JP2001011071A - アミノアルキルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬、とりわけ活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤
として有用であり、強力な抗凝固作用を示す経口投与可
能なアミノアルキルスルホンアミド誘導体またはその塩
を提供する。 【解決手段】式（１）の化合物または製薬学的に許容さ
れる塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、とりわけ活
性化血液凝固第Ｘ因子（以下ＦＸａと記す）阻害剤とし
て有用であり、強力な抗凝固作用を示す経口投与可能な
アミノアルキルスルホンアミド誘導体又はその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、生活習慣の欧米化、人工の高齢化
等に伴い虚血性心疾患をはじめ多くの心・血管病変、と
くに心筋梗塞、脳血栓症、肺塞栓症、末梢動・静脈閉塞
症等の血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的
重要性は益々高まっている。かかる血栓症の治療および
予防において、抗凝固療法は抗血小板療法や線溶療法と
ともに内科的治療法の一端をになっている。そして、血
栓症の治療および予防には、長期投与に耐えうる安全性
と確実かつ適切な抗凝固活性の発現が必須である。従
来、凝固能亢進に基づく血栓症の予防・治療目的で、ワ
ーファリンやヘパリン等の抗凝固剤が用いられてきた
が、出血の危険性や他剤との相互作用等、多くの欠点が
指摘されている。とりわけワーファリンは、唯一の経口
抗凝固剤として世界中に汎用されているが、作用機序に
基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらす
効果発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が３６
時間と非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大
きい等の理由から抗凝固能のコントロールが難しく（ニ
ューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（N.
Eng.J.Med ．）324 （26）1865−1875、1991）、副作用
である出血を防止するために頻繁なモニタリングが必要
であり、さらに悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用も多
いなど、臨床的には非常に使用しづらい薬物である。一
方、ヘパリンは、静脈内投与で使用される抗凝固剤とし
て世界中に汎用されているが、直接トロンビンを阻害す
るため出血の危険性が高く、ワーファリンと同様に頻繁
なモニタリングが必要であり、さらに作用機序に基づく
特性から、アンチトロンビンIII が低下している場合、
十分な凝固阻害効果が期待されない等、臨床的には非常
に使用しづらい薬物である。それゆえ、ワーファリンや
ヘパリンで認められるような欠点の無い優れた抗凝固剤
の登場が望まれていた。

【０００３】血液凝固カスケードは外因系あるいは内因
系凝固カスケードが活性化することにより開始するタン
パク質限定分解の連鎖反応であり、いったん活性化され
るとこの反応は雪だるま式に増幅する。この血液凝固カ
スケードの最終段階はトロンビンによるフィブリノーゲ
ンのフィブリンへの転化であるため、近年トロンビン阻
害剤の開発も行なわれてきたが、直接トロンビンを阻害
する薬物は出血傾向を来す危険のあることが知られてい
る。さらに、経口投与でのバイオアベイラビリティーが
低く、いまだかつて経口投与可能なトロンビン阻害剤と
して製品化がなされたものはない。

【０００４】ＦＸａは凝固カスケードにおいてトロンビ
ンの上流に位置し、外因系および内因系凝固カスケード
の合流点に位置するKey Enzymeであり、１分子のＦＸａ
が１分間に約１００分子のトロンビンを産生することが
知られている。このため、ＦＸａ阻害剤はトロンビン阻
害剤よりも効率的に凝固カスケードを阻害できる可能性
がある（トロンボシスリサーチ（Thrombosis Research)
1９巻、339 −349 頁、1980年；メビオ（Mebio)１４
巻、８号、1997年）。

【０００５】ＦＸａ阻害作用を示す化合物として、芳香
族アミジン誘導体、とりわけアミジノナフチル誘導体を
開示した公報として、特開平５−２０８９４６号公報や
ＷＯ９６／１６９４０号公報があり、あるいはアミジノ
フェニル基を有する環状ウレア化合物を開示したＷＯ９
７／３８９８４号公報等がある。しかし、何れも開発中
であり、いまだ上市されるには至っていない。また、経
口投与におけるバイオアベイラビリティーが低いうえ、
トロンビン阻害作用およびトリプシン阻害作用とＦＸａ
阻害作用との乖離に改善の余地があることや、アミジノ
基にともなう血圧低下および呼吸不全等の副作用が生じ
ないか懸念される。

【０００６】なお、特開平５−２０８９４６号公報の化
合物について、ＦＸａ阻害作用によるインフルエンザウ
イルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルス
の感染予防・治療剤としての用途が開示されている。ま
た、ＦＸａ阻害剤として１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル基に代表されるアミノ複素環基を有する化
合物を開示した特許として、ＷＯ９６／１００２２、Ｗ
Ｏ９７／２８１２９、ＷＯ９７／２９１０４、ＷＯ９８
／２１１８８、ＷＯ９８／５４１６４、ＷＯ９９／０６
３７１あるいはＷＯ９９／０９０２７等が挙げられる。

【０００７】これらの化合物は、経口吸収でも有効なＦ
Ｘａ阻害剤をめざすものである。しかし、低分子のＦＸ
ａ阻害剤は今だ研究途上であり、改善される余地があ
る。医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみで
なく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいク
ライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相
互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸
収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓
器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路
や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目
的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満
たすものはなかなか見出されない。

【０００８】抗凝固薬についてもこれらの医薬品開発上
の総合的課題は常にある。そして、ＦＸａ阻害剤につい
ては、加えて、先述したワーファリンの経口投与時の副
作用の問題点や、静注投与のみ可能なヘパリンに見られ
るトロンビン阻害に基づく出血の危険性の回避が求めら
れているのである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】かかる状況下におい
て、抗凝固薬として、安全性が高く、有効性が優れかつ
使いやすい薬剤が求められている。より具体的には、例
えば、他剤との相互作用がなく、出血の危険性の低い等
の理由で副作用が少なく、用量反応性にすぐれている等
の点において、少なくともこれらの１つ以上を解決した
ヒトを含む哺乳動物に対し経口投与可能な薬剤、とりわ
け臨床上使い勝手の良い抗凝固薬が切望されている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、優れたＦＸａ阻害作用を有する化合物
の提供を目的として鋭意研究した結果、式（Ｉ）の化合
物が、極めて優れたＦＸａ阻害作用を有することを見出
して本発明を完成した。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、後述する式（Ｉ）で示されるアミノアルキル
スルホンアミド誘導体またはその塩に関する。具体的に
は、本発明の第１の態様は、後述する式（Ｉ）で示され
る化合物または製薬学的に許容される塩である。

【００１２】本発明の第２の態様は、式（Ｉ）で示され
る化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬組成物である。本発明
の第３の態様は、式（Ｉ）で示される化合物または製薬
学的に許容される塩を有効成分として含有することを特
徴とするＦＸａ阻害剤である。より詳しくは、特異的な
ＦＸａ阻害剤である。また、経口投与可能なＦＸａ阻害
剤であり、さらに経口投与可能な特異的なＦＸａ阻害剤
である。

【００１３】本発明の第４の態様は、式（Ｉ）で示され
る化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗凝固剤である。本発明の
第５の態様は、式（Ｉ）で示される化合物または製薬学
的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴
とする血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予
防及び／または治療剤である。

【００１４】本発明の第６の態様は、式（Ｉ）で示され
る化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗凝固剤の有効な疾患の予
防及び／または治療剤である。本発明の第７の態様は、
式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的に許容される
塩を有効成分として含有することを特徴とするＦＸａ阻
害が有効な疾病の予防及び／または治療剤である。

【００１５】本発明の第８の態様は、式（Ｉ）で示され
る化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする心房細動・人工弁あるいは
心臓弁膜症に伴う塞栓予防及び／または治療剤である。
好ましくはこれらの疾患に伴う脳塞栓症発症の予防剤で
ある。

【００１６】本発明の第９の態様は、式（Ｉ）で示され
る化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする一過性脳虚血発作予防及び
／または治療剤である。とくに再発予防剤である。本発
明の第１０の態様は、式（Ｉ）で示される化合物または
製薬学的に許容される塩を有効成分として含有すること
を特徴とするＤＩＣの予防及び／または治療剤である。

【００１７】本発明の第１１の態様は、式（Ｉ）で示さ
れる化合物または製薬学的に許容される塩を有効成分と
して含有することを特徴とするインフルエンザウイルス
感染症の予防及び／または治療剤である。本発明の第１
２の態様は、式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的
に許容される塩を有効成分として含有することを特徴と
する深部静脈血栓症の予防及び／または治療剤である。

【００１８】本発明化合物について以下に説明する。本
発明において、例えば、「Ｃ１−６」との表現は、特に
ことわらないかぎり「構成炭素数１ないし６の直鎖もし
くは分枝鎖のもの」を意味する。また環状の基について
は、その「環の構成炭素員数」を意味する。本発明化合
物は、下記式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬学
的に許容される塩である。

【００１９】

【化２】 （式中、Ａは（１）置換されていてもよい飽和もしくは
不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、（２）置換されて
いてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基、
または（３）置換されていてもよい飽和もしくは不飽和
の２環性もしくは３環性の縮合環基であり、Ｂは、Ａが
（１）または（２）のときは、置換されていてもよい５
員の飽和もしくは不飽和の環状２価基、あるいは置換さ
れていてもよい６員の非芳香族複素環の２価基を表し、
またＢはＡが（３）のときは単結合を表し、Ｒ₁ ，Ｒ₄
は水素原子もしくはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ₂ ，
Ｒ₃ は同一または異なって、水素原子、テトラゾリル基
であるか、基−ＣＯ−Ｒ₅ （Ｒ₅ は水素原子もしくは置
換基である）または置換されていても良いＣ１−６アル
キル基であり、ｍは１または２、ｎは０または１の整数
であり、ｍとｎとの和は２または３であり、Ｑは、置換
されていてもよい炭化水素基もしくは置換されていても
よい複素環基である。）

【００２０】Ｑの定義における「置換されていても良い
炭化水素基」の「炭化水素基」としては、脂肪族炭化水
素基、脂環式炭化水素基そしてアリール基等が挙げら
れ、好ましくはアリール基である。

【００２１】「脂肪族炭化水素基」の例としては、直鎖
もしくは分枝鎖の炭化水素基、例えば、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。「アルキル
基」としては、例えば、Ｃ１−１０（より好ましくはＣ
１−６）のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、
２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチ
ル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−
エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，
２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチル
プロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘキ
シル、１−メチル−ヘプチル、ｎ−ノニル等が挙げられ
る。

【００２２】「アルケニル基」の例としては、Ｃ２−６
のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニ
ル、２−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル等が挙げられる。「アルキニル基」の例としては、
Ｃ２−６のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシ
ニル等が挙げられる。

【００２３】「脂環式炭化水素基」の例としては、飽和
もしくは不飽和の脂環式炭化水素基を含み、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、あるいはシクロ
アルカンジエニル基が挙げられる。「シクロアルキル
基」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル等のＣ３−９のシクロアルキ
ル基が挙げられる。

【００２４】「シクロアルケニル基」の例としては、１
−シクロプロペン−１−イル、１−シクロブテン−１−
イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペン
テン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−
シクロヘキセン−１−イル等のＣ３−６のシクロアルケ
ニル基が挙げられる。「シクロアルカンジエニル基」の
例としては、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、
２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ４−６の
シクロアルカンジエニル基が挙げられる。

【００２５】「アリール基」の例としては、フェニル、
ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル、フェナンス
リル、アセナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレニル（２−イル）等のＣ６−１４アリール基が挙
げられるが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチルが
好ましい。

【００２６】Ｑにおける「置換されていても良い複素環
基」の「複素環基」の例としては、芳香族複素環基、飽
和もしくは不飽和の非芳香族複素環基が挙げられる。こ
れらの環は、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから選択される
少なくとも１つのヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を
含む５〜１４員、好ましくは５〜１２員環を有する環が
挙げられる。

【００２７】「芳香族複素環基」としては、単環式もし
くは縮環式のものがあるが、前者としては、「５〜６員
の単環式芳香族複素環基」が好ましく、例えば、ピロリ
ル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、
１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾ
リル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾ
リル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニ
ル、１，２，４−トリアジニル、１，２，５−トリアジ
ニル、１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル等が
挙げられる。また、後者としては、「８〜１２員の縮環
式芳香族複素環基」が好ましく、これには上記の５〜６
員の芳香族環が１ないし複数個（好ましくは１〜２個）
の芳香環（例えばベンゼン環等）と縮合して形成された
環から任意の水素原子を除いてできる１価の基などが含
まれる。具体的には、インドリル、イソインドリル、１
Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズイン
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチ
アゾリル、ベンゾピラニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリ
ル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニ
ル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンス
ロリニル、インドリジニル、（４，５，６，７−）テト
ラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イ
ル）、（４，５，６，７−）テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジル、（１，２，３，４−）テトラヒドロ
イソキノリル（−６−イル）、チアゾロ［５，４−ｃ］
ピリジル（−２−イル）、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダ
ジニル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ
［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニル等が挙げられる。

【００２８】「非芳香族複素環基」の例としては、「３
〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基」が含ま
れ、例えば、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニ
ル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、
チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モリホリニ
ル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等が挙げられ
る。

【００２９】Ｑにおける「置換されていても良い炭化水
素基」もしくは「置換されていても良い複素環基」の
「置換基」としては、（ａ）置換されていても良いアル
キル、同アルケニル、同アルキニル、同アリール、同シ
クロアルキル、同シクロアルケニル、（ｂ）置換されて
いても良い複素環基、（ｃ）置換されていても良いアミ
ノ、（ｄ）置換されていても良いイミドイル、同アミジ
ノ、同ヒドロキシ、同チオール、（ｅ）フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ、ニトロ、
（ｆ）置換されていても良いカルボキシル、（ｇ）置換
されていてもよいカルバモイル、同チオカルバモイル、
同スルホンホニル、同スルフィニル、同スルフィドおよ
び同アシル等が挙げられる。

【００３０】Ｑの「置換されていても良い炭化水素基」
および「置換されていても良い複素環基」は、これらの
置換基で１から５個任意に置換されうる。かかる置換基
としての（ａ）〜（ｆ）を以下に説明する。

【００３１】（ａ）「置換されていても良いアルキル、
同アルケニル、同アルキニル、同アリール、同シクロア
ルキル基または同シクロアルケニル」とは、先述のＱの
「炭化水素基」として例示された「アルキル基」、「ア
ルケニル基」、「アルキニル基」、「アリール基」、
「シクロアルキル基」または「シクロアルケニル基」で
あるが、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６ア
ルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリー
ル基、Ｃ３−７シクロアルキル基またはＣ３−６シクロ
アルケニル基であり、これらがさらに置換基ＲI （ＲI
は、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルでモノもしくは
ジ置換されていても良いカルバモイル、ハロゲン、Ｃ１
−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルキルでモノもしくはジ置換されていても良いアミ
ノ、Ｃ２−６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒドロキ
シ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）で任
意に置換されたものを含む。

【００３２】また、（ｂ）「置換されていても良い複素
環基」とは、先述のＱの「複素環基」として例示された
「芳香族複素環基」、「非芳香族複素環基」であり、よ
り好ましくは炭素原子以外に窒素原子、酸素原子もしく
は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むと
ころの、（ｉ）「５〜６員の単環式芳香族複素環基」、
（ii）「８〜１２員の縮合式芳香族複素環基」、（iii)
「３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基」で
あるが、これらがさらに置換基ＲII（ＲIIは、Ｃ１−６
アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基もしくはベンゾイ
ル基を表す）で置換されたものを含む。

【００３３】また、（ｃ）「置換されていても良いアミ
ノ基」とは、置換基ＲIII （ＲIIIは、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイル、ベ
ンゾイル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても
よいＣ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表
す）で１または２個置換されていても良いアミノ基や、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ７−１０アラルキルもしくはＣ６
−１０アリールから選ばれる基で置換されていてもよい
３〜８員の単式環状アミノ基が挙げられる。

【００３４】（ｄ）「置換されていてもよいイミドイル
基、同アミジノ基、同グアニジノ基、同ヒドロキシ基も
しくは同チオール基」における置換基としては、上記
（ｃ）のＲIII （ＲIII は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−
６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイル、ベンゾイル、
１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−
６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表す）が挙げ
られる。従って（ｄ）としては、例えばＣ１−６アルキ
ルイミドイル基、ホルムイミドイル基もしくはアミジノ
基、グアニジノ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１−６アルカ
ノイルオキシ基等が例示される。

【００３５】（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基もしくはニ
トロ基であり、 （ｆ）「置換されていても良いカルボキシル基」とは、
カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ
７−１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６−１
０アリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基等が挙げ
られる。これら（ｆ）中のアリール基は、さらに、置換
基ＲIVで置換されていても良い。ここでＲIVは、上記
（ｂ）の置換基ＲII（ＲIIは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ
１−６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）で
１〜２個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、１〜５個の
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
基、もしくは１〜５個のハロゲン原子で置換されていて
もよいアルコキシ基を表す。

【００３６】（ｇ）「置換されていてもよいカルバモイ
ル基、同チオカルバモイル基、同スルホニル、同スルフ
ィニル、同スルフィドおよび同アシル基」とは、例えば
−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＳＮＲＲ’、−ＳＯ_y −Ｒ、−Ｃ
Ｏ−Ｒで示される基であり、ここで、Ｒは、水素原子も
しくは置換基ＲＶ（ＲＶは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−
６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１０ア
ラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選
択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜
６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環
式芳香族複素環基、（iii)３〜８員の飽和もしくは不飽
和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これら
の各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラル
キルもしくは複素環基は、さらに上述（ｆ）の置換基Ｒ
IVで置換されていてもよい）をあらわし、Ｒ’は、水素
原子もしくはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル基もしくはＣ７−１０アラルキル基から選ばれる基で
あり、ｙは０、１、もしくは２である。

【００３７】従って、[ １] 式（Ｉ）の化合物において
Ｑは、 ［１−１］「置換されていても良い炭化水素基」もしく
は「置換されていても良い複素環基」として、例えば、 （１）Ｃ１−１０アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニ
ル基、または（３）Ｃ２−６アルキニル基、（４）Ｃ３
−９シクロアルキル基、（５）Ｃ３−６のシクロアルケ
ニル基、（６）Ｃ４−６シクロアルカジエニル基、
（７）Ｃ６−１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸
素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテ
ロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式
芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素
環基、（iii)３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複
素環基の何れかの複素環基であり、上記（１）〜（８）
のそれぞれの基は、置換されていないかまたは以下に示
される（ａ−１）〜（ｇ−１）から選択されるクラスの
置換基で任意に１〜５個置換されていてもよい。

【００３８】ここで各クラスは、 （ａ−１）：Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル
基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ
３−７シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニ
ル基であり、これらの各々の置換基はさらに、置換基Ｒ
I （ＲI は、Ｃ１−６のアルコキシ、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルでモノ
もしくはジ置換されていても良いカルバモイル、ハロゲ
ン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルでモノもしくはジ置換されていても良
いアミノ、Ｃ２−６アルケノイルアミノ、ニトロ、ヒド
ロキシ、シアノまたはアミジノから選ばれる基を表す）
で置換されていてもよく、 （ｂ−１）：炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしく
は窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むと
ころの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）
８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii)３〜８員の
飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環
基であり、これらの各々の複素環基はさらに、置換基Ｒ
II（ＲIIは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル
もしくはベンゾイルから選ばれる基を表す）で置換され
ていてもよく、 （ｃ−１）：置換基ＲIII （ＲIII は、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケノイル、ベ
ンゾイル、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても
よいＣ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる基を表
す）で置換されていてもよいアミノ基、または、Ｃ１−
６アルキル、Ｃ７−１０アラルキルもしくはＣ６−１０
アリールから選ばれる基で置換されていてもよい３〜８
員の単式環状アミノ基であり、 （ｄ−１）：イミドイル基、アミジノ基、グアニジノ
基、ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、これらの
各々の置換基はさらに、上記（ｃ−１）の置換基ＲIII
から選ばれる基で置換されていてもよい、 （ｅ−１）：ハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基
であり、 （ｆ−１）：カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカル
ボニル基、Ｃ７−１２アリールオキシカルボニル基もし
くはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシカルボニ
ル基であり；（ｆ−１）中のアリール基は、さらに置換
基ＲIV（ＲIVは、上記（ｂ−１）の置換基ＲIIから選ば
れる基で１〜２個まで置換されていてもよいアミノ、１
〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６
アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ、ハロゲン原子、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノから選ばれる基を表す）で
置換されていても良い、 （ｇ−１）：基−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＳＮＲＲ’、―Ｃ
Ｏ−Ｒもしくは−ＳＯ_y−Ｒであり、Ｒは、水素原子も
しくは置換基ＲＶ（ＲＶは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−
６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１０ア
ラルキルもしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選
択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜
６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環
式芳香族複素環基、（iii)３〜８員の飽和もしくは不飽
和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、これら
の各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラル
キルもしくは複素環基は、さらに上述（ｆ−１）の置換
基ＲIVで置換されていてもよい）を表し、Ｒ’は、水素
原子もしくはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキ
ル基もしくはＣ７−１０アラルキル基から選ばれる基で
あり、ｙは０、１もしくは２である。

【００３９】ここで、上記の（ａ−１）〜（ｇ−１）で
示される基において、「特に好ましい基」としては、Ｃ
１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキ
ニル、ハロゲン原子、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、シ
アノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキ
ニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル
スルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノ／ジ
Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルアミ
ノ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキ
シ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコシキカルボニル−Ｃ１−６アルキ
ル、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−
６）アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ
−ジＣ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルス
ルフィニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ベンゾイ
ル等の置換基が挙げられるが、置換基中の芳香環はさら
にハロゲン原子、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルバモイル、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ／ジＣ１
−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイ
ル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−６アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバ
モイルおよびＣ２−６アルケノイルアミノから選ばれる
基で１〜３個置換されていても良い。

【００４０】［１−２］好ましくは、Ｑは、（１）Ｃ１
−６アルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基、（７）
Ｃ６−１４アリール基、（８）炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原
子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香
族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環
基、（iii)３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素
環基の何れかの複素環基であり、ここで（１）、
（２）、（７）および（８）の各基は、さらに上述の
［１−１］（ａ−１）〜（ｇ−１）から選択されるクラ
スの置換基（とりわけそこに「特に好ましい基」として
列記された基）で任意に１〜２個置換されていてもよ
い。

【００４１】［１−３］より好ましくは、Ｑは、
（１’）または（２’）として、置換基として、（ａ−
１）のうちＣ６−１４アリール基または（ｂ−１）のう
ち炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子
から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの
（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１
２員の縮環式芳香族複素環基から選ばれる何れかの芳香
環基のいずれかの置換基で１つ置換された、Ｃ１−６ア
ルキル基（とりわけＣ１−２のアルキル基）もしくはＣ
２−６アルケニル基（とりわけＣ２のアルケニル基）、
あるいは（７’）ハロゲン原子で１〜２個置換されてい
ても良いＣ６−１４アリール基、または、（８’）ハロ
ゲン原子で１〜２個置換されていても良い炭素原子以外
に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択される
ヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員の単
環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族
複素環基、（iii)３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香
族複素環基の何れかの複素環基である。

【００４２】かかる（１’）もしくは（２’）の置換基
中の芳香環は、さらにハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ
ル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコ
キシ、モノ／ジＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６ア
ルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ１−６
アルキルカルバモイルおよびＣ２−６アルケノイルアミ
ノから選ばれる基で１〜３個置換されていても良い。

【００４３】また（７’）および（８’）の置換基中の
芳香環は、さらに上述の（ａ−１）〜（ｇ−１）から選
択されるクラスの置換基（とりわけ「特に好ましい基」
として列記された基）で任意に１〜２個置換されていて
もよい。

【００４４】［１−４］さらに好ましくは、Ｑは、ベン
ジル基、フェネチル基、スチリル基、１−ナフチル基、
２−ナフチル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾチ
エン−２−イル基、インドリル−２−イル基、キノリン
−３−イル基、であり、さらにそれらの芳香環は、ハロ
ゲン原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくは
Ｃ１−６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個置
換されていても良い。

【００４５】［２］式（Ｉ）の化合物において、 ［２−１］Ａは、（１）置換されていてもよい飽和もし
くは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、（２）置換さ
れていてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環
基、または（３）置換されていてもよい飽和もしくは不
飽和の２環性もしくは３環性の縮合環基である。ここで
「飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基」と
は、Ｑにおける「脂環式炭化水素基」および「アリール
基」に列挙される環状炭化水素基のうち炭素数５〜６員
のものが該当する。具体的には、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニ
ル、シクロヘキサジエニルおよびフェニル等が例示され
る。

【００４６】「飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環
基」とは、Ｑにおける「芳香族複素環基、飽和もしくは
不飽和の非芳香族複素環基」に例示される複素環のうち
５〜６員の単環式のものが挙げられる。当該環は、炭素
原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから選択される少なくとも１つの
ヘテロ原子（好ましくは１〜４個）を含む。具体的に
は、「非芳香族複素環基」の例としては、アゼチジニ
ル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、ピペラジニル、モリホリニル、チオモルホリニル、
「芳香族複素環基」の例としては、ピロリル、フリル、
チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，
２，４−トリアジニル、１，２，５−トリアジニル、
１，３，５−トリアジニル、チアジアジニル等が挙げら
れる。

【００４７】また、「飽和もしくは不飽和の２環性もし
くは３環性の縮合環基」とは、上述（１）の「飽和も
しくは不飽和の５〜６員の環状炭化水素基」同士が縮合
したもの、「飽和もしくは不飽和の５〜６員の環状炭
化水素基」と上述（２）の「飽和もしくは不飽和の５〜
６員の複素環基」とが縮合したもの、あるいは「飽和
もしくは不飽和の５〜６員の複素環基」同士が縮合した
ものを意味する。の例としては、インデニル、インダ
ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アンスリル、
フェナンスリル等を挙げることができる。の例として
は、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベン
ズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾ
イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾ
イソチアゾリル、ベンゾピラニル、１Ｈ−ベンゾトリア
ゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリ
ル、インドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリ
ニル、キナゾリニル、キノキザリニル、フタラジニル、
ベンゾジアジニル、テトラヒドロイソキノリル、チアン
スレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル等
を挙げることができる。の例としては、プリニル、プ
テリジニル、ナフチリジニル、（４，５，６，７−）テ
トラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イ
ル）、（４，５，６，７−）テトラヒドロチエノ［３，
２−ｃ］ピリジル、（１，２，３，４−）テトラヒドロ
イソキノリル（−６−イル）、チアゾロ［５，４−ｃ］
ピリジル（−２−イル）、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダ
ジニル、ピラゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ
［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、カルバ
ゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニ
ル、フェノチアジニル、フェナジニル、ファノキサチニ
ル等が挙げられる。

【００４８】なお、Ａにおける上記の（１）、（２）、
および（３）の〜の環は、何れもさらに、Ｒｑ（Ｒ
ｑはＱの置換基（ａ）〜（ｇ）（好ましくは（ａ−１）
〜（ｇ−１））を表す）で１〜３個置換されていてもよ
い。あるいは、また、Ａにおける上記（１）、（２）お
よび（３）の環は、Ｒａ（Ｒａは＜Ａ群＞（水素原子、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメ
トキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファ
モイル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６ア
ルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコ
キシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ
１−６アルキルスルフィニル基、モノ−若しくはジ−置
換Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜８員の単環式アミノ
基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、フェニル基、フェ
ノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイル基、メルカプ
ト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルチオ
カルボニル基、ヒドロキシ基もしくはモノ−若しくはジ
−置換Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基）から任意
に選ばれる置換基であるか、環状の窒素原子とＮオキシ
ド基を形成する酸素原子か、または、＜Ａ群＞の置換基
により任意数だけ置換されていてもよい、Ｃ１−６アル
キル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキ
シ基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、または飽和
もしくは不飽和の５〜６員の複素環基であり）から選ば
れる基で１〜２個置換されていてもよい。

【００４９】［２−２］より好ましくは、Ａは、上記Ａ
の（２）に説明される環である。さらにＡが、環炭素原
子以外に１〜４個の窒素原子、１〜３個の酸素原子もし
くは硫黄原子を含みうる５員の芳香族の複素単環基、も
しくは、下記の基であるものが好ましい。

【００５０】

【化３】 ここで、Ｇ₁ ，Ｇ₂ ，Ｇ₃ ，Ｇ₄ は独立にＣＨ又はＮで
あり、好ましくはＧ₁〜Ｇ₄ の少なくとも１つはＮであ
り、より好ましくは、４−ピリジル、３−ピリジル、２
−ピリジル、４−ピリミジニル、３−ピリミジニル、４
−ピリダジニルが挙げられる。とりわけ好ましくは、４
−ピリジル、４−ピリミジニルである。

【００５１】いずれのＡの環も上述の置換基Ｒｑ（とり
わけ、（ａ−１）〜（ｇ−１））により任意に１〜２個
置換されていてもよく、あるいは先のＲａで１〜２個置
換されていてもよい。

【００５２】［２−３］あるいは、Ａは上記（３）に説
明される環であり、「飽和もしくは不飽和の５〜６員
の複素環基」同士が縮合したものが好ましく、このうち
不飽和の２環性の縮合複素環基が好ましい。とりわけ好
ましくは、（４，５，６，７−）テトラヒドロチアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジル（−２−イル）、（４，５，
６，７−）テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジル
（−２−イル）、（１，２，３，４−）テトラヒドロイ
ソキノリル（−６−イル）、チアゾロ［５，４−ｃ］ピ
リジル（−２−イル）、１，２，４−トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリミジニル（−２−イル）である。いずれの
Ａの環も上述の置換基Ｒｑ（とりわけ、（ａ−１）〜
（ｇ−１））により任意に１〜３個置換されていてもよ
く、あるいは先のＲａで１〜３個置換されていてもよ
い。

【００５３】［３］式（Ｉ）の化合物において、Ｂは、
Ａが（１）置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の
５〜６員の環状炭化水素基または（２）置換されていて
もよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基のとき
は、置換されていてもよい５員の飽和もしくは不飽和の
環状２価基、あるいは置換されていてもよい６員の非芳
香族複素環の２価基を表す。またＢは、Ａが（３）「置
換されていてもよい飽和もしくは不飽和の２環性もしく
は３環性の縮合環基」のときは単結合を表す。

【００５４】Ｂにおいて、「５員の飽和もしくは不飽和
の環状２価基」とは、Ｑにおける「脂環式炭化水素基」
および「複素環基」のうち構成員数が５員のものからさ
らに水素原子を１つ除いた２価の基をいい、各々−１，
２−、１，３−、１，４−、２，３−、２，４−、２，
５−などの位置異性が存在する。具体的には、「脂環式
炭化水素基」に由来する２価基の例として、シクロペン
テンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロペンタ
ジエンジイルが挙げられる。

【００５５】「非芳香族複素環基」に由来する例として
は、ピロリジンジイル、テトラヒドロフランジイル、チ
オランジイル等が挙げられる。「芳香族複素環基」に由
来する例としては、ピロールジイル、フランジイル、チ
オフェンジイル、イミダゾールジイル、オキサゾールジ
イル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イ
ソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、１，２，３−
トリアゾールジイル、１，２，４−トリアゾールジイ
ル、１，２，３−オキサジアゾールジイル、１，２，４
−オキサジアゾールジイル、１，３，４−オキサジアゾ
ールジイル、フラザンジイル、１，２，３−チアジアゾ
ールジイル、１，２，４−チアジアゾールジイル、１，
３，４−チアジアゾールジイル等が挙げられる。好まし
くは、フランジイル、チオフェンジイル、イミダゾール
ジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイ
ル、チアゾールジイル、１，３，４−オキサジアゾール
ジイルおよび１，３，４−チアジアゾールジイルであ
る。

【００５６】「６員の非芳香族複素環の２価基」として
は、ピペラジンジイル（ピペラジン−１，２−、１，３
−または１，４−ジイル）、ピペリジンジイル（ピペリ
ジン−１，２−、１，３−、または１，４−ジイル）、
モルホリンジイル（モルホリン−２，４−または３，４
−ジイル）、チオモルホリンジイル（チオモルホリン−
２，４−、−３，４−ジイル）、テトラヒドロピランジ
イル等が挙げられる。好ましくはピペラジンジイルもし
くはピペリジンジイル、とりわけピペリジン−１，４−
ジイルが好ましい。

【００５７】Ｂの環上の「置換基」は、Ｃ１−６アルキ
ル基（好ましくはメチル、エチル）、ハロゲン原子（好
ましくは塩素原子、臭素原子）もしくはオキソであり、
置換基の数としては好ましくは１〜２個である。

【００５８】［４］式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₂ ，
Ｒ₃ は、 ［４−１] 同一または異なって、水素原子、テトラゾリ
ル基であるか、基−ＣＯ−Ｒ₅ （Ｒ₅ は水素原子もしく
は置換基である）または、置換（好ましくは後述するＲ
₁₅により置換）されていても良いＣ１−６アルキル基で
ある。

【００５９】Ｒ₅ は、好ましくは、水素原子、ヒドロキ
シ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６
アルコキシカルボニルアルキル、あるいは、Ｃ１−６ア
ルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子で置換
されていてもよいフェノキシ基、同ベンジルオキシ基、
または置換されていてもよいアミノ基とりわけ基−ＮＲ
₆ Ｒ₇ （ここでＲ₆ およびＲ₇ は同一もしくは異なっ
て、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアル
キル、Ｃ２−６アルケニルあるいはそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成する
が当該複素環はさらにＮ，Ｓ，Ｏから選ばれるヘテロ原
子を１〜２個含有していてもよい）であるがこれらの置
換基Ｒ₅ はさらに、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ
ル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１−６
アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アル
キル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシカルボニ
ル、カルバモイルＣ１−６アルコキシから選ばれる基で
置換されていてもよい。

【００６０】［４−２] 従って、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は、より好
ましくは、同一または異なって、水素原子、テトラゾリ
ル基または、 １）カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ
カルボニルアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子で置換されてい
てもよいフェノキシカルボニル基、同ベンジルオキシカ
ルボニル基から選ばれる基であるか、 ２）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されてい
てもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルバモ
イル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルバ
モイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキ
シルで置換されていても良い環状アミノカルボニル基
（とりわけピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリ
ジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカル
ボニル、４−モルホリノカルボニル、チオモルホリノカ
ルボニル、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノカル
ボニル）、あるいは、Ｎ−フェニルカルバモイル基もし
くは式−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ) _p Ｓ（Ｏ）_q Ｒ₁₀または−
ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ) _r ＮＲ₁₁Ｒ₁₂で示される基から選ば
れる基（式中Ｒ₁₀，Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルフ
ェニル基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは
１〜４の整数である）であるか、又は、 ３）Ｒ₁₅で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（好ましくはメチル、エチル）である（Ｒ₁₅はカルボキ
シル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイルオキ
シ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−置換Ｃ１−６アル
キルアミノ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ１−
６アルキルスルホニルアミノ基、オキソ、ヒドロキシ、
アミノおよびカルボキシルで置換されていても良い５〜
６員の環状アミノ基（とりわけピロリジン−１−イル、
ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−モ
ルホリノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−４−チ
オモルホリノ）あるいはＮ−ヒドロキシイミノ基（アル
ドキシム基）を表す）。

【００６１】［４−３] より好ましくは、Ｒ₂ ，Ｒ₃ の
一方が水素原子であり、他方が水素以外の基であるもの
が好ましい。水素以外の基としては、１）カルボキシル
基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキ
ルカルボニル基から選ばれる基であるか、または、２）
モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されていても
よいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルバモイル
基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルバモイ
ル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシル
で置換されていても良い環状アミノカルボニル基（とり
わけピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリジン−
１−イルカルボニル基、ピペラジン−１−イルカルボニ
ル基、４−モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカ
ルボニル基、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノカ
ルボニル基）、あるいは、Ｎ−フェニルカルバモイル基
もしくは式−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ) _p Ｓ（Ｏ）_q Ｒ₁₀また
は−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂) _r ＮＲ₁₁Ｒ₁₂で示される基から
選ばれる基（式中Ｒ₁₀，Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素原
子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキ
ルフェニル基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、
ｒは１〜４の整数である）が好ましい。

【００６２】［５］式（Ｉ）の化合物において、ｍ、ｎ
は、 ［５−１] ｍは１または２、ｎは０または１の整数であ
り、ｍとｎとの和は２または３であるが、好ましくはｍ
が１でｎが１であるか、ｍが２でｎが０、ｍが２でｎが
１であり、より好ましくはｍが１でｎが１である。 ［５−２] ここで、ｍが２の時、式（Ｉ）において、

【００６３】

【化４】 は、

【００６４】

【化５】 と表記される。このとき、Ｒ₂ ’、Ｒ₃ ’は、同一また
は異なって、Ｒ₂ もしくはＲ₃ として例示された基から
任意に選択される基である。

【００６５】本発明化合物は式（Ｉ）で示される化合物
またはその製薬学的に許容される塩であるが、好ましい
置換基の組合せをもつものの具体例は以下の通りであ
る。

【００６６】

【化６】 式（Ｉ）の化合物において、Ｑが、（１）Ｃ１−１０ア
ルキル基、（２）Ｃ２−６アルケニル基、（３）Ｃ２−
６アルキニル基、（４）Ｃ３−９シクロアルキル基、
（５）Ｃ３−６のシクロアルケニル基、（６）Ｃ４−６
シクロアルカジエニル基、（７）Ｃ６−１４アリール
基、（８）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは
窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４個を含むとこ
ろの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８
〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii)３〜８員の飽
和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基
であり、上記（１）〜（８）のそれぞれの基は、置換さ
れていないかまたは以下の（ａ）〜（ｇ）から選択され
るクラスの置換基で任意に１〜５個置換されていてもよ
く；（ａ）〜（ｇ）は、具体的には、（ａ）Ｃ１−６ア
ルキル基もしくはＣ６−１４アリール基でありこれらは
さらに置換基ＲＩ（ＲＩは、Ｃ１−６のアルコキシル
基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、ヒドロ
キシ基、シアノ基もしくはアミジノ基を表す）で置換さ
れていてもよく、（ｂ）炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子もしくは窒素原子から選択されるヘテロ原子１〜４
個を含むところの（ｉ）５〜６員の単環式芳香族複素環
基、（ii）８〜１２員の縮環式芳香族複素環基、（iii)
３〜８員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れ
かの複素環基であり、これらの各々の複素環基はさら
に、置換基ＲII（ＲIIは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−
６アルカノイル基もしくはベンゾイル基を表す）で置換
されていてもよく、（ｃ）置換基ＲIII （ＲIII は、Ｃ
１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイ
ル基もしくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アル
コキシカルボニル基を表す）から選ばれる基で置換され
ていてもよいアミノ基、（ｄ）イミドイル基、アミジノ
基、グアニジノ基、ヒドロキシ基もしくはチオール基で
あり、これらの各々の置換基はさらに、Ｃ１−６アルキ
ル基、Ｃ１−６アルカノイル基、ベンゾイル基もしくは
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボ
ニル基から選ばれる基で置換されていてもよい、（ｅ）
ハロゲン原子、シアノ基もしくはニトロ基、（ｆ）カル
ボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ７−
１２アリールオキシカルボニル基もしくはＣ６−１０ア
リール−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基であり、これ
らのアリール基はさらに置換基ＲIV（ＲIVは、ヒドロキ
シ、上記（ｃ）の置換基ＲIII から選ばれる基で１〜２
個まで置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、１〜５個のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいＣ１−６アルキル基、もしくは１〜５個
のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基を
表す）で置換されていてもよい、（ｇ）―ＣＯ−ＲＶで
あり、ＲＶは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロア
ルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ７−１０アラルキ
ル基もしくは複素環基を表し、当該複素環基は炭素原子
以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から選択さ
れるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）５〜６員
の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の縮環式芳
香族複素環基、（iii)３〜８員の飽和もしくは不飽和非
芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、より好まし
くは、Ｑが、（１）Ｃ１−６アルキル基、（２）Ｃ２−
６アルケニル基、（７）Ｃ６−１４アリール基、（８）
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子か
ら選択されるヘテロ原子１〜４個を含むところの（ｉ）
５〜６員の単環式芳香族複素環基、（ii）８〜１２員の
縮環式芳香族複素環基、（iii)３〜８員の飽和もしくは
不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、こ
こで（１）、（２）、（７）および（８）の各基は、さ
らに上述の（ａ−１）〜（ｇ−１）から選択されるクラ
スの置換基（とりわけそこに「特に好ましい基」として
列記された基）で任意に１〜２個置換されていてもよ
く、さらに好ましくは、Ｑは、フェニル基、ベンジル
基、フェネチル基、スチリル基、１−ナフチル基、２−
ナフチル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾチエン
−２−イル基、インドリル−２−イル基、キノリン−３
−イル基であり、なかでもそれらの芳香環が、ハロゲン
原子（とりわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１
−６アルキル基（とりわけメチル基）で１〜２個（好ま
しくは１個）で置換されたものが好ましい。特に好まし
くは、塩素または臭素で置換したベンジル基、同フェネ
チル基、同スチリル基、同１−ナフチル基、同２−ナフ
チル基であり、とりわけ、４−クロロスチリル基、４−
ブロモスチリル基、６−クロロナフタレン−２−イル基
および６−ブロモナフタレン−２−イル基が好ましい。

【００６７】ＡとＢとの組合せとしては、Ａが（１）置
換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の環
状炭化水素基、（２）置換されていてもよい飽和もしく
は不飽和の５〜６員の複素環基のとき、Ｂは、置換され
ていてもよい５員の飽和もしくは不飽和の２価の環状基
あるいは置換されていてもよい６員の２価の非芳香族複
素環基を表す。

【００６８】また、Ａが（３）置換されていてもよい飽
和もしくは不飽和の２環性もしくは３環性の縮合環基の
とき、Ｂは単結合を表すが、好ましくは、Ａが、（１）
においてはフェニル基、（２）においては６員の芳香族
複素環である。より具体的には６員の芳香族複素環基で
あり、特に、下記の基：

【００６９】

【化７】 ここで、Ｇ₁ ，Ｇ₂ ，Ｇ₃ ，Ｇ₄ は独立にＣＨ又はＮで
あり、少なくとも１つがＮであるものが好ましい。より
好ましくはＧ₁ がＮで、Ｇ₂ ，Ｇ₃ ，Ｇ₄ がＣＨ；Ｇ₂
がＮで，Ｇ₁ ，Ｇ₃ ，Ｇ₄ がＣＨ；Ｇ₃ がＮで、Ｇ₁ ，
Ｇ₂ ，Ｇ₄ がＣＨ；Ｇ₁ 、Ｇ₂ がＮで、Ｇ₃ ，Ｇ₄ がＣ
Ｈ；Ｇ₁ ，Ｇ₃ がＮで、Ｇ₂ ，Ｇ₄ がＣＨ；Ｇ₁ ，
Ｇ₂ ，Ｇ₄ がＮで、Ｇ₃ がＣＨ；Ｇ₁ ，Ｇ₃ ，Ｇ₄ がＮ
で、Ｇ₂ がＣＨのものであり、さらに好ましくは、Ｇ₁
がＮであり、Ｇ₂ ，Ｇ₃ ，Ｇ₄ がＣＨ；Ｇ₁ ，Ｇ₃ がＮ
であり、Ｇ₂ ，Ｇ₄ がＣＨ；Ｇ₁ ，Ｇ₃ ，Ｇ₄ がＮで、
Ｇ₂ がＣＨである。より具体的には、４−ピリジル、３
−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニル、３−ピ
リミジニル、４−ピリダジニルが挙げられる。とりわけ
好ましくは、４−ピリジル、４−ピリミジニルである。
なお、上記のいずれのＧ ₁ 〜Ｇ₄ のＮにおいてＮ−オキ
シドを形成しうるが、Ｇ₁ のＮ−オキシドが好ましい。

【００７０】Ｂにおいて、「５員の飽和もしくは不飽和
の環状２価基」のうち、好ましくは、５員の「芳香族複
素環基」由来の２価基が好ましく、例えば、ピロールジ
イル、フランジイル、チオフェンジイル、イミダゾール
ジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイ
ル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾ
ールジイル、１，２，３−トリアゾールジイル、１，
２，４−トリアゾールジイル、１，２，３−オキサジア
ゾールジイル、１，２，４−オキサジアゾールジイル、
１，３，４−オキサジアゾールジイル、フラザンジイ
ル、１，２，３−チアジアゾールジイル、１，２，４−
チアジアゾールジイル、１，３，４−チアジアゾールジ
イル等が挙げられる。

【００７１】好ましくは、フランジイル、チオフェンジ
イル、イミダゾールジイル、オキサゾールジイル、チア
ゾールジイルの各−２，４−、２，５−位置異性体（と
りわけ−２，５−ジイル）、１，３，４−オキサジアゾ
ール−２，５−ジイルおよび１，３，４−チアジアゾー
ル−２，５−ジイルである。

【００７２】「６員の非芳香族複素環の２価基」として
は、ピペラジンジイル（ピペラジン−１，２−、１，３
−または１，４−ジイル）、ピペリジンジイル（ピペリ
ジン−１，２−、１，３−、または１，４−ジイル）、
モルホリンジイル（モルホリン−２，４−または３，４
−ジイル）、チオモルホリンジイル（チオモルホリン−
２，４−、−３，４−ジイル）等が挙げられる。好まし
くはピペラジンジイルもしくはピペリジンジイル、とり
わけピペリジン−１，４−ジイルが好ましい。Ｂの環上
の「置換基」は、Ｃ１−６アルキル基（好ましくはメチ
ル、エチル）、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子、臭
素原子）もしくはオキソであり、置換基の数としては好
ましくは１または２個であり、Ｂの環は無置換もしくは
メチル、エチル、塩素原子、もしくは臭素原子による１
置換のものが好ましい。Ｂとしては、特に、ピペリジン
−１，４−ジイルが好ましい。また４−メチルチアゾリ
ル−２，５−ジイルも好ましい。

【００７３】Ａは、（３）においては、不飽和の２環性
の縮合環基が好ましく、とりわけ「飽和もしくは不飽和
の５〜６員の複素環基」同士が縮合した２環性のものが
好ましい。より具体的には、４，５，６，７−テトラヒ
ドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、４，
５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２
−イル、１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イルが挙げられる。

【００７４】また、ＡはＲａ（Ｒａは＜Ａ群＞（水素原
子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオ
ロメトキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、スル
ファモイル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−
６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ア
ルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル
基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、モノ−若しくは
ジ−置換Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜８員の単環式
アミノ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、フェニル
基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンゾイル基、
メルカプト基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アル
キルチオカルボニル基、ヒドロキシ基もしくはモノ−若
しくはジ−置換Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基）
から任意に選ばれる置換基であるか、環状の窒素原子と
Ｎオキシド基を形成する酸素原子か、または、＜Ａ群＞
の置換基により任意数だけ置換されていてもよい、Ｃ１
−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６
アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、５
〜６員の複素環基であり）から選ばれる基で１〜２個置
換されていてもよい。

【００７５】好ましくは、Ｒａとして、水素原子、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アミノ基、
Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ基、１−ピロリニル基、４−メチル−
１−ピペラジノ基、３−メチル−１−ピペラジノ基、メ
チル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノメチル
基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル
基、あるいはＧ₁ 〜Ｇ₄ の何れかとともに形成されるＮ
−オキシド基である。

【００７６】Ｒ₁ ，Ｒ₄ は水素原子もしくはＣ１−６ア
ルキル基（とりわけメチル、エチル）であり、より好ま
しくは水素原子である。Ｒ₂ ，Ｒ₃ は、同一または異な
って、水素原子、テトラゾリル基または、 １）カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ
カルボニルアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子で置換されてい
てもよいフェノキシカルボニル基、同ベンジルオキシカ
ルボニル基から選ばれる基であるか、 ２）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されてい
てもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルバモ
イル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルバ
モイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキ
シルで置換されていても良い環状アミノカルボニル基
（とりわけピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリ
ジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカル
ボニル、４−モルホリノカルボニル、チオモルホリノカ
ルボニル、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノカル
ボニル）、あるいは、Ｎ−フェニルカルバモイル基もし
くは式−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ) _p Ｓ（Ｏ）_q Ｒ₁₀または−
ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ) _r ＮＲ₁₁Ｒ₁₂で示される基から選ば
れる基（式中Ｒ₁₀，Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルフ
ェニル基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは
１〜４の整数である）であるか、又は、 ３）Ｒ₁₅で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（好ましくはメチル、エチル）である（Ｒ₁₅はカルボキ
シル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ
基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイルオキ
シ基、アミノ基、モノ−若しくはジ−置換Ｃ１−６アル
キルアミノ基、Ｃ１−６アルカノイルアミノ基、Ｃ１−
６アルキルスルホニルアミノ基、オキソ、ヒドロキシ、
アミノおよびカルボキシルで置換されていても良い５〜
６員の環状アミノ基（とりわけピロリジン−１−イル、
ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−モ
ルホリノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキソ−４−チ
オモルホリノ）あるいはＮ−ヒドロキシイミノ基（アル
ドキシム基）を表す）。

【００７７】ｍは１または２、ｎは０または１の整数で
あり、ｍとｎとの和は２または３であるが、好ましくは
ｍが１でｎが１であるか、ｍが２でｎが０、ｍが２でｎ
が１であり、より好ましくはｍが１でｎが１である。か
かる好ましい組合せを化学式にて表すと、ｍが１でｎが
１の時、例えば、式（Ｉ’）

【００７８】

【化８】 （式中Ｑ，Ａ，Ｂ，Ｒ₁ ，Ｒ₄ およびＲ₅ は、上述の式
（Ｉ）各々の定義と同一である）で表されるアミノアル
キルスルホンアミド化合物（あるいはスルホニル−β−
アラニン化合物）およびその製薬学的に許容される塩が
挙げられる。

【００７９】式（Ｉ’）において好ましい各置換基の定
義は、それぞれ、式（Ｉ）のＱ、Ａ，Ｂ，Ｒ₁ ，Ｒ₄ お
よびＲ₅ の好ましい基の説明が引用される。式（Ｉ’）
において、より好ましくは、Ｑが、ベンジル基、フェネ
チル基、スチリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル
基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾチエン−２−イ
ル基、インドリル−２−イル基、キノリン−３−イル基
であり、なかでもそれらの芳香環が、ハロゲン原子（と
りわけ塩素原子および臭素原子）もしくはＣ１−６アル
キル基（とりわけメチル基）で１〜２個（好ましくは１
個）で置換されたものであり、Ａが、４−ピリジル、３
−ピリジル、２−ピリジル、４−ピリミジニル、３−ピ
リミジニル、４−ピリダジニル（とりわけ４−ピリジ
ル、４−ピリミジニル）であり、Ｂが、フランジイル、
チオフェンジイル、イミダゾールジイル、オキサゾール
ジイル、チアゾールジイルの各−２，４−、２，５−位
置異性体（とりわけ−２，５−ジイル）、１，３，４−
オキサジアゾール−２，５−ジイルおよび１，３，４−
チアジアゾール−２，５−ジイルであり、あるいは、ピ
ペラジンジイル（ピペラジン−１，２−、１，３−また
は１，４−ジイル）、ピペリジンジイル（ピペリジン−
１，２−、１，３−、または１，４−ジイル）であり、
Ｂの環は無置換またはメチル、エチル、塩素原子、もし
くは臭素原子による１置換のものが好ましく、特に、ピ
ペリジン−１，４−ジイルが好ましい。また４−メチル
チアゾリル−２，５−ジイルも好ましい。

【００８０】あるいは、Ａが、４，５，６，７−テトラ
ヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
−２−イルもしくは１，２，４−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−イルでありＢが単結合である。

【００８１】以上のいずれのＡの環（単環または縮環）
も、好ましい基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、アミノ基、メチル基、エチル基、メト
キシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基、アミノメチル基、ヒドロキシ基、ヒドロ
キシメチル基、カルバモイル基、あるいはＧ₁ 〜Ｇ₄の
何れかとともに形成されるＮ−オキシド基から選ばれる
基で１〜２置換されていても良く；Ｒ₁ ，Ｒ₄ は水素原
子、メチル基もしくはエチル基であり、より好ましくは
水素原子であり；Ｒ₅ は、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキ
シカルボニルアルキル、あるいは、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子で置換されてい
てもよいフェノキシ基、同ベンジルオキシ基、または基
−ＮＲ₆ Ｒ₇ （ここでＲ₆ およびＲ₇ は同一もしくは異
なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロ
アルキル、Ｃ２−６アルケニルあるいはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成
するが当該複素環はさらにＮ，Ｓ，Ｏから選ばれるヘテ
ロ原子を１〜２個含有していてもよい）であるが、これ
らの置換基Ｒ₅ はさらに、ヒドロキシ、アミノ、カルボ
キシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、オキソ、Ｃ１
−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−
６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６
アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシカル
ボニル、カルバモイルＣ１−６アルコキシから選ばれる
基で置換されていてもよく、式（Ｉ’）の基−ＣＯ−Ｒ
₅ としてより好ましくは、 １）カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ
カルボニルアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子で置換されてい
てもよいフェノキシカルボニル基、同ベンジルオキシカ
ルボニル基から選ばれる基であるか、 ２）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換されてい
てもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルバモ
イル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアルキルカルバ
モイル基、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキ
シルで置換されていても良い環状アミノカルボニル基
（とりわけピロリジン−１−イルカルボニル基、ピペリ
ジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカル
ボニル、４−モルホリノカルボニル基、チオモルホリノ
カルボニル基、１，１−ジオキソ−４−チオモルホリノ
カルボニル基）、Ｎ−フェニルカルバモイル基もしくは
式−ＣＯＮＨ（ＣＨ₂ ) _p Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₀または−ＣＯ
ＮＨ（ＣＨ₂)_r ＮＲ₁₁Ｒ₁₂で示される基から選ばれる基
（式中Ｒ₁₀，Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素原子、Ｃ１−
６アルキル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキルフェニル
基、ｐは０〜４の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは１〜４
の整数である）である。

【００８２】具体的な化合物としては、３−（６−クロ
ロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノ
プロピオン酸エチルエステル、（Ｒ）−３−（６−クロ
ロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノ
プロピオン酸エチルエステル、３−（６−クロロナフタ
レン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオ
ン酸、（Ｒ）−３−（６−クロロナフタレン−２−イル
スルホンアミド）−２−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イルメチル］アミノプロピオン酸、１−［３
−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）
−２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメ
チル］アミノプロピオニル］ピペリジン、４−［３−
（６−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−
２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチ
ル］アミノプロピオニル］モルホリン、４−［３−（６
−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−
［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］
アミノプロピオニル］チオモルホリン、４−［３−（６
−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−
［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］
アミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリ
ン、（Ｒ）−４−［３−（６−クロロナフタレン−２−
イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピリジル）ピ
ペリジン−４−イ ルメチル］アミノプロピオニル］−
１，１−ジオキソチオモルホリンが挙げられる。また、
３−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミ
ド）−２−［４−メチル−２−（４−ピリジル）チアゾ
ール−５−イルメチル］アミノプロピオン酸エチルエス
テル、３−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホン
アミド）−２−［４−メチル−２−（４−ピリジル）チ
アゾール−５−イルメチル］アミノプロピオン酸、４−
［３−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミ
ド）−２−［４−メチル−２−（４−ピリジル）チアゾ
ール−５−イルメチル］アミノプロピオニル］−１，１
−ジオキソチオモルホリン、３−（６−クロロナフタレ
ン−２−イルスルホンアミド）−２−［チアゾロ[ ５，
４−ｃ]ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオン
酸エチルエステル、３−（６−クロロナフタレン−２−
イルスルホンアミド）−２−［チアゾロ[ ５，４−ｃ]
ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオン酸、４−
［３−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミ
ド）−２−［チアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イ
ルメチル］アミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチ
オモルホリン、３−（６−クロロナフタレン−２−イル
スルホンアミド）−２−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[ ３，２
−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオン酸
エチルエステル、３−（６−クロロナフタレン−２−イ
ルスルホンアミド）−２−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[ ３，
２−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオン
酸、４−［３−（６−クロロナフタレン−２−イルスル
ホンアミド）−２−［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[ ３，２−
ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオニル］
−１，１−ジオキソチオモルホリン、４−［３−（６−
クロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−
［４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[ ３，２−ｃ]
ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオニル］−
１，１−ジオキソチオモルホリン、３−（６−クロロナ
フタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［６−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチ
ル］アミノプロピオン酸エチルエステル、３−（６−ク
ロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［６
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イル
メチル］アミノプロピオン酸、４−［３−（６−クロロ
ナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［６−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチ
ル］アミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチオモル
ホリン、４−［３−（６−クロロナフタレン−２−イル
スルホンアミド）−２−［４，５，６，７−テトラヒド
ロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］
アミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリ
ン、４−［３−（６−クロロナフタレン−２−イルスル
ホンアミド）−２−［６−メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イル
メチル］アミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチオ
モルホリン、４−［３−（６−クロロナフタレン−２−
イルスルホンアミド）−２−［６，６−ジメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリ
ジン−２−イルメチル］アミノプロピオニル］−１，１
−ジオキソチオモルホリン・ヨウ化物、４−［３−（６
−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−
［６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ
[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロ
ピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリンＮ−オキ
シド、３−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホン
アミド）−２−［５−メチル−７−ジエチルアミノ−
１,２, ４トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−
イルメチル］アミノプロピオン酸エチルエステル、３−
（６−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−
２−［５−メチル−７−ジエチルアミノ−１, ２, ４ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル］
アミノプロピオン酸、４−［３−（６−クロロナフタレ
ン−２−イルスルホンアミド）−２−［５−メチル−７
−ジエチルアミノ−１, ２, ４トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノプロピオニ
ル］−１，１−ジオキソチオモルホリン、３−（６−ク
ロロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［５
−シクロヘキシル−７−ジエチルアミノ−１, ２, ４ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル］
アミノプロピオン酸エチルエステル、３−（６−クロロ
ナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［５−シ
クロヘキシル−７−ジエチルアミノ−１, ２, ４トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル］アミ
ノプロピオン酸、４−［３−（６−クロロナフタレン−
２−イルスルホンアミド）−２−［５−シクロヘキシル
−７−ジエチルアミノ−１, ２, ４トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノプロピオニ
ル］−１，１−ジオキソチオモルホリン等が挙げられ
る。

【００８３】また、本発明化合物は不斉炭素を有する場
合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性
体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離
されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製
は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学
分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術によ
り為し得ることができる。

【００８４】本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成す
る場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との
塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的
に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、ギ
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸等の有機
カルボン酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸等の有機スルホン酸類、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩；ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、メチ
ルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジ
ン、リジン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との
塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。

【００８５】また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ
塩もしくはトリ塩が含まれる。あるいは本発明化合物は
側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基との塩との両
方を同時に形成しうる。さらに本発明は、化合物（Ｉ）
の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多
形のもの等も含まれる。なお、当然ながら本発明は、後
述実施例に記載された化合物に限定されるものではな
く、式（Ｉ）で示されるアミノアルキルスルホンアミド
化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含する
ものである。

【００８６】本発明化合物は、以下に示される製造法に
より得ることができる。以下の＜製造法１＞、＜製造法
２＞および説明中の式（Ｉ）、式（Ｉ）−ａ、式（Ｉ）
−ｂ、式（Ｉ）−ｃ、式（Ｉ）−ｄ、式（II）、式（II
I)、式（IV）、式（Ｖ）−ａ、式（Ｖ）−ｂ、式（V
I）、式（VII)、式（VIII）、式（IX）あるいは式
（Ｘ）で表される化合物、さらに式中におけるＡ、Ｂ、
Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、ｍ、
ｎの定義は、特に断らない限り、式（Ｉ）の各々に記載
された先の定義と同一である。

【００８７】

【化９】 本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびそ
の塩の合成は、市販品あるいは市販品より容易に誘導さ
れる式（II）、式（III)、式（VI）あるいは式（VII)で
表される化合物またはそれらの塩から＜製造法１＞およ
び＜製造法２＞により製造することができる。

【００８８】以下、詳細に製造方法を説明するが、この
方法に何ら限定されるものではない。

【００８９】

【化１０】

【００９０】＜製造法１＞ ＜工程１＞次に式（II）で表される化合物またはその塩

【００９１】

【化１１】 （式中、Ｒ₁ 〜Ｒ₄ 、ｍ、ｎは前記と同一の定義を表
す）と式（III ）で表される反応性誘導体またはその塩

【００９２】

【化１２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｑは前記と同一の定義を表
す）をアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）等の極性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン
に代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）に代表されるエーテル系溶
媒、好ましくは塩化メチレンに溶解し、炭酸カリウム、
炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の
無機塩基またはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ, Ｎ−
ジアルキルアニリン等の有機塩基、好ましくはトリエチ
ルアミンを用いて反応を行い、式（IV）で表される化合
物またはその塩を製造することができる。

【００９３】

【化１３】 （式中、Ｑ、Ｒ₁ 〜Ｒ₄ 、ｍ、ｎは前記と同一の定義を
表す） なお、式（III)の化合物は、 １）対応するスルホン酸 Ｑ−ＳＯ₃ Ｈ またはその塩（有機塩、無機塩等）のハロゲン化により
得ることができる。かかる塩としては、例えばＱ−ＳＯ
₃ Ｈのアルカリ金属塩（Ｎａ塩、Ｋ塩等）、アルカリ土
類金属塩（Ｃａ塩等）、有機塩例えばトリアルキルアミ
ン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等）、芳香族３級アミン（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、ピリジン、キノリン等）との塩が挙げ
られる。

【００９４】ハロゲン化剤としては、ホスホロストリク
ロリド、ホスホロストリブロミド、ホスホロスペンタブ
ロミド、ホスホリルクロリド、チオニルクロリド、チオ
ニルブルミド、クロルスルホン酸等が挙げられる。

【００９５】反応は、スルホン酸をハロゲン化剤と他の
有機溶媒の存在もしくは非存在下に実施できる。有機溶
媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等ならびにこ
れらの混合溶媒が挙げられる。

【００９６】ハロゲン化剤は、スルホン酸１モルに対し
て、１〜１００モル（好ましくは１〜５０モル）を使用
する。反応温度は、−３５℃〜２５０℃までの範囲で行
なうが、−２０℃〜１５０℃程度の温度で実施される。
反応時間は、ハロゲン化剤とスルホン酸の種類、温度に
よって異なるが、通常１週間以内、好ましくは１日〜１
０分程度で完結する。

【００９７】２）また、（III)は、対応するスルフィニ
ルハライドもしくは、 化合物：Ｑ−Ｓ−Ｌ（Ｑは前記と同じ、Ｌはシアノ基も
しくはアミジノ基等の脱離基）を、塩素もしくは臭素と
水存在化に反応して得ることもできる。当該反応は、ア
ルコール系、ケトン系、ジメチルスルホキシド、エーテ
ル系の各溶媒あるいはそれらの混合系の溶媒中で行われ
ることが好ましい。塩素あるいは臭素の量は、１〜１０
０当量、好ましくは１〜３０当量を使用する。反応温度
は、−５０℃〜１８０℃、好ましくは−３０℃〜１２０
℃で行われる。

【００９８】＜工程２＞次に、＜工程１＞で得られた式
（IV）で表される化合物またはその塩と式（Ｖ）−ａあ
るいは（Ｖ）−ｂで表される化合物またはそれらの塩

【００９９】

【化１４】 （式中、Ａ、Ｂは前記と同一の定義を表す）とをトルエ
ンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロホルム、塩化メチ
レンに代表されるハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくは
塩化メチレンに溶解し、アルゴン雰囲気下、還元剤を用
い、反応を行う。一般的にイミノ基をアミノ基に還元可
能な還元剤は全て使用可能であるが、中でも好ましくは
ソディウムトリアセトキシボロハイドライド、ソディウ
ムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド、ソディウムシアノ
ボロハイドライド等の還元剤を用い、酢酸の存在下ある
いは非存在下、好ましくは酢酸存在下に、−７８℃から
室温で、好ましくは氷冷下で反応が十分進行する時間、
具体的には３時間から１２時間で還元的アミノ化反応を
行い、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造す
ることができる。また、反応には必要に応じモレキュラ
ーシーブス等の脱水剤を使用する。

【０１００】あるいはまた、式（IV）の化合物と、
（Ｖ）−ｃ Ａ−Ｂ−ＣＨ₂ −Ｘ （Ｖ）−ｃ （式中Ａ，Ｂは先述の定義と同一、Ｘはハロゲン原子を
表す）のハロゲン化メチル誘導体とを反応させて式
（Ｉ）の化合物を得ることもできる。反応は、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコール類もしくは塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸
エチルエステル等のエステル類、トルエン等の芳香族炭
化水素類もしくはこれらの混合溶媒中で行う。必要なら
ば、適当な脱酸剤、好ましくは１当量のトリエチルアミ
ン、ジメチルアミン、ピリジン等の有機塩基類もしくは
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類を添加す
る。反応温度は通常、室温以下、好ましくは−３０℃〜
１０℃で、数分から２４時間の範囲で行われるが、必要
に応じ溶媒の沸点まで加熱還流してもよい。

【０１０１】なお式（Ｖ）−ａあるいは（Ｖ）−ｂで表
される化合物またはそれらの塩は、以下に述べる三種の
方法を用いて製造できるが、これらの方法に限定される
ものではない。第一の方法としては、市販品あるいは市
販品より容易に誘導される式（VI）で表わされる化合物
またはその塩

【０１０２】

【化１５】 （式中、Ａ、Ｂは前記と同一の定義を表す）の酸化反応
により得ることができる。例えばＳｗｅｒｎ酸化（ジメ
チルスルホキシド／しゅう酸クロリド）、テトラプロピ
ルアンモニウムパールテナート／Ｎ−メチルモルホリン
−Ｎ−オキシド酸化、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化（Ｎ−ク
ロロスクシンイミド−ジメチルスルフィド錯体）、ピリ
ジニウムジクロメート酸化、ピリジニウムクロロクロメ
ート酸化、Ｊｏｎｅｓ酸化（Ｎａ₂ Ｃｒ₂ Ｏ₇ ／Ｃｒ
（VI）／硫酸）等の酸化反応、好ましくはＳｗｅｒｎ酸
化を用い、クロロホルム、塩化メチレンに代表されるハ
ロゲン化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレンを溶媒
として、−７８℃から０℃、好ましくは−７８℃から−
６５℃で、反応が十分進行する時間、具体的には１５分
から１時間で反応を行い、式（Ｖ）−ａで表される化合
物またはその塩を製造することができる。

【０１０３】また第二の方法としては、市販品あるいは
市販品より容易に誘導される式（VII)で表される化合物
またはその塩

【０１０４】

【化１６】 （式中、Ａ、Ｂは前記と同一の定義を表す）のアミド化
反応を行い式（IX）で表される化合物またはその塩

【０１０５】

【化１７】 （式中、Ｒ₈ 、Ｒ₉ は水素原子、直鎖または分岐した低
級アルキル基あるいはアルコキシル基を表し、Ａ、Ｂは
前記と同一の定義を表す）に誘導し、引き続き還元する
ことにより式（Ｖ）−ａで表される化合物またはその塩
を得ることができる。例えば市販品あるいは市販品より
容易に誘導される式（VII)で表される化合物またはその
塩とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよびＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールをアセトニトリル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性溶媒、クロ
ロホルム、塩化メチレンに代表されるハロゲン化炭化水
素溶媒、エーテル、ＴＨＦに代表されるエーテル系溶
媒、好ましくは塩化メチレンに溶解し、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳ
Ｃ−ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール
（ＣＤＩ）等の縮合剤、好ましくはＷＳＣ−ＨＣｌを用
い、室温から溶媒還流下で、好ましくは室温で反応が十
分進行する時間、具体的には１２時間アミド化反応を行
い、式（IX）で表される化合物またはその塩を製造する
ことができる。またアミド化は、式（VII)で表される化
合物またはその塩を酸ハロゲン化物に変換した後、アミ
ンと反応を行ってもよい。さらに式（IX）で表される化
合物またはその塩を、エーテル、ＴＨＦに代表されるエ
ーテル系溶媒、好ましくはＴＨＦに溶解し、アルゴン雰
囲気下、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブ
チルアルミニウムハイドライド等の還元剤を用い、−７
８℃から溶媒還流下で、好ましくは０℃で、反応が十分
進行する時間、具体的には５分間から１時間で還元反応
を行ない、式（Ｖ）−ａで表される化合物またはその塩
を製造することができる。

【０１０６】また第三の方法としては、市販品あるいは
市販品より容易に誘導される式（Ｘ）で表される化合物
またはその塩

【０１０７】

【化１８】 （式中、Ｅは直鎖または分岐した低級アルキル基を表
し、Ａ、Ｂは前記と同一の定義を表す）を還元すること
により式（Ｖ）−ａで表される化合物またはその塩を得
ることができる。例えば式（Ｘ）で表される化合物また
はその塩を、トルエンなどの芳香族炭化水素溶媒、エー
テル、ＴＨＦに代表されるエーテル系溶媒、好ましくは
ＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下、ジイソブチルアル
ミニウムハイドライド等の還元剤を用い、−７８℃から
溶媒還流下で、好ましくは−７８℃で、反応が十分進行
する時間、具体的には５分間から１時間で還元反応を行
ない、式（Ｖ）−ａで表される化合物またはその塩を製
造することができる。または式（Ｖ）−ａで表される化
合物に水を加え、式（Ｖ）−ｂで表される化合物または
その塩とすることもできる。式（Ｖ）−ｃのハロゲン化
メチル誘導体は、自体公知であるか、式（VI）の化合物
を通常のハロゲン化により、例えば、オキシ塩化リン、
５塩化リン、塩化チオニル等の適当なハロゲン化剤と反
応させて得ることができる。

【０１０８】＜製造法２＞ ＜工程１＞式（II）で表される化合物またはその塩と＜
製造法１＞＜工程２＞で得られた式（Ｖ）−ａ、（Ｖ）
−ｂあるいは（Ｖ）−ｃで表される化合物またはその塩
を用いて、＜製造法１＞＜工程２＞と同様な反応を行
い、式（VIII）で表される化合物またはその塩を製造す
ることができる。

【０１０９】

【化１９】 ＜工程２＞＜製造法２＞＜工程１＞で得られた式（VII
I）で表される化合物またはその塩および式（III)で表
される反応性誘導体またはその塩を用いて、＜製造法１
＞＜工程１＞と同様な反応を行い、式（Ｉ）で表される
化合物またはその塩を製造することができる。ところ
で、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₂ −Ｃ−Ｒ₃ の部分構造に
関し、Ｒ₂ 、Ｒ ₃ の種類によっては、以下のように合成
を行なうこともできる。説明の便宜上Ｒ ₃ は固定して、
Ｒ₂ の変換について述べるがＲ₃ についても同様に理解
される。まず初めに、式（II）においてＲ₂ が適宜保護
されたカルボキシル基である化合物を原料として、先の
＜製造法１＞もしくは＜製造法２＞に従い、必要に応じ
て脱保護することにより下記式（Ｉ）−ａで表される化
合物

【０１１０】

【化２０】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、ｍ、ｎは前記
と同一の定義を表す）を得る。式（Ｉ）−ａで表される
化合物は、そのカルボキシル基に基づいて、例えば、エ
ステル化、アミド化、還元反応あるいは置換反応等の合
成反応に付すことができる。例えばエステル化の場合、
式（Ｉ）−ａで表される化合物またはその塩と市販品あ
るいは市販品より容易に誘導される、置換基を有してい
ても良いＣ１−６の脂肪族アルコールを混合し、塩酸、
硫酸、p −トルエンスルホン酸、塩化水素ガスを含む有
機溶媒等の酸存在下で反応を行うことができる。

【０１１１】またアミド化の場合、例えば、式（Ｉ）−
ａで表される化合物と市販品あるいは市販品より容易に
誘導されるアミン、例えば、 ＨＮＲ₆ Ｒ₇ （式中、Ｒ₆ およびＲ₇ は既出の定義と同一である）と
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物を、無溶媒
もしくはアセトニトリル、ＤＭＦ等の極性溶媒、クロロ
ホルム、塩化メチレンに代表されるハロゲン化炭化水素
溶媒、エーテル、ＴＨＦに代表されるエーテル系溶媒、
好ましくはＤＭＦに溶解し、ＤＣＣ、ＷＳＣ−ＨＣｌ、
ＣＤＩなどの縮合剤により、好ましくはＷＳＣ−ＨＣｌ
を用い、室温から加熱還流下で、好ましくは室温で、反
応が十分進行する時間、具体的には１２時間から４８時
間でアミド化反応を行うことができる。こうしたエステ
ル化もしくはアミド化で、式（Ｉ）−ｂで表されるエス
テル化合物もしくはカルバモイル化合物またはその塩が
得られる。

【０１１２】

【化２１】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、ｍ、ｎは前記
と同一の定義を表わし、Ｒ₅ は、置換基を有していても
良いＣ１−６アルコキシ基、あるいは、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェノキシ基、同ベンジルオキシ基もしく
は置換アミノ基、例えば−ＮＲ₆ Ｒ₇ （Ｒ ₆ ，Ｒ₇ は前
記と同一の定義である）を表す）。なお、ここでＲ₃ が
水素原子の時、式（Ｉ）−ａおよび（Ｉ）−ｂの化合物
は、好ましい化合物としての式（Ｉ’）に含まれること
が理解される。

【０１１３】また還元反応の場合、式（Ｉ）−ａで表さ
れる化合物をトルエンに代表される芳香族炭化水素溶
媒、エーテル、ＴＨＦに代表されるエーテル系溶媒に溶
解し、アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウムハイド
ライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ボラ
ン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボ
ラン−トリメチルアミン錯体等の還元剤を用い、−７８
℃から溶媒還流下で反応を行い、式（Ｉ）−ｃで表され
る化合物またはその塩を製造することができる。

【０１１４】

【化２２】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、ｍ、ｎは前記
と同一の定義を表す） さらに式（Ｉ）−ｃで表される化合物中を以下に述べる
置換反応を用いて式（Ｉ）−ｄで表される化合物または
その塩

【０１１５】

【化２３】 （式中、Ｚは適当な置換基、例えば前出のＲ₁₅で表され
る基であり、例えばＣ１−６アルコキシ基、チオール
基、チオアルキル基もしくは置換されていてもよいアミ
ノ基等を表し、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、ｍ、ｎ
は前記と同一の定義を表す）に変換することも可能であ
る。式（Ｉ）−ｃで表される化合物中の水酸基をハロゲ
ン原子、メタンスルホニルオキシ基、あるいはｐ−トル
エンスルホニルオキシ基等の脱離基に変換し、例えばア
ルコキシド、アミン等の求核剤との反応を行い、（Ｉ）
−ｄで表される化合物またはその塩を製造することがで
きる。なお、上記の変換を行うにあたっては、式（Ｉ）
−ｃで表される化合物中の反応性の基は適当な保護基で
保護／脱保護を行うべきことは理解される。

【０１１６】かかる、置換基Ｒ₂ もしくはＲ₃ の変換
は、先の＜製造法１＞もしくは＜製造法２＞の何れの反
応段階もしくは、各々の化合物（II），（IV），（VII
I）の原料段階においても行なうことができる。当業者
は、本発明化合物（Ｉ）の合成にあたり、最もふさわし
い段階で置換基変換を選択することが可能である。ま
た、参考の為、化合物（VII ）において、Ｂが芳香族５
員環である場合の合成の例を以下に述べる。当該化合物
は例えば、以下の様にして合成される。

【０１１７】以下の式（XI）、（XII)、（XIII）、（XI
V)、（VIIa）および（VIIb）において、Ａは式（Ｉ）の
Ａから適宜選択される環状基であり、Ｍは酸素原子もし
くは硫黄原子であり、Ｘはハロゲン原子、Ｒ₁₆は水素原
子もしくはＣ１−６アルキル基、Ｒ₁₇はＣ１−６アルキ
ル基もしくは置換されていても良いベンジル基である。

【０１１８】

【化２４】 自体公知もしくは既知化合物から容易に合成可能な式
（XI）の化合物に対し、式（XII)の化合物を１〜５モル
当量を−３０℃〜１５０℃で、５分〜２４時間反応させ
て式（VIIa）の化合物を得る。反応は、メタノール、エ
タノール等のアルコール溶媒、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル溶媒、ギ酸エチル、酢酸エチル等
のエステル溶媒、クロロホルム、ジクロルエタン等のハ
ロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の
炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、
ケチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド、水等の溶
媒を単独もしくは適宜組合せた溶媒中で行なうことがで
きる。同様に、式（XIII）の化合物と式（XIV ）の化合
物とを反応させ、式（VIIb）の化合物を得ることができ
る。

【０１１９】

【化２５】 式（VIIa）や式（VIIb）の化合物は、例えば、Ｒ₁₇がＣ
１−６アルキルの時、常法により脱保護して、フリーの
カルボン酸（VII)に導くことができる。なお、上記の＜
製造法１＞および＜製造法２＞に関する説明において、
各合成中間体に含まれる置換基としてヒドロキシ基、ア
ミノ基、カルボキシル基、チオール基等の反応性基があ
る場合には、各反応工程において必要に応じこれらの反
応性基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去す
ることもできる。こうした保護基の導入や除去の方法
は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行
われるが、例えばプロテクティブ グループス イン
オーガニック シンセシス（Protective Groups in Org
anic Synthesis）第２版、１９９１年の総説に記載の方
法により行うことができる。また、必要に応じ、上述の
合成手法の理解の一助として、例えば、ＷＯ９９／１６
７４７号公報６１頁〜１０８頁あるいはＷＯ９８／５４
１６４号公報８１頁〜１０５頁、あるいはまた各々の実
施例を参照することができる。

【０１２０】次に、本発明の治療、予防剤および医薬組
成物について説明する。本発明の医薬組成物は、少なく
とも１つ以上の一般式（Ｉ）（式の定義は前記に同じ）
で示される化合物を有効成分として含有していればよ
く、薬学的に許容される担体を含有していることができ
る。一般式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、前記と同じ
である。

【０１２１】本発明の化合物は強力なＦＸａ阻害活性を
有している。すなわち、本発明の組成物は強力なＦＸａ
阻害剤である。より詳しくは、他の酵素を阻害しない特
異的なＦＸａ阻害剤である。また、経口投与可能なＦＸ
ａ阻害剤であり、さらに経口投与可能な特異的なＦＸａ
阻害剤である。本発明の化合物は、数多くあるセリンプ
ロテアーゼの中で特異的にＦＸａ活性を強力に阻害す
る。即ち、トリプシンやキモトリプシンはまったく阻害
しないばかりか、同じ血液凝固系のセリンプロテアーゼ
であるトロンビンをも全く阻害しない。このことは、前
記のトロンビン阻害剤が有する出血傾向等の問題を克服
している。さらに、本発明の化合物は経口投与による消
化管からの吸収性に優れ、吸収に伴う活性減弱がなく、
良好な吸収、分布、代謝、排泄等の特性を有する。そし
て経口投与剤としての利用価値も高い。

【０１２２】本発明の化合物を含有する組成物は、ＦＸ
ａ阻害剤が有効な疾患の予防及び／または治療剤であ
る。また、本発明の化合物を含有する組成物は、抗凝固
剤であり、抗凝固剤の有効な疾患の予防及び／または治
療剤である。即ち、これらの剤は、血栓または塞栓によ
って引き起こされる疾病の予防及び／または治療に有効
であり、具体的な疾患名としては、脳血栓、脳梗塞、脳
塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の
脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害における疾病、急性
及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の
虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓及び肺血管
障害における疾病、腎栓塞さらにアテローム硬化血小板
形成、末梢動脈閉塞症、抹消静脈閉塞症、深部静脈血栓
症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管の術
後・人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後に
おける、再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡまたはＰＴＣＡ術
後あるいはステント留置後における再閉塞及び再狭窄、
体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病
が挙げられる。あるいは、糖尿病に伴う血管内皮細胞障
害の予防、移植もしくは活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）
レジスタンスに伴う凝固亢進状態、あるいはまた、血管
疾患、術後外傷、並びに肥満、妊娠、経口避妊薬の使
用、持続性運動抑制もしくは癌等に付随した過剰な血液
凝固、また妊娠中毒症などが挙げられる。またとりわ
け、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓、
好ましくは脳塞栓症発症の予防に、一過性脳虚血発作と
くに再発予防剤に、深部静脈血栓症にあるいはＤＩＣの
予防・治療に使用される。

【０１２３】これらの疾患のうち、本発明の剤は、医薬
として用いる場合、特に予防的投与が推奨され特に重要
である。本剤は直接の血栓溶解剤ではないし、直接の血
小板凝集抑制剤でもない。すなわち、血栓傾向の患者あ
るいは、血栓・塞栓症の危険因子（リスクファクター）
を有する患者に対して、血栓・塞栓の予防的投与が好ま
しい。特に、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症の患
者はその病変部・移植部で血栓ができ易く、それが引き
金となり脳梗塞を屡々誘発し、致死的な発作となること
も少なくない。このような患者の誘発される血栓・塞
栓、特に好ましくは脳塞栓症発症の予防に極めて有用な
薬剤となりうる。

【０１２４】これらの治療は長期に渡り行われる。本発
明の剤は、経口投与が可能であり、出血等の副作用が少
なく、頻繁なモニタリングの必要もなく、長期間安心し
て使えるものである。さらに換言すれば、本発明の剤
は、心房細動・人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓予
防及び／または治療剤である。好ましくはこれらの疾患
に伴う脳塞栓症発症の予防剤でる。一過性脳虚血発作予
防及び／または治療剤である。とくに再発予防剤であ
る。そして、深部静脈血栓症あるいはＤＩＣの予防及び
／または治療剤である。

【０１２５】また、本発明化合物の中にはＲ₂ あるいは
Ｒ₃ の置換基により薬物の吸収、分泌の経過を通じて容
易に代謝を受けるものがある。そしてこれらの代謝物の
うち本発明の化合物式（Ｉ）に含まれるものも存在し、
強力なＦＸａ阻害活性を有し薬理学的／薬物動態学的に
きわめて興味深い知見を与える。本発明の化合物を有効
成分として含有する組成物は、動物用薬としても有効で
あり、利用価値が高い。また、血液凝固の各種機能測定
における、あるいは実験室における試薬としても使用し
得る。さらに、本発明化合物のＦＸａ阻害作用により、
インフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフ
ルエンザウイルスの感染予防・治療剤としても可能であ
る。

【０１２６】

【発明の実施の形態】次に本発明の実験例、実施例につ
いて説明するが、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。本発明化合物の優れたＦＸａ阻害活性は、
以下に示す試験により確認される。 １）酵素阻害作用の測定 ａ）ヒトＦＸａ阻害作用の測定 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＦＸａ阻害活性はケトナーら
（ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー、２６５
巻、１８２８９〜１８２９７頁、１９９０年）の方法に
準じて測定される。すなわち、ヒトＦＸａ（エンザイム
リサーチ社（Enzyｍe ResearchLaboratories，Inc.)
製、０．０１９Ｕ／ｍｌ）をジメチルスルホオキシド
（ＤＭＳＯ）にて種々の濃度に希釈した検体および合成
基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ ＡＢ、
０．４ｍＭ）と混合しＴｒｉｓ−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
５）で３７℃にてインキュベートする。検体のＦＸａ阻
害活性は４０５ｎｍの吸光度を連続的に観察し、初速度
を検体非存在下における初速度と比較することにより算
出される。なお、検体のＦＸａ阻害活性は通常ＩＣ₅₀値
として表記される。

【０１２７】本発明化合物は、上記の方法によりＦＸａ
阻害活性を測定すると、ＩＣ₅₀値で１ｎＭ〜１μＭの強
度を示す。具体例を表１に示した。

【０１２８】

【０１２９】２）抗凝固活性の測定（ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ） 内因系凝固時間の測定 活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を種々
の濃度に希釈した検体存在下において測定する。すなわ
ち、ＤＭＳＯにて種々の濃度に希釈した検体とヒト血漿
およびＡＰＴＴ試薬を混合し、３７℃にて２分間インキ
ュベートした後、塩化カルシウム（２５ｍＭ）を添加し
凝固時間を測定する。なお、検体の抗凝固活性は検体非
存在下における凝固時間を２倍に延長するのに必要な濃
度で記載する。本試験において、本発明化合物は良好な
ＡＰＴＴ時間の延長作用を認める。 ラットを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定試験
（静脈内投与） １２時間以上絶食した雄性ウイスターラット（２００ｇ
〜３００ｇ、ＳＬＣ社）に対し、生理食塩水（または１
０％ＤＭＳＯ溶液）にて溶解した薬剤を大腿静脈より単
回投与し、経時的に採血（３．８％クエン酸ナトリウム
１／１０容）し、３０００ｒｐｍ１０分の遠心分離によ
り血漿を分離した。この血漿を用いて以下の方法に従い
内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）の測定を行った。上記血漿
５０μｌにＡＰＴＴ試薬を５０μｌ添加し、３７℃にて
２分間インキュベートした。２５ｍＭ塩化カルシウム溶
液を５０μｌ添加することにより凝固反応を開始し、凝
固時間を測定した。本発明化合物の効果を表２に示す。

【０１３０】

【０１３１】３）抗凝固活性の特性（ｅｘ ｖｉｖｏ） ａ）ラットを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定試
験（静脈内投与） １２時間以上絶食した雄性ウイスターラット（２００ｇ
〜３００ｇ、ＳＬＣ社）に対し、生理食塩水（または１
０％ＤＭＳＯ溶液）にて溶解した薬剤３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇを大腿静脈より単回投与し、経時的に採血（３．８％
クエン酸ナトリウム１／１０容）し、３０００ｒｐｍ１
０分の遠心分離により血漿を分離した。この血漿を用い
て以下の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）の測定を行
う。上記血漿５０μｌを３７℃にて３分間インキュベー
トした後、トロンボプラスチン溶液１００μｌを添加す
ることにより凝固反応を開始し、凝固時間を測定する。
本試験により、本発明化合物は静脈内投与において酵素
阻害に応じた良好なＰＴ時間の延長作用を認める。

【０１３２】ｂ）ラットを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝
固時間測定法（経口投与） 上記ａ）の試験で大腿静脈の単回投与の代わりに経口ゾ
ンデを用いて強制経口投与し、経時的に３．８％クエン
酸ナトリウム１／１０容にて一定容採血し、上記ａ）の
試験と同様に外因系凝固時間および内因系凝固時間を測
定する。

【０１３３】本試験の結果においても、本発明化合物は
１０〜１００ｍｇ／ｋｇで経口投与においても凝固時間
の延長作用が認められる。なお、以上のラットのｅｘ
ｖｉｖｏの試験において、安全性面での異常は観察され
ない。本発明の医薬組成物は、少なくとも１つ以上の式
（Ｉ）（式の定義は前記に同じ）で示される化合物又は
その塩を有効成分として含有していればよく、薬学的に
許容される担体を含有していることができる。式（Ｉ）
の化合物の好ましい例は、前記と同じである。

【０１３４】以上のように本発明の化合物は強力なＦＸ
ａ活性阻害作用を示し、トリプシン、キモトリプシン、
トロンビンの阻害活性をもたず、その特異性は高い。さ
らに、本発明の化合物はラットに０．３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇの範囲で経口投与、もしくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ
の範囲の静脈内投与することにより抗血栓作用を示す。
一方、本発明の化合物はラットに３０ｍｇ／ｋｇの用量
で経口投与、もしくは１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与
しても出血時間の延長は認められない。したがって、本
発明の化合物は公知の抗凝固剤であるヘパリンやワーフ
ァリンとは異なり出血傾向を示す恐れがなく抗凝固作用
を発揮する。さらに、本発明化合物は経口吸収性に優
れ、適当な作用持続性があり、そして安全性も高い。

【０１３５】本発明化合物は、また、先述の予防・治療
対象の疾病に対して、単独で投与されるかあるいは他の
薬理活性成分と併用されることもできる。かかる薬理活
性成分とは、例えば公知の血液溶解剤（例えば、組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）ならびにそれ
らの誘導体（改変体あるいはいわゆる第二世代といわれ
るものも含む）、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ）、あるいは公知の抗凝固剤（例えばワーファリン、
ヘパリン、トロンボモジュリン等）、公知の血小板凝集
抑制剤（例えばアスピリン、トロンボキサンアンタゴニ
スト、トロンボキサン合成阻害剤、ＧＰIIｂ／III ａ阻
害剤）、公知の高脂血症治療剤（例えばクロフィブラー
ト系薬物、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤、ＥＰＡ−Ｅ）あるい
は公知の抗高血圧剤（例えばニフェジピンやジルチアゼ
ム等）などが挙げられる。ここで併用とは、本発明化合
物と当該薬理活性成分とをともに含む合剤を投与する
他、本発明化合物と当該薬理活性成分とがそれぞれ別個
の製剤として一時期にもしくは時間をずらして投与され
る場合をも含み、患者の血中において同時に存在する限
りにおいて投与の形態は問われない。

【０１３６】本発明化合物ならびにその製薬学的に許容
される塩の一種又は２種以上を有効成分として含有する
医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、
その他の添加剤を用いて、カプセル剤、丸剤、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤の他、懸濁剤、乳剤、リモナーデ
剤、エリキシル剤、シロップ剤等の内用液剤、注射剤、
経鼻吸収剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、人間そ
の他の動物に対して経口的又は非経口的に投与される。

【０１３７】本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して
適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１ｍ
ｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、非
経口で０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは０．１ｍ
ｇ〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分け
て投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記
投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。

【０１３８】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、カプセル剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤等が
用いられる。このような固体組成物においては、一つ又
はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な担
体と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤
（例えば乳糖、白糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロ
キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、メタケイ
酸）、結合剤（例えば結晶セルロース、糖類、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、崩壊剤（例え
ばトウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、繊維素グリコール酸カルシウム）、安定化剤（例え
ばラクトース等の糖アルコールや糖）、可溶化ないしは
溶解補助剤（例えばコレステロール、トリエタノールア
ミン、グルタミン酸、アスパラギン酸）、着色剤、香味
剤、防腐剤、等張化剤、分散剤、酸化防止剤（例えばア
スコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール）、緩衝
剤、保存剤（例えばパラベン、ベンジルアルコール）を
含みうる。なお、錠剤、丸剤、顆粒剤等は、必要により
ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコ
ーティングを施しても良い。

【０１３９】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶解剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤の担体としては、例えば注射
用蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、
懸濁剤の担体としては、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチル
アルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０
（ＴＭ）等がある。こうした組成物は、さらに上述の等
張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、
可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。こ
れらは例えばメンブランフィルターによる濾過、殺菌剤
の配合又は紫外線照射等によって無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、用時溶解、乳濁また
は懸濁して用いる注射剤とすることもできる。本発明化
合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよ
い。当該処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方
法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステ
ル類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬
物と可溶化剤、例えば高分子（ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の水溶性
高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリ
ル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ（ＴＭ）；ローム
・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分
散体を形成する方法が挙げられる。さらに必要により、
α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、ヒドロキ
シプロピルシクロデキストリン等を用いて包接化合物を
形成させる方法も挙げられる。また、「薬学モノグラフ
Ｎｏ．１，生物化学利用能」永井恒司等、ソフトサイエ
ンス社、７８−８２（１９８８）あるいは「最近の製剤
技術とその応用」、内海勇等、医薬ジャーナル１５７−
１５９（１９８３）などを参考に、目的とする薬物に応
じて、可溶化の手法を適宜変更することも可能である。
これらのうち、好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散
体を形成させ溶解性を改善する方法が採用され得る（特
開昭５６−４９３１４号、ＦＲ２４６０６６７号）。

【０１４０】＜製剤の実施例＞以下に、本発明の医薬組
成物の例を挙げる。ここで、化合物Ｍとは、式（Ｉ）の
本発明化合物およびその製薬学的に許容される塩であ
り、詳細には、実施例化合物から選択されるいずれかの
化合物である。 （ａ）錠剤 （１ｍｇ） 化合物Ｍ １．０ｇ 乳糖 ９０．０ｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ｇ コーンスターチペースト（５％Ｗ／Ｖペースト） １．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ 上記の成分を秤量し、常法により打錠し、１００ｍｇの
錠剤とした。

【０１４１】（ｂ）錠剤 （１０ｍｇ） 化合物Ｍ １０ｇ 乳糖 １５０ｇ クロスカルメロースナトリウム ６．０ｇ コーンスターチ ２８．５ｇ ポリビニルピロリドン ２．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 上記の成分を秤量し、常法により打錠して２００ｍｇの
錠剤としたのち、酢酸フタル酸セルロースで被覆し腸溶
剤となした。

【０１４２】（ｃ）錠剤 （１００ｍｇ） 化合物Ｍ １００ｇ 乳糖 １８０ｇ クロスカルメロースナトリウム １３ｇ コーンスターチ（５％Ｗ／Ｖペースト） ４ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ 上記の成分を秤量し、常法により３００ｍｇの錠剤に打
錠した。

【０１４３】（ｄ）カプセル剤 （５０ｍｇ） 化合物Ｍ １００ｇ ラクトース ３９５．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ４．５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉
体を局方Ｎｏ．１のハードカプセルに２５０ｍｇずつ封
入した。

【０１４４】 （ｅ）注射剤 （０．１ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｍ ０．１％Ｗ／Ｖ りん酸ナトリウム緩衝液 ２．３％Ｗ／Ｖ クエン酸 ０．４％ マクロゴール４００ ３．５％ 注射用蒸留水 適量加えて１００％とする。 上記の成分を混合して溶液となし、１ｍｌずつ注射用ア
ンプルに封入して注射剤を作製した。

【０１４５】 （ｆ）注射剤 （１．０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｍ １．０％Ｗ／Ｖ りん酸ナトリウム緩衝液 ３．６％Ｗ／Ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 １５％ Ｗ／Ｖ 注射用蒸留水 適量加えて１００％とする。 上記の成分を混合して溶液となし、１ｍｌずつ注射用ア
ンプルに封入して注射剤を作製した。

【０１４６】

【実施例】次に、本発明をさらに詳細に説明するために
実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定にはジェ
オルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３０
０）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を、赤外吸収ス
ペクトル（ＩＲ）の測定にはホリバＦＴ−２００（ＨＯ
ＲＩＢＡ ＦＴ−２００）ＦＴ−ＩＲ（（株）堀場製作
所製）を、質量分析スペクトル（ＥＩＭＳ）の測定には
ジェオルＪＭＳ−ＧＣＭＡＴＥ（ＪＥＯＬＪＭＳ−ＧＣ
ＭＡＴＥ）（日本電子（株）製）を、それぞれ用いた。

【０１４７】実施例１ ３−（６−クロロナフタレン−
２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピリジ
ル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオン酸
エチルエステルの合成

【０１４８】＜工程１＞３−アミノ−２−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチルエステル塩
酸塩の合成 ２０％（ｗ／ｗ）塩化水素−エタノール溶液（１５００
ｍｌ）を氷冷し、３−アミノ−２−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）プロピオン酸（６８．０ｇ）を加え、
室温で一夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸
エチル−エタノール（５：１、１５００ｍｌ）を加え、
析出した結晶をろ取、乾燥して、表題化合物（７５．０
ｇ）を得た。

【０１４９】ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ
ｐｐｍ：８．２７（２Ｈ，ｂｓ），７．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５〜７．３０（５Ｈ，ｍ），
５．０７（２Ｈ，ｓ），４．４５〜４．３５（１Ｈ，
ｍ），４．１８〜４．０８（２Ｈ，ｍ），３．２１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．１１〜３．００
（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【０１５０】＜工程２＞２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホ
ンアミド）プロピオン酸エチルエステルの合成 ６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリド（１
０．０ｇ）の無水塩化メチレン（２１５ｍｌ）溶液に、
工程１で得られた化合物（１１．６ｇ）およびトリエチ
ルアミン（１０．７ｍｌ）を加えて室温で３日間攪拌し
た。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。塩
化メチレン層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサン−エ
ーテル（４：１，１５０ｍｌ）を加え、析出した結晶を
ろ取、乾燥して、表題化合物（１８．３ｇ）を得た。

【０１５１】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐ
ｍ：８．３９（１Ｈ，ｓ），７．９１〜７．７９（４
Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．４０〜７．２６（５Ｈ，ｍ），５．７２〜５．６２
（１Ｈ，ｍ），５．３５〜５．２４（１Ｈ，ｍ），５．
１２〜４．９７（２Ｈ，ｍ），４．４２〜４．３３（１
Ｈ，ｍ），４．２６〜４．０８（２Ｈ，ｍ），３．５３
〜３．３６（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ν ｃｍ^-1：３２６１，
１７３０，１７１３，１５２７，１３３６，１１５７

【０１５２】＜工程３＞２−アミノ−３−（６−クロロ
ナフタレン−２−イルスルホンアミド）プロピオン酸エ
チルエステルの合成 工程２で得た化合物（２８．２ｇ）のアセトニトリル
（４６０ｍｌ）溶液に氷冷下でヨードトリメチルシラン
（２０．４ｍｌ）を加え、同温で２０分間攪拌した。反
応液に２規定塩酸を加え、ヘキサンで洗浄した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ７となるまで加え、水層
を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、表題化合物（２０．０ｇ）を得た。

【０１５３】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐ
ｍ：８．４３（１Ｈ，ｓ），７．９５〜７．８４（４
Ｈ，ｍ），７．５８〜７．５３（１Ｈ，ｍ），４．２０
〜４．０７（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５，７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈ
ｚ），３．１４〜３．０２（１Ｈ，ｍ），１．２３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）ν ｃｍ^-1：３２２４，
１７３４，１３２９，１１５５，１０７８

【０１５４】＜工程４＞４−［１−（４−ピリジル）ピ
ペリジン］カルバルデヒドの合成 オキザリルクロリド（１．７７ｍｌ）の無水塩化メチレ
ン（８５ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却
し、ここに無水ジメチルスルホキシド（３．２５ｍｌ）
の無水塩化メチレン（８５ｍｌ）溶液を２０分間かけて
滴下した。次いで、文献（ＥＰ０３５９３８９）記載の
方法により用意された１−（４−ピリジル）ピペリジン
−４−イルメタノール（３．０ｇ）の無水塩化メチレン
（４８ｍｌ）および無水ジメチルスルホキシド（４８ｍ
ｌ）の溶液を２０分間かけて滴下した。−６５〜−６０
℃で１時間攪拌後、−７８℃まで冷却し、トリエチルア
ミン（８．３１ｍｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温
し、水を加え、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレ
ン層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。ここで得られたアル
デヒドはやや不安定であるので、精製することなしに次
の反応に用いることが好ましい。但し、分析することは
十分に可能である。上記処理をすばやく行い、濃縮残渣
をＣＤＣｌ₃に溶解し、ＮＭＲを測定すると明らかにア
ルデヒドのプロトンが確認できる。しかし、経時的にこ
のシグナルは消失していく。

【０１５５】ＥＩＭＳ：１９０（Ｍ⁺ ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ ｐｐｍ：９．５６
（１Ｈ，ｓ），８．１６〜７．９９（２Ｈ，ｍ），６．
８２〜６．６９（２Ｈ，ｍ），３．８３〜３．７１（２
Ｈ，ｍ），３．０２〜２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６１
〜２．４５（１Ｈ，ｍ），１．９０〜１．７８（２Ｈ，
ｍ），１．５２〜１．３６（２Ｈ，ｍ）

【０１５６】＜工程５＞３−（６−クロロナフタレン−
２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピリジ
ル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオン酸
エチルエステルの合成 工程３で得られた化合物（５．００ｇ）および工程４で
得られた化合物（粗生成物２．６３ｇ）の無水塩化メチ
レン（１１７ｍｌ）溶液に酢酸（１．６７ｍｌ）を加
え、アルゴン雰囲気下室温で３０分間攪拌した。ここに
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７．４２
ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、
１規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整した
後、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を水お
よび飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝
９５：５〜８０：２０）で精製し、表題化合物（３．９
６ｇ）を得た。

【０１５７】実施例２ （Ｒ）−３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−
ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピ
オン酸エチルエステルの合成 実施例１工程５と同様の方法で、（Ｒ）−２−アミノ−
３−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホンアミ
ド）プロピオン酸エチルエステル（１．５０ｇ）を用い
て反応を行い、表題化合物（０．７１ｇ）を得た。

【０１５８】実施例３ ３−（６−クロロナフタレン−
２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピリジ
ル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオン酸
の合成 実施例１で得られた化合物（２２０ｍｇ）の酢酸（５ｍ
ｌ）溶液に濃塩酸（５ｍｌ）を加えて、３時間加熱還流
した。反応液を減圧下溶媒を留去し、表題化合物の塩酸
塩（２３８ｍｇ）を得た。

【０１５９】実施例４ （Ｒ）−３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−
ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピ
オン酸の合成 実施例３と同様の方法で、実施例２で得られた化合物
（５００ｍｇ）を用いて合成を行い、表題化合物の塩酸
塩（５４０ｍｇ）を得た。

【０１６０】実施例５ １−［３−（６−クロロナフタ
レン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオ
ニル］ピペリジンの合成 実施例３で得られた化合物（５０ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（１９ｍｇ）および１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（１９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶
液にピペリジン（４０ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌し
た。反応液に水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性に調整した後、塩化メチレンにて抽出し
た。塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｒｅｘＮＨ^TM（クロマトレックスＮＨ^TM）］（溶出
溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜９５：５）
で精製し、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。

【０１６１】実施例６ ４−［３−（６−クロロナフタ
レン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオ
ニル］モルホリンの合成 実施例５と同様の方法で、実施例３で得られた化合物
（５０ｍｇ）およびモルホリン（３６ｍｌ）を用いて合
成を行い、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。

【０１６２】実施例７ ４−［３−（６−クロロナフタ
レン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオ
ニル］チオモルホリンの合成 実施例５と同様の方法で、実施例３で得られた化合物
（５０ｍｇ）およびチオモルホリン（４１ｍｌ）を用い
て合成を行い、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。

【０１６３】実施例８ ４−［３−（６−クロロナフタ
レン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノプロピオ
ニル］−１，１−ジオキソチオモルホリンの合成 実施例５と同様の方法で、実施例３で得られた化合物
（１０２ｍｇ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド
トリフルオロ酢酸塩（２０６ｍｇ）およびトリエチルア
ミン（１３８ｍｌ）を用いて合成を行い、表題化合物
（２８ｍｇ）を得た。

【０１６４】実施例９ （Ｒ）−４−［３−（６−クロ
ロナフタレン−２−イルスルホンアミド）−２−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノ
プロピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリンの合
成 実施例８と同様の方法で、実施例４で得られた化合物
（１０２ｍｇ）を用いて反応を行い、表題化合物（４８
ｍｇ）を得た。

【０１６５】実施例１０ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［４−メチル−２−
（４−ピリジル）チアゾール−５−イルメチル］アミノ
プロピオン酸エチルエステルの合成 自体公知の４−メチル−２−（４−ピリジル）チアゾー
ル−５−カルボン酸を＜製造法１＞の＜工程２＞に記載
された方法でアルデヒドもしくはその水和物へと導き、
次いで、実施例１工程３で得られた化合物と実施例１工
程５と同様の反応を行い表題化合物を得ることができ
る。

【０１６６】実施例１１ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［４−メチル−２−
（４−ピリジル）チアゾール−５−イルメチル］アミノ
プロピオン酸の合成 実施例３と同様の方法で、実施例１０で得られる化合物
を用いて反応を行い、表題化合物を得ることができる。

【０１６７】実施例１２ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［４−メチル
−２−（４−ピリジル）チアゾール−５−イルメチル］
アミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリ
ンの合成 実施例８と同様の方法で、実施例１１で得られる化合物
をチオモルホリン−１，１−ジオキシドトリフルオロ酢
酸塩と反応させ、表題化合物を得ることができる。

【０１６８】実施例１３ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［チアゾロ[ ５，４
−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオン酸
エチルエステルの合成 自体公知のチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−カル
ボン酸を＜製造法１＞の＜工程２＞に記載された方法で
アルデヒドもしくはその水和物へ導き、次いで、実施例
１工程３で得られた化合物と実施例１工程５と同様の反
応を行い表題化合物を得ることができる。

【０１６９】実施例１４ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［チアゾロ[ ５，４
−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオン酸
の合成 実施例３と同様の方法で、実施例１３で得られ
る化合物を用いて反応を行い、表題化合物を得ることが
できる。

【０１７０】実施例１５ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［チアゾロ[
５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピ
オニル］−１，１−ジオキソチオモルホリンの合成 実施例８と同様の方法で、実施例１４で得られる化合物
を用いて反応を行い、表題化合物を得ることができる。

【０１７１】実施例１６ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［５−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ[３，２−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプ
ロピオン酸エチルエステルの合成 自体公知の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ホ
ルミル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ[ ３，２
−ｃ] ピリジンを用い、実施例１工程３で得られた化合
物と実施例１工程５と同様の反応を行い表題化合物を得
ることができる。

【０１７２】実施例１７ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［５−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ[３，２−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプ
ロピオン酸の合成 実施例１６で得られる化合物を用いて水酸化ナトリウム
水溶液中加熱することにより、表題化合物を得ることが
できる。

【０１７３】実施例１８ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［５−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチエノ[ ３，２−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］ア
ミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリン
の合成 実施例８と同様の方法で、実施例１７で得られる化合物
を用いて反応を行い、表題化合物を得ることができる。

【０１７４】実施例１９ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ[ ３，２−ｃ] ピリジン−
２−イルメチル］アミノプロピオニル］−１，１−ジオ
キソチオモルホリンの合成 実施例１８で得られる化合物をジクロロメタンとエタノ
ールの混合溶媒に溶解し、氷冷下飽和塩化水素エタノー
ル液を加え反応を行い、表題化合物を得ることができ
る。

【０１７５】実施例２０ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［６−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチア
ゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノ
プロピオン酸エチルエステルの合成 自体公知の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ホ
ルミル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ[ ５，
４−ｃ] ピリジンを用い、実施例１工程３で得られた化
合物と実施例１工程５と同様の反応を行い表題化合物を
得ることができる。

【０１７６】実施例２１ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［６−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチア
ゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノ
プロピオン酸の合成 実施例２０で得られる化合物を用いて水酸化ナトリウム
水溶液中加熱することにより、表題化合物を得ることが
できる。

【０１７７】実施例２２ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［６−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒド
ロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］
アミノプロピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリ
ンの合成 実施例８と同様の方法で、実施例２１で得られる化合物
を用いて反応を行い、表題化合物を得ることができる。

【０１７８】実施例２３ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［４，５，
６，７−テトラヒドロチアゾロ[ ５，４−ｃ] ピリジン
−２−イルメチル］アミノプロピオニル］−１，１−ジ
オキソチオモルホリンの合成 実施例２２で得られる化合物をジクロロメタンとエタノ
ールの混合溶媒に溶解し、氷冷下飽和塩酸エタノール液
を加え反応を行い、表題化合物を得ることができる。

【０１７９】実施例２４ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［６−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ[ ５，４−
ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオニル］
−１，１−ジオキソチオモルホリンの合成 実施例２３で得られる化合物と３０％ホルムアルデヒド
水溶液を用い、実施例１工程５と同様の方法で、表題化
合物を得ることができる。

【０１８０】実施例２５ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［６，６−ジ
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ[ ５，
４−ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオニ
ル］−１，１−ジオキソチオモルホリンヨウ化物の合成 実施例２４で得られる化合物をＤＭＦに溶解し、炭酸カ
リウム存在下、ヨウ化メチルと加熱することにより、表
題化合物を得ることができる。

【０１８１】実施例２６ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［６−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ[ ５，４−
ｃ] ピリジン−２−イルメチル］アミノプロピオニル］
−１，１−ジオキソチオモルホリンＮ−オキシドの合成 実施例２４で得られる化合物をアセトンに溶解し、１規
定水酸化ナトリウム水溶液、３０％過酸化水素水を用
い、表題化合物を得ることができる。

【０１８２】実施例２７ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［５−メチル−７−
ジエチルアミノ−１，２，４トリアゾロ[ １，５−ａ]
ピリミジン−２−イルメチル］アミノプロピオン酸エチ
ルエステルの合成 エタノール中に、氷冷下、自体公知の２−クロロメチル
−５−メチル−７−ジエチルアミノ−１，２，４トリア
ゾロ[ １，５−ａ] ピリミジン（ＣＡＳＮｏ．２８８５
８−４０−４）と実施例１工程３で得られた化合物とを
加え、次いでトリエチルアミンを適当量加えた後、室温
で、次いで必要に応じ、加熱して反応させて表題化合物
を得る。

【０１８３】実施例２８ ３−（６−クロロナフタレン
−２−イルスルホンアミド）−２−［５−メチル−７−
ジエチルアミノ−１，２，４トリアゾロ[ １，５−ａ]
ピリミジン−２−イルメチル］アミノプロピオン酸の合
成 実施例３と同様の方法で、実施例２７で得られる化合物
を用いて反応を行い、表題化合物を得ることができる。

【０１８４】実施例２９ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［５−メチル
−７−ジエチルアミノ−１，２，４トリアゾロ[ １，５
−ａ]ピリミジン−２−イルメチル］アミノプロピオニ
ル］−１，１−ジオキソチオモルホリンの合成 実施例８と同様の方法で、実施例２８で得られる化合物
をチオモルホリン−１，１−ジオキシドトリフルオロ酢
酸塩と反応させ、表題化合物を得ることができる。

【０１８５】実施例３０ ４−［３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［５−シクロ
ヘキシル−７−ジエチルアミノ−１，２，４トリアゾロ
[ １，５−ａ] ピリミジン−２−イルメチル］アミノプ
ロピオニル］−１，１−ジオキソチオモルホリンの合成 実施例２７に準じて、自体公知の２−クロロメチル−５
−シクロヘキシル−７−ジエチルアミノ−１，２，４ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと実施例１工程３で
得られた化合物とを反応させて、３−（６−クロロナフ
タレン−２−イルスルホンアミド）−２−［５−シクロ
ヘキシル−７−ジエチルアミノ−１，２，４トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルメチル］アミノプ
ロピオン酸エチルエステルを得る。次に、実施例３と同
様の方法で、当該エステルをカルボン酸フリー体に導
く。さらに、実施例８と同様の方法で、チオモルホリン
−１，１−ジオキシドトリフルオロ酢酸塩と反応させ、
表題化合物を得ることができる。

【０１８６】なお、本発明の化合物の構造式を図１〜３
に示した。実施例１〜９の化合物のＩＲスペクトル、Ｎ
ＭＲスペクトルを図４〜５に示した。

【０１８７】

【発明の効果】本発明化合物は、ＦＸａを特異的に阻害
し、強力な抗凝固作用を有する。従って、抗血液凝固薬
または血栓もしくは塞栓によって引き起こされる疾病の
予防・治療剤として有用である。適応する上記疾病とし
て、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩ
Ａ）等の虚血性脳血管障害における疾病、急性及び慢性
心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心
疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害にお
ける疾病、さらに末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎
発性血管内、凝固症候群（ＤＩＣ）、人工血管の術後、
人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後におけ
る、再閉塞及び再狭窄、PTCAまたはPTCA術後における再
閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成症等の各種血管
障害における疾病が挙げられる。さらに、本発明化合物
はインフルエンザウイルスの感染予防・治療剤としても
有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の実施例化合物１〜１０の構造式を表
わした図である。

【図２】 本発明の実施例化合物１１〜２０の構造式を
表わした図である。

【図３】 本発明の実施例化合物２１〜３０の構造式を
表わした図である。

【図４】 本発明の実施例化合物１〜６についてＩＲス
ペクトルおよびＮＭＲスペクトルを示す図である。

【図５】 本発明の実施例化合物７〜９についてＩＲス
ペクトルおよびＮＭＲスペクトルを示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ 31/54 ６０１ 31/54 ６０１ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 487/04 １４６ 487/04 １４６ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ 521/00 521/00 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF02 FF04 GG04 HH01 HH03 HH04 4C063 AA01 BB02 CC12 CC62 DD10 DD12 EE01 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD14 EE13 FF06 GG05 HH28 JJ08 LL01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG01 GG07 HH08 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC82 CB05 CB08 CB27 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZC20 ZC48

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容さ
   れる塩。 【化１】 （式中、Ａは（１）置換されていてもよい飽和もしくは
   不飽和の５〜６員の環状炭化水素基、（２）置換されて
   いてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環基、
   または（３）置換されていてもよい飽和もしくは不飽和
   の２環性もしくは３環性の縮合環基であり、 Ｂは、Ａが（１）または（２）のときは、置換されてい
   てもよい５員の飽和もしくは不飽和の環状２価基、ある
   いは置換されていてもよい６員の非芳香族複素環の２価
   基を表し、またＢはＡが（３）のときは単結合を表し、 Ｒ₁ ，Ｒ₄ は水素原子もしくはＣ１−６アルキル基であ
   り、 Ｒ₂ ，Ｒ₃ は同一または異なって、水素原子、テトラゾ
   リル基であるか、 基−ＣＯ−Ｒ₅ （Ｒ₅ は水素原子もしくは置換基であ
   る）または置換されていても良いＣ１−６アルキル基で
   あり、 ｍは１または２、ｎは０または１の整数であり、ｍとｎ
   との和は２または３であり、 Ｑは、置換されていてもよい炭化水素基もしくは置換さ
   れていてもよい複素環基である。）
2. 【請求項２】式（Ｉ）の化合物または製薬学上許容され
   る塩を有効成分として含有することを特徴とするＦＸａ
   阻害剤。