KR20030060944A - 치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염 - Google Patents

치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염 Download PDF

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KR20030060944A KR10-2003-7006813A KR20037006813A KR20030060944A KR 20030060944 A KR20030060944 A KR 20030060944A KR 20037006813 A KR20037006813 A KR 20037006813A KR 20030060944 A KR20030060944 A KR 20030060944A
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Abstract

활성화 혈액 응고 인자 X의 억제에 근거하는 항응고 작용을 갖고, 혈액 응고억제제, 또는 혈전 또는 색전에 의해 일어나는 질병의 예방 및 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-β-D-갈락토피라노실옥시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 및 2'-(2-아세트아미드-2-데옥시-β-D-글루코피라노실옥시)-4'-브로모-6'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 등의 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 한다.

Description

치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염{Substituted benzene derivatives or salts thereof}
최근, 생활습관의 구미화, 인구의 고령화 등에 따라 심근경색, 뇌혈전증, 말초동맥 혈전증을 비롯한 혈전 색전성 질환은 해마다 증가하고 있으며 이의 치료의 사회적 중요성은 점점 높아지고 있다. 항응고 요법은 선용요법 및 항혈소판 요법과 함께 혈전증의 치료 및 예방에서의 내과적 치료법의 일부분을 담당하고 있다[참고문헌: 종합 임상 41: 2141-2145, 1989]. 특히, 혈전증의 예방에서는 장기투여에 견딜 수 있는 안전성과 확실하면서 또한 적절한 항응고 활성의 발현이 필수가 된다. 와파린 칼륨은 유일한 경구 항응고제로서 온세계에서 빈번하게 사용되고 있지만 이의 작용기작에 근거하는 특성으로부터 항응고 능력의 조절이 어렵고[참고문헌: J. Clinical Pharmacology 32, 196-209, 1992 및 N. Eng. J. Med. 324(26) 1865-1875, 1991], 임상적으로는 대단히 사용하기 어려운 약제이므로, 보다 유용하고 용이하게 사용할 수 있는 항응고제의 개발이 요망되고 있다.
트롬빈은 응고의 최종단계인 피브리노겐의 피브린으로의 전환을 담당할 뿐만 아니라 혈소판의 활성화 및 응집에도 깊이 관여하며[참고문헌: 마쓰오리편, T-PA와 Pro-UK, 가쿠사이기가쿠, pp5-40 혈액 응고, 1986], 이의 억제제는 약제 개발의 목표로서 오랜 동안 항응고제 연구의 중심에 있다. 그러나 경구투여에 의한 생체이용률이 낮고 안전성 측면에서도 문제가 있으며[참고문헌: Biomed. Biochim. Acta 44, 1201-1210, 1985] 현재 시점에서 경구투여할 수 있는 트롬빈 억제제는 시판되고 있지 않다.
활성화 혈액 응고 인자 X는 외인계 및 내인계 응고 연쇄증폭 반응의 합류점에 위치하는 중요한 효소이고, 트롬빈보다 상류에 위치하므로 본 인자의 억제는 트롬빈 억제보다도 효율적이고, 또한 특이적으로 응고계를 억제할 가능성이 있다[참고문헌: THROMBOSlS RESEARCH(19), 339-349, 1980].
활성화 혈액 응고 인자 X 억제작용을 갖는 화합물로서는 아미디노나프틸 알킬벤젠 유도체 또는 이의 염이 공지되어 있다[참고문헌: 일본 공개특허공보 제(평) 5-208946호, Thrombosis Haemostasis 71(3), 314-319, 1994 및 Thrombosis Haemostasis 72(3), 393-396, 1994].
또한, WO 96/16940에는 하기 화학식의 아미디노나프틸 유도체 또는 이의 염이 혈액 응고 인자 X 억제작용을 갖는 화합물로서 기재되어 있다.
(상기식에서, 기호는 공보 참조)
또한, WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 및 WO 00/39118에는 Xa 인자 억제제로서 하기 화학식의 페닐렌디아미드 화합물 등이 기재되어 있다.
(상기식에서, 기호는 공보 참조)
또한, WO 99/32477에는 항응고제로서 하기 화학식의 광범위한 화합물이 기재되어 있다.
(상기식에서, 기호는 공보 참조)
활성화 혈액 응고 인자 X 억제제는 항응고 요법에서 트롬빈 억제제보다 효율적이면서 특이적으로 응고계의 억제를 기대할 수 있다. 따라서 상기한 공지 화합물과는 화학구조가 상이하고 경구투여를 할 수 있으며 더욱 우수한 효과를 갖는 선택적 활성화 혈액 응고 인자 X 억제제의 개발이 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 여러가지로 연구한 결과 벤젠환 또는 헤테로환(A환)이 아미드 결합 등(X1)을 통해 벤젠환과 결합되고, 당해 벤젠환이 다시 아미드 결합 등(X2)을 통해 피페리딘환 또는 벤젠환(B환)과 결합되며, 또한 중앙의 벤젠환이 반드시 -OR4(-OH, -O-SO3H 또는 -O- 당 잔기)를 갖고, R1이 반드시 수소원자 이외의 치환 그룹(할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시)을 갖는 것을 화학구조상의 특징으로 하는 하기 화학식 I의 치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염이 우수한 활성화 혈액 응고 인자 X 억제작용을 갖고, 특히 우수한 경구활성을 갖는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염 및 이들을 유효성분으로 하는 의약 조성물, 특히 활성화 혈액 응고 인자 X 억제제에 관한 것이다.
상기식에서,
X1은 -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- 또는 -NR5-CH2-이고,
X2는 -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- 또는 -NR6-CH2-이며,
R1은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하며 수소원자, 할로겐 원자, CN, -NH-SO2-저급 알킬, -NH-CO-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -CO-NH2, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 또는 -S-저급 알킬이며,
R4는 수소원자, -SO3H 또는 당 잔기이고,
A환은 벤젠환 또는 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환이며,
B환은 R4가 수소원자 또는 -SO3H인 경우, 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환, R4가 당 잔기인 경우는, 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환 또는로 치환된 벤젠환이고,
R5및 R6은 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 저급 알킬이며,
R7및 R8은 수소원자, 저급 알킬, -SO2-저급 알킬 또는 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환이고,
단, X2가 -NR6-C(=O)-이고 R4가 수소원자의 경우, A환은 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환이다.
본 발명의 화합물 I은 A환이 벤젠환 또는 헤테로환이며 아미디노나프틸 그룹 등을 갖지 않는 점, X2부분이 -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- 또는 -NR6-CH2-이며 에테르 결합 등을 갖지 않는 점 등에서 일본 공개특허공보 제(평) 5-208946호 및 WO 96/16940과는 상이한 구조를 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물 I은 R4에 반드시 수소원자, -SO3H 또는 당 잔기를 갖는 점, B환에 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환 또는로 치환된 벤젠환을 갖는 점 등에서 WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 및 WO 00/39118과는 상이한 구조를 갖는다.
또한 본 발명의 화합물 I은 B환에 티아졸환을 갖지 않는 점, R4에 반드시 수소원자, -SO3H 또는 당 잔기를 갖는 점 등에서 WO 99/32477에 구체적으로 기재된 화합물과 상이한 구조를 갖는다.
하기, 본 발명의 화합물 I에 관하여 상세하게 기재한다.
본 명세서의 화학식 정의에서 용어 "저급"은 달리 언급되지 않는 한, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 의미한다. 따라서 "저급 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 이들 중에서 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하며 메틸, 에틸이 특히 바람직하다. 또한 "저급 알콕시"는 "-O-저급 알킬"을 의미하고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시 등을 들 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다. 메톡시, 에톡시가 바람직하다.
"할로겐 원자"의 예로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있다. 특히 염소원자 및 브롬원자가 바람직하다.
"할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬" 또는 "할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시"는 상기한 "저급 알킬" 또는 "저급 알콕시" 및 이들의 1 내지 6개의 수소 원자가 "할로겐 원자"로 치환된 것이며 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 및 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 클로로메톡시 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것이 아니다. 특히 플루오로메틸 및 플루오로메톡시가 바람직하다.
"당 잔기"는 모노사카라이드의 당 잔기이다. 글루코스, 만노스, 갈락토스, 아라비노스, 크실로스, 리보스, N-아세틸글루코사민, 글루쿠론산, 만누론산 등의 당으로부터 1개, 특히 1위치의 하이드록실 그룹을 제거한 후 잔류하는 당 잔기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것이 아니며 상기 하이드록실 그룹이 저급 알콕시 그룹 등으로 치환된 당 잔기도 포함된다. 바람직하게는 글루쿠론산의 당 잔기를 들 수 있다.
"N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환"은 예를 들면, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 이속사졸, 트리아졸 및 테트라졸 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것이 아니다. 상기 헤테로환은 불포화환으로 한정되지 않으며 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린 등의 포화환도 포함한다. 또한, 벤젠환과 축합된 헤테로환인 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린 및 벤즈이미다졸 등도 포함된다. 특히 피리딘환이 바람직하다. 또한, 상기 헤테로환이 푸란 또는 티오펜이며 R1이 2-클로로 또는 2-메틸인 경우에, 푸란 또는 티오펜의 5위치 이외에 X1은 위치한다.
또한, X1은 -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- 또는 -NR5-CH2-이고, 보다 바람직하게는 -C(=O)-NR5- 또는 -NR5-C(=O)-이다. 또한, X2는 -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- 또는 -NR6-CH2-이고, 보다 바람직하게는 -NR6-C(=O)- 또는 -NR6-CH2-이다.
또한, R5및 R6은 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소원자이다. 또한, R7및 R8이 모두 저급 알킬인 경우에, 특히 이소프로필이 바람직하고, 헤테로환인 경우에는 피리딘환이 바람직하다.
A환은 벤젠환 또는 피리딘환인 것이 바람직하다.
B환은 R4가 수소원자 또는 -SO3H인 경우, 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환, 즉이다.
B환은 R4가 당 잔기인 경우, 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환 또는로 치환된 벤젠환(질소원자가 R8로 치환된 1,4-디아제핀-1-일 그룹으로 치환된 벤젠환), 즉이다.
본 발명의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-β-D-갈락토피라노실옥시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 2'-(2-아세트아미드-2-데옥시-β-D-글루코피라노실옥시)-4'-브로모-6'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-β-D-글루코피라노실옥시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 5-클로로-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐β-D-글루코피라노시드 우론산, 5-브로모-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐β-D-글루코피라노시드 우론산, 4'-클로로-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 2'-[(5-브로모-2-피리딜)카바모일]-4'-클로로-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아미드, N-(5-브로모-2-피리딜)-5-클로로-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아미드, 3-[(4-메톡시벤조일)아미노]-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}페닐β-D-글루코피라노시드 및 3-[(4-메톡시벤조일)아미노]-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}페닐β-D-글루코피라노시드 우론산을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 기하이성체, 토우토머 및 광학이성체와 같은 다양한 입체이성체의 혼합물이나 분리된 형을 포함한다.
본 발명의 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한, 치환체의 종류에 따라서 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 구체적 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산과 같은 유기산, 또는 아스파르트산, 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 같은 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민 및 에탄올아민과 같은 유기 염기, 라이신 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산과의 염, 및 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물, 약제학적으로 허용되는 다양한 용매화물 및 결정 다형을 포함한다. 또한, 당연한 일이지만 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것이 아니며 화학식 I의 치환된 벤젠 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 모두를 포함하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체내 대사에 의해 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로 전환되는 화합물, 소위 프로드럭도 모두 포함한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭을 형성하는 그룹의 예로는 문헌[참고문헌: Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)]에 기재되어 있는 그룹 및 문헌[참고문헌: "의약품의 개발", Hirokawa Shoten in1990, Vol. 7, "Molecular Design", pages 163-198]에 기재되어 있는 그룹을 들 수 있다. 특히 본 발명의 화합물의 프로드럭으로서는 하이드록실 그룹을 갖는 프로드럭이 생체내에서 대사되어 화학식 I의 글리코시드를 제공하는 프로드럭이고, 이러한 프로드럭도 또한 본 발명에 포함된다.
또한 본 발명에는 당연하지만 생체내 대사되어 생성되는 화학식 I의 글리코시드도 포함된다.
(제조법)
하기, 본 발명의 화합물의 대표적인 제조법이 예시된다.
본 발명의 화합물 I에서 R4가 수소원자인 경우, 하기에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
상기식에서,
A환, X1, X2, R1, R2및 R3은 상기 언급된 의미를 갖고,
Q 및 W는 Q가 -NH2또는 -NH-저급 알킬인 경우, W는 -COOH, -CHO 또는 -CH2-이탈 그룹이고, Q가 -COOH, -CHO 또는 -CH2- 이탈 그룹인 경우, W는 -NH2또는 -NH-저급 알킬이며,
P1은 수소원자, 저급 알킬 또는 아민의 보호 그룹이고,
P2는 수소원자 또는 페놀의 보호 그룹이며, 이탈 그룹의 예로는 할로겐 원자, -O-SO2-알킬 및 -O-SO2-아릴을 들 수 있다.
공정 A
화합물 II과 화합물 IV의 배합으로 이루어진 카복실산과 아민, 알데하이드와 아민 또는 -CH2- 이탈 그룹을 갖는 화합물과 아민을 축합시켜 화합물 Ia를 합성하는 반응이다.
카복실산과 아민의 배합의 경우, 본 반응은 축합제의 존재하에 통상적인 아실화 반응에 따라서 아미드 결합을 형성시키는 것이 바람직하다.
축합제는 예를 들어, N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 및 디에틸포스포릴 시아나이드 등을 적절하게 사용할 수 있다.
또한, 카복실산을 상응하는 카복실산의 활성 유도체로 유도한 후 아민과 축합시킬 수 있다.
카복실산의 활성 유도체는 p-니트로페놀과 같은 페놀계, 1-하이드록시석신이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸과 같은 N-하이드록시아민계의 화합물과 반응시켜 수득되는 활성 에스테르, 탄산모노알킬에스테르 또는 유기산과 반응시켜 수득되는 혼합된 산 무수물 및 염화디페닐포스포릴과 N-메틸모르폴린을 반응시켜 수득되는 인산계 혼합된 산 무수물; 에스테르를 하이드라진 및 아질산알킬과 반응시켜 수득되는 산 아지드; 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 산 할라이드; 및 대칭형 산 무수물 등을 들 수 있다. 통상적으로 상기 반응은 용매중에서 냉각 내지 실온하에 수행되지만 아실화 반응의 종류에 따라 무수 조건하에 수행해야만 하는 경우도 있다.
용매는 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 메탄올 및 물, 및 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있지만 적용하는 방법에 따라 적절하게 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 적용하는 방법에 따라서, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 부틸 리튬, 나트륨 아미드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 또는 이들 염기를 용매로 하여 반응시킴으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
또한, 상기 언급된 반응 이외에도 아미드 결합을 형성하는 반응이면 어떠한 반응도 사용할 수 있다.
알데하이드와 아민의 배합의 경우, 본 반응은 환원제의 존재하에 통상적인환원적 아미노화 반응에 따라 수행될 수 있다.
환원제는 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 보란트리메틸아민 착체 등을 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 팔라듐-탄소 및 산화백금과 같은 촉매의 존재하에 상압 내지 가압하에 촉매성 수소첨가를 할 수 있다. 본 반응은 알콜 또는 상기 반응에 관여하지 않는 용매중에서 냉각하 내지 가열하에 실시된다. 또한, 적용하는 방법에 따라서 아세트산, 톨루엔설폰산 및 황산 등의 산의 존재하에 또는 이들을 용매로서 반응시킴으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
-CH2- 이탈 그룹을 함유하는 화합물과 아민의 배합의 경우, 본 반응은 통상적인 N-알킬화 반응에 따라 수행될 수 있다.
본 반응은 상기 반응에 관여하지 않는 용매중에서 냉각하 내지 가열하에 실시된다. 또한, 적용하는 방법에 따라서 상기 염기의 존재하에 또는 이들 염기를 용매로 하여 반응시킴으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
공정 B
화합물 III과 화합물 V의 배합으로 이루어진 카복실산과 아민, 알데하이드와 아민 또는 -CH2- 이탈 그룹을 갖는 화합물과 아민을 반응시켜 화합물 Ia를 합성하는 반응이다. 본 반응은 공정 A와 동일한 방법으로 실시된다.
본 발명의 화합물 Ia에서 P1이 아민의 보호 그룹이고, 공정 A 및 B에서 이의보호 그룹이 절단되지 않은 경우에, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등의 산에 의한 절단, 촉매성 수소첨가 등의 환원에 의한 절단 등의 상기 보호 그룹 P1을 절단하는데 적합한 방법을 사용하여 절단함으로써 본 발명의 화합물 I에서 R4가 수소원자인 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 Ia에서 P2가 페놀의 보호 그룹이고, 공정 A 및 B에서 상기 보호 그룹이 절단되지 않은 경우에, 예를 들면, 촉매성 수소첨가 등의 환원에 의한 절단, 펜타메틸벤젠과 트리플루오로아세트산에 의한 절단, 수산화나트륨 등의 염기를 사용한 가수분해에 의한 절단 등의 상기 보호 그룹 P2를 절단하는데 적합한 방법을 사용하여 절단함으로써 본 발명의 화합물 I에서 R4가 수소원자인 화합물을 수득할 수 있다.
여기서, P1으로 예시되는 아민의 보호 그룹에 있어서, 통상적으로 아민의 보호에 사용되는 그룹이면 특별한 제한은 없으며 예를 들면, 저급 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 아실, 저급 알킬, 아르알킬 및 설포닐 등을 들 수 있다.
또한, 여기서 P2로 예시되는 페놀의 보호 그룹에 있어서, 통상적으로 페놀의 보호에 사용되는 그룹이면 특별한 제한은 없으며 예를 들면, 치환될 수 있는 저급 알킬, 아르알킬, 트리저급알킬실릴, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬옥시카보닐 및 설포닐 등을 들 수 있다. "아르알킬"은 상기 알킬의 수소원자가 아릴로 치환된 그룹이며, 구체적으로는 벤질 및 페닐에틸 등을 들 수 있다. "아실"은 구체적으로는포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴 등을 들 수 있다.
또한, 하기 반응식에 기재된 방법도 특히 효과적인 방법으로서 예시된다.
상기식에서,
A환, P1, P2, R1, R2, R3, R5및 R6은 상기 언급된 의미를 갖는다.
화합물 VI과 아민 IVa 또는 화합물 VII과 아민 Va를 반응시켜 아미드 결합을 형성시키고, 화합물 Ib 또는 화합물 Ic를 수득하는 반응이며 상기 반응에 관여하지 않는 용매중에서 실온 내지 가온하에 반응시킴으로써 실시된다. 또한, 적용하는 방법에 따라서, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 부틸 리튬, 나트륨 아미드 등의 염기의 존재하에 또는 이들 염기를 용매로서 반응시킴으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
본 발명의 화합물 I에서 R4가 수소원자인 화합물을 사용하여 트리메틸아민-황 트리옥사이드 착체 등을 사용하여 설폰산화함으로써 본 발명의 화합물 I에서 R4가 -SO3H인 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 I에서 R4가 당 잔기인 경우, R4가 수소원자인 화합물 또는 배경기술에서 인용한 특허공보에 기재된 공지된 방법으로 합성될 수 있는 화합물을 사용하여 하기에 기재된 방법으로 수득할 수 있다.
상기식에서,
A환, B환, R1, R2, R3, X1및 X2는 상기 언급된 의미를 갖고,
Y는 이탈 그룹이며,
R9는 보호 그룹을 가질 수 있는 당 잔기를 의미한다.
공정 C
화합물 Id와 화합물 VIII의 배합으로 이루어진 페놀과 당 공여체를 바람직하게는 활성화제의 존재하에 반응시켜 보호 그룹을 가질 수 있는 당 잔기를 갖는 화합물 Ie를 합성하는 반응이다. 본 반응은 통상적인 방법의 글리코시드 반응에 따를 수 있다. 대표적인 방법은 문헌[참고문헌: 유기합성화학협회지, 제50권 제5호(1992년) 378~390, 마루젠 1992년 간행 "실험과학강좌" 제26권 유기합성 VIII 267~354]에 기재된 방법을 들 수 있다.
당 공여체는 예를 들면, 당의 1위치에 이탈 그룹을 갖는 당 유도체를 들 수있다. 상기 이탈 그룹은 할로겐, 티오알킬, 티오헤테로아릴, 아실옥시, 트리클로로아세트이미데이트, 디아릴포스페이트, 디아릴포스핀이미데이트, 테트라메틸포스포로아미데이트 및 디알킬포스파이트 등을 들 수 있다.
축합제는 탄산은, 트리플루오로메탄설폰산은, 과염소산은, 산화은, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡사이드, 수소화나트륨, 디아자비사이클로운데센, 트리메틸실릴트리플레이트, 보론트리플루오라이드, 메틸트리플레이트, 4불소화규소, 염화주석, 파라톨루엔설폰산 및 이의 염, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 브롬화구리, 브롬화수은 및 N-브로모석신이미드 등을 사용할 수 있다.
또한, 트리페닐 포스핀, 디에틸 아조지카복실레이트 등을 활성화제로 사용하는, 예를 들면, 1위치에 하이드록실 그룹을 갖는 당 공여체를 사용할 수 있다.
통상적으로 상기 반응은 용매중에서 냉각하 내지 가열하에 수행된다. 또한, 글리코시드 반응의 종류에 따라 무수 조건하에 수행해야만 하는 경우도 있다.
용매는 반응에 관여하지 않는 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등이나 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있고, 적용하는 방법에 따라 적절하게 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 본원에 기재된 반응 이외에도 글리코시드 결합을 형성하는 반응이면 어떠한 반응도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물 Ie에서 R9가 보호 그룹을 가질 수 있는 당 잔기이고, 공정 C에서 상기 보호 그룹이 절단되지 않는 경우에, 예를 들면, 탄산나트륨 등의 염기에 의한 가수분해에 의한 절단, 촉매성 수소첨가 등의 환원에 의한 절단 등의 이의 보호 그룹을 절단하는데 적합한 방법을 사용하여 절단함으로써 R9가 보호 그룹을 갖지 않는 당 잔기인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
여기서 보호 그룹은 통상적인 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹 등의 보호에 사용되는 그룹이면 특별한 제한은 없으며 예를 들면, 치환 그룹을 가질 수 있는 저급 알킬, 아르알킬, 트리저급알킬실릴, 아실 등을 들 수 있다. "아르알킬"은 상기의 저급 알킬의 수소원자가 아릴로 치환된 그룹이고 구체적으로는 벤질 등을 들 수 있다. "아실"은 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐 및 벤조일 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물은 하기에 기재된 대표적인 제조법으로 수득할 수 있다.
상기식에서,
R3, X2, P1, P2, Q 및 W는 이미 언급된 바와 같은 동일한 의미를 갖고,
U는 -COOH, -COOP3, -NH2, -NH-저급 알킬, -NH-P4, -N(P4)-저급 알킬, NO2, -CHO, -CH2OH, -저급 알킬 또는 -CH2- 이탈 그룹이며 P3및 P4는 각각 카복실의 보호 그룹, 아민의 보호 그룹이다.
화합물 IX과 화합물 V의 배합으로 이루어진 카복실산과 아민, 알데하이드와 아민 또는 -CH2- 이탈 그룹을 가지는 화합물과 아민을 축합시켜 화합물 IIa를 합성하는 반응이다. 본 반응은 공정 A와 동일하게 수행된다. 화합물 IIa에서 U가 NO2인 경우, 환원반응을 실시함으로써 U가 -NH2인 화합물을 수득할 수 있고, U가 -COOH, -COOP3인 경우에는 환원반응을 실시함으로써 U가 -CHO인 화합물을 수득할 수 있으며, U가 -CH2OH 또는 -저급 알킬인 경우에는 산화 반응을 실시함으로써 U가 -CHO 또는 -CO0H인 화합물을 수득할 수 있고, U가 -COOP3, -NH-P4또는 -N(P4)-저급 알킬인 경우에는 예를 들면, 수산화나트륨 등의 염기 또는 염산 등의 산을 사용하는 가수분해에 의한 절단, 촉매성 수소첨가 등의 환원에 의한 절단, 트리플루오로아세트산 등에 의한 산에 의한 절단 등의 각각의 보호 그룹을 절단하는데 적합한 방법으로 절단함으로써 U가 -CO0H, -NH2또는 -NH-저급 알킬인 화합물을 수득할 수 있다.
상기식에서,
A환, R1, R2, R3, X1, P2, Q, W 및 U는 상기 언급된 의미를 갖는다.
화합물 IX와 화합물 IV의 배합으로 이루어진 카복실산과 아민, 알데하이드와 아민 또는 -CH2- 이탈 그룹을 가지는 화합물과 아민을 축합시켜 화합물 IIIa를 합성하는 반응이다. 본 반응은 공정 A와 동일한 방법으로 수행된다. 화합물 IIIa에서 U가 NO2인 경우에는 환원반응을 실시함으로써 U가 NH2인 화합물을 수득할 수 있고, U가 -COOH 또는 -COOP3인 경우에는 환원반응을 실시함으로써 U가 -CHO인 화합물을 수득할 수 있으며, U가 -CH2OH 또는 -저급 알킬인 경우에는 산화 반응을 실시함으로써 U가 -CHO 또는 -C00H인 화합물을 수득할 수 있고, U가 -COOP3, -NH-P4또는 -N(P4)-저급 알킬인 경우에는 예를 들면, 수산화나트륨 등의 염기 또는 염산 등의 산을 사용하는 가수분해에 의한 절단, 촉매성 수소첨가 등의 환원에 의한 절단, 트리플루오로아세트산 등에 의한 산에 의한 절단 등의 각각의 보호 그룹을 절단하는데 적합한 방법으로 절단함으로써 U가 -COOH, -NH2, -NH-저급 알킬인 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 하기의 반응식에 기재된 방법은 화학식 II 및 III의 화합물을 합성하는데 특히 효과적이다.
상기식에서,
A환, R1, R2, R3, R5, R6, P1및 P2는 상기 언급된 의미를 갖는다.
화합물 X와 아민 Va 또는 화합물 XI과 아민 IVa를 반응시켜 아미드 결합을 형성하며 화합물 IIb 또는 화합물 IIIb를 수득하는 반응이며 불활성 용매중에서 실온 내지 가온하에 수행된다. 또한, 적용하는 방법에 따라서, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 부틸리튬 또는 나트륨아미드 등의 염기의 존재하에 또는 이들 염기를 용매로서 반응시킴으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
또한, 당 잔기를 도입하는 공정은 상기한 단계로만 한정되는 것은 아니다. 즉, 화합물 II, III, VI, VII, IX, X 또는 XI과 화합물 VIII의 배합으로 이루어진 페놀과 당 공여체를 바람직하게는 활성화제의 존재하에 반응시켜 보호 그룹을 가질수 있는 당 잔기를 갖는 화합물을 합성한 후 상기한 방법에 따라 IV, IVa, V 또는 Va와 축합하여 제조하는 등의 당해 분야 숙련가가 통상적으로 채택할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 기타 공지된 알킬화, 아실화, 산화, 환원 및 가수분해 등의 당해 분야 숙련가가 통상적으로 채택할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, 추출, 침전, 분획 크로마토그래피, 분별 결정화, 재결정 등에 의해 분리 및 정제할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 통상적인 염 제조 반응에 의해 목적하는 염으로 유도할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우에는 광학이성체로 존재할 수 있다. 상기 광학이성체는 적절한 염과 재결정화하는 분별 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 따라 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물의 우수한 활성화 혈액 응고 인자 X 억제활성 및 경구투여에서 우수한 응고시간의 연장작용은 하기에 기재된 시험방법에 의해 확인되었다.
1) 사람 활성화 혈액 응고 인자 X(사람 인자 Xa) 응고시간 측정시험(시험관내)
사람 혈장 90㎕에 약제 또는 생리 식염수 10㎕ 및 사람 인자 Xa(Enzyme Research Labs) 50㎕를 가하여 37℃에서 3분 동안 배양한 다음, 미리 37℃로 가온한 20mM의 CaCl2를 100㎕ 첨가하여 응고계(Amelung사: KC10)로써 응고하기까지의 시간을 측정하였다. 사람 혈장은 건강한 사람(6명)의 팔꿈치 정맥에서 3.8%의 시트르산나트륨이 5ml 투입된 주사기로 혈액 45ml를 채혈하여 4℃, 3000rpm으로 15분 동안 원심분리하여 분리된 혈장을 풀하고, 동결 보존한 것을 사용하였다. 사람 인자 Xa는 생리 식염수(대조)를 첨가할 때의 응고시간이 약 30 내지 40초로 되도록 하는 농도를 선택하였다. CT2치(대조의 응고시간을 2배로 연장하는 농도)은 응고시간 조절에 대한 상대치(fold)와 약제 농도를 플롯하여 직선 회귀하는 것으로 구하였다. 이 결과를 하기 표 1에 기재한다.
화합물 사람 활성화 혈액응고 인자 X 응고시간 측정시험(CT2)(μM)
실시예 1 0.295
실시예 3 0.062
실시예 8 0.137
실시예 10 0.617
실시예 18 0.153
2)소 트롬빈 응고시간 측정시험(시험관내)
사람 혈장 50㎕에 약제 또는 생리 식염수 50㎕를 가하여 37℃에서 3분 동안 배양한 다음, 미리 37℃로 가온한 트롬빈(소 유래; 500단위 모치타세이야쿠) 50㎕를 첨가하여 응고계(Amelung사: KCl0)로써 응고하기까지의 시간을 측정하였다. 사람 혈장은 건강한 사람(6명)의 팔꿈치 정맥에서 3.8%의 시트르산나트륨이 5ml 들어간 주사기로 혈액 45ml를 채혈하여 4℃, 3000rpm에서 15분 동안 원심분리하여 분리한 혈장을 풀하고 동결 보존한 것을 사용하였다. 트롬빈은 생리 식염수(대조)를첨가할 때의 응고시간이 약 20초가 되도록 하는 농도를 선택하였다. CT2치(대조의 응고시간을 2배로 연장하는 농도)는 응고시간 조절에 대한 상대치(fold)와 약제 농도를 플롯하여 직선 회귀하는 것으로 구하였다.
이 결과, 실시예 10 및 18의 화합물의 CT2치는 모두 10OμM 이상이었다.
3)합성 기질법에 의한 효소 억제 측정시험
96-웰 마이크로플레이트에 반응 완충액(pH 8.4) 80㎕, 화합물 용액 15㎕, 합성기질 S-2222(Chromogenix사) 2mM 30㎕를 첨가하고 사람 활성화 혈액 응고 인자 X(인자 Xa Enzyme Research Labs) O.O25U/ml 25㎕를 가하여 10분 동안 37℃에서 반응시킨 다음, 405nm의 흡광도 변화를 Bio-Rad사 모델3550로 측정하여 IC50을 산출하였다.
상기 1), 2) 및 3)의 측정 결과, 본 발명의 화합물은 사람 활성화 혈액 응고 인자 X를 특이적으로 억제하고, 또한 강한 항혈액 응고작용을 나타내는 것이 확인되었다. 본 발명의 실시예 1, 3, 8, 10 및 18에 기재된 화합물은 저농도에서 응고시간을 연장하며 우수한 항혈액 응고작용을 나타내는 것이 확인되었다.
4)게잡이 원숭이를 사용하는 생체밖에서의 응고시간 측정법(경구투여)
12시간 이상 절식한 수컷 게잡이 원숭이(체중 4kg 전후)에 대해 약제 투여전의 채혈후, 0.5% 메틸셀룰로스에 용해(현탁)한 약제(5mg/ml 또는 0.5mg/ml)를 경구영양을 통하여 2ml/kg 강제 경구투여하고(10mg/kg 또는 1mg/kg), 1, 2, 4, 6, 8시간후, 대퇴정맥에서 3.8% 시트르산나트륨 1/10용적으로 2ml 채혈하여 3OO0rpm에서 1O분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 이러한 혈장을 사용하여 하기 a) 및 b)의 방법에 따라서 외인계 응고시간(PT) 및 내인계 응고시간(APTT)을 측정하였다. 실험은 무마취 조건하에 수행하였다. 또한, 수치는 대조(약제 미투여)군의 응고시간에 대한 약제 투여군의 응고시간의 상대비로 나타내며 가장 강한 응고시간의 연장작용을 나타내는 채혈 포인트의 값을 기재한다.
a)외인계 응고시간(PT)
오소 브레인(Ortho Brain) 트롬보플라스틴(54mg/바이얼, 동결 건조제제, Ortho-Clinical Diagnostics사)를 Milli-Q 물 2.5ml에 용해하고 37℃에서 예비 가온하였다. 상기 혈장 50㎕를 37℃에서 1분 동안 가온하고 트롬보플라스틴 용액 50㎕를 첨가하여 응고시간을 측정하였다. 응고시간의 측정에는 Amelung사 KClOA를 사용하였다. 이 결과를 하기 표 2에 기재한다.
화합물 투여량 게잡이 원숭이에서응고시간 측정시험(PT)
실시예 1 10㎎/㎏ 7.69
실시예 3 10㎎/㎏ 5.60
실시예 18 1㎎/㎏ 1.94
실시예 19 1㎎/㎏ 2.26
대조화합물 10㎎/㎏ 2.00
(WO 00/39118의 실시예 44)
본 시험의 결과, 본 발명의 화합물은 경구투여에서 우수한 응고시간의 연장작용이 확인되었다. 본 발명의 실시예 1 및 3에 기재된 화합물은 WO 00/39118의 실시예 44(대조)와 비교하여 동일한 투여량에서 응고시간의 연장작용이 길며 우수한 항혈액 응고작용을 나타내는 것이 확인되었다. 또한, 실시예 18 및 19에 기재된 화합물은 상기 대조와 비교하여 1/10의 투여량에서 동등한 응고시간의 연장작용을 나타내며 우수한 항혈액 응고작용을 나타내는 것이 확인되었다.
b)내인계 응고시간(APTT)
혈장 50㎕에 헤모라이언스 트롬보실(Hemoliance Thrombosil) I(Dia-Intron사) 50㎕를 가하여 37℃에서 3분 동안 가온하고 미리 37℃에서 예비 가온한 20mM의 CaCl2용액 50㎕를 첨가하여 응고시간을 측정하였다. 응고시간의 측정에는 Amelung사 KClOA를 사용하였다.
또한, 항응고 작용의 용량 의존성 및 시간-경과 변화에 관해서도 투여 용량 또는 채혈시간을 변경하여 동일한 방법으로써 검토하였다.
화학식 I의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 하나 이상을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은 통상적으로 사용되는 제제용의 담체나 부형제, 기타 첨가제를 사용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 용액제, 주사제, 좌제, 연고, 첨부제 등으로 제조되고 경구 또는 비경구(주사, 경피, 경점막 등)로 투여된다.
본 발명의 화합물의 사람에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만 통상적으로 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500mg, 비경구로 0.O1 내지 10Omg이며 이것을 1회 또는 수회에 나누어 투여한다. 투여량은 각종 조건으로 변동하므로 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명에 따른 경구투여용 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 하나 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면, 락토스, 만니톨, 글루코스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 또는 알루민산마그네슘과 혼합된다. 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라서 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토스와 같은 안정화제 및 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 가용화제 또는 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 슈크로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 막으로 피막할 수 있다.
경구투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 함유하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를들면, 정제수 또는 에틸알콜을 함유한다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제 또는 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 및 에멀젼제를 포함한다. 수성의 용액제 및 현탁제의 희석제는 예를 들면, 주사제용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제 및 현탁제의 희석제는 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에틸알콜과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80(상품명) 등이 있다.
이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 에멀젼제, 분산제, 안정화제(예: 락토스) 및 가용화제 또는 용해 보조제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 대안으로, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하며 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용해성이 낮은 경우에는 가용화 처리를 실시할 수 있다. 가용화 처리는 의약 제제에 적용할 수 있는 공지된 방법, 예를 들면, 계면활성제(폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 고급 지방산에스테르류, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜류, 슈크로스 지방산 에스테르류 등)를 첨가하는 방법, 약물과 가용화제, 예를 들면, 중합체[하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC),폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등의 수용성 고중합체, 카복시메틸 에틸셀룰로스(CMEC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스프탈레이트(HPMCP) 및 메트아크릴산메틸-메트아크릴산 공중합체(Eudragit L and S, 상품명; Rohm & Haas제) 등의 장용성 중합체]와의 고체 분산체를 형성하는 방법을 들 수 있다. 추가로, 필요에 따라 가용성의 염으로 하는 방법, 사이클로덱스트린 등을 사용하여 포접 화합물을 형성시키는 방법 등도 사용할 수 있다. 가용화 방법은 목적하는 약품에 따라서 적절하게 변경할 수 있다[참고문헌: "최근의 제제기술과 이의 응용", 아이. 유쓰미등, 의약 저널, 157-159(1983) 및 "약학 모노그래프 No.1, 생물학적 이용능", 나가이 쓰네지 등, 소프트 사이언스사, 78-82(1988)]. 이 중에서 바람직하게는 약물과 가용화제의 고체 분산체를 형성시켜 용해성을 개선하는 방법이 사용된다[참고문헌: 일본 공개특허공보 제(소) 56-49314호 및 FR 246O667호].
본 발명은 의약, 특히 활성화 혈액 응고 인자 X 억제제로서 유용한 신규한 치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염 및 이들 의약에 관한 것이다.
하기, 본 발명의 화합물의 제조의 예를 참조로 본 발명의 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물에는 신규한 화합물도 포함되어 있으며 이들 화합물의 제조방법을 참고 실시예로서 설명한다.
참고 실시예 1
수소화리튬알루미늄 500mg을 테트라하이드로푸란 40ml에 현탁하고 여기에 -50℃에서 에틸 1-이소프로필피페리딘-4-카복실레이트 3.55g을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 10ml를 가한 다음, 빙냉하 내지 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다.빙냉하에 물 0.5ml, 2N 수산화나트륨 수용액 0.5ml, 물 5ml, 무수 황산마그네슘을 가한 다음, 수득된 침전물을 여과 제거하고, 상기 용매를 감압하에 증류 제거하여 (1-이소프로필-4-피페리딜)메탄올 2.96g을 수득하였다.
참고 실시예 2
옥살릴 클로라이드 3.15ml를 디클로로메탄 30ml에 용해하고 여기에 -70℃에서 디메틸설폭시드 3.20ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 6ml를 가하여 15분 동안 교반한 다음, -70℃에서 (1-이소프로필-4-피페리딜)메탄올 2.93g을 함유하는 디클로로메탄 용액 15ml를 가하여 1시간 동안 교반하였다. -70℃에서 트리에틸아민 12.5ml를 가한 다음, 실온까지 승온시켜 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고 수득된 잔사에 아세트산에틸을 가하였다. 불용물을 여과 제거한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고 1-이소프로필피페리딘-4-카브알데하이드 1.15g을 수득하였다. 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
참고 실시예 3
3-하이드록시-2-니트로벤조산 10.5g을 N,N-디메틸포름아미드 60ml에 용해하고 벤질브로마이드 15ml, 탄산칼륨 19.0g을 O℃에서 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 세라이트 여과한 후, 상기 여과물을 감압하에 농축하였다.수득된 잔사에 물을 가하여 에테르로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 벤질3-벤질옥시-2-니트로벤조에이트 20.7g을 수득하였다.
참고 실시예 4
벤질 3-벤질옥시-2-니트로벤조에이트 20.7g에 에탄올 100ml 및 1N 수산화나트륨 수용액 120ml를 가하여 실온에서 밤새, 60℃에서 3시간, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 증류 제거한 후, 수득된 수용액을 에테르로 세척한 다음, 염산을 가하였다. 수득된 침전물을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조하여 3-벤질옥시-2-니트로벤조산 15.8g을 수득하였다.
참고 실시예 5
3-벤질옥시-2-니트로벤조산 5.47g에 티오닐클로라이드 20ml 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 가하여 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압하에 농축하여 수득된 잔사에 O℃에서 피리딘 35ml 및 2-아미노-5-클로로피리딘 2.55g을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 수득된 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하고 톨루엔으로 공비를 실시하여 3-벤질옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-니트로벤즈아미드 7.44g을 수득하였다.
참고 실시예 6
3-벤질옥시-N-(5-클로로-2-피리딜)-2-니트로벤즈아미드 7.44g에 트리플루오로아세트산 40ml 및 펜타메틸벤젠 3.72g을 가하여 40℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 감압하에 농축하고 수득된 잔사에 알칼리성이 되지 않을 정도의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음, 수층에 염산을 가하여 산성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 수득된 잔사에 라니(Raney) 니켈의 에탄올 현탁액 200ml에 가하였다. 수소 대기하에 6시간 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드를 가하여 불용물을 여과 제거하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 수득된 잔사에 물을 가하였다. 수득된 침전물을 여과하여 취하고 감압하에 건조하여 2-아미노-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 4.58g을 수득하였다.
참고 실시예 7
2-아미노-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 3.06g과 N-클로로석신이미드 1.80g을 N,N-디메틸포름아미드 60ml에 용해하고 50℃에서 8시간, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 불용물을 여과 제거하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류제거하고 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 조정제물에 에탄올을 가하고 수득된 침전물을 여과하여 취하며 감압하에 건조하여 2-아미노-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 767mg을 수득하였다. 모액을 농축하여 아세트산에틸-이소프로필에테르를 가하고 수득된 침전물을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조함으로써 상기 화합물을 추가로 942mg 수득하였다.
참고 실시예 8
2-아미노-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 5.27g을 N,N-디메틸포름아미드 60ml에 용해하고 -15℃에서 교반하였다. 여기에 N-브로모석신이미드 3.56g을 5분 간격으로 4회에 나누어 가하고 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다시 N-브로모석신이미드 0.36g을 가하고 -15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 120ml와 아세트산에틸 120ml를 가하여 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 세라이트를 사용하여 여과한 다음, 여액의 유기층을 분취하고 수층은 다시 아세트산에틸로 추출하였다. 수득된 유기층에 활성 탄소분말 2.6g을 가하고 15분 동안 교반한 후, 세라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하여 건조하고 2-아미노-5-브로모-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 5.70g을 수득하였다.
참고 실시예 9
3-하이드록시-2-니트로벤조산 2.00g을 N,N-디메틸포름아미드 110ml에 용해하고 4-클로로아닐린 1.53g, 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카보디이미드 염산염 3.15g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 2.21g을 가하여 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압 농축하고 포화 식염수를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올(100:1)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 4'-클로로-3-하이드록시-2-니트로벤즈아닐리드 2.97g을 수득하였다.
참고 실시예 10
3-벤질옥시-2-니트로벤조산 7.09g에 티오닐클로라이드 30ml 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 가하고 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 수득된 잔사에 0℃에서 피리딘 40ml 및 2-아미노-5-브로모피리딘 4.91g을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 감압하에 농축하고 수득된 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 메탄올을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하에 증류 제거하고 톨루엔으로 공비를 실시하여 3-벤질옥시-N-(5-브로모-2-피리딜)-2-니트로벤즈아미드 11.01g을 수득하였다.
참고 실시예 11
3-벤질옥시-N-(5-브로모-2-피리딜)-2-니트로벤즈아미드 10.7g에 트리플루오로아세트산 50ml 및 펜타메틸벤젠 4.88g을 가하고 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압하에 농축하고 수득된 잔사가 알칼리성이 되지 않을 정도의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출한 다음, 수층에 진한 염산을 가하였다. 수득된 침전물을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조함으로써 N-(5-브로모-2-피리딜)-3-하이드록시-2-니트로벤즈아미드 7.86g을 수득하였다.
참고 실시예 12
N-(5-브로모-2-피리딜)-3-하이드록시-2-니트로벤즈미드 7.71g을 에탄올 50ml 및 증류수 22ml에 현탁하고 여기에 환원 철 12.7g 및 염화암모늄 2.45g을 가하고 6시간 동안 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각한 다음, 불용물을 여과하여 클로로포름으로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고 2-아미노-N-(5-브로모-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 0.42g을 수득하였다. 상기 반응액을 여과할 때에 생긴 불용물에 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 물을 가하고 수득된 침전물을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조함으로써 상기 화합물을 추가로 3.28g 수득하였다. 이들은 불순물을 함유하고 있지만 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.
참고 실시예 13
2-아미노-N-(5-브로모-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 1.99g과 N-클로로석신이미드 990mg을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해하여 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 불용물을 여과 제거하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 잔사에 물을 가하고 침전을 여과하여 취하였다. 감압하에 건조한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 조정제물에 물을 가하여 수득된 침전물을 여과하여 취하고 감압하에 건조하여 2-아미노-N-(5-브로모-2-피리딜)-5-클로로-3-하이드록시벤즈아미드 1.12g을 수득하였다.
실시예 1
2-아미노-5-브로모-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 5.14g과 1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 2.83g을 N,N-디메틸포름아미드 75ml에 용해하고 여기에 1-에틸-3-디메틸아미노프로필카보디이미드 염산염 4.33g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 3.04g을 가하여 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 1% 중조수 750ml에 주입하여 아세트산에틸 200ml를 가하였다. 아세트산에틸을 감압하에 증류 제거하고 수득된 고체를 여과하여 취하고 물로 세정하였다. 수득된 고체를 메탄올 10Oml와 물 10ml에 현탁시켜 밤새 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하여 취하고 감압하에 건조하여 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드를 4.41g 수득하였다.
4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 480mg을 클로로포름 15ml, 메탄올 15ml 및 1,4-디옥산 10ml에 현탁하여 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 434mg을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 1-브로모-1-데옥시-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노시드 1.19g을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 868mg을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1-브로모-1-데옥시-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노시드 1.19g을 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 물 50ml를 가하고 클로로포름 50ml로 세정한 다음, n-펜탄올을 사용하여 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 수득된 잔사를 O.1% 트리플루오로아세트산 수용액:아세토니트릴(71:29)를 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 4-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-β-D-갈락토피라노실옥시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 트리플루오로아세트산염 300mg을 수득하였다.
실시예 1과 동일하게 하여 실시예 2, 4 및 8의 화합물을 수득하였다.
실시예 3
4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 500mg을 클로로포름 10ml, 메탄올 10ml 및 1,4-디옥산 5ml에 현탁하고 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 0.45ml를 가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 2-아세트아미드-2,3,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-α-D-글루코피라노실브로마이드 1.11g을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 0.90ml를 가하여 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2-아세트아미드-2,3,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-α-D-글루코피라노실브로마이드 1.11g을 가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 물 50ml를 가하여 클로로포름 50ml로 세척한 다음, n-펜탄올을 사용하여 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 수득된 잔사를 O.1% 트리플루오로아세트산 수용액:아세토니트릴(71:29)를 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-(2-아세트아미드-2-데옥시-β-D-글루코피라노실옥시)-4'-브로모-6'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 트리플루오로아세트산염 364mg을 수득하였다.
실시예 5
3-하이드록시-N1-(4-메톡시벤조일)-N2-[4-(4-메틸-1,4-디아제팜-1-일)벤조일]-1,2-페닐렌디아민 300mg과 메틸 1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드우로네이트 377mg과 벤질트리노르말부틸암모늄브로마이드 225mg을 클로로포름 6ml에 현탁하고 1N 수산화나트륨 수용액 1.9ml를 가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 메틸 1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드우로네이트 754mg을 가하고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 클로로포름으로 추출하고포화 식염수로 세정하였다. 수득된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수(100:10:1)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 메틸(3-[(4-메톡시벤조일)아미노]-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제팜-1-일)벤조일]아미노}페닐-2,3,4-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노시드)우로네이트의 조정제물을 210mg 수득하였다. 본 방법으로 수득된 조정제물 220mg을 메탄올 5.5ml, 증류수 2.7ml에 용해하고 탄산나트륨 85mg을 가하여 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하고 수득된 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:테트라하이드로푸란(70:30)을 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[(4-메톡시벤조일)아미노]-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제팜-1-일)벤조일]아미노}페닐-β-D-글루코피라노시드우론산 트리플루오로아세트산염의 조정제물 150mg을 수득하였다. 본 방법으로 수득된 조정제물 310mg을 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:테트라하이드로푸란(75:25)를 용출 용매로 하는 HPLC(Develosil ODS-UG-5)로 정제하여 3-[(4-메톡시벤조일)아미노]-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제팜-1-일)벤조일]아미노}페닐-β-D-글루코피라노시드우론산 트리플루오로아세트산염 115mg을 수득하였다.
실시예 6
4'-클로로-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 150mg을 클로로포름 1.6ml, 메탄올 1.6ml에 현탁하고1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 152mg을 가하여 실온에서 35분 동안 교반하였다. 상기 반응액에 메틸 1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드우로네이트 397mg을 가하여 실온에서 15분 동안 교반하였다. 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수(100:20:2)를 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 메틸{5-클로로-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐-β-D-글루코피라노시드}우로네이트의 조정제물을 240mg 수득하였다. 이러한 조정제물 230mg을 메탄올 4.6ml, 증류수 2.3ml에 용해하고 탄산나트륨 114mg을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산으로 중화한 다음, 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:아세토니트릴(71:29)를 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 5-클로로-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐-β-D-글루코피라노시드우론산 트리플루오로아세트산염 86mg을 수득하였다.
실시예 7
4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 1.00g을 클로로포름 20ml와 메탄올 20ml에 현탁하고 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 0.91ml를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 메틸 1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드우로네이트 2.41g을 가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 탄산나트륨 1.07g과 물 20ml를 가하고 실온에서 23시간 동안 교반하여 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 5% 중조수 50ml를 가하여 클로로포름으로 세척한 다음, n-펜탄올을 사용하여 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 수득된 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액:아세토니트릴(71:29)를 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐-β-D-글루코피라노시드우론산 트리플루오로아세트산염 502mg을 수득하였다.
실시예 9
2-아미노-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 100mg과 1-이소프로필피페리딘-4-카브알데히드 80mg을 톨루엔 5ml에 현탁하고 p-톨루엔설폰산 수화물 10mg을 가하여 공비에 의해 물을 제거하면서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 잔사에 아세트산 7ml 및 보란-트리메틸아민 착체 88mg을 가하여 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아미드에 1N 염산 및 물을 가한 후, 동결건조함으로써 N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아미드 염산염 102mg을 수득하였다. 실시예 9와 동일하게 하여 실시예 10, 11, 12 및 13의 화합물을 수득하였다.
실시예 14
4'-클로로-3-하이드록시-2-니트로벤즈아닐리드 1.43g을 메탄올 50ml에 현탁하고 증류수 5ml, 환원 철 2.80g 및 염화암모늄 530mg을 가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 세라이트 여과하고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 포화 식염수를 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사와 1-이소프로필피페리딘-4-카브알데히드 320mg을 톨루엔 14ml에 현탁하고 p-톨루엔설폰산 수화물 37mg을 가하여 공비에 의해 물을 제거하면서 24시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 농축한 다음, 수득된 잔사에 아세트산 14ml 및 보란-트리메틸아민 착체 350mg을 가하고 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하고 수득된 잔사에 5% 중조수을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수(100:10:1)을 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여 4'-클로로-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아닐리드의 조정제물 380mg을 수득하였다. 이러한 조정제물 380mg을 0.OO1N 염산:메탄올(10:3)을 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 동결건조하여 4'-클로로-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아닐리드 염산염을 162mg 수득하였다.
실시예 14와 동일하게 하여 실시예 15 및 16의 화합물을 수득하였다.
실시예 17
1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 612mg에 염화티오닐 5ml 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 잔사에 0℃에서 2-아미노-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 465mg 및 피리딘 20ml를 가하고 그대로 실온까지 승온하여 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 조생성물을 에탄올에 현탁하고 1N 염산을 가하여 교반한 다음, 수득된 침전물을 여과하여 취한 다음, 감압하에 건조하여 2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 염산염 226mg을 수득하였다. 본 화합물은 에탄올을 함유하고 있으므로 수용액으로 하여 동결건조한 다음, NMR을 측정하였다.
실시예 17과 동일하게 하여 실시예 20의 화합물을 수득하였다.
실시예 18
1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 450mg에 염화티오닐 2.6ml 및 N,N-디메틸포름아미드 3방울을 가하고 60℃에서 30분 동안 교반하여 감압하에 농축하였다. 수득된 잔사에 톨루엔을 가하여 감압하에 농축하였다. 상기 조작을 2번 실시한 다음, 2-아미노-5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 520mg 및 피리딘 6ml를 가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축한 다음, 5% 중조수를 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 농축하여 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올:포화 암모니아수(100:20:2)를 용출 용매로 하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 4'-클로로-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드의 조정제물 490mg을 수득하였다. 이러한 조정제물 310mg을 0.001N 염산:메탄올(1:1)을 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 동결건조하여 4'-클로로-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 염산염을 301mg 수득하였다.
실시예 19
2-아미노-5-브로모-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 2.39g과 1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 1.32g을 N,N-디메틸포름아미드 35ml에 용해하고 여기에 1-에틸-3-디메틸아미노프로필카보디이미드 염산염 2.02g, 1-하이드록시벤조트리아졸 1.42g 및 트리에틸아민 1.46ml를 가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 물 105ml와 아세트산에틸 105ml를 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 생긴 침전을 여과하여 아세트산에틸과 물로 세척한 다음, 감압하에건조하였다. 수득된 고체를 에탄올 60ml에 현탁하며 1N 염산 수용액 5ml를 가하고 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 소득한 침전물을 여과하고 에탄올로 세척한 다음, 감압하에 건조하여 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 염산염을 1.35g 수득하였다.
실시예 19와 동일하게 하여 실시예 24의 화합물을 수득하였다.
실시예 21
1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 374mg에 염화티오닐 3ml 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울을 가하여 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 잔사에 0℃에서 2-아미노-N-(5-브로모-2-피리딜)-5-클로로-3-하이드록시벤즈아미드 509mg 및 피리딘 20ml를 가하여 그대로 실온까지 승온시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하고 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 N-(5-브로모-2-피리딜)-5-클로로-3-하이드록시-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]벤즈아미드에 1N 염산 및 물을 가한 후, 동결 건조함으로써 2'-[(5-브로모-2-피리딜)카바모일]-4'-클로로-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 염산염 602mg을 수득하였다.
실시예 21과 동일하게 하여 실시예 22의 화합물을 수득하였다.
실시예 23
4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드 495mg을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해하고 여기에 트리메틸아민-황-트리옥사이드 착체 1.39g을 가하여 50℃에서 124시간 동안 교반하였다. 다시 트리메틸아민-황-트리옥사이드 착체 0.70g을 가하여 50℃에서 21시간 동안 교반한 다음, 물 30ml를 가하여 실온에서 20분 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하였다. 수득된 고체를 메탄올에 현탁하고 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하여 메탄올로 세척한 다음, 감압하에 건조하였다. 수득된 고체를 메탄올 40ml와 1N 수산화나트륨 수용액 2ml에 용해하고 수득된 침전물을 여과하여 제거한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 다시, 물과 메탄올의 혼합 용매에 용해하고 0.1N 염산으로 중화하고 수득된 침전물을 여과한 다음, 물로 세척하며 감압하에 건조하였다. 수득된 조정제물을 묽은 수산화나트륨 수용액에 용해하며 아세토니트릴:물(5:95 내지 40:60)을 용출 용매로 하는 ODS 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획에 함유되는 아세토니트릴을 감압하에 증류 제거하고 수득된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 감압하에 건조하여 5-브로모-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐하이드로겐설페이트 202mg을 수득하였다.
실시예 25
2-아미노-5-브로모-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시벤즈아미드 0.37g과 1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 0.50g을 N,N-디메틸포름아미드 10m1에 용해하고 여기에 1-에틸-3-디메틸아미노프로필카보디이미드 염산염 0.31g, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.22g 및 트리에틸아민 0.45ml를 가하여 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압하에 농축하고 수득된 잔사에 클로로포름 50ml와 5% 중조수 50ml를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 수득된 잔사를 메탄올로 세척한 다음, 감압하에 건조하고 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-메탄설포닐피페리딘-4-카복스아닐리드를 0.37g 수득하였다.
상기 참고 실시예 화합물 및 실시예 화합물의 구조식과 물리화학적 성상을 표 3 내지 4에 기재한다. 표에서 기호는 하기의 의미를 갖는다.
Rf: 참고 실시예 번호, Ex: 실시예 번호, structure: 구조식, salt: 염, free: 유리체, DATA: 물성 데이터, NMR: 핵자기 공명 스펙트럼(TMS 내부표준), FAB-MS: 질량 분석치
또한, 표 5 내지 9에 기재된 화합물은 상기 실시예나 제조법에 기재된 방법과 거의 동일하게 하거나 이들 방법에서 당해 분야 숙련가에게 공지된 약간의 변법을 적용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 표 3 내지 4 및 표 9의 구조식에서 "Y"은 이소프로필, "O-"은 메톡시, "-"은 메틸 및 "SO2-"은 SO2-메틸을 의미한다. 또한, 표 5 내지 8의 구조식에서""는 결합 위치를 의미한다. 또한, 표 3 및 4에 기재된 화합물은 형태 이성체의 혼합물인 경우도 있다.
본 발명의 화합물은 활성화 혈액 응고 인자 X를 특이적으로 억제하고 강력한 항응고작용을 갖는다. 따라서 혈액 응고 억제제 또는 혈전 또는 색전에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료제로서 유용하다.
적용되는 질병의 예로는 뇌경색, 뇌혈전, 뇌색전, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 지주막하출혈(혈관 연축) 등의 뇌혈관 장애에서의 질병, 급성 및 만성 심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전 용해 등의 허혈성 심질환에서의 질병, 폐경색, 폐색전 등의 폐혈관 장애에서의 질병, 및 말초 동맥 폐색증, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고 증후군, 인공 혈관수술 후 및 인공변 치환후의 혈전 형성증, 관동맥 바이패스 수술후에의 재폐색 및 재협착, PTCA(관상동맥 확장술) 또는 PTCR(혈관용해술) 수술후에의 재폐색 및 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성증 등의 각종 혈관장애에서의 질병을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 활성화 혈액 응고 인자 X 억제작용에 의해 인플루엔자 바이러스의 증식 억제활성에 근거하는 인플루엔자 바이러스의 감염 예방 및 치료제로서의 가능성이 시사되어 있다[참고문헌: 일본 공개특허공보 제(평)6-227971호].

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    X1은 -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- 또는 -NR5-CH2-이고,
    X2는 -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- 또는 -NR6-CH2-이며,
    R1은 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이하며 수소원자, 할로겐 원자, CN, -NH-SO2-저급 알킬, -NH-CO-저급 알킬, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -CO-NH2, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시 또는 -S-저급 알킬이며,
    R4는 수소원자, -SO3H 또는 당 잔기이고,
    A환은 벤젠환 또는 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환이며,
    B환은 R4가 수소원자 또는 -SO3H인 경우, 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환, R4가 당 잔기인 경우는, 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환 또는로 치환된 벤젠환이고,
    R5및 R6은 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 저급 알킬이며,
    R7및 R8은 수소원자, 저급 알킬, -SO2-저급 알킬 또는 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환이며 단, X2가 -NR6-C(=O)- 또한 R4가 수소원자의 경우, A환은 N, S 및 O로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소원자, -SO3H 또는 글루쿠론산 잔기인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R4가 수소원자인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, X1이 -C(=O)-NR5- 또는 -NR5-C(=O)-이고, X2가 -NR6-C(=O)- 또는 -NR6-CH2-인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, A환이 벤젠환 또는 피리딘환인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-β-D-갈락토피라노실옥시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 2'-(2-아세트아미드-2-데옥시-β-D-글루코피라노실옥시)-4'-브로모-6'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-β-D-글루코피라노실옥시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 5-클로로-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐β-D-글루코피라노시드 우론산, 5-브로모-3-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)아미노]페닐β-D-글루코피라노시드 우론산, 4'-클로로-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 4'-브로모-2'-[(5-클로로-2-피리딜)카바모일]-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드,2'-[(5-브로모-2-피리딜)카바모일]-4'-클로로-6'-하이드록시-1-이소프로필피페리딘-4-카복스아닐리드, 5-클로로-N-(5-클로로-2-피리딜)-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아미드, N-(5-브로모-2-피리딜)-5-클로로-3-하이드록시-2-{[(1-이소프로필-4-피페리딜)메틸]아미노}벤즈아미드, 3-[(4-메톡시벤조일)아미노]-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}페닐β-D-글루코피라노시드 및 3-[(4-메톡시벤조일)아미노]-2-{[4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤조일]아미노}페닐β-D-글루코피라노시드 우론산으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 따르는 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 활성화 혈액 응고 인자 X 억제제인 의약 조성물.
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