KR20070087606A

KR20070087606A - 인자 ｘａ 억제제의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20070087606A
Application number: KR1020077013364A
Authority: KR
Inventors: 마이클 제이. 오르와트; 마리 에프. 말레이; 록사나 에프. 쉬람; 스티븐 알. 파비안; 빙-시오우 양; 빅터 더블유 로소
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2005-12-14
Publication date: 2007-08-28
Also published as: AU2005317158A1; NO20072666L; TW200634011A; US20060148846A1; CA2589886A1; BRPI0519331A2; US20080188517A1; IL183825A0; PE20060739A1; US7371864B2; WO2006065853A2; WO2006065853A3; EP1828187A2; RU2007126770A; JP2008524228A; AR053990A1; MX2007006919A

Abstract

본 발명은 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 결정질 형태 및 그의 용매화물, 상기 결정질 형태의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 결정질 형태 또는 상기 제약 조성물로 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

혈전색전성 장애, 인자 Xa 억제제, 결정질 형태

Description

인자 ＸＡ 억제제의 결정질 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF A FACTOR XA INHIBITOR}

본 발명은 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 결정질 형태 및 그의 용매화물, 그의 제조 방법, 그의 제약 조성물, 및 그를 사용하여 혈전색전성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

프로트롬빈의 제한된 단백질 분해작용에 의한 트롬빈의 생성이 주요한 실질적 역할인 활성화된 인자 Xa는 혈액 응고의 최종 공통 과정에서의 내인성 및 외인성 활성화 메카니즘을 연결하는 주요 위치를 차지한다. 혈전을 형성하기 위한 경로에서 최종 세린 프로테아제인 트롬빈의 그의 전구체로부터의 생성은 프로트롬비나제 복합체 (인자 Xa, 인자 V, Ca² ⁺ 및 인지질)의 형성에 의해 증대된다. 인자 Xa 1개 분자가 트롬빈 138개 분자를 생성할 수 있다고 계산되기 때문에 (문헌 [Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629] 참조), 인 자 Xa의 억제는 혈액 응고계의 중단에서 트롬빈의 불활성화에 비해 보다 효율적일 수 있다.

본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 공보 제2003/019115호는 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온 (이후, "화합물 (I)"로도 지칭함)을 개시한다.

화합물 (I)은 응고 인자 Xa의 매우 강력하며 선택적인 억제제이며, 이에 따라 혈전색전성 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.

상기 장애의 치료 또는 예방은 치료 유효량의 화합물 (I)을 상기 장애의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 동물 대상체에 투여하여 달성할 수 있다. 화합물 (I)로의 치료는 이를 단일 화합물로서, 제약 조성물 성분으로서, 또는 기타 치료제와 조합하여 사용함으로써 달성할 수 있다. 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 인자 Xa 유발된 형성의 예방에 대한 원하는 효과를 달성하도록 경구 투여, 연속 정맥내 주입, 볼루스 정맥내 투여 또는 임의의 기타 적합한 경로에 의해 화합물 (I)을 투여할 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태는 이전에는 존재한다고 알려져 있지 않았다. 바 람직하며 유익한 화학적 및 물리적 특성을 나타낼 수 있는 결정질 형태에 대한 필요가 존재한다. 또한, 시판화를 가능하게 하기 위해 화합물 (I)의 제조, 정제 및 제형화를 위한 신뢰성 있으며 재현성 있는 방법에 대한 필요가 존재한다. 본 발명은 이러한 측면 및 기타 중요한 측면에 관한 것이다.

<발명의 개요>

본 발명은 하기 화합물 (I)의 결정질 형태, 상기 형태의 제조 방법, 상기 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 결정질 형태 또는 상기 제약 조성물로 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

상기 결정질 형태의 실시양태에는 본원에서 형태 N-1, N-3, H2-2, DC-4 및 EGDA.5-5로 특성화되는 것들이 포함된다. 특정 형태를 특성화하기 위해 본원에서 사용된 명칭, 예를 들어 "N-1" 등은 유사한 또는 동일한 물리적 및 화학적 특징을 갖는 다른 물질에 관하여 제한하는 것으로 여겨서는 않되며, 그보다는 이러한 용어는 본원에서 또한 제시된 특성화 정보에 따라서 해석되어야 하는 단순한 식별자로 이해하여야 한다.

본 발명의 상기 측면 및 기타 측면은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 보다 명백하게 될 것이다.

하기 기재된 첨부된 도면을 참고로 본 발명을 예시한다.

도 1은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-1의 계산된 (22℃) 및 관찰된 (실온) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 나타낸다.

도 2는 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-3의 계산된 (22℃) 및 관찰된 (실온) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 나타낸다.

도 3은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-3의 계산된 (-50℃) 및 관찰된 (-50℃) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 나타낸다.

도 4는 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 H2-2의 관찰된 (실온) 및 계산된 (실온 및 -50℃) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 나타낸다.

도 5는 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 DC-4의 계산된 (22℃) 및 관찰된 (실온) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 나타낸다.

도 6은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 DC-4의 계산된 (-50℃) 및 관찰된 (-50℃) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 나타낸다.

도 7은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-1의 시차 주사 열량계 온도 기록도를 나타낸다.

도 8은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-3의 시차 주사 열량계 온도 기록도를 나타낸다.

도 9는 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 H2-2의 시차 주사 열량계 온도 기록도를 나타낸다.

도 10은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 DC-4의 시차 주사 열량계 온도 기록도를 나타낸다.

도 11은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형 태 N-1의 열중량 분석 곡선을 나타낸다.

도 12는 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-3의 열중량 분석 곡선을 나타낸다.

도 13은 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 H2-2의 열중량 분석 곡선을 나타낸다.

도 14는 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 DC-4의 열중량 분석 곡선을 나타낸다.

도 15는 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 EGDA.5-5의 계산된 (22℃) 및 관찰된 (실온) 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 나타낸다.　

본 발명은, 적어도 부분적으로, 신규 물질로서 화합물 (I)의 결정질 형태를 특히 제약상 허용되는 형태로 제공한다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 적정한 유익성/위험성 비로 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 기타 문제가 있는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "실질적으로 순수한"은 화합물의 중량을 기준으로 화합물 (I)의 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량％ 초과, 및 거의 100 중량％를 비롯한 90％ 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 기타 형태, 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 공정 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는 당업계에 현재 알려져 있으며 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정하여 90 중량％ 초과의 순도를 갖는 물질을 실질적으로 순수하다고 생각할 수 있으며, 여기서 상기 물질의 나머지 10 중량％ 미만은 화합물 (I)의 기타 형태, 및/또는 반응 불순물 및/또는 공정 불순물을 포함한다.

본원에서 사용된 것과 같은 "다형체"는 화학적 조성은 동일하되, 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간적 배열은 상이한 결정질 형태를 의미한다.

본원에서 사용된 것과 같은 "용매화물"은 결정질 구조에 혼입된 용매 또는 용매들의 분자를 더 포함하는 분자, 원자 및/또는 이온의 결정질 형태를 의미한다. 용매화물에서의 용매 분자는 규칙적인 배열 및/또는 비-정렬된 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양 중 하나의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학량론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터 용매의 부분적 손실로부터 기인할 수 있다.

본원에서 사용된 것과 같은 "비결정질"은 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 의미한다. 비결정질 고체는 뚜렷한 최대값을 갖는 X-선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

화합물 (I)은 유기 합성 업자들에게 잘 알려진 방법, 및 거명을 통해 그의 개시내용 전문이 본원에 포함되는, 미국 출원 공보 제2003/0191115호, 및 미국 출원 제11/234,942호, 제11/235,647호 및 제11/235,731호에서 교시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

DMF 중 CuI, 칼륨 tert-부톡시드 및 1,10-페난트롤린의 존재 하에 2-히드록시-피리딘과 접촉시켜, 불활성 분위기, 통상적으로 N₂ 하에 화합물 (II)로부터 화합물 (I)이 형성된다. 반응 혼합물을 19 내지 24시간 동안 125℃로 가열하였다. 일단 종점에 이르면, 반응 혼합물을 약 125℃로 냉각시키고, 고체 인산칼륨 분말을 첨가하였다. 45분 동안 교반한 이후, 수산화암모늄 용액을 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반을 연장하여, 생성물이 결정화하여 배출되었다. 이후, 얻어진 슬러리를 여과하고, 수산화암모늄, 물 및 MTBE로 연속해서 세척하였다. 단리된 최종 생성물을 진공 하에 50 내지 60℃에서 건조시켰다.

결정질 형태의 샘플은 실질적으로 순수한 상 균질성을 가질 수 있으며, 이는 다량의 단일 결정질 형태 및 임의로 소량의 1종 이상의 기타 결정질 형태의 존재를 나타낸다. 샘플에서 1종을 초과하는 결정질 형태의 존재는 분말 X-선 회절 (PXRD) 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광 (SSNMR)과 같은 기법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 모의 PXRD 패턴의 비교시 가외의 피크의 존재는 샘플에서의 1종 초과의 결정질 형태를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X-선 데이터로부터 계산할 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196, April 1963]을 참조한다. 바람직하게는, 결정질 형태는 모의 XRPD 패턴에는 없는 가외의 피크로부터 일어나는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서 총 피크 면적의 10％ 미만, 바람직하게는 5％ 미만, 보다 바람직하게는 2％ 미만으로 나타내는 것과 같은 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는다. 모의 PXRD 패턴에서는 없는 가외의 피크로부터 일어나는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴에서 총 피크 면적의 1％ 미만을 갖는 실질적으로 순수한 상 균질성을 갖는 결정질 형태가 가장 바람직하다.

결정질 형태의 제조 절차는 당업계에 알려져 있다. 결정질 형태는 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분사를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기법에는 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화된 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 용매 혼합물에 반용매 (antisolvent)(부용매 (countersolvent))의 첨가가 포함된다. 고효율 결정화 기법을 사용하여 다형체를 비롯한 결정질 형태를 제조할 수 있다.

다형체를 비롯한 약물의 결정, 제조 방법 및 약물 결정의 특성화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana, 1999]에서 논의된다.

용매를 사용하는 결정화 기법에 대하여, 용매 또는 용매들의 선택은 통상적으로 하나 이상의 요인, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기법 및 용매의 증기압에 따른다. 용매의 조합을 사용하여, 예를 들어 화합물을 제1 용매에 가용화시켜 용액을 수득하고, 이어서 반용매를 첨가하여 용액 중 화합물의 용해도를 감소시켜 결정을 형성시킬 수 있다. 반용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다. 결정 제조를 위한 적합한 용매에는 극성 및 비극성 용매가 포함된다.

결정 제조를 위한 한 방법에서, 화합물 (I)을 적합한 용매 중에 현탁하고/하거나 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "슬러리"는 화합물 (I)의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가량의 화합물 (I)을 함유하여 소정의 온도에서 화합물 (I) 및 용매의 불균질 혼합물을 수득할 수 있다. 이에 관하여 적합한 용매에는 예를 들어 극성 비양성자성 용매, 극성 양성자성 용매 및 비극성 용매, 및 이들의 2종 이상의 혼합물이 포함된다.

적합한 극성 비양성자성 용매에는 예를 들어 디클로로메탄 (CH₂Cl₂ 또는 DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN 또는 MeCN), 디메틸술폭시드 (DMSO), 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트 (MeOAc), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (IpOAc), 부틸 아세테이트 (BuOAc), t-부틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 디옥산, 술포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 니트로메탄, 니트로벤젠 및 헥사메틸포스포르아미드가 포함된다.

적합한 극성 양성자성 용매에는 예를 들어 알콜 및 글리콜, 예컨대 H₂O, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 이소프로판올 (IPA), 1-부탄올 (1-BuOH), 2-부탄올 (2-BuOH), i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 페놀, 글리세롤 및 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)가 포함된다.

바람직한 용매에는 예를 들어 아세톤, H₂O, MeCN, CH₂Cl₂, THF, 에탄올, n-BuOH, 2-BuOH, IPA 및 EtOAc가 포함된다.

상기 예시된 것 이외에, 화합물 (I)의 슬러리의 제조에 적합한 기타 용매는 본 개시내용을 기초로 당업자들에게 명백할 것이다.

시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 당업자에게 명백한 것과 같이, 특정 결정질 형태의 성장 조절의 수단으로서, 또는 결정질 생성물의 입도 분포 조절의 수단으로서 시딩을 사용한다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은 예를 들어 문헌 ["Programmed cooling of batch crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377]에 기재된 것과 같은 유용한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 바람직한 크기에 따른다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 조절하기 위해 소형 시드가 필요하다. 보다 대형의 결정을 체질, 밀링 또는 미분화하거나, 또는 용액을 미세 결정화하여 소형 시드를 생성할 수 있다. 결정의 밀링 또는 미분화는 목적 결정 형태의 결정성에서의 임의의 변화 또는 형태 전환 (즉, 비결정질 또는 또 다른 다형체로의 변화)을 유발하지 않는다는 것을 유의해야 한다.

냉각된 혼합물을 진공 하에 여과하고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 냉 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼징 하에 건조시켜, 목적 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광 또는 분석 기법, 예컨대 SSNMR, DSC, PXRD 등에 의해 분석하여, 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 확인할 수 있다. 통상적으로, 얻어진 결정질 형태는 결정화 절차에서 원래 사용된 화합물 (I)의 중량을 기준으로 약 70 중량％ 단리된 수율 초과 양, 바람직하게는 90 중량％ 초과 양으로 생성된다. 필요하다면, 생성물을 동시 밀링하거나 메쉬 스크린에 통과시켜 생성물을 덩어리지지 않도록 할 수 있다.

결정질 형태는 화합물 (I)의 제조를 위한 최종 공정 단계의 반응 매질로부터 직접 제조할 수 있다. 예를 들어, 최종 공정 단계에서 화합물 (I)을 결정화시킬 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 달성할 수 있다. 별법으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기법에 의해 얻을 수 있다. 상기 목적을 위한 적합한 용매에는 양성자성 극성 용매, 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 케톤을 비롯한 본원에서 기재된 임의의 용매가 포함된다.

일반적인 지침으로서, 반응 혼합물을 여과하여 임의의 바람직하지 않은 불순물, 무기 염 등을 제거하고, 이어서 반응 용매 또는 결정화 용매로 세척할 수 있다. 얻어진 용액을 농축시켜 잉여 용매 또는 기체상 성분을 제거할 수 있다. 증류를 사용하는 경우, 수집된 증류액의 최종량은 예를 들어 용기 크기, 교반 용량 등을 비롯한 공정 인자에 따라 변할 수 있으며, 일반적인 지침으로서, 반응 용액을 원래 부피의 약 {분수 (1/10)}로 증류하고, 이후 용매 교환을 수행할 수 있다. 반응물을 샘플화하고 분석하여, 표준 공정 기법에 따라 반응 정도 및 생성물 중량％를 측정할 수 있다. 원한다면, 추가의 반응 용매를 첨가하거나 제거하여, 반응 농도를 최적화시킬 수 있다. 바람직하게는, 최종 농도를 슬러리가 통상적으로 얻어지는 지점인 약 50 중량％로 조절한다.

반응 혼합물을 증류시키지 않고 용매를 반응 용기에 직접 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 목적을 위한 바람직한 용매는 용매 교환과 관련하여 상기 논의된 것과 같이 결정질 격자에 최종적으로 참여할 수 있는 것들이다. 비록 최종 농도는 목적 순도, 회수율 등에 따라 변할 수 있으나, 용액 중 화합물 (I)의 최종 농도는 바람직하게는 약 4％ 내지 약 7％이다. 반응 혼합물을 교반하고, 이어서 용매를 첨가하고 동시에 가온시킬 수 있다. 예로서, 반응 혼합물을 약 70℃로 가온시키면서 약 1시간 동안 교반할 수 있다. 바람직하게는, 반응물을 고온 여과하고, 반응 용매, 첨가된 용매 또는 이들의 조합 중 어느 하나로 세척한다. 시드 결정을 임의의 결정화 용액에 첨가하여 결정화를 개시할 수 있다.

본원에 기재된 다양한 형태는 당업자들에게 알려진 다양한 분석 기법의 사용을 통해 서로 구별할 수 있다. 이러한 기법에는 고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR) 분광법, X-선 분말 회절 (PXRD), 시차 주사 열량 (DSC) 및/또는 열중량 분석 (TGA)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

당업자는 사용된 측정 조건에 따라서 측정 오차를 갖는 X-선 회절 패턴을 얻을 수 있다는 것을 알 것이다. 특히, X-선 회절 패턴에서의 강도는 사용된 측정 조건에 따라서 변동할 수 있다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 추가적으로, 상대 강도 또한 실험 조건에 따라서 변할 수 있으며, 따라서 강도의 정확한 정도를 고려하지 말아야 한다는 것을 이해하여야 한다. 추가적으로, 통상적인 X-선 회절 패턴에 대한 회절 각의 측정 오차는 통상적으로 약 5％ 이하이며, 이러한 측정 오차 정도는 상기 언급된 회절 각에 속하는 것으로서 고려하여야 한다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 본원에서 개시된 첨부된 도면에 도시된 X-선 회절 패턴과 완전히 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 첨부된 도면에서 개시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범주 내에 있다. X-선 회절 패턴의 실질적 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 범위 내에 있다.

본 발명의 한 측면에서, 화합물 (I)의 형태 N-1은 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화될 수 있다.

셀 치수: a = 9.534(1)Å

b = 9.842(1)Å

c = 13.469(1)Å

α = 87.95(1)

β = 83.18(1)

γ = 70.22(1)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

여기서, 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것이다.

상이한 측면에서, 형태 N-1은 실질적으로 표 3에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 N-1은 약 22℃에서 6.6±0.1, 11.3±0.1, 12.5±0.1, 15.6±0.1, 19.2±0.1 및 20.3±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαγ = 1.5418Å; 도 1)으로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 N-1은 약 222 내지 226℃에서 개시하는 피크를 갖는 시차 주사 열량계 온도 기록도 (도 7)로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 N-1은 약 200℃에 이르기까지 무시할 수 있는 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선 (도 11)으로 특성화될 수 있다.

또 다른 측면에서, 화합물 (I)의 형태 N-3은 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화될 수 있다.

셀 치수: a = 8.959(3)Å

b = 9.840(2)Å

c = 14.826(6)Å

α = 76.27(2)

β = 86.38(2)

γ = 69.18(2)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

여기서, 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것이다.

상이한 측면에서, 화합물 (I)의 형태 N-3은 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화될 수 있다.

셀 치수: a = 8.933(1)Å

b = 9.811(3)Å

c = 14.751(5)Å

α = 76.32(2)

β = 85.99(2)

γ = 69.01(2)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

여기서, 결정질 형태는 -50℃에서의 것이다.

상이한 측면에서, 형태 N-3은 실질적으로 표 4에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 N-3은 실질적으로 표 4a에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 N-3은 약 22℃에서 6.1±0.1, 9.9±0.1, 12.2±0.1, 15.4±0.1, 19.3±0.1, 23.1±0.1 및 24.4±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαγ = 1.5418Å; 도 2)으로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 N-3은 약 183 내지 187℃에서 개시하는 피크를 갖는 시차 주사 열량계 온도 기록도 (도 8)로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 N-3은 약 150℃에 이르기까지 무시할 수 있는 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선 (도 12)으로 특성화될 수 있다.

또 다른 측면에서, 화합물 (I)의 형태 H2-2는 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화될 수 있다.

셀 치수: a = 16.445(2)Å

b = 17.319(1)Å

c = 18.997(2)Å

α = 71.65(1) (1)

β = 78.86(1)

γ = 87.78(1)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 4

여기서, 결정질 형태는 약 -50℃에서의 것이다.

상이한 측면에서, 형태 H2-2는 실질적으로 표 5에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 H2-2는 약 22℃에서 5.4±0.1, 9.7±0.1, 12.2±0.1, 14.6±0.1, 16.2±0.1 및 22.3±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαγ = 1.5418Å; 도 4)으로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 H2-2는 약 실온 내지 80℃의 범위에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 온도 기록도 (도 9)로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 H2-2는 약 80℃에 이르기까지 약 7.1％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선 (도 13)으로 특성화될 수 있다.

또 다른 측면에서, 화합물 (I)의 형태 DC-4는 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화될 수 있다.

셀 치수: a = 8.951(2)Å

b = 9.789(3)Å

c = 17.263(4)Å

α = 69.30(2)

β = 83.24(2)

γ = 69.78(2)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

여기서, 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것이다.

상이한 측면에서, 화합물 (I)의 형태 DC-4는 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화될 수 있다.

셀 치수: a = 8.933(1)Å

b = 9.778(1)Å

c = 17.227(1)Å

α = 69.19(1)

β = 83.06(1)

γ = 69.66(1)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

여기서, 결정질 형태는 약 -50℃에서의 것이다.

상이한 측면에서, 형태 DC-4는 실질적으로 표 6에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 DC-4는 실질적으로 표 6a에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 DC-4는 약 22℃에서 5.5±0.1, 11.8±0.1, 13.8±0.1, 15.2±0.1, 18.8±0.1, 21.1±0.1 및 23.8±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαγ = 1.5418Å; 도 5)으로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 DC-4는 약 65 내지 85℃ 범위에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 온도 기록도 (도 10)로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 DC-4는 약 85℃에 이르기까지 약 15.2％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선 (도 14)으로 특성화될 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 화합물 (I)의 형태 EGDA.5-5는 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화될 수 있다.

셀 치수: a = 9.005(3)Å

b = 9.854(2)Å

c = 16.283(5)Å

α = 84.88(2)

β = 81.95(2)

γ = 68.19(1)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

여기서, 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것이다.

상이한 측면에서, 형태 N-1은 실질적으로 표 7에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화될 수 있다.

상이한 측면에서, 형태 EGDA.5-5는 약 22℃에서 5.5±0.1, 12.0±0.1, 12.5±0.1, 14.8±0.1, 16.8±0.1, 20.6±0.1, 21.5±0.1, 22.7±0.1, 24.4±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαγ = 1.5418Å; 도 15)으로 특성화될 수 있다.

비록, 형태 N-1이 실온에서 열역학적으로 보다 안정하지만, 상이한 형태가 여러 상이한 용매 혼합물로부터 동시-결정화한다고 밝혀졌다. 형태 N-3이 형태 N-1에 비해 약 40℃ 낮은 온도에서 용융하기 때문에, 이러한 형태는 모든 온도에서 보다 안정적이면서 효과적으로 단변성이다. 형태 N-1의 등온 흡습 곡선은 형태 N-1이 사실상 비흡습성임을 시사한다.

본원에 기재된 화합물 (I)의 결정질 형태는 제약 조성물로 제형화될 수 있고/있거나, 치료 및/또는 예방 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법에는, 결정질 화합물 (I)을 단독으로 또는 본원에서 언급된 장애의 치료에 유용할 수 있는 작용제를 비롯한 1종 이상의 기타 제약 활성제와 조합하여 투여하는 것이 포함된다.

"치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여한 경우 인자 Xa를 억제하는데 효과적인 화합물 (I)의 결정질 형태의 양을 포함하는 것으로 한다. 화합물 (I)을 또 다른 약물과 조합하여 사용하는 경우, 본원에 기재된 화합물의 조합은 상승 작용적 조합을 유발할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55]에 기재된 것과 같은 상승 작용은 조합하여 투여한 경우 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여한 경우의 화합물의 상가 효과를 초과하는 경우 발생한다. 일반적으로, 상승 작용적 효과는 화합물의 준최적 농도에서 가장 명백하게 입증된다. 상승 작용은 개개 화합물과 비교하여 조합물의 보다 낮은 세포독성, 증가된 항혈전 효과 또는 몇몇 기타 유익한 효과에 관련될 수 있다.

본원에서 사용된 것과 같은, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, (a) 특히 이러한 포유동물이 질환 상태에 대해 소인성이나 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지는 않은 경우에서의 포유동물에서 발생하는 질환 상태의 예방, (b) 질환 상태의 억제, 즉 그의 발병의 억제, 및/또는 (c) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태의 역전의 유발을 포함한다.

화합물 (I)의 결정질 형태 및 그의 제약 조성물은 인자 Xa 억제에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 포유동물에서 혈전색전성 장애 (즉, 인자 Xa-관련된 장애)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 일반적으로, 혈전색전성 장애는 혈전에 의해 유발된 순환계 질환 (즉, 피브린 형성, 혈소판 활성화 및/또는 혈소판 응집을 수반하는 질환)이다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "혈전색전성 장애"에는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심실에서의 혈전색전성 장애가 포함된다. 또한, 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "혈전색전성 장애"에는 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 일차 심근 경색증, 재발 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 아테롬성 동맥 경화증, 폐색성 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회로, (e) 혈액투석, 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택된 특정 장애가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 혈전증에는 폐색 (예를 들어, 우회술 이후) 및 재폐색 (예를 들어, 경피 경혈관 심장동맥 확장술 도중 또는 이후)이 포함된다. 혈전색전성 장애는 아테롬성 동맥 경화증, 수술 또는 수술 합병증, 장기간의 부동 (prolonged immobilization), 심방 세동, 선천성 혈전성향증, 암, 당뇨병, 의약 또는 호르몬의 작용, 및 임신 합병증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 증상으로부터 유래할 수 있다. 본 발명의 화합물의 항응고 작용은 인자 Xa 또는 트롬빈의 억제 때문이라고 여겨진다.

바람직하게는, 상기 방법은 환자에게 제약상 유효량의 본 발명의 신규 결정을 바람직하게는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어 용해도 및 물질의 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 의해 활성 성분 및 담체 및/또는 부형제의 상대적 비율을 결정할 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태는 정제, 캡슐제 (서방성 또는 지효성 제제를 포함함), 환제, 산제, 입제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁액제, 시럽제 및 에멀션제와 같은 경구 투여 형태로 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 이들은 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여할 수 있으며, 모든 사용하는 투여 형태는 제약 업자들에게 잘 알려져 있다. 이들은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행의 기준에서 선택된 제약 담체와 함께 투여할 것이다.

화합물 (I)의 결정질 형태에 대한 투약 요법은 물론 알려진 요인, 예컨대 특정 작용제 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강 상태, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료 횟수; 투여 경로로부터의 약력학 특성, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효능에 따라 다양할 것이다. 내과의사 또는 수의사는 혈전색전성 장애의 진행의 예방, 대응 또는 억제에 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다. 여러 단위 투여 형태를 거의 동시에 투여할 수 있다. 예방 또는 치료에 가장 적합할 화합물 (I)의 결정질 형태의 투여량은 투여 형태, 선택된 화합물의 특정 결정질 형태 및 치료 하에서의 특정 환자의 생리학적 특성에 따라 변할 수 있다. 광범위하게는, 소량의 투여량을 초기에 사용하고, 필요하다면 이러한 상황에서 원하는 효과에 도달할 때까지 적은 증가량에 의해 증가시킨다.

일반적인 지침으로서, 성인에서의 적합한 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 mg의 범위 및 이들 내의 범위 및 특정 투여량의 모든 조합 및 하위조합일 수 있다. 바람직한 투여량은 흡입을 통해 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 경구 투여를 통해 1일 당 체중 1 kg 당 바람직하게는 0.1 내지 70 mg, 보다 바람직하게는 0.5 내지 20 mg, 정맥내 투여를 통해 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg일 수 있다. 각각의 특정 경우에서, 투여량은 치료되는 대상체에서의 특유의 요인, 예컨대 연령, 체중, 일반적 건강 상태 및 의약품의 효능에 영향을 미칠 수 있는 기타 특성에 따라서 결정할 수 있다. 화합물 (I)의 결정질 형태는 1일 1회 투여량으로 투여하거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 투여량으로 투여할 수 있다.

정제 또는 캡슐제와 같은 고형물 형태로의 경구 투여를 위하여, 화합물 (I)의 결정질 형태를 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 합칠 수 있다.

바람직하게는, 활성 성분 이외에, 고형 투여 형태는 본원에서 "부형제"로도 지칭되는 여러 추가 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제에는 그 중에서도 특히 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제 및 붕해제가 포함된다. 착색제 또한 혼입할 수 있다. 본원에서 사용된 것과 같은 "희석제"는 정제를 압축하여 실용적 크기로 제조하기 위해 제제에 부피를 부여하는 작용제이다. 희석제의 예는 락토스 및 셀룰로스이다. 본원에서 사용된 것과 같은 "결합제"는 정제가 압축 이후 원형을 유지하는 것의 보장을 돕기 위해 미분된 물질에 대한 응집성을 부여하는데 사용하며, 분말의 자유 유동성을 개선시키는 작용제이다. 통상적인 결합제의 예는 락토스, 전분 및 다양한 당이다. 본원에서 사용된 것과 같은 "윤활제"는 정제가 압축 장비에 부착하는 것을 예방하며, 압축 또는 캡슐화 이전에 과립의 흐름을 개선시키는 것을 비롯한 여러 기능을 갖는다. 윤활제는 대부분 소수성 물질이다. 반면, 윤활제의 과도한 사용은 바람직하지 않은데, 약물 물질의 분해가 감소되고/되거나 용해가 지연되는 제제를 얻을 수 있기 때문이다. 본원에서 사용된 것과 같은 "활택제"는 과립화 물질의 유동 특성을 개선시킬 수 있는 물질을 의미한다. 활택제의 예에는 탈크 및 콜로이드상 이산화규소가 포함된다. 본원에서 사용된 것과 같은 "붕해제"는 투여 이후 고형 투여 형태의 파괴 또는 붕해를 촉진하기 위해 제제에 첨가하는 물질 또는 물질의 혼합물이다. 붕해제의 역할을 할 수 있는 물질에는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 및 가교된 중합체가 포함된다. 일반적으로, "초붕해제 (super-disintegrant)"로도 지칭되는 여러 붕해제를 고형 투여 형태 중 소량, 통상적으로 투여 단위의 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량％ 사용한다. 크로스카멜로스, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트는 각각 가교된 셀룰로스, 가교된 중합체 및 가교된 전분의 예에 해당한다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 이를 함유하는 과립을 효과적으로 분해시키도록 30초 미만에서 7 내지 12배 팽창한다.

본 발명에서 바람직하게 사용되는 붕해제는 변성 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 및 크로스포비돈을 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 발명에서의 보다 바람직한 붕해제는 변성 전분, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트이다.

바람직한 담체에는 본원에서 기재된 고형 제약 투여 향태를 함유하는 캡슐제 또는 압축 정제가 포함된다. 일반적으로, 바람직한 캡슐제 또는 압축 정제 형태는 치료 유효량의 화합물 (I)의 결정질 형태, 및 캡슐제 성분의 총 중량 또는 정제의 총 중량에 대하여 약 10 중량％를 초과하는 양으로 1종 이상의 붕해제를 포함한다.

바람직한 캡슐 제제는 화합물 (I)의 결정질 형태를 캡슐제 당 약 5 내지 약 1000 mg의 양으로 함유할 수 있다. 바람직한 압축 정제 제제는 화합물 (I)의 결정질 형태를 정제 당 약 5 mg 내지 약 800 mg의 양으로 함유한다. 보다 바람직한 제제는 캡슐제 또는 압축 정제 당 약 50 내지 약 200 mg을 함유한다. 바람직하게는, 캡슐제 또는 압축 정제 제약 투여 형태는 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 N-1, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 및 임의로 추가의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 희석제, 활택제 등을 포함하며, 여기서 붕해제는 변성 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 및 크로스포비돈으로부터 선택된다.

액상 형태로의 경구 투여를 위하여, 화합물 (I)의 결정질 형태는 임의의 경구, 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합칠 수 있다. 액상 조성물은 조성물을 보다 비위에 맞도록 하기 위해 감미료를 함유할 수 있다. 감미료는 당, 예컨대 수크로스, 만니콜, 소르비톨, 크실리톨, 락토스 등, 또는 당 치환체, 예컨대 시클라메이트, 사카린, 아스파탐 등으로부터 선택될 수 있다. 당 치환체를 감미료로 선택하는 경우, 본 발명의 조성물에 사용되는 양은 당을 사용할 경우보다 실질적으로 적을 것이다. 이를 고려하여, 감미료의 양은 약 0.1 내지 약 50 중량％ 범위, 및 그들 내의 범위 및 특정 양의 모든 조합 및 하위 조합일 수 있다. 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 30 중량％ 범위이다.

보다 바람직한 감미료는 당이며, 특히 수크로스이다. 사용되는 미분된 수크로스의 입도는 최종 조성물의 물리적 외관 및 맛에 대한 그의 최종 수용성에 유의한 영향을 미친다는 것을 알아내었다. 사용된 경우 수크로스 성분의 바람직한 입도는 200 내지 325 메시 미국 표준 스크린 미만의 범위, 및 그들 내의 범위 및 특정 입도의 모든 조합 및 하위조합이다.

멸균 주사액제는 적절한 용매 중에 필요한 양으로 화합물 (I)의 결정질 형태를 본원에서 열거된 여러 기타 성분과 혼입하고, 필요하다면 이어서 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 멸균된 활성 성분을 분산매 및 임의의 기타 필요한 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조할 수 있다. 멸균 주사액제 제조용 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법에는 활성 성분의 분말과 함께 그의 미리 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적 성분을 수득할 수 있는 진공 건조 및 동결 건조 기법이 포함될 수 있다.

당업자들에게 명백한 것과 같이, 본 개시물의 교시내용을 일단 갖추면, 용해하는 경우에 화합물 (I)은 그의 결정질 구조를 잃으며, 이에 따라 화합물 (I)의 용액이 되는 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명의 모든 형태는 액상 제제의 제조를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 화합물 (I)은 예를 들어 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가적으로, 화합물 (I)의 결정질 형태를 고형 제제로 혼입할 수 있다.

또한, 액상 조성물은 제약 조성물의 제제화에서 통상적으로 이용되는 기타 성분을 함유할 수 있다. 이러한 성분의 한 예는 레시틴이다. 유화제로서 본 발명의 조성물에서의 그의 사용은 0.05 내지 1 중량％ 범위, 및 그들 내의 범위 및 특정 양의 모든 조합 및 하위조합이다. 보다 바람직하게는, 유화제는 약 0.1 내지 약 0.5 중량％의 양으로 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 성분의 기타 예는 항미생물 보존제 (예컨대, 벤조산 또는 파라벤), 현탁화제 (예컨대, 콜로이드상 이산화규소), 항산화제, 국소 경구 마취제, 착향제 및 착색제이다.

이러한 임의 성분의 선택 및 본 발명의 조성물에서의 그의 사용량은 당업자의 수준 내에 있으며, 본원에서 이후 제공되는 작업 실시예로부터 보다 잘 알게 될 것이다.

또한, 화합물 (I)의 결정질 형태는 표적성 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링할 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리딘 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파타미드페놀 또는 팔미톨릴 잔기로 치환된 폴리에틸렌 옥시드-폴리리신이 포함될 수 있다. 추가적으로, 결정질 화합물 (I)은 약물의 지연-방출을 달성하기에 유용한 일련의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링할 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태의 젤라틴 캡슐제는 결정질 화합물 (I) 및 본원에 기재된 액상 또는 고형 조성물을 함유할 수 있다. 또한, 젤라틴 캡슐제는 미분된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두 지효성 제품으로 제조하여, 일정 시간에 걸쳐 약물의 지속 방출을 제공할 수 있다. 정제를 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅하거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅할 수 있다.

일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 비경구 용액제를 위한 용액은 담체에 결정질 화합물 (I)을 용해시키고, 필요하다면 완충 물질을 첨가하여 제조한다. 항산화제, 예컨대 단독으로 또는 조합한 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA 또한 사용할 수 있다. 또한, 비경구 용액제는 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필 파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.

적합한 제약 담체는 거명을 통해 그의 개시내용 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 유용한 제약 투여 형태는 하기와 같이 예시할 수 있다.

캡슐제

표준 2편 경질 젤라틴 캡슐 각각에 활성 성분 분말 (즉, 인자 Xa 억제제) 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 마그네슘 스테아레이트 6 mg을 충전하여 다수의 단위 캡슐제를 제조할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐제

소화성 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정 변위 펌프에 의해 젤라틴 내로 주입하여, 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성할 수 있다. 이후, 상기 캡슐제는 세척 및 건조하여야 한다.

정제

투여 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드상 이산화규소 0.2 mg, 마그네슘 스테아레이트 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 통상적인 절차에 의해 다수의 정제를 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여, 기호성을 증가시키거나 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.

현탁액제

각 5 mL가 미분된 활성 성분 25 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 200 mg, 나트륨 벤조에이트 5 mg, 소르비톨 용액, U.S.P. 1.0 g 및 바닐린 0.025 mg을 함유하도록 수성 현탁액제를 경구 투여용으로 제조할 수 있다.

주사제

주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 활성 성분 1.5 중량％를 프로필렌 글리콜 및 물 10 부피％에 교반시켜 제조할 수 있다. 통상적으로 사용되는 기법에 의해 용액을 멸균시킨다.

비내 분무제

각 1 mL가 활성 성분 10 mg, 메틸파라벤 1.8 mg, 프로필파라벤 0.2 mg 및 메틸셀룰로스 10 mg을 함유하도록 수용액을 제조한다. 용액을 바이알 1 mL에 분배시킨다.

폐 흡입제

활성 성분의 최종 농도가 용기 당 10 mg이며 용기 중 폴리소르베이트 80의 최종 농도가 1 중량％가 되도록 폴리소르베이트 80 중 활성 성분의 균질 혼합물을 제조한다. 혼합물을 각 캔에 분배하고, 밸브를 캔 상에 클림핑하고, 필요한 양의 디클로로테트라플루오로에탄을 가압 하에 첨가한다.

화합물 (I)의 바람직한 결정질 형태는 본 발명의 성분 (a)의 역할을 할 수 있으며, 독립적으로 상기 기재된 것과 같은 임의의 투여 형태 내에 있을 수 있으며, 또한 상기 기재된 것과 같이 여러 조합으로 투여할 수 있다. 하기 기재에서, 성분 (b)는 조합 요법에 적합한 본원에서 기재된 것과 같은 1종 이상의 작용제에 해당하는 것으로 이해된다.

이에 따라, 화합물 (I)의 결정질 형태는 단독으로 또는 기타 진단제, 항응고제, 항혈소판제, 피브린용해제, 항혈전제 및/또는 프로피브린용해제와 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 직접 트롬빈 억제제 (즉, 히루딘), 아스피린, 피브리노겐 수용체 길항제, 스트렙토키나제, 우로키나제 및/또는 조직 플라스미노겐 활성화제와 함께 인자 Xa의 보조 투여는 개선된 항혈전 또는 혈전용해 효능 또는 효과를 유발할 수 있다. 본원에서 기재된 결정을 투여하여 여러 동물, 예컨대 인간을 비롯한 영장류, 양, 말, 소, 돼지, 개, 래트 및 마우스에서의 혈전성 합병증을 치료할 수 있다. 인자 Xa의 억제는 개개의 혈전증 증상을 갖는 개체의 항응고 요법에서뿐만 아니라, 또한 예컨대 저장된 전혈의 응고의 예방 및 시험, 또는 저장용의 기타 생물학적 샘플에서의 응고 예방을 위해 혈액 응고의 억제를 필요로 할 수 있는 경우 유용할 수 있다. 이에 따라, 본원에 기재된 것과 같은 화합물 (I)의 결정질 형태를 비롯한 임의의 인자 Xa 억제제를 인자 Xa를 함유하거나 또는 함유하는 것으로 생각되는 임의의 매질에 첨가하거나 접촉시킬 수 있으며, 여기서 이는 혈액 응고의 억제에 바람직할 수 있다.

재협착, 아테롬성 동맥 경화증 또는 고혈압의 치료에서 화합물 (I)의 결정질 형태를 임의의 항고혈압제, 또는 콜레스테롤 또는 지질 조절제와 조합하거나, 또는 동시에 사용할 수 있다. 고혈압의 치료에서 본 발명에 따른 화합물 (I)의 신규 형태와 조합에 유용할 수 있는 작용제의 몇몇 예에는 예를 들어 베타 차단제, ACE 억제제, 칼슘 채널 길항제 및 알파 수용체 길항제 계열의 화합물이 포함된다. 상승된 콜레스테롤 수치 또는 조절되지 않은 지질량의 치료에서 본 발명에 따른 화합물과의 조합에 유용할 수 있는 작용제의 몇몇 예에는 HMGCoA 환원효소 억제제라고 알려진 화합물 또는 피브레이트 계열의 화합물이 포함된다.

따라서, 본 발명의 성분 (a) 및 (b)는 조합품으로서 단일 투여 단위 (즉, 하나의 캡슐, 정제, 산제 또는 액제 등)로 함께 제제화시킬 수 있다. 성분 (a) 및 성분 (b)를 단일 투여 단위로 함께 제제화시키지 않는 경우, 성분 (a)와 성분 (b)를 동시에 투여하거나, 또는 임의의 순서로, 예를 들어 본 발명의 성분 (a)를 먼저 투여하고, 이어서 성분 (b)를 투여하거나, 또는 이의 역순으로 투여할 수 있다. 성분 (b)가 1종 이상의 작용제를 함유하는 경우, 이들 작용제는 함께 또는 임의의 순서로 투여할 수 있다. 동시에 투여하지 않는 경우, 성분 (a) 및 성분 (b)의 투여는 바람직하게는 약 1시간 미만의 간격으로 일어난다. 바람직하게는, 성분 (a) 및 (b)의 투여 경로는 경구이다. 비록 성분 (a) 및 성분 (b) 모두 동일한 경로 (즉, 예를 들어 모두 경구) 또는 투여 형태로 투여하는 것이 바람직할 수 있지만, 원한다면 각각 상이한 경로 (즉, 예를 들어, 조합품의 한 성분은 경구 투여하고, 또 다른 성분은 정맥내 투여할 수 있음) 또는 투여 형태로 투여할 수 있다.

다양한 장애의 치료에 유용할 수 있으며, 하나 이상의 멸균 용기 중 화합물 (I)의 신규 형태를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 포함하는 제약 키트 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 통상적인 제약 키트 성분을 더 포함할 수 있으며, 이는 본 개시물을 일단 갖추면 당업자들에게는 쉽게 명백할 것이다. 용기의 멸균은 당업자들에게 잘 알려진 통상적인 멸균 방법을 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명을 하기 실시예에서 추가로 기술한다. 모든 실시예는 실제 예이다. 이러한 실시예는 첨부된 청구의 범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

형태 N-3의 제조

건조된 조질의 화합물 (I) 50 g을 실온에서 CH₂Cl₂ 500 mL에 용해시켰다. 6 N NH₄OH 150 mL를 용액에 충전시키고, 실온에서 최소 30분 동안 진탕시켰다. 상 분리가 약 15 내지 30분 동안 일어났으며, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 30분 이상 동안 1 N HCl 150 mL와 함께 진탕시키고, 수성 상으로부터 분리하였다. 유기 상을 30분 이상 동안 탈이온수 150 mL와 함께 진탕시키고, 수성 상으로부터 분리하였다.

유기 용액을 1 마이크로미터 필터를 통해 연마 여과하였다. EtOAc 1100 mL를 여과된 유기 용액에 첨가하였다. EtOAc에서의 생성물의 낮은 용해도로 인해 일 부 침전물이 형성할 수 있다. 용액/슬러리를 55℃ 미만 (자켓 온도) 및 180 내지 400 Hg 압력에서 증류시켰다. CH₂Cl₂ 약 1000 mL를 제거하였다. 또 다른 500 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 최종 부피가 투입량 1 g 당 약 15 내지 20 mL일 때까지 증류를 계속하였다. 슬러리를 12 cm ID 부흐너 깔때기 및 와트만 (Whatman®) 4 여과지로 진공 여과하여 여과하였다. 얻어진 습식 케이크를 철저히 탈액화하고, EtOAc (3×100 mL)로 세척하고, 다시 철저히 탈액화하고, n-헵탄 (2×100 mL)으로 세척하였다. 습식 케이크를 LOD가 1％ 미만일 때까지 20 내지 28" Hg 하에 50 내지 55℃에서 건조시켰다.

실시예 2

N-3에서 N-1로의 다형체 변환

200 프루프 에탄올 150 mL 중 실시예 1의 슬러리 10 g (15 mL/g)을 65℃ 이하로 가열하고, 65℃에서 10분 동안 방치시켰다. 형태 N-1 시드 0.5 g (5％)을 첨가하고, 250 rpm에서 진탕시켰다. 모든 결정이 형태 N-1으로 변환할 때까지 슬러리를 120 내지 180분 동안 65℃에서 방치시켰다 (라만 (Raman)으로 모니터링함). 슬러리를 60분에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, EtOH 30 mL로 2회 세척하였다. 얻어진 습식 케이크를 60℃ 및 25" Hg 초과의 진공에서 건조시켰다. 건조 물질을 40 메시 스크린을 통해 덩어리지지 않도록 하여, 형태 N-1 결정을 얻었다.

실시예 3

형태 H2 -2의 제조

건조된 조질의 화합물 (I) 50 mg을 THF 4 mL에 용해시켰다. 물 6 mL를 첨가하였다. 용액을 16 내지 24시간 동안 또는 결정이 나타날 때까지 300 내지 500 mm.Hg에서 진공 농축시켰다. 상기 절차를 THF 대신 IPF와 함께 반복하였다.

실시예 4

형태 DC -4의 제조

건조된 조질의 화합물 (I) 500 mg을 CH₂Cl₂ 6 mL에 용해시켰다. 용액을 캡 개방에 의해 농축시켜, 결정이 나타날 때까지 CH₂Cl₂가 증발하도록 하였다. 슬러리를 여과하고, 실온 하에 진공 건조하였다.

실시예 5

형태 EGDA .5-5의 제조

실시예 1 1.08 g을 40℃에서 CH₂Cl₂ 8.5 mL에 용해시켰다. 상기 용액 1 mL를 디아세톡시 에틸렌글리콜 (EGDA) 36 mL에 충전하였다. 이후, EGDA 중 EGDA.5-5 시드 15 μL를 결정화 용기에 충전하였다. 나머지 CH₂Cl₂ 용액 7.5 mL를 결정화 용기에 충전하였다. EGDA.5-5를 함유하는 무거운 슬러리가 20분 내에 형성되었다.

브루커 C2 GADDS (2차원 면적 검출기 회절 시스템; General Area Detector Diffraction System)를 사용하여 X-선 분말 회절 (PXRD) 데이터를 얻었다. 방사선은 CuKα (40 KV, 50 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 15 cm였다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 밀봉 유리 모세관에 두었으며, 모세관을 데이터 수집 동안 회전시켰 다. 2000초 이상의 샘플 노출 시간 동안 3≤2θ≤35°에 대하여 데이터를 수집하였다. 얻어진 2차 회절 아크 (diffraction arc)를 종합하여, 3 내지 35도 2θ의 범위에서 0.02도 2θ의 단계 크기를 갖는 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 생성하였다.

NIST 또는 기타 적합한 표준으로 2θ 보정된 회전 모세관과 함께 회절 분석기 (CuKα)로 수집된 고 품질 패턴을 기초로 실온 또는 특정 온도에서의 특징적인 회절 피크 위치 (2θ±0.1 도)를 결정하였다.

브루커-노니우스 (Bruker-Nonius) CAD4 연속 회절 분석기 (브루커 악스, 인크 (Bruker Axs, Inc.; 위스콘신주 매디슨 (Madison WI) 소재) 상에서 단결정 X-선 데이터를 수집하였다. 25 부각 반사 (high-angle reflection)로 설정한 실험 회절 분석기의 최소 자승 분석을 통해 단위 셀 파라미터를 얻었다. θ-2θ 가변 주사 기법으로 일정 온도에서 CuKα 방사선 (λ = 1.5418Å)을 사용하여 강도를 측정하였으며, 로렌츠-편광 인자에 대해서만 보정하였다. 주사 시간의 절반 동안 주사의 양 극단에서 배경 계수 (Background count)를 수집하였다. 별법으로, CuKα 방사선 (λ = 1.5418Å)을 사용하여 브루커-노니우스 카파 (Kappa) CCD 2000 시스템 상에서 단결정 데이터를 수집하였다. 수집 프로그램 슈트 (알. 후프트 (R. Hooft), 노니우스 비.브이 (Nonius B.V) (1998))에서의 HKL2000 소프트웨어 패키지로 측정된 강도 데이터의 색인화 및 처리를 수행하였다. 명시된 경우, 데이터 수집 동안 옥스포드 (Oxford) 극저온 시스템의 냉 스트림에서 결정을 냉각시켰다.

직접 방법에 의해 구조를 해석하고, 약간의 국부 변경을 갖는 SDP 소프트웨어 패키지 SDP (구조 측정 패키지, 엔라프-노니우스 (Enraf-Nonius; 뉴욕주 보헤미 아 (Bohemia, N.Y.) 소재) 또는 결정학적 패키지 MAXUS (maXus 해석 및 정밀화 소프트웨어 슈트: 에스. 메케이 (S. Mackay), 씨.제이. 길모어 (C.J. Gilmore), 씨. 에드워드 (C. Edwards), 엠. 트레메인 (M. Tremayne), 엔. 스튜어트 (N. Stewart) 및 케이. 샤클랜드 (K. Shankland)) 중 하나를 사용하여 관찰된 반사를 기준으로 정밀화하였다. maXus는 회절 데이터로부터 결정 구조의 해석 및 정밀화를 위한 컴퓨터 프로그램이다.

유도된 원자 파라미터 (좌표 및 온도 인자)를 완전 매트릭스 최소 자승을 통해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 ∑_w(|F_o|-|F_c|)²였다. R은 ∑||F_o|-|F_c||/∑|F_o|로 정의되는 반면, R_w는 [∑_w(|F_o|-|F_c|)²/∑_w|F_o|²]^1/2로 정의되며, 여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차 기준의 적절한 가중 함수이다. 정밀화의 모든 단계에서 차이 지도를 조사하였다. 수소를 등방성 온도 인자를 갖는 이상적 위치로 도입하였지만, 수소 파라미터는 변하지 않았다.

"혼성" 모의 분말 X-선 회절 패턴을 문헌 ([Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6(2), 80])에 기재된 것과 같이 생성하였다. CellRefine.xls 프로그램을 사용하여 셀 정밀화를 수행하여 실온 셀 파라미터를 얻었다. 프로그램에의 입력에는 실험 실온 분말 패턴으로부터 얻어진 대략 10 반사의 2-세타 위치가 포함되며, 대응하는 밀러 지수인 hkl을 저온에서 수집된 단결정 데이터를 기초로 할당 하였다. 새로운 (혼성) PXRD를 절차의 제1 단계에서 얻어진 실온 셀로 저온에서 측정된 분자 구조를 삽입하여 계산하였다 (소프트웨이 프로그램인 알렉스 (Alex) 또는 래티스뷰 (LatticeView) 중 하나). 분자의 크기 및 형상, 및 셀 기원에 대한 분자의 위치는 유지하되, 분자간 거리는 셀에 대하여 확장시키는 방식으로 분자를 삽입한다.

시차 주사 열량 (DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠™ (Instruments™) 모델 Q1000에서 수행하였다. 샘플 (약 2 내지 6 mg)을 알루미늄 접시에서 칭량하고, 100분의 1 밀리그램으로 정확히 기록하였으며, DSC로 옮겼다. 장비를 질소 기체로 50 mL/분에서 퍼징하였다. 데이터를 10℃/분 가열 속도로 실온 및 300℃ 사이에서 수집하였다. 플롯은 아래로 떨어지는 흡열 피크를 만들었다.

열 중량 분석 (TGA) 실험을 TA 인스트루먼츠™ 모델 Q500에서 수행하였다. 샘플 (약 10 내지 30 mg)을 미리 칭량한 백금 접시에 두었다. 샘플의 중량을 정확히 측정하고, 장비에 의해 1000분의 1 밀리그램으로 기록하였다. 용광로를 질소 기체로 100 mL/분에서 퍼징하였다. 데이터를 10℃/분 가열 속도로 실온 및 300℃ 사이에서 수집하였다.

N-1에 대한 등온 흡습 곡선을 약 10 mg 샘플을 사용하여 VTI SGA-100 대칭 증기 분석기 (Symmetric Vapor Analyzer)에서 수집하였다. 샘플을 10분 동안 0.0005 중량％/분의 손실 속도를 얻을 때까지 60℃에서 건조시켰다. 샘플을 25℃, 및 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 및 95％ RH에서 시험하였다. 35분 또는 최대 600분 동안 0.0003 중량％/분의 속도를 달성한 경우 각 RH에서의 평형에 도달 하였다.

화합물 (I)의 다양한 결정질 형태 및 그의 용매화물을 제조하였으며, 표 1에서 표로 만들었다. 이들 실시예에 대한 단위 셀 데이터 및 기타 특성을 표 2a 및 표 2b에서 표로 만들었다. 단위 셀 파라미터를 단결정 X-선 결정학적 분석으로부터 얻었다. 단위 셀의 상세한 설명은 문헌 [Stout & Jensen, "X-Ray Structure Determination: A Practical Guide", (MacMillian, 1968)]의 챕터 3에서 발견할 수 있다.

형태	설명
N-1	순수한 결정
N-3	순수한 결정
H2-2	이수화물 결정
DC-4	디클로로메탄 용매화물 결정

* 혼성 계산으로부터 생성됨.

** 형태 H2-2에 대한 셀은 짝을 이루거나 또는 모조 중 하나이다.

표에 대한 비고

T는 결정학적 데이터에 대한 온도이다.

Z'는 각 비대칭 단위 (단위 셀은 아님)에서의 화합물 (I)의 분자의 개수이다.

V_m은 몰 부피인 V(단위 셀)/Z(셀 당 약물 분자)이다.

SG는 결정학적 공간 군이다.

R은 R-인자 (정밀화의 품질의 측정)이다.

다양한 결정질 형태에 대한 분수 원자 좌표를 표 3 내지 7에서 표로 만들었다.

상기 교시를 고려하여 본 발명의 다양한 변형 및 변경이 가능하다. 이에 따라, 첨부된 청구의 범위의 범주 내에서 본 발명은 본원에서 구체적으로 기재된 것 이외에 달리 수행할 수 있다는 것이 이해된다.

Claims

하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화되는, 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-1.

셀 치수: a = 9.534(1)Å

b = 9.842(1)Å

c = 13.469(1)Å

α = 87.95(1)

β = 83.18(1)

γ = 70.22(1)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

(여기서, 상기 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것임)
제1항에 있어서, 실질적으로 표 3에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화되는 형태 N-1.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에서 나타낸 것에 따르는 분말 X-선 회절 패턴으로 특성화되는 형태 N-1.
제1항에 있어서, 약 22℃에서 6.6±0.1, 11.3±0.1, 12.5±0.1, 15.6±0.1, 19.2±0.1 및 20.3±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ= 1.5418Å)을 갖는 형태 N-1.　
제1항에 있어서, 약 222 내지 226℃에서 개시하는 피크를 갖는, 실질적으로 도 7에서 나타낸 것에 따르는 시차 주사 열량계 온도 기록도로 특성화되는 형태 N-1.
하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화되는, 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 N-3.

셀 치수: a = 8.959(3)Å

b= 9.840(2)Å

c = 14.826(6)Å

α = 76.27(2)

β = 86.38(2)

γ = 69.18(2)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

(여기서, 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것임)
제6항에 있어서, 실질적으로 표 4에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화되는 형태 N-3.
제6항에 있어서, 실질적으로 도 2에서 나타낸 것에 따르는 분말 X-선 회절 패턴으로 특성화되는 형태 N-3.
제6항에 있어서, 약 22℃에서 6.1±0.1, 9.9±0.1, 12.2±0.1, 15.4±0.1, 19.3±0.1, 23.1±0.1 및 24.4±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ= 1.5418Å)을 갖는 형태 N-3.
하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화되는, 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 H2-2.

셀 치수: a = 16.445(2)Å

b = 17.319(1)Å

c = 18.997(2)Å

α = 71.65(1)(1)

β = 78.86(1)

γ = 87.78(1)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 4

(여기서, 결정질 형태는 약 -50℃에서의 것임)
제10항에 있어서, 실질적으로 표 5에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화되는 형태 H2-2.
제10항에 있어서, 실질적으로 도 4에서 나타낸 것에 따르는 분말 X-선 회절 패턴으로 특성화되는 형태 H2-2.
제10항에 있어서, 약 22℃에서 5.4±0.1, 9.7±0.1, 12.2±0.1, 14.6±0.1, 16.2±0.1 및 22.3±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ= 1.5418Å)을 갖는 형태 H2-2.　
제10항에 있어서, 약 80℃에 이르기까지 약 7.1％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석으로 특성화되는 형태 H2-2.
하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화되는, 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]- 1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 DC-4.

셀 치수: a = 8.951(2)Å

b = 9.789(3)Å

c = 17.263(4)Å

α = 69.30(2)

β = 83.24(2)

γ = 69.78(2)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

(여기서, 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것임)
제15항에 있어서, 실질적으로 표 6에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화되는 형태 DC-4.
제15항에 있어서, 실질적으로 도 5에서 나타낸 것에 따르는 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는 형태 DC-4.
약 22℃에서 5.5±0.1, 11.8±0.1, 13.8±0.1, 15.2±0.1, 18.8±0.1, 21.1±0.1 및 23.8±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 갖는 형태 DC-4.
제15항에 있어서, 약 85℃에 이르기까지 약 15.2％의 중량 손실을 갖는 열 중량 분석 곡선으로 특성화되는 형태 DC-4.
하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터로 특성화되는, 결정질 3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1-(4-메톡시-페닐)-6-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-1,4,5,6-테트라히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-온의 형태 EGDA.5-5.

셀 치수: a = 9.005(3)Å

b = 9.854(2)Å

c = 16.283(5)Å

α = 84.88(2)

β = 81.95(2)

γ = 68.19(1)

공간 군 P-1

분자/비대칭 단위 1

(여기서, 상기 결정질 형태는 약 +22℃에서의 것임)
제20항에 있어서, 실질적으로 표 7에서 열거된 것과 같은 분수 원자 좌표로 특성화되는 형태 EGDA.5-5.
제20항에 있어서, 실질적으로 도 15에서 나타낸 것에 따르는 분말 X-선 회절 패턴으로 특성화되는 형태 EGDA.5-5.
제20항에 있어서, 약 22℃에서 5.5±0.1, 12.0±0.1, 12.5±0.1, 14.8±0.1, 16.8±0.1, 20.6±0.1, 21.5±0.1, 22.7±0.1, 24.4±0.1의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (CuKαλ = 1.5418Å)을 갖는 형태 EGDA.5-5.
치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료법에 사용하기 위한 제1항의 화합물.
혈전색전성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
제26항에 있어서, 혈전색전성 장애가 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애 및 심실에서의 혈전색전성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
제26항에 있어서, 혈전색전성 장애가 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심방 세동, 일차 심근 경색증, 재발 심근 경색증, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 아테롬성 동맥 경화증, 폐색성 말초 동맥 질환, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 심장 동맥 혈전증, 뇌 동맥 혈전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 (a) 인공 판막 또는 기타 이식물, (b) 유치 카테터, (c) 스텐트, (d) 심폐 우회로, (e) 혈액투석 또는 (f) 혈전증을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 기타 절차로부터 유래하는 혈전증으로부터 선택되는 것인 용도.
화합물 (I)을 극성 비양성자성 용매 및 극성 양성자성 용매로부터 선택된 용매 중에 슬러리화하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)의 결정질 형태의 제조 방법.
제29항에 있어서, 용매가 아세톤, H₂O, MeCN, CH₂Cl₂, THF, 에탄올, n-BuOH, 2-BuOH, IPA 및 EtOAc로부터 선택된 것인 방법.