JP3903920B2 - 置換ベンゼン誘導体又はその塩 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な、新規な置換ベンゼン誘導体又はその塩及びそれらの医薬に関する。
背景技術
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化等に伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。ワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から抗凝固能のコントロールが難しく（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２，１９６−２０９，１９９２及びＮ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４（２６）１８６５−１８７５，１９９１）、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。
トロンビンは、凝固の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（松尾 理編，Ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，ｐｐ５−４０ 血液凝固，１９８６）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低く、安全性面でも問題があり（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４４，１２０１−１２１０，１９８５）、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキー エンザイム（Ｋｅｙ Ｅｎｚｙｍｅ）であり、トロンビンよりも上流に位置するため本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的で且つ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳ ＲＥＳＥＡＲＣＨ（１９），３３９−３４９，１９８０）。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物としては、アミジノナフチルアルキルベンゼン誘導体又はその塩が知られている（特開平５−２０８９４６号、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ７１（３），３１４−３１９，１９９４及びＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ７２（３），３９３−３９６，１９９４）。
また、ＷＯ９６／１６９４０には、下記一般式で示されるアミジノナフチル誘導体又はその塩が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物として記載されている。
（式中の記号は公報参照。）
また、ＷＯ９９／００１２１、ＷＯ９９／００１２６、ＷＯ９９／００１２７、ＷＯ９９／００１２８、ＷＯ００／３９１１１、ＷＯ００／３９１１７、及びＷＯ００／３９１１８には、Ｘａ因子阻害剤として下記一般式で示されるフェニレンジアミド化合物等が記載されている。
（式中の記号はそれぞれの公報参照。）
更に、ＷＯ９９／３２４７７には、抗凝固剤として下記一般式で示される広範な化合物が記載されている。
（式中の記号は公報参照。）
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、抗凝固療法において、トロンビン阻害剤よりも効率的で且つ、特異的な凝固系の阻害を期待できる。従って、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、経口投与が可能であって、更に優れた効果を有する、選択的活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の創製が切望されている。
発明の開示
本発明者等は種々研究した結果、ベンゼン環又はヘテロ環（Ａ環）と、ベンゼン環がアミド結合等（Ｘ１）を介して結合し、該ベンゼン環がさらにアミド結合等（Ｘ２）を介してピペリジン環又はベンゼン環（Ｂ環）と結合し、かつ中央のベンゼン環が必ず−ＯＲ４（−ＯＨ、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ又は−Ｏ−糖残基）を有し、Ｒ１が必ず水素原子以外の置換基（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ）を有することを化学構造上の特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される置換ベンゼン誘導体又はその塩が、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、特に優れた経口活性を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される置換ベンゼン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成物、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関する。
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ｘ１：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−ＣＨ２−、
Ｘ２：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−、
Ｒ１：ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ、
Ｒ２、及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルコキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ、又は−Ｓ−低級アルキル、
Ｒ４：水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又は糖残基、
Ａ環：ベンゼン環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環、
Ｂ環：Ｒ４が水素原子、又は−ＳＯ３Ｈのとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、
Ｒ４が糖残基のとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、又は
Ｒ５、及びＲ６：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ７、及びＲ８：水素原子、低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環、
但し、Ｘ２が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−かつＲ４が水素原子の場合、Ａ環は、Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環を意味する）
本発明化合物（Ｉ）は、Ａ環がベンゼン環又はヘテロ環であり、アミジノナフチル基等を有さない点、Ｘ２部分が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−であり、エーテル結合等を有さない点等において、特開平５−２０８９４６号、及びＷＯ９６／１６９４０とは構造を異にする。
また、本発明化合物（Ｉ）は、Ｒ４に必ず水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又は糖残基を有する点、Ｂ環に、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、又は
を有する点等において、ＷＯ９９／００１２１、ＷＯ９９／００１２６、ＷＯ９９／００１２７、ＷＯ９９／００１２８、ＷＯ００／３９１１１、ＷＯ００／３９１１７、及びＷＯ００／３９１１８とは構造を異にする。
更に本発明化合物（Ｉ）は、Ｂ環にチアゾール環を有しない点、Ｒ４に必ず水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又は糖残基を有する点等において、ＷＯ９９／３２４７７に具体的に記載された化合物と構造を異にするものである。
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。また「低級アルコキシ」は「−Ｏ−低級アルキル」を意味し、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。メトキシ、エトキシが好ましい。
「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。特に塩素原子、臭素原子が好ましい。
「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル」又は「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ」は、上述の「低級アルキル」又は「低級アルコキシ」及び、それらの１〜６個の水素原子が「ハロゲン原子」で置換されたものであり、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、及びトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特にフルオロメチル、フルオロメトキシが好ましい。
「糖残基」とは単糖の糖残基を意味する。グルコース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、Ｎ−アセチルグルコサミン、グルクロン酸、マンヌロン酸等の糖から１個、特に１位の水酸基を除いた後に残る糖残基が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、その水酸基を低級アルコキシ基等で置換された糖残基も含まれる。好ましくはグルクロン酸の糖残基が挙げられる。
「Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環」としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。該ヘテロ環は不飽和環に限定されず、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の飽和環も含むものである。また、ベンゼン環と縮合したヘテロ環である、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール等も含まれる。特にピリジン環が好ましい。更に、当該ヘテロ環がフラン、又はチオフェンであり、かつＲ１が２−クロロ、又は２−メチルを表す場合は、フラン、チオフェンの５位以外にＸ１は位置する。
また、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−がより好ましい。更に、Ｘ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−を表すが、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−がより好ましい。
また、Ｒ５、及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキルを表すが、水素原子がより好ましい。また、Ｒ７、及びＲ８が低級アルキルを表す場合は、特にイソプロピルが好ましく、ヘテロ環を表す場合はピリジン環が好ましい。
Ａ環はベンゼン環、又はピリジン環であることが望ましい。
Ｂ環はＲ４が水素原子、又は−ＳＯ３Ｈのとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリ
Ｂ環はＲ４が糖残基のとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、又は
本発明化合物のうち、特に好ましい化合物としては、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、２’−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４’−ブロモ−６’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、５−クロロ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド、５−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド、４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、２’−［（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル］−４’−クロロ−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミド、３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド、及び３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッドが挙げられる。
また、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容可能な塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明には、本発明化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）で示される置換ベンゼン誘導体、又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。特に本発明化合物のプロドラッグとしては、水酸基を有するプロドラッグが生体内で代謝を受け、一般式（Ｉ）で示される配糖体となるプロドラッグが考えられるが、そのようなプロドラッグも本発明に含まれるものである。
更に本発明には、当然ながら生体内で代謝を受けて生成する一般式（Ｉ）で示される配糖体も含まれる。
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の場合、以下に示す方法で得ることができる。
（式中、Ａ環、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前記の意味を有し、Ｑ、及びＷはＱが−ＮＨ２、又は−ＮＨ−低級アルキルを意味する場合、Ｗは−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、又は−ＣＨ２−脱離基を意味し、Ｑが−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２−脱離基を意味する場合、Ｗは−ＮＨ２、又は−ＮＨ−低級アルキルを意味する。Ｐ１は水素原子、低級アルキル、又はアミンの保護基を意味し、Ｐ２は水素原子、又はフェノールの保護基を意味する。脱離基としては、ハロゲン原子、−Ｏ−ＳＯ２−アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−アリール等が挙げられる。）
工程Ａ
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを縮合させ、化合物（Ｉａ）を合成する反応である。
カルボン酸とアミンの組み合わせの場合、本反応は好ましくは縮合剤の存在下常法のアシル化反応に従い、アミド結合を形成すれば良い。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等を好適に用いることができる。
また、カルボン酸を対応するカルボン酸の活性誘導体に導いた後にアミンと縮合することもできる。
カルボン酸の活性誘導体としてはｐ−ニトロフェノール等のフェノール系、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、対称型酸無水物等が挙げられる。通常前記反応は、溶媒中において、冷却〜室温下に行うが、アシル化反応の種類により、無水条件下に実施しなければならない場合もある。
溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水等やこれらの混合溶媒等を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下で、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
また、ここに記載の反応以外でも、アミド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。
アルデヒドとアミンの組み合わせの場合、本反応は、還元剤の存在下常法の還元的アミノ化反応に従えばよい。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−トリメチルアミン錯体等を好適に用いることができる。また、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒存在下、常圧〜加圧下、接触水素添加を行っても良い。本反応は、アルコール又は前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、酢酸、トルエンスルホン酸、硫酸等の酸の存在下、又はこれらを溶媒として反応させることにより反応が円滑に進行する場合がある。
−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンの組み合わせの場合、本反応は、常法のＮ−アルキル化反応に従えばよい。
本反応は、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、前記塩基の存在下、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
工程Ｂ
化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを反応させ、化合物（Ｉａ）を合成する反応である。本反応は工程Ａと同様の方法で実施される。
本発明化合物（Ｉａ）中Ｐ１がアミンの保護基である場合、工程Ａ、Ｂにおいてその保護基が切断されない場合には、例えばトリフルオロ酢酸等の酸による切断、接触水素添加等の還元による切断等、その保護基Ｐ１を切断するのに適した方法を用いて切断することにより本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の化合物を得ることができる。また、本発明化合物（Ｉａ）中Ｐ２がフェノールの保護基である場合、工程Ａ、又はＢにおいてその保護基が切断されない場合には、例えば、接触水素添加等の還元による切断、ペンタメチルベンゼンとトリフルオロ酢酸による切断、水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解による切断等、その保護基Ｐ２を切断するのに適した方法を用いて切断することにより本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の化合物を得ることができる。
ここでＰ１に例示されるアミンの保護基としては、通常アミンの保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシル、低級アルキル、アラルキル、スルホニル等が挙げられる。
また、ここでＰ２に例示されるフェノールの保護基としては、通常フェノールの保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば置換されてもよい低級アルキル、アラルキル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、スルホニル等が挙げられる。「アラルキル」としては前記アルキルの水素原子がアリールに置換された基を意味し、具体的にはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。「アシル」としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられる。
また、以下の反応式に示す方法も特に有効な方法として挙げられる。
（式中、Ａ環、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する）
化合物（ＶＩ）とアミン（ＩＶａ）又は、化合物（ＶＩＩ）とアミン（Ｖａ）を反応させアミド結合を形成し、化合物（Ｉｂ）又は、化合物（Ｉｃ）を得る反応であり、前記反応に関与しない溶媒中、室温〜加温下に反応させることにより行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の化合物を用いて、トリメチルアミン−サルファートリオキサイド錯体等を用いスルホン酸化することにより、本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が−ＳＯ３Ｈの化合物を得ることができる。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が糖残基の場合、Ｒ４が水素原子の化合物、あるいは、背景技術に引用した特許公報記載の公知の方法で合成することができる化合物を用い、以下に示す方法で得ることができる。
（式中、Ａ環、Ｂ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、及びＸ２は前記の意味を有し、Ｙは脱離基、Ｒ９は保護基を有しても良い糖残基を意味する。）
工程Ｃ
化合物（Ｉｄ）と化合物（ＶＩＩＩ）の組み合わせからなるフェノールと糖供与体を、好ましくは活性化剤の存在下反応させ、保護基を有しても良い糖残基を有する化合物（Ｉｅ）を合成する反応である。本反応は常法の配糖化反応に従えばよい。代表的な方法としては、有機合成化学協会誌第５０巻第５号（１９９２年）３７８〜３９０頁や、丸善１９９２年刊「実験科学講座」第２６巻有機合成ＶＩＩＩ２６７〜３５４項に記載されている方法が挙げられる。
糖供与体としては、例えば糖の１位に脱離基を有する糖誘導体が挙げられる。その脱離基としては、ハロゲン、チオアルキル、チオヘテロアリール、アシルオキシ、トリクロロアセトイミデート、ジアリールホスファート、ジアリールホスフィンイミダート、テトラメチルホスホロアミダート、ジアルキルホスファイト等が挙げられる。
縮合剤としては、炭酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、過塩素酸銀、酸化銀、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデセン、トリメチルシリルトリフラート、ボロントリフルオリド、メチルトリフラート、四フッ化ケイ素、塩化スズ、パラトルエンスルホン酸及びその塩、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、臭化銅、臭化水銀、Ｎ−ブロモスキシイミド等を用いることができる。
また、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラート等を活性化剤とし、例えば１位に水酸基を有する糖供与体を用いることもできる。
通常前記反応は、溶媒中において、冷却下〜加熱下行われる。また、配糖化反応の種類により、無水条件下に実施しなければならない場合もある。
溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等やこれらの混合溶媒等を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また、ここに記載の反応以外でも、グリコシド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。
本発明化合物（Ｉｅ）中、Ｒ９が保護基を有しても良い糖残基を意味する場合、工程Ｃにおいてその保護基が切断されない場合には、例えば炭酸ナトリウム等の塩基による加水分解による切断、接触水素添加等の還元による切断等、その保護基を切断するのに適した方法を用いて切断することにより、Ｒ９が保護基を有していない糖残基を意味する本発明化合物を得ることもできる。
ここで保護基としては、通常の水酸基あるいはカルボキシル基等の保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば置換基を有しても良い低級アルキル、アラルキル、トリ低級アルキルシリル、アシル等が挙げられる。「アラルキル」としては前記低級アルキルの水素原子がアリールに置換された基を意味し、具体的にはベンジル等が挙げられる。「アシル」としては、具体的にはアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
なお、本発明化合物の原料化合物は、以下に示す代表的な製造法で得ることができる。
（式中、Ｒ３、Ｘ２、Ｐ１、Ｐ２、Ｑ、及びＷは前記の意味を有し、Ｕは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＰ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｐ４、−Ｎ（Ｐ４）−低級アルキル、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−低級アルキル、又は−ＣＨ２−脱離基を意味する。Ｐ３、Ｐ４はそれぞれカルボキシルの保護基、アミンの保護基を意味する。）
化合物（ＩＸ）と化合物（Ｖ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを縮合させ、化合物（ＩＩａ）を得る反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。化合物（ＩＩａ）中ＵがＮＯ２を意味する場合は還元反応を行うことによりＵが−ＮＨ２の化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＰ３を意味する場合は、還元反応を行うことによりＵが−ＣＨＯの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＨ２ＯＨ、−低級アルキルを意味する場合は酸化反応を行うことによりＵが−ＣＨＯ、又は−ＣＯＯＨの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＰ３、−ＮＨ−Ｐ４、−Ｎ（Ｐ４）−低級アルキルを意味する場合は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基又は塩酸等の酸を用いる加水分解による切断、接触水素添加等の還元による切断、トリフルオロ酢酸等による酸による切断等、それぞれの保護基を切断するのに適した方法で切断することによりＵが−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨ−低級アルキルの化合物を得ることができる。
（式中、Ａ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｐ２、Ｑ、Ｗ及びＵは前記の意味を有する。）
化合物（ＩＸ）と化合物（ＩＶ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを縮合させ、化合物（ＩＩＩａ）を得る反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。化合物（ＩＩＩａ）中ＵがＮＯ２を意味する場合は還元反応を行うことによりＵがＮＨ２の化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＰ３を意味する場合は還元反応を行うことによりＵが−ＣＨＯの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＨ２ＯＨ、−低級アルキルを意味する場合は酸化反応を行うことによりＵが−ＣＨＯ、又は−ＣＯＯＨの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＰ３、−ＮＨ−Ｐ４、−Ｎ（Ｐ４）−低級アルキルを意味する場合は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基又は塩酸等の酸を用いる加水分解による切断、接触水素添加等の還元による切断、トリフルオロ酢酸等による酸による切断等、それぞれの保護基を切断するのに適した方法で切断することによりＵが−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキルの化合物を得ることができる。
また、以下の反応式に示す方法は、一般式（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）で示される化合物を合成する為に特に有効である。
（式中、Ａ環、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ１、及びＰ２は前記の意味を有する。）
化合物（Ｘ）とアミン（Ｖａ）、又は化合物（ＸＩ）とアミン（ＩＶａ）を反応させアミド結合を形成し、化合物（ＩＩｂ）、又は化合物（ＩＩＩｂ）を得る反応であり、前記不活性溶媒中、室温〜加温下行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
なお、糖残基を導入する工程は、前述の段階に限られたものではない。即ち、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）あるいは（ＸＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）の組み合わせからなるフェノールと糖供与体を、好ましくは活性化剤の存在下反応させ、保護基を有しても良い糖残基を有する化合物を合成した後に、前述の方法に準じて（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、あるいは（Ｖａ）と縮合して製造する等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、その他公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応により所望の塩に導くことができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用である。
適応する上記疾病としては、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工血管術後及び人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）又はＰＴＣＲ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）術後における再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病が挙げられる。
また、本発明化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用により、インフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防・治療剤としての可能性が示唆されている（特開平６−２２７９７１号）。
本発明化合物の優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性、及び経口投与における優れた凝固時間の延長作用は、以下に示す試験方法により確認された。
１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｈｕｍａｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ）凝固時間測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ヒト血漿９０μｌに薬剤または生理食塩水１０μｌ及びｈｕｍａｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）５０μｌを加え、３７℃で３分間インキュベートした後、予め３７℃に加温した２０ｍＭのＣａＣｌ２を１００μｌ添加して凝固計（Ａｍｅｌｕｎｇ社：ＫＣ１０）にて凝固するまでの時間を測定した。ヒト血漿は健常人（６人）の肘静脈より３．８％のｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅが５ｍｌ入ったシリンジで血液４５ｍｌを採血し、４℃・３０００ｒｐｍ・１５分の遠心により分離した血漿をプールし、凍結保存したものを使用した。Ｈｕｍａｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘａは生理食塩水（コントロール）を添加したときの凝固時間が約３０〜４０秒になるような濃度を選択した。ＣＴ２値（コントロールの凝固時間を２倍に延長する濃度）は、凝固時間のコントロールに対する相対値（ｆｏｌｄ）と薬剤濃度をプロットし、直線回帰することで求めた。この結果を下記表１に示す。
２）ウシトロンビン凝固時間測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ヒト血漿５０μｌに薬剤または生理食塩水５０μｌを加え、３７℃で３分間インキュベートした後、予め３７℃に加温したｔｈｒｏｍｂｉｎ（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ（ウシ由来）５００ｕｎｉｔｓ持田製薬）５０μｌを添加して、凝固計（Ａｍｅｌｕｎｇ社：ＫＣ１０）にて凝固するまでの時間を測定した。ヒト血漿は健常人（６人）の肘静脈より３．８％のｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅが５ｍｌ入ったシリンジで血液４５ｍｌを採血し、４℃・３０００ｒｐｍ・１５分の遠心により分離した血漿をプールし、凍結保存したものを使用した。Ｔｈｒｏｍｂｉｎは生理食塩水（コントロール）を添加したときの凝固時間が約２０秒になるような濃度を選択した。ＣＴ２値（コントロールの凝固時間を２倍に延長する濃度）は、凝固時間のコントロールに対する相対値（ｆｏｌｄ）と薬剤濃度をプロットし、直線回帰することで求めた。
この結果、実施例１０、及び１８の化合物のＣＴ２値は何れも１００μＭ以上であった。
３）合成基質法による酵素阻害測定試験
９６穴マイクロプレートに反応緩衝液（ｐＨ８．４）８０μｌ、化合物溶液１５μｌ、合成基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）２ｍＭ ３０μｌを添加し、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）０．０２５Ｕ／ｍｌ ２５μｌを加え、１０分間３７℃で反応させた後、４０５ｎｍの吸光度変化をＢｉｏ−Ｒａｄ社モデル３５５０で測定し、ＩＣ５０を算出した。
以上１）、２）、及び３）の測定の結果、本発明化合物はヒト活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、かつ強い抗血液凝固作用を示すことが確認された。本発明の実施例１、３、８、１０、及び１８に示される化合物は、低濃度で凝固時間を延長し、優れた抗血液凝固作用を示すことが確認された。
４）カニクイザルを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定法（経口投与）
１２時間以上絶食した雄性カニクイザル（体重４ｋｇ前後）に対し、薬剤投与前の採血後、０．５％メチルセルロースに溶解（懸濁）した薬剤（５ｍｇ／ｍｌあるいは０．５ｍｇ／ｍｌ）を経口ゾンデを用いて２ｍｌ／ｋｇ強制経口投与し（１０ｍｇ／ｋｇあるいは１ｍｇ／ｋｇ）、１、２、４、６、８時間後、大腿静脈より３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて２ｍｌ採血し、３０００ｒｐｍ １０分の遠心処理により血漿を分離した。この血漿を用いて以下ａ）及びｂ）の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）及び内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）の測定を行った。実験は無麻酔条件下で行った。なお、数値は、コントロール（薬剤未投与）郡の凝固時間に対する薬剤投与郡の凝固時間の相対比で示し、最も強い凝固時間の延長作用を示した採血ポイントの値を記載した。
ａ）外因系凝固時間（ＰＴ）
オーソ ブレーン トロンボプラスチン（５４ｍｇ／ｖｉａｌ、凍結乾燥製剤、オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス社）をＭｉｌｌｉ−Ｑ水２．５ｍｌに溶解し、３７℃にて予備加温した。上記血漿５０μｌを３７℃にて１分間加温し、上記トロンボプラスチン溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ１０Ａを使用した。この結果を下記表２に示す。
本試験の結果、本発明化合物は経口投与においても優れた凝固時間の延長作用が認められた。本発明の実施例１、及び３に示される化合物は、ＷＯ００／３９１１８の実施例４４（対照）と比較して、同じ投与量において凝固時間の延長作用が長く、優れた抗血液凝固作用を示すことが確認された。また、実施例１８、及び１９に示される化合物は同対照と比較して、１／１０の投与量において同等の凝固時間の延長作用を示し、優れた抗血液凝固作用を示すことが確認された。
ｂ）内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）
上記血漿５０μｌにヘモライアンス トロンボシルＩ（ダイアヤトロン社）５０μｌを加え３７℃にて３分間加温し、あらかじめ３７℃にて予備加温した２０ｍＭのＣａＣｌ２溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ１０Ａを使用した。
なお、抗凝固作用の用量依存性及び経時変化に関しても、投与用量あるいは採血時間を変更し同様の方法にて検討した。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的（注射、経皮、経粘膜等）に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水、又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。可溶化処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の水溶性高分子、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ、商品名；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。更に必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。可溶化の手段は、目的とする薬物に応じて適宜変更できる（「最近の製剤技術とその応用」、内海勇ら、医薬ジャーナル１５７−１５９（１９８３）及び「薬学モノグラフＮｏ．１，生物学的利用能」、永井恒司ら，ソフトサイエンス社，７８−８２（１９８８））。このうち、好ましくは、薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用される（特開昭５６−４９３１４号、及びＦＲ２４６０６６７号）。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
参考例１
水素化リチウムアルミニウム５００ｍｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに懸濁し、これに−５０℃でエチル １−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシラート３．５５ｇを含むテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを加え、その後氷冷下から室温で２．５時間攪拌した。氷冷下で水０．５ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、水１．５ｍｌ、無水硫酸マグネシウムを加えた後、生じた沈殿を濾去し溶媒を減圧下留去し、（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メタノール２．９６ｇを得た。
参考例２
オキザリルクロリド３．１５ｍｌをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、これに−７０℃でジメチルスルホキシド３．２０ｍｌを含むジクロロメタン溶液６ｍｌを加え、１５分間攪拌した後、−７０℃で（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メタノール２．９３ｇを含むジクロロメタン溶液１５ｍｌを加え、１時間攪拌した。−７０℃でトリエチルアミン１２．５ｍｌを加えた後、室温まで昇温し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下留去し、１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド１．１５ｇを得た。この化合物を精製することなく次の反応に用いた。
参考例３
３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド１０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、ベンジルブロミド１５ｍｌ、炭酸カリウム１９．０ｇを０℃で加え室温で１晩攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加えエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ベンジル ３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾアート２０．７ｇを得た。
参考例４
ベンジル ３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾアート２０．７ｇにエタノール１００ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加え、室温で１晩、６０℃で３時間、８０℃で５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去したのち、得られた水溶液をエーテルで洗った後、塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥し、３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド１５．８ｇを得た。
参考例５
３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド５．４７ｇにチオニルクロリド２０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃でピリジン３５ｍｌ及び２−アミノ−５−クロロピリジン２．５５ｇを加え、室温で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸を行い３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド７．４４ｇを得た。
参考例６
３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド７．４４ｇにトリフルオロ酢酸４０ｍｌ及びペンタメチルベンゼン３．７２ｇを加え４０℃で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアルカリ性にならない程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出したのち、水層に塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にラネーニッケルのエタノール懸濁液２００ｍｌに加えた。水素雰囲気下６時間攪拌したのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えた。生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥し、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド４．５８ｇを得た。
参考例７
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド３．０６ｇとＮ−クロロスキシイミド１．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し５０℃で８時間、室温で４時間攪拌した後、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物にエタノールを加え、生じた沈殿を濾取し減圧下乾燥し、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド７６７ｍｇを得た。母液を濃縮し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥することにより、上記化合物をさらに９４２ｍｇ得た。
参考例８
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５．２７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、−１５℃で攪拌した。そこへ、Ｎ−ブロモスキシイミド３．５６ｇを５分間隔で４回に分けて加え、−１５℃で１．５時間攪拌した。さらにＮ−ブロモスキシイミド０．３６ｇを加え、−１５℃で２時間攪拌した後、水１２０ｍｌと酢酸エチル１２０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。生じた沈殿をセライトを用い濾過後、濾液の有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。得られた有機層に活性炭素粉末２．６ｇを加え、１５分間攪拌後セライトを用いて濾過した。濾液を水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去、乾燥し、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５．７０ｇを得た。
参考例９
３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド２．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０ｍｌに溶解し、４−クロロアニリン１．５３ｇ、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド 塩酸塩３．１５ｇ、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．２１ｇを加え室温で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール（１００：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアニリド２．９７ｇを得た。
参考例１０
３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド７．０９ｇにチオニルクロリド３０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃でピリジン４０ｍｌ及び２−アミノ−５−ブロモピリジン４．９１ｇを加え、室温で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びメタノールを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸を行い３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド１１．０１ｇを得た。
参考例１１
３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド１０．７ｇにトリフルオロ酢酸５０ｍｌ及びペンタメチルベンゼン４．８８ｇを加え室温で４日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアルカリ性にならない程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出したのち、水層に濃塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥することにより、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアミド７．８６ｇを得た。
参考例１２
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアミド７．７１ｇをエタノール５０ｍｌ及び蒸留水２２ｍｌに懸濁し、これに還元鉄１２．７ｇ及び塩化アンモニウム２．４５ｇを加え、６時間加熱環流した。室温まで冷却した後、不溶物を濾過しクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド０．４２ｇを得た。反応液を濾過した際に生じた不溶物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥することにより、上記化合物をさらに３．２８ｇ得た。これらは不純物を含んでいたが精製せずそのまま次の反応に用いた。
参考例１３
２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド１．９９ｇとＮ−クロロスキシイミド９９０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し５０℃で２時間攪拌した後、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に水を加え、沈殿を濾取した。減圧下乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物に水を加え、生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥し、２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシベンズアミド１．１２ｇを得た。
実施例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５．１４ｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド２．８３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解し、これに、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩４．３３ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０４ｇを加え室温で４６時間攪拌した。反応液を１％重曹水７５０ｍｌに注加し、酢酸エチル２００ｍｌを加えた。酢酸エチルを減圧下留去し、生じた固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体をメタノール１００ｍｌと水１０ｍｌに懸濁させ、一晩攪拌した。生じた沈殿を濾取し減圧下乾燥して、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリドを４．４１ｇ得た。
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド４８０ｍｇを、クロロホルム１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌ及び１，４−ジオキサン１０ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン４３４ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド１．１９ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン８６８ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した後、１−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド１．１９ｇを加えた。室温で１２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水５０ｍｌを加えクロロホルム５０ｍｌで洗い、ついでｎ−ペンタノールを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリドトリフルオロ酢酸塩３００ｍｇを得た。
実施例１と同様にして実施例２、４及び８の化合物を得た。
実施例３
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド５００ｍｇを、クロロホルム１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ及び１，４−ジオキサン５ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．４５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に２−アセトアミド−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１．１１ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．９０ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌した後、２−アセトアミド−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１．１１ｇを加えた。６０℃で２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水５０ｍｌを加えクロロホルム５０ｍｌで洗い、ついでｎ−ペンタノールを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４’−ブロモ−６’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド トリフルオロ酢酸塩３６４ｍｇを得た。
実施例５
３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン３００ｍｇとメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート３７７ｍｇと、ベンジルトリノルマルブチルアンモニウムブロミド２２５ｍｇをクロロホルム６ｍｌに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌを加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液にメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート７５４ｍｇを加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル（３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロナートの粗精製物を２１０ｍｇ得た。本法で得られた粗精製物２２０ｍｇをメタノール５．５ｍｌ、蒸留水２．７ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム８５ｍｇを加え室温で２．５時間攪拌した後、６０℃にて２時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：テトラヒドロフラン（７０：３０）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩の粗精製物１５０ｍｇを得た。本法で得られた粗精製物３１０ｍｇを０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：テトラヒドロフラン（７５：２５）を溶出溶媒とするＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＵＧ−５）で精製し、３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩１１５ｍｇを得た。
実施例６
４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド１５０ｍｇを、クロロホルム１．６ｍｌ、メタノール１．６ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン１５２ｍｇを加え、室温で３５分間攪拌した。反応液にメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート３９７ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：２０：２）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル｛５−クロロ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド｝ウロナートの粗精製物を２４０ｍｇ得た。この粗精製物２３０ｍｇをメタノール４．６ｍｌ蒸留水２．３ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１１４ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸で中和後、減圧下濃縮した。得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩８６ｍｇを得た。
実施例７
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド１．００ｇを、クロロホルム２０ｍｌとメタノール２０ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．９１ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液にメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート２．４１ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム１．０７ｇと水２０ｍｌを加え、室温にて２３時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に５％重曹水５０ｍｌを加えクロロホルムで洗い、ついでｎ−ペンタノールを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩５０２ｍｇを得た。
実施例９
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド１００ｍｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド８０ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１０ｍｇを加え、共沸により水を除きながら２時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に酢酸７ｍｌ及びボラン−トリメチルアミン錯体８８ｍｇを加え、７０℃で１５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミドに１Ｎ塩酸及び水を加えたのち、凍結乾燥することによりＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミド 塩酸塩１０２ｍｇを得た。
実施例９と同様にして、実施例１０、１１、１２及び１３の化合物を得た。
実施例１４
４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアニリド１．４３ｇをメタノール５０ｍｌに懸濁し、蒸留水５ｍｌ、還元鉄２．８０ｇ及び塩化アンモニウム５３０ｍｇを加え６０℃で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣と１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド３２０ｍｇをトルエン１４ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物３７ｍｇを加え、共沸により水を除きながら２４時間加熱還流した。減圧下濃縮した後、得られた残渣に酢酸１４ｍｌ及びボラン−トリメチルアミン錯体３５０ｍｇを加え、７０℃で１７時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣に５％重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアニリドの粗精製物３８０ｍｇを得た。この粗精製物３８０ｍｇを０．００１Ｎ塩酸：メタノール（１０：３）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製後、凍結乾燥し、４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアニリド 塩酸塩を１６２ｍｇ得た。
実施例１４と同様にして、実施例１５及び１６の化合物を得た。
実施例１７
１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド６１２ｍｇに塩化チオニル５ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、６０℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に０℃で２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド４６５ｍｇ及びピリジン２０ｍｌを加え、そのまま室温まで昇温し、室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物をエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え攪拌した後、生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥し２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩２２６ｍｇを得た。本化合物はエタノールを含有していた為、水溶液とし凍結乾燥した後、ＮＭＲを測定した。
実施例１７と同様にして実施例２０の化合物を得た。
実施例１８
１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド４５０ｍｇに塩化チオニル２．６ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を加え、６０℃で３０分間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え減圧下濃縮した。この操作を二度行った後、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５２０ｍｇ及びピリジン６ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、５％重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：２０：２）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリドの粗精製物４９０ｍｇを得た。この粗精製物３１０ｍｇを０．００１Ｎ塩酸：メタノール（１：１）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製後、凍結乾燥し、４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩を３０１ｍｇ得た。
実施例１９
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド２．３９ｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド１．３２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解し、これに、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩２．０２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．４２ｇ、及びトリエチルアミン１．４６ｍｌを加え室温で２２時間攪拌した。反応液に水１０５ｍｌと酢酸エチル１０５ｍｌを加え室温で３時間攪拌した後、生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルと水で洗った後、減圧下乾燥した。得られた固体をエタノール６０ｍｌに懸濁し、１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを加え、室温で３０時間攪拌した。生じた沈殿を濾過し、エタノールで洗った後、減圧下乾燥し、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩を１．３５ｇ得た。
実施例１９と同様にして実施例２４の化合物を得た。
実施例２１
１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド３７４ｍｇに塩化チオニル３ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、８０℃で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に０℃で２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシベンズアミド５０９ｍｇ及びピリジン２０ｍｌを加え、そのまま室温まで昇温し、室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］ベンズアミドに１Ｎ塩酸及び水を加えたのち、凍結乾燥することにより２’−［（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル］−４’−クロロ−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩６０２ｍｇを得た。
実施例２１と同様にして実施例２２の化合物を得た。
実施例２３
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド４９５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに、トリメチルアミン−サルファートリオキサイド錯体１．３９ｇを加え５０℃で１２４時間攪拌した。さらにトリメチルアミン−サルファートリオキサイド錯体０．７０ｇを加え５０℃で２１時間攪拌した後、水３０ｍｌを加え室温で２０分攪拌した。生じた沈殿を濾過し水で洗った。得られた固体をメタノールに懸濁し、室温で１２時間攪拌した後濾過し、メタノールで洗った後、減圧下乾燥した。得られた固体をメタノール４０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶解し、生じた沈殿を濾過し除いた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を再度、水とメタノールの混合溶媒に溶解し、０．１Ｎ塩酸で中和し、生じた沈殿を濾過した後、水で洗い、減圧下乾燥した。得られた粗精製物を、希薄水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、アセトニトリル：水（５：９５〜４０：６０）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含むフラクションに含まれるアセトニトリルを減圧下留去し、生じた沈殿を濾過し水で洗い、減圧下乾燥し、５−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル ハイドロゲン サルフェート２０２ｍｇを得た。
実施例２５
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド０．３７ｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド０．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩０．３１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２２ｇ、及びトリエチルアミン０．４５ｍｌを加え室温で１８時間攪拌後、６０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム５０ｍｌと５％重曹水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗った後、減圧下乾燥し、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキサニリドを０．３７ｇ得た。
前記参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表３〜４に示す。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、ｓａｌｔ：塩、ｆｒｅｅ：遊離体、ＤＡＴＡ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＦＡＢ−ＭＳ：質量分析値
また、表５〜９に示す化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより容易に製造することができる。
シを、「−」はメチルを、「ＳＯ２−」はＳＯ２−メチルを表す。また、表５〜８の構
座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合もある。
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な、新規な置換ベンゼン誘導体又はその塩及びそれらの医薬に関する。
背景技術
近年、生活習慣の欧米化、人口の高齢化等に伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている（総合臨床４１：２１４１−２１４５，１９８９）。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。ワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から抗凝固能のコントロールが難しく（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２，１９６−２０９，１９９２及びＮ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４（２６）１８６５−１８７５，１９９１）、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。
トロンビンは、凝固の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し（松尾 理編，Ｔ−ＰＡとＰｒｏ−ＵＫ，学際企画，ｐｐ５−４０ 血液凝固，１９８６）、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、経口投与でのバイオアベイラビリティ（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低く、安全性面でも問題があり（Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４４，１２０１−１２１０，１９８５）、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキー エンザイム（Ｋｅｙ Ｅｎｚｙｍｅ）であり、トロンビンよりも上流に位置するため本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的で且つ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある（ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳ ＲＥＳＥＡＲＣＨ（１９），３３９−３４９，１９８０）。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物としては、アミジノナフチルアルキルベンゼン誘導体又はその塩が知られている（特開平５−２０８９４６号、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ７１（３），３１４−３１９，１９９４及びＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ ７２（３），３９３−３９６，１９９４）。
また、ＷＯ９６／１６９４０には、下記一般式で示されるアミジノナフチル誘導体又はその塩が、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を示す化合物として記載されている。
また、ＷＯ９９／００１２１、ＷＯ９９／００１２６、ＷＯ９９／００１２７、ＷＯ９９／００１２８、ＷＯ００／３９１１１、ＷＯ００／３９１１７、及びＷＯ００／３９１１８には、Ｘａ因子阻害剤として下記一般式で示されるフェニレンジアミド化合物等が記載されている。
更に、ＷＯ９９／３２４７７には、抗凝固剤として下記一般式で示される広範な化合物が記載されている。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤は、抗凝固療法において、トロンビン阻害剤よりも効率的で且つ、特異的な凝固系の阻害を期待できる。従って、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、経口投与が可能であって、更に優れた効果を有する、選択的活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の創製が切望されている。
発明の開示
本発明者等は種々研究した結果、ベンゼン環又はヘテロ環（Ａ環）と、ベンゼン環がアミド結合等（Ｘ１）を介して結合し、該ベンゼン環がさらにアミド結合等（Ｘ２）を介してピペリジン環又はベンゼン環（Ｂ環）と結合し、かつ中央のベンゼン環が必ず−ＯＲ４（−ＯＨ、−Ｏ−ＳＯ３Ｈ又は−Ｏ−糖残基）を有し、Ｒ１が必ず水素原子以外の置換基（ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ）を有することを化学構造上の特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される置換ベンゼン誘導体又はその塩が、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有し、特に優れた経口活性を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される置換ベンゼン誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬組成物、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関する。
Ｘ１：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−ＣＨ２−、
Ｘ２：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−、
Ｒ１：ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ、
Ｒ２、及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルコキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ、又は−Ｓ−低級アルキル、
Ｒ４：水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又は糖残基、
Ａ環：ベンゼン環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環、
Ｂ環：Ｒ４が水素原子、又は−ＳＯ３Ｈのとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、
Ｒ４が糖残基のとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、又は
Ｒ７、及びＲ８：水素原子、低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環、
但し、Ｘ２が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−かつＲ４が水素原子の場合、Ａ環は、Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環を意味する）
本発明化合物（Ｉ）は、Ａ環がベンゼン環又はヘテロ環であり、アミジノナフチル基等を有さない点、Ｘ２部分が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−であり、エーテル結合等を有さない点等において、特開平５−２０８９４６号、及びＷＯ９６／１６９４０とは構造を異にする。
また、本発明化合物（Ｉ）は、Ｒ４に必ず水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又は糖残基を有する点、Ｂ環に、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、又は
更に本発明化合物（Ｉ）は、Ｂ環にチアゾール環を有しない点、Ｒ４に必ず水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又は糖残基を有する点等において、ＷＯ９９／３２４７７に具体的に記載された化合物と構造を異にするものである。
以下、本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。また「低級アルコキシ」は「−Ｏ−低級アルキル」を意味し、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。メトキシ、エトキシが好ましい。
「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。特に塩素原子、臭素原子が好ましい。
「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル」又は「ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ」は、上述の「低級アルキル」又は「低級アルコキシ」及び、それらの１〜６個の水素原子が「ハロゲン原子」で置換されたものであり、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、及びトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特にフルオロメチル、フルオロメトキシが好ましい。
「糖残基」とは単糖の糖残基を意味する。グルコース、マンノース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、Ｎ−アセチルグルコサミン、グルクロン酸、マンヌロン酸等の糖から１個、特に１位の水酸基を除いた後に残る糖残基が挙げられるがこれらに限定されるものではなく、その水酸基を低級アルコキシ基等で置換された糖残基も含まれる。好ましくはグルクロン酸の糖残基が挙げられる。
「Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環」としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。該ヘテロ環は不飽和環に限定されず、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の飽和環も含むものである。また、ベンゼン環と縮合したヘテロ環である、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール等も含まれる。特にピリジン環が好ましい。更に、当該ヘテロ環がフラン、又はチオフェンであり、かつＲ１が２−クロロ、又は２−メチルを表す場合は、フラン、チオフェンの５位以外にＸ１は位置する。
また、Ｘ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−ＣＨ２−を表すが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−がより好ましい。更に、Ｘ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−を表すが、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−がより好ましい。
また、Ｒ５、及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキルを表すが、水素原子がより好ましい。また、Ｒ７、及びＲ８が低級アルキルを表す場合は、特にイソプロピルが好ましく、ヘテロ環を表す場合はピリジン環が好ましい。
Ａ環はベンゼン環、又はピリジン環であることが望ましい。
Ｂ環はＲ４が水素原子、又は−ＳＯ３Ｈのとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリ
また、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容可能な塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明には、本発明化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）で示される置換ベンゼン誘導体、又はその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。特に本発明化合物のプロドラッグとしては、水酸基を有するプロドラッグが生体内で代謝を受け、一般式（Ｉ）で示される配糖体となるプロドラッグが考えられるが、そのようなプロドラッグも本発明に含まれるものである。
更に本発明には、当然ながら生体内で代謝を受けて生成する一般式（Ｉ）で示される配糖体も含まれる。
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の場合、以下に示す方法で得ることができる。
工程Ａ
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＶ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを縮合させ、化合物（Ｉａ）を合成する反応である。
カルボン酸とアミンの組み合わせの場合、本反応は好ましくは縮合剤の存在下常法のアシル化反応に従い、アミド結合を形成すれば良い。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等を好適に用いることができる。
また、カルボン酸を対応するカルボン酸の活性誘導体に導いた後にアミンと縮合することもできる。
カルボン酸の活性誘導体としてはｐ−ニトロフェノール等のフェノール系、１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、対称型酸無水物等が挙げられる。通常前記反応は、溶媒中において、冷却〜室温下に行うが、アシル化反応の種類により、無水条件下に実施しなければならない場合もある。
溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水等やこれらの混合溶媒等を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下で、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
また、ここに記載の反応以外でも、アミド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。
アルデヒドとアミンの組み合わせの場合、本反応は、還元剤の存在下常法の還元的アミノ化反応に従えばよい。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−トリメチルアミン錯体等を好適に用いることができる。また、パラジウム−炭素、酸化白金等の触媒存在下、常圧〜加圧下、接触水素添加を行っても良い。本反応は、アルコール又は前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、酢酸、トルエンスルホン酸、硫酸等の酸の存在下、又はこれらを溶媒として反応させることにより反応が円滑に進行する場合がある。
−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンの組み合わせの場合、本反応は、常法のＮ−アルキル化反応に従えばよい。
本反応は、前記反応に関与しない溶媒中、冷却下〜加熱下行われる。また、適用する方法によっては、前記塩基の存在下、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
工程Ｂ
化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを反応させ、化合物（Ｉａ）を合成する反応である。本反応は工程Ａと同様の方法で実施される。
本発明化合物（Ｉａ）中Ｐ１がアミンの保護基である場合、工程Ａ、Ｂにおいてその保護基が切断されない場合には、例えばトリフルオロ酢酸等の酸による切断、接触水素添加等の還元による切断等、その保護基Ｐ１を切断するのに適した方法を用いて切断することにより本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の化合物を得ることができる。また、本発明化合物（Ｉａ）中Ｐ２がフェノールの保護基である場合、工程Ａ、又はＢにおいてその保護基が切断されない場合には、例えば、接触水素添加等の還元による切断、ペンタメチルベンゼンとトリフルオロ酢酸による切断、水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解による切断等、その保護基Ｐ２を切断するのに適した方法を用いて切断することにより本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の化合物を得ることができる。
ここでＰ１に例示されるアミンの保護基としては、通常アミンの保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アシル、低級アルキル、アラルキル、スルホニル等が挙げられる。
また、ここでＰ２に例示されるフェノールの保護基としては、通常フェノールの保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば置換されてもよい低級アルキル、アラルキル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、スルホニル等が挙げられる。「アラルキル」としては前記アルキルの水素原子がアリールに置換された基を意味し、具体的にはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。「アシル」としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられる。
また、以下の反応式に示す方法も特に有効な方法として挙げられる。
化合物（ＶＩ）とアミン（ＩＶａ）又は、化合物（ＶＩＩ）とアミン（Ｖａ）を反応させアミド結合を形成し、化合物（Ｉｂ）又は、化合物（Ｉｃ）を得る反応であり、前記反応に関与しない溶媒中、室温〜加温下に反応させることにより行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が水素原子の化合物を用いて、トリメチルアミン−サルファートリオキサイド錯体等を用いスルホン酸化することにより、本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が−ＳＯ３Ｈの化合物を得ることができる。
本発明化合物（Ｉ）中Ｒ４が糖残基の場合、Ｒ４が水素原子の化合物、あるいは、背景技術に引用した特許公報記載の公知の方法で合成することができる化合物を用い、以下に示す方法で得ることができる。
工程Ｃ
化合物（Ｉｄ）と化合物（ＶＩＩＩ）の組み合わせからなるフェノールと糖供与体を、好ましくは活性化剤の存在下反応させ、保護基を有しても良い糖残基を有する化合物（Ｉｅ）を合成する反応である。本反応は常法の配糖化反応に従えばよい。代表的な方法としては、有機合成化学協会誌第５０巻第５号（１９９２年）３７８〜３９０頁や、丸善１９９２年刊「実験科学講座」第２６巻有機合成ＶＩＩＩ２６７〜３５４項に記載されている方法が挙げられる。
糖供与体としては、例えば糖の１位に脱離基を有する糖誘導体が挙げられる。その脱離基としては、ハロゲン、チオアルキル、チオヘテロアリール、アシルオキシ、トリクロロアセトイミデート、ジアリールホスファート、ジアリールホスフィンイミダート、テトラメチルホスホロアミダート、ジアルキルホスファイト等が挙げられる。
縮合剤としては、炭酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、過塩素酸銀、酸化銀、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジアザビシクロウンデセン、トリメチルシリルトリフラート、ボロントリフルオリド、メチルトリフラート、四フッ化ケイ素、塩化スズ、パラトルエンスルホン酸及びその塩、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、臭化銅、臭化水銀、Ｎ−ブロモスキシイミド等を用いることができる。
また、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラート等を活性化剤とし、例えば１位に水酸基を有する糖供与体を用いることもできる。
通常前記反応は、溶媒中において、冷却下〜加熱下行われる。また、配糖化反応の種類により、無水条件下に実施しなければならない場合もある。
溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等やこれらの混合溶媒等を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。
また、ここに記載の反応以外でも、グリコシド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。
本発明化合物（Ｉｅ）中、Ｒ９が保護基を有しても良い糖残基を意味する場合、工程Ｃにおいてその保護基が切断されない場合には、例えば炭酸ナトリウム等の塩基による加水分解による切断、接触水素添加等の還元による切断等、その保護基を切断するのに適した方法を用いて切断することにより、Ｒ９が保護基を有していない糖残基を意味する本発明化合物を得ることもできる。
ここで保護基としては、通常の水酸基あるいはカルボキシル基等の保護に用いられる基であれば特に制限はなく、例えば置換基を有しても良い低級アルキル、アラルキル、トリ低級アルキルシリル、アシル等が挙げられる。「アラルキル」としては前記低級アルキルの水素原子がアリールに置換された基を意味し、具体的にはベンジル等が挙げられる。「アシル」としては、具体的にはアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
なお、本発明化合物の原料化合物は、以下に示す代表的な製造法で得ることができる。
化合物（ＩＸ）と化合物（Ｖ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを縮合させ、化合物（ＩＩａ）を得る反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。化合物（ＩＩａ）中ＵがＮＯ２を意味する場合は還元反応を行うことによりＵが−ＮＨ２の化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＰ３を意味する場合は、還元反応を行うことによりＵが−ＣＨＯの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＨ２ＯＨ、−低級アルキルを意味する場合は酸化反応を行うことによりＵが−ＣＨＯ、又は−ＣＯＯＨの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＰ３、−ＮＨ−Ｐ４、−Ｎ（Ｐ４）−低級アルキルを意味する場合は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基又は塩酸等の酸を用いる加水分解による切断、接触水素添加等の還元による切断、トリフルオロ酢酸等による酸による切断等、それぞれの保護基を切断するのに適した方法で切断することによりＵが−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨ−低級アルキルの化合物を得ることができる。
化合物（ＩＸ）と化合物（ＩＶ）の組み合わせからなるカルボン酸とアミン、アルデヒドとアミン、又は−ＣＨ２−脱離基を持つ化合物とアミンを縮合させ、化合物（ＩＩＩａ）を得る反応である。本反応は、前記工程Ａと同様にして実施される。化合物（ＩＩＩａ）中ＵがＮＯ２を意味する場合は還元反応を行うことによりＵがＮＨ２の化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＰ３を意味する場合は還元反応を行うことによりＵが−ＣＨＯの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＨ２ＯＨ、−低級アルキルを意味する場合は酸化反応を行うことによりＵが−ＣＨＯ、又は−ＣＯＯＨの化合物を得ることができ、Ｕが−ＣＯＯＰ３、−ＮＨ−Ｐ４、−Ｎ（Ｐ４）−低級アルキルを意味する場合は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基又は塩酸等の酸を用いる加水分解による切断、接触水素添加等の還元による切断、トリフルオロ酢酸等による酸による切断等、それぞれの保護基を切断するのに適した方法で切断することによりＵが−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキルの化合物を得ることができる。
また、以下の反応式に示す方法は、一般式（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）で示される化合物を合成する為に特に有効である。
化合物（Ｘ）とアミン（Ｖａ）、又は化合物（ＸＩ）とアミン（ＩＶａ）を反応させアミド結合を形成し、化合物（ＩＩｂ）、又は化合物（ＩＩＩｂ）を得る反応であり、前記不活性溶媒中、室温〜加温下行われる。また、適用する方法によっては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ソディウムアミド等の塩基の存在下で、又はこれら塩基を溶媒として反応させることにより、反応が円滑に進行する場合がある。
なお、糖残基を導入する工程は、前述の段階に限られたものではない。即ち、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）あるいは（ＸＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）の組み合わせからなるフェノールと糖供与体を、好ましくは活性化剤の存在下反応させ、保護基を有しても良い糖残基を有する化合物を合成した後に、前述の方法に準じて（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、あるいは（Ｖａ）と縮合して製造する等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、その他公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応により所望の塩に導くことができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引きおこされる疾病の予防・治療剤として有用である。
適応する上記疾病としては、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、更に末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工血管術後及び人工弁置換後の血栓形成症、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、ＰＴＣＡ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）又はＰＴＣＲ（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｃａｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）術後における再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病が挙げられる。
また、本発明化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用により、インフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防・治療剤としての可能性が示唆されている（特開平６−２２７９７１号）。
本発明化合物の優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性、及び経口投与における優れた凝固時間の延長作用は、以下に示す試験方法により確認された。
１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｈｕｍａｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ）凝固時間測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ヒト血漿９０μｌに薬剤または生理食塩水１０μｌ及びｈｕｍａｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）５０μｌを加え、３７℃で３分間インキュベートした後、予め３７℃に加温した２０ｍＭのＣａＣｌ２を１００μｌ添加して凝固計（Ａｍｅｌｕｎｇ社：ＫＣ１０）にて凝固するまでの時間を測定した。ヒト血漿は健常人（６人）の肘静脈より３．８％のｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅが５ｍｌ入ったシリンジで血液４５ｍｌを採血し、４℃・３０００ｒｐｍ・１５分の遠心により分離した血漿をプールし、凍結保存したものを使用した。Ｈｕｍａｎ ｆａｃｔｏｒ Ｘａは生理食塩水（コントロール）を添加したときの凝固時間が約３０〜４０秒になるような濃度を選択した。ＣＴ２値（コントロールの凝固時間を２倍に延長する濃度）は、凝固時間のコントロールに対する相対値（ｆｏｌｄ）と薬剤濃度をプロットし、直線回帰することで求めた。この結果を下記表１に示す。
ヒト血漿５０μｌに薬剤または生理食塩水５０μｌを加え、３７℃で３分間インキュベートした後、予め３７℃に加温したｔｈｒｏｍｂｉｎ（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ（ウシ由来）５００ｕｎｉｔｓ持田製薬）５０μｌを添加して、凝固計（Ａｍｅｌｕｎｇ社：ＫＣ１０）にて凝固するまでの時間を測定した。ヒト血漿は健常人（６人）の肘静脈より３．８％のｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅが５ｍｌ入ったシリンジで血液４５ｍｌを採血し、４℃・３０００ｒｐｍ・１５分の遠心により分離した血漿をプールし、凍結保存したものを使用した。Ｔｈｒｏｍｂｉｎは生理食塩水（コントロール）を添加したときの凝固時間が約２０秒になるような濃度を選択した。ＣＴ２値（コントロールの凝固時間を２倍に延長する濃度）は、凝固時間のコントロールに対する相対値（ｆｏｌｄ）と薬剤濃度をプロットし、直線回帰することで求めた。
この結果、実施例１０、及び１８の化合物のＣＴ２値は何れも１００μＭ以上であった。
３）合成基質法による酵素阻害測定試験
９６穴マイクロプレートに反応緩衝液（ｐＨ８．４）８０μｌ、化合物溶液１５μｌ、合成基質Ｓ−２２２２（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）２ｍＭ ３０μｌを添加し、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆａｃｔｏｒ Ｘａ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ）０．０２５Ｕ／ｍｌ ２５μｌを加え、１０分間３７℃で反応させた後、４０５ｎｍの吸光度変化をＢｉｏ−Ｒａｄ社モデル３５５０で測定し、ＩＣ５０を算出した。
以上１）、２）、及び３）の測定の結果、本発明化合物はヒト活性化血液凝固第Ｘ因子を特異的に阻害し、かつ強い抗血液凝固作用を示すことが確認された。本発明の実施例１、３、８、１０、及び１８に示される化合物は、低濃度で凝固時間を延長し、優れた抗血液凝固作用を示すことが確認された。
４）カニクイザルを用いたｅｘ ｖｉｖｏでの凝固時間測定法（経口投与）
１２時間以上絶食した雄性カニクイザル（体重４ｋｇ前後）に対し、薬剤投与前の採血後、０．５％メチルセルロースに溶解（懸濁）した薬剤（５ｍｇ／ｍｌあるいは０．５ｍｇ／ｍｌ）を経口ゾンデを用いて２ｍｌ／ｋｇ強制経口投与し（１０ｍｇ／ｋｇあるいは１ｍｇ／ｋｇ）、１、２、４、６、８時間後、大腿静脈より３．８％クエン酸ナトリウム１／１０容にて２ｍｌ採血し、３０００ｒｐｍ １０分の遠心処理により血漿を分離した。この血漿を用いて以下ａ）及びｂ）の方法に従い外因系凝固時間（ＰＴ）及び内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）の測定を行った。実験は無麻酔条件下で行った。なお、数値は、コントロール（薬剤未投与）郡の凝固時間に対する薬剤投与郡の凝固時間の相対比で示し、最も強い凝固時間の延長作用を示した採血ポイントの値を記載した。
ａ）外因系凝固時間（ＰＴ）
オーソ ブレーン トロンボプラスチン（５４ｍｇ／ｖｉａｌ、凍結乾燥製剤、オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス社）をＭｉｌｌｉ−Ｑ水２．５ｍｌに溶解し、３７℃にて予備加温した。上記血漿５０μｌを３７℃にて１分間加温し、上記トロンボプラスチン溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ１０Ａを使用した。この結果を下記表２に示す。
ｂ）内因系凝固時間（ＡＰＴＴ）
上記血漿５０μｌにヘモライアンス トロンボシルＩ（ダイアヤトロン社）５０μｌを加え３７℃にて３分間加温し、あらかじめ３７℃にて予備加温した２０ｍＭのＣａＣｌ２溶液５０μｌを添加し凝固時間の測定を行った。凝固時間の測定にはＡｍｅｌｕｎｇ社ＫＣ１０Ａを使用した。
なお、抗凝固作用の用量依存性及び経時変化に関しても、投与用量あるいは採血時間を変更し同様の方法にて検討した。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物やその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的（注射、経皮、経粘膜等）に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水、又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
本発明化合物の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施してもよい。可溶化処理としては、医薬製剤に適用できる公知の方法、例えば界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ショ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶化剤例えば高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の水溶性高分子、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸共重合体（オイドラギットＬ，Ｓ、商品名；ローム・アンド・ハース社製）等の腸溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられる。更に必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も採用できる。可溶化の手段は、目的とする薬物に応じて適宜変更できる（「最近の製剤技術とその応用」、内海勇ら、医薬ジャーナル１５７−１５９（１９８３）及び「薬学モノグラフＮｏ．１，生物学的利用能」、永井恒司ら，ソフトサイエンス社，７８−８２（１９８８））。このうち、好ましくは、薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性を改善する方法が採用される（特開昭５６−４９３１４号、及びＦＲ２４６０６６７号）。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を参考例として説明する。
参考例１
水素化リチウムアルミニウム５００ｍｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに懸濁し、これに−５０℃でエチル １−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシラート３．５５ｇを含むテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを加え、その後氷冷下から室温で２．５時間攪拌した。氷冷下で水０．５ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、水１．５ｍｌ、無水硫酸マグネシウムを加えた後、生じた沈殿を濾去し溶媒を減圧下留去し、（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メタノール２．９６ｇを得た。
参考例２
オキザリルクロリド３．１５ｍｌをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、これに−７０℃でジメチルスルホキシド３．２０ｍｌを含むジクロロメタン溶液６ｍｌを加え、１５分間攪拌した後、−７０℃で（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メタノール２．９３ｇを含むジクロロメタン溶液１５ｍｌを加え、１時間攪拌した。−７０℃でトリエチルアミン１２．５ｍｌを加えた後、室温まで昇温し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下留去し、１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド１．１５ｇを得た。この化合物を精製することなく次の反応に用いた。
参考例３
３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド１０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、ベンジルブロミド１５ｍｌ、炭酸カリウム１９．０ｇを０℃で加え室温で１晩攪拌した。反応液をセライト濾過したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加えエーテルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ベンジル ３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾアート２０．７ｇを得た。
参考例４
ベンジル ３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾアート２０．７ｇにエタノール１００ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加え、室温で１晩、６０℃で３時間、８０℃で５時間攪拌した。エタノールを減圧下留去したのち、得られた水溶液をエーテルで洗った後、塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥し、３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド１５．８ｇを得た。
参考例５
３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド５．４７ｇにチオニルクロリド２０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃でピリジン３５ｍｌ及び２−アミノ−５−クロロピリジン２．５５ｇを加え、室温で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸を行い３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド７．４４ｇを得た。
参考例６
３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド７．４４ｇにトリフルオロ酢酸４０ｍｌ及びペンタメチルベンゼン３．７２ｇを加え４０℃で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアルカリ性にならない程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出したのち、水層に塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にラネーニッケルのエタノール懸濁液２００ｍｌに加えた。水素雰囲気下６時間攪拌したのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えた。生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥し、２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド４．５８ｇを得た。
参考例７
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド３．０６ｇとＮ−クロロスキシイミド１．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し５０℃で８時間、室温で４時間攪拌した後、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物にエタノールを加え、生じた沈殿を濾取し減圧下乾燥し、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド７６７ｍｇを得た。母液を濃縮し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥することにより、上記化合物をさらに９４２ｍｇ得た。
参考例８
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５．２７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、−１５℃で攪拌した。そこへ、Ｎ−ブロモスキシイミド３．５６ｇを５分間隔で４回に分けて加え、−１５℃で１．５時間攪拌した。さらにＮ−ブロモスキシイミド０．３６ｇを加え、−１５℃で２時間攪拌した後、水１２０ｍｌと酢酸エチル１２０ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。生じた沈殿をセライトを用い濾過後、濾液の有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。得られた有機層に活性炭素粉末２．６ｇを加え、１５分間攪拌後セライトを用いて濾過した。濾液を水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去、乾燥し、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５．７０ｇを得た。
参考例９
３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド２．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０ｍｌに溶解し、４−クロロアニリン１．５３ｇ、１−エチル−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド 塩酸塩３．１５ｇ、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．２１ｇを加え室温で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール（１００：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアニリド２．９７ｇを得た。
参考例１０
３−ベンジロキシ−２−ニトロベンゾイック アシッド７．０９ｇにチオニルクロリド３０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に０℃でピリジン４０ｍｌ及び２−アミノ−５−ブロモピリジン４．９１ｇを加え、室温で１晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びメタノールを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸を行い３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド１１．０１ｇを得た。
参考例１１
３−ベンジロキシ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−ニトロベンズアミド１０．７ｇにトリフルオロ酢酸５０ｍｌ及びペンタメチルベンゼン４．８８ｇを加え室温で４日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアルカリ性にならない程度の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出したのち、水層に濃塩酸を加えた。生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥することにより、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアミド７．８６ｇを得た。
参考例１２
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアミド７．７１ｇをエタノール５０ｍｌ及び蒸留水２２ｍｌに懸濁し、これに還元鉄１２．７ｇ及び塩化アンモニウム２．４５ｇを加え、６時間加熱環流した。室温まで冷却した後、不溶物を濾過しクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド０．４２ｇを得た。反応液を濾過した際に生じた不溶物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥することにより、上記化合物をさらに３．２８ｇ得た。これらは不純物を含んでいたが精製せずそのまま次の反応に用いた。
参考例１３
２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド１．９９ｇとＮ−クロロスキシイミド９９０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し５０℃で２時間攪拌した後、不溶物を濾去した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に水を加え、沈殿を濾取した。減圧下乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗精製物に水を加え、生じた沈殿を濾取し、減圧下乾燥し、２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシベンズアミド１．１２ｇを得た。
実施例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５．１４ｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド２．８３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌに溶解し、これに、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩４．３３ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．０４ｇを加え室温で４６時間攪拌した。反応液を１％重曹水７５０ｍｌに注加し、酢酸エチル２００ｍｌを加えた。酢酸エチルを減圧下留去し、生じた固体を濾取し水で洗浄した。得られた固体をメタノール１００ｍｌと水１０ｍｌに懸濁させ、一晩攪拌した。生じた沈殿を濾取し減圧下乾燥して、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリドを４．４１ｇ得た。
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド４８０ｍｇを、クロロホルム１５ｍｌ、メタノール１５ｍｌ及び１，４−ジオキサン１０ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン４３４ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド１．１９ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン８６８ｍｇを加え、室温にて３時間攪拌した後、１−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド１．１９ｇを加えた。室温で１２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水５０ｍｌを加えクロロホルム５０ｍｌで洗い、ついでｎ−ペンタノールを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリドトリフルオロ酢酸塩３００ｍｇを得た。
実施例１と同様にして実施例２、４及び８の化合物を得た。
実施例３
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド５００ｍｇを、クロロホルム１０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ及び１，４−ジオキサン５ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．４５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に２−アセトアミド−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１．１１ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．９０ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌した後、２−アセトアミド−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１．１１ｇを加えた。６０℃で２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水５０ｍｌを加えクロロホルム５０ｍｌで洗い、ついでｎ−ペンタノールを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４’−ブロモ−６’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド トリフルオロ酢酸塩３６４ｍｇを得た。
実施例５
３−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ２−［４−（４−メチル−１、４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］−１，２−フェニレンジアミン３００ｍｇとメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート３７７ｍｇと、ベンジルトリノルマルブチルアンモニウムブロミド２２５ｍｇをクロロホルム６ｍｌに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌを加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液にメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート７５４ｍｇを加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル（３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロナートの粗精製物を２１０ｍｇ得た。本法で得られた粗精製物２２０ｍｇをメタノール５．５ｍｌ、蒸留水２．７ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム８５ｍｇを加え室温で２．５時間攪拌した後、６０℃にて２時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：テトラヒドロフラン（７０：３０）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩の粗精製物１５０ｍｇを得た。本法で得られた粗精製物３１０ｍｇを０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：テトラヒドロフラン（７５：２５）を溶出溶媒とするＨＰＬＣ（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＵＧ−５）で精製し、３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩１１５ｍｇを得た。
実施例６
４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド１５０ｍｇを、クロロホルム１．６ｍｌ、メタノール１．６ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン１５２ｍｇを加え、室温で３５分間攪拌した。反応液にメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート３９７ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：２０：２）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル｛５−クロロ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド｝ウロナートの粗精製物を２４０ｍｇ得た。この粗精製物２３０ｍｇをメタノール４．６ｍｌ蒸留水２．３ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム１１４ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸で中和後、減圧下濃縮した。得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩８６ｍｇを得た。
実施例７
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド１．００ｇを、クロロホルム２０ｍｌとメタノール２０ｍｌに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン０．９１ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液にメチル １−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロナート２．４１ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム１．０７ｇと水２０ｍｌを加え、室温にて２３時間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣に５％重曹水５０ｍｌを加えクロロホルムで洗い、ついでｎ−ペンタノールを用いて抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（７１：２９）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド トリフルオロ酢酸塩５０２ｍｇを得た。
実施例９
２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド１００ｍｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド８０ｍｇをトルエン５ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１０ｍｇを加え、共沸により水を除きながら２時間加熱環流した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に酢酸７ｍｌ及びボラン−トリメチルアミン錯体８８ｍｇを加え、７０℃で１５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミドに１Ｎ塩酸及び水を加えたのち、凍結乾燥することによりＮ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミド 塩酸塩１０２ｍｇを得た。
実施例９と同様にして、実施例１０、１１、１２及び１３の化合物を得た。
実施例１４
４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアニリド１．４３ｇをメタノール５０ｍｌに懸濁し、蒸留水５ｍｌ、還元鉄２．８０ｇ及び塩化アンモニウム５３０ｍｇを加え６０℃で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣と１−イソプロピルピペリジン−４−カルバルデヒド３２０ｍｇをトルエン１４ｍｌに懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物３７ｍｇを加え、共沸により水を除きながら２４時間加熱還流した。減圧下濃縮した後、得られた残渣に酢酸１４ｍｌ及びボラン−トリメチルアミン錯体３５０ｍｇを加え、７０℃で１７時間攪拌した。減圧下濃縮し、得られた残渣に５％重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアニリドの粗精製物３８０ｍｇを得た。この粗精製物３８０ｍｇを０．００１Ｎ塩酸：メタノール（１０：３）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製後、凍結乾燥し、４’−クロロ−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアニリド 塩酸塩を１６２ｍｇ得た。
実施例１４と同様にして、実施例１５及び１６の化合物を得た。
実施例１７
１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド６１２ｍｇに塩化チオニル５ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、６０℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に０℃で２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド４６５ｍｇ及びピリジン２０ｍｌを加え、そのまま室温まで昇温し、室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物をエタノールに懸濁し、１Ｎ塩酸を加え攪拌した後、生じた沈殿を濾取した後、減圧下乾燥し２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩２２６ｍｇを得た。本化合物はエタノールを含有していた為、水溶液とし凍結乾燥した後、ＮＭＲを測定した。
実施例１７と同様にして実施例２０の化合物を得た。
実施例１８
１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド４５０ｍｇに塩化チオニル２．６ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を加え、６０℃で３０分間攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え減圧下濃縮した。この操作を二度行った後、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド５２０ｍｇ及びピリジン６ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、５％重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム：メタノール：飽和アンモニア水（１００：２０：２）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリドの粗精製物４９０ｍｇを得た。この粗精製物３１０ｍｇを０．００１Ｎ塩酸：メタノール（１：１）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製後、凍結乾燥し、４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩を３０１ｍｇ得た。
実施例１９
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド２．３９ｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド１．３２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解し、これに、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩２．０２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．４２ｇ、及びトリエチルアミン１．４６ｍｌを加え室温で２２時間攪拌した。反応液に水１０５ｍｌと酢酸エチル１０５ｍｌを加え室温で３時間攪拌した後、生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルと水で洗った後、減圧下乾燥した。得られた固体をエタノール６０ｍｌに懸濁し、１Ｎ塩酸水溶液５ｍｌを加え、室温で３０時間攪拌した。生じた沈殿を濾過し、エタノールで洗った後、減圧下乾燥し、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩を１．３５ｇ得た。
実施例１９と同様にして実施例２４の化合物を得た。
実施例２１
１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド３７４ｍｇに塩化チオニル３ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、８０℃で３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣に０℃で２−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシベンズアミド５０９ｍｇ及びピリジン２０ｍｌを加え、そのまま室温まで昇温し、室温で１晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］ベンズアミドに１Ｎ塩酸及び水を加えたのち、凍結乾燥することにより２’−［（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル］−４’−クロロ−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド 塩酸塩６０２ｍｇを得た。
実施例２１と同様にして実施例２２の化合物を得た。
実施例２３
４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド４９５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、これに、トリメチルアミン−サルファートリオキサイド錯体１．３９ｇを加え５０℃で１２４時間攪拌した。さらにトリメチルアミン−サルファートリオキサイド錯体０．７０ｇを加え５０℃で２１時間攪拌した後、水３０ｍｌを加え室温で２０分攪拌した。生じた沈殿を濾過し水で洗った。得られた固体をメタノールに懸濁し、室温で１２時間攪拌した後濾過し、メタノールで洗った後、減圧下乾燥した。得られた固体をメタノール４０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶解し、生じた沈殿を濾過し除いた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を再度、水とメタノールの混合溶媒に溶解し、０．１Ｎ塩酸で中和し、生じた沈殿を濾過した後、水で洗い、減圧下乾燥した。得られた粗精製物を、希薄水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、アセトニトリル：水（５：９５〜４０：６０）を溶出溶媒とするＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を含むフラクションに含まれるアセトニトリルを減圧下留去し、生じた沈殿を濾過し水で洗い、減圧下乾燥し、５−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル ハイドロゲン サルフェート２０２ｍｇを得た。
実施例２５
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシベンズアミド０．３７ｇと１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキシリック アシッド０．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド 塩酸塩０．３１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２２ｇ、及びトリエチルアミン０．４５ｍｌを加え室温で１８時間攪拌後、６０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にクロロホルム５０ｍｌと５％重曹水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗った後、減圧下乾燥し、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキサニリドを０．３７ｇ得た。
前記参考例化合物及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表３〜４に示す。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、ｓａｌｔ：塩、ｆｒｅｅ：遊離体、ＤＡＴＡ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＦＡＢ−ＭＳ：質量分析値
また、表５〜９に示す化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより容易に製造することができる。
Claims (8)
- 下記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩。
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ｘ１：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−ＣＨ２−、
Ｘ２：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６−、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−、
Ｒ１：ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ、
Ｒ２、及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、−ＮＨ−ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルコキシ、−ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い低級アルコキシ、又は−Ｓ−低級アルキル、
Ｒ４：水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又は糖残基、
Ａ環：ベンゼン環、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環、
Ｂ環：Ｒ４が水素原子、又は−ＳＯ３Ｈのとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、
Ｒ４が糖残基のとき、窒素原子がＲ７で置換されたピペリジン環、又は
Ｒ５、及びＲ６：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ７、及びＲ８：水素原子、低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又はＮ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環、
但し、Ｘ２が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−かつＲ４が水素原子の場合、Ａ環は、Ｎ、Ｓ、及びＯからなる群より選択される１種又は２種以上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員ヘテロ環を意味する） - Ｒ４が水素原子、−ＳＯ３Ｈ、又はグルクロン酸残基である請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
- Ｒ４が水素原子である請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
- Ｘ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、又は−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ２が−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＮＲ６−ＣＨ２−である請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
- Ａ環がベンゼン環、又はピリジン環である請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
- ４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、２’−（２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４’−ブロモ−６’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、５−クロロ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド、５−ブロモ−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−２−［（１−イソプロピルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッド、４’−クロロ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、４’−ブロモ−２’−［（５−クロロ−２−ピリジル）カルバモイル］−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、２’−［（５−ブロモ−２−ピリジル）カルバモイル］−４’−クロロ−６’−ヒドロキシ−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサニリド、５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミド、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズアミド、３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシド、３−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル β−Ｄ−グルコピラノシドウロニック アシッドから選択される請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲１に記載される化合物又はその塩を有効成分とする医薬組成物。
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