JP4390024B2 - 新規なジアゼパン誘導体又はその塩 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な、新規なジアゼパン誘導体又はその塩及びその医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。ワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から抗凝固能のコントロールが難しく（J.Clinical Pharmacology 32,196-209,1992 及び N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875,1991）、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。
【０００３】
トロンビンは、凝固の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（松尾 理編，Ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，ｐｐ５−４０ 血液凝固，１９８６）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Bioavailability）が低く、安全性面でも問題があり(Biomed.Biochim.Acta 44,1201-1210,1985）、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキー エンザイム(Key Enzyme)であり、トロンビンよりも上流に位置するため本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的で且つ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（THROMBOSIS RESEARCH(19),339-349,1980）。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物としては、アミジノナフチルアルキルベンゼン誘導体又はその塩が知られている（特開平５−２０８９４６号、Thrombosis Haemostasis 71(3), 314-319,1994 及び Thrombosis Haemostasis 72(3),393-396,1994）。
【０００４】
また、ＷＯ９６／１６９４０号には、下記一般式で示されるアミジノナフチル誘導体又はその塩が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物として記載されている。しかしながら本発明化合物は、ジアゼパン部分を有する点、環状部分を４個有する点、ジアゼパンの窒素原子が直接ベンゼン環と結合する点等において、当該公報に記載された化合物とは構造を異にする。
【化２】
（式中の記号は公報参照。）
また、ＷＯ９９／００１２１号、ＷＯ９９／００１２７号及びＷＯ９９／００１２８号には、Ｘａ因子阻害剤として下記一般式で示されるフェニレンジアミド化合物等が記載されている。しかしながら本発明化合物は、ジアゼパン部分を有する点において当該化合物とは構造を異にする。
【化３】
（式中の記号は公報参照。）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述の通り、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、抗凝固療法において、トロンビン阻害剤よりも効率的で且つ、特異的な凝固系の阻害を期待できる。従って、上記公知化合物とは化学構造が異なり、経口投与が可能であって、更に優れた効果を有する、選択的活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の創製が切望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ジアゼパニルフェニル基とベンゼン環がアミド結合を介して結合し、かつ該ベンゼン環がさらにアミド結合を介してアリール基又はヘテロアリール基と結合していることを化学構造上の特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩が、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成物、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関する。
【０００７】
【化４】
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ：１乃至３個の置換基を有しても良いアリール基又はヘテロアリール基、
Ｂ1：-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ3-又は-ＮＲ3-Ｃ（＝Ｏ）-、
Ｂ2：-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ4-又は-ＮＲ4-Ｃ（＝Ｏ）-、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基）
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従ってＲ1〜Ｒ4及び後記置換基に例示される「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１，２-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１，１-ジメチルブチル、１，２-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、２，３-ジメチルブチル、３，３-ジメチルブチル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１，１，２-トリメチルプロピル、１，２，２-トリメチルプロピル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１乃至３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
【０００９】
「アリール基」としては縮合環を含む芳香族炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数が６〜１４個のアリール基が、更に好ましくはフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
また、「ヘテロアリール基」としては縮合環を含むＮ、Ｓ、Ｏからなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個有する複素環アリール基を意味し、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチリジニル、１，２-ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ベンゾチエニル等が挙げられる。
【００１０】
「置換基を有しても良いアリール基又はヘテロアリール基」の「置換基」としては、置換基を有しても良い低級アルキル基、-Ｏ-置換基を有しても良い低級アルキル基、ハロゲン原子、-ＮＨ2、-ＮＨ-低級アルキル、-Ｎ-（低級アルキル）2、-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ2、-Ｃ（＝Ｎ-ＯＨ）-ＮＨ2、-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-低級アルキル、-ＣＯＯＨ、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-低級アルキル、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＯＨ、-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ2、-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-（低級アルキル）、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ-（低級アルキル）2等が挙げられる。
ここで「置換基を有しても良い低級アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、-ＣＯＯＨ、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-低級アルキルなどが挙げられる。
「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子が挙げられる。
【００１１】
また、本発明化合物は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸不加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明は、化合物（Ｉ）の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
【００１２】
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
【化５】
（式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2及びＲ1は前記の意味を有し、Ｑ、ＷはＱが-ＮＨ2又は-ＮＨ-低級アルキルを意味する場合、Ｗは-ＣＯＯＨを意味し、Ｑが-ＣＯＯＨを意味する場合Ｗは-ＮＨ2又は-ＮＨ-低級アルキルを意味する。Ｐは低級アルキル、又はアミノの保護基を意味する）
【００１３】
工程Ａ
化合物(II)と化合物（ＩＶ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを、好ましくは縮合剤の存在下、反応させ化合物（Ｉａ）を合成する反応である。本反応は常法のアシル化反応に従えばよい。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１-エチル-３-（３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等を好適に用いることができる。
また、カルボン酸を対応するカルボン酸の活性誘導体に導いた後にアミンと縮合することも可能である。
用いるカルボン酸の活性誘導体としてはｐ-ニトロフェノール等のフェノール系、１-ヒドロキシスクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ-ヒドロキシアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸モノアルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ-メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド；対称型酸無水物等が挙げられる。通常、前記反応は、溶媒中において、冷却下乃至室温下に行うが、アシル化反応の種類により、無水の条件下に実施しなければならない場合もある。
【００１４】
溶媒としては、反応に関与しない有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒などを用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また、適用する方法によっては、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム-ｔ-ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【００１５】
工程Ｂ
化合物(ＩＩＩ)と化合物（Ｖ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを反応させ化合物（Ｉａ）を合成する反応である。本反応は工程Ａと同様な方法で実施される。
【化６】
（式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1及びＰは前記の意味を有する）
工程Ｃ
本発明化合物中、アミジノ基、を有する化合物（Ｉｃ）は対応するニトリル化合物（Ｉｂ）より以下（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の方法により合成することができる。
（ｉ）ニトリルをイミデートにさせた後、アミンと縮合させる方法：
ニトリル体（Ｉｂ）に塩酸ガス存在下、メタノールやエタノール等のアルコールを−４０℃乃至０℃で作用させ、イミデートにした後、アンモニア、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等が用いられる。
【００１６】
（ｉｉ）ニトリルをチオアミドとさせた後、チオイミデートとし、アミンと縮合させる方法：
ニトリル体（Ｉｂ）にメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、チオアミド体を得る。このチオアミド体は塩化水素存在下、ニトリル体（Ｉｂ）にジチオリン酸Ｏ，Ｏ-ジエチルを作用させても得ることができる。
上記チオアミド体にヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の低級アルキルハロゲン化物を反応させ、チオイミデート体とした後、アンモニア、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が用いられる。
【００１７】
（ｉｉｉ）ニトリルに直接アミン、アミン塩、金属アミド、グルニャール試薬を付加させる方法：
ニトリル体（Ｉｂ）に適当な溶媒中又は無溶媒で、アンモニア、塩化アンモニウムとアンモニア、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸アルキルアンモニウム、ＣＨ3Ａｌ（Ｃｌ）ＮＨ、ＮａＮＨ2、（ＣＨ）2ＮＭｇＢｒ等の試薬を付加させることにより合成できる。溶媒としては、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。また、触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は塩化アルミニウム、ｐ-トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合がある。反応は冷却乃至室温乃至加温下で行うことができる。
【化７】
（式中、Ａ、Ｂ1、Ｂ2、Ｒ1及びＰは前記の意味を有する）
【００１８】
工程Ｄ
本発明化合物中、ヒドロキシアミジノ基を有する化合物（Ｉｅ）は対応するニトリル化合物（Ｉｄ）を適当な溶媒中、塩基の存在下、ヒドロキシルアミン又はその塩を反応させる事により合成できる。適当な溶媒として好ましくは、反応に関与しない不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒などを用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
塩基としてはトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム-ｔ-ブトキシド、等が用いられる。
【００１９】
本発明化合物（Ｉａ）中Ｐがアミンの保護基であり、しかも工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄにおいてその保護基が切断されない場合には、更にその保護基Ｐを切断するのに適した方法で切断することにより本発明化合物（Ｉ）中Ｒ2が水素原子の化合物を得ることができる。
ここでＰに例示されるアミンの保護基としては、通常、アミンの保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシル、低級アルキル、アラルキル、スルホニルが挙げられる。「アラルキル」としては前記アルキルの水素原子がアリールに置換された基を意味し、具体的にはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。「アシル」としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられる。
また、発明化合物（Ｉ）中Ｒ2が水素原子の化合物を用いて通常のＮ-アルキル化を行う事により発明化合物（Ｉ）中Ｒ2が低級アルキルの化合物を得ることも可能である。
【００２０】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、その他公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。また、以下の反応式に示す方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物を合成する為に特に有効である。
【化８】
（式中、Ａ、Ｐ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する）
【００２１】
（原料化合物の製法）
以下、本発明化合物（Ｉ）の原料化合物について代表的な製造法を説明する。
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＰは前記の意味を有する）
【００２２】
製法１
アミン（ＶＩ）とカルボン酸（Ｖａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
製法２
アミン（ＶＩＩ）とカルボン酸（Ｖａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
製法３
ニトロ体（ＶＩＩＩ）からアミン体（ＩＩａ）を得る反応である。本反応は常法による還元反応により行うことができる。具体的には、パラジウム-炭素等を用いる接触還元法、亜鉛、鉄、スズ等の金属を用いる方法、ＬｉＡｌＨ4等の金属水素化物を用いる方法等を用いる事ができる。これらの反応は前記不活性有機溶媒中で、室温乃至加温下行われる。
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＰは前記の意味を有する）
【００２３】
製法４
化合物（ＶＩＩ）とアミン（Ｖｂ）を反応させアミド結合を形成させ（ＩＩｂ）を得る反応であり、前記不活性溶媒中、室温乃至加温下行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム-ｔ-ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【化１１】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する）
製法５
アミン（ＶＩ）とカルボン酸（ＩＶａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
【００２４】
製法６
アミン（ＩＸ）とカルボン酸（ＩＶａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
製法７
ニトロ体（Ｘ）からアミン体（ＩＩＩａ）を得る反応である。本反応は前記製法３と同様にして実施される。
【化１２】
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は前記の意味を有する）
製法８
化合物（ＸＩ）とアミン（ＩＶｂ）を反応させアミド結合を形成させ（ＩＩＩｂ）を得る反応である。本反応は前記製法４と同様にして実施される。
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
【００２５】
【発明の効果】
本発明化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用である。
適応する上記疾病として脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工血管術後及び人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡ（Percutaneous transluminal coronary angioplasty）又はＰＴＣＲ(Percutaneous transluminal coronary recanalization）術後における再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病が挙げられる。
また、本発明化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用により、インフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防・治療剤としての可能性が示唆される（特開平６−２２７９７１号）。
本発明の化合物の優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性は、以下に示す試験方法により確認された。
【００２６】
１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子凝固時間測定試験
ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（コスモバイオ社）を０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４０）に溶解し、０．０５単位／ｍｌを作成する。３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて採血し３０００ｒｐｍ１０分の遠心処理により分離したヒト血漿９０μｌ及び生理食塩水にて溶解希釈した薬剤１０μｌ、上記活性化血液凝固第Ｘ因子溶液５０μｌを添加３７℃にて３分間加温し、２０ｍＭＣａＣｌ溶液１００μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。凝固時間２倍延長用量（ＣＴ２と略す）は薬剤の代わりに生理食塩水１０μｌを添加した場合の凝固時間をもとに算出した。
【００２７】
２）ウシトロンビン凝固時間測定試験
ヒトフィブリノーゲン（凍結乾燥製剤、シグマ社）を０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４０）に溶解し、６ｍｇ／ｍｌを作成する。ウシトロンビン（５００ＩＵ／ｖｉａｌ、持田製薬）を生理食塩水にて溶解し各種濃度のトロンビン溶液を作成する。上記フィブリノーゲン溶液１００μｌに対し、生理食塩水を１００μｌ添加し３７℃にて３分間加温後、上記トロンビン溶液１００μｌを添加し凝固時間の測定を行い、約２０秒で凝固するトロンビン濃度を決定した。次に上記フィブリノーゲン溶液１００μｌに対し、生理食塩水にて希釈した薬剤を１００μｌ添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。凝固時間２倍延長用量（ＣＴ２と略す）は生理食塩水１００μｌを添加した場合の凝固時間をもとに算出した。
【００２８】
３）合成基質法による酵素阻害測定試験
ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（コスモバイオ社）を０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４０）に溶解し、６単位／ｍｌを作製した。合成基質はＳ−２２２２（第一化学薬品）を精製水に溶解し０．７５ｍｇ／ｍｌを作成した。生理食塩水にて溶解作成した薬剤２５μｌと０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．４０）１７０μｌ、Ｓ−２２２２ ５０μｌを混和後ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子溶液を１０μｌ加え３７℃１５分インキュベートした。６０％酢酸を５０μｌ加えて反応を止めた後４０５ｎｍで吸光度を測定し、ＩＣ50を算出した。測定にはＢｉｏ−Ｒａｄ社モデル３５５０を使用した。
以上１）、２）及び３）の測定の結果、本発明の化合物はヒト活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強い抗血液凝固作用を示すことが確認された。
【００２９】
４）マウスを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定試験（静脈内投与）
１２時間以上絶食した雄性ＩＣＲマウス（２０−３０ｇ、ＳＬＣ社）に対し、生理食塩水にて溶解した薬剤を尾静脈より単回投与し、１分後にジエチルエーテル麻酔下で、後大動脈より３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて０．６ｍｌ採血し、３０００ｒｐｍ１０分の遠心処理により血漿を分離した。この血漿を用いて以下ａ）及びｂ）の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）及び内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）の測定を行った。
ａ）外因系凝固時間（ＰＴ）
組織トロンボプラスチン（５４ｍｇ／ｖｉａｌ、凍結乾燥製剤、オルソ社）を蒸留水２．５ｍｌに溶解し３．７℃にて予備加温した。上記トロンボプラスチン溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。薬剤の代わりに生理食塩水を投与した場合の凝固時間をコントロールとし、このコントロールを１としたときの相対値で薬剤の活性を示した。
ｂ）内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）
活性トロンボファックス（オルソ社）５０μｌ、上記血漿５０μｌを３７℃にて３分間加温し、あらかじめ３７℃にて予備加温した２０ｍＭ Ｃａ2Ｃｌ2溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。薬剤の代わりに生理食塩水を投与した場合の凝固時間をコントロールとし、このコントロールを１とした時の相対値で薬剤の活性を示した。
なお、抗凝固作用の用量依存性及び経時変化に関しても、投与用量あるいは採血時間を変更し同様の方法にて検討した。本測定の結果、静脈内投与において凝固時間の延長作用が認められた。
【００３０】
５）マウスを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定法（経口投与）
上記４）の試験で尾静脈の単回投与の代わりに経口ゾンデを用いて強制経口投与し３０分後に採血した他は、上記４）の試験と同様に行った。
本試験の結果、本発明化合物は、経口投与においても凝固時間の延長作用が認められた。
【００３１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００３２】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００３３】
本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。可溶化処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の水溶性高分子、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル-メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ、商品名；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。更に必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。可溶化の手段は、目的とする薬物に応じて適宜変更できる［「最近の製剤技術とその応用」、内海勇ら、医薬ジャーナル１５７−１５９（１９８３）及び「薬学モノグラフＮｏ．１，生物学的利用能」、永井恒司ら，ソフトサイエンス社，７８−８２（１９８８）］。このうち、好ましくは、薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用される（特開昭５６−４９３１４号、ＦＲ２４６０６６７号）。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
【００３５】
参考例１
4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾニトリル18.86 gを12Ｎ塩酸185 mlに溶解し、80℃で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、室温で攪拌した後、生成した沈殿を濾過し水で洗った。得られた固体を減圧乾燥し4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾイックアシッド 塩酸塩を18.25 g得た。
参考例２
4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ゾイックアシッド 塩酸塩1080mgをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、これに１，２−フェニレンジアミン1650mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール680mg、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩960mg及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン870mlを加え室温で13時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール(8：2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２'−アミノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド750mg得た。
参考例３
4-フルオロベンゾニトリル3.89gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、これに1,4−ジアゼパン9.7g、炭酸カリウム9.3gを加え80℃で12時間攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧濃縮し4−（1,4−ジアゼパン−1−イル）−ベンゾニトリルを7.63g得た。
【００３６】
参考例４
4−（1,4−ジアゼパン−1−イル）−ベンゾニトリル5.13gを濃塩酸15mlに溶解し、加熱還流下4時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をメタノール30mlに溶解し、硫酸5mlを加え18時間加熱還流した。反応液を濃縮後、飽和重曹水、クロロホルムを加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン50mlに溶解し、トリエチルアミン4.47ml、ジ−t−ブチルカーバメイト8.75gを加え室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水、クロロホルムを加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール100mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え室温で5日間攪拌した。反応液を濃縮後、10%クエン酸水溶液を加え、生成した沈殿を櫨取し減圧下乾燥し4−（4−t−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイックアシッドを7.24g得た。
参考例５
4−（4−t−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ベンゾイックアシッド2gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、これに１、２−フェニレンジアミン2.03g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.06g及び1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩1.5gを加え室温で17時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し２'−アミノ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド740mg得た。
【００３７】
参考例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド2.35gをピリジン20mlに溶解し、４−メトキシベンゾイルクロリド1.17g加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた得られた残渣をクロロホルム：メタノール(30：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−[4−（4−t−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイル]−Ｎ'−（4−メトキシベンゾイル）−１，２−フェニレンジアミン3.07g得た。
参考例７
4−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）アニリン1gをトルエン10mlに溶解し、これにイサトイックアンハイドライド800mgを加え加熱還流下5時間攪拌した。不溶物を濾過し、櫨液を減圧下濃縮後、得られた得られた残渣をクロロホルム：メタノール：アンモニア水(10：1：0.1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2−アミノ−４'−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンズアニリドを816mg得た。
参考例８
４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイックアシッド 塩酸塩５００ｍｇをチオニルクリド５ｍｌに溶解し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド一滴を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンを加え再度、減圧下濃縮した。得られた残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、２−メチル−６−ニトロアニリン６４８ｍｇを加え５０℃で１３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで洗った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧化濃縮し、２'−メチル−４−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）−６'−ニトロベンズアニリド５０７ｍｇを得た。
【００３８】
実施例１
4−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイックアシッド 塩酸塩1.1gをチオニルクロリド5mlに溶解し、60℃で90分攪拌した。反応液を濃縮後、1,2−ジクロロエタン10mlに懸濁し、２'−アミノ−３−シアノベンズアニリド900mgをピリジン10mlに溶解した反応液に加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール：アンモニア水(15：1：0.1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２、−フェニレンジアミン822mgを得た。
実施例２
Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン３５０ｍｇをエタノール３５０ｍｌに溶解し、攪拌下−２０℃以下で塩化水素を導入し飽和させた後、３℃に昇温し１７時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残査をエタノール１５ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム１１９０ｍｇを加え６０℃で５時間攪拌した。沈殿を濾過後、反応液を減圧下留去した。得られた残査を水：メタノール（９６：４−６０：４０）を溶出溶媒とするＯＤＳ（ＹＭＣ−ＧＥｌ ＯＤＳ−Ａ １２０−Ｓ１５０、以下同様）カラムクロマトグラフィーにて精製した。１規定ＨＣｌ水溶液を少量加えた後減圧留去し、さらに水に溶解した後凍結乾燥を行い、Ｎ−（３−カルバミミドイルベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン塩酸塩１９０ｍｇを得た。
【００３９】
実施例２と同様にして実施例３の化合物を合成した。
実施例４
Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン448mgをエタノール15mlに溶解し、トリエチルアミン1.43ml、ヒドロキシルアミン塩酸塩104mgを加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液を濃縮後、1規定塩酸を加え、再度濃縮した。得られた残渣を水：メタノール（９０：１０）を溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製した。1規定塩酸水溶液を少量加えた後減圧留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥を行いＮ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン 塩酸塩を456mg得た。
【００４０】
実施例４と同様にして実施例５の化合物を合成した。
実施例６
２'−アミノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド810mgをピリジン20mlに溶解し、４−メトキシベンゾイルクロライド470mg加え、室温で26時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をクロロホルム：メタノール(10：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製た。4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥しＮ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン 塩酸塩1.176g得た。
【００４１】
実施例6と同様にして実施例７〜１０の化合物を合成した。
実施例１１
Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ′−（４−メトキシベンゾイル）−１、２−フェニレンジアミンを465mgを酢酸エチル10mlに溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を5ml加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール(5：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、Ｎ−［４−（１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ′−（４−メトキシベンゾイル）−１、２−フェニレンジアミン 塩酸塩を280mg得た。
【００４２】
実施例１１と同様にして実施例１２の化合物を合成した。
実施例１３
Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ′−（５−クロロテノイル）−１、２−フェニレンジアミン1.1gを1,4−ジオキサン10mlに溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を5ml加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を1,2−ジクロロエタン10mlに溶解し、これに35%ホルマリン水溶液0.5ml、酢酸0.5mlを加え室温で10分間攪拌した。この反応液にソディウムトリアセトキシボロヒドリド590mgを加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール(15：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥を行い、Ｎ−（５−クロロテノイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン塩酸塩264mg得た。
【００４３】
実施例６と同様にして実施例１４、１５の化合物を合成した。
実施例１６
4−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイックアシッド 塩酸塩1.1gをチオニルクロリド10mlに溶解し、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、1,2-ジクロロエタン10mlに懸濁し、2−アミノ−４'−メトキシベンズアニリド930mgをピリジン10mlに溶解した反応液に加えた。反応液を室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール(8：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙した。得られた残渣をエタノールから結晶化させ４'−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリドを620mg得た。
【００４４】
実施例１６と同様にして実施例１７、１８の化合物を合成した。
実施例１９
２'−メチル−４−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）−６'−ニトロベンズアニリド５００ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−カーボン粉末５０ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残差をクロロホルム：メタノール（３０：１−６：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（４−メチル−１、４、−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミドの粗精製物３００ｍｇを得た。得られた粗精製物２９５ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、４―メトキシベンゾイルクロリド２２３ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液とトリエチルアミン１８３μｌを加え室温で２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール（２０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥し、Ｎ1―（４−メトキシベンゾイル）−３−Ｎ2−［４−（４−メチル−１、４、−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン塩酸塩１３２ｍｇを得た。
【００４５】
実施例１９と同様にして実施例２０を合成した。
実施例２１〜７８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド10mgをN,N-ジメチルホルムアミド500mlに溶解し、これに各種カルボン酸5-10mg(約40mM)、1% 1-ヒドロキシベンゼントリアゾール-N,N-ジメチルホルムアミド溶液500ml、N,N-ジイソプロピルエチルアミン7ml及びカルボジイミドを担持したレジン(novabiochem社製N-Cyclohexylcarbodiimide, N'-methyl polystyrene HL(200-400mesh),2%DVB)40-70mg(約90mM)を加え室温で13時間振とうした。反応混合物を濾過し、得られた溶液に酢酸エチル、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層を減圧濃縮し、目的化合物を得た。
【００４６】
前記参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表に示す。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ：参考例番号
Ｅｘ：実施例番号
structure：構造式
salt：塩
free：遊離体
DATA：物性データ
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）
FAB-MS：質量分析値
Ｍｅ：メチル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基
Ｒ．Ｔ．：ＨＰＬＣ分析における保持時間。
（Wakosil-II 5C18 AR 4.6X30mmを用い 254nm, 35℃, 4.0ml/min, 5mM TFA-MeOH/5mM TFA-H2O=1/9(0min)-9/1(5min)の直線勾配の条件にて分析を行った。）
【表１】
【表２】
【化１３】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【化１４】
【表８】
【表９】
【表１０】
【００４７】
表１１及び１２の化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより、容易に製造することが可能である。
【化１５】
【表１１】
【表１２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な、新規なジアゼパン誘導体又はその塩及びその医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。ワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から抗凝固能のコントロールが難しく（J.Clinical Pharmacology 32,196-209,1992 及び N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875,1991）、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。
【０００３】
トロンビンは、凝固の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（松尾 理編，Ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，ｐｐ５−４０ 血液凝固，１９８６）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Bioavailability）が低く、安全性面でも問題があり(Biomed.Biochim.Acta 44,1201-1210,1985）、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキー エンザイム(Key Enzyme)であり、トロンビンよりも上流に位置するため本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的で且つ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（THROMBOSIS RESEARCH(19),339-349,1980）。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物としては、アミジノナフチルアルキルベンゼン誘導体又はその塩が知られている（特開平５−２０８９４６号、Thrombosis Haemostasis 71(3), 314-319,1994 及び Thrombosis Haemostasis 72(3),393-396,1994）。
【０００４】
また、ＷＯ９６／１６９４０号には、下記一般式で示されるアミジノナフチル誘導体又はその塩が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物として記載されている。しかしながら本発明化合物は、ジアゼパン部分を有する点、環状部分を４個有する点、ジアゼパンの窒素原子が直接ベンゼン環と結合する点等において、当該公報に記載された化合物とは構造を異にする。
【化２】
また、ＷＯ９９／００１２１号、ＷＯ９９／００１２７号及びＷＯ９９／００１２８号には、Ｘａ因子阻害剤として下記一般式で示されるフェニレンジアミド化合物等が記載されている。しかしながら本発明化合物は、ジアゼパン部分を有する点において当該化合物とは構造を異にする。
【化３】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述の通り、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、抗凝固療法において、トロンビン阻害剤よりも効率的で且つ、特異的な凝固系の阻害を期待できる。従って、上記公知化合物とは化学構造が異なり、経口投与が可能であって、更に優れた効果を有する、選択的活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の創製が切望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ジアゼパニルフェニル基とベンゼン環がアミド結合を介して結合し、かつ該ベンゼン環がさらにアミド結合を介してアリール基又はヘテロアリール基と結合していることを化学構造上の特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩が、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成物、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関する。
【０００７】
【化４】
Ａ：１乃至３個の置換基を有しても良いアリール基又はヘテロアリール基、
Ｂ1：-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ3-又は-ＮＲ3-Ｃ（＝Ｏ）-、
Ｂ2：-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ4-又は-ＮＲ4-Ｃ（＝Ｏ）-、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基）
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従ってＲ1〜Ｒ4及び後記置換基に例示される「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ-ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、１，２-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１-メチルペンチル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、１，１-ジメチルブチル、１，２-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、２，３-ジメチルブチル、３，３-ジメチルブチル、１-エチルブチル、２-エチルブチル、１，１，２-トリメチルプロピル、１，２，２-トリメチルプロピル、１-エチル-１-メチルプロピル、１-エチル-２-メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１乃至３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
【０００９】
「アリール基」としては縮合環を含む芳香族炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数が６〜１４個のアリール基が、更に好ましくはフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
また、「ヘテロアリール基」としては縮合環を含むＮ、Ｓ、Ｏからなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個有する複素環アリール基を意味し、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ナフチリジニル、１，２-ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ベンゾチエニル等が挙げられる。
【００１０】
「置換基を有しても良いアリール基又はヘテロアリール基」の「置換基」としては、置換基を有しても良い低級アルキル基、-Ｏ-置換基を有しても良い低級アルキル基、ハロゲン原子、-ＮＨ2、-ＮＨ-低級アルキル、-Ｎ-（低級アルキル）2、-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ2、-Ｃ（＝Ｎ-ＯＨ）-ＮＨ2、-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-低級アルキル、-ＣＯＯＨ、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-低級アルキル、-ＣＮ、-ＮＯ2、-ＯＨ、-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ2、-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-（低級アルキル）、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｎ-（低級アルキル）2等が挙げられる。
ここで「置換基を有しても良い低級アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、-ＣＯＯＨ、-Ｃ（＝Ｏ）-Ｏ-低級アルキルなどが挙げられる。
「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子が挙げられる。
【００１１】
また、本発明化合物は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との酸不加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明は、化合物（Ｉ）の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
【００１２】
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
【化５】
【００１３】
工程Ａ
化合物(II)と化合物（ＩＶ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを、好ましくは縮合剤の存在下、反応させ化合物（Ｉａ）を合成する反応である。本反応は常法のアシル化反応に従えばよい。
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１-エチル-３-（３-（Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等を好適に用いることができる。
また、カルボン酸を対応するカルボン酸の活性誘導体に導いた後にアミンと縮合することも可能である。
用いるカルボン酸の活性誘導体としてはｐ-ニトロフェノール等のフェノール系、１-ヒドロキシスクシンイミド、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ-ヒドロキシアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸モノアルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ-メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド；対称型酸無水物等が挙げられる。通常、前記反応は、溶媒中において、冷却下乃至室温下に行うが、アシル化反応の種類により、無水の条件下に実施しなければならない場合もある。
【００１４】
溶媒としては、反応に関与しない有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒などを用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また、適用する方法によっては、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム-ｔ-ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【００１５】
工程Ｂ
化合物(ＩＩＩ)と化合物（Ｖ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミンを反応させ化合物（Ｉａ）を合成する反応である。本反応は工程Ａと同様な方法で実施される。
【化６】
工程Ｃ
本発明化合物中、アミジノ基、を有する化合物（Ｉｃ）は対応するニトリル化合物（Ｉｂ）より以下（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）の方法により合成することができる。
（ｉ）ニトリルをイミデートにさせた後、アミンと縮合させる方法：
ニトリル体（Ｉｂ）に塩酸ガス存在下、メタノールやエタノール等のアルコールを−４０℃乃至０℃で作用させ、イミデートにした後、アンモニア、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等が用いられる。
【００１６】
（ｉｉ）ニトリルをチオアミドとさせた後、チオイミデートとし、アミンと縮合させる方法：
ニトリル体（Ｉｂ）にメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基存在下に硫化水素を作用させ、チオアミド体を得る。このチオアミド体は塩化水素存在下、ニトリル体（Ｉｂ）にジチオリン酸Ｏ，Ｏ-ジエチルを作用させても得ることができる。
上記チオアミド体にヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の低級アルキルハロゲン化物を反応させ、チオイミデート体とした後、アンモニア、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアミン又はアミン塩を反応させる。溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が用いられる。
【００１７】
（ｉｉｉ）ニトリルに直接アミン、アミン塩、金属アミド、グルニャール試薬を付加させる方法：
ニトリル体（Ｉｂ）に適当な溶媒中又は無溶媒で、アンモニア、塩化アンモニウムとアンモニア、チオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸アルキルアンモニウム、ＣＨ3Ａｌ（Ｃｌ）ＮＨ、ＮａＮＨ2、（ＣＨ）2ＮＭｇＢｒ等の試薬を付加させることにより合成できる。溶媒としては、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。また、触媒として水素化ナトリウム等の塩基又は塩化アルミニウム、ｐ-トルエンスルホン酸等の酸が反応を著しく加速させる場合がある。反応は冷却乃至室温乃至加温下で行うことができる。
【化７】
【００１８】
工程Ｄ
本発明化合物中、ヒドロキシアミジノ基を有する化合物（Ｉｅ）は対応するニトリル化合物（Ｉｄ）を適当な溶媒中、塩基の存在下、ヒドロキシルアミン又はその塩を反応させる事により合成できる。適当な溶媒として好ましくは、反応に関与しない不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒などを用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
塩基としてはトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム-ｔ-ブトキシド、等が用いられる。
【００１９】
本発明化合物（Ｉａ）中Ｐがアミンの保護基であり、しかも工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄにおいてその保護基が切断されない場合には、更にその保護基Ｐを切断するのに適した方法で切断することにより本発明化合物（Ｉ）中Ｒ2が水素原子の化合物を得ることができる。
ここでＰに例示されるアミンの保護基としては、通常、アミンの保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシル、低級アルキル、アラルキル、スルホニルが挙げられる。「アラルキル」としては前記アルキルの水素原子がアリールに置換された基を意味し、具体的にはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。「アシル」としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられる。
また、発明化合物（Ｉ）中Ｒ2が水素原子の化合物を用いて通常のＮ-アルキル化を行う事により発明化合物（Ｉ）中Ｒ2が低級アルキルの化合物を得ることも可能である。
【００２０】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、その他公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。また、以下の反応式に示す方法は、一般式（Ｉ）で示される化合物を合成する為に特に有効である。
【化８】
【００２１】
（原料化合物の製法）
以下、本発明化合物（Ｉ）の原料化合物について代表的な製造法を説明する。
【化９】
【００２２】
製法１
アミン（ＶＩ）とカルボン酸（Ｖａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
製法２
アミン（ＶＩＩ）とカルボン酸（Ｖａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
製法３
ニトロ体（ＶＩＩＩ）からアミン体（ＩＩａ）を得る反応である。本反応は常法による還元反応により行うことができる。具体的には、パラジウム-炭素等を用いる接触還元法、亜鉛、鉄、スズ等の金属を用いる方法、ＬｉＡｌＨ4等の金属水素化物を用いる方法等を用いる事ができる。これらの反応は前記不活性有機溶媒中で、室温乃至加温下行われる。
【化１０】
【００２３】
製法４
化合物（ＶＩＩ）とアミン（Ｖｂ）を反応させアミド結合を形成させ（ＩＩｂ）を得る反応であり、前記不活性溶媒中、室温乃至加温下行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム-ｔ-ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【化１１】
製法５
アミン（ＶＩ）とカルボン酸（ＩＶａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
【００２４】
製法６
アミン（ＩＸ）とカルボン酸（ＩＶａ）を縮合しアミド結合を形成する反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。
製法７
ニトロ体（Ｘ）からアミン体（ＩＩＩａ）を得る反応である。本反応は前記製法３と同様にして実施される。
【化１２】
製法８
化合物（ＸＩ）とアミン（ＩＶｂ）を反応させアミド結合を形成させ（ＩＩＩｂ）を得る反応である。本反応は前記製法４と同様にして実施される。
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
【００２５】
【発明の効果】
本発明化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用である。
適応する上記疾病として脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工血管術後及び人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡ（Percutaneous transluminal coronary angioplasty）又はＰＴＣＲ(Percutaneous transluminal coronary recanalization）術後における再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病が挙げられる。
また、本発明化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用により、インフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防・治療剤としての可能性が示唆される（特開平６−２２７９７１号）。
本発明の化合物の優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性は、以下に示す試験方法により確認された。
【００２６】
１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子凝固時間測定試験
ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（コスモバイオ社）を０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４０）に溶解し、０．０５単位／ｍｌを作成する。３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて採血し３０００ｒｐｍ１０分の遠心処理により分離したヒト血漿９０μｌ及び生理食塩水にて溶解希釈した薬剤１０μｌ、上記活性化血液凝固第Ｘ因子溶液５０μｌを添加３７℃にて３分間加温し、２０ｍＭＣａＣｌ溶液１００μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。凝固時間２倍延長用量（ＣＴ２と略す）は薬剤の代わりに生理食塩水１０μｌを添加した場合の凝固時間をもとに算出した。
【００２７】
２）ウシトロンビン凝固時間測定試験
ヒトフィブリノーゲン（凍結乾燥製剤、シグマ社）を０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４０）に溶解し、６ｍｇ／ｍｌを作成する。ウシトロンビン（５００ＩＵ／ｖｉａｌ、持田製薬）を生理食塩水にて溶解し各種濃度のトロンビン溶液を作成する。上記フィブリノーゲン溶液１００μｌに対し、生理食塩水を１００μｌ添加し３７℃にて３分間加温後、上記トロンビン溶液１００μｌを添加し凝固時間の測定を行い、約２０秒で凝固するトロンビン濃度を決定した。次に上記フィブリノーゲン溶液１００μｌに対し、生理食塩水にて希釈した薬剤を１００μｌ添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。凝固時間２倍延長用量（ＣＴ２と略す）は生理食塩水１００μｌを添加した場合の凝固時間をもとに算出した。
【００２８】
３）合成基質法による酵素阻害測定試験
ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（コスモバイオ社）を０．１５Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４０）に溶解し、６単位／ｍｌを作製した。合成基質はＳ−２２２２（第一化学薬品）を精製水に溶解し０．７５ｍｇ／ｍｌを作成した。生理食塩水にて溶解作成した薬剤２５μｌと０．０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．４０）１７０μｌ、Ｓ−２２２２ ５０μｌを混和後ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子溶液を１０μｌ加え３７℃１５分インキュベートした。６０％酢酸を５０μｌ加えて反応を止めた後４０５ｎｍで吸光度を測定し、ＩＣ50を算出した。測定にはＢｉｏ−Ｒａｄ社モデル３５５０を使用した。
以上１）、２）及び３）の測定の結果、本発明の化合物はヒト活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強い抗血液凝固作用を示すことが確認された。
【００２９】
４）マウスを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定試験（静脈内投与）
１２時間以上絶食した雄性ＩＣＲマウス（２０−３０ｇ、ＳＬＣ社）に対し、生理食塩水にて溶解した薬剤を尾静脈より単回投与し、１分後にジエチルエーテル麻酔下で、後大動脈より３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて０．６ｍｌ採血し、３０００ｒｐｍ１０分の遠心処理により血漿を分離した。この血漿を用いて以下ａ）及びｂ）の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）及び内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）の測定を行った。
ａ）外因系凝固時間（ＰＴ）
組織トロンボプラスチン（５４ｍｇ／ｖｉａｌ、凍結乾燥製剤、オルソ社）を蒸留水２．５ｍｌに溶解し３．７℃にて予備加温した。上記トロンボプラスチン溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。薬剤の代わりに生理食塩水を投与した場合の凝固時間をコントロールとし、このコントロールを１としたときの相対値で薬剤の活性を示した。
ｂ）内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）
活性トロンボファックス（オルソ社）５０μｌ、上記血漿５０μｌを３７℃にて３分間加温し、あらかじめ３７℃にて予備加温した２０ｍＭ Ｃａ2Ｃｌ2溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ４Ａを使用した。薬剤の代わりに生理食塩水を投与した場合の凝固時間をコントロールとし、このコントロールを１とした時の相対値で薬剤の活性を示した。
なお、抗凝固作用の用量依存性及び経時変化に関しても、投与用量あるいは採血時間を変更し同様の方法にて検討した。本測定の結果、静脈内投与において凝固時間の延長作用が認められた。
【００３０】
５）マウスを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定法（経口投与）
上記４）の試験で尾静脈の単回投与の代わりに経口ゾンデを用いて強制経口投与し３０分後に採血した他は、上記４）の試験と同様に行った。
本試験の結果、本発明化合物は、経口投与においても凝固時間の延長作用が認められた。
【００３１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００３２】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【００３３】
本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。可溶化処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の水溶性高分子、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル-メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ、商品名；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。更に必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。可溶化の手段は、目的とする薬物に応じて適宜変更できる［「最近の製剤技術とその応用」、内海勇ら、医薬ジャーナル１５７−１５９（１９８３）及び「薬学モノグラフＮｏ．１，生物学的利用能」、永井恒司ら，ソフトサイエンス社，７８−８２（１９８８）］。このうち、好ましくは、薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用される（特開昭５６−４９３１４号、ＦＲ２４６０６６７号）。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
【００３５】
参考例１
4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾニトリル18.86 gを12Ｎ塩酸185 mlに溶解し、80℃で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。水を加え、室温で攪拌した後、生成した沈殿を濾過し水で洗った。得られた固体を減圧乾燥し4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンゾイックアシッド 塩酸塩を18.25 g得た。
参考例２
4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ゾイックアシッド 塩酸塩1080mgをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、これに１，２−フェニレンジアミン1650mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール680mg、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩960mg及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン870mlを加え室温で13時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール(8：2)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２'−アミノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド750mg得た。
参考例３
4-フルオロベンゾニトリル3.89gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、これに1,4−ジアゼパン9.7g、炭酸カリウム9.3gを加え80℃で12時間攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後 、減圧濃縮し4−（1,4−ジアゼパン−1−イル）−ベンゾニトリルを7.63g得た。
【００３６】
参考例４
4−（1,4−ジアゼパン−1−イル）−ベンゾニトリル5.13gを濃塩酸15mlに溶解し、加熱還流下4時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をメタノール30mlに溶解し、硫酸5mlを加え18時間加熱還流した。反応液を濃縮後、飽和重曹水、クロロホルムを加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン50mlに溶解し、トリエチルアミン4.47ml、ジ−t−ブチルカーバメイト8.75gを加え室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水、クロロホルムを加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール100mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液25mlを加え室温で5日間攪拌した。反応液を濃縮後、10%クエン酸水溶液を加え、生成した沈殿を櫨取し減圧下乾燥し4−（4−t−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイックアシッドを7.24g得た。
参考例５
4−（4−t−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ベンゾイックアシッド2gをN,N−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、これに１、２−フェニレンジアミン2.03g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.06g及び1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩1.5gを加え室温で17時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し２'−アミノ−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド740mg得た。
【００３７】
参考例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド2.35gをピリジン20mlに溶解し、４−メトキシベンゾイルクロリド1.17g加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた得られた残渣をクロロホルム：メタノール(30：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−[4−（4−t−ブトキシカルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイル]−Ｎ'−（4−メトキシベンゾイル）−１，２−フェニレンジアミン3.07g得た。
参考例７
4−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）アニリン1gをトルエン10mlに溶解し、これにイサトイックアンハイドライド800mgを加え加熱還流下5時間攪拌した。不溶物を濾過し、櫨液を減圧下濃縮後、得られた得られた残渣をクロロホルム：メタノール：アンモニア水(10：1：0.1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2−アミノ−４'−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンズアニリドを816mg得た。
参考例８
４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイックアシッド 塩酸塩５００ｍｇをチオニルクリド５ｍｌに溶解し，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド一滴を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンを加え再度、減圧下濃縮した。得られた残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、２−メチル−６−ニトロアニリン６４８ｍｇを加え５０℃で１３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで洗った後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧化濃縮し、２'−メチル−４−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）−６'−ニトロベンズアニリド５０７ｍｇを得た。
【００３８】
実施例１
4−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイックアシッド 塩酸塩1.1gをチオニルクロリド5mlに溶解し、60℃で90分攪拌した。反応液を濃縮後、1,2−ジクロロエタン10mlに懸濁し、２'−アミノ−３−シアノベンズアニリド900mgをピリジン10mlに溶解した反応液に加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール：アンモニア水(15：1：0.1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２、−フェニレンジアミン822mgを得た。
実施例２
Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン３５０ｍｇをエタノール３５０ｍｌに溶解し、攪拌下−２０℃以下で塩化水素を導入し飽和させた後、３℃に昇温し１７時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残査をエタノール１５ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム１１９０ｍｇを加え６０℃で５時間攪拌した。沈殿を濾過後、反応液を減圧下留去した。得られた残査を水：メタノール（９６：４−６０：４０）を溶出溶媒とするＯＤＳ（ＹＭＣ−ＧＥｌ ＯＤＳ−Ａ １２０−Ｓ１５０、以下同様）カラムクロマトグラフィーにて精製した。１規定ＨＣｌ水溶液を少量加えた後減圧留去し、さらに水に溶解した後凍結乾燥を行い、Ｎ−（３−カルバミミドイルベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン塩酸塩１９０ｍｇを得た。
【００３９】
実施例２と同様にして実施例３の化合物を合成した。
実施例４
Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン448mgをエタノール15mlに溶解し、トリエチルアミン1.43ml、ヒドロキシルアミン塩酸塩104mgを加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液を濃縮後、1規定塩酸を加え、再度濃縮した。得られた残渣を水：メタノール（９０：１０）を溶出溶媒とするODSカラムクロマトグラフィーにて精製した。1規定塩酸水溶液を少量加えた後減圧留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥を行いＮ−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン 塩酸塩を456mg得た。
【００４０】
実施例４と同様にして実施例５の化合物を合成した。
実施例６
２'−アミノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアニリド810mgをピリジン20mlに溶解し、４−メトキシベンゾイルクロライド470mg加え、室温で26時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をクロロホルム：メタノール(10：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製た。4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥しＮ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン 塩酸塩1.176g得た。
【００４１】
実施例6と同様にして実施例７〜１０の化合物を合成した。
実施例１１
Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ′−（４−メトキシベンゾイル）−１、２−フェニレンジアミンを465mgを酢酸エチル10mlに溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を5ml加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール(5：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、Ｎ−［４−（１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ′−（４−メトキシベンゾイル）−１、２−フェニレンジアミン 塩酸塩を280mg得た。
【００４２】
実施例１１と同様にして実施例１２の化合物を合成した。
実施例１３
Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ′−（５−クロロテノイル）−１、２−フェニレンジアミン1.1gを1,4−ジオキサン10mlに溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を5ml加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を1,2−ジクロロエタン10mlに溶解し、これに35%ホルマリン水溶液0.5ml、酢酸0.5mlを加え室温で10分間攪拌した。この反応液にソディウムトリアセトキシボロヒドリド590mgを加え室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール(15：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥を行い、Ｎ−（５−クロロテノイル）−Ｎ′−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１、２−フェニレンジアミン塩酸塩264mg得た。
【００４３】
実施例６と同様にして実施例１４、１５の化合物を合成した。
実施例１６
4−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）ベンゾイックアシッド 塩酸塩1.1gをチオニルクロリド10mlに溶解し、60℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、1,2-ジクロロエタン10mlに懸濁し、2−アミノ−４'−メトキシベンズアニリド930mgをピリジン10mlに溶解した反応液に加えた。反応液を室温で4時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール(8：1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙した。得られた残渣をエタノールから結晶化させ４'−メトキシ−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ベンズアニリドを620mg得た。
【００４４】
実施例１６と同様にして実施例１７、１８の化合物を合成した。
実施例１９
２'−メチル−４−（4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル）−６'−ニトロベンズアニリド５００ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−カーボン粉末５０ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残差をクロロホルム：メタノール（３０：１−６：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２−アミノ−６−メチルフェニル）−４−（４−メチル−１、４、−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミドの粗精製物３００ｍｇを得た。得られた粗精製物２９５ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、４―メトキシベンゾイルクロリド２２３ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液とトリエチルアミン１８３μｌを加え室温で２１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール（２０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。4規定塩酸/酢酸エチル溶液を少量加えた後留挙し、さらに水に溶解した後凍結乾燥し、Ｎ1―（４−メトキシベンゾイル）−３−Ｎ2−［４−（４−メチル−１、４、−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン塩酸塩１３２ｍｇを得た。
【００４５】
実施例１９と同様にして実施例２０を合成した。
実施例２１〜７８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド10mgをN,N-ジメチルホルムアミド500mlに溶解し、これに各種カルボン酸5-10mg(約40mM)、1% 1-ヒドロキシベンゼントリアゾール-N,N-ジメチルホルムアミド溶液500ml、N,N-ジイソプロピルエチルアミン7ml及びカルボジイミドを担持したレジン(novabiochem社製N-Cyclohexylcarbodiimide, N'-methyl polystyrene HL(200-400mesh),2%DVB)40-70mg(約90mM)を加え室温で13時間振とうした。反応混合物を濾過し、得られた溶液に酢酸エチル、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層を減圧濃縮し、目的化合物を得た。
【００４６】
前記参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表に示す。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ：参考例番号
Ｅｘ：実施例番号
structure：構造式
salt：塩
free：遊離体
DATA：物性データ
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）
FAB-MS：質量分析値
Ｍｅ：メチル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基
Ｒ．Ｔ．：ＨＰＬＣ分析における保持時間。
（Wakosil-II 5C18 AR 4.6X30mmを用い 254nm, 35℃, 4.0ml/min, 5mM TFA-MeOH/5mM TFA-H2O=1/9(0min)-9/1(5min)の直線勾配の条件にて分析を行った。）
【表１】
表１１及び１２の化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより、容易に製造することが可能である。
【化１５】
Claims (1)
- 下記一般式（Ｉ）で示されるジアゼパン誘導体又はその塩。
Ａ：１乃至３個の置換基を有しても良いアリール基又はヘテロアリール基、
Ｂ1：-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ3-又は-ＮＲ3-Ｃ（＝Ｏ）-、
Ｂ2：-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ4-又は-ＮＲ4-Ｃ（＝Ｏ）-、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基）
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