JP2022520442A - Nrf2活性剤としてのヒドロキシピリドキシアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素、-OH、-C1-3アルキル、-CF3、ジフルオロメチル、またはハロであり;
Yは、水素、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CF3、-CHF2、または-CH2CF3であり;かつ
Y’は、水素、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CF3、-CHF2、または-CH2CF3であるか;
あるいはYおよびY’は一緒になって-C3-7シクロアルキルを形成する]
またはその薬学上許容可能な塩、またはその互変異性体、またはその水和物が含まれる。
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素、-OH、-C1-3アルキル、-CF3、ジフルオロメチル、またはハロであり;
Yは、水素、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CF3、-CHF2、または-CH2CF3であり;
Y’は、水素、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CF3、-CHF2、または-CH2CF3であるか:
あるいはYおよびY’は一緒になって-C3-7シクロアルキルを形成する]
またはその薬学上許容可能な塩、またはその互変異性体、またはその水和物を提供する。
とともに対象とする。
本発明は、式(I)の化合物::
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素、-OH、-C1-3アルキル、-CF3、ジフルオロメチル、またはハロであり;
Yは、水素、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CF3、-CHF2、または-CH2CF3であり;かつ
Y’は、水素、-C1-5アルキル、-C3-7シクロアルキル、-CF3、-CHF2、または-CH2CF3であるか;
あるいはYおよびY’は、一緒になって-C3-7シクロアルキルを形成する]
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物を対象とする。
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素、-C1-3アルキルまたはハロであり;
Yは、-C1-5アルキル、-C3-5シクロアルキルまたは-CF3であり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素、-C1-3アルキルまたはハロであり;
Yは、-C1-5アルキル、-C3-5シクロアルキルまたは-CF3であり;かつ
Y’はメチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素、メチルまたはフッ素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素、メチルまたはフッ素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’はメチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素またはメチルであり;
R’は、水素またはメチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’は、水素であり;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチル、イソプロピル、または-CF3であり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチルであり;かつ
Y’は、水素であり;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、メチルであり;かつ
Y’は、メチルであり;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、メチルであり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、メチルであり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、エチルであり;かつ
Y’は水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、エチルであり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、エチルであり;かつ
Y’は、水素であり;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、エチルであり;かつ
Y’は、メチルであり;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、イソプロピルであり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、メチルであり;
R’は、メチルであり;
R1は、水素であり;
Yは、イソプロピルであり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、イソプロピルであり;かつ
Y’は、水素である;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
Rは、水素であり;
R’は、水素であり;
R1は、水素であり;
Yは、イソプロピルであり;かつ
Y’は、メチルである;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7’-ヒドロキシ-3’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-ピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4’(5’H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;および
(R)-3-(3-(((R)-2-(tert-ブチル)-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)プロパン酸;
もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物である。
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。
化合物IおよびIIは市販されているか、または科学文献に記載されている既知の方法によって作製され得る。スキームAにおいて、化合物Iをボラン-テトラヒドロフラン、ボラン-ジメチルスルフィド、または水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下で反応させると化合物IIを得ることができ、水素化ナトリウム等の塩基で処理し、塩化p-メトキシベンジルでアルキル化すると中間体IIIが形成する。
スキームGにおいて、ピリジルカルボキシアルデヒドは市販されているか、または科学文献に記載されている既知の方法によって作製され得る。ピリジルカルボキシアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、ジクロロメタン等の極性非プロトン性溶媒中、保護基、2-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン等として働かせるためにアミン源で処理すると、Xが塩素または臭素等のハロゲンであり、R1が従前に定義されている式XXXの化合物を得ることができる。化合物XXXをメタノール等の極性プロトン性溶媒中、Yが従前に定義されたエポキシドXXIで処理すると化合物XXXIを得ることができる。化合物XXXIは、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で加熱すると、環化して化合物XXXIIとなり得る。化合物XXXIIを、ビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等のパラジウム触媒、およびbippyphos、XPhos、またはtBuXPhos等の配位子の存在下、水酸化カリウムまたは水酸化セシウム等の水酸化物源で処理すると、化合物XXXIIIを得ることができる。化合物XXXIIIは、非極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸を用い、酸性条件下で脱保護して化合物XXVIとすることができる。
上述のように、Nrf2調節疾患または障害の治療において有用な式Iによる化合物はNrf2活性剤である。さらなる態様において、Nrf2調節疾患または障害は、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎臓移植中に見られる腎疾患または腎不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、SCD、プロジェリアおよびCRS、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病(HD)、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン疾患、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(ドライ型)AMDおよび新生血管(ウェット型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮ジストロフィー(FECD)、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、肝硬変、乾癬、皮膚炎/放射線局所作用、放射線曝露による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択される呼吸器系および非呼吸器系障害等の、酸化ストレス成分を示すヒト疾患または障害である。
DTジアホラーゼとも呼ばれるNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)は、キノンの必須のNAD(P)H依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体FAD含有酵素である。NQO1の転写はNrf2により微調節され、従って、NQO1活性はNrf2活性化の良好なマーカーである。1日目に、冷凍BEAS-2B細胞(ATCC)を水浴で解凍し、計数し、250,000細胞/mLの密度で再懸濁させた。50マイクロリットルの細胞を384ウェル黒色透明底プレートに播種した。プレートを37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、プレートを遠心分離し、50nLの化合物または対照を細胞に加えた。次に、プレートを37℃、5%CO2で48時間インキュベートした。4日目に、培地をプレートから吸引し、13μLの1倍Cell Signaling Technologies溶解バッファーを、10mLの溶解バッファーにつき1個のComplete,Mini,EDTA不含プロテアーゼ阻害錠剤(Roche)を加えることにより粗細胞溶解液を作製した。溶解後、プレートを室温で20分間インキュベートした。2マイクロリットルの溶解液をCell Titer Gloアッセイ(Promega)で使用するために取り出し、NQO1活性の測定のためにMTTカクテルを作製した(Prochaska et. al. 1998)。50マイクロリットルのMTTカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)にて吸光度570nmラベルを用いて30分間分析した。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化(ΔOD/分)を化合物濃度の対数に対してプロットした後に3パラメーターフィッティングを行うことによりNQO1特異的活性誘導のpEC50を計算した。
PXRリガンドのトランス活性化活性を、全長ヒトPXRを含有する発現ベクターおよびルシフェラーゼ発現を駆動するヒトCYP3A4プロモーターを有するFuGENE(商標)で一過性にトランスフェクトされたヒト肝細胞癌系統(HepG2)バッチにおいて測定した。トランスフェクション後、細胞をアッセイに必要とされるまで冷凍した。
総ての試験は、GSK所内動物実験委員会による検証の後、GSK Policy on the Care, Welfare and Treatment of Laboratory Animalsに従って行った。試験に使用する前の動物に対して、診察および全血算定を含んだ試験前健康診断を行った。試験日にサンプル収集のために頭部静脈または伏在静脈にカテーテルを一時的に留置した。これらの動物を投与前に一晩絶食させ、血液サンプルを収集した4時間後に食物を与えた。静脈溶液および経口液薬物動態試験を、非クロスオーバー計画を用いて行い、合計4個体の雄カニクイザルを各投与経路に2個体ずつ使用した。
総ての試験は、GSK所内動物実験委員会による検証の後、GSK Policy on the Care, Welfare and Treatment of Laboratory Animalsに従って行った。経口懸濁液薬物動態試験を単一試験日に行い、合計3個体の雄CD1マウスを使用した。
総ての試験は、GSK所内動物実験委員会による検証の後、GSK Policy on the Care, Welfare and Treatment of Laboratory Animalsに従って行った。この試験は、2試験日で、各試験日の間に1日の回復期間を設けてクロスオーバー計画にて行った。試験開始の少なくとも3日前に、3個体のラットがそれぞれ試験分子の注入のための外科的に移植された大腿静脈、大腿動脈、および胃カテーテル、血液採取、および経口用量投与を受けた。投与溶液は投与前に濾過し、動物に投与された実際の用量を定量した。総てのPKパラメーターは、各動物に投与された実際の用量に基づいて計算した。腎クリアランスの決定のために各動物からiv投与後0~24時間に尿を収集した。
本明細書における実施例1の化合物、および化合物A(国際公開第2018/109646の実施例1の化合物)の保存溶液を、1mg/mLの濃度で、ジメチルスルホキシド(DMSO)で調製した。インキュベーション混合物は、この保存溶液をヘパリン処理マウス血漿に2000ng/mLの濃度となるように希釈することにより調製した。DMSOの終濃度は0.2%であった。解凍した血漿を遠心分離して残渣を除去した。必要に応じて、血漿サンプルのpHを、使用前に1%リン酸水溶液でおよそ7.5に調整した。インキュベーション混合物を調製した。各インキュベーション混合物の10μLアリコートを3反復で収集し、分析して最初の化合物濃度を確認した。各インキュベーション混合物の4つのアリコートを別個のポリアロマー超遠心管に入れた。これらのインキュベーション混合物をBeckman Type 42.2 Tiローターにて42,000rpm(214,361xg)にて37℃で3時間、最大の加速および減速で遠心分離した。遠心分離後、3本の管の、上清の最上層から1つの50μLアリコートを収集した。残りの管の内容物を均質となるまで混合し、遠心分離管からの化合物の回収率を決定するために3つの10μLアリコートを収集した。これらのサンプルを固体二酸化炭素上で急速冷凍し、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)により試験化合物濃度に関して分析するまで、およそ-80℃で保存した。超遠心分離管からの化合物の総回収率は、下式を用いて計算した:
雄C57BLK/6Jマウス(10~12週齢)を個別に飼育し、1~3日間、標準齧歯類粉餌に馴化させた。試験中、水は自由に摂らせた。マウスをまず、チャンバー内で酸素とともに3%イソフルラン(1.0L/分)を用いて麻酔し、次いで、ノーズコーン(気管挿管無し)を介して1.5%で維持した。正中のすぐ左、胸郭のすぐ上に胸骨上窩のレベルで小さく切開した(約5mm)。筋肉組織を退けて胸腔の上の領域を露出させた。胸腺葉を分離し、退けて大動脈弓を露出させた。先端が丸い細い手術用鉗子を用いて大動脈の上下の領域を露出させた。7-0の絹縫合糸を結びつけたマイクロ鈍鉤を大動脈下でループにし、その縫合糸を引き出した。先の丸い27G針の小片に縫合糸を結びつけ、次いでその針を取り除いて大動脈収縮(内腔の60~70%収縮)を作出した。切開部を、筋肉層は6-0絹縫合糸を用いて、次いで、皮膚はMedbondを用いて閉じた。偽手術は大動脈を結紮することなく同じとした。個々の試験設計に応じて、薬物投与を手術当日または手術1~2週間後に開始し(図の凡例に詳細に示す)、試験の終了まで継続した。化合物は、そうではないことが図12の凡例に示されない限り、マウスの餌中に投与した。TAC試験期間は6週間または10週間であった。TAC試験の評価項目は総て試験終了時に収集した。心臓解剖の後に、サンプルを液体窒素中で急速冷凍して-80℃で保存するか、または分析まで10%中性緩衝ホルマリン中に入れた。
KEAP1遮断剤/Nrf2活性剤としての(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸、塩酸塩、またはその互変異性体(実施例1)(用量応答)および(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-2,3-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸(実施例B)を、重度血行動態ストレスの10週マウスTACモデルで評価した。8週間毎日投与し、心機能が低下した後に開始した両化合物は、駆出率により評価されるような心機能の完全な正常化、LVにおけるNAD(P)Hキノンオキシドレダクターゼ1(NQO1;抗酸化酵素およびNrf2標識遺伝子産物)の有意な用量関連上昇を引き起こし、心肥大には影響を及ぼさず、多くの確立されたHF療法(ACEi/ARB、β-遮断剤、変力薬)が心機能を改善するが低血圧および不整脈のリスクも高める機序である心臓の減負荷(すなわち、血圧の低減)または心拍数の増大により駆出率の変化を引き起こすこともなかった。図12参照。
本発明の化合物はNrf2活性剤であり、COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎臓移植中に見られる腎疾患または腎不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、SCD、プロジェリアおよびCRS、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病(HD)、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン疾患、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(ドライ型)AMDおよび新生血管(ウェット型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮ジストロフィー(FECD)、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、肝硬変、乾癬、皮膚炎/放射線局所作用、放射線曝露による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択される呼吸器系および非呼吸器系障害の治療または予防に有用である。
本発明の化合物は,必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、他の態様において、本発明は、本発明の化合物、および1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を対象とする。一態様によれば、本発明は、本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
テトラヒドロフラン(1.2L)中、5-ブロモ-2-メチル安息香酸(100g、465mmol)の撹拌溶液を、氷浴中で0℃に冷却した。THF中、2Nボラン-硫化メチル錯体(302mL、605mmol)を、添加漏斗を介して90分かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(200mL)で急冷し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をジエチルエーテル(1L)と1N HCl(1L)とで分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を1N HCl(2×500ml)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物IIを黄色固体として得た(97g、収率100%)。1H NMR (CHCl3-d) δ: 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (br. s., 1H)。LC-MS: rt = 0.74分(UPLC), m/z 183.0 [M-OH]+。
テトラヒドロフラン(800mL)中、鉱油中60%水素化ナトリウム(24.83g、621mmol)の撹拌懸濁液を0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(100mL)中、化合物II(96g、477mmol)の溶液を90分かけて滴下した後、15分間撹拌した。1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(71.5mL、525mmol)を10分かけて滴下した。得られたものを室温まで温め、24時間撹拌した。3時間後、この反応混合物にDMF(200mL)を加えた。24時間後、ピペラジン(8.23g、95mmol)を加え、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却し、水(200mL)で急冷した後、ジエチルエーテル(1.5L)および水(1L)で希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル(500mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(2×500mL)、1N HCl(2×500mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物IIIを無色の油状物として得た(145g、収率95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 4.48 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS: rt = 2.93分(UPLC), m/z = 321.0 [M+H]+。
1,4-ジオキサン(400mL)中、化合物II(70g、348mmol)の撹拌溶液に、酢酸カリウム(34.2g、348mmol)、次いで、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(80g、315mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで30分間脱気した。この反応混合物にPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(17.0g、20.9mmol)を加え、反応混合物を16時間100℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 石油エーテル-EtOAc)により精製し、化合物XXXIVを黄色固体として得た(60g、収率64%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, J=31.6Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 16.3, 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.08 (m, 1H), 4.73 (t, J = 92.0 Hz, 2H), 2.51-2.23(m,3H), 1.33 (d, J=6.4Hz, 12H)。LC-MS: rt = 2.93分(UPLC), m/z 231.3 [M-OH]+。
1-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンゼン(50g、322mmol)をエタノール(250mL)に溶解させ、水中40%メタンアミン(98mL、1128mmol)を加えた。反応混合物を8時間加熱還流した後、再び室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、化合物Vを橙色の固体として得た(47.9g、収率89%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.47分(UPLC), m/z 167.2 [M+H]+。
化合物V(47.9g、288mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)に溶解させ、反応混合物を5℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)に溶解させたN-ブロモスクシンイミド(51.3g、288mmol)を、添加漏斗を介して滴下し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水(1.5L)に注ぎ、濾過し、化合物VIを橙色の固体として得た(73.5g、収率99%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.47分(UPLC), m/z 247.0 [M+H]+。
0℃で、酢酸(500mL)およびエタノール(500mL)中、化合物VI(78.4g、320mmol)の溶液に、鉄粉(89g、1600mmol)、次いで、2N HCl(320mL、640mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮して大部分のエタノールを除去した。残渣を酢酸エチル(800mL)および水(800mL)で希釈し、層を分離した。有機抽出液を水(500mL)、10%重炭酸ナトリウム溶液(500mL)、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、化合物VIIを赤色油状物として得た(67g、収率97%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.48-4.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.38分(UPLC), m/z = 215.2 [M+H]+。
亜硝酸tert-ブチル(61.5mL、467mmol、90%工業級)およびテトラフルオロホウ酸(97mL、623mmol、48%水溶液)を50mLのアセトニトリルに溶解させ、0℃に冷却した。アセトニトリル(200mL)およびテトラフルオロホウ酸(97mL、623mmol、48%水溶液)の溶液に溶解させた化合物VII(67g、311mmol)の溶液を、内部温度を5℃に維持するように滴下した。反応混合物を5℃で2時間、次いで、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(4 L)中、水酸化ナトリウム(100g、2500mmol)の撹拌溶液に注いだ。塩化ナトリウムを、溶液が飽和に達するまで加えた。生じた固体を濾取し、水(2×3L)で洗浄し、風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物VIIIを淡黄色固体として得た(61g、収率86%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.66 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.03分(UPLC), m/z = 226.0 [M+H]+。
化合物VIII(100g、443mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)の溶液を30分間、窒素でパージした。トリ-o-トリルホスフィン(27.0g、89mmol)、Pd(OAc)2(9.95g、44.3mmol)、炭酸カリウム(184g、1330mmol)およびアクリル酸tert-ブチル(130mL、886mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(1L)および酢酸エチル(1L)で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×1L)で抽出した後、合わせた有機抽出液を水(2回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この暗色の粗固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、化合物IXを淡褐色固体として得た(109.3g、収率89%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89-8.00 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: rt = 1.45分(UPLC), m/z 274.2 [M+H]+。
ジクロロメタン(300mL)中、化合物IX(107g、391mmol)の溶液に、冷トリフルオロ酢酸(250mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、クロロホルムと共沸させた。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、化合物Xをベージュ色の固体として得た(80g、収率94%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90-8.02 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.55 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.66分(UPLC), m/z 218.2 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(1.5L)中、化合物X(82g、376mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(131mL、939mmol)を加えた。反応混合物を-25℃に冷却し、塩化ピバロイル(46mL、376mmol)を滴下し、-25℃で30分間撹拌した。塩化リチウム(17.52g、413mmol)を一度に、次いで、(S)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(58.8g、361mmol)を加え、反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。この混合物を-25℃に再冷却し、追加の塩化ピバロイル(12ml、98mmol)を滴下し、さらに1時間撹拌した。THF(300mL)、次いで、(S)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(10g、61mmol)および塩化ピバロイル(18mL、147mmol)を加え、この混合物を10℃で1時間、次いで、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、5%NaHSO3(1L)で洗浄した。生じた固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、化合物XIを淡黄色固体として得た(104.4g、収率77%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.71-7.88 (m, 3H), 7.30-7.45 (m, 5H), 5.61 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.29分(UPLC), m/z 363.2 [M+H]+。
マグネシウム(4.87g、200mmol)およびヨウ素(0.141g、0.556mmol)の混合物を5分間75℃に加熱した。THF(200mL)中、化合物III(50.0g、156mmol)の溶液を15分かけて少量ずつ加え、この混合物を還流下で1時間撹拌した後、室温に冷却して溶液Aを得た。別途、テトラヒドロフラン(150mL)中、臭化銅(I)-硫化ジメチル錯体(16.0g、78mmol)の混合物を-40℃に冷却し、硫化ジメチル(41.1mL、556mmol)で処理した。反応混合物を25分間-40℃で撹拌した。冷却した溶液Aを、温度を-35~-45℃に維持しながら1時間かけて滴下した。反応混合物を-20℃に温めた後、化合物XI(20.2g、55.6mmol)を一度に加えた。得られた混合物を30分間-20℃で撹拌した後、-10℃に温め、30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで、酢酸エチル(1.5L)を加え、層を分離した。有機抽出液を水(4×500mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物XIIを白色泡沫として得た(24.5g、収率73%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.82-6.89 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.81分(UPLC), m/z 605.2 [M+H]+。
エタノール(30mL)中、化合物XII(2.140g、3.54mmol)の溶液に臭化マグネシウム(1.629g、8.85mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。追加の臭化マグネシウムe(0.81g、4.5mmol)を加え、この混合物を18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生じた白色沈澱を集め、エタノールで洗浄し、化合物XIIIを粘稠な油状物を得た(1.46g、収率85%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.56-7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.39 (m, 4H), 4.24 (s, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.01 (m, 3H)。LC-MS: rt = 1.77分(UPLC), m/z = 488.2 [M+H]+。
ジクロロメタン(700mL)中、化合物XIII(53.6g、110mmol)の溶液に、水(35mL)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。DDQ(37.4g、165mmol)を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液(1L)およびジクロロメタン(750mL)で希釈し、濾過した。濾液を分離し、水層をジクロロメタン(3×750mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物XIVを橙色の油状物として得た(38.1g、収率94%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55-7.63 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.07-3.21 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.03 (m, 3H)。LC-MS: rt = 1.20分(UPLC), m/z = 368.2 [M+H]+。
化合物XVは、(S)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンを(R)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンに置き換え、スキームB、工程Gに従って製造し、黄色固体を得た(195g、収率81%)。1H NMR (CDCl3-d) δ: 8.20-8.25 (d, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 6H), 5.60 (m, 1H), 4.67-4.81 (t, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)。LC-MS: rt m/z = 363.0 [M+H]+。
化合物XVIは、化合物XIを化合物XVに置き換え、スキームB、工程Hに従って製造し、白色固体(104g、収率59%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50-7.60 (d, 1H), 7.38-7.42 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 10H), 6.80-6.90 (d, 2H), 5.35-5.42 (m, 1H), 4.84-4.97 (t, 1H), 4.62-4.72 (t, 1H), 4.38-4.40 (d, 4H), 4.25 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.81分(UPLC), m/z = 605.2 [M+H]+。
化合物XVIIは、化合物XIIを化合物XVIに置き換え、エタノールをメタノールに替え、スキームB、工程Iに従って製造し、白色固体(148g、収率92%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50-7.60 (d, 1H), 7.45-7.48 (d, 1H), 7.10-7.21 (m, 4H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.81-6.85 (d, 2H), 4.81-4.90 (t, 1H), 4.30-4.42 (d, 4H), 4.21 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.08-3.22 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.66分(UPLC), m/z = 474.2 [M+H]+。
化合物XVIIIは、化合物XIIIを化合物XVIIに置き換え、スキームB、工程Jに従って製造し、白色固体を得た(5.2g、収率67%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.46-7.61 (m, 2H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.9, 2.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.82分(UPLC), m/z = 354.2 [M+H]+。
N2でパージした、THF(175mL)中、化合物XVIII(21.5g、45.4mmol)の溶液に、THF中、NaHMDSの1M溶液(91mL、91mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で25分間撹拌し、これにMeI(1.35mL、21.5mmol)を一度に加え、反応混合物を25分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粘稠な油状物とし、これにTHF中NaHMDSの1M溶液(363mL、363mmol)を加え、反応混合物を室温で25分間撹拌し、氷浴中で5℃に冷却し、これにMeI(28.4mL、454mmol)をゆっくり加えた。氷浴を外し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で5℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、EtOAcで抽出し(5×)、有機抽出物液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。複数のバッチを1バッチとしてシリカゲルクロマトグラフィー(0~0%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物XIXを白色泡沫として得た(13.4g、収率59%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55-7.64 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.34-4.46 (m, 4H), 4.25 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.20-1.36 (m, 6H)。LC-MS: rt = 1.79分(UPLC),m/z = 502.2 [M+H]+。
ジクロロメタン(400mL)中、化合物XIX(26.4g、52.6mmol)の溶液に、水(20mL)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。DDQ(17.9g、79mmol)を2つの等量に分けて加え、反応混合物を1.5時間0℃で撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム水溶液(1L)に注ぎ、黒色の固体を濾過し、水およびDCMで洗浄した。合わせた有機相を分離し、水相をDCM(3×750mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を複数のバッチと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(20~100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、化合物XXを白色固体として得た(48.5g、収率57%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55-7.68 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.98-7.13 (m, 2H), 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.21-1.36 (m, 6H)。LC-MS: rt = 1.25分(UPLC), m/z = 382.2 [M+H]+。
(R)-エチルオキシラン(74.4g、1.03mol)を含有する2L丸底フラスコに、メタノール中、アンモニアの7M溶液(1L、6.99mol)を加え、反応混合物を5℃に冷却し、これに30分間アンモニアガスをバブリングさせ、この反応物を密閉し、48時間撹拌した。反応混合物を5℃に再冷却し、これに30分間アンモニアガスをバブリングさせ、これに30分間アンモニアガスをバブリングさせ、この反応物を密閉し、室温でさらに72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物をDCMに溶解させ、蒸発させ(3回)、真空下で乾燥させ、XXII-1を透明な油状物として得た(101g、収率62%、純度56%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 3.44-3.47 (tdd, J=8.0, 4.5, 3.6 Hz, 1H), 2.68-2.72 (dd, J=13.1, 3.5 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 2H), 0.97-1.00 (t, 3H)。
THF(200mL)中、化合物XXII-1(17.6g、197mmol)の溶液に、6-クロロ-3-フルオロピコリンアルデヒド(10.5g、65.8mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(34.9g、165mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(0~70% 3:1 EtOAc-EtOH/ヘキサン)により精製し、化合物XXIII-1をベージュ色の固体として得た(6.73g、収率44%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.72-3.91 (m, 2H), 3.29-3.51 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.32分(UPLC), m/z = 233.1 / 235.1 [M+H]+。
DMSO(55mL)中、化合物XXIII-1(6.73g、28.9mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(4.87g、43.4mmol)を加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(600mL)で希釈し、水(3回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM(200mL)に溶解させ、これにTEA(6.05mL、43.4mmol)、次いで、boc無水物(7.58g、34.7mmol)を加え、反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、化合物XXIV-1を黄色固体として得た(4.71g、収率52%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 3.90-4.15 (m, 1H), 3.50-3.75 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.21-1.42 (m, 9H), 1.01 (t, J=6.7 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 1.15分(UPLC), m/z = 313.1 / 315.1 [M+H]+。
N2でパージした、ジオキサン(120mL)中、化合物XXIV-1(8.32g、26.6mmol)の溶液に、Pd(dba)2(0.612g、1.064mmol)、5-(ジ-tert-ブチルホスファニル)-1’,3’,5’-トリフェニル-1H-1,4’-ビピラゾール(Bippyphos)(1.078g、2.128mmol)、および水酸化セシウム一水和物(13.40g、80mmol)を加え、反応混合物を5時間100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水(20mL)を加え、5N HClを用いて水相のpHを約pH7に調整し、水相をEtOAc(2×300mL)で抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をDCMに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0~60% 3:1 EtOAc-EtOH/ヘプタン)により精製し、化合物XXV-1をベージュ色の固体として得た(5.5g、収率70%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.41 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.28-4.69 (m, 2H), 3.83-4.00 (m, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.36-3.48 (m, 1H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9H), 1.10 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.76分(UPLC), m/z = 295.1 [M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中、化合物XXV-1(5.50g、18.7mmol)の溶液に、ジオキサン中4N HClの溶液(75mL、2.46mol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、窒素を用いて真空下で乾燥させ、化合物XXVI-1を白色固体として得た(4.79g、収率91%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.93 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.49-4.68 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 1H), 3.64-3.79 (m, 1H), 3.51 (dd, J=13.7, 10.4 Hz, 1H), 1.69-1.91 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt 0.24分(UPLC), m/z = 177.0 [M-H2O]+。
化合物XXII-2は、(R)-エチルオキシランを(S)-エチルオキシランに置き換え、スキームE、工程Aに従って製造し、透明な油状物を得た(28.9g、収率71%、純度75%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 3.46 (tdd, J=8.0, 4.6, 3.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=13.1, 8.0 Hz, 1H), 1.35-1.60 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 3H)。
化合物XXIII-2は、化合物XXII-1を化合物XXII-2に置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、透明な油状物を得た(7.4g、収率48%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.42 (td, J=7.5, 4.3 Hz, 1H), 2.54-2.55 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.23-1.35 (m, 1H), 0.85 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.37分(UPLC), m/z = 233.2 [M+H]+。
化合物XXIV-2は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-2に置き換え、スキームE、工程Cに従って製造し、透明な油状物を得た(5.2g、収率53%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.44-4.69 (m, 2H), 3.93-4.11 (m, 1H), 3.51-3.75 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 9H), 1.02 (t, J=6.72 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 1.24分(UPLC), m/z = 257.2 / 259.2 [M+H]+。
化合物XXV-2は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-2に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、透明な油状物を得た(0.80g、収率34%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.12 (br. s., 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.29-3.47 (m, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.36 (d, J=17.5 Hz, 9H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.77分(UPLC), m/z = 295.3 [M+H]+。
化合物XXVI-2は、化合物XXV-1を化合物XXV-2に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、透明な油状物を得た(0.63g、収率82%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.54-4.72 (m, 2H), 4.22 (tdd, J=8.3, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=13.7, 2.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=13.8, 10.5 Hz, 1H), 1.69-1.92 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.29分(UPLC), m/z = 195.3 [M+H]+。
化合物XXIII-3は、化合物XXII-2を(R)-1-アミノプロパン-2-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、橙色の油状物を得た(36.0g、収率>100%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.83 (dd, J=5.7, 1.9 Hz, 2H), 3.69 (dd, J=11.4, 6.3 Hz, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H)。LC-MS: rt m/z = 219.1 [M+H]+。
化合物XXIV-3は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-3に置き換え、スキームE、工程Cに従って製造し、透明な油状物を得た(9.5g、収率23%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.45 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 4.43-4.69 (m, 2H), 4.20-4.42 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 2H), 1.15-1.46 (m, 12H)。LC-MS: rt = 1.05分(UPLC), m/z = 299.0 [M+H]+。
化合物XXV-3は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-3に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、橙色の固体を得た(6.8g、収率73%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.27-4.41 (m, 1H), 3.89-4.08 (m, 1H), 3.70 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 1.36 (d, J=15.7 Hz, 9H), 1.21 (br. s., 3H)。LC-MS: rt = 0.65分(UPLC), m/z = 281.1 [M+H]+。
化合物XXVI-3は、化合物XXV-1を化合物XXV-3に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(6.2g、収率96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.44 (br. s., 2H), 7.47 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.18 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.33 (d, J=6.3 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.15分(UPLC), m/z = 181.1 [M+H]+。
化合物XXIII-4は、化合物XXII-1を1-アミノ-3-メチルブタン-2-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、灰白色固体を得た(14.4g、収率88%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (t, J=8.87 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=3.30, 8.62 Hz, 1H), 4.45 (d, J=5.07 Hz, 1H), 3.74-3.88 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.57 (dd, J=3.55,11.66 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=8.24, 11.53 Hz, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 0.83 (dd, J=3.68, 6.72 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 0.41分(UPLC), m/z = 247.2 [M+H]+。
化合物XXIV-4は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-4に置き換え、スキームE、工程Cに従って製造し、透明な油状物を得た(22.1g、収率84%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.58-3.85 (m, 3H), 1.88 (qd, J=6.59, 13.18 Hz, 1H), 1.18-1.42 (m, 9H), 1.01 (dd, J=6.59, 18.00 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 1.25 mins (UPLC)、m/z = 271.1 [(M-tBu)+H]+。化合物XXIII-4をEtOH(70mL)に溶解させ、鏡像異性体を、20%EtOHで溶出するSCFキラル精製(Chiralpak IG、30×250mm、5μ)により分離し、化合物XXIV-4-aを黄色油状物(10.3g、46%)としておよび化合物XXIV-4-bを黄色油状物(10.3g、46%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.57-3.85 (m, 3H), 1.88 (qd, J=6.59, 13.18 Hz, 1H),1.17-1.43 (m, 9H), 1.01 (dd, J=6.84, 18.00 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 1.25分(UPLC), m/z = 271.1 [(M-tBu)+H]+。
(S)-tert-ブチル-7-クロロ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシラート(XXIV-4-b)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (d, J=8.36 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.36 Hz, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.44-4.54 (m, 1H), 4.36 (t, J=5.07 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=5.83, 11.15 Hz, 1H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.45 (dq, J=5.20, 6.97 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.18-1.42 (m, 9H), 0.94-1.10 (m, 6H)。LC-MS: rt = 1.25分(UPLC), m/z = 271.1 [(M-tBu)+H]+。
化合物XXV-4-aは、化合物XXIV-1を化合物XXIV-4-aに置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、白色固体を得た(4.4g、収率46%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.86-11.34 (m, 1H), 7.22 (d, J=9.12 Hz, 1H), 6.24 (d, J=9.12 Hz, 1H), 4.43-4.61 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 1H), 3.69-3.90 (m, 1H), 3.39 (br. s.,2H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.26-1.42 (m, 9H), 0.92-1.05 (m, 6H)。LC-MS: rt = 0.86分(UPLC), m/z = 309.2 [M+H]+。
化合物XXV-4-bは、化合物XXIV-1を化合物XXIV-4-bに置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(2.9g、収率72%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.06 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=9.29 Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.03 Hz, 1H), 4.43-4.62 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 3.70-3.91 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 1H), 1.35 (d, J=18.57 Hz, 9H), 0.90-1.10 (m, 6H)。LC-MS: rt = 0.87分(UPLC), m/z = 309.3 [M+H]+。
化合物XXVI-4-aは、化合物XXV-1を化合物XXV-4-aに置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、白色固体を得た(1.0g、収率94%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.79 (d, J=9.38 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.54 (d, J=7.60 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J=2.53, 5.39, 8.05 Hz, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.57 (dd, J=10.77, 13.56 Hz, 1H), 2.03 (d, J=5.58 Hz, 1H), 1.13 (t, J=6.59 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 0.35分(UPLC), m/z = 209.3 [M+H]+。
化合物XXVI-4-bは、化合物XXV-1を化合物XXV-4-bに置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、白色固体を得た(2.4g、収率86%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.89 (d, J=9.12 Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.07 (ddd, J=2.03, 5.32, 10.65 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=2.15, 13.56 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=10.77, 13.56 Hz, 1H), 1.95-2.14 (m, 1H), 1.03-1.23 (m, 6H)。LC-MS: rt = 0.36分(UPLC), m/z = 209.0 [M+H]+。
化合物XXIII-5は、化合物XXII-1を1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、灰白色固体を得た(38.2g、収率85%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.34-7.39 (t,1H), 7.20-7.24 (m,1H), 3.99 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)。LC-MS: rt = 0.83分(UPLC), m/z = 233.2 [M+H]+。
化合物XXIV-5は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-5に置き換え、スキームE、工程Cに従って製造し、黄色固体を得た(3.0g、収率65%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.13-7.23 (m, 2H), 4.58-4.63 (d, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (s, 6H)。LC-MS: rt = 1.13分(UPLC), m/z = 313.0 [M+H]+。
化合物XXV-5は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-5に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、淡黄色固体を得た(2.5g、収率53%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.18 (d, 1H), 6.24-6.27 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (s, 6H)。LC-MS: rt = 0.82分(UPLC), m/z = 295.2 [M+H]+。
化合物XXVI-5は、化合物XXV-1を化合物XXV-5に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、白色固体を得た(9.4g、収率93%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.19 (s, 2H), 10.26 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。LC-MS: rt = 0.62分(UPLC), m/z = 195.0 [M+H]+。
化合物XXIII-6は、化合物XXII-1を(S)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(5.5g、収率87%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 3.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H)。LC-MS: rt = 0.36分(UPLC), m/z = 273.1 / 275.1 [M+H]+。
化合物XXIV-6は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-6に置き換え、スキームE、工程Cに従って製造し、黄色固体を得た(2.7g、収率38%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 3.85-4.04 (m, 2H), 1.11-1.49 (m, 9H)。LC-MS: rt = 1.20分(UPLC), m/z = 353.2 / 355.2 [M+H]+。
化合物XXV-6は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-6に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、灰白色固体を得た(0.54g、収率30%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.27 (br. s., 1H), 7.31 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.53-4.75 (m, 2H), 4.36-4.47 (m, 1H), 3.98 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J=9.4 Hz,1H), 1.37 (d, J=19.8 Hz, 9H)。LC-MS: rt = 0.85分(UPLC), m/z = 335.3 [M+H]+。
化合物XXVI-6は、化合物XXV-1を化合物XXV-6に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.33g、収率66%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.56 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 3.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.76 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H)。LC-MS: rt = 0.30分(UPLC), m/z = 235.2 [M+H]+。
化合物XXIII-7は、化合物XXII-1を(R)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、無色の固体を得た(16.6g、収率97%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.69-7.77 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 6.29 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.07 (td, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.34 (d, J=1.7 Hz, 1H)。LC-MS: rt = 0.41分(UPLC), m/z = 319.0 [M+H]+。
化合物XXIV-7は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-7に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、黄色油状物を得た(3.79g、収率18%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.51-7.56 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 3.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.15-1.48 (m, 9H)。LC-MS: rt = 1.22分(UPLC), m/z = 342.9 [M-tBu]+。
化合物XXV-7は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-7に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(2.66g、収率83%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.81-11.85 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 4.52-4.75 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 3.98 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 1.36 (d, J=18.3 Hz, 9H)。LC-MS: rt = 0.84分(UPLC), m/z = 335.1 [M+H]+。
化合物XXVI-7は、化合物XXV-1を化合物XXV-7に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(2.24g、収率92%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J=10.9, 6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.39-4.67 (m, 2H), 3.97 (dd, J=13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=13.7, 11.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H)。LC-MS: rt = 0.31分(UPLC), m/z = 235.1 [M+H]+。
化合物XXIII-8は、6-クロロ-3-フルオロピコリンアルデヒドを6-クロロ-3,5-ジフルオロピコリンアルデヒドに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、黄色固体を得た(2.3g、収率31%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.35 (t, 1H), 4.15 (br. s., 2H), 3.97-4.01 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H), 2.80-2.84 (dd, 1H), 2.55-2.66 (dd, 1H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.26-1.28 (t, 3H)。LC-MS: rt = 0.78分(UPLC), m/z = 251.0 [M+H]+。
化合物XXIV-8は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-8に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、褐色油状物を得た(1.43g、収率62%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.15-7.18 (d, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.87-3.99 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.08-1.13 (t, 3H)。LC-MS: rt = 1.95分(UPLC), m/z = 275.1 [M-tBu]+。
化合物XXV-8は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-8に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、白色固体を得た(1.1g、収率90%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.16 (d, 1H), 4.75-4.79 (d, 1H), 4.25-4.33 (dd, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.07-1.11 (t, 3H)。LC-MS: rt = 1.24分(UPLC), m/z = 313.1 [M+H]+。
化合物XXVI-8は、化合物XXV-1を化合物XXV-8に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、白色固体を得た(0.70g、収率96%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.36 - 7.38 (m, 1H), 4.40 - 4.44 (m, 1H), 4.27 - 4.30 (m, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 1H),3.35 - 3.41 (m, 1H), 1.69 - 1.76 (m, 2H), 1.11 - 1.16 (m, 3H)。LC-MS: rt = 0.58分(UPLC), m/z = 213.1 [M+H]+。
化合物XXIII-9は、6-クロロ-3-フルオロピコリンアルデヒドを6-ブロモ-3-フルオロピコリンアルデヒドに、また、XXII-1を(S)-1-アミノプロパン-2-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、無色の固体を得た(22.6g、収率70%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.68-7.74 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 4.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.31分(UPLC), m/z = 263.1 / 265.1 [M+H]+。
化合物XXIV-9は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-9に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、黄色油状物を得た(1.3g、収率4%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.19-4.43 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 1.21-1.41 (m, 12H)。LC-MS: rt = 1.09分(UPLC), m/z = 345.1 [M+H]+。
化合物XXV-9は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-9に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.64g、収率60%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.19 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.42-4.55 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 1H), 3.69 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J=15.9 Hz, 9H), 1.20 (br. s., 3H)。LC-MS: rt = 0.67分(UPLC), m/z = 281.2 [M+H]+。
化合物XXVI-9は、化合物XXV-1を化合物XXV-9に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.45g、収率92%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.94 (br. s., 1H), 9.59 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=14.4, 9.0 Hz, 1H), 4.04-4.18 (m, 2H), 3.52 (br. s., 1H), 3.13-3.27 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.21分(UPLC), m/z = 181.0 [M+H]。
化合物XXIII-10は、XXII-1を2-アミノプロパン-1-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、黄色固体を得た(3.37g、収率52%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (t, J=8.74 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=3.30, 8.62 Hz, 1H), 4.53 (t, J=5.07 Hz, 1H), 3.82 (d, J=2.03 Hz, 2H), 3.46 (q, J=5.32 Hz, 2H), 2.61 (t,J=5.70 Hz, 2H), 2.19 (br. s., 1H)。LC-MS: rt = 0.17分(UPLC), m/z = 205.3 [M+H]+。
化合物XXIV-10は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-10に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、淡黄色固体を得た(2.09g、収率43%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 4.63 (d, J=19.77 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 2H), 3.74 (br. s., 2H), 1.13-1.48 (m, 9H)。LC-MS: rt = 0.97分(UPLC), m/z = 229.2 ((M-tBu)+)。
化合物XXV-10は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-10に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(1.16g、収率63%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 2H), 3.66 (br. s., 2H), 1.35 (d, J=15.4 Hz, 9H)。LC-MS: rt = 0.58分(UPLC), m/z = 267.2 [M+H]+。
化合物XXVI-10は、化合物XXV-1を化合物XXV-10に置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、白色固体を得た(1.03g、収率96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 6.96 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.99-4.19 (m, 5H), 3.55 (dt, J=4.5, 2.4 Hz, 2H), 2.90 (dt, J=4.5, 2.4 Hz, 2H)。LC-MS: rt = 0.09分(UPLC), m/z = 167.2 [M+H]+。
化合物XXIII-11は、化合物XXII-1を1-アミノ-2-メチルブタン-2-オールに置き換え、スキームE、工程Bに従って製造し、褐色油状物を得た(12g、収率83%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.42 (t, 1H), 7.24-7.27 (dd, 1H), 5.20 (br. S, 2H), 4.03-4.03 (d, 2H), 2.57-2.76 (q, 2H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.85-0.98 (t, 3H)。LC-MS: rt = 0.72分(UPLC), m/z = 247.0 [M+H]+。
化合物XXIV-11は、化合物XXIII-1を化合物XXIII-11に置き換え、スキームE、工程Cに従って製造し、褐色油状物を得た(8.0g、収率66%)。化合物XXIV-11は工程Cと同様に使用した。
化合物XXV-11は、化合物XXIV-1を化合物XXIV-11に置き換え、スキームE、工程Dに従って製造し、黄色固体を得た(0.64g、収率26%)。1H NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.24 (m, 1H), 6.39-6.43 (m, 1H), 4.59-4.63 (d, 1H), 4.36-4.40 (d, 1H), 3.64-3.83 (dd, 1H), 3.43-3.48 (d, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.09-1.11 (d, 3H), 0.99-1.02 (t, 3H)。LC-MS: rt = 0.92分(UPLC), m/z = 309.1 [M+H]+。化合物XXIV-11をMeOHに溶解させ、鏡像異性体を、ヘキサン-MeOH勾配で溶出するキラルHPLC(Lux 5μ Celluloes-3、AXIA)により分離し、化合物XXIV-11-aを黄色固体(0.27g、42%)として、化合物XXIV-11-bを黄色固体(0.265g、41%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.18-7.25 (m, 1H), 6.40-6.44 (m, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.35-4.39 (d, 1H), 3.64-3.84 (dd, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 2H),1.45 (s, 9H), 1.09-1.11 (m, 3H), 0.90-1.05 (t, 3H)。LC-MS: rt = 0.98分(UPLC), m/z = 253.2 [(M-tBu)+H]+。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22-7.27 (m, 1H), 6.47-6.49 (d, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 3.65-3.85 (dd, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 2H),1.46 (s, 9H), 1.10-1.11 (m, 3H), 0.99-1.03 (t, 3H)。LC-MS: rt = 0.98分(UPLC), m/z = 253.2 [(M-tBu)+H]。
化合物XXVI-11-aは、化合物XXV-1を化合物XXV-11-aに置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、白色固体を得た(0.173g、収率81%)。1H NMR (CD3OD) δ: 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.54 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.60 - 1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.04 - 1.19 (m, 3H). LC-MS: rt = 0.54分(UPLC), m/z = 209.1 [M+H]+。
化合物XXVI-11-bは、化合物XXV-1を化合物XXV-11-bに置き換え、スキームE、工程Eに従って製造し、白色固体を得た(0.179g、収率81%)。1H NMR (CD3OD) δ: 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 2H), 3.57 (s, 2H),1.68 - 1.87 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 - 1.08 (m, 3H)。LC-MS: rt = 0.54分(UPLC), m/z = 209.1 [M+H]+。
ジクロロメタン(150mL)中、(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(10.6g、63.4mmol)の溶液に、6-ブロモ-3-フルオロピコリンアルデヒド(11.7g、57.6mmol)、次いで、酢酸(3.30mL、57.6mmol)を加え、この反応混合物を氷浴中で冷却し、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.3g、86mmol)を加えた。氷浴を外し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をpH7になるまで飽和Na2CO3で注意深く急冷し、層を分離し、水相をDCMで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから50%EtOAcへ)により精製し、化合物XXXを淡黄色油状物として得た(12.6g、62%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.63-7.69 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.71-3.78 (m, 9H), 3.62 (s, 2H), 2.39 (br. s., 1H)。LC-MS: rt = 0.59分(UPLC), m/z = 355.1 [M+H]+。
メタノール(9mL)中、化合物XXX(1.99g、5.60mmol)の溶液に、1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン(0.66g、7.84mmol)を加え、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下で一晩乾燥させ、化合物XXXI-1を淡黄色油状物として得た(2.3g、93%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.58-7.68 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46-6.49 (m, 1H), 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.78 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.73-1.90 (m, 4H), 1.42-1.57 (m, 1H), 1.08 (dt, J=10.6, 8.9 Hz, 1H)。LC-MS: rt = 0.78分(UPLC), m/z = 441.1 [M+H]+。
0℃に冷却したN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中、化合物XXXI-1(2.30g、5.24mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.314g、7.85mmol)を一度に加え、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をH2Oで急冷し、EtOAcで抽出し(2回)、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100%EtOAcへ)により精製し、化合物XXXII-1を黄色油状物として得た(1.61g、73%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.35-7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J=4.6 Hz, 6H), 3.67 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 1.88-2.03 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.51 (dt, J=10.9, 8.7 Hz, 1H)。LC-MS: rt = 0.72分(UPLC), m/z = 421.3 [M+H]+。
N2でパージした100mLのフラスコに、Pd2(dba)3(0.176g、0.192mmol)およびtBuXPhos(0.326g、0.768mmol)、次いで、ジオキサン(15mL)中、化合物XXXII-1(1.610g、3.84mmol)および水(15mL)中、KOH(0.646g、11.52mmol)の溶液を加え、反応混合物をN2下、100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、H2Oで希釈し、水相のpHを1N HClで約6に調整した。水相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサンから100% 3:1 EtOAc-EtOH/ヘプタンへ)により精製し、化合物XXXIII-1を黄褐色固体として得た(311.7mg、23%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.06 (br. s., 1H), 7.15-7.29 (m, 2H), 6.46-6.61 (m, 2H), 6.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=2.7 Hz, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 1H)。LC-MS: rt = 0.55分(UPLC), m/z = 357.2 [M+H]+。
化合物XXXIII-1(300mg、0.842mmol)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、CHCl3と共沸させた(2回)。紫色の粗固体をEtOAcと6N HClとで分配し、懸濁液を濾過し、H2OおよびEtOAcで洗浄し、層を分離し、水相を減圧下で蒸発させた。紫色の固体をMeOHに溶解させ、減圧下で2回蒸発させ、固体を最小量のMeOHに溶解させ、これにジエチルエーテルを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、泡沫を真空下で乾燥させ、化合物XXVI-12を紫色の固体として得た(237mg、101%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H)。LC-MS: rt = 0.30分(UPLC), m/z = 207.2 [M+H]+。
化合物XXXI-2は、化合物1-オキサスピロ[2.3]ヘキサンを(R)-2-(tert-ブチル)オキシランに置き換え、スキームG、工程Bに従って製造し、化合物XXXI-2を白色固体として得た(13.4g、92%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.58-7.70 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.72 (d, J=13.2 Hz, 6H), 3.52-3.69 (m, 3H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.60 (dd, J=12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=12.8, 9.9 Hz, 1H), 0.75 (s, 9H)。LC-MS: rt = 0.78分(UPLC), m/z = 457.3 [M+H]+。
化合物XXXII-2は、化合物XXXI-1を化合物XXXI-2に置き換え、スキームG、工程Cに従って製造し、化合物XXXII-2を黄色油状物として得(4.69g、22%)、25%の化合物XXX1-2が混ざっていた。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.58-7.69 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.45 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (d, J=5.4 Hz, 7H), 3.71 (s, 2H), 3.63 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.05 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.7, 10.3 Hz, 1H), 2.60 (dd, J=12.7, 2.7 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=12.8, 9.9 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.75 (s, 4H)。LC-MS: rt = 0.84分(UPLC), m/z = 437.3 [M+H]+。
化合物XXXIII-2は、化合物XXXII-1を化合物XXXII-2に置き換え、スキームG、工程Dに従って製造し、化合物XXXIII-2を黄色固体として得た(1.78g、45%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50-6.58 (m, 2H), 6.41 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.69 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=10.1, 1.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=14.1, 10.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H)。LC-MS: rt = 0.66分(UPLC), m/z = 377.3 [M+H]+。
化合物XXVI-13は、化合物XXXIII-1を化合物XXXIII-2に置き換え、スキームG、工程Eに従って製造し、化合物XXVI-13を薄桃色の泡沫として得た(1.20g、92%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (dd, J=11.0, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=13.4, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=13.4, 11.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H)。LC-MS: rt = 0.43分(UPLC), m/z = 223.3 [M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中、化合物XIV(2.64g、7.18mmol)の溶液に、塩化チオニル(1.05mL、14.3mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロロホルムを用いて共沸させた(3回)。残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、これにXXVI-1(2.32g、10.06mmol)、次いで、ジイソプロピルアミン(6.27mL、35.9mmol)を加え、反応混合物を60℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄し(2回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、シリカゲルプレパックカラムに吸収させ、50%ヘキサン-3:1EtOAc/EtOHから100% 3:1 EtOAc/EtOH勾配(20分)で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、120g、Gold)により精製し、化合物XXVIII-1を白色泡沫として得た(3.70g、収率95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.13 (br. s., 1H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.06-3.22 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.74分(UPLC), m/z = 544.2 [M+H]+。
エタノール(30mL)中、化合物XXVIII-1(3.70g、6.81mmol)の溶液に、NaOHの5M溶液(5.44mL、27.2mmol)を加え、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体をH2O(およそ20mL)に溶解させ、5℃に冷却し、pHを、6N HCl溶液(滴下)を用いてpH5~6に調整した。固体を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、実施例1を白色固体として得た(3.21g、収率91%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.52 (q, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 6.48 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.08 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J=4.8 Hz, 4H), 3.03-3.22 (m, 3H), 2.94 (br. s., 1H), 2.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.44-1.59 (m, 1H), 1.23-1.38 (m, 1H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.62分(UPLC), m/z = 516.2 [M+H]+。
化合物XXVIII-4は、化合物XXVI-1をXXV1-4-bに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、黄色固体を得た(0.181g、収率68%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.45-7.59 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.65-3.96 (m, 4H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.13 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.59-2.77 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.65-0.88 (m, 6H)。LCMS: rt = 1.16分(UPLC), m/z = 558.3 [M+H]+。
実施例2は、化合物XXVIII-1をXXVIII-4に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、黄色固体を得た(0.057g、収率60%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.63 (br. s., 2H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.25 (d, J=9.29 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.07 (br. s., 2H), 6.24 (d, J=9.29 Hz, 1H), 4.78 (t, J=7.78 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.66-3.90 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.04 (d, J=7.53 Hz, 2H), 2.60-2.76 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.47 (dd, J=6.27, 12.80 Hz, 1H), 0.82 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.78 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.950分(UPLC), m/z = 530.2 [M+H]+。
化合物XXVIII-5は、化合物XXVI-1をXXV1-4-aに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、白色固体を得た(0.104g、収率70%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.30 (br. s., 1H), 7.40-7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.00 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.66 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 1.14分(UPLC), m/z = 558.2 [M+H]+。
実施例3は、化合物XXVIII-1をXXVIII-5に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、黄色固体を得た(0.054g、収率54%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.66 (br. s., 2H), 7.39-7.57 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.64-3.90 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 3H), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H), 1.29-1.41 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J=6.5 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.877分(UPLC), m/z = 504.2 [M+H]+。
化合物XXVIII-6は、化合物XXVI-1をXXV1-3に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、淡橙色の泡沫を得た(0.196g、収率100%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.96-4.08 (m, 1H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.15 (dd, J=8.0, 3.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.55-2.73 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.98-1.05 (m, 6H)。LC-MS: rt = 0.69分(UPLC), m/z = 530.2 [M+H]+。
実施例4は、化合物XXVIII-1をXXVIII-6に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、橙色の油状物を得た(0.136g、収率95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.65 (br. s., 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.27 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 3.87 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.97-3.13 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.60 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.57分(UPLC), m/z = 502.2 [M+H]+。
化合物XXVIII-12は、化合物XXVI-1をXXV1-5に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、橙色の油状物を得た(0.152g、収率100%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.24 (br. s., 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J=6.6 Hz, 4H), 3.15 (dd, J=10.0, 8.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.93-1.05 (m, 9H)。LC-MS: rt = 0.81分(UPLC), m/z = 544.3 [M+H]+。
実施例5は、化合物XXVIII-1をXXVIII-12に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、淡橙色の固体を得た(0.140g、収率76%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.58 (br. s., 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.53 (d, J=6.8 Hz, 4H), 3.35 (br. s., 2H), 2.93-3.14 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=13.2 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 0.66分(UPLC), m/z = 516.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-16は、化合物XXVI-1をXXV1-6に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、黄色油状物を得た(0.159g、収率83%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.32 (br. s., 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 4.77-4.90 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.05-3.22 (m, 2H), 2.95 (br. s., 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 1.06分(UPLC), m/z = 584.4 [M+H]+。
実施例6は、化合物XXVIII-1をXXVIII-16に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.072g、収率49%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.80 (br. s., 2H), 7.53 (q, J=8.79 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.33 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.72-4.92 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.06 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.78 (d, J=14.95 Hz, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.94分(UPLC), m/z = 556.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-18は、化合物XXVI-1をXXV1-2に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、無色の泡沫を得た(0.250g、84%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.53-7.57 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.25 (d, J収率=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.81 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.51 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.85 (t, J=5.8 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.75分(UPLC), m/z = 544.5 [M+H]+。
実施例7は、化合物XXVIII-1をXXVIII-18に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、黄褐色固体を得た(0.182g、収率77%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.77 (br. s., 2H), 7.54 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.38 Hz, 1H), 6.96-7.13 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.12 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.86 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.41-3.58 (m, 2H), 2.92-3.10 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H), 0.82-0.92 (m, 3H)。LC-MS: rt = 0.62分(UPLC), m/z = 516.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-9は、化合物XIVをXVIIIに、、また、化合物XXVI-1をXXVI-4-aに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、白色固体を得た(0.263g、収率92%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.51-7.56 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.14-6.33 (m, 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.28 (m, 3H), 3.85 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.43-3.56 (m, 6H), 3.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 5H), 2.13-2.26 (m, 3H), 1.39-1.53 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.6 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.76分(UPLC), m/z = 544.5 [M+H]+。
実施例8は、化合物XXVIII-1をXXVIII-9に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、黄褐色固体を得た(0.178g、収率66%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.56-11.84 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.17-4.29 (m, 3H), 3.84 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.41-3.55 (m, 3H), 2.94-3.09 (m, 2H), 2.59-2.77 (m, 5H), 2.13-2.27 (m, 3H), 1.40-1.54 (m, 1H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.70 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC-MS: = 0.68分(UPLC), m/z = 530.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-10は、化合物XIVをXVIIIに、また、化合物XXVI-1をXXVI-4-bに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、白色固体を得た(0.267g、収率90%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.10-6.36 (m, 1H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.29 (m, 3H), 3.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 3.42-3.57 (m, 6H), 3.06-3.21 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 3H), 1.29-1.43(m, 1H), 0.77 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 0.65 (br d, J=6.6 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.74分(UPLC), m/z = 544.5 [M+H]+。
実施例9は、化合物XXVI-1をXXVIII-10に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、黄褐色固体を得た(0.198g、収率72%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.53-11.92 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.42-3.57 (m, 3H), 2.93-3.07 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.29-1.43 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.65 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.67分(UPLC), m/z = 530.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-11は、化合物XIVをXVIII、また、化合物XXVI-1をXXV1-2に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、白色泡沫を得た(0.150g、収率95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.87 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54-2.69 (m, 2H), 2.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.35 (dd, J=14.6, 7.2 Hz, 1H), 1.12 (br. s., 1H), 0.85 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.71分(UPLC), m/z = 530.3 [M+H]+。
実施例10は、化合物XXVIII-1をXXVIII-11に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.091g、収率61%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.63 (br. s., 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 3.05 (dd, J=7.7, 2.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, 2H), 2.47 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.29-1.43 (m, 1H), 1.12 (ddd, J=13.9, 7.4, 4.3 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.63分(UPLC), m/z = 516.2 [M+H]+。
化合物XXVIII-13は、 に従って製造し スキームF、工程A、化合物XIVをXVIIIに、また、化合物XXVI-1をXXV1-5に置き換え、橙色の油状物を得た(0.202g、収率100%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.49-7.55 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.24 (br. s., 1H), 4.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.53 (d, J=7.4 Hz, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 0.97 (d, J=11.4 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 0.76分(UPLC), m/z = 530.3 [M+H]+。
実施例11は、化合物XXVIII-1をXXVIII-13に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、淡橙色固体を得た(0.165g、収率86%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.61 (br. s., 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03-7.16 (m, 4H), 6.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.81 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.53 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.97-3.14 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 0.97 (d, J=13.2 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 0.67分(UPLC), m/z = 516.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-19は、化合物XIVをXVIII、また、化合物XXVI-1をXXVI-2に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、無色の泡沫を得た(0.300g、収率80%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.86 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 2H), 3.40-3.57 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 3.16 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.54-2.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.70分(UPLC), m/z = 530.6 [M+H]+。
実施例12は、化合物XXVIII-1をXXVIII-19に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、黄褐色固体を得た(0.152g、収率56%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.65 (br. s., 2H), 7.54 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.12 Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.38 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.73 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.86 (d, J=14.70 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.45 Hz, 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27-1.40 (m, J=7.20, 14.60 Hz, 1H), 1.04-1.13 (m, 1H), 0.74-0.83 (m, 3H)。LC-MS: rt = 0.63分(UPLC), m/z = 516.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-2は、化合物XIVをXXに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、黄色泡沫を得た(0.187g、収率63%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.40 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.01-7.15 (m, 3H), 6.24 (br. s., 1H), 4.73 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.88 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.59-3.76 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.37-3.43 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (d, J=18.1 Hz, 6H), 1.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J=6.7 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 1.15分(UPLC), m/z = 558.2 [M+H]+。
メタノール(2mL)中、化合物XXVIII-2(0.167g、0.29mmol)の懸濁液に、水(1mL)中、水酸化リチウム(0.143g、5.97mmol)の溶液を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発乾固させ、残存固体を水(10mL)に溶解させ、溶液のpHを1N HClでpH5~6に調整した。白色沈澱を酢酸エチルで抽出し(3回)、抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲル充填プレカラムに予備吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0~100% 3:1 EtOAc/EtOH-ヘキサン)により精製し、実施例13を白色固体として得た(0.143g、収率84%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.77 (br. s., 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.26 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.88 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.68 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.19-1.27 (m, 6H), 1.03 (ddd, J=13.9, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 0.83 (t, J=7.3 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.83分(UPLC), m/z = 544.6 [M+H]+。
化合物XXVIII-3は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-3に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、橙色の泡沫を得た(7.43g、収率99%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.11 (br. s., 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 6.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (d, J=17.2 Hz, 6H), 0.97 (d, J=6.1 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.75分(UPLC), m/z = 544.2 [M+H]+。
実施例14は、化合物XXVIII-1をXXVIII-3に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、橙色~黄色泡沫を得た(2.65g、収率36%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (br. s., 2H), 7.73 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 6.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.52 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (d, J=17.7 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.3 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.69分(UPLC), m/z = 530.3 [M+H]+。
化合物XXVIII-7は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-4-aに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.284g、収率93%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.60-7.65 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.74 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.72 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.66 (s, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.21-1.32 (m, 6H), 0.84-0.90 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.67 (d, J=6.6 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.82分(UPLC), m/z = 572.5 [M+H]+。
実施例15は、化合物XXVIII-1をXXVIII-7に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.201g、収率69%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.54-11.97 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 3H), 3.86 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.41-3.56 (m, 3H), 2.59-2.73 (m, 5H), 2.15-2.29 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.67 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.77分(UPLC), m/z = 558.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-8は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-4-bに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.305g、収率100%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.49-7.58 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.12-6.34 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.17-4.29 (m, 3H), 3.84 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.70 (br d, J=14.7 Hz, 1H), 3.44-3.58 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.57-2.69 (m, 5H), 2.20 (s, 3H),1.18-1.31 (m, 6H), 0.82-0.89 (m, 3H), 0.78 (br d, J=6.6 Hz, 3H), 0.69 (br d, J=6.6 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.82分(UPLC), m/z = 572.5 [M+H]+。
実施例16は、化合物XXVIII-1をXXVIII-8に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.222g、収率71%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.69-11.90 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.25 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.18-4.30 (m, 3H), 3.85 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.43-3.57 (m, 3H), 2.59-2.71 (m, 5H), 2.15-2.27 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.14-1.21 (m, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.69 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.77分(UPLC), m/z = 558.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-14は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-5に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、淡橙色の固体を得た(0.185g、収率96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.61 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.24 (br. s., 1H), 4.25 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.54 (br. s., 1H), 2.22 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 8H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.85分(UPLC), m/z = 558.3 [M+H]+。
実施例17は、化合物XXVIII-1をXXVIII-14 に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、淡橙色の固体を得た(0.121g、収率65%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.66 (br. s., 2H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.02-7.19 (m, 4H), 6.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.35 (br. s., 4H), 2.65 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.16-1.30 (m, 6H), 0.97 (d, J=19.0 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 0.79分(UPLC), m/z = 544.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-15は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-2に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.079g、収率38%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.52-7.67 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.02-7.16 (m, 3H), 6.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.89 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.21-1.40 (m, 7H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.79分(UPLC), m/z = 558.5 [M+H]+。
実施例18は、化合物XXVIII-1をXXVIII-15に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.035g、収率36%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.77 (br. s., 2H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.29 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.03-7.16 (m, 3H), 6.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.90 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.33 (dd, J=15.0, 7.4 Hz, 1H), 1.18-1.30 (m, 6H), 1.05-1.16 (m, 1H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.74分(UPLC), m/z = 544.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-17は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-6に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、白色固体を得た(0.221g、収率66%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.67 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.27 Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 4.70-4.82 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.07 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.82 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.60 (d, J=3.80 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (d, J=5.58 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (d, J=4.82 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 1.19分(UPLC), m/z = 598.4 [M+H]+。
実施例19は、化合物XXVIII-1をXXVIII-17に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.091g、収率42%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (br. s., 2H), 7.73 (d, J=8.62 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.87 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.33 (d, J=9.13 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (d, J=15.21 Hz, 1H), 3.81 (d, J=14.95 Hz, 1H), 3.59 (d, J=4.56 Hz, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (d, J=4.82 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 1.11分(UPLC), m/z = 584.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-20は、化合物XXVI-1をXXV1-7に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、ベージュ色の泡沫を得た(0.600g、収率77%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.42-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.91 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.14 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 1H), 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 1.06分(UPLC), m/z = 584.4 [M+H]+。
実施例20は、化合物XXVIII-1をXXVIII-20に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、黄褐色固体を得た(0.420g、収率74%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.70 (br. s., 2H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.73-4.90 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.80 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.96 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.92分(UPLC), m/z = 556.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-21は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-7に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、ベージュ色の泡沫を得た(0.270g、収率86%)。LC-MS: rt = 1.09分(UPLC), m/z = 598.4 [M+H]+。
実施例21は、化合物XXVIII-1をXXVIII-21に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、無色の固体を得た(0.235g、収率89%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.69-11.90 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.03-4.14 (m, 1H), 3.79 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.53-3.61 (m, 2H), 2.95 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (d, J=16.1 Hz, 6H)。LC-MS: rt = 1.12分(UPLC), m/z = 584.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-22は、化合物XXVI-1をXXV1-8に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、淡黄色固体を得た(0.157g、収率81%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.02 (br. s., 1H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64-3.88 (m, 3H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.13 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.61 (br. s., 2H), 2.20 (s, 4H), 1.24-1.40 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.1 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.78分(UPLC), m/z = 562.4 [M+H]+。
実施例22は、化合物XXVIII-1をXXVIII-22に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、淡黄色固体を得た(0.114g、収率76%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.00 (br. s., 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 4.80 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.65-3.92 (m, 3H), 3.44-3.56 (m, 2H), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.53-2.69 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 0.98-1.13 (m, 1H), 0.77 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.65分(UPLC), m/z = 534.3 [M+H]+。
化合物XXVIII-23は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-9に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、無色の油状物を得た(0.330g、収率100%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.52-7.65 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.24 (br. s., 1H), 4.75 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.89 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 6H), 0.99-1.09 (m, 3H)。LC-MS: rt = 0.74分(UPLC), m/z = 544.4 [M+H]+。
実施例23は、化合物XXVIII-1をXXVIII-23に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、無色の固体を得た(0.230g、収率72%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (br s, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 6.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.97-4.10 (m, 1H), 3.90 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.46-3.58 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.68分(UPLC), m/z = 530.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-24は、化合物XIVをXXに、また、化合物XXVI-1を化合物XXVI-10に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、淡黄色固体を得た(0.128g、収率98%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.53-7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 6.26 (br. s., 1H), 4.75 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.79 (br. s., 2H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.21-1.30 (m, 6H)。LC-MS: rt = 0.69分(UPLC), m/z = 530.4 [M+H]+。
実施例24は、化合物XXVIII-1をXXVIII-24に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.071g、収率64%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (br. s, 2H), 7.69 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.27 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.79 (q, J = 14.80 Hz, 2H), 3.54 (q, J =13.5 Hz, 2H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.64分(UPLC), m/z = 516.3 [M+H]+。
化合物XXVIII-25は、化合物XIVをXVIIIに、また、化合物XXVI-1をXXV1-6に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、灰白色固体を得た(0.248g、収率98%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47-7.54 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.78-4.89 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.08 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.53-3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.16 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.95 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.00分(UPLC), m/z = 570.3 [M+H]+。
実施例25は、化合物XXVIII-1をXXVIII-25に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.092g、38%収率)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.88 (br. s., 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.72-4.92 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.78 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 2.91-3.13 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.90分(UPLC), m/z = 556.3 [M+H]+。
化合物XXVIII-26は、化合物XXVI-1をXXV1-11-aに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、淡ベージュ色の固体を得た(0.177g、収率77%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.61-11.63 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 6.23 (br. s., 1H), 4.83 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.45-3.58 (m, 4H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.09-1.21 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.53 (t, J=7.3 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.84分(UPLC), m/z = 558.4 [M+H]+。
実施例26は、化合物XXVIII-1をXXVIII-26に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、淡黄色固体を得た(0.072g、収率46%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.60 (br. s., 2H), 7.36-7.54 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 4H), 6.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), 2.96-3.13 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.09-1.37 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 4H), 0.52 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.70分(UPLC), m/z = 530.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-27は、化合物XXVI-1をXXV1-11-bに置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、淡ベージュ色の固体を得た(0.161g、収率77%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.40-7.55 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 4H), 6.23 (br. s., 1H), 4.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.44-3.59 (m, 4H), 3.06-3.23 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.31-1.43 (m, 1H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.53 (t, J=7.3 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.84分(UPLC), m/z = 558.4 [M+H]+。
実施例27は、化合物XXVIII-1をXXVIII-27に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.067g、収率46%)。1H NMR (DMSO-d6) d: 11.58 (br. s., 2H), 7.38-7.56 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 4H), 6.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 4H), 2.97-3.13 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.11-1.42 (m, 2H), 0.77-0.90 (m, 4H), 0.53 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.70分(UPLC), m/z = 530.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-28は、化合物XIVをXVIIIに、また、化合物XXVI-1をXXV1-7に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、灰白色固体を得た(0.228g、収率90%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.37 (br. s., 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.33 (br. s., 1H), 4.75-4.88 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.78 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.51-3.66 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.06-3.26 (m, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.69-2.80 (m, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: rt = 1.00分(UPLC), m/z = 570.3 [M+H]+。
実施例28は、化合物XXVIII-1をXXVIII-28に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.051g、収率28%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.71 (br. s., 2H), 7.53 (q, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.75-4.89 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.73-4.10 (m, 2H), 3.58 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.89-3.15 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: rt = 0.74分(UPLC), m/z = 556.3 [M+H]+。
化合物XXVIII-29は、化合物XXVI-1をXXV1-12に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、淡ベージュ色の固体を得た(0.117g、収率47%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.20 (br. s., 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 6.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.07-3.22 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.46-1.67 (m, 3H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3H)。LC-MS: rt = 0.80分(UPLC), m/z = 556.4 [M+H]+。
実施例29は、化合物XXVIII-1をXXVIII-29に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、淡黄色固体を得た(0.028g、収率24%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.52 (br. s., 1H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.55 (d, J=12.5 Hz, 4H), 2.96-3.13 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.45-1.68 (m, 3H), 0.95-1.11 (m, 1H)。LC-MS: rt = 0.66分(UPLC), m/z = 528.4 [M+H]+。
化合物XXVIII-30は、化合物XXVI-1をXXV1-13に置き換え、スキームF、工程Aに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(0.155g、収率83%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.26 (br. s., 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 6.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.81 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.81-3.97 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (dd, J=13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.74 (s, 9H)。LC-MS: rt = 0.84分(UPLC), m/z = 572.4 [M+H]+。
実施例30は、化合物XXVIII-1をXXVIII-30に置き換え、スキームF、工程Bに従って製造し、白色固体を得た(0.105g、収率95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.66 (br. s., 2H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.13 -7.03 (m, 3H), 6.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.91 - 3.68 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (dd, J=10.3, 13.7 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.74 (s, 9H)。LC-MS: rt = 0.74分(UPLC), m/z = 544.2 [M+H]+。
工程A:(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸エチル、非晶質
化合物XXVIII-31エチルエステルは、実施例1、工程Aに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(収率143.8g、65%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.9-11.7 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.25 (d, 1H, J=9.4 Hz), 7.0-7.2 (m, 3H), 6.2-6.3 (m, 1H), 4.82 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.23 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.14 (dd, 2H, J=4.1, 7.9 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.62 (br d, 2H, J=10.9 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.01 (t, 3H, J=7.1 Hz), 0.79 (t, 3H, J=7.4 Hz)。LCMS: rt = 0.75分(UPLC), m/z = 544.5 [M+H]+。
化合物XXVIII-31遊離酸は、実施例1、工程Bに従って製造し、ベージュ色の固体を得た(122.9g、収率90%)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.5-11.9 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.0-7.1 (m, 3H), 6.24 (d, 1H, J=9.3 Hz), 4.80 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.23 (s, 3H), 3.87 (d, 1H, J=14.7 Hz), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.03 (dd, 2H, J=7.8, 12.2 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (dd, 1H, J=7.1, 15.4 Hz), 1.0-1.1 (m, 1H), 0.79 (t, 3H, J=7.3 Hz)。LCMS: rt = 0.63分(UPLC), m/z = 516.5 [M+H]+。
XXVIII-31遊離酸、非晶質の(3.02g、5.58mmol)およびアセトニトリル(30mL)の混合物を50℃で20分間加熱した後、4時間かけて25℃に冷却した。固体を濾取し、アセトニトリル(3×10mL)ですすぎ、真空炉にて50℃で一晩乾燥させ、実施例31を結晶性の白色固体を得た(2.55g、収率84%)。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.5-7.5 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=9.8 Hz), 7.1-7.1 (m, 3H), 6.41 (d, 1H, J=9.8 Hz), 4.93 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.90 (d, 1H, J=15.2 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.76 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.91 (t, 3H, J=7.6 Hz)。LCMS: rt = 0.64分(UPLC), m/z = 516.4 [M+H]+。
この材料のXRPDを図1に示し、対応する回折データを表3に示す。
実施例32-1:実施例31(39.1mg、0.076mmol)を1mLの20:80エタノール水に加えた。得られた懸濁液を40~5℃の間で循環しながら48時間、絶えず撹拌した(2℃/分で加熱および冷却し、40℃および5℃で1時間保持)。48時間後、5℃から始め、懸濁液を20℃で撹拌しながら平衡化し、生じた固体を室温で濾過することにより採取し、3時間風乾した。固体はXRPDにより結晶性実施例32-1であると同定され(図4参照)、下記のより大きなスケールアップバッチの種結晶として使用した。
実施例33-1:化合物XXVIII-31遊離酸(19.2mg、0.037mmol)を2mLのバイアルに分注し、これに2-プロパノール(400μL)、次いで、3Mベンゼンスルホン酸水溶液(12.4μL)を加えた。得られた混合物を40~5℃の間で温度を循環しながら48時間、絶えず撹拌した(2℃/分で加熱および冷却し、40℃および5℃で1時間保持)。48時間後、5℃から始め、懸濁液を20℃で30分間撹拌しながら平衡化し、生じた固体を室温で濾過することにより採取し、4時間風乾し、XRPDにより1:1化学量論の実施例33-1ベシル酸塩を得た、図8参照。
実施例34-1:化合物XXVIII-31遊離酸(19.5mg;0.038mmol)を2mLのバイアルに分注し、これに、酢酸エチル(400μL)、次いで、3Mメタンスルホン酸水溶液(12.6μL、0.042mmol)を加えた。得られたスラリーを40~5℃の間で温度を循環しながら48時間、絶えず撹拌した(2℃/分で加熱および冷却し、40℃および5℃で1時間保持)。48時間後、5℃から始め、懸濁液を20℃で30分間撹拌しながら平衡化し、生じた固体を室温で濾過することにより採取し、4時間風乾し、XRPDにより判定した場合に1:1API:メシル酸塩の化学量論の実施例34-1ベシル酸塩を得た。
Claims (35)
- Rが水素またはメチルであり;
R’が水素またはメチルであり;
R1が水素、-C1-3アルキルまたはハロであり;かつ
Yが独立に-C1-5アルキル、-C3-5シクロアルキルまたは-CF3であり;
Y’が水素である、
請求項1に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。 - Rが水素またはメチルであり;
R’が水素またはメチルであり;
R1が水素、-C1-3アルキルまたはハロであり;
Yが-C1-5アルキル、-C3-5シクロアルキルまたは-CF3であり;かつ
Y’がメチルである、
請求項1に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。 - Rがメチルであり;
R’がメチルであり;
R1が水素であり;
Yがメチル、エチルまたはイソプロピルであり;かつ
Y’が水素である、
請求項1に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。 - Rが水素であり;
R’が水素であり;
R1が水素であり;
Yがメチル、エチルまたはイソプロピルであり;
Y’が水素である、
請求項1に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。 - (R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-2,2-ジメチルプロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((S)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(S)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-7-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;
(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-((7’-ヒドロキシ-3’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-ピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4’(5’H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸;および
(R)-3-(3-(((R)-2-(tert-ブチル)-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)プロパン酸
である化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。 - 1.5406ÅのX線波長を用いてX線粉末回折により測定した場合に15.76°、7.86°、9.58°、および19.07°±0.2°2θにピークを含んでなるX線粉末回折パターンを有する、(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸水和物の結晶形、またはその互変異性体。
- (R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸ベシル酸塩である請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体。
- 1.5406ÅのX線波長を用いてX線粉末回折により測定した場合に25.18°、22.53°、16.66°、および7.82°±0.2°2θにピークを含んでなるX線粉末回折パターンを有する、(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸ベシル酸塩の結晶形、またはその互変異性体。
- (R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸メシル酸塩水和物である請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体。
- 1.5406ÅのX線波長を用いてX線粉末回折により測定した場合に19.84°、17.25°、21.06°、および13.45°±0.2°2θにピークを含んでなるX線粉末回折パターンを有する、(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸メシル酸塩水和物の結晶形、またはその互変異性体。
- (R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸(遊離形態)の結晶性化合物、またはその互変異性体。
- 図1に示されるパターンに実質的に準拠するX線粉末回折パターンであることを特徴とする、(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸(遊離形態)の結晶性化合物、またはその互変異性体。
- 1.5406ÅのX線波長を用いてX線粉末回折により測定した場合に12.38°、25.90°、19.35°、および7.54°±0.2°2θにピークを含んでなるX線粉末回折パターンを有する、(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸(遊離形態)の結晶形、またはその互変異性体。
- 単離された結晶性(R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸(遊離形態)、またはその互変異性体。
- (R)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-(((R)-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル)-4-メチルフェニル)プロパン酸(遊離形態)の実質的に純粋な結晶形、またはその互変異性体。
- 請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物と、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎臓移植中に見られる腎疾患または腎不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、SCD、プロジェリアおよび心腎症候群(CRS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病(HD)、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン疾患、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(ドライ型)AMDおよび新生血管(ウェット型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮ジストロフィー(FECD)、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、肝硬変、乾癬、皮膚炎/放射線局所作用、放射線曝露による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるNrf2調節疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物を投与することを含んでなる、方法。
- 前記化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物が経口投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物が静脈内に投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物が吸入により投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患がCOPDである、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患が心不全である、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患が駆出率低下心不全である、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患が駆出率保持心不全である、請求項20に記載の方法。
- COPD、喘息、ALI、ARDS、線維症、慢性喘息および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎障害、急性腎障害(AKI)、腎臓移植中に見られる腎疾患または腎不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋修復、心臓リモデリング、心不整脈、駆出率保持心不全、駆出率低下心不全、糖尿病性心筋症、SCD、プロジェリアおよび心腎症候群(CRS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、ハンチントン病(HD)、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および関連のプリオン疾患、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症(CTE)、神経変性、認知症、前頭側頭骨認知症、タウオパチー、色素性網膜炎、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(ドライ型)AMDおよび新生血管(ウェット型)AMD、眼損傷、フックス角膜内皮ジストロフィー(FECD)、ブドウ膜炎またはその他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、肝硬変、乾癬、皮膚炎/放射線局所作用、放射線曝露による免疫抑制、子癇前症、および高所病から選択されるNrf2調節疾患または障害の治療において使用するための、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。
- 心不全の治療において使用するための、請求項28に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。
- 駆出率低下心不全の治療において使用するための、請求項28に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。
- 駆出率保持心不全の治療において使用するための、請求項28に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物。
- 請求項7に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物と、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 心不全であるNrf2調節疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の請求項7に記載の化合物、もしくはその塩、特にその薬学上許容可能な塩、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの水和物を投与することを含んでなる、方法。
- 前記疾患または障害が駆出率低下心不全である、請求項33に記載の方法。
- 前記疾患または障害が駆出率保持心不全である、請求項33に記載の方法。
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