RU2812931C2

RU2812931C2 - Гидроксипиридоксазепины в качестве активаторов nrf2

Info

Publication number: RU2812931C2
Application number: RU2021126939A
Authority: RU
Inventors: Марк Элбан; Майкл Павел ГЛОГОВСКИ; Майкл Клинтон КЕТТИНГ; Брайан Гриффин Лоухорн; Джей М. Мэттьюз; Жаклин Рене ПАТТЕРСОН
Original assignee: Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date: 2019-02-15
Filing date: 2020-02-11
Publication date: 2024-02-05

Abstract

Изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомеру, или его гидрату, кристаллической форме гидрата или свободной формы, которое представляет собой

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям гидроксипиридоксазепина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве активаторов Nrf2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Nrf2 (фактор 2, связанный с NF-E2) является членом семейства факторов транскрипции cap-n-collar, содержащих характерный основной мотив лейциновой застежки-молнии. При базальных условиях уровни Nrf2 строго контролируются цитозольным актино-связанным репрессором, KEAP1 (Kelch-подобный ECH связывающий белок 1), который связывается с Nrf2 и направляет его на убиквитилирование и протеасомную деградацию через комплекс Cul3 основанной E3-убиквитин-лигазы. В условиях окислительного стресса DJ1 (PARK7) активируется и стабилизирует белок Nrf2, предотвращая взаимодействие Nrf2 с KEAP1. Кроме того, модификация реакционноспособных цистеинов на KEAP1 может вызвать конформационное изменение в KEAP1, которое изменяет связывание Nrf2 и способствует стабилизации Nrf2. Таким образом, уровни Nrf2 в клетке обычно поддерживаются на низком уровне при нормальных условиях, но система разработана так, чтобы быстро реагировать на стресс окружающей среды путем увеличения уровней Nrf2 и таким образом активности Nrf2 ниже по ходу.

Неуместно низкая активность Nrf2 в условиях продолжающегося окислительного стресса, по-видимому, является патологическим механизмом, лежащим в основе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Yamada, K., et al. BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16: 27. Это может быть результатом измененного равновесия между активаторами Nrf2 как с несоответствующим недостатком положительных активаторов, таких как DJ1, так и с переизбытком негативных активаторов, таких как Keap1 и Bach1. Следовательно, восстановление активности Nrf2 в легких у пациентов с ХОБЛ должно привести к восстановлению дисбаланса и смягчению вредных процессов, таких как апоптоз структурных клеток (включая альвеолярные эпителиальные и эндотелиальные клетки) и воспаление. Результатом этих эффектов будет усиленная цитопротекция, сохранение структуры легкого и структурное восстановление в легком ХОБЛ, таким образом замедляя прогрессирование заболевания. Следовательно, активаторы Nrf2 могут лечить ХОБЛ (Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371) и другие респираторные заболевания, включая астму, острое повреждение легких (ОПЛ) (Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R., 2015, Arch Toxicol. 89:1931-1957; Zhao, H. et al., 2017, Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155-L162, сначала опубликовано ноябрь 18, 2016; doi:10.1152/ajplung.00449.2016), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и легочный фиброз (Cho, H.Y., and Kleeberger, S.R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56).

Терапевтический потенциал активатора Nrf2 проиллюстрирован на примере легочных макрофагов от пациентов с ХОБЛ, где путь Nrf2 оказывается недостаточно адаптируемым. Эти клетки имеют нарушенный бактериальный фагоцитоз по сравнению с аналогичными клетками от контрольных пациентов, и этот эффект отменяется добавлением активаторов Nrf2 in vitro. Следовательно, в дополнение к эффектам, упомянутым выше, восстановление соответствующей активности Nrf2 может также помочь при обострениях ХОБЛ за счет уменьшения легочной инфекции.

Это демонстрируется активатором Nrf2, сульфорафаном, который увеличивает экспрессию рецептора макрофагов с коллагеновой структурой (MARCO) макрофагами ХОБЛ и альвеолярными макрофагами от мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма, тем самым улучшая бактериальный фагоцитоз этих клеток (Pseudomonas aeruginosa, нетипируемый Haemophilus influenzae) и бактериальный клиренс как ex vivo, так и in vivo. (Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32).

Терапевтический потенциал нацеливания на Nrf2 в легких не ограничивается ХОБЛ. Скорее, нацеливание на путь Nrf2 может обеспечить лечение других легочных и респираторных заболеваний человека, которые проявляют компоненты окислительного стресса, таких как хроническая астма и острая астма, заболевания легких, вторичные по отношению к воздействию окружающей среды, включая, но не ограничиваясь ими, озон, выхлопные газы дизельного топлива и профессиональные воздействия, фиброз, острая легочная инфекция (например, вирусная (Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), бактериальная или грибковая), хроническая легочная инфекция, α1-антитрипсиновая болезнь, ОПЛ, ОРДС и муковисцидоз (CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008; 3 (10): e3367).

Терапия, которая нацелена на путь Nrf2, также имеет множество потенциальных применений за пределами легочной и дыхательной системы. Многие из заболеваний, при которых может быть пригоден активатор Nrf2, являются аутоиммунными заболеваниями (псориаз, ВЗК, РС), что позволяет предположить, что активатор Nrf2 может быть пригоден при аутоиммунных заболеваниях в целом.

В клинике лекарственное средство, нацеленное на путь Nrf2 (бардоксолон метил), показало эффективность у пациентов с диабетом с диабетической нефропатией/хронической болезнью почек (ХБП) (Aleksunes, L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12), хотя исследования III фазы этого лекарственного средства у пациентов с наиболее тяжелой стадией ХБП были прекращены. Кроме того, есть основания подозревать, что такая терапия будет эффективна при остром повреждении почек, вызванном сепсисом, других острых повреждениях почек (ОПП) (Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248) и заболевании или нарушении функции почек, наблюдаемом во время трансплантации почки.

В области сердца бардоксолон метил в настоящее время исследуется у пациентов с легочной артериальной гипертензией, и поэтому лекарственное средство, нацеленное на Nrf2 с помощью других механизмов, также может быть пригодно в этой области заболевания. Окислительный стресс увеличивается в пораженном миокарде, что приводит к накоплению активных форм кислорода (АФК), которое нарушает сердечную функцию [Circ (1987) 76(2); 458-468] и увеличивает восприимчивость к аритмии [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] с помощью прямого токсического действия в виде повышенного некроза и апоптоза [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]. На модели перегрузки давлением (TAC) у мышей экспрессия гена Nrf2 и белка увеличивается на ранней стадии адаптивной гипертрофии сердца, но снижается на более поздней стадии дезадаптивного ремоделирования сердца, связанного с систолической дисфункцией [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); 1843- 5 1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Кроме того, было показано, что активация Nrf2 подавляет окислительный стресс миокарда, также как апоптоз, фиброз, гипертрофию и дисфункцию сердца на моделях перегрузки давлением у мышей [Arterioscler Thromb Vasc Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; and 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Также было показано, что активация Nrf2 защищает от сердечного I/R повреждения у мышей 10 [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] и сокращает окислительное повреждение миокарда после сердечного I/R повреждения у крыс. Следовательно, лекарственное средство, нацеленное на Nrf2 с помощью других механизмов, может быть пригодно при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, гипертензию и сердечную недостаточность (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 pages), острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, восстановление миокарда, ремоделирование сердца, сердечные аритмии, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса и диабетическую кардиомиопатию. Недавно было показано улучшение функции левого желудочка у крыс с ишемическим повреждением сердца при использовании активатора Nrf2 бардоксолон метила [Tian, C, et al., JPET, doi: 10.1124/jpet.119.261792 (October 10, 2019)].

Лекарственное средство, активирующее путь Nrf2, также может быть пригодно для лечения некоторых нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА), боковой амиотрофический склероз (БАС) (Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12), болезнь Гентингтона (БГ), рассеянный склероз (РС), травму спинного мозга, черепно-мозговую травму, ишемический инсульт, инсульт, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, фатальную семейную бессонницу, синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и связанные прионные заболевания, прогрессирующий надъядерный паралич, хроническую травматическую энцефалопатию (ХТЭ), нейродегенерацию, деменции, фронтотемпоральные деменции, таупатии, пигментный ретинит, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика, амилоидоз и когнитивное нарушение (FEBS 201 8, doi: 10.1111/febs.14379, Pharmacology & Therapeutics 2016, 157, 84-104). Множественные модели in vivo показали, что мыши Nrf2 KO более чувствительны к нейротоксическим воздействиям, чем их сородичи дикого типа. Обработка крыс активатором Nrf2 трет-бутилгидрохиноном (tBHQ) уменьшала корковое повреждение у крыс на модели церебральной ишемии-реперфузии, и уровни кортикального глутатиона повышались у мышей дикого типа Nrf2, но не у мышей KO после введения tBHQ (Shih, A.Y., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Текфидера™ (диметилфумарат), который активирует Nrf2 среди других мишеней, одобрен в США для лечения рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза (РС). Активация Nrf2 может также помочь в лечении случаев атаксии Фридрейха, когда сообщалось о повышенной чувствительности к окислительному стрессу и нарушенной активации Nrf2 (Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253). Омавелоксолон (RTA-408) также проходит клинические испытания в отношении атаксии Фридрейха.

Имеется доклиническое доказательство специфической защитной роли пути Nrf2 на моделях воспалительного заболевания кишечника (ВЗК, болезнь Крона и язвенный колит) и/или рака толстой кишки (Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является частой причиной потери зрения у людей старше 50 лет. Курение сигарет является основным фактором риска развития ненеоваскулярной (сухой) ВМД и возможно также неоваскулярной (влажной) ВМД. Данные, полученные in vitro и у доклинических видов, подтверждают мнение о том, что путь Nrf2 участвует в антиоксидантной реакции эпителиальных клеток сетчатки и модуляции воспаления на доклинических моделях повреждения глаза (Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). Эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (ЭДРФ) представляет собой прогрессирующее вызывающее слепоту заболевание, характеризующееся апоптозом эндотелиальных клеток роговицы. Это заболевание пожилого возраста и повышенного окислительного стресса, связанного с низкими уровнями экспрессии и/или функции Nrf2 (Bitar, M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813). Кроме того, активатор Nrf2 может быть пригоден при увеите или других воспалительных состояниях глаз.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет собой заболевание, вызывающее отложение жира, воспаление и повреждение печени, которое возникает у пациентов, которые пьют мало или совсем не употребляют алкоголь. На доклинических моделях развитие НАСГ значительно ускоряется у мышей KO, лишенных Nrf2, при введении диеты с дефицитом метионина и холина (Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). Введение активаторов Nrf2 олтипраз и NK-252 крысам на диете с определенным содержанием L-аминокислот и дефицитом холина значительно ослабило прогрессирование гистологических аномалий, особенно фиброза печени (Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70). Другие заболевания печени, которые могут поддаваться модуляции Nrf2, представляют собой токсин-индуцированное заболевание печени (например, ацетаминофен-индуцированное заболевание печени), вирусный гепатит и цирроз (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9 page).

Недавние исследования также начали выяснять роль АФК в кожных заболеваниях, таких как псориаз. Исследование на пациентах с псориазом показало повышение содержания в сыворотке конечных продуктов малонового диальдегида и оксида азота и снижение активности эритроцит-супероксиддисмутазы, активности каталазы и общего антиоксидантного статуса, которые в каждом случае коррелировали с индексом тяжести заболевания (Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392). Кроме того, активатор Nrf2 может быть пригоден при лечении дерматита/местных эффектов радиации (Schäfer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058) и иммуносупрессии вследствие воздействия излучения (Kim, J.H. et al., J. Clin. Invest. 2014 Feb 3; 124(2):730-41).

Имеются также данные, свидетельствующие о том, что активатор Nrf2 может быть предпочтительным при преэклампсии, заболевании, которое встречается при 2-5% беременностей и включает гипертензию и протеинурию (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277).

Доклинические данные показали, что соединения с активирующей активностью Nrf2 лучше справляются с вызванным высотой повреждением, чем соединения без активности Nrf2 с использованием животных и клеточных моделей острой горной болезни (Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273.)

Регуляторы Nrf2 были раскрыты в WO 2015/092713, опубликованной 25 июня 2015 г., в одновременно рассматриваемых патентных заявках WO 2016/203400, опубликованных 22 декабря 2016 г.; WO 2016/203401, опубликованной 22 декабря 2016 г.; WO2018/104766; опубликованной 14 июня 2018 г.; WO 2016/202253, опубликованной 22 декабря 2016 г.; и в WO2018/109646, опубликованной 21 июня 2018 г.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте данное изобретение предоставляет аналоги гидроксипиридоксазепина, или их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их таутомеры, или их гидраты и фармацевтические композиции, содержащие их. В частности, соединения данного изобретения включают соединение Формулы (I):

где:

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

R₁ представляет собой водород, -OH, -C_1-3алкил, -CF₃, дифторметил или галоген;

Y представляет собой водород, -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил, -CF₃, -CHF₂ или -CH₂CF₃; и

Y’ представляет собой водород, -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил, -CF₃, -CHF₂ или -CH₂CF₃;

или Y и Y’ вместе образуют -C_3-7циклоалкил;

или его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат.

В другом аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения в медицинской терапии. Данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения в терапии, в частности при лечении Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства. В дополнительном аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения в терапии, при которой Nrf2-регулируемое заболевание или расстройство представляет собой респираторное или нереспираторное расстройство, выбранное из ХОБЛ, астмы, ОПЛ, ОРДС, фиброза, хронической астмы и острой астмы, заболевания легких, вторичного по отношению к воздействию окружающей среды, острой инфекции легких, хронической инфекции легких, α1-антитрипсиновой болезни, муковисцидоза, аутоиммунных заболеваний, диабетической нефропатии, хронического заболевания почек, вызванного сепсисом острого повреждения почек, острого повреждения почек (ОПП), заболевания или нарушения функции почек, наблюдаемого во время трансплантации почки, легочной артериальной гипертензии, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, восстановления миокарда, ремоделирования сердца, сердечных аритмий, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, диабетической кардиомиопатии, СКА, прогерии и КРС, болезни Паркинсона (БП), болезни Альцгеймера (БА), атаксии Фридрейха (АФ), бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (РС), болезни Гентингтона (БГ), повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, инсульта, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и связанных прионных заболеваний, прогрессирующего надъядерного паралича, хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), нейродегенерации, деменций, фронтотемпоральных деменций, таупатий, пигментного ретинита, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, амилоидоза, когнитивного нарушения, воспалительного заболевания кишечника, рака толстой кишки, неоваскулярной (сухой) ВМД и неоваскулярной (влажной) ВМД, травмы глаза, эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса (ЭДРФ), увеита или других воспалительных состояний глаз, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), токсин-индуцированного заболевания печени (например, ацетаминофен-индуцированного заболевания печени), вирусного гепатита, цирроза, псориаза, дерматита/местных воздействий облучения, иммуносупрессии вследствие радиационного облучения, преэклампсии и высотной болезни.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства. В дополнительном аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении заболевания или расстройства, которое является респираторным или нереспираторным расстройством, выбранным из ХОБЛ, астмы, ОПЛ, ОРДС, фиброза, хронической астмы и острой астмы, заболевания легких, вторичного по отношению к воздействию окружающей среды, острой инфекции легких, хронической инфекции легких, α1-антитрипсиновой болезни, муковисцидоза, аутоиммунных заболеваний, диабетической нефропатии, хронического заболевания почек, вызванного сепсисом острого повреждения почек, острого повреждения почек (ОПП), заболевания или нарушения функции почек, наблюдаемого во время трансплантации почки, легочной артериальной гипертензии, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, восстановления миокарда, ремоделирования сердца, сердечных аритмий, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, диабетической кардиомиопатии, СКА, прогерии и КРС, болезни Паркинсона (БП), болезни Альцгеймера (БА), атаксии Фридрейха (АФ), бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (РС), болезни Гентингтона (БГ), повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, инсульта, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и связанных прионных заболеваний, прогрессирующего надъядерного паралича, хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), нейродегенерации, деменций, фронтотемпоральных деменций, таупатий, пигментного ретинита, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, амилоидоза, когнитивного нарушения, воспалительного заболевания кишечника, рака толстой кишки, неоваскулярной (сухой) ВМД и неоваскулярной (влажной) ВМД, травмы глаза, эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса (ЭДРФ), увеита или других воспалительных состояний глаз, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), токсин-индуцированного заболевания печени (например, ацетаминофен-индуцированного заболевания печени), вирусного гепатита, цирроза, псориаза, дерматита/местных воздействий облучения, иммуносупрессии вследствие радиационного облучения, преэклампсии и высотной болезни.

В дополнительном аспекте данное изобретение предоставляет способ лечения Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства, в котором заболевание или расстройство представляет собой респираторное или нереспираторное расстройство, выбранное из ХОБЛ, астмы, ОПЛ, ОРДС, фиброза, хронической астмы и острой астмы, заболевания легких, вторичного по отношению к воздействию окружающей среды, острой инфекции легких, хронической инфекции легких, α1-антитрипсиновой болезни, муковисцидоза, аутоиммунных заболеваний, диабетической нефропатии, хронического заболевания почек, вызванного сепсисом острого повреждения почек, острого повреждения почек (ОПП), заболевания или нарушения функции почек, наблюдаемого во время трансплантации почки, легочной артериальной гипертензии, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, восстановления миокарда, ремоделирования сердца, сердечных аритмий, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, диабетической кардиомиопатии, серповидноклеточной анемии (СКА), прогерии и кардиоренального синдрома (КРС), болезни Паркинсона (БП), болезни Альцгеймера (БА), атаксии Фридрейха (АФ), бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (РС), болезни Гентингтона (БГ), повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, инсульта, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и связанных прионных заболеваний, прогрессирующего надъядерного паралича, хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), нейродегенерации, деменций, фронтотемпоральных деменций, таупатий, пигментного ретинита, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, амилоидоза, когнитивного нарушения, воспалительного заболевания кишечника, рака толстой кишки, неоваскулярной (сухой) ВМД и неоваскулярной (влажной) ВМД, травмы глаза, эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса (ЭДРФ), увеита или других воспалительных состояний глаз, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), токсин-индуцированного заболевания печени (например, ацетаминофен-индуцированного заболевания печени), вирусного гепатита, цирроза, псориаза, дерматита/местных воздействий облучения, иммуносупрессии вследствие радиационного облучения, преэклампсии и высотной болезни, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к применению соединения Формулы (I), или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства. В дополнительном аспекте Nrf2-регулируемое заболевание или расстройство представляет собой респираторное или нереспираторное расстройство, выбранное из ХОБЛ, астмы, ОПЛ, ОРДС, фиброза, хронической астмы и острой астмы, заболевания легких, вторичного по отношению к воздействию окружающей среды, острой инфекции легких, хронической инфекции легких, α1-антитрипсиновой болезни, муковисцидоза, аутоиммунных заболеваний, диабетической нефропатии, хронического заболевания почек, вызванного сепсисом острого повреждения почек, острого повреждения почек (ОПП), заболевания или нарушения функции почек, наблюдаемого во время трансплантации почки, легочной артериальной гипертензии, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, восстановления миокарда, ремоделирования сердца, сердечных аритмий, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, диабетической кардиомиопатии, СКА, прогерии и КРС, болезни Паркинсона (БП), болезни Альцгеймера (БА), атаксии Фридрейха (АФ), бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (РС), болезни Гентингтона (БГ), повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, инсульта, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и связанных прионных заболеваний, прогрессирующего надъядерного паралича, хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), нейродегенерации, деменций, фронтотемпоральных деменций, таупатий, пигментного ретинита, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, амилоидоза, когнитивного нарушения, воспалительного заболевания кишечника, рака толстой кишки, неоваскулярной (сухой) ВМД и неоваскулярной (влажной) ВМД, травмы глаза, эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса (ЭДРФ), увеита или других воспалительных состояний глаз, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), токсин-индуцированного заболевания печени (например, ацетаминофен-индуцированного заболевания печени), вирусного гепатита, цирроза, псориаза, дерматита/местных воздействий облучения, иммуносупрессии вследствие радиационного облучения, преэклампсии и высотной болезни.

В другом аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения в качестве активатора Nrf2 при лечении заболеваний или расстройств, как изложено в настоящем описании.

Соответственно, настоящее изобретение также направлено на способ регулирования Nrf2, который включает взаимодействие клетки с соединением в соответствии с Формулой (I), или его солью, в частности его фармацевтически приемлемой солью, или его таутомером, или его гидратом.

В одном аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения в соответствии с Формулой (I), или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства, в котором композиция содержит соединение в соответствии с Формулой (I), или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения описаны далее в следующем подробном описании его вариантов осуществления.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ. 1 представлена порошковая дифрактограмма (XRPD) кристаллической формы безводной (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободная форма) или ее таутомера.

На ФИГ. 2 представлены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы безводной (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободная форма) или ее таутомера.

На ФИГ. 3 представлен Фурье-спектр комбинационного рассеяния (Фурье-Раман-спектр) кристаллической формы безводной (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободная форма) или ее таутомера.

На ФИГ. 4 представлена XRPD кристаллогидратной формы гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера.

На ФИГ. 5 представлен Фурье-Раман-спектр кристаллического гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера.

На ФИГ. 6 представлены кривые ДСК и ТГА кристаллического гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера.

На ФИГ. 7 представлен Фурье-Раман-спектр кристаллической безилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомера.

На ФИГ. 8 представлена XRPD кристаллической безилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомера.

На ФИГ. 9 представлена XRPD кристаллического гидрата мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера.

На ФИГ. 10 представлен Фурье-Раман-спектр кристаллического гидрата мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера.

На ФИГ. 11 представлены кривые ДСК и ТГА кристаллического гидрата мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера.

На ФИГ. 12 представлено действие блокаторов KEAP1/активаторов Nrf2 (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, гидрохлорида или его таутомера (Соединение Примера 1) и (S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты (Соединение B) на сердечную функцию и ремоделирование на мышиной модели ТАС. В исследованиях использовали высокие стандарты строгости и воспроизводимости (многоуровневое закрытие сведений и соответствующая мощность). Данные представлены как среднее значение (± стандартная ошибка среднего). Все p-значения по сравнению с наполнителем, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA.

Легенда ФИГ. 12: Sh (плацебо, n=6), V (TAC без лекарственного средства, n=13), ПР 1 [TAC + (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота, гидрохлорид или ее таутомер при 1 мг/кг (n=11), 3 мг/кг (n=12) и 10 мг/кг (n=10)], ПР B [TAC + (S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота при 100 мг/кг, n=7].

На ФИГ. 12(А) представлена фракция выброса, процент объема выброса ЛЖ. (Результаты ПР 1 показаны на столбчатых диаграммах, обозначенных 1, 3 и 10; результаты ПР B показаны на столбчатой диаграмме, обозначенной 100).

На ФИГ. 12(B) представлена активность фермента NQO1 левого желудочка, кратное изменение по отношению к наполнителю. (Результаты ПР 1 показаны на столбчатых диаграммах, обозначенных 1, 3 и 10; результаты ПР B показаны на столбчатой диаграмме, обозначенной 100).

На ФИГ. 12(С) представлена частота сердечных сокращений, число ударов в минуту (уд/мин). (Результаты ПР 1 показаны на столбчатых диаграммах, обозначенных 1, 3 и 10; результаты ПР B показаны на столбчатой диаграмме, обозначенной 100).

На ФИГ. 12(D) представлена масса (гипертрофия) левого желудочка, приведенная к массе тела. (Результаты ПР 1 показаны на столбчатых диаграммах, обозначенных 1, 3 и 10; результаты ПР B показаны на столбчатой диаграмме, обозначенной 100).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет соединения Формулы (I):

где:

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

Y представляет собой водород, -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил, -CF₃, -CHF₂ или -CH₂CF₃;

или Y и Y’ вместе образуют -C_3-7циклоалкил;

или их фармацевтически приемлемую соль, или их таутомер, или их гидрат.

«Алкил» относится к одновалентной насыщенной углеводородной цепи, имеющей определенное количество атомов углерода. Например, C_1-3алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Типичные разветвленные алкильные группы имеют одно, два или три разветвления. Алкил включает метил, этил, пропил, (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, трет-пентил, изопентил) и гексил (н-гексил, изогексил, трет-гексил).

«Циклоалкил» относится к одновалентному насыщенному или ненасыщенному углеводородному кольцу, содержащему определенное количество атомов углерода. Например, C_3-7циклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, если не указано иначе. В одном варианте осуществления C_5-7циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 5 атомов углерода. Ненасыщенные циклоалкильные группы содержат одну или более углерод-углеродных двойных связей внутри кольца. Циклоалкильные группы не являются ароматическими. Циклоалкил включает циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил.

При использовании в настоящем описании термины «галоген» и «галогено» включают фтор, хлор, бром и иод и фторо, хлоро, бромо и иодо соответственно.

«Замещенный» в отношении группы указывает, что один или более атомов водорода, присоединенных к атому в группе, замещены заместителем, выбранным из группы определенных заместителей. Следует понимать, что термин «замещенный» включает неявное положение о том, что такое замещение должно соответствовать разрешенной валентности замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к стабильному соединению (т. е. такому, которое не подвергается спонтанному превращению, например, путем перегруппировки, циклизации или элиминирования, и это является достаточно надежным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси). Когда указано, что группа может содержать один или более заместителей, один или более (в случае необходимости) атомов внутри группы могут быть замещены. Кроме того, отдельный атом в группе может быть замещен более чем одним заместителем при условии, что такое замещение соответствует допустимой валентности атома. Подходящие заместители определены в настоящей заявке для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.

Термин «независимо» означает, что если из ряда возможных заместителей выбрано более одного заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. То есть каждый заместитель выбирается отдельно из всей группы перечисленных возможных заместителей.

Изобретение также включает различные изомеры соединений Формулы (I) и их смеси. «Изомер» относится к соединениям, которые имеют одинаковый состав и молекулярную массу, но отличаются физическими и/или химическими свойствами. Структурное различие может заключаться в строении (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Соединения в соответствии с Формулой (I) содержат один или более асимметрических центров, также называемых хиральными центрами, и поэтому могут существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм или в виде их смесей. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение, включая их смеси.

Хиральные центры также могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в Формуле (I) или в любой химической структуре, проиллюстрированной в настоящем описании, не указана, предполагается, что структура включает любой стереоизомер и все их смеси. Таким образом, соединения в соответствии с Формулой (I), содержащие один или более хиральных центров, можно использовать в виде рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.

Индивидуальные стереоизомеры соединения в соответствии с Формулой (I), которые содержат один или более асимметрических центров, могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области техники. Например, такое разделение можно проводить (1) образованием диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) селективной реакцией со стереоизомер-специфическим реагентом, например, путем ферментативного окисления или восстановления или (3) газожидкостной или жидкостной хроматографией в хиральной среде, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Специалист в данной области техники поймет, что, когда желаемый стереоизомер превращается в другое химическое соединение с помощью одной из вышеописанных процедур разделения, требуется дополнительная стадия для высвобождения желаемой формы. Альтернативно, определенные стереоизомеры могут быть синтезированы с помощью асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или с помощью превращения одного энантиомера в другой путем асимметрического превращения.

Для соединений, попадающих в объем изобретения, структурные условные обозначения, используемые в Примерах, заключаются в следующем: (а) абсолютная стереохимия определяется структурой; (b) при аннотации «или» стереохимия является неизвестной, но разрешенной и (c) при аннотации «и» стереохимия является относительной, но рацемической.

Следует понимать, что ссылки в настоящем описании на соединение Формулы (I) или его соль включают соединение Формулы (I) в виде свободного основания [или кислоты в зависимости от конкретного случая] или в виде его соли, например, в виде его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к соли соединения Формулы (I). В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения Формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I) или его соли. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Если соединение Формулы (I) имеет как основную аминогруппу, так и группу карбоновой кислоты и, следовательно, может быть в форме цвиттериона, также известного как внутренняя соль. Следовательно, в варианте осуществления соединение Формулы (I) находится в форме цвиттериона.

Используемый в настоящем описании «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям (включая соли), материалам, композициям и лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для применения при взаимодействии с тканями субъектов без чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, соизмеримого с разумным соотношением польза/риск, в частности соединению, которое подходит для фармацевтического применения. Соли и сольваты (например, гидраты и гидраты солей) соединений изобретения, которые подходят для применения в медицине, представляют собой такие, в которых противоион или связанный растворитель является фармацевтически приемлемым. Соли и сольваты, содержащие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для применения в качестве интермедиатов при получении других соединений изобретения и их солей и сольватов.

Фармацевтически приемлемые соли включают в том числе соли, описанные в Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, или соли, перечисленные в P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (см. http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).

Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения или путем отдельной обработки очищенного соединения в форме его свободной кислоты или свободного основания подходящим основанием или кислотой соответственно. Если основное соединение Формулы (I) выделено в виде соли, соответствующая форма свободного основания этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку соли неорганическим или органическим основанием, предпочтительно неорганическим или органическим основанием, имеющим более высокое значение pK_a, чем форма свободного основания соединения. Подобным образом, если раскрытое соединение, содержащее карбоновую кислоту или другую кислотную функциональную группу, выделено в виде соли, соответствующая форма свободной кислоты этого соединения может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку соли неорганической или органической кислотой, предпочтительно неорганической или органической кислотой, имеющей более низкое значение pK_a, чем форма свободной кислоты соединения. Данное изобретение также предоставляет превращение одной соли соединения данного изобретения, например, гидрохлоридной соли в другую соль соединения данного изобретения, например, сульфатную соль.

Следует понимать, что, если соединение Формулы (I) содержит два или более основных фрагмента, стехиометрия образования соли может включать 1, 2 или более эквивалентов кислоты. Такие соли могут содержать 1, 2 или более противоионов кислоты, например, дигидрохлоридную соль.

Стехиометрические и нестехиометрические формы фармацевтически приемлемой соли соединения Формулы (I) включены в объем изобретения, включая субстехиометрические соли, например, когда противоион содержит более одного кислотного протона.

Соли соединений Формулы (I), содержащие основный амин или другую основную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники, таким как обработка свободного основания кислотой. Типичные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают, но не ограничиваются ими, 4-ацетамидобензоат, ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бисульфат, битартрат, бутират, эдетат кальция, камфорат, камфорсульфонат (камсилат), капрат (деканоат), капроат (гексаноат), каприлат (октаноат), циннамат, цитрат, цикламат, диглюконат, 2,5-дигидроксибензоат, дисукцинат, додецилсульфат (эстолат), эдетат (этилендиаминтетраацетат), эстолат (лаурилсульфат), этан-1,2-дисульфонат (эдисилат), этансульфонат (эзилат), формиат, фумарат, галактарат (мукат), гентизат (2,5-дигидроксибензоат), глюкогептонат (глюцептат), глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, глицерофосфорат, гликолат, гексилрезорцинат, гиппурат, гидрабамин (N, N'-ди(дегидроабиетил)этилендиамин), гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, гидроксинафтоат, изобутират, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, мукат, нафталин-1,5-дисульфонат (нападисилат), нафталин-2-сульфонат (напсилат), никотинат, нитрат, олеат, пальмитат, п-аминобензолсульфонат, п-аминосалицилат, памоат (эмбонат), пантотенат, пектинат, персульфат, фенилацетат, фенилэтилбарбитурат, фосфат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат (тозилат), пироглутамат, пируват, салицилат, себацинат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат (8-хлортеофиллинат), тиоцианат, триэтиодид, ундеканоат, ундециленат и валерат.

Соли раскрытых соединений, содержащие группу карбоновой кислоты или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Типичные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают, но не ограничиваются ими, алюминий, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (ТРИС, трометамин), аргинин, бенетамин (N-бензилфенэтиламин), бензатин (N,N'-дибензилэтилендиамин), бис-(2-гидроксиэтил)амин, висмут, кальций, хлорпрокаин, холин, клемизол (1-п-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол), циклогексиламин, дибензилэтилендиамин, диэтиламин, диэтилтриамин, диметиламин, диметилэтаноламин, дофамин, этаноламин, этилендиамин, L-гистидин, железо, изохинолин, лепидин, литий, лизин, магний, меглюмин (N-метилглюкамин), пиперазин, пиперидин, калий, прокаин, хинин, хинолин, натрий, стронций, трет-бутиламин и цинк.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), которое является его гидратом или его таутомером. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет гидрат (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический гидрат (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический гидрат (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер, характеризующийся дифрактограммой по существу в соответствии с дифрактограммой, показанной на ФИГ. 4. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты гидрат или его таутомер, характеризующийся наличием, по меньшей мере, 5 пиков, выбранных из данных дифракции в Таблице 4. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую форму гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера, имеющего порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при 15,76°, 7,86°, 9,58° и 19,07°±0,2° 2Ɵ, как измерено с помощью порошковой рентгеновской дифракции с использованием длины волны рентгеновского излучения 1,5406 Å.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), которое представляет собой его безилатную соль или его таутомер. Во втором варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой:

или его таутомер. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую безилатную соль (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомер. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую безилатную соль (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомер. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую безилатную соль (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомер, характеризующийся дифрактограммой по существу в соответствии с дифрактограммой, показанной на ФИГ. 8. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую безилатную соль (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомер, характеризующийся наличием, по меньшей мере, 5 пиков, выбранных из данных дифракции в Таблице 5. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую форму безилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомера, имеющего порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при 25,18°, 22,53°, 16,66° и 7,82°±0,2° 2Ɵ, как измерено с помощью порошковой рентгеновской дифракции с использованием длины волны рентгеновского излучения 1,5406 Å.

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), которое представляет собой его мезилатную соль или его таутомер. Во втором варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), которое представляет собой его гидрат мезилатной соли или его таутомер. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой:

или его таутомер. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет гидрат мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический гидрат мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический гидрат мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер, характеризующийся дифрактограммой по существу в соответствии с дифрактограммой, показанной на ФИГ. 9. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический гидрат мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер, характеризующийся наличием, по меньшей мере, 5 пиков, выбранных из данных дифракции в Таблице 6. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую форму гидрата мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера, имеющего порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при 19,84°, 17,25°, 21,06° и 13,45°±0,2° 2Ɵ, как измерено с помощью порошковой рентгеновской дифракции с использованием длины волны рентгеновского излучения 1,5406 Å.

Используемый в настоящем описании термин «соединение Формулы (I)», или «соединение(я) изобретения», или «соединение(я) данного изобретения» относится к одному или более соединениям в соответствии с Формулой (I). Соединение(я) Формулы (I) могут существовать в любой форме, т. е. в любой солевой или несолевой форме (например, в форме свободной кислоты или основания, или в виде соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли) и в его любой физической форме (например, включая нетвердые формы (например, жидкие или полутвердые формы), и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, определенные полиморфные формы), и смеси различных форм). Специалист в данной области техники поймет, что фармацевтически приемлемые гидраты могут быть образованы из кристаллических соединений, в которых молекулы воды включены в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Гидраты включают стехиометрические гидраты, также как композиции, содержащие переменные количества воды. Изобретение включает все такие гидраты.

Специалист в данной области техники дополнительно поймет, что определенные соединения изобретения, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т. е. способность встречаться в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как «полиморфные формы». Изобретение включает все такие полиморфные формы. Полиморфные формы имеют одинаковый химический состав, но различаются упаковкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфные формы, следовательно, могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворимости. Полиморфные формы обычно демонстрируют различные точки плавления, ИК-спектры и порошковые рентгеновские дифрактограммы, которые можно использовать для идентификации. Специалист в данной области техники поймет, что различные полиморфные формы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий реакции или реагентов, используемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут привести к образованию полиморфных форм. Кроме того, одна полиморфная форма может спонтанно превращаться в другую полиморфную форму при определенных условиях.

Специалисту в данной области техники хорошо известно и понятно, что используемое устройство, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, участвующие в получении порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD), могут вызывать некоторую вариабельность внешнего вида, интенсивностей и положений линий на дифрактограмме. Порошковая рентгеновская дифрактограмма, которая «по существу соответствует» дифрактограмме Фигуры, предоставленной в настоящем описании, представляет собой дифрактограмму, которая по мнению специалиста в данной области техники представляет соединение, имеющее ту же кристаллическую форму, что и соединение, которое предоставило дифрактограмму Фигуры. Например, дифрактограмма может быть идентична дифрактограмме Фигуры 1 или, что более вероятно, может несколько отличаться. Такая дифрактограмма может необязательно показывать каждую из линий дифрактограмм, представленных в настоящем описании, и/или может показывать небольшое изменение внешнего вида, интенсивности или сдвига положения указанных линий в результате различий в условиях, связанных с получением данных. Специалист в данной области техники способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения ту же форму, что и форма, раскрытая в настоящем описании, или отличную от нее форму, путем сравнения их дифрактограмм. Например, специалист в данной области техники может наложить дифрактограмму образца кристаллической формы (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) на дифрактограмму ФИГ. 1 и, используя опыт и знания в данной области техники, легко определить, соответствует ли по существу дифрактограмма образца дифрактограмме ФИГ. 1. Если дифрактограмма по существу соответствует ФИГ. 1, форма образца может быть легко и точно идентифицирована как имеющая ту же форму, что и кристаллическая форма (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы), описанной в настоящей заявке. Подобным образом специалист в данной области техники способен определить, находится ли заданный угол дифракции (выраженный в °2Ɵ), полученный из дифрактограммы, приблизительно в том же положении, как указанное значение. В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат, в котором соединение может быть идентифицировано как имеющее ту же форму, как его известная кристаллическая форма, характеризующаяся наличием, по меньшей мере, 5 пиков, выбранных из дифрактограммы известной кристаллической формы.

В одном аспекте изобретение относится к соединению, или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомеру, которое представляет собой (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту со структурой

В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическое соединение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер в виде негидратированной несольватированной кристаллической формы (Формы 1), также называемой как кристаллическая (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота (свободная форма) или ее таутомер. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет выделенную кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет по существу чистую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер.

Кристаллическая (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота (свободная форма) или ее таутомер характеризуется дифрактограммой по существу в соответствии с дифрактограммой, показанной на ФИГ. 1. Кристаллическая (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота (свободная форма) или ее таутомер характеризуется данными дифракции в Таблице 3. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую форму (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера, имеющего порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при 12,38°, 25,90°, 19,35° и 7,54°±0,2° 2Ɵ, как измерено с помощью порошковой рентгеновской дифракции с использованием длины волны рентгеновского излучения 1,5406 Å.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет по существу чистое соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет по существу чистое соединение, или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат, который представляет собой (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет по существу чистую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет выделенное соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет выделенное соединение, или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат, который представляет собой (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет выделенную кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что в определенных случаях программы химического наименования могут называть структурно изображенное соединение как таутомер этого соединения. Следует понимать, что любая ссылка на названное соединение или структурно изображенное соединение предназначается для охвата всех таутомеров таких соединений и их любых смесей таутомеров.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению Формулы (I) со следующими таутомерами:

, а именно (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота; и

, а именно (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота.

Рассматриваемое изобретение также включает меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, указанным в Формуле (I) и ниже, за исключением того факта, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, иода и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I.

Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченые изотопами соединения настоящего изобретения, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H, ¹⁴C, являются пригодными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Меченые тритием, т. е. ³H, и углеродом-14, т. е. ¹⁴C, изотопы являются наиболее предпочтительными вследствие их простоты получения и обнаружения. Изотопы ¹¹C и ¹⁸F являются наиболее пригодными в ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), и изотопы ¹²⁵I являются наиболее пригодными в ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), все пригодные для нейровизуализации. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. ²H, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или уменьшенными требованиями к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения Формулы (I) и нижеследующие по данному изобретению, как правило, могут быть получены путем проведения методик, раскрытых в Схемах и/или в Примерах ниже, путем замещения немеченого изотопом реагента легко доступным меченым изотопом реагентом.

Типичные варианты осуществления

Изобретение относится к соединению Формулы (I), которое представляет собой:

где:

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

или Y и Y’ вместе образуют -C_3-7циклоалкил;

или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомеру, или его гидрату.

Соответственно, соединения изобретения представляют собой соединения, в которых R представляет собой водород или метил; R’ представляет собой водород или метил; R₁ представляет собой водород, -OH, -C_1-3алкил, -CF₃, дифторметил или галоген; Y представляет собой водород, -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил, -CF₃, -CHF₂ или -CH₂CF₃; Y’ представляет собой водород, -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил, -CF₃, -CHF₂ или -CH₂CF₃ или Y и Y’ вместе образуют -C_3-7циклоалкил; и их соль, или их фармацевтически приемлемую соль, или их таутомер, или их гидрат.

В одном варианте осуществления соединений данного изобретения R представляет собой водород или метил. В определенном варианте осуществления R представляет собой водород. В другом варианте осуществления R’ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления соединений данного изобретения R’ представляет собой водород или метил. В определенном варианте осуществления R’ представляет собой водород. В другом варианте осуществления R представляет собой метил.

В одном варианте осуществления соединений данного изобретения R и R’ представляют собой независимо водород или метил. В определенном варианте осуществления R и R’ оба представляют собой водород. В другом варианте осуществления R и R’ оба представляют собой метил. В еще одном варианте осуществления R представляет собой метил и R’ представляет собой водород. В еще одном варианте осуществления R представляет собой водород и R’ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления соединений данного изобретения R₁ представляет собой водород, -OH, -C_1-3алкил, -CF₃, дифторметил или галоген. В определенном варианте осуществления R₁ представляет собой водород. В другом варианте осуществления R₁ представляет собой -C_1-3алкил. В еще одном осуществления R₁ представляет собой галоген. В другом варианте осуществления R₁ представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления R₁ представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления соединений данного изобретения Y представляет собой водород, -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил, -CF₃, -CHF₂ или -CH₂CF₃. В одном варианте осуществления Y представляет собой -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил или -CF₃. В другом определенном варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, изопропил или -CF₃. В еще одном определенном варианте осуществления Y представляет собой метил, этил или изопропил. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления Y представляет собой этил. В дополнительном варианте осуществления Y представляет собой изопропил. В еще одном варианте осуществления Y представляет собой -CF₃.

В одном варианте осуществления соединений данного изобретения Y’ представляет собой водород, -C_1-5алкил, -C_3-7циклоалкил, -CF₃, -CHF₂ или -CH₂CF₃. В одном варианте осуществления Y’ представляет собой водород или -C_1-5алкил. В другом варианте осуществления Y’ представляет собой водород, метил или этил. В еще одном варианте осуществления Y’ представляет собой метил или этил. В другом варианте осуществления Y’ представляет собой метил. В еще одном варианте осуществления Y’ представляет собой этил. В дополнительном определенном варианте осуществления Y’ представляет собой водород.

Соответственно, когда Y представляет собой метил, этил, изопропил или -CF₃, Y’ представляет собой водород или метил. В одном варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, изопропил или -CF₃ и Y’ представляет собой водород. В другом варианте осуществления Y представляет собой метил, этил, изопропил или -CF₃ и Y’ представляет собой метил. В определенном варианте осуществления Y представляет собой метил и Y’ представляет собой водород. В другом определенном варианте осуществления Y представляет собой этил и Y’ представляет собой водород. В еще одном определенном варианте осуществления Y представляет собой изопропил и Y’ представляет собой водород. В еще одном определенном варианте осуществления Y представляет собой -CF₃ и Y’ представляет собой водород. В еще одном определенном варианте осуществления Y представляет собой метил и Y’ представляет собой метил.

В определенном варианте осуществления изобретения R представляет собой водород, R’ представляет собой водород, R₁ представляет собой водород, Y представляет собой этил и Y’ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления изобретения соединение Формулы (I) является следующим:

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

R₁ представляет собой водород, -C_1-3алкил или галоген;

Y представляет собой -C_1-5алкил, -C_3-5циклоалкил или -CF₃; и

Y’ представляет собой водород;

или его соль, в частности его фармацевтически приемлемая соль, или его таутомер, или его гидрат.

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

Y’ представляет собой метил;

В другом варианте осуществления изобретения соединение Формулы (I) является следующим:

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

R₁ представляет собой водород, метил или фтор;

Y представляет собой метил, этил, изопропил или -CF₃; и

Y’ представляет собой водород;

В еще одном варианте осуществления изобретения соединение Формулы (I) является следующим:

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой водород или метил;

R’ представляет собой водород или метил;

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой метил, этил или изопропил; и

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y’ представляет собой метил;

В дополнительном варианте осуществления изобретения соединение Формулы (I) является следующим:

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой метил и

Y’ представляет собой водород

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой метил и

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой метил и

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой метил и

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой этил и

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой этил и

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой этил и

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой этил и

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой изопропил и

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой метил;

R’ представляет собой метил;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой изопропил и

Y’ представляет собой метил;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой изопропил и

Y’ представляет собой водород;

R представляет собой водород;

R’ представляет собой водород;

R₁ представляет собой водород;

Y представляет собой изопропил и

Y’ представляет собой метил;

Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации вариантов осуществления и определенных групп, описанных выше.

Определенные примеры соединений настоящего изобретения включают следующие:

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-8-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((S)-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота;

(R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7'-гидрокси-3'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4'(5'H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота и

(R)-3-(3-(((R)-2-(трет-бутил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)пропановая кислота;

или их соль, в частности их фармацевтически приемлемую соль, или их таутомер, или их гидрат.

Поскольку соединения данного изобретения предназначены для применения в фармацевтических композициях, легко понять, что каждое из них предпочтительно предоставлено по существу в чистой форме, например, с чистотой, по меньшей мере, 60%, более подходяще с чистотой, по меньшей мере, 75% и предпочтительно, по меньшей мере, 85%, особенно с чистотой, по меньшей мере, 98% (% в расчете на массу). Неочищенные препараты соединений можно использовать для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях.

Получение соединения

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что, если заместитель, описанный в настоящей заявке, несовместим со способами синтеза, описанными в настоящей заявке, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакции с получением желаемого интермедиата или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалисту в данной области техники; примеры которых можно найти в T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специально выбран так, чтобы он был реакционноспособным в используемых условиях реакции. В этом случае условия реакции превращают выбранный заместитель в другой заместитель, который или является пригодным в качестве промежуточного соединения, или является желаемым заместителем в целевом соединении.

Синтез соединений общей Формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных и солей может быть осуществлен, как показано ниже в Схемах от A до F. В нижеследующем описании группы представляют собой, как определено выше для соединений Формулы (I), если не указано иначе. Аббревиатуры представляют собой, как определено в разделе Примеры. Исходные материалы являются коммерчески доступными, или их получают из коммерчески доступных исходных материалов с использованием способов, известных специалисту в данной области техники.

Общие способы синтеза

Соединения I и II или являются коммерчески доступными, или могут быть получены известными способами, описанными в научной литературе. В Схеме A соединение I может взаимодействовать в присутствии восстанавливающего агента, такого как боран-тетрагидрофуран, боран-диметилсульфид или алюмогидрид лития, с получением соединения II, которое после обработки основанием, таким как гидрид натрия, с последующим алкилированием п-метоксибензилхлоридом образует интермедиат III.

Схема А

Условия: а) BH₃-DMS; b) NaH, PMB-Cl.

Схема B иллюстрирует путь синтеза соединения формулы XIV. Соединение IV можно превратить в соединение V с использованием метиламина в полярном протонном растворителе. Соединение V может быть бромировано в присутствии N-бромсукцинимида с образованием соединения VI. Соединение VI можно обработать восстанавливающим агентом, таким как железо, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, с образованием соединения формулы VII, которое, в свою очередь, можно обработать трет-бутилнитритом и тетрафторборной кислотой в полярном апротонном растворителе с образованием соединения VIII. Соединение VIII можно обработать акрилатом, таким как метилакрилат, этилакрилат или трет-бутилакрилат, в присутствии источника палладия, такого как ацетат палладия, в комбинации с фосфиновым лигандом, таким как трифенилфосфин или три-о-толилфосфин, с образованием соединения IX. Соединение IX можно обработать основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, или кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с образованием соединения X. Обработка соединения X пивалоилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин, в полярном апротонном растворителе при пониженной температуре с последующим добавлением хлорида лития и (S)-4-фенилоксазолидин-2-она с образованием соединения XI. Соединение XI может быть превращено в соединение XII путем образования реактива Гриньяра соединения III с использованием или металлического магния, металла рейке, или турбо (комплекс изопропилмагния хлорида-лития хлорида) реагента с металлическим скрабом в форме иода, дибромэтана, метилиодида или диизобутилалюминия гидрида, тогда как образовавшийся реактив Гриньяра можно впоследствии использовать в присутствии источника меди, такого как бромид меди, иодид меди или цианид меди, с образованием соединения XII. Соединение XII можно превратить в соединение XIII с использованием бромида магния в полярном протонном растворителе, таком как этанол или метанол, и с соединения XIII можно впоследствии снять защиту в окислительных условиях до соединения XIV с использованием DDQ в полярном апротонном растворителе.

Схема B

Условия: а) MeNH₂, EtOH; b) NBS; c) Fe, HCl; d) t-BuONO, HF-BF₃; e) t-Bu-акрилат, Pd(OAc)₂, P(о-tol)₃; f) ТФУК; g) ТГФ, PivCl, ТЭА, -25°C; 2. LiCl, (S)-4-фенилоксазолидин-2-он; h) 1. ТГФ, Mg, III; 2. CuBr-DMS, от -40 до -30°C; i) EtOH, MgBr; j) ДХМ, DDQ.

Схема C иллюстрирует путь синтеза соединения формулы XVIII. Соединение X можно превратить в соединение XV с использованием пивалоилхлорида в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин, в полярном апротонном растворителе при пониженной температуре с последующим добавлением хлорида лития и (R)-4-фенилоксазолидин-2-она. Соединение XV можно превратить в соединение XVI путем образования реактива Гриньяра соединения III с использованием или металлического магния, металла рейке, или турбореагента с металлическим скрабом в форме иода, дибромэтана, метилиодида или диизобутилалюминия гидрида, тогда как образованный реактив Гриньяра может быть впоследствии использован в присутствии источника меди, такого как бромид меди, иодид меди или цианид меди, с образованием соединения XVI. Соединение XVI можно превратить в соединение XVII с использованием бромида магния в полярном протонном растворителе, таком как этанол или метанол, и с соединения XVII можно впоследствии снять защиту в окислительных условиях до соединения XVIII с использованием DDQ в полярном апротонном растворителе.

Схема C

Условия: а) 1. ТГФ, PivCl, ТЭА, -25°C; 2. LiCl, (R)-4-фенилоксазолидин-2-он; b) 1. ТГФ, Mg, A3; 2. CuBr-DMS, от -40 до -30°C; c) МеОН, MgBr; d) ДХМ, DDQ.

Схема D иллюстрирует путь синтеза соединения формулы XX. Соединение XVIII можно превратить в соединение XIX с использованием сильного основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития или бис(триметилсилил)амид натрия, в присутствии метилиодида в полярном апротонном растворителе, которое впоследствии можно превратить в соединение XX в окислительных условиях с использованием DDQ в полярном апротонном растворителе.

Схема D

Условия: а) 1. ТГФ, NaHMDS, MeI, КТ; 2. NaHMDS, MeI, 5°C; b) ДХМ, H₂O, DDQ.

В Схеме E соединения XXI и XXII или являются коммерчески доступными, или могут быть получены известными способами, описанными в научной литературе. Соединение XXI можно обработать источником амина, таким как аммиак в полярном протонном растворителе, таком как метанол или этанол, с получением соединения формулы XXII, в которой Y определен ранее. Соединение XXII можно обработать соответствующим образом замещенным пиридилкарбоксальдегидом с использованием восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, в полярном апротонном растворителе с получением соединения XXIII, в котором R’ представляет собой, как определено ранее. Альтернативно, соединение XXII можно превратить в соединение XXIII обработкой пиридилкарбоксальдегидом с использованием восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в присутствии осушающего агента, такого как молекулярные сита или сульфат магния, в полярном протонном растворителе. Соединение XXIII можно циклизовать до соединения XXIV при нагревании в полярном апротонном растворителе в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид калия, с последующим добавлением boc-ангидрида. В случае, если каждый Y не является одинаковым, соединение XXIV может быть превращено в соединение XXV путем проведения хиральной хроматографии с последующим замещением гидроксильной группы с использованием палладиевого катализатора, такого как бис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), в присутствии лиганда, такого как bippyphos, XPhos или tBuXPhos, и источника гидроксида, такого как гидроксид калия или гидроксид цезия. С соединения XXV можно снять защиту до соединения XXVI в кислотных условиях c использованием трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в неполярном растворителе.

Схема E

Условия: а) NH₃, MeOH; b) NaBH(OAc)₃, ТГФ или MeOH, MgSO₄, NaBH₄; с) 1. KOtBu, ДМСО, 100°С; 2. Boc₂O; d) 1. Хиральная хроматография; 2. CsOH, Pd(dba)₂, Bippyphos, 90°C; е) HCl/диоксан.

Схема F иллюстрирует путь синтеза соединения формулы XXIX, в которой Y, R и R’ определены ранее. Соединение XXVII можно превратить в соединение XXVIII обработкой хлорирующим источником, таким как тионилхлорид, в присутствии полярного апротонного растворителя с последующим алкилированием XXVI в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин, в полярном апротонном растворителе при повышенных температурах. Соединение формулы XXIX можно получить из соединения XXVIII с помощью различных условий гидролиза в зависимости от свойств R. Например, если R представляет собой H, условия гидролиза выполняются с основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол или этанол, при повышенных температурах. И наоборот, если R представляет собой Me, условия гидролиза выполняются в высококипящем неполярном растворителе, таком как диоксан, с использованием основания, такого как гидроксид лития или гидроксид натрия, при высоких температурах или в комбинации полярных протонных растворителей, таких как метанол и вода, при микроволновом излучении.

Схема F

Условия: а) 1. ДХМ, S(O)Cl₂; 2. MeCN, XXVI, DIEA, 55°C; b) ROH, водн. NaOH, 55°C (R=H) или диоксан, 5 н. NaOH, 100°C (R=Me) или MeOH, H₂O, LiOH, 120°C.

Схема G

В Схеме G пиридилкарбоксальдегиды или являются коммерчески доступными, или могут быть получены известными способами, описанными в научной литературе. Пиридилкарбоксальдегид можно обработать источником амина, который служит в качестве защитной группы, 2-метоксибензиламином, 2,4-диметоксибензиламином или подобным в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с использованием восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединения формулы XXX, в которой X представляет собой галоген, такой как хлор или бром, и R₁ был определен ранее. Соединение XXX можно обработать эпоксидом XXI, в котором Y был определен ранее, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением соединения XXXI. Соединение XXXI можно циклизовать в соединение XXXII при нагревании в полярном апротонном растворителе в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид калия, гидрид натрия или подобное. Соединение XXXII можно обработать источником гидроксида, таким как гидроксид калия или гидроксид цезия, в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), и лиганда, такого как bippyphos, XPhos или ^tBuXPhos с получением соединения XXXIII. С соединения XXXIII можно снять защиту до соединения XXVI в кислотных условиях c использованием трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты в неполярном растворителе.

Схема G

Условия: а) NaBH(OAc)₃, ДХМ, HOAc; b) XXI, МеОН, 40°С; c) NaH, ДМФ; d) Pd₂(dba)₃, ^tBuXPhos, КОН, диоксан, H₂O, 100°C; e) 1. ТФУК, 80°С; 2. HCl, диоксан.

В Схеме H соединение II может взаимодействовать с 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) в присутствии палладиевого катализатора, такого как аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂, и основания, такого как ацетат калия, с получением соединения формулы XXIV.

Схема H

Условия: а) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан), аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂, KOAc, диоксан.

Биологическая активность

Как указано выше, соединения в соответствии с Формулой I являются активаторами Nrf2, пригодными при лечении Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства. В дополнительном аспекте Nrf2-регулируемое заболевание или расстройство представляет собой заболевание или расстройство человека, которое проявляет компоненты окислительного стресса, такие как респираторные и нереспираторные расстройства, выбранные из ХОБЛ, астмы, ОПЛ, ОРДС, фиброза, хронической астмы и острой астмы, заболевания легких, вторичного по отношению к воздействию окружающей среды, острой инфекции легких, хронической инфекции легких, α1-антитрипсиновой болезни, муковисцидоза, аутоиммунных заболеваний, диабетической нефропатии, хронического заболевания почек, вызванного сепсисом острого повреждения почек, острого повреждения почек (ОПП), заболевания или нарушения функции почек, наблюдаемого во время трансплантации почки, легочной артериальной гипертензии, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, восстановления миокарда, ремоделирования сердца, сердечных аритмий, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, диабетической кардиомиопатии, СКА, прогерии и КРС, болезни Паркинсона (БП), болезни Альцгеймера (БА), атаксии Фридрейха (АФ), бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (РС), болезни Гентингтона (БГ), повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, инсульта, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и связанных прионных заболеваний, прогрессирующего надъядерного паралича, хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), нейродегенерации, деменций, фронтотемпоральных деменций, таупатий, пигментного ретинита, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, амилоидоза, когнитивного нарушения, воспалительного заболевания кишечника, рака толстой кишки, неоваскулярной (сухой) ВМД и неоваскулярной (влажной) ВМД, травмы глаза, эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса (ЭДРФ), увеита или других воспалительных состояний глаз, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), токсин-индуцированного заболевания печени (например, ацетаминофен-индуцированного заболевания печени), вирусного гепатита, цирроза, псориаза, дерматита/местных воздействий облучения, иммуносупрессии вследствие радиационного облучения, преэклампсии и высотной болезни.

Биологическая активность соединений в соответствии с Формулой I может быть определена с использованием любого подходящего анализа для определения активности соединения-кандидата в качестве активатора Nrf2, также как на тканях и моделях in vivo.

Биологическая активность соединений Формулы (I) продемонстрирована с помощью следующих исследований.

Анализ BEAS-2B NQO1 MTT

NAD(P)H:хинон оксидоредуктаза 1 (NQO1), также называемая диафоразой DT, представляет собой гомодимерный FAD-содержащий фермент, который катализирует обязательные NAD(P)H-зависимые двухэлектронные восстановления хинонов и защищает клетки от токсических и опухолевых эффектов свободных радикалов и активных форм кислорода, возникающих в результате одноэлектронных восстановлений. Транскрипция NQO1 тонко регулируется Nrf2, и, таким образом, активность NQO1 является хорошим маркером активации Nrf2. В первый день замороженные клетки BEAS-2B (ATCC) размораживали на водяной бане, подсчитывали и ресуспендировали при концентрации 250000 клеток/мл. Пятьдесят микролитров клеток помещали в 384-луночные черные планшеты с прозрачным дном. Планшеты инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение ночи. На второй день планшеты центрифугировали и к клеткам добавляли 50 нл соединения или контроля. Затем планшеты инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 48 часов. На четвертый день среду отсасывали из планшета и готовили неочищенные клеточные лизаты, добавляя 13 мкл лизирующего буфера 1X Cell Signaling Technologies с 1 полной мини-таблеткой-ингибитором протеазы без ЭДТА (Roche) на каждые 10 мл лизирующего буфера. После лизиса планшеты инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. Два микролитра лизата удаляли для использования в анализе Cell Titer Glo (Promega) и готовили коктейль МТТ (Prochaska et. Al. 1998) для измерения активности NQO1. В каждую лунку добавляли пятьдесят микролитров коктейля МТТ, планшет центрифугировали и анализировали на считывающем устройстве для планшетов Envision (Perkin Elmer) с использованием метки Absorbance 570nm в течение 30 минут. Образование продукта измеряли кинетически и pEC₅₀ индукции специфической активности NQO1 рассчитывали путем построения графика изменения оптической плотности (Delta OD/мин) в зависимости от логарифма концентрации соединения с последующей 3-параметрической аппроксимацией.

Все примеры, описанные в настоящей заявке, обладали активностью в клеточном анализе BEAS-2B, если не указано иначе (см. Таблицу 1). EC₅₀ ˂1 нМ (+++++), EC₅₀ 1 нМ-10 нМ (++++), EC₅₀ 10 нМ-100 нМ (+++), EC₅₀ 100 нМ-1 мкМ (++), EC₅₀ 1 мкМ-10 мкМ (+).

Таблица 1

Пр	EC ₅₀	Пр	EC ₅₀	Пр	EC ₅₀
1	+++	11	++	21	+++
2	++	12	+	22	++++
3	++++	13	+++++	23	+++
4	+++	14	++++	24	+++
5	+++	15	+++++	25	+++
6	+++	16	++++	26	++
7	++	17	++++	27	+++
8	+++	18	++++	28	+
9	++	19	+++++	29	+++
10	+++	20	+	30	+++

Анализ активации PXR человека

Активность трансактивации лигандов PXR измеряли в партии линии гепатоцеллюлярной карциномы человека (HepG2), временно трансфицированной с использованием FuGENE™ с векторами экспрессии, содержащими полноразмерную PXR человека и промотор CYP3A4 человека, управляющий экспрессией люциферазы. После трансфекции клетки замораживают до тех пор, пока они не потребуются для анализа.

В день анализа клетки выделяли, подсчитывали на приборе CEDEX, затем ресуспендировали до плотности 50000 клеток/мл в среде DMEM-F12, не содержащей фенолового красного, с добавлением 10% ФБС, обработанной углем/декстраном. Затем 20 мкл клеточной суспензии распределяли в каждую лунку белых 384-луночных планшетов Nunc, содержащих 0,1 мл исследуемых соединений в ДМСО. Клетки инкубировали в течение 24 ч в присутствии соединения, после чего в каждую лунку добавляли 10 мл субстрата люциферазы Steady-Lite™. Активность люциферазы количественно определяли путем измерения на устройстве для визуализации Pherastar™ и активность выражали как процент максимальной индукции по сравнению с индукцией 10 мкМ рифампицином.

ФК исследование на обезьянах

Все исследования проводили после обзора Институционального комитета по содержанию и использованию лабораторных животных GSK и в соответствии с Политикой GSK по уходу, благополучию и обращению с лабораторными животными. Предварительное исследование состояние, которое включало физический осмотр и полный анализ крови, проводили для животных перед применением в исследовании. Катетер временно помещали в головную или подкожную вену для сбора образца в день исследования. Перед введением дозы животных не кормили в течение ночи; пищу предоставляли после того, как был взят образец крови через 4 часа. Фармакокинетические исследования внутривенных и пероральных растворов проводили с использованием неперекрестного дизайна; всего использовали четырех самцов яванских макак, по два на каждый путь введения.

Соединения, используемые в этом исследовании, представляли собой соединение Примера 1 в настоящем описании и Соединение A (соединение Примера 1 WO 2018/109646).

Дозу для внутривенного введения готовили в виде кассеты, содержащей до пяти исследуемых соединений в 20% Кавитрон™ и 5% ДМСО. Состав внутривенной дозы перед введением отфильтровывали через 0,22-микронный политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) фильтр. Дозу для перорального введения раствора готовили в виде кассеты, содержащей до пяти соединений в 6% Кавитрон™ и 5% ДМСО, и перед введением отфильтровывали через 0,22-микронный VWR ПТФЭ фильтр.

Каждое животное получало номинальную дозу 1 мг/кг/соединение (объем дозы 4 мл/кг) или в виде 60-минутной внутривенной инфузии, или в виде перорального введения через желудочный зонд. Образцы крови (приблизительно 0,25 мл каждый) собирали из головной или подкожной вены. Образцы крови животных, получивших внутривенную дозу, собирали до введения дозы и в целевые моменты времени 15, 30, 45, 60 (до прекращения инфузии), 62, 65, 75, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 600 и 1440 минут после начала внутривенной инфузии. Для животных, получивших пероральную дозу, образцы крови собирали до введения дозы и в целевые моменты времени 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 600 и 1440 минут после перорального введения через желудочный зонд. Плазму выделяли из крови центрифугированием и 30 мкл аликвоту переносили в негепаринизированную пробирку, быстро замораживали на твердом диоксиде углерода и хранили при приблизительно -80°C до анализа с помощью метода жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектроскопии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации исследуемого соединения.

ФК исследование на мышах

Все исследования проводили после обзора Институционального комитета по содержанию и использованию лабораторных животных GSK и в соответствии с Политикой GSK по уходу, благополучию и обращению с лабораторными животными. Фармакокинетическое исследование пероральной суспензии проводили в один день исследования; всего использовали трех мышей-самцов CD1.

Дозу пероральной суспензии готовили в 1% водной метилцеллюлозе. Каждое животное получало номинальную дозу 30 мг/кг (объем дозы 10 мл/кг) в виде перорального введения через желудочный зонд. Образцы крови (приблизительно 0,025 мл каждый) собирали из хвостовой вены. Образцы крови собирали перед дозированием и в целевые моменты времени 15, 30, 60, 120, 240, 480 и 1440 минут после перорального введения через желудочный зонд. 25 мкл аликвоту добавляли в негепаринизированную пробирку, содержащую 25 мкл воды и быстро замороженную на твердом диоксиде углерода, и хранили при приблизительно -80°C до анализа с помощью жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектроскопии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации исследуемого соединения.

ФК исследование на крысах

Все исследования проводили после обзора Институционального комитета по содержанию и использованию лабораторных животных GSK и в соответствии с Политикой GSK по уходу, благополучию и обращению с лабораторными животными. Это исследование проводили с перекрестным дизайном в два дня исследования с однодневным периодом восстановления между каждым днем исследования. По меньшей мере, за три дня до начала исследования трем крысам хирургически имплантировали катетеры в бедренную вену, бедренную артерию и желудок для инфузии исследуемых молекул, отбора проб крови и перорального введения дозы соответственно. Растворы доз отфильтровывали перед введением и количественно определяли фактическую дозировку, вводимую животным. Все ФК параметры рассчитывали на основе фактической дозировки, вводимой каждому животному. Мочу собирали через 0-24 ч после в/в введения от каждого животного для определения почечного клиренса.

Дозу для внутривенного введения готовили в 20% Кавитрон™ и 5% ДМСО. Состав внутривенной дозы перед введением отфильтровывали через 0,22-микронный политетрафторэтиленовый (ПТФЭ) фильтр. Дозу для перорального введения раствора готовили в 6% Кавитрон™ и 5% ДМСО и перед введением отфильтровывали через 0,22-микронный VWR ПТФЭ фильтр.

Каждое животное получало номинальную дозу 1 мг/кг (объем дозы 4 мл/кг) в виде 30-минутной внутривенной инфузии в первый день исследования. Во второй день исследования каждое животное получало номинальную дозу 2 мг/кг (объем дозы 16 мл/кг) в виде перорального введения через желудочный зонд. Образцы крови (приблизительно 0,11 мл каждый) собирали из катетера бедренной артерии. Образцы крови животных, получивших внутривенную дозу, собирали до введения дозы и в целевые моменты времени 5, 15, 29 (до прекращения инфузии), 32, 35, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 960, 1200 и 1440 минут после начала внутривенной инфузии. У животных, получивших пероральную дозу, образцы крови собирали до введения дозы и в целевые моменты времени 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 960, 1200 и 1440 минут после перорального введения через желудочный зонд. Плазму выделяли из крови центрифугированием и 30 мкл аликвоту переносили в негепаринизированную пробирку, быстро замораживали на твердом диоксиде углерода и хранили при приблизительно -80°C до анализа с помощью жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектроскопии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации исследуемого соединения.

Фармакокинетические параметры для всех ФК исследований in vivo рассчитывали с использованием некомпартментных методов с Phoenix WinNonlin версии 6.1.0 или 8.1.0. Все параметры рассчитывали с использованием фактического времени забора образцов крови и фактических дозировок для каждого животного. Экстраполированную площадь под кривой (AUC_0-inf) определяли с использованием невзвешенного линейного регрессионного анализа, по меньшей мере, трех логарифмически преобразованных концентраций, визуально оцененных как находящиеся на линейной части наклона конечной элиминации. Биодоступность перорального раствора рассчитывали непересекающимся способом с использованием средней внутривенной дозы и значений AUC_0-inf для двух животных, которым вводили внутривенные дозы для ФК исследования на обезьянах, и перекрестным способом для ФК исследования на крысах.

Исследование связывания белков плазмы мышей

Исходные растворы соединения Примера 1 в настоящем описании и Соединения A (соединение Примера 1 WO 2018/109646) готовили в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 1 мг/мл. Инкубационные смеси готовили разбавлением исходного раствора гепаринизированной плазмой мышей до концентрации 2000 нг/мл. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,2%. Размороженную плазму центрифугировали для удаления любых остатков. При необходимости pH образца плазмы доводили до приблизительно 7,5 с помощью 1% водного раствора фосфорной кислоты перед использованием. Готовили инкубационные смеси. Тройные 10 мкл аликвоты каждой инкубационной смеси собирали и анализировали для проверки исходной концентрации соединения. Четыре аликвоты каждой инкубационной смеси помещали в отдельные полиалломерные ультрацентрифужные пробирки. Инкубационные смеси центрифугировали в роторе Beckman Type 42.2 Ti при 42000 об/мин (214361 × g) при 37°C в течение 3 часов с максимальным ускорением и замедлением. После центрифугирования одну 50 мкл аликвоту собирали из верхнего слоя супернатанта из трех пробирок. Содержимое оставшейся пробирки перемешивали до гомогенного состояния и собирали три 10 мкл аликвоты для определения извлечения соединения из пробирок для центрифугирования. Образцы быстро замораживали на твердом диоксиде углерода и хранили при приблизительно -80°C до анализа методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектроскопии (ЖХ/МС/МС) для определения концентрации исследуемого соединения. Общее извлечение соединения из пробирок для ультрацентрифугирования рассчитывали по следующей формуле:

в которой Cплаз представляет собой смешанную концентрацию соединения в плазме после центрифугирования и Cисх представляет собой среднюю исходную (до центрифугирования) концентрацию соединения.

Процент несвязанного (Fu) при ультрацентрифугировании рассчитывали по следующей формуле:

в которой Cсуп представляет собой концентрацию соединения в супернатанте плазмы после центрифугирования и Cисх представляет собой среднюю исходную (до центрифугирования) концентрацию соединения.

Таблица 2

	Соединение А	Пример 1
Структура соединения
Nrf2 BEAS-2B NQO1 EC₅₀	16 нМ	13 нМ
EC₅₀/E_max PXR человека	25000 нМ/56%	˃50000 нМ/10%
Фармакокинетика на крысах Общий клиренс СВУ	1,9 мл/мин/кг 4,0 ч	5,2 мл/мин/кг 6,5 ч
Фармакокинетика на обезьянах Общий клиренс СВУ	10,9 мл/мин/кг 1,6 ч	0,41 мл/мин/кг 18 ч
Фармакокинетика на мышах Клиренс/биодоступность Связывание белка в плазме, % связанного	31 мл/мин/кг 99,7%	15,6 мл/мин/кг 91,6%

Как показано в Таблице 2, Пример 1 (EC₅₀=13 нМ) и Соединение A (EC₅₀=16 нМ) демонстрируют сравнимую активацию пути Nrf2 в клетках и показывают подобные фармакокинетические параметры у крыс. Однако Пример 1 показывает различия по сравнению с Соединением A при оценке в фармакокинетических исследованиях на обезьянах и мышах.

Фармакокинетические (ФК) параметры у яванской макаки являются ключевыми критериями, используемыми при выборе соединений для продвижения в клинику, поскольку они информируют о вероятности достижения воздействий лекарственных средств, необходимых для получения фармакологического эффекта у людей с подходящим режимом дозирования. Наблюдалось ~27-кратное снижение общего клиренса (CL) для соединения Примера 1 в настоящем описании с продемонстрированным CL 0,41 мл/мин/кг, в то время как Соединение A (соединение Примера 1 WO 2018/109646) продемонстрировало CL 10,9 мл/мин/кг у яванской макаки. Наблюдалось ~11-кратное улучшение среднего времени удержания (СВУ) для соединения Примера 1 в настоящем описании, которое продемонстрировало СВУ 18 ч, в то время как Соединение A продемонстрировало СВУ 1,6 ч у яванской макаки. Сниженный CL и более длительное СВУ обеспечивают ФК профиль, который указывает на то, что соединение Примера 1 в настоящем описании можно вводить в более низких дозах в клинике с предпочтительным режимом дозирования один раз в день.

У мышей Пример 1 (клиренс/биодоступность=15,6 мл/мин/кг) и Соединение A (клиренс/биодоступность=31 мл/мин/кг) давали подобные воздействия в крови после перорального введения дозы. Однако было обнаружено, что соединение A сильно связано с белками плазмы мышей (99,7%), тогда как в Примере 1 было обнаружено значительно меньшее связывание с белками плазмы (91,6%). Уменьшенное связывание с белками плазмы в Примере 1 предполагает, что оно будет иметь большую эффективность, чем Соединение А при данной дозе.

Активность в отношении человеческого прегананового X-рецептора (PXR) является еще одним ключевым критерием, используемым при выборе соединений для продвижения в клинику, поскольку активаторы PXR могут вызывать лекарственные взаимодействия, которые могут сделать другие совместно вводимые лекарственные средства неэффективными. Отсутствие измеримой активности PXR (EC₅₀˃ 500000 нМ) для соединения Примера 1 в настоящей заявке указывает на то, что соединения данного изобретения имеют пониженный риск столкновения с клиническими лекарственными взаимодействиями.

Поперечное сужение аорты (TAC) у мышей на модели перегрузки давлением левого желудочка

Самцов мышей C57BLK/6J (возраст 10-12 недель) содержали индивидуально и приспосабливали к стандартной порошкообразной диете для грызунов в течение 1-3 дней. Воду предлагали без ограничения на протяжении всего исследования. Первоначально мышей анестезировали в камере с использованием 3% изофлурана с кислородом (1,0 л/мин) и затем поддерживали уровень 1,5% через дыхательный контур (без интубации). Небольшой разрез (~5 мм) делали немного слева от средней линии и немного выше грудной клетки на уровне яремной ямки. Мышечную ткань отодвигали, чтобы обнажить область над плевральной полостью. Доли тимуса отделяли и отодвигали, чтобы обнажить дугу аорты. Для обнажения области выше и ниже аорты использовали тонкие хирургические щипцы с затупленными кончиками. Микро-тупым крючком, перевязанным шелковой хирургической нитью 7-0, образовывали петлю под аортой и нить протянули через нее. Нить прикрепили к небольшому кусочку затупленной иглы 27 G и затем иглу удаляли, создавая сужение аорты (сужение просвета на 60-70%). Разрез закрыли с использованием шелковой нити 6-0 для мышечного слоя, затем кожи с помощью Medbond. Фиктивная процедура была идентична без перевязки аорты. В зависимости от индивидуального дизайна исследования введение лекарственного средства начинали или в день операции, или через 1-2 недели после операции (подробно описано в условных обозначениях к фигурам) и продолжали до конца исследования. Соединения вводили в корм для мышей, если иначе не указано на условных обозначениях ФИГ. 12. Продолжительность исследования TAC составляла или 6 недель, или 10 недель. Все конечные точки исследования TAC собирали в конце исследования. После рассечений сердца образцы или мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C, или помещали в 10% нейтральный буферный формалин до анализа.

Эхокардиография: Для исследований TAC на мышах эхокардиографию проводили на системе высокочастотной визуализации Vevo 2100. Животных анестезировали 2-3% изофлураном и поддерживали седативный эффект 1% изофлураном с животными на грелке-подушке. Визуализацию трех сердечных циклов в B-режиме использовали для оценки фракции выброса (ФВ), конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО), массы ЛЖ и частоты сердечных сокращений. ЭКГ использовали для измерения частоты сердечных сокращений во время процедуры эхокардиографии.

Активность НАДФН-дегидрогеназы [хинон]-1 (NQO1): Активность NQO1 ткани левого желудочка (ЛЖ) определяли с использованием набора для анализа NQO1 в соответствии с протоколом изготовителя (Abcam, Cambridge MA)

Блокаторы KEAP1/активаторы Nrf2, (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, гидрохлорид или ее таутомер (Пример 1) (в зависимости от дозы) и (S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановую кислоту (Пример B) оценивали через 10 недель на модели TAC у мышей тяжелого гемодинамического стресса. Оба соединения, вводимые ежедневно в течение восьми недель и инициированные после снижения сердечной функции, вызывали полную нормализацию сердечной функции, оцениваемую по фракции выброса, значительное дозозависимое повышение НАД(Ф)Н хинон оксидоредуктазы 1 (NQO1; антиоксидантный фермент и продукт гена-мишени Nrf2) в ЛЖ, и не влияли на гипертрофию сердца, а также изменение фракции выброса не происходило при разгрузке сердца (т. е. снижении артериального давления) или увеличении частоты сердечных сокращений, механизм, при котором многие применяемые методы лечения СН (ИАПФ/БРА, β-адреноблокаторы, инотропы) улучшают сердечную функцию, но также повышают риск гипотензии и аритмий. См. ФИГ. 12.

На ФИГ. 12 показано действие блокаторов домена KEAP1-kelch/активаторов Nrf2 (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, гидрохлорида или ее таутомера (Соединения Примера 1) и (S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановой кислоты (Соединения B) на сердечную функцию, ремоделирование и активность фермента NQO1 на мышиной 10-недельной модели ТАС. Все соединения вводили в корм через 2 недели после TAC. Фигуры обозначены следующим образом: Sh (плацебо, n=6), V (TAC и корм без лекарственного средства, n=13), ПР1 [TAC и (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d]][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота, гидрохлорид или ее таутомер в корме при 1,0 мг/кг/день (n=11), 3,0 мг/кг/день (n=12) и 10 мг/кг/день (n=10)], ПРB [TAC и (S)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-2,3-дигидропиридо[3,4-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота в корме при 100 мг/кг/день, n=7]. (12A) Фракция выброса, процент от объема левого желудочка; (12B) Активность фермента NQO1 левого желудочка, значение наполнителя установлено на 100%; (12C) Частота сердечных сокращений, (уд/мин) ударов в минуту и (12D) Массы левого желудочка, нормализованные к длине большеберцовой кости. Данные представлены как среднее значение (± s.e.m). P-значения определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с критерием множественного сравнения Даннета. Все p-значения (верхние точки столбцов) по сравнению с наполнителем. (Результаты ПР 1 показаны на столбчатых диаграммах, обозначенных 1, 3 и 10; результаты ПР B показаны на столбчатой диаграмме, обозначенной 100).

Способы применения

Соединения изобретения представляют собой активаторы Nrf2 и являются пригодными для лечения или предотвращения респираторных и нереспираторных расстройств, выбранных из ХОБЛ, астмы, ОПЛ, ОРДС, фиброза, хронической астмы и острой астмы, заболевания легких, вторичного по отношению к воздействию окружающей среды, острой инфекции легких, хронической инфекции легких, α1-антитрипсиновой болезни, муковисцидоза, аутоиммунных заболеваний, диабетической нефропатии, хронического заболевания почек, вызванного сепсисом острого повреждения почек, острого повреждения почек (ОПП), заболевания или нарушения функции почек, наблюдаемого во время трансплантации почки, легочной артериальной гипертензии, атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, восстановления миокарда, ремоделирования сердца, сердечных аритмий, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, диабетической кардиомиопатии, СКА, прогерии и КРС, болезни Паркинсона (БП), болезни Альцгеймера (БА), атаксии Фридрейха (АФ), бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (РС), болезни Гентингтона (БГ), повреждения спинного мозга, черепно-мозговой травмы, ишемического инсульта, инсульта, болезни Крейтцфельдта-Якоба, фатальной семейной бессонницы, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера и связанных прионных заболеваний, прогрессирующего надъядерного паралича, хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), нейродегенерации, деменций, фронтотемпоральных деменций, таупатий, пигментного ретинита, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика, амилоидоза, когнитивного нарушения, воспалительного заболевания кишечника, рака толстой кишки, неоваскулярной (сухой) ВМД и неоваскулярной (влажной) ВМД, травмы глаза, эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса (ЭДРФ), увеита или других воспалительных состояний глаз, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), токсин-индуцированного заболевания печени (например, ацетаминофен-индуцированного заболевания печени), вирусного гепатита, цирроза, псориаза, дерматита/местных воздействий облучения, иммуносупрессии вследствие радиационного облучения, преэклампсии и высотной болезни.

Соответственно, в одном аспекте изобретение предоставляет способы лечения таких состояний.

Способы лечения изобретения включают введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с Формулой I, или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении легочной артериальной гипертензии. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении атеросклероза. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении гипертензии. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении острого коронарного синдрома. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении инфаркта миокарда. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении восстановления миокарда. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении ремоделирования сердца. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении сердечных аритмий. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении диабетической кардиомиопатии. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении серповидно-клеточной анемии. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении прогерии и кардиоренального синдрома. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении болезни Паркинсона. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении болезни Альцгеймера. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении атаксии Фридрейха. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении бокового амиотрофического склероза. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении рассеянного склероза. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении болезни Гентингтона. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении повреждения спинного мозга. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении черепно-мозговой травмы. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении ишемического инсульта. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении инсульта.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет способ лечения ХОБЛ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата. В частности, изобретение предоставляет способ лечения ХОБЛ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата.

В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата. В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата.

В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата. В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы), или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата.

В одном аспекте изобретение предоставляет способ улучшения или облегчения симптомов сердечной недостаточности в результате неишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ улучшения или облегчения симптомов сердечной недостаточности в результате неишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет способ улучшения или облегчения симптомов сердечной недостаточности в результате неишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ улучшения или облегчения симптомов сердечной недостаточности в результате неишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера. В каждом из этих вариантов осуществления симптомы сердечной недостаточности в результате неишемического повреждения включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений, гипотензию, отекшие лодыжки, одышку, усталость, избыток жидкости или задержку жидкости и подобное.

В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности в результате ишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности в результате ишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности в результате ишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения сердечной недостаточности в результате ишемического повреждения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества кристаллического гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера.

В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении и/или предотвращении состояний, связанных с регуляцией Nrf2. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения при лечении и/или предотвращении состояний, связанных с регуляцией Nrf2. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения при лечении состояний, связанных с регуляцией Nrf2. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее таутомер, или ее гидрат для применения при лечении состояний, связанных с регуляцией Nrf2.

В одном аспекте изобретение предоставляет способ регулирования Nrf2, который включает взаимодействие клетки с соединением Формулы (I) или солью, в частности его фармацевтически приемлемой солью, или его таутомером, или его гидратом. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ регулирования Nrf2, который включает взаимодействие клетки с (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислотой, или ее солью, в частности ее фармацевтически приемлемой солью, или ее таутомером, или ее гидратом. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ регулирования Nrf2, который включает взаимодействие клетки с кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислотой (свободной формой) или ее таутомером. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет способ регулирования Nrf2, который включает взаимодействие клетки с кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислотой, или ее таутомером, или ее гидратом.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет соединение изобретения для применения в терапии. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения в терапии. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения в терапии. В еще одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее таутомер, или ее гидрат для применения в терапии.

В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения в качестве активатора Nrf2. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения в качестве активатора Nrf2. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения в качестве активатора Nrf2. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее таутомер, или ее гидрат для применения в качестве активатора Nrf2.

В одном аспекте данное изобретение относится к применению соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата для лечения ХОБЛ. В частности, изобретение относится к применению (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата для лечения ХОБЛ.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата для лечения сердечной недостаточности. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата для лечения сердечной недостаточности. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера для лечения сердечной недостаточности. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата для лечения сердечной недостаточности.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения ХОБЛ. В частности, изобретение предоставляет применение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения ХОБЛ.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет применение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет применение (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомера, или ее гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет применение кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, или ее таутомера, или ее гидрата при изготовлении лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении ХОБЛ. В частности, изобретение относится к (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоте, или ее соли, в частности ее фармацевтически приемлемой соли, или ее таутомеру, или ее гидрату для применения при лечении ХОБЛ.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении сердечной недостаточности. В одном варианте осуществления соединение Формулы (I) представляет собой (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения при лечении сердечной недостаточности. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения при лечении сердечной недостаточности. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллический (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты гидрат или его таутомер для применения при лечении сердечной недостаточности.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения при лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения при лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллический (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты гидрат или его таутомер для применения при лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения при лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения при лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет кристаллический (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты гидрат или его таутомер для применения при лечении сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

При установлении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса соединения Формулы (I), или соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их таутомеры, или их гидраты демонстрируют улучшение сердечной функции и восстанавливают потерянную фракцию выброса. В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения для улучшения сердечной функции и восстановления потерянной фракции выброса. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения для улучшения сердечной функции и восстановления потерянной фракции выброса. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения для улучшения сердечной функции и восстановления потерянной фракции выброса. В еще одном аспекте изобретение предоставляет кристаллический (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты гидрат или его таутомер для применения для улучшения сердечной функции и восстановления потерянной фракции выброса.

Лечение сердечной недостаточности может быть симптоматическим или может быть модифицирующим заболевание. В одном аспекте изобретения лечение сердечной недостаточности относится к модификации заболевания. В другом аспекте изобретения лечение сердечной недостаточности относится к симптоматическому лечению. В дополнительном аспекте изобретения лечение относится к улучшению или облегчению симптомов у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что гипертензия может быть причиной сердечной недостаточности при неишемическом повреждении. В дополнительном аспекте изобретения лечение относится к улучшению или облегчению симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений, гипотензию, опухшие лодыжки, одышку, усталость, избыток жидкости или задержку жидкости и подобное.

В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический гидрат (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения. В каждом из этих вариантов осуществления симптомы сердечной недостаточности в результате неишемического повреждения включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений, гипотензию, опухшие лодыжки, одышку, усталость, избыток жидкости или задержку жидкости и подобное.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений, гипотензию, опухшие лодыжки, одышку, усталость, избыток жидкости или задержку жидкости и подобное. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту или ее таутомер для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений, гипотензию, опухшие лодыжки, одышку, усталость, избыток жидкости или задержку жидкости и подобное. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений, гипотензию, опухшие лодыжки, одышку, усталость, избыток жидкости или задержку жидкости и подобное. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический гидрат (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомер для применения для улучшения или облегчения симптомов, существующих у субъекта с сердечной недостаточностью в результате неишемического повреждения, которые включают, но не ограничиваются ими, увеличенную частоту сердечных сокращений, гипотензию, опухшие лодыжки, одышку, усталость, избыток жидкости или задержку жидкости и подобное.

В одном аспекте изобретение предоставляет соединение Формулы (I), или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат для применения при лечении субъекта с сердечной недостаточностью в результате ишемического повреждения. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат для применения при лечении субъекта с сердечной недостаточностью в результате ишемического повреждения. В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер для применения при лечении субъекта с сердечной недостаточностью в результате ишемического повреждения. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет кристаллический (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты гидрат или его таутомер для применения при лечении субъекта с сердечной недостаточностью в результате ишемического повреждения.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность используются взаимозаменяемо.

Используемые в настоящем описании «лечить», «лечащий» или «лечение» предназначены для обозначения, по меньшей мере: (1) улучшения, смягчения или предотвращения состояния или одного или более биологических проявлений состояния, (2) вмешательства с (a) одной или более точек в биологическом каскаде, которые приводят или ответственны за это состояние, или (b) одного или более биологических проявлений состояния, (3) облегчения одного или более симптомов или проявлений, связанных с состоянием, или (4) замедления прогрессирования состояния или одного или более биологических проявлений состояния. Способы лечения для смягчения заболевания или расстройства включают применение соединений данного изобретения любым общепринятым способом, например, для предотвращения, замедления, профилактики, терапии или лечения Nrf2-опосредованного заболевания или расстройства, как описано выше.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что «предотвращение» не является абсолютным термином. В медицине «предотвращение», как понимается, относится к профилактическому введению лекарственного средства для по существу уменьшения вероятности или степени тяжести состояния или его биологического проявления или для отсрочки наступления такого состояния или его биологического проявления.

Используемое в настоящем описании «терапевтически эффективное количество» по отношению к соединению изобретения или другому фармацевтически активному агенту означает количество соединения, достаточное для лечения состояния пациента, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) в рамках обоснованного медицинского заключения. Таким образом, например, терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I), или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата представляет собой количество агента изобретения, которое при введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для модуляции и/или активации активности Nrf2, так что болезненное состояние, опосредованное этой активностью, лечится, включая уменьшение, облегчение или предотвращение. Терапевтически эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от конкретного выбранного соединения (например, с учетом активности, эффективности и периода полувыведения соединения); выбранного пути введения; состояния, подлежащего лечению; степени тяжести состояния, подлежащего лечению; возраста, размера, массы и физического состояния пациента, которого лечат; анамнеза пациента, которого лечат; продолжительности лечения; характера сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, но тем не менее могут быть определены обычным способом специалистом в данной области техники.

Используемый в настоящем описании «пациент» или «субъект» относится к человеку.

Соединения изобретения можно вводить с помощью любого подходящего пути введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение, ректальное введение и введение путем ингаляции. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от энтерального, трансдермального или ингаляционного, и обычно осуществляется путем инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента через рот или через носовые ходы. Местное введение включает нанесение на кожу, также как внутриглазное, ушное, интравагинальное и интраназальное введение.

Соединения изобретения можно вводить однократно или в соответствии с режимом дозирования, при котором несколько доз вводят с различными интервалами времени в течение заданного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить до тех пор, пока не будет достигнут желаемый терапевтический эффект, или на неопределенный срок для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения изобретения зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как абсорбция, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом в данной области техники. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность введения таких режимов, для соединения изобретения зависят от состояния, подлежащего лечению, степени тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста и физического состояния пациента, которого лечат, анамнеза пациента, которого лечат, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов в пределах знания и компетенции специалиста в данной области техники. Такому специалисту в данной области техники будет также понятно, что подходящие режимы дозирования могут потребовать корректировки с учетом индивидуальной реакции пациента на режим дозирования или с течением времени по мере изменения потребностей отдельного пациента.

Типичные суточные дозировки могут варьироваться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Типичные дозировки для перорального введения находятся в диапазоне от 1 мг до 1000 мг на человека. В одном варианте осуществления изобретения введение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата проводят два раза в день. В другом варианте осуществления изобретения введение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата проводят один раз в день. В дополнительном варианте осуществления введение соединения Формулы (I), или соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или его таутомера, или его гидрата проводят менее одного раза в день.

Композиции

Соединения изобретения обычно, но не обязательно, будут включены в фармацевтические композиции перед введением пациенту. Соответственно, в другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение изобретения и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В соответствии с одним аспектом изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены и упакованы в нерасфасованной форме, в которой терапевтически эффективное количество соединения изобретения может быть экстрагировано и затем введено пациенту, например, с порошками или сиропами. Альтернативно, фармацевтические композиции изобретения могут быть получены и упакованы в стандартную лекарственную форму, в которой каждая физически дискретная единица содержит терапевтически эффективное количество соединения изобретения. При получении стандартной лекарственной формы фармацевтические композиции изобретения обычно содержат от 1 мг до 1000 мг. Следовательно, в одном аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую 1-1000 мг соединения изобретения.

Фармацевтические композиции изобретения обычно содержат одно соединение изобретения. Однако в определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции изобретения содержат более одного соединения изобретения. Например, в определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции изобретения содержат два соединения изобретения. Кроме того, фармацевтические композиции изобретения могут необязательно дополнительно содержать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.

Используемый в настоящем описании «фармацевтически приемлемый эксципиент» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или наполнитель, участвующие в придании формы или консистенции фармацевтической композиции. Каждый эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешивании, чтобы избежать взаимодействий, которые существенно снизили бы эффективность соединения изобретения при введении пациенту, и взаимодействий, которые могли бы привести к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент, конечно, должен иметь достаточно высокую чистоту, чтобы представить его фармацевтически приемлемым.

Соединение изобретения и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно составляют в лекарственную форму, адаптированную для введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для растворения; (3) трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны вследствие их способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны вследствие их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны вследствие их способности облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений изобретения после введения пациенту из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны вследствие их способности повышать соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, глиданты, гранулирующие вещества, покрывающие агенты, смачивающие средства, растворители, сорастворители, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие аромат агенты, красители, антислеживающие агенты, смачивающие средства, хелатирующие агенты, пластификаторы, повышающие вязкость агенты, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько эксципиента присутствует в составе и какие другие ингредиенты присутствуют в составе.

Квалифицированные специалисты обладают знаниями и навыками в данной области техники, чтобы позволить им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящих количествах для применения в изобретении. Кроме того, существует ряд ресурсов, доступных специалисту в данной области техники, которые описывают фармацевтически приемлемые эксципиенты и могут быть пригодными при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

Фармацевтические композиции изобретения получают с использованием методик и способов, известных специалисту в данной области техники. Некоторые из способов, обычно используемых в данной области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

В одном аспекте изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для перорального введения соединения изобретения включают разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрия крахмал гликолят, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и натрия карбоксиметилцеллюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать скользящее вещество. Подходящие скользящие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.

В частности, изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее таутомер, или ее гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для перорального введения. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для перорального введения. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для перорального введения. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту или ее таутомер, или ее гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для перорального введения.

В одном аспекте данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства, в котором композиция содержит соединение Формулы (I), или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или его таутомер, или его гидрат. В одном варианте осуществления данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства, в котором композиция содержит (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее соль, в частности ее фармацевтически приемлемую соль, или ее таутомер, или ее гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства, в котором композиция содержит кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту (свободную форму) или ее таутомер и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В дополнительном варианте осуществления данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения Nrf2-регулируемого заболевания или расстройства, в котором композиция содержит кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту, или ее таутомер, или ее гидрат и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту или ее таутомер (свободная форма), имеющий по существу такую же дифрактограмму на ФИГ. 1 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановую кислоту или ее таутомер (свободная форма), имеющий по существу такую же дифрактограмму на ФИГ. 1 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для перорального введения.

В другом аспекте изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту парентерально, включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное. Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в контейнерах для однократных или многократных доз, например, в запечатанных ампулах и виалах, и могут храниться при высушенных сублимацией (лиофилизированных) условиях, требующих только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для немедленной инъекции могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

В другом аспекте изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту путем ингаляции. Например, соединение изобретения можно вдыхать в легкие в виде сухого порошка, аэрозоля, суспензии или раствора.

Композиции сухих порошков для доставки в легкие путем ингаляции обычно содержат соединение изобретения в виде тонко измельченного порошка вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами в виде тонко измельченных порошков. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, наиболее подходящие для применения в сухих порошках, известны специалисту в данной области техники и включают лактозу, крахмал, маннит и моно-, ди- и полисахариды.

Соединение изобретения, которое усиливает экспрессию гена-мишени Nrf2, может предоставлять дополнительные преимущества в комбинации с терапией, которая ингибирует реакции клеточного стресса. Реакция несвернутых белков (РНБ) и интегрированная реакция на стресс (ИРС) являются важными защитными путями, которые могут стать дезадаптивными в условиях хронического стресса и старения (Martinez et al, 2017. Aging Cell, 1-9.; Pakos-Zebrucka et al, 2016. EMBO Reports. DOI 10.15252/embr.201642195). Как путь РНБ, так и путь ИРС подавляют глобальную трансляцию белка посредством фосфорилирования альфа-субъединицы фактора инициации эукариот 2 (eIF2α), осуществляемого семейством из четырех eIF2α киназ (PERK, PKR, HRI и GCN2). Повышенное фосфорилирование eIF2α и соответствующее снижение синтеза белка широко наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях, которые могут значительно влиять на синаптическую пластичность и способствовать снижению когнитивных функций (Moon et al. 2018. Trends Mol. Med. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2018.04.001; Trinh and Klann, 2013. Neurobio Learning Memory, 105, 93-99). Более того, патологические признаки активации РНБ и ИРС, обнаруженные в образцах мозга, часто связаны с окислительным стрессом и заболеваниями старения и нейродегенерации (Hoozemans et al, 2005. Acta Neuropathol 110, 165-172; Scheper and Hoozemans, 2016. Acta Neuropath, DOI 10.1007/s00401-015-1462-8; Stutzbach et al. 2013. Acta Neuropathol Comm, 1, 31, http://www.actaneurocomms.org/content/1/1/31). Следовательно, соединения, которые блокируют передачу сигналов стрессовой реакции и репрессию трансляции, такие как ингибиторы РНБ, ингибиторы eIF2α киназы или усилители активности eIF2B, стали потенциальными средствами лечения нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств (Smith and Mallucci, 2016. Brain, doi:10.1093/brain/aww101; Freeman and Mallucci, 2016. Brain Res. http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2016.03.029; Sidrauski et al., 2013. eLIFE, 2:e00498, DOI: 10.7554/eLife.00498).

Nrf2 представляет собой белок, чувствительный к защитному стрессу, активируемый во время РНБ, с отмеченной зависимостью от активности PERK киназы (Cullinan et al., 2003. Mol Cell Biol, 23, 7198-7209). Однако в релевантных для болезни ситуациях хронического стресса и дезадаптивной передачи сигналов РНБ функция Nrf2 может быть исчерпана или нарушена вследствие дефектной ядерной миграции. Например, о доказательстве дефектов локализации Nrf2 сообщалось при болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и прогерии (Ramsey et al., 2007. J Neuropathol Exp Neurol, 66, 75-85; Kubben et al., 2016. Cell, 165, 1361-1374). Потеря транскрипции гена-мишени Nrf2 во время длительной активации РНБ и ИРС, когда синтез белка подавлен, может дополнительно усиливать или ускорять патогенез заболевания, делая клетки и нейроны более уязвимыми для апоптоза. Таким образом, активатор активности Nrf2 в комбинации с ингибитором стрессовой реакции может обеспечить значительный терапевтический эффект за счет увеличения как защитной антиоксидантной реакции, так и поддержания синаптической пластичности за счет восстановления глобальной трансляции.

Соответственно, для лечения астмы соединения или фармацевтические составы изобретения можно вводить вместе с противовоспалительным средством, таким как, например, кортикостероид или его фармацевтический состав. Например, соединение изобретения можно составить вместе с противовоспалительным средством, таким как кортикостероид, в едином составе, таком как состав в виде сухого порошка для ингаляции. Альтернативно, фармацевтический состав, содержащий соединение изобретения, можно вводить вместе с фармацевтическим составом, содержащим противовоспалительное средство, такое как кортикостероид, или одновременно, или последовательно. В одном варианте осуществления фармацевтический состав, содержащий соединение изобретения, и фармацевтический состав, содержащий противовоспалительное средство, такое как кортикостероид, каждый может содержаться в устройстве, подходящем для одновременного введения обоих составов посредством ингаляции.

Подходящие кортикостероиды для введения вместе с соединением изобретения включают, но не ограничиваются ими, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, мометазона фуроат, триамцинолон, флунизолид и преднизолон. В одном варианте осуществления изобретения кортикостероид для введения вместе с соединением изобретения посредством ингаляции включает флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, мометазона фуроат и флунизолид.

Соответственно, для лечения ХОБЛ соединения или фармацевтические составы изобретения можно вводить вместе с одним или более бронходилататорами или их фармацевтическими составами. Например, соединение изобретения можно составить вместе с одним или более бронходилататорами в едином составе, таком как состав в виде сухого порошка для ингаляции. Альтернативно, фармацевтический состав, содержащий соединение изобретения, можно вводить вместе с фармацевтическим составом, содержащим один или более бронходилататоров, или одновременно, или последовательно. В дополнительном альтернативном варианте состав, содержащий соединение изобретения и бронходилататор, можно вводить в сочетании с фармацевтическим составом, содержащим дополнительный бронходилататор. В одном варианте осуществления фармацевтический состав, содержащий соединение изобретения, и фармацевтический состав, содержащий один или более бронходилататоров, каждый может храниться в устройстве, подходящем для одновременного введения обоих составов посредством ингаляции. В дополнительном варианте осуществления фармацевтический состав, содержащий соединение изобретения вместе с бронходилататором, и фармацевтический состав, содержащий дополнительный бронходилататор, каждый может храниться в одном или более устройствах, подходящих для одновременного введения обоих составов посредством ингаляции.

Подходящие бронходилататоры для введения вместе с соединением изобретения включают, но не ограничиваются ими, агонисты β₂-адренорецепторов и антихолинергические средства. Примеры агонистов β₂-адренорецепторов включают, например, вилантерол, салметерол, сальбутамол, формотерол, сальмефамол, фенотерол, кармотерол, этантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флербутерол, репротерол, бамбутерол, индакатерол, тербуталин и их соли, например, соль ксинафоата (1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилата) салметерола, соль сульфата сальбутамола или соль фумарата формотерола. Подходящие антихолинергические средства включают умеклидиний (например, в виде бромида), ипратропий (например, в виде бромида), окситропий (например, в виде бромида) и тиотропий (например, в виде бромида). В одном варианте осуществления изобретения соединение изобретения можно вводить вместе с агонистом β₂-адренорецепторов, таким как вилантерол, и антихолинергическим средством, таким как умеклидиний.

Соединения также можно использовать в комбинации с агентами для облегчения трансплантации, включая Циклоспорины, Такролимус, Микофенолата мофетил, Преднизон, Азатиоприн, Сиролимус, Даклизумаб, Базиликсимаб и OKT3.

Соединения изобретения можно использовать в комбинации с антигипертензивными средствами, такими как диуретики, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, БРА, блокаторы кальциевых каналов и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР).

Соединения изобретения можно использовать в комбинации с другим лекарственным препаратом от сердечной недостаточности, таким как неприлизин.

Соединения изобретения можно использовать в комбинации с противодиабетическим средством, таким как антагонист SGLT2.

Один вариант осуществления изобретения включает комбинации, содержащие один или два других терапевтических средства. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что в случае необходимости другой терапевтический ингредиент(ы) может быть использован в форме солей, например в виде солей щелочного металла или амина или в виде кислотно-аддитивных солей, или пролекарств, или в виде сложных эфиров, например низших алкиловых эфиров, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Также будет ясно, что в случае необходимости терапевтические ингредиенты можно использовать в оптически чистой форме.

Комбинации, упомянутые выше, могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтического состава, и, таким образом, фармацевтические составы, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем представляют собой дополнительный аспект изобретения.

Отдельные соединения таких комбинаций можно вводить или последовательно, или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических составах. В одном варианте осуществления отдельные соединения будут вводиться одновременно в комбинированном фармацевтическом составе. Таким образом, в дополнительном аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию соединения изобретения вместе с другим терапевтически активным агентом.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее служат руководством для специалиста в данной области техники по получению и применению соединений, композиций и способов настоящего изобретения. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалист в данной области техники поймет, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема изобретения.

Все температуры даны в градусах Цельсия, все растворители имеют наивысшую доступную чистоту, и все реакции протекают в безводных условиях в атмосфере аргона (Ar) или азота (N₂) в случае необходимости.

Для тонкослойной хроматографии использовали тонкослойные пластины Analtech Silica Gel GF и E. Merck Silica Gel 60 F-254. Как флэш-хроматографию, так и гравитационную хроматографию проводили на силикагеле E. Merck Kieselgel 60 (230-400 меш). Систему CombiFlash^®, используемую для очистки для этого применения, приобретали у Isco, Inc. Очистку CombiFlash^® проводили с использованием колонок, предварительно заполненных силикагелем, детектора с длиной волны УФ-излучения при 254 нм и различных растворителей или комбинаций растворителей.

Препаративную ВЭЖХ проводили с использованием препаративной системы Gilson с УФ-детектированием с переменной длиной волны или системы Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) как с масс-, так и с УФ-детектированием с переменной длиной волны или препаративной системы Waters с УФ/PDA-детектированием или Shimadzu PREP LC 20AP. Различные колонки с обращенной фазой, например, Luna 5m C18(2) 100A, SunFire C18, XBridge C18, Atlantics T3, Kromasil C18, Xbridge Phenyl-Hexyl использовали при очистке с выбором носителя колонки в зависимости от условий, используемых при очистке. Соединения элюируют, используя градиент CH₃CN и воды. В нейтральных условиях использовали градиент CH₃CN и воды без дополнительного модификатора, в кислых условиях использовали кислотный модификатор, 0,1% ТФУК (добавленную как к CH₃CN, так и к воде) или 0,1% муравьиную кислоту и в основных условиях использовали основный модификатор, обычно 0,1% NH₄OH (добавленный в воду), или 10 мМ бикарбонат аммония (добавленный в воду), или 0,05% NH₄HCO₃ (добавленный в воду).

Аналитическую ВЭЖХ проводили с использованием системы Agilent, Shimadzu/Sciex LCMS с УФ-детектированием с переменной длиной волны с использованием обращенно-фазовой хроматографии с градиентом CH₃CN и воды с 0,02 или 0,1% ТФУК модификатором (добавленным к каждому растворителю). ЖХ-МС определяли с использованием устройств или PE Sciex Single Quadrupole 150EX LC-MS, или Waters ZQ Single Quadrupole LC-MS, или Agilent 1200 series SL (детекторы: одноквадрупольный Agilent 6140 и Agilent 1200 MWD SL). Соединение анализируют с использованием колонки с обращенной фазой, например, Thermo Hypersil Gold C18, элюируя с использованием градиента CH₃CN и воды с низким процентным содержанием кислотного модификатора, такого как 0,02% ТФУК или 0,1% муравьиной кислоты, или основного модификатора, такого как 5 мМ бикарбоната аммония (доведен до pH 10 водным раствором аммиака). При наличии соответствующего требования «кислотный метод» относится к 0,1% муравьиной кислоте в градиенте воды и CH₃CN (1,8 мин. 0,9 мл/мин поток) с Waters Acquity UPLC HSS C18; 1,8 мкм; 2,1×50 мм при 50°C; «основный метод» относится к 95:5 H₂O+0,1% NH₄OH:CH₃CN (pH=9,4) и градиенту воды (1,8 мин. 0,9 мл/мин поток) с Waters Acquity UPLC BEH C18; 1,7 мкм; 2,1×50 мм при 50°C и «основный метод в течение ночи» относится к 95:5 H₂O+0,1% NH₄OH:CH₃CN (pH=9,4) и градиенту воды (16 мин. 0,8 мл/мин поток) с Waters Acquity UPLC BEH C18; 1,7 мкм; 2,1×50 мм при 50°C.

Препаративную хиральную СФХ проводили с использованием Thar/Waters Preparative SFC System с системой одноволнового УФ-детектирования или детектором PDA. Различные хиральные колонки СФХ, например, Chiralpak IA, IC, AY, AD, OD, OJ, C2, использовали при очистке. Соединения элюируют с использованием сверхкритического флюида CO₂ и сорастворителей, таких как MeOH, EtOH, ИПС, и комбинации этих растворителей в различном соотношении, основанном на селективности соединения. При необходимости можно использовать модификаторы (0,1% ТФУК, NH₄OH, ДЭА или DIA).

Аналитическую хиральную СФХ проводили с использованием системы Thar/Waters SFC с УФ-детектированием с переменной длиной волны или детектором PDA. Различные хиральные колонки СФХ, например, Chiralpak IA, IB, IC, ID, AY, AD, AS, CCL4, использовали при очистке. Соединения элюируют с использованием сверхкритического флюида CO₂ и сорастворителей, таких как MeOH, EtOH, ИПС, и комбинации этих растворителей в различном соотношении, основанном на селективности соединения. При необходимости можно использовать модификаторы (0,1% ТФУК, NH₄OH, ДЭА).

Целит^® представляет собой вспомогательное фильтрующее средство, состоящее из промытого кислотой диатомового кремнезема, и является зарегистрированным товарным знаком Manville Corp., Денвер, Колорадо. Изолют^® представляет собой функционализированный сорбент на основе силикагеля и является зарегистрированным товарным знаком Biotage AB Corp., Швеция.

Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали при 400 МГц с использованием спектрометра Bruker AVANCE 400, или Brucker DPX400, или Varian MR400 400 МГц. CDCl₃ представляет собой дейтериохлороформ, ДМСО-D₆ представляет собой гексадейтериодиметилсульфоксид, и метанол-d₄ представляет собой тетрадейтериометанол. Химические сдвиги указаны в миллионных долях (δ) от внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС) или откалиброваны по сигналу остаточного протона в растворителе ЯМР (например, CHCl₃ в CDCl₃). Сокращения для данных ЯМР являются следующими: с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, каж=кажущийся, уш=уширенный. J обозначает константу взаимодействия ЯМР, измеренную в Герцах.

Нагревание реакционных смесей с помощью микроволнового излучения осуществляли в микроволновом реакторе Biotage Initiator^® или CEM, обычно с использованием настройки высокой абсорбционной способности.

Картриджи или колонки, содержащие функциональные группы на основе полимеров (кислота, основание, хелаторы металлов и т. д.), могут использовать как часть обработки соединения. «Аминные» колонки или картриджи используют для нейтрализации или подщелачивания кислых реакционных смесей или продуктов. К ним относятся NH₂-аминопропил ТФЭ картриджи, доступные от Applied Separations, и диэтиламино ТФЭ картриджи, доступные от United Chemical Technologies, Inc.

Фурье-Раман спектроскопия. Спектры Рамана получали с помощью спектрометра Nicolet NXR9650 или NXR 960 (Thermo Electron), оборудованного возбуждающим лазером на 1064 нм Nd:YVO₄, InGaAs и Ge-детекторами, охлаждаемыми жидким N₂, и MicroStage. Все спектры получали с разрешением 4 см^-1, 64 сканирования с использованием функции аподизации Хаппа-Гензеля и двухуровневого заполнения нулями.

Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD) PANalytical. Дифрактограммы XRPD получали на дифрактометре PANalytical X'Pert Pro с использованием Cu Ka-излучения (45 кВ/40 мА, длина волны 1,5406 Å) с Ni-фильтром и с шагом 0,03° 2Ɵ и детектором X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip). Конфигурация на стороне падающего луча: щели с регулируемой расходимостью (длина облучения 10 мм), щели Соллера 0,04 рад, фиксированная антирассеивающая щель (0,50°) и диафрагмирование луча 10 мм. Конфигурация на стороне дифрагированного пучка: регулируемая антирассеивающая щель (наблюдаемая длина 10 мм) и щель Соллера 0,04 рад. Образцы устанавливали плоско на Si пластины с нулевым фоном.

Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD) Bruker. Дифрактограммы XRPD могут быть получены на системе Bruker D8 Advance (SN:2631) с использованием Cu Ka-излучения (40 кВ/40 мА) и размера шага 0,03° 2Ɵ и детектора LynxEye. Конфигурация на стороне падающего луча: зеркало Гебеля, выходная щель зеркала (0,2 мм), щели Соллера 2,5 град, нож для луча. Конфигурация со стороны дифрагированного луча: антирассеивающая щель (8 мм) и щель Соллера 2,5 град. Образцы устанавливали плоско на Si пластины с нулевым фоном.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). ДСК проводили с помощью дифференциального сканирующего калориметра TA Instruments Q100 или Q2000, оборудованного автодозатором и системой охлаждения при продувке N₂ 40 мл/мин. Термограммы ДСК получали при 15°С/мин в гофрированных Al поддонах, если не указано иначе.

Таблица сокращений

°C: градусы Цельсия

водн. = водный

^tBuXPhos: 2-Ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил

CHCl₃: хлороформ

CH₃CN: ацетонитрил

ДХМ: дихлорметан

DDQ: 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

ДМФ: N,N-диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид

ТЭА: триэтиламин

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

г: грамм(ы)

ч: час(ы)

H₂SO₄: серная кислота

HCl: хлористоводородная кислота

HOAc: уксусная кислота

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ИПС: изопропиловый спирт

J: константа взаимодействия

KOAc: ацетат калия

ЖХ: жидкостная хроматография

ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектроскопия

NaHMDS: гексаметилдисилазан натрия

л: литры

LiOH: гидроксид лития

M: молярный

MeCN: ацетонитрил

MeI: метилиодид

MeOH: метанол

мг: миллиграмм(ы)

МГц: мегагерц

мин: минута(ы)

мл: миллилитр(ы)

ммоль: миллимоль(и)

МС: масс-спектроскопия

m/z: отношение массы к заряду

н: нормальность

N₂: газообразный азот

NaBH(OAc)₃: триацетоксиборгидрид натрия

NaH: гидрид натрия

NaHMDS: гексаметилдисилазан натрия

NaHSO₃: бисульфат натрия

NaNO₂: нитрит натрия

NaOH: гидроксид натрия

NBS: N-бромсукцинимид

NCS: N-хлорсукцинимид

NH₄HCO₃: бикарбонат аммония

NH₄OH: гидроксид аммония

ЯМР: ядерный магнитный резонанс

PdCl₂(dppf): [1,1′-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)

Pd₂(dba)₃: трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0)

Pd(OAc)₂: ацетат палладия

P(o-tol)₃: Три(o-толил)-фосфин

[Rh(COD)Cl]₂: Хлор(1,5-циклооктадиен)родий(I) димер

КТ: комнатная температура

rt: время удерживания

ТЭА: триэтиламин

ТФУК: трифторуксусная кислота

ТГФ: тетрагидрофуран

УФ: ультрафиолетовый

масс.%: массовый процент

XPhos: 2-Дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил

Интермедиаты

Стадия A: (5-бром-2-метилфенил)метанол (II)

Перемешиваемый раствор 5-бром-2-метилбензойной кислоты (100 г, 465 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 л) охлаждали на ледяной бане до 0°C. 2 н. комплекс боран-метилсульфид в ТГФ (302 мл, 605 ммоль) добавляли по каплям через дополнительную воронку в течение 90 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, гасили метанолом (200 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное масло распределяли между диэтиловым эфиром (1 л) и 1 н. HCl (1 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2 × 500 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 н. HCl (2 × 500 мл), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением соединения II в виде желтого твердого вещества (97 г, выход 100%). ¹H ЯМР (CHCl₃-d) δ: 7,54 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,66 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,99 (уш.с, 1H). ЖХ-МС: rt=0,74 мин (СВЭЖХ), m/z 183,0 [M-OH]⁺.

Стадия B: 4-бром-2-(((4-метоксибензил)окси)метил)-1-метилбензол (III)

Перемешиваемую суспензию 60% гидрида натрия в минеральном масле (24,83 г, 621 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл) охлаждали до 0°C. Раствор соединения II (96 г, 477 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли по каплям более 90 минут и затем перемешивали в течение 15 минут. По каплям более 10 минут добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (71,5 мл, 525 ммоль). Полученный продукт оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Через 3 ч к реакционной смеси добавляли ДМФ (200 мл). Через 24 ч добавляли пиперазин (8,23 г, 95 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и гасили водой (200 мл), и затем разбавляли диэтиловым эфиром (1,5 л) и водой (1 л), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (500 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2 × 500 мл), 1 н. HCl (2 × 500 мл), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% этилацетат/гексан) с получением соединения III в виде бесцветного масла (145 г, выход 95%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,49 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,24-7,33 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 6,88-6,97 (м, 2H), 4,48 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 2,20 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=2,93 мин (СВЭЖХ), m/z=321,0 [M+H]⁺.

Стадия A: (2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (XXXIV)

К перемешиваемому раствору соединения II (70 г, 348 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) добавляли ацетат калия (34,2 г, 348 ммоль) с последующим добавлением 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (80 г, 315 ммоль) и реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (17,0 г, 20,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (4:1 петролейный эфир-EtOAc) с получением соединения XXXIV в виде желтого твердого вещества (60 г, выход 64%). ¹H ЯМР (CHCl₃) δ 7,80 (д, J=31,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=16,3, 7,5 Гц, 1H), 7,23-7,08 (м, 1H), 4,73 (т, J=92,0 Гц, 2H), 2,51-2,23 (м, 3H), 1,33 (д, J=6,4 Гц, 12H). ЖХ-МС: RT=2,93 мин (СВЭЖХ), m/z 231,3 [M-OH]⁺.

Стадия A: N ,3-диметил-2-нитроанилин (V)

1-Фтор-3-метил-2-нитробензол (50 г, 322 ммоль) растворяли в этаноле (250 мл) и добавляли 40% метанамин в воде (98 мл, 1128 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч и затем снова охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровывали с получением соединения V в виде оранжевого твердого вещества (47,9 г, выход 89%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,29 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,51 (д, J=4,3 Гц, 1H), 2,78 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,47 мин (СВЭЖХ), m/z 167,2 [M+H]^+.

Стадия B: 4-бром- N ,3-диметил-2-нитроанилин (VI)

Соединение V (47,9 г, 288 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (250 мл) и реакционную смесь охлаждали до 5°C. N-Бромсукцинимид (51,3 г, 288 ммоль), растворенный в N, N-диметилформамиде (150 мл), добавляли по каплям через капельную воронку и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в воду (1,5 л) и отфильтровывали с получением соединения VI в виде оранжевого твердого вещества (73,5 г, выход 99%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,56 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,26 (д, J=4,5 Гц, 1H), 2,73 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,25 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,47 мин (СВЭЖХ), m/z 247,0 [M+H]⁺.

Стадия C: 4-бром- N 1,3-диметилбензол-1,2-диамин (VII)

К раствору соединения VI (78,4 г, 320 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) и этаноле (500 мл) при 0°C добавляли порошок железа (89 г, 1600 ммоль) с последующим добавлением 2 н. HCl (320 мл, 640 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, и затем отфильтровывали через целит, и фильтрат концентрировали для удаления большей части этанола. Остаток разбавляли этилацетатом (800 мл) и водой (800 мл) и слои разделяли. Органический экстракт промывали водой (500 мл), 10% раствором бикарбоната натрия (500 мл), солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения VII в виде красного масла (67 г, выход 97%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,48-4,90 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,17 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,38 мин (СВЭЖХ), m/z=215,2 [M+H]⁺.

Стадия D: 5-бром-1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол (VIII)

Трет-бутилнитрит (61,5 мл, 467 ммоль, 90% техн. чистота) и тетрафторборную кислоту (97 мл, 623 ммоль, 48% водный раствор) растворяли в 50 мл ацетонитрила и охлаждали до 0°C. Раствор соединения VII (67 г, 311 ммоль), растворенный в растворе ацетонитрила (200 мл) и тетрафторборной кислоты (97 мл, 623 ммоль, 48% водный раствор), добавляли по каплям для поддержания внутренней температуры ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в перемешиваемый раствор гидроксида натрия (100 г, 2500 ммоль) в воде (4 л). Добавляли хлорид натрия до насыщения раствора. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (2 × 3 л), высушивали на воздухе и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (25-100% этилацетат/гексан) с получением соединения VIII в виде светло-желтого твердого вещества (61 г, выход 86%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,66 (м, 2H), 4,30 (с, 3H), 2,70 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,03 мин (СВЭЖХ), m/z=226,0 [M+H]⁺.

Стадия E: трет -бутил-( E )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)акрилат (IX)

Раствор соединения VIII (100 г, 443 ммоль) и N, N-диметилформамида (1000 мл) продували азотом в течение 30 мин. Добавляли три-о-толилфосфин (27,0 г, 89 ммоль), Pd(OAc)₂ (9,95 г, 44,3 ммоль), карбонат калия (184 г, 1330 ммоль) и трет-бутилакрилат (130 мл, 886 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (1 л) и этилацетатом (1 л) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 × 1 л) и затем объединенные органические экстракты промывали водой (2×), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенное темное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением соединения IX в виде светло-коричневого твердого вещества (109,3 г, выход 89%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,89-8,00 (м, 2H), 7,67 (м, 1H), 6,54 (д, J=15,8 Гц, 1H), 4,29 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 1,51 (с, 9H). ЖХМС: rt=1,45 мин (СВЭЖХ), m/z 274,2 [M+H]⁺

Стадия F: ( E )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)акриловая кислота (X)

К раствору соединения IX (107 г, 391 ммоль) в дихлорметане (300 мл) добавляли холодную трифторуксусную кислоту (250 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и затем подвергали азеотропной перегонке с хлороформом. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением соединения X в виде бежевого твердого вещества (80 г, выход 94%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,90-8,02 (м, 2H), 7,69 (м, 1H), 6,55 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,30 (с, 3H), 2,80 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,66 мин (СВЭЖХ), m/z 218,2 [M+H]⁺.

Стадия G: ( S, E )-3-(3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-он (XI)

К суспензии соединения X (82 г, 376 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 л) добавляли триэтиламин (131 мл, 939 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -25°C, по каплям добавляли пивалоилхлорид (46 мл, 376 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при -25°C. Одной порцией добавляли хлорид лития (17,52 г, 413 ммоль) с последующим добавлением (S)-4-фенилоксазолидин-2-она (58,8 г, 361 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь повторно охлаждали до -25°C, и добавляли по каплям дополнительное количество пивалоилхлорида (12 мл, 98 ммоль), и оставляли перемешиваться в течение еще 1 ч. Добавляли ТГФ (300 мл) с последующим добавлением (S)-4-фенилоксазолидин-2-она (10 г, 61 ммоль) и пивалоилхлорида (18 мл, 147 ммоль) и смесь перемешивали при 10°C в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 л) и промывали 5% NaHSO₃ (1 л). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением соединения XI в виде светло-желтого твердого вещества (104,4 г, выход 77%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,05 (д, J=15,8 Гц, 1H), 7,71-7,88 (м, 3H), 7,30-7,45 (м, 5H), 5,61 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,30 (с, 3H), 4,24 (м, 1H), 2,78 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,29 мин (СВЭЖХ), m/z 363,2 [M+H]⁺.

Стадия H: ( S )-3-(( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)пропаноил)-4-фенилоксазолидин-2-он (XII)

Смесь магния 4,87 г (200 ммоль) и иода (0,141 г, 0,556 ммоль) нагревали до 75°C в течение 5 мин. Раствор соединения III (50,0 г, 156 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли порциями более 15 мин, и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем охлаждали до комнатной температуры с получением раствора A. Отдельно смесь комплекса бромид меди (I)-диметилсульфид (16,0 г, 78 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждали до -40°C и обрабатывали диметилсульфидом (41,1 мл, 556 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 25 мин. Охлажденный раствор А добавляли по каплям более 1 ч, поддерживая температуру от -35 до -45°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -20°C и затем добавляли одной порцией соединение XI (20,2 г, 55,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -20°C в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до -10°C и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли насыщенный водн. раствор хлорида аммония с последующим добавлением этилацетата (1,5 л) и слои разделяли. Органический экстракт промывали водой (4 × 500 мл), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфиьтровывали и растворитель испаряли с получением масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) с получением соединения XII в виде белой пены (24,5 г, выход 73%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,56 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,21-7,25 (м, 3H), 7,16-7,20 (м, 3H), 7,04-7,16 (м, 4H), 6,82-6,89 (м, 2H), 5,36 (м, 1H), 4,91 (м, 1H), 4,69 (м, 1H), 4,34-4,41 (м, 4H), 4,24 (с, 3H), 4,10 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,60 (м, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,18 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,81 мин (СВЭЖХ), m/z 605,2 [M+H]⁺.

Стадия I: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XIII)

К раствору соединения XII (2,140 г, 3,54 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли бромид магния (1,629 г, 8,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество бромида магния (0,81 г, 4,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водн. раствор хлорида аммония, и полученный белый осадок собирали, и промывали этанолом с получением соединения XIII в виде вязкого масла (1,46 г, выход 85%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,56-7,62 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,12-7,22 (м, 4H), 7,05-7,11 (м, 1H), 6,83-6,90 (м, 2H), 4,84 (м, 1H), 4,39 (м, 4H), 4,24 (с, 3H), 3,87-3,97 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,08-3,23 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,01 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=1,77 мин (СВЭЖХ), m/z=488,2 [M+H]⁺.

Стадия J: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)пропаноат (XIV)

К раствору соединения XIII (53,6 г, 110 ммоль) в дихлорметане (700 мл) добавляли воду (35 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли DDQ (37,4 г, 165 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% раствором бикарбоната натрия (1 л) и дихлорметаном (750 мл) и отфильтровывали. Фильтрат отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 750 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексан) с получением соединения XIV в виде оранжевого масла (38,1 г, выход 94%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,55-7,63 (м, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,07-7,14 (м, 1H), 6,99-7,06 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,41 (м, 2H), 4,25 (с, 3H), 3,94 (м, 2H), 3,07-3,21 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,03 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=1,20 мин (СВЭЖХ), m/z=368,2 [M+H]⁺.

Стадия A: ( R,E )-3-(3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-он (XV)

Соединение XV получали в соответствии со Схемой B, стадия G, заменяя (S)-4-фенилоксазолидин-2-он на (R)-4-фенилоксазолидин-2-он, с получением желтого твердого вещества (195 г, выход 81%). ¹H ЯМР (CDCl₃-d) δ: 8,20-8,25 (д, 1H), 7,80-7,88 (м, 2H), 7,25-7,45 (м, 6H), 5,60 (м, 1H), 4,67-4,81 (т, 1H), 4,25-4,28 (м, 1H), 4,23 (с, 3H), 2,82 (с, 3H). ЖХ-МС: rt m/z=363,0 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(( S )-(3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)метил)-4-метилфенил)пропаноил)-4-фенилоксазолидин-2-он (XVI)

Соединение XVI получали в соответствии со схемой B, стадия H, заменяя соединение XI на соединение XV, с получением белого твердого вещества (104 г, выход 59%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,50-7,60 (д, 1H), 7,38-7,42 (д, 1H), 7,10-7,22 (м, 10H), 6,80-6,90 (д, 2H), 5,35-5,42 (м, 1H), 4,84-4,97 (т, 1H), 4,62-4,72 (т, 1H), 4,38-4,40 (д, 4H), 4,25 (с, 3H), 4,08-4,18 (м, 1H), 3,80-3,90 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,50-3,62 (м, 1H), 2,70 (с, 3H), 2,20 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,81 мин (СВЭЖХ), m/z=605,2 [M+H]⁺.

Стадия C: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)окси)-метил)-4-метилфенил)пропаноил)-4-фенилоксазолидин-2-он (XVII)

Соединение XVII получали в соответствии со схемой B, стадия I, заменяя соединение XII на соединение XVI и заменяя этанол на метанол, с получением белого твердого вещества (148 г, выход 92%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,50-7,60 (д, 1H), 7,45-7,48 (д, 1H), 7,10-7,21 (м, 4H), 7,05-7,09 (м, 1H), 6,81-6,85 (д, 2H), 4,81-4,90 (т, 1H), 4,30-4,42 (д, 4H), 4,21 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,08-3,22 (м, 2H), 2,77 (с, 3H), 2,18 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,66 мин (СВЭЖХ), m/z=474,2 [M+H]⁺.

Стадия D: ( S )-метил-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-пропаноат (XVIII)

Соединение XVIII получали в соответствии со схемой B, стадия J, заменяя соединение XIII на соединение XVII, с получением белого твердого вещества (5,2 г, выход 67%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,46-7,61 (м, 2H), 7,26 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,01-7,07 (м, 1H), 5,01 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,85 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,41 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,25 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,17 (дд, J=7,9, 2,8 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,17 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,82 мин (СВЭЖХ), m/z=354,2 [M+H]⁺.

Стадия A: ( S )-метил-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((4-метоксибензил)-окси)-метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XIX)

К раствору соединения XVIII (21,5 г, 45,4 ммоль) в ТГФ (175 мл), продутому N₂, добавляли 1М раствор NaHMDS в ТГФ (91 мл, 91 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 25 мин, к которой добавляли MeI (1,35 мл, 21,5 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до густого масла, к которому добавляли 1М раствор NaHMDS в ТГФ (363 мл, 363 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 25 мин, охлаждали на ледяной бане до 5°C, к которой добавляли MeI (28,4 мл, 454 ммоль) в медленном потоке. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане до 5°C, гасили насыщенным хлоридом аммония, экстрагировали EtOAc (5×), органические экстракты объединяли, промывали водой, солевым растворо, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Несколько партий очищали как одну партию с помощью хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан) с получением соединения XIX в виде белой пены (13,4 г, выход 59%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,55-7,64 (м, 2H), 7,11-7,24 (м, 4H), 7,03-7,09 (м, 1H), 6,84-6,91 (м, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,34-4,46 (м, 4H), 4,25 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,20-1,36 (м, 6Н). ЖХ-МС: rt=1,79 мин (СВЭЖХ), m/z=502,2 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-метил-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XX)

К раствору соединения XIX (26,4 г, 52,6 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. DDQ (17,9 г, 79 ммоль) добавляли двумя равными порциями и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в раствор 10% раствора бикарбоната натрия (1 л), черное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и ДХМ. Объединенные органические фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (3 × 750 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток объединяли с несколькими партиями и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-100% этилацетат/гексан) с получением соединения XX в виде белого твердого вещества (48,5 г, выход 57%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,55-7,68 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 6,98-7,13 (м, 2H), 4,99 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,42 (д, J=5,3 Гц, 2H), 4,25 (с, 3H), 3,43 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,21-1,36 (м, 6H). ЖХ-МС: rt=1,25 мин (СВЭЖХ), m/z=382,2 [M+H]⁺.

Стадия A: ( R )-1-аминобутан-2-ол (XXII-1)

В 2 л круглодонную колбу, содержащую (R)-этилоксиран (74,4 г, 1,03 моль), добавляли 7 М раствор аммиака в метаноле (1 л, 6,99 моль) и реакционную смесь охлаждали до 5°C, через которую пропускали газообразный аммиак в течение 30 мин, затем реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 5°C, через которую барботировали газообразный аммиак в течение 30 мин, реакционную смесь герметизировали и перемешивали в течение дополнительных 72 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученное масло растворяли в ДХМ, и испаряли (3×), и высушивали под вакуумом с получением XXII-1 в виде прозрачного масла (101 г, выход 62%, чистота 56%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 3,44-3,47 (тдд, J=8,0, 4,5, 3,6 Гц, 1H), 2,68-2,72 (дд, J=13,1, 3,5 Гц, 1H), 2,52-2,57 (м, 1H), 1,41-1,53 (м, 2H), 0,97-1,00 (т, 3H).

Стадия B: ( R )-1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ол (XXIII-1)

К раствору соединения XXII-1 (17,6 г, 197 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли 6-хлор-3-фторпиколинальдегид (10,5 г, 65,8 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (34,9 г, 165 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили 10% раствором бикарбоната натрия, экстрагировали EtOAc, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-70% 3:1 EtOAc-EtOH/гексан) с получением соединения XXIII-1 в виде бежевого твердого вещества (6,73 г, выход 44%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,81 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 3,3 Гц, 1H), 4,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,72-3,91 (м, 2H), 3,29-3,51 (м, 1H), 2,55 (с, 1H), 2,39-2,47 (м, 1H), 2,16 (уш.с, 1H), 1,35-1,47 (м, 1H), 1,23-1,35 (м, 1H), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,32 мин (СВЭЖХ), m/z=233,1/235,1 [M+H]⁺.

Стадия C: ( R )- трет -бутил-7-хлор-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-1)

К раствору соединения XXIII-1 (6,73 г, 28,9 ммоль) в ДМСО (55 мл) добавляли трет-бутоксид калия (4,87 г, 43,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc (600 мл), промывали водой (3×), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (200 мл), к которому добавляли ТЭА (6,05 мл, 43,4 ммоль) с последующим добавлением boc-ангидрида (7,58 г, 34,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/гексан) с получением соединения XXIV-1 в виде желтого твердого вещества (4,71 г, выход 52%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,39-4,74 (м, 2H), 3,90-4,15 (м, 1H), 3,50-3,75 (м, 2H), 1,54-1,67 (м, 2H), 1,21-1,42 (м, 9H), 1,01 (т, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=1,15 мин (СВЭЖХ), m/z=313,1/315,1 [M+H]⁺.

Стадия D: ( R )- трет -бутил-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-1)

К раствору соединения XXIV-1 (8,32 г, 26,6 ммоль) в диоксане (120 мл), продутому N₂, добавляли Pd(dba)₂ (0,612 г, 1,064 ммоль), 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1H-1,4'-бипиразол (Bippyphos) (1,078 г, 2,128 ммоль) и моногидрат гидроксида цезия (13,40 г, 80 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (20 мл) и pH водн. фазы доводили до ~pH 7 с помощью 5 н. HCl, водную фазу экстрагировали EtOAc (2 × 300 мл), экстракты объединяли, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% 3:1 EtOAc-EtOH/гептан) с получением соединения XXV-1 в виде бежевого твердого вещества (5,5 г, выход 70%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,41 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,28-4,69 (м, 2H), 3,83-4,00 (м, 1H), 3,70 (уш.с, 1H), 3,36-3,48 (м, 1H), 1,55-1,72 (м, 2H), 1,44 (уш.с, 9H), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,76 мин (СВЭЖХ), m/z=295,1 [M+H]⁺.

Стадия E: ( R )-2-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазеп-7-ола дигидрохлорид (XXVI-1)

К раствору соединения XXV-1 (5,50 г, 18,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли раствор 4 н. HCl в диоксане (75 мл, 2,46 моль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь испаряли при пониженном давлении, твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом потоком азота с получением соединения XXVI-1 в виде белого твердого вещества (4,79 г, выход 91%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,93 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,49-4,68 (м, 2H), 4,12-4,24 (м, 1H), 3,64-3,79 (м, 1H), 3,51 (дд, J=13,7, 10,4 Гц, 1H), 1,69-1,91 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,24 мин (СВЭЖХ), m/z=177,0 [M-H₂O]⁺.

Стадия A: ( S )-1-аминобутан-2-ол (XXII-2)

Соединение XXII-2 получали в соответствии со схемой E, стадия A, заменяя (R)-этилоксиран на (S)-этилоксиран, с получением прозрачного масла (28,9 г, выход 71%, чистота 75%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 3,46 (тдд, J=8,0, 4,6, 3,7 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=12,9, 3,5 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,1, 8,0 Гц, 1H), 1,35-1,60 (м, 2H), 0,93-1,06 (м, 3H).

Стадия B: ( S )-1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ол (XXIII-2)

Соединение XXIII-2 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя соединение XXII-1 на соединение XXII-2, с получением прозрачного масла (7,4 г, выход 48%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,81 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 3,3 Гц, 1H), 4,49 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,74-3,88 (м, 2H), 3,42 (тд, J=7,5, 4,3 Гц, 1H), 2,54-2,55 (м, 1H), 2,39-2,46 (м, 1H), 2,16 (уш.с, 1H), 1,35-1,46 (м, 1H), 1,23-1,35 (м, 1H), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,37 мин (СВЭЖХ), m/z=233,2 [M+H]⁺.

Стадия C: (S)- трет -бутил-7-хлор-2-этил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-2)

Соединение XXIV-2 получали в соответствии со схемой E, стадия C, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-2, с получением прозрачного масла (5,2 г, выход 53%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,36 Гц, 1H), 4,44-4,69 (м, 2H), 3,93-4,11 (м, 1H), 3,51-3,75 (м, 2H), 1,52-1,69 (м, 2H), 1,15-1,45 (м, 9H), 1,02 (т, J=6,72 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=1,24 мин (СВЭЖХ), m/z=257,2/259,2 [M+H]⁺.

Стадия D: ( S )- трет -бутил-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-2)

Соединение XXV-2 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-2, с получением прозрачного масла (0,80 г, выход 34%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,12 (уш.с, 1H), 7,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,48 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,27-4,39 (м, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,29-3,47 (м, 2H), 1,46-1,59 (м, 2H), 1,36 (д, J=17,5 Гц, 9H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,77 мин (СВЭЖХ), m/z=295,3 [M+H]⁺.

Стадия E: ( S )-2-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазеп-7-ола дигидрохлорид (XXVI-2)

Соединение XXVI-2 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-2, с получением прозрачного масла (0,63 г, выход 82%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,99 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,54-4,72 (м, 2H), 4,22 (тдд, J=8,3, 4,1, 2,2 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=13,7, 2,0 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=13,8, 10,5 Гц, 1H), 1,69-1,92 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,29 мин (СВЭЖХ), m/z=195,3 [M+H]⁺.

Стадия A: ( R )-1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)пропан-2-ол (XXIII-3)

Соединение XXIII-3 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя соединение XXII-2 на (R)-1-аминопропан-2-ол, с получением оранжевого масла (36,0 г, выход ˃100%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,82 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,6, 3,3 Гц, 1H), 3,94 (уш.с, 1H), 3,83 (дд, J=5,7, 1,9 Гц, 2H), 3,69 (дд, J=11,4, 6,3 Гц, 1H), 2,41-2,49 (м, 2H), 1,03 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt m/z=219,1 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )- трет -бутил-7-хлор-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-3)

Соединение XXIV-3 получали в соответствии со схемой E, стадия C, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-3 с получением прозрачного масла (9,5 г, выход 23%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,38-7,45 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 1H), 4,43-4,69 (м, 2H), 4,20-4,42 (м, 1H), 3,52-3,70 (м, 2H), 1,15-1,46 (м, 12H). ЖХ-МС: rt=1,05 мин (СВЭЖХ), m/z=299,0 [M+H]⁺.

Стадия C: ( R )- трет -бутил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-3)

Соединение XXV-3 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-3, с получением оранжевого твердого вещества (6,8 г, выход 73%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,13 (уш.с, 1H), 7,21 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,25 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,44-4,54 (м, 1H), 4,27-4,41 (м, 1H), 3,89-4,08 (м, 1H), 3,70 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,40 (уш.с, 1H), 1,36 (д, J=15,7 Гц, 9H), 1,21 (уш.с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,65 мин (СВЭЖХ), m/z=281,1 [M+H]⁺.

Стадия D: ( R )-2-метил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазеп-7-ола дигидрохлорид (XXVI-3)

Соединение XXVI-3 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-3, с получением бежевого твердого вещества (6,2 г, выход 96%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,44 (уш.с, 2H), 7,47 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,65 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,29 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,13-4,25 (м, 2H), 3,45-3,54 (м, 1H), 3,18 (д, J=12,9 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,15 мин (СВЭЖХ), m/z=181,1 [M+H]⁺.

Стадия A: 1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)-3-метилбутан-2-ол (XXIII-4)

Соединение XXIII-4 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя соединение XXII-1 на 1-амино-3-метилбутан-2-ол, с получением белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (14,4 г, выход 88%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,81 (т, J=8,87 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=3,30, 8,62 Гц, 1H), 4,45 (д, J=5,07 Гц, 1H), 3,74-3,88 (м, 2H), 3,20-3,29 (м, 1H), 2,57 (дд, J=3,55, 11,66 Гц, 1H), 2,44 (дд, J=8,24, 11,53 Гц, 1H), 2,17 (уш.с, 1H), 1,52-1,63 (м, 1H), 0,83 (дд, J=3,68, 6,72 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=0,41 мин (СВЭЖХ), m/z=247,2 [M+H]⁺.

Стадия B: трет -бутил-7-хлор-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-4)

Соединение XXIV-4 получали в соответствии со схемой E, стадия C, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-4, с получением прозрачного масла (22,1 г, выход 84%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,43 (д, J=8,36 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,36 Гц, 1H), 4,60-4,72 (м, 1H), 4,43-4,55 (м, 1H), 3,58-3,85 (м, 3H), 1,88 (кд, J=6,59, 13,18 Гц, 1H), 1,18-1,42 (м, 9H), 1,01 (дд, J=6,59, 18,00 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=1,25 мин (СВЭЖХ), m/z=271,1 [(M-tBu)+H]⁺. Соединение XXIII-4 растворяли в EtOH (70 мл) и энантиомеры разделяли с помощью хиральной очистки СФХ (Chiralpak IG, 30×250 мм, 5 мкм), элюируя 20% EtOH, с получением соединения XXIV-4-a в виде желтого масла (10,3 г, 46%) и соединения XXIV-4-b в виде желтого масла (10,3 г, 46%).

( R )- трет -бутил-7-хлор-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-4-a)

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,36 Гц, 1H), 4,60-4,72 (м, 1H), 4,43-4,55 (м, 1H), 3,57-3,85 (м, 3H), 1,88 (кд, J=6,59, 13,18 Гц, 1H), 1,17-1,43 (м, 9H), 1,01 (дд, J=6,84, 18,00 Гц, 6H). ЖХ-МС: RT=1,25 мин (СВЭЖХ), m/z=271,1 [(M-tBu)+H]⁺.

( S )- трет -бутил-7-хлор-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-4-b)

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,44 (д, J=8,36 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,36 Гц, 1H), 4,61-4,72 (м, 1H), 4,44-4,54 (м, 1H), 4,36 (т, J=5,07 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=5,83, 11,15 Гц, 1H), 3,57-3,74 (м, 2H), 3,45 (дк, J=5,20, 6,97 Гц, 1H), 1,83-1,93 (м, 1H), 1,18-1,42 (м, 9H), 0,94-1,10 (м, 6H). ЖХ-МС: RT=1,25 мин (СВЭЖХ), m/z=271,1 [(M-tBu)+H]⁺.

Стадия C: ( R )- трет -бутил-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-4-a)

Соединение XXV-4-a получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-4-a, с получением белого твердого вещества (4,4 г, выход 46%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,86-11,34 (м, 1H), 7,22 (д, J=9,12 Гц, 1H), 6,24 (д, J=9,12 Гц, 1H), 4,43-4,61 (м, 1H), 4,21-4,36 (м, 1H), 3,69-3,90 (м, 1H), 3,39 (уш.с, 2H), 1,74-1,86 (м, 1H), 1,26-1,42 (м, 9H), 0,92-1,05 (м, 6H). ЖХ-МС: rt=0,86 мин (СВЭЖХ), m/z=309,2 [M+H]⁺.

( S )- трет -бутил-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-4-b)

Соединение XXV-4-b получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-4-b, с получением бежевого твердого вещества (2,9 г, выход 72%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,06 (уш.с, 1H), 7,22 (д, J=9,29 Гц, 1H), 6,25 (д, J=9,03 Гц, 1H), 4,43-4,62 (м, 1H), 4,20-4,36 (м, 1H), 3,70-3,91 (м, 1H), 3,34-3,54 (м, 2H), 1,72-1,90 (м, 1H), 1,35 (д, J=18,57 Гц, 9H), 0,90-1,10 (м, 6H). ЖХ-МС: rt=0,87 мин (СВЭЖХ), m/z=309,3 [M+H]⁺.

Стадия D: ( R )-2-изопропил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазеп-7-ола дигидрохлорид (XXVI-4-a)

Соединение XXVI-4-a получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-4-a, с получением белого твердого вещества (1,0 г, выход 94%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,79 (д, J=9,38 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,38 Гц, 1H), 4,54 (д, J=7,60 Гц, 2H), 3,99 (ддд, J=2,53, 5,39, 8,05 Гц, 1H), 3,69-3,80 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,77, 13,56 Гц, 1H), 2,03 (д, J=5,58 Гц, 1H), 1,13 (т, J=6,59 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=0,35 мин (СВЭЖХ), m/z=209,3 [M+H]⁺.

( S )-2-изопропил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазеп-7-ола дигидрохлорид (XXVI-4-b)

Соединение XXVI-4-b получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-4-b, с получением белого твердого вещества (2,4 г, выход 86%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,89 (д, J=9,12 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,38 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,07 (ддд, J=2,03, 5,32, 10,65 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=2,15, 13,56 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=10,77, 13,56 Гц, 1H), 1,95-2,14 (м, 1H), 1,03-1,23 (м, 6H). ЖХ-МС: rt=0,36 мин (СВЭЖХ), m/z=209,0 [M+H]⁺.

Стадия A: 1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)-2-метилпроп-2-ол (XXIII-5)

Соединение XXIII-5 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя соединение XXII-1 на 1-амино-2-метилпропан-2-ол, с получением белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (38,2 г, выход 85%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,34-7,39 (т, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 3,99 (с, 2H), 2,56 (с, 2H), 1,34 (с, 6H). ЖХ-МС: rt=0,83 мин (СВЭЖХ), m/z=233,2 [M+H]⁺.

Стадия B: трет -бутил-7-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-5)

Соединение XXIV-5 получали в соответствии со схемой E, стадия C, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-5, с получением желтого твердого вещества (3,0 г, выход 65%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,13-7,23 (м, 2H), 4,58-4,63 (д, 2H), 3,59-3,63 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,22 (с, 6H). ЖХ-МС: rt=1,13 мин (СВЭЖХ), m/z=313,0 [M+H]⁺.

Стадия C: трет -бутил-7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-5)

Соединение XXV-5 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-5, с получением светло-желтого твердого вещества (2,5 г, выход 53%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,57-7,18 (д, 1H), 6,24-6,27 (д, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,13 (с, 6Н). ЖХ-МС: rt=0,82 мин (СВЭЖХ), m/z=295,2 [M+H]⁺.

Стадия D: 2,2-диметил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазеп-7-ола дигидрохлорид (XXVI-5)

Соединение XXVI-5 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-5, с получением белого твердого вещества (9,4 г, выход 93%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,19 (с, 2H), 10,26 (с, 2H), 7,46 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,33 (с, 2H), 1,30 (с, 6H). ЖХ-МС: rt=0,62 мин (СВЭЖХ), m/z=195,0 [M+H]⁺.

Стадия A: ( S )-3-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (XXIII-6)

Соединение XXIII-6 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя соединение XXII-1 на (S)-3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол, с получением белого твердого вещества (5,5 г, выход 87%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,82 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,6, 3,3 Гц, 1H), 6,31 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,02-4,14 (м, 1H), 3,81-3,94 (м, 2H), 2,76-2,85 (м, 1H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,35 (уш.с, 1H). ЖХ-МС: rt=0,36 мин (СВЭЖХ), m/z=273,1/275,1 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )- трет -бутил-7-хлор-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-6)

Соединение XXIV-6 получали в соответствии со схемой E, стадия C, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-6, с получением желтого твердого вещества (2,7 г, выход 38%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,05 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,67-4,78 (м, 1H), 4,52-4,65 (м, 1H), 3,85-4,04 (м, 2H), 1,11-1,49 (м, 9H). ЖХ-МС: rt=1,20 мин (СВЭЖХ), m/z=353,2/355,2 [M+H]⁺.

Стадия C: ( S )- трет -бутил-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-6)

Соединение XXV-6 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-6, с получением белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (0,54 г, выход 30%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,27 (уш.с, 1H), 7,31 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,33 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,53-4,75 (м, 2H), 4,36-4,47 (м, 1H), 3,98 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,74 (д, J=9,4 Гц, 1H), 1,37 (д, J=19,8 Гц, 9H). ЖХ-МС: rt=0,85 мин (СВЭЖХ), m/z=335,3 [M+H]⁺.

Стадия D: ( S )-2-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ола дигидрохлорид (XXVI-6)

Соединение XXVI-6 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-6, с получением бежевого твердого вещества (0,33 г, выход 66%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,56 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,70 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,77-4,86 (м, 1H), 4,57-4,63 (м, 1H), 4,41-4,48 (м, 1H), 3,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 1H), 3,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,73 (с, 1H). ЖХ-МС: rt=0,30 мин (СВЭЖХ), m/z=235,2 [M+H]⁺.

Стадия A: ( R )-3-(((6-бром-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (XXIII-7)

Соединение XXIII-7 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя соединение XXII-1 на (R)-3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол, с получением бесцветного твердого вещества (16,6 г, выход 97%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,69-7,77 (м, 1H), 7,62-7,66 (м, 1H), 6,29 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,07 (тд, J=11,3, 3,3 Гц, 1H), 3,88 (уш.с, 2H), 2,75-2,85 (м, 1H), 2,65-2,74 (м, 1H), 2,34 (д, J=1,7 Гц, 1H). ЖХ-МС: rt=0,41 мин (СВЭЖХ), m/z=319,0 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )- трет -бутил-7-бром-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-7)

Соединение XXIV-7 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-7, с получением желтого масла (3,79 г, выход 18%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,51-7,56 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 5,07 (уш.с, 1H), 4,59 (уш.с, 1H), 3,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,68 (с, 1H), 2,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 1,15-1,48 (м, 9H). ЖХ-МС: RT=1,22 мин (СВЭЖХ), m/z=342,9 [M-^tBu]⁺.

Стадия C: ( R )- трет -бутил-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-7)

Соединение XXV-7 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-7, с получением бежевого твердого вещества (2,66 г, выход 83%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,81-11,85 (м, 1H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,33 (уш.с, 1H), 4,52-4,75 (м, 2H), 4,36-4,46 (м, 1H), 3,98 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,72 (уш.с, 1H), 1,36 (д, J=18,3 Гц, 9H). ЖХ-МС: rt=0,84 мин (СВЭЖХ), m/z=335,1 [M+H]⁺.

Стадия D: ( R )-2-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ола дигидрохлорид (XXVI-7)

Соединение XXVI-7 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-7, с получением бежевого твердого вещества (2,24 г, выход 92%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,61 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,82 (ддд, J=10,9, 6,2, 2,2 Гц, 1H), 4,39-4,67 (м, 2H), 3,97 (дд, J=13,6, 2,1 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=13,7, 11,0 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H). ЖХ-МС: rt=0,31 мин (СВЭЖХ), m/z=235,1 [M+H]⁺.

Стадия A: ( R )-1-(((6-хлор-3,5-дифторпиридин-2-ил)метил)амино)бутан-2-ол (XXIII-8)

Соединение XXIII-8 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя 6-хлор-3-фторпиколинальдегид на 6-хлор-3,5-дифторпиколинальдегид, с получением желтого твердого вещества (2,3 г, выход 31%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,31-7,35 (т, 1H), 4,15 (уш.с, 2H), 3,97-4,01 (м, 2H), 3,65-3,71 (м, 1H), 2,80-2,84 (дд, 1H), 2,55-2,66 (дд, 1H), 1,47-1,58 (м, 2H), 1,26-1,28 (т, 3H). ЖХ-МС: rt=0,78 мин (СВЭЖХ), m/z=251,0 [M+H]⁺.

Стадия B: трет -бутил-( R )-7-хлор-2-этил-8-фтор-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-8)

Соединение XXIV-8 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-8, с получением коричневого масла (1,43 г, выход 62%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,15-7,18 (д, 1H), 4,73-4,78 (м, 1H), 4,44-4,49 (м, 1H), 3,87-3,99 (м, 2H), 3,47-3,50 (м, 1H), 1,61-1,78 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,08-1,13 (т, 3H). ЖХ-МС: rt=1,95 мин (СВЭЖХ), m/z=275,1 [M-^tBu]⁺.

Стадия C: трет -бутил-( R )-2-этил-8-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-8)

Соединение XXV-8 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-8, с получением белого твердого вещества (1,1 г, выход 90%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,14-7,16 (д, 1H), 4,75-4,79 (д, 1H), 4,25-4,33 (дд, 2H), 3,63-3,68 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 1,59-1,70 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,07-1,11 (т, 3H). ЖХ-МС: rt=1,24 мин (СВЭЖХ), m/z=313,1 [M+H]⁺.

Стадия D: ( R )-2-этил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ола дигидрохлорид (XXVI-8)

Соединение XXVI-8 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-8, с получением белого твердого вещества (0,70 г, выход 96%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,36-7,38 (м, 1H), 4,40-4,44 (м, 1H), 4,27-4,30 (м, 1H), 3,91-3,96 (м, 1H), 3,60-3,63 (м, 1H), 3,35-3,41 (м, 1H), 1,69-1,76 (м, 2H), 1,11-1,16 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=0,58 мин (СВЭЖХ), m/z=213,1 [M+H]⁺.

Стадия A: ( S )-1-(((6-бром-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)пропан-2-ол (XXIII-9)

Соединение XXIII-9 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя 6-хлор-3-фторпиколинальдегид на 6-бром-3-фторпиколинальдегид и XXII-1 на (S)-1-аминопропан-2-ол, с получением бесцветного твердого вещества (22,6 г, выход 70%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,68-7,74 (м, 1H), 7,59-7,65 (м, 1H), 4,49 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,81 (д, J=3,7 Гц, 2H), 3,62-3,72 (м, 1H), 2,39-2,47 (м, 3H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,31 мин (СВЭЖХ), m/z=263,1/265,1 [M+H]⁺.

Стадия B: трет -бутил-( S )-7-бром-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-9)

Соединение XXIV-9 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-9 с получением желтого масла (1,3 г, выход 4%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,57-4,70 (м, 1H), 4,19-4,43 (м, 1H), 3,51-3,70 (м, 2H), 3,34 (с, 1H), 1,21-1,41 (м, 12H). ЖХ-МС: rt=1,09 мин (СВЭЖХ), m/z=345,1 [M+H]⁺;

Стадия C: трет -бутил-( S )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-9)

Соединение XXV-9 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-9 с получением бежевого твердого вещества (0,64 г, выход 60%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,19 (уш.с, 1H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,42-4,55 (м, 1H), 4,24-4,41 (м, 1H), 3,88-4,09 (м, 1H), 3,69 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,40 (д, J=10,5 Гц, 1H), 1,35 (д, J=15,9 Гц, 9H), 1,20 (уш.с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,67 мин (СВЭЖХ), m/z=281,2 [M+H]⁺.

Стадия D: ( S )-2-метил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ола гидрохлорид (XXVI-9)

Соединение XXVI-9 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-9, с получением бежевого твердого вещества (0,45 г, выход 92%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,94 (уш.с, 1H), 9,59 (уш.с, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,4, 9,0 Гц, 1H), 4,04-4,18 (м, 2H), 3,52 (уш.с, 1H), 3,13-3,27 (м, 1H), 1,33 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,21 мин (СВЭЖХ), m/z=181,0 [M+H].

Стадия A: 1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)этан-2-ол (XXIII-10)

Соединение XXIII-10 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя XXII-1 на 2-аминопропан-1-ол, с получением желтого твердого вещества (3,37 г, выход 52%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,81 (т, J=8,74 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=3,30, 8,62 Гц, 1H), 4,53 (т, J=5,07 Гц, 1H), 3,82 (д, J=2,03 Гц, 2H), 3,46 (к, J=5,32 Гц, 2H), 2,61 (т, J=5,70 Гц, 2H), 2,19 (уш.с, 1H). ЖХ-МС: rt=0,17 мин (СВЭЖХ), m/z=205,3 [M+H]⁺.

Стадия B: трет -бутил-7-хлор-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-10)

Соединение XXIV-10 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-10, с получением светло-желтого твердого вещества (2,09 г, выход 43%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,43 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,31-7,36 (м, 1H), 4,63 (д, J=19,77 Гц, 2H), 4,25 (уш.с, 2H), 3,74 (уш.с, 2H), 1,13-1,48 (м, 9H). ЖХ-МС: rt=0,97 мин (СВЭЖХ), m/z=229,2 ((M-^tBu)⁺).

Стадия C: трет -бутил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-10)

Соединение XXV-10 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-10, с получением бежевого твердого вещества (1,16 г, выход 63%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,13 (уш.с, 1H), 7,22 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,25 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,43 (уш.с, 2H), 4,00 (уш.с, 2H), 3,66 (уш.с, 2H), 1,35 (д, J=15,4 Гц, 9H). ЖХ-МС: rt=0,58 мин (СВЭЖХ), m/z=267,2 [M+H]⁺.

Стадия D: 2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ола дигидрохлорид (XXVI-10)

Соединение XXVI-10 получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-10, с получением белого твердого вещества (1,03 г, выход 96%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 6,96 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,10 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,99-4,19 (м, 5H), 3,55 (дт, J=4,5, 2,4 Гц, 2H), 2,90 (дт, J=4,5, 2,4 Гц, 2H). ЖХ-МС: rt=0,09 мин (СВЭЖХ), m/z=167,2 [M+H]⁺.

Стадия A: 1-(((6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метил)амино)-2-метилбутан-2-ол (XXIII-11)

Соединение XXIII-11 получали в соответствии со схемой E, стадия B, заменяя соединение XXII-1 на 1-амино-2-метилбутан-2-ол, с получением коричневого масла (12 г, выход 83%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,42 (т, 1H), 7,24-7,27 (дд, 1H), 5,20 (уш.с, 2H), 4,03-4,03 (д, 2H), 2,57-2,76 (к, 2H), 1,46-1,59 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 0,85-0,98 (т, 3H). ЖХ-МС: rt=0,72 мин (СВЭЖХ), m/z=247,0 [M+H]⁺.

Стадия B: трет -бутил-7-хлор-2-этил-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-11)

Соединение XXIV-11 получали в соответствии со схемой E, стадия C, заменяя соединение XXIII-1 на соединение XXIII-11, с получением коричневого масла (8,0 г, выход 66%). Соединение XXIV-11 использовали, как в Стадии C.

Стадия C: трет -бутил-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXV-11)

Соединение XXV-11 получали в соответствии со схемой E, стадия D, заменяя соединение XXIV-1 на соединение XXIV-11, с получением желтого твердого вещества (0,64 г, выход 26%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,18-7,24 (м, 1H), 6,39-6,43 (м, 1H), 4,59-4,63 (д, 1H), 4,36-4,40 (д, 1H), 3,64-3,83 (дд, 1H), 3,43-3,48 (д, 1H), 1,50-1,66 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,09-1,11 (д, 3H), 0,99-1,02 (т, 3H). ЖХ-МС: rt=0,92 мин (СВЭЖХ), m/z=309,1 [M+H]⁺. Соединение XXIV-11 растворяли в МеОН и энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (Lux 5µ Celluloes-3, AXIA), элюируя градиентом гексан-МеОН, с получением соединения XXIV-11-a в виде желтого твердого вещества (0,27 г, 42%) и соединения XXIV-11-b в виде желтого твердого вещества (0,265 г, 41%).

трет -бутил-( R )-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-11-a)

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,18-7,25 (м, 1H), 6,40-6,44 (м, 1H), 4,57-4,62 (м, 1H), 4,35-4,39 (д, 1H), 3,64-3,84 (дд, 1H), 3,42-3,48 (м, 1H), 1,50-1,67 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,09-1,11 (м, 3H), 0,90-1,05 (т, 3H). ЖХ-МС: rt=0,98 мин (СВЭЖХ), m/z=253,2 [(M-tBu)+H]⁺

трет -бутил-( S )-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-карбоксилат (XXIV-11-b)

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,22-7,27 (м, 1H), 6,47-6,49 (д, 1H), 4,56-4,62 (м, 1H), 4,34-4,40 (м, 1H), 3,65-3,85 (дд, 1H), 3,44-3,49 (м, 1H), 1,54-1,67 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,10-1,11 (м, 3H), 0,99-1,03 (т, 3H). ЖХ-МС: rt=0,98 мин (СВЭЖХ), m/z=253,2 [(M-tBu)+H].

Стадия D: ( R )-2-этил-2-метил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ола дигидрохлорид (XXVI-11-a)

Соединение XXVI-11-a получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-11-a, с получением белого твердого вещества (0,173 г, выход 81%). ¹H ЯМР (CD₃OD) δ: 7,78 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,35-4,54 (м, 2H), 3,56 (с, 2H), 1,60-1,85 (м, 2H), 1,33 (с, 3H), 1,04-1,19 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=0,54 мин (СВЭЖХ), m/z=209,1 [M+H]⁺.

( S )-2-этил-2-метил-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ола дигидрохлорид (XXVI-11-b)

Соединение XXVI-11-b получали в соответствии со схемой E, стадия E, заменяя соединение XXV-1 на соединение XXV-11-b, с получением белого твердого вещества (0,179 г, выход 81%). ¹H ЯМР (CD₃OD) δ: 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,06 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,45-4,58 (м, 2H), 3,57 (с, 2H), 1,68-1,87 (м, 2H), 1,34 (с, 3H), 1,04-1,08 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=0,54 мин (СВЭЖХ), m/z=209,1 [M+H]⁺.

Стадия A: 1-(6-бром-3-фторпиридин-2-ил)- N -(2,4-диметоксибензил)метанамин (XXX)

К раствору (2,4-диметоксифенил)метанамина (10,6 г, 63,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли 6-бром-3-фторпиколинальдегид (11,7 г, 57,6 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (3,30 мл, 57,6 ммоль), реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, к которой добавляли триацетоксиборгидрид натрия (18,3 г, 86 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным Na₂CO₃ до достижения pH 7, слои разделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ, органические слои объединяли, высушивали над Na₂SO₄, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 100% гексана до 50% EtOAc) с получением соединения XXX в виде светло-желтого масла (12,6 г, 62%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,63-7,69 (м, 1H), 7,56-7,60 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 3,71-3,78 (м, 9H), 3,62 (с, 2H), 2,39 (уш.с, 1H). ЖХ-МС: rt=0,59 мин (СВЭЖХ), m/z=355,1 [M+H]⁺.

Стадия B: 1-((((6-бром-3-фторпиридин-2-ил)метил)(2,4-диметоксибензил)амино)метил)циклобутан-1-ол (XXXI-1)

К раствору соединения XXX (1,99 г, 5,60 ммоль) в метаноле (9 мл) добавляли 1-оксаспиро[2.3]гексан (0,66 г, 7,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток высушивали в течение ночи при высоком вакууме с получением соединения XXXI-1 в виде светло-желтого масла (2,3 г, 93%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,68 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,46-6,49 (м, 1H), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,84 (с, 1H), 3,78 (д, J=1,2 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 2,63 (с, 2H), 1,73-1,90 (м, 4H), 1,42-1,57 (м, 1H), 1,08 (дт, J=10,6, 8,9 Гц, 1H). ЖХ-МС: rt=0,78 мин (СВЭЖХ), m/z=441,1 [M+H]⁺.

Стадия C: 7'-бром-4'-(2,4-диметоксибензил)-4',5'-дигидро-3'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиридо[2,3-f][1,4]оксазепин] (XXXII-1)

К раствору соединения XXXI-1 (2,30 г, 5,24 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл), охлажденному до 0°C, добавляли 60% гидрид натрия (0,314 г, 7,85 ммоль) одной порцией, ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили H₂O, экстрагировали EtOAc (2×), органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 100% гексана до 100% EtOAc) с получением соединения XXXII-1 в виде желтого масла (1,61 г, 73%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,35-7,50 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 3,77 (д, J=4,6 Гц, 6H), 3,67 (с, 4H), 2,91 (с, 2H), 1,88-2,03 (м, 4H), 1,75-1,87 (м, 1H), 1,51 (дт, J=10,9, 8,7 Гц, 1H). ЖХ-МС: rt=0,72 мин (СВЭЖХ), m/z=421,3 [M+H]⁺.

Стадия D: 4'-(2,4-диметоксибензил)-4',5'-дигидро-3'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин]-7'-ол (XXXIII-1)

В 100 мл колбу, продутую N₂, добавляли Pd₂(dba)₃ (0,176 г, 0,192 ммоль) и ^tBuXPhos (0,326 г, 0,768 ммоль) с последующим добавлением раствора соединения XXXII-1 (1,610 г, 3,84 ммоль) в диоксане (15 мл) и КОН (0,646 г, 11,52 ммоль) в воде (15 мл) и реакционную смесь нагревали в атмосфере N₂ при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли H₂O и pH водной фазы доводили до ~6 с помощью 1 н. HCl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×), объединенные экстракты высушивали над Na₂SO₄, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (от 100% гексана до 100% 3:1 EtOAc-EtOH/гептан) с получением соединения XXXIII-1 в виде желто-коричневого твердого вещества (311,7 мг, 23%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,06 (уш.с, 1H), 7,15-7,29 (м, 2H), 6,46-6,61 (м, 2H), 6,22 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,77 (д, J=2,7 Гц, 6H), 3,61 (с, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,82 (с, 2H), 1,84-1,99 (м, 4H), 1,72-1,84 (м, 1H), 1,40-1,56 (м, 1H). ЖХ-МС: rt=0,55 мин (СВЭЖХ), m/z=357,2 [M+H]⁺.

Стадия E: 4',5'-дигидро-3'H-спиро[циклобутан-1,2'-пиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин]-7'-ола дигидрохлорид (XXVI-12)

К соединению XXXIII-1 (300 мг, 0,842 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, и концентрировали при пониженном давлении, и подвергали азеотропной перегонке с CHCl₃ (2×). Неочищенное пурпурное твердое вещество распределяли между EtOAc и 6 н. HCl, суспензию отфильтровывали, промывали H₂O и EtOAc, слои разделяли и водную фазу испаряли при пониженном давлении. Пурпурное твердое вещество растворяли в МеОН, испаряли при пониженном давлении 2×, твердое вещество растворяли в минимальном кол. МеОН, к которому добавляли диэтиловый эфир, растворитель испаряли при пониженном давлении и пену высушивали под вакуумом с получением соединения XXVI-12 в виде пурпурного твердого вещества (237 мг, 101%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,86 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,75 (с, 2H), 2,24-2,35 (м, 2H), 2,14-2,23 (м, 2H), 1,97-2,09 (м, 1H), 1,76-1,90 (м, 1H). ЖХ-МС: rt=0,30 мин (СВЭЖХ), m/z=207,2 [M+H]⁺.

Стадия A: ( R )-1-(((6-бром-3-фторпиридин-2-ил)метил)(2,4-диметоксибензил)амино)-3,3-диметилбутан-2-ол (XXXI-2)

Соединение XXXI-2 получали в соответствии со схемой G, стадия B, заменяя соединение 1-оксаспиро[2.3]гексан на (R)-2-(трет-бутил)оксиран, с получением соединения XXXI-2 в виде белого твердого вещества (13,4 г, 92%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,70 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 4,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,76-3,82 (м, 1H), 3,72 (д, J=13,2 Гц, 6H), 3,52-3,69 (м, 3H), 3,21-3,27 (м, 1H), 2,60 (дд, J=12,8, 2,8 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=12,8, 9,9 Гц, 1H), 0,75 (с, 9H). ЖХ-МС: rt=0,78 мин (СВЭЖХ), m/z=457,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-7-бром-2-( трет -бутил)-4-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин (XXXII-2)

Соединение XXXII-2 получали в соответствии со схемой G, стадия C, заменяя соединение XXXI-1 на соединение XXXI-2, с получением соединения XXXII-2 в виде желтого масла (4,69 г, 22%), загрязненного 25% соединения XXX1-2. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,58-7,69 (м, 1H), 7,31-7,47 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,47-6,51 (м, 1H), 6,45 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,75 (д, J=5,4 Гц, 7H), 3,71 (с, 2H), 3,63 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,05 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=13,7, 10,3 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=12,7, 2,7 Гц, 1H), 2,37 (дд, J=12,8, 9,9 Гц, 1H), 0,96 (с, 9H), 0,75 (с, 4H). ЖХ-МС: rt=0,84 мин (СВЭЖХ), m/z=437,3 [M+H]⁺.

Стадия C: ( R )-2-( трет -бутил)-4-(2,4-диметоксибензил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ол (XXXIII-2)

Соединение XXXIII-2 получали в соответствии со схемой G, стадия D, заменяя соединение XXXII-1 на соединение XXXII-2, с получением соединения XXXIII-2 в виде желтого твердого вещества (1,78 г, 45%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,43 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,50-6,58 (м, 2H), 6,41 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,85-3,94 (м, 1H), 3,81 (с, 6H), 3,69 (д, J=2,0 Гц, 2H), 3,58 (дд, J=10,1, 1,3 Гц, 1H), 3,20 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=14,1, 10,1 Гц, 1H), 1,00 (с, 9H). ЖХ-МС: rt=0,66 мин (СВЭЖХ), m/z=377,3 [M+H]⁺.

Стадия D: ( R )-2-( трет -бутил)-2,3,4,5-тетрагидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-7-ол (XXVI-13)

Соединение XXVI-13 получали в соответствии со схемой G, стадия E, заменяя соединение XXXIII-1 на соединение XXXIII-2, с получением соединения XXVI-13 в виде светло-розовой пены (1,20 г, 92%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,83 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,96 (дд, J=11,0, 2,2 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=13,4, 2,4 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=13,4, 11,0 Гц, 1H), 1,13 (с, 9H). ЖХ-МС: rt=0,43 мин (СВЭЖХ), m/z=223,3 [M+H]⁺.

Примеры

Пример 1: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-1)

К раствору соединения XIV (2,64 г, 7,18 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли тионилхлорид (1,05 мл, 14,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с использованием хлороформа (3×). Остаток растворяли в ацетонитриле (20 мл), к которому добавляли XXVI-1 (2,32 г, 10,06 ммоль) с последующим добавлением диизопропиламина (6,27 мл, 35,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой (2×) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ, абсорбировали на колонке, предварительно заполненной силикагелем, и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, 120 г, Gold), элюируя с градиентом 50% гексан-3:1 EtOAc/EtOH до 100% 3:1 EtOAc/EtOH (20 мин) с получением соединения XXVIII-1 в виде белой пены (3,70 г, выход 95%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,13 (уш.с, 1H), 7,42-7,57 (м, 2H), 7,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,04-7,08 (м, 1H), 6,25 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,83 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,92 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,87 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,64-3,74 (м, 2H), 3,45-3,58 (м, 2H), 3,06-3,22 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,54-2,71 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,28-1,41 (м, 1H), 1,05-1,15 (м, 1H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,80 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,74 мин (СВЭЖХ), m/z=544,2 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

К раствору соединения XXVIII-1 (3,70 г, 6,81 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли 5М раствор NaOH (5,44 мл, 27,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в H₂O (прибл. 20 мл), охлаждали до 5°C и pH доводили до pH 5-6, используя раствор 6 н. HCl (добавление по каплям). Твердое вещество отфильтровывали, промывали H₂O и высушивали под вакуумом с получением Примера 1 в виде белого твердого вещества (3,21 г, выход 91%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,52 (к, J=8,8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,14-7,23 (м, 3H), 6,48 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,96 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,30 (с, 3H), 4,08 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,83 (д, J=4,8 Гц, 4H), 3,03-3,22 (м, 3H), 2,94 (уш.с, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,44-1,59 (м, 1H), 1,23-1,38 (м, 1H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,62 мин (СВЭЖХ), m/z=516,2 [M+H]⁺.

Следуя методике, описанной выше для Примера 1, и заменяя соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалисту в данной области техники, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 2: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-4)

Соединение XXVIII-4 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-4-b, с получением желтого твердого вещества (0,181 г, выход 68%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,45-7,59 (м, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,03-7,14 (м, 3H), 6,25 (уш.с, 1H), 4,80 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,65-3,96 (м, 4H), 3,44-3,57 (м, 3H), 3,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,59-2,77 (м, 5H), 2,21 (с, 3H), 1,41-1,53 (м, 1H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,65-0,88 (м, 6H). ЖХМС: rt=1,16 мин (СВЭЖХ), m/z=558,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 2 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-4, с получением желтого твердого вещества (0,057 г, выход 60%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,63 (уш.с, 2H), 7,44-7,57 (м, 2H), 7,25 (д, J=9,29 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,07 (уш.с, 2H), 6,24 (д, J=9,29 Гц, 1H), 4,78 (т, J=7,78 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,66-3,90 (м, 2H), 3,44-3,57 (м, 3H), 3,04 (д, J=7,53 Гц, 2H), 2,60-2,76 (м, 5H), 2,21 (с, 3H), 1,47 (дд, J=6,27, 12,80 Гц, 1H), 0,82 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,69 (д, J=6,78 Гц, 3H). ЖХ-МС: RT=0,950 мин (СВЭЖХ), m/z=530,2 [M+H]⁺.

Пример 3: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-5)

Соединение XXVIII-5 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-4-a, с получением белого твердого вещества (0,104 г, выход 70%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,30 (уш.с, 1H), 7,40-7,57 (м, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,03-7,15 (м, 3H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,82 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,92 (к, J=7,0 Гц, 2H), 3,86 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,44-3,57 (м, 3H), 3,08-3,16 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,65 (уш.с, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 1H), 1,00 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,78 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,66 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС: rt=1,14 мин (СВЭЖХ), m/z=558,2 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 3 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-5, с получением желтого твердого вещества (0,054 г, выход 54%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,66 (уш.с, 2H), 7,39-7,57 (м, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,03-7,14 (м, 3H), 6,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,80 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,64-3,90 (м, 2H), 3,44-3,57 (м, 3H), 3,03 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,65 (уш.с, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,29-1,41 (м, 1H), 0,78 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,65 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,877 мин (СВЭЖХ), m/z=504,2 [M+H]⁺.

Пример 4: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-6)

Соединение XXVIII-6 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-3, с получением светло-оранжевой пены (0,196 г, выход 100%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47-7,58 (м, 2H), 7,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 6,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,83 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,96-4,08 (м, 1H), 3,93 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,52 (с, 2H), 3,15 (дд, J=8,0, 3,4 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,55-2,73 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 0,98-1,05 (м, 6H). ЖХ-МС: rt=0,69 мин (СВЭЖХ), m/z=530,2 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 4 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-6, с получением оранжевого масла (0,136 г, выход 95%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,65 (уш.с, 1H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,27 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 6,25 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,81 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,96-4,06 (м, 1H), 3,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,53 (с, 2H), 3,18 (с, 2H), 2,97-3,13 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,66-2,73 (м, 1H), 2,60 (дд, J=14,2, 9,4 Гц, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,57 мин (СВЭЖХ), m/z=502,2 [M+H]⁺.

Пример 5: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-12)

Соединение XXVIII-12 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-5, с получением оранжевого масла (0,152 г, выход 100%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,49-7,55 (м, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,04-7,17 (м, 4H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,83 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,93 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,53 (д, J=6,6 Гц, 4H), 3,15 (дд, J=10,0, 8,2 Гц, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 0,93-1,05 (м, 9H). ЖХ-МС: rt=0,81 мин (СВЭЖХ), m/z=544,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 5 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-12, с получением светло-оранжевого твердого вещества (0,140 г, выход 76%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,58 (уш.с, 2H), 7,50-7,54 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,04-7,16 (м, 4H), 6,24 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,81 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,53 (д, J=6,8 Гц, 4H), 3,35 (уш.с, 2H), 2,93-3,14 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 0,97 (д, J=13,2 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=0,66 мин (СВЭЖХ), m/z=516,4 [M+H]⁺.

Пример 6: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-16)

Соединение XXVIII-16 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-6, с получением желтого масла (0,159 г, выход 83%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,32 (уш.с, 1H), 7,51-7,59 (м, 2H), 7,39 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,03-7,14 (м, 2H), 6,34 (уш.с, 1H), 4,77-4,90 (м, 2H), 4,24 (с, 3H), 4,04-4,13 (м, 1H), 3,91 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,79 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,51-3,65 (м, 2H), 3,05-3,22 (м, 2H), 2,95 (уш.с, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=1,06 мин (СВЭЖХ), m/z=584,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 6 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-16, с получением белого твердого вещества (0,072 г, выход 49%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,80 (уш.с, 2H), 7,53 (к, J=8,79 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,38 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,03-7,12 (м, 2H), 6,33 (д, J=9,38 Гц, 1H), 4,72-4,92 (м, 2H), 4,24 (с, 3H), 4,06 (д, J=15,21 Гц, 1H), 3,78 (д, J=14,95 Гц, 1H), 3,52-3,64 (м, 2H), 2,92-3,10 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,22 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,94 мин (СВЭЖХ), m/z=556,4 [M+H]⁺.

Пример 7: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-18)

Соединение XXVIII-18 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-2, с получением бесцветной пены (0,250 г, выход 84%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,53-7,57 (м, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,25 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,03-7,13 (м, 3H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,81 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,92 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,7 Гц, 2H), 3,51 (д, J=4,3 Гц, 2H), 3,43-3,48 (м, 1H), 3,14 (д, J=7,9 Гц, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,68 (с, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,35 (уш.с, 1H), 1,25 (уш.с, 1H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,85 (т, J=5,8 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,75 мин (СВЭЖХ), m/z=544,5 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 7 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-18, с получением желто-коричневого твердого вещества (0,182 г, выход 77%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,77 (уш.с, 2H), 7,54 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,87 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,38 Гц, 1H), 6,96-7,13 (м, 3H), 6,24 (д, J=9,12 Гц, 1H), 4,79 (т, J=7,86 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,79-3,87 (м, 1H), 3,60-3,73 (м, 2H), 3,41-3,58 (м, 2H), 2,92-3,10 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,54-2,70 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,30-1,45 (м, 1H), 1,10-1,21 (м, 1H), 0,82-0,92 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=0,62 мин (СВЭЖХ), m/z=516,5 [M+H]⁺.

Пример 8: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-9)

Соединение XXVIII-9 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XVIII и соединение XXVI-1 на XXVI-4-a, с получением белого твердого вещества (0,263 г, выход 92%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,51-7,56 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 2H), 6,14-6,33 (м, 1H), 4,80 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,16-4,28 (м, 3H), 3,85 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,43-3,56 (м, 6H), 3,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,59-2,74 (м, 5H), 2,13-2,26 (м, 3H), 1,39-1,53 (м, 1H), 0,82 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,69 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,76 мин (СВЭЖХ), m/z=544,5 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 8 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-9, с получением желто-коричневого твердого вещества (0,178 г, выход 66%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,56-11,84 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,78 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,17-4,29 (м, 3H), 3,84 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,41-3,55 (м, 3H), 2,94-3,09 (м, 2H), 2,59-2,77 (м, 5H), 2,13-2,27 (м, 3H), 1,40-1,54 (м, 1H), 0,82 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,70 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,68 мин (СВЭЖХ), m/z=530,5 [M+H]⁺

Пример 9: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-10)

Соединение XXVIII-10 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XVIII и соединение XXVI-1 на XXVI-4-b, с получением белого твердого вещества (0,267 г, выход 90%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 2H), 6,10-6,36 (м, 1H), 4,82 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,16-4,29 (м, 3H), 3,85 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,68 (уш.д, J=15,2 Гц, 1H), 3,42-3,57 (м, 6H), 3,06-3,21 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,57-2,69 (м, 2H), 2,13-2,28 (м, 3H), 1,29-1,43 (м, 1H), 0,77 (уш.д, J=6,6 Гц, 3H), 0,65 (уш.д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,74 мин (СВЭЖХ), m/z=544,5 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 9 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVI-1 на XXVIII-10, с получением желто-коричневого твердого вещества (0,198 г, выход 72%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,53-11,92 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,79 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,22 (с, 3H), 3,85 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,42-3,57 (м, 3H), 2,93-3,07 (м, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,59-2,69 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,29-1,43 (м, 1H), 0,77 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,65 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,67 мин (СВЭЖХ), m/z=530,5 [M+H]⁺.

Пример 10: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-11)

Соединение XXVIII-11 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XVIII и соединение XXVI-1 на XXV1-2, с получением белой пены (0,150 г, выход 95%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47-7,58 (м, 2H), 7,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,03-7,13 (м, 3H), 6,25 (уш.с, 1H), 4,81 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,87 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,4 Гц, 2H), 3,51 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,34 (с, 1H), 3,17 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,54-2,69 (м, 2H), 2,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,35 (дд, J=14,6, 7,2 Гц, 1H), 1,12 (уш.с, 1H), 0,85 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,71 мин (СВЭЖХ), m/z=530,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 10 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-11, с получением белого твердого вещества (0,091 г, выход 61%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,63 (уш.с, 2H), 7,46-7,58 (м, 2H), 7,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,03-7,14 (м, 3H), 6,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,79 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,24 (с, 3H), 3,86 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,4 Гц, 2H), 3,45-3,57 (м, 2H), 3,05 (дд, J=7,7, 2,9 Гц, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,54-2,70 (м, 2H), 2,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,29-1,43 (м, 1H), 1,12 (ддд, J=13,9, 7,4, 4,3 Гц, 1H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,63 мин (СВЭЖХ), m/z=516,2 [M+H]⁺.

Пример 11: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-13)

Соединение XXVIII-13 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XVIII и соединение XXVI-1 на XXV1-5, с получением оранжевого масла (0,202 г, выход 100%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,49-7,55 (м, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,04-7,16 (м, 4H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,84 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,53 (д, J=7,4 Гц, 4H), 3,48 (с, 3H), 3,29-3,33 (м, 1H), 3,10-3,25 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,54 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,25 (уш.с, 1H), 0,97 (д, J=11,4 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=0,76 мин (СВЭЖХ), m/z=530,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 11 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-13, с получением светло-оранжевого твердого вещества (0,165 г, выход 86%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,61 (уш.с, 2H), 7,49-7,54 (м, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,03-7,16 (м, 4H), 6,24 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,81 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,53 (д, J=6,8 Гц, 4H), 2,97-3,14 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,54 (с, 2H), 2,21 (с, 3H), 0,97 (д, J=13,2 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=0,67 мин (СВЭЖХ), m/z=516,4 [M+H]⁺.

Пример 12: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-19)

Соединение XXVIII-19 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XVIII и соединение XXVI-1 на XXVI-2, с получением бесцветной пены (0,300 г, выход 80%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,03-7,15 (м, 3H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,83 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,86 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,63-3,74 (м, 2H), 3,40-3,57 (м, 5H), 3,31 (с, 1H), 3,16 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,54-2,69 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,33 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 0,79 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,70 мин (СВЭЖХ), m/z=530,6 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 12 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-19, с получением желто-коричневого твердого вещества (0,152 г, выход 56%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,65 (уш.с, 2H), 7,54 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,12 Гц, 1H), 7,00-7,14 (м, 3H), 6,24 (д, J=9,38 Гц, 1H), 4,80 (т, J=7,73 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,86 (д, J=14,70 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,45 Гц, 2H), 3,43-3,57 (м, 2H), 2,95-3,11 (м, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,57-2,70 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,27-1,40 (м, J=7,20, 14,60 Гц, 1H), 1,04-1,13 (м, 1H), 0,74-0,83 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=0,63 мин (СВЭЖХ), m/z=516,5 [M+H]⁺.

Пример 13: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-2)

Соединение XXVIII-2 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX с получением желтой пены (0,187 г, выход 63%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,40 (с, 1H), 7,61-7,67 (м, 1H), 7,54-7,59 (м, 1H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,01-7,15 (м, 3H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,59-3,76 (м, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,37-3,43 (м, 4H), 2,65 (с, 3H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,25 (д, J=18,1 Гц, 6H), 1,10 (т, J=7,0 Гц, 2H), 0,83 (т, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=1,15 мин (СВЭЖХ), m/z=558,2 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

К суспензии соединения XXVIII-2 (0,167 г, 0,29 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,143 г, 5,97 ммоль) в воде (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 120°C при микроволновом облучении в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, растворитель испаряли досуха, остаточное твердое вещество растворяли в воде (10 мл) и pH раствора доводили с помощью 1 н. HCl до pH 5-6. Белый осадок экстрагировали этилацетатом (3×), экстракты объединяли, промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество растворяли в дихлорметане, предварительно абсорбировали на предколонке, заполненной силикагелем, и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% 3:1 EtOAc/EtOH-гексан) с получением Примера 13 в виде белого твердого вещества (0,143 г, выход 84%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,77 (уш.с, 2H), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,01-7,12 (м, 3H), 6,26 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,58-3,74 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,55-2,68 (м, 6H), 2,22 (с, 3H), 1,27-1,37 (м, 1H), 1,19-1,27 (м, 6H), 1,03 (ддд, J=13,9, 7,4, 4,0 Гц, 1H), 0,83 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,83 мин (СВЭЖХ), m/z=544,6 [M+H]⁺.

Пример 14: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-3)

Соединение XXVIII-3 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-3, с получением оранжевой пены (7,43 г, выход 99%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,11 (уш.с, 1H), 7,64-7,70 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 1H), 7,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,01-7,11 (м, 2H), 6,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,26 (с, 3H), 3,92-4,00 (м, 1H), 3,88 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,71 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,53 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,66 (с, 4H), 2,54-2,64 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,27 (д, J=17,2 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,1 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,75 мин (СВЭЖХ), m/z=544,2 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 14 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-3, с получением оранжево-желтой пены (2,65 г, выход 36%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,78 (уш.с, 2H), 7,73 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,02-7,11 (м, 2H), 6,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,26 (с, 3H), 3,91-4,00 (м, 1H), 3,88 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,52 (д, J=1,5 Гц, 2H), 2,65 (с, 4H), 2,53-2,61 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,24 (д, J=17,7 Гц, 6H), 0,96 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,69 мин (СВЭЖХ), m/z=530,3 [M+H]⁺.

Пример 15: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-7)

Соединение XXVIII-7 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-4-a, с получением бежевого твердого вещества (0,284 г, выход 93%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,60-7,65 (м, 1H), 7,54-7,59 (м, 1H), 7,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,03-7,14 (м, 3H), 6,25 (уш.с, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,82-3,90 (м, 1H), 3,72 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,53 (с, 2H), 3,46 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,34 (с, 2H), 2,66 (с, 5H), 2,22 (с, 3H), 1,42 (д, J=5,8 Гц, 1H), 1,21-1,32 (м, 6H), 0,84-0,90 (м, 3H), 0,81 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,67 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,82 мин (СВЭЖХ), m/z=572,5 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 15 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-7, с получением белого твердого вещества (0,201 г, выход 69%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,54-11,97 (м, 2H), 7,69 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,10-7,17 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 2H), 6,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,69-4,81 (м, 1H), 4,19-4,31 (м, 3H), 3,86 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,70 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,41-3,56 (м, 3H), 2,59-2,73 (м, 5H), 2,15-2,29 (м, 3H), 1,34-1,48 (м, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,67 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,77 мин (СВЭЖХ), m/z=558,5 [M+H]⁺.

Пример 16: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-8)

Соединение XXVIII-8 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-4-b, с получением бежевого твердого вещества (0,305 г, выход 100%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,49-7,58 (м, 2H), 7,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,07-7,14 (м, 2H), 7,01-7,07 (м, 1H), 6,12-6,34 (м, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,17-4,29 (м, 3H), 3,84 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,70 (уш.д, J=14,7 Гц, 1H), 3,44-3,58 (м, 3H), 3,41 (с, 3H), 2,57-2,69 (м, 5H), 2,20 (с, 3H), 1,18-1,31 (м, 6H), 0,82-0,89 (м, 3H), 0,78 (уш.д, J=6,6 Гц, 3H), 0,69 (уш.д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,82 мин (СВЭЖХ), m/z=572,5 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-изопропил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 16 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-8, с получением белого твердого вещества (0,222 г, выход 71%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,69-11,90 (м, 2H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 1H), 7,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,02-7,09 (м, 2H), 6,24 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,18-4,30 (м, 3H), 3,85 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,43-3,57 (м, 3H), 2,59-2,71 (м, 5H), 2,15-2,27 (м, 3H), 1,30-1,40 (м, 1H), 1,26 (с, 3H), 1,14-1,21 (м, 3H), 0,78 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,69 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,77 мин (СВЭЖХ), m/z=558,5 [M+H]⁺.

Пример 17: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-14)

Соединение XXVIII-14 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-5, с получением светло-оранжевого твердого вещества (0,185 г, выход 96%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,57-7,61 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,11 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,03-7,08 (м, 2H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,51-3,60 (м, 4H), 3,43 (с, 3H), 3,32 (с, 1H), 2,67 (с, 3H), 2,54 (уш.с, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,21-1,32 (м, 8H), 1,01 (с, 3H), 0,95 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,85 мин (СВЭЖХ), m/z=558,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 17 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-14, с получением светло-оранжевого твердого вещества (0,121 г, выход 65%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,66 (уш.с, 2H), 7,64 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,02-7,19 (м, 4H), 6,23 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,35 (уш.с, 4H), 2,65 (с, 3H), 2,53 (с, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,16-1,30 (м, 6H), 0,97 (д, J=19,0 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=0,79 мин (СВЭЖХ), m/z=544,4 [M+H]⁺.

Пример 18: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-15)

Соединение XXVIII-15 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-2, с получением бежевого твердого вещества (0,079 г, выход 38%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52-7,67 (м, 2H), 7,27 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,02-7,16 (м, 3H), 6,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,89 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,65-3,75 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 5H), 2,69 (с, 3H), 2,54-2,66 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,21-1,40 (м, 7H), 0,85 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,79 мин (СВЭЖХ), m/z=558,5 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 18 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-15, с получением белого твердого вещества (0,035 г, выход 36%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,77 (уш.с, 2H), 7,52-7,68 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,03-7,16 (м, 3H), 6,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,90 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,64-3,75 (м, 2H), 3,45-3,60 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,55-2,66 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,33 (дд, J=15,0, 7,4 Гц, 1H), 1,18-1,30 (м, 6H) 1,05-1,16 (м, 1H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,74 мин (СВЭЖХ), m/z=544,4 [M+H]⁺.

Пример 19: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-17)

Соединение XXVIII-17 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-6, с получением белого твердого вещества (0,221 г, выход 66%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,67 (д, J=8,87 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,38 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,27 Гц, 1H), 7,04-7,15 (м, 2H), 6,34 (уш.с, 1H), 4,70-4,82 (м, 2H), 4,25 (с, 3H), 4,07 (д, J=15,21 Гц, 1H), 3,82 (д, J=15,21 Гц, 1H), 3,60 (д, J=3,80 Гц, 2H), 3,40 (с, 3H), 2,95 (д, J=5,58 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,27 (д, J=4,82 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=1,19 мин (СВЭЖХ), m/z=598,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 19 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-17, с получением белого твердого вещества (0,091 г, выход 42%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,78 (уш.с, 2H), 7,73 (д, J=8,62 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,87 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,38 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,03-7,09 (м, 1H), 6,33 (д, J=9,13 Гц, 1H), 4,74 (с, 2H), 4,25 (с, 3H), 4,06 (д, J=15,21 Гц, 1H), 3,81 (д, J=14,95 Гц, 1H), 3,59 (д, J=4,56 Гц, 2H), 2,92-2,99 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,24 (д, J=4,82 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=1,11 мин (СВЭЖХ), m/z=584,4 [M+H]⁺.

Пример 20: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-20)

Соединение XXVIII-20 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-7, с получением бежевой пены (0,600 г, выход 77%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,42-7,53 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,06 (с, 2H), 6,33 (уш.с, 1H), 4,82 (т, J=7,9 Гц, 2H), 4,23 (с, 3H), 4,05-4,12 (м, 1H), 3,91 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,80 (д, J=15,6 Гц, 1H), 3,59 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,14 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,94 (уш.с, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 1H), 0,99 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=1,06 мин (СВЭЖХ), m/z=584,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 20 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-20, с получением желто-коричневого твердого вещества (0,420 г, выход 74%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,70 (уш.с, 2H), 7,40-7,53 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,06 (с, 2H), 6,33 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,73-4,90 (м, 2H), 4,23 (с, 3H), 4,04-4,11 (м, 1H), 3,80 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,53-3,65 (м, 2H), 3,01-3,07 (м, 2H), 2,96 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,22 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,92 мин (СВЭЖХ), m/z=556,4 [M+H]⁺.

Пример 21: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-21)

Соединение XXVIII-21 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-7, с получением бежевой пены (0,270 г, выход 86%). ЖХ-МС: rt=1,09 мин (СВЭЖХ), m/z=598,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 21 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-21, с получением бесцветного твердого вещества (0,235 г, выход 89%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,69-11,90 (м, 2H), 7,74-7,78 (м, 1H), 7,54-7,59 (м, 1H), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,21-7,30 (м, 2H), 7,09-7,16 (м, 1H), 7,01-7,08 (м, 1H), 6,32 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,78-4,87 (м, 1H), 4,71-4,76 (м, 1H), 4,24 (с, 3H), 4,03-4,14 (м, 1H), 3,79 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,53-3,61 (м, 2H), 2,95 (уш.д, J=5,9 Гц, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,23 (д, J=16,1 Гц, 6H). ЖХ-МС: rt=1,12 мин (СВЭЖХ), m/z=584,4 [M+H]⁺.

Пример 22: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил)-8-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-8-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-22)

Соединение XXVIII-22 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-8, с получением светло-желтого твердого вещества (0,157 г, выход 81%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 12,02 (уш.с, 1H), 7,42-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,04-7,14 (м, 3H), 4,82 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,92 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,64-3,88 (м, 3H), 3,45-3,56 (м, 2H), 3,13 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,61 (уш.с, 2H), 2,20 (с, 4H), 1,24-1,40 (м, 1H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,77 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,78 мин (СВЭЖХ), m/z=562,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил)-8-фтор-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 22 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-22, с получением светло-желтого твердого вещества (0,114 г, выход 76%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 12,00 (уш.с, 2H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,03-7,14 (м, 3H), 4,80 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,65-3,92 (м, 3H), 3,44-3,56 (м, 2H), 2,95-3,11 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,53-2,69 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,22-1,38 (м, 1H), 0,98-1,13 (м, 1H) 0,77 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,65 мин (СВЭЖХ), m/z=534,3 [M+H]⁺.

Пример 23: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-23)

Соединение XXVIII-23 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-9, с получением бесцветного масла (0,330 г, выход 100%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,52-7,65 (м, 2H), 7,27 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,01-7,10 (м, 2H), 6,24 (уш.с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,24 (с, 3H), 4,03 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,89 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,70 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,46-3,59 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,57-2,66 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,21-1,32 (м, 6H), 0,99-1,09 (м, 3H). ЖХ-МС: rt=0,74 мин (СВЭЖХ), m/z=544,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 23 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-23, с получением бесцветного твердого вещества (0,230 г, выход 72%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,78 (уш.с, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,00-7,11 (м, 2H), 6,25 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,97-4,10 (м, 1H), 3,90 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,46-3,58 (м, 2H), 2,55-2,73 (м, 5H), 2,21 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,68 мин (СВЭЖХ), m/z=530,5 [M+H]⁺.

Пример 24: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропаноат (XXVIII-24)

Соединение XXVIII-24 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XX и соединение XXVI-1 на соединение XXVI-10, с получением светло-желтого твердого вещества (0,128 г, выход 98%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,53-7,66 (м, 2H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 6,26 (уш.с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,88-3,96 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,48-3,61 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 2,79 (уш.с, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 1,21-1,30 (м, 6H). ЖХ-МС: rt=0,69 мин (СВЭЖХ), m/z=530,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-2,2-диметилпропановая кислота

Пример 24 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-24, с получением белого твердого вещества (0,071 г, выход 64%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,78 (уш.с, 2H), 7,69 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,30 (д, J=9,29 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,27 (д, J=9,29 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,25 (с, 3H), 3,89-3,93 (м, 2H), 3,79 (к, J=14,80 Гц, 2H), 3,54 (к, J=13,5 Гц, 2H), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,20 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,64 мин (СВЭЖХ), m/z=516,3 [M+H]⁺.

Пример 25: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-25)

Соединение XXVIII-25 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XVIII и соединение XXVI-1 на XXV1-6, с получением белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (0,248 г, выход 98%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,47-7,54 (м, 1H), 7,36-7,46 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 6,33 (уш.с, 1H), 4,78-4,89 (м, 3H), 4,23 (с, 3H), 4,08 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,80 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,53-3,66 (м, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,16 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,95 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,22 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,00 мин (СВЭЖХ), m/z=570,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 25 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-25, с получением белого твердого вещества (0,092 г, выход 38%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,88 (уш.с, 1H), 7,46-7,53 (м, 1H), 7,35-7,44 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,01-7,10 (м, 2H), 6,32 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,72-4,92 (м, 2H), 4,23 (с, 3H), 3,99-4,09 (м, 1H), 3,78 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,52-3,65 (м, 2H), 2,91-3,13 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,22 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,90 мин (СВЭЖХ), m/z=556,3 [M+H]⁺.

Пример 26: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил)-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-26)

Соединение XXVIII-26 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-11-a, с получением светло-бежевого твердого вещества (0,177 г, выход 77%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,61-11,63 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 1H), 7,37-7,46 (м, 1H), 6,98-7,18 (м, 4H), 6,23 (уш.с, 1H), 4,83 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,93 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,45-3,58 (м, 4H), 3,06-3,23 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,41-2,49 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,22-1,38 (м, 1H), 1,09-1,21 (м, 1H), 1,02 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,53 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,84 мин (СВЭЖХ), m/z=558,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 26 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-26, с получением светло-желтого твердого вещества (0,072 г, выход 46%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,60 (уш.с, 2H), 7,36-7,54 (м, 2H), 7,04-7,15 (м, 4H), 6,22 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,80 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,46-3,58 (м, 4H), 2,96-3,13 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,40-2,49 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,09-1,37 (м, 2H), 0,81-0,89 (м, 4H), 0,52 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,70 мин (СВЭЖХ), m/z=530,4 [M+H]⁺.

Пример 27: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил)-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-27)

Соединение XXVIII-27 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-11-b, с получением светло-бежевого твердого вещества (0,161 г, выход 77%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,40-7,55 (м, 2H), 7,02-7,15 (м, 4H), 6,23 (уш.с, 1H), 4,82 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,93 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,44-3,59 (м, 4H), 3,06-3,23 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,46 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,31-1,43 (м, 1H), 1,12-1,25 (м, 1H), 1,02 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,83 (с, 3H), 0,53 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,84 мин (СВЭЖХ), m/z=558,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-2-этил)-7-гидрокси-2-метил-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 27 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-27, с получением бежевого твердого вещества (0,067 г, выход 46%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,58 (уш.с, 2H), 7,38-7,56 (м, 2H), 7,03-7,16 (м, 4H), 6,22 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,80 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,46-3,58 (м, 4H), 2,97-3,13 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,46 (с, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,11-1,42 (м, 2H), 0,77-0,90 (м, 4H), 0,53 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,70 мин (СВЭЖХ), m/z=530,4 [M+H]⁺.

Пример 28: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Метил-( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( S )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-28)

Соединение XXVIII-28 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XIV на XVIII и соединение XXVI-1 на XXV1-7, с получением белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (0,228 г, выход 90%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,37 (уш.с, 1H), 7,47-7,59 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,02-7,15 (м, 2H), 6,33 (уш.с, 1H), 4,75-4,88 (м, 2H), 4,23 (с, 3H), 4,03-4,12 (м, 1H), 3,78 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,51-3,66 (м, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,06-3,26 (м, 2H), 2,94 (уш.с, 2H), 2,69-2,80 (м, 3H), 2,22 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=1,00 мин (СВЭЖХ), m/z=570,3 [M+H]⁺.

Стадия B: ( S )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-7-гидрокси-2-(трифторметил)-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 28 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-28, с получением белого твердого вещества (0,051 г, выход 28%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,71 (уш.с, 2H), 7,53 (к, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,02-7,12 (м, 2H), 6,32 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,75-4,89 (м, 2H), 4,23 (с, 3H), 3,73-4,10 (м, 2H), 3,58 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,89-3,15 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,22 (с, 3H). ЖХ-МС: rt=0,74 мин (СВЭЖХ), m/z=556,3 [M+H]⁺.

Пример 29: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7'-гидрокси-3' H -спиро[циклобутан-1,2'-пиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4'(5' H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7'-гидрокси-3' H -спиро[циклобутан-1,2'-пиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4'(5' H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат (XXVIII-29)

Соединение XXVIII-29 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-12, с получением светло-бежевого твердого вещества (0,117 г, выход 47%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,20 (уш.с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,42-7,57 (м, 2H), 7,23 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,03-7,14 (м, 2H), 6,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,84 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,93 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 3,34 (с, 2H), 3,07-3,22 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,71-1,86 (м, 2H), 1,46-1,67 (м, 3H), 1,02 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХ-МС: rt=0,80 мин (СВЭЖХ), m/z=556,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((7'-гидрокси-3' H -спиро[циклобутан-1,2'-пиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4'(5' H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Пример 29 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-29, с получением светло-желтого твердого вещества (0,028 г, выход 24%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,52 (уш.с, 1H), 7,41-7,55 (м, 2H), 7,23 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,04-7,14 (м, 2H), 6,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,82 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,22 (с, 3H), 3,55 (д, J=12,5 Гц, 4H), 2,96-3,13 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,66 (с, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,71-1,86 (м, 2H), 1,45-1,68 (м, 3H), 0,95-1,11 (м, 1H). ЖХ-МС: rt=0,66 мин (СВЭЖХ), m/z=528,4 [M+H]⁺.

Пример 30: ( R )-3-(3-((( R )-2-( трет -бутил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4)(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(3-(( R )-2-( трет -бутил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)пропаноат (XXVIII-30)

Соединение XXVIII-30 получали в соответствии со схемой F, стадия A, заменяя соединение XXVI-1 на XXV1-13, с получением бежевого твердого вещества (0,155 г, выход 83%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,26 (уш.с, 1H), 7,43-7,58 (м, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,02-7,15 (м, 3H), 6,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,81 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,81-3,97 (м, 3H), 3,67-3,78 (м, 1H), 3,52 (с, 2H), 3,42 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,12 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,80 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,63 (дд, J=13,8, 10,1 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,74 (с, 9H). ЖХ-МС: rt=0,84 мин (СВЭЖХ), m/z=572,4 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(3-(( R )-2-( трет -бутил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)пропановая кислота

Пример 30 получали в соответствии со схемой F, стадия B, заменяя соединение XXVIII-1 на XXVIII-30, с получением белого твердого вещества (0,105 г, выход 95%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,66 (уш.с, 2H), 7,57-7,42 (м, 2H), 7,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,13-7,03 (м, 3H), 6,24 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,79 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,91-3,68 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,42 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,01 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,81 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,63 (дд, J=10,3, 13,7 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 0,74 (с, 9H). ЖХ-МС: rt=0,74 мин (СВЭЖХ), m/z=544,2 [M+H]⁺.

Пример 31: Кристаллическая ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота

Стадия A: Этил-( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропаноат, аморфный

Соединение XXVIII-31, этиловый эфир получали в соответствии с Примером 1, стадия A, с получением бежевого твердого вещества (143,8 г, выход 65%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,9-11,7 (м, 1H), 7,5-7,6 (м, 1H), 7,45 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,25 (д, 1H, J=9,4 Гц), 7,0-7,2 (м, 3H), 6,2-6,3 (м, 1H), 4,82 (т, 1H, J=8,0 Гц), 4,23 (с, 3H), 3,8-4,0 (м, 3H), 3,6-3,8 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 2H), 3,14 (дд, 2H, J=4,1, 7,9 Гц), 2,74 (с, 3H), 2,62 (уш.д, 2H, J=10,9 Гц), 2,20 (с, 3H), 1,3-1,4 (м, 1H), 1,0-1,2 (м, 1H), 1,01 (т, 3H, J=7,1 Гц), 0,79 (т, 3H, J=7,4 Гц). ЖХМС: rt=0,75 мин (СВЭЖХ), m/z=544,5 [M+H]⁺.

Стадия B: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил)-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота, аморфная

Соединение XXVIII-31, свободная кислота, получали в соответствии с Примером 1, стадия B, с получением бежевого твердого вещества (122,9 г, выход 90%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,5-11,9 (м, 2H), 7,54 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,43 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,26 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,0-7,1 (м, 3H), 6,24 (д, 1H, J=9,3 Гц), 4,80 (т, 1H, J=7,8 Гц), 4,23 (с, 3H), 3,87 (д, 1H, J=14,7 Гц), 3,6-3,7 (м, 2H), 3,4-3,6 (м, 2H), 3,03 (дд, 2H, J=7,8, 12,2 Гц), 2,74 (с, 3H), 2,5-2,7 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 1,33 (дд, 1H, J=7,1, 15,4 Гц), 1,0-1,1 (м, 1H), 0,79 (т, 3H, J=7,3 Гц). ЖХМС: rt=0,63 мин (СВЭЖХ), m/z=516,5 [M+H]⁺

Стадия C: ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановая кислота, кристаллическая

Смесь аморфной XXVIII-31, свободной кислоты (3,02 г, 5,58 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) нагревали при 50°C в течение 20 мин и затем охлаждали до 25°C в течение 4 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (3 × 10 мл) и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение ночи с получением Примера 31 в виде кристаллического белого твердого вещества (2,55 г, выход 84%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,5-7,5 (м, 2H), 7,43 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,1-7,1 (м, 3H), 6,41 (д, 1H, J=9,8 Гц), 4,93 (с, 1H), 4,29 (с, 3H), 3,90 (д, 1H, J=15,2 Гц), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,6-3,7 (м, 3H), 3,0-3,2 (м, 2H), 2,87 (с, 1H), 2,76 (с, 4H), 2,29 (с, 3H), 1,4-1,5 (м, 1H), 1,25 (с, 1H), 0,91 (т, 3H, J=7,6 Гц). ЖХМС: rt=0,64 мин (СВЭЖХ), m/z=516,4 [M+H]⁺.

Дифрактограмма этого материала показана на ФИГ. 1, и соответствующие данные дифракции предоставлены в Таблице 3.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы для Примеров с 31 по 34 получали на дифрактометре PANalytical X'Pert Pro с использованием Cu Ka-излучения (45 кВ/40 мА, длина волны 1,5406 Å) с Ni-фильтром и с шагом 0,03° 2Ɵ с детектором X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip). Конфигурация на стороне падающего луча: щели с регулируемой расходимостью (длина облучения 10 мм), щели Соллера 0,04 рад, фиксированная антирассеивающая щель (0,50°) и диафрагмирование луча 10 мм. Конфигурация на стороне дифрагированного пучка: регулируемая антирассеивающая щель (наблюдаемая длина 10 мм) и щель Соллера 0,04 рад. Образцы устанавливали плоско на Si пластины с нулевым фоном.

Таблица 3:

Угол дифракции (°2Ɵ)	d -Расстояние (Å)
6,69	13,20
7,54	11,72
12,38	7,14
12,90	6,86
13,55	6,53
13,99	6,33
16,40	5,40
17,49	5,07
17,82	4,97
18,30	4,84
19,35	4,58
19,96	4,44
20,98	4,23
22,74	3,91
25,90	3,44
26,79	3,33
27,36	3,26

Другие идентифицирующие спектры кристаллической (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы) или ее таутомера показаны на ФИГ. 2 (ДСК и ТГА) и ФИГ. 3 (Фурье-Раман-спектр).

Пример 32: Кристаллический ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты гидрат

Пример 32-1: Пример 31 (39,1 мг, 0,076 ммоль) добавляли к 1 мл 20:80 этанол:вода. Полученную суспензию непрерывно перемешивали, циклически изменяя температуру от 40 до 5°C в течение 48 ч (нагревание и охлаждение при 2°C/мин с выдержкой в течение 1 ч при 40°C и 5°C). Через 48 ч после выхода из выдержки при 5°C суспензию уравновешивали при перемешивании при 20°C, и полученные твердые вещества собирали фильтрованием при комнатной температуре, и высушивали на воздухе в течение 3 ч. При помощи XRPD было определено, что твердые вещества представляют собой кристаллические вещества Примера 32-1, см. ФИГ 4, и они были использованы в качестве затравочных кристаллов для более крупной партии, описанной ниже.

Пример 32-2: Пример 31 (300,8 мг, 0,583 ммоль) объединяли со смесью этанол:вода (20:80) (95:5 об.:об., 10 мл). Суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем засевали Примером 32-1 (6 мг, 0,011 ммоль). Суспензию перемешивали, циклически изменяя температуру от 40 до 5°C в течение 2 ч, и затем перемешивали при КТ в течение 2 дней. Твердые вещества отделяли фильтрованием под вакуумом на воронке Бюхнера и высушивали на воздухе в течение 3 ч с получением Примера 32-2 (305,4 мг, 68%). ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,5-7,6 (м, 2H), 7,43 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,0-7,1 (м, 3H), 6,42 (д, 1H, J=9,3 Гц), 4,94 (т, 1H, J=7,8 Гц), 4,29 (с, 3H), 3,90 (д, 1H, J=15,2 Гц), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,6-3,7 (м, 3H), 3,0-3,2 (м, 2H), 2,8-2,9 (м, 1H), 2,7-2,8 (м, 4H), 2,30 (с, 3H), 1,45 (тд, 1H, J=7,1, 8,3 Гц), 1,24 (ддд, 1H, J=4,4, 7,5, 14,1 Гц), 0,91 (т, 3H, J=7,3 Гц). ЖХМС: rt=0,77 мин (СВЭЖХ), m/z=516,4 [M+H]⁺.

Дифрактограмма этого материала показана на ФИГ. 4, и соответствующие данные дифракции предоставлены в Таблице 4.

Таблица 4:

Угол дифракции (°2Ɵ)	d -Расстояние (Å)
7,86	11,24
9,58	9,22
10,97	8,06
15,76	5,62
16,69	5,31
17,57	5,04
19,07	4,65
19,98	4,44
22,01	4,04
23,50	3,78
24,05	3,70
24,63	3,61
28,73	3,10
29,32	3,04

Другие идентифицирующие спектры кристаллического гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера показаны на ФИГ. 5 (Фурье-Раман-спектр) и ФИГ. 6 (ДСК и ТГА).

Пример 33: Кристаллическая безилатная соль ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты

Пример 33-1: Соединение XXVIII-31, свободная кислота (19,2 мг, 0,037 ммоль) распределяли в 2 мл виалу, в которую добавляли 2-пропанол (400 мкл) с последующим добавлением раствора 3M водн. бензолсульфоновой кислоты (12,4 мкл). Полученную смесь непрерывно перемешивали, циклически изменяя температуру от 40 до 5°C в течение 48 ч (нагревание и охлаждение при 2°C/мин с выдержкой в течение 1 ч при 40°C и 5°C). Через 48 ч после выхода из выдержки при 5°C суспензию уравновешивали при перемешивании при 20°C в течение 30 мин, и полученные твердые вещества собирали фильтрованием при комнатной температуре, и высушивали на воздухе в течение 4 ч с получением Примера 33-1, безилатной соли, со стехиометрией 1:1 по данным XRPD, см. ФИГ. 8.

Пример 33-2: К соединению XXVIII-31, свободная кислота (738 мг; 1,43 ммоль) добавляли 2-пропанол (14,8 мл; 20 об.) с последующим добавлением раствора 3M водн. бензолсульфоновой кислоты (477 мкл, 1,43 ммоль) и затравочных кристаллов Примера 33-1. Смесь нагревали до 40°C в течение 2 ч, затем медленно охлаждали при 0,1°C/мин до 20°C и перемешивали в течение нескольких часов. Смесь была очень жидкой, поэтому температуру снижали до 5°C и перемешивали в течение ночи (~20 ч). Аликвоту суспензии/смолы отфильтровывали и с помощью XRPD определили, что она является аморфной. Перемешивание прекращали, суспензии/смоле давали осесть на дне виалы, затем светло-желтый супернатант декантировали. К суспензии/смоле добавляли свежий 2-пропанол (14,8 мл), смесь нагревали до 40°C и наблюдали растворение большей части твердых веществ. Смесь подвергали циклическому изменению температуры от 40 до 5°C блоками по 1 ч в течение ночи, в результате чего получали густую смесь. Вторую аликвоту суспензии отфильтровывали, и она соответствовала желаемой безилатной соли по данным XRPD. Твердые вещества отфильтровывали и высушивали на воздухе в течение 30 мин, затем высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 40°C с продувкой азотом в течение 2 ч с получением Примера 33-2, безилатной соли (609 мг, выход 63%), соответствующей безилатной соли с помощью анализа XRPD. ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,8-7,9 (м, 2H), 7,5-7,6 (м, 3H), 7,4-7,5 (м, 5H), 7,3-7,4 (м, 1H), 6,62 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,03 (т, 1H, J=8,1 Гц), 4,60 (уш.с, 1H), 4,50 (уш.с, 2H), 4,3-4,4 (м, 1H), 4,27 (с, 3H), 3,8-4,1 (м, 1H), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,1-3,3 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 1,65 (с, 1H), 1,4-1,6 (м, 1H), 1,07 (т, 3H, J=7,3 Гц). ЖХМС: rt=0,76 мин (СВЭЖХ), m/z=516,3 [M+H]⁺.

Дифрактограмма этого материала показана на ФИГ. 8, и соответствующие данные дифракции предоставлены в Таблице 5.

Таблица 5:

Угол дифракции (°2Ɵ)	d -Расстояние (Å)
6,18	14,29
7,82	11,30
12,32	7,18
12,60	7,02
13,31	6,65
15,01	5,90
15,21	5,82
16,66	5,32
18,20	4,87
18,63	4,76
19,46	4,56
22,53	3,94
23,54	3,78
23,73	3,75
24,72	3,60
25,18	3,53
27,04	3,29

Другие идентифицирующие спектры кристаллической безилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или ее таутомера показаны на ФИГ. 7 (Фурье-Раман-спектр).

Пример 34: Кристаллический гидрат мезилатной соли ( R )-3-(1,4-диметил-1 H -бензо[ d ][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-((( R )-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3- f ][1,4]оксазепин-4(5 H )-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты

Пример 34-1: Соединение XXVIII-31, свободная кислота (19,5 мг; 0,038 ммоль) распределяли в 2 мл виалу, в которую добавляли этилацетат (400 мкл) с последующим добавлением 3M водн. метансульфоновой кислоты (12,6 мкл, 0,042 ммоль). Полученную суспензию непрерывно перемешивали, циклически изменяя температуру от 40 до 5°C в течение 48 ч (нагревание и охлаждение при 2°C/мин с выдержкой в течение 1 ч при 40°C и 5°C). Через 48 ч после выхода из выдержки при 5°C суспензию уравновешивали при перемешивании при 20°C в течение 30 мин, и полученные твердые вещества собирали фильтрованием при комнатной температуре, и высушивали на воздухе в течение 4 ч с получением Примера 34-1, мезилатной соли гидрата, со стехиометрией 1:1 АФИ:мезилат, как определено с помощью ЯМР.

Пример 34-2: К соединению XXVIII-31, свободная кислота (623 мг; 1,21 ммоль) добавляли этилацетат (12,5 мл; 20 об.) с последующим добавлением 3M водн. метансульфоновой кислоты (403 мкл, 1,34 ммоль) и затравочных кристаллов Примера 34-1. Смесь нагревали до 40°C в течение 2 ч, затем медленно охлаждали при 0,1°C/мин до 20°C и перемешивали в течение ночи (~20 ч). Твердые вещества высушивали в вакуумной печи при 40°C с продувкой азотом в течение 2 ч с получением Примера 34-2, мезилатной соли гидрата (710 мг, выход 90%), и они соответствовали мезилатной соли гидрату с помощью анализа XRPD. ¹H ЯМР (МЕТАНОЛ-d₄) δ: 7,4-7,6 (м, 4H), 7,4-7,4 (м, 1H), 7,3-7,4 (м, 1H), 6,65 (д, 1H, J=8,8 Гц), 5,04 (т, 1H, J=8,1 Гц), 4,62 (с, 1H), 4,52 (уш.с, 2H), 4,3-4,4 (м, 1H), 4,29 (с, 3H), 3,97 (тд, 1H, J=3,3, 6,1 Гц), 3,5-3,7 (м, 2H), 3,1-3,3 (м, 2H), 2,84 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 1,68 (уш.дд, 1H, J=7,6, 14,9 Гц), 1,56 (уш.д, 1H, J=3,9 Гц), 1,09 (т, 3H, J=7,3 Гц). ЖХМС: rt=0,77 мин (СВЭЖХ), m/z=516,4 [M+H]⁺.

Дифрактограмма этого материала показана на ФИГ. 9, и соответствующие данные дифракции предоставлены в Таблице 6.

Таблица 6:

Угол дифракции (°2Ɵ)	d -Расстояние (Å)
8,78	10,06
9,97	8,86
10,82	8,17
12,72	6,95
13,29	6,66
13,45	6,58
15,98	5,54
17,25	5,14
17,47	5,07
18,80	4,72
19,10	4,64
19,84	4,47
20,46	4,34
21,06	4,22
22,41	3,96
23,00	3,86
23,98	3,71
25,38	3,51
26,54	3,36
27,11	3,29
29,31	3,04

Другие идентифицирующие спектры кристаллического гидрата мезилатной соли (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты или его таутомера показаны на ФИГ. 10 (Фурье-Раман-спектр) и ФИГ. 11 (ДСК и ТГА).

Claims

1. Соединение, или его соль, в частности, его фармацевтически приемлемая соль, или его таутомер, или его гидрат, которое представляет собой

2. Кристаллическая форма гидрата (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты, имеющая порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при 7,86°, 9,58°, 15,76° и 19,07°±0,2° 2θ, как измерено с помощью порошковой рентгеновской дифракции с использованием длины волны рентгеновского излучения 1,5406 Å.

3. Кристаллическая форма (R)-3-(1,4-диметил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-3-(3-(((R)-2-этил-7-гидрокси-2,3-дигидропиридо[2,3-f][1,4]оксазепин-4(5H)-ил)метил)-4-метилфенил)пропановой кислоты (свободной формы), где кристаллическое соединение характеризуется наличием, по меньшей мере, пяти пиков, выбранных из данных дифракции по существу в соответствии со следующими:

Угол дифракции (°2θ) d -Расстояние (Å) 6,69 13,20 7,54 11,72 12,38 7,14 12,90 6,86 13,55 6,53 13,99 6,33 16,40 5,40 17,49 5,07 17,82 4,97 18,30 4,84 19,35 4,58 19,96 4,44 20,98 4,23 22,74 3,91 25,90 3,44 26,79 3,33 27,36 3,26

4. Фармацевтическая композиция, обладающая активирующей активностью Nrf2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, по любому одному из предшествующих пунктов и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

5. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп. 1-3, предназначенное для лечения сердечной недостаточности.

6. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, предназначенное для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

7. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, предназначенное для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активирующей активностью Nrf2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

9. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, предназначенное для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

10. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, предназначенное для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.