PL204898B1 - Podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ja kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie - Google Patents

Podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ja kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL204898B1
PL204898B1 PL360710A PL36071001A PL204898B1 PL 204898 B1 PL204898 B1 PL 204898B1 PL 360710 A PL360710 A PL 360710A PL 36071001 A PL36071001 A PL 36071001A PL 204898 B1 PL204898 B1 PL 204898B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
chloro
compound
acid
salt
amino
Prior art date
Application number
PL360710A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360710A1 (pl
Inventor
Tsukasa Ishihara
Fukushi Hirayama
Keizo Sugasawa
Yuji Koga
Takeshi Kadokura
Takeshi Shigenaga
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PL360710A1 publication Critical patent/PL360710A1/pl
Publication of PL204898B1 publication Critical patent/PL204898B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/203Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie. Pochodna według wynalazku jest przydatna jako środek farmaceutyczny, szczególnie jako aktywowany inhibitor czynnika koagulacji krwi X.
Wraz ze zmianami w trybie życia w Europie i Ameryce i wzrostem populacji w starszym wieku w ostatnich latach, liczba pacjentów z chorobami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zawałem serca, zakrzepicą mózgową i zakrzepicą tętnic obwodowych wzrasta co roku i rośnie społeczna istotność ich leczenia. Podobnie jak terapia fibrynolityczna i terapia przeciwpłytkowa, terapia przeciwkoagulacyjna stanowi część terapii medycznej w leczeniu i zapobieganiu zakrzepicy (Sogo Rinsho, 41: 2141-2145, 1989). W szczególności, bezpieczeństwo związane z długoterminowym podawaniem oraz dokładnym i właściwym przejawianiem aktywności antykoagulacyjnej są istotne w zapobieganiu zakrzepicy. Warfaryna potasowa jest często stosowana na świecie jako jedyny doustny środek przeciwzakrzepowy, lecz ;en lek jest skrajnie trudny do stosowania klinicznego, ponieważ trudne jest kontrolowanie antykoagulacyjnej zdolności wskutek cech związanych mechanizmem działania (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992 i N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875, 1991) i dlatego poważnie zainteresowano się opracowywaniem bardziej przydatnych i łatwo stosowalnych środków przeciwzakrzepowych.
Trombina kontroluje konwersję fibrynogenu do fibryny, która jest końcowym etapem koagulacji i jest również poważnie zaangażowana w aktywację i agregację płytek („T-PA and Pro-UK” red. S. Matsuo, opublikowane przez Gakusai Kikaku, str. 5-40 „Blood Coagulation”, 1986) i jej inhibitor znajdował się w centrum badań środka przeciwzakrzepowego jako cel opracowywania środków farmaceutycznych. Jednakże inhibitory trombiny, które można podawać doustnie, nie weszły do dziś na rynek ze względu na ich niską biodostępność przy doustnym podawaniu i problemy związane z bezpieczeństwem (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).
Aktywowany czynnik koagulacji krwi X jest kluczowym enzymem, który jest umiejscowiony we wspólnym punkcie zewnętrznych i wewnętrznych reakcji kaskady koagulacji i powyżej trombiny, dzięki czemu istnieje możliwość, że inhibicja tego czynnika jest bardziej wydajna niż inhibicja trombiny i taki inhibitor może hamować system koagulacji w sposób specyficzny (Thrombosis Research (19), 339-349, 1980).
Jako związki mające działanie hamujące aktywowany czynnik koagulacji krwi X, znane są alkilobenzenowe pochodne amidynonaftylu lub ich sole (japoński udostępniony opis patentowy nr 208946/1993; Thrombosis Haemostasis, 71 (3), 314-319, 1994; i Thrombosis Haemostasis, 72 (3), 393-396, 1994).
W publikacji WO 96/16940 wspomniano, ż e pochodna amidynonaftylu lub jego sól reprezentowana następującym wzorem jest związkiem mającym działanie hamujące aktywowany czynnik koagulacji krwi X.
(symbole we wzorze opisano w publikacji).
W publikacjach patentowych nr WO 99/00121, WO 99/00126, /JO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 i WO DO/39118, fenylenodiamidowe związki reprezentowane następującym wzorem, itp. są wspomniane jako inhibitory czynnika Xa.
(symbole we wzorze opisano w każdej z publikacji).
PL 204 898 B1
Ponadto, w publikacji WO 99/32477, wspomina się szereg związków reprezentowanych następującym wzorem jako środki przeciwzakrzepowe.
(symbole we wzorze opisano w publikacji).
W terapii przeciwkoagulacyjnej, inhibitor aktywowanego czynnika koagulacji krwi X powinien hamować system koagulacji skutecznie i specyficznie w porównaniu z inhibitorem trombiny. Odpowiednio, istnieje pilne zapotrzebowanie na wytworzenie selektywnego inhibitora aktywowanego czynnika koagulacji krwi X, który ma inną chemiczną strukturę niż powyżej wspomniane znane związki, może być podawany doustnie i ma dalsze doskonałe działanie.
W wyniku różnych badań, wynalazcy niniejszego stwierdzili, ż e podstawiona pochodna benzenu reprezentowana następującym wzorem (I) lub jego sól mające cechy chemicznej struktury takie, że pierścień benzenowy lub pierścień heterocykliczny (pierścień A) jest związany z pierścieniem benzenowym przez wiązanie amidowe (X1), itp., przy czym pierścień benzenowy jest ponadto związany z pierś cieniem piperydynowym lub pierś cieniem benzenowym (pierś cień B) przez wią zanie amidowe (x2), itp., centralny pierścień benzenowy zawsze ma -OR (-OH, -O-SO3H lub -O-reszta cukru) i R1 ma zawsze podstawnik inny niż atom wodoru (atom halogenu, niższy alkil, który może być podstawiony atomem halogenu lub niższy alkoksyl, który może być podstawiony atomem halogenu), ma doskonałe działanie hamujące aktywowany czynnik koagulacji krwi X i szczególnie ma doskonałą aktywność doustną, co pozwala osiągnąć cel niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest podstawiona pochodna benzenu o wzorze (I) lub jej sól
w którym:
X1 oznacza -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- lub -NR5-CH2-;
X2 oznacza -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- lub -NR6-CH2-;
R1 oznacza atom halogenu, C1-6alkil ewentualnie podstawiony atomem halogenu lub C1-6alkoksyl ewentualnie podstawiony atomem halogenu;
R2 i R3 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, CN, -NH-SO2-(C1-6alkil), -NH-CO-(C1-6alkil), -CO-(C1-6alkil), -CO-(C1-6alkoksyl), -CO-NH2, C1-6alkil, ewentualnie podstawiony atomem halogenu, C1-6alkoksyl, ewentualnie podstawiony atomem halogenu lub -S-(C1-6alkil);
R4 oznacza atom wodoru, -SO3H lub resztę cukrową monosacharydu wybraną z grupy obejmującej glukozę, mannozę, galaktozę, arabinozę, ksylozę, rybozę, N-acetyloglukozaminę, kwas glukuronowy, kwas mannuronowy;
pierścień A oznacza pierścień benzenowy lub pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N, S i O;
pierścień B oznacza pierścień piperydynowy, w którym atom azotu jest podstawiony R7 gdy R4 oznacza atom wodoru lub -SO3H lub, gdy R4 oznacza resztę cukrową monosacharydu wybraną z grupy obejmującej glukozę, mannozę, galaktozę, arabinozę, ksylozę, rybozę, N-acetyloglukozaminę,
PL 204 898 B1 kwas glukuronowy, kwas mannuronowy, oznacza pierścień piperydynowy, w którym atom azotu jest podstawiony R7 lub pierścień
benzenowy podstawiony;
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; i
R7 i R8 każdy oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -SO2-(C1-6alkil) lub pięcio-, lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N, S i O, pod warunkiem, że gdy X2 oznacza -NR6-C(=O)- i R4 oznacza atom wodoru, pierścień A oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N, S i O.
Korzystnie, R4 oznacza atom wodoru, -SO3H lub resztę kwasu glukuronowego.
Korzystnie, R4 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, R4 oznacza resztę kwasu glukuronowego.
Korzystnie, X1 oznacza -C(=O)-NR5- lub -NR5-C(=O)- i X2 oznacza -NR6-C(=O)- lub - NR6-CH2-.
Korzystnie, pierścień a oznacza pierścień benzenowy lub pierścień pirydynowy.
Korzystnie, związek według wynalazku wybiera się spośród:
4'-chloro-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu,
4'-bromo-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu,
2'-[2-(5-bromo)pirydylokarbamoilo]-4'-chloro-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu,
5-chloro-N-[2-(5-chloro)pirydylo]-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylopiperydylo-4)-metylo]amino}benzamidu,
N-[2-(5-bromo)pirydylo]-5-chloro-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylopiperydylo-4)-metylo]amino}benzamidu lub jego soli.
Korzystnie, związek według wynalazku wybiera się również spośród:
4'-bromo-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-e-D-galaktopiranozyloksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu,
2'-(2-acetamido-2-dezoksy-e-D-glukopiranozyloksy)-4'-bromo-6'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu,
4'-bromo-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-e-D-glukopiranozyloksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu, kwasu 5-chloro-3-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydylo-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowego, kwasu 5-brorno-3-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydylo-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowego,
3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenylo-e-D-glukopiranozydu i kwasu 3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenylo-β-D-glukopiranozydouronowego lub jego soli.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną, przy czym substancją aktywną jest związek według wynalazku lub jego sól.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku stosowana jest jako inhibitor aktywowanego czynnika koagulacji krwi X w leczeniu lub zapobieganiu chorób indukowanych przez zakrzepicę lub zatory.
Związek (I) według niniejszego wynalazku ma inną strukturę niż w udostępnionym japońskim opisie patentowym nr 208946/1993 i publikacji WO 96/16940 w taki sposób, że pierścień A oznacza pierścień benzenowy lub pierścień heterocykliczny nie mając grupy amidynonaftylowej i ugrupowanie X2 oznacza -C(=O)-NR6-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR6- lub -NR6-CH2- nie mające eterowego wiązania, itp.
PL 204 898 B1
Ponadto, związek (I) według niniejszego wynalazku ma inną strukturę niż w publikacjach patentowych WO 99/00121, WO 99/00126, WO 99/00127, WO 99/00128, WO 00/39111, WO 00/39117 i WO 00/39118 w taki sposób, ż e R4 zawsze ma atom wodoru, -SO3H lub resztę cukrową, pierścień B ma pierścień piperydynowy, w którym atom azotu jest podstawiony R7 lub pierścień benzenowy podstawiony
itp.
Ponadto związek (I) według niniejszego wynalazku ma inną strukturę niż związki specyficznie opisane w publikacji WO 99/32477 w tym sensie, że pierścień B nie ma pierścienia tiazolowego, R4 zawsze ma atom wodoru, -SO3H lub resztę cukrową, itp.
Poniżej zilustrowano szczegółowo związek (I) według niniejszego wynalazku.
Termin „niższy” w definicji wzoru w opisie oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający 1-6 atomów węgla, jeśli nie podano inaczej. Tak więc, przykładami „niższego alkilu” są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 1,2-dimetylopropyl, heksyl, izoheksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-timetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylo-1-metylopropyl i 1-etylo-2-metylopropyl. Pośród nich, korzystne są te mające 1-3 atomy węgla i metyl i etyl są szczególnie korzystne. „Niższy alkoksyl” oznacza „-O-(niższy alkil)” i, dokładniej, może go przedstawiać metoksyl, etoksyl, propoksyl i izopropoksyl, chociaż nie stanowią one ograniczenia. Metoksyl i etoksyl s ą korzystne.
Przykładami „atomu halogenu” są atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu. Atom chloru i atom bromu są szczególnie korzystne.
„Niższy alkil, który może być podstawiony atomem halogenu” lub „niższy alkoksyl, który może być podstawiony atomem halogenu” oznacza powyżej wspomniany „niższy alkil” lub „niższy alkoksyl”, gdzie 1 do 6 atomów wodoru jest podstawionych „atomem (atomami) halogenu” i przedstawia go przykładowo trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, chlorometyl, 2-chloroetyl, 2-bromoetyl i trifluorometoksyl, difluorometoksyl, fluorometoksyl, chlorometoksyl, itp. chociaż nie są one ograniczeniami. Fluorometyl i fluorometoksyl są szczególnie korzystne.
„Reszta cukrowa” oznacza resztę cukrową monosacharydu. Przedstawiają ją przykładowo reszty cukrowe pozostałe po usuwaniu jednej grupy hydroksylowej, zwłaszcza w pozycji 1, z cukru, takiego jak glukoza, mannoza, galaktoza, arabinoza, ksyloza, ryboza, N-acetyloglukozamina, kwas glukuronowy, kwas mannuronowy, itp., chociaż nie ograniczają one wynalazku, lecz reszty cukrowe, w których ta grupa hydroksylowa jest podstawiona niższą grupą alkoksylową lub podobną, są także obejmowane definicją. Korzystna jest reszta cukrowa z kwasu glukuronowego.
Przykładami „pięcio- lub sześcioczłonowego pierścienia heterocyklicznego zawierającego 1 do 4 heteroatomów, jeden lub wię kszą liczbę wybranych spoś ród N, S i O”, jest pirydyna, pirymidyna, pirazyna, pirydazyna, triazyna, pirol, furan, tiofen, tiazol, imidazol, imidazolina, oksazol, izotiazol, pirazol, izoksazol, triazol i tetrazol, chociaż nie ograniczają one wynalazku. Pierścień heterocykliczny nie jest ograniczony do nienasyconego pierścienia, lecz obejmuje nasycony pierścień, taki jak pirolidyna, imidazolidyna, pirazolidyna, piperydyna, piperazyna i morfolina. Może obejmować także pierścień heterocykliczny skondensowany z pierścieniem benzenowym, takim jak chinolina, izochinolina, chinoksalina i benzimidazol. Pierścień pirydynowy jest szczególnie korzystny. Gdy takim pierścieniem hete11 rocyklicznym jest furan lub tiofen i R1 oznacza 2-chloro lub 2-metyl, X1 jest umieszczona na pozycji innej niż 5 furanu lub tiofenu.
X1 oznacza -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- lub -NR5-CH2- i korzystniejsze oznaczają -C(=O)-NR5- lub -NR5-C(=O)-.
X2 oznacza -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- lub -NR6-CH2- i korzystniejsze oznaczają -NR6-C(=O)- lub -NR6-CH2-.
PL 204 898 B1
R5 i R6 są takie same lub różne i każda oznacza atom wodoru lub niższy alkil i korzystniejsze oznaczają atom wodoru. Gdy obie R7 i R8 oznaczają niższe alkile, są szczególnie korzystnie izopropylami, a gdy są pierścieniami heterocyklicznymi, oznaczają korzystnie pierścienie pirydynowe.
Korzystnie pierścień A oznacza pierścień benzenowy lub pierścień pirydynowy.
Gdy R4 oznacza atom wodoru lub -SO3H, pierścień B oznacza pierścień piperydynowy, w którym atom azotu jest podstawiony R7, to jest
Gdy R4 oznacza resztę cukrową, pierścień B oznacza pierścień piperydynowy, w którym atom azotu jest podstawiony R7
lub pierścień benzenowy podstawiony (pierścień benzenowy podstawiony grupą 1,4-diazepan-1-ylową, gdzie atom azotu jest podstawiony R8), to jest
Szczególnie korzystny związkami pośród związków według niniejszego wynalazku są 4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)-karbamoilo]-6'-e-D-galaktopiranozyloksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid, 2'-(2-acetamido-2-dezoksy-e-D-glukopiranozyloksy)-4'-bromo-6'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid, 4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-e-D-glukopiranozyloksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid, kwas 5-chloro-3-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydyn-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowy, kwas 5-bromo-3-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydyno-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowy, 4'-chloro-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid, 4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid, 2'-[(5-bromo-2-pirydylo)karbamoilo]-4'-chloro-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid, 5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylo-4-piperydylo)metylo]amino}benzamid, N-(5-bromo-2-pirydylo)-5-chloro-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylo-4-piperydylo)metylo]amino}benzamid, 3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenylo-β-D-glukopiranozyd, kwas 3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenylo-e-D-glukopiranozydouronowy, itp.
Związek według niniejszego wynalazku może obejmować różne stereoizomery, takie jak izomery geometryczne, tautomery i izomery optyczne, jako mieszaniny lub w postaciach oddzielonych.
Związek według niniejszego wynalazku może tworzyć sól addycyjną kwasu. Ponadto może tworzyć sól z zasadą w zależności od typu podstawnika. Konkretne przykłady takiej soli są farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów z kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy,
PL 204 898 B1 kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy lub kwasem organicznym, takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy i kwas etanosulfonowy lub z kwasowym aminokwasem takim jak kwas asparaginowy i kwas glutaminowy oraz sole z nieorganiczną zasadą, taką jak sód, potas, magnez, wapń i glin, organiczną zasadą taką jak metyloamina, etyloamina i etanoloamina, zasadowym aminokwasem, takim jak lizyna i ornityna i solą amoniową.
Ponadto niniejszy wynalazek może obejmować hydraty, farmaceutycznie dopuszczalne różne solwaty i polimorfy związku według niniejszego wynalazku. Przyjmuje się ponadto domyślnie, że niniejszy wynalazek nie jest ograniczony do związków wspomnianych w poniższych przykładach, lecz obejmuje wszystkie podstawione pochodne benzenu reprezentowane wzorem (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto, związek według niniejszego wynalazku może obejmować wszystkie tak zwane przedleki, to jest związki, które mogą być przekształcane w związek reprezentowany wzorem (I) lub jego sól przez metabolizm in vivo. Przykładami grupy tworzącej przedleki związku według niniejszego wynalazku są grupy wspomniane w Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) i wspomniane w „Iyakuhin no Daihatsu” (Opracowywanie Leków) opublikowanym przez Hirokawa Shoten w 1990, tom 7, “Molecular Design”, str. 163-198. Zwłaszcza jako przedlek związku według niniejszego wynalazku wystąpi przedlek, który ma grupę hydroksylową metabolizowaną in vivo do glikozydu reprezentowanego wzorem (I) i taki przedlek jest również obejmowany niniejszym wynalazkiem.
Ponadto, niniejszy wynalazek może obejmować oczywiście glikozyd reprezentowany wzorem (I), który jest wytwarzany przez poddanie metabolizmowi in vivo.
(Sposoby wytwarzania)
Typowe sposoby wytwarzania związku według niniejszego wynalazku zilustrowano poniżej.
W przypadku zwią zku wedł ug niniejszego wynalazku (I), gdy R4 oznacza atom wodoru, moż e być wytwarzany następującym sposobem.
2 1 2 3 (We wzorach, pierścień A, X1, X2, R1, R2 i R3 mają powyżej wspomniane znaczenia; Q i W są takie, że gdy Q oznacza -NH2 lub -NH-(niższy alkil), W oznacza -COOH, -CHO lub -CH2-grupa opuszczająca, a gdy Q oznacza -COOH, -CHO lub -CH2-grupa opuszczająca, W oznacza -NH2 lub -NH-(niższy alkil); p1 oznacza atom wodoru, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą dla aminy; p2 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą dla fenolu; a przykładami grupy opuszczającej są atom halogenu, -O-SO2-alkil i -O-SO2-aryl).
Etap A
Jest to reakcja, w której prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego z aminą, aldehydu z aminą lub związku mającego -CH2-grupę opuszczającą z aminą obejmującą połączenie związku (II) ze związkiem (IV) dla wytworzenia związku (la).
PL 204 898 B1
W przypadku kombinacji kwasu karboksylowego z aminą, niniejsza reakcja jest korzystnie zgodna z konwencjonalną reakcją acylowania w obecności środka kondensującego dając wiązanie amidowe.
Przykładami środka kondensującego, który stosuje się korzystnie są N,N-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-[3-(N,N-dimetyloamino)propylo]karbodiimid, karbonylodiimidazol, azydek difenylofosforylu (DPPA) i cyjanek dietylofosforylu.
Możliwe jest również przetworzenie kwasu karboksylowego w aktywną pochodną odpowiedniego kwasu karboksylowego i dalsza kondensacja z aminą.
Przykładami aktywnej pochodnej kwasu karboksylowego jest aktywny ester wytworzony w reakcji ze związkiem typu fenolu, takim jak p-nitrofenol lub typu N-hydroksyaminy, takim jak 1-hydroksysukcynimid i 1-hydroksybenzotriazol, monoalkilowy ester kwasu węglowego, mieszany bezwodnik kwasu wytworzony w reakcji z kwasem organicznym i mieszany bezwodnik kwasu typu kwasu fosforowego wytworzony w reakcji z chlorkiem difenylofosforylu i N-metylomorfoliną; azydek kwasu wytworzony w reakcji estru z hydrazyną i azotynem alkilu; halogenki kwasu, takie jak chlorek kwasowy i bromek kwasowy; oraz bezwodnik kwasu typu symetrycznego. Zwykle powyższą reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku od chł odzenia do temperatury pokojowej, chociaż w pewnych przypadkach, musi być prowadzona w bezwodnych warunkach w zależności od typu reakcji acylowania.
Przykładami przydatnych rozpuszczalników są obojętne rozpuszczalniki, które nie uczestniczą w reakcji, takie jak dimetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter, dichloroetan, dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, dimetoksymetan, dimetoksyetan, octan etylu, benzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, etanol, metanol i woda i ich mieszany rozpuszczalnik i korzystny jest odpowiedni wybór w zależności od zastosowanego sposobu.
Ponadto, w zależności od zastosowanego sposobu, istnieje kilka przypadków, w których reakcja gładko przebiega w obecności zasady lub z użyciem zasady jako rozpuszczalnika, gdzie zasadą jest N-metylomorfolina, trietyloamina, trimetyloamina, pirydyna, wodorek sodu, t-butanolan potasu, butylolit, amidek sodu, węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan cezu lub tym podobne.
Można stosować dowolne reakcje poza powyżej wspomnianymi, dopóki reakcja wytwarza wiązanie amidowe.
W przypadku kombinacji aldehydu i aminy, reakcję można prowadzić zgodnie ze zwykłą reakcją redukcyjnego aminowania w obecności środka redukującego.
Jako środek redukujący można dogodnie stosować borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, kompleks borowodór-trimetyloamina i tym podobne. Następnie można prowadzić katalityczne uwodornienie pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod podwyższonym ciśnieniem w obecności katalizatora, takiego jak pallad-węgiel i tlenek platyny. Reakcję prowadzi się z chłodzeniem lub ogrzewaniem w alkoholu lub w rozpuszczalniku, który nie uczestniczy w reakcji. Ponadto, w zależności od zastosowanego sposobu, istnieją pewne przypadki, w których reakcja gładko przebiega w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, kwas toluenosulfonowy i kwas siarkowy lub z użyciem takiego kwasu jako rozpuszczalnika.
W przypadku kombinacji związku zawierającego CH2-grupę spuszczającą i aminy, reakcję można prowadzić jak zwykłą reakcję N-alkilowania.
Reakcję prowadzi się z chłodzeniem lub ogrzewaniem w rozpuszczalniku, który nie bierze udziału w reakcji. Ponadto, w zależności od zastosowanego sposobu, istnieje kilka przypadków, w których reakcja gładko przebiega w obecności zasady jak opisano powyżej lub z użyciem zasady jako rozpuszczalnika.
Etap B
Jest to reakcja kwasu karboksylowego z aminą, aldehydu z aminą lub związku mającego -CH2-grupę opuszczającą z aminą obejmująca połączenie związku (III) i związku (V) prowadzona dla wytworzenia związku (la). Taką reakcję prowadzi się w taki sam sposób jak w etapie A.
Gdy P1 w związku (la) według niniejszego wynalazku jest grupą zabezpieczającą dla aminy i grupa zabezpieczająca nie jest odcinana podczas etapów A i B, prowadzi się odcinanie z użyciem sposobu odpowiedniego do odcinania grupy zabezpieczającej P1, np., odcinania kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub odcinania przez redukcję z dodawaniem katalitycznego wodoru, przy czym 1 jest możliwe wytworzenie związku według niniejszego wynalazku (I), w którym R1 oznacza atom wodoru. Ponadto, gdy P2 związku (la) według niniejszego wynalazku oznacza grupę zabezpieczającą dla fenolu i grupa zabezpieczająca nie jest odcinana podczas etapów A i B, prowadzi się odcinanie z użyciem sposobu odpowiedniego do odcinania grupy zabezpieczającej P2, takiego jak odcinania przez
PL 204 898 B1 redukcję z dodawaniem katalitycznego wodoru, odcinania pentametylobenzenem i kwasem trifluorooctowym lub odcinania przez hydrolizę z użyciem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, przy czym jest możliwe wytworzenie związku według niniejszego wynalazku (I), w którym R4 oznacza atom wodoru.
Co się tyczy grupy zabezpieczającej dla aminy podanej przykładowo dla P1, jej wybór nie jest specjalnie ograniczony, dopóki jest to grupa, jaką się zwykle stosuje do zabezpieczania aminy i jej przykładami są niższy alkoksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, acyl, niższy alkil, aralkil i sulfonyl lub tym podobne.
Co się tyczy grupy zabezpieczającej dla fenolu podanej przykładowo dla P2, jej wybór nie jest specjalnie ograniczony, dopóki jest to grupa, jaką się zwykle stosuje do zabezpieczania fenolu i jej przykładami są ewentualnie podstawiony niższy alkil, aralkil, tri(niższy alkilo)silil, niższy alkilokarbonyl, niższy alkiloksykarbonyl i sulfonyl. „Aralkil” oznacza grupę, w której atom wodoru powyższego alkilu jest podstawiony arylem i konkretnymi przykładami są benzyl i fenyloetyl. Konkretnymi przykładami „acylu” są formyl, acetyl, propionyl i butyryl.
Ponadto, sposób pokazany w poniższym schemacie reakcji jest przykładem szczególnie skutecznego sposobu.
Λ Q _ Λ _ Q _ Ο _ tZ _ ĆZ (We wzorach, pierścień A, p1, p2, R1, R2, R3, R5 i R6 mają powyżej wspomniane znaczenia).
Jest to reakcja, w której wiązanie amidowe powstaje w reakcji związku (VI) z aminą (IVa) lub związku (VII) z aminą (Va) z wytworzeniem związku (Ib) lub związku (Ic) i prowadzi się ją w powyżej wspomnianym rozpuszczalniku, który nie uczestniczy w reakcji, w temperaturze pokojowej do ogrzewania. Ponadto, w zależności od zastosowanego sposobu, istnieje kilka przypadków, w których reakcja gładko przebiega w obecności zasady lub z użyciem zasady jako rozpuszczalnika, gdzie zasadą jest N-metylomorfolina, trietyloamina, trimetyloamina, pirydyna, wodorek sodu, t-butanolan potasu, butylolit, amidek sodu lub tym podobne.
Gdy stosuje się związek według niniejszego wynalazku (I), w którym R4 oznacza atom wodoru i przetwarza w kwas sulfonowy stosując kompleks trimetyloamina-tritlenek siarki lub tym podobne, jest możliwe wytwarzanie związku według niniejszego wynalazku (I), w którym R4 oznacza -SO3H.
Związek według niniejszego wynalazku (I), w którym R4 oznacza resztę cukrową, można wytwarzać następującym sposobem stosując związek, w którym oznacza atom wodoru lub związek, który można zsyntetyzować znanym sposobem opisanym w spisach patentowych cytowanych w dziale „Tło wynalazku”.
PL 204 898 B1
2 3 1 2 (We wzorach, pierścień A, pierścień B, R1, R2, R3, X1 i X2 mają powyżej wspomniane znaczenia; Y oznacza grupę opuszczająca; i R9 oznacza resztę cukrową, która może być zabezpieczona).
Etap C
Jest to reakcja, w której donor cukrowy i fenol stanowiące kombinację związku (Id) i związek (VIII) są poddawane reakcji korzystnie w obecności aktywatora dla wytworzenia związku (Ie) z resztą cukrową, która może mieć grupę zabezpieczającą. Ta reakcja może naśladować pospolite sposoby wytwarzania glikozydów. Reprezentatywnymi sposobami są sposoby opisane w Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi, tom 50, nr 5 (1992), str. 378-390 i w „Jikken Kagaku Koza”, tom 26, „Yuki Gosei” VIII, str. 267-354, opublikowane w 1992 przez Maruzen.
Przykładami donora cukrowego są pochodne cukru mające grupę opuszczającą w pozycji 1 cukru. Przykładami grupy opuszczającej są halogen, tioalkil, tioheteroaryl, acyloksyl, trichloroacetimidan, fosforan diarylu, imidan diarylofosfiny, tetrametylofosforoamidan i fosforyn dialkilu.
Przykładami użytego środka kondensującego są węglan srebra, trifluorometanosulfonian srebra, nadchloran srebra, tlenek srebra, wodorotlenek sodu, węglan potasu, metanolan sodu, wodorek sodu, diazabicykloundecen, trifluorometanosulfonian trimetylosililu, trifluorek boru, trifluorometanosulfonian metylu, tetrafluorek krzemu, chlorek cyny, kwas p-toluenosulfonowy i jego sól, bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego, bromek miedzi, bromek rtęci i N-bromosukcynimid.
Jest również możliwe zastosowanie donora cukrowego mającego, np., grupę hydroksylową w pozycji 1, gdzie stosuje się aktywator, taki jak trifenylofosfinę, azodikarboksylan dietylu, itp.
Zwykle powyższą reakcję prowadzi się z chłodzeniem do ogrzewania w rozpuszczalniku. W zależności od typu reakcji wytwarzania glikozydu, istnieje kilka przypadków, gdy reakcję trzeba prowadzić w warunkach bezwodnych.
Co się tyczy rozpuszczalnika, można stosować obojętny rozpuszczalnik, który nie uczestniczy w reakcji, taki jak dimetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran, eter, dichloroetan, dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, dimetoksymetan, dimetoksyetan, octan etylu, benzen, toluen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, metanol, etanol, itp. lub ich mieszany rozpuszczalnik i korzystnie jest odpowiednio dobrać go w zależności od zastosowanej metody.
Ponadto można stosować dowolną reakcję oprócz reakcji wspomnianych tutaj, jeśli tylko jest to reakcja tworząca wiązanie glikozydowe.
Gdy R9 oznacza resztę cukrową, która może mieć grupę zabezpieczającą w związku według niniejszego wynalazku (Ie) i gdy taka grupa zabezpieczająca nie jest odcinana w etapie C, jest również możliwe wytworzenie związku według niniejszego wynalazku, w którym R9 oznacza resztę cukrową nie mającą grupy zabezpieczającej przy pomocy odcinania, stosując sposób odpowiedni do odcinania grupy zabezpieczającej, taki jak odcinanie przez hydrolizę z użyciem zasady, takiej jak węglan sodu lub odcinanie przez redukcję, takie jak redukcja katalityczna.
Wybór grupy zabezpieczającej nie jest specjalnie ograniczony, dopóki jest to grupa, jaką się zwykle stosuje do zabezpieczania grupy hydroksylowej, grupy karboksylowej, itp. i jej przykładami są ewentualnie podstawiony niższy alkil, aralkil, tri(niższy alkilo)silil i acyl. „Aralkil” oznacza grupę, w której atom wodoru powyżej wspomnianego niższego alkilu jest podstawiony arylem, a konkretnymi przykładami są benzyl, itp. Konkretnymi przykładami „acylu” są acetyl, propionyl, izopropionyl i benzoil.
Poza tym, substraty dla związków według niniejszego wynalazku można wytwarzać następującym reprezentatywnym sposobem.
3212 (We wzorze, R3, X2, P1, P2, Q i w mają takie same znaczenia jak już wspomniano; U oznacza -COOH, -COOP3, -NH2, -NH-(niższy alkil), -NH-P4, -N(P4)-(niższy alkil), NO2, -CHO, -CH2OH, -(niższy alkil) lub -CH2-grupa opuszczająca; i P3 i P4 oznaczają grupy zabezpieczające dla karboksylu i aminy, odpowiednio).
PL 204 898 B1
To jest reakcja, w której prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego z aminą, aldehydu z aminą lub związku mającego -CH2-grupę opuszczając ą z aminą, obejmująca połączenie związku (IX) ze związkiem (V) dla wytworzenia związku (Ila). Taką reakcję prowadzi się w taki sam sposób jak w powyżej wspomnianym etapie A. Gdy U oznacza NO2 w związku (Ila), związek, w którym U oznacza -NH2, można wytwarzać prowadząc reakcję redukcji; gdy U oznacza -COOH lub -COOP3, związek, w którym U oznacza -CHO, można wytwarzać prowadząc reakcję redukcji; gdy U oznacza -CH2OH lub -(niższy alkil), związek, w którym U oznacza -CHO lub -COOH, można wytwarzać prowadząc reakcję utleniania; i gdy U oznacza -COOP3, -NH-p4 lub -N(P4)-(niższy alkil), związek, w którym U oznacza -COOH, -NH2 lub -NH-(niższy alkil), można wytwarzać dzięki metodzie odpowiedniej do odcinania każdej grupy zabezpieczającej, takiej jak np. odcinanie przez hydrolizę z użyciem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, odcinanie przez redukcję, taką jak dodanie katalitycznego wodoru lub odcinanie z użyciem kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy.
(We wzorze, pierścień A, R1, R2, R3, X1, P2, Q, W i U mają powyżej wspomniane znaczenia).
To jest reakcja, w której prowadzi się kondensację kwasu karboksylowego z aminą, aldehydu z aminą lub związku mającego -CH2-grupę opuszczają c ą z aminą obejmują cą połączenie związku (IX) ze związkiem (IV) dla wytworzenia związku (Ilia). Tę reakcję prowadzi się w taki sam sposób jak w powyżej wspomnianym etapie A. Gdy U oznacza NO2 w związku (Ilia), związek, w którym U oznacza NH2, można wytwarzać prowadząc reakcję redukcji; gdy U oznacza -COOH lub -COOP3, związek, w którym U oznacza -CHO, moż na wytwarzać prowadząc reakcję redukcji; gdy U oznacza -CH2OH lub -(niższy alkil), związek, w którym U oznacza -CHO lub -COOH, można wytwarzać prowadząc reakcję utleniania; i gdy U oznacza -COOP3, -NH-P4 lub -N(P4)-(niższy alkil), związek, w którym U oznacza -COOH, -NH2 lub -NH-(niższy alkil) można wytwarzać dzięki metodzie odpowiedniej do odcinania każdej grupy zabezpieczającej, takiej jak, np., odcinanie przez hydrolizę z użyciem zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, odcinanie przez redukcję, taką jak dodawanie katalitycznego wodoru lub odcinanie z użyciem kwasu, takiego jak kwas trifluorooctowy.
Sposób pokazano na poniższym schemacie reakcji jest szczególnie skuteczny w syntezie związków reprezentowanych wzorami (II) i (III).
ή O Q β ή Q (We wzorach, pierścień A, R1, R2, R3, R5, R6, P1 i P2 mają powyżej wspomniane znaczenia).
PL 204 898 B1
To jest reakcja, w której wiązanie amidowe powstaje w reakcji związku (X) z aminą (Va) lub związku (XI) z aminą (IVa), przy czym wytwarza się związek (Ilb) lub związek (IIIa) i reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej do warunków ogrzewania w powyżej wspomnianym obojętnym rozpuszczalniku. W zależności od zastosowanego sposobu możliwy jest przypadek, gdy reakcja przebiega gładko, gdy prowadzi się ją w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina, trietyloimina, trimetyloamina, pirydyna, wodorek sodu, t-butanolan sotasu, butylolit lub amidek sodu, lub z użyciem takiej zasady jako rozpuszczalnika.
Poza tym etap wprowadzania reszty cukrowej nie jest ograniczony tylko do powyżej wspomnianych etapów. Tak więc, jest możliwe wytwarzanie związku przez ewentualne połączenie etapów, które mogą zwykle dostosować specjaliści w dziedzinie, takich jak etap, w którym donor cukrowy i fenol obejmujące połączenie związku (VIII) ze związkiem (II), (III), (VI), (VII), (IX), (X) lub (XI) zmusza się do reakcji, korzystnie w obecności aktywatora, po czym syntetyzuje się związek mający resztę cukrową, która może być zabezpieczona i następnie kondensuje z (IV), (IVa), (V) lub (Va) zgodnie ze sposobem opisanym powyżej.
Ponadto, związek reprezentowany wzorem (I) można wytwarzać przez ewentualną kombinację znanych etapów, które mogą zwykle dostosować specjaliści w dziedzinie, takich jak alkilowanie, acylowanie, utlenianie, redukcja i hydroliza.
Związek według niniejszego wynalazku, który wytwarza się jako taki, można wydzielić i oczyścić znanymi technikami, takimi jak ekstrakcja, strącania, chromatografia rozdzielająca, krystalizacja frakcyjna, rekrystalizacja, itp. Związek według niniejszego wynalazku można również przetwarzać w żądane sole poddając go zwykłej reakcji tworzenia soli.
Ponadto, związek według niniejszego wynalazku może występować w postaci optycznych izomerów, gdy zawiera asymetryczne atomy węgla. Takie optyczne izomery można rozdzielać w zwykły sposób przez krystalizację frakcyjną, w której izomer jest rekrystalizowany razem z odpowiednią solą lub przez kolumnową chromatografię, lub w podobny sposób.
Użyteczność
Związek według niniejszego wynalazku wykazuje silne działanie antykoagulacyjne hamując aktywowany czynnik koagulacji krwi X w specyficzny sposób. Odpowiednio, związek jest przydatny jako inhibitor koagulacji krwi lub lek do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu chorób, które są indukowane zakrzepem lub zatorem.
Przykłady takich chorób obejmują zaburzenia naczyniowo-mózgowe, takie jak zawał mózgu, zakrzepica mózgowa, zator mózgowy, przejściowy atak niedokrwienia mózgu (TIA), krwotok podpajęczynówkowy (drgania naczyń) i tym podobne, niedokrwienne choroby serca, takie jak ostry lub przewlekły zawał serca, niestabilna angina, rozpuszczenie skrzepu w tętnicy wieńcowej i tym podobne, zaburzenia naczyń płucnych, takie jak zakrzepica płucna, zatory płucne i tym podobne, oraz różne zaburzenia naczyniowe, takie jak zatkanie tętnicy obwodowej, głęboka zakrzepica żylna, rozproszony zespół koagulacji wewnątrznaczyniowej, tworzenie skrzepu po operacji sztucznego naczynia krwionośnego lub po wstawieniu sztucznej zastawki, ponowne zamykanie i ponowne zwężanie po operacji przepływów omijających tętnic wieńcowych, ponowne zamykanie i ponowne zwężanie po operacjach PTCA (przezskórna wieńcowa angioplastyka w świetle) lub PTCR (przezskórna wieńcowa rekanalizacja w świetle) i tworzenie skrzepu w czasie krążenia pozaustrojowego.
Ponadto zasugerowano możliwość stosowania związku według niniejszego wynalazku jako leku do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu infekcji wirusem grypy w oparciu o aktywność hamowania wzrostu wirusa grypy, opartą na działaniu hamującym aktywowany czynnik koagulacji krwi X związku według niniejszego wynalazku (japoński udostępniony opis patentowy nr 227971/1994).
Doskonałą aktywność związku według niniejszego wynalazku w hamowaniu aktywowanego czynnika koagulacji krwi X i doskonałe działanie wydłużające czas koagulacji przy doustnym podawaniu potwierdzono następującymi testami.
1) Test in vitro pomiaru czasu koagulacji przez ludzki aktywowany czynnik koagulacji krwi X
Do 90 μΐ osocza ludzkiej krwi dodano 10 μΐ leku lub fizjologicznej solanki i 50 μΐ ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Research Labs), inkubację prowadzono w temperaturze 30°C przez 3 minuty, dodano 100 μl 20 mM CaCl2 poprzednio ogrzanego w temperaturze 37°C i zmierzono czas do koagulacji koagulometrem (KC10 z Amelung). Co się tyczy osocza ludzkiej krwi, po 45 ml krwi pobrano z żyły łokciowej sześciu zdrowych osób stosując strzykawkę, w której było 5 ml 3,8% cytrynianu sodu i odwirowano w temperaturze 4°C przez 15 minut przy 3000 obrotów na minutę i oddzielone osocze krwi połączono i zamrożono, następnie rozmrożono przed użyciem. Co się tyczy ludzkiego czynnika Xa,
PL 204 898 B1 wybrano stężenie, przy którym czas koagulacji po dodaniu fizjologicznego roztworu solanki (kontrolnego) wynosił około 30 do 40 s. Wartość CT2 (stężenie, przy którym czas koagulacji przedłuża się dwukrotnie) określono wykreślając stężenia leków i względną wartość (krotność) czasu koagulacji względem próbki kontrolnej, a następnie korzystając z liniowej regresji. Wyniki pokazano w następującej tablicy 1.
T a b l i c a 1
Związek Test pomiaru czasu koagulacji przez ludzki aktywowany czynnik koagulacji krwi X (CT2) ^M)
Przykład 1 0,295
Przykład 3 0,062
Przykład 8 0,137
Przykład 10 0,617
Przykład 18 0,153
2) Test in vitro pomiaru czasu koagulacji przez trombinę wołową
Do 50 μΐ osocza ludzkiej krwi dodano 50 μΐ leku lub fizjologicznej solanki, inkubację prowadzono w temperaturze 37°C przez 3 minuty, dodano 50 μl trombiny (500 jednostek trombiny (wołowej; Mochida Pharmaceutical) poprzednio ogrzanej w temperaturze 37°C i zmierzono czas do koagulacji koagulometrem (KC10 z Amelung). Co się tyczy osocza ludzkiej krwi, po 45 ml krwi pobrano z żyły łokciowej sześciu zdrowych osób stosując strzykawkę, w której było 5 ml 3,8% cytrynianu sodu i odwirowano w temperaturze 4°C przez 15 minut przy 3000 obrotów na minutę i oddzielone osocze krwi połączono i zamrożono, wybrano stężenie, przy którym czas koagulacji po dodaniu fizjologicznej solanki (kontrolnej) wynosił około 20 s. Wartość CT2 (stężenie, przy którym czas koagulacji przedłuża się dwukrotnie) określono wykreślając stężenia leków i względną wartość (krotność) czasu koagulacji względem próbki kontrolnej, a następnie korzystając z liniowej regresji. W wyniku, wszystkie wartości CT2 dla związków z przykładów 10 i 18 nie były niższe niż 100 μM.
3) Test pomiaru inhibicji enzymu metodą syntetycznego substratu
Do 96-dołkowej mikropłytki dodano 80 μl buforu reakcji (pH 8,4), 15 μl roztworu związku i 30 μl 2mM syntetycznego substratu S-2222 (Chromogenix), następnie dodano 25 μl 0,025 U/ml ludzkiego aktywowanego czynnika koagulacji krwi X (czynnik Xa; Enzyme Research Labs), reakcję prowadzono w temperaturze 37°C przez 10 minut, zmiany absorbancji przy 405 nm zmierzono na Bio-Rad Model 3550 i obliczono IC50. W wyniku pomiarów z powyższych 1), 2) i 3) potwierdzono, że związek według niniejszego wynalazku hamuje ludzki aktywowany czynnik koagulacji krwi X w specyficzny sposób i wykazuje silne działanie antykoagulacyjne na krew. Potwierdzono, że związki pokazane w przykładach 1, 3, 8, 10 i 18 według niniejszego wynalazku wydłużają czas koagulacji przy niskim stężeniu wykazując doskonałe działanie przeciw koagulacji krwi.
4) Test ex vivo pomiaru czasu koagulacji u małp cynomolgus (doustne podawanie)
Lek (5 mg/ml lub 0,5 mg/ml), który rozpuszczono (zawieszono) w 0,5% metylocelulozy, podawano przymusowo doustnie w dawce 2 ml/kg (10 mg/kg lub 1 mg/kg) doustnym zgłębnikiem po pobraniu krwi przed podawaniem leku samcom małp cynomolgus (masa ciała około 4 kg) wyposzczonym przez 12 godzin lub dłużej i po 1, 2, 4, 6 i 8 godzinach, 2 ml krwi pobrano z żyły udowej stosując 1/10 objętości 3,8% cytrynianu sodu i osocze krwi oddzielono przez odwirowanie przy 3000 obrotów na minutę przez 10 minut. Stosując powstałe osocze krwi, zmierzono zewnętrzny czas koagulacji (PT) i wewnętrzny czas koagulacji (APTT) zgodnie z następującymi sposobami a) i b). Eksperyment prowadzono bez znieczulania. Wartości pokazano w kategoriach względnego stosunku czasu koagulacji w grupie otrzymującej Lek do czasu koagulacji dla grupy kontrolnej (bez podawania leku) i opisano tutaj wartość punktu zbierania krwi pokazującą najdłużej trwający wpływ na czas koagulacji.
a) Zewnętrzny czas koagulacji (PT)
Tromboplastynę Ortho Brain Thromboplastin (54 mg/fiolkę; liofilizowany preparat; Ortho-Clinical Diagnostics) rozpuszczono w 2,5 ml wody Milli-Q i wstępnie ogrzewano w temperaturze 37°C. Powyżej wydzielone osocze krwi (50 μθ ogrzewano w temperaturze 37°C przez 1 minutę, dodano 50 μl powyżej wspomnianego roztworu tromboplastyny i zmierzono czas koagulacji. KC10 z Amelung użyto do pomiaru czasu koagulacji. Wynik pokazano w następującej tablicy 2.
PL 204 898 B1
T a b l i c a 2
Związek Dawka Test pomiaru czasu koagulacji u małp Cynomolgus (PT)
Przykład 1 10 mg/kg 7,69
Przykład 3 10 mg/kg 5,60
Przykład 18 1 mg/kg 1,94
Przykład 19 1 mg/kg 2,26
Związek kontrolny 10 mg/kg 2,00
W wyniku tego testu, związki według niniejszego wynalazku okazał y się mieć doskonał e dział anie wydłużania czasu koagulacji nawet przy doustnym podawaniu. W porównaniu z przykładem 44 (kontrolnym) WO 00/39118, potwierdzono, że związki z przykładów 1 i 3 według niniejszego wynalazku mają bardziej wydłużające działanie na czas koagulacji przy tej samej dawce i wykazują doskonałe działanie antykoagulacyjne. Ponadto, związki pokazane w przykładach 18 i 19 wykazały podobne działanie wydłużania czasu koagulacji przez dawkę będącą jedną dziesiątą w porównaniu z kontrolną i potwierdzono, ż e wykazują doskonał e działanie antykoagulacyjne.
b) Wewnętrzny czas koagulacji (APTT)
Do 50 μΐ powyższego osocza krwi dodano 50 μΐ Hemoliance Thrombosil I (Dia-Iatron), mieszaninę ogrzewano w temperaturze 37°C przez 3 minuty, dodano 50 μl 20 mM roztworu CaCl2 poprzednio ogrzewanego w temperaturze 37°C i zmierzono czas koagulacji. KC10A wytworzonego przez Amelung użyto do pomiaru czasu koagulacji. Zależność od dawki i zmiany w czasie działania antykoagulacyjnego również zbadano zmieniając dawkę podawaną lub czas pobierania krwi.
Kompozycję farmaceutyczną, która zawiera jeden lub większą liczbę związków według niniejszego wynalazku reprezentowanych wzorem (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako składniki czynne wytwarza się jako tabletki, rozcieńczone proszki, drobne granulki, granulki, kapsułki, pigułki, roztwory, płyny do iniekcji, czopki, maści, plastry i tym podobne stosując zwykle używane farmaceutyczne nośniki, wypełniacze i inne dodatki i podaje doustnie lub pozajelitowo (przez iniekcję, przezskórnie, przez śluzówkę, itp.).
Kliniczną dawkę związku według niniejszego wynalazku u ludzi ewentualnie przyjmuje się uwzględniając objawy, masę ciała, wiek, płeć i tym podobne dla każdego leczonego pacjenta i zwykle wynosi ona 0,1 do 500 mg przy doustnym podawaniu lub 0,01 do 100 mg przy pozajelitowym podawaniu na dzień na dorosłego, gdzie dzienną dawkę dzieli się na jedną do kilku dziennych porcji. Ponieważ dawka waha się ze względu na różne warunki, mniejsza dawka niż wskazywana przez powyższy zakres może być dostateczna w pewnych przypadkach.
Stałą kompozycję do stosowania w doustnym podawaniu według niniejszego wynalazku stosuje się w postaci tabletek, rozcieńczonych proszków, granulek i tym podobnych. W takiej stałej kompozycji, jeden lub większą liczbę aktywnych substancji miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon, kwas metakrzemowy lub glinian magnezu. W zwykły sposób kompozycja może zawierać dodatki inne niż obojętny rozcieńczalnik, takie jak środek smarujący (np. stearyPL 204 898 B1 nian magnezu), środek dezintegrujący (np. celulozoglikolan wapnia), środek stabilizujący (np. laktozę) i ś rodek solubilizuj ą cy lub wspomagają cy solubilizację (np. kwas glutaminowy i kwas asparaginowy). Jeśli to konieczne, tabletki lub pigułki można powlekać warstwą żołądkowej lub jelitowej substancji, takiej jak sacharoza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub tym podobne.
Ciekła kompozycja do doustnego podawania obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry i tym podobne i zawiera zwykle stosowany obojętny rozcieńczalnik, taki jak czysta woda lub alkohol etylowy. Poza obojętnym rozcieńczalnikiem, taka kompozycja może również zawierać środki pomocnicze, takie jak środek solubilizujący lub wspomagający solubilizację, środek nawilżający, środek tworzący zawiesiny i tym podobne, jak też środki słodzące, smakowe, zapachowe i antyseptyczne.
Środki do iniekcji do pozajelitowego podawania obejmują aseptyczne roztwory wodne lub nie wodne, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalnika do stosowania w roztworach wodnych L zawiesinach obejmują destylowaną wodę do iniekcji i fizjologiczną solankę. Przykłady rozcieńczalnika do stosowania w roztworach i zawiesinach nie wodnych obejmują glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), olej roślinny (np. oliwę), alkohol (np. alkohol etylowy), Polysorbate 80 (nazwa handlowa) i tym podobne.
Taka kompozycja może ponadto zawierać środki dodatkowe, takie jak środek izotoniczny, środek antyseptyczny, środek nawilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący, środek stabilizujący (np. laktozę) i środek solubilizujący lub wspomagający solubilizację. Takie kompozycje są sterylizowane przez przesączenie przez zatrzymujący bakterie filtr, zmieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub napromieniowanie. Alternatywnie, można je stosować najpierw tworząc sterylne stałe kompozycje i rozpuszczając je w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku do iniekcji przed ich użyciem.
Gdy związek według niniejszego wynalazku ma niską rozpuszczalność, można je poddać solubilizacji. Solubilizację można prowadzić znanymi sposobami, które można stosować w farmaceutycznych preparatach, takimi jak sposób, w którym dodaje się środki powierzchniowo czynne (polioksyetylenowany uwodorniany olej rącznikowy, estry polioksyetylenowanego sorbitanu z wyższym kwasem tłuszczowym, glikole polioksyetylelowe i polioksypropylenowe, estry sacharozy i kwasu tłuszczowego i tym podobne) i sposób, w którym lek tworzy się jako stała dyspersję wraz ze środkiem solubilizującym, takim jak polimer (np. rozpuszczalny w wodzie wyższy polimer, taki jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), poliwinylopirolidon (PVP) i poli(glikol etylenowy) (PEG) lub jelitowy polimer, taki jak karboksymetyloetyloceluloza (CMEC), ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP) i kopolimer metakrylanu metylu-kwasu metakrylowego (Eudragit L i S, nazwy handlowe, wytwarzane przez Rohm & Haas).
Ponadto, w zależności od potrzeb, można stosować sposób, w którym lek wytwarza się jako rozpuszczalną sól lub sposób, w którym związek włączeniowy wytwarza się stosując cyklodekstrynę lub tym podobne.
Środki solubilizujące można odpowiednio zmieniać w zależności od danego leku [Saikin no Seizai Gijutsu to Sono Oyo (Nowoczesna technologia farmaceutyczna i zastosowanie), I. Utsumi, i in., Iyaku Journal, 157-159 (1983) i Yakugaku Monograph, nr 1, Bioavailability, K. Nagai i in., opublikowane przez Soft Science, 78-82 (1988)].
Pośród powyższych technik można korzystnie stosować sposób, w którym rozpuszczalność leku jest polepszana przez wytworzenie stałej dyspersji ze środkiem solubilizującym (japoński udostępniony opis patentowy nr 49314/1981 i FR 2460667).
Najlepszy sposób prowadzenia wynalazku
Poniższy opis specyficznie ilustruje sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku z odniesieniami do przykładów wytwarzania związków według niniejszego wynalazku. W związku z tym, ponieważ nowe związki występują jako substraty dla związków według niniejszego wynalazku, sposoby ich wytwarzania są również opisane jako przykłady odniesienia.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
Wodorek glinowo-litowy (500 mg) umieszczono w zawiesinie w 40 ml tetrahydrofuranu, dodano roztwór 3,55 g 1-izopropylo-piperydyno-4-karboksylanu w 10 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -50°C i mieszaninę mieszano przez 2,5 godzin od warunków chłodzenia lodem do temperatury pokojowej. Dodano do niej 0,5 ml wody, 0,5 ml 2N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, 1,5 ml wody i bezwodny siarczan magnezu z chłodzeniem lodem, powstały osad usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,96 g (1-izopropylo-4-piperydylo)metanolu.
PL 204 898 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
Chlorek oksalilu (3,15 ml) rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu, dodano roztwór 3,20 mi dimetylosulfotlenku w 6 ml dichlorometanu w temperaturze -70°C, mieszaninę mieszano przez 15 minut, dodano roztwór 2,93 g (1-izopropylo-4-piperydylo)metanolu w 15 ml dichlorometanu w temperaturze -70°C i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu 12,5 ml trietyloaminy w temperaturze -70°C, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, następnie dodano wodę i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i octan etylu dodano do pozostał o ś ci. Po usunię ciu części nierozpuszczalnych przez odsączenie, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,15 g 1-izopropylopiperydyno-4-karbaldehyd. Tego związku użyto do kolejnej reakcji bez oczyszczania.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
Kwas 3-hydroksy-2-nitrobenzoesowy (10,5 g) rozpuszczono 60 ml N, N-dimetyloformamidu, następnie dodano 15 ml bromku benzylu i 19,0 g węglanu potasu w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę, mieszaninę ekstrahowano eterem i ekstrakt przemyto nasyconą solanką i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 20,7 g 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesanu benzylu.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
Do 20,7 g 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesanu benzylu dodano 100 ml etanolu i 120 ml 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, w temperaturze 60°C przez 3 godziny i w temperaturze 80°C przez 5 godzin. Po odparowaniu etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, powstały roztwór wodny przemyto eterem i dodano kwas chlorowodorowy. Powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 15,8 g kwasu 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesowego.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
Do 5,47 g kwasu 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesowego dodano 20 ml chlorku tionylu i kilka kropli N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 35 ml pirydyny i 2,55 g 2-amino-5-chloropiryiyny w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasycony roztwór tfodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i azeotropową operację prowadzono z toluenem otrzymując 7,44 g 3-benzyloksy-N-(5-chloro-2-pirydylo)-2-nitrobenzamidu.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
Do 7,44 g 3-benzyloksy-N-(5-chloro-2-pirydylo)-2-nitrobenzamidu dodano 40 ml kwasu trifluorooctowego i 3,72 g pentametylobenzenu i mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu w takiej ilości, że pozostałość nie stała się alkaliczna i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną ekstrahowano 1N roztworem wodnym wodorotlenku sodu, warstwę wodną zakwaszono dodając kwas chlorowodorowy i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 200 ml zawiesiny niklu Raneya w etanolu. Mieszano przez 6 godzin w atmosferze wodoru, dodano N,N-dimetyloformamid i części nierozpuszczalne odsączono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę. Powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,58 g 2-amino-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamidu.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7
2-amino-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (3,06 g) i 1,80 g N-chlorosukcynimidu rozpuszczono w 60 ml N,N-dimetyloformamidu, roztwór mieszano w temperaturze 50°C orzez 8 godzin i w temperaturze pokojowej przez 4 godzin i części nierozpuszczalne odsączono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 1N roztwór wodny wodorotlenku sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość
PL 204 898 B1 oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym. Etanol dodano do wstępnie oczyszczonego produktu i powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 767 mg 2-amino-5-chloro-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamidu. Ciecz macierzystą zatężono, następnie dodano octan etylu-eter izopropylowy i powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując jeszcze 942 mg wyżej wspomnianego związku.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8
2-amino-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (5,27 g) rozpuszczono w 60 ml N,N-dimetyloformamidu i roztwór mieszano w temperaturze -15°C. Dodano N-bromosukcynimid (3,56 g) w porcjach po jednej czwartej co 5 minut i mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 1,5 godziny. Następnie dodano jeszcze 0,36 g N-bromosukcynimidu, mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 2 godziny, dodano 120 ml wody i 120 ml octanu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Powstały osad przesączono przez celit i warstwę organiczną w przesączu zebrano, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Proszek węgla aktywowanego (2,6 g) dodano do powstałej warstwy organicznej i mieszaninę mieszano przez 15 minut i przesączono przez celit. Przesącz przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono otrzymując 5,70 g 2-amino-5-bromo-N-(5-chloro-2-pirydyl)-3-hydroksybenzamidu.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
Kwas 3-hydroksy-2-nitrobenzoesowy (2,00 g) rozpuszczono w 110 ml N,N-dimetyloformamidu, następnie dodano 1,53 g 4-chloroaniliny, 3,15 g chlorowodorku 1-etylo-3-[3-(N,N-dimetyloamino)-propylo]karbodiimidu i 2,21 g 1-hydroksybenzotriazolu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano nasyconą solankę do koncentratu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform:metanol (100:1) jako eluent, otrzymując 2,97 g 4'-chloro-3-hydroksy-2-nitrobenzanilidu.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10
Do 7,09 g kwasu 3-benzyloksy-2-nitrobenzoesowego dodano 30 ml chlorku tionylu i kilka kropli N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano do pozostałości 40 ml pirydyny i 4,91 g 2-amino-5-bromopirydyny w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono pod umniejszonym ciśnieniem, następnie dodano do pozostałości nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i metanol i mieszaninę ekstrahowano chloroform. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano operacji azeotropowania z toluenem otrzymując 11,01 g 3-benzyloksy-N-(5-bromo-2-pirydylo)-2-nitrobenzamidu.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11
Do 10,7 g 3-benzyloksy-N-(5-bromo-2-pirydylo)-2-nitrobenzamidu dodano 50 ml kwasu trifluorooctowego i 4,88 g pentametylobenzenu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem, do pozostałości dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu w takiej ilości, że pozostałość nie stała się alkaliczna i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną ekstrahowano 1N roztworem wodnym wodorotlenku sodu i stężony kwas chlorowodorowy dodano do wodnej warstwy. Powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7,86 g N-(5-bromo-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-nitrobenzamidu.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
N-(5-bromo-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-nitrobenzamid (7,71 g) umieszczono w zawiesinie w 50 ml etanolu i 22 ml destylowanej wody, następnie dodano 12,7 g zredukowanego żelaza i 2,45 g chlorku amonu i mieszaninę ogrzewano do refluksu przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne substancje przesączono i przemyto chloroformem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu, mieszaninę ekstrahowano chloroform i ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,42 g 2-amino-N-(5-bromo-2-pirydylo)-3-nydroksybenzamidu. Następnie N,N-dimetyloformamid dodano do części nierozpuszczalnej otrzymanej przez odsączenie roztworu reakcyjnego,
PL 204 898 B1 mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując dodatkowe 3,28 g powyższego związku. Chociaż zawierał zanieczyszczenia, nie oczyszczano go, lecz użyto do kolejnej reakcji.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
2-amino-N-(5-bromo-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (1,99 g) i 990 mg N-chlorosukcynimidu rozpuszczono w 30 ml N,N-dimetyloformamidu, roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny i części nierozpuszczalne odsączono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę i osad zebrano przez odsączenie. Osuszono go pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, wodę dodano do powstałego wstępnie oczyszczonego produktu i powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,12 g 2-amino-N-(5-bromo-2-pirydylo)-5-chloro-3-hydroksybenzamidu.
P r z y k ł a d 1
2-amino-5-bromo-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (5,14 g) i 2,83 g kwasu 1-izopropylopiperydyno-4-karboksylowego rozpuszczono w 75 ml N,N-dimetyloformamidu, następnie dodano 4,33 g chlorowodorku 1-etylo-3-dimetyloaminopropylokarbodiimidu i 3,04 g 1-hydroksybenzotriazol mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 46 godzin. Roztwór reakcyjny dodano do 750 ml 1% roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i dodano 200 ml octanu etylu. Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałe ciało stałe zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Powstałe ciało stałe umieszczono w zawiesinie w 100 ml metanolu i 10 ml wody i zawiesinę mieszano przez noc. Powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,41 g 4'-bromo-21-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilidu.
4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid (480 mg) umieszczono w zawiesinie w 15 ml chloroformu, 15 ml metanolu i 10 ml 1,4-dioksanu, następnie dodano 434 mg 1, 8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 1,19 g 1-bromo-1-dezoksy-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-a-D-galaktopiranozydu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 868 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i dodano 1,19 g 1-bromo-1-dezoksy-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-a-D-galaktopiranozydu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 50 ml wody i mieszaninę przemyto 50 ml chloroformu i ekstrahowano n-pentanolem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii ODS stosując 0,1% roztwór wodny kwasu trifluorooctowego:acetonitryl (71:29) jako eluent otrzymując 300 mg trifluorooctan 4-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-e-D-galaktopiranozyloksy-1-izopropylopiperydyno-1-karboksanilidu.
Związki z przykładów 2, 4 i 8 wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid (500 mg) umieszczono w zawiesinie w 10 ml chloroformu, 10 ml metanolu i 5 ml 1,4-dioksanu, następnie dodano 0,45 ml 1, 8-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecenu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 1,11 g bromku 2-aeetamido-2,3,6-tri-O-acetylo-2-dezoksy-a-D-glukopiranozylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 0,90 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i dodano 1,11 g bromku 2-acetamido-2,3,6-tri-O-acetylo-2-dezoksy-a-D-glukopiranozylu.
Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 50 ml wody i mieszaninę przemyto 50 ml chloroformu i ekstrahowano n-pentanolem.
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii ODS stosując 0,1% roztwór wodny kwasu trifluorooctowego:acetonitrylu (71:29) jako eluent otrzymując 364 mg trifluorooctanu 2'-(2-acetamido-2-dezoksy-e-D-glukopiranozyloksy)-4'-bromo-6'-[(5-chloro-2-pirydylo)--karbamoilo]-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilidu.
PL 204 898 B1
P r z y k ł a d 5
3-hydroksy-N'-(4-metoksybenzoilo)-N2-[4-(4-metylo-1,4-iiazepan-1-ylo)benzoilo]-1,2-fenylenodiaminę (300 mg), 377 mg aronianu 1-bromo-1-dezoksy-2,3,4-tri-O-acetylo-a-D-glukopiralozydu i 225 mg bromku benzylo-tri-n-butyloamoniowego zawieszono w 6 ml chloroformu, dodano 1,9 ml 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 754 mg 1-bromo-1-dezoksy-2,3,4-tri-O-acetylo-a-D-glukopiranozydouronianu metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny ekstrahowano chloroformem i ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem solanki. Powstałą warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform:metanol:nasycony wodny roztwór amoniaku (100:10:1) jako eluent otrzymując 210 mg wstępnie oczyszczonego (3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]-amino}fenylo-2,3,4-tri-O-acetylo-e-D-glukopiranozydo)uronianu metylu.
Wstępnie oczyszczony produkt (220 mg) wytworzony w tym sposobie rozpuszczono w 5,5 ml metanolu i 2,7 ml destylowanej wody, dodano 85 mg węglanu sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny i następnie w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii ODS stosując 0,1% roztwór wodny kwasu trifluorooctowego:tetrahydrofuranu (70:30) jako eluent, otrzymując 150 mg wstępnie oczyszczonego trifluorooctanu kwasu 3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-([4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenylo-e-D-glukopiranozydouronowego.
Wstępnie oczyszczony produkt 310 mg) otrzymany tym sposobem oczyszczono metodą HPLC Develosil ODS-UG-5) stosując 0,1% roztwór wodny kwasu trifluorooctowego:tetrahydrofuranu (75:25) jako eluent, otrzymując 115 mg trifluorooctanu kwasu 3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenyl-e-D-glukopiranozydouronowego.
P r z y k ł a d 6
4'-chloro-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilid (150 mg) umieszczono w zawiesinie w 1,6 ml chloroformu i 1,6 ml metanolu, następnie dodano 152 mg 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano 397 mg 1-bromo-1-dezoksy-,3,4-tri-O-acetylo-a-D-glukopiranozydouronianu metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Powstałą pozostałość czyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform:metanol:nasycony wodny roztwór amoniaku (100:20:2) jako eluent, otrzymując 240 mg wstępnie czyszczonego produktu, (5-chloro-3-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydyno-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydo)uronianu metylu.
Wstępnie oczyszczony produkt (230 mg) rozpuszczono w 4,6 ml metanolu i 2,3 ml destylowanej wody, następnie dodano 114 mg węglanu sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Zobojętniono kwasem trifluorooctowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii OSD stosując 0,1% roztwór wodny kwasu trifluorooctowego:acetonitryl (71:29) otrzymując 16 mg trifluorooctanu kwasu 5-chloro-3-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydyno-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowego.
P r z y k ł a d 7
4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyn-4-karboksanilid (1,00 g) umieszczono w zawiesinie w 20 ml chloroformu i 20 ml metanolu, następnie dodano 0,91 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 2,41 g 1-bromo-1-dezoksy-2,3,4-tri-O-acetylo-a-D-glukopiranozydouronianu metylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano 1,07 g węglanu sodu i 20 ml wody i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 50 ml 5% roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i mieszaninę przemyto chloroformem i ekstrahowano n-pentanolem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii ODS stosując 0,1% roztwór wodny kwasu trifluorooctowego:acetonitrylu (71:29) jako eluent, otrzymując 502 mg trifluorooctanu kwasu 5-bromo-3-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-2-[1-izopropylopiperydyno-4-karbonylo]amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowego.
PL 204 898 B1
P r z y k ł a d 9
2-amino-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (100 mg) i 80 mg 1-izopropylopiperydyno-4-karbaldehydu zawieszono w 5 ml toluenu, następnie dodano 10 mg hydratu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę ogrzewano do refluksu przez 2 godziny z usuwaniem wody w azeotropowej operacji. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 7 ml kwasu octowego i 88 mg kompleksu borowodór-trimetyloamina do pozostałości i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym. Dodano 1N kwas chlorowodorowy i wodę do powstałego N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylo-4-piperydylo)metylo]amino}benzamidu i mieszaninę liofilizowano otrzymując 102 mg chlorowodorku N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylo-4-piperydylo)-metylo]amino}benzamidu.
Związki z przykładów 10, 11, 12 i 13 wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 14
4'-chloro-3-hydroksy-2-nitrobenzanilid (1,43 g) umieszczono w zawiesinie w 50 ml metanolu, następnie dodano 5 ml destylowanej wody, 2,80 g zredukowanego żelaza i 530 mg chlorku amonu i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasycony roztwór solanki i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstała pozostałość i 320 mg 1-izopropylopirydyno-4-karbaldehydu zawieszono w 14 ml toluenu, następnie dodano 37 mg hydratu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę ogrzewano do refluksu przez 24 godziny z usuwaniem wody w azeotropowej operacji. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 14 ml kwasu octowego i 350 mg kompleksu borowodór-trimetyloamina i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 17 godzin. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości 5% roztwór wodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform:metanol:nasycony wodnym roztworem amoniaku (100:10:1) jako eluent, otrzymując 380 mg wstępnie oczyszczonego 4'-chloro-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylo-4-piperydylo)metylo]amino}benzanilidu. Wstępnie oczyszczony produkt (380 mg) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii ODS stosując 0,001N kwas chlorowodorowy:metanol (10:3) jako eluent, a następnie liofilizowano otrzymując 162 mg chlorowodorku 4'-chloro-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylo-4-piperydylo)metylo]amino}benzanilidu.
Związki z przykładów 15 i 16 wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie 14.
P r z y k ł a d 17
Do 612 mg kwasu 1-izopropylopiperydyno-4-karboksylowego dodano 5 ml chlorku tionylu i kilka kropli N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 465 mg 2-amino-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamidu i 20 ml pirydyny w temperaturze 0°C i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym. Powstały surowy produkt umieszczono w zawiesinie w etanolu, dodano 1N kwas chlorowodorowy, mieszaninę mieszano i powstały osad zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 226 mg chlorowodorku 2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-l-izopropylopiperydyno-4-karboksanilidu. Ponieważ ten związek zawierał etanol, przetworzono go w roztwór wodny, liofilizowano i zmierzono NMR.
Związek z przykładu 20 wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie 17.
P r z y k ł a d 18
Do 450 mg kwasu 1-izopropylopiperydyno-4-karboksylowego dodano 2,6 ml chlorku tionylu i 3 krople N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powyższą operację przeprowadzono dwukrotnie, dodano 520 mg 2-amino-5-chloroPL 204 898 B1
-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamidu i 6 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 5% roztwór wodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform:metanol: nasycony wodny roztwór amoniaku (100:20:2) jako eluent, otrzymując 490 mg wstępnie oczyszczonego 4'-chloro-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilidu. Wstępnie oczyszczony produkt (310 mg) oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii ODS stosując 0,001N kwas chlorowodorowy:metanol (1:1) jako eluent i liofilizowano otrzymując 301 mg chlorowodorku 4'-chloro-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilidu.
P r z y k ł a d 19
2-amino-5-bromo-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (2,39 g) i 1,32 g kwasu 1-izopropylopiperydyno-4-karboksylowego rozpuszczono w 35 ml N,N-dimetyloformamidu, następnie dodano 2,02 g chlorowodorku 1-etylo-3-dimetyloaminopropylokarbodiimidu, 1,42 g 1-hydroksybenzotriazolu i 1,46 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano 105 ml wody i 105 ml octanu etylu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i powstały osad przesączono, przemyto octanem etylu i wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałe ciało stałe umieszczono w zawiesinie w 60 ml etanolu, dodano 5 ml 1N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 godzin. Powstały osad przesączono, przemyto etanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,35 g chlorowodorku 4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilidu.
Związek z przykładu 24 wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie 19.
P r z y k ł a d 21
Do 374 mg kwasu 1-izopropylopiperydyno-4-karboksylowego dodano 3 ml chlorku tionylu i kilka kropli N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 509 mg 2-amino-N-(5-bromo-2-pirydylo)-5-chloro-3-hydroksybenzamid i 20 ml pirydyny w temperaturze 0°C i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem.
Warstwę organiczną osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym.
1N kwas chlorowodorowy i wodę dodano do powstałego N-(5-bromo-2-pirydylo)-5-chloro-3-hydroksy-2-[(1-izopropylopiperydyno-4-karbonylo)amino]benzamidu i liofilizowano otrzymując 602 mg chlorowodorku 2'-[(5-bromo-2-pirydylo)karbamoilo]-4'-chloro-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyno-4-karboksanilidu.
Związek z przykładu 22 wytworzono w taki sam sposób, jak w przykładzie 21.
P r z y k ł a d 23
4'-bromo-2'-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydyn-4-karboksanilid (495 mg) rozpuszczono w 15 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 1,39 g kompleksu trimetyloamina-tritlenek siarki i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 124 godziny. Następnie dodano kompleks trimetyloamina-tritlenek siarki (0,70 g), mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 21 godzin, dodano 30 ml wody i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Powstały osad przesączono i przemyto wodą.
Powstałe ciało stałe umieszczono w zawiesinie w metanolu, mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, przesączono, przemyto metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałe ciało stałe rozpuszczono w 40 ml metanolu i 2 ml 1N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, powstały przesącz odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Powstałą pozostałość ponownie rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku z wody i metanolu, roztwór zobojętniono 0,1N kwasem chlorowodorowym i powstały osad przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Powstały wstępnie oczyszczony produkt rozpuszczono w rozcieńczonym roztworze wodnym wodorotlenku sodu i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii ODS stosując acetonitryl:wodę
PL 204 898 B1 (5:95-40:60) jako eluent. Acetonitryl zawarty we frakcji zawierającej docelowy produkt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały osad przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 202 mg wodorosiarczanu 5-bromo-3-[(5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]2-t(1-izopropylopiperydyno-4-karbony-lo)amino]fenylu.
P r z y k ł a d 25
2-amino-5-bromo-N-(5-chloro-2-pirydylo)-3-hydroksybenzamid (0,37 g) i 0,50 g kwasu 1-izopropylopiperydyno-4-karboksylowego rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu, następnie dodano 0,31 g chlorowodorku 1-etylo-3-dimetyloaminopropylokarbodiimidu, 0,22 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,45 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i w temperaturze 60°C przez 4 godziny.
Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 50 ml chloroformu i 50 ml 5% roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość przemyto metanolem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,37 g 4'-bromo-2'-[ (5-chloro-2-pirydylo)karbamoilo]-6'-hydroksy-1-metanosulfonylopiperydyno-4-karboksanilidu.
Wzory strukturalne oraz fizyczne i chemiczne właściwości związków z powyżej wspomnianych przykładów odniesienia i przykładów pokazano w tablicach 3 do 4. Symbole w tablicach mają następujące znaczenia.
Rf: Przykład odniesienia nr
Ex: Przykład nr struktura: wzór strukturalny sól: sól wolny: wolna substancja
DANE: dane właściwości
NMR: widmo jądrowego rezonansu magnetycznego (wewnętrzny wzorzec: TMS)
FAB-MS: dane widma spektrometrycznego
Związki pokazane w tablicach 5 do 9 zostały łatwo wytworzone niemal tym samym sposobem jak sposób wspomniany w powyższych przykładach i przykładach wytwarzania lub przez dokonanie w sposobie pewnych modyfikacji, które są oczywiste dla specjalisty w dziedzinie.
We wzorach strukturalnych w tablicach 3 do 4 i tablicy 9, „Y” oznacza izopropyl, „O-„ oznacza metoksyl, „-„ oznacza metyl i „SO2-„ oznacza SO2-metyl. Symbol „-„ we wzorach strukturalnych w tablicach 5 do 8 oznacza pozycję wiązania.
Pewne związki opisane w tablicach 3 i 4 mogą być mieszaninami konformacyjnych izomerów.
PL 204 898 B1
Tablica 3
Rf struktura (sól) DANE
1 y-N^-CHzOK (wolny) NMR(CDC13): δ:ΐ.04(6Η, d, J = 6.0 Hz), 1.18 - 1.33(2H, m), 1.41 - 1.56(1H, m), 1.75(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.11(2H, dt, Ja = 9.3 Hz, Jt = 11.6 Hz), 2.63 2.77(1H, m), 2.85 - 2.94(2H, m), 3.49(2H, d, J = 5.7 Hz)
2 y~N ^~CHO (wolny) NMR(CDC13): δ :i.04(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.61 - 1.75(2H, m), 1.87 - 1.96(2H, m), 2.16 - 2.3l(3H, m), 2.67 2.87(3H, m), 9.64(lH, d, J = 1.3 Hz)
3 fl Π ι/Χ'Ο M V (wolny) NMR(DMSO-dG): δ :5.33(4H, s), 7.31 · 7.45 (lOH,m), 7.6l(lH, dd, J = 1.4 Hz, 7.5 Hz), 7.68(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74(1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.2 Hz)
4 χχο (wolny) NMR(DMSO-d6): δ :5.32(2H, s),.7.31 - 7.44 (5H,m), 7.56(1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.5 Hz), 7.68(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74(lH, dd, J = 1.5 Hz, 8.2 Hz)
5 (wolny) NMR(CDC13): δ :5.23(2H, s), 7.22 - 7.26 (2H,m), 7.31 - 7.39 (5H,m), 7.46(1H, t, J = 8.3 Hz), 7.69(lH, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.03(lH, d, J = 2.9 Hz), 8.26(lH, d, J = 8.8 Hz), 9.0l(lH, brs)
6 clOii 9 nh2 SAAiVH η M (wolny) NMR(DMSO-de): δ :5.93(2H, s), 6.44(lH, t, J = 7.9Hz), 6.82(lH, d, J = 7.7 Hz), 7.27(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.93(lH, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.14(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.4l(lH, d, J = 2.4 Hz), 9.60(lH, s), 10.46(lH, s)
Η ψ Cl (wolny) NMR(DMSO-de): δ :6.04(2H, brs), 6.80(lH, d, J = 2.4 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93(lH, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 8.1Κ1Η, d, J = 9.3 Hz), 8.42(lH, d, J = 2.5 Hz), 1O.16(1H, brs), 10.67(lH, s)
8 C'V© 0 NH, ^n^hXXt°H Br (wolny) NMR(DMSO-de): δ :6.06(2H, brs), 6.90(lH, d, J = 2.0 Hz), 7.47(lH, d, J = 1.9 Hz), 7.93(lH, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 8.10(lH, d, J = 8.8 Hz), 8.42(lH, d, J = 2.4 Hz), 1O.14(1H, brs), 10.68(lH, brs)
9 “Τΐ^ΟΗ (wolny) NMR(CDC13): δ : 7.08(lH, d, J = 7.1 Hz), 7.26(lH, d, J = 7.5 Hz), 7.34(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 - 7.62(1H, m), 7.79(lH, brs), 10.48(lH, brs)
PL 204 898 B1
Tablica 3 (cd.)
10 (wolny) NMR(CDC13): δ :5.24(2H, s), 7.22 - 7.27 (2H, m), 7.30 7.41(5H, m), 7.47(lH, t, J = 8.1 Hz), 7.83(lH, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 8.14 - 8.17(lH, m), 8.22(lH, d, J = 8.8 Hz), 8.9O(1H, brs)
11 ΒΓγ® 0 NO, (wolny) NMR(DMSO-de): δ :7.25(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50(lH, t, J = 8.0 Hz), 8.00 - 8.09(2H, m), 8.5l(lH, dd, J = 0.7 Hz, 2.4 Hz), 11.24(1H, s), 11.37(lH, s)
12 BrOl 0 NH, (wolny) NMR(DMSO-ds): δ :5.94(2H, brs), 6.44(lH, t, J = 8.1 Hz), 6.85(lH, dd, J = 1.0 Hz, 7.8 Hz), 7.27(lH, dd, J = 1.0 Hz, 8.3 Hz), 8.03(lH, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 8.09(lH, d, J = 8.8 Hz), 8.48(1H, d, J = 2.4 Hz), 10.38 - 1O.52(1H, br)
13 ΒΓΊΟ) 0 NH, Cl (wolny) NMR(DMSO-d6): δ :6.04(2H, brs), 6.80(lH, d, J = 2.2 Hz), 7.36(lH, d, J = 2.2 Hz), 8.05(2H, brs), 8.49 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.16(lH, brs), 10.66(lH, s)
PL 204 898 B1
Tablica 4
Εχ struktura (sol) DANE
1 C,TA SΗϊ lA NMR(DMSOds):
δ : 1.01 - 1.06(l.5H, d, J = 5.9 Hz), 1.23(4.5H, d, J =
6.4 Hz), 1.65 - 1.8K2H, m), 1.82 · 2.14(2H, m), 2.64
h y o 1 - 2.70(lH, m), 2.87 - 2.98(2H, m), 3.37 - 4.03(l3H,
Br 1 oh Λτ OH HO OH m), 4.85C1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42(lH, s), 7.50(lH, s), 7.90 - 7.95(1H, m), 8.09 - 8.13(lH, m), 8.39 ·
8.41(1H, m), 8.84(0.75H, brs), 8.95(0.25H, brs),
(CF3COOH) 9.46(0.25H, s), 9.50(0.75H, s), 10.78(0.75H, s), 10.92(0.25H, s) FAB-MS(m/z): 659(M+H)+
2 CIT1 2±PW NMR(DMSO-de):
δ : 1.02(l.5H, d, J = 5.9 Hz), 1.23(4.5H, d, J = 6.4
Hz), 1.72 - 2.15(4H, m), 2.63 - 2.72(1H, m), 2.84 ·
Η *ψ\> 2.98(2H, m), 3.14 - 3.55(8H, m), 3.72 - 3.76(lH, m),
Br JL ,OH 4.60 · 5.25(5H, m), 7.46(lH, d, J = 2.1 Hz), 7.5l(lH, d, J = 1.6 Hz), 7.99(1H, dd, J = 1.3 Hz, 9.2 Hz), 8:06
Γ T un HO OH - 8.10(lH, m), 8.34 - 8.36(1H, m), 8.75(0.75H, brs),
(CF3COOH) 8.9l(0.25H, brs), 9.24(0.75H, s), 9.27(0.25H, s), 10.39(0.75H, s), 10.53(0.25H, s) FAB-MS(m/z): 659(M+H)+
3 “Tl ϊ”ϊ il NMR(DMSO-ds):
δ: 1.02 - 1.05(l.2H, m), 1.22(4.8H, d, J = 6.9 Hz),
1.62 - 2.16(7H, m), 2.68 - 2.79(lH, m),
H Μ H , 2.82 - 3.02(3H, m), 3.13 - 3.23(2H, m), 3.38 ·
Βγο·\Ή 4.13(9H, m), 4.97 · 4.99(lH, m), 7.37 - 7.39(lH, m),
Λ-Χοη 7.43 - 7.45(1H, m), 7.90 - 7.94(1H, m), 7.99(lH, d, J
HO OH = 8.3 Hz), 8.08 - 8.15(1H, m), 8.38(0.8H, d, J = 2.9
(CF3COOH) Hz), 8.4K0.2H, d, J = 2.9 Hz), 8.71 - 8.82(2H, m), 10.65(0.8H, s), 10.87(0.2H, s) FAB*MS(m/z): 699(M+H)+
4 „ i NMR(DMSO-d6+CD3OD):
Ά δ :2.16 - 2.24(2H, m), 2.86(3H, s), 3.15 - 3.27(4H,
^ΛΥνΆκ^ΑνΆ, m), 3.33 - 3.60(7H, m), 3.69 - 3.76(2H, m), 3.83(3H,
O Vq Mn~ s), 3.90 · 3.96(1H, m), 4.95(lH, d, J = 7.4 Hz),
θλγΟΗ 6.89(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04(2H, d, J = 8.8 Hz),
7.1Κ1Η, d, J = 8.3 Hz), 7.29 - 7.33(1H, m), 7.52(1H,
OH d, J = 8.3 Hz), 7.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93(2H, d, J
(CF3COOH) = 8.8 Hz) FAB-MS(m/z): 637(M+H)+
5 NMRODMSOde):
Ά «Ηϊ ml δ :2.13 · 2.22(2H, xn), 2.85(3H, d, J = 2.9 Hz), 3.12 -
3.27(3H, m), 3.33 - 3.73(7H, m), 3.82(3H, s), 3.88 ·
0 Mo MN 3.97(1H, m) , 4,00(lH, d, J = 9.3 Hz), 5.12(1H, d, J
X°H ΗΟΟΟ'Μ'ΟΗ OH = 6.3 Hz), 5.29(3H, br s), 6.88(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 - 7.06(3H, m), 7.29 7.33(lH, m), 7.48(1H, d, J
= 7.8 Hz), 7.85(2H, d/J = 9.2 Hz), 7.89(2H, d, J =
{CF3COOH) 8.8 Hz), 9.48(1H, s), 9.54(lH, brs), 9.88(lH, s), 12.83(1H, brs) FAB-MS(m/z): 65l(M+H)+
PL 204 898 B1
Tablica 4 (cd.)
6 °*ΊΚι 9 ηνΚχ Si 'JtySFF . clo\OH HOOcKoH OH (CF3COOH) NMR(DMSO-d6): δ : 1.02 - 1.05(1.2¾ m), 1.23(4.8¾ d, J = 6.9 Hz), 1.66 - 2.13(4¾ m), 2.62 - 3.46(9¾ m), 4.02 4.05(1¾ m), 5.12(1¾ d, J = 6.8 Hz), 5.40(3¾ brs), 7.31 - 7.33(1¾ m), 7.38 - 7.40(1¾ m), 7.91 7.95(1¾ m), 8.08 - 8.13(1¾ m), 8.40(0.75¾ d, J = 2.5 Hz), 8.41(0.25¾ d, J = 2.5 Hz), 8.76 8.92(1¾ ra), 9.46(0.2¾ s), 9.49(0.8¾ s), 10.79(0.8¾ s), 10.93(0.2¾ s), 12.88(1¾ brs) FAB-MS(mZz): 627(M+H)+
7 δ5 1°H hooc*xOh OH (CF3COOH) NMR(DMSO-de): δ : 1.02 - 1.04(1.2¾ m), 1.22(4.8¾ d, J = 6.4 Hz), 1.63 - 2.13(4¾ m), 2.63 - 2.70(lH, m), 2.86 3.14(2¾ m), 3.36 - 3.46(6¾ m), 4.01 - 4.05(1¾ m), 5.12(1¾ d, J = 6.9 Hz), 5.18 - 5.54(3¾ br), 7.43 - 7.45(1¾ m), 7.47 - 7.51(1¾ m), 7.92 7.95(1¾ m), 8.08 - 8.14(1¾ m), 8.38 - 8.42(1¾ m), 8.80 - 9.00(1¾ br), 9.44 (0.2H, s), 9.48(0.8¾ s), 10.79(0.8¾ s), 10.93(0.2¾ s), 12.85(1¾ brs) FAB-MS(mZz): 672(M+H)+
8 Br Lok »oh -0 OH (CF3COOH) NMR(DMSO-de): δ : 1.02 - 1.05(1.8¾ m), 1.23(4.2¾ d, J = 6.4 Hz), 1.66 - 2.14(4¾ m), 2.62 - 2.74(1¾ m), 2.83 · 3.16(4¾ m), 3.28 * 3.33(5¾ m), 3.37 - 3.47(3¾ ra), 3.61 - 3.72(2¾ m), 4.97 - 4.99(1¾ ra), 5.30 6.20 (3H, br), 7.42 - 7.44(1¾ m), 7.47 - 7.49(1¾ m), 7.92 - 7.95(1¾ m), 8.07 - 8.13(1¾ m), 8.38 8.42(1¾ m), 8.89(0.3¾ brs), 9.07(0.7¾ brs), 9.43(0.3¾ s), 9.47(0.7¾ s), 10.76(0.7H, s), 10.91(0.3¾ s) FAB-MS(m/z): 673(M+H)+
9 C!VKl 9 HNW k-Νγ-- h Xx0H · (HCl) NMR(DMSO-ds)· δ :1.27(6¾ d, J = 6.3 Hz), 1.60 - 1.75(2¾ m), I. 95 - 2.07(3¾ m), 2.89(2¾ q, J = 11.1 Hz), 3.18(2¾ brs), 3.37(2¾ d, J = 12.7 Hz), 3.85 3.95(lH, m), 7.15 - 7.30(2¾ ra), 7.32(1¾ d, J = 7.3 Hz), 8.00(1¾ dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 8.19(1¾ d, J = 8.8 Hz), 8.45(1¾ d, J = 2.5 Hz), 10.23 * 10.40(1¾ br), 10.82 - 11.32(1¾ br), II. 53(1¾ brs) FAB-MS(mZz): 403 (M+H)+
10 Cl Vki 9 HNKI Cl (HCl) NMR(DMSO-de): δ :1.23(6¾ d, J = 6.9 Hz), 1.45 - 1.58(2¾ m), 1.75 · 1.91(3¾ m), 2.83(2¾ q, J = 11.1 Hz), 3.00(2¾ d, J = 6.4 Hz), 3.27 - 3.40(3¾ m), 7.08(1¾ d, J = 1.9 Hz), 7.20(1¾ d, J = 2.4 Hz), 7.97(1¾ dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz), 8.18(1¾ d, J = 9.3 Hz), 8.43(1¾ d, J = 2.4 Hz), 9.94(1¾ brs), 10.60 - 10.95(1¾ br), 11.51(1¾ s) FAB-MS(mZz): 437 (M+H)+
PL 204 898 B1 'Tablica 4 (cd.)
11 (HC1) NMRiDMSO-ds): Ó :i.25(6H, d, J = 6.4 Hz), 1.50 - 1.67(2H, m), 1.75 · 2,02(3¾ m), 2.86(2H, q, J = 11.1 Hz), 3.06(2¾ brs), 3.30 - 3.45(3H, m), 7.04(1¾ brs), 7.14(1¾ brs), 7.29(1H, d,J = 7.8 Hz), 8.08(1¾ dd, J = 2.5 Hz, 9.3 Hz), 8.16(1¾ d, 8.8 Hz), 8.50(1¾ d, J = 2.4 Hz), 10.09(1¾ brs), 10.20 10.90(1¾ br), 11.60(1¾ brs) FAB-MS(m/z): 449 (M+H)*
12 *wy CI (HCl) NMR(DMSOds): δ :1.23(6¾ d, J - 6.9 Hz), 1.44 - 1.58(2¾ in), 1.75 · 2.00(3¾ m), 2.83(2H, q, J = 11.2 Hz), 3.01(2¾ d, J = 6.3 Hz), 3.27 ’ 3.43(3H, m), 7.07(1¾ brs), 7.20(lH, d, J = 2,4 Hz), 8,08(łH, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 8,13(lH, d, J = 8.8 Hz), 8.50(1¾ d, J = 1.9 Hz), 9.82(lH, brs), 10.77(1¾ brs), 11.50(1¾ s) FAB-MSim/z): 483 (M+H>
13 Wy (HCl) NMR(DMSO-ds): δ :1.26(6¾ d, J = 6.8 Hz), 1.57 * 1.68(2H, m), 1.83 - 1.95(3¾ m), 2.30(3H, s), 2.77 - 2.89(2H, m), 3,05(2¾ d, J = 6.3 Hz), 3.28 - 3.40(3H, m), 6.91(1¾ t, J - 7.8 Hz), 7.07(1¾ dd J= 1.4 Hz, 7.8 Hz), 7,31(1¾ dd, J -1.4 Hz, 7.8 Hz), 7.74(1¾ dd, J - 2.0 Hz, 8.3 Hz), 8.03(1¾ d, J = 8.3 Hz), 8.21C1H, d, J = 2.0 Hz), 10.08(1¾ brs) FAB-MS(m/z): 383 (M+H)+
14 wy (HCl) NMR(DMSO-de): δ :1.22 · 1.26(6¾ m), 1.49 - 1.61(2¾ m), 1.74 1.92(3¾ m), 2.78 - 2.87(2¾ m), 3.10(2¾ d, J = 6.9 Hz), 3.25 - 3.35(3¾ m), 6,75 - 6.79(1¾ m), 6.95 - 6.97(1¾ m), 7.07 - 7.09(1¾ m), 7.35 7.39(2¾ m), 7.72 - 7.75(2¾ m), 9.65(1¾ brs), 10.33(1¾ s) FAB-MS(m/z): 402 (M+H)+
15 ĄY (HCl) NMR(DMSO-de): δ :1,23(6¾ d, J = 6.4 Hz), 1.47 - 1.62(2¾ m), I. 80 - 1,94(3¾ m), 2,31(3¾ s), 2.84(2¾ q, J = II. 2 Hz), 3.14(2¾ d, 3 = 4.9 Hz), 3.27 - 3.42(3¾ m), 6.93(1¾ d, J = 7.3 Hz), 7.00 · 7.18(3¾ m), 7.23(1¾ t, J = 7.8 Hz), 7.50(1¾ d, J = 8.3 Hz), 7.56(1¾ s), 9,72 - 9.90(1¾ br), 10.33 « 10.48(1¾ br) FAB-MS(m/z): 382 (M+H)+
16 '°ΥΎ o ηνΥΎ (HCl) NMR(DMS0-ds): δ:ΐ.18 -1,26(6¾ m), 1,42 - 1.63(2¾ m), 1.68 2.04(3¾ m), 2.77 - 2.93(2¾ m), 3.00 - 3.70(5¾ m), 3.75(3¾ m), 6.84 - 7.24(5¾ m), 7.62(2¾ d. J = 8,8 Hz), 9.67(1¾ brs), 10.33(1¾ brs) FAB-MSim/z): 398 (M+H)+
PL 204 898 B1
Tablica 4 (cd.)
17 (HCl) NMR(DMS0-d6): δ :i.06(l.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.24(4.5H, d, J = 6.3 Hz), 1.75 - 2.10(4H, m), 2.63 - 3.45(6H, m), 7.01 7.09(2H, m), 7.12 - 7.20(lH, m), 7.90 - 7.96(lH, m), 8.13(0.25H, d, J = 8.3 Hz), 8.15(0.75H, d, J = 8.8 Hz), 8.37(0.75H, d, J = 3.0 Hz), 8.39(0.25H, d, J = 2.5 Hz), 9.20 - 9.30(0.75H, br), 9.4l(0.75H, s), 9.46(0.25H, s), 9.74 - 9.80(0.25H, br), 9.84(0.75H, s), 9.85(0.25H, s), 10.39(0.75H, s), 10.59(0.25H, s) FAB-MS(m/z): 417 (M+H)+
18 Cl (HCl) NMR(DMSO-ds): δ :i.05(l.8H, d, J = 6.8 Hz), 1.25(4.2H, d, J = 6.3 Hz), 1.81 - 2.18(4H, m), 2.63 - 3.26(4H, m), 3.34 3.44(2H, m), 7.05 - 7.06(lH, m), 7.15 - 7.17(lH, m), 7.91 - 7.96(1H, m), 8.09 - 8.13(lH, m), 8.37 8.41(1H, m), 9.47(0.7H, s), 9.56(0.3H, s), 10.45 10.68(l.7H, m), 10.4l(0.3H, brs), 10.61(0.7H, s), 10.8l(0.3H, s) FAB-MS(m/z): 451 (M+H)+
19 Br (HCl) NMR(DMSO-de): δ :i.04(l.8H, d, J = 6.8 Hz), 1.24(4.2H, d, J = 6.3 Hz), 1.74 - 2.12(4H, m), 2.60 - 3.45(6H, m), 7.15 7.19(1H, m), 7.23 ’ 7.27(lH, m), 7.89 - 7.97(lH, m), 8.07 - 8.14(1H, m), 8.35 - 8.4l(lH, m), 9.39 9.55(1.7H, m), 9.98 - 10.10(0.3H, br), 10.44 10.50(lH, m), 10.62(0.7H, s), 10.8l(0.3H, s) FAB-MS(m/z): 497 (M+H)+
20 0 ΒΓΥΥ 0 ΗΝ'ΊγΎ (HCl) NMR(DMSO-d6)·' δ :i.06(l.5H, d, J = 6.4 Hz), 1.24(4.5H, d, J = 6.3 Hz), 1.75 - 2.08(4H, m), 2.65 - 3.42(6H, m), 7.01 7.08(2H, m), 7.12 - 7.19(lH, m), 8.01 - 8.13(2H, m), 8.44(0.75H, d, J = 2.5 Hz), 8.46<0.25H, d, J = 2.4 Hz), 9.25(0.75H, brs), 9.4l(0.75H, s), 9.46(0.25H, s), 9.77(0.25H, brs), 9.84(0.75H, s), 9.86(0.25H, s), 10.39(0.75H, s), 10.58(0.25H, s) FAB-MS(m/z): 461 (M+H)+
21 O BrVTl Q HN'SX> η Χγ °H 1 Cl (HCl) NMR(DMSO-d6): δ :i.03(l.2H, d, J = 6.8 Hz), 1.23(4.8H, d, J = 6.3 Hz), 1.68 - 2.10(4H, m), 2.60 - 3.30(6H, m), 7.05 7.09(2H, m), 8.01 - 8.10(2H, m), 8.44 - 8.48(lH, m), 8.98(0.8H, brs), 9.30 - 9.52(l.2H, m), 10.38(0.8H, s), 10.40(0.2H, s), 10.62(0.8H, s), 10.8l(0.2H, s) FAB-MS(m/z): 497 (M+H)+
PL 204 898 B1
Tablica 4 (cd.)
22 Cl (HCl) . NMRCDMSO-de): δ =1.04(1.5¾ d, J = 6.3 Hz), 1.26(4.5¾ d, J = 6.9 Hz), 1.83 - 2.22(4¾ m), 2.33(0.8¾ s>, 2.35(2.2H, s), 2,64 - 3.23(4¾ m), 3.32 - 3.40(2¾ m), 7.11 7.13(1¾ m), 7.22 - 7.25(1¾ m), 7.85 - 7,9l(lH, in), 7.95 - 8.08(1¾ m), 8.25 - 8.29<1H, ra), 9,65(0,75¾ s), 9.70(0.25¾ s), 10.12(0.75¾ brs), 10.58(0.25¾ brs), 10.79(1¾ brs), 11.36(0.25¾ s), 11.49(0.75¾ s) FAB-MS(m/z): 431 (M+H)+
23 Br /oh (wolny) NMRCDMSO-ds): δ :1,08(1,2¾ d, J = 6.8 Ήύ, 1.22(4.8¾ d, J = 6.8 Hz), 1.65 - 2.21(4¾ m), 2.55 - 3.50(6¾ ro), 7.45 7.50(1¾ m), 7.62 · 7.70(1¾ m), 7.89 - 7.95(1¾ m), 8.05 · 8.14(1¾ m), 8.36 · 8.42(1¾ m), 8,63 8.79(1¾ br), 9.51(0.8¾ s), 9.67(0.2¾ s), 10.78(0.8¾ s), 10.92C0.2H, s) FAB-MS(m/z): 575 (M*H>
24 (HCl) NMR(DMSO’ds): δ :1.46 - 1.57(2¾ m), 1.82 - 1.90(2¾ m), 2.81 2.90(1¾ m), 3.20 · 3.28(2¾ m), 4.08 - 4.14(2¾ m), 7.13 - 7.16(3¾ m), 7.27(1¾ d, J = 1.5 Hz), 7.88(1¾ dd, J = 1.5 Hz, 8.8 Hz), 8.09(1¾ d, J = 9.3 Hz), 8.21(2¾ d, J = 7.3 Hz), 8.33(1¾ d, J - 2.4 Hz), 9.42(1¾ s), 10.50(1¾ s), 10.56(1¾ s), 13.49(1¾ s) FAB-MS(m/z): 532 (M+H?
25 Br (wolny) NMR(DMSO-de): δ :1.44 · 1.55(2¾ m), 1.75 * 1.81(2¾ m), 2.48 2,54(1¾ m), 2.66 ’ 2.74(2¾ m), 2.82(3¾ s), 3.45 - 3.51(2¾ ni), 7.16 * 7.19(2¾ m), 7.93(1¾ dd, J = 3.0 Hz, 8.8 Hz), 8.12(1¾ d, <J - 8.8 Hz), 8.38(1¾ d, J = 2.4 Hz), 9.32(1¾ brs), 10.28(1¾ ; brs), 10.57(1¾ s) i FAB-MS(m/z): 451 (M+H)+
PL 204 898 B1
Tablica 5
ναοΗ
Nr Rkz—X X1 X2 R4
1 -NH-C(=O)- -C(=O)-NH- -CH(CHa)a
2 -NH-C(=O)- -CHrNH- -CH(CH3)a
3 -C(=O)-NH· -C(=O)-NH- -CH(CH3)a
4 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CHs)2
5 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
6 /3KS3Y ci-Ą X ''—‘N -C(=O)-NH- -CHa-NH- -CH(CH3)2
7 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -(CHaJaCHs
8 •NH-C(=O)- -NH-CHa- -(CHa)aCH3
9 -NH-Ci=O)· -NH’C(=O)- -CHaCHs
10 -NH-C(=O>- -NH-CHa- -CHaCHs
11 -NH-C(=O)· -NH-C(=O)- -CHs
12 -NH-C(=O)- -nh-ch2- -CHs
13 Br—#— ««»*» . -NH-C(=O)· -NH-C(=O)- -CHs
14 -C(=O)-NH* -NH-C(=O)- -CH(CH3)2
15 -C(=O)-NH· -NH-CHa* -CH(CH3)a
16 -NH-C(=O)· -NH-C(=O)- -CH(CHa)2
17 f-Q- •NH-C(=O)« -NH-CHa- -CH(CH3)2
18 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
19 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CHs)a
20 /®SSS\ Me—(. />— -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CHs)a
21 •NH-C(=O)· -NH-CHa- -(CH3)a
22 MeO~4 ‘ -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CHs)a
23 *NH-C(=O)· -NH-CHa- -CHCCHA
24 /ssssv JM*** -NH-C(=O)' -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
25 -NH-C(=O)· -NH-CHa- -CH(CHah
26 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
27 S ' -NH*C(=O)- -NH-CHa- -CH(CH3)2
28 'C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CHa)a
29 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
PL 204 898 B1
Tablica 5 (cd.)
30 cmO- -NH-C(=O)- -NH-CHa- -CHaCHa
31 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
32 -NH-C(=O)· NH-CH2- -CH(CH3)a
33 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
34 Me°^0 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CHaCHs
35 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
36 /=\_ -NH-C(=O)· -NH-CHr -CHaCHs
37 y- Me •C(=O)'NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
38 FHjC-0-θ— -NH-C(=O)- -NH-CHa- -CH(CH3)a
39 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
40 f2hc-o-Q- -NH-C(=O)- •NH-CHa- -CH(CH3)a
41 -C(=O)-NH- •NH-CHa- -CH(CH3)2
42 F -NH-C(=O)- -NH-CHa- -CH(CH3)a
43 -C(=O)*NH- NH-CHa- -CH(CH3)a
44 -NH-C(=O)- -NHC(=O)- -CH(CH3)2
45 ci-O— N-N -NH-C(=O)- -NH-CHa- -CH(CH3)a
46 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
47 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
48 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
49 /=N Cl—P-* -NH-C(=O)- -NH-CHa- -CH(CH3)a
50 -C(=O)-NH· -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
51 -C(=O)-NH· -NH-CHa- -CH(CH3)a
52 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -ClKCH^a
53 •NH-C(=O)· -NH-CHa- -CH(CH3)a
54 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
55 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
56 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
57 Ci-ZY NL|sJ -NH-C(=O)- -NH-CHa- -CH(CH3)Z
58 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
59 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
PL 204 898 B1
Tablica 6
R!Xkx> Cl xX2n-r‘ J^OH
Nr a X1 X2 R4
60 -NHC(=O)- -C(=O)-NH- -CH(CH3)2
61 -NH-C(=0) -CH2-NH- -ch(ch3)2
62 -C(=O)-NH- -C(=O)-NH- -ch(ch3)2
63 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
64 -C(=O)-NH- -NH-CHr -ch(ch3)2
65 a •C(=O)-NH- -CHrNH- -ch(ch3)2
66 -NH-C(=O)- •NH-C(=O)- -(ch2)2ch3
67 -NH-C(=O)- -NH-CHr -(ch2)2ch3
68 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -ch2ch3
69 -NH-C(=O)· -NH-CHr -ch2ch3
70 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CHs
71 -NH-C(=O)- -NH-CHr -CHs
72 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CHs
73 Br-Q- -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -ch2ch3
74 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
75 -C(=O)-NH- -NH-CH2- -ch(ch3)2
76 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CHs)2
77 -NH-C(=O)- -NH-CHZ- -CH(CH3)2
78 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
79 -C(=O)-NH- -NH-CHr -ch(ch3)2
80 Me-Q~ -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -ch2ch3
81 -NH-C(=O)- -NH-CHr -ch(ch3)2
82 -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
83 -NH-C(=O)- -NH-CHr -CH(CH3)2
84 a -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
85 -NH-C(=O)- -NH-CHr -ch(ch3)2
86 -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
87 ci<r -NH-C(=O)- -NH-CHr -ch(ch3)2
88 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
89 -C(=O)-NH- -NH-CHr -ch(ch3)2
PL 204 898 B1
Tablica 6 (cd.)
90 c,-0- -NH-C(=0)- -NH-CHr -CH(CH3)a
91 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
92 f-O“ -NH-C(=0)- -NH-CHr -CH(CH3)a
93 -C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH3)a
94 MeO~^~~^— -NH-C(=O)- -NH-CHr -CH(CH3)a
95 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
96 p- Me -NH-C(=O)· -NH-CHa- -CH(CH3)a
97 -C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH.3)a
98 -NH-C(=O)· -NH-CHa- -CH(CH3)a
99 -C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH3)a
100 Γ2ΗΟ-Ο-θ— -NH-C(~O)· -NH-CHr -CH(CH3)a
101 -C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH3)a
102 MeQ—— •NH-C(=O)- -NH-CHr -CH(CH3)a
103 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
104 ci-śTY- N-N -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
105 -NH-C(=O)- -NH-CHa- -CH(CH3)a
106 -C(=O)-NH· -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
107 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
108 /=N CI-4 ^-N •NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CHs)2
109 -NH-C(=O)- -NH-CHa- -ch(ch3)2
110 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
111 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -CH(CH3)a
112 c'-£>- -NH-C(=O)· -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
113 -NH-C(=O)· -NH-CHa- -CH(CH3)a
114 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
115 ci—Ύ — -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
116 -NH-C(=O)· -NH-CHa- -CH(CH3)a
117 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)a
PL 204 898 B1
Tablica 7
yj oh Br
Nr X1 X2 R4
118 CI-O— -NH-C(=0)- -C(=O)-NH- -CH(CH3)2
119 -NH-C(=O)- -CH2-NH- -CH(CH3)2
120 -C(=0)-NH- -C(=O)-NH- -CH(CH3)2
121 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
122 -C(=0)-NH- -NH-CHr -ch(ch3)2
123 -C(=O)-NH- -CHrNH- -ch(ch3)2
124 -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -(CH2)2CH3
125 -NH-C(=0)- -NH-CHr -(CH2)2CH3
126 -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -ch2ch3
127 -NH-C(=O)- -NH-CHr -CH2CH3
128 -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -CHa
129 -NH-C(=0)- -NH-CHr -CHs
130 κχ -NH-C(=O)- -NH-CH2- -CH(CH3)2
131 -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
132 -C(=0)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
133 -C(=0)-NH- -NH-CH2- -ch(ch3)2
134 F~O“ -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
135 -NH-C(=0)- -NH-CHr -ch(ch3)2
136 -C(=0)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
137 . -C(=O)-NH- -NH-CHr -ch(ch3)2
138 Me—4 0— -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
139 -NH-C(=0)- -NH-CH2- -ch(ch3)2
140 MeO-<i -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
141 -NH-C(=0)- -NH-CH2- -ch(ch3)2
142 Cl-O- N-^ -NH-C(=O)· -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
143 -NH-C(=0)- -NH-CH2- -ch(ch3)2
144 ,S ci—)— ^-N -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
145 -NH-C(=0)- -NH-CH2- -ch(ch3)2
146 -C(=0)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
147 -C(=O)-NH- -NH-CHr -ch(ch3)2
PL 204 898 B1
Tablica Ί (cd.)
148 ci~O -NH-C(=O)- -NH-CHr -CH(CH3)2
149 -C(=O)-NH- -NH-CH2- -CH(CH3)z
150 fO- -NH-C(=O)- -NH-CH2- -ch(ch3)2
151 -C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH3)2
152 MeO—— -NH-C(=O)- -NH-CHr -ch(ch3)2
153 -C(=O)-NH- -NH-CH2- -ch(ch3)2
154 Me -NH-C(=O)- NH-CHr -CH(CH3)z
155 -C(-O)-NH- -NH-CH2- . -CH(CH3)2
156 fh2c-o-Q- -NH-C(=O)- -nh-ch2- 'CH(CHa)2
157 -C(=O)-NH- -NH-CH2- -ch(ch3)2
158 f2hc-o-Q- -NH-C(=O)- -NH-CHi- -ch(ch3)2
159 -C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH3)2
160 MeO—— F -NH-C(=O)- -NH-CHr -CH(CHs)2
161 •C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH3)2
162 ci-<O>— N-N -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)2
163 -NH-C(=O)- -NH-CHr -ch(ch3)2
164 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -CH(CH3)2
165 -C(=O)-NH- -NH-CHr -ch(ch3)2
166 y=N ci—4 >- ^-N -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)2
167 -NH-C(=O)- -NH-CHr -ch(ch3)2
168 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
169 -C(=O)-NH- -NH-CHr -CH(CH3)2
170 .S CI-< />— N-* -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CHs)2
171 -NH-C(=O)- -NHCHr CH(CHs)2
172 -C(=O)-NH- -NH-C(=O)- -ch(ch3)2
173 Y Cl—k )— ^-N -NH-C(=O)- -NH-C(=O)- -CH(CH3)2
174 -NH-C(=O)- -NH-CHr -CH(CH3)2
175 -C(=O)-NH- -NH-C(-O)- -ch(ch3)2
PL 204 898 B1
Tablica 8
. γγΟΗ Y z
Nr X1 X2 Y Z
176 VN -NH-C(=0)- -NH-C(=0)- CN H
177 -NH-C(=0)- -NH-CHa- CN H
178 -C(=O)-NH- -NH-C(=0)- CN H
179 -C(=0)-NH- -NH-CHa- CN H
180 MeO~^~~^— -NH-C(=0)- -NH-CHa- CN H
181 -C(=0)-NH- -NH-CHa- CN H
182 ci-C^- -NH-C(=0)- -NH-C(=0)- Me H
183 -NH-C(=0)- -NH-CHa- Me H
184 -C(=0)-NH- -NH-C(=0)- Me H
185 -C(=0)-NH- -NH-CHa- Me H
186 Me0“O~ -NH-C(=0)- -NH-CHa- Me H
187 -C(=O)-NH- -NH-CHa- Me H
188 ci—ćn— α -NH-C(=0)- -NH-C(=0)- H Me
189 -NH-C(=0)- -NH-CHa- H Me
190 -C(=O)-NH- -NH-C(=0)- H Me
191 -C(=O)-NH- -NH-CHa- H Me
192 MeO— -NH-C(=0)- -NH-CHa- H Me
193 -C(=0)-NH- -NH-CHa- H Me
194 ci-O— -NH-C(=0)- -NH-C(=0)- -OMe H
195 -NH-C(=0)- -NH-CHa- -OMe H
196 -C(=0)-NH- -NH-C(=0)- -OMe H
197 -C(=0)-NH- -NH-CHa- -OMe H
198 Μθθ-^Ο- -NH-C(=0)* -NH-CHa- -OMe H
199 -C(=O)-NH- -NH-CHa- -OMe H
200 ci—C — ^-N -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- CFa H
201 -NH-C(=0)- -NH-CHa- CFs H
202 -C(=O)-NH- -NH-C(=0)- CF3 H
203 -C(=0)-NH- -NH-CHa- CFa H
204 MeO—— -NH-C(=0)- -NH-CHa- CFs H
205 -C(=0)-NH- -NH-CHa- CFs H
PL 204 898 B1
Tablica 8 (cd.)
206 C|-Q- -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- OCFs Γ H
207 -NH-C(=0)- -NH-CHr OCFs H
208 •C(=O)-NH- -NH-C(=O)- OCF3 H
209 -C(=O)-NH- -NH-CHr OCFs H
210 ms°AA -NH-C(=Ó)· -NH-CHr OCFs H
211 -C(=O)'NH- -NH-CHr OCFs H
212 c-O -NH*C(=0)- -NH’C(=0)- NHSOsMe H
213 -NH-C(=0)- NH-CHa- NHS02Me H
214 -C(=O)-NH- -NH-C(=0)- NHS02Me H
215 -C(=0)-NH* -nh-ch2- NHSOzMe H
216 ΜθΟ-ζ^— -NH-C(=0)- -NII-CH2- NHSOzMe H
217 -C(=O)-NH- -NH-CH2- NHSO2Me H
218 cł—4 -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- NHCOMe H
219 -NH-C(=0)- -NH-CH2- NHCOMe H
220 -C(=0)-NH- -NH-C(=0)- NHCOMe H
221 -C(=O)-NH- -NH-CH2- NHCOMe H
222 MeO-0- -NH-C(=0)· -NH-CH2- NHCOMe H
*3» *> •Λ #£. -C(=0)-NH- -NH-CHr NHCOMe H
224 Cl—A A- X-|\J -NH-C(=0)* -NH-C(=0)- C(=O)Me H
225 -NH’C(=0)- -NH-CH2- C(=O)Me H
226 -C(=0)-NH* -NH-C(=O)- C(=O)Me H
227 -C(=0)-NH- -NH-CHr C(=O)Me H
228 MeO— -NH-C(=0)- -NH-CHr C(=O)Me H
229 •C(=O)-NH- -NHCHz- C(=O)Me H
230 Cl-O- -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- COOMe H
231 -NH-C(=0)- -NH-CH2- COOMe H
232 -C(=0)-NH- -NH-C(=0)- COOMe H
233 -C(=O)-NH- -NH-CHr COOMe H
234 MeQ-<ę~^— -NH*C(=O)- -NH-CH2* COOMe H
235 -C(=0)-NH- -NH-CH2- COOMe H
236 c-O- -NH-C(=0)* -NH-C(=0)- CONH2 H
237 -NH-C(=0)- -NH-CHz- CONH2 H
238 a-Q- -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- SMe H
239 -NH-C(=0)- -NH-CH2- SMe H
240 /=\ Cl—4 />— łn -NH-C(=0)- -NH-C(=O)- I H
241 -NH-C(=0)- -NH-CH2- I H
PL 204 898 B1
Tablica 9
αΎΊι η«Π O Η ΗνΚΓ Cly> h ny iP
L II jJ ! H ΛΧ,νΧ < Ar\
o o IX vK o IX K
o] k.OH J yOH ? 1 ,OH
HOoK γ*οη HOOcK HOOcK *OH
OH OH OH
V u·- '°ζπΐ n π o θ'Ν'-ι 0 X/~ C,XO O Hn u s V Oy
yOH c ΙγΟΗ F3C'O r X,OH
HOOC ;r OH OH HOOC** ΧΌη HOOu ΚθΗ
OH OH
'XhK F^^lf TlT. O 0 k_/- χ C,'O 9^
1 0 π° χ,.ΟΗ
.1 .OH »? T
V i. HOOC' *Όοη Η0θΟ ΛΟΗ
hooc** Y OH ÓH OH
OH
'°X h«A s 9TNyS\ 0 U <X z°ft TT ufO\ T
o' L..OH yOH A .OH
ΗΟθΚ Xoh H00C*S ^OH HOOckr OH
OH UH OH
K z°oW o ς> o K X X ? N— X-/
L..OH Clj Χ.ΟΗ c,A .OH
ΗΟοΚ ΧθΗ □H HOOu YOh HOOC ίγ Oh
OH OH
K <xN- Kęó 5 T> Χ-Ί f Wc^
B,o- V.OH Bro- k.OH CIA ..OH
hooca Xoh HOoT ΚθΗ HOOCK kn
OH OH OH
f ΒγΊΟ h ηνΛ o ιχ o KN~ “K
ΙγΟΗ c, k.OH βγΛ ,.OH
hooca r oh HOoT T*OH HOOcT *OH
OH OH OH
PL 204 898 B1
Tablica 9 (cd.)
ΒΤΜκί o o 1ZO 1 F<W o YN )1.0H '/'OH OH F<M-%5 5·(Τ0 o O 1 1
0 τ HOOC’ 0 τ HOOu 0 X HOOCZ
Y No m Clw I nr CIW H cr 10
Λ0» Cl SO,H
HO^. HOOr V^0H
SrOH OH OH
'“Ός. H Hf N0 fc-n, '°a φί y nj
0 Y 0N- H Ψ
X .oh Br Χ.0Η Cl H
HOOC 'St*oh HOOC' η/θΗ HOOC’ //oH
OH OH OH
'°UN n! c,Xy Ht/ W Ύ*Ί H *Ύτν Hh/
U % m u '? 0 V
Χ.0Η 0 y.oH 0 y.oH
HOOC //oh HOOC*1 ''/'OH HOOCA /oh
OH OH OH
FUMi xy ηΛ y\ 0
0 K- H 0 K- V '0
0 -k..OH 0 y. .oh c Χ.0Η
hooca /oh HOOCA /oh Hoor Ύοη
OH OH OH
w «Α tS. ^•pN $ Clw
o m 0 K3- V '0
0 ΑγΟΗ c ,-L.oh Cl Χ.ΟΗ
hoou /oh HOOC** Ύόη HOOC* γΌΗ
OH OH OH
y '°ON c,yhj ęć
V N> m V X KN- V o m
Cl Χ.ΟΗ Br A.oh Cl5 ,Ι.ΟΗ
HOOC Y^OH HOOC’ //oh HOOC*1 '/'oh
OH OH OH

Claims (16)

1. Podstawiona pochodna benzenu o wzorze (I) lub jej sól w którym:
X1 oznacza -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- lub -NR5-CH2-;
X2 oznacza -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- lub -NR6-CH2-;
1
R1 oznacza atom halogenu, C1-6alkil, ewentualnie podstawiony atomem halogenu lub C1-6alkoksyl, ewentualnie podstawiony atomem halogenu;
R2 i R3 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, CN, -NH-SO2-(C1-6alkil), -NH-CO-(C1-6alkil), -CO-(C1-6alkil), -CO-(C1-6alkoksyl), -CO-NH2, C1-6alkil, ewentualnie podstawiony atomem halogenu, C1-6alkoksyl, ewentualnie podstawiony atomem halogenu lub -S-(C1-6alkil);
R4 oznacza atom wodoru, -SO3H lub resztę cukrową monosacharydu wybraną z grupy obejmującej glukozę, mannozę, galaktozę, arabinozę, ksylozę, rybozę, N-acetyloglukozaminę, kwas glukuronowy, kwas mannuronowy;
pierścień A oznacza pierścień benzenowy lub pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N, S i O;
pierścień B oznacza pierścień piperydynowy, w którym atom azotu jest podstawiony R7 gdy R4 oznacza atom wodoru lub -SO3H lub, gdy R4 oznacza resztę cukrową monosacharydu wybraną z grupy obejmującej glukozę, mannozę, galaktozę, arabinozę, ksylozę, rybozę, N-acetyloglukozaminę, kwas glukuronowy, kwas mannuronowy, oznacza pierścień piperydynowy, w którym atom azotu jest podstawiony R7 lub pierścień benzenowy podstawiony;
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub C1-6alkil; i
R7 i R8 każdy oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -SO2-(C1-6alkil) lub pięcio-, lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N, S i O, pod warunkiem, że gdy X2 oznacza -NR6-C(=O)- i R4 oznacza atom wodoru, pierścień A oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1 do 4 heteroatomów, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N, S i O.
2. Związek według zastrz. 1 lub jego sól, w którym R4 oznacza atom wodoru, -SO3H lub resztę kwasu glukuronowego.
3. Związek według zastrz. 1 lub jego sól, w którym R4 oznacza atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 1 lub jego sól, w którym R4 oznacza resztę kwasu glukuronowego.
5. Związek według zastrz. 1 lub jego sól, w którym X1 oznacza -C(=O)-NR5- lub -NR5-C(=O)i X2 oznacza -NR6-C(=O)-lub -NR6-CH2-.
6. Związek według zastrz. 3 lub jego sól, w którym X1 oznacza -C(=O)-NR5- lub -NR5-C(=O)i X2 oznacza -NR5-C(=O)-lub -NR6-CH2-.
PL 204 898 B1
7. Zwią zek według zastrz. 4 lub jego sól, w którym X1 oznacza -C(=O)-NR5- lub -NR5-C(=O)i X2 oznacza -NR6-C(=O)-lub -NR6-CH2-.
8. Zwią zek według zastrz. 1 lub jego sól, w którym pierścień A oznacza pierścień benzenowy lub pierścień pirydynowy.
9. Związek według zastrz. 3, który wybiera się spoś ród 4'-chloro-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu, 4'-bromo-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu, 2'-[2-(5-bromo)pirydylokarbamoilo]-4'chloro-6'-hydroksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu, 5-chloro-N-[2-(5-chloro)pirydylo]-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylopiperydylo-4)metylo]amino}benzamidu, N-[2-(5-bromo)pirydylo]-5-chloro-3-hydroksy-2-{[(1-izopropylopiperydylo-4)metylo]amino}benzamidu lub jego soli.
10. Związek według zastrz. 4, który wybiera się spośród 4'-bromo-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-e-D-galaktopiranozyloksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu, 2'-(2-acetamido-2-dezoksy-e-D-glukopiranozyloksy)-4'-bromo-6'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-1-izopropylopiperydylo4-karboksanilidu, 4'-bromo-2'-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-6'-e-D-glukopiranozyloksy-1-izopropylopiperydylo-4-karboksanilidu, kwasu 5-chloro-3-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydylo-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowego, kwasu 5-brorno-3-[2-(5-chloro)pirydylokarbamoilo]-2-[(1-izopropylopiperydylo-4-karbonylo)amino]fenylo-e-D-glukopiranozydouronowego, 3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[4-(4-metyło-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenylo-e-D-glukopiranozydu i kwasu 3-[(4-metoksybenzoilo)amino]-2-{[4-(4-metylo-1,4-diazepan-1-ylo)benzoilo]amino}fenylo--e-D-glukopiranozydouronowego lub jego soli.
11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną, znamienna tym, że substancją aktywną jest związek określony w zastrz. 1 lub jego sól.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną, znamienna tym, że substancją aktywną jest związek określony w zastrz. 3 lub jego sól.
13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję aktywną, znamienna tym, że substancją aktywną jest związek określony w zastrz. 4 lub jego sól.
14. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 11 do zastosowania jako inhibitor aktywowanego czynnika koagulacji krwi X w leczeniu lub zapobieganiu chorób indukowanych przez zakrzepicę lub zatory.
15. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 12 do zastosowania jako inhibitor aktywowanego czynnika koagulacji krwi X w leczeniu lub zapobieganiu chorób indukowanych przez zakrzepicę lub zatory.
16. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 13 do zastosowania jako inhibitor aktywowanego czynnika koagulacji krwi X w leczeniu lub zapobieganiu chorób indukowanych przez zakrzepicę lub zatory.
PL360710A 2000-11-22 2001-11-21 Podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ja kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie PL204898B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000356146 2000-11-22
JP2000390321 2000-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360710A1 PL360710A1 (pl) 2004-09-20
PL204898B1 true PL204898B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=26604464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360710A PL204898B1 (pl) 2000-11-22 2001-11-21 Podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ja kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7504417B2 (pl)
EP (1) EP1336605B1 (pl)
JP (1) JP3903920B2 (pl)
KR (1) KR100863923B1 (pl)
CN (1) CN1283626C (pl)
AT (1) ATE323071T1 (pl)
AU (2) AU2406402A (pl)
CA (1) CA2424522C (pl)
DE (1) DE60118774T2 (pl)
DK (1) DK1336605T3 (pl)
ES (1) ES2260336T3 (pl)
HU (1) HUP0400558A3 (pl)
MX (1) MXPA03003572A (pl)
PL (1) PL204898B1 (pl)
PT (1) PT1336605E (pl)
RU (1) RU2276137C2 (pl)
WO (1) WO2002042270A1 (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
ATE377017T1 (de) * 2002-01-31 2007-11-15 Morphochem Ag Komb Chemie Verbindungen, die faktor xa-aktiv t inhibieren
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005080359A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
JP2007523905A (ja) * 2004-02-18 2007-08-23 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2008516935A (ja) * 2004-10-16 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ フェノキシベンズアミド化合物の製造方法
JP4900238B2 (ja) 2005-02-02 2012-03-21 味の素株式会社 新規ベンズアミジン化合物
EP1891069A1 (en) * 2005-05-24 2008-02-27 AstraZeneca AB 2-phenyl substituted imidazol [4,5b]pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009500442A (ja) * 2005-07-09 2009-01-08 アストラゼネカ アクチボラグ 2型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての2−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
EP2027113A1 (en) * 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
AU2006268406C1 (en) * 2005-07-09 2011-02-24 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200734304A (en) * 2005-11-08 2007-09-16 Astellas Pharma Inc Benzene derivative or salt thereof
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2007003061A1 (es) * 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
US20100094009A1 (en) * 2006-12-21 2010-04-15 Mccabe James Novel crystalline compound useful as glk activator
JP2010120852A (ja) * 2007-03-09 2010-06-03 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規なジアミド誘導体
WO2008135524A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted anthranilamides and analogues, manufacturing and use thereof as medicaments
JPWO2010005087A1 (ja) 2008-07-11 2012-01-05 味の素株式会社 アミジン誘導体
AU2009278929B2 (en) 2008-08-04 2012-07-05 Astrazeneca Ab Pyrazolo [3,4] pyrimidin-4-yl derivatives and their uses to treat diabetes and obesity
TW201021832A (en) * 2008-09-30 2010-06-16 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition for oral administration
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04304012A (ja) * 1991-03-31 1992-10-27 Sony Corp フイルタ回路
US5417200A (en) * 1994-01-25 1995-05-23 Wasielewski; John J. Lantern cooker
TW300888B (pl) 1994-12-02 1997-03-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd
IL133623A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
AU8270698A (en) * 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL133621A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
CA2295153A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Gerald Floyd Smith Antithrombotic agents
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
RU2226529C2 (ru) * 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
AU2074699A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzene-fused heterocyclic derivatives or salts thereof
EP1140903B1 (en) 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatic amides
CA2358091A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
AU2364600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor xa
JP4390024B2 (ja) 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
KR20020047175A (ko) 1999-09-17 2002-06-21 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Xa 인자의 억제제
HUP0203954A2 (hu) 1999-09-17 2003-03-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Xa faktor inhibitorok
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
AU2001280438A1 (en) 2000-07-27 2002-02-13 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
EP1379506A2 (en) 2000-11-28 2004-01-14 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
DE60118774T2 (de) 2007-03-15
CA2424522A1 (en) 2003-03-31
ATE323071T1 (de) 2006-04-15
ES2260336T3 (es) 2006-11-01
WO2002042270A1 (fr) 2002-05-30
US7786106B2 (en) 2010-08-31
PL360710A1 (pl) 2004-09-20
RU2276137C2 (ru) 2006-05-10
HUP0400558A2 (hu) 2004-06-28
EP1336605A1 (en) 2003-08-20
JPWO2002042270A1 (ja) 2004-03-25
EP1336605A4 (en) 2004-01-28
US20090137498A1 (en) 2009-05-28
US20040077555A1 (en) 2004-04-22
CN1476433A (zh) 2004-02-18
DE60118774D1 (de) 2006-05-24
DK1336605T3 (da) 2006-06-19
HUP0400558A3 (en) 2010-03-29
KR100863923B1 (ko) 2008-10-17
MXPA03003572A (es) 2003-07-14
US7504417B2 (en) 2009-03-17
PT1336605E (pt) 2006-06-30
CA2424522C (en) 2009-12-29
KR20030060944A (ko) 2003-07-16
AU2406402A (en) 2002-06-03
JP3903920B2 (ja) 2007-04-11
EP1336605B1 (en) 2006-04-12
CN1283626C (zh) 2006-11-08
AU2002224064B2 (en) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204898B1 (pl) Podstawiona pochodna benzenu i zawierająca ja kompozycja farmaceutyczna oraz jej zastosowanie
USRE43481E1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
AU752588B2 (en) Amidine compounds
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
JP4390024B2 (ja) 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
JP5045442B2 (ja) ベンゼン誘導体又はその塩
CZ20011216A3 (cs) Benzamidové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131121