KR100739359B1 - 디아제판 유도체 또는 이의 염 - Google Patents

디아제판 유도체 또는 이의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성화된 혈액 응고 인자 X의 억제에 기초한 항응고 활성을 가지며, 항응고제 또는 혈전 또는 색전에 의해 야기된 질환의 예방 및 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
3-하이드록시-4'-메톡시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아닐라이드 같은 디아제판 유도체 또는 이의 염이 유효 성분이다.
디아제판 유도체, 혈액 응고 인자 X, 트롬빈, 피브리노겐, 항응고제, 혈전, 색전

Description

디아제판 유도체 또는 이의 염 {Diazepan derivatives or salts thereof}
본 발명은 약제로서, 특히 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제제로서 유용한 신규한 디아제판 유도체 또는 이의 염, 및 상기 약제에 관한 것이다.
최근의 유럽 및 미국식 생활 양식으로의 변화 및 노령화 인구의 증가로 인해, 심근경색, 뇌혈전증 및 말초 동맥혈전증을 포함하는 혈전색전증 질환 환자의 수는 매년 증가되어져 왔으며 이러한 질환의 치료에 대한 사회적 중요성은 점점 더 증가되고 있다. 섬유소용해 치료 및 항혈소판 치료 뿐만 아니라, 항응고 치료가 혈전증의 치료 및 예방에서 의학적 치료의 일부분을 담당하고 있다[참조: Sogo Rinsho, 41: 2141-2145, 1989]. 특히, 장기 투여에 내성이 있는 안전성 및 항응고 활성의 정확하고 적절한 발현은 혈전증 예방에 필수적이다. 와파린 칼륨이 세계적으로 유일한 경구 항응고제로서 종종 사용되고 있으나, 상기 약제는 이의 활성 메카니즘[참조: J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992 and N. Eng. J. Med., 324(26), 1865-1875, 1991]에 기초한 특성으로 인해 항응고 능력을 조절하기 어렵기 때문에 임상적으로 사용하기에 매우 어려우며, 이로인해 보다 유용하고 용이하게 사용할 수 있는 항응고제의 개발에 대한 지대한 관심이 집중되어져 왔다.
트롬빈은 응고의 최종 단계인 피브리노겐의 피브린으로의 전환을 조절하고 또한 혈소판의 활성화 및 응집[참조: "T-PA and Pro-UK" edited by S. Matsuo, published by Gakusai Kikaku, pp. 5-40, "Blood Coagulation", 1986]에 밀접하게 관여하며, 이의 억제제는 약제 개발의 목표로서 항응고제 연구의 중심이 되어져 왔다. 그러나, 경구 투여할 수 있는 트롬빈 억제제는, 경구 투여에 의한 낮은 생체 이용율 및 안전성 관점에서의 문제점으로 인해 현재까지 시판되지 않고 있다[참조: Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985].
활성화된 혈액 응고 인자 X는 외인성 및 내인성 응고 연쇄 증폭 반응의 연결 지점에 위치하며 트롬빈의 상류에 위치하는 중요한 효소이며, 이로인해 상기 인자의 억제가 트롬빈 억제보다 더 효과적이며 이와 같은 억제제가 특정 방식으로 상기 응고 시스템을 억제할 수 있을 것이라는 가능성이 있다[참조: THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980].
활성화된 혈액 응고 인자 X 억제 활성을 갖는 화합물로서, 아미디노나프틸 알킬벤젠 유도체 또는 이의 염이 공지되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제208946/1993호; Thrombosis Haemostasis, 71(3), 314-319, 1994; and Thrombosis Haemostasis, 72(3), 393-396, 1994].
문헌[제WO 96/16940호]에는, 하기 화학식의 아미디노나프틸 유도체 또는 이의 염이 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제 활성을 갖는 화합물임을 언급하고 있다( 선행 기술 1).
Figure 112001007285939-pat00001
(상기식에서, 기호들은 상기 공보를 인용한다).
문헌[제WO 99/00121호, 제WO 99/00126호, 제WO 99/00127호, 제WO 99/00128호, 제WO 00/39111호, 제WO 00/39117호 및 제WO 00/39118호]에서는, 하기 화학식의 페닐렌디아미드 화합물 등이 Xa 인자 억제제로서 언급되어 있다(선행 기술 2).
Figure 112001007285939-pat00002
(상기식에서 기호들은 상기 공보를 인용한다).
또한, 문헌[제WO 99/32477호]에서는, 하기 화학식의 광범위한 화합물을 항응고제로서 언급하고 있다(선행 기술 3).
Figure 112001007285939-pat00003
(상기식에서 기호들은 상기 공보를 인용한다).
본 발명자들은 화학식 1의 디아제판 유도체 또는 이의 염을 제조하였으며 이 는 뛰어난 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제 활성을 가지며, 특히 경구 투여에 의해 뛰어난 활성을 가진다는 것을 확인하였으며, 이로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 디아제판 유도체 또는 이의 염, 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물, 특히 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제제에 관한 것이다.
Figure 112001007285939-pat00004
상기식에서,
환 A 및 B는 동일하거나 상이하며, 각각 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X1은 -C(=O)-NR2- 또는 -NR2-C(=O)-이고,
X2는 -C(=O)-NR3- 또는 -NR3-C(=O)-이고,
R은 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 또는 -O- 저급 알킬이며,
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은, 하나의 디아제판 부분 및 네 개의 사이클릭 부분을 가지며 디아제판의 질소 원자는 환 B에 직접적으로 결합된다는 측면에서, 선행 기술 1에서 언급된 화합물과는 상이한 구조를 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은, 디아제판 부분을 갖는다는 측면에서, 선행 기술 2와는 상이한 구조를 갖는다. 또한, 선행 기술 3에는, 디아제판 부분을 갖는 어떠한 화합물도 구체적으로 언급되어져 있지 않다. 따라서, 화학 구조적 관점에서, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 독특한 특징은 디아제파닐아릴 또는 디아제파닐헤테로아릴이 아미드 결합을 통해 벤젠 환에 결합되고, 상기 벤젠 환은 아미드 결합을 통해 아릴 또는 헤테로아릴에 추가로 결합되며 상기 벤젠 환은 OH 그룹을 추가로 갖는다는 것이다.
하기에서, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 상세히 예시될 것이다.
본 명세서의 화학식에 대한 정의에서 용어 "저급"은 특별한 언급이 없는 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미한다. 따라서, R, R1 내지 R3 및 하기 언급되는 치환체들을 예증하는 "저급 알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이 있다. 이중에서, 탄소수 1 내지 3의 것들이 바람직하며 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다.
"아릴"은 융합 환을 포함하는 방향족 탄화수소 환을 의미하며 탄소수 6 내지 14의 아릴이 바람직하며, 페닐, 나프틸 등이 보다 바람직하다.
"헤테로아릴"은 융합 환을 포함하는 N, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 아릴을 의미하며, 이의 구체적인 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 나프틸리디닐, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜 및 벤조티에닐이 있으나, 본 발명은 이로써 제한되지는 않는다.
1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 "아릴 또는 헤테로아릴"에 대한 치환체의 예는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 -O- 치환된 저급 알킬, 할로겐 원자, NH2, -NH-저급 알킬, -N-(저급 알킬)2, -C(=NH)-NH2, -C(=N-OH)-NH2, -C(=NH)-NH-C(=O)-O-저급 알킬, COOH, 치환되지 않거나 -C(=O)-O- 치환된 저급 알킬, 치환되지 않거나 -C(=O)-O-치환된 C6-14 아릴, 치환되지 않거나 -C(=O)-O- 치환된 헤테로아릴, CN, NO2, OH, 치환되지 않거나 -O-CO- 치환된 저급 알킬, -O-CO-NH2, -O-CO-NH-저급 알킬, -O-CO-N-(저급 알킬)2, SH, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(저급 알킬) 및 -C(=O)-N-(저급 알킬)2이 있으나, 본 발명은 이로써 제한되지는 않는다.
"치환되지 않거나 치환된 저급 알킬" 및 "치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴"에 대한 치환체의 예는 할로겐 원자, COOH, -C(=O)-O-저급 알킬, OH, NH2, -NH-저급 알킬 및 -N-(저급 알킬)2가 있으나, 본 발명은 이로써 제한되지는 않는다.
"할로겐 원자"의 예는 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자 및 브롬 원자가 있다. 특히, 염소 원자 및 브롬 원자가 바람직하다.
또한, X2는 -C(=O)-NR3- 또는 -NR3-C(=O)-이며, 보다 바람직하게는, -NR 3-C(=O)-이다. R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬이며 수소 원자가 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물은 기하학적 이성체, 호변 이성체 및 광학적 이성체 같은 다양한 입체 이성체를 혼합물로서 또는 분리된 형태로 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 치환체의 유형에 따라 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 특정 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산 같은 유기산, 또는 아스파르트산 및 글루탐산 같은 산성 아미노산과의 산 부가 염, 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄 같은 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민 같은 유기 염기, 리신 및 오르니틴 같은 염기성 아미노산 같은 유기 염기와의 염, 및 암모늄 염이 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 수화물, 약제학적으로 허용되는 다양한 용매화물 및 다형태가 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에서 언급되는 화합물 뿐만 아니라 화학식 1의 모든 디아제판 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 소위 말하는 모든 프로드럭, 즉, 생체내 대사에 의해 화학식 1의 화합물 또는 이의 염으로 전환될 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭을 형성하는 그룹의 예는 문헌[Prog. Med. 5:2157-2161(1985) and "Iyakuhin no Kaihatsu"(Development of Pharmaceuticals) published by Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, "Molecular Design", pages 163-198]에서 언급된 것들이다.
제조 방법
본 발명의 화합물의 전형적인 제조 방법은 하기에서 예시된다.
Figure 112001007285939-pat00005
Figure 112001007285939-pat00006
Figure 112001007285939-pat00007
Figure 112001007285939-pat00008
Figure 112001007285939-pat00009
Figure 112001007285939-pat00010
상기식에서,
A, B, R, X1 및 X2는 상기된 바와 같고,
Q 및 W는, Q가 -NH2 또는 -NH-저급 알킬인 경우, W는 -COOH이고, Q가 -COOH인 경우, W는 -NH2 또는 -NH-저급 알킬이고,
P1은 수소 원자, 저급 알킬 또는 아민에 대한 보호 그룹이며,
P2는 수소 원자 또는 페놀에 대한 보호 그룹이다.
단계 A
이는 화학식 2의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 배합물을 포함하는 아민 및 카복실산을 바람직하게는 축합제의 존재하에서 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 합성하는 반응에 관한 것이다. 상기 반응은 통상적인 아실화 반응에 따라서 수행할 수 있다.
유리하게 사용되는 축합제의 예에는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 및 디에틸포스포릴 시아나이드가 있다.
또한, 카복실산을 상응하는 카복실산의 활성 유도체로 만든 후, 아민과 축합시키는 것도 가능하다.
사용되는 카복실산의 활성 유도체의 예에는 p-니트로페놀 같은 페놀 유형 또 는 1-하이드록시석신이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 같은 N-하이드록시아민 유형의 화합물과의 반응에 의해 제조된 활성 에스테르, 카본산 모노알킬 에스테르, 유기산과의 반응에 의해 제조된 혼합된 산 무수물 및 포스포릴 클로라이드 및 N-메틸모르폴린과의 반응에 의해 제조된 인산 유형 혼합된 산 무수물; 에스테르와 하이드라진 및 알킬 니트라이트의 반응에 의해 제조된 산 아지드; 산 클로라이드 및 산 브로마이드 같은 산 할라이드; 및 대칭 유형의 산 무수물이 있다. 일반적으로, 상기 반응은 냉각시키면서 내지 실온에서 용매 중에서 수행되지만, 일부의 경우, 아실화 반응의 유형에 따라서 무수 조건하에서 수행된다.
적용할 수 있는 용매의 예로는 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 벤젠, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭사이드, 및 이의 용매 혼합물 같은 반응에 참가하지 않는 불활성 용매가 있으며, 적용되는 방법에 따른 적합한 선택이 바람직하다.
또한, 적용되는 방법에 따라서, 일부의 경우에 반응은 염기의 존재하에서 또는 용매로서 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 부틸 리튬, 나트륨 아미드 등과 같은 염기를 사용하여 원활하게 수행된다.
단계 B
이는 화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물의 배합물을 포함하는 아민과 카복실산을 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 상기 반응은 단계 A에서와 동일한 방식으로 수행된다.
본 발명의 화학식 1a의 화합물의 P1이 아민에 대한 보호 그룹이고 상기 보호 그룹이 단계 A 및 B 동안 절단되지 않는 경우, 보호 그룹 P1을 절단하는데 적합한 방법을 사용하여 절단을 수행하며, 그 결과 R1이 수소 원자인 본 발명의 화학식 1의 화합물을 수득하는 것이 가능하다. 추가로, 본 발명의 화학식 1a의 P2가 페놀에 대한 보호 그룹이고 상기 보호 그룹이 단계 A 및 B 동안 절단되지 않는 경우, 보호 그룹 P2를 절단하는데 적합한 방법을 사용하여 절단을 수행하며, 그 결과 화학식 1의 화합물을 수득하는 것이 가능하다.
P1로 예시되는 아민에 대한 보호 그룹과 관련하여, 상기 보호 그룹이 아민의 보호에 일반적으로 사용되는 그룹인 한, 특별히 제한되지 않으며, 이의 예로는 저급 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 아실, 저급 알킬, 아르알킬 및 설포닐이 있다.
P2로 예시되는 페놀에 대한 보호 그룹과 관련하여, 상기 보호 그룹이 페놀의 보호에 일반적으로 사용되는 그룹인 한, 특별히 제한되지 않으며, 이의 예로는 치환되지 않거나 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 트리(저급 알킬)실릴, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬옥시카보닐 및 설포닐이 있다. "아르알킬"은 상기 알킬의 수소 원자 가 아릴로 치환되는 그룹을 의미하며 이의 특정 예로는 벤질 및 페닐에틸이 있다. "아실"의 특정 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴이 있다.
R1이 수소 원자인 본 발명의 화학식 1의 화합물을 사용하여 통상적인 N-알킬화를 수행하여 R1이 저급 알킬인 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 것이 또한 가능하다.
화학식 1의 화합물은 또한, 알킬화, 아실화, 산화, 환원 및 가수분해 같은 당업자에 의해 통상적으로 채택될 수 있는 단계들의 임의 조합에 의해 제조할 수 있다. 또한, 하기 반응식 2로 나타낸 방법은 화학식 1의 화합물의 합성에 특히 효과적이다.
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상기식에서,
A, B, P1, P2, R, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
이는 화학식 6의 화합물과 화학식 4a의 아민 또는 화학식 7의 화합물과 화학식 5a의 아민을 반응시켜 아미드 결합을 형성시켜 화학식 1b의 화합물 또는 화학식 1c의 화합물을 수득하는 반응에 관한 것이며 이는 실온에서 또는 가열과 함께 상기 언급된 불활성 용매중에서 수행된다. 또한, 적용되는 방법에 따라서, 일부의 경우에 반응은 염기의 존재하에서 또는 용매로서 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 부틸 리튬, 나트륨 아미드 등과 같은 염기를 사용하여 원활하게 수행된다.
출발 화합물의 제조 방법
하기에서, 본 발명의 화학식 1의 출발 화합물의 전형적인 제조 방법이 예시된다.
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Figure 112001007285939-pat00019
Figure 112001007285939-pat00020
상기식에서,
B, X2, P1, P2, R, Q 및 W는 상기된 바와 같고,
U는 -COOH, -COOP3, -NH2-, -NH-저급 알킬, -NH-P4, -N(P4)-저급 알킬 또는 NO2(여기서, P3 및 P4는 각각, 카복실 및 아민에 대한 보호 그룹이다)이다.
제조 방법 1
이는 카복실산을 화학식 8의 화합물 및 화학식 5의 화합물의 배합물을 포함하는 아민과 축합시켜 아미드 결합을 생성시키는 반응이다. 상기 반응은 상기 언급된 단계 A에서와 동일한 방식으로 수행한다.
화학식 2a의 화합물에서 U가 NO2인 경우, U가 NH2인 화합물은 환원 반응을 수행하여 제조할 수 있으며, U가 -COOP3, -NH-P4 또는 -(P4)-저급 알킬인 경우, U가 -COOH, -NH2 또는 -NH-저급 알킬인 화합물은 각각의 보호 그룹의 절단에 적합한 방법에 의해 절단하여 제조할 수 있다.
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Figure 112001007285939-pat00022
상기식에서,
A, X1, P2, R, Q, W 및 U는 상기 정의된 바와 동일하다.
제조 방법 2
이는 카복실산을 화학식 8의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 배합물을 포함하는 아민과 축합시켜 아미드 결합을 형성시키는 반응이다. 상기 반응은 상기 언급된 단계 A와 동일한 방식으로 수행한다. 화학식 3a의 화합물에서 U가 NO2인 경우, U가 NH2인 화합물은 환원 반응을 수행하여 제조할 수 있으며, U가 -COOP3, -NH-P4 또는 -N(P4)-저급 알킬인 경우, U가 -COOH, -NH2 또는 -NH-저급 알킬인 화합물은 각각의 보호 그룹을 절단하는데 적합한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 또한, 알킬화, 아실화, 산화, 환원 및 가수분해 같은 당업자에 의해 통상적으로 채택할 수 있는 단계들의 임의 조합에 의해 제조할 수 있다. 또한, 하기 반응식 5로 나타낸 방법은 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 합성에 특히 효과적이다.
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Figure 112001007285939-pat00027
상기식에서,
A, B, R, R2, R3, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.
이는 화학식 9의 화합물 또는 화학식 9a의 화합물을 화학식 5a의 아민 또는 화학식 4a의 아민과 반응시켜 아미드 결합을 생성하여 화학식 2b의 화합물 또는 화학식 3b의 화합물을 수득하는 반응이며, 반응은 실온에서 또는 가열하에서 상기 언급된 불활성 용매 중에서 수행된다. 또한, 적용되는 방법에 따라서, 일부의 경우에 반응은 염기의 존재하에서 또는 용매로서 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 부틸 리튬, 나트륨 아미드 등과 같은 염기를 사용하여 원활하게 수행된다.
상기 방법으로 제조된 본 발명의 화합물을 추출, 침전, 분리 크로마토그래피, 분획 결정화, 재결정화 등과 같은 공지된 기술로 분리 및 정제할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 일반적인 염 형성 반응으로 바람직한 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 광학 이성체는 하나의 이성체가 적합한 염과 함께 재결정화되는 분획 결정화에 의해 또는 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다.
산업상이용가능성
본 발명의 화합물은 특정한 방식으로 활성화된 혈액 응고 인자 X를 억제시킴으로써 강력한 항응고 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈액 응고 억제제 또는 혈전 또는 색전에 의해 유도되는 질환의 예방 및 치료에 사용하기 위한 약제로서 유용하다.
상기 질환의 예는 뇌경색증, 뇌혈전증, 뇌색전증, 일과성 뇌허혈발작(TIA), 지주막하출혈(혈관 연축) 같은 뇌혈관계 질환, 급성 또는 만성 심근경색증, 불안정성 협심증, 관상동맥 혈전용해 같은 허혈성 심장 질환, 폐혈전증, 폐색전증 같은 폐 혈관 질환, 및 말초 동맥 폐색증, 심부정맥혈전증, 파종성 혈관내 응고증, 인공 혈관 수술 또는 인공 판막 대체술 후 혈전 형성, 관상동맥 우회로 수술 후 재폐색 및 재협착, PTCA(경피 경관 관상동맥 혈관성형술) 또는 PTCR(경피 경관 관상동맥 재소통술) 수술 후 재폐색 및 재협착, 및 체외순환시 혈전 형성 같은 다양한 혈관계 질환을 포함한다.
또한, 인플루엔자 바이러스의 성장을 억제하는 활성에 기초하여 인플루엔자 바이러스 감염을 예방하고 치료하는데 사용하기 위한 약제로서, 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제 활성을 갖는 화합물을 사용하는 것에 대한 가능성이 제안되어져 왔으며[참조: 일본 공개특허공보 제227971/1994호], 따라서 본 발명의 화합물은 또한 동일한 효과를 갖는 것으로 예견된다.
본 발명의 화합물의 활성화된 혈액 응고 인자 X를 억제하는 뛰어난 활성은 다음 시험으로 확인된다.
1) 사람 활성화된 혈액 응고 인자 X에 의한 혈액 응고 시간 측정 시험
사람 혈장 90㎕에 약제 또는 생리적 식염수 10㎕ 및 사람 인자 Xa(제조원: Enzyme Research Labs) 50㎕를 부가하고, 37℃에서 3분 동안 항온처리하고, 37℃에서 예비 항온처리된 20mM CaCl2 100㎕를 부가하고 응고측정계(KC10, 제조원: Amelung)로 응고 시간을 측정하였다. 사람 혈장과 관련하여, 혈액 각각 45㎖를 3.8% 시트르산 나트륨 5㎖가 함유된 주사기를 사용하여 6명의 건강한 사람의 팔꿈치 정맥으로부터 수집하고 4℃에서 3,000 rpm에서 15분 동안 원심분리시키고 분리된 혈장을 풀링(pooling)하여 사용할 때까지 냉동시켰다. 사람 인자 Xa와 관련하여, 생리적 식염수(대조군)가 부가되는 경우 응고 시간이 약 30 내지 40초인 농도가 선택되었다. CT2 값(응고 시간이 2배 정도 지연되게 하는 농도)을 대조군에 대한 약제 농도 및 응고 시간에 대한 상대값(배)으로 플롯팅하고 선형 회귀시켜 측정하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
2) 소 트롬빈에 의한 응고 시간 측정 시험
사람 혈장 50㎕에 약제 또는 생리적 식염수 50㎕를 부가하고, 37℃에서 3분 동안 항온처리한 후, 37℃에서 예비 항온처리한 트롬빈(소에서 유도된 트롬빈 500 단위, 제조원: Mochida Pharmaceutical) 50㎕를 부가하고 응고측정계(KC10, 제조원: Amelung)로 응고 시간을 측정하였다. 사람 혈장과 관련하여, 혈액 각각 45㎖를 3.8% 시트르산 나트륨 5㎖를 함유하는 주사기를 사용하여 6명의 건강한 사람의 팔꿈치 정맥으로부터 수집하고 4℃에서 3,000 rpm에서 15분 동안 원심분리시켜 분리된 혈액 혈장을 풀링하고 사용할 때까지 냉동시켰다. 트롬빈과 관련하여, 생리적 식염수(대조군)가 부가되는 경우 응고 시간이 약 20초인 농도를 선택하였다. CT2 값(응고 시간이 2배 정도 지연되게 하는 농도)을 대조군에 대한 약제 농도 및 응고 시간에 대한 상대값(배)으로 플롯팅하고 선형 회귀시켜 측정하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
화합물 사람 활성화된 혈액 응고 인자 X에 의한 혈액 응고 시간 측정 시험(CT2)(μM) 소 트롬빈에 의한 응고 시간 측정 시험 (CT2) (μM)
실시예의 화합물 실시예 1 1.71 >100
실시예 3 1.33 >100
대조군 화합물 대조군 1 17.0 >100
대조군 2 11.3 -
Figure 112001007285939-pat00028
Figure 112001007285939-pat00029
(대조군 1) (대조군 2) (제WO 99/00121호의 실시예 42) (제WO 99/00121호의 실시예 198)

3) 합성 기질 방법에 의한 효소 억제 측정 시험
96-웰 미세플레이트에 반응 완충액(pH 8.4) 80㎕, 약제 15㎕ 및 2mM 합성 기질 S-2222(제조원: Chromogenix) 30㎕를 부가하고, 이어서 0.025U/㎖의 사람 활성화된 혈액 응고 인자 X(인자 Xa, 제조원: Enzyme Research Labs) 25㎕를 부가하고, 반응을 37℃에서 10분 동안 수행하고, 405㎚ 흡광도 변화를 Bio-Rad Model 3550으로 측정하고 IC50을 계산하였다.
상기 1), 2) 및 3)의 측정 결과, 본 발명의 화합물은 특정 방식으로 사람 활성화된 혈액 응고 인자 X를 억제하며 혈액에 대한 강력한 항응고 활성을 나타낸다는 것을 확인하였다. 예를 들면, 본 발명의 실시예 1 및 3에 나타낸 화합물은 낮은 농도에서도 응고 시간을 명백히 지연시킴을 확인하였으며, 이는 본 발명의 화합물과 가장 유사한 구조를 갖는 것으로 여겨지는 문헌[제WO 99/00121호]의 실시예 42(대조군 1) 및 실시예 198(대조군 2)과 비교하여 뛰어난 항-혈액 응고 작용을 나타내는 것이다.
4) 마우스(경구 투여)에서 응고 시간의 생체외 측정 시험
0.5% 메틸셀룰로오스에 용해 또는 현탁시킨 약제를 12시간 이상 동안 절식시킨 수컷 ICR 마우스(20 내지 30g, 제조원: Nippon SLC)에 경구 깊숙히 강제로 투여(100㎎/㎏)하고, 30분 및 2시간 후, 혈액 0.9㎖를 디에틸 에테르로 마취하에서 3.8% 시트르산 나트륨 100㎕를 함유하는 주사기를 사용하여 하대정맥으로부터 수집하고, 혈액 혈장을 10분 동안 3,000 rpm에서 원심분리하여 분리하였다. 수득된 혈액 혈장을 사용하여, 외인성 혈액 응고 시간(PT) 및 내인성 혈액 응고 시간(APTT)을 다음 방법 a) 및 b)에 따라서 측정하였다.
a) 외인성 응고 시간(PT)
오르토 플레인 트롬보플라스틴(54㎎/바이알, 냉동 건조 제제, 제조원: Ortho Clinical Diagnostic)을 Milli-Q 물 2.5㎖에 용해시키고 37℃에서 예비 항온처리하였다. 상기 분리된 혈액 혈장(50㎕)을 1분 동안 30℃에서 항온처리하고, 상기 언급된 트롬보플라스틴 용액 50㎕를 부가하고 응고 시간을 측정하였다. Amelung KC 10A를 사용하여 응고 시간을 측정하였다.
b) 내인성 응고 시간(APTT)
상기 혈액 혈장 50㎕에 헤몰리안스 트롬보실 I(Hemoliance Thrombosil I, 제조원: Dia Iatron) 50㎕를 부가하고, 혼합물을 37℃에서 3분 동안 항온처리하고, 37℃에서 예비 항온처리한 20mM CaCl2 50㎕를 부가하고 응고 시간을 측정하였다. KC10A(제조원: Amelung)을 사용하여 응고 시간을 측정하였다.
항응고 활성의 투여량 의존도 및 항응고 활성의 주기적인 변화를 또한 투여량 또는 혈액 수집 시간을 변화시키면서 시험하였다.
5) 사이노몰구스 원숭이(경구 투여)에서 응고 시간의 생체외 측정 시험
0.5% 메틸셀룰로오스에 용해(현탁)시킨 약제(5㎎/㎖)를 12시간 이상 절식시킨 수컷 사이노몰구스 원숭이(체중 약 4㎏)에 약제 투여전에 혈액 수집을 한 후 경구 깊숙히 2㎖/㎏(10㎎/㎏)의 투여량으로 강제로 투여하고, 1, 2, 4, 6 및 8시간 후, 혈액 2㎖를 3.8% 시트르산 나트륨 1/10 용적을 사용하여 대퇴골 정맥으로부터 수집하고 혈액 혈장을 3,000 rpm에서 10분 동안 원심분리시켜 분리하였다. 수득한 혈액 혈장을 사용하여, 외인성 혈액 응고 시간(PT) 및 내인성 혈액 응고 시간(APTT)를 상기 방법 a) 및 b)에 따라서 측정하였다. 또한, 상기 시험은 비-마취하에서 수행하였다.
4) 및 5)의 시험 결과, 본 발명의 화합물은 또한 경구 투여시 응고 시간을 지연시키는 작용을 하는 것으로 확인되었다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 하나 이상을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 통상적으로 사용되는 약제학적 담체, 충전제 및 다른 부가제를 사용하여 정제, 희석 분말제, 미립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 용제, 주사제, 좌제, 연고제, 경고제 등으로 제형화되며 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
사람에서 본 발명의 화합물의 임상적 투여량은 치료하고자 하는 환자 각각의 증상, 체중, 연령, 성별 등을 고려하여 임의로 결정되며, 일반적으로, 경구 투여시 0.1 내지 500㎎/일/성인이고 비경구 투여시 0.01 내지 100㎎/일/성인이며, 이때 1일 투여량은 1일 1회 내지 수회로 분복된다. 투여량은 다양한 조건에 따라 다양화되기 때문에, 상기 범위보다 더 작은 투여량이 특정의 경우에는 충분할 수도 있다.
본 발명에 따른 경구 투여에서 사용하기 위한 고체 조성물은 정제, 희석 분말제, 과립제 형태로 사용된다. 상기 고체 조성물에서, 활성 물질 하나 이상을 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규소산 또는 마그네슘 알루미네이트 같은 불활성 희석제 하나 이상과 혼합한다. 일반적인 방법에서, 조성물은 불활성 희석제 이외에, 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예를 들면, 칼슘 셀룰로오스 글리콜레이트), 안정화제(예를 들면, 락토오스) 및 가용화제 또는 용해보조제(예를 들면, 글루탐산 및 아스파르트산) 같은 부가제를 함유할 수 있다. 경우에 따라서, 정제 또는 환제는 슈크로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 같은 위 또는 장 물질의 피막으로 제피될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하며 순수한 물 또는 에틸 알콜 같은 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 액체 조성물은 또한 가용화제 또는 용해보조제, 보습제, 현탁제 뿐만 아니라 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제 같은 보조제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 방부성 수성 또는 비수성 용제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 수성 용제 및 현탁제에 사용되는 희석제의 예는 주사용 희석수 및 생리적 식염수를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제에 사용되는 희석제의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름(예를 들면, 올리브유), 알콜(예를 들면, 에틸 알콜), 폴리솔베이트 80(상표명) 등을 포함한다.
상기 조성물은 등장제, 방부제, 보습제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토오스) 및 가용화제 또는 용해보조제 같은 부가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물은 세균 여과 필터를 통한 여과, 살균제의 혼합 또는 조사를 통해 멸균시킨다. 대안으로, 우선 멸균 고체 조성물로 제조하고 이를 사용하기에 앞서 주사용 멸균수 또는 멸균 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
본 발명을 수행하는 최선의 양태
하기 기술은 본 발명의 화합물의 제조 실시예를 참조로 본 발명의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 예시한다. 이와 관련하여, 신규한 화합물은 본 발명의 화합물에 대한 출발 물질 화합물에 포함되기 때문에, 이의 제조 방법은 또한 참조 실시예로서 기술된다.
참조 실시예 1
3-하이드록시-2-니트로벤조산(1.83g)을 N,N-디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 4-메톡시아닐린 1.23g, 1-에틸-3-디메틸아미노프로필카보디이미드 하이드로클로라이드 2.50g, 1-하이드록시벤조트리아졸 1.35g 및 트리에틸아민 1.81㎖를 부가하고, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공하에서 농축시키고, 물을 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 클로로포름을 수득된 잔사에 부가하고 수득된 침전물을 여과하여 3-하이드록시-4'-메톡시-2-니트로벤즈아닐라이드 2.04g을 수득하였다. 여액을 용출제로서 클로로포름-메탄올(98:2)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름을 수득된 조 생성물에 부가하고 수득된 침전물을 여과하여 부가적인 3-하이드록시-4'-메톡시-2-니트로벤즈아닐라이드 0.24g을 수득하였다.
참조 실시예 2
3-하이드록시-4'-메톡시-2-니트로벤즈아닐라이드(1.15g)를 메탄올 50㎖에 현탁시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 300㎎을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 대기하에서 교반시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해서 여과하고 메탄올로 세척하고 여액을 진공에서 농축하여 2-아미노-3-하이드록시-4'-메톡시벤즈아닐라이드 966㎎을 수득하였다.
참조 실시예 3
4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조니트릴(18.86g)을 12N 염산 수용액 185㎖에 용해시키고, 80℃에서 12시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 물을 부가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고 수득되는 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 수득되는 고체를 진공에서 건조하여 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 18.25g을 수득하였다.
참조 실시예 4
4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조산 하이드로클로라이드(6.09g)을 티오닐 클로라이드 23㎖에 용해시키고 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 톨루엔을 부가하고 혼합물을 진공에서 다시 농축시켰다. 수득되는 잔사를 피리딘 120㎖에 현탁시키고, 2-아미노-3-니트로페놀 3.82g을 0℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 에탄올(10㎖)을 부가하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축하고, 클로로포름 200㎖를 수득된 잔사에 부가하고, 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액 200㎖로 알칼리화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름-메탄올-포화 암모니아수(100:10:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 제조된 것 4.93g으로부터 정제된 생성물(4.92g)을 에탄올 130㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 500㎎을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 대기하에서 교반시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 수득되는 잔사를 메탄올 130㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 분말 1.50g을 부가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소 대기하에서 교반시키고 실온에서 20시간 동안 3 대기압의 수소 대기하에서 교반시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 2'-아미노-6'-하이드록시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아닐라이드 3.42g을 수득하였다.
참조 실시예 5
3-하이드록시-2-니트로벤조산(10.5g)을 N,N-디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 벤질 브로마이드 15㎖ 및 탄산칼륨 19.0g을 0℃에서 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해서 여과하고 진공에서 농축시켰다. 물을 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 벤질 3-벤질옥시-2-니트로벤조에이트 20.7g을 수득하였다.
참조 실시예 6
벤질 3-벤질옥시-2-니트로벤조에이트 20.7g에 에탄올 100㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 120㎖를 부가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 60℃에서 3시간 동안 및 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 진공에서 증발시킨 후, 수득되는 수용액을 에테르로 세척하고 염산 수용액을 부가하였다. 수득되는 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 3-벤질옥시-2-니트로벤조산 15.8g을 수득하였다.
참조 실시예 7
3-벤질옥시-2-니트로벤조산 5.47g에 티오닐 클로라이드 20㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 수 방울을 부가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 피리딘 35㎖ 및 2-아미노-5-클로로피리딘 2.55g을 0℃에서 잔사에 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 톨루엔과 함께 공비 처리하여 3-벤질옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-니트로벤즈아미드 7.44g을 수득하였다.
참조 실시예 8
3-벤질옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-니트로벤즈아미드 7.44g에 트리플루오로아세트산 40㎖ 및 펜타메틸벤젠 3.72g을 부가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 수득된 잔사에 잔사가 알칼리성이 되지 않을 정도로 부가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출하고 수성층을 염산 수용액을 부가하여 산성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시키고 라니 니켈의 에탄올계 현탁액 200㎖를 수득된 잔사에 부가하였다. 혼합물을 6시간 동안 수소 대기하에서 교반시키고, N,N-디메틸포름아미드를 부가하고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 물을 수득된 잔사에 부가하였다. 수득된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 2-아미노-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 4.58g을 수득하였다.
참조 실시예 9
2-아미노-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드(3.06g) 및 N-클로로석신이미드 1.80g을 N,N-디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 용액을 50℃에서 8시간 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 수득된 잔사에 부가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시키고 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에탄올을 수득된 조 정제된 생성물에 부가하고 수득된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 2-아미노-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 767㎎을 수득하였다. 모액을 농축하고 에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르의 혼합물을 부가하고 수득된 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 상기 화합물 942㎎을 추가로 수득하였다.
참조 실시예 10 및 11의 화합물은 참조 실시예 9에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
참조 실시예 12
에틸 2-아미노-5-클로로-3-하이드록시벤조에이트(3.23g)을 3N 염산 수용액 160㎖에 용해시키고 85℃에서 3시간 및 80℃에서 5일 동안 교반시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 1N 수산화나트륨 수용액 320㎖를 여액에 부가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 순수한 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 2-아미노-5-클로로-3-하이드록시벤조산 1.55g을 수득하였다.
참조 실시예 13
2-아미노-5-클로로-3-하이드록시벤조산(1.12g)을 N,N-디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고, 4-메톡시아닐린 7.38g, 1-에틸-3-디메틸아미노프로필카보디이미드 하이드로클로라이드 1.73g, 1-하이드록시벤조트리아졸 1.21g 및 트리에틸아민 1.26㎖를 부가하고 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트를 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 순수한 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 클로로포름을 수득된 잔사에 부가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고 수득된 침전물을 여과하고, 클로로포름으로 세척하고 진공에서 건조시켜 2-아미노-5-클로로-3-하이드록시-4'-메톡시-2-벤즈아닐라이드 0.96g을 수득하였다.
실시예 1
4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조산 하이드로클로라이드(812㎎)을 티오닐 클로라이드 8㎖에 용해시키고 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고 진공에서 건조시켰다. 2-아미노-4'-메톡시-3-하이드록시벤즈아닐라이드 774㎎을 피리딘 15㎖에 용해시킨 용액을 0℃에서 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 톨루엔을 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 진공에서 다시 농축시켰다. 수득된 잔사에 포화 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 부가하고 수득된 침전물을 여과시켰다. 모액의 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 여과된 침전물과 혼합하고 용출제로서 클로로포름-메탄올(98:2)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-하이드록시-4'-메톡시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아닐라이드 873㎎을 수득하였다. 수득된 화합물을 에탄올 10㎖에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 중 4N 염산 용액 0.7㎖를 부가하고, 혼합물을 교반시키고 수득된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고 진공에서 건조시켜 3-하이드록시-4'-메톡시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아닐라이드 하이드로클로라이드 896㎎을 수득하였다.
실시예 2 내지 4, 8 및 9의 화합물은 실시예 1에서와 동일한 방법으로 합성하였다.
실시예 5
2'-아미노-6'-하이드록시-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈아닐라이드(2.03g)을 피리딘 60㎖에 용해시키고, 4-메톡시벤조일 클로라이드 1.12g을 0℃에서 부가하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 클로로포름 150㎖를 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액 150㎖로 알칼리화하고 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 톨투엔을 부가하고 혼합물을 진공에서 다시 농축시켰다. 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름-메탄올-포화 암모니아수(100:10:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 에탄올로 재결정화하여 3-하이드록시-N1-(4-메톡시벤조일)-N2-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]-1,2-페닐렌디아민 1.74g을 수득하였다. 3-하이드록시-N1-(4-메톡시벤조일)-N2-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]-1,2-페닐렌디아민 1.10g 및 말레산 269㎎을 50% 에탄올 수용액 11㎖에서 가열하면서 용해시키고, 물 11㎖를 부가하고 냉각시켰다. 수득된 결정을 여과시키고 건조하여 3-하이드록시-N1-(4-메톡시벤조일)-N2-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]-1,2-페닐렌디아민 멜레에이트 1.18g을 수득하였다.
실시예 6
4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조산 하이드로클로라이드(755㎎)을 티오닐 클로라이드 2.2㎖에 용해시키고 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축하고 진공에서 건조시켰다. 잔사에 피리딘 10㎖ 중 2-아미노-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 891㎎의 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 아세트산 20㎖를 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 수득된 잔사에 부가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 클로로포름-메탄올-암모니아수(97:3:0.3 내지 95:5:0.5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 정제된 5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아미드를 수득하였다. 이를 추가로 용출제로서 아세토니트릴-0.002N 염산 수용액(2:8 내지 3:7)을 사용하여 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 염산 희석 수용액에 현탁시켜 냉동 건조하여 5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아미드 하이드로클라이드 492㎎을 수득하였다.
실시예 7의 화합물은 실시예 6에서와 동일한 방법을 합성하였다.
상기 참조 실시예 및 실시예의 화합물의 화학 구조 및 물리화학적 특성은 표 2 내지 5에 나타낸다. 표에서 기호는 하기 의미를 갖는다.
Rf: 참조 실시예 번호
Ex: 실시예 번호
structure: 화학 구조
salt: 염
free: 유리 물질
DATA: 물리화학적 데이터
NMR: 핵자기 공명 스펙트럼(TMS 내부 표준)
FAB-MS: 질량 분석 수치
Me: 메틸
Et: 에틸
Figure 112001007285939-pat00030
Figure 112001007285939-pat00031
Figure 112001007285939-pat00032
Figure 112001007285939-pat00033
본 발명의 디아제판 유도체 또는 이의 염은 활성화된 혈액 응고 인자 X의 억제에 기초한 항응고 활성을 가지며, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증으로 인해 야기되는 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (5)

  1. 화학식 I의 디아제판 유도체 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007025893019-pat00034
    상기식에서,
    환 A는 C1-6 알콕시, C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜이고, 환 B는 페닐이며,
    X1은 -C(=O)-NR2- 또는 -NR2-C(=O)-이고,
    X2는 -NR3-C(=O)-이고,
    R은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬이며,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 3-하이드록시-4'-메톡시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일) 벤조일]아미노}벤즈아닐라이드, 3-하이드록시-N1-(4-메톡시벤조일)-N2-[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]-1,2-페닐렌디아민, 5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아미드, 5-클로로 -3-하이드록시-4'-메톡시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아닐라이드, 5-브로모-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}벤즈아미드 또는 이의 염으로부터 선택되는 디아제판 유도체 또는 이의 염.
  4. 삭제
  5. 유효 성분으로서 화학식 II의 디아제판 유도체 또는 이의 염을 함유하는 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제제.
    화학식 II
    Figure 112007025893019-pat00035
    상기식에서,
    환 A는 C1-6 알콕시, C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐이고, 환 B는 페닐이며,
    X1은 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)-이고,
    X2는 -NH-C(=O)-이고,
    R은 수소 원자이며,
    R1은 C1-6 알킬이다.
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