BRPI0618231A2 - derivados benzeno ou seus sais - Google Patents

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BRPI0618231A2
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BR
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lower alkyl
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heteroatoms selected
hetero ring
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BRPI0618231-3A
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Fukushi Hirayama
Jiro Fujiyasu
Daisuke Kaga
Kenji Negoro
Daisuke Sasuga
Norio Seki
Ken-Ichi Suzuki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Abstract

DERIVADOS BENZENO OU SEUS SAIS Composto que possui um efeito de anticoagulação baseado em sua capacidade para inibir o fator X de coagulação do sangue ativado e são úteis como inibidores ou agentes de coagulação para a prevenção ou o tratamento para doenças provocadas por trombo ou embolia. Derivados benzeno ou seu sais possuindo uma estrutura química característica com um anel fenol e um anel benzeno se ligando um ou outro por meio de uma ligação amida, na qual o anel fenol também se liga a um anel benzenoou anel heteroaríla por meio de uma ligação amida. Eles possuem uma excelente ação inibitória do fator X de coagulação do sangue ativado e partícularmente possuem uma excelente atividade oral.

Description

"DERIVADOS ΒΕΝΖΕΝΟ OU SEUS SAIS"
Campo Técnico
A presente invenção está relacionada a novosderivados benzeno ou seus sais os quais são úteis comomedicamentos, especialmente como um inibidor do fator X decoagulação do sangue.
Antecedentes da Invenção
Recentemente, distúrbios tromboembólicos, taiscomo infarto do miocárdio, trombose cerebral e'arteriotrombose periférica, estão aumentando ano a ano com apopularização dos estilos de vida ocidentais e o aumento namédia etária das populações, e existe uma demanda socialmuito crescente quanto ao tratamento de tais distúrbios. Aterapia anticoagulante bem como a terapia de fibrinólise eterapia antiplaquetária é uma parte da terapia médica para otratamento e a prevenção da trombose (Sogo Rinsho, 41:2141-2145, 1989). Em particular, anticoagulantes para a prevençãoda trombose requer de modo indispensável alta segurança paraadministração de longo prazo e a capacidade de expressar demodo seguro e apropriado a atividade de anticoagulação.Todavia, a capacidade anticoagulante da warfarina potássica,que é o único anticoagulante atualmente popularmenteutilizado no mundo, é difícil para controlar devido às suascaracterísticas peculiares com base na sua ação e no seu mecanismo (J. Clinicai Pharmacology, 32, 196-209, 1992; e N.Eng. J. Med., 324(26), 1865-1875, 1991), e o fármaco éextremamente difícil para usar em tratamentos clínicos; e aprevisão de que os anticoagulantes que sejam mais úteis esejam mais fáceis de usar é esperada.
É conhecido que a trombina atua para converterfibrinogênio em fibrina no estágio final da coagulação, aomesmo tempo em que participa profundamente na ativação e nacoagulação das plaquetas (Satoshi Matsuo's T-PA e Pro-UK,Gakisai Kikaku, pp. 5-40, Blood Coagulation, 1986), e seusinibidores têm sido o centro dos estudos de anticoagulantescomo o alvo no desenvolvimento de fármaco de longa data.
Por outro lado, o ativado fator X de coagulação dosangue é uma enzima para produzir trombina que desempenha umpapel importante na coagulação do sangue, e como ela existena junção das reações em cascata da coagulação intrínseca eextrínseca, seus inibidores podem ter uma possibilidade deinibir de modo eficiente os sistemas de coagulação(Thrombosis Research (19), 339-349, 1980). Além disso, foiprovado que diferente dos inibidores trombina, o inibidor deativação do fator X de coagulação do sangue não tem umefeito de inibição da coagulação, mas pode especificamenteinibir a coagulação do sangue, e que, em um teste de modelotrombótico com animais, ele apresenta um efeito anti-trombótico mas não apresenta um efeito colateral dehemorragia, e o inibidor é por isso especificamente notado(Circulation, 1981, 84, 1741).
Como compostos que possuem a capacidade de inibiro ativado fator X de coagulação do sangue, são conhecidosderivados amidinonaftilalquilbenzeno ou seus sais (JP-A 5-208946; Thrombosis Haemostasis, 71 (3), 314-319, 1994; andThrombosis Haemostasis, 72 (3), 393-396, 1994).A patente de referência 1 (WO 01/74791) descrevederivados diazepan da fórmula geral apresentada a seguir ouseus sais, como compostos que possuem a capacidade de inibirativação do fator X de coagulação do sangue. Todavia. Elesdiferem dos componentes da presente invenção na estrutura naquestão da presença ou ausência de diazepan.
(Anel A e Anel B: iguais ou diferentes, cada umrepresentando uma arila ou heteroarila possuindoopcionalmente de 1 a 3 substituintes; e a publicação éreferenciada para os outros símbolos).
A Patente de referência 2 (WO 02/422270) descrevederivados benzeno substituídos da fórmula geral apresentadaa seguir ou seus sais, como compostos que possuem acapacidade de inibir a ativação do fator X de coagulação dosangue. Todavia, elas diferem dos compostos da presenteinvenção na estrutura do anel B.
(Anel A: anel benzeno, ou um heteroanel de 5- ou 6membros possuindo de 1 a 4, os mesmos ou diferentes tipos deheteroátomos selecionados de Ν, Se O. Anel B: quando R4 éum átomo de hidrogênio ou -SO3H, ele é um anel piperidina doqual o átomo de nitrogênio está substituído com R7, etc. apublicação é referenciada para os outros símbolos).
Também, a patente de referência 3 (WO 03/26652)descreve compostos de uma fórmula geral P4-P-M-IVU (M: anelcarbônico de 3 a 10 membros, ou heteroanel de 4 a 10membros. P: anel carbônico de 5. a 7 membros ou hateroanel de5 a 7 membros condensado com o anel M, ou ele é ausente. Umde P4 e M4 é -Z-A-B, e o outro é -G1-G. A publicação éreferenciada quanto aos outros símbolos), como compostos quepossuem a capacidade, de inibir a ativação do fator X decoagulação do sangue. Todavia, eles diferem dos compostos dapresente invenção na estrutura de -Z-A-B, etc.
Patente de referência 1: Publicação InternacionalWO 01/74791.
Patente de referência 2: Publicação InternacionalWO 02/42270.
Patente de referência· 3: Publicação Internacional WO 03/26652.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas que a invenção está proposta asolucionar
Como descrito acima, inibidores de ativação para o fator X de coagulação do sangue são eficazes na terapiaanticoagulante, e são esperados proporcionar inibiçãoespecífica dos sistemas de coagulação. Conseqüentemente, odesenvolvimento de inibidores seletivos para o ativado fatorX de coagulação do sangue, os quais diferem dos compostosconhecidos acima mencionados na estrutura química, dos quaisa administração oral seja possível, e os quais possuamexcelentes efeitos, é esperado com muita expectativa.
MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
Os presentes requerentes descobriram que derivadosbenzeno da fórmula geral (I) apresentada a seguir ou seussais, os quais são caracterizados pela estrutura química emque o anel fenol e o anel benzeno ligados entre si por meiode uma ligação amido e que o anel fenol adicionalmente seliga a um anel benzeno ou um anel heteroarila por meio deuma ligação amida, possui um excelente efeito de inibir aativação do fator X de coagulação do sangue e possui umaatividade oral especialmente excelente, resultando naconsecução da presente invenção. Especificamente, a presenteinvenção está relacionada a derivados benzeno da fórmulageral (I) ou (II) apresentadas a seguir ou seus sais, e umacomposição farmacêutica compreendendo as mesmas como umingrediente ativo, especialmente um ativado fator X decoagulação do sangue, [1] a [18].
[1] Um derivado benzeno de fórmula geral (I)apresentada a seguir ou um seu sal:
<table>table see original document page 6</column></row><table>onde:
X1: NR12-C (=0)-, ou -C (=0) -NR12-,
X1: NR13-C (=0)-, ou -C (=0) -NR13-,
Anel Α: anel de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituídos possuindo 1 ou 2 duplas ligações eopcionalmente possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionadosde N, S, O,
Anel B: um anel benzeno, ou anel heteroarila de 5ou 6 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0,
R: um átomo de hidrogênio ou um resíduo açúcar,
R1 a R8: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halo.gênio,alquila inferior opcionalmente substituída, -0-(alquilainferior opcionalmente substituída), -0-(heteroanel de 4 a 8membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0), -CN, NH2, -N(alquilainferior opcionalmente substituída)2, -NH(alquila inferioropcionalmente substituída),
-NH(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0),
-NHSO2 (alquila inferior opcionalmentesubstituída), -N(alquila inferior opcionalmentesubstituída) SO2 (alquila inferior opcionalmente substituída),-NO2, -C00H, -CO2 (alquila inferior opcionalmentesubstituída), -CONH2, -CONH(alquila inferior opcionalmentesubstituída), -CON(alquila inferior opcionalmentesubstituída) 2, -OH, -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-N (alquila inferioropcionalmente substituída) 2, ou - (CH2) n-NH(alquila inferioropcionalmente substituída),
R9 a R11: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, -0-(alquilainferior opcionalmente substituída), -CN, NH2, -N(alquilainferior opcionalmente substituída)2, -NH(alquila inferioropcionalmente substituída), -NHSO2(alquila inferioropcionalmente substituída), -N(alquila inferioropcionalmente substituída)SO2 (alquila inferior opcionalmentesubstituída), -NO2, -C00H, -CO2(alquila inferioropcionalmente substituída), -CONH2, -CONH(alquila inferioropcionalmente substituída), -CON(alquila inferioropcionalmente substituída)2, -0H, - (CH2)n-N(alquila inferioropcionalmente substituída)2, -(CH2) n—NH2, -(CH2)n N (heteroanelde 4 a 8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a3 heteroátomos selecionados de N, S, 0)2, -(CH2)n-NH(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídospossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0) ,(CH2) n-N(alquila inferior opcionalmente substituída)(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídospossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0) , -(CH2) n- (C=O)-N-(alquila inferior opcionalmente substituída)2,- (CH2) n- (C=O)-NH(alquila inferior opcionalmentesubstituída), -(CH2)n-(C=O)-NH2), - (CH2) n-(C=O)-N (heteroanelde 4 a 8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a3 heteroátomos selecionados de N, S, 0)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídospossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0) , -(CH2) n" (C=O)-N(alquila inferior opcionalmente substituída)(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídospossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0) , -(CH2) n-0-(alquila inferior opcionalmente substituída),(CH2) n- (heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0), - (CH2) n-0-(heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, 0), ou - (CH2) n- (C=O) - (heteroanel de 4a 8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0)n: inteiro de 0 a 6,
R12 e R13: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio ou alquila inferior,com a condição de que, em R1 a R11, quando duas alquilasinferiores se ligam a um átomo de nitrogênio, então elespodem ser tomados em conjunto para formar um heteroanel de 3a 8 membros contendo nitrogênio.
[2] Composto, ou um seu sal de acordo com [1],onde na fórmula (!) de [1], o grupo:
é um grupo dos seguintes:<formula>formula see original document page 10</formula>
[3] Composto, ou um seu sal de acordo com [1]onde fórmula (!) de [1], o grupo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
e um grupo dos seguintes :
<formula>formula see original document page 10</formula>
[4] Composto, ou um seu sal de acordo com [1]onde na fórmula (I) de [1], o grupo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
é um grupo dos seguintes:
<formula>formula see original document page 11</formula>
[5] Composto, ou um seu sal de acordo com [1],onde na fórmula (I) de [1], o anel B é um anel benzeno ou umanel piridina.
[6] Composto, ou um seu sal de acordo com [1] a[6], onde a fórmula (I) de [1], R é um átomo de hidrogênioou um resíduo açúcar de ácido glicurônico.
[7] Composto, ou um seu sal de acordo com [1] a[6], onde o heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0 é um heteroanel selecionado de azetidina,pirrolidina, piperidina, azepan, azocan, piperazina,morfolina, tiomorfolina, diazepan-1,4, oxazepan-1,4,tiazepan-1,4, diazocan-1,5, oxazocan-1,5, tiazocan-1,5,imidazol, triazol, tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol,piridina, pirazina, ou pirimidina.[8] Composto, ou um seu sal de acordo com [7],onde o substituinte na alquila inferior opcionalmentesubstituída é de 1 a 3 substituintes selecionados de -OH,CF3, -CN, =0, -NH2, -COOH, -COO-alquila inferior, -CONH2, -
CONH(alquila inferior), -CON(alquila inferior)2, -0-alquilainferior, -NH(alquila inferior), -N(alquila inferior) 2,NHCO(alquila inferior), -N(alquila inferior)CO(alquilainferior), -NHCONH2, -NHCONH(alquila inferior),NHCON(alquila inferior) 2, -N(alquila inferior)CONH(alquilainferior), -N(alquila inferior)CON(alquila inferior)2, umátomo de halogênio, -NHSO2-(alquila inferior), -N(alquilainferior)SO2-(alquila inferior), ou -SO2(alquila inferior),e o substituinte no heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, 0 é de 1 a 3 substituintesselecionados de alquila inferior, -0H, CF3, -CN, =0, -NH2, -COOH, -COO-alquila inferior, -CONH2, -CONH(alquilainferior), -CON(alquila inferior)2, -0-alquila inferior,NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)2, NHCO(alquilainferior), -N(alquila inferior)CO(alquila inferior),NHCONH2, -NHCONH(alquila inferior), -NHCON(alquilainferior)2, -N(alquila inferior)CONH(alquila inferior),N(alquila inferior)CON(alquila inferior)2, um átomo dehalogênio, -NHSO2-(alquila inferior), -N(alquilainferior)SO2-(alquila inferior), ou -SO2(alquila inferior),
[9] Derivado benzeno de fórmula geral (II) ou umseu sal:<formula>formula see original document page 13</formula>
onde:
X1: -NH-C (=0)- ou -C(=0)-NH-,
Υ: N ou CH,
Ζ: Ν, NH, CH ou CH2,
R: é um átomo de hidrogênio ou um resíduo açúcar,R1 a R8: iguais ou diferentes, cara umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,alquila inferior, -0-alquila inferior, -0-(heteroanel de 4 a8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0), CN, NH2, -N(alquilainferior) 2, -NH(alquila inferior), -NHSO2 (alquila inferior)ou NO2,
R9 a R11: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,alquila inferior, - (CH2) n-N(alquila inferior opcionalmentesubstituída) 2, - (CH2) n~NH (alquila inferior), -(CH2)n-NH2,(CH2) n-N (heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0), - (CH2) n-NH (heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, 0), - (CH2) n-N (alquila inferior)(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídospossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, O) , -(CH2)n- (C=O)-N (alquila inferior)2, - (CH2) n- (C=O)-NH (alquilainferior), -(CH2)n-(C=O)-NH2, - (CH2) n-(C=O)-N (heteroanel de 4a 8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, O)2, - (CH2) n-NH (heteroanelde. 4 a 8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a3 heteroátomos selecionados de N, S, O), -(CH2)n-(C=O)-N (alquila inferior) (heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, O), - (CH2) n-O-alquila inferior,(CH2) n- (heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, O), - (CH2) n-O-(heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, O), ou - (CH2) n-(C=O) -(heteroanel de 4a 8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, O),
n: inteiro de 0 a 6,
com a condição de que as partes pontilhadas nafórmula sejam iguais ou diferentes, cada uma significandouma ligação simples ou uma dupla ligação, e em R1 a R11,quando dois grupos alquila inferior se ligam ao átomo denitrogênio, eles podem ser tomados em conjunto para formarum heteroanel de 3 a 8 membros contendo nitrogênio.
[10] Composto, ou um seu sal de acordo com [9],onde na fórmula (II) de [9], R é um átomo de hidrogênio ouum resíduo açúcar de ácido glicurônico.
[11] Composto ou um seu sal de acordo com [1],selecionado de
N- (5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{ [4-(1-metil-4-oxo-1,4-diidropiridin-3-il)benzoil]amino}benzamida,
N- (5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino(etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida,
N- (5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[(4-{1-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]benzamida,
5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{[4-(1-{2-[(l-metilpiridin-4-il) oxietil}-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il)benzoil]amino}benzamida,
N- (5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{ [4-(1-metil-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il)benzoil]amino}benzamida,
N- (5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxopiperidin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida,
Ácido 3- [ (5-cloropiridin-2-il)carbamoil]-2-[(4 — {1 —[2-dimetilamino)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]fenil β-D-glicopiranosidurônico,
N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[(4-{1-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]benzamida,
4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}-N-{2-hidróxi-6-[(4-metoxibenzoil) amino]fenilJbenzamida,
N- (5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[(4-{l-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]benzamida,5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida,
Ácido 5-cloropiridin-2-il)carbamoil]-2-[(4 — {1— [2-(dimetilamino) etil] -2-oxopiperidin-3-il }benzoil) amino] fenilβ-D-glicupiranosidurônico.
[12] Composição farmacêutica que compreende ocomposto ou um seu sal de acordo com [1] como um ingredienteativo.
[13] Composição farmacêutica de acordo com [12], aqual é inibidora da ativação do fator X de · coagulação dosangue.
[14] Composição farmacêutica de [12], a qual é umanticoagulante.
[15] Uso do composto ou de um seu sal de acordocom [1] ou [9], para a fabricação de um inibidor de ativaçãodo fator X de coagulação do sangue.
[16] Uso do composto ou de um seu sal de acordocom [1] ou [9], para a fabricação de um anticoagulante.
[17] Método para tratar um paciente com uma doençaassociada com a ativação do fator X de coagulação do sangue,que compreende administrar uma quantidade eficaz do compostoou de um seu sal de acordo com [1] ou [9] ao paciente.
[18] Método para tratar um paciente com uma doençacausada por trombo ou embolia que compreende administrar umaquantidade eficaz do composto ou de um seu sal de acordo com[1] ou [9] ao paciente.
O composto (I) da presente invenção é descrito emdetalhes adiante.
O termo "inferior" na definição das fórmulasgerais nessa descrição significam uma cadeia carbônicalinear ou ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, amenos que de outro modo especificamente indicado.Conseqüentemente, "alquila inferior" inclui, por exemplo,metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ter-butila, pentila, isopentila, neopentila, ter-butila, pentila, isopentila, neopentila, ter-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 1,2-dimetilpropila, hexila,isoexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila,
2,-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila,
3,-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1, 2, 2-trimetilpropila, l-2til-l-metilpropila, l-etil-2-metilproila. Desses, os preferidossão grupos que possuem de 1 a 3 átomos de carbono, e os maispreferidos são metila e etila.
O "átomo de halogênio" inclui, um átomo de flúor,um átomo de cloro, um átomo de brono, um átomo de iodo.Especialmente preferidos são um átomo de cloro e um átomo debromo.
0 anel A, "anel de 5 ou 6 membros possuindo 1 ou 2duplas ligações e opcionalmente possuindo de 1 a 3heteroátomo selecionados de N, S, O" inclui, por exemplo, umanel de 6 membros saturado tal como cicloexano, piperidina,piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetraidro-2H-pirano,ttraidro-2H-tiopirano, 1,4-tioxatiano; um anel de 6 membrospossuindo uma dupla ligação tal como cicloexeno, 1,2,3,6-tetraidropiridina, 1,2-diidropiridina, 1,4-diidropirimidina,1,2-diidropirazina, 1,2,3,6-tetraidropirazina, 3,6-diidro-2H-piran, 2H-piran, 3,6-diidro-2H-tiopiran, 2H-tiopiran; umanel saturado de 5 membros tal como ciclopentano,pirrolidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno; e um anel de5 membros possuindo uma dupla ligação tal comociclopentadieno, 2,5-diidro-lH-pirrol, 2H-pirrol, 2,5-diidrofurano, 2,5-diidrotiofeno.
Um anel A possui cetona, incluindo naturalmenteuma estrutura enol a partir da tautomerização ceto-enol. Oanel A pode ter uma dupla ligação, e o anel A pode ter umaou mais duplas ligações. No caso onde o anel A é um anel de5 membros, R10 e R11 podem estar ausentes.
O anel B, "anel heteroarila de 5 ou 6 membrospossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionado de N, S, 0"inclui, por exemplo, furano, tiofeno, pirrol, piridina,oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, imidazol,pirazol, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina,triazol, tetrazol, os quais, todavia, não são limitantes.
O substituinte para "alquila inferioropcionalmente substituída" inclui -0H, CF3, -CN, =0, NH2, -C00H, -COO-alquila inferior, -CONH2, -CONH(alquilainferior), -CON(alquila inferior)2, -0-alquila inferior,NH-(alquila inferior), -N(alquila inferior)2, NHCO(alquilainferior), -N(alquila inferior)CO(alquila inferior),NHCONH2, -NHCONH(alquila inferior), -NHCON(alquilainferior) 2, -N(alquila inferior)CONH(alquila inferior),N(alquila inferior)CON(alquila inferior)2, um átomo dehalogênio, -NHSO2-(alquila inferior), -N(alquilainferior)SO2-(alquila inferior), ou -SO2(alquila inferior).
0 "heteroanel de 4 a 8 membros" do "heteroanel de4 a 8 membros opcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0" inclui um anelsaturado tal como azetidina, pirrolidina, piperidina,azepan, azocan, piperazina, morfolina, tiomorfolina,diazepan-1,4, oxazepan-1, 4 , tiazepan-1,4, diazocan-1,5,oxazocan-1, 5, tiazocan-1, 5, tiaz.ol, imidazol, triazol,tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, piridina, pirazina, oupirimidina.
0 substituinte para "heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, 0" alquila inferior, -0H, CF3, -CN,=0, -NH2, -C00H, -COO-alquila inferior, -CONH2, -CONH(alquila inferior), -CON(alquila inferior)2, -0-alquilainferior, -NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)2,NHCO(alquila inferior), -N(alquila inferior)CO(alquilainferior), -NHCONH2, -NHCONH(alquila inferior), -NHCON(alquila inferior)2, -N(alquila inferior)CONH(alquilainferior), -N(alquila inferior)CON(alquila inferior)2, umátomo de halogênio, -NHSO2-(alquila inferior), -N(alquilainferiorjSO2-(alquila inferior), ou -SO2(alquila inferior).
Na -N(alquila inferior opcionalmente substituída)2e -N (alquila inferior) 2, os dois substituintes no mesmoátomo de nitrogênio podem diferir.
0 -N(alquila inferior opcionalmente substituída)2e -N(alquila inferior)2 podem formar uma estrutura anel,tomadas juntas com o átomo de nitrogênio. Em termosconcretos, elas podem formar um heteroanel contendo de 3 a 8membros contendo nitrogênio. 0 heteroanel contendonitrogênio pode também possuir de 1 a 3 heteroátomos.
Além disso, o anel Aeo anel benzeno precisamsempre se ligar entre si por meio do átomo de carbono noanel A, e a presente invenção não inclui um caso onde o anelA se ligue ao anel benzeno por meio do heteroátomo no anelA.
O "resíduo açúcar" significa um resíduo açúcar deum monossacarídeo. Ele pode ser um resíduo açúcar derivadode um açúcar tal como glicose, manose, galactose, arabinose,xilose, ribose, N-acetilglicosamina, ácido glicurônico,ácido manurônico, mediante remoção de um grupo hidroxila,especialmente o grupo hidroxila na posição-1 dele; todaviaele não está limitado a estes, mas pode incluir um resíduoaçúcar no qual o grupo hidroxila está substituído com umgrupo alcoxila inferior ou semelhante. É preferido umresíduo açúcar de ácido glicurônico.
Os compostos da presente invenção incluem misturasou aqueles isolados dos diversos estereoisômeros tais comoisômeros geométricos, isômeros tautoméricos, isômerosóticos.
Os compostos da presente invenção podem formarsais de adição ácida. Dependendo do tipo do substituintecontido, os compostos podem formar sais com uma base. Emtermos concretos, eles incluem sais de adição ácida com umácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido iodidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico; um ácido orgânico tal como ácido fórmico, acetatode etila, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico,ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácidolático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidometano-sulfônico, ácido etano-sulfônico; ou ácido aspártico,ácido glutâmico; e sais com uma base inorgânica tal comosódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio; uma baseorgânica tal como metilamina, etilamina, etanolamina; umaminoácido básico tal como lisina, ornitina; e sais amônio.
Além disso, a presente invenção inclui hidratos,diversos solvatos farmaceuticamente aceitáveis e cristaispolimórficos dos compostos da presente invenção.Naturalmente não limitados aos compostos descritos nosExemplos a serem dados adiante, a presente invenção deveráabranger todos os derivados benzeno das fórmulas (I) e (II)e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Adicionalmente, os compostos da presente invençãoincluem compostos que são metabolizados em organismos vivospara produzir os compostos de fórmula (I) ou seus sais, ouseja, as prodrogas. O grupo de formadores de prodrogas doscompostos da presente invenção incluem aqueles descritos emProg. Med. 5:2157-2161 (1985); e aqueles descritos em"Development of Medicines", Vol. 7, Molecule Planning, pp.163-198, Hirokawq Publishing, 1990.
Método de Produção
Métodos típicos de produção para os compostos dapresente invenção são descritos adiante.<formula>formula see original document page 22</formula>
Etapa A
Na fórmula, o anel A, anel B, X1, X2, R1 a R11possuem os mesmos significados como acima; QeW são taisque, quando Q é -NH2 ou -NH-alquila inferior, então W é -COOH, e quando Q é -C00H, então W é -NH2 ou -NH-alquilainferior.
Etapa A:
Esta é uma reação de produção de um composto (Ia)através da condensação de um ácido carboxilico e uma aminade um composto (IIa) e um composto (III) . Essa reação éconseguida preferivelmente em presença de um agente decondensação de acordo com a acilação usual para formar umaligação amida. Como o reagente de condensação, por exemplo,os preferidos são N,N - dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-etil - 3 - [3 - (N,N-dimetilamino) propil] carbodiimida,carbonildiimidazol, difenilfosforilazida (DPPA),dietilfosforilcianida.
Após o ácido carboxilico ser convertido nem semcorrespondente derivado ativo, ele pode ser condensado comuma amina. 0 derivado ativo do ácido carboxilico incluiésteres ativos obtidos através da reação com um compostofenólico tal como p-nitrofenol, ou um composto N-hidroxiamina tal como 1-hidroxisuccinimida ou 1-hidroxibenzotriazol; ésteres monoalquil carbônicos;anidridos ácidos mistos obtidos através da reação com umácido orgânico; anidridos ácidos mistos do tipo ácidofosfórico obtidos através da reação com cloreto dedifenilfosforila e N-metilmorfolina; azidas ácidas obtidasatravés da reação de éster com hidrazina ou nitreto dealquila; haletos ácidos tais como cloretos ácidos, brometosácidos; e anidridos de ácidos simétricos. No geral, a reaçãopode ser efetuada em um solvente com resfriamento ou natemperatura ambiente; mas dependendo do tipo de acilação,ela precisa ser realizada em ausência de água em algunscasos.
0 solvente é um não participante na reação,incluindo, por exemplo, dimetilformamida, dioxano,tetraidrofurano, éter, dicloroetano, diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dimetoximetano,dimetoxietano, acetato de etila, benzeno, acetonitrila,sulfóxido de dimetila, etanol, metanol, água e solventesobtidos pela mistura desses. Ele pode ser selecionadoadequadamente dependendo do método ao qual ele sejaaplicado.
Dependendo do método a ser empregado, a reaçãopode se realizar facilmente em presença de uma base tal comoN-metilmorfolina, trietilamina, trimetilamina, piridina,hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, butil-litio, amidade sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio,carbonato ácido de sódio, carbonato de césio, ou utilizandoa base como um solvente.
A parte da reação descrita aqui, qualquer outrareação capaz de formar uma ligação amida pode ser empregada.
A rota de produção para o composto de fórmula (Ia)pode ser alterada em um modo tal que, após a ligação amidade X2 ser formada, a ligação amida de X1 seja formada.Adicionalmente, qualquer outra alquilação, acilação,oxidação, redução, hidrólise ou semelhante conhecidos capazde ser empregada de modo geral por aqueles usualmenteversados na técnica podem ser combinadas em qualquer mododesejado para produzir os compostos da presente invenção.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Na fórmula, o anel A, anel B, X1, X2, R1 a R11possuem os mesmos significados como acima; Z significa um
Z-R12(IV)
Etapa Bgrupo abandonador; R12 significa um resíduo açúcaropcionalmente protegido.
Etapa B:
Esta é para a produção de um composto (Ib) quepossui um resíduo açúcar opcionalmente protegido, mediantereagir um fenol e um doador açúcar, composto (Ia) e composto(IV), preferivelmente em presença de um ativador. Essareação pode ser conseguida de acordo com glicosilação usual.Métodos típicos são descritos em Yuki Gousei Kagaku Kyoukaishi, Vol. 50, No. 5 (1992), pp. 378-390; e "Jikken KagakuKouza", Vol. 26, Yuki Gousei VIII, pp. 267-354, 1992,Maruzen.
0 doador de açúcar inclui, por exemplo, derivadosaçúcar que possuem um grupo abandonador na posição-1 doaçúcar. 0 grupo abandonador inclui halogênio, tioalquila,tioeteroarila, aciloxila, tricloroacetimidato,
diarilfosfato, diarilfosfinimidato, tetrametilfosforamidato,diaIquiIfosfito .
0 reagente de condensação inclui carbonato deprata, trifluormetano-sulfonato de prata, perclorato deprata óxido -de prata, hidróxido de sódio, carbonato depotássio, metóxido de sódio, hidreto de sódio,diazabicicloundeceno, trifurato de trimetilsilila,
trifluoreto de boro, trifurato de metila, tetracloreto desilício, cloreto de estanho, ácido paratolueno-sulfônico, esais desses mencionados, anidrido de ácido trifluormetano-sulfônico, brometo de cobre, brometo de mercúrio, N-bromosuccinimida.Trifenilfosfina, dietilazodicarboxilato ousemelhantes podem ser usados como um ativador, por exemplo,para um doador açúcar que possui um grupo hidróxido naposição-1.
No geral, a reação pode ser efetuada em umsolvente com resfriamento ou na - temperatura ambiente; masdependendo do tipo de glicosilação, ela pode ser realizadaem ausência de água em alguns casos.
O solvente é um solvente inerte não participantena reação; incluindo, por exemplo, dimetilformamida,dioxano, tetraidrofurano, éter, dicloroetano, diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dimetoximetano,dimetoxietano, acetato de etila, benzeno, tolueno,acetonitrila, sulfóxido de dimetila, metanol, etanol, emisturas desses solventes. Ele pode ser adequadamenteselecionado dependendo do método ao qual ele é aplicado.
A parte da reação descrita aqui, qualquer outrareação para formar uma ligação glicosida pode ser tambémempregado.
No caso onde R12 no composto (Ib) da presenteinvenção é um residuo açúcar opcionalmente protegido equando o grupo protetor não é clivado na etapa Β, o grupoprotetor pode ser clivado de acordo com um método adequadopara clivagem do grupo protetor, por exemplo, através dehidrólise com uma base tal como carbonato de sódio ouatravés da redução tal como hidrogenação catalitica,produzindo desse modo os compostos da presente invenção ondeR12 é um residuo açúcar não protegido.Não especificamente definido, o grupo protetorpode ser qualquer um usualmente utilizado para a proteção deum grupo hidróxido ou um grupo carboxila, e inclui, porexemplo, opcionalmente substituídos alquila inferior,aralquila, tri-alquilsilila inferior, acila. "aralquila"significa um grupo derivado do grupo alquila acimamencionado mediante substituição do átomo de hidrogênio comarila, incluindo concretamente benzila. "Acila" incluiconcretamente acetila, propionila, isopropionila, benzoíla.
Método de Produção para o Composto de Partida
Métodos típicos para a produção dos compostos departida para os compostos (I) da presente invenção sãodescritos adiante.
<formula>formula see original document page 27</formula>
Na fórmula, R6 a R11 têm os mesmos significadoscomo acima; U significa -COOH, -NH2, -NH-alquila inferior, -NH-P2, -N (P2)-alquila inferior, NO2; P1 e P2 significa cadaum, um grupo protetor carboxila ou um grupo protetor amina.Quando V significa -B(OH)2 ou -B(OL1)OL2, então Y significaum grupo abandonador; e quando V significa um grupoabandonador, então Y significa -B(OH)2 ou -B(OL1)OL2. L1 e L2são iguais ou diferentes, cada um representando alquilainferior, ou L1 e L2, tomados juntos, formam alquilenoinferior opcionalmente substituído.
Método de Produção 1:
Esta é uma reação para a obtenção de um composto(IIIa) através da condensação de um composto (IVa) e umcomposto (V). Essa reação é conseguida em um solvente inerteà reação, em presença de uma base e um catalisador paládio,com resfriamento ou sob aquecimento.
O grupo abandonador para Y ou V inclui gruposhalogênio, metanosulfoniloxila, p-toluenosulfoniloxila,trifluormetanosulfoniloxila.
O catalisador paládio para uso aqui épreferivelmente tetraquistrifenilfosfino paládio,diclorobistrifenilfosfino paládio, diclorodifenilferrocenilpaládio. A base é preferivelmente carbonato de sódio,carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, etóxido de sódio, metóxido de sódio, fluoreto depotássio, fluoreto de césio.
Não especificamente definido, o solvente inclui,por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno, xileno; éteres tais como éter dietílico,tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano; hidrocarbonetos halogenados tais comodiclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio; álcoois taiscomo metanol, etanol, 2-propanol, butanol; N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), sulfóxidode dimetila (DMSO), água, ou misturas desses solventes.
Em caso onde U no composto (IIIa) significa NO2,então um composto onde U é -NH2 pode ser obtido através daredução; e no caso onde U significa -COOP1, -NH-P2 ou -N (P2)-alquila inferior, então os compostos onde U é -C00H, -NH2 ou-NH-alquila inferior podem ser obtidos de acordo com ummétodo adequado para clivagem do grupo protetor, porexemplo, mediante clivagem através de hidrólise com uma basetal como hidróxido de sódio ou um ácido tal como o ácidoclorídrico, ou por meio de clivagem através de redução talcomo hidrogenação catalítica, ou por clivagem com um cd talcomo ácido trifluoracético.
Também utilizável para a produção é um método quecompreende uma combinação das etapas usuais conhecidas poraqueles usualmente versados na técnica, por exemplo, ummétodo compreendendo a preparação de um precursor docomposto (IIIa) onde U é -CN ou quaisquer outros facilmenteconversíveis no composto (IIIa), seguido pela conversão doprecursor no composto (IIIa) de acordo com um métodoadequado ao precursor.
<formula>formula see original document page 29</formula>Na fórmula, R4 a R11, U, Q e W possuem os mesmossignificados como acima.
Método de Produção 2:
Esta é uma reação para a obtenção de um composto(VII) através da condensação de um composto (VI) e umcomposto (III). A reação para essa etapa pode ser a mesmacomo aquela da etapa A.
Os compostos da presente invenção assim produzidosno modo como acima podem ser isolados e purificados emmétodos conhecidos de, por exemplo, extração, precipitação,cromatografia de particionamento, cristalização fracionada,recristalização, etc. Compostos livres da presente invençãopodem ser convertidos nos sais desejados através da formaçãodo sal usual.
No caso onde os compostos da presente invençãopossuem um carbono assimétrico, eles podem incluir isômerosóticos. Os isômeros óticos podem ser resolvidos em um modousual de cristalização fracionada para recristalização comum sal adequado, ou cromatografia em coluna.
EFEITO DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção especificamenteinibem a ativação do fator X de coagulação do sangue, epossuem uma forte atividade anticoagulante.
Conseqüentemente, os compostos são úteis comoanticoagulantes ou como agentes para prevenir e tratardistúrbios a serem induzidos por trombo ou embolia.
As doenças para as quais os compostos da presenteinvenção são eficazes incluem aquelas em distúrbioscerebrovascular tais como infarto cerebral, trombosecerebral, embolia cerebral, isquemia cerebral transiente(TIA), hemorragia sub-raquinóide (vasó-espasmo); aquelas emcardiopatia isquêmica tais como infarto do miocárdio agudoou crônico, angina instável, trombólise coronariana; aquelasem distúrbios pulmonar vascular tais como oclusãoperiférico-arterial, trombose venosa profunda, síndrome decoagulação intravascular disseminada, trombofilia após vaso-formação artificial e após valvoplastia artificial, re-oclusão e re-constrição após operação de ^by-pass'coronariano, re-oclusão e re-constrição após PTCA(angioplastia coronariana transluminal percutânea) ou PTCR(recanalização coronariana transluminal percutânea),trombofilia durante circulação extracorpórea.
Com base em suas atividades em inibir o ativadofator X de coagulação do sangue e suas atividades em inibiro crescimento de virus influenza, os compostos da presenteinvenção são esperados serem úteis para prevenir a infecçãocom virus influenza e para a cura do influenza (JP-A-6-22971).
A excelente atividade dos compostos da presenteinvenção para inibir a ativação do fator X de coagulação dosangue foi confirmada através dos métodos de testeapresentados adiante.
1) Teste de medição do tempo de coagulação dosangue com o fator X de coagulação do sangue ativado (fatorXa humano):
10 µl de um composto de teste dissolvido em DMSOou DMSO sozinho, e 50 μΐϋ de fator Xa humano (Enzyme ResearchLabs) foram acrescentados a 90 μΐϋ de plasma humano, eincubado a 37°C por 3 minutos, e em seguida 100 μΣ de CaCl220 mM previamente aquecido a 37°C foi acrescentado a estes,e o tempo que levou antes da coagulação foi medido com umcoagulômetro (KC10 Amelung). 0 plasma foi preparado como aseguir: Utilizando citrato de sódio como um anticoagulante,o sangue foi coletado a partir de um indivíduo saudável,centrifugado a 3000 rpm por 15 minutos a 4°C, o plasmaresultante foi misturado, congelado e armazenado. Aconcentração do fator Xa humano foi desse modo determinadoque o tempo de coagulação com DMSO (controle) acrescentado aeste pode estar em torno de 30 segundos. O valor CT2 (aconcentração para prolongamento em 2 vezes do tempo decoagulação com DMSO) foi calculado através da regressãolinear, mediante marcar o valor relativo (vezes) do tempo decoagulação em relação ao controle o à concentração docomposto de teste.
2) Teste de medição da inibição da enzima por meiodo método de substrato sintético:
25 μL de um tampão de reação (pH 8,4), 5 μΐϋ de umcomposto de teste dissolvido em DMSO ou DMSO sozinho, e 10μL, de um substrato sintético, 2 mM S-222 (Chromogenix) foramacrescentados a uma micro-placa de 96 cavidades, em seguida10 μL. de fator Xa humano 0, 025 U/mL foram acrescentados aestes, e reagidos a 37°C por 10 minutos, e em seguida amudança da absorbância a 405 nm foi medida com Spectramax340PC304 da Molecular Devices, e o valor IC50 foi calculado.Como um resultado desse teste, o valor IC50 docomposto do Exemplo 1 foi 6,7 nM, e aquele do composto doExemplo 30 foi de 8,3 nM.
3) Tempo de coagulação extrinseca (PT)
2 μL de um composto de teste dissolvido em DMSO ou
DMSO sozinho, e 50 μm de salino fisiológico foramacrescentados a 50 μm de plasma humano aquecido a 370C por 1minuto, em seguida 100 μm de HemosIL RecombiPlastTin(Instrumentation Laboratory (foi acrescentado, e o tempo decoagulação foi medido. Para a medição do tempo decoagulação, foi usado KClOA da Amelung. 0 valor CT2 (aconcentração para prolongamento de 2 vezes o tempo decoagulação com DMS0) foi calculado através da regressãolinear, mediante marcar o valor relativo (vezes) do tempo decoagulação em relação em relação ao controle e aconcentração do composto de teste.
Como um resultado desse teste, o valor CT2 docomposto do Exemplo 1 foi de 0,34 μΜ, e aquele do compostodo Exemplo 42 foi de 0,65 μΜ.
Os resultados das medições acima 1), 2) e 3)confirmaram que os compostos da presente invenção inibem a.ativação do fator X de coagulação do sangue humano eapresentam um forte efeito anticoagulante.
4) Teste de medição do tempo de coagulação ex-vivocom ratos (administração oral):
Para testar animais de ratos ICR machos (pesocorpóreo de cerca de 40 g, SLC) que foram mantidos em jejumpor 12 horas ou mais, uma solução ou suspensão de umcomposto de teste dissolvido em 0,5% metil celulose foiadministrado de modo oral forçado (100 mg/kg), usando agulhapara alimentação; e após 30 minutos e após 2 horas, sobanestesia com éter dietilico, 1 mL do sangue foi coletado do rato através de sua veia pós-cava em citrato de sódio 3,8%para estar 1/10 em volume, e centrifugado a 12000 rpm por 3minutos para separar dele o plasma. O tempo extrinseco decoagulação (PT) e o tempo intrínseco de coagulação (APTT)para esse plasma foram medidos de acordo com os métodos a) e b) apresentados adiante.
a) Tempo de coagulação extrinseca (PT):
50 μL de plasma de rato foi aquecido a 37 ºCporlminuto, e 100 μL; de HemosIL RecombinPlasTin foiacrescentado, e o tempo de coagulação foi contado. Para a medição do tempo de coagulação, foi usado KC10A Amelung. Otempo de coagulação do plasma de rato sem administração docomposto de teste foi o controle; e o tempo de coagulação deprolongamento da atividade do composto de teste foirepresentado por um valor relativamente ao controle, 1.
Como um resultado, em 30 minutos após aadministração deles, os compostos do Exemplo 10 e Exemplo 78tiveram uma atividade de prolongamento do tempo decoagulação de 3,3 vezes e 3,9 vezes, respectivamente; ouseja, os compostos apresentaram uma extremamente forte atividade de prolongamento do tempo de coagulação.
b) Tempo de coagulação intrínseca (APTT)
50 μL de Hemoliance Synthasil APTT(Instrumentation Laboratory) foi acrescentado a 50 μL doplasma acima, aquecido a 37 °C por 3 minutos, e em seguida 50μL de solução CaCl2 20 mM previamente aquecida a 37 °C foiacrescentado a ela, e o tempo de coagulação foi contado.Para a medição do tempo de coagulação, foi utilizado KClOAAmelung. 0 tempo de coagulação do plasma de rato sem aadministração do composto de teste foi o controle; e aatividade do composto de teste foi representada por um valorrelativamente ao controle, 1.
A dose-dependência e a alteração tempo-dependentedo efeito anti-coagulação foram investigadas do mesmo modocomo acima mas alterando a dose e o tempo para a coleta dosangue.
5) Método de medição do tempo de coagulação ex-vivo com macacos cynomolgus (administração oral):
aos animais de teste macacos cynomolgus machos(peso corporal de cerca de 4 kg) que estavam em jejum por 12horas ou mais, uma solução (suspensão) de um composto deteste dissolvido em 0,5% metil celulose foi administrado demodo oral forçada usando uma agulha de alimentação. Antes daadministração do composto de teste e em 1, 2, 4, 8 e 24horas após a sua administração, 1 mL do sangue foi coletadodos animais assim tratados através de sua veia femoral emcitrato de sódio 3,8% para estar 1/10 em volume, ecentrifugado a 12000 rpm por 3 minutos para separar oplasma. O tempo de coagulação extrinseca (PT) e o tempo decoagulação intrínseca (APTT) para esse plasma foram medidosde acordo com os mesmos métodos como em a) e b). O teste nãofoi realizado sob anestesia.Os resultados do teste acima de 4) e 5) confirmamo efeito de prolongamento do tempo de coagulação doscompostos da presente invenção na administração oral.
As composições farmacêuticas que compreendem, comoum ingrediente ativo, um ou mais dos compostos de fórmula(I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis da presenteinvenção podem ser formulados juntamente com os portadoresfarmacêuticos usuais, veículos e outros aditivos na forma decomprimidos, pós, grânulos finos, grânulos, cápsulas,pílulas, preparações líquidas, injeções, supositórios,pomadas, cataplasmas, e semelhantes, e são administrados deforma oral ou parenteral.
A dose clínica dos compostos da presente invençãopara humanos pode ser determinada de modo adequado,dependendo das condições, do peso corporal, da idade e dosexo dos pacientes aos quais elas são administradas, mas é,em geral, de 0,1 a 500 mb/adulto/dia para administraçãooral, e de 0,01 a 100 mg/adulto/dia para administraçãoparenteral. Esta pode ser administrada aos pacientes de umasó vez, ou pode ser dividida na forma de algumas porçõespara a administração em diferentes momentos. Uma vez que adose pode variar dependendo de diversas condições, uma dosemenor que a faixa definida pode também ser empregada,conforme seja o caso.
Como composições sólidas da presente invenção paraadministração oral, podem ser empregados comprimidos, pós,grânulos, etc. A composição sólida desses tipos compreendeuma ou mais substâncias ativas juntamente com pelo menos umdiluente inerte, tal como lactose, manitol, glicose,hidroxipropil celulose, celulose microcristalina, amido,polivinil pirrolidona, ácido meta-silícico, e aluminato demagnésio. Em um modo usual, a composição pode conterquaisquer outros aditivos além dos diluentes inertes, porexemplo, um lubrificante tal como estearato de magnésio, umdesintegrador tal como glicolato celulose de cálcio, umestabilizante tal como lactose, e um solubilizante oupromotor de dissolução, tal como ácido glutâmico ou ácidoaspártico. Se desejado, os e as pílulas podem ser revestidoscom um filme ou substâncias gástricas ou entéricas tais comosacarose, gelatina, hidroxipropil celulose, ftalato dehidroxipropilmetil celulose, etc.
A composição liquida para administração oralinclui, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões,xaropes, elixires e semelhantes farmaceuticamenteaceitáveis, os quais contenham diluentes usuais inativostais como água purificada e álcool etílico. Adicionalmenteaos diluentes inertes, essas composições podem também conterauxiliares farmacêuticos tais como solubilizantes,promotores de dissolução, promotores de umectação,promotores de suspensão, e também adoçantes, aromatizantes,aromas, e conservantes.
A injeção para administração parenteral inclui,por exemplo, soluções, suspensões e emulsões, aquosas ou nãoaquosas, livres de germes. O diluente para as soluções esuspensões aquosas incluem, por exemplo, água destilada esalino fisiológico para injeções. O diluente para assoluções e suspensões não aquosas inclui, por exemplo,propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais taiscomo óleo de oliva, álcoois tais como álcool etilico,Polisolvate 80 (nome comercial), etc.
Essas composições podem também conter aditivostais como promotores de isotonicidade, conservante,promotores de umectação, emulsificantes, dispersantes,estabilizantes (por exemplo, lactose), solubilizantes,promotores de dissolução, etc. Estes são esterilizados porfiltragem deles através de filtros de captura de bactérias,ou mediante adição de microbiocidas a eles, ou medianteexposição deles à radiação. As composições sólidas livres degermes desse modo produzidas podem ser dissolvidas em águalivre de germes ou em solventes livres de germes parainjeção, antes de sua utilização.
Onde os compostos da presente invenção possuembaixa solubilidade, eles podem ser processados parasolubilização. Para o tratamento de solubilização, sãoutilizáveis quaisquer métodos conhecidos que se apliquem apreparações farmacêuticas. Por exemplo, são empregados ummétodo de acrescentar tensoativos (por exemplo, óleos demamona endurecidos com polioxietileno, ésteres de ácidosgraxos superiores de sorbitan-polioxietileno,polioxietileno-polioxipropileno glicóis, ácidos graxos desacarose) aos compostos; e um método de formar dispositivossólidas compreendendo os compostos e solubilizantes, porexemplo, polímeros (polímeros solúveis em água tais comohidroxipropilmetil celulose (HPMC), polivinilpirrolidona(PVP), polietileno glicol (PEG); polímeros entéricos taiscomo carboximetiletil celulose (CMEC), ftalato dehidroxipropilmetil celulose (HPMCP)copolímero de metilmetacrilato-ácido metacrilico (Eudragit, L, S, nomecomercial da Rohm and Haas) ) . Se desejado, são tambémempregados um método de formação de sais solúveis, e ummétodo de formação de compostos clatrados com ciclodextrinaou semelhante. Os meios de solubilização podem seradequadamente modificados dependendo das substânciasquímicas a serem processadas com eles ("RecentPharmaceutical Techniques and Their Applications", IsamoUtrumi, e outros, no Journal of Medicines, 157-159, 1983; e"Pharmacological Monograph No. 1, Bioavailability", por KojiNagai, e outros, publicado por Soft Science Co., 78-82,1988). Desses o método preferido é o de formar dispersõessólidas de substâncias químicas e solubilizantes paramelhorar a solubilidade das substâncias químicas (JP-A 56-49314; FR 2.460.667).
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
Exemplos
O método para a produção dos compostos de acordocom a presente invenção é descrito adiante, com referênciaaos Exemplos apresentados a seguir que demonstram a produçãodos compostos. Alguns compostos de partida para os compostosda presente invenção são novos, e o método para a suaprodução é demonstrado nos Exemplos Referência.
Exemplos
Exemplo Referência 1:640 mg de bromidrato de 3-bromo-l-metilpiridin-4-(IH)-ona foram suspensas em 10 mL tolueno e 5 mL de água, e642 mg de ácido [4-(metoxicarbonil)fenil]borônico, 757 mg decarbonato de sódio e 139 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) foram acrescentados, seguido por agitação sobaquecimento em um banho de óleo a 100 0C por 3 horas. Amistura reacional foi filtrada através de Celite, seguidopor extração com acetato de etila. A camada orgânica foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica gel (Fuji SilysiaChemical, Ltd., o mesmo se aplica adiante)(clorofórmio:metanol = 90:90) para obter 118 mg de 4 — (1 —metil-4-oxo-l,4-diidropiridin-3-il)benzoato de metila.
Do mesmo modo como no Exemplo de Referência 1, oscompostos dos Exemplos de Referência 4, 7, 10, 12, 14, 16,18, 119, 132, foram obtidos.
Exemplo de Referência 2:
1,42 mL de NaOH IM foi acrescentado a 3 mL de umasuspensão de EtOH de 115 mg de 4-(l-metil-4-oxo-l, 4-diidropiridin-3-il)benzoato de metila, seguido por agitaçãona temperatura ambiente por 8 horas. 1,42 mL de HCl IM foiacrescentada à solução de reação, seguido por concentraçãosob pressão reduzida. 20 mL de água foi acrescentado aoresíduo, seguido por agitação por 20 minutos. O precipitadoformado foi coletado por filtração e secado sob pressãoreduzida a 60°C para obter 92 mg de ácido 4-(l-metil-4-οχο-1,4-diidropiridin-3-il)benzóico.
Do mesmo modo como no Exemplo de Referência 2, oscompostos dos Exemplos de Referência 5, 9, 17, 22, 24, 31,33, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60,62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 85, 87, 89,91, 93, 95, 97, 99 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115,117, 120, 123, 125, 127, 129, 133, foram obtidos.
Exemplo de Referência 3:
578 mg de 5-Bromopiridin-4(3H)-ona foramdissolvidos em 15 mL de N, N-dimetilformamida, e 685 mg decarbonato de potássio e 247 μΐ, de iodeto de metila foramacrescentados, seguido por agitação na temperatura ambientepor 24 horas. Água foi acrescentada· à mistura reacional,seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foilavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio esecada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida, e resíduo resultante foipurificado através de cromatografia em coluna de sílica gel(hexano: acetato de etila = 1:1) para obter 337 mg de 5-bromo-3-metilpirimidin-4(3H) como um sólido.
Exemplo de Referência 6:
459 mg de 5-bromopirimidin-4(3H)-ona foramdissolvidas em 13 mL de N,N-dimetilformamida, em seguida comresfriamento com gelo, 137 mg de hidreto de sódio 55% foiacrescentado, seguido por agitação na mesma temperatura por30 minutos. Em seguida, 393 μl, de 1- (clorometil)-4-metoxibenzeno foi acrescentado, seguido por agitação natemperatura ambiente por 15 horas. Água foi acrescentada àmistura reacional, seguido por extração com clorofórmio. Acamada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada decloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio anidro. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduoresultante foi purificado através de cromatografia em colunade sílica gel (hexano: acetato de etila = 4:1 a 2:1) paraobter 382 mg de 5-bromo-3-(4-metoxibenzil)pirimidin-4(3H)-ona como um sólido branco.
Exemplo de Referência 8:
205 mg de 4-[1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-diidripirimidin-5-il]benzoato de metila foi dissolvido em 5mL de ácido trifluoracético, seguido por agitação a 70°C por15 horas. A mistura reacional foi evaporada sob pressãoreduzida, seguido por azeotropia duas vezes com tolueno.Água foi acrescentada ao resíduo resultante, seguido porextração três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro, em seguida o solventefoi evaporado e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio =2% a 5%) para obter 86 mg de 4-(6-oxo-l,6-diidropirimidin-5-il)benzoato de metila como um sólido branco.
Exemplo de Referência 11:
5 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6Nfoi acrescentada a 72 mg de 4-(2-oxo-2H-piran-3-il)benzoatode metila, seguido por agitação a 90°C por 15 horas. Amistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente,água foi acrescentada, e o sólido foi coletado porfiltração. Após lavagem com água, esse sólido foi secado sobpressão reduzida para obter 65 mg de ácido 4-(2-oxo-2H-piran-3-il)benzóico como um sólido marrom claro.
Do mesmo modo como no Exemplo de Referência 11, oscompostos dos Exemplos de Referência 13 e 15 foram obtidos.
Exemplo de Referência 19:
10 mL de ácido acético e 452 μΐ, de peróxido dehidrogênio 30% foram acrescentados a 708 mg de 4-piridin-3-ilbenzoato de metila, seguido por agitação a 70°C por 18horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressãoreduzida, uma solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio foi acrescentada, seguido por extração comclorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida,e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (metanol/clorofórmio = 0% a 10%) paraobter 720 mg de 4-(l-oxidopiridin-3-il)benzoato de metilacomo um sólido branco.
Exemplo de Referência 20:
20 mL de anidrido acético foi acrescentado a 704mg de 4-(l-oxidopiridin-3-il)benzoato de metila, seguido poragitação a 130°C por 24 horas. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida, seguida por azeotropiaduas vezes com tolueno. 0 resíduo resultante foi purificadopor cromatografia em coluna de NH-sílica gel(metanol/clorofórmio = 0% a 10%) para obter 651 mg de 4-(2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il)benzoato de metila como um sólidomarrom claro.Do mesmo modo como no Exemplo de Referência 20, umcomposto do Exemplo de Referência 25 foi obtido.
Exemplo de Referência 21:
1,04 g de 4-(2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il)benzoatode metila foi dissolvido em 20 mL de N, N-dimetilformamida, e1,88 g de carbonato de sódio e 981 mg de cloridrato de (2-cloroetil)dimetilamina foram acrescentados, seguido poragitação a 80°C por 7 horas. Em seguida 628 mg de carbonatode potássio foi acrescentado, seguido por agitação por 2horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressãoreduzida, água foi acrescentada ao resíduo, seguido porextração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada comsolução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobresulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de NH-sílica gel (hexano:acetato deetila = 9:1 a 1:1) para obter 954 mg de 4-{1- [2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoato demetila como um óleo amarelo.
No mesmo modo como no Exemplo de Referência 21, oscompostos dos Exemplos de Referência 23, 26, 28, 35, 37, 39,41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73,75, 77, 79, 81, 83, 118, 121, 122, 131, foram obtidos.
Exemplo de Referência 27:
360 mg de 10% Pd-C foram acrescentados a 30 mL deuma solução lubrificante etanólica de 1,647 g de 1—{2—[3—{4[ (benziloxi)carbonil]fenil}-2-oxopiridin-l(2H) - il] etil}piperidin-4-carboxilato de etila, seguido por agitação emuma atmosfera de hidrogênio sob pressão normal natemperatura ambiente por 27 horas. A mistura reacional foifiltrada através de Celite, lavada com THF e etanol, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna desílica gel (clorofórmioimetanol = 100:0 a 80:20) para obter671 mg de ácido 4-(1-{2-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il}etil}-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il)benzóico como umsólido amorfo amarelo pálido.
Exemplo de Referência 29:
Com resfriamento em gelo, 0, 66 mL de trietilaminae 0,29 mL de cloreto de metano-sulfonila foram acrescentadosa 15 mL de uma solução diclorometano de 841 mg de 4-[l-(2-hidroxietil)-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il]benzoato demetila, seguido por agitação com resfriamento com gelo por 1hora. 20 mL de água foi acrescentado à mistura reacional,seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida para obter 1,34 g de um óleoamarelo. A 1,34 g do óleo amarelo resultante foi dissolvidaem 10 mL.de acetonitrila e 1,55 g de 2-piperazinona e 2,68mL de N,N-diisopropiletilamina foram acrescentados. Amistura reacional foi agitada a 80°C por 6 horas, e emseguida deixada a esfriar até a temperatura ambiente. 50 mLde água foi acrescentado à mistura reacional, seguido porextração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol =100:0 a 95:5) para obter 1020 mg de 4-{2-oxo-l-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etil]-1,2-diidropiridin-3-il}benzoato demetila como um sólido amorfo incolor.
Do mesmo modo como no Exemplo de Referência 29, umcomposto do Exemplo de Referência 8 6 foi obtido.
Exemplo de Referência 30:
Com resfriamento com gelo, hidreto de sódio(suspensão 60% em óleo, 50 mg) foi acrescentado a 10 mL deuma solução N,N-dimetilformamida de 380 mg de 4-{2-oxo-l-[2-(3-oxopiperazin-l-il)etil ]- 1,2-diidropiridin-3-il}benzoatode metila, seguido por agitação por 5 minutos, e em seguida70 μL de iodeto de metila foi acrescentado. Com resfriamentoem gelo, a mistura reacional foi agitada por 1,5 hora. 20 mLde água com gelo e 10 mL de solução aquosa saturada debicarbonato foram acrescentadas à mistura reacional, seguidapor extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, em seguida o solvente foievaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) para obter 350 mg de 4-{1-[2-(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)etil]-2-oxo - 1,2 -diidropiridin-3-ilJbenzoato de metila como um óleo amarelopálido.Exemplo de Referência 32:
490 mg de 4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoato de metila foi dissolvido em 20mL de ácido acético, e 74 mg de óxido de platina foiacrescentado, seguido por agitação em atmosfera dehidrogênio (1 atm) na temperatura ambiente por 15 horas. Ovapor no reator foi purgada com argônio, em seguida amistura reacional foi filtrada através de Celite, seguidopor lavagem com metanol. O filtrado foi concentrada sobpressão reduzida, seguida por azeotropia duas vezes comtolueno. Uma solução aquosa saturada de carbonato ácido desódio foi acrescentada ao resíduo, seguido por extração emduas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporada sobpressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificada porcromatografia em coluna NH-sílica gel (hexano:acetato deetila = 2:1 a 1:2) para obter 439 mg de 4-{1- [2-dimetilamino)etil]-2-oxopiperidin-3-il}benzoato de metilacomo um óleo incolor.
Do mesmo modo como no Exemplo de Referência 32, oscompostos os Exemplos de Referência 88, 90, 92, 94, 96, 98,100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 126, 128, foramobtidos.
Exemplo de Referência 124:
316 mg de 4-(2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il)benzoatode metila foram suspensos em 7 mL de tolueno, e 318 mg del-metil-4-piperidinol e 317 mg decianometilenotrimetilfosforano foram acrescentados a estes,seguido por agitação a 100°C por 1 hora. A mistura reacionalfoi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel(metanol/clorofórmio = 0% a 10%) para obter 85 mg de 4-[l-(l-metilpiperidin-4-il)-2-oxo-l, 2-diidropridin-3-il]benzoatode metila como um óleo incolor.
Exemplo de Referência 130:
1,46 g de ácido 4-{1-[2-dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-diidropiridin-3-il}benzóico foi suspenso em 15 mL dedicloroetano, 125 μL de dimetilformamida foi acrescentado, e367 μL de cloreto de oxalila foi acrescentado gota a gota natemperatura ambiente. Após agitação na temperatura ambientepor 30 minutos, a mistura reacional foi evaporada sobpressão reduzida. Uma solução de 4 99 mg de 2-amino-3-nitrofenol em diclorometano (10 mL)-piridina (10 mL) foiacrescentada ao resíduo resultante, seguido por agitação deum dia para o outro na temperatura ambiente. A suspensãoreacional foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. A substância foi coletada por filtração eo resíduo da filtração foi dissolvido em um solvente mistode etanol (14,6 mL)-água (14,6 mL) , e 3,24 mL de uma soluçãoaquosa de ácido clorídrico IM e 904 mg de ferro foiacrescentada, seguido por aquecimento sob refluxo por 3horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio eclorofórmio foi acrescentada à suspensão reacional, seguidopor vigorosa agitação e filtração através de Celite. Ofiltrado foi extraído com clorofórmio, a camada orgânica foievaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna NH-sílica gel(clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) para obter 600 mg de N-(2-amino-6-hidroxifenil)-4-{1-[2-dimetilamino)etil]- 2 -oxo-1,2-diidropiridin-3-il}benzamida como um sólido marrom.
Do mesmo modo como no Exemplo de referência 130,um composto do Exemplo de Referência 134 foi produzido.
Exemplo 1
72 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 62 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 64 μΐ; detrietilamina e 121 mg de 2-amino-N-(5-cloro-2-piridinil)-3-hidroxibenzamida foram acrescentados a 3 mL de uma soluçãode N,N-dimetilformamida de 88 mg de ácido 4-(l-metil-4-οχο-1,4-diidropiridin-3-il)benzóico, seguido por agitação natemperatura ambiente por 14 horas. Após isto, 30 mL de águafoi acrescentado à solução reacional, e o sólido precipitadoinsolúvel foi coletado por filtração. O sólido resultantefoi secado a 60°C sob pressão reduzida, em seguida 5 mL detetraidrofurano, 1 mL de N, N-dimetilf ormamida e 104 μL deácido acético foram acrescentados ao sólido, seguido poragitação sob aquecimento a 60°C por 2 dias. Após isto, asolução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, 30mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódiofoi acrescentada ao resíduo, seguido por extração comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato demagnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (clorofórmio:metanol = 97:3). 0 produtopurificado foi suspenso em etanol, 324 μ]1 de ácidoclorídrico IM foi acrescentado, seguido por concentração sobpressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir deetanol para obter 123 mg de cloridrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{[4-(l-metil-4-oxo-l, 4-diidropiridin-3-il)benzoil]amino}benzamida.
Do mesmo modo como no Exemplo 1, os compostos dosExemplos 2 a 11, 20, 21, 24 a 70, 81 a 110, 113 a 119 foramobtidos.
Exemplo 12
731 mg de ácido 4-(1-{2-[4-ter-butoxicarbonil)piperazin- 1 -il]etil}-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il)benzóicoforam dissolvidos em 15 mL de n, N-dimetilformamida, 253 mgde 1-hidroxibenzotriazol, 359 mg de cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcrbodiimida e 261 μΐ; detrietilamina foram acrescentados, e 412 mg de 2-amino-N-(5-cloro-2-piridinil)-3-hidroxibenzamida foi acrescentado,seguido por agitação na temperatura ambiente por 7 horas.Água foi acrescentada à mistura reacional, e o precipitadoformado foi coletado por filtração e lavado com água. Osólido resultante foi secado sob pressão reduzida edissolvido em 15 mL de tetraidrofurano, e 448 μΙ, de ácidoacético foi acrescentado, seguido por agitação a 60°C por 5horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressãoreduzida, e em seguida azeotropizada duas vezes com tolueno.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel (metanol/clorof órmio = 0% a 5%). O composto resultante foi dissolvido em 10 mL de acetato de etila, e3,88 mL de ácido clorídrico 4N/acetato de etila foiacrescentado, seguido por agitação na temperatura ambientepor 20 horas. A mistura reacional foi concentrada sobpressão reduzida, e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi acrescentada ao resíduo, seguido por extraçãocom clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode sódio anidro, seguido por extração com clorofórmio, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de NH-sílica gel(metanol/clorofórmio = 0% a 5%) para obter 867 mg de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-({4-[2-oxo-l-(2-piperazin-l -iletil)-1,2-diidropiridin-3-il]benzoil}amino)benzamida comoum sólido branco amarelado.
Do mesmo modo como no Exemplo 12, os compostos dos Exemplos 13, 71 a 76, 79, 111, 112 foram obtidos.
Exemplo 14
393 mg de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-({4-[2 - oxo - 1 -(2-piperazin-l-iletil)-1, 2-diidropiridin-3-il]benzoil}amino)benzamida foram dissolvidos em 10 mL de tetraidrofurano, e 134 μL de uma solução aquosa de formalina37% e 436 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foramacrescentados, seguido por agitação na temperatura ambientepor 9 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio foi acrescentada à mistura reacional, seguido porextração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobresulfato de sódio anidro, em seguida o solvente foi evaporadosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de NH-sílica gel(metanol/clorofórmio = 0% a 5%). O composto resultante foidissolvido em acetato de etila, e ácido clorídrico4N/acetato de etila foi acrescentado, seguido por agitaçãona temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitadoformado foi coletado por filtração e secado sob pressãoreduzida para obter 426 mg de dicloridrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[(4-{1-(4-metilpiperazin-1 -il) etil) - 2 - oxo - 1,2 -diidropiridin-3-il}benzoil)amino]benzamida como um sólido branco amarelado.
Do mesmo modo como no Exemplo 14, os compostos dosExemplos 15, 77, 78, 80, foram obtidos.
Exemplo 16
128 mg de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[{4-[2-oxo-1-(2-piperazin-l-iletil)-1, 2-diidropiridin-3-il]benzoil}amino)benzamida foi dissolvido em 5 mL de piridina,e 21 μL de anidrido acético foi acrescentado, seguido poragitação na temperatura ambiente por 1 hora. A misturareacional foi concentrada sob pressão reduzida, em seguidaazeotropizada duas vezes com tolueno. Água foi acrescentadaao resíduo, seguido por extração com clorofórmio e secagemsobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de NH-sílica gel(metanol/clorofórmio = 0% a 5%). O composto resultante foidissolvido em acetato de etila e ácido clorídrico 4N/acetatode etila foi acrescentado. O precipitado formado foicoletado por filtração e secado sob pressão reduzida paraobter 109 mg de cloridrato de 2-[ (4-{1-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]-N- (5-cloropiridin-2-il)-3-hidroxibenzamida como um sólido brancoamarelado.
Do mesmo modo como no Exemplo 16, um composto do
Exemplo 17 foi obtido.
Exemplo 18
130 mg de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-({4-[2 - oxo - 1 - (2-piperazin-l-iletil)-1, 2-diidropiridin-3-il]benzoil}amino)benzamida foram dissolvidos em 5 mL depiridina, e com resfriamento com gelo, 51 μ]1 de cloreto demetano-sulfonila foi acrescentado, seguido por agitação natemperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida, em seguida azeotropizadacom tolueno. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato desódio foi acrescentada ao resíduo, seguido por extração comclorofórmio. A camada orgânica foi secada sob sulfato desódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de NH-sílica gel (metanol/clorofórmio = 0% a 5%) , emseguida por cromatografia em coluna de sílica gel(metanol/clorofórmio = 0% a 5%). O composto resultante foidissolvido em acetato de etila, e ácido clorídrico4H/acetato de etila foi acrescentado, seguido por agitaçãona temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitado foicoletado por filtração e secado sob pressão reduzida paraobter 47 mg de cloridrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{ [4-(1—{2—[4- (metilsulfonil) piperazin-1-il]etil}-2-oxo-l,2-diidropiridin- 3 -il)benzoil]amino}benzamida como um sólido branco amarelado.
Do mesmo modo como no Exemplo 18, um composto doExemplo 19 foi obtido.
Exemplo 22
3,0 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódioIM foi acrescentada a uma solução etanol (5 mL)-tetraidrofurano (5 mL) de 392 mg de 1-{ 2-[3- (4-{ [ (2-{ [ (5-cloropiridin - 2 - il)amino]carbonil}- 6-hidroxifenil)amino]carbonil}fenil)- 2 -oxopiridin-1(2H)-il]etilJpiperidin - 4 -carboxilato de etila, seguido por agitação na temperaturaambiente por 19 horas. 3 mL de ácido clorídrico IM e 50 mLde água foram acrescentados à mistura reacional, seguido porextração com clorofórmio-isopropanol. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida para obter 332 mg de ácido 1-{2— [3— (4 — {[(2-{ [(5-cloropiridin - 2 - il)amino]carbonil}-6-hidroxifenil)amino]carbonil}fenil) - 2 -oxopiridin-1(2H)-il]etil}piperidin-4-carboxílico como um sólido amarelo pálido.
Do mesmo modo como no Exemplo 22, um composto doExemplo 23 foi obtido.Exemplos 120, 121
72,2 g de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-dimetilamino)etil] - 2 - oxopiperidin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida foi oticamente resolvido e purificadoatravés de coluna de resolução ótica CHIRALPACK AD-H,utilizando um solvente de eluição de n-hexano:etanol:2-propanol:dietilamina = 20:80:0,1:0,1; obtendo desse modocompostos dos Exemplos 120 e 121, em uma quantidade de 30,7g e 2 9,8 g, respectivamente.
Exemplo 122
7,0 g de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-dimetilamino)etil] - 2 - oxo -1,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida foi dissolvido em 70 mL declorofórmio, e com resfriamento com gelo, 70 mL de metanol,4,90 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (4,90) e 10,45g de l-bromo-l-desóxi-2, 3, 4-tri-O-acetil-α-D-glicopiranosidouronato de metila foram acrescentados,seguido por agitação na temperatura ambiente por 2 horas. Emseguida, 4,90 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e10, 45 g de l-bromo-l-desóxi-2,3, 4-tri-O-acetil-a-D-glicopiranosidouronato de metila foram acrescentados,seguido por agitação na temperatura ambiente por 2 horas.Mais 5,94 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno e 10,45 gde l-bromo-l-desóxi-2,3,4-tri-O-acetil-a-D-glicopiranosidouronato de metila foram acrescentados,seguido por agitação na temperatura ambiente por 2 horas.Após isto, água foi acrescentada à solução reacional,seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foidissolvido em um solvente misto de 100 mL metanol e 50 mLágua, e na temperatura ambiente, 4,18 g de carbonato desódio foi acrescentado, seguido por agitação na temperaturaambiente por 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato deetila foi acrescentado ao resíduo, seguido por extração comágua. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila, emseguida a camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna líquidade alta performance (DAISOPACK, SP-120-1Q-ODS-BP,acetonitrila:água = 83:17 a 72:28). 20 mL de etanol foi acrescentado a 682 mg do produto puro resultante, seguidopor agitação de um dia para o outro na temperatura ambiente.O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sobpressão reduzida para obter 444 mg de ácido 3—[(5—cloropiridin-2-il)carbamoil] -2-[(4 — {1—[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]fenil β-D-glicopiranosidurônico como um sólido branco.
Do mesmo modo como no Exemplo 122, um composto doExemplo 123 foi obtido, partindo do composto do Exemplo 120,e um composto do Exemplo 124 foi obtido, partido do compostodo Exemplo 121.
Exemplo 125
300 mg de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino)etil] - 2 -oxopiperidin-3-il}-benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida foi dissolvida em 6 mL de dimetilformamida,e com resfriamento com gelo, 135 μL, de uma solução aquosa deácido peracético 32% foi acrescentada, seguida por agitaçãocom resfriamento com gelo por 30 minutos. A soluçãoreacional foi colocada em 30 mL de uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, seguida por extração comclorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato desódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter 210mg de N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilnitroril)etil]-2-oxopiperidin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida.A N- (5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilnitroril)etil]-2-oxopiperidin-3-ilJbenzoil)amino]-3-hidroxibenzamidaresultante (209 mg) foi dissolvida em 3 mL dedimetilformamida, em seguida 3 mL de água, 4 6 mg de ácidobenzóico e 30 μL de uma solução aquosa de cloreto de ferroIM foram acrescentados, seguido por agitação na temperaturaambiente por 2 horas. Uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio foi acescentada à mistura reacional,seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foievaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna NH-sílica gel(clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5). O produto purificadofoi dissolvido em etanol, e 1 mL de solução ácido clorídrico4M/acet foi acrescentada, seguido por evaporacao sob pressãoreduzida. Acetato de etila foi acrescentado ao resíduo,seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 hora. Oprecipitado formado foi coletado por filtração e secado a40°C sob pressão reduzida para obter 108 mg de cloridrato deN-(5-cloropiridin-2-il) - 3 -hidróxi-2-[(4-{1-[2-metilamino)etil]-2-oxopiperidin-3-il}benzoil)amino]benzamida como umsólido branco.
Exemplo 12 6
276 mg de N-(2-amino-6-hidroxifenil)-4-{1-[2-(dimetilamino)etil] - 2 -oxo-1, 2-diidropiridin-3-il}benzamidafoi dissolvido em 6 mL de piridina, e com resfriamento comgelo, 99 μl, de cloreto de 4-clorobenzoíIa doi acrescentado,seguido por agitação de um dia para o outro na temperaturaambiente. A solução reacional foi evaporada sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de sílica gel (clorofórmio:metanol:amônia = 100:0:0 a95:5:0,5). O produto purificado (250 mg) foi dissolvido emacet, e 129 μl. de solução ácido clorídrico 4M/acetato deetila foi acrescentada, seguida por agitação na temperaturaambiente por 1 hora. O precipitado foramdo foi coletado porfiltração e secado na temperatura ambiente sob pressãoreduzida para obter 157 mg de cloridrato de 4-cloro-N-{2-[(4-{1-[2 -(dimetilamino)etil]-2-oxo-1, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxifenil}benzamida como um sólidobranco.
Do mesmo modo como no Exemplo 12 6, os compostosdos Exemplos 127 e 128 foram obtidos.
As fórmulas estruturais e as propriedades físico-químicas dos compostos dos Exemplos de Referência e aquelasdos Exemplos são mostradas nas Tabelas 1 a 30 anexados aeste. Os significados das abreviações nas Tabelas sãomostrados adiante. Os compostos das Tabelas 31 a 42 podemser facilmente produzidos quase do mesmo modo como nosExemplos ou métodos de produção mencionados acima, oumediante aplicar algumas modificações evidentes para aquelesusualmente versados na técnica para tais métodos.
Rf: Número do Exemplo de Referência, Ex: Número doExemplo, Estrutura: Fórmula Estrutural, DATA: dados físicos,RMN: Espectro da Ressonância Magnética Nuclear (TMS padrãointerno), FAB, ESI: dados de espectrometria de massa. NaEstrutura, HCl inclui ambos monocloridrato e dicloridrato.Tabela 1
<table>table see original document page 60</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 61</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 62</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 63</column></row><table>Tabela 5
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>Tabela 7
<table>table see original document page 66</column></row><table>Tabela 8
<table>table see original document page 67</column></row><table>Tabela 9
<table>table see original document page 68</column></row><table>Tabela 10
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>Tabela 12
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>Tabela 15
<table>table see original document page 74</column></row><table>Tabela 16
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>Tabela 18
<table>table see original document page 77</column></row><table>Tabela 19
<table>table see original document page 78</column></row><table>Tabela 20
<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>Tabela 22
<table>table see original document page 81</column></row><table><formula>formula see original document page 82</formula><formula>formula see original document page 83</formula>Tabela 25
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>Tabela 27
<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>Tabela 29
<table>table see original document page 88</column></row><table>Tabela 30
<table>table see original document page 89</column></row><table><formula>formula see original document page 90</formula>TABELA 32
<formula>formula see original document page 91</formula>Tabela 33
<table>table see original document page 92</column></row><table>Tabela 34
<table>table see original document page 93</column></row><table>Tabela 35
<formula>formula see original document page 94</formula>
<table>table see original document page 94</column></row><table>Tabela 36
<table>table see original document page 95</column></row><table>Tabela 37
<table>table see original document page 96</column></row><table>Tabela 38
<table>table see original document page 97</column></row><table>Tabela 39
<table>table see original document page 98</column></row><table>Tabela 40
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>Tabela 42
<table>table see original document page 101</column></row><table>APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos da presente invenção possuem umefeito de anticoagulação com base em suas capacidades parainibir o fator X de coagulação do sangue ativado, e sãoúteis como inibidores de coagulação ou agentes para aprevenção ou o tratamento de doenças provocadas por tromboou embolia, e, portanto possuem aplicabilidade industrial.

Claims (18)

1. Derivado benzeno, CARACTERIZADO pelo fato deque é de fórmula geral (I), ou um seu sal:onde:<formula>formula see original document page 103</formula>Anel A: anel de 5 ou 6 membros opcionalmentepossuindo 1 ou 2 duplas ligações e opcionalmente possuindode 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0,Anel B: um anel benzeno, ou anel heteroarila de 5ou 6 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0,R: um átomo de hidrogênio ou um resíduo açúcar,R1 a R8: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, -0-(alquilainferior opcionalmente substituída), -0-(heteroanel de 4 a 8membros opcionalmente substituído possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0), -CN, NH2, -N(alquilainferior opcionalmente substituída)2, -NH(alquila inferioropcionalmente substituída), -NH(heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de Ν, S, 0), -NHSO2(alquila inferioropcionalmente substituída), -N(alquila inferioropcionalmente substituída)SO2(alquila inferior opcionalmentesubstituída), -NO2, -C00H, -CO2(alquila inferioropcionalmente substituída), -CONH2, -CONH(alquila inferioropcionalmente substituída), -CON(alquila inferioropcionalmente substituída) 2, -0H, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N (alquila inferior opcionalmente substituída)2, ou -(CH2)n-NH(alquila inferior opcionalmente substituída), R9 a R11: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,alquila inferior opcionalmente substituída, -0-(alquilainferior opcionalmente substituída), -CN, NH2, -N(alquilainferior opcionalmente substituída)2, -NH(alquila inferioropcionalmente substituída), -NHSO2(alquila inferioropcionalmente substituída), -N(alquila inferioropcionalmente substituída)SO2(alquila inferior opcionalmentesubstituída), -NO2, -C00H, -CO2(alquila inferioropcionalmente substituída), -CONH2, -CONH(alquila inferioropcionalmente substituída), -CON(alquila inferioropcionalmente substituída) 2, -0H, - (CH2) n-N(alquila inferioropcionalmente substituída) 2, - (CH2) n-NH(alquila inferioropcionalmente substituída) 2, -(CH2)n-NH2, - (CH2) n-N (heteroanelde 4 a 8 membros opcionalmente substituído possuindo de 1 a-3 heteroátomos selecionados de N, S, 0)2, -(CH2)n-NH(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídopossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0) ,(CH2) n-N (alquila inferior opcionalmentesubstituída)(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0), - (CH2) n- (C=O)-N(alquila inferior opcionalmentesubstituída) 2a - (CH2) n-(C=O)-NH (alquila inferioropcionalmente substituída), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N (heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídopossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0)2, -(CH2) n-(C=O)-NH (heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituídos possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0), - (CH2) n-(C=O)-N(alquila inferior opcionalmentesubstituída)(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, 0), - (CH2) n-0-(alquila inferior opcionalmentesubstituída), - (CH2) n-(heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, 0), - (CH2) n-0-(heteroanel de 4 a 8membros opcionalmente substituído possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0), ou -(CH2)n-(C=O)-(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídopossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0) ,n: inteiro de 0 a 6,R12 e R13: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio ou alquila inferior,com a condição de que, em R1 a R11, quando duasalquilas inferiores se ligam a um átomo de nitrogênio, entãoeles podem ser tomados em conjunto para formar um heteroanelde 3 a 8 membros contendo nitrogênio.
2. Composto ou um seu sal, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula(I) da reivindicação 1, o grupo:<formula>formula see original document page 106</formula>é um grupo dos seguintes:<formula>formula see original document page 106</formula>
3. Composto ou um seu sal, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula(I) da reivindicação 1, o grupo:<formula>formula see original document page 106</formula>é um grupo dos seguintes:<formula>formula see original document page 107</formula>
4. Composto ou um seu sal, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula(I) da reivindicação 1, o grupo:é um grupo dos seguintes:<formula>formula see original document page 107</formula>
5. Composto ou um seu sal, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de quena fórmula (I) da reivindicação 1, o anel B é um anelbenzeno ou um anel piridina.
6. Composto ou um seu sal, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de quena fórmula (I) da reivindicação 1, R é um átomo dehidrogênio ou um resíduo açúcar de ácido glicurônico.
7. Composto ou um seu sal, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de queo heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídopossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, O, éum heteroanel selecionado de azetidina, pirrolidina,piperidina, azepan, azocan, piperazina, morfolina,tiomorfolina, diazepan-1, 4 , oxazepan-1,4, tiazepan-1,4,diazocan-1,5, oxazocan-1,5, tiazocan-1,5, imidazol, triazol,tiazol, oxazol, isoxazol, pirazol, piridina, pirazina, oupirimidina.
8. Composto ou um seu sal, de acordo com areivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que osubstituinte na alquila inferior opcionalmente substituída éde 1 a 3 substituintes selecionados de -0H, CF3, -CN, =0, -NH2, -COOH, -COO-alquila inferior, -CONH2, -CONH(alquilainferior), -CON(alquila inferior)2, -0-alquila inferior,NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)2, -NHCO(alquilainferior), -N(alquila inferior)CO(alquila inferior),NHCONH2, -NHCONH(alquila inferior), -NHCON(alquilainferior)2, -N(alquila inferior)CONH(alquila inferior),N(alquila inferior)CON(alquila inferior)2, um átomo dehalogênio, -NHSO2-(alquila inferior), -N(alquilâinferior)SO2-(alquila inferior), ou -SO2(alquila inferior),e o substituinte no heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, 0 é de 1 a 3 substituintesselecionados de alquila inferior, -0H, CF3, -CN, =0, -NH2, -COOH, -COO-alquila inferior, -CONH2, -CONH(alquilainferior), -CON(alquila inferior)2, -O-alquila inferior,NH(alquila inferior), -N(alquila inferior)NHCO(alquilainferior), -N(alquila inferior)CO(alquila inferior),NHCONH2, -NHCONH(alquila inferior), -NHCON(alquilainferior)2, -N(alquila inferior)CONH(alquila inferior),N(alquila inferior)CON(alquila inferior)2, um átomo dehalogênio, -NHSO2-(alquila inferior),-N(alquilainferior)SO2-(alquila inferior), ou -SO2(alquila inferior),
9. Derivado benzeno, CARACTERIZADO pelo fato deque é de fórmula geral (II) ou um seu sal:<formula>formula see original document page 109</formula>onde:X1: -NH-C (=0)- ou -C(=0)-NH-,Υ: N ou CH,Ζ: Ν, NH, CH ou CH2,R: é um átomo de hidrogênio ou um resíduo açúcar,R1 a R8: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,alquila inferior, -O-alquila inferior, -0-(heteroanel de 4 a-8 membros opcionalmente substituído possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0), CN, NH2, -N (alquilainferior)2, -NH(alquila inferior), -NHSO2 (alquila inferior)ou NO2,R9 a R11: iguais ou diferentes, cada umrepresentando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,alquila inferior, - (CH2)n-N (alquila inferior opcionalmentesubstituída) 2, - (CH2)n-NH (alquila inferior), -(CH2)n-NH2,(CH2) n-N (heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, O)2, - (CH2) n-NH (heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, O), - (CH2) n-N (alquilainferior) (heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmentesubstituído possuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados deN, S, O), - (CH2)n-(C=O)-N (alquila inferior) 2, -(CH2)n-(C=O)-NH (alquila inferior), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N (heteroanel de 4 a 8 membros possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, 0)2, -(CH2)n-(C=O)-NH (heteroanel de 4 a 8 membros possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, O), -(CH2)n-(C=O)-N(alquila inferior)(heteroanel de 4 a 8 membros possuindo de-1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, 0), -(CH2)n-O-alquila inferior, - (CH2) n-(heteroanel de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído possuindo de 1 a 3 heteroátomosselecionados de N, S, O), - (CH2) n-O-(heteroanel de 4 a 8membros opcionalmente substituído possuindo de 1 a 3heteroátomos selecionados de N, S, O), ou -(CH2)n-(C=O)-(heteroanel de 4 a 8 membros opcionalmente substituídospossuindo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S, O),n: inteiro de 0 a 6,com a condição de que as partes pontilhadas nafórmula sejam iguais ou diferentes, cada uma significandouma ligação simples ou uma dupla ligação, e em R1 a R11,quando dois grupos alquila inferior se ligam ao átomo denitrogênio, eles podem ser tomados em conjunto para formarum heteroanel de 3 a 8 membros contendo nitrogênio.
10. Composto ou um seu sal, de acordo com areivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula(II) da reivindicação 9, Ré um átomo de hidrogênio ou umresíduo açúcar de ácido glicurônico.
11. Composto ou um seu sal, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que éselecionado deN-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{[4-(1-metil--4-oxo-l,4-diidropiridin-3-il)benzoil]amino}benzamida,N- (5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida,N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[(4-{1-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]benzamida,-5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{[4-(1-{2-[(1-metilpiridin-4-il)oxi]etil}-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il)benzoil]aminoJbenzamida,N-(5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-{[4-(l-metil--2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il)benzoil]aminoJbenzamida,N- (5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxopiperidin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida,Ácido 3- [ (5-cloropiridin-2-il)carbamoil]-2-[(4 —{1 —[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]fenil β-D-glicopiranosidurônico,N- (5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[(4-{1-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]benzamida,4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}-N-{2-hidróxi-6-[(4-metoxibenzoil)amino]fenil}benzamida,N- (5-cloropiridin-2-il)-3-hidróxi-2-[(4-{1-[2- (4-hidroxipiperidin-l-il)etil]-2-oxo-l,2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]benzamida,5-cloro-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-l, 2-diidropiridin-3-il}benzoil)amino]-3-hidroxibenzamida,Ácido 3-[(5-cloropiridin-2-il)carbamoil]-2-[(4-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxopiperidin-3-il}benzoil)amino]fenil β-D-glicupiranosidurônico.
12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende o composto ou um seu sal, conformedefinido na reivindicação 1, como um ingrediente ativo.
13. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que é uminibidor ativado do fator X de coagulação do sangue.
14. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que é umanticoagulante.
15. Uso do composto ou de um seu sal, conformedefinido na reivindicação 1 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato deque é para a fabricação de um inibidor ativado do fator X decoagulação do sangue.
16. Uso do composto ou de um seu sal, conformedefinido na reivindicação 1 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato deque é para a fabricação de um anticoagulante.
17. Método para tratar um paciente com uma doençaassociada com a ativação do fator X de coagulação do sangue,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar umaquantidade eficaz do composto ou de um seu sal conformedefinido na reivindicação 1 ou 9 ao paciente.
18. Método para tratar um paciente com uma doençacausada por trombo ou embolia, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende administrar uma quantidade eficaz do compostoou de um seu sal conforme definido na reivindicação 1 ou 9ao paciente.
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