待测化合物到384孔检测板(Greiner，784075)中，盖上盖子封住检测板，用1000g离心1分钟。用1X激酶缓冲溶液稀释制备2X RIPK1(SignalChem，R07-11G-10)酶溶液，加入每孔2.5μL的2X RIPK1酶溶液至检测板中，1000g离心30秒后于室温静置10分钟。
用1X激酶缓冲溶液制备2X底物和ATP的混合液；向检测板中加入每孔2.5μL的2X底物和ATP混合液开始反应，1000g离心30秒后于室温静置10分钟。加入每孔4μL的ADP-Glo试剂(Promega， V9102)，室温孵育40分钟。加入8μL的激酶检测试剂，室温孵育40分钟。用Envision2104酶标仪(PerkinElmer，Oct-04)读取检测板中的荧光信号。各化合物对RIPK1的抑制率参数IC 50值将由GraphPad6.0软件直接计算获得(表1)，其中，+：>100nM；++：50-100nM；+++：10-50nM；++++：＜10nM。
表1 RIPK1体外抑制活性实验结果
受试化合物 RIPK1IC 50(nM) 受试化合物 RIPK1IC 50(nM)
实施例1 +++ 实施例2 +++
实施例3 +++ 实施例4 +++
实施例5 +++ 实施例6 +
实施例7 ++++ 实施例8 ++++
实施例9 ++++ 实施例10 ++++
实施例11 +++ 实施例12 +
实施例13 +++ 实施例14 +
实施例15 ++ 实施例16 +++
实施例17 +++ 实施例18 +
实施例19 + 实施例20 ++++
实施例21 + 实施例22 +++
实施例23 +++ 实施例24 +++
实施例25 +++ 实施例26 ++++
实施例27 +++ 实施例28 +++
实施例29 +++ 实施例30 +++
实施例31 +++ 实施例32 +++
实施例33 +++ 实施例34 +++
实施例35 +++ 实施例36 +++
实施例37 +++ 实施例38 +++
实施例39 +++ 实施例40 +++
实施例41 +++ 实施例42 +++
实施例43 +++ 实施例44 +++
实施例45 +++ 实施例46 +++
实施例47 +++ 实施例48 +++
实施例49 +++ 实施例50 +++
实施例51 ++++ 实施例52 ++++
实施例53 +++ 实施例54 +++
实施例55 +++ 实施例56 +++
实施例57 +++ 实施例58 +++
实施例59 ++++ 实施例60 +++
实施例61 +++ 实施例62 +++
实施例63 ++++ 实施例64 ++
实施例65 ++++ 实施例66 ++++
实施例67 ++++ 实施例68 ++++
实施例69 +++ 实施例70 ++++
实施例71 ++++ 实施例72 +++
实施例73 + 实施例74 +++
实施例75 +++ 实施例76 +
实施例77 +    
试验结果表明，本发明化合物对RIPK1具有优异的体外抑制活性。
TNFα诱导的U937细胞程序性坏死抑制实验
TNFα诱导的U937细胞程序性坏死抑制实验采用CTG(Celltiter Glo Assay)试剂盒检测化合物对TNFα诱导的细胞程序性坏死的抑制程度。
将含有Q-VD-Oph(MCE，HY-12305)和TNFα(R&D，210-TA-020/CF)的U937细胞悬液接种至384孔板中。加入阳性对照RIPA-56(MCE，HY-101032)和待测化合物至细胞中，使化合物终浓度为1000,333.3,111.1,37.0,12.3,4.1,1.4,0.5,0.15,0nM，DMSO浓度为0.1％。在37℃和5％CO 2温箱中孵育细胞24小时。孵育结束后，每孔加入30μL CTG试剂(Promega，G7573)，避光用震动床震动3分钟。在室温下避光孵育30分钟。用Envision2105酶标仪(PerkinElmer)读取检测板中的化学发光信号。各化合物对U937细胞程序性坏死的抑制率参数EC 50值将由GraphPad 6.0软件直接计算获得(表2)。
表2 RIPK1U937细胞活性实验结果
受试化合物 U937IC 50(nM) 受试化合物 U937IC 50(nM)
实施例1 ND 实施例2 ND
实施例3 ND 实施例4 ND
实施例5 ND 实施例6 ND
实施例7 ++++ 实施例8 ++++
实施例9 ++++ 实施例10 ++++
实施例11 ND 实施例12 ++
实施例13 ND 实施例14 ND
实施例15 ++ 实施例16 +++
实施例17 +++ 实施例18 ND
实施例19 + 实施例20 ++++
实施例21 ND 实施例22 ND
实施例23 ND 实施例24 +++
实施例25 +++ 实施例26 ++++
实施例27 ND 实施例28 ++++
实施例29 ND 实施例30 ++++
实施例31 ND 实施例32 +++
实施例33 ND 实施例34 +++
实施例35 ++++ 实施例36 ND
实施例37 ND 实施例38 ND
实施例39 ND 实施例40 ++++
实施例41 ND 实施例42 ++++
实施例43 ND 实施例44 ND
实施例45 ND 实施例46 +++
实施例47 ND 实施例48 ++++
实施例49 +++ 实施例50 +++
实施例51 ++++ 实施例52 ++++
实施例53 +++ 实施例54 +++
实施例55 +++ 实施例56 +++
实施例57 ++++ 实施例58 +++
实施例59 ++++ 实施例60 +++
实施例61 +++ 实施例62 +++
实施例63 ++++ 实施例64 ++
实施例65 ++++ 实施例66 ++++
实施例67 ++++ 实施例68 ++++
实施例69 +++ 实施例70 ++++
实施例71 ++++ 实施例72 +++
实施例73 + 实施例74 +++
实施例75 +++ 实施例76 +
实施例77 +    
试验结果表明，本发明化合物能够有效抑制TNFα诱导的细胞程序性坏死。
大鼠药代动力学试验
本研究选用雄性SD大鼠受试动物，用LC/MS/MS法定量测定了大鼠分别静脉注射和口服给予受试化合物不同时间点的血浆药物浓度，从而评估受试化合物在SD大鼠体内的药代动力学特征。
将受试化合物的澄清溶液经足静脉注射到SD大鼠体内(自由饮食，6-8周龄)，将受试化合物的混悬溶液灌胃给予SD大鼠(自由饮食，6-8周龄)。动物均于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10和24小时于尾静脉采集血样，每次采血量为0.15mL，所有采集的全血样品均置于含EDTA-K2的离心管中，上下颠倒离心管使抗凝剂与血液充分混合，在30min内于4℃、1500g条件下离心10min分离血浆，转移血浆样品至新的离心管中，保存在-90～-60℃条件至分析。采用LC-MS/MS测定受试化合物血药浓度，采用Pharsight Phoenix 8.0软件中的非房室模型计算药代动力学参数，并计算绝对生物利用度，见表2。
表2本发明化合物药代动力学测试结果
Figure PCTCN2022112764-appb-000391
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (21)

  1. 化合物，其具有式(I)所示结构：
    Figure PCTCN2022112764-appb-100001
    或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
    其中，
    环A是C 3-6环烷基、C 3-6杂环基、苯基、或具有1、2或3个独立选自N、O、和/或S的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基，其中环A任选地被0、1、2、3、或4个R 3取代；
    环B和环C各自独立地为5个原子组成的杂芳基，其中环B和环C独立任选地被0、1、2、3、或4个R 4取代；
    Y 1是：
    i)C或N，当环A为5个原子组成的杂芳基时；
    ii)C，当环A为苯基或6个原子组成的杂芳基时；和
    iii)CH，当环A为C 3-6环烷基或C 3-6杂环基时；
    Y 2是O、S、-C(＝O)-、-N(R c)-、或-(C(R e)(R f)) t1-；
    L不存在，或L是-N(R d)-、O、S、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O) 1- 2O-、-OS(＝O) 1-2-、-S(＝O) 1-2NH-、-NHS(＝O) 1-2-、或C 1-6脂肪族；
    W是C 1-10烷基、C 2-10烯基、C 2-10炔基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、C 1-9杂芳基C 1-6烷基、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-6烷基-、C 2-12杂脂环族、或C 2-12杂脂环族-C 1-6烷基-，其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代；
    R 1和R 2各自独立地为H、D、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基、C 2-9杂环基、C 6-10芳基、或C 1-9杂芳基；
    R 3、R 4和R 5，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、-C(＝O)R 6、-OC(＝O)R 6、-C(＝O)OR 6a、-S(＝O) 0-2R 6、-OS(＝O) 1-2R 6、-S(＝O) 1-2OR 6a、-N(R 7a)C(＝O)R 6、-C(＝O)NR 7aR 7、-OC(＝O)NR 7aR 7、-N(R 7a)S(＝O) 1-2R 6、-S(＝O) 1-2NR 7aR 7、-N(R 7a)C(＝O)NR 7aR 7、C 1-10脂肪族、R aR bN-C 1-10脂肪族-、C 1-10氘代脂肪族、C 1-10脂肪族-O-、C 1-10杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-10脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-10脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-10脂肪族-、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基-C 1-10脂肪族-；其中所述各C 1-10脂肪族、R aR bN-C 1-10脂肪族-、C 1-10氘代脂肪族、C 1-10脂肪族-O-、C 1-10杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-10脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-10脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-10脂肪族-、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基-C 1-10脂肪族-独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基和C 3-6杂环基的基团取代；
    R a、R b、R c、R d、R g、R h、R 6、R 6a、R 7和R 7a，在每次出现时，各自独立地为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基、C 2-9杂环基、C 2-9杂环基C 1-6烷基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-6烷基；其中所述各C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基、C 2-9杂环基、C 2-9杂环基C 1-6烷基、C 6-12芳基、C 6-12芳基C 1- 6烷基、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基C 1-6烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的基团取代；
    R e和R f，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、或C 1- 6卤代烷氧基；和
    t1是0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)或(Ib)所示结构：
    Figure PCTCN2022112764-appb-100002
    或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
    其中，
    X 1、X 2和X 3各自独立地为N或CH；和
    m和n各自独立地为0、1、2、3或4。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中
    Figure PCTCN2022112764-appb-100003
    是
    Figure PCTCN2022112764-appb-100004
    Z 1和Z 5各自独立地为O、S、或-N(R 4)-；和
    Z 2、Z 3和Z 4各自独立地为N、或-C(R 4)-；
    其中
    Figure PCTCN2022112764-appb-100005
    任选地在环B和/或环C上独立任选地被0、1、2、3、或4个R 4取代。
  4. 根据权利要求3所述的化合物，其中
    Figure PCTCN2022112764-appb-100006
    是
    Figure PCTCN2022112764-appb-100007
    其中
    Figure PCTCN2022112764-appb-100008
    任选地在环B和/或环C上独立任选地被0、1、2、3、或4个R 4取代。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)或(IIb)所示结构：
    Figure PCTCN2022112764-appb-100009
    或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，
    其中，
    X 1、X 2和X 3各自独立地为N或CH；
    Y 1是N；
    Z 1为O、S、或-N(R 4)-；
    Z 2为N、或-C(R 4)-；和
    m和n各自独立地为0、1、2、3或4。
  6. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中R 1和R 2各自独立地为H、D、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基或环丙基。
  7. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中R 3在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、C 1-6脂肪族、R aR bN-C 1-6脂肪族-、C 1-6脂肪族-O-、C 1-6杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-6脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-6脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-6脂肪族-、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基-C 1-6脂肪族-；其中所述各C 1-6脂肪族、R aR bN-C 1-6脂肪族-、C 1-6脂肪族-O-、C 1-6杂脂肪族、C 3-12脂环族、C 3-12脂环族-C 1-6脂肪族-、C 2-12杂脂环族、C 2-12杂脂环族-C 1-6脂肪族-、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-6脂肪族-、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基-C 1-6脂肪族-独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR 7)(OR 7a)、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3- 6环烷基和C 3-6杂环基的基团取代。
  8. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中R 3在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、R 3a-C 1-4脂肪族-、
    Figure PCTCN2022112764-appb-100010
    Figure PCTCN2022112764-appb-100011
    其中，
    R 3a是R aR bN-C 1-4烷基-、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-6烷基、C 3-6杂脂环族、C 3-6杂脂环族C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基C 1-6烷基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-6烷基，其中R 3a任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基的基团取代；
    R 3b是H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、-OP(＝O)(OR g)(OR h)、-OC(＝O)R g、-C(＝O)OR h、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6烷氧基、或C 1-6卤代烷氧基；
    X 4、X 5和X 6各自独立地为-O-、-S-、-NH-、-(CH 2) m1-NH-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-O-(CH 2) m2-、-(CH 2) m1-S-(CH 2) m2-、或-(CH 2) m3-；
    各m1分别独立地为1、2、3或4；
    各m2分别独立地为0、1、2、3或4；
    各m3分别独立地为1、2、3或4；和
    n1为0、1、2、3或4。
  9. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中R 3在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、
    Figure PCTCN2022112764-appb-100012
    Figure PCTCN2022112764-appb-100013
  10. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中W是C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C 3-10脂环族、或C 3-10杂脂环族，其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代。
  11. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中W是异丙基、叔丁基、2-三氟甲基-2-丙基、环丙基、
    Figure PCTCN2022112764-appb-100014
    Figure PCTCN2022112764-appb-100015
    其中，
    Figure PCTCN2022112764-appb-100016
    表示单键或双键；
    Y 3和Y 4各自独立地为O、S、-NH-、-C(＝O)-、-(CH 2) t2-、-L 1-(CH 2) t2-、或-(CH 2) t2-L 1-(CH 2) t3-；
    Y 5和Y 6各自独立地为N或-CH-；
    Y 7是O、S、或-NH-；
    L 1是O、S、-NH-、或-C(＝O)-；和
    各t2和t3分别独立地为0、1、2、或3；
    其中W任选地被0、1、2、3、或4个R 5取代。
  12. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中R 4和R 5在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NR aR b、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-6烷基、C 3-6杂脂环族、C 3-6杂脂环族C 1-6烷基、苯基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-6烷基；其中所述各C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-6烷基、C 3-6杂脂环族、C 3-6杂脂环族C 1-6烷基、苯基、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基C 1-6烷基独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NR gR h、-CN、-NO 2、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟基烷基、C 1-4氨基烷基、C 1-4氰基烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基的基团取代。
  13. 根据权利要求1、2或5所述的化合物，其中R 4和R 5在每次出现时，独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、卤代甲基、卤代乙基、苯基、卤代苯基、环丙基、环丁基、或环己基。
  14. 根据权利要求1所述的化合物，其中R a、R b、R c、R d、R g、R h、R 6、R 6a、R 7和R 7a，在每次出现时，各自独立地为H、D、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-4烷基、C 3-6杂环基、C 3-6杂环基C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基C 1-4烷基、C 1-9杂芳基、或C 1-9杂芳基C 1-4烷基；其中所述各C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟基烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基C 1-4烷基、C 3-6杂环基、C 3-6杂环基C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基C 1-4烷基、C 1-9杂芳基和C 1-9杂芳基C 1-4烷基独立任选地被0、1、2、3或4个独立地选自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的基团取代。
  15. 根据权利要求1所述的化合物，其中R e和R f，在每次出现时，各自独立地为H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH 2、-CN、-NO 2、甲基、乙基、-CF 3、-CH 2CF 3、或-CH 2CH 2OH。
  16. 根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构之一的化合物：
    Figure PCTCN2022112764-appb-100017
    Figure PCTCN2022112764-appb-100018
    Figure PCTCN2022112764-appb-100019
    Figure PCTCN2022112764-appb-100020
    Figure PCTCN2022112764-appb-100021
    或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
  17. 根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构之一的化合物：
    Figure PCTCN2022112764-appb-100022
    Figure PCTCN2022112764-appb-100023
    Figure PCTCN2022112764-appb-100024
    Figure PCTCN2022112764-appb-100025
    或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
  18. 药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-16、17任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。
  19. 根据权利要求18所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂。
  20. 使用根据权利要求1-16、17任一项所述的化合物或权利要求17-18任一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况，或抑制RIP1激酶活性的药物中的用途。
  21. 根据权利要求20所述的用途，其中所述RIP1激酶异常相关疾病、病症、和/或病况选自易激性肠病(IBD)，肠易激综合征(IBS)，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎，阿尔兹海默症，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症，心肌梗塞，中风，创伤性脑损伤，动脉粥样硬化，肾、肝和肺的缺血-再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤，败血症，全身炎症反应综合征(SIRS)，胰腺炎，银屑病，色素性视网膜炎，视网膜变性，慢性肾病，特发性肺纤维化，感染后的肺损伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，或慢性阻塞性肺病(COPD)。
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