CN115298168A - 用于稳定甲状腺素运载蛋白和抑制甲状腺素运载蛋白错误折叠的化合物、组合物和方法 - Google Patents

用于稳定甲状腺素运载蛋白和抑制甲状腺素运载蛋白错误折叠的化合物、组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了对TTR相关病症具有活性的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂合物。还提供了使用所述化合物抑制和预防周围神经、肾脏、心脏组织、眼睛和CNS中TTR聚集和/或淀粉样蛋白形成的方法，以及治疗患有周围TTR淀粉样变性的受试者的方法。

Description

用于稳定甲状腺素运载蛋白和抑制甲状腺素运载蛋白错误折 叠的化合物、组合物和方法
相关申请
本申请要求2020年1月28日提交的美国临时专利申请第62/966,978号和2020年4月13日提交的美国临时专利申请第63/009,241号的优先权。这些申请中的每一个的公开内容以全文引用方式并入本文中。
背景技术
甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性是由TTR淀粉样蛋白在组织中以足以损害正常功能的量的累积诱导的严重衰弱性并最终致命的全身性疾患。甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变性(ATTR)是致命的进行性散发性(WT TTR聚集体)或常染色体显性变性疾病(突变体和WT TTR聚集体)。ATTR是由四聚体TTR亚基解离，随后单体错误折叠和错误装配成TTR聚集体结构谱(包括淀粉样蛋白原纤维)引起的。TTR主要由肝脏(不是聚集沉积的部位)合成并分泌到血液中，由视网膜色素和睫状色素上皮细胞合成并分泌到眼睛中，以及由脉络丛合成并分泌到中枢神经系统(CNS)中。临床表达在不同突变和不同群体中是可变的，并且甚至具有相同突变的相同群体也可呈现显著的可变性。发病年龄在20岁至90岁之间变化。TTR淀粉样变性呈现多种症状和表型，包括周围多发性神经病、自主神经病、心肌病、腕管综合征、眼部淀粉样血管病和柔脑膜淀粉样血管病，反映了TTR合成的不同来源和各种组织对由不同TTR序列构成的离散毒性聚集体结构的易感性。周围神经和心脏是最常受TTR淀粉样蛋白沉积影响的器官，分别导致ATTR家族性淀粉样蛋白多发性神经病(ATTR-FAP)和ATTR家族性淀粉样蛋白心肌病(ATTR-FAC)。野生型TTR也可作为淀粉样蛋白沉积，特别是在导致野生型甲状腺素运载蛋白淀粉样蛋白的心脏中，也称为老年全身性淀粉样变性(SSA)。ATTR-FAP的主要特征是进行性、长度依赖性退行性感觉运动和自主神经病变。ATTR的心脏受累范围可从无症状的房室传导阻滞到严重且快速进展的心肌病和心力衰竭，并且包括心律失常和传导紊乱，以及具有心室壁厚度的心脏浸润进展到心力衰竭。在无治疗的情况下，有症状的FAP中的平均预期寿命是10年，在FAC和SSA中也许是一半或更少。TTR淀粉样蛋白在眼睛和脑中的沉积与眼软脑膜淀粉样变性(ATTR-OLMA)有关，这是TTR淀粉样变性的罕见形式，发病后平均预期寿命为4至12年。脑和眼睛中错误折叠的TTR的来源分别是脉络丛、视网膜色素上皮细胞和睫状色素上皮细胞。TTR眼病的特征在于，最初表现为干眼，然后表现为虹膜和晶状体前囊中的进行性TTR淀粉样蛋白沉积。结膜淀粉样血管病变、扇形瞳孔、青光眼、玻璃体混浊和最终的视网膜淀粉样血管病完成了眼部病理学级联。玻璃体混浊通过玻璃体切除术和眼内晶状体植入来治疗，然而在14％的治疗眼睛中出现复发性玻璃体混浊。青光眼是ATTR患者中的主要眼部表现，并且是这些患者中不可逆失明的主要原因。在具有淀粉样蛋白沉积(玻璃体混浊、瞳孔上的淀粉样蛋白沉积、流苏状瞳孔和扇形瞳孔)的眼睛中，该患者群体中青光眼的发生显著增加。丝裂霉素C小梁切除术是中晚期青光眼患者的标准眼外科治疗。与非TTR青光眼患者中的70％相比，在ATTR患者中，5年内小梁切除术的手术成功率非常低(<20％)。在ATTR患者群体中，由淀粉样血管病引起的眼部减压性视网膜病和新生血管性青光眼的术后并发症显著增加。此外，脑膜以及脑和脊髓血管中的TTR淀粉样蛋白沉积在临床上表现为短暂性局灶性神经发作(TFNE)，最常见于疾病发作后10-15年。TFNE包括短暂性脑缺血发作样发作、中风、先兆样发作和癫痫发作，症状持续数分钟至数小时至数天。TFNE频率、症状持续时间和大脑TTR淀粉样蛋白沉积随时间增加。ATTR中的表型-基因型关系尚未完全了解。超过100个TTR突变与ATTR相关。历史上，几种单点突变与一种主要表型相关：ATTR-PN的V30M、ATTR-FAC的V122I和wt、眼软脑膜淀粉样变性的D18G和Y114C。事实上，大多数TTR变体与混合表型相关。由于ATTR是全身性疾病，随着疾病的进展，其他器官也可能受累。最近的证据表明，眼部和CNS淀粉样蛋白沉积在大部分ATTR-FAP患者中发生，并且可在多发性神经病发作后5-15年，以及在患有长期存在的疾病并且在靶向外周症状的有效治疗后具有延长的存活期的那些患者中变得明显。通过11C-PiB PET扫描和脑活检进行的大脑成像表明，在任何明显的CNS表现之前(FNE病发作前10年)存在大脑TTR淀粉样蛋白沉积。在玻璃体混浊之前，在89％的V30M TTR-FAP患者的结膜血管壁中发现淀粉样蛋白沉积。淀粉样蛋白在虹膜和晶状体前囊上的沉积在疾病发作后第15年在40％的V30M TTR-FAP患者中存在，第20年在70％患者中存在以及第25年在高于80％患者中存在。自1993年以来，肝移植(LT)是ATTR-FAP的唯一治疗选择，在肝移植中产生淀粉样蛋白生成突变TTR蛋白的肝被产生野生型TTR的肝替代，这是基因疗法的粗糙形式。LT后具有V30M TTR变体的患者的10年生存率为79％。LT后前6个月期间，在42％的受试者观察到感觉神经病的临床改善。然而，LT不能防止眼睛和脑中局部合成的突变体-TTR淀粉样蛋白沉积。已经在LT ATTR-FAP患者的玻璃体液和脑中发现了变体TTR淀粉样蛋白沉积。在使用或不使用LT治疗的情况下，所有眼部表现的患病率随病程增加。25岁时青光眼和玻璃体混浊患病率高达25％。事实上，与非移植患者相比，在肝移植的患者中观察到显著更高的淀粉样蛋白沉积在虹膜上，晶状体前囊上和玻璃体中以及扇形虹膜中的发生率。此外，高达31％的LT后V30M ATTR-FAP患者将在疾病发作后10至15年发展出局灶性CNS表现。大脑淀粉样蛋白沉积和FNE的频率在LT后随着病程而增加。氯苯唑酸(Tafamidis)是一种抑制TTR解离、错误折叠和聚集的小分子TTR稳定剂，在美国、欧盟、日本和巴西以及在37个其他国家已被批准用于治疗ATTR-FAP和ATTR-FAC。该药物耐受性良好，并且治疗与周围神经损伤进展的显著延迟相关。与疾病的自然病程相比，氯苯唑酸治疗显著增加存活率。在检查来自11个地点(6个国家)的临床数据进行的调查中，用氯苯唑酸或LT治疗的V30M ATTR患者继续出现眼部症状、玻璃体混浊和青光眼。此外，氯苯唑酸未能阻止Ala36Pro TTR患者中眼软脑膜淀粉样变性的进展。氯苯唑酸脑和眼睛渗透性不足以阻止眼睛和CNS中的TTR聚集。尽管与血浆中的TTR浓度相比，CSF和眼睛中的TTR浓度低得多(CSF中为0.4-2.8mg/dL，眼睛中为0.6mg/dL，而血浆中为16-35mg/dL)，但目前接受氯苯唑酸治疗的FAP患者的CSF和玻璃体中的氯苯唑酸水平分别仅为血浆中的2％和0.5％，导致低的氯苯唑酸/TTR化学计量比：玻璃体和CSF中≤1，而血浆中为2.4。类似地，尽管在外周疾病的治疗中有希望，但如目前所配制的针对TTR的siRNA(Alnylam)和ASO(Ionis)不能渗透眼睛或脑，使得它们在治疗TTR淀粉样变性的大脑和眼睛组分中无效。因此，即使在ATTR-FAP和ATTR-FAC的治疗管理方面取得了相当大的进展，ATTR的眼部和CNS表现仍代表了显著的未满足的医疗需求，特别是当考虑到用目前的治疗延长此类患者的存活期的前景时，或考虑到有效地阻止外周疾病进展的处于发展中的那些患者。随着存活期的延长，大部分ATTR患者中可能会出现严重的眼病和CNS表现。
发明内容
本文提供了用于稳定甲状腺素运载蛋白错误折叠的化合物、组合物和方法。在一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物具有式(I)。在另一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物具有式(II)。在另一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物具有式(III)。
本文还提供了通过施用本文提供的化合物或组合物来治疗由甲状腺素运载蛋白错误折叠引起的疾病和病症的方法。还提供了通过施用本文提供的化合物或组合物来治疗由甲状腺素运载蛋白淀粉样变性引起的疾病或病症的方法。在其他实施方案中，本文提供了通过施用本文提供的化合物或组合物来抑制和预防眼睛或CNS中甲状腺素运载蛋白聚集和/或淀粉样蛋白形成的方法。在另一个实施方案中，本文提供了通过施用本文提供的化合物或组合物来治疗周围甲状腺素运载蛋白淀粉样变性或眼部或脑淀粉样血管病的方法。在其他实施方案中，本文提供了通过施用本文提供的化合物或组合物来治疗家族性淀粉样蛋白多发性神经病、家族性淀粉样蛋白心肌病、TTR眼软脑膜淀粉样变性或老年全身性淀粉样变性的方法。
附图说明
图1为化合物1-7在大鼠血浆稳定性测定中的作用的总结。条形图表示在37℃下孵育120分钟后氯苯唑酸的形成的百分比。
图2为在大鼠PK实验中，化合物1、6和7在体内的作用的总结。条形图表示施用测试化合物(2mp/kg iv)后氯苯唑酸的血浆暴露(AUC 0-24h)。
图3为在大鼠PK实验中，化合物1、6和7在体内的作用的总结。条形图表示氯苯唑酸的CSF暴露(AUC 0-24h)，并且线表示施用测试化合物(2mp/kg iv)后24h测量的脑中的氯苯唑酸浓度。
图4为在大鼠PK实验中，化合物1、6和7在体内的作用的总结。在图4A中，条形图表示施用2mpk的氯苯唑酸或测试化合物后，氯苯唑酸的CSF与血浆比率(CSF AUC 0-24h/血浆AUC 0-24h)；在图4B中，条形图表示施用2mpk的氯苯唑酸或测试化合物后24小时氯苯唑酸的脑浓度。
具体实施方式
I.定义
本文中使用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
在通过其常规化学式(从左到右书写)规定部分的情况下，其同样涵盖从右到左书写结构得到的化学上相同的部分，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链(即，无支链)或支链饱和烃基，其可包括二价和多价基团，其具有指定碳原子数(即C1-C10意指一个至十个碳)。烷基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基的基团，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。
除非另有说明，否则术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有一个或多个碳-碳双键的直链(即，无支链)或支链烃基，其可包括二价和多价基团，其具有指定碳原子数(即C1-C10意指一个至十个碳)。烯基的实例包括但不限于乙烯基(即，乙烯基)、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)，以及高级同系物和异构体。
除非另有说明，否则术语“炔基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有一个或多个碳-碳三键的直链(即，无支链)或支链烃基，其可包括二价和多价基团，其具有指定碳原子数(即C1-C10意指一个至十个碳)。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，包括那些具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”为较短链的烷基或亚烷基，其通常具有八个或更少碳原子。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接至分子的其余部分的那些烷基。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语结合，除非另有说明，否则意指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，其由所述数目的碳原子和选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，并且氮杂原子可具有烷基取代基以实现化合价和/或可任选被季胺化。一个或多个杂原子O、N、P和S和Si可置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子的其余部分所处的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、–CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和–CN。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和–CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子也可占据链末端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)中的任一个或两个。另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团没有取向通过连接基团的式被书写的方向来暗示。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上文所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子的其余部分的那些基团，诸如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在叙述“杂烷基”的情况中，根据具体杂烷基诸如-NR'R”等的叙述，将理解，术语杂烷基和-NR'R”并不冗余或互相排斥。相反，叙述具体杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文不应解释为排除具体杂烷基，诸如-NR'R”等。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语结合，除非另有说明，否则分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式，包括双环、三环和桥连双环基团。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接到分子的其余部分所处的位置处。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-或2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基等。
术语“卤基”本身或作为另一个取代基的一部分，除非另有说明，否则意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(在一个实施方案中为1至3个环)。术语“杂芳基”是指环中含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的芳基，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季胺化。杂芳基可通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。芳基和杂芳基环体系的取代基部分可选自本文所述的可接受的取代基部分的组。术语“杂芳鎓”是指在一个或多个杂原子上带正电荷的杂芳基。
如本文所用，术语“氧代基”意指双键键合至碳原子的氧原子。
上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个意在包括所示基团的取代和未取代的形式。下文提供了每种类型基团的取代基部分的非限制性实例。
在一个实施方案中，烷基、杂烷基、亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的取代基部分选自氘、-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、卤基、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R'")＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN和–NO2，其数目范围为零至此类基团中的氢原子的数目。在一个实施方案中，环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的取代基部分还包括取代和未取代的烷基、取代和未取代的烯基以及取代和未取代的炔基。R'、R"、R"'和R""在一个实施方案中各自独立地为氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。当本文提供的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团独立地选择为每个R'、R"、R'"和R""基团。当R'和R"连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R"意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。由取代基部分的以上论述，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意在包括包含结合至除了氢基团之外的基团的碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
在一个实施方案中，芳基和杂芳基的取代基部分选自氘、卤基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烯基以及取代和未取代的炔基、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R'")＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR'"、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-CN和-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，数目从零到芳环体系上的氢的总数变化；并且其中在一个实施方案中，R'、R"、R"'和R""独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。当本文提供的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团独立地选择为每个R'、R"、R'"和R""基团。
芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基部分中的两个可任选地形成式-Q'-C(O)-(CRR')q-Q”-的环，其中Q'和Q”独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。另选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基部分中的两个可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基代替，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键代替。另选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基部分中的两个可任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”')d-的取代基代替，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。在一个实施方案中，取代基部分R、R'、R"和R'"独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
术语“药学上可接受的盐”是指用本领域技术人员已知的相对无毒的酸或碱制备的本文提供的化合物的盐，这取决于本文提供的化合物上发现的特定取代基部分。当本文提供的化合物包含相对酸性官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足量的期望碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当本文提供的化合物包含相对碱性官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使此类化合物的中性形式与足量的期望酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸诸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceut ical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本文提供的某些化合物包含允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
在一个实施方案中，本文提供的化合物的中性形式通过使盐与碱或酸接触并以本领域技术人员已知的常规方式分离母体化合物来再生。
如本文所用，前药是在体内施用后通过一个或多个步骤或过程在生理条件下代谢或以其他方式经历化学变化或以其他方式转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式的化合物。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时，前药可转化为本发明的化合物。
本文提供的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括以水合形式存在。一般来说，溶剂合形式等同于非溶剂合形式并且涵盖在本公开的范围内。本文提供的某些化合物可以多晶型或无定形的形式存在。一般来说，所有物理形式对于本文预期的用途都是等同的并且旨在落入本公开的范围内。
本文提供的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、互变异构体、几何异构体和单独的异构体均涵盖在本公开的范围内。本文提供的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法合成和/或分离的那些。
本文提供的化合物还可含有在一个或多个构成此类化合物的原子处的非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))进行放射性标记。本文提供的化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)均涵盖在本公开的范围内。
在一些实施方案中，每个取代的芳基和/或杂环烷基被取代基基团、尺寸有限的取代基基团或低级取代基基团取代。如本文所用，“取代基基团”意指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、氧代基、卤基、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(i)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、卤基、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：
(a)氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、卤基、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基：氧代基、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、卤基、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。
如本文所用，“尺寸有限的取代基”或“尺寸有限的取代基基团”意指选自以上针对“取代基基团”所描述的全部取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C4-C8环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的4至8元杂环烷基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自以上针对“取代基基团”所描述的全部取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的5至7元杂环烷基。
术语“治疗”是指治疗或改善损伤、病变或疾患中的一种或多种症状的任何成功现象，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；削弱症状或使损伤、病变或疾患更可被患者耐受；减缓退化或衰退的速率；使退化终点的致虚弱性较小；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学测验和/或精神病学评估的结果。例如，在一个实施方案中，本文提供的方法通过降低意识或认知障碍的发生率成功治疗患者的谵妄。
实线和虚线楔形键表示本领域常规的立体化学。“波形”键(即，
Figure BDA0003844642690000131
)表示R-或S-立体化学。
II.化合物和组合物
在一个实施方案中，本文提供了用于本文提供的组合物和方法中的具有式I的化合物：
Figure BDA0003844642690000132
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0003844642690000142
为
Figure BDA0003844642690000141
X1为O、OCO、S、SCO、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、SCO、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar)2；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
R6、R7、R8、R11和R12各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
每个X3独立地为O、OCO、S、NR9或NR9CO；
每个m独立地为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15或COOR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure BDA0003844642690000151
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14各自独立地为H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)或OR10。
在另一个实施方案中，Ar1为任选被卤基、OR10、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物具有式I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0003844642690000162
为
Figure BDA0003844642690000161
X1为O、S、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar)2；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和R12各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
X3为O、OCO、S、NR9或NR9CO；
m为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10或COR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure BDA0003844642690000171
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)或OR10。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物具有式I，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0003844642690000173
为
Figure BDA0003844642690000172
X1为O、S或NR6；
X2为键、O、S、NR7、N+R7R8或P+(Ar)2；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12、-(CR13R14)qSH或CF3取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
X3为O、S或NR9；
m为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10或COR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure BDA0003844642690000181
并且
R13和R14各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR10。
在一个实施方案中，R1-R2形成环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，R3-R4形成环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，R13-R14形成环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，R1-R3形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R4形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R1-R5形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R3-R4形成氧代基。
在一个实施方案中，R3-R5形成键、-(CR13R14)r-、-(CR13＝CR14)r或-[C(R13)＝C(R14)-CO]-，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R4-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R4-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R4-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R5-R6形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-。
在一个实施方案中，R5-R7形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-。
在一个实施方案中，当X2为NR6时，X2-R5形成杂芳基。
在另一个实施方案中，选择式I化合物，其附带条件为：
当X1为氧并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基；或
当X1为NR6并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基；或
当X1为O，R1和R2为H，n为0并且X2为键时，则R5不为H或任选被烷氧基、杂环烷基或氧代基取代的烷基；或
当X1为O，R1-R3形成键，n为1并且X2为键时，则R5不为烷基。
在另一个实施方案中，选择式I化合物，其附带条件为：
当X1为氧并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基；或
当X1为NR6并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基或杂芳基；或
当X1为O，R1和R2为H，n为0并且X2为键时，则R5不为H或任选被烷氧基、杂环烷基或氧代基取代的烷基；或
当X1为O，R1-R3形成键，n为1并且X2为键时，则R5不为烷基；或
当X1为O，R1为H或CH3，R2为H，n为0或1，并且X2为O时，则R5不为COR15或COOR15；或
当X1为O或NH时，则X2-R5不为OH。
在另一个实施方案中，选择式I化合物，其附带条件为：
当X1为氧并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基；或
当X1为NR6并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基或杂芳基；或
当X1为O或NR6，R1和R2为H，n为0并且X2为键时，则R5不为H、任选被羟基、烷氧基、杂环烷基或氧代基取代的烷基、烯基或环烷基；或
当X1为O，R1-R3形成键，n为1并且X2为键时，则R5不为烷基；或
当X1为O，R1为H或CH3，R2为H，n为0或1，并且X2为O时，则R5不为COR15或COOR15；或
当X1为O或NH时，则X2-R5不为OH；或
当X1为OCO时，则R5不为杂环烷基或烯基。
在另一个实施方案中，式I中的Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH取代的芳基。在另一个实施方案中，式I中的Ar1为任选被卤基取代的芳基。在另一个实施方案中，式I中的Ar1为任选被卤基取代的苯基。在另一个实施方案中，式I中的Ar1为二卤代苯基。在另一个实施方案中，式I中的Ar1为二氯苯基。在另一个实施方案中，式I中的Ar1为3,5-二氯苯基。
在另一个实施方案中，式I中的R1为H或任选取代的烷基。在另一个实施方案中，式I中的R1为H或任选取代的甲基。在另一个实施方案中，式I中的R1为H、CH3或CH2OAc。在另一个实施方案中，式I中的R1为H。在另一个实施方案中，式I中的R1为CH3。在另一个实施方案中，式I中的R1和R5一起形成任选取代的亚烷基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R5一起形成任选取代的亚乙基或任选取代的亚丙基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R5一起形成未取代的亚乙基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R5一起形成未取代的亚丙基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R3一起形成任选取代的亚烷基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R3一起形成任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基或任选取代的亚丙基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R3一起形成未取代的亚甲基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R3一起形成未取代的亚乙基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R3一起形成未取代的亚丙基。在另一个实施方案中，式I中的R1和R5一起形成-CH(OH)CH2-。在另一个实施方案中，式I中的R1和R5一起形成-CH(OR16)CH2-，其中R16为
Figure BDA0003844642690000221
在另一个实施方案中，式I中的R2为H。在另一个实施方案中，式I中的R2和R6一起形成任选取代的亚烷基。在另一个实施方案中，式I中的R2和R6一起形成任选取代的亚乙基。在另一个实施方案中，式I中的R2和R6一起形成未取代的亚乙基。在另一个实施方案中，式I中的R2和R7一起形成任选取代的亚烷基。在另一个实施方案中，式I中的R2和R7一起形成任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基。在另一个实施方案中，式I中的R2和R7一起形成未取代的亚甲基。在另一个实施方案中，式I中的R2和R7一起形成未取代的亚乙基。
在另一个实施方案中，式I中的R3为H、卤基或任选取代的烷基。在另一个实施方案中，式I中的R3为H、F或任选取代的甲基。在另一个实施方案中，式I中的R3为H、F或未取代的甲基。在另一个实施方案中，式I中的R3为H。在另一个实施方案中，式I中的R3为F。在另一个实施方案中，式I中的R3和R4一起形成氧代基。在另一个实施方案中，式I中的R3和R5一起形成任选取代的亚烷基。在另一个实施方案中，式I中的R3和R5一起形成任选取代的亚乙基。在另一个实施方案中，式I中的R3和R5一起形成未取代的亚乙基。在另一个实施方案中，式I中的R3和R5一起形成任选取代的亚丙基。在另一个实施方案中，式I中的R3和R5一起形成未取代的亚丙基。在另一个实施方案中，式I中的R3和R5一起形成任选取代的亚丁基。在另一个实施方案中，式I中的R3和R5一起形成-(CH(OH))4-。在另一个实施方案中，式I中的R3为
Figure BDA0003844642690000231
在另一个实施方案中，式I中的R4为H。在另一个实施方案中，式I中的R4为F。
在另一个实施方案中，式I中的n为0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，式I中的n为0。在另一个实施方案中，式I中的n为1。在另一个实施方案中，式I中的n为2。
在另一个实施方案中，式I中的m为0、2、3、4或5。在另一个实施方案中，式I中的m为2、3、4或5。
在另一个实施方案中，式I中的r为1、2、3、4或5。在另一个实施方案中，式I中的r为1或2。
在另一个实施方案中，式I中的X2为键、O、NH、N(烷基)、N+(烷基)2或P+(芳基)2。在另一个实施方案中，式I中的X2为键、O、NH、N(Me)、N(Et)、N+(Me)2或P+(Ph)2。在另一个实施方案中，式I中的X2为键、O、NH、N(Me)或N(O)(Me)。在另一个实施方案中，式I中的X2为键。在另一个实施方案中，式I中的X2为O。在另一个实施方案中，式I中的X2为N(Me)。
在另一个实施方案中，式I中的R5为H、任选取代的烷基、-C(O)烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、杂芳鎓、芳基、-COR15、-COOR15、杂环烯基或卤代烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5为H、任选取代的烷基、-C(O)烷基、杂芳鎓、芳基、-COOR15、杂环烯基或卤代烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5为杂芳基、烷基、杂环烷基、芳基、环烷基、-COR15或卤代烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5为H、甲基、乙基、-C(O)Me、吡啶鎓、苯基、-COO-叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、
Figure BDA0003844642690000241
其中R17为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15。在另一个实施方案中，式I中的R5为杂芳基或杂环烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5为杂芳基。在另一个实施方案中，式I中的R5为1-咪唑基、2-咪唑基、1-甲基-2-咪唑基、1-甲基-5-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基-3-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1-甲基-5-吡唑基、1,3-噁唑-2-基、2-甲氧基-4-甲基-5-噁唑基、3-哒嗪基、4-哒嗪基或2-吡嗪基。在另一个实施方案中，式I中的R5为杂环烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5为4-甲基哌嗪基、4-吗啉基、2-四氢呋喃基或3-四氢呋喃基。在另一个实施方案中，式I中的R5为任选取代的烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5为甲基、叔丁基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氰基甲基、乙基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、三氘代甲基或苄基。在另一个实施方案中，式I中的R5为环丙基、乙酰基或甲酰基。
在另一个实施方案中，式I中的R5和R6，或R5和R7，或R5和R9一起形成任选取代的亚烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5和R6，或R5和R7，或R5和R9一起形成未取代的亚烷基。在另一个实施方案中，式I中的R5和R6，或R5和R7，或R5和R9一起形成未取代的亚丙基、亚丁基或亚戊基。
在另一个实施方案中，式I中的R6、R7或R9为H或烷基。在另一个实施方案中，式I中的R6、R7或R9为H、甲基或乙基。
在另一个实施方案中，式I中的R8为H或烷基。在另一个实施方案中，式I中的R8为甲基。
在另一个实施方案中，式I中的R10为H或烷基。在另一个实施方案中，式I中的R10为甲基。
在另一个实施方案中，式I中的R15为H或烷基。在另一个实施方案中，式I中的R15为甲基。
在另一个实施方案中，式I中的R13为H、OH或烷基。在另一个实施方案中，式I中的R13为H或OH。在另一个实施方案中，式I中的R13为H。
在另一个实施方案中，式I中的R14为H或烷基。在另一个实施方案中，式I中的R14为H。
在另一个实施方案中，式I中的R17为H或烷基。在另一个实施方案中，式I中的R17为甲基。
在另一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的本文提供的化合物具有式II：
Figure BDA0003844642690000261
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0003844642690000263
为
Figure BDA0003844642690000262
X1为O、OCO、S、SCO、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、SCO、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar2)2；
n为0-6的整数；
t为0-6的整数；
Ar为亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH或CF3取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
Ar2为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
X3为O、OCO、S或NR9、NR9CO；
m为0-6的整数；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为
Figure BDA0003844642690000271
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR10。
在另一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的本文提供的化合物具有式II，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0003844642690000282
为
Figure BDA0003844642690000281
X1为O、S或NR6；
X2为键、O、S、NR7、N+R7R8或P+(Ar2)2；
n为0-6的整数；
t为0-6的整数；
m为0-6的整数；
Ar为亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH或CF3取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
Ar2为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
X3为O、OCO、S或NR9、NR9CO；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为
Figure BDA0003844642690000291
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR10。
在另一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的化合物具有式II，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0003844642690000293
为
Figure BDA0003844642690000292
X1为O、S或NR6；
X2为键、O、S、NR7、N+R7R8或P+(Ar)2；
X3为O、S或NR9；
n为0-6的整数；
t为0-6的整数；
m为0-6的整数；
Ar为亚芳基、亚杂芳基或亚杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH或CF3取代的芳基或杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为
Figure BDA0003844642690000301
并且
R10和R11独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR8。
在一个实施方案中，R1-R2形成环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，R3-R4形成环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，R13-R14形成环烷基或杂环烷基。
在一个实施方案中，R1-R3形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R4形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R1-R5形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R2-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R3-R5形成键、-(CR13R14)r-、-(CR13＝CR14)r或-[C(R13)＝C(R14)-CO]-，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R4-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R4-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R4-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R5-R6形成-(CR13R14)r-或-(CR13R14)r-X3-(CR13R14)r-，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，R5-R7形成-(CR13R14)r-或-(CR13R14)r-X3-(CR13R14)r-，其中r为1至5的整数。
在一个实施方案中，当X2为NR6时，则X2-R5为杂芳基。
在另一个实施方案中，选择式II化合物，其附带条件为：
当X1为氧，n为0并且Ar不为1-或2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基时，则X2不为键；并且/或者
当X1为NR6并且n为0时，则X2不为键；并且/或者
当X1为氧，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基；并且/或者
当X1为NR6，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基。
在另一个实施方案中，选择式II化合物，其附带条件为：
当X1为氧并且n为0时，则X2不为键；并且/或者
当X1为NR6并且n为0时，则X2不为键；并且/或者
当X1为氧，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基；并且/或者
当X1为NR6，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基。
在另一个实施方案中，式II中的X1为O。
在另一个实施方案中，式II中的n为0。
在另一个实施方案中，式II中的Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH取代的芳基。在另一个实施方案中，式II中的Ar1为任选被卤基取代的芳基。在另一个实施方案中，式II中的Ar1为任选被卤基取代的苯基。
在另一个实施方案中，式II中的Ar为亚芳基或亚杂环烷基。在另一个实施方案中，式II中的Ar为亚苯基或桥连双环亚杂环烷基。在另一个实施方案中，式II中的Ar为1,4-或1,3-亚苯基，或1-或2-氮杂双环[2.2.2]亚辛烷基。
在另一个实施方案中，式II中的Ar2为任选取代的芳基。在另一个实施方案中，式II中的Ar2为任选取代的苯基。在另一个实施方案中，式II中的Ar2为未取代的苯基。
在另一个实施方案中，式II中的R3为H或COOR15
。在另一个实施方案中，式II中的R3为H或COO-芳烷基。在另一个实施方案中，式II中的R3为H或COOBn。
在另一个实施方案中，式II中的R4为H。
在另一个实施方案中，式II中的n为0。
在另一个实施方案中，式II中的m为0或1。
在另一个实施方案中，式II中的X2为键或NR7。在另一个实施方案中，式II中的X2为键或NH。
在另一个实施方案中，式II中的R5为H、烷基或COOR15。在另一个实施方案中，式II中的R5为H、甲基或COO-烷基。在另一个实施方案中，式II中的R5为H、甲基或COO-叔丁基。
在另一个实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的本文提供的化合物具有式III：
Figure BDA0003844642690000341
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Figure BDA0003844642690000343
为
Figure BDA0003844642690000342
X4为O、OCO、S、NR35、N+R35R36或NR35CO；
R20和R21各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、-(CR30R31)aS(0-2)R38、-(CR30R31)aOR38、-(CR30R31)aO-A、-(CR30R31)aCOR38、-(CR30R31)aOCOR38、-(CR30R31)aCOOR38、-(CR30R31)aNR35R36、-(CR30R31)aCONR35R36、-(CR30R31)aNR37COR39、-(CR30R31)aNR37COOR39、-(CR30R31)aOCONR35R36、-(CR30R31)aNR37CONR35R36、-(CR30R31)aCR38(NR35R36)COOR39或-(CR30R31)aCN，其中R20和R21可连接形成任选取代的3-8个原子的环，其中R35和R36可连接形成任选取代的3-8个原子的环，其中R30和R31可连接形成任选取代的3-8个原子的环；
W为H、-P+(Ar3)3、-NR45R46、-N+R45R46R47、-NR48COR49、-CONR45R46、-NR48CONR45R46、-OR48、-O-A、-S(O)0-2R48、-CN、烷基环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被一个或多个R42取代)；
R42独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、-(CR50R51)bS(O)0-2R58、-(CR50R51)bOR58、-(CR50R51)bO-A、-(CR50R51)bCOR58、(CR50R51)bOCOR58、-(CR50R51)bCOOR58、-(CR50R51)bNR55R56、(CR50R51)bCONR55R56、-(CR50R51)bNR58COR59、-(CR50R51)bNR58COOR59、-(CR50R51)bOCONR55R56、-(CR50R51)bNR58CONR55R56、-(CR50R51)bCR58(NR55R56)COOR59、(CR50R51)bCN，其中R55和R56可连接形成任选取代的3-8个原子的环，其中R50和R51可连接形成任选取代的3-8个原子的环；
x为0-6的整数；
a为0-6的整数；
b为0-6的整数；
Ar3为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR68、CN、COOH、CONR65R66、烷基、卤代烷基、-(CR60R61)cOR68、-(CR60R61)cNR65R66或-(CR60R61)cS(O)0-2R68取代的芳基或杂芳基；
R35、R36、R37、R38、R39、R45、R46、R47、R48、R49、R55、R56、R65、R66和R68各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR78、COR79、COOR79、-(CR70R71)dX5R78或-(CR70R71)dX5COR79；
d为0-6的整数；
X5为O、OCO、S、NR70或NR70CO；
R58、R59、R70、R71、R72、R78和R79各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；并且
R30、R31、R50、R51、R60和R61各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、NR35R35或OR38。
在一些实施方案中，W为-P+(Ar3)3。在另一个实施方案中，Ar3为芳基。在另一个实施方案中，Ar3为苯基。
在一些实施方案中，W为杂芳基。在另一个实施方案中，W为杂芳鎓。在另一个实施方案中，W为吡啶鎓。
在一些实施方案中，W为-NR45R46。在另一个实施方案中，R45为H、烷基或COOR79。在另一个实施方案中，R45为H、甲基、乙基、COOMe、COO-t-Bu或COOBn。在另一个实施方案中，R45为H、甲基、乙基或COO-t-Bu。在另一个实施方案中，R46为H或烷基。在另一个实施方案中，R46为H、甲基或乙基。
在一些实施方案中，W为-N+R45R46R47。在另一个实施方案中，R45、R46和R47各自为烷基。在另一个实施方案中，R45、R46和R47各自为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R45、R46和R47各自为甲基。
在一些实施方案中，W为杂环烷基。在另一个实施方案中，W为在环中具有一个或两个O和/或N原子的4元、5元或6元杂环烷基。在另一个实施方案中，W为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或5元或6元糖部分(全部任选被取代)。在另一个实施方案中，W为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或6元糖部分，并且任选被COOR79、烷基、OR58或卤基取代。在另一个实施方案中，W为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或6元糖部分，并且任选被一个或多个COO-t-Bu、甲基、OH或F取代。
在一些实施方案中，W为被O-A取代的杂环烷基。在另一个实施方案中，W为被O-A取代的N-甲基吡咯烷基。
在一些实施方案中，W为-NR48COR49。
在一些实施方案中，W为任选被-(CR50R51)bCR58(NR55R56)COOR59取代的芳基。在另一个实施方案中，W为被-(CR50R51)bCR58(NR55R56)COOR59取代的苯基。在另一个实施方案中，W为被-CH2CHNR55R56)COOR59取代的苯基。在另一个实施方案中，W为被-CH2CH(NH2或NHCOO-t-Bu)COO(H或苄基)取代的苯基。
在一些实施方案中，W为-O-A。
在一些实施方案中，式I、II或III的化合物具有以下结构：
Figure BDA0003844642690000371
在另一个实施方案中，本文提供了一种式Ia化合物：
Figure BDA0003844642690000381
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
X1为O、OCO、S、SCO、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、SCO、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar)2；或X2为NR6并且X2-R5形成杂芳基；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；或
R1-R2形成环烷基或杂环烷基；或
R3-R4形成环烷基或杂环烷基；或
R1-R3形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R2-R4形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R1-R5形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R3-R4形成氧代基；或
R3-R5形成键、-(CR13R14)r-、-(CR13＝CR14)r-或-[C(R13)＝C(R14)-CO]-，其中r为1至5的整数；
R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；或
R2-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R2-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R2-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R4-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R4-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R4-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R5-R6形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-；或
R5-R7形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-；
每个X3独立地为O、OCO、S、NR9或NR9CO；
每个m独立地为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15或COOR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure BDA0003844642690000401
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14各自独立地为H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)或OR10；或R13-R14形成环烷基或杂环烷基；
其附带条件为：
当X1为氧并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基；并且
当X1为O，R1为H或CH3，R2为H，n为0或1，并且X2为键时，则R5不为H或任选被烷氧基、杂环烷基或氧代基取代的烷基；并且
当X1为O，R1为H或CH3，R2为H，n为0或1，并且X2为O时，则R5不为COR15或COOR15；并且
当X1为O或NH时，则X2-R5不为OH。
在一些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中的本文提供的化合物选自表1中的化合物。
示例性合成
一般制备方法：
方法1：
Figure BDA0003844642690000411
方法2：
Figure BDA0003844642690000412
制备的化合物为下表1所示的那些：
表1
Figure BDA0003844642690000421
Figure BDA0003844642690000431
Figure BDA0003844642690000441
Figure BDA0003844642690000451
Figure BDA0003844642690000461
Figure BDA0003844642690000471
Figure BDA0003844642690000481
Figure BDA0003844642690000491
Figure BDA0003844642690000501
Figure BDA0003844642690000511
Figure BDA0003844642690000521
Figure BDA0003844642690000531
Figure BDA0003844642690000541
Figure BDA0003844642690000551
Figure BDA0003844642690000561
Figure BDA0003844642690000571
Figure BDA0003844642690000581
Figure BDA0003844642690000591
Figure BDA0003844642690000601
Figure BDA0003844642690000611
Figure BDA0003844642690000621
Boc＝C(O)O-t-Bu
III.使用方法
本文提供的化合物可用于治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样蛋白疾病。不受任何理论束缚，所述化合物通过稳定天然四聚体TTR结构从而防止四聚体TTR的解离和TTR淀粉样蛋白原纤维在TTR淀粉样蛋白疾病的所有相关组织中的沉积来抑制和防止TTR聚集和/或淀粉样蛋白形成而起作用。甲状腺素运载蛋白淀粉样蛋白疾病可以是例如家族性淀粉样蛋白多发性神经病(ATTR-FAP)、家族性淀粉样蛋白心肌病(ATTR-FAC)、老年全身性淀粉样变性和TTR眼脑膜淀粉样变性(ATTR-OLMA)。
具有良好的脑和眼渗透性的TTR稳定剂的前药作为口服药物，通过肠胃外、静脉内或其他可注射递送，或通过局部递送(诸如局部眼或鼻内递送)应满足当前未满足的医学需求(眼部淀粉样血管病和脑淀粉样血管病)。氯苯唑酸和二氟尼柳(diflunisal)，两种具有治疗周围TTR淀粉样变性的经证明的临床功效的TTR稳定剂，是非常差的脑和眼渗透性药物。本文提供的化合物通过全身施用改善了脑渗透，并在脑中递送增加水平的TTR稳定剂。因为血脑屏障(BBB)、血CSF屏障(BCSFB)和血眼屏障(BOB)在微观结构上具有相似性，所以本领域认识到一个位点可作为其他位点的药代动力学替代物。因此，本领域技术人员将期望脑渗透化合物也渗透眼睛。
本文所述的化合物也可局部递送至眼睛或通过鼻内递送。
本文所述的化合物可用于治疗ATTR患者中患有TTR眼软脑膜淀粉样变性的人患者，包括但不限于ATTR-OLMA和ATTR-FAP患者。
组合疗法可包括但不限于肝移植、TTR稳定剂诸如氯苯唑酸、敲低疗法诸如抗TTRsiRNA和反义(帕替司兰(patisiran)和伊诺特森(inotersen))。
在另一个实施方案中，本文提供了可用于制备本文提供的化合物的方法和新型中间体。在其他实施方案中，提供了本文提供的化合物的合成、分析、分离、隔离、纯化、表征和测试的方法。
IV.治疗疾病的方法
在另一个实施方案中，提供了治疗患有周围TTR淀粉样变性的受试者的方法。该方法包括向患有周围TTR淀粉样变性的受试者施用有效量的式I、II或III的化合物。在本文公开的方法的实践中预期的疾病包括ATTR患者中的家族性淀粉样蛋白多发性神经病(ATTR-FAP)、家族性淀粉样蛋白心肌病(ATTR-FAC)、老年全身性淀粉样变性和与TTR眼软脑膜淀粉样变性相关的疾病，包括但不限于ATTR-OLMA和ATTR-FAP患者。
V.药物组合物
在另一个实施方案中，本文提供了药物组合物。该药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和本文提供的化合物(例如，式I、II或III)。
本文提供的药物组合物通常用于使用TTR稳定剂疗法治疗病症或疾患。
在示例性实施方案中，药物组合物包含1μg至2000mg本文公开的化合物，例如，1μg至1mg、1mg至10mg、1mg至100mg、1mg至1000mg、1mg至1500mg或甚至1mg至2000mg。
A.制剂
本文提供的化合物可以多种口服部剂型、肠胃外剂型和局部剂型配制和施用。口服制剂包括适用于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、胶囊、液体、锭剂、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等。本文提供的化合物还可通过注射，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。而且，本文提供的化合物可通过吸入例如鼻内施用。另外，本文提供的化合物可经皮施用。本文提供的化合物还可通过眼内、阴道内和直肠内途径施用，包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂制剂(关于类固醇吸入剂的实例，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本文提供的药物组合物可适于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物是片剂的形式。此外，本文提供了包含药学上可接受的载体或赋形剂以及本文提供的化合物或本文提供的化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。
为了由本文提供的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可充当稀释剂、调味剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。关于配制和施用技术的细节在科学和专利文献中有充分描述，参见例如最新版的REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Maack Publishing Co,Easton PA("Remington’s")。
在粉剂中，载体为细粒固体，该细粒固体在与本文提供的细粒化合物的混合物中。在片剂中，本文提供的化合物以合适的比例与具有必要粘合特性的载体混合并且压制成所希望的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5％或10％至70％的本文提供的化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括本文提供的化合物与作为载体的包封材料的调配物，所述包封材料提供胶囊，其中具有或没有其他载体的本文提供的化合物被载体包围，所述载体由此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适用于口服施用的固体剂型。
合适的固体赋形剂为碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄芪胶；以及蛋白质，诸如明胶和胶原。如果需要的话，可添加崩解或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐，如褐藻酸钠。
糖锭核提供有合适的包衣诸如浓缩糖溶液，其还可含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣以便用于产品鉴定或以便表征本文提供的化合物的量(即，剂量)。本文提供的药物制剂还可使用例如由明胶制成的推入配合胶囊、以及由明胶制成的软密封胶囊和诸如甘油或山梨糖醇的包衣口服使用。推入配合胶囊可含有与填充剂或粘结剂(诸如乳糖或淀粉)、润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的式I或II的化合物。在软胶囊中，化合物可在含有或不含稳定剂的情况下溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并且如通过搅拌使活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倾倒入合宜大小的模具中，允许冷却并且从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液以及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。针对肠胃外注射，可以在水性聚乙二醇溶液中以溶液形式配制液体制剂。
适用于口服使用的水溶液可通过将本文提供的化合物溶解在水中并且添加所希望的合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服使用的水性混悬液可通过使用粘性材料和分散剂或润湿剂使精细分散的本文提供的化合物分散在水中来制得，所述粘性材料诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，所述分散剂或润湿剂诸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳乙烯辛醇酯(heptadecaethylene oxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可调节制剂的摩尔渗透压浓度。
还包括固体形式制剂，其意欲在即将使用前转化成用于口服施用的液体形式制剂。所述液体形式包括溶液、混悬液和乳液。这些制剂除了本文提供的化合物以外可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
油性混悬液可通过使本文提供的化合物混悬于植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)；或这些的混合物中来配制。油性混悬液可含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂以提供可口的口服制剂，诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。可注射的油媒介物的实例参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。本文提供的药物制剂还可呈水包油乳液的形式。油相可为以上所描述的植物油或矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄蓍树胶；天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。如在糖浆和酏剂的配制中，乳液还可含有甜味剂和调味剂。所述制剂还可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
本文提供的化合物可通过经皮、通过局部途径递送、配制为涂药棒、溶液、混悬液、乳液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、粉剂和气溶胶。
本文提供的化合物还可作为微球递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球可通过皮内注射皮下缓慢释放的含有药物的微球进行施用(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.编辑7:623-645,1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见例如，Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球(参见例如，Eyles,J.Pharm.Phar macol.49:669-674,1997)。经皮和皮内途径提供持续数周或数月的恒定递送。
本文提供的化合物可以盐的形式提供并且可与许多酸形成，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于更可溶于相应游离碱形式的水性溶剂或其他质子溶剂中。在其他情况下，制剂可为在pH范围为4.5至5.5的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中的冻干粉末，其在使用之前与缓冲剂组合。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物适用于肠胃外施用，诸如静脉内(IV)施用或施用至器官的体腔或内腔中。用于施用的制剂将通常包括本文提供的化合物溶解于药学上可接受的载体中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水和林格氏溶液(等渗氯化钠)。此外，常常可采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于可注射液的制备。这些溶液是无菌的并且通常不含不合需要的物质。这些制剂可通过常规的、众所周知的灭菌技术进行灭菌。制剂可含有接近生理条件所需要的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的本文提供的化合物的浓度可以广泛地变化，并且将根据所选的特定施用方式和患者的需求、主要基于流体体积、粘度、体重等进行选择。对于IV施用，制剂可为无菌可注射制剂，诸如无菌可注射水性或油性混悬液。可根据已知的技术使用那些合适的分散剂或湿润剂及助悬剂来配制这种混悬液。无菌可注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，诸如在1,3-丁二醇中的溶液。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物可通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用连接至脂质体或直接连接至本文提供的化合物的配体，脂质体结合至细胞的表面膜蛋白受体，从而导致内吞。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带特异于靶细胞的配体或以其他方式优先针对特定器官的情况下，人们可以在体内将化合物的递送集中到靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
药物制剂优选地呈单位剂型。在所述形式中，制剂被再分成含有适当量的本文提供的化合物的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身，或它可为适当数目的呈包装形式的任何这些单位剂型。
根据特定应用和本文提供的化合物的效力，单位剂量制剂中本文提供的化合物的量可以是变化的或从0.1mg至10000mg，更典型地1.0mg至1000mg，最典型地10mg至500mg调节。如果希望，组合物还可含有其他相容的治疗剂。
本文提供的化合物可被细胞代谢，然后转化为活性TTR稳定剂。
B.有效剂量
本文提供的药物组合物包含其中以治疗有效量(即，以对实现其预期目的有效的量)包含本文提供的化合物的组合物。对于特定应用有效的实际量将取决于正在治疗的疾患。例如，当以治疗TTR相关疾患的方法施用时，此类组合物将含有有效实现所需结果的一定量的本文提供的化合物。
所施用的本文提供的化合物的剂量和频率(单次或多次剂量)可根据多种因素而变化，包括施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度；存在其他疾病或其他健康相关问题；同期治疗的种类；和任何疾病或治疗方案的并发症。其他治疗方案或剂可与本文提供的方法和化合物结合使用。
对于本文提供的任何化合物，可由细胞培养测定来初始确定治疗有效量。目标浓度将是例如使用本文提供的方法测量的能够降低病毒活性的本文提供的化合物的那些浓度。
用于人的治疗有效量可由动物模型确定。例如，用于人的剂量可被配制成实现已发现在动物中有效的浓度。可通过监测病毒抑制和向上或向下调节剂量来调节对于人的剂量，如上文所述。
剂量可根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，施用至患者的剂量应足以随着时间的推移在患者中实现有益的治疗反应。剂量的大小还将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。一般来说，治疗以低于本文提供的化合物最佳剂量的较小剂量开始。此后，小幅度增加剂量，直至在环境下达到最佳效果。在一个实施方案中，剂量范围为0.001％w/v至10％w/v。在另一个实施方案中，剂量范围为0.1％w/v至5％w/v。
剂量的量和间隔可逐渐调节以提供对正在治疗的特定临床指征有效的所施用的本文提供的化合物水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相应的治疗方案。
利用本文所提供的教义，可规划出有效的预防性或治疗性治疗方案，其不导致显著的毒性并且对治疗特定患者表现出的临床症状仍是完全有效的。这种规划应涉及通过考虑以下因素而对本文提供的化合物进行谨慎选择，所述因素诸如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、所选剂的施用模式和毒性曲线。
VI.实施例
以下实施例意在说明本文提供的某些实施方案，而不是限制本公开的范围。
缩写：CDI–羰基二咪唑；DCM–二氯甲烷；DMAP–4-二甲氨基吡啶；DMF–二甲基甲酰胺；h–小时；hrs–小时；RT–室温；TEA-三乙胺；TBAF–四正丁基氟化铵；THF–四氢呋喃；TLC–薄层色谱
以下参考文献提供了本领域技术人员在制备和分析本文提供的化合物时有用的合成和分析方法。本文公开的每篇参考文献出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
1.Polish Journal of Chemistry 1985，59(5-6)，613-620
2.Eur.Pat.Appl.，1229027.
3.WO 2013/119916 A2.
4.WO 2017/148964.
5.Tetrahedron Letters 1989，39，11，1283-1286.
6.Journal of Organic Chernistry 2009，74，2，925-928.
7.WO 2017/48528.
8.European Joumal of Medicinal Chemistry，2012，52，159-172.
9.US 2019/233440.
1H NMR条件：仪器类型：AVANCE III 400或AVANCE III400 HD或AVANCE NEO；探针类型：5mm PABBO BB或5mm CPP BBO；频率(MHz)：400.1300；温度(度℃)：27。
LCMS方法：
方法1：仪器：SHIMADZU LCMS-2020；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm；流动相：A：0.0375％TFA的水溶液(v/v)，B：0.01875％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：0.0min5％B→0.8min 95％B→1.2min 95％B→1.21min 5％B→1.55min 5％B；流速：1.5mL/min；柱温：50℃；检测器：PDA(220和254nm)。电离源：ESI。
方法2：仪器：SHIMADZU LCMS-2020；色谱柱：Kinetex EVO C18 2.1X30 mm，5μm；流动相：A：0.025％NH3·H2O的水溶液(v/v)，B：乙腈；梯度：0.0min 5％B→0.8min 95％B→1.2min 95％B→1.21min 5％B→1.55min 5％B；流速：1.5mL/min；柱温：50℃；检测器：PDA(220和254nm)。电离源：ESI。
HPLC方法
方法1：仪器：SHIMADZU LC-20AB；色谱柱：Kinetex C18LC Column 4.6×50mm，5μm；流动相：A：0.0375％TFA的水溶液(v/v)，B：0.01875％TFA的乙腈溶液(v/v)；梯度：0.0min10％B→2.40min 80％B→3.70min 80％B→3.71min 10％B→4.00min 10％B；流速：1.5mL/min；柱温：50℃；检测器：PDA(220nm和215nm和254nm)。
方法2：仪器：SHIMADZU LC-20AB；色谱柱：XBridge C18,2.1×50mm，5μm；流动相：A：0.025％NH3·H2O的水溶液(v/v)，B：乙腈；梯度：0.0min 10％B→4.20min 80％B→5.30min 80％B→5.31min 10％B→6.00min 10％B；流速：0.8mL/min；柱温：40℃；检测器：PDA(220nm和215nm和254nm)。
方法3：仪器：SHIMADZU LC-20AB；色谱柱：XBridge C18,2.1×50mm，3.5μm；流动相：A：0.025％NH3·H2O的水溶液(v/v)，B：乙腈；梯度：0.0min 30％B→3.00min 90％B→3.50min 90％B→3.51min 30％B→4.00min 30％B；流速：1.2mL/min；柱温：50℃；检测器：PDA(220nm和215nm和254nm)。
实施例1
化合物1：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(二甲基氨基)丙酯：
Figure BDA0003844642690000721
在0℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(70mg，0.23mmol)和3-(二甲基氨基)丙-1-醇(25mg，0.23mmol)于7mL无水CH2Cl2中的搅拌溶液中添加DMAP(28mg，0.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(65mg，0.34mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，然后搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水中和，并且将产物用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速柱使用甲醇和CH2Cl2纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(60mg，0.15mmol)。产物确认1H NMR和LC-MS：m/z[M+H]+，[C19H19Cl2N2O3]+的计算质量393.08；观测值393.25。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.22–8.08(m,3H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝14.0Hz,1H),4.50–4.30(m,2H),2.47(t,J＝7.3Hz,2H),2.27(d,J＝10.1Hz,6H),2.06–1.88(m,2H)。
实施例2
化合物2：2-(2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氧基)丙烷-1,3-二基二乙酸酯：
Figure BDA0003844642690000731
在0℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(70mg，0.23mmol)和2-羟基丙烷-1,3-二基二乙酸酯(83mg，0.46mmol)于7mL无水CH2Cl2中的搅拌溶液中添加DMAP(28mg，0.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(65mg，0.34mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，然后搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水中和，并且将产物用CH2Cl2萃取，将有机层用盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速柱使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(65mg，0.14mmol)。产物通过1H NMR和LC-MS确认：m/z[M+H]+；[C21H18Cl2NO7]+的计算质量466.05；观测值466.28。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(t,J＝31.2Hz,4H),7.83(d,J＝6.3Hz,1H),7.56(s,1H),5.50(d,J＝37.2Hz,1H),4.43(dd,J＝63.0,50.3Hz,4H),2.11(d,J＝11.6Hz,6H)。
实施例3
化合物3：1-(3-(2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氧基)丙基)-溴化吡啶鎓：
Figure BDA0003844642690000741
在0℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(70mg，0.23mmol)和1-(3-羟丙基)溴化吡啶鎓(59mg，0.27mmol)于7mL无水CH2Cl2中的搅拌溶液中添加DMAP(28mg，0.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(52mg，0.27mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，然后搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水中和，并且将产物用CH2Cl2萃取，将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物。将产物通过硅胶快速柱通过使用甲醇和CH2Cl2纯化，得到呈白色低熔点固体状的标题化合物(50mg，0.1mmol)。产物通过1H NMR和LC-MS确认：m/z[M]+；{C22H17Cl2N2O3}+的计算质量427.06；观测值427.26。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(d,J＝5.8Hz,2H),8.45(t,J＝7.8Hz,1H),8.45(t,J＝7.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.18–8.00(m,4H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(t,J＝6.9Hz,1H),5.37(t,J＝7.1Hz,2H),4.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.78–2.63(m,2H)。
实施例4
化合物4：(3-(2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基氧基)丙基)三苯基溴化鏻：
Figure BDA0003844642690000742
在0℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(70mg，0.23mmol)和3-羟丙基)三苯基溴化鏻(109mg，0.27mmol)于10mL无水CH2Cl2中的搅拌溶液中添加DMAP(28mg，0.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(52mg，0.27mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，然后搅拌3小时。反应完成后，将混合物用水中和并且将产物用CH2Cl2萃取，将有机层用盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速柱通过使用甲醇和CH2Cl2纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，0.13mmol)。产物由1H NMR和LC-MS确认：m/z[M]+；{C35H27Cl2NO3P}+的计算质量610.11；观测值610.32。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.16(s,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(dd,J＝12.6,7.8Hz,6H),7.84–7.75(m,4H),7.74–7.64(m,6H),7.54(d,J＝11.2Hz,1H),4.75(t,J＝6.2Hz,2H),4.23(t,J＝14.5Hz,2H),2.21(d,J＝6.5Hz,2H)。
实施例5
化合物5：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯：
步骤1：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(3,4,5,6-四(三甲基甲硅烷基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯：
Figure BDA0003844642690000751
在0℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(200mg，0.65mmol)和3,4,5,6-四(三甲基甲硅烷基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基甲醇(334mg，0.71mmol)于12mL无水CH2Cl2中的搅拌溶液中添加DMAP(158mg，0.65mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(250mg，1.3mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，然后搅拌6小时。反应完成后，将混合物用水中和，并且将产物用CH2Cl2萃取，将有机层用盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速柱通过使用乙酸乙酯和己烷纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，0.39mmol)。产物由1H NMR确认。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),8.20–8.12(m,3H),7.88–7.77(m,1H),7.60–7.51(m,1H),5.10–4.97(m,1H),4.75–4.58(m,1H),4.42–4.31(m,1H),4.16–4.03(m,1H),3.91–3.73(m,1H),3.73–3.51(m,1H),3.49–3.27(m,1H),0.20–0.11(m,36H)。
步骤2：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯：
Figure BDA0003844642690000761
在0℃下，向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(3,4,5,6-四(三甲基甲硅烷基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(200mg，0.263mmol)于8mL无水THF中的搅拌溶液中滴加1N TBAF的THF溶液(1.6mL，1.58mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，然后搅拌6小时。反应完成后，将混合物用水中和，并且将产物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，并且将粗产物通过硅胶快速柱使用甲醇和CH2Cl2纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，0.17mmol)。产物通过1H NMR和LC-MS确认：m/z[M+H]+；{C20H18Cl2NO8}+的计算质量470.04；观测值470.18。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,2H),8.11–8.04(m,1H),8.00(dd,J＝8.2,2.1Hz,2H),5.22-5.20(m,1H),5.03–4.86(m,1H),4.82(d,J＝4.8Hz,1H),4.72–4.46(m,1H),4.37(dt,J＝12.6,6.2Hz,1H),4.04–3.81(m,1H),3.49(ddd,J＝24.2,14.5,9.9Hz,1H)。
实施例6
化合物6：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯
Figure BDA0003844642690000771
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(250mg，766μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(二甲基氨基)乙醇(81.89mg，919μmol，1.2当量)和TEA(116.20mg，1.15mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。LCMS显示检测到97％的所需质量。将混合物添加到HCl溶液(0.5N，10mL)中。将水相用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/石油醚(1:10，20mL)中，缓慢冷却至-4℃并在-4℃下静置2小时。形成黄色固体。通过过滤收集固体并用DCM/石油醚(1:10，5mL)洗涤，得到呈黄色固体状的标题化合物(127mg，332.24μmol，43.40％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C18H16Cl2N2O3}+的计算质量379.06；观测值379.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,T＝80℃)δ＝8.31(s,1H),8.18(s,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.99(m,2H),4.42(t,J＝5.6Hz,2H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.26(s,6H)。
实施例7
化合物7：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003844642690000781
向1-甲基吡咯烷-3-醇(130.09mg，1.29mmol，1.2当量)和TEA(162.68mg，1.61mmol，1.5当量)于DCM(6mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(350mg，1.07mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。LCMS显示起始材料被完全消耗，并且检测到96％的所需质量。将混合物浓缩至2mL，添加EtOH(10mL)。将混合物在25℃下搅拌3min。将混合物过滤，并且将滤液浓缩至3mL。将滤液冷却至-4℃并静置12小时，形成白色固体。通过过滤收集固体，并真空干燥。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(131mg，332μmol，31％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H16Cl2N2O3}+的计算质量391.06；观测值391.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.19-8.10(m,3H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝2.0Hz,1H),5.52-5.44(m,1H),2.98-2.83(m,3H),2.51-2.40(m,5H),2.14-2.04(m,1H)。
实施例8
化合物8：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酯
Figure BDA0003844642690000782
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(400mg，1.22mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加(2-羟乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(257mg，1.47mmol，1.2当量)和TEA(185mg，1.84mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩。添加EtOH(10mL)。通过过滤收集固体，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(437mg，917μmol，75％产率，97.7％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C22H22Cl2N2O5}+的计算质量465.10，观测值465.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(br d,J＝6.4Hz,1H),8.17(s,2H),8.10-8.02(m,1H),8.02-7.92(m,2H),4.43(br s,2H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),2.88(br s,3H),1.39-1.25(m,9H)。
实施例9
化合物9：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(甲基氨基)乙酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690000791
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙酯(290mg，623μmol，1当量)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加HCl于二噁烷(4M，5mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将所得残余物用EtOAc(20mL)研磨。通过过滤收集白色固体，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物的HCL盐(239mg，583μmol，94％产率，98.0％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C17H14Cl2N2O3}+的计算质量365.05；观测值365.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(br s,2H),8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.22-8.14(m,3H),7.99(td,J＝2.2,4.0Hz,2H),4.59-4.54(m,2H),3.38(br s,2H),2.66(br s,3H)。
实施例10
化合物10：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯
Figure BDA0003844642690000801
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(600mg，1.84mmol，1当量)于DCM(15mL)中的溶液中添加N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(355mg，2.20mmol，1.2当量)和TEA(279mg，2.76mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。LCMS显示检测到具有所需质量的主峰。将混合物浓缩，并用EtOH(10mL)处理。通过过滤收集固体，用EtOH(5mL)洗涤，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(630mg，1.38mmol，75％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H20Cl2N2O5}+的计算质量451.08；观测值451.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.40(s,1H),8.15(s,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.97(m,2H),7.16(t,J＝5.6Hz,1H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),3.35(t,J＝5.2Hz,2H),1.34(s,9H)。
实施例11
化合物11：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯
Figure BDA0003844642690000811
向1-甲基哌啶-4-醇(136mg，1.18mmol，1.1当量)和TEA(163mg，1.61mmol，1.5当量)于DCM(6mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(350mg，1.07mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩至2mL。添加EtOH(15mL)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时并过滤。将滤液浓缩至5mL。将滤液在-4℃下静置2小时。形成白色固体。通过过滤收集固体，并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(215mg，519μmol，48％产率，97.7％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H18Cl2N2O3}+的计算质量405.08；观测值405.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.43(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,2H),8.11(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),5.15(s,1H),3.16-2.78(m,4H),2.58(br s,3H),2.13-2.04(m,2H),2.01-1.90(m,2H)。
实施例12
化合物12：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基酯
Figure BDA0003844642690000812
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(369.8mg，1.84mmol，1.2当量)和TEA(232.40mg，2.30mmol，1.5当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(500mg，1.53mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。形成乳白色乳液。缓慢添加石油醚(15mL)，并且将反应混合物搅拌20min。通过过滤收集形成的沉淀物，并真空干燥，得到130mg固体。将固体进一步用EtOH(10mL)研磨，并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(63mg，121μmol，7.9％产率，94.7％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C24H24Cl2N2O5}+的计算质量491.12；观测值491.2[Ms+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.10(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),5.19(td,J＝3.7,7.2Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.38(br s,2H),1.98-1.89(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.43(s,9H)。
实施例13
化合物13：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(甲基氨基)乙酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690000821
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基酯(200mg，407μmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加HCl于二噁烷(4M，5mL，49当量)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将所得残余物在25℃下用MeOH(10mL)研磨5min。通过过滤收集白色固体，并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(59.5mg，138μmol，34％产率，99.7％纯度，HCl)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H16Cl2N2O3}+的计算质量391.06；观测值391.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(br s,2H),8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.20-8.08(m,3H),8.04-7.94(m,2H),5.27-5.23(m,1H),3.35-3.34(m,1H),3.31-3.30(m,1H),3.21-3.12(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.04-1.91(m,2H)。
实施例14
化合物14：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基酯
Figure BDA0003844642690000831
向3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-醇(139mg，918μmol，1.2当量)和TEA(116mg，1.15mmol，1.5当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(250mg，765μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。形成乳白色乳液。缓慢添加石油醚(15mL)，并且将反应混合物搅拌20min。将混合物真空浓缩。将所得残余物用EtOH(10mL)研磨。通过过滤收集形成的固体，并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(144mg，309μmol，40％产率，94.7％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H16Cl2F2N2O3}+的计算质量441.06；观测值441.1[Ms+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.11(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),5.39-5.28(m,1H),3.04-2.89(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.31(s,3H),2.18-1.89(m,2H)。
实施例15
化合物15：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-氨基乙酯
Figure BDA0003844642690000841
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(300mg，665μmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中滴加HCl于二噁烷(4M，5mL，30当量)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯(20mL)研磨。通过过滤收集白色固体，并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，485μmol，73％产率，94％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C16H12Cl2N2O3}+的计算质量351.03；观测值351.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(s,1H),8.27(br s,2H),8.20-8.15(m,3H),8.01-7.97(m,2H),4.50(t,J＝5.2Hz,2H),3.37(br s,2H)。
实施例16
化合物16：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003844642690000842
向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(344mg，1.84mmol，1.2当量)和TEA(232mg，2.30mmol，1.5当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(500mg，1.53mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物添加到稀HCl溶液(0.5N，10mL)中。将水相用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/石油醚(1:10，20mL)中，冷却至-4℃并在-4℃下静置2小时。通过过滤收集50mg固体。将固体和母液合并，并真空浓缩。将残余物用EtOH(20mL)研磨，过滤，用EtOH(10mL)洗涤，并真空干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(476mg，956μmol，62％产率，95.9％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C23H22Cl2N2O5}+的计算质量477.10；观测值477.1[Ms+H]+，421.1[Ms+H-56]+，499.1[Ms+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.36(s,1H),8.21-8.15(m,2H),8.10-8.03(m,1H),8.01-7.91(m,2H),5.49(br s,1H),3.70-3.57(m,1H),3.55-3.39(m,3H),2.30-2.08(m,2H),1.42(br d,J＝6.0Hz,9H)。
实施例17
化合物17：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸吡咯烷-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690000851
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基酯(270mg，565μmol，1当量)于二噁烷(5mL)中的混合物中添加HCl于二噁烷(4M，5mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将所得残余物在25℃下用EtOAc(20mL)研磨。通过过滤收集黄色固体，并真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物的HCl盐(171mg，408μmol，72％产率，98.4％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C18H14Cl2N2O3}+的计算质量377.05；观测值377.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.07(br s,2H),8.54(s,1H),8.19-8.10(m,3H),8.02-7.90(m,2H),5.60(br s,1H),3.46(br s,2H),3.38(br s,2H),2.28-2.19(m,2H)。
实施例18
化合物18：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苯基酯
Figure BDA0003844642690000861
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(2g，7.11mmol，1当量)于DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.16g，3.55mmol，0.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后滴加BnBr(1.22g，7.11mmol，1当量)。将反应在25℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩以除去DMF。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage；25g
Figure BDA0003844642690000862
快速柱硅胶-CS(25g)，0～30％EtOAc/石油醚梯度的洗脱液，在40mL/min下)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(2.4g，6.46mmol，91％产率，100％纯度)。
步骤2：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苯基酯
在25℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯(909.91mg，2.45mmol，1当量)和TEA(371.83mg，3.67mmol，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(800mg，2.45mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用1N HCl(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝100/1至3/1)纯化，随后用DMSO(15mL)和MeOH(7 mL)和MeCN(7 mL)的混合溶剂研磨，得到呈白色固体状的标题化合物(820 mg，1.21 mmol，49.6％产率，98％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C35H30Cl2N2O7}+的计算质量660.14；观测值682.9[Ms+Na]+，561.1[Ms+H-100]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ＝8.47-8.43(m,1 H),8.31-8.26(m,1 H),8.23-8.18(m,2 H),7.92-7.87(m,1 H),7.60-7.56(m,1 H),7.43-7.32(m,5 H),7.16-7.08(m,4 H),5.26-5.09(m,2 H),5.08-4.96(m,1 H),4.73-4.61(m,1 H),3.23-3.04(m,2 H),1.50-1.34(m,9 H)。
实施例19
化合物19：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苯基酯
Figure BDA0003844642690000871
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸苄酯
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸(1.0 g，3.55mmol，1当量)于DMF(40 mL)中的溶液中添加Cs2CO3(579.13 mg，1.78 mmol，0.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后滴加BnBr(608.01 mg，3.55 mmol，1当量)。将反应在25℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage；25g
Figure BDA0003844642690000872
快速柱硅胶-CS(25 g)，0～50％EtOAc/石油醚梯度的洗脱液，在38 mL/min下)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(1.25 g，3.37mmol，94％产率，100％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H25NO5}+的计算质量372.16；观测值272.0[M+H-100]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43-7.32(m,5H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.78-6.68(m,1H),6.60-6.62(m,1H),6.45(br s,1H),5.52(s,1H),5.29-4.98(m,3H),4.72-4.57(m,1H),3.11-2.95(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苯基酯
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸苄酯(1.09g，2.94mmol，1.2当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(372mg，3.68mmol，1.5当量)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(800mg，2.45mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用1N HCl(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003844642690000881
25g硅胶快速柱，0～30％EtOAc/石油醚梯度的洗脱液，在45mL/min下)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(696mg，1.01mmol，41％产率，96％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C35H30Cl2N2O7}+的计算质量661.15；观测值682.9[Ms+Na]+，561.1[Ms+H-100]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.50(s,1H),8.25-8.17(m,3H),8.09-8.02(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.46-7.29(m,7H),7.28-7.16(m,3H),5.17-5.08(m,2H),4.34-4.24(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.94-3.00(m,1H),1.34(s,9H)。
实施例20
化合物20：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)苯基)丙酸
Figure BDA0003844642690000891
在25℃下在N2下，向(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苯基酯(440mg，665μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加Pd/C(71mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫三次。将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌16小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-95％，7min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(310mg，515.40μmol，77％产率，95％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C28H24Cl2N2O7}+的计算质量570.10；观测值593.2[Ms+Na]+，471.2[Ms+H-100]+
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ＝8.45-8.37(m,1H),8.24-8.19(m,1H),8.18-8.12(m,2H),7.94-7.83(m,1H),7.76-7.64(m,1H),7.48-7.33(m,1H),7.25-7.08(m,3H),5.81-5.19(m,1H),4.45-4.29(m,1H),3.29-3.13(m,1H),3.04-2.89(m,1H),1.36(s,9H)。
实施例21
化合物21：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯
Figure BDA0003844642690000892
向3-羟基四氢呋喃-2-酮(120mg，1.18mmol，1.1当量)和TEA(163mg，1.61mmol，1.5当量)于DCM(6mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(350mg，1.07mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩至2mL，然后添加EtOH(15mL)，并且将所得混合物在25℃下搅拌2小时。形成白色固体。通过过滤收集固体，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(326mg，817μmol，76％产率，98.2％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C18H11Cl2NO5}+的计算质量392.01，观测值392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.12-8.08(m,1H),8.03-7.97(m,2H),5.86(t,J＝9.2Hz,1H),4.52(dt,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.41-4.35(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.48-2.41(m,1H)。
实施例22
化合物22：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)苯基)丙酸
Figure BDA0003844642690000901
在25℃下在N2下，向(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苯基酯(600mg，906.99μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(96mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫三次。将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并在真空下浓缩，得到550mg粗产物。将250mg粗产物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：75％-95％，7min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，254μmol，28％产率，97％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C28H24Cl2N2O7}+的计算质量570.10，观测值593.0[Ms+Na]+，471.0[Ms+H-100]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.76-12.53(m,1H),8.58-8.44(m,1H),8.27-8.13(m,3H),8.10-7.96(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.29-7.22(m,2H),7.20-7.10(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.17-2.98(m,1H),2.95-2.80(m,1H),1.38-1.30(m,9H)。
实施例23
化合物23：(S)-2-氨基-3-(4-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
Figure BDA0003844642690000911
在25℃下在1h内，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)苯基)丙酸(300mg，525.02μmol，1当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5mL，38.09当量)。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：37％-57％，7min)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物的HCl盐(132mg，271.27μmol，52％产率，97％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C23H16Cl2N2O5}+的计算质量471.05，观测值471.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.56-8.50(m,1H),8.49-8.29(m,2H),8.26-8.17(m,3H),8.08-8.04(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,2H),4.30-4.16(m,1H),3.20-3.14(m,2H)。
实施例24
化合物24：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
Figure BDA0003844642690000921
将2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(100mg，324μmol，1当量)和K2CO3(112mg，811μmol，2.5当量)于DMF(4mL)中的混合物在25℃下搅拌5min，然后添加4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(62.67mg，421μmol，1.3当量)。将混合物添加到H2O(20mL)中，形成黄色固体。收集固体并通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝10/1至5/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(32.78mg，73.8μmol，22.7％产率，94.6％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H11Cl2NO6}+的计算质量420.01，观测值420.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,2H),8.13(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),5.14(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例25
化合物25：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-氨基丙酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690000922
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(200mg，429.81μmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl于二噁烷(4M，5mL，46.53当量)中的溶液，将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物真空浓缩。向残余物中添加H2O(15mL)并冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物的HCl盐(123mg，281μmol，65.4％产率，91.9％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C17H14Cl2N2O3}+的计算质量365.05，观测值365.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.41(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.11(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),7.97-7.76(m,3H),4.40(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(br s,2H),2.12-2.02(m,2H)。
实施例26
化合物26：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基酯
Figure BDA0003844642690000931
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(200mg，649μmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加CDI(157.88mg，973.66μmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后添加5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(162.30mg，714μmol，1.1当量)和NaH(38.9mg，974μmol，60％纯度，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后升温至60℃并在60℃下搅拌12小时。LCMS显示剩余7％的起始材料，以及检测到83％的所需质量。将混合物用HCl(0.5N，15mL)淬灭。形成黄色固体。收集固体并通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EOAc＝20/1至10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(260mg，470μmol，72.5％产率，93.7％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C26H26Cl2N2O5}+的计算质量517.13，观测值517.1[M+H]+，461.1[M+H-56]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.29(s,1H),8.22-8.08(m,3H),7.82(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),5.30-5.16(m,1H),4.27-4.02(m,1H),3.87-3.70(m,1H),3.34(br t,J＝12.4Hz,1H),2.35-2.20(m,2H),2.04-1.58(m,5H),1.49(d,J＝12.0Hz,9H)。
实施例27
化合物27：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690000941
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基酯(130mg，251μmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加HCl于二噁烷(4M，5mL，79.6当量)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将所得残余物在25℃下用EtOAc(15mL)研磨1h。通过过滤收集白色固体，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物的HCl盐(49.18mg，107.6μmol，42.8％产率，99.3％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H18Cl2N2O3}+的计算质量417.08，观测值417.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.84(br s,2H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.20-8.12(m,3H),8.04-7.97(m,2H),5.26-5.14(m,1H),3.55(br s,1H),3.48(br d,J＝12.4Hz,1H),3.11(br d,J＝12.0Hz,1H),2.42-2.34(m,1H),2.23(br s,1H),2.03-1.87(m,2H),1.85-1.62(m,3H)。
实施例28
化合物28：(S)-2-氨基-3-(3-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)苯基)丙酸盐酸盐
Figure BDA0003844642690000951
在25℃下在1h内，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)苯基)丙酸(150mg，262μmol，1当量)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，3mL，45.7当量)。将反应混合物过滤，并且将滤饼在真空下浓缩。将粗产物用DCM/EtOAc＝1/1(20mL)研磨并过滤，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(81mg，170μmol，65％产率，99％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C23H16Cl2N2O5}+的计算质量471.05，观测值471.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.34(m,3H),8.28-8.18(m,3H),8.11-8.05(m,1H),8.04-7.99(m,1H),7.52-7.43(m,1H),7.35-7.21(m,3H),4.30-4.18(m,1H),3.24-3.13(m,2H)。
实施例29
化合物29：2-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)-N,N,N-三甲基氯化乙烷铵
Figure BDA0003844642690000952
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(100mg，324.55μmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加CDI(78.9mg，486μmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将混合物冷却至5℃。添加2-羟基-N,N,N-三甲基氯化乙烷铵(54.38mg，389μmol，1.2当量)，随后添加NaH(19.47mg，486μmol，60％纯度，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，然后升温至60℃并在60℃下搅拌12小时。将混合物用HCl(1N，1mL)淬灭。将所得溶液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：21％-51％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(76.23mg，175.97μmol，54.22％产率，99.2％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H19Cl2N2O3}+的计算质量393.08，观测值393.2[M]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.11(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),4.81-4.74(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.22(s,9H)。
实施例30
化合物30：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)甲酯
Figure BDA0003844642690000961
步骤1：3-溴-2-氧代丁酸甲酯
向CuBr2(28.85g，129mmol，6.05mL，3当量)于EtOAc(200mL)中的溶液中添加2-氧代丁酸甲酯(5g，43.06mmol，1当量)于CHCl3(100mL)中的溶液。将混合物在70℃下搅拌16小时。TLC显示起始材料被消耗，并形成一个新的斑点。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(8g，41.0mmol，95％产率)。
步骤2：3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-甲酸甲酯
向3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2g，10.26mmol，1当量)于甲苯(30mL)中的溶液中添加甲基氨基甲酸甲酯(4.57g，51.28mmol，5当量)和AgOTf(2.64g，10.26mmol，1当量)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(30mL)中。将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(1.5g，8.76mmol，85％产率)。
步骤3：4-(羟甲基)-3,5-二甲基噁唑-2(3H)-酮
在-65℃下在N2下，向3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(500mg，2.92mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIBALH(1M，8.76mL，3当量)。将混合物在-65℃下搅拌3小时。将反应混合物在0℃下通过添加1N HCl(20mL)淬灭，并用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝10/1至0/1)纯化两次，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，279.45μmol，9.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.49-4.33(m,2H),3.32-3.19(m,3H),2.16-2.07(m,3H)
步骤4：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢噁唑-4-基)甲酯
在25℃下，向4-(羟甲基)-3,5-二甲基噁唑-2(3H)-酮(21.92mg，153.11μmol，1当量)和TEA(23.24mg，229.67μmol，1.5当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(50mg，153.11μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物通过添加H2O(20mL)淬灭，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(24.16mg，52.31μmol，34％产率，93.8％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H14Cl2N2O5}+的计算质量433.04，观测值433.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30-8.26(m,1H),8.22-8.16(m,2H),8.14-8.08(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.60-7.55(m,1H),5.22-5.12(m,2H),3.34-3.26(m,3H),2.29-2.20(m,3H)。
实施例31
化合物31：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
Figure BDA0003844642690000981
向N-(3-羟丙基)氨基甲酸叔丁酯(515.12mg，2.94mmol，1.2当量)和TEA(371.84mg，3.67mmol，1.5当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(800mg，2.45mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将EtOH(2mL)添加到混合物中并搅拌10min。固体没有溶解。通过过滤收集固体，并用DCM(5mL)和EtOH(5mL)冲洗，真空干燥。将所得粗产物的一半通过柱色谱法(SiO2，DCM/甲醇＝1/0至10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(21.57mg，44.27μmol，3.55％产率，95.5％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C22H22Cl2N2O5}+的计算质量465.10，观测值365.0[M+H-100]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.21-8.10(m,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.78(br s,1H),4.46(t,J＝6.2Hz,2H),3.34(q,J＝6.2Hz,2H),2.05-1.98(m,2H),1.47(s,9H)。
实施例32
化合物32：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基酯
Figure BDA0003844642690000991
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基酯(90mg，198μmol，1当量，HCl)于MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOAc(16.27mg，198μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌10min。添加HCHO(29.78mg，991μmol，5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后添加NaBH3CN(31.16mg，495μmol，2.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20mL)中。将水相用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(27.9mg，63.83μmol，32％产率，98.6％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C22H20Cl2N2O3}+的计算质量431.10，观测值431.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.35(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,2H),8.08(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),5.13-5.03(m,1H),3.14-3.03(m,1H),2.76-2.70(m,0.5H),2.67-2.61(m,1H),2.59-2.58(m,1H),2.38(br s,3H),2.16-2.05(m,1H),2.02-1.86(m,3H),1.75-1.64(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.46-1.37(m,1H)。
实施例33
化合物33：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸奎宁环-4-基酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001001
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(100mg，324.55μmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加CDI(78.94mg，486μmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。然后将混合物冷却至5℃，添加奎宁环-4-醇(45.41mg，357.01μmol，1.1当量)和NaH(12.98mg，324μmol，60％纯度，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。将混合物倒入HCl(0.5N，20mL)中。将水相用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：37％-67％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(7mg，14.89μmol，4.59％产率，96.5％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H18Cl2N2O3}+的计算质量417.08，观测值416.9[M]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.22(s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.06(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝2.0Hz,1H),3.55(br s,6H),2.59(br s,6H)。
实施例34
化合物34：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(哌啶-1-基)乙酯
Figure BDA0003844642690001011
向2-(1-哌啶基)乙醇(43.52mg，336.84μmol，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。LCMS显示起始材料被完全消耗，并且检测到86％的所需质量。将DMSO(2mL)添加到混合物中并真空浓缩。将混合物在15℃下静置12h。形成黄色晶体。收集晶体，并真空干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(68.38mg，158.68μmol，51.82％产率，97.3％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H20Cl2N2O3}+的计算质量419.10，观测值419.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝1.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.13(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.55(br s,4H),1.67-1.62(m,4H),1.52-1.42(m,2H)。
实施例35
化合物35：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二乙基氨基)乙酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001012
向2-(二乙基氨基)乙醇(39.47mg，336.84μmol，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：32％-52％，7min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(72.18mg，175.98μmol，57.47％产率，99.3％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H20Cl2N2O3}+的计算质量407.10，观测值407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.96-12.64(m,1H),8.41-8.31(m,1H),8.23-8.16(m,2H),8.16-8.07(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.60-7.55(m,1H),5.06-4.78(m,2H),3.58-3.41(m,2H),3.39-3.20(m,4H),1.55-1.42(m,6H)。
实施例36
化合物36：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酯
Figure BDA0003844642690001021
批次A：将2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(100mg，324μmol，1当量)和CDI(78.94mg，486μmol，1.5当量)于DMF(5mL)中的溶液在10℃下搅拌0.5h。然后在0℃下添加2-(氮杂环丁烷-1-基)乙醇(36.11mg，357μmol，1.1当量)和NaH(12.98mg，324μmol，60％纯度，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下通过添加1N HCl(20mL)淬灭，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到40mg纯度为73％的产物。
批次B：向2-(氮杂环丁烷-1-基)乙醇(34.07mg，336μmol，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到50mg纯度为55％的产物。
分别通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝10/1)进一步纯化批次A的40mg产物和批次B的50mg产物，以完全得到呈灰白色固体状的标题化合物(28mg，70.38μmol，22％产率，97.1％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H16Cl2N2O3}+的计算质量391.06，观测值391.2[Ms+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.40-8.39(m,1H),8.24-8.21(m,2H),8.17-8.13(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),4.43-4.33(m,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,4H),2.93-2.87(m,2H),2.22-2.12(m,2H)。
实施例37
化合物37：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙酯
Figure BDA0003844642690001031
向2-吡咯烷-1-基乙醇(38.80mg，336μmol，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝10/1)纯化，并在EtOAc/PE＝10/1(40mL)中研磨，得到呈灰白色固体状的标题化合物(39mg，97.10μmol，32％产率，99.7％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H18Cl2N2O3}+的计算质量405.08，观测值405.2[Ms+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34-8.27(m,1H),8.20-8.16(m,2H),8.16-8.13(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.94(t,J＝6.0Hz,2H),2.72-2.64(m,4H),1.87-1.81(m,4H)。
实施例38
化合物38：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(二乙基氨基)丙酯
Figure BDA0003844642690001041
向3-(二乙基氨基)丙-1-醇(46.84mg，357μmol，53.23uL，1.17当量)和TEA(49.26mg，487μmol，1.59当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20mL)中。将水相用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(34.29mg，76.18μmol，24.9％产率，93.6％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H22Cl2N2O3}+的计算质量421.11，观测值421.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.36-8.32(m,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,2H),8.12(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(t,J＝2.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.76-2.61(m,6H),2.06-1.96(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例39
化合物39：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酯
Figure BDA0003844642690001051
向3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-醇(38.80mg，337μmol，44.73uL，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)，将混合物在30℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20mL)中。将水相用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg，35.90μmol，11.72％产率，97％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H18Cl2N2O3}+的计算质量405.08，观测值405.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.13(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,4H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),2.14-2.05(m,2H),1.87-1.82(m,2H)。
实施例40
化合物40：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(吡咯烷-1-基)丙酯
Figure BDA0003844642690001061
向3-吡咯烷-1-基丙-1-醇(43.52mg，337μmol，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(63.27mg，147μmol，48.2％产率，97.8％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H20Cl2N2O3}+的计算质量419.10，观测值419.2[Ms+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.45-8.38(m,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,2H),8.19-8.14(m,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝2.0Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.48-3.35(m,6H),2.35-2.20(m,2H),2.17-2.02(m,4H)。
实施例41
化合物41：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(哌啶-1-基)丙酯
Figure BDA0003844642690001062
向3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(48.24mg，336.84μmol，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(66.5mg，152.02μmol，49.6％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C22H22Cl2N2O3}+的计算质量433.11，观测值433.2[Ms+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.41-8.33(m,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,2H),8.17-8.12(m,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,J＝2.0Hz,1H),4.45(t,J＝6.0Hz,2H),2.96-2.73(m,6H),2.19-2.08(m,2H),1.79-1.67(m,4H),1.63-1.53(m,2H)。
实施例42
化合物42：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(二甲基氨基)丁酯
Figure BDA0003844642690001071
向4-(二甲基氨基)丁-1-醇(39.47mg，337μmol，44.73μL，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)，将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20mL)中。将水相用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(64.66mg，152μmol，49.8％产率，96％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H20Cl2N2O3}+的计算质量407.10，观测值407.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.34(d,J＝0.8Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,2H),8.13(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝2.0Hz,1H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.54(m,2H),2.39(s,6H),1.92-1.83(m,2H),1.81-1.70(m,2H)。
化合物43：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(2-(乙基(甲基)氨基)乙酯
可以与实施例35中所述类似的方式，使用适当的起始材料制备。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H18Cl2N2O3}+的计算质量393.08，观测值393.2[Ms+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(m,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,2H),8.16(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.0Hz,1H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H),2.65-2.60(m,2H),2.43(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例43
化合物44：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)丙酯
Figure BDA0003844642690001081
向(S)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(31.59mg，306.22μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：32％-52％，7min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(80.49mg，205μmol，66.84％产率)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H18Cl2N2O3}+的计算质量393.08，观测值393.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.48(s,1H),8.32-8.15(m,3H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),4.73-4.59(m,2H),4.01-3.87(m,1H),3.00(d,J＝14.8Hz,6H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例44
化合物45：(R)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)丙酯
Figure BDA0003844642690001091
向(2R)-2-(二甲基氨基)丙-1-醇(37.91mg，367μmol，1.2当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将DMSO(2mL)添加到混合物中并真空浓缩。将溶液在15℃下静置12小时。形成白色固体。通过过滤收集固体，用MeCN(5mL)洗涤，并真空干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(60mg，152μmol，49.6％产率，99.6％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H18Cl2N2O3}+的计算质量393.08，观测值393.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.23-8.10(m,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.48(dd,J＝6.0,11.2Hz,1H),4.29(dd,J＝5.6,11.2Hz,1H),3.08-2.98(m,1H),2.40(s,6H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例45
化合物46/化合物47(S*)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(二甲基氨基)丙-2-基酯(化合物46)和(R*)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(二甲基氨基)丙-2-基酯(化合物47)(指定为R*或S*的化合物是对映体纯的化合物，其中绝对构型未确定。)
Figure BDA0003844642690001101
向1-(二甲基氨基)丙-2-醇(34.75mg，336.84μmol，38.06uL，1.1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(20mL)中。将水相用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，得到外消旋物。将外消旋物进一步通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O MeOH]；B％：40％-40％，4.9min；140min)分离，得到两个级分(峰1，保留时间：1.150min，指定为化合物46；峰2，保留时间：1.402min，指定为化合物47)，所述级分分别通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至100/1)进一步纯化。
获得呈灰白色固体状的化合物46(20mg，99.8％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H18Cl2N2O3}+的计算质量393.08，观测值m/z 393.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,2H),8.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),5.43-5.32(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.34(s,6H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。
获得呈灰白色固体状的化合物47(14mg，93.6％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H18Cl2N2O3}+的计算质量393.08，观测值393.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),2.71(dd,J＝7.2,12.8Hz,1H),2.46(dd,J＝4.8,13.0Hz,1H),2.33(s,6H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例46
化合物48：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(乙基(甲基)氨基)丙酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001111
向3-[乙基(甲基)氨基]丙-1-醇(35.89mg，306μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459.33μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-55％，7min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(82.37mg，183.77μmol，60.01％产率，99％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H20Cl2N2O3}+的计算质量407.10，观测值407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.72(s,1H),8.30-8.28(m,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.13-8.08(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.0Hz,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.36-3.20(m,2H),3.19-3.02(m,2H),2.82(d,J＝8.4Hz,3H),2.60-2.36(m,2H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例47
化合物49：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(二甲基氨基)丁-2-基酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001121
向4-(二甲基氨基)丁-2-醇(35.89mg，306μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：36％-56％，7min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(71.98mg，158.96μmol，51.91％产率，98％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H20Cl2N2O3}+的计算质量407.10，观测值407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.92(s,1H),8.37-8.26(m,1H),8.23-8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.15-8.10(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝2.0Hz,1H),5.40-5.21(m,1H),3.21-3.05(m,2H),2.94-2.77(m,6H),2.48-2.31(m,2H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例48
化合物50：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(二甲基氨基)-2-甲基丙酯
Figure BDA0003844642690001131
向3-(二甲基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(43.06mg，367μmol，1.2当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至100/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(45mg，106.29μmol，34.71％产率，96.2％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H20Cl2N2O3}+的计算质量407.10，观测值407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝0.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.44(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),4.21(dd,J＝6.4,10.8Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.27(s,6H),2.24-2.15(m,2H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例49
化合物51：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸5-(二甲基氨基)戊酯
Figure BDA0003844642690001132
步骤1：5-(二甲基氨基)戊酸乙酯
将5-溴戊酸乙酯(2.09g，10.00mmol，1.60mL，1当量)和二甲胺(4.10g，29.99mmol，4.60mL，3当量)于iPrOH(5mL)中的混合物在密封管中在50℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于水(15mL)中，并用DCM/iPrOH(3/1，30mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(550mg，粗物质)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.06(q,J＝7.2Hz,2H),2.99-2.90(m,2H),2.74(s,6H),2.32(t,J＝7.1Hz,2H),1.92-1.78(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：5-(二甲基氨基)戊-1-醇
在-65℃下在N2下，向5-(二甲基氨基)戊酸乙酯(400mg，2.31mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(394.28mg，10.39mmol，4.5当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。在0℃下通过添加H2O(0.1mL)淬灭反应混合物，并添加NaOH于H2O中的溶液(15％水溶液，0.1mL)。然后添加H2O(0.3mL)并在15℃下搅拌5min。然后添加Na2SO4并在15℃下搅拌5min。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(210mg，1.60mmol，69.3％产率)，其直接用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.06(t,J＝6.8Hz,1H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.30-2.26(m,2H),2.23-2.20(m,6H),2.07-2.02(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.45-1.38(m,2H)。
步骤3：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸5-(二甲基氨基)戊酯
向5-(二甲基氨基)戊-1-醇(104mg，796μmol，1.3当量)和TEA(92.96mg，919μmol，1.5当量)于DCM(6mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(200mg，612μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)纯化，得到60mg所需产物。将60mg所需产物通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(33.45mg，78.60μmol，12.8％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C21H22Cl2N2O3}+的计算质量421.11，观测值421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.33(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,2H),8.15-8.09(m,1H),7.89-7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.68(m,1H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),2.59-2.46(m,2H),2.38(s,6H),1.93-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.48(m,2H)。
实施例50
化合物53：(3R,4R)-1-甲基吡咯烷-3,4-二基双(2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸酯)
Figure BDA0003844642690001151
步骤1：(3R,4R)-1-甲基吡咯烷-3,4-二醇
在15℃下，向LiAlH4(149.4mg，3.94mmol，4当量)于THF(8mL)中的溶液中添加(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，984μmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液。在N2气氛下，将混合物在60℃下搅拌3小时。在0℃下向反应混合物中滴加水(150μL)，随后添加15％NaOH溶液(150μL)、水(450μL)和无水MgSO4。将反应混合物在15℃下搅拌0.5h。过滤后，将滤液真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，粗物质)。
步骤2：(3R,4R)-1-甲基吡咯烷-3,4-二基双(2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸酯)
向(3R,4R)-1-甲基吡咯烷-3,4-二醇(10mg，粗物质)和TEA(25.91mg，256μmol，3当量)于DCM(2mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(55.75mg，171μmol，2当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至100/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(26mg，36.59μmol，42.9％产率，97.9％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C33H21Cl4N3O6}+的计算质量696.03，观测值696.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(d,J＝0.8Hz,2H),8.20-8.14(m,6H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(t,J＝2.0Hz,2H),5.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.31(dd,J＝6.4,10.8Hz,2H),2.80(dd,J＝4.0,10.8Hz,2H),2.47(s,3H)。
化合物54：(3S,4S)-1-甲基吡咯烷-3,4-二基双(2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸酯)
如实施例50所述，以(3S,4S)-1-甲基吡咯烷-3,4-二醇为起始物质制备化合物54。
LC-MS：m/z[M]+；{C33H21Cl4N3O6}+的计算质量696.03，观测值698.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(d,J＝0.8Hz,2H),8.20-8.14(m,6H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(t,J＝2.0Hz,2H),5.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.31(dd,J＝6.4,10.8Hz,2H),2.80(dd,J＝4.0,10.8Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例51
化合物55：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)-3-羟基丙酯
Figure BDA0003844642690001171
步骤1：2-(二甲基氨基)丙烷-1,3-二醇
将2-氨基丙烷-1,3-二醇(3g，32.93mmol，1当量)、HCHO(6.41g，79.03mmol，5.88mL，37％纯度，2.4当量)和HCOOH(8.07g，164.64mmol，98％纯度，5当量)的混合物用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于MeOH(50mL)中，并用K2CO3(30g)处理。将混合物在15℃下搅拌3小时。过滤沉淀物。将母液真空浓缩。将所得残余物用MeOH/DCM(50ml，1/2)处理并过滤。将母液真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(2.5g，20.98mmol，63.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.36(s,2H),3.83-3.92(m,4H),3.39-3.40(m,1H),2.98(s,6H)。
步骤2：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)-3-羟基丙酯
向2-(二甲基氨基)丙烷-1,3-二醇(36.49mg，306μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至100/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(26.30mg，63.68μmol，20.8％产率，99.1％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H18Cl2N2O4}+的计算质量409.07，观测值409.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.28(d,J＝0.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.12(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(t,J＝2.0Hz,1H),4.57(dd,J＝6.4,11.6Hz,1H),4.34(dd,J＝5.6,11.6Hz,1H),3.69(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),3.56(dd,J＝9.6,10.8Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),2.50(s,6H)。
化合物52：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)-3-羟基丙酯
通过使化合物55与实施例51的步骤2中所述的条件反应来制备化合物52。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H18Cl2N2O4}+的计算质量697.03，观测值700.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,J＝0.8Hz,2H),8.06-8.18(m,6H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(t,J＝2.0Hz,2H),4.57(dd,J＝6.4,11.6Hz,1H),4.61-4.71(m,4H),3.35-3.41(m,1H),2.56(s,6H)。
实施例52
化合物56：(3R,4R)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003844642690001181
向(3R,4R)-1-甲基吡咯烷-3,4-二醇(53.81mg，粗物质)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(2mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至30/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(21.03mg，50.86μmol，16.6％产率，98.5％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H16Cl2N2O4}+的计算质量407.06，观测值407.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝0.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),5.10-5.07(m,1H),4.39(dt,J＝2.0,6.0Hz,1H),3.12-3.07(m,2H),2.94(dd,J＝3.6,10.8Hz,1H),2.55(dd,J＝5.6,9.6Hz,1H),2.44(s,3H)。
实施例53
化合物57：(3S,4S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003844642690001191
步骤1：(3S,4S)-1-甲基吡咯烷-3,4-二醇
在15℃下，向LiAlH4(149.40mg，3.94mmol，4当量)于THF(8mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，984μmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液。在N2气氛下，将混合物在60℃下搅拌3小时。在0℃下向反应混合物中滴加水(200μL)，随后添加15％NaOH溶液(200μL)、水(600μL)和无水MgSO4。将反应混合物在15℃下搅拌0.5h。过滤后，将滤液真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(80mg，粗物质)。
步骤2：(3S,4S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基酯
向(3S,4S)-1-甲基吡咯烷-3,4-二醇(52mg，粗物质)和TEA(37.18mg，367μmol，1.5当量)于DCM(2mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(80mg，244.98μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至30/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(34.10mg，79.97μmol，32.6％产率，95.5％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H16Cl2N2O4}+的计算质量407.06，观测值407.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝0.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),5.13-5.06(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.95(dd,J＝3.2,10.8Hz,1H),2.56(dd,J＝5.6,9.6Hz,1H),2.44(s,3H)。
实施例54
化合物58：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001201
向(S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(30.97mg，306.22μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HCl，柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：28％-58％，10min)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(65.27mg，147.57μmol，48.19％产率，96.7％纯度，HCl盐)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H16Cl2N2O3}+的计算质量391.06，观测值391.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,2H),8.19-8.15(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝1.6Hz,1H),5.72-5.64(m,1H),3.74-3.54(m,3H),3.41-3.33(m,1H),2.97(s,3H),2.73-2.58(m,1H),2.45-2.30(m,1H)。
实施例55
化合物59：(R)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003844642690001211
向(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(30.97mg，306μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至100/1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(46.27mg，115μmol，37.5％产率，97％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C19H16Cl2N2O3}+的计算质量391.06，观测值391.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝0.8Hz,1H),8.20-8.11(m,3H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),5.53-5.42(m,1H),2.94-2.82(m,3H),2.49-2.38(m,5H),2.13-2.01(m,1H)。
实施例56
化合物60：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(1-甲基吡咯烷-3-基)甲酯
Figure BDA0003844642690001221
向(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(35.27mg，306μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：34％-54％，7min)，随后通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(27.79mg，67.89μmol，22.2％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H18Cl2N2O3}+的计算质量405.08，观测值405.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32-8.27(m,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,2H),8.16-8.10(m,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.45-4.23(m,2H),2.88-2.71(m,2H),2.71-2.57(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.43(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.72-1.63(m,1H)。
实施例57
化合物61：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸(1-甲基吡咯烷-2-基)甲酯
Figure BDA0003844642690001231
向(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(35.27mg，306μmol，1当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0至10/1)，随后通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(45.39mg，111.55μmol，36.4％产率，99.6％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H18Cl2N2O3}+的计算质量405.08，观测值405.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.33-8.28(m,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.16-8.13(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.38(d,J＝5.2Hz,2H),3.20-3.06(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.52(s,3H),2.41-2.26(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.95-1.71(m,3H)。
实施例58
化合物62：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二乙基氨基)乙酯
Figure BDA0003844642690001232
向1-甲基哌啶-3-醇(42.32mg，367μmol，1.2当量)和TEA(46.48mg，459μmol，1.5当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-碳酰氯(100mg，306μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)，随后通过制备型TLC(SiO2，DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(83.57mg，204μmol，66.7％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C20H18Cl2N2O3}+的计算质量405.08，观测值405.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,2H),8.17-8.13(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),5.23-5.10(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.34(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.06-1.86(m,2H),1.79-1.62(m,2H)。
实施例59
化合物64：2-(3,5-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003844642690001241
步骤1：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸(10g，32.46mmol，1当量)于甲苯(50mL)中的溶液中添加SOCl2(19.31g，162mmol，5当量)和DMF(237mg，3.25mmol，0.1当量)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。添加甲苯(30mL)。将所得混合物真空浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(10.5g，32.15mmol，99％产率)，其直接用于下一步骤中。
步骤2：2-(3,5-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
向2-氨基乙醇(56.11mg，919μmol，1.2当量)和TEA(116mg，1.15mmol，1.5当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(250mg，766μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。形成白色固体。将混合物搅拌10min。通过过滤收集固体，用EtOH(5mL)冲洗，并在高真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(178mg，490.71μmol，64％产率，97％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C16H12Cl2N2O3}+的计算质量351.03，观测值351.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(t,J＝5.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,2H),8.01-7.88(m,3H),4.76(t,J＝5.6Hz,1H),3.55(q,J＝6.0Hz,2H),3.38(q,J＝6.0Hz,2H)。
实施例60
化合物65：2-(3,5-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003844642690001251
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(250mg，766μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(甲基氨基)乙醇(69.0mg，919μmol，1.2当量)和TEA(116mg，1.15mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物溶解于MeCN/DMSO(1:1，5mL)的溶液中。在室温(25℃)下静置数分钟后，溶液产生少量沉淀物。将混合物冷却至-4℃，形成大量沉淀物。通过过滤收集固体，并真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(156mg，423.58μmol，55％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C17H14Cl2N2O3}+的计算质量365.05，观测值365.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,T＝80℃)δ＝8.15(s,2H),7.88-7.85(m,3H),7.48(d,J＝8.0,0.8Hz,1H),4.58(br s,1H),3.60(br s,2H),3.44(br s,2H),3.00(s,3H)。
实施例61
化合物66：2-(3,5-二氯苯基)-N-(2,2-二氟乙基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003844642690001261
向2,2-二氟乙胺(74.47mg，919μmol，1.2当量)和TEA(116mg，1.15mmol，1.5当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(250mg，766μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。通过过滤收集固体，用EtOH(5mL)冲洗，并在高真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，619μmol，81％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C16H10Cl2F2N2O2}+的计算质量371.02，观测值371.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(t,J＝5.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.18(s,2H),8.06-7.91(m,3H),6.17(tt,J＝4.0,52Hz,1H),3.74(ddt,J＝4.0,5.6,15.6Hz,2H)。
实施例62
化合物67：2-(3,5-二氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003844642690001271
向2,2,2-三氟乙胺(91.0mg，919μmol，1.2当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(116mg，1.15mmol，1.5当量)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(250mg，766μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将形成的固体过滤，用EtOH(5mL)洗涤，并在高真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(199mg，506μmol，66％产率，99％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C16H9Cl2F3N2O2}+的计算质量389.01，观测值389.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.29(t,J＝6.4Hz,1H),8.33(s,1H),8.20(s,2H),8.06-7.94(m,3H),4.10-4.20(m,2H)。
实施例63
化合物68：2-(3,5-二氯苯基)-N-(3-羟丙基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺
Figure BDA0003844642690001272
向3-氨基丙-1-醇(69.00mg，919μmol，1.2当量)和TEA(232mg，2.30mmol，3当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(250mg，766μmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将EtOH(2mL)添加到混合物中。将所得混合物搅拌10min。通过过滤收集不溶性固体，用DCM(5mL)和EtOH(5mL)冲洗，并在高真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(118mg，321.49μmol，42％产率，99.5％纯度)。
LC-MS：m/z[M]+；{C17H14Cl2N2O3}+的计算质量365.05，观测值365.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(t,J＝5.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.0Hz,1H),8.00-7.95(m,2H),7.94-7.89(m,1H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),3.54-3.46(m,2H),3.41-3.34(m,2H),1.72(五重峰,J＝6.7Hz,2H)。
实施例64
化合物96：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(四氢呋喃-3-基)乙酯
Figure BDA0003844642690001281
步骤1：(Z)-2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)乙酸乙酯
在0℃下，向NaH(613.26mg，25.55mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(5.73g，25.55mmol，5.07mL)。将混合物在0℃下搅拌1h。在0℃下，向混合物中添加二氢呋喃-3(2H)-酮(2g，23.23mmol)于THF(20mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物在25℃下通过添加水(20mL)淬灭，然后用水(40mL)稀释并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至50/1)纯化，得到呈无色液体状的标题化合物(3.4g，17.42mmol，75.0％产率，80％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.08-6.00(m,2H),4.93(s,2H),4.60(d,J＝1.6Hz,2H),4.18(d,J＝14Hz,2H),4.09(d,J＝14Hz,2H),3.27-3.23(m,2H),2.95-2.91(m,2H),2.25(s,1H),1.52-1.47(m,6H)。
步骤2：2-(四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯
在N2下，向(Z)-2-(二氢呋喃-3(2H)-亚基)乙酸乙酯(3.4g，17.42mmol，80％纯度)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(340mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在30℃下在H2(50psi)下搅拌12小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(3.1g，粗物质)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.24-4.10(m,3H),3.97-3.93(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.81-3.73(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.16-2.10(m,1H),1.62-1.53(m,1H),1.28-1.25(m,3H)。
步骤3：2-(四氢呋喃-3-基)乙醇
向LiAlH4(1.20g，31.61mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加2-(四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯(500mg，3.16mmol)于THF(10mL)中的溶液。在N2气氛下，将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物冷却至0℃并缓慢添加H2O(1.2mL)、15％NaOH溶液(1.2mL)、H2O(3.6mL)。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(330mg，粗物质)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.97-3.82(m,2H),3.80-3.61(m,3H),3.43-3.35(m,1H),2.39-2.25(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.68(q,J＝6.8Hz,2H),1.61-1.53(m,1H)。
步骤4：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(四氢呋喃-3-基)乙酯
向2-(四氢呋喃-3-基)乙醇(42.68mg，367.46μmol)和TEA(46.48mg，459.33μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(100mg，306.22μmol)。将混合物在15℃下搅拌3小时。将DMF(3mL)添加到混合物中，过滤，并且将滤液在40℃下真空浓缩。将溶液通过制备型HPLC(HCl条件；柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：80％-90％，7min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(23.04mg，56.15μmol，18.3％产率，99％纯度)。
LCMS：m/z 406.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),4.50-4.36(m,2H),4.05-3.98(m,1H),3.92(dt,J＝4.6,8.4Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.51-3.43(m,1H),2.40(五重峰,J＝7.4Hz,1H),2.17(dtd,J＝4.4,7.6,12.0Hz,1H),1.94(dq,J＝2.4,6.8Hz,2H),1.70-1.63(m,1H)。
实施例65
化合物111：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苄酯
Figure BDA0003844642690001301
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸(20g，71.10mmol，1当量)于DMF(150mL)中的溶液中添加Cs2CO3(11.58g，35.55mmol，0.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。然后滴加BnBr(12.16g，71.10mmol，8.44mL，1当量)。将反应在25℃下搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩以除去DMF。将残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/石油醚1:10至1:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(32.7g，粗物质)，基于1H NMR，其含有DMF。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58(Br s,1H),7.36-7.28(m,5H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),5.02-4.18(m,3H),4.55-4.57(m,1H),3.00-2.98(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤2：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)-氧基)苯基)丙酸苄酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯(5g，13.46mmol，1当量)于DCM(40mL)中的溶液中添加DIPEA(1.74g，13.46mmol，2.34mL，1当量)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)-甲磺酰胺(4.81g，13.46mmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(80mL)稀释，并用1N HCl(30mL)和饱和Na2CO3(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003844642690001311
80g硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，在80mL/min下)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(5g，9.63mmol，71.6％产率，97％纯度)，其过夜后变为白色固体。
LCMS：m/z 404.1[M+H-100]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.33-7.27(m,3H),7.26-7.21(m,2H),7.02(br s,4H),5.16-4.90(m,3H),4.61-4.49(m,1H),3.13-2.91(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤3：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-乙烯基苯基)丙酸苄酯
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基]丙酸苄酯(1g，1.99mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加LiCl(101mg，2.38mmol，48.79uL，1.2当量)和三丁基(乙烯基)锡烷(755mg，2.38mmol，692.66uL，1.2当量)。在N2下，将混合物在15℃下搅拌15min。然后添加Pd(PPh3)2Cl2(70mg，99.73μmol，0.05当量)。将混合物在N2下加热至90℃持续20小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯10:1)显示形成了新的斑点。将反应用水(100mL)稀释，并用EtOAc/石油醚(1；1，80mL×2)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003844642690001321
10g硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，在30mL/min下)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(640mg，1.68mmol，84.5％产率)。
LCMS：m/z 382.1[M+H-100]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42-7.35(m,3H),7.33-7.25(m,4H),7.02(br d,J＝7.8Hz,2H),6.70(dd,J＝10.9,17.6Hz,1H),5.73(dd,J＝0.8,17.6Hz,1H),5.30-5.09(m,3H),5.00(br s,1H),4.70-4.58(m,1H),3.10(br d,J＝2.8Hz,2H),1.49-1.37(m,9H)。
步骤4：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲酰基苯基)丙酸苄酯
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)丙酸苄酯(300mg，786.44μmol，1当量)于THF(8mL)和H2O(4mL)中的混合物中添加OsO4(40mg，157.34μmol，8.16μL，0.2当量)和NaIO4(505mg，2.36mmol，130.83uL，3当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和Na2SO3(10mL)淬灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(250mg，652μmol，82.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.88(s,1H),7.65(br d,J＝7.9Hz,2H),7.34-7.26(m,3H),7.25-7.20(m,2H),7.11(br d,J＝7.8Hz,2H),5.15-5.00(m,2H),4.96(br d,J＝7.6Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),3.18-3.00(m,2H),1.34(s,9H)。
步骤5：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(羟甲基)苯基)-丙酸苄酯
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲酰基苯基)-丙酸苄酯(250mg，652.00μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加NaBH4(24.67mg，652.00μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌1h。添加EtOH(0.2mL)。将反应混合物在15℃下搅拌30min。将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(250mg，粗物质)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.33-7.27(m,3H),7.26-7.21(m,2H),7.15(br d,J＝7.8Hz,2H),7.03-6.92(m,2H),5.14-4.99(m,2H),4.97-4.82(m,1H),4.62-4.51(m,2H),3.11-2.93(m,2H),1.42-1.28(m,9H)。
步骤6：(S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(3-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代丙基)苄酯
向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(羟甲基)-苯基)丙酸苄酯(250mg，648.59μmol，1.01当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(97.61mg，964.60μmol，134.26μL，1.5当量)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(210mg，643.06μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。添加DMSO(5mL)。将所得混合物浓缩以除去DCM，然后在15℃下静置16小时。通过过滤收集形成的固体，并用MeCN(3mL)和EtOH(3mL)洗涤，得到120mg固体。将滤液在15℃下静置3小时。通过过滤收集形成的固体，得到110mg固体。将合并的固体用DMSO(3mL)处理，并在20℃下搅拌2小时。添加MeCN(3mL)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物过滤并用MeCN(10mL)洗涤。将固体通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)进一步纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(30mg，43.88μmol，12.9％产率，98.8％纯度)。
LCMS：m/z 697.4[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(s,1H),8.16-8.14(m,3H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.36-7.31(m,7H),7.10-7.09(m,1H),5.36(s,2H),5.20-5.18(m,2H),5.00-4.99(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.16-2.06(m,2H),1.42(m,9H)。
实施例66
化合物114：2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸(2-甲氧基-4-甲基噁唑-5-基)甲酯
Figure BDA0003844642690001341
步骤1：2-氨基-4-甲基噁唑-5-甲酸甲酯
向2-氯-3-氧代-丁酸甲酯(35g，232.47mmol，28.23mL)于EtOH(500mL)中的混合物中添加脲(55.84g，929.86mmol)，将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并形成沉淀物。通过过滤收集固体，并用水(200mL)洗涤，用甲苯(50mL)真空蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(22g，140.90mmol，60.6％产率)。
步骤2：2-氯-4-甲基噁唑-5-甲酸甲酯
在60℃下，将2-氨基-4-甲基-噁唑-5-甲酸甲酯(22g，140.90mmol)分批添加到亚硝酸叔丁酯(21.79g，211.35mmol，25.14mL)和CuCl2(28.42g，211.35mmol)于MeCN(500mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃并搅拌2小时。将混合物冷却，并在二氯甲烷(500ml)和水(500ml)之间分配，用盐酸(40ml)浓缩。将水层进一步用二氯甲烷(500mL)萃取，并且将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，用NaSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(6g，34.17mmol，24.3％产率)。
步骤3：(2-氯-4-甲基噁唑-5-基)甲醇
在-78℃下，向2-氯-4-甲基-噁唑-5-甲酸甲酯(5.7g，32.47mmol)于THF(150mL)中的混合物中滴加DIBAL-H(1M，129.86mL)。将混合物升温至15℃并在15℃下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并添加H2O(15mL)，用EtOAc(150mL)稀释并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(4.7g，31.85mmol，98.1％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.60(s,2H),2.16(s,3H)。
步骤4：2-氯-4-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噁唑
向(2-氯-4-甲基-噁唑-5-基)甲醇(4.7g，31.85mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(3.22g，38.22mmol，3.49mL)和PTSA (548.49mg，3.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(4.7g，20.29mmol，63.7％产率)。
步骤5：2-甲氧基-4-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噁唑
向2-氯-4-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噁唑(1g，4.32mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOMe(699.51mg，12.95mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(970mg，4.27mmol，98.9％产率)。
步骤6：(2-甲氧基-4-甲基噁唑-5-基)甲醇
向2-甲氧基-4-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)噁唑(470mg，2.07mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加PTSA(35.61mg，206.81μmol)和H2O(0.5mL)。将混合物在50℃下搅拌1h。将反应真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(110mg，768.48μmol，37.2％产率)。
步骤7：2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]-噁唑-6-甲酸(2-甲氧基-4-甲基噁唑-5-基)甲酯
向(2-甲氧基-4-甲基噁唑-5-基)甲醇(52.60mg，367.46μmol)和TEA(46.48mg，459.33μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]-噁唑-6-碳酰氯(100mg，306.22μmol)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将DMF(2mL)添加到混合物中，过滤，并且将滤液在40℃下真空浓缩。将溶液通过制备型HPLC(FA条件；柱：Phenomenex luna C18150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，10min)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(33.79mg，77.06μmol，25.2％产率，98.8％纯度)。
LCMS：m/z 433.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.42(d,J＝0.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.01-7.92(m,3H),4.30(s,2H),3.30(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例67
化合物141：3-((2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羰基)氧基)-1-甲基吡咯烷1-氧化物
Figure BDA0003844642690001371
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯(140mg，357.83μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加m-CPBA(79.91mg，393.61μmol，85％纯度)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤。将滤液通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-SiOH250×50×10μm；流动相：[己烷–IPA(0.1％NH3·H2O)]；B％：35％-75％，15min)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(53mg，124.81μmol，34.9％产率，95.9％纯度)。
LCMS：m/z 406.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.34(s,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,2H),8.05(br d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.92(m,2H),5.65-5.41(m,1H),3.98(br dd,J＝7.6,12.6Hz,1H),3.85-3.69(m,1H),3.56-3.45(m,2H),3.24-3.19(m,3H),2.71-2.56(m,2H)。
实施例68
化合物148：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(嘧啶-2-基)丙酯
Figure BDA0003844642690001381
步骤1：2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)嘧啶
向2-溴嘧啶(2g，12.58mmol)和2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(2.65g，18.87mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加TEA(6.54g，64.66mmol)、CuI(120mg，0.63mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(883mg，1.26mmol)。将反应混合物在减压下脱气，并用N2吹扫三次。将反应混合物在70℃下加热2小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝20:1至2:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.67g，56％产率，92％纯度)。
LCMS：m/z 219.1[M+H]+。
步骤2：2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)嘧啶
向2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)嘧啶(1.6g，6.74mmol，92％纯度)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10％纯度)。将反应混合物在减压下脱气，并用H2吹扫。将反应混合物在25℃下在H2气球(15Psi)下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(10mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝5:1至1:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(770mg，51％产率)。
LCMS：m/z 223.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.68(d,J＝4.8Hz,2H),7.14(t,J＝4.8Hz,1H),4.60(bs,1H),3.88-3.81(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.11-3.07(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.71-1.44(m,6H)。
步骤3：3-(嘧啶-2-基)丙-1-醇
在25℃下，向2-(3-四氢吡喃-2-基氧基丙基)嘧啶(570mg，2.56mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加TsOH·H2O(537mg，2.82mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物溶解于DCM(30mL)中，并用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(140mg，1.01mmol，40％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 139.2[M+H]+
步骤4：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-(嘧啶-2-基)丙酯
在25℃下，向3-嘧啶-2-基丙-1-醇(140mg，1.01mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加DIPEA(393mg，3.04mmol)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(331mg，1.01mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(MeOH于DCM中，0％-60％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(65.6mg，15％产率，95.8％纯度)。
LCMS：m/z 428.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.84(d,J＝0.8Hz,2H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,2H),8.11-8.08(m,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝1.6Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.41-3.37(m,2H),2.47-2.44(m,2H)。
实施例69
化合物154：反式2-(3,5-二氯苯基)苯并-[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)环丙酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001401
步骤1：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)异吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙醛(1g，5.29mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DBU(2.62g，17.18mmol，2.59mL)，然后添加TBSOTf(2.79g，10.57mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，94％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88-7.81(m,2H),7.72-7.69(m,2H),7.53(d,J＝11.6Hz,0.4H),6.51-6.40(m,1H),5.41(d,J＝4.4Hz,0.6H),0.96(s,3H),0.87(s,6H),0.21-0.17(m,6H)。
步骤2：反式2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，向(E)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.5g，4.94mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加ZnEt2(1M，74.15mL)和CH2I2(19.86g，74.15mmol，5.98mL)。将反应混合物在60℃下加热并搅拌12小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc＝20:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体状的反式标题化合物(0.9g，2.84mmol，57％产率)和呈黄色固体状的顺式异构体(190mg，12％产率)。
反式异构体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.82-7.79(m,2H),7.71-7.69(m,2H),3.93-3.90(m,1H),2.83-2.79(m,1H),1.31-1.26(m,1H),1.24-1.18(m,1H),0.92(s,9H),0.22(d,J＝3.6Hz,6H)。
顺式异构体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83-7.81(m,2H),7.70-7.68(m,2H),3.68-3.64(m,1H),2.66-2.62(m,1H),1.31-1.27(m,1H),1.24-1.19(m,1H),0.69(s,9H),0.04(d,J＝4.8Hz,6H)。
步骤3：反式2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙胺
在25℃下，向反式2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.15mmol)于DCM(10mL)和EtOH(2mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(2.21g，43.26mmol，98％纯度)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(510mg，86％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.23-3.20(m,1H),2.39-2.35(m,1H),0.89(s,9H),0.73-0.68(m,1H),0.59-0.55(m,1H),0.10(d,J＝4.4Hz,6H)。
步骤4：反式2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N,N-二甲基环丙胺
向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙胺(200mg，1.07mmol)和多聚甲醛(137mg，4.27mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加NaBH3CN(335.42mg，5.34mmol)和AcOH(6mg，0.11mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层分离，并用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc＝20∶1至3∶1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，52％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.32-3.29(m,1H),2.31(s,6H),1.69-1.66(m,1H),0.89(s,9H),0.69-0.66(m,1H),0.63-0.59(m,1H),0.106(m,6H)。
步骤5：反式2-(二甲基氨基)环丙醇
在25℃下，向反式2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N,N-二甲基环丙胺(100mg，0.46mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(1M，0.7mL)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(160mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤6：(1S,2S)-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]-噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)环丙酯盐酸盐
在25℃下，向(1S,2S)-2-(二甲基氨基)环丙醇(49.56mg，489.95μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(99mg，0.98mol)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(160mg，0.49mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：29％-59％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(28.59mg，13％产率，98.8％纯度，HCl盐)。
LCMS：m/z 391.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.02-12.90(m,1H),8.22(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.56(m,1H),5.0-4.97(m,1H),3.18(d,J＝4.4Hz,3H),2.88(d,J＝4.4Hz,3H),2.70-2.65(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.25(s,1H)。
实施例70
化合物155：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基酯
Figure BDA0003844642690001431
步骤1：8-(苄氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在25℃下，向3-苄氧基吡啶-2-胺(1g，4.99mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中添加NaHCO3(839mg，9.99mmol，0.39mL)和2-氯乙醛(1.96g，9.99mmol，40％纯度)。将混合物在回流(80℃)下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(10mL)溶解，用EtOAc(15mL×2)洗涤，然后用饱和Na2CO3碱化至pH＝11。将水溶液用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈灰色固体状的标题化合物(0.9g，80％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 225.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(d,J＝14.4Hz,2H),7.51(d,J＝7.1Hz,2H),7.42-7.29(m,3H),6.64(t,J＝7.2Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,2H)。
步骤2：咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
在N2气氛下，向8-苄氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.9g，4.0mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫3次。将混合物在25℃下在H2(50Psi)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤以除去Pd/C。将滤液真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.5g，93％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 135.2[M+H]+。
步骤3：5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇
在N2气氛下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇(500mg，3.73mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫3次。将混合物在25℃下在H2(50Psi)下搅拌48h。将反应混合物过滤并真空浓缩，将残余物溶解于AcOH(20mL)中。在N2气氛下添加Pd/C(0.2g，10％纯度)和Pd(OH)2(0.2g，10％纯度)。将悬浮液在真空中脱气并用H2吹扫3次。将混合物在25℃下在H2(50Psi)下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余固体用石油醚和EtOAc(20mL，10:1)的混合溶液洗涤，得到呈灰色固体状的标题化合物(350mg，68％产率)。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 138.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.99(s,1H),6.86(s,1H),4.63(br s,1H),4.04-3.94(m,1H),3.89-3.75(m,1H),2.17-2.03(m,1H),1.98-1.70(m,3H)。
步骤4：2-(3,5-二氯苯基)苯并-[d]噁唑-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基酯
向5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇(50mg，0.37mmol)和TEA(92mg，0.91mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(99mg，0.3mmol)。将混合物在室温(25℃)下搅拌2小时。将DMSO(5mL)添加到反应混合物中。将混合物真空浓缩以除去DCM。将所得DMSO溶液通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，11.5min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(39mg，30％产率，100％纯度)。
LCMS：m/z 428.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝1.0Hz,1H),8.13(s,3H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.28(s,2H),7.18(s,1H),6.96(s,1H),6.38(t,J＝4.0Hz,1H),4.27-4.18(m,1H),4.09-3.98(m,1H),2.40-2.24(m,3H),2.14-2.11(m,1H)。
实施例71
化合物156：2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基酯
Figure BDA0003844642690001451
步骤1：1-三苯甲基-1H-咪唑-5-甲醛
向1H-咪唑-5-甲醛(5g，52.04mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TrtCl(15.96g，57.24mmol)和Et3N(10.53g，104.07mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用H2O(100mL)稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1至3:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(17.23g，50.92mmol，97.9％产率)。
步骤2：1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-醇
向配备有温度计的三颈烧瓶中添加3-三苯甲基咪唑-4-甲醛(17.23g，50.92mmol)和2-MeTHF(300mL)。将三颈烧瓶抽空并用氮气回填三次，然后在0℃下在N2下添加溴(乙烯基)镁(1M，102mL，102mmol)。将反应混合物升温至25℃并在N2下搅拌12小时。将反应混合物通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(80mL)来淬灭。将所得反应混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(29g，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤3：1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(3-三苯甲基咪唑-4-基)丙-2-烯-1-醇(28g，76.41mmol)于1,4-二噁烷(280mL)中的溶液中添加MnO2(66.43g，764.08mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1至3:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(13.71g，49％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),7.35-7.30(m,9H),7.12-7.09(m,6H),6.52(dd,J＝2.0,17.6Hz,1H),5.80(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H)。
步骤4：3-溴-1-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮
向1-(3-三苯甲基咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(4g，10.98mmol)于AcOH(40mL)中的溶液中添加HBr(12.64mL，33％纯度于AcOH中)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用i-Pr2O稀释，通过过滤收集沉淀物并用i-Pr2O洗涤。将固体在减压下干燥，得到呈灰色固体状的标题化合物(2.06g，58％产率，87％纯度，HBr盐)。
LCMS：m/z 243.1。[M+H]+。
步骤5：5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7(6H)-酮
向3-溴-1-(1H-咪唑-5-基)丙-1-酮(1.7g，5.99mmol，HBr盐)于MeCN(70mL)中的溶液中添加K2CO3(4.14g，29.94mmol)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.47g，64％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.72(s,1H),7.57(s,1H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.24-3.20(m,2H)。
步骤6：6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇
在0℃下，向5,6-二氢吡咯并[1,2-c]咪唑-7-酮(200mg，1.64mmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加NaBH4(70mg，1.85mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌2小时。将反应混合物用水(1mL)淬灭并在减压下浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(350mg，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.49(s,1H),6.70(s,1H),5.43-5.32(m,1H),4.97(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.96-3.90(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.34-2.27(m,1H)。
步骤7：2-(3,5-二氯苯基)苯并-[d]噁唑-6-甲酸6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基酯
向6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇(100mg，0.81mmol，粗纯度)和TEA(92mg，0.91mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(99mg，0.3mmol)。将混合物在室温(25℃)下搅拌1h。将反应过滤。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-NH2 250mm×100mm×10μm；流动相：[己烷-EtOH(0.1％NH3·H2O)]；B％：10％-40％，9min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(77.61mg，61％产率，98.2％纯度)。
LCMS：m/z 414.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,J＝1.1Hz,1H),8.11-8.07(m,2H),8.05-8.00(m,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.06(s,1H),6.17-6.11(m,1H),4.29-4.17(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.16-3.05(m,1H),2.88-2.77(m,1H)。
实施例72
化合物157：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001481
步骤1：6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶
在25℃下，向5-甲氧基吡啶-2-胺(5g，40.28mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加NaHCO3(6.77g，80.55mmol，3.13mL)和2-氯乙醛(15.81g，80.55mmol，0.25mL，40％纯度)。将混合物在回流(80℃)下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(30mL)溶解，用EtOAc(50mL×2)洗涤，然后用饱和Na2CO3碱化至pH＝11。将水溶液用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:EtOAc＝15:1至10:1)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(5.4g，90％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.97-7.93(m,1H),7.63(s,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),3.70(d,J＝1.8Hz,3H)。
步骤2：6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶
在Ar气氛下，向6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(2g，13.50mmol)于AcOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10％纯度)和Pd(OH)2(0.2g，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在25℃下在H2(50psi)下搅拌72小时。将反应混合物过滤，并且将滤液真空浓缩，得到呈黑棕色油状物的标题化合物(1.8g，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 149.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.29-7.22(m,2H),4.33-4.12(m,2H),4.04-3.97(m,1H),3.43(s,3H),3.05-2.94(m,2H),2.41-2.28(m,1H),2.10-2.00(m,1H)。
步骤3：5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇
向6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶(500mg，3.29mmol)于HBr(5mL，33％于AcOH中)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相快速(柱：Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；流动相：[水(0.1％NH3·H2O)-ACN]；B％：29％-59％，5-9％5min；9％3min)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.30g，42％产率，100％纯度，HBr盐)。
LCMS：m/z 139.1。[M+H]+。
步骤4：2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基酯盐酸盐
向5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇(102mg，0.74mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TEA (186mg，1.84mmol)，然后添加2-(3,5-二氯苯基)苯并-[d]噁唑-6-碳酰氯(200mg，0.613mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将DMF(1mL)滴加到混合物中，并在减压下浓缩，得到DMF溶液，将其通过反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：26％-56％，11min)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物的HCl盐(19.99mg，9％产率，97％纯度，HCl盐)。
LCMS：m/z 428.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.34-14.19(m,1H),8.40(d,J＝0.8Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,2H),8.05(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.98(t,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.72(br d,J＝2.4Hz,1H),4.56-4.46(m,2H),3.36-3.20(m,2H),2.51-2.50(m,1H),2.50-2.27(m,1H)。
实施例73
化合物159：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001501
步骤1：2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
向2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5g，45.41mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TrtCl(14g，49.95mmol)，然后添加Et3N(9.2g，90.82mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用DCM(100mL)洗涤。将残余物通过快速硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1至2:1)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.00g，37％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.78(s,1H),7.51(s,1H),7.38-7.31(m,9H),7.14-7.10(m,6H),1.69(s,3H)。
步骤2：1-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-醇
向2-甲基-3-三苯甲基-咪唑-4-甲醛(5g，14.19mmol)于2-MeTHF(50mL)中的溶液中，将烧瓶抽空并用氮气回填三次。然后在0-5℃下滴加乙烯基溴化镁(1M，29mL，29mmol)。将反应混合物升温至25℃持续12小时。将反应混合物通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(90mL)来淬灭。将所得反应混合物用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(90mL)洗涤，并经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝9:1至1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.6g，48％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.34-7.30(m,9H),7.14-7.10(m,6H),6.60(s,1H),6.11(ddd,J＝6.0,10.4,17.2Hz,1H),5.40-5.29(m,1H),5.18-5.11(m,2H),1.65-1.60(m,3H)。
步骤3：1-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(2-甲基-3-三苯甲基-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-醇(2.6g，6.83mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加MnO2(5.94g，68.33mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1至2:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.16g，84％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.59(s,1H),7.37-7.33(m,9H),7.16-7.10(m,6H),6.50(dd,J＝2.4,17.6Hz,1H),5.78(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),5.30(s,1H),1.69(s,3H)。
步骤4：3-溴-1-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-1-酮
向1-(2-甲基-3-三苯甲基-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(2.16g，5.71mmol)于AcOH(25mL)中的溶液中添加HBr(6.7mL，33％纯度于AcOH中)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用i-Pr2O稀释。通过过滤收集沉淀物并用i-Pr2O洗涤。将固体在减压下干燥，得到呈红色固体状的标题化合物(0.8g，47％产率，HBr盐)。
LCMS：m/z 219.1。[M+1+H]+。
步骤5：3-甲基-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7(6H)-酮
向3-溴-1-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)丙-1-酮(400mg，1.34mmol，HBr盐)于MeCN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(928mg，6.71mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(32mg，18％产率)。
LCMS：m/z 137.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.49(s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.24-3.21(m,2H),2.44(s,3H)。
步骤6：3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇
在0℃下，向3-甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-c]咪唑-7-酮(53mg，0.39mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加NaBH4(23mg，0.58mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌1h。将混合物通过缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物用MeCN(10mL×3)溶解，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(50mg，93％产率)。
LCMS：m/z 139.1[M+H]+。
步骤7：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基酯
向3-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-醇(50mg，0.36mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TEA(110mg，1.09mmol)，然后添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(119mg，0.36mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。添加DCM(20mL)，然后添加DMSO(20mL)。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(27.78mg，16％产率，97％纯度，HCl盐)。
LCMS：m/z 428.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.38(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,2H),8.15-8.12(m,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),6.26(br d,J＝5.2Hz,1H),4.52-4.37(m,2H),3.30-3.18(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.63(s,3H)。
实施例74
化合物167：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基酯
Figure BDA0003844642690001531
步骤1：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)哌啶
向哌啶-3-醇(2g，19.77mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TBDPSCl(6.52g，23.73mmol，6.10mL)和咪唑(2.1g，29.66mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝200:1至10:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.76g，41％产率)。
步骤2：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶
向3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)哌啶(2g，5.89mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIEA(3.81g，29.45mmol)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(2.52g，11.78mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过添加H2O(20mL)处理，并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝200:1至10:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.98g，83％产率)。
LCMS：m/z 404.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68-7.65(m,4H),7.45-7.35(m,6H),5.83-5.55(m,1H),3.74(tt,J＝4.0,9.2Hz,1H),2.80-2.60(m,4H),2.16-2.05(m,2H),1.81-1.76(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.43-1.22(m,3H),1.06(s,9H)。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-醇
向3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶(1g，2.48mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中，10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝20:1至2:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(350mg，85％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.00-5.70(m,1H),3.81(bs,1H),2.78-2.66(m,3H),2.58-2.53(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.34(d,J＝6.8Hz,1H),1.83-1.73(m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.54(tdd,J＝2.4,5.6,15.4Hz,2H)。
步骤4：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基酯
向1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-醇(91mg，0.55mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加DIEA(177mg，1.38mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)，然后添加2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(150mg，0.46mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝3:1至1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(110.88mg，53％产率，99.5％纯度)。
LCMS：m/z 454.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,2H),8.12(dd,J＝8.4,10.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(t,J＝2.0Hz,1H),6.13-5.85(m,1H),5.10(td,J＝4.0,8.0Hz,1H),3.08(dd,J＝3.2,10.8Hz,1H),2.87-2.76(m,3H),2.64(dd,J＝7.6,10.8Hz,1H),2.53-2.48(m,1H),2.04-2.00(m,1H),1.90-1.89(m,1H),1.72-1.67(m,2H)。
实施例75
化合物168：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(吡啶-3-基)丙-2-基酯
Figure BDA0003844642690001551
步骤1：N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
向2-(3-吡啶基)乙酸(1g，7.29mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加N-甲氧基甲胺(682mg，6.99mmol，HCl盐)、Et3N(2.95g，29.17mmol)、EDCI(1.58g，8.24mmol)和HOBt(1.11g,8.24mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(20mL)处理，并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝200:1至20:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(895mg，68％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52(br d,J＝7.2Hz,2H),7.73(br d,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝5.2,8.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.72-3.69(m,3H),3.21(s,3H)。
步骤2：1-(吡啶-3-基)丙-2-酮
在0℃下，向N-甲氧基-N-甲基-2-(3-吡啶基)乙酰胺(895mg，4.97mmol)于2-MeTHF(30mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M，3.31mL，3.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(395mg，59％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(td,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),3.76(s,2H),2.24(s,3H)。
步骤3：1-(吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃下，向1-(3-吡啶基)丙-2-酮(0.39g，2.92mmol)于EtOH(6mL)中的溶液中添加NaBH4(166mg，4.37mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，用DCM(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝100:1至10:1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(223mg，56％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.43-8.41(m,2H),7.55(td,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.22(ddd,J＝0.8,5.2,8.0Hz,1H),4.17-3.01(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.12(br s,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤4：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(吡啶-3-基)丙-2-基酯
向1-(3-吡啶基)丙-2-醇(101mg，0.7mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加DIEA(238mg，1.84mmol)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(200mg，0.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝2:1至1:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(98.68mg，37％产率，99.1％纯度)。
LCMS：m/z 426.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.58(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,2H),8.06(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(td,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),5.48-5.40(m,1H),3.15-3.02(m,2H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例76
化合物171：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基酯
Figure BDA0003844642690001581
步骤1：3,3-二氟-5-(碘甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
向2,2-二氟戊-4-烯酸(5g，36.74mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加I2(24.24g，95.52mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。反应在黑暗中进行。将反应混合物通过添加饱和NaHCO3溶液(100mL)和饱和Na2SO3溶液(50mL)淬灭，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(5.84g，60％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.71-4.64(m,1H),3.49(dd,J＝4.4,10.6Hz,1H),3.32(dd,J＝8.0,10.4Hz,1H),3.02-2.91(m,1H),2.58-2.44(m,1H)。
步骤2：5-(叠氮基甲基)-3,3-二氟二氢呋喃-2(3H)-酮
在25℃下，向3,3-二氟-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-酮(2g，7.63mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加叠氮基钠(596mg，9.16mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层分离，并用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.2g，89％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.78-4.74(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.58-3.53(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.68-2.54(m,1H)。
步骤3：3,3-二氟-5-羟基哌啶-2-酮
在N2下，向5-(叠氮基甲基)-3,3-二氟-四氢呋喃-2-酮(1.2g，6.78mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％纯度)。将悬浮液在减压下脱气，并用H2吹扫三次。将所得混合物在25℃下在H2气球(15Psi)下搅拌12小时。TLC显示反应完全。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(10mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1至10:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(430mg，42％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝4.18-4.13(m,1H),3.46(dd,J＝4.0,12.4Hz,1H),3.24-3.18(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.42-2.28(m,1H)。
步骤4：5,5-二氟哌啶-3-醇盐酸盐
在0℃下，向3,3-二氟-5-羟基-哌啶-2-酮(310mg，2.05mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加BH3·Me2S(10M，0.62mL)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌6小时。将反应混合物用甲醇(10mL)淬灭，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝5:1至2:1)纯化，得到无色油状物。将油状物溶解于4M HCl\二噁烷中，并且将溶液在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(190mg，53％产率，HCl盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.52(bs,1H),5.73(bs,1H),4.04-3.97(m,1H),3.55-3.38(m,3H),3.16(dd,J＝3.2,12.4Hz,1H),2.85(dd,J＝8.0,12.4Hz,1H),2.41-2.30(m,1H),2.16-2.04(m,1H)。
步骤5：5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-醇
向5,5-二氟哌啶-3-醇(120mg，0.69mmol，HCl盐)和HCHO(168mg，2.07mmol，37％纯度)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10％纯度)和AcONa(57mg，0.69mmol)。将反应混合物在减压下脱气，并用H2吹扫三次。将反应混合物在25℃下在H2气球(15Psi)下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇(10mL×3)洗涤，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1至8:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(65mg，62％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝3.87(bs,1H),2.88-2.82(m,2H),2.39-2.34(m,5H),2.05-2.0(m,1H),1.77-1.64(m,1H)。
步骤6：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸5,5-二氟-1-甲基哌啶-3-基酯
在25℃下，向5,5-二氟-1-甲基-哌啶-3-醇(64mg，0.43mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加DIEA(166mg，1.29mmol)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(140mg，0.43mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚:EtOAc＝20:1至5:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(104.11mg，54％产率，98.4％纯度)。
LCMS：m/z 440.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.41(d,J＝0.8Hz,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,2H),8.16(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(t,J＝2.0Hz,1H),5.34-5.28(m,1H),2.87-2.68(m,4H),2.50-2.39(m,4H),2.31-2.19(m,1H)。
实施例77
化合物178：2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-基酯
Figure BDA0003844642690001611
步骤1：4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-酮
向4-氯丁-2-酮(500mg，4.69mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加咪唑(1.60g，23.46mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相快速(快速柱：Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120A：流动相：[水(0.1％NH3·H2O)-ACN]；B％：5-10％20min；10％10min)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(430mg，65％产率)。
LCMS：m/z 139.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.47(s,1H),7.00(s,1H),6.88(s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H),2.13(s,3H)。
步骤2：4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-醇
在0℃下，向4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-酮(161mg，1.17mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加NaBH4(66mg，1.75mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物通过添加1M HCl(2mL)淬灭，并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(160mg，98％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 141.1[M+H]+。
步骤3：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-基酯
向4-(1H-咪唑-1-基)丁-2-醇(97mg，0.69mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(178mg，1.38mmol)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(150mg，0.46mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用DMSO(3mL)溶解，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：26％-56％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的HCl盐(37.93mg，19％产率)。
LCMS：m/z 429.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝15.95-15.90(m,1H),9.79(bs,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝1.6Hz,1H),7.37(bs,1H),7.24(bs,1H),5.28(bs,1H),4.58-4.41(m,2H),2.42(d,J＝1.2Hz,2H),1.50(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例78
化合物180：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸六氢-1H-吡咯嗪-1-基酯
Figure BDA0003844642690001621
步骤1：吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐
在0℃下，向吡咯烷-2-羧酸(10g，86.86mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中滴加SOCl2(51.67g，434.29mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(15.92g，粗物质)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝4.34-4.22(m,1H),3.73(s,3H),3.17(dd,J＝5.6,12.0Hz,2H),2.27-2.19(m,1H),2.02-1.85(m,4H)。
步骤2：1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸甲酯
向吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(2g，12.08mmol)和Ac2O(1.48g，14.49mmol)于H2O(20mL)中的溶液中缓慢添加NaHCO3(3.04g，36.23mmol)。将混合物在0℃下搅拌4小时。将反应混合物通过添加H2O(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝20:1至1:3)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.01g，97％产率)。
步骤3：四氢-1H-吡咯嗪-1,3(2H)-二酮
在0℃下在N2下，向1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.0g，11.68mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.62g，23.37mmol)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌12小时。将反应混合物在0℃下用AcOH(10mL)淬灭，并且将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1至10:1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.2g，74％产率)。
LCMS：m/z 140.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.15-4.11(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.34-3.28(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.12-1.92(m,3H),1.68-1.58(m,1H)。
步骤4：六氢-1H-吡咯嗪-1-醇
在0℃下，向四氢-1H-吡咯嗪-1,3(2H)-二酮(200mg，1.44mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(109mg，2.87mmol)。将反应混合物在25℃下加热并搅拌12小时。在0℃下，将反应混合物用Na2SO4·10H2O(200mg)淬灭。将混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(160mg，88％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝3.94-3.91(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.96-2.91(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.55-2.49(m,1H),2.06-2.00(m,2H),1.83-1.77(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.54-1.48(m,1H)。
步骤5：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸六氢-1H-吡咯嗪-1-基酯
在25℃下，向六氢-1H-吡咯嗪-1-醇(117mg，0.92mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(178mg，1.38mmol)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(150mg，0.46mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用DMSO(2mL)稀释，并在减压下浓缩。通过过滤收集固体并用EtOAc(3mL×3)洗涤。将粗物质通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1至5:1)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(30.88mg，16％产率)。
LCMS：m/z 416.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.34(s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(s,1H),5.27-5.26(m,1H),3.67(t,J＝8.4Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),3.22-3.17(m,1H),3.0-2.95(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.11-2.06(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.84-1.65(m,2H)。
实施例79
化合物6：2-(3,5-二氯苯基)苯并-[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯盐酸盐
Figure BDA0003844642690001651
步骤1：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯
向3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(5g，25.36mmol，1当量)于丙酮(50mL)中的溶液中添加溴甲苯(5.21g，30.43mmol，3.61mL，1.2当量)，然后添加K2CO3(5.26g，38.04mmol，1.5当量)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(80mL)处理，并用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，然后将有机物用无水Na2SO4干燥。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003844642690001652
120g硅胶快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，在80mL/min下)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(7.28g，99.9％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88-7.85(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.35(m,1H),5.31(s,2H),3.98(s,1H)。
步骤2：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸
向3-苄氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(7.28g，25.35mmol，1当量)于MeOH(70mL)中的溶液中添加NaOH(2M，38.02mL，3当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用1MHCl调节至pH<3。将悬浮液过滤，并且将滤饼溶解于乙酸乙酯(200mL)中。将所得混合物转移到分液漏斗，并且分离有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(4.89g，69.2％产率，和98％纯度)，其不经纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 347.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.56(bs,J＝3.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.47-7.40(m,4H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),5.39(s,2H)。
步骤3：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酰氯
在0-5℃下，向3-苄氧基-4-硝基-苯甲酸(3.60g，13.17mmol，1当量)于DCM(50mL)中的溶液中滴加草酰氯(2.51g，19.76mmol，1.73mL，1.5当量)，然后滴加DMF(962.65mg，13.17mmol，1.01mL，1当量)。将反应混合物搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物用DCM(20mL)溶解，然后在压力下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(3.84g，100％产率)。
LCMS：m/z 291.9[M+H]+。
步骤4：3-(苄氧基)-4-硝基苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯
在0-10℃下，向2-(二甲基氨基)乙醇(1.41g，15.80mmol，1.59mL，1.2当量)和TEA(4.00g，39.49mmol，5.50mL，3当量)于DCM(5mL)中的溶液中滴加3-苄氧基-4-硝基-苯甲酰氯(3.84g，13.16mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物升温至25℃并搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝10∶1至5∶1，TLC；DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(4.51g，12.69mmol，96％产率)。
LCMS：m/z 345.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.41-7.32(m,5H),5.40(s,2H),4.39(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.21(s,6H)。
步骤5：4-氨基-3-羟基苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯
在N2下，向3-苄氧基-4-硝基-苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(4.5g，13.07mmol，1当量)于i-PrOH(80mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10％纯度)。将悬浮液在减压下脱气，并用H2吹扫三次。将所得混合物在25℃下在H2气球(15Psi)下搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH(50mL x 3)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.5g，83.6％产率，98％纯度)，不经纯化即用于下一步骤。
LCMS：m/z 225.1[M+H]+。
步骤6：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯盐酸盐
向4-氨基-3-羟基-苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯(200mg，874μmol，98％纯度，1当量)和3,5-二氯苯甲醛(153mg，874μmol，1当量)于2-MeTHF(4mL)中的溶液中添加Ti(OEt)4(398.73mg，1.75mmol，362.49μL，2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌48小时。添加Ti(OEt)4(598.10mg，2.62mmol，543.73μL，3当量)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭，并通过硅藻土垫过滤，用DCM(60mL)洗涤。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 150×25mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：24％-54％，11min)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(38.3mg，10.2％产率，97％纯度，HCl盐)。
LCMS：m/z 379.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.32(bs,1H),8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.18-8.16(m,3H),8.00-7.99(m,2H),4.65(dd,J＝4.8,6.4Hz,2H),3.58-3.54(m,2H),2.89(d,J＝4.8Hz,6H)。
实施例80
化合物182：2-(3,5-二氯苯基)-苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(1-氰乙基)吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003844642690001681
2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1-(1-氰乙基)吡咯烷-3-基酯
向2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸吡咯烷-3-基酯(100mg，0.24mmol，HCl盐)于DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(31mg，0.24mmol)。反应混合物变澄清，然后在减压下浓缩。在0℃下，将残余物溶解于AcOH(2mL)中，然后乙醛(53mg，1.2mmol)和TMSCN(60mg，0.6mmol)。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex LunaC18 75×30mm×3μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：64％-94％，10min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(23.5mg，20％产率)。
LCMS：m/z 430.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.36(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),5.51-5.47(m,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,1H),3.20-3.04(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.50(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例81
化合物188 2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1,5,5-三甲基吡咯烷-3-基酯
Figure BDA0003844642690001691
步骤1：3-甲基-3-(甲基氨基)丁酸甲酯
将3-甲基丁-2-烯酸甲酯(10g，87.61mmol)于MeNH2的醇溶液(40.43g，429.60mmol，100mL，33％纯度)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(12.69g，99％产率)，其不经纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.59(s,3H),2.76-2.61(m,1H),2.35(s,2H),2.25(s,3H),1.07(s,6H)。
步骤2：3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯
向3-甲基-3-(甲基氨基)丁酸甲酯(12.69g，87.40mmol)和2-氯乙酸甲酯(9.48g，87.40mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中添加K2CO3(12.08g，87.40mmol)。将反应混合物在100℃下加热72小时。将反应混合物通过添加H2O(100mL)淬灭，用EtOAc(90mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(90mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝20:1至2:1)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(8.13g，43％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.69(s,3H),3.63(s,3H),3.28(s,2H),2.41(s,2H),2.32(s,3H),1.21(s,6H)。
步骤3：1,2,2-三甲基-4-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐
向3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸甲酯(2g，9.21mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加NaOMe(1.2M，19.0mL，2.5当量)。将反应混合物在80℃下加热并搅拌12小时。将反应混合物用1M HCl调节至pH<3，然后将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-25％，23min)纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(1.5g，71％产率，HCl盐)。
LCMS：m/z 186.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝4.10(bs,2H),3.65(s,3H),3.16(s,1H),2.69(s,3H),1.49(bs,6H)。
步骤4：1,5,5-三甲基吡咯烷-3-酮盐酸盐
将1,2,2-三甲基-4-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(500mg，2.19mmol，HCl盐)于6M HCl(6M，9.70mL，26.60当量)中的溶液在80℃下加热12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg粗物质，HCl盐)，其不经纯化即直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.37(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.90-3.85(m,1H),2.80-2.66(m,5H),1.64(s,3H),1.32(s,3H)。
步骤5：1,5,5-三甲基吡咯烷-3-醇
在0℃下，向1,5,5-三甲基吡咯烷-3-酮(400mg，2.44mmol，HCl盐)于EtOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(240mg，6.34mmol)。将反应混合物升温至25℃并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于MeCN(20mL)中并超声处理5min，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，粗物质)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.97-11.62(m,1H),4.75-4.73(m,0.3H),4.51-4.50(m,0.7H),4.18-4.12(m,0.3H),3.80-3.76(m,0.8H),3.25-3.18(m,1H),2.98-2.92(m,0.5H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.55-2.50(m,1H),2.43-2.38(m,0.8H),2.06-2.02(m,0.4H),1.68(s,2H),1.58(s,1H),1.43(s,1H),1.21(s,2H)。
步骤6：2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸1,5,5-三甲基吡咯烷-3-基酯
向1,5,5-三甲基吡咯烷-3-醇(89mg，0.69mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(178mg，1.38mmol)和2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-碳酰氯(150mg，459.33μmol，1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-Diol 250×50×10um；流动相：[己烷-EtOH，中性]；B％：0％-20％，15min)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(17.88mg，9％产率)。
LCMS：m/z 418.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.29(s,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,2H),8.13(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝2.0Hz,1H),5.46-5.42(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.03-3.0(m,1H),2.31(bs,4H),2.0-1.95(m,1H),1.20(s,3H),1.07(m,3H)。
以下化合物可根据上述方案使用类似于上述实施例中所述的程序由适当中间体合成。本领域技术人员将认识到，这些方法可扩展以制备取代的进一步变化。
表2制备的其他化合物的分析数据
Figure BDA0003844642690001711
Figure BDA0003844642690001721
Figure BDA0003844642690001731
Figure BDA0003844642690001741
Figure BDA0003844642690001751
Figure BDA0003844642690001761
Figure BDA0003844642690001771
Figure BDA0003844642690001781
Figure BDA0003844642690001791
Figure BDA0003844642690001801
Figure BDA0003844642690001811
Figure BDA0003844642690001821
Figure BDA0003844642690001831
Figure BDA0003844642690001841
Figure BDA0003844642690001851
Figure BDA0003844642690001861
1A：R-COOH、EDCI、DMAP或CDI、NaH、DCM
B：R-COCl、TEA、DCM或K2CO3、DMF
C：HCl、二噁烷
D：H2、Pd、C
E：R-COOH、Br-R或Cl-R、K2CO3、DMF
F：ROH、THF、R-COCl
G：NaH、ROH、THF、R-COCl
实施例82
使用血浆(大鼠或人)中的稳定性测定来评估本文提供的化合物转化为活性TTR稳定剂的能力。将测试化合物添加到血浆中，并在37℃下在水浴中以2μM的浓度温育。在每个时间点(0、10、30、60和120min或0、60、120、180和240min)，添加终止溶液(甲苯磺丁脲加拉贝洛尔(labetalol))以沉淀蛋白质并充分混合。离心后，通过LC-MS/MS分析上清液的等分试样。在每个时间点计算活性剂形成的百分比。
实施例83
使用肝S9(大鼠或人)中的稳定性测定来评估本文提供的化合物转化为活性TTR稳定剂的能力。将测试化合物添加到肝S9中，并在37℃下在水浴中以1μM的浓度温育。在每个时间点(0、5、10、20、30和60min)，添加终止溶液(甲苯磺丁脲加拉贝洛尔)以沉淀蛋白质并充分混合。离心后，通过LC-MS/MS分析上清液的等分试样。在每个时间点计算活性剂形成的百分比。
实施例84
对于本文提供的化合物为有效的TTR稳定剂药物以停止和/或预防眼部和大脑TTR淀粉样蛋白沉积TTR淀粉样变性，其必须能够渗透进入脑和CSF(眼睛渗透的替代物)并递送足够量的TTR稳定剂以停止TTR解离。使用大鼠中的药代动力学研究来评估化合物。使雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(200-220g体重)适应至少2至3天，然后进行研究。所有动物可随意获得经认证的啮齿动物食物和水。准确称量适当量的测试化合物，并与适当体积的媒介物(诸如用于静脉给药的DMSO/无菌水或用于口服施用的0.5％甲基纤维素均质悬浮液或溶液，或作为NMP/PEG400/溶质醇(solutol)/水混合物中的溶液)混合以施用2、5或10mg/kg的剂量。对于IV给药，通过尾静脉或留置插管施用测试化合物。对于口服给药，通过口服管饲法施用测试化合物。在选定的时间点收集血液和CSF样品。在每个时间点从每只动物的隐静脉或尾静脉采集血液到聚丙烯管中。将所有血液样品转移到EDTA-K2管中，并在4℃下离心15分钟以收集血浆。将血浆样品保持在-80℃直到进行LC/MSMS分析。在每个时间点从小脑延髓池收集CSF，并在干冰上快速冷冻，并保持在-80℃直到进行LC/MSMS分析。在终末出血后(给药后约24小时)立即收集脑。用生理盐水灌注脑的血液。脑被迅速取出并置于离心管中。记录脑样品的重量。根据称重的样品，将4倍均化溶液(MeOH/15mM PBS(1:2))添加到试管中。使用Polytron(3次或更多次冲击直至均质，每次30秒)在湿冰上使脑均质化。将样品在干冰上快速冷冻并保持在-80℃，直到进行LC/MSMS分析。使用LC-MSMS方法定量测定生物基质中的测试化合物，在给药后选定的时间点测量血浆和CSF中以及给药后24小时测量脑中测试化合物和活性剂的量。使用Phoenix WinNonlin 6.3软件程序通过非房室方法分析血浆浓度相对于时间的数据。作为参照，2mg/kg的氯苯唑酸的口服剂量在24小时内给出约0.01的CSF与血浆比率，以及在24小时时给出约0.02的脑与血浆比率。
结果
大鼠血浆和大鼠肝S9稳定性测定的结果示于表3中。
大鼠PK的结果(24h时的CSF/血浆比率和脑/血浆比率)示于表4中。
表3A：体外大鼠血浆稳定性测定–120min时氯苯唑酸的形成。
Figure BDA0003844642690001881
Figure BDA0003844642690001891
*形成：A<25％，B≥25至<50％，C≥50至<75％，以及D≥75％
表3B：体外大鼠肝S9稳定性测定–60min时氯苯唑酸的形成
Figure BDA0003844642690001892
Figure BDA0003844642690001901
*形成：A<25％，B≥25至<50％，C≥50至<75％，以及D≥75％
表4A：体内大鼠PK–氯苯唑酸CSF/血浆比率(iv)
Figure BDA0003844642690001902
*CSF/血浆比率：A<0.015，B≥0.015至<0.02，以及C≥0.02
表4B：体内大鼠PK–24小时内的氯苯唑酸CSF/血浆比率(po)
化合物编号 CSF/血浆比率* 化合物编号 CSF/血浆比率*
6 B 90 A
7 C 102 A
11 A 116 A
13 B 117 B
38 B 139 A
41 A 143 A
46 A 144 B
47 A 145 B
58 A 151 B
59 B 153 B
62 A 156 B
66 C 160 A
74 C 161 A
75 B 163 A
76 B 166 A
79 A 167 A
82 A 170 A
85 B
87 A
88 A
*CSF/血浆比率：A<0.015，B≥0.015至<0.02，以及C≥0.02
表4C：体内大鼠PK–24h时的氯苯唑酸脑/血浆比率(po)
Figure BDA0003844642690001911
Figure BDA0003844642690001921
*24h时的脑/血浆比：A<0.04，B≥0.04至<0.08，以及C≥0.08
参考文献
以下文献通过引用以及出于所有目的整体并入本文：
美国专利第7,214,696号
美国专利申请公开第2005/0282780号。

Claims (119)

1.一种式Ia化合物：
Figure FDA0003844642680000011
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
X1为O、OCO、S、SCO、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、SCO、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar)2；或X2为NR6并且X2-R5形成杂芳基；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；或
R1-R2形成环烷基或杂环烷基；或
R3-R4形成环烷基或杂环烷基；或
R1-R3形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R2-R4形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R1-R5形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R3-R4形成氧代基；或
R3-R5形成键、-(CR13R14)r-、-(CR13＝CR14)r-或-[C(R13)＝C(R14)-CO]-，其中r为1至5的整数；
R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；或
R2-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R2-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R2-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R4-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R4-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R4-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r-，其中r为1至5的整数；或
R5-R6形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-；或
R5-R7形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-；
每个X3独立地为O、OCO、S、NR9或NR9CO；
每个m独立地为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15或COOR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure FDA0003844642680000031
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14各自独立地为H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)或OR10；或R13-R14形成环烷基或杂环烷基；
其附带条件为：
当X1为氧并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基；并且
当X1为O，R1为H或CH3，R2为H，n为0或1，并且X2为键时，则R5不为H或任选被烷氧基、杂环烷基或氧代基取代的烷基；并且
当X1为O，R1为H或CH3，R2为H，n为0或1，并且X2为O时，则R5不为COR15或COOR15；并且
当X1为O或NH时，则X2-R5不为OH；并且
当X1为OCO时，则R5不为杂环烷基或烯基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
X1为O、S、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar)2；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
X3为O、OCO、S、NR9或NR9CO；
m为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10或COR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure FDA0003844642680000051
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)或OR10。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
X1为O、S或NR6；
X2为键、O、S、NR7、N+R7R8或P+(Ar)2；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
X3为O、S或NR9；
m为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10或COR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure FDA0003844642680000061
并且
R13和R14各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR10。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为H或任选取代的烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为H或任选取代的甲基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为H、CH3或CH2OAc。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R5一起形成任选取代的亚烷基。
8.如权利要求1至3和7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R5一起形成任选取代的亚乙基或任选取代的亚丙基。
9.如权利要求1至3、7和8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R5一起形成未取代的亚乙基。
10.如权利要求1至3、7和8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R5一起形成未取代的亚丙基。
11.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R5一起形成-CH(OH)CH2-。
12.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R5一起形成-CH(OR16)CH2-，其中R16为
Figure FDA0003844642680000071
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为H。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2和R6一起形成任选取代的亚烷基。
15.如权利要求1至12和14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2和R6一起形成任选取代的亚乙基。
16.如权利要求1至12、14和15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2和R6一起形成未取代的亚乙基。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为H、卤基或任选取代的烷基。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为H、F或任选取代的甲基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为H、F或未取代的甲基。
20.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R4一起形成氧代基。
21.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R5一起形成任选取代的亚烷基。
22.如权利要求1至16和21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R5一起形成任选取代的亚乙基。
23.如权利要求1至16、21和22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R5一起形成未取代的亚乙基。
24.如权利要求1至16和21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R5一起形成任选取代的亚丙基。
25.如权利要求1至16、21和24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R5一起形成未取代的亚丙基。
26.如权利要求1至16和21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式I中的R3和R5一起形成任选取代的亚丁基。
27.如权利要求1至16和21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式I中的R3和R5一起形成-(CH(OH))4-。
28.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为
Figure FDA0003844642680000091
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为H。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中n为0、1、2、3或4。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m为0、2、3、4或5。
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m为2、3、4或5。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X2为键、O、NH、N(烷基)、N+(烷基)2或P+(芳基)2。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X2为键、O、NH、N(Me)、N(Et)、N+(Me)2或P+(Ph)2。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为H、任选取代的烷基、-C(O)烷基、杂芳鎓、芳基、-COOR15、杂环烯基或卤代烷基。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为H、甲基、乙基、-C(O)Me、吡啶鎓、苯基、-COO-叔丁基、CH2F、CHF2、CF3、
Figure FDA0003844642680000101
其中R17为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5和R6，或R5和R7，或R5和R9一起形成任选取代的亚烷基。
38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5和R6，或R5和R7，或R5和R9一起形成未取代的亚烷基。
39.如权利要求1至38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5和R6，或R5和R7，或R5和R9一起形成未取代的亚丙基、亚丁基或亚戊基。
40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R6、R7或R9为H或烷基。
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R6、R7或R9为H、甲基或乙基。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8为H或烷基。
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8为甲基。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R10为H或烷基。
45.如权利要求1至44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R10为甲基。
46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R15为H或烷基。
47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R15为甲基。
48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R13为H、OH或烷基。
49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R13为H或OH。
50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R13为H。
51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R14为H或烷基。
52.如权利要求1至51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R14为H。
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R17为H或烷基。
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R17为甲基。
55.一种式II化合物：
Figure FDA0003844642680000121
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A
Figure FDA0003844642680000122
为
Figure FDA0003844642680000123
X1为O、OCO、S、SCO、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、SCO、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar2)2；或X2为NR6并且X2-R5为杂芳基
n为0-6的整数；
t为0-6的整数；
Ar为亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH或CF3取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
Ar2为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；或
R1-R2形成环烷基或杂环烷基；或
R3-R4形成环烷基或杂环烷基；或
R1-R3形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R2-R4形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R1-R5形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R2-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R2-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R2-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R3-R5形成键、-(CR13R14)r-、-(CR13＝CR14)r或-[C(R13)＝C(R14)-CO]-，其中r为1至5的整数；或
R4-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R4-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R4-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R5-R6形成-(CR13R14)r-或-(CR13R14)r-X3-(CR13R14)r-，其中r为1至5的整数；或
R5-R7形成-(CR13R14)r-或-(CR13R14)r-X3-(CR13R14)r-，其中r为1至5的整数；或
X3为O、OCO、S或NR9、NR9CO；
m为0-6的整数；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为
Figure FDA0003844642680000141
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR10；或R13-R14形成环烷基或杂环烷基。
56.如权利要求55所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A
Figure FDA0003844642680000151
为
Figure FDA0003844642680000152
X1为O、S或NR6；
X2为键、O、S、NR7、N+R7R8或P+(Ar2)2；
n为0-6的整数；
t为0-6的整数；
m为0-6的整数；
Ar为亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基或亚杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH或CF3取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
Ar2为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
X3为O、OCO、S或NR9、NR9CO；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为
Figure FDA0003844642680000161
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR10。
57.如权利要求55或56所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A
Figure FDA0003844642680000162
为
Figure FDA0003844642680000163
X1为O、S或NR6；
X2为键、O、S、NR7、N+R7R8或P+(Ar)2；
X3为O、S或NR9；
n为0-6的整数；
t为0-6的整数；
m为0-6的整数；
Ar为亚芳基、亚杂芳基或亚杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH或CF3取代的芳基或杂芳基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH、OR10、COR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为
Figure FDA0003844642680000171
并且
R10和R11独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OH或OR8。
58.如权利要求55至57中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中选择所述化合物，其附带条件为：
当X1为氧，n为0并且Ar不为1-或2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基时，则X2不为键；并且/或者
当X1为NR6并且n为0时，则X2不为键；并且/或者
当X1为氧，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基；并且/或者
当X1为NR6，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基。
59.如权利要求55至57中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中选择所述化合物，其附带条件为：
当X1为氧并且n为0时，则X2不为键；并且
当X1为NR6并且n为0时，则X2不为键；并且
当X1为氧，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基；并且
当X1为NR6，n不为0并且X2为键时，则Ar不为芳基。
60.如权利要求55至62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X1为O。
61.如权利要求55至60中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中n为0。
62.如权利要求55至61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH取代的芳基。
63.如权利要求55至62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为任选被卤基取代的芳基。
64.如权利要求55至63中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar1为任选被卤基取代的苯基。
65.如权利要求55至64中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar为亚芳基或亚杂环烷基。
66.如权利要求55至65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar为亚苯基或桥连的双环亚杂环烷基。
67.如权利要求55至66中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar为1,4-或1,3-亚苯基，或1-或2-氮杂双环[2.2.2]亚辛烷基。
68.如权利要求55至67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为任选取代的芳基。
69.如权利要求55至68中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为任选取代的苯基。
70.如权利要求55至69中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar2为未取代的苯基。
71.如权利要求55至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为H或COOR15。
72.如权利要求55至71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为H或COO-芳烷基。
73.如权利要求55至72中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为H或COOBn。
74.如权利要求55至73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为H。
75.如权利要求55至74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m为0或1。
76.如权利要求55至75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X2为键或NR7。
77.如权利要求55至76中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X2为键或NH。
78.如权利要求55至77中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为H、烷基或COOR15。
79.如权利要求55至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为H、甲基或COO-烷基。
80.如权利要求55至79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为H、甲基或COO-叔丁基。
81.一种式III化合物：
Figure FDA0003844642680000201
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A
Figure FDA0003844642680000211
为
Figure FDA0003844642680000212
X4为O、OCO、S、NR35或NR35CO；
R20和R21各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、-(CR30R31)aS(0-2)R38、-(CR30R31)aOR38、-(CR30R31)aO-A、-(CR30R31)aCOR38、-(CR30R31)aOCOR38、-(CR30R31)aCOOR38、-(CR30R31)aNR35R36、-(CR30R31)aCONR35R36、-(CR30R31)aNR37COR39、-(CR30R31)aNR37COOR39、-(CR30R31)aOCONR35R36、-(CR30R31)aNR37CONR35R36、-(CR30R31)aCR38(NR35R36)COOR39或-(CR30R31)aCN，其中R20和R21可连接形成任选取代的3-8个原子的环，其中R35和R36可连接形成任选取代的3-8个原子的环，其中R30和R31可连接形成任选取代的3-8个原子的环；
W为H、-P+(Ar3)3、-NR45R46、-N+R45R46R47、-NR48COR49、-CONR45R46、-NR48CONR45R46、-OR48、-O-A、-S(O)0-2R48、-CN、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被一个或多个R42取代)；
R42独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)-(CR50R51)bS(O)0-2R58、-(CR50R51)bOR58、-(CR50R51)bO-A、-(CR50R51)bCOR58、(CR50R51)bOCOR58、-(CR50R51)bCOOR58、-(CR50R51)bNR55R56、(CR50R51)bCONR55R56、-(CR50R51)bNR58COR59、-(CR50R51)bNR58COOR59、-(CR50R51)bOCONR55R56、-(CR50R51)bNR58CONR55R56、-(CR50R51)bCR58(NR55R56)COOR59、(CR50R51)bCN，其中R55和R56可连接形成任选取代的3-8个原子的环，其中R50和R51可连接形成任选取代的3-8个原子的环；
x为0-6的整数；
a为0-6的整数；
b为0-6的整数；
Ar3为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR68、CN、COOH、CONR65R66、烷基、卤代烷基、-(CR60R61)cOR68、-(CR60R61)cNR65R66或-(CR60R61)cS(O)0-2R68取代的芳基或杂芳基；
R35、R36、R37、R38、R39、R45、R46、R47、R48、R49、R55、R56、R65、R66和R68各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR78、COR79、COOR79、-(CR70R71)dX5R78或-(CR70R71)dX5COR79；
d为0-6的整数；
X5为O、OCO、S、NR70或NR70CO；
R58、R59、R70、R71、R72、R78和R79各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；并且
R30、R31、R50、R51、R60和R61各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、NR35R35或OR38。
82.如权利要求81所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为-P+(Ar3)3。
83.如权利要求81或82所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar3为芳基。
84.如权利要求81至83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Ar3为苯基。
85.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为杂芳基。
86.如权利要求81至85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为杂芳鎓。
87.如权利要求81至86中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为吡啶鎓。
88.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为-NR45R46。
89.如权利要求81至84和88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R45为H、烷基或COOR79。
90.如权利要求81至84、88和89中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R45为H、甲基、乙基、COOMe、COO-t-Bu或COOBn。
91.如权利要求81至84和88至90中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R45为H、甲基、乙基或COO-t-Bu。
92.如权利要求81至84和88至91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R46为H或烷基。
93.如权利要求81至84和88至92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R46为H、甲基或乙基。
94.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为-N+R45R46R47。
95.如权利要求81至84和94中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R45、R46和R47各自为烷基。
96.如权利要求81至84、94和95中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R45、R46和R47各自为甲基或乙基。
97.如权利要求81至84和94至96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R45、R46和R47各自为甲基。
98.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为杂环烷基。
99.如权利要求81至84和98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为在环中具有一个或两个O和/或N原子的4元、5元或6元杂环烷基。
100.如权利要求81至84、98和99中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或5元或6元糖部分(全部任选被取代)。
101.如权利要求81至84和98至100中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或6元糖部分，并且任选被COOR79、烷基、OR58或卤基取代。
102.如权利要求81至84和98至101中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或6元糖部分，并且任选被一个或多个COO-t-Bu、甲基、OH或F取代。
103.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为被O-A取代的杂环烷基。
104.如权利要求81至84和103中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为被O-A取代的N-甲基吡咯烷基。
105.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为-NR48COR49。
106.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为任选被-(CR50R51)bCR58(NR55R56)-COOR59取代的芳基。
107.如权利要求81至84和106中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为被-(CR50R51)bCR58(NR55R56)COOR59取代的苯基。
108.如权利要求81至84、106和107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为被-CH2CHNR55R56)-COOR59取代的苯基。
109.如权利要求81至84和106至108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为被-CH2CH(NH2或NHCOO-t-Bu)COO(H或苄基)取代的苯基。
110.如权利要求81至84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中W为-O-A。
111.如权利要求55至80中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003844642680000261
112.如权利要求81至110中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003844642680000262
113.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物选自表1中的化合物。
114.一种式I化合物：
Figure FDA0003844642680000263
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A
Figure FDA0003844642680000271
为
Figure FDA0003844642680000272
X1为O、OCO、S、SCO、NR6或NR6CO；
X2为键、O、OCO、S、SCO、NR7、NR7CO、N+R7R8或P+(Ar)2；或X2为NR6并且X2-R5形成杂芳基；
n为0-6的整数；
Ar为芳基、杂芳基或杂芳鎓(全部任选被取代)；
Ar1为任选被卤基、OR10、CN、COOH、CONR11R12、烷基、卤代烷基、-(CR13R14)qOR10、-(CR13R14)qNR11R12或-(CR13R14)qSH取代的芳基或杂芳基；
q为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；或
R1-R2形成环烷基或杂环烷基；或
R3-R4形成环烷基或杂环烷基；或
R1-R3形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R2-R4形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R1-R5形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R3-R4形成氧代基；或
R3-R5形成键、-(CR13R14)r-、-(CR13＝CR14)r或-[C(R13)＝C(R14)-CO]-，其中r为1至5的整数；
R6、R7、R8、R11和R12各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15、COOR15、-(CR13R14)mX3R10或-(CR13R14)mX3COR15；或
R2-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R2-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R2-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R4-R6形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R4-R7形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R4-R9形成键、-(CR13R14)r-或-(CR13＝CR14)r，其中r为1至5的整数；或
R5-R6形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-；或
R5-R7形成-(CR13R14)m-或-(CR13R14)m-X3-(CR13R14)m-；
每个X3独立地为O、OCO、S、NR9或NR9CO；
每个m独立地为0-6的整数；
R9为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)、OR10、COR15或COOR15；
R10和R15各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基(全部任选被取代)；
或如上选择R10并且R15为：
Figure FDA0003844642680000291
各自独立地任选被一个或多个R14取代；并且
R13和R14各自独立地为H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基(全部任选被取代)或OR10；或R13-R14形成环烷基或杂环烷基；
其附带条件为：
当X1为氧并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基；并且
当X1为NR6并且X2为键时，则R1、R2、R3、R4和R5不为芳基或杂芳基；并且
当X1为O，R1和R2为H，n为0并且X2为键时，则R5不为H或任选被烷氧基、杂环烷基或氧代基取代的烷基；并且
当X1为O，R1-R3形成键，n为1并且X2为键时，则R5不为烷基；并且
当X1为O，R1为H或CH3，R2为H，n为0或1，并且X2为O时，则R5不为COR15或COOR15；并且
当X1为O或NH时，则X2-R5不为OH。
115.一种药物组合物，其包含权利要求1至114中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
116.一种抑制或预防受试者的眼睛或CNS中TTR聚集和/或淀粉样蛋白形成的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1至114中任一项所述的化合物或权利要求115所述的药物组合物。
117.一种抑制或预防受试者的周围神经或心脏组织中TTR聚集和/或淀粉样蛋白形成的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1至114中任一项所述的化合物或权利要求115所述的药物组合物。
118.一种治疗患有周围TTR淀粉样变性或眼部淀粉样血管病或大脑淀粉样血管病的受试者的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1至114中任一项所述的化合物或权利要求115所述的药物组合物。
119.一种治疗患有家族性淀粉样蛋白多发性神经病、家族性淀粉样蛋白心肌病、TTR眼软脑膜淀粉样变性或老年全身性淀粉样变性的受试者的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1至114中任一项所述的化合物或权利要求115所述的药物组合物。
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