JP2008524228A - Ｘａ因子阻害剤の結晶フォーム - Google Patents
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Abstract
本発明は、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オンおよびその溶媒和物の結晶フォーム; 該結晶フォームの製造方法; 該結晶フォームを含む医薬組成物; および該結晶フォームまたは該医薬組成物による血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。
Description
本発明は、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オンおよびその溶媒和物の結晶フォーム; その製造方法; その医薬組成物; およびそれによる血栓塞栓性疾患の治療方法に関する。
活性化因子Xaの主な実質的役割は、プロトロンビンの制限タンパク質分解によるトロンビンの生成であり、最終共通血液凝固経路の内因性および外因性活性化機序を結ぶ中心的役割を果たす。フィブリン塊を生じる経路での最終セリンプロテアーゼであるトロンビンのその前駆体からの生成は、プロトロンビナーゼ複合体(Xa因子、V因子、Ca2+およびリン脂質)の形成によって増幅される。計算では、1分子のXa因子から、138分子のトロンビンが生じるので(Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629)、血液凝固システムを阻害するには、Xa因子を阻害する方がトロンビンの不活性化に比べ効率的である。
本明細書に引用する米国特許出願公開No. 2003/0191115に、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン(以下“化合物(I)”)が開示されている:
化合物(I)は、強力で高い選択性を有する凝固Xa因子の阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防と治療に有用である。
前記疾患の治療または予防は、該治療または予防を必要とするヒト患者または動物対象に、治療効果のある量の化合物(I)を、投与して行う。化合物(I)での治療は、それを単一化合物として、医薬組成物の成分として、または他の治療薬と組み合わせて行う。化合物(I)を、プロトロンビンからのトロンビンの形成を誘導するXa因子を阻害するという所望の効果を好ましい程度に達成するよう、経口投与、持続静脈注射、静脈内ボーラス投与または他の適当な手段で投与する。
化合物(I)の結晶フォームの存在は、これまで知られていなかった。望ましく有益な化学的および物理的性質を示す結晶フォームが求められている。また、信頼性があり再現可能である、商業化の実現可能な、化合物(I)の製造、精製、および製剤化の方法が求められている。本発明はこれらについて、および他の重要な性質に関する。
本発明の概要
本発明は、下記化合物(I)の結晶フォーム:
、該フォームの製造方法; 該フォームを含む医薬組成物; 該結晶フォームまたは該医薬組成物による血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。これらの結晶フォームの態様には、本明細書においてフォームN-1、N-3、H2-2、DC-4およびEGDA.5-5として特定されるものを含む。本明細書で特定のフォームを示すのに使用される名称、例えば、“N-1”等は、同様のまたは同一の物理的および化学的特性を有する他の物質に関して限定するものと考えるべきでなく、むしろ、これらの指定は、本明細書に記載される特性の情報に従って説明される識別にすぎないと理解すべきである。
本発明は、下記化合物(I)の結晶フォーム:
本発明のこれらのおよび他の態様を、以下の詳細な説明で明らかとする。
本発明を、下記に示した添付図面を参照することにより説明する。
本発明の詳細な説明
本発明は少なくとも一部において、新規物質として化合物(I)の結晶フォーム、特に医薬的に許容しうるフォームを提供する。本明細書で使用される語句”医薬的に許容しうる”とは、それらの化合物、物質、組成物、および/または製剤が、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または妥当な利点/危険比に相当する他の問題がなく、ヒトおよび動物の組織との接触に適することをいう。ある好ましい態様において、化合物(I)は実質的に純粋なフォームである。本明細書で使用する、語句”実質的に純粋”とは、約90％以上の純度を有する化合物を意味し、化合物(I)が該化合物の重量に基づいて、90、91、92、93、94、95、96、97、98、および99重量％以上であることを含み、および約100重量％相当であることを含む。残りの物質には、該化合物の他のフォーム、および/またはその調製で生じた反応不純物および/または処理不純物が含まれる。例えば、化合物(I)の結晶フォームは、当該技術分野において現時点で知られており一般に認められた方法により測定したとき、その純度が90重量％以上であり、化合物(I)の他のフォームおよび/または反応不純物および/または処理不純物を含む残りの物質が、10重量％未満である場合は、実質的に純粋と見なす。
本発明は少なくとも一部において、新規物質として化合物(I)の結晶フォーム、特に医薬的に許容しうるフォームを提供する。本明細書で使用される語句”医薬的に許容しうる”とは、それらの化合物、物質、組成物、および/または製剤が、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または妥当な利点/危険比に相当する他の問題がなく、ヒトおよび動物の組織との接触に適することをいう。ある好ましい態様において、化合物(I)は実質的に純粋なフォームである。本明細書で使用する、語句”実質的に純粋”とは、約90％以上の純度を有する化合物を意味し、化合物(I)が該化合物の重量に基づいて、90、91、92、93、94、95、96、97、98、および99重量％以上であることを含み、および約100重量％相当であることを含む。残りの物質には、該化合物の他のフォーム、および/またはその調製で生じた反応不純物および/または処理不純物が含まれる。例えば、化合物(I)の結晶フォームは、当該技術分野において現時点で知られており一般に認められた方法により測定したとき、その純度が90重量％以上であり、化合物(I)の他のフォームおよび/または反応不純物および/または処理不純物を含む残りの物質が、10重量％未満である場合は、実質的に純粋と見なす。
本明細書で使用する”多形体”は、同一の化学組成であるが、結晶を構成する分子、および/またはイオンの空間的配置が異なる結晶フォームをいう。
本明細書で使用する”溶媒和物”は、結晶構造にくみ込まれない溶媒分子を更に含む、分子、および/またはイオンの結晶フォームを言う。溶媒和物の溶媒分子は、規則的配列および/または不規則的配列に存在する。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒分子を含む。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的喪失に起因する。
本明細書で使用する”非晶質”は、結晶質でない分子、および/またはイオンの固体フォームをいう。非晶質固体は、シャープな極大値を有するX-線回折パターンを示さない。
化合物(I)は、有機合成の当業者に知られる方法、およびその全ての開示内容をここに引用する同一出願人による米国出願公開No. 2003/0191115、並びに米国出願11/234,942、11/235,647、および11/235,731に記載される方法を用いて調製する。
不活性雰囲気、一般的にN2下、DMF中、CuI、カリウムtert-ブトキシドおよび1,10-フェナントロリンの存在下、化合物(II)と2-ヒドロキシ-ピリジンを反応させ化合物(I)を得る。該反応混合物を125℃で19-24時間加熱する。終点に達した時点で、該反応混合物を約125℃に冷却し、および固体リン酸カリウム粉末を加える。45分間の攪拌後、水酸化アンモニウム溶液をゆっくりと加え、生成物を結晶化させながらさらに30分間攪拌する。その後、生じたスラリーをろ過し、続いて水酸化アンモニウム、水、およびMTBEで洗浄する。単離した最終生成物を50-60℃真空下で乾燥する。
該結晶フォームの試料は、実質的に純粋な相均一性であり、主要な量の単結晶フォームおよび任意に少量の1以上の結晶フォームの存在を示す。試料中の複数の結晶フォームの存在は粉末X-線回折(PXRD)または固体核磁気共鳴分光法(SSNMR)のような方法で確認しうる。例えば、実験的に測定されたPXRDパターンを模擬PXRDパターンと比較して、余分なピークがある場合、試料中に複数の結晶フォームがあることを示す。該模擬PXRDは単結晶X-線データから計算する（参照 Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963）。好ましくは、結晶フォームは実質的に純粋な相均一性を有し、模擬XRPDパターンにはない余分なピークに起因するものが、実験的に測定されたPXRDパターンの全ピーク面積の10％未満、好ましくは、5％未満、およびさらに好ましくは、2％未満であることを示す。最も好ましくは、模擬PXRDパターンにない余分なピークに起因するものが、実験的に測定されたPXRDパターンの全面積の1％未満である実質的に純粋な相均一性な結晶フォームである。
結晶フォームの調製方法は、当該技術分野において既知である。該結晶フォームは、様々な方法で調製され、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの結晶成長、別の相からの固体転換、超臨界流体からの結晶化、およびジェット噴霧が含まれる。溶媒混合液からの結晶フォームの結晶化または再結晶化技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合液の低温化、分子および/または塩の過飽和溶媒混合液への結晶シーディング、溶媒混合液の凍結乾燥、および溶媒混合液への貧溶媒(カウンターソルベント)の添加が含まれる。ハイスル−プット結晶化技術は、多形相を含む結晶フォームの調製に用いられる。
多形体を含む結晶薬剤、調製方法、および結晶薬剤の特性化について、（Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999）に記載がある。
溶媒を使用する結晶化技術のために、溶媒の選択は、通常、化合物の溶解性、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧のような、1以上の因子に依存する。溶媒を組み合わせて使用してもよい。例えば、化合物を第一溶媒に溶かして溶液とし、続いて貧溶媒を加えて溶液中の化合物の溶解性を下げ、結晶を形成させる。貧溶媒とは、化合物のそれへの溶解性が低い溶媒である。結晶の調製に適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。
結晶調製方法において、化合物(I)を適当な溶媒中に懸濁し、および/または攪拌して、スラリーが得られ、加熱して溶解を促進する。本明細書で使用する語句”スラリー”は、化合物(I)の飽和溶液を意味し、任意の温度で化合物(I)をさらに加えて、化合物(I)および溶媒の不均一の混合物を得ることも含む。この点に関し、適当な溶媒には、例えば、極性非プロトン性溶媒、および極性プロトン性溶媒、および非極性溶媒、およびこれらの2以上の混合液が含まれる。
適当な極性非プロトン性溶媒には、例えば、ジクロロメタン(CH2Cl2またはDCM)、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、N-メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、アセトニトリル(ACNまたはMeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル(MeOAc)、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸イソプロピル(IpOAc)、酢酸ブチル(BuOAc)、酢酸t-ブチル、ヘキサクロロアセトン、ジオキサン、スルホラン、N,N-ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼンおよびヘキサメチルホスホルアミドが含まれる。
適当な極性プロトン性溶媒には、例えば、H2O、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、イソプロパノール(IPA)、1-ブタノール(1-BuOH)、2-ブタノール(2-BuOH)、i-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、2-ニトロエタノール、2-フルオロエタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、エチレングリコール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1-, 2-、または3-ペンタノール、ネオ-ペンチルアルコール、t-ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロールおよびメチルt-ブチルエーテル(MTBE)のような、アルコールおよびグリコールが含まれる。
好ましい溶媒には、例えば、アセトン、H2O、MeCN、CH2Cl2、THF、エタノール、n-BuOH、2-BuOH、IPA、およびEtOAcが含まれる。
化合物(I)のスラリーの調製に適した他の溶媒は、上記の例示に加え、本開示事項に基づき、当該技術分野の当業者にとって明らかである。
種晶を結晶化混合物に加え、結晶化を促進する。当業者に明らかなように、シーディングは、特定の結晶フォームの成長を調整する方法、または結晶性生成物の粒度分布を調製する方法として、使用される。従って、必要なシード量の計算は、例えば、（”Programmed cooling of batch crystallizers,”J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377.）に記載されるように、使用するシードのサイズ、および生成物粒子の所望の平均サイズに依存する。概して、小サイズのシードは、バッチ中の結晶成長を効果的に調節するのに必要である。小サイズのシードは、大きい結晶のふるい分け、粉砕、若しくは微粉末化によって、または溶液の微-結晶化によって得られる。結晶の粉砕または微粉末化の結果、所望の結晶フォームから結晶化度が変化またはフォーム転換が生じないように、注意する必要がある(すなわち非晶質または他の多形相に変化する)。
冷却した混合液を真空下でろ過し、単離した固体を冷却した再結晶化溶媒のような適当な溶媒で洗浄し、窒素パージしながら乾燥し所望の結晶フォームを得る。単離した固体を適当な分光学的または解析的技術、例えばSSNMR、DSC、PXRD、または同様のもので分析し、生成物が所望の結晶フォームの構造であることを確認する。生じた結晶フォームは概して、結晶化工程で最初に用いた化合物(I)の重量に基づく単離収率が約70重量％以上生成されるが、好ましくは、90重量％以上である。必要ならば、生成物を粉砕し、またはメッシュスクリーンを通して砕塊する。
結晶フォームは、化合物(I)調製の最終処理工程の反応媒質から直接に調製しても良い。これは、例えば、化合物(I)を結晶化する溶媒または溶媒の混合液を最終処理工程で使用することによって、達成される。別法として、結晶フォームは、蒸留または溶媒添加技術によって得られる。本目的に適した溶媒には、本明細書記載のいずれの溶媒も含まれ、アルコールのようなプロトン性極性溶媒、およびケトンのような非プロトン性極性溶媒を含む。
一般的な方法に従って、該反応混合物をろ過して、無機塩等の不要な不純物を除去し、反応または結晶化溶媒で洗浄する。生じた溶液を濃縮して余分な溶媒またはガス状成分を除去する。蒸留する場合、最終蒸留収量は、例えば、容器サイズ、攪拌性能等を含むプロセス因子に依存して変動するが、一般的な方法に従って、該反応液を蒸留して、溶媒を除去する前の元の体積の約{留分(1/10)}にする。該反応物を採取し、標準的な工程技術に従って、反応の進行および生成物のwt％を測定するため分析をする。必要であれば、反応溶媒を更に加え、または除去して、反応濃度を最適化する。好ましくは、最終濃度を通常スラリーが生じる点である約50wt％に調整する。
好ましくは、反応混合物を蒸留することなく、溶媒を反応容器に直接加える。本目的に好ましい溶媒は、溶媒転換に関連して上述したように、結晶格子に最終的に組み込まれるものである。最終濃度は、所望の純度、回収などに依存して異なるが、溶液中の化合物(I)の最終濃度は、好ましくは、約4％から約7％である。該反応混合物に溶媒を添加した後、加温しながら攪拌する。実例として、該反応混合物を約70℃に加温しながら約1時間攪拌する。該反応物を好ましくは、熱ろ過し、反応溶媒、添加溶媒またはその組み合わせで洗浄する。種晶を結晶化溶液に添加し、結晶化を開始する。
本明細書に記載するさまざまなフォームは、当該技術分野における当業者に知られるさまざまな分析技術の使用により、他と区別することが可能である。該技術には、固体核磁気共鳴(SSNMR)分光法、X-線粉末回折(PXRD)、示差走査熱量測定(DSC)、および/または熱重量分析(TGA)が含まれるが、これらに限定されない。
当該技術分野における当業者であれば、X-線回折パターンに測定条件に依存する測定誤差が含まれうることを理解する。特に、X-線回折パターンの強度は測定条件に依存して変動しうることが一般に知られている。さらに当然のことながら、相対強度もまた実験条件に依存して変動し、従って強度の正確なオーダーは考慮すべきでない。加えて、標準的なX-線回折パターンの回折角の測定誤差は、通常約5％以下であり、および測定誤差の該範囲は前記回折角に付随するものとして考慮すべきである。従って、当然のことながら、本発明の結晶フォームは、本明細書で開示される添付図面に記載されるX-線回折パターンに完全に一致するX-線回折パターンを呈する結晶フォームに限定されない。添付図面に開示されるそれらに実質的に一致するX-線回折パターンを呈するいずれの結晶フォームも、本発明の範囲に含まれる。X-線回折パターンの実質的な同一性を解明する能力は、当該技術分野における当業者にとって可能な範囲である。
本発明に一態様において、化合物(I)のフォームN-1は、実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする:
別の態様において、フォームN-1は、実質的に表3に示される分別原子座標を示すことを特徴とする。
別の態様において、フォームN-1は、以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターン(図1)を特徴とする: 6.6 ± 0.1、11.3 ± 0.1、12.5 ± 0.1、15.6 ± 0.1、19.2 ± 0.1、および20.3 ± 0.1（約22℃)。
別の態様において、フォームN-1は、約222-226℃にピークを有する示差走査熱量測定サ−モグラム(図7)を特徴とする。
別の態様において、フォームN-1は、約200℃までの質量減量が無視できる程度である熱重量分析曲線(図11)を示すこと特徴とする。
別の態様において、化合物(I)のフォームN-3は、実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする:
別の態様において、化合物(I)のフォームN-3は、実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする:
別の態様において、フォームN-3は、実質的に表4に示される分別原子座標を示すことを特徴とする。
別の態様において、フォームN-3は、実質的に表4aに示される分別原子座標を示すことを特徴とする。
別の態様において、フォームN-3は、以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターン(図2)を特徴とする。: 6.1 ± 0.1、9.9 ± 0.1、12.2 ± 0.1、15.4 ± 0.1、19.3 ± 0.1、23.1 ± 0.1および24.4 ± 0.1（約22℃)。
別の態様において、フォームN-3は、約183-187℃にピークを有する示差走査熱量測定サ−モグラム(図8)を特徴とする。
別の態様において、フォームN-3は、約150℃までの質量減量が無視できる程度である熱重量分析曲線(図12)を示すことを特徴とする。
別の態様において、化合物(I)のフォームH2-2は、実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする:
別の態様において、フォームH2-2は、実質的に表5に示される分別原子座標を示すことを特徴とする。
別の態様において、フォームH2-2は、以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターン(図4)を特徴とする。: 5.4 ± 0.1、9.7 ± 0.1、12.2 ± 0.1、14.6 ± 0.1、16.2 ± 0.1および22.3 ± 0.1（約22℃)。
別の態様において、フォームH2-2は、およそ室温から80℃の範囲において吸熱である示差走査熱量測定サ−モグラム(図9)特徴とする。
別の態様において、フォームH2-2は、約80℃までの質量減量が約7.1％である熱重量分析曲線(図13)を示すことを特徴とする。
別の態様において、化合物(I)のフォームDC-4は、実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする:
別の態様において、化合物(I)のフォームDC-4は、実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする:
別の態様において、フォームDC-4は、実質的に表6に示される分別原子座標を示すことを特徴とする。
別の態様において、フォームDC-4は、実質的に表6aに示される分別原子座標を示すことを特徴とする。
別の態様において、フォームDC-4は、以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターン(図5)を特徴とする。: 5.5 ± 0.1、11.8 ± 0.1、13.8 ± 0.1、15.2 ± 0.1、18.8 ± 0.1、21.1 ± 0.1および23.8 ± 0.1（約22℃)。
別の態様において、フォームDC-4は、約65-85℃の範囲において吸熱である示差走査熱量測定サ−モグラム(図10)を特徴とする。
別の態様において、フォームDC-4は、約85℃までの質量減量が約15.2％である熱重量分析曲線(図14)を示すことを特徴とする。
本発明の一態様において、化合物(I)のフォームEGDA.5-5は、実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを示すことを特徴とする:
別の態様において、フォームN-1は、実質的に表7に示される分別原子座標を示すことを特徴とする。
別の態様において、フォームEGDA.5-5は、以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターン(図15)を特徴とする: 5.5±0.1、12.0±0.1、12.5±0.1、14.8±0.1、16.8±0.1、20.6±0.1、21.5±0.1、22.7±0.1、24.4±0.1（約22℃)。
フォームN-1は、室温で熱力学的により安定フォームであるが、さまざまな溶媒混合液から別のフォームが共-結晶化することが分かった。フォームN-3はフォームN-1より（40℃までの）低い温度で溶融するので、これらのフォームは全温度でより安定なフォームN-1とは実際上モノトロピィである。フォームN-1の吸湿等温線は、フォームN-1が本質的に非吸湿性であることを示唆した。
本明細書に記載する化合物(I)の結晶フォームは、医薬組成物に処方され、および/または治療および/または予防方法に使用される。これらの方法には、単独または本明細書に記載する疾患の治療に有用な医薬を含む1以上の他の医薬有効成分と併用した、結晶性化合物(I)の投与を含むが、これに限定されない。
”治療効果のある量”とは、単独または併用して投与したとき、Xa因子を阻害するのに効果のある化合物(I)の結晶フォームの量を含むことをいう。化合物(I)が別の医薬と併用されるとき、本明細書に記載する化合物の該併用は、相乗効果を有する組み合わせとなる。相乗効果は、例えば（Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55）に記載されるように、併用した場合の化合物の効果が、該化合物を単一成分として単独で投与したときの相加効果より優れていることをいう。一般に、相乗効果は、該化合物の準最適な濃度で最も明確に示される。相乗効果は、個々の成分と比較した、細胞毒性の低下、抗血栓効果の増大、または、該組み合わせの他の有益な効果に関連する。
本明細書で使用する、”治療処置”または”治療”は、ほ乳類とりわけヒトの病状の治療を対象とし、および:(a)ほ乳類において、特に、該ほ乳類は該病状にかかりやすいが未だそれを有するとは診断されていない場合、病状を未然に防ぎ;(b)病状を抑制し、すなわち、その進行を止め、; および/または(c)病状の緩和、すなわち、 病状の退行をもたらすことを含む。
化合物(I)の結晶フォームおよびその医薬組成物はXa因子の阻害に有用である。従って、本発明は、ほ乳類の血栓塞栓性疾患(すなわち、Xa因子-関連疾患)の治療および/または予防のための方法を提供する。一般に、血栓塞栓性疾患は、血栓により引き起こされる循環器系統の病気である(すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または 血小板凝集を伴う疾患)。本明細書で使用する語句”血栓塞栓性疾患”は、動脈心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈心臓血管血栓塞栓性疾患、および心室の血栓塞栓性疾患を含む。本明細書で使用する語句”血栓塞栓性疾患”はまた、不安定狭心症、または他の急性冠症候群、心房性細動、最初のまたは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、腎塞栓、肺塞栓、および(a)人工弁または他のインプラント、(b)留置カテーテル、(c)ステント、(d)心肺バイパス、(e)血液透析、または(f)血液を人工表面にさらして、血栓症を促進する他の手段、がもたらす血栓症、から選ばれる特定の疾病を含むがこれらに限られない。血栓症には、閉塞(例えば、バイパスの後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠動脈形成経皮経管冠動脈形成術の間または後)を含むということが知られている。血栓塞栓性疾患は、それらに限定されないが、アテローム性動脈硬化、手術または外科合併症、持続的な固定化、動脈の細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、薬物またはホルモンの作用、および妊娠合併症を含む条件から生じうる。本発明の化合物の抗凝固作用は、Xa因子またはトロンビンを阻害するためと考えられる。
前記方法は、好ましくは医薬的に効果のある量の本発明の新規結晶を、好ましくは1以上医薬的に許容しうる担体および/または賦形剤と組み合わせて、患者に投与することを含む。有効成分並びに担体および/または賦形剤の組成比は、例えば、該物質の溶解性および化学的性質、選択した投与手段および薬務基準より決定される。
化合物(I)の結晶フォームは、タブレット、カプセル(それぞれ、持続放出または徐放製剤を含む)、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤のような、経口投薬の剤型で患者に投与される。また、それらは、静脈内(ボーラスまたは注射)、腹腔内、皮下、または筋肉投与の剤型で投与され、使用する全ての投与剤型は、医薬分野の当業者によく知られる。それらは、単独で投与されうるが、概して、選択した投与手段および薬務基準に基づいて選定された医薬担体と共に投与される。
化合物(I)の結晶フォームの用法用量は、当然ながら、特定の薬物の薬力学的特性、およびその投与形態および手段; 受容者の種、年齢、性、健康状態、病状、および体重; 症状の性質および程度; 同時に行う治療の種類; 治療の頻度; 投与手段のような既知の因子、患者の腎臓および肝臓機能、並びに所望の作用に依存して異なる。医師または獣医は、血栓塞栓性疾患の進行を予防、対抗、または阻止するのに必要な医薬の有効量を決定し処方しうる。当然ながら、いくつかの製剤の一群は、ほぼ同時に投与される。予防または治療に非常に適する化合物(I)の結晶フォームの投与量は、投与の形態、選定した個々の化合物の結晶フォーム、および治療中の特定の患者の生理的特徴により異なる。概して、はじめ少量を投与し、必要ならば、その状態で、所望の効果が得られるまで、少量ずつ増加する。
一般的な説明としては、成人に対する適当な投与量は、約0.001から約1000mg/Kg体重の範囲、並びにその範囲と特定の投与量との全組み合わせおよび副組み合わせからなる。好ましい投与量は、吸入で一日あたり約0.01から約100mg/kg体重であり、好ましくは、0.1から70であり、さらに好ましくは経口投与で一日あたり0.5から20mg/Kg体重であり、および静脈内投与で一日あたり約0.01から約50, 好ましくは0.01から10mg/Kg体重である。それぞれの場合において、投与量は、年齢、体重、全身の健康状態および医薬品の効力に影響しうる他の性質のような、治療対象の独自の因子に従って決定される。化合物(I)の結晶フォームは、一日一回、または一日あたりの全投与量を一日に2、3、または4回に分けて投与される。
タブレットまたはカプセルのような固体製剤の経口投与のために、化合物(I)の結晶フォームをラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の無毒の医薬的に許容しうる不活性担体と配合させてもよい。
好ましくは、有効成分に加え、固体製剤には、”賦形剤”として本明細書に記載する多くの添加成分が含まれる。これらの賦形剤には、とりわけ、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および崩壊剤が含まれる。着色剤もまた含まれる。本明細書で使用する”希釈剤”は、タブレットを製する処方に、所定サイズのタブレットを圧縮打錠するためのバルクを提供する成分である。希釈剤の例は、ラクトースおよびセルロースである。本明細書で使用する”結合剤”は、凝集性を粉末化物質に付与して、タブレット圧縮後傷が付かないようにし、また、粉末の流動性を向上するのに使用する成分である。代表的な結合剤の例は、ラクトース、スターチおよびあらゆる糖である。本明細書で使用する”滑沢剤”は、タブレットが打錠機に密着するのを防ぎ、圧縮またはカプセル化の前に顆粒の流量を向上させることを含む、さまざまな機能を有する。滑沢剤は、大抵疎水性物質である。滑沢剤の過剰使用は不要であるが、製剤の崩壊を減らしおよび/または薬物の溶解を遅らせる結果となる。本明細書で使用する”流動促進剤”は、顆粒物質の流量特性を向上する物質をいう。流動促進剤の例は、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。本明細書で使用する”崩壊剤”は、投与後、固体製剤の破砕または崩壊を促進するために処方物に加える、物質または物質の混合物である。崩壊剤として使用される物質には、スターチ、クレイ、セルロース、アルギン、ゴムおよび架橋ポリマーが含まれる。”超-崩壊剤”と称される崩壊剤の群は、一般に固体製剤中低量で使用され、概して、投与単位の全重量に対して1％から重量10％である。クロスカルメロース、クロスポビドンおよびスターチグリコール酸ナトリウムはそれぞれ、架橋セルロース、架橋ポリマーおよび架橋スターチの例である。スターチグリコール酸ナトリウムは、30秒間以内に7-から12-倍に膨張し、それを含む顆粒を効果的に崩壊する。
本発明で使用する崩壊剤は好ましくは、変性スターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンを含む群から選ばれる。本発明において更に好ましい崩壊剤は、スターチグリコール酸ナトリウムのような変性スターチである。
好ましい担体は、本明細書に記載する固体医薬製剤を包含するカプセルまたは圧縮タブレットを含む。好ましいカプセルまたは圧縮タブレット剤型は、概して、治療効果のある量の化合物(I)の結晶フォーム、およびカプセルの内容物の全重量またはタブレットの全重量に対して約10重量％以上の1以上の崩壊剤を含む。
好ましいカプセル製剤は、カプセル中、化合物(I)の結晶フォームを約5から約1000mg含む。好ましい圧縮タブレット製剤は、化合物(I)の結晶フォームを、タブレット中約5mgから約800mg含む。更に好ましい製剤は、カプセルまたは圧縮タブレット中、約50から約200mgを含む。好ましくは、カプセルまたは圧縮タブレット医薬製剤は、治療効果のある量の化合物(I)のフォームN-1; 界面活性剤; 崩壊剤; 結合剤; 滑沢剤; および任意に、希釈剤、流動促進剤等の医薬的に許容しうる賦形剤を添加し、; 崩壊剤は、変性スターチ; クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンから選ばれる、を含む。
液剤の経口投与のため、化合物(I)の結晶フォームは、エタノール、グリセロール、水等の経口、無毒の医薬的に許容しうる不活性担体と組み合わせてもよい。該液体組成物は、味の良い組成物とするため、甘味剤を含んでもよい。甘味剤は、スクロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース等の糖、または、チクロ、サッカリン、アスパルテーム等の糖代用品から選ばれる。甘味剤として糖代用品を選択した場合、本発明の組成物中の該使用量は、糖を使用した場合に比べ実質的に少なくなる。これを考慮して、甘味剤の含量は、約0.1から約50重量％の範囲、および該範囲と特定用量との全組み合わせおよび副組み合わせである。好ましくは約0.5から約30重量％の範囲である。
より好ましい甘味剤は、糖、特にスクロースである。使用する粉末化スクロースの粒径は、完成した組成物の物理的外観および究極的にはその味が受け入れられるかに、重大な影響を有することが明らかとなった。使用するスクロース成分の好ましい粒径は、200から325メッシュ未満（米国標準ふるい）の範囲であり、および該範囲および特定の粒径の全組み合わせおよび副組み合わせである。
無菌注射剤溶液は、必要量の化合物(I)の結晶フォームを、必要であれば本明細書に列挙する他のさまざまな成分とともに、適当な溶媒と合わせて調製し、ろ過滅菌する。概して、滅菌した有効成分を、分散媒および他の必要な成分を含む滅菌賦形剤に合わせて、分散させる。無菌注射剤溶液の調製用の滅菌粉末の場合、その好ましい調製方法は、有効成分に所望の成分を加えた溶液を予め滅菌-ろ過し、それを粉末化する真空乾燥および凍結乾燥技術を含む。
本開示の教示を手にした当該技術分野の当業者にとって明らかなように、溶解したとき、化合物(I)はその結晶構造を失い、化合物(I)の溶液になると考えられる。しかしながら。本発明の全フォームは、化合物(I)を例えば溶解しまたは懸濁した液剤の調製に使用される。さらに、化合物(I)の結晶フォームは、固形製剤に組み込まれても良い。
液体組成物はまた、医薬組成物の処方に通常使用される他の成分を含む。該成分の例は、レシチンである。本発明の組成物中、乳化剤として0.05から1重量％の範囲、および該範囲および特定用量との全組み合わせおよび副組み合わせでそれを使用する。さらに好ましくは、乳化剤を約0.1から約0.5重量％使用する。使用される成分の他の例は、安息香酸またはパラベンのような抗菌性保存剤; コロイド状二酸化ケイ素のような懸濁化剤; 酸化防止剤; 局所経口麻酔; 香料;および着色料である。
本発明の組成物における前記任意の成分およびそれらの使用量の選定は、当該技術分野における技術水準の範囲内であり、および以下に記載する実施例から更に明らかにする。
化合物(I)の結晶フォームは、目標設定可能な医薬担体としての可溶性ポリマーと組み合わされてもよい。該ポリマーは、ポリビニルピロリジンピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール, ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシド-ポリリシンのパルミトイル基で置換したものを含む。さらに結晶性化合物(I)は、薬剤制御放出をならしめる有用な生分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー、と結合する。
化合物(I)の結晶フォームのゼラチンカプセルは、本明細書に記載する結晶性化合物(I)および液体または固体組成物を含む。ゼラチンカプセルはまた、ラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸等の粉末化担体を含む。同様の希釈剤を圧縮タブレットの調製に使用してもよい。タブレットおよびカプセルの両方とも、時間経過とともに薬物を継続して放出する持続放出製剤として、製造される。タブレットは、嫌な味をマスクするためおよび環境からタブレットを保護するため糖衣またはフィルムコートをし、または胃腸の中で選択的に崩壊するために腸溶性コートをしてもよい。
一般に、水、適当なオイル、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、および類縁の糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、点滴製剤に適した担体である。点滴製剤の溶液は、結晶性化合物(I)を担体中に溶解し、必要ならば緩衝物質を添加して調製する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組み合わせて使用する、適当な分解防止剤である。クエン酸およびその塩並びにEDTAナトリウムもまた使用される。点滴製剤はまた、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含む。
適当な医薬担体は、（Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.）に記載されており、その全ての開示内容をここに引用する。本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤を以下に説明する:
カプセル
多くのカプセルユニットは、標準的な2部分のハードゼラチンカプセルに、100mgの粉末化有効成分(すなわち、Xa因子阻害剤)、150mgのラクトース、50mgのセルロース、および6mgのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填して調製する。
多くのカプセルユニットは、標準的な2部分のハードゼラチンカプセルに、100mgの粉末化有効成分(すなわち、Xa因子阻害剤)、150mgのラクトース、50mgのセルロース、および6mgのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填して調製する。
ソフトゼラチンカプセル
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような可消化油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入し、100mgの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを調製する。その後、カプセルを洗浄し、乾燥する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような可消化油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入し、100mgの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを調製する。その後、カプセルを洗浄し、乾燥する。
タブレット
多くのタブレットは、投与構成単位が、100mgの有効成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのスターチおよび98.8mgのラクトースであり、従来の手法で調製される。嗜好性を向上するまたは吸収を遅らせるために、適当なコーティングを施す。
多くのタブレットは、投与構成単位が、100mgの有効成分、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのスターチおよび98.8mgのラクトースであり、従来の手法で調製される。嗜好性を向上するまたは吸収を遅らせるために、適当なコーティングを施す。
懸濁液
水溶性懸濁液は、5mL中に25mgの微粉末化有効成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、U.S.P.、および0.025mgのバニリンを含み、経口投与用に調製する。
水溶性懸濁液は、5mL中に25mgの微粉末化有効成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、U.S.P.、および0.025mgのバニリンを含み、経口投与用に調製する。
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、10容量％のプロピレングリコールおよび水中、1.5重量％の有効成分を攪拌して調製する。該溶液を一般的に使用される方法で滅菌する。
注射による投与に適した非経口組成物は、10容量％のプロピレングリコールおよび水中、1.5重量％の有効成分を攪拌して調製する。該溶液を一般的に使用される方法で滅菌する。
スプレー式点鼻薬
1mL中に10mgの有効成分、1.8mgのメチルパラベン、0.2mgのプロピルパラベンおよび10mgのメチルセルロースを含む水性溶液を調製する。該溶液を1mLのバイアルに分注する。
1mL中に10mgの有効成分、1.8mgのメチルパラベン、0.2mgのプロピルパラベンおよび10mgのメチルセルロースを含む水性溶液を調製する。該溶液を1mLのバイアルに分注する。
肺吸入剤
ポリソルベート80中の有効成分の均一混合物を、有効成分の最終濃度が容器中に10mg、および容器中のポリソルベート80の最終濃度が1重量％となるように調製する。該混合物を各缶に分注し、缶のバルブを閉め、所要量のジクロロテトラフルオロエタンを加圧下に加える。
ポリソルベート80中の有効成分の均一混合物を、有効成分の最終濃度が容器中に10mg、および容器中のポリソルベート80の最終濃度が1重量％となるように調製する。該混合物を各缶に分注し、缶のバルブを閉め、所要量のジクロロテトラフルオロエタンを加圧下に加える。
好ましい化合物(I)の結晶フォームは、本発明の成分(a)として使用され、それは上述するようないずれの剤型にも関係なく、上述するように様々な組み合わせで投与することができる。以下の記載において、成分(b)は、併用療法に適する本明細書に記載の1以上の試薬を示すと理解される。
従って、化合物(I)の結晶フォームは単独でまたは他の診断薬、抗凝血薬、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血栓薬、および/またはプロフィブリン溶解薬と組み合わせて使用される。例えば、標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接的トロンビン阻害剤(すなわち、ヒルジン)、アスピリン、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび/または組織プラスミノゲン活性化因子によるXa因子阻害剤の補助的投与により、抗血栓または血栓溶解の効果または効率は向上する。本明細書に記載する結晶は、ヒト含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラットおよびマウスのような様々な動物の血栓性合併症を治療するために投与される。Xa因子の阻害は、血栓症の症状を持つ患者の抗凝固療法だけでなく、保管する全血の凝固を阻止する、および試験または保存のための他の生体サンプルの凝固を阻止するといった、血液凝固の防止が必要な場合にも、有用である。従って、本明細書に記載する化合物(I)の結晶フォームを含むいずれのXa因子阻害剤も、Xa因子を含むまたは含むと疑われる血液凝固を阻害すべき媒体に、加えまたは接触させる。
化合物(I)の結晶フォームは、降圧薬、コレステロール調整薬もしくは脂質調整薬と組み合わせて、または再狭窄、アテローム性動脈硬化もしくは高血圧の治療と同時に使用される。本発明の化合物(I)の新規フォームと組み合わせて高血圧の治療に有用な薬剤の例には、例えば、以下の群の化合物: ベータ-ブロッカー、ACE阻害剤、カルシウム・チャンネル拮抗薬およびアルファ-受容体拮抗薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせてコレステロール値の上昇または脂質値異常の治療に有用な薬剤の例には、HMGCoAレダクターゼ阻害剤として知られる化合物、またはフィブラート系の化合物が含まれる。
従って、本発明の成分(a)および(b)を共に単一の投与物に(すなわち一つのカプセル、タブレット、粉末、または液体等に組み込んで)、コンビネーション製剤として処方する。成分(a)および(b)を単一の投与物に処方しない場合、成分(a)を成分(b)と同時に、または任意の順序で投与する; 例えば本発明の成分(a)を最初に投与し、続いて成分(b)を投与する、またはそれらを逆の順序で投与する。成分(b)が複数の薬剤を含む場合は、これらの薬剤をともにまたは任意の順序で投与する。同時に投与をしない場合は、好ましくは、成分(a)および(b)の投与を約1時間未満の間に行う。好ましくは、成分(a)および(b)の投与手段は経口である。成分(a)および成分(b)の両方を同一経路(すなわち例えばともに経口で)または同一剤型で投与することが好ましいが、必要であれば、それらをそれぞれ異なる経路で(すなわち例えば、コンビネーション製剤の1成分を経口投与し、および別の成分を静脈投与する)または異なる剤型で投与する。
様々な疾患の治療に有用であり、1以上の滅菌容器内に化合物(I)の新規フォームを含む、治療効果のある量の医薬組成物をふくむ医薬品キットはまた、本発明の範囲内である。該キットはさらに、本開示事項に基づき当該技術分野の当業者に直ちに明らかとなる従来の医薬品キット成分含む。容器の滅菌は、当該技術分野の当業者によく知られる従来の滅菌方法を用いて行う。
本発明を以下の実施例において更に説明する。全実施例は実例である。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲を制限するものと解釈されない。
実施例1
フォームN-3の調製
50gの乾燥した粗化合物(I)を500mLのCH2Cl2に室温で溶解した。150mLの6N NH4OHを該溶液に入れ、少なくとも30分室温で攪拌した。相分離が約15-30分内に生じ、2相を分離した。該有機相を150mLの1N HClとともに少なくとも30分間攪拌し、水相から分離した。該有機相を150mLの脱イオン水とともに少なくとも30分間攪拌し、水相から分離した。
フォームN-3の調製
50gの乾燥した粗化合物(I)を500mLのCH2Cl2に室温で溶解した。150mLの6N NH4OHを該溶液に入れ、少なくとも30分室温で攪拌した。相分離が約15-30分内に生じ、2相を分離した。該有機相を150mLの1N HClとともに少なくとも30分間攪拌し、水相から分離した。該有機相を150mLの脱イオン水とともに少なくとも30分間攪拌し、水相から分離した。
該有機溶液を1ミクロンフィルターですばやくろ過した。1100mLのEtOAcを、ろ過した該有機溶液に加えた。生成物のEtOAcへの低い溶解性のために、いくらかの沈殿物が生じうる。該溶液/スラリーを、<55℃(ジャケット温度)および180-400Hg圧力で蒸留した。約1000mLのCH2Cl2を除去した。さらに500mLのEtOAcを加えた。最終容量が約15-20 mL/g（配合物重量）となるまで蒸留を続けた。該スラリーを12cm ID ブフナー漏斗およびワットマン登録商標4ろ過紙を用いて真空ろ過した。生じた湿潤固形物を完全に脱液し、EtOAc(3×100 mL)で洗浄し、その後、再び完全に脱液し、n-ヘプタン(2×100 mL)で洗浄した。湿潤固形物を、50-55 ℃、20-28”Hgの減圧下で、LOD < 1％まで乾燥した。
実施例2
N-3からN-1への多形転移
200プルーフエタノール150mL中の実施例1のスラリー10g(15 mL/g)を65℃まで加熱し、65℃で10分間維持した。0.5g(5％)のフォームN-1シードを加え、250rpmで攪拌した。該スラリーを65℃で120-180分間、全結晶がフォームN-1に転移するまで(ラマン法により監視)維持した。該スラリーを20℃に60分間をかけて冷却した。該スラリーをろ過し、2×EtOH30mLで洗浄した。生じた湿潤固形物を60℃および>25”Hg減圧で乾燥した。該乾燥物質を、40メッシュのふるいに通して砕塊し、フォームN-1結晶を得た。
N-3からN-1への多形転移
200プルーフエタノール150mL中の実施例1のスラリー10g(15 mL/g)を65℃まで加熱し、65℃で10分間維持した。0.5g(5％)のフォームN-1シードを加え、250rpmで攪拌した。該スラリーを65℃で120-180分間、全結晶がフォームN-1に転移するまで(ラマン法により監視)維持した。該スラリーを20℃に60分間をかけて冷却した。該スラリーをろ過し、2×EtOH30mLで洗浄した。生じた湿潤固形物を60℃および>25”Hg減圧で乾燥した。該乾燥物質を、40メッシュのふるいに通して砕塊し、フォームN-1結晶を得た。
実施例3
フォームH2-2の調製
50mgの乾燥した粗化合物(I)を4mLのTHFに溶解した。6mLの水を加えた。該溶液を、16-24時間または結晶が現れるまで、300-500mm.Hgで減圧濃縮した。この操作は、THFの代わりにIPAで繰り返した。
フォームH2-2の調製
50mgの乾燥した粗化合物(I)を4mLのTHFに溶解した。6mLの水を加えた。該溶液を、16-24時間または結晶が現れるまで、300-500mm.Hgで減圧濃縮した。この操作は、THFの代わりにIPAで繰り返した。
実施例4
フォームDC-4の調製
500mgの乾燥した粗化合物(I)を6mLのCH2Cl2に溶解した。該溶液を、栓を開けて濃縮し、結晶が現れるまでCH2Cl2を蒸発させた。該スラリーをろ過し、室温下で真空乾燥した。
フォームDC-4の調製
500mgの乾燥した粗化合物(I)を6mLのCH2Cl2に溶解した。該溶液を、栓を開けて濃縮し、結晶が現れるまでCH2Cl2を蒸発させた。該スラリーをろ過し、室温下で真空乾燥した。
実施例5
フォームEGDA.5-5の調製
1.08gの実施例1を40℃で8.5mLのCH2Cl2に溶解した。1mLの本溶液を36mLのジアセトキシエチレングリコール(EGDA)に入れた。その後、15μLのEGDA中EGDA.5-5シードを該結晶化容器に入れた。残りの7.5mLのCH2Cl2溶液を該結晶化容器に入れた。EGDA.5-5を含む大量のスラリーを20分内に得た。
フォームEGDA.5-5の調製
1.08gの実施例1を40℃で8.5mLのCH2Cl2に溶解した。1mLの本溶液を36mLのジアセトキシエチレングリコール(EGDA)に入れた。その後、15μLのEGDA中EGDA.5-5シードを該結晶化容器に入れた。残りの7.5mLのCH2Cl2溶液を該結晶化容器に入れた。EGDA.5-5を含む大量のスラリーを20分内に得た。
X-線粉末回折(PXRD)データ取得には、Bruker C2 GADDS(General Area Detector Diffraction System)を使用した。該放射源はCuKα(40KV、50mA)であった。試料-検出器の距離は15cmであった。粉末試料を直径1mm以下の密閉ガラスキャピラリーに設置し; 該キャピラリーをデータ収集の間回転させた。少なくとも2000秒間の試料曝露時間で、3≦2θ≦35°のデータを収集した。得られた二-次元回折アークをインテグレイトし、3から35度2θの範囲で、0.02度2θ毎に従来の1-次元PXRDパターンを作成した。
室温または特定の温度の特性回折ピーク位置(度2θ±0.1)を回転キャピラリーを備えた回折計(CuKα)でNISTまたは適当な基準で測定した2θにより収集した高品質パターンに基づいて、測定した。
単結晶X-線データを、Bruker-Nonius CAD4 シリアル 回折計(Bruker Axs, Inc., Madison WI)で収集した。単位格子パラメーターを、25高角反射に設定した実験的回折計の最小二乗解析により得た。強度を、一定温度でθ-2θ可変スキャン技術によりCuKα放射(λ=1.5418Å)を使用して測定し、Lorentz-polarization因子に対してのみ補正した。バックグラウンド計数を、スキャンの半分の時間で、極度のスキャンにて収集した。別法として、単結晶データをCuKα放射(λ=1.5418Å)を使用して、Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 systemで収集した。測定強度データの指標および加工を、HKL2000 software package in the Collect program suite R. Hooft, Nonius B.V.(1998)で行った。データ収集中、指示があった場合は、オックスフォード低温システムの冷却流で結晶を冷却した。
該構造を直接法で解析し、SDPソフトウェアパッケージSDP、構造決定パッケージ、（Enraf-Nonius, Bohemia, N.Y.)を若干の部分的な変更とともに、または、結晶学パッケージ、 MAXUS(maXus solution and refinement software suit: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, and K. Shankland）を使用した測定リフレクションに基づき精密化した。maXusは、回折データからの結晶構造の解析および精密化のためのコンピュータープログラムである。
誘導原子パラメーター(座標および温度因子)を、フルマトリクス最小二乗により精密化した。精密化の関数の最小化は、Σw(|Fo|-|Fc|)2であった。Rは、Σ||F|-|F||/Σ|Fo|と定義され、Rw＝[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2 であり、wは、測定強度の誤差に基づく適当な重み関数である。差の分布図を、全ての精密化の段階で調べた。水素原子を等方性温度因子の理想位置に導入したが、水素パラメーターに変化はなかった。
”ハイブリッド”模擬粉末X-線パターンは、文献(Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6(2), 80)に記載のように作成した。室温格子パラメーターは、CellRefine.xls programを使用して格子精密化を行うことにより得た。該プログラムへの入力は、実験的室温粉末パターンから得た約10リフレクションの2-シータ位置を含む; 対応するミラー指数（hkl）は低温で収集された単-結晶データに基づき決定された。新たな(ハイブリッド)PXRDは、低温で測定した分子構造を該方法の第一工程で得た室温格子に挿入することにより計算した(AlexまたはLatticeViewのソフトウェアプログラムにより)。分子の大きさおよび形状並びに格子オリジンに対する分子の位置を保持する様式に、該分子は挿入されるが、該格子で分子間距離は拡大しうる。
示差走査熱量測定(DSC)実験は、TA InstrumentTM model Q1000で行った。試料(約2-6mg)をアルミ皿に量り、100分の1ミリグラムまで精密に記録し、DSCに移した。該装置を窒素ガス50mL/分でパージした。加熱速度10℃/分の室温および300℃の間のデータを収集した。吸熱ピークが下方向いたプロットを作成した。
熱重量分析(TGA)実験は、TA InstrumentsTM model Q500で行った。試料(約10-30mg)を予め風袋を測定した白金皿に入れた。試料の重量を該機器で精密に量り、1000分の1ミリグラムまで記録した。加熱炉を窒素ガス100mL/分でパージした。加熱速度10℃/分の室温および300℃の間のデータを収集した。
N-1の吸湿等温線は、試料約10mgを使用して、VTI SGA-100 Symmetric Vapor Analyzerで収集した。試料を、減量率0.0005wt％/分（10分間）が得られるまで、60℃で乾燥した。試料を25℃、4、5、15、25、35、45、50、65、75、85、および95％RHで試験した。35分または最大600分の該率が0.0003wt％/分に達したとき、各RHでの平衡は達した。
化合物(I)およびその溶媒和物のさまざまな結晶フォームを調製し、表1に示す。これらの例の単位格子データおよび他の性質を表2aおよび2bに示す。単位格子パラメーターを、単結晶X-線結晶解析により得た。単位格子の詳細な説明は、（Chapter 3 of Stout & Jensen,“X-Ray Structure Determination: A Practical Guide”, (MacMillian, 1968））に記載される。
様々な結晶フォームの分別原子座標を表3から7に示す。
本発明の各種修正および変更は、上記教示に照らして可能である。従って、本明細書に特に記載するより他に実施された本発明も、添付の請求の範囲内と理解される。
Claims (30)
- 実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを示すことを特徴とする、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン結晶のフォームN-1:
- 実質的に表3に示される分別原子座標を示すことを特徴とする、請求項1に記載のフォームN-1。
- 図1に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする、請求項1に記載のフォームN-1。
- 以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項1に記載のフォームN-1: 6.6 ± 0.1、11.3 ± 0.1、12.5 ± 0.1、15.6 ± 0.1、19.2 ± 0.1、および20.3 ± 0.1（約22℃）。
- 図7に示される約222から226℃にピークを有する示差走査熱量測定サ−モグラムに実質的に一致することを特徴とする、請求項1に記載のフォームN-1。
- 実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを示すことを特徴とする3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン結晶のフォームN-3:
- 実質的に表4に示される分別原子座標を示すことを特徴とする、請求項6に記載のフォームN-3。
- 図2に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする、請求項6に記載のフォームN-3。
- 以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項6に記載のフォームN-3: 6.1 ± 0.1、9.9 ± 0.1、12.2 ± 0.1、15.4 ± 0.1、19.3 ± 0.1、23.1 ± 0.1および24.4 ± 0.1（約22℃）。
- 実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを示すことを特徴とする、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン結晶のフォームH2-2:
- 実質的に表5に示される分別原子座標を示すことを特徴とする、請求項10に記載のフォームH2-2。
- 図4に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする、請求項10に記載のフォームH2-2。
- 以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含むX-線粉末回折を有する請求項10に記載のフォームH2-2: 5.4 ± 0.1、9.7 ± 0.1、12.2 ± 0.1、14.6 ± 0.1、16.2 ± 0.1および22.3 ± 0.1（約22℃）。
- 約80℃までの質量減量が約7.1％である熱重量分析データを示すことを特徴とする、請求項10に記載のフォームH2-2。
- 実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン結晶のフォームDC-4:
- 実質的に表6に示される分別原子座標を示すことを特徴とする、請求項15に記載のフォームDC-4。
- 図5に示されるX-線粉末回折パターンに実質的に一致することを特徴とする、請求項15に記載のフォームDC-4。
- 以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含むX-線粉末回折を有する請求項15に記載のフォームDC-4: 5.5 ± 0.1、11.8 ± 0.1、13.8 ± 0.1、15.2 ± 0.1、18.8 ± 0.1、21.1 ± 0.1および23.8 ± 0.1（約22℃）。
- 約85℃までの質量減量が約15.2％である熱重量分析曲線を示すことを特徴とする、請求項15に記載のフォームDC-4。
- 実質的に以下に等しい単位格子パラメーターを特徴とする、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1-(4-メトキシ-フェニル)-6-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン結晶のフォームEGDA.5-5:
- 実質的に表7に示される分別原子座標を示すことを特徴とする、請求項20に記載のフォームEGDA.5-5
- 図15に示される粉末X-線回折パターンに実質的に一致することを特徴とする、請求項20に記載のフォームEGDA.5-5。
- 以下の2θ値(CuKαλ=1.5418Å)を含む粉末X-線回折パターンを有する請求項20に記載のフォームEGDA.5-5: 5.5±0.1、12.0±0.1、12.5±0.1、14.8±0.1、16.8±0.1、20.6±0.1、21.5±0.1、22.7±0.1、24.4±0.1（約22℃）。
- 治療効果のある量の請求項1の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1の化合物。
- 血栓塞栓性疾患の治療のための医薬の製造のための請求項1の化合物の使用。
- 該血栓塞栓性疾患が、動脈心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈心臓血管血栓塞栓性疾患、および心室の血栓塞栓性疾患からなる群から選ばれる、請求項26に記載の使用。
- 血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房性細動、第一心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳梗塞、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓、腎塞栓、肺塞栓、および(a)人工弁または他のインプラント、(b)留置カテーテル、(c)ステント、(d)心肺バイパス、(e)血液透析、または(f)血液を人工表面にさらして、血栓症を促進する他の手段がもたらす血栓症から選ばれる、請求項26に記載の使用。
- 極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒から選ばれる溶媒中で化合物(I)をスラリー化する工程を含む、化合物(I)の結晶フォームの調製方法。
- 溶媒が: アセトン、H2O、MeCN、CH2Cl2、THF、エタノール、n-BuOH、2-BuOH、IPA、およびEtOAcから選ばれる、請求項29に記載の方法。
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