ES2260336T3 - Derivados de fenol sustituidos o sales de los mismos como inhibidores del factor de coagulacion x. - Google Patents

Derivados de fenol sustituidos o sales de los mismos como inhibidores del factor de coagulacion x.

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ES2260336T3 ES01997188T ES01997188T ES2260336T3 ES 2260336 T3 ES2260336 T3 ES 2260336T3 ES 01997188 T ES01997188 T ES 01997188T ES 01997188 T ES01997188 T ES 01997188T ES 2260336 T3 ES2260336 T3 ES 2260336T3
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo (cada uno de los símbolos de la fórmula anterior tiene el significado siguiente. X1: -C(=O)-NR5-, -NR5-C(=O)-, -CH2-NR5- o -NR5-CH2-; X2: -C(=O)-NR6-, -NR6-C(=O)-, -CH2-NR6- o -NR6-CH2-; R1: átomo de halógeno, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno; R2 y R3: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, CN, -NH-SO2-(alquilo inferior), -NH-CO-(alquilo inferior), -CO-(alquilo inferior), -CO-(alcoxi inferior), -CO-NH2, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno, un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o -S-(alquilo inferior); R4: átomo de hidrógeno, -SO3H o residuo de azúcar; Anillo A: un anillo de benceno o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, Sy O; Anillo B: un anillo de piperidina en el que un átomo de nitrógeno se sustituye por R7 cuando R4 es un átomo de hidrógeno o -SO3H o, cuando R4 es un residuo de azúcar, es un anillo de piperidina en el que el átomo de nitrógeno se sustituye por R7 o un anillo de benceno sustituido por R5 y R6: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; y R7 y R8: cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -SO2-(alquilo inferior) o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O con la salvedad de que, cuando X2 es ¿NR6-C(=O)- y R4 es un átomo de hidrógeno, el anillo A significa un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O).

Description

Derivados de fenol sustituidos o sales de los mismos como inhibidores del factor de coagulación X.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de benceno sustituido o una sal del mismo que es útil como un agente farmacéutico, en particular como inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado y también a dicho agente farmacéutico.
Antecedentes de la invención
Con los cambios en los estilos de vida europeo y americano y el aumento en la populación mayor en los últimos años, el número de pacientes con enfermedades tromboembólicas incluyendo infarto de miocardio, trombosis cerebral y trombosis arterial periférica han estado aumentando año tras año y la importancia social de su tratamiento se ha incrementado cada vez más. Además de la terapia de fibrinólisis y la terapia antiplaquetaria, la terapia de anticoagulación forma parte de la terapia médica en el tratamiento y la prevención de la trombosis (Sogo Rinsho, 41:2141-2145, 1989). En particular, la seguridad que resiste la administración a largo plazo y la expresión precisa y apropiada de la actividad de anticoagulación son esenciales en la prevención de trombosis. La warfarina potásica se usa frecuentemente en el mundo como único anticoagulante oral pero es extremadamente difícil usar este fármaco clínicamente porque es difícil controlar la capacidad de anticoagulación debido a las características basadas en su mecanismo de acción (J. Clinical Pharmacology, 32, 196-209, 1992 y N. Eng. J. Med., 324 (26), 1865-1875, 1991), por lo que se ha dirigido gran inquietud hacia el desarrollo de anticoagulantes más útiles y fáciles de usar.
La trombina controla la conversión de fibrinógeno en fibrina, que es la etapa final de coagulación y está implicada también profundamente en la activación y agregación de plaquetas ("T-PA and Pro-UK" editado por S. Matsuo, publicado por Gakusai Kikaku, pág. 5-40 "Blood Coagulation", 1986) y su inhibidor ha sido el centro de estudios de anticoagulantes como un objetivo de desarrollo de los farmacéuticos. Sin embargo, los inhibidores de trombina que pueden administrarse oralmente no se han puesto en el mercado hasta ahora por su baja biodisponibilidad por administración oral y por los problemas desde el punto de vista de la seguridad (Biomed. Biochim. Acta, 44, 1201-1210, 1985).
El factor X de coagulación sanguínea activado es una enzima clave que está situada en el punto de unión de las reacciones en cascada de coagulación extrínsecas e intrínsecas y situada corriente arriba de la trombina, por lo que existe una posibilidad de que la inhibición de este factor sea más eficiente que la inhibición de trombina y dicho inhibidor puede inhibir estos sistemas de coagulación de una manera específica (THROMBOSIS RESEARCH (19), 339-349, 1980).
Como compuestos que tienen una acción inhibitoria del factor X de coagulación sanguínea activado, se han conocido derivados de alquilbenceno o sales de los mismos (Patente Japonesa abierta a consulta por el público nº 208.946/1993; Thrombosis Haemostasis, 71(3), 314-319, 1994; y Thrombosis Haemostasis, 72(3), 393-396, 1994).
En el documento WO 96/16.940 se menciona que un compuesto que tiene una acción inhibitoria del factor X de coagulación sanguínea activado es un derivado de amidinonaftilo o una sal del mismo representada por la siguiente fórmula.
1
(para los símbolos de la fórmula, consúltese la publicación)
En los documentos WO 99/00.121, WO 99/00.126, WO 99/00.127, WO 99/00.128, WO 00/39.111, WO 00/39.117 y WO 00/39.118, se mencionan los compuestos de fenilendiamida representados por la siguiente fórmula, etc., como un inhibidor de factor Xa.
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(para los símbolos de la fórmula, consúltese cada una de las publicaciones)
Además, en el documento WO 99/32.477 se menciona como anticoagulante una amplia gama de compuestos representados por la siguiente fórmula.
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\vskip1.000000\baselineskip
(para los símbolos de la fórmula, consúltese la leyenda)
En una terapia de anticoagulación, se espera que el inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado inhiba eficazmente el sistema de coagulación y específicamente en comparación con un inhibidor de trombina. En consecuencia, se ha producido una fuerte demanda para la creación de un inhibidor selectivo de factor X de coagulación sanguínea activado que tenga una estructura química diferente de los compuestos mencionados anteriormente, pueda administrarse por vía oral y tenga un efecto ulterior excelente.
Descripción de la invención
Como consecuencia de varios estudios, los autores de la presente invención han encontrado que un derivado de benceno sustituido representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo que tiene una característica en términos de estructura química en la que un anillo de benceno o un heteroanillo (anillo A) está unido con un anillo de benceno a través de un enlace amida (X^{1}), etc., dicho anillo de benceno está unido además con un anillo de piperidina o un anillo de benceno (anillo B) a través de un enlace amida (X^{2}), etc., el anillo de benceno central tiene siempre -OR^{4} (-OH, -O-SO_{3}H o residuo de -O-azúcar) y R^{1} tiene siempre un sustituyente distinto de átomo de hidrógeno (átomo de halógeno, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno) tiene una acción inhibitoria excelente del factor X de coagulación sanguínea activado y en particular tiene una actividad excelente por vía oral por lo que se ha conseguido la presente invención.
Así, la presente invención se refiere a un derivado de benceno sustituido representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo y también a una composición farmacéutica que tiene el mismo como ingrediente eficaz, en particular a un inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado.
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(cada uno de los símbolos de la fórmula anterior tiene el significado siguiente.
X^{1}: -C(=O)-NR^{5}-, -NR^{5}-C(=O)-, -CH_{2}-NR^{5}- o -NR^{5}-CH_{2}-;
X^{2}: -C(=O)-NR^{6}-, -NR^{6}-C(=O)-, -CH_{2}-NR^{6}- o -NR^{6}-CH_{2}-;
R^{1}: átomo de halógeno, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno;
R^{2} y R^{3}: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, CN, -NH-SO_{2}-(alquilo inferior), -NH-CO-(alquilo inferior), -CO-(alquilo inferior), -CO-(alcoxi inferior), -CO-NH_{2}, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno, un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o -S-(alquilo inferior);
R^{4}: átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o residuo de azúcar;
Anillo A: un anillo de benceno o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O;
Anillo B: un anillo de piperidina en el que un átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} cuando R^{4} es un átomo de hidrógeno o -SO_{3}H o cuando R^{4} es un residuo de azúcar, es un anillo de piperidina en el que el átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno sustituido por
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R^{5} y R^{6}: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; y
R^{7} y R^{8}: cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -SO_{2}-(alquilo inferior) o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O
con la salvedad de que, cuando X^{2} es -NR^{6}-C(=O)- y R^{4} es un átomo de hidrógeno, el anillo A significa un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O).
El compuesto (I) de la presente invención tiene una estructura diferente de la patente japonesa abierta a consulta por el público nº 208.946/1993 y del documento WO 96/16.940 en aspectos tales como que el anillo A es un anillo de benceno o un heteroanillo que no tiene grupo amidinonaftilo y la fracción X^{2} es -C(=O)-NR^{6}-, -NR^{6}-C(=O)-, -CH_{2}-NR^{6}- o -NR^{6}-CH_{2}- que no tiene enlace éter, etc.
Además, el compuesto (I) de la presente invención tiene una estructura diferente de la de los documentos WO 99/00.121, WO 99/00.126, WO 99/00.127, WO 99/00.128, WO 00/39.111, WO 00/39.117 y WO 00/39.118 en aspectos tales como que R^{4} siempre tiene un átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o un residuo de azúcar, el anillo B tiene un anillo de piperidina en el que átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno sustituido por
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etc.
Por otra parte, el compuesto (I) de la presente invención tiene una estructura diferente de la de los compuestos descritos específicamente en el documento WO 99/32.477 en aspectos tales como que el anillo B no tiene anillo de tiazol, R^{4} siempre tiene un átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o un residuo de azúcar, etc.
A continuación se describirá en detalle el compuesto (I) de la presente invención.
El término "inferior" en la definición para la fórmula de la especificación significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 carbonos a no ser que se exprese lo contrario. Por tanto, ejemplos del "alquilo inferior" son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Entre ellos, se prefieren los que tienen de 1 a 3 carbonos y se prefieren en particular metilo y etilo. "Alcoxi inferior" significa "-O-(alquilo inferior)" y, para ser más específico, puede usarse como ejemplo metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi aunque no son limitativos. Se prefieren metoxi y etoxi.
Algunos ejemplos de "átomo de halógeno" son átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Se prefieren en particular átomo de cloro y átomo de bromo. "Un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno" o "un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno" es el "alquilo inferior" o "alcoxi inferior" mencionados anteriormente y en los que de 1 a 6 átomos de hidrógeno de los mismos se sustituyen por "átomo(s) de halógeno" y pueden ilustrarse por trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, etc., aunque no son limitativos. Se prefieren en particular fluorometilo y fluorometoxi.
"Residuo de azúcar" significa un residuo de azúcar de monosacárido. Puede ilustrarse por residuos de azúcar que quedan después de eliminar un grupo hidroxilo especialmente en la posición 1 de un azúcar como glucosa, mannosa, galactosa, arabinosa, xilosa, ribosa, N-acetilglucosamina, ácido glucurónico, ácido mannurónico, etc., aunque no son limitativos sino que se incluyen también residuos de azúcar en los que dicho grupo hidroxilo se sustituye por un grupo alcoxi inferior o similar. Se prefiere un residuo de azúcar de ácido glucurónico.
En lo referente a ``un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O’, algunos ejemplos son piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, imidazol, imidazolina, oxazol, isotiazol, pirazol, isoxazol, triazol y tetrazol, aunque no son limitativos. Dicho heteroanillo no se limita a un anillo insaturado sino que incluye un anillo saturado como pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina y morfolina. Puede incluirse asimismo un heteroanillo fusionado con un anillo de benceno como quinolina, isoquinolina, quinoxalina y bencimidazol. Se prefiere en particular un anillo de piridina. Cuando dicho heteroanillo es furano o tiofeno y R^{1} es 2-cloro o 2-metilo, X^{1} está situado en una posición distinta de 5 de furano o tiofeno.
X^{1} es -C(=O)-NR^{5}-, -NR^{5}-C(=O)-, -CH_{2}-NR^{5}- o -NR^{5}-CH_{2}- y son más preferidos -C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)-. X^{2} es -C(=O)-NR^{6}-, -NR^{6}-C(=O)-, -CH_{2}-NR^{6}- o -NR^{6}-CH_{2}, y los más preferidos son -NR^{6}-C(=O)- o -NR^{6}-CH_{2}-.
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior y se prefiere que uno sea un átomo de hidrógeno. Cuando R^{7} y R^{8} son alquilos inferiores, se prefiere particularmente isopropilo, mientras que cuando son heteroanillos, se prefieren anillos de piridina.
Se prefiere que el anillo A sea un anillo de benceno o un anillo de piridina.
Cuando R^{4} es un átomo de hidrógeno o -SO_{3}H, el anillo B es un anillo de piperidina en el que el átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7}, es decir
7
Cuando R^{4} es un residuo de azúcar, el anillo B es un anillo de piperidina en el que un átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno se sustituye por
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(un anillo de benceno sustituido por un grupo 1,4-diazepan-1-ilo en el que un átomo de nitrógeno se sustituye por R^{8}), es decir
9
Son particularmente preferidos los compuestos de la presente invención 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-galactopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-(2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4’-bromo-6’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, ácido 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-glucopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosido-urónico, ácido 5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosido-urónico, 4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-
6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4’-cloro-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)-metil]amino}benzami-
da, N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, 3-[(4-metoxiben-
zoil)amino]-2-{[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida, ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosido-urónico, etc.
El compuesto de la presente invención incluye varios esteroisómeros como isómeros geométricos, tautómeros e isómeros ópticos, ya sea como mezclas o en formas aisladas.
El compuesto de la presente invención puede formar una sal de adición ácida. Además, puede formar una sal con una base dependiendo del tipo del sustituyente. Ejemplos específicos de dicha sal son sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables con un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o con un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico o con un aminoácido ácido como ácido aspártico y ácido glutámico y sales con una base inorgánica como base de sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, una base orgánica como metilamina, metilamina y etanolamina, un aminoácido básico como lisina y ornitina y una sal de amonio.
Además, en la presente invención se incluyen también hidratos, varios solvatos farmacéuticamente aceptables y polimorfismo del compuesto de la presente invención. De paso, no debe omitirse decir que la presente invención no se limita a los compuestos mencionados en los Ejemplos siguientes, sino que incluye todos los derivados de benceno sustituidos representados por la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Por otra parte, el compuesto de la presente invención incluye todos los denominados profármacos, es decir, los compuestos que pueden convertirse al compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo por metabolismo in vivo. Los ejemplos del grupo que forma los profármacos del compuesto de la presente invención son los mencionados en Prog. Med. 5:2157-2161 (1985) y los mencionados en "Iyakuhin no Kaihatsu" (Desarrollo de Productos Farmacéuticos) publicado por Hirokawa Shoten en 1990, Vol. 7, "Molecular Design", páginas 163-198. Especialmente, como profármaco del compuesto de la presente invención habrá un profármaco en el que se metaboliza in vivo un profármaco que tiene un grupo hidroxilo para dar un glucósido representado por la fórmula (I) y dicho profármaco se incluye también en la presente invención.
Más aún, la presente invención de curso incluye un glucósido representado por la fórmula (I) que se produce sometiéndolo a metabolismo in vivo.
Procedimientos de producción
A continuación se ilustrarán los procedimientos típicos de producción del compuesto de la presente invención.
En el caso del compuesto de la presente invención (I) en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno, puede prepararse mediante el siguiente procedimiento.
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(En las fórmulas, el anillo A, X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados mencionados anteriormente; Q y W son tales que, cuando Q es -NH_{2} o -NH-(alquilo inferior), W significa grupo saliente -COOH, -CHO o -CH_{2} mientras que cuando Q es grupo saliente -COOH, -CHO o -CH_{2}, W significa -NH_{2} o -NH-(alquilo inferior); P^{1} significa átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un grupo protector de amina; P^{2} significa átomo de hidrógeno o un grupo protector de fenol; y algunos ejemplos del grupo saliente son átomo de halógeno, -O-SO_{2}-alquilo y -O-SO_{2} arilo).
Etapa A
Esta es una reacción en la que se realiza una condensación de un ácido carboxílico con una amina, un aldehído con una amina o un compuesto que tiene un -CH_{2}-grupo saliente con una amina que comprende una combinación del compuesto (II) con el compuesto (IV) para sintetizar un compuesto (Ia).
En el caso de una combinación de un ácido carboxílico con una amina, la presente reacción está preferentemente de acuerdo con la reacción de acilación convencional en presencia de un agente de condensación para formar un enlace amida.
Algunos ejemplos del agente de condensación que se usa ventajosamente son N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida, carbonildiimidazol, difenilfosforilazida (DPPA) y cianuro de dietilfosforilo.
También es posible que un ácido carboxílico se prepare en los derivados activos del ácido carboxílico correspondiente y a continuación se condense con una amina.
Algunos ejemplos del derivado activo del ácido carboxílico son éster activo preparado mediante la reacción con un compuesto de un tipo fenol como p-nitrofenol o un tipo N-hidroxiamina como 1-hidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol, éster monoalquílico de ácido carbónico, anhídrido ácido mixto preparado mediante la reacción con ácido orgánico y un anhídrido ácido mixto de tipo ácido fosfórico preparado mediante la reacción con cloruro de difenilfosforilo y N-metilmorfolina; azida ácida preparada mediante la reacción de un éster con hidrazina y nitrito de alquilo; haluros ácidos como cloruro ácido y bromuro ácido; y anhídrido ácido de un tipo simétrico. Normalmente, la reacción anterior se realiza en un disolvente con enfriamiento o a temperatura ambiente aunque, en algunos casos, se realiza bajo una condición anhidra que depende del tipo de reacción de acilación.
Algunos ejemplos del disolvente aplicable son disolventes inertes que no participan en la reacción como dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, etanol, metanol y agua y un disolvente mixto del mismo y se prefiere una selección apropiada que depende del procedimiento aplicado.
Además, dependiendo del procedimiento aplicado, hay algunos casos en los que la reacción avanza suavemente en presencia de una base o usando dicha base como un disolvente en el que la base es N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, butil-litio, amida sódica, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de cesio o similar.
Puede usarse cualquier reacción además de las mencionadas anteriormente en tanto que la reacción forme un enlace amida.
En el caso de la combinación del aldehído y la amina, la reacción puede realizarse según una reacción de aminación reductiva habitual en presencia de un agente reductor.
Como agente reductor puede usarse adecuadamente borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, complejo borano-trimetilamina y similares. Además, puede realizarse hidrogenación catalítica a presión atmosférica o en una presión elevada de un catalizador como paladio-carbono y óxido de platino. La reacción se realiza bajo enfriamiento o calentamiento en alcohol o en un disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del procedimiento aplicado, existen algunos casos en los que la reacción avanza suavemente en presencia de un ácido como ácido acético, ácido toluensulfónico y ácido sulfúrico o usando dicho ácido como disolvente.
En el caso de la combinación del -CH_{2}-grupo saliente que contiene el compuesto y la amina, la reacción puede realizarse según una reacción de N-alquilación habitual.
La reacción se realiza bajo enfriamiento o calentamiento en un disolvente que no participa en la reacción. Además, dependiendo del procedimiento aplicado, existen algunos casos en los que la reacción avanza suavemente en presencia de la base según se describe anteriormente o usando dicha base como disolvente.
Etapa B
Esta es una reacción en la que la reacción de un ácido carboxílico con una amina, un aldehído con una amina o un compuesto que tiene un -CH_{2}-grupo saliente con una amina que comprende una combinación del compuesto (III) y el compuesto (V) se realiza para sintetizar un compuesto (Ia). Esta reacción se realiza de la misma manera que en la etapa A.
Cuando P^{1} en el compuesto (Ia) de la presente invención es un grupo protector de amina y el grupo protector no se escinde durante las etapas A y B, se realiza una escisión usando un procedimiento adecuado para escindir el grupo protector P’, por ejemplo, escisión por ácido como ácido trifluoroacético o escisión por reducción añadiendo hidrógeno catalítico, siempre que sea posible para dar un compuesto de la presente invención (I) en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno. Además, cuando P^{2} del compuesto (Ia) de la presente invención es un grupo protector de fenol y el grupo protector no se escinde durante las etapas A y B, se realiza una escisión usando un procedimiento adecuado para escindir el grupo protector P^{2} como escisión por reducción añadiendo hidrógeno catalítico, escisión por pentametilbenceno y ácido trifluoroacético o escisión por hidrólisis usando una base como hidróxido de sodio siempre que sea posible para dar un compuesto de la presente invención (I) en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno.
En lo referente al grupo protector de amina ilustrado para P^{1}, no existe limitación particular en tanto que se use normalmente un grupo para protección de amina y sus ejemplos son alcoxicarbonilo inferior, aralquiloxicarbonilo, acilo, alquilo inferior, aralquilo y sulfonilo o similar.
En lo referente al grupo protector de fenol ilustrado para P^{2}, no existe limitación particular en tanto que se use normalmente un grupo para protección de fenol y sus ejemplos son alquilo inferior, aralquilo, tri(alquilo inferior)sililo, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior y sulfonilo opcionalmente sustituidos. "Aralquilo" significa un grupo en el que el átomo de hidrógeno del alquilo anterior se sustituye por arilo y sus ejemplos específicos son bencilo y feniletilo. Ejemplos específicos de "acilo" son formilo, acetilo, propionilo y butirilo.
Además, se ilustra un procedimiento que se muestra por las siguientes fórmulas de reacción como un procedimiento particularmente eficaz.
11
(En las fórmulas, el anillo A, P^{l}, P^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} tienen los significados mencionados anteriormente).
Esta es una reacción en la que la unión de amida se produce por la reacción del compuesto (VI) con una amina (IVa) o el compuesto (VII) con una amina (Va) para dar un compuesto (Ib) o un compuesto (Ic) y se realiza en el disolvente mencionado anteriormente que no participa en la reacción desde una temperatura ambiente a con calentamiento. Además, dependiendo del procedimiento aplicado, existen algunos casos en los que la reacción avanza suavemente en presencia de una base o usando dicha base como un disolvente en el que la base es N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, butil-litio, amida sódica o similar.
Cuando el compuesto de la presente invención (I) en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno se usa y se prepara en un ácido sulfónico usando un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre o similar, es posible preparar un compuesto de la presente invención (I) en el que R^{4} es -SO_{3}H.
El compuesto de la presente invención (I) en el que R^{4} es un residuo de azúcar puede prepararse por el siguiente procedimiento usando un compuesto en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un compuesto que puede sintetizarse por un procedimiento conocido descrito en las publicaciones de patentes citadas en "Antecedentes de la invención".
12
(En las fórmulas, el anillo A, el anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1} y X^{2} tienen los significados mencionados anteriormente; Y significa un grupo saliente; y R^{9} significa un residuo de azúcar que puede estar protegido).
Etapa C
Esta es una reacción en la que se preparan un donador de azúcar y un fenol que comprende una combinación del compuesto (Id) y el compuesto (VIII) para reaccionar preferentemente en presencia de un activador para sintetizar un compuesto (Ie) que tiene un residuo de azúcar que puede tener un grupo protector. Esta reacción puede seguir los procedimientos comunes para la producción de glucósidos. Son procedimientos representativos los descritos en Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi, vol. 50, nº 5 (1992), páginas 378-390 y en "Jikken Kagaku Koza", vol. 26, “Yuki Gosei” VIII, páginas 267-354, publicado en 1992 por Maruzen.
Algunos ejemplos del donador de azúcar son derivados de azúcar que tienen un grupo saliente en la posición 1 del azúcar. Algunos ejemplos del grupo saliente son halógeno, tioalquilo, tioheteroarilo, aciloxi, tricloroacetimidato, diarilfosfato, imidato de diarilfosfina, tetrametilfosforoamidato y fosfito de dialquilo.
Algunos ejemplos del agente de condensación usados son carbonato de plata, trifluorometanosulfonato de plata, perclorato de plata, óxido de plata, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, diazabicicloundeceno, triflato de trimetilsililo, trifluoruro de boro, triflato de metilo, tetrafluoruro de silicio, cloruro de estaño, ácido p-toluensulfónico y sal del mismo, anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico, bromuro de cobre, bromuro de mercurio y N-bromosuccinimida.
También es posible usar un donador de azúcar que tenga, por ejemplo, un grupo hidroxilo en la posición 1 en el que se usa un activador como trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo, etc.
Normalmente, la reacción anterior se realiza desde enfriamiento a calentamiento en un disolvente. Dependiendo del tipo de la reacción para la producción de glucósido, existen algunos casos en los que la reacción se realiza en una condición anhidra.
En lo referente al disolvente, puede usarse un disolvente inerte que no participa en la reacción como dimetilformamida, dioxano, tetrahidrofurano, éter, dicloroetano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetoximetano, dimetoxietano, acetato de etilo, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, etc., o un disolvente mixto de los mismos y se prefiere seleccionarlo apropiadamente según el procedimiento aplicado.
Además, puede usarse aquí cualquier reacción además de las reacciones mencionadas, en tanto que sea una reacción que forme un enlace de glucósido.
Cuando R^{9} es un residuo de azúcar que puede tener un grupo protector en el compuesto de la presente invención (Ie) y cuando dicho grupo protector no se escinde en la etapa C, es también posible preparar el compuesto de la presente invención en el que R^{9} es un residuo de azúcar que no tiene grupo protector por medio de escisión usando un procedimiento que es apropiado para escindir dicho grupo protector como escisión por hidrólisis usando una base como carbonato de sodio o escisión por reducción como adición de reducción catalítica.
No existe limitación en particular para el grupo protector en tanto que sea un grupo que usado habitualmente para la protección de grupo hidroxilo, grupo carboxilo, etc., y sus ejemplos son alquilo inferior, aralilo, tri(alquilo inferior)sililo y acilo opcionalmente sustituidos. "Aralquilo" significa un grupo en el que el átomo de hidrógeno del alquilo inferior mencionado anteriormente se sustituye por arilo y sus ejemplos específicos son bencilo, etc. Ejemplos específicos de "acilo" son acetilo, propionilo, isopropionilo y benzoílo.
Incidentalmente, los compuestos materiales para los compuestos de la presente invención pueden producirse por el siguiente procedimiento representativo.
13
(En la fórmula, R^{3}, X^{2}, P^{1}, P^{2}, Q y W tienen los mismos significados ya mencionados; U es -COOH, -COOP^{3}, -NH_{2}, -NH-(alquilo inferior), -NH-P^{4}, -N(P^{4})-(alquilo inferior), NO_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, -(alquilo inferior) o un -CH_{2}-grupo saliente; y P^{3} y P^{4} son grupos protectores para carboxilo y amina, respectivamente).
Esta es una reacción en la que se realiza la condensación de un ácido carboxílico con una amina, un aldehído con una amina o un compuesto que tiene un -CH_{2}-grupo saliente con una amina que comprende una combinación del compuesto (IX) con el compuesto (V) para sintetizar un compuesto (IIa). Esta reacción se realiza de la misma manera que en la etapa A mencionada anteriormente. Cuando U significa NO_{2} en el compuesto (IIa), puede producirse un compuesto en el que U es -NH_{2} efectuando una reacción de reducción; cuando U significa -COOH o -COOP^{3}, puede producirse un compuesto en el que U es -CHO efectuando una reacción de reducción; cuando U significa -CH_{2}OH o -(alquilo inferior), puede producirse un compuesto en el que U es -CHO o -COOH efectuando una reacción de oxidación; y cuando U significa -COOP^{4}, -NH-P^{4} o -N(P^{4})-(alquilo inferior), puede producirse un compuesto en el que U es -COOH, -NH_{2} o -NH-(alquilo inferior) por medio de un procedimiento adecuado para escindir cada uno los grupos protectores como, por ejemplo, escisión por hidrólisis usando una base como hidróxido de sodio o un ácido como ácido clorhídrico, escisión por reducción como adición de hidrógeno catalítico o escisión usando un ácido como ácido trifluoroacético.
14
(En la fórmula, el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1}, P^{2}, Q, W y U tienen los significados mencionados anteriormente).
Esta es una reacción en la que se realiza la condensación de un ácido carboxílico con una amina, un aldehído con una amina o un compuesto que tiene un -CH_{2}-grupo saliente con una amina que comprende una combinación del compuesto (IX) con el compuesto (IV) para sintetizar un compuesto (IIIa). Esta reacción se realiza de la misma manera que en la etapa A mencionada anteriormente. Cuando U significa NO_{2} en el compuesto (IIIa), puede producirse un compuesto en el que U es -NH_{2} efectuando una reacción de reducción; cuando U significa -COOH o -COOP^{3}, puede producirse un compuesto en el que U es -CHO efectuando una reacción de reducción; cuando U significa -CH_{2}OH o -(alquilo inferior), puede producirse un compuesto en el que U es -CHO o -COOH efectuando una reacción de oxidación; y cuando U significa -COOP^{3}, -NH-P^{4} o -N(P^{4})-(alquilo inferior), puede producirse un compuesto en el que U es -COOH, -NH_{2} o -NH-(alquilo inferior) por medio de un procedimiento adecuado para escindir cada uno de los grupos protectores como, por ejemplo, escisión por hidrólisis usando una base como hidróxido de sodio o un ácido como ácido clorhídrico, escisión por reducción como adición de hidrógeno catalítico o escisión usando un ácido como ácido trifluoroacético.
El procedimiento según se muestra en las siguientes fórmulas de reacción es particularmente eficaz para la síntesis de los compuestos representados por las fórmulas (II) y (III).
15
(En las fórmulas, el anillo A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, P^{1} y P^{2} tienen los significados mencionados anteriormente).
Esta es una reacción en la que se forma un enlace amida por la reacción del compuesto (X) con una amina (Va) o del compuesto (XI) con una amina (IVa) siempre que el compuesto (IIb) o el compuesto (IIIa) se prepare y la reacción se realice desde una temperatura ambiente a con calentamiento en el disolvente inerte mencionado anteriormente. Dependiendo del procedimiento aplicado, puede darse el caso de que la reacción avance suavemente cuando la reacción se realiza en presencia de una base como N-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, butil-litio o amida sódica o usando dicha base como disolvente.
Incidentalmente, la etapa para la introducción de residuo de azúcar no se limita sólo a las etapas mencionadas anteriormente. Así, es posible fabricar el compuesto mediante una combinación opcional de las etapas que pueden adoptarse usualmente por expertos en la materia como una etapa en que se forman un donador de azúcar y un fenol que comprende una combinación del compuesto (VIII) con el compuesto (II), (III), (VI), (VII), (IX), (X) o (XI) para reaccionar preferentemente en presencia de un activador siempre que el compuesto que tiene un residuo de azúcar que puede protegerse se sintetice y a continuación se condense con (IV), (IVa), (V) o (Va) según el procedimiento descrito anteriormente.
Además, el compuesto representado por la fórmula (I) puede fabricarse por una combinación opcional de las etapas conocidas que pueden adoptar expertos en la materia como alquilación, acilación, oxidación, reducción y hidrólisis.
El compuesto de la presente invención que se produce de esta manera puede aislarse y purificarse mediante técnicas conocidas como extracción, precipitación, cromatografía de separación, cristalización por fraccionamiento, recristalización, etc. Asimismo, el compuesto de la presente invención puede prepararse en sales deseadas sometiéndolo a una reacción habitual de formación de sal.
Además, el compuesto de la presente invención puede existir en forma de isómeros ópticos cuando tiene átomos de carbono simétricos. Estos isómeros ópticos pueden separarse según el procedimiento habitual por una cristalización por fraccionamiento en la que se recristaliza un isómero junto con una sal apropiada o por una cromatografía de columna o similar.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención muestra una potente acción de anticoagulación por inhibición del factor X de coagulación sanguínea activado de una manera específica. En consecuencia, el compuesto es útil como inhibidor de coagulación de sangre o como un fármaco para su uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades que son inducidas por trombo o embolia.
Algunos ejemplos de dichas enfermedades aplicables incluyen trastornos cerebrovasculares como infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, ataque isquémico cerebral transitorio (AIT), hemorragia subaracnoidea (espasmo vascular) y similares, enfermedades isquémicas cardíacas como infarto de miocardio agudo o crónico, angina inestable, trombólisis de la arteria coronaria y similares, trastornos vasculares pulmonares como trombosis pulmonar, embolia pulmonar y similares, y varios trastornos vasculares como obstrucción arterial periférica, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de operación de vasos sanguíneos artificiales o después de sustitución de válvula artificial, reoclusión y reestrechamiento después de operación de bypass de arteria coronaria, reoclusión y reestrechamiento después de operación de ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o RCTP (recanalización coronaria transluminal percutánea) y formación de trombo en el momento de circulación extracorpórea.
Además, se ha sugerido una posibilidad en el uso del compuesto de la presente invención como fármaco para el uso en la prevención y el tratamiento de infección por virus de la influenza basándose en la actividad para inhibir el crecimiento del virus de la influenza, efectuada por el factor X de coagulación sanguínea activado que inhibe la acción del compuesto de la presente invención (Patente Japonesa abierta a consulta por el público nº 227.971/1994).
Del compuesto de la presente invención, la excelente actividad para inhibir el factor X de coagulación sanguínea activado y la excelente acción para extender el tiempo de coagulación por administración oral han sido confirmadas por las siguientes pruebas.
1) Una prueba in vitro sobre medida de tiempo de coagulación por factor X humano de coagulación sanguínea activado
A 90 \mul de plasma sanguíneo humano se añadieron 10 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica y 50 \mul de factor Xa humano (Enzima Research Labs), se realizó incubación a 30°C durante 3 minutos, se añadieron 100 \mul de CaCl_{2} 20 mM previamente calentados a 37°C y se midió el tiempo hasta coagulación mediante a coagulómetro (KC10 de Amelung). En cuanto al plasma sanguíneo humano, cada 45 ml de sangre se recogieron de una vena del codo de seis personas sanas usando una jeringuilla en la que se contenían 5 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4°C durante 15 minutos a 3.000 rpm y se guardaron reservas de plasma sanguíneo independiente y se congeló, y a continuación se descongeló antes de uso. En cuanto al factor Xa humano, se seleccionó la concentración para la que el tiempo de coagulación cuando se añadió una solución salina fisiológica (control) era de 30 a 40 segundos aproximadamente. Se determinó un valor de TC_{2} (concentración para la que el tiempo de coagulación se prolonga hasta una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las concentraciones de fármaco y el valor relativo (veces) del tiempo de coagulación con respecto al control, seguido de sometimiento a regresión lineal. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente.
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TABLA 1
Compuesto Prueba de medida de tiempo de coagulación mediante factor X humano de
coagulación sanguínea activado (TC_{2}) (\muM)
Ejemplo 1 0,295
Ejemplo 3 0,062
Ejemplo 8 0,137
Ejemplo 10 0,617
Ejemplo 18 0,153
2) Una prueba in vitro sobre la medida del tiempo de coagulación mediante trombina bovina
A 50 \mul de plasma sanguíneo humano se añadieron 50 \mul de un fármaco o una solución salina fisiológica, se realizó incubación a 37°C durante 3 minutos, se añadieron 50 \mul de trombina (500 unidades de Trombina (obtenidas de bovino; Mochida Pharmaceutical)) calentadas previamente a 37°C y se midió el tiempo hasta coagulación mediante un coagulómetro (KC10 de Amelung). En cuanto al plasma sanguíneo humano, cada 45 ml de sangre se recogieron de una vena del codo de seis personas sanas usando una jeringuilla en la que se contenían 5 ml de citrato de sodio al 3,8% y se centrifugó a 4°C durante 15 minutos a 3.000 rpm y se guardó en reserva la sangre separada y se congeló, se seleccionó la concentración para la que el tiempo de coagulación cuando se añadió una solución salina fisiológica (control) era de 20 segundos aproximadamente. Se determinó un valor de TC_{2} (concentración para la que el tiempo de coagulación se prolonga en una magnitud de 2 veces) representando gráficamente las concentraciones de fármaco y el valor relativo (veces) del tiempo de coagulación con respecto al, seguido de sometimiento a regresión
lineal.
Como consecuencia, todos los valores TC_{2} para los compuestos de los Ejemplos 10 y 18 fueron no inferiores a 100 \muM.
3) Prueba de la medida de inhibición enzimática por procedimiento de sustrato sintético
A una microplaca de 96 pocillos se añadieron 80 \mul de un tampón de reacción (pH 8,4), 15 \mul de una solución de compuesto y 30 \mul de sustrato sintético 2 mM S-2222 (Chromogenix), a continuación se añadieron 25 \mul de 0,025 U/ml de factor X humano de coagulación sanguínea activado (Factor Xa; Enzyme Research Labs), se realizó la reacción a 37°C durante 10 minutos, se midieron los cambios en la absorbancia 405 nm mediante Bio-Rad Model 3550 y se calculó CI_{50}.
Como consecuencia de medidas de 1), 2) y 3) anteriores, se confirmó que el compuesto de la presente invención inhibe el factor X humano de coagulación sanguínea activado de una manera específica y muestra una potente acción de anticoagulación en la sangre. Se confirmó que los compuestos mostrados en los Ejemplos 1, 3, 8, 10 y 18 de la presente invención extienden el tiempo de coagulación a baja concentración mostrando una excelente acción de anticoagulación sanguínea.
4) Prueba de medida ex vivo del tiempo de coagulación en monos cynomolgus (administración oral)
Un fármaco (5 mg/ml o 0,5 mg/ml) que se disolvió (suspendió) en metilcelulosa al 0,5% se administró obligatoriamente por administración oral a una dosis de 2 ml/kg (10 mg/kg o 1 mg/kg) a través de una alimentación por sonda oral después de la recogida de sangre antes de la administración del fármaco a monos cynomolgus machos (peso corporal 4 kg aproximadamente) en ayuno durante 12 horas o más y, después de 1, 2, 4, 6 y 8 hora(s), se recogieron 2 ml de sangre de la vena femoral usando volumen 1/10 de citrato de sodio al 3,8% y se separó el plasma sanguíneo por medio de tratamiento centrífugo de 3.000 rpm durante 10 minutos. Usando el plasma sanguíneo resultante, se midieron el tiempo de coagulación extrínseco (PT) y el tiempo de coagulación intrínseco (APTT) según los siguientes procedimientos a) y b). El experimento se realizó sin anestesia. Incidentalmente, los valores se muestran en términos de la proporción relativa entre el tiempo de coagulación del grupo con administración de fármaco y el tiempo de coagulación del grupo de control (sin administración de fármaco) y aquí se describe el valor del punto de recogida de sangre que muestra la acción extendida más potente para el tiempo de coagulación.
a) Tiempo de coagulación extrínseco (PT)
Se disolvió Ortho Brain Thromboplastin (54 mg/vial; un preparado liofilizado; Ortho-Clinical Diagnostics) en 2,5 ml de agua Milli-Q y se calentó de forma preliminar a 37°C. El plasma sanguíneo anteriormente mencionado (50 \mul) se calentó a 37°C durante 1 minuto, se añadieron 50 \mul de la solución de tromboplastina mencionada anteriormente y se midió el tiempo de coagulación. Se usó KC10 de Amelung para la medida del tiempo de coagulación. El resultado se muestra en la Tabla 2 siguiente.
TABLA 2
Compuesto Dosis Prueba de medida de tiempo de coagulación en monos Cynomolgus (PT)
Ejemplo 1 10 mg/kg 7,69
Ejemplo 3 10 mg/kg 5,60
Ejemplo 18 1 mg/kg 1,94
Ejemplo 19 1 mg/kg 2,26
Compuesto de control 10 mg/kg 2,00
16
(Control)
(Ejemplo 44 de WO 00/39.118)
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Como consecuencia de esta prueba, se encontró que los compuestos de la presente invención tenían una acción excelente de extensión del tiempo de coagulación incluso por administración oral. En comparación con el Ejemplo 44 (control) de WO 00/39.118, se confirmó que los compuestos de los Ejemplos 1 y 3 de la presente invención tenían una acción de extensión más prolongada del tiempo de coagulación para la misma dosis y mostraban una acción de anticoagulación excelente. Además, los compuestos mostrados en los Ejemplos 18 y 19 mostraron la acción similar de extensión del tiempo de coagulación mediante una dosis de la décima parte en comparación con el control y se confirmó que mostraban una acción de anticoagulación excelente.
b) Tiempo de coagulación intrínseco (APTT)
A 50 \mul del plasma sanguíneo anterior se añadieron 50 \mul de Hemoliance Trombosil I (Dia-Iatron), se calentó la mezcla a 37°C durante 3 minutos, se añadieron 50 \mul de una solución de CaCl_{2} 20 mM calentada previamente a 37°C y se midió el tiempo de coagulación. Se usó KC10A fabricado por Amelung para la medida del tiempo de coagulación.
También se examinaron la dependencia de la dosis y los cambios con el curso del tiempo en la acción de anticoagulación cambiando la dosis de administración o el tiempo de recogida de sangre.
La composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente activo se prepara en comprimidos, polvos diluidos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, píldoras, soluciones, inyecciones, supositorios, pomadas, emplastos y similares usando vehículos farmacéuticos, cargas y otros aditivos usados normalmente y administrados por vía oral o parenteral (como inyección, percutánea, permucosa, etc.).
La dosis clínica del compuesto de la presente invención en el ser humano se decide opcionalmente teniendo en cuenta los síntomas, el peso corporal, la edad, el sexo y similares de cada paciente que se tratará y, normalmente, es de 0,1 a 500 mg por administración oral o de 0,01 a 100 mg por administración parenteral por día y adulto en el que la dosis diaria se divide en de una a varias veces al día. Como la dosis varía según varias condiciones, en algunos casos puede ser suficiente una dosis menor del intervalo anterior.
La composición sólida para su uso en la administración oral según la presente invención se usa en forma de comprimidos, polvos diluidos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas con al menos un diluyente inerte lactosa, mannitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, ácido metasilícico o aluminato de magnesio. De la manera habitual, la composición puede contener aditivos distintos de diluyente inerte, como un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un agente desintegrante (por ejemplo, glicolato de celulosa de calcio), un agente de estabilización (por ejemplo, lactosa) y un agente de solubilización o adyuvante de solubilización (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico). En caso necesario, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con una película de una sustancia gástrica o estérica como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o similar.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables y similares y contiene un diluyente inerte usado comúnmente como agua pura o alcohol etílico.
Además del diluyente inerte, esta composición puede contener también agentes auxiliares como un agente de solubilización o adyuvante de solubilización, un agente humectante, un agente de suspensión y similares, así como edulcorantes, aromatizantes, aromas y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas y no acuosas asépticas. Algunos ejemplos del diluyente para su uso en las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para uso en inyección y solución salina fisiológica. Algunos ejemplos del diluyente para uso en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva), un alcohol (por ejemplo, alcohol etílico), Polysorbate 80 (marca comercial) y similares.
Dicha composición puede contener además agentes aditivos como agente isotónico, un agente antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente de estabilización (por ejemplo, lactosa) y un agente de solubilización o adyuvante de solubilización. Estas composiciones se esterilizan mediante filtrado a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de un germicida o irradiación. Alternativamente, pueden usarse convirtiéndolas primero en composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene una solubilidad baja, puede someterse a tratamiento de solubilización. El tratamiento de solubilización puede realizarse mediante procedimientos conocidos que pueden aplicarse a preparados farmacéuticos como un procedimiento en el que se añaden agentes activos en superficie (aceite de castor hidrogenado con polioxietileno, ésteres de ácidos grasos superiores de polioxietilensorbitan, polioxietilen-polioxipropilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sacarosa y similares) y un procedimiento en el que se forma un fármaco en una dispersión sólida junto con un agente de solubilización como un polímero (por ejemplo, un alto polímero hidrosoluble como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG) o un polímero entérico como carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) y copolímero de metilmetacrilato-ácido metacrílico (Eudragit L y S, marcas comerciales, fabricadas por Rohm & Haas). Además, según lo requiera la ocasión, puede emplearse un procedimiento en el que se prepara un fármaco en una sal soluble o un procedimiento en el que se forma un compuesto de inclusión usando ciclodextrina o similar. Los medios de solubilización pueden cambiarse apropiadamente dependiendo de cada fármaco de interés [Saikin no Seizai Gijutsu to Sono Oyo (Tecnología Farmacéutica Reciente y Aplicación), I. Utsumi, y col., Iyaku Journal, 157-159 (1983) y Yakugaku Monograph, nº 1, Bioavailability, K. Nagai, y col., publicado por Soft Science, 78-82 (1988)]. Entre las técnicas anteriores, puede emplearse preferentemente un procedimiento en el que la solubilidad de un fármaco se mejora formando su dispersión sólida con un agente de solubilización (Patente Japonesa abierta a consulta por el público nº 49.314/1981 y FR 2.460.667).
Mejor modo de realizar la invención
La siguiente descripción ilustra específicamente el procedimiento de producción de los compuestos de la presente invención con referencia a los ejemplos de producción de los compuestos de la presente invención. En esta conexión, como se incluyen los nuevos compuestos en los compuestos del material de partida como compuestos de la presente invención, también se describen los procedimientos de producción de los mismos como ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia 1
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (500 mg) en 40 ml de tetrahidrofurano, se añadió a esto una solución de 3,55 g de 1-isopropilpiperidin-4-carboxilato de etilo en 10 ml de tetrahidrofurano a -50°C y se agitó la mezcla durante 2,5 horas desde enfriamiento en hielo a temperatura ambiente. A esto se añadieron 0,5 ml de agua, 0,5 ml de una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio, 1,5 ml de agua y sulfato de magnesio anhidro en enfriamiento con hielo, se eliminó el precipitado resultante por filtrado y se evaporó el disolvente al vacío para dar 2,96 g de (1-isopropil-4-piperidil)metanol.
Ejemplo de referencia 2
Se disolvió cloruro de oxalilo (3,15 ml) en 30 ml de diclorometano, se añadió a esto una solución de 3,20 ml de sulfóxido de dimetilo en 6 ml de diclorometano a -70°C, se agitó la mezcla durante 15 minutos, se añadió a esto una solución de 2,93 g de (1-isopropil-4-piperidil)metanol en 15 ml de diclorometano a -70°C y se agitó la mezcla durante 1 hora. Después de añadir 12,5 ml de trimetilamina a -70°C, se elevó la mezcla a temperatura ambiente, a continuación se añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se añadió acetato de etilo al residuo resultante. Después de eliminar el material insoluble por filtrado, se evaporó el disolvente al vacío para dar 1,15 g de 1-isopropilpiperidin-4-carbaldehído. Este compuesto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
Ejemplo de referencia 3
Se disolvió ácido 3-hidroxi-2-nitrobenzoico (10,5 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se añadieron 15 ml de bromuro de bencilo y 19,0 g de carbonato de potasio a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la solución de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado al vacío. Se añadió agua al residuo resultante, se extrajo la mezcla con éter y se lavó el extracto con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente al vacío para dar 20,7 g de 3-benciloxi-2-nitrobenzoato de bencilo.
Ejemplo de referencia 4
A 20,7 g de 3-benciloxi-2-nitrobenzoato de bencilo se añadieron 100 ml de etanol y 120 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, a 60°C durante 3 horas y a 80°C durante 5 horas. Después de evaporar etanol al vacío, se lavó con éter la solución acuosa resultante y se añadió ácido clorhídrico a la misma. Se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 15,8 g de ácido 3-benciloxi-2-nitrobenzoico.
Ejemplo de referencia 5
A 5,47 g de ácido 3-benciloxi-2-nitrobenzoico se añadieron 20 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 80°C durante 30 minutos. Se concentró al vacío la solución de reacción, se añadieron al residuo resultante 35 ml de piridina y 2,55 g de 2-amino-5-cloropiridina a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró al vacío la solución de reacción, se añadió al residuo resultante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se realizó una operación azeotrópica con tolueno para dar 7,44 g de 3-benciloxi-N-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de referencia 6
A 7,44 g de 3-benciloxi-N-(5-cloro-2-piridil)-2-nitrobenzamida se añadieron 40 ml de ácido trifluoroacético y 3,72 g de pentametilbenceno y se agitó la mezcla a 40°C durante una noche. Se concentró al vacío la solución de reacción, se añadió al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio en tal medida que el residuo no se hizo alcalino y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se extrajo la capa orgánica con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, se acidificó la capa acuosa por adición de ácido clorhídrico a la misma y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se añadieron al residuo resultante 200 ml de suspensión de níquel Raney en etanol. Esto se agitó durante 6 horas en una atmósfera de hidrógeno, se añadió a esto N,N-dimetilformamida y se filtró totalmente el material insoluble. Se evaporó el disolvente al vacío y se añadió agua al residuo resultante. Se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 4,58 g de 2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
Ejemplo de referencia 7
Se disolvieron 2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (3,06 g) y 1,80 g de N-clorosuccinimida en 60 ml de N,N-dimetilformamida, se agitó la solución a 50°C durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtró totalmente el material insoluble. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadió al residuo resultante una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice. Se añadió etanol al producto purificado en bruto y se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 767 mg de 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)3-hidroxibenzamida. Se concentraron las aguas madres, a continuación se añadió a esto acetato de etilo-éter isopropílico y se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar más 942 mg del compuesto mencionado anterior-
mente.
Ejemplo de referencia 8
Se disolvió 2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (5,27 g) en 60 ml de N,N-dimetilformamida y se agitó la solución a -15°C. Se añadió a esto N-bromosuccinimida (3,56 g) dividiendo en cuatro partes con un intervalo de 5 minutos cada una y se agitó la mezcla a -15°C durante 1,5 horas. A continuación se añadieron a esto 0,36 g más de N-bromosuccinimida, se agitó la mezcla a -15°C durante 2 horas, a continuación se añadieron a esto 120 ml de agua y 120 ml de acetato de etilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se filtró el precipitado resultante a través de Celite y se recogió una capa orgánica en el filtrado mientras se extrajo más una capa acuosa con acetato de etilo. Se añadió polvo de carbón activo (2,6 g) a la capa orgánica resultante y se agitó la mezcla durante 15 minutos y se filtró a través de Celite. Se lavó el filtrado con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se secó el residuo para dar 5,70 g de 2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida.
Ejemplo de referencia 9
Se disolvió ácido 3-hidroxi-2-nitrobenzoico (2,00 g) en 110 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se añadieron a esto 1,53 g de 4-cloroanilina, 3,15 g de clorhidrato de 1-etil-3-[3-(N,N-dimetilamino)propil]carbodiimida y 2,21 g de 1-hidroxibenzotriazol y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se concentró al vacío la solución de reacción, se añadió al concentrado una solución salina saturada y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol (100:1) como eluato para dar 2,97 g de 4’-cloro-3-hidroxi-2-nitrobenzanilida.
Ejemplo de referencia 10
A 7,09 g de ácido 3-benciloxi-2-nitrobenzoico se añadieron 30 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 80°C durante 30 minutos. Se concentró al vacío la solución de reacción, a continuación se añadieron 40 ml de piridina y 4,91 g de 2-amino-5-bromopiridina al residuo resultante a 0°C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró al vacío la solución de reacción, a continuación se añadieron al residuo resultante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y metanol y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se sometió el residuo a un tratamiento azeotrópico con tolueno para dar 11,01 g de 3-benciloxi-N-(5-bromo-2-piridil)-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de referencia 11
A 10,7 g de 3-benciloxi-N-(5-bromo-2-piridil)-2-nitrobenzamida se añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético y 4,88 g de pentametilbenceno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se concentró al vacío la solución de reacción, se añadió al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio en tal medida que el residuo no se hizo alcalino y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se extrajo la capa orgánica con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se añadió ácido clorhídrico concentrado a una capa acuosa. Se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 7,86 g de N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxi-2-nitrobenzamida.
Ejemplo de referencia 12
Se suspendió N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxi-2-nitrobenzamida (7,71 g) en 50 ml de etanol y 22 ml de agua destilada, a continuación se añadieron a esto 12,7 g de hierro reducido y 2,45 g de cloruro de amonio y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró el material insoluble y se lavó con cloroformo. Se concentró el filtrado al vacío, se añadió a esto una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo la mezcla con cloroformo y se lavó el extracto con una solución salina saturada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó el disolvente al vacío para dar 0,42 g de 2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxibenzamida. A continuación se añadió N,N-dimetilformamida al material insoluble obtenido por filtrado de la solución de reacción, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado al vacío. Se añadió agua al residuo resultante y se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 3,28 g adicionales del compuesto anterior. Aunque éste contenía impurezas, no se purificó sino que se usó tal cual para la siguiente reacción.
Ejemplo de referencia 13
Se disolvió 2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (1,99 g) y 990 mg de N-clorosuccinimida en 30 ml de N,N-dimetilformamida, se agitó la solución a 50°C durante 2 horas y se filtró totalmente el material insoluble. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadió agua al residuo resultante y se recogió el precipitado por filtrado. Éste se secó al vacío, se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice, se añadió agua al producto resultante purificado en bruto y se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 1,12 g de 2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxibenzamida.
Ejemplo 1
Se disolvió 2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (5,14 g) y 2,83 g de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico en 75 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se añadieron a esto 4,33 g de clorhidrato de 1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida y 3,04 g de 1-hidroxibenzotriazol y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 46 horas. Se añadió a esto la solución de reacción a 750 ml de solución acuosa al 1% de bicarbonato de sodio y 200 ml de acetato de etilo. Se evaporó el acetato de etilo al vacío y se recogió el sólido resultante por filtrado y se lavó con agua. Se suspendió el sólido resultante en 100 ml de metanol y 10 ml de agua y se agitó la suspensión durante una noche. Se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 4,41 g de 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Se suspendió 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida (480 mg) en 15 ml de cloroformo, 15 ml de metanol y 10 ml de 1,4-dioxano, a continuación se añadieron a esto 434 mg de 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 1,19 g de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-galactopiranosida y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se añadieron 868 mg de 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se añadieron a esto 1,19 g de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-galactopiranosida. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas, se concentró al vacío. Se añadieron al residuo resultante 50 ml de agua y se lavó la mezcla con 50 ml de cloroformo y se extrajo con n-pentanol. Se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:acetonitrilo (71:29) como eluato para dar 300 mg de trifluoroacetato de 4-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-galactopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 2, 4 y 8 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Se suspendió 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida (500 mg) en 10 ml de cloroformo, 10 ml de metanol y 5 ml de 1,4-dioxano, a continuación se añadió a esto 0,45 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción se añadieron 1,11 g de bromuro de 2-acetamido-2,3,6-tri-O-acetil-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranosilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 0,90 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió a esto 1,11 g de bromuro de 2-acetamido-2,3,6-tri-O-acetil-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranosil. Después se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas y se concentró al vacío. Se añadieron al residuo resultante 50 ml de agua y se lavó la mezcla con 50 ml de cloroformo y se extrajo con n-pentanol. Se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:acetonitrilo (71:29) como eluato para dar 364 mg de trifluoroacetato de 2’-(2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4’-bromo-6’-[(5-cloro-2-piridil)-carbamoil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Ejemplo 5
Se suspendieron 3-hidroxi-N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]-1,2-fenilendiamina
(300 mg), 377 mg de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y 225 mg de bromuro de benciltri-n-butilamonio en 6 ml de cloroformo, se añadió a esto 1,9 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 754 mg de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se extrajo la solución de reacción con cloroformo y se lavó el extracto con una solución salina acuosa saturada. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol:una solución saturada de amonio acuoso (100:10:1) como eluato para dar 210 mg de (3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino]fenil-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida)-uronato de metilo purificado en bruto. El producto purificado en bruto (220 mg) preparado en este procedimiento se disolvió en 5,5 ml de metanol y 2,7 ml de agua destilada, se añadieron a esto 85 mg de carbonato de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación a 60°C durante 2 horas. Se concentró al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:tetrahidrofurano (70:30) como eluato para dar 150 mg de trifluoroacetato de ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico purificado en bruto. El producto purificado en bruto (310 mg) obtenido por este procedimiento se purificó por medio de una CLAR (Develosil ODS-UG-S) usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:tetrahidrofurano (75:25) como eluato para dar 115 mg de trifluoroacetato de ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico.
Ejemplo 6
Se suspendió 4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida (150 mg) en 1,6 ml de cloroformo y 1,6 ml de metanol, a continuación se añadió a esto 152 mg de 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 35 minutos. A la solución de reacción se añadieron 397 mg de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol:amonio acuoso saturado (100:20:2) como eluato para dar 240 mg de un producto purificado en bruto de {5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil) amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida}-uronato de metilo. El producto purificado en bruto (230 mg) se disolvió en 4,6 ml de metanol y 2,3 ml de agua destilada, a continuación se añadieron a esto 114 mg de carbonato de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutralizó con ácido trifluoroacético y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:acetonitrilo (71:29) para dar 86 mg de trifluoroacetato de ácido 5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico.
Ejemplo 7
Se suspendió 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carbaxanilida (1,00 g) en 20 ml de cloroformo y 20 ml de metanol, a continuación se añadió a esto 0,91 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4,0]-7-undeceno y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron 2,41 g de 1-bromo-1-desoxi-2,3,4-tri-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosida-uronato de metilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución de reacción se añadieron 1,07 g de carbonato de sodio y 20 ml de agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 23 horas y se concentró al vacío. Se añadieron al residuo resultante 50 ml de solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se lavó la mezcla con cloroformo y se extrajo con n-pentanol. Se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna ODS usando solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético:acetonitrilo (71:29) como eluato para dar 502 mg de trifluoroacetato de ácido 5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[1-isopropilpiperidin-4-carbonil]amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida urónico.
Ejemplo 9
Se suspendió 2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (100 mg) y 80 mg de 1-isopropilpiperidin-4-carbaldehído en 5 ml de tolueno, a continuación se añadieron a esto 10 mg de ácido p-toluensulfónico hidratado y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas junto con eliminación de agua por una operación azeotrópica. Después de evaporar el disolvente al vacío, se añadieron 7 ml de ácido acético y 88 mg de un complejo de borano-trimetilamina al residuo resultante y se agitó la mezcla a 70°C durante 15 horas. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice. Después de adición de ácido clorhídrico 1 N y agua a la N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida resultante y se secó la mezcla por congelación para dar 102 mg de clorhidrato de N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida.
Los compuestos de los Ejemplos 10, 11, 12 y 13 se prepararon de la misma manera que el Ejemplo 9.
Ejemplo 14
Se suspendió 4’-cloro-3-hidroxi-2-nitrobenzanilida (1,43 g) en 50 ml de metanol; a continuación se añadieron a esto 5 ml de agua destilada, 2,80 g de hierro reducido y 530 mg de cloruro de amonio y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se filtró la reacción a través de Celite y se concentró al vacío. Se añadió al residuo resultante una solución salina saturada y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se suspendieron el residuo resultante y 320 mg de 1-isopropilpiridin-4-carbaldehído en 14 ml de tolueno, a continuación se añadieron a esto 37 mg de ácido p-toluensulfónico hidratado y se calentó la mezcla a reflujo durante 24 horas junto con eliminación de agua por una operación azeotrópica. Se concentró al vacío, se añadieron al residuo resultante 14 ml de ácido acético y 350 mg de un complejo de borano-trimetilamina y se agitó la mezcla a 70°C durante 17 horas. Se concentró al vacío, se añadió una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio al residuo resultante y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol:amonio acuoso saturado (100:10:1) como eluato para dar 380 mg de 4’-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil}amino}benzanilida purificada en bruto. Se purificó el producto purificado en bruto (380 mg) por medio de una cromatografía de columna ODS usando ácido clorhídrico 0,001 N:metanol (10:3) como eluato y a continuación se secó por congelación para dar 162 mg de clorhidrato de 4’-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino)benzanilida.
Los compuestos de los Ejemplos 15 y 16 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 14.
Ejemplo 17
A 612 mg de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico se añadieron 5 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 60°C durante 1 hora. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadieron al residuo resultante 465 mg de 2-amino-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida y 20 ml de piridina a 0°C y se elevó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadió a esto una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna sobre gel de sílice. Se suspendió el producto en bruto resultante en etanol, se añadió a esto ácido clorhídrico 1 N, se agitó la mezcla y se recogió el precipitado resultante por filtrado y se secó al vacío para dar 226 mg de clorhidrato de 2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida. Como este compuesto contenía etanol, se formó en una solución acuosa y se secó por congelación y se midió por RMN.
El compuesto del Ejemplo 20 se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 17.
Ejemplo 18
A 450 mg de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico se añadieron 2,6 ml de cloruro de tionilo y 3 gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 60°C durante 30 minutos y se concentró al vacío. Se añadió al residuo resultante tolueno y la mezcla se concentró al vacío. Después de realizar dos veces la operación anterior, se añadieron a esto 520 mg de 2-amino-5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida y 6 ml de piridina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Después se concentró al vacío, se añadió a esto una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice usando cloroformo:metanol:amonio acuoso saturado (100:20:2) como eluato para dar 490 mg de 4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida purificada en bruto. El producto purificado en bruto (310 mg) se purificó por medio de una cromatografía de columna ODS usando ácido clorhídrico 0,001 N:metanol (1:1) como eluato y se secó por congelación para dar 301 mg de clorhidrato de 4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
Ejemplo 19
Se disolvió 2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (2,39 g) y 1,32 g de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico en 35 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se añadieron a esto 2,02 g de clorhidrato de 1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida, 1,42 g de 1-hidroxibenzotriazol y 1,46 ml de trimetilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. A la solución de reacción se añadieron 105 ml de agua y 105 ml de acetato de etilo, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró el precipitado resultante, se lavó con acetato de etilo y agua y se secó al vacío. Se suspendió el sólido resultante en 60 ml de etanol, se añadieron a esto 5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 horas. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con etanol y se secó al vacío para dar 1,35 g de clorhidrato de 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
El compuesto del Ejemplo 24 se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 19.
Ejemplo 21
A 3,74 mg de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico se añadieron 3 ml de cloruro de tionilo y unas gotas de N,N-dimetilformamida y se agitó la mezcla a 80°C durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente al vacío, se añadieron al residuo resultante 509 mg de 2-amino-N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxibenzamida y 20 ml de piridina a 0°C y se elevó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente al vacío, se añadió a esto una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó el disolvente al vacío y se purificó el residuo resultante por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N y agua a la N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]benzamida resultante y se secó por congelación para dar 602 mg de clorhidrato de 2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4’-cloro-6’-hidroxil-isopropilpiperidin-4-carboxanilida.
El compuesto del Ejemplo 22 se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 21.
Ejemplo 23
Se disolvió 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carbaxanilida (495 mg) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron a esto 1,39 g de un complejo de trimetilamina-trióxido de azufre y se agitó la mezcla a 50°C durante 124 horas. A esto se añadió más cantidad del complejo de trimetilamina-trióxido de azufre (0,70 g), se agitó la mezcla a 50°C durante 21 horas, se añadieron a esto 30 ml de agua y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua. Se suspendió el sólido resultante en metanol, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se filtró, se lavó con metanol y se secó al vacío. Se disolvió el sólido resultante en 40 ml de metanol y 2 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, se filtró totalmente el filtrado resultante y se evaporó el disolvente al vacío. El residuo resultante se disolvió de nuevo en un disolvente mixto de agua y metanol, se neutralizó la solución con ácido clorhídrico 0,1 N y se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó al vacío. Se disolvió el producto purificado en bruto resultante en una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y se purificó por medio de una cromatografía de columna ODS usando acetonitrilo:agua (5:95 \sim 40:60) como eluato. Se evaporó al vacío el acetonitrilo contenido en la fracción que contenía el producto deseado y se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 202 mg de hidrogenosulfato de 5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenilo.
Ejemplo 25
Se disolvió 2-amino-5-bromo-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxibenzamida (0,37 g) y 0,50 g de ácido 1-isopropilpiperidin-4-carboxílico en 10 ml de N,N-dimetilformamida, a continuación se añadieron a esto 0,31 g de clorhidrato de 1-etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida, 0,22 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0,45 ml de trimetilamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y a 60°C durante 4 horas. Se concentró al vacío la solución de reacción, se añadieron al residuo resultante 50 ml de cloroformo y 50 ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se evaporó el disolvente al vacío y se lavó el residuo resultante con metanol y se secó al vacío para dar 0,37 g de 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-metanosulfonilpiperidin-4-carboxanilida.
En las Tablas 3 y 4 se muestran las fórmulas estructurales y las propiedades físicas y químicas de los compuestos de los Ejemplos de referencias y los Ejemplos anteriormente mencionados. Los símbolos de las tablas tienen los siguientes significados.
Rf: Ejemplo de referencia nº
Ej: Ejemplo nº
estructura: fórmula estructural
sal: sal
libre: sustancia libre
DATOS: datos de las propiedades
RMN: espectro de resonancia magnética nuclear (estándar interno: TMS)
FAB-EM: datos espectrométricos de masa
Los compuestos mostrados en las Tablas 5 a 9 se prepararon fácilmente casi de la misma manera que el procedimiento mencionado en los Ejemplos y Ejemplos de preparación anteriores o aplicando algunas modificaciones que son obvias para los expertos en la materia en dicho procedimiento.
En las fórmulas estructurales de las Tablas 3 y 4 y la Tabla 9, "Y" significa isopropilo, "O-" significa metoxi, "-" significa metilo y "SO_{2}-" significa SO_{2}-metilo. El símbolo "-" en las fórmulas estructurales de las Tablas 5 a 8 significa una posición del enlace. Algunos de los compuestos descritos en las Tablas 3 y 4 pueden ser una mezcla de isómeros conformacionales.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 4
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TABLA 4 (continuación)
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TABLA 4 (continuación)
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TABLA 4 (continuación)
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TABLA 5
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 7 (continuación)
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TABLA 8
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TABLA 8 (continuación)
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TABLA 9
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TABLA 9 (continuación)
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TABLA 9 (continuación)
41

Claims (8)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo
42
(cada uno de los símbolos de la fórmula anterior tiene el significado siguiente.
X^{1}: -C(=O)-NR^{5}-, -NR^{5}-C(=O)-, -CH_{2}-NR^{5}- o -NR^{5}-CH_{2}-;
X^{2}: -C(=O)-NR^{6}-, -NR^{6}-C(=O)-, -CH_{2}-NR^{6}- o -NR^{6}-CH_{2}-;
R^{1}: átomo de halógeno, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno;
R^{2} y R^{3}: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, CN, -NH-SO_{2}-(alquilo inferior), -NH-CO-(alquilo inferior), -CO-(alquilo inferior), -CO-(alcoxi inferior), -CO-NH_{2}, un alquilo inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno, un alcoxi inferior que puede sustituirse por un átomo de halógeno o -S-(alquilo inferior);
R^{4}: átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o residuo de azúcar;
Anillo A: un anillo de benceno o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O;
Anillo B: un anillo de piperidina en el que un átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} cuando R^{4} es un átomo de hidrógeno o -SO_{3}H o, cuando R^{4} es un residuo de azúcar, es un anillo de piperidina en el que el átomo de nitrógeno se sustituye por R^{7} o un anillo de benceno sustituido por
43
R^{5} y R^{6}: iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; y
R^{7} y R^{8}: cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, -SO_{2}-(alquilo inferior) o un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O
con la salvedad de que, cuando X^{2} es -NR^{6}-C(=O)- y R^{4} es un átomo de hidrógeno, el anillo A significa un heteroanillo de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos con uno o más seleccionados entre un grupo que consiste en N, S y O).
2. El compuesto según la reivindicación l o una sal del mismo, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno, -SO_{3}H o un residuo de ácido glucurónico.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que X^{l} es -C(=O)-NR^{5}- o -NR^{5}-C(=O)- y X^{2} es -NR^{6}-C (=O)- o -NR^{6}-CH_{2}-.
5. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que el anillo A es un anillo de benceno o un anillo de piridina.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que se selecciona entre 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-galactopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-(2-acetamido-2-desoxi-\beta-D-glucopiranosiloxi)-4’-bromo-6’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 4’-bromo-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-\beta-D-glucopiranosiloxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, ácido 5-cloro-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico, ácido 5-bromo-3-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-2-[(1-isopropilpiperidin-4-carbonil)amino]fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico, 4’-cloro-2’-[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 4’-bromo-2’[(5-cloro-2-piridil)carbamoil]-
6’-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 2’-[(5-bromo-2-piridil)carbamoil]-4'-cloro-6'-hidroxi-1-isopropilpiperidin-4-carboxanilida, 5-cloro-N-(5-cloro-2-piridil)-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, N-(5-bromo-2-piridil)-5-cloro-3-hidroxi-2-{[(1-isopropil-4-piperidil)metil]amino}benzamida, 3-[(4-metoxibenzoil)-amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino} fenil-\beta-D-glucopiranosida y ácido 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-2-{[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzoil]amino}fenil-\beta-D-glucopiranosida-urónico o una sal del mismo.
7. Una composición farmacéutica en la que el compuesto mencionado en la reivindicación 1 o una sal del mismo es un ingrediente activo.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que es un inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado.
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