KR20080046711A - 벤젠 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

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후쿠시 히라야마
지로 후지야스
다이스케 카가
겐지 네고로
다이스케 사스가
노리오 세키
겐이찌 스즈끼
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

활성화 혈액응고 제X인자의 저해에 의거하는 항응고 작용을 가지고, 혈액응고 억제제 또는 혈전 혹은 색전에 의해 발생되는 질병의 예방, 또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 페놀환과 벤젠환이 아미드결합을 통해서 결합하고, 그 페놀환이 추가로 아미드결합을 통해서, 벤젠환 또는 헤테로아릴환과 결합하는 것을 화학구조상의 특징으로 하는 벤젠 유도체 또는 그의 염. 그것들은 우수한 활성화 혈액응고 제X인자 저해작용을 가지며, 특히 우수한 경구활성을 갖는다.

Description

벤젠 유도체 또는 그의 염{BENZENE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 활성화 혈액응고 제X인자 저해제로서 유용한 신규한 벤젠 유도체 또는 그의 염 및 그 의약에 관한 것이다.
최근, 생활 습관의 구미화, 인구의 고령화 등에 따라, 심근경색, 뇌혈전증, 말초동맥혈전증을 비롯한 혈전색전성 질환은 해마다 증가하여, 그 치료의 사회적 중요성은 점점 높아지고 있다. 항응고 요법은 선용요법 및 항혈소판 요법과 함께 혈전증의 치료 및 예방에 있어서의 내과적 치료법의 한 부분을 담당하고 있다(종합임상41: 2141-2145,1989). 특히, 혈전증의 예방에 있어서는 장기투여에 견딜 수 있는 안전성과, 확실 또한 적절한 항응고 활성의 발현이 필수가 된다. 와파린 칼륨은 유일한 경구 항응고제로서 전세계에서 빈번하게 사용되고 있지만, 그 작용메커니즘에 의거하는 특성때문에 항응고능의 컨트롤이 어려워(J. Clinical Pharmacology 32, 196-209, 1992 및 N.Eng.J.Med. 324(26) 1865-1875, 1991), 임상적으로는 사용하기가 매우 어려운 약제로서, 보다 유용하고, 사용하기 편리한 항응고제의 등장이 요망되고 있었다.
트롬빈은 응고의 최종단계인 피브리노겐의 피브린에로의 전화를 담당할 뿐만 아니라, 혈소판의 활성화 및 응집에도 깊이 관여하고(마츠오오사무, T-PA와 Pro- UK, 학제기획, pp5-40 혈액응고, 1986), 그 저해제는 신약개발의 타깃으로서 오랫동안 항응고제 연구의 중심에 있었다.
한편, 활성화 혈액응고 제X인자는 혈액응고의 중심적 역활을 하는 트롬빈을 생성하는 효소로서, 응고 캐스케이드의 내인계 및 외인계의 합류점에 위치하기 때문에, 그 저해제는 혈액 응고계를 효율적으로 저해할 가능성이 있다(THROMBOSIS RESEARCH(19), 339-349, 1980). 또, 트롬빈 저해제와 달리, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제는 혈소판응집 저해작용을 가지지 않으면서, 특이적으로 혈액응고를 저해할 수 있는 것, 및, 동물에 있어서의 혈전모델 실험에 있어서 출혈의 부작용을 나타내지 않고 항혈전 작용을 나타내는 것 등이 실증되고 있어 주목을 받고 있다(Circulation. 1991, 84, 1741).
활성화 혈액응고 제X인자 저해작용을 나타내는 화합물로서는 아미디노나프틸알킬벤젠 유도체 또는 그의 염이 알려져 있다(일본 공개특허공보 H05-208946호, Thrombosis Haemostasis 71(3), 314-319,1994 및 Thrombosis Haemostasis 72(3), 393-396, 1994).
또, 특허문헌 1(WO01/74791호)에는 하기 일반식으로 나타내는 디아제판 유도체 또는 그의 염이 활성화 혈액응고 제X인자 저해작용을 나타내는 화합물로서 기재되어 있다. 그렇지만 본 발명 화합물과는 디아제판의 유무 등에 의해 구조를 달리하는 것이다.
Figure 112008025978306-PCT00001
(A환 및 B환: 동일하거나 상이하고, 1 내지 3개의 치환기를 각각 가질 수 있는 아릴, 또는 헤테로아릴. 기타 상기 식에서의 기호는 공보참조.)
또, 특허문헌 2(WO02/42270호)에는 하기 일반식으로 나타내는 치환 벤젠 유도체 또는 그의 염이 활성화 혈액응고 제X인자 저해작용을 나타내는 화합물로서 기재되어 있다. 그렇지만 본 발명 화합물과는 B환의 차이 등에 의해 구조를 달리하는 것이다.
Figure 112008025978306-PCT00002
(A환: 벤젠환, 또는 N, S, 및 O로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 또는 6원 헤테로환. B환: R4가 수소 원자, 또는 -SO3H일 때, 질소원자가 R7로 치환된 피페리딘환 등. 기타 상기 식에서의 기호는 공보참조.)
또, 특허문헌 3(WO03/26652호)에는 일반식 P4-P-M-M4(M: 3 내지 10원 탄소환 또는 4 내지 10원 헤테로환. P: M환에 축합한 5 내지 7원 탄소환 또는 5 내지 7원 헤테로환, 또는 존재하지 않는다. P4 및 M4의 한쪽은 -Z-A-B를, 다른 쪽은 -G1-G을 나타낸다. 기타 상기 식에서의 기호는 공보참조.)의 화합물이 활성화 혈액응고 제X인자 저해작용을 나타내는 화합물로서 기재되어 있다. 그렇지만 본 발명 화합물과는 -Z-A-B 등에 있어서 구조를 달리하는 것이다.
(특허문헌1) 국제공개 팸플릿 WO01/74791호
(특허문헌2) 국제공개 팸플릿 WO02/42270호
(특허문헌3) 국제공개 팸플릿 WO03/26652호
발명이 해결하려고 하는 과제
전술한 바와 같이, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제는 항응고 요법에 있어서, 효율적이며, 또한, 특이적인 응고계의 저해를 기대할 수 있다. 따라서 상기의 공지 화합물과는 화학구조가 달라, 경구투여가 가능하며, 추가로 우수한 효과를 갖는 선택적 활성화 혈액응고 제X인자 저해제의 창제가 갈망되고 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 페놀환과 벤젠환이 아미드결합을 통해서 결합하고, 그 페놀환이 추가로 아미드결합을 통해서, 벤젠환 또는 헤테로아릴환과 결합하는 것을 화학구조상의 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 벤젠 유도체 또는 그의 염이 우수한 활성화 혈액응고 제X인자 저해작용을 가지며, 특히 우수한 경구활성을 가지는 것임을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 하기 일반식(I) 또는 (II)의 벤젠 유도체 또는 그의 염, 및 그것들을 유효성분으로 하는 의약 조성물, 특히 활성화 혈액응고 제X인자 저해제, (1) 내지 (18)에 관한 것이다.
(1) 하기 일반식(I)의 벤젠 유도체 또는 그의 염:
Figure 112008025978306-PCT00003
(상기 식(I)에서의 기호는 각각 이하의 의미를 갖는다.
X1: -NR12-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NR12-,
X2: -NR13-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NR13-,
A환: N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가질 수 있고, 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있는 5 또는 6원환,
B환: 벤젠환, 또는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 5 또는 6원 헤테로아릴환,
R: 수소 원자, 또는 당잔기,
R1~R8: 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -CN, -NH2, -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NH(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -NHSO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)SO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NO2, -COOH, -CO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CONH2, -CONH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CON(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -OH, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, 또는 -(CH2)n-NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬),
R9∼R11: 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -CN, -NH2, -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NHSO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)SO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NO2, -COOH, -CO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CONH2, -CONH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CON(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -OH, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -(CH2)n-NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-NH(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-O-치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -(CH2)n-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -(CH2)n-O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, 또는 -(CH2)n-(C=O)-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환,
n: 0 내지 6의 정수,
R12 및 R13: 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 저급알킬.
단, R1∼R11에 있어서, 질소원자에 2개의 저급알킬이 결합하는 경우에는 그것들은 함께, 3 내지 8원 질소 함유 헤테로환을 형성할 경우가 있다).
(2) 상기 (1)에 있어서, 일반식(I)에 있어서,
Figure 112008025978306-PCT00004
으로 나타내어지는 기가,
Figure 112008025978306-PCT00005
으로 나타내어지는 기 화합물 또는 그의 염.
(3) 상기 (1)에 있어서, 일반식(I)에 있어서,
Figure 112008025978306-PCT00006
으로 나타내어지는 기가,
Figure 112008025978306-PCT00007
으로 나타내어지는 기 화합물 또는 그의 염.
(4) 상기 (1)에 있어서, 일반식(I)에 있어서,
Figure 112008025978306-PCT00008
으로 나타내어지는 기가,
Figure 112008025978306-PCT00009
으로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그의 염.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 일반식(I)에 있어서, B환이 벤젠환, 또는 피리딘환인 화합물 또는 그의 염.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R이 수소 원자, 또는 글루쿠론산의 당잔기인 화합물 또는 그의 염.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판, 1,4-티아제판, 1,5-디아조칸, 1,5-옥사조칸, 1,5-티아조칸, 티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 또는 피리미딘으로부터 선택되는 헤테로환인 화합물 또는 그의 염.
(8) 상기 (7)에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 저급알킬의 치환기가 -OH, CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-저급알킬, -CONH2, -CONH(저급알킬), -CON(저급알킬)2, -O-저급알킬, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)2, -NHCO(저급알킬), -N(저급알킬)CO(저급알킬), -NHCONH2, -NHCONH(저급알킬), -NHCON(저급알킬)2, -N(저급알킬)CONH(저급알킬), -N(저급알킬)CON(저급알킬)2, 할로겐 원자, -NHSO2-(저급알킬), -N(저급알킬)SO2-(저급알킬), 또는 -SO2(저급알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고, 치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환의 치환기가 저급알킬, -OH, CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-저급알킬, -CONH2, -CONH(저급알킬), -CON(저급알킬)2, -O-저급알킬, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)2, -NHCO(저급알킬), -N(저급알킬)CO(저급알킬), -NHCONH2, -NHCONH(저급알킬), -NHCON(저급알킬)2, -N(저급알킬)CONH(저급알킬), -N(저급알킬)CON(저급알킬)2, 할로겐 원자, -NHSO2-(저급알킬), -N(저급알킬)SO2-(저급알킬), 또는 -SO2(저급알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기인 화합물 또는 그의 염.
(9) 하기 일반식(II)의 벤젠 유도체 또는 그의 염:
Figure 112008025978306-PCT00010
(상기 식(II)에서의 기호는 각각 이하의 의미를 갖는다. 　
X1: -NH-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NH-,
Y: N, 또는 CH,
Z: N, NH, CH, 또는 CH2,
R: 수소 원자, 또는 당잔기,
R1∼R8: 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, -O-저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -CN, -NH2, -N(저급알킬)2, -NH(저급알킬), -NHSO2(저급알킬), 또는 NO2,
R9∼R11: 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -(CH2)n-NH(저급알킬), -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-NH(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-N(저급알킬)(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(저급알킬)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(저급알킬), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(저급알킬)(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-O-저급알킬, -(CH2)n-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -(CH2)n-O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, 또는 -(CH2)n-(C=O)-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환,
n: 0 내지 6의 정수,
단, 식중 파선부분은 동일하거나 상이하고, 단일결합 또는 이중결합을 의미한다. 또, R1∼R11에 있어서, 질소원자에 2개의 저급알킬이 결합하는 경우에는 그것들은 함께, 3 내지 8원 질소 함유 헤테로환을 형성할 경우가 있다.)
(10) 상기 (9)에 있어서, 일반식(II)에 있어서, R이 수소 원자, 또는 글루쿠론산의 당잔기인 화합물 또는 그의 염.
　(11) 상기 (1)에 있어서, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드, 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-{2-[(1-메틸피리딘-4-일)옥시]에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드, N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드, 3-[(5-클로로피리딘-2-일)카르바모일]-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]페닐β-D-글루코피라노사이드우론산, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드, 4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-N-{2-하이드록시-6-[(4-메톡시벤조일)아미노]페닐}벤즈아미드, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드, 5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드, 3-[(5-클로로피리딘-2-일)카르바모일]-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]페닐β-D-글루코피라노사이드우론산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
(12) 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물.
(13) 상기 (12)에 있어서, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제인 의약 조성물.
(14) 상기 (12)에 있어서, 항응고제인 의약 조성물.
(15) 상기 (1) 또는 (9)에 있어서, 활성화 혈액응고제X 인자 저해제의 제조를 위한 화합물 또는 그의 염의 사용.
(16) 상기 (1) 또는 (9)에 있어서, 항응고제의 제조를 위한 화합물 또는 그의 염의 사용.
(17) 상기 (1) 또는 (9)에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 활성화 혈액응고 제X인자 관련 질병환자의 치료방법.
(18) 상기 (1) 또는 (9)에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 혈전 혹은 색전에 의해 발생되는 질병환자의 치료방법.
이하, 본 발명 화합물(I)에 대해서 상세하게 설명한다.
본 명세서 중의 일반식의 정의에 있어서 「저급」이라는 용어는, 특별히 언급이 없는 한, 탄소수가 1 내지 6의 직쇄 또는 분기상의 탄소쇄를 의미한다. 따라서, 「저급알킬」로서는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 이것들 중에서는 탄소수 1 내지 3의 것이 바람직하고, 메틸, 에틸이 특히 바람직하다.
「할로겐 원자」는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 특히 염소원자, 브롬원자가 바람직하다.
A환인 「N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가질 수 있고, 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있는 5 또는 6원환」으로서는 예를 들면 사이클로헥산, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로-2H-피란, 테트라하이드로-2H-티오피란, 1,4-옥사티안 등의 포화 6원환, 사이클로헥센, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,2-디하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리미딘, 1,2-디하이드로피라진, 1,2,3,6-테트라하이드로피라진, 3,6-디하이드로-2H-피란, 2H-피란, 3,6-디하이드로-2H-티오피란, 2H-티오피란 등의 2중결합을 가지는 6원환, 사이클로펜탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜 등의 포화 5원환, 사이클로펜타디엔, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 2H-피롤, 2,5-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로티오펜 등의 이중결합을 가지는 5원환을 들 수 있다.
또, A환은 케톤을 가지지만, 케토-에놀 호변이성에 의한 에놀구조의 환도 당연에 포함하는 것이다. 또, A환은 이중결합을 가질 수 있지만, A환 내에 1개 또는 2개의 이중결합을 가지는 경우가 있다. 또, A환이 5원환인 경우에는 R10 및 R11은 각각 존재하지 않는 경우가 있다.
B환인 「N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 5 또는 6원 헤테로아릴환」으로서는, 예를 들면 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸 등을 들 수 있지만, 그것들에 한정되는 것은 아니다.
「치환기를 가질 수 있는 저급알킬」의 치환기로서는 -OH, -CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-저급알킬, -CONH2, -CONH(저급알킬), -CON(저급알킬)2, -O-저급알킬, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)2, -NHCO(저급알킬), -N(저급알킬)CO(저급알킬), -NHCONH2, -NHCONH(저급알킬), -NHCON(저급알킬)2, -N(저급알킬)CONH(저급알킬), -N(저급알킬)CON(저급알킬)2, 할로겐 원자, -NHSO2-(저급알킬), -N(저급알킬)SO2-(저급알킬), 또는 -SO2(저급알킬)을 들 수 있다.
「치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환」의 「4 내지 8원 헤테로환」이라는 것은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판, 1,4-티아제판, 1,5-디아조칸, 1,5-옥사조칸, 1,5-티아조칸 등의 포화환, 티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘 등의 불포화환을 들 수 있다.
「치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환」의 치환기로서는 저급알킬, -OH, CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-저급알킬, -CONH2, -CONH(저급알킬), -CON(저급알킬)2, -O-저급알킬, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)2, -NHCO(저급알킬), -N(저급알킬)CO(저급알킬), -NHCONH2, -NHCONH(저급알킬), -NHCON(저급알킬)2, -N(저급알킬)CONH(저급알킬), -N(저급알킬)CON(저급알킬)2, 할로겐 원자, -NHSO2-(저급알킬), -N(저급알킬)SO2-(저급알킬), 또는 -SO2(저급알킬)을 들 수 있다.
또, -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -N(저급알킬)2 등은 각각 동일한 질소원자에 치환하는 2개의 치환기가 다를 수 있다.
또한, -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -N(저급알킬)2 등은 각각 질소원자와 함께, 환구조를 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는 3 내지 8원 질소 함유 헤테로환을 형성할 수 있다. 또, 해당 질소 함유 헤테로환은 헤테로 원자를 추가로 1 내지 3개 가질 수 있다.
또, A환과 벤젠환은 반드시 A환상의 탄소원자를 통해서 결합하고, A환상의 헤테로 원자를 통해서 A환이 벤젠환과 결합하는 경우는 없다.
「당잔기」란 단당의 당잔기를 의미한다. 글루코오스, 만노스, 갈락토오스, 아라비노오스, 크실로오스, 리보오스, N-아세틸글루코사민, 글루쿠론산, 만누론산 등의 당으로부터 1개, 특히 1번 위치의 수산기를 제외한 후에 남는 당잔기를 들 수 있지만 이것들에 한정되는 것은 아니고. 그 수산기를 저급 알콕시기 등으로 치환된 당잔기도 포함된다. 바람직하게는 글루쿠론산의 당잔기를 들 수 있다.
또, 본 발명의 화합물에는 기하이성체, 호변이성체, 광학이성체 등의 각종 입체이성체의 혼합물이나 분리된 것이 포함된다.
본 발명 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말릭산, 주석산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등의 유기산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기염기, 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또, 본 발명에는 본 발명 화합물의 수화물, 제약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물이나 결정다형 등도 포함된다. 또, 당연한 일지만, 본 발명은 후기하는 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니고, 일반식(I) 또는 (II)의 벤젠 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 모두를 포함하는 것이다.
또한 본 발명 화합물에는 생체내에 있어서 대사되어 상기 일반식(I)을 가지는 화합물, 또는 그의 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드럭도 전부 포함하는 것이다. 본 발명 화합물의 프로드럭을 형성하는 기로서는, Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)에 기재되어 있는 기나, 히로카와서점 1990년 간행「의약품의 개발」 제7권 분자설계 163 내지 198쪽에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
(제조법)
이하에 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다.
Figure 112008025978306-PCT00011
(상기 식에서, A환, B환, X1, X2, R1∼R11은 상기의 의미를 가지고, Q, 및 W는 Q가 -NH2 또는 -NH-저급알킬을 의미하는 경우, W는 -COOH를 의미하고, Q가 -COOH를 의미하는 경우, W는 -NH2 또는 -NH-저급알킬을 의미한다).
공정 A
화합물(IIa)과 화합물(III)의 조합으로 이루어지는 카르복시산과 아민을 축합시켜 화합물(Ia)을 합성하는 반응이다. 본 반응은 바람직하게는 축합제의 존재 하, 통상의 방법의 아실화반응에 따라서, 아미드결합을 형성하면 좋다. 축합제로서는 예를 들면 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]카르보디이미드, 카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드(DPPA)이나 디에틸포스포릴시아니드 등을 적합하게 사용할 수 있다.
또, 카르복시산을 대응하는 카르복시산의 활성유도체로 인도한 후에 아민과 축합시키는 것도 가능하다. 사용하는 카르복시산의 활성 유도체로서는 p-니트로페놀 등의 페놀계, 1-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등의 N-하이드록시아민계의 화합물과 반응시켜서 수득되는 활성 에스테르, 탄산 모노알킬에스테르, 또는 유기산과 반응시켜서 수득되는 혼합산무수물이나 염화디페닐포스포릴, N-메틸모르폴린을 반응시켜서 수득되는 인산계 혼합산무수물; 에스테르를 히드라진, 아질산알킬과 반응시켜서 수득되는 산아지드; 산클로라이드, 산브로마이드 등의 산할라이드, 대칭형 산무수물 등을 들 수 있다. 통상, 상기 반응은 용매 중에 있어서, 냉각 내지 실온하에 수행하지만, 아실화 반응의 종류에 따라, 무수 조건 하에 수행해야 하는 경우도 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄, 아세트산에틸, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 에탄올, 메탄올, 물 등이나 이것들의 혼합용매 등을 사용할 수 있지만, 적용하는 방법에 따라 적당하게 선택하는 것이 바람직하다.
또한 적용하는 방법에 따라서는, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 칼륨-t-부톡사이드, 부틸리튬, 소디움아미드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하에서 또는 이것들 염기를 용매로서 반응시키는 것에 의해, 반응이 원활하게 진행하는 경우가 있다.
또, 여기에 기재의 반응에서도 아미드결합을 형성하는 반응이라면, 어떤 반응도 사용하는 것이 가능하다.
또, 일반식(Ia)의 화합물은 상기 X2의 아미드결합을 형성한 후에 X1의 아미드결합을 형성하는 등의 합성경로를 변경하는 것도 가능하다. 또한 기타 공지의 알킬화, 아실화, 산화, 환원, 가수분해 등 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합하는 것에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008025978306-PCT00012
(상기 식에서, A환, B환, X1, X2, R1∼R11은 상기의 의미를 가지고, Z는 이탈기, R12는 보호기를 가질 수 있는 당잔기를 의미한다).
공정 B
화합물(Ia)과 화합물(IV)의 조합으로 이루어지는 페놀과 당 공여체를 바람직하게는 활성화제의 존재하 반응시켜, 보호기를 가질 수 있는 당잔기를 가지는 화합물(Ib)을 합성하는 반응이다. 본 반응은 통상의 방법의 배당화 반응에 따를 수 있다. 대표적인 방법으로서는 유기합성화학협회지 제50권 제5호(1992년) 378 내지 390쪽이나, 마루젠 1992년 간행「실험과학강좌」 제26권 유기합성 VIII 267 내지 354항에 기재되어 있는 방법을 들 수 있다.
당 공여체로서는, 예를 들면 당의 1번 위치에 이탈기를 가지는 당유도체를 들 수 있다. 그 이탈기로서는 할로겐, 티오알킬, 티오헤테로아릴, 아실옥시, 트리클로로아세트이미데이트, 디아릴포스페이트, 디아릴포스핀이미데이트, 테트라메틸포스포로아미데이트, 디알킬포스파이트 등을 들 수 있다.
축합제로서는 탄산은, 트리플루오로메탄설폰산은, 과염소산은, 산화은, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡사이드, 수소화나트륨, 디아자비사이클로운데센, 트리메틸실릴트리플레이트, 보론트리플루오라이드, 메틸트리플레이트, 4불화규소, 염화주석, 파라톨루엔설폰산 및 그의 염, 트리플루오로메탄설폰 산무수물, 브롬화동, 브롬화수은, N-브로모석시이미드 등을 사용할 수 있다.
또, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실아토 등을 활성화제로 하고, 예를 들면 1번 위치에 수산기를 가지는 당 공여체를 사용할 수도 있다.
통상 상기 반응은 용매중에 있어서, 냉각하 내지 가열하 이루어진다. 또한 배당화 반응의 종류에 따라, 무수 조건하에 실시해야 하는 경우도 있다.
용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄, 아세트산에틸, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등이나 이것들의 혼합용매 등을 사용할 수 있지만, 적용하는 방법에 따라 적당하게 선택하는 것이 바람직하다.
또, 여기에 기재한 반응 이외에서도, 글리코사이드 결합을 형성하는 반응이라면, 어떤 반응도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물(Ib) 중, R12가 보호기를 가지고 있는 당잔기를 의미하는 경우, 공정 B에 있어서 그 보호기가 절단되지 않는 경우에는, 예를 들면 탄산나트륨 등의 염기에 의한 가수분해에 의한 절단, 접촉수소 첨가 등의 환원에 의한 절단 등, 그 보호기를 절단하는데 적합한 방법을 사용해서 절단하는 것에 의해, R12가 보호기를 가지고 있지 않은 당잔기를 의미하는 본 발명 화합물을 얻을 수도 있다.
여기에서 보호기로서는 통상의 수산기 혹은 카르복실기 등의 보호에 사용되는 기이라면 특별한 제한은 없고, 예를 들면 치환기를 가질 수 있는 저급알킬, 아르알킬, 트리저급알킬실릴, 아실 등을 들 수 있다. 「아르알킬」으로서는 상기 저급알킬의 수소 원자가 아릴에 치환된 기를 의미하고, 구체적으로는 벤질 등을 들 수 있다. 「아실」로서는 구체적으로는 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 벤조일 등을 들 수 있다.
(원료화합물의 제법)
이하, 본 발명 화합물(I)의 원료화합물에 대해서 대표적인 제조법을 설명한다.
Figure 112008025978306-PCT00013
(상기 식(I)에서, A환, R6∼R11은 상기의 의미를 가지고, U는 -COOH, -COOP1, -NH2, -NH-저급알킬, -NH-P2, -N(P2)-저급알킬, NO2을 의미한다. P1, P2은 각각 카르복실의 보호기, 아민의 보호기를 의미한다. V가 -B(OH)2, -B(OL1)OL2를 의미하는 경우, Y는 이탈기를 의미하고, V가 이탈기를 의미할 경우, Y는 -B(OH)2, 또는 -B (OL1)OL2를 의미한다. 여기에서, L1 및 L2는 동일 또는 서로 다르고 저급알킬, 또는, L1 및 L2가 함께서 치환기를 가질 수 있는 저급알킬렌을 나타낸다).
제법 1
화합물(ＩVa)와 화합물(V)를 축합시켜 화합물(IIIa)을 얻는 반응이다. 본반응은 반응에 불활성의 용매 중, 염기 및 팔라듐촉매의 존재하, 냉각하 내지 가열하에서 수행된다.
Y 또는 V로 나타내는 이탈기로서는 할로겐, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
팔라듐촉매로서는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로디페닐페로세닐팔라듐 등을 적합하게 사용할 수 있다. 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡사이드, 불화칼륨, 불화세슘 등을 적합하게 사용할 수 있다.
용매로서는 특별하게 한정은 하지 않지만, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸설폭사이드(DMSO), 물 또는 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다.
화합물(IIIa) 중, U가 NO2를 의미하는 경우에는 환원반응을 수행하는 것에 의해, U가 -NH2의 화합물을 얻을 수 있고, U가 -COOP1, -NH-P2, -N(P2)-저급알킬을 의미하는 경우에는, 예를 들면 수산화나트륨 등의 염기 또는 염산 등의 산을 사용하는 가수분해에 의한 절단, 접촉수소 첨가 등의 환원에 의한 절단, 트리플루오로아세트산 등에 의한 산에 의한 절단 등, 각각의 보호기를 절단하는데 적합한 방법으로 절단하는 것에 의해, U가 -COOH, -NH2, -NH-저급알킬의 화합물을 얻을 수 있다.
또, U가 -CN에 상당하는 화합물(IIIa) 등, 기타 화합물(IIIa)에 용이하게 변환할 수 있는 전구물질을 합성한 후에, 그 전구물질에 적합한 방법으로 화합물(IIIa)로 변환하는 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합하는 것에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008025978306-PCT00014
(상기 식에서 A환, R4∼R11, U, Q, W는 상기의 의미를 갖는다.)
제법 2
화합물(VI)와 화합물(III)을 축합시켜, 화합물(VII)을 얻는 반응이다. 본 반응은 공정 A와 동일한 반응을 사용해서 합성할 수 있다.
이렇게 해서 제조된 본 발명 화합물은 공지의 방법, 예를 들면 추출, 침전, 분획 크로마토그래피, 분별 결정화, 재결정 등에 의해 분리, 정제할 수 있다. 또, 본 발명 화합물의 유리화합물은, 통상의 조염반응을 수행하는 것에 의해 소망하는 염으로 인도할 수 있다.
또, 본 발명 화합물이 비대칭탄소를 가지는 경우에는 광학이성체가 존재한다. 이것들의 광학이성체는 적절한 염과 재결정하는 분별 결정화나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의해 분할할 수 있다.
발명의 효과
본 발명의 화합물은 활성화 혈액응고 제X인자를 특이적으로 저해하고, 강력한 항응고 작용을 갖는다. 따라서 혈액응고 억제제 또는 혈전 혹은 색전에 의해 발생되는 질병의 예방, 또는 치료제로서 유용하다.
적응하는 상기질병으로서는, 뇌경색, 뇌혈전, 뇌전색, 일과성 뇌허혈발작(TIA), 지주막하 출혈(혈관연축) 등의 뇌혈관 장해에 있어서의 질병, 급성 및 만성심근경색, 불안정협심증, 관상동맥혈전용해 등의 허혈성심질환에 있어서의 질병, 폐경색, 폐색전 등의 폐혈관장해에 있어서의 질병, 또, 말초동맥폐색증, 심부정맥혈전증, 범발성 혈관내 응고 증후군, 인공혈관 수술후 및 인공변치환 후의 혈전형성증, 관상동맥 바이패스술후에 있어서의 재폐색 및 재협착, PTCA(Percutaneous transluminal COronary angioplasty) 또는 PTCR(Percutaneous transluminal COronary recanalization) 수술후에 있어서의 재폐색 및 재협착, 체외순환시의 혈전형성증 등의 각종 혈관장해에 있어서의 질병을 들 수 있다.
또, 본 발명 화합물의 활성화 혈액응고 제X인자 저해작용에 의해, 인풀루엔자바이러스의 증식저해활성에 의거하는 인풀루엔자바이러스의 감염예방, 또는 치료제로서의 가능성이 시사되어 있다(일본 공개특허공보 H06-227971호).
본 발명의 화합물이 우수한 활성화 혈액응고 제X인자 저해활성은 이하에 나타내는 시험방법에 의해 확인되었다.
1) 인간 활성화 혈액응고 제X인자(human factor Xa) 응고시간 측정시험
인간혈장 90㎕에 DMSO로 용해한 약제 또는 DMSO 10㎕ 및 human factor Xa (Enzyme ResearCH Labs) 50㎕을 첨가하고, 37℃에서 3분간 인큐베이팅한 후, 미리 37℃로 가온한 20mM의 CaCl2를 100㎕ 첨가해서 응고계(Amelung사 KC10)에서 응고될때 까지의 시간을 측정하였다. 인간혈장은 정상인보다 시트르산 나트륨을 항응고제로서 채혈하고, 4℃ 3000rpm 15분간의 원심에 의해 분리한 혈장을 풀링하고, 동결보존한 것을 사용하였다. human factor Xa의 농도는 DMSO(컨트롤)을 첨가하였을 때의 응고시간이 30초 전후가 되도록 하는 농도를 선택하였다. CT2값(DMSO의 응고시간을 2배로 연장하는 농도는 응고시간의 컨트롤에 대한 상대값(fold)과 약제농도를 플로팅하고, 직선회귀시킴으로써 산출하였다.
2) 합성기질법에 의한 효소저해 측정시험
96구멍 마이크로플레이트에 반응완충액(pH 8.4) 25㎕, DMSO로 용해한 약제 또는 DMSO 5㎕, 합성기질 S-2222(CHromogenix) 2mM 10㎕을 첨가하고, human factor Xa 0.025U/㎖ 10㎕을 첨가하고, 10분간 37℃에서 반응시킨 후, 405nm의 흡광도변화를 Molecular Devices사 spectramax 340PC384로 측정하고, IC50값을 산출하였다.
본시험의 결과, 실시예 1의 화합물은 6.7nM, 실시예 30의 화합물은 8.3nM의 IC50값을 나타냈다.
3) 외인계 응고시간(PT)
인간혈장 50㎕ 및 DMSO로 용해 희석한 약제 또는 DMSO 2㎕, 생리식염액 50㎕을 첨가, 37℃에서 1분간 가온하고, 히모스아이엘ㆍ리콤비플라스틴(인스트루멘테이션래버러토리사) 100㎕을 첨가하고 응고시간의 측정을 실시하였다. 응고시간의 측정에는 Amelung사 KC10A를 사용하였다. CT2값(DMSO의 응고시간을 2배로 연장하는 농도)은 응고시간의 컨트롤에 대한 상대값(fold)과 약제농도를 플로팅하고, 직선회귀시킴으로써 산출하였다.
본 시험의 결과, 실시예 1의 화합물은 0.34㎛, 실시예 42의 화합물은 0.65㎛ 의 CT2값을 나타냈다.
이상 1), 2), 및 3)의 측정결과, 본 발명 화합물은 인간 활성화 혈액응고 제X인자를 저해하고, 강한 항혈액 응고작용을 나타내고 있음이 확인되었다.
4)마우스를 사용한 ex vivo에서의 응고시간 측정시험(경구투여)
12시간 이상 절식한 웅성 ICR마우스(체중 40g 전후, 일본SLC사)에 대해서, 0.5% 메틸셀룰로오스로 용해 혹은 현탁한 약제를 경구존데를 사용해서 강제 경구투여하고(100 ㎎/㎏), 30분후 및 2시간 후에 디에틸에테르 마취하에서, 하대정맥에서 3.8% 시트르산나트륨 1/10용액으로 1㎖ 채혈하고, 12000rpm 3분의 원심처리에 의해 혈장을 분리하였다. 이 혈장을 사용해서 이하 a) 및 b)의 방법에 따라서 외인계 응고시간(PT) 및 내인계 응고시간(APTT)의 측정을 실시하였다.
a) 외인계 응고시간(PT)
마우스 혈장 50㎕을 37℃에서 1분간 가온하고, 히모스아이엘ㆍ리콤비플라스틴 100㎕을 첨가하고 응고시간의 측정을 실시하였다. 응고시간의 측정에는 Amelung사 KC10A를 사용하였다. 약제 비투여의 마우스 혈장의 응고시간을 컨트롤로 하고, 이 컨트롤을 1이라고 하였을 때의 상대값으로 약제의 응고시간 연장활성을 나타냈다.
　그 결과, 실시예 10 및 실시예 78의 화합물은 약제투여후 30분에 있어서의 응고시간 연장활성이 각각 3.3배 및 3.9배라고 하는 매우 강한 응고시간 연장활성을 나타냈다.
b) 내인계 응고시간(APTT)
상기 혈장 50㎕에 헤모라이언스ㆍ신사실 APTT(인스트루멘테이션래버러토리사) 50㎕을 첨가하고 37℃에서 3분간 가온하고, 미리 37℃로 예비가온한 20mM의 CaCl2 용액 50㎕을 첨가하고 응고시간의 측정을 실시하였다. 응고시간의 측정에는 Amelung사 KC10A를 사용하였다. 약제 비투여의 마우스 혈장의 응고시간을 컨트롤로 하고, 이 컨트롤을 1이라고 하였을 때의 상대값으로 약제의 활성을 나타냈다.
또, 항응고 작용의 용량의존성 및 경시변화에 관해서도, 투여용량 혹은 채혈시간을 변경하고 동일한 방법으로 검토하였다.
5) 사이노몰거스 원숭이를 사용한 ex vivo에서의 응고시간 측정법(경구투여)
12시간 이상 절식한 웅성 사이노몰거스 원숭이(체중 4㎏전후)에 대해서, 0.5% 메틸셀룰로오스에 용해(현탁)한 약제를 경구존데를 사용해서 강제 경구투여하였다. 약제투여전 및 투여후 1, 2, 4, 8, 24시간에 대퇴정맥에서 3.8% 시트르산나트륨 1/10용액으로 1㎖ 채혈하고, 12000rpm 3분의 원심처리에 의해 혈장을 분리하였다. 이 혈장을 사용해서 상기 a) 및 b)의 방법에 따라 외인계 응고시간(PT) 및 내인계 응고시간(APTT)의 측정을 실시하였다. 실험은 무마취 조건하에서 실시하였다.
이상 4) 및 5)의 측정결과, 본 발명 화합물은 경구투여에 있어서도 응고시간의 연장작용이 인정되었다.
일반식(I)의 본 발명 화합물이나 그 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물은 통상 사용되고 있는 제제용의 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여, 정제, 분말제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환약, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 첩부제 등으로 조제되고, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명 화합물의 인간에 대한 임상투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려해서 적당하게 결정되지만, 통상 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500㎎, 비경구로 0.01 내지 100㎎이고, 이것을 1회 혹은 수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 여러 가지의 조건에 의해 변동하므로, 상기 투여량 범위보다 적은 량으로 충분한 경우도 있다.
본 발명에 의한 경구투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 분말제, 과립제 등을 사용할 수 있다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 적어도 하나의 불활성의 희석제, 예를 들면 락토스, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상의 방법에 따라서, 불활성의 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕해제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 가용화제 또는 용해보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환약은 필요에 의해 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용할 수 있는 불활성의 희석제, 예를 들면 정제수, 에틸알코올을 포함한다. 이 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 용해보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는 예를 들면 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에틸알코올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트80(상품명)등이 있다.
이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토오스), 가용화제 또는 용해보조제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 이것들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또는, 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해해서 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물의 용해성이 낮은 경우에는, 가용화 처리를 실시해도 좋다.가용화 처리로서는 의약제제에 적용할 수 있는 공지의 방법, 예를 들면 계면활성제(폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 폴리에틸렌소르비탐 고급지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜류, 자당지방산에스테르류 등)을 첨가하는 방법, 약물과 가용화제 예를 들면 고분자(하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등의 수용성고분자, 카르복시메틸에틸셀룰로오스(CMEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 메타아크릴산메틸-메타아크릴산 공중합체(Eudragit L, S, 상품명; 롬앤드하스사) 등의 장용성 고분자)와의 고체분산체를 형성하는 방법을 들 수 있다. 추가로 필요에 의해, 가용성의 염으로 하는 방법, 시클로덱스트린 등을 사용해서 포접화합물을 형성시키는 방법 등도 채용할 수 있다. 가용화의 수단은 목적으로 하는 약물에 따라서 적당하게 변경할 수 있다(「최근의 제제기술과 그 응용」, 우쯔미이사무 등, 의약저널 157-159(1983) 및 「약학 모노그래프 No1, 생물학적 이용능」, 나가이유우지 등, Soft science사, 78-82(1988)). 이 중, 바람직하게는 약물과 가용화제와의 고체분산체를 형성시켜 용해성을 개선하는 방법이 채용된다(일본 공개특허 S56-49314호, FR2460667호).
이하, 본 발명 화합물의 제조예를 들어 본 발명 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다. 또, 본 발명 화합물의 원료화합물에는 신규의 화합물도 포함되고 있고, 이것들의 화합물의 제조방법을 참고예로서 설명한다.
참고예 1
3-브로모-1-메틸피리딘-4(1H)-온 브롬화수소산염(640㎎)을 톨루엔(10㎖)과 물(5㎖)에 현탁하고, [4-(메톡시카르보닐)페닐]보란산(642㎎), 탄산나트륨(757㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (138㎎)을 첨가하고, 100℃의 오일배쓰 중에서 3시간 가열 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 감압 농축한 후, 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd. 이하 동일) (클로로포름:메탄올=90:10)로 정제해서, 메틸 4-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-일)벤조에이트(118㎎)를 얻었다.
참고예 1과 같은 방법으로, 참고예 4, 7, 10, 12, 14, 16, 18, 119, 132의 화합물을 얻었다.
참고예 2
메틸 4-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-일)벤조에이트(115㎎)의 EtOH 현탁액(3㎖)에 1M NaOH(1.42㎖)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반 응용액에 1M HCl 1.42㎖을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 물(10㎖)을 첨가하고 20분 교반한 후, 발생한 침전을 여과에 의해 모으고, 60℃에서 감압건조하여 4-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-일)벤조익애시드(92㎎)를 얻었다.
참고예 2와 같은 방법으로, 참고예 5, 9, 17, 22, 24, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 120, 123, 125, 127, 129, 133의 화합물을 얻었다.
참고예 3
5-브로모피리미딘-4(3H)-온(578㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(685㎎), 요오드화메틸(247㎕)을 첨가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가해 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하고, 5-브로모-3-메틸 피리미딘-4(3H)-온(337㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
참고예 6
5-브로모피리미딘-4(3H)-온(459㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(13㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 수소화나트륨(55%, 137㎎)을 첨가하고, 동온도에서 30분 교반하였다. 그 후에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(392㎕)을 첨가하고 실온에서 15시간 교 반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1 내지 2:1)에 의해 정제하고, 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온(382㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
참고예 8
메틸 4-[1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일]벤조에이트(205㎎)를 트리플루오로아세트산(5㎖)에 용해하고, 70℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하 증류제거한 후, 톨루엔으로 2회 공비하였다. 수득된 잔사에 물을 첨가하고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 증류제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=2% 내지 5%)에 의해 정제하고, 메틸 4-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일)벤조에이트(86㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
참고예 11
메틸 4-(2-옥소-2H-피란-3-일)벤조에이트(72㎎)에 6N 염산수용액(5㎖)을 첨가하고 90℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 고체를 여과하였다. 물로 세정후, 감압하 건조하고, 4-(2-옥소- 2H-피란-3-일)벤조익애시드(65㎎)를 연한 갈색 고체로서 얻었다.
참고예 11과 같은 방법으로, 참고예 13, 15의 화합물을 얻었다.
참고예 19
메틸 4-피리딘-3-일벤조에이트(708㎎)에 아세트산(10㎖), 30% 과산화수소수(452㎕)를 첨가하고 70℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0% 내지 10%)에 의해 정제하고, 메틸 4-(1-옥사이드피리딘-3-일)벤조에이트(720㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
참고예 20
메틸 4-(1-옥사이드피리딘-3-일)벤조에이트(704㎎)에 무수아세트산(20㎖)을 첨가하고, 130℃ 에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 톨루엔으로 2회 공비하였다. 수득된 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0% 내지 10%)에 의해 정제하고, 메틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조에이트(651㎎)를 연한 갈색 고체로서 얻었다.
참고예 20과 같은 방법으로, 참고예 25의 화합물을 얻었다.
참고예 21
메틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조에이트(1.04g)를 N,N-디메틸 포름아미드(20㎖)에 용해하고, 탄산나트륨(1.88g), (2-클로로에틸)디메틸아민염산염(981㎎)을 첨가하고 80℃에서 7시간 교반하고, 추가로 탄산칼륨(628㎎)을 첨가하고 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 잔사에 물을 첨가해 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하 증류제거하였다. 수득된 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=9:1 내지 1:1)에 의해 정제하고, 메틸 4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조에이트(954㎎)를 황색 유상물질로서 얻었다.
참고예 21과 같은 방법으로, 참고예 23, 26, 28, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 118, 121, 122, 131의 화합물을 얻었다.
참고예 27
에틸 1-{2-[3-{4-[(벤질옥시)카르보닐]페닐}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}피페리딘-4-카르복실아토(1.647g)의 에탄올(30㎖)용액에 10%Pd-C(360㎎)를 첨가하고, 상압 수소분위기 하, 실온에서 27시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, THF, 에탄올로 세정후, 여과액을 감압하 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0 내지 80: 20)에 의해 정제하는 것에 의해, 4-(1-{2-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조익애시드(671㎎)를 담황색 비결정 고체로서 얻었다.
참고예 29
메틸 4-[1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일]벤조에이트(841㎎)의 디클로로메탄(15㎖)용액에, 빙냉하 트리에틸아민(0.66㎖)과 메탄설포닐클로라이드(0.29㎖)를 첨가하고, 빙냉하 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20㎖)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하는 것에 의해, 황색 유상물질(1.34g)을 얻었다. 수득된 황색 유상물질(1.34g)을 아세토니트릴(10㎖)에 용해하고, 2-피페라지논(1.55g), N,N-디이소프로필에틸아민(2.68㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 교반후, 실온까지 방냉하였다. 반응 혼합물에 물(50㎖)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)에 의해 정제하는 것에 의해, 메틸 4-{2-옥소-1-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조에이트(1020㎎)를 무색 비결정 고체로서 얻었다.
참고예 29와 같은 방법으로, 참고예 86의 화합물을 얻었다.
참고예 30
메틸 4-{2-옥소-1-[2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조에이트(380㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)용액에 빙냉하, 수소화나트 륨(60% oil suspension, 50㎎)을 첨가하고, 5분간 교반후, 요오드화메틸(70㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물(20㎖), 포화탄산수소나트륨 수용액(10㎖)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)에 의해 정제하는 것에 의해, 메틸 4-{1-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조에이트(350㎎)를 담황색 유상물질로서 얻었다.
참고예 32
메틸4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조에이트(490㎎)를 아세트산(20㎖)에 용해하고, 산화백금(74㎎)을 첨가하고, 수소분위기 하(1 atm.), 실온에서 15시간 교반하였다. 반응기내의 기체를 아르곤으로 치환한 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 톨루엔으로 2회 공비하였다. 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하고, 수득된 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=2:1 내지 1:2)에 의해 정제하고, 메틸 4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조에이트(439㎎)을 무색유상물질로서 얻었다.
참고예 32와 같은 방법으로, 참고예 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 126, 128의 화합물을 합성하였다.
참고예 124
메틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조에이트(316㎎)를 톨루엔(7㎖)에 현탁시켜, 1-메틸-4-피페리디놀(318㎎), 시아노메틸렌트리메틸포스포란(317㎎)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0%-10%)에 의해 정제하고, 메틸 4-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일]벤조에이트(85㎎)를 무색 유상물질로서 얻었다.
참고예 130
4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조익애시드(1.46g)를 디클로로에탄(15㎖)에 현탁하고, 디메틸포름아미드(125㎕)을 첨가하고, 옥살릴클로라이드(367㎕)을 실온에서 적하하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 감압하 증류제거하였다. 수득된 잔사에, 2-아미노-3-니트로페놀(499㎎)의 디클로로에탄(10㎖)-피리딘(10㎖)용액을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압하 증류제거하였다. 여과물과 여과액 잔사를 에탄올(14.6㎖)-물(14.6㎖)의 혼합용매에 용해시킨 후, 1M 염산수용액(3.24㎖), 철(904㎎)을 첨가하고, 3시간 가열환류하였다. 반응 현탁액에 포화탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가해서 격렬하게 교반한 후, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 감압하 증류제거하고, 잔사를 NH-실리카겔칼 럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)에 의해 정제해서, N-(2-아미노-6-하이드록시페닐)-4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤즈아미드(600㎎)를 갈색 고체로서 얻었다.
참고예 130과 같은 방법으로 참고예 134를 합성하였다.
실시예 1
4-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-일)벤조익애시드(88㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3㎖)에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(72㎎), 1-하이드록시벤조트리아졸(62㎎), 트리에틸아민(64㎕), 2-아미노-N-(5-클로로-2-피리디닐)-3-하이드록시벤즈아미드(121㎎)를 첨가한 후, 실온 중에서 14시간 교반하였다. 종료후, 반응용액에 물(30㎖)을 첨가하고, 석출한 불용물을 여과에 의해 모았다. 수득된 고체를 60℃중 감압건조한 후, 테트라하이드로푸란(5㎖), N,N-디메틸포름아미드(1㎖), 아세트산(104㎕)을 첨가하고, 60℃에서 2일간 가열 교반하였다. 종료후, 반응용액을 감압 농축한 후, 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액(30㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=97:3)에 의해 정제하였다. 정제물을 에탄올에 현탁시킨 후, 1M 염산(324㎕)을 첨가해서 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하고, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드 염산염(123㎎)을 얻었다.
실시예 1과 같은 방법으로, 실시예 2 내지 11, 20, 21, 24 내지 70, 81 내지 110, 113 내지 119의 화합물을 얻었다.
실시예 12
4-(1-{2-[4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조익애시드(731㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)에 용해하고, 1- 하이드록시벤조트리아졸(253㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(359㎎), 트리에틸아민(261㎕)을 첨가한 후, 2-아미노-N-(5-클로로-2-피리디닐)-3-하이드록시벤즈아미드(412㎎)를 첨가해 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 발생한 침전을 여과하여 모으고, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 감압하 건조한 후, 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해하고 아세트산(448㎕)을 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 톨루엔으로 2회 공비하였다. 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0% 내지 5%)에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 아세트산에틸(10㎖)에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸(3.88㎖)을 첨가하고 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔사를 MH-실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0% 내지 5%)에 의해 정제하고, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-({4-[2-옥소-1-(2-피페라진-1-일에 틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]벤조일}아미노)벤즈아미드(867㎎)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 12와 같은 방법으로, 실시예 13, 71 내지 76, 79, 111, 112의 화합물을 얻었다.
실시예 14
N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-({4-[2-옥소-1-(2-피페라진-1-일에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]벤조일}아미노)벤즈아미드(393㎎)를 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해하고, 37% 포르말린 수용액(134㎕), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(436㎎)을 첨가하고 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다.유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0% 내지 5%)에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하고, 발생한 침전을 여과하여 모으고, 감압하 건조하고, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드디하이드로클로라이드(426㎎)를 황백색고체로서 얻었다.
실시예 14와 같은 방법으로, 실시예 15, 77, 78, 80의 화합물을 얻었다.
실시예 16
N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-({4-[2-옥소-1-(2-피페라진-1-일에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]벤조일}아미노)벤즈아미드(128㎎)를 피리딘(5㎖)에 용해하고, 무수아세트산(21㎕)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 톨루엔으로 2회 공비하였다. 잔사에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0% 내지 5%)에 의해 정제한 후, 수득된 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸을 첨가하고 발생한 침전을 여과하여 모으고, 감압 하 건조하고, 2-[(4-{1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시벤즈아미드 염산염(109㎎)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 16과 같은 방법으로, 실시예 17의 화합물을 얻었다.
실시예 18
N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-({4-[2-옥소-1-(2-피페라진-1-일에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]벤조일}아미노)벤즈아미드(130㎎)를 피리딘(5㎖)에 용해하고, 빙냉하에서 메탄설포닐클로라이드(51㎕)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 톨루엔으로 공비하였다. 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0% 내지 5%), 이어서, (메탄올/클로로포름=0% 내지 5%)에 의해 정제하였다. 수득된 화합물을 아세트산에틸에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하고, 침전을 여과하여 모으고, 감압하 건조하고, N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드염산염(47㎎)을 황백색고체로서 얻었다.
실시예 18과 같은 방법으로, 실시예 19의 화합물을 얻었다.
실시예 22　
에틸1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-6-하이드록시페닐)아미노]카르보닐}페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}피페리딘-4-카르복실아토(392㎎)의 에탄올(5㎖)과 테트라하이드로푸란(5㎖) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(3.0㎖)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산(3.0㎖), 물(50㎖)을 첨가하고, 클로로포름-이소프로판올로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하는 것에 의해, 1-{2-[3-(4-{[(2-{[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-6-하이드록시페닐)아미노]카르보닐}페닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}피페리딘-4-카르복실릭애시드를 담황색 고체로서 332㎎ 얻었다.
실시예 22와 같은 방법으로, 실시예 23의 화합물을 얻었다.
실시예 120, 121
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드 72.2g을 광학분할 칼럼 CHIRALPAK AD-H를 사용하여 n-헥산:에탄올:2-프로판올:디에틸아민=20:80:0.1:0.1을 용출용매로 하여 광학분할 정제하고, 실시예 120, 121의 화합물을 각각 30.7g, 29.8g 얻었다.
실시예 122
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드(7.0g)를 클로로포름(70㎖)에 용해시켜, 빙냉에서 메탄올(70㎖), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(4.90㎖) 및, 메틸 1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드우로네이트(10.45g)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 또, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(4.90㎖)과 메틸1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드우로네이트(10.45g)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 또, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(5.94㎖)과 메틸1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드우로네이트(10.45g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 종료후, 반응용액에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 수득된 잔사를 메탄올(100㎖)과 물(50㎖)의 혼합용매에 용해시켜, 실온중 탄산나트륨(4.18g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여 과액을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정한 후, 수층을 감압하 증류제거하였다. 잔사를 고속 액체 칼럼크로마토그래피(DAISOPAK, SP-120-10-ODS-BP, 아세토니트릴:물=83:17-72:28)에 의해 정제하였다. 수득된 정제물(682㎎)에 에탄올(20㎖)을 첨가하고 실온중 철야 교반하고, 석출한 개체를 여과에 의해 모으고, 감압하 건조해서 3-[(5-클로로피리딘-2-일)카르바모일]-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]페닐β-D-글루코피라노사이드우론산(444㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 122과 같은 방법으로 실시예 120의 화합물을 원료로 하여 실시예 123의 화합물을, 실시예 121의 화합물을 원료로 하여 실시예 124의 화합물을 얻었다.
실시예 125
N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드(300㎎)를 디메틸포름아미드(6㎖)에 용해시키고, 빙냉에서 32% 과아세트산수용액(135㎕)을 첨가하고, 빙냉에서 30분 교반하였다. 반응용액을 포화탄산수소나트륨 수용액(30㎖)에 넣은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 증류제거해서 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸니트로릴)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드(210㎎)를 얻었다. 수득된 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸니트로릴)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]-3- 하이드록시벤즈아미드(209㎎)를 디메틸포름아미드(3㎖)에 용해시켜, 실온에서 물(3㎖), 벤조산(46㎎), 1M 염화철수용액(38㎕)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 증류제거한 후, 잔사를 NH-실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-95:5)에 의해 정제하였다. 정제물을 에탄올에 용해시킨 후, 4M 염산/아세트산에틸 용액(1㎖)을 첨가해서 감압하 증류제거하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 실온중 1시간 교반하였다. 발생한 침전을 여과하고 모은 후, 40℃에서 감압하 건조해서 N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(메틸아미노)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드염산염(108㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 126
N-(2-아미노-6-하이드록시페닐)-4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤즈아미드(276㎎)를 피리딘(6㎖)에 용해시키고, 빙냉에서 4-클로로벤조일클로라이드(99㎕)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응용액을 감압하 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아=100:0:0-95:5:0.5)에 의해 정제하였다. 정제물(250㎎)을 아세트산에틸에 용해시킨 후, 4M 염산/아세트산에틸 용액(129㎕)을 첨가해 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 침전을 여과에 의해 모으고, 40℃중 감압건조해서 4-클로로-N-{2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]-3- 하이드록시페닐}벤즈아미드 염산염(157㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 126과 같은 방법으로 실시예 127, 128의 화합물을 얻었다.
상기 참고예 화합물 및 실시예 화합물의 구조식과 물리화학적 성상을 별표 1 내지 30에 나타낸다. 표 중의 기호는 이하의 의미를 갖는다. 또 표 31 내지 42의 화합물은 상기 실시예나 제조법에 기재된 방법과 거의 같은 방법으로, 혹은 그것들의 방법에서 당업자에 자명한 약간의 변법을 적용하는 것에 의해, 용이하게 제조하는 것이 가능하다.
Rf: 참고예 번호, Ex: 실시예 번호, Structure: 구조식, DATA: 물성데이터, NMR: 핵자기공명스펙트럼(TMS내부표준), FAB, ESI: 질량분석값, Structure의 HCl은 1염산염의 경우와 2염산염의 경우가 있다.
(표 1)
Figure 112008025978306-PCT00015
(표 2)
Figure 112008025978306-PCT00016
(표 3)
Figure 112008025978306-PCT00017
(표 4)
Figure 112008025978306-PCT00018
(표 5)
Figure 112008025978306-PCT00019
(표 6)
Figure 112008025978306-PCT00020
(표 7)
Figure 112008025978306-PCT00021
(표 8)
Figure 112008025978306-PCT00022
(표 9)
Figure 112008025978306-PCT00023
(표 10)
Figure 112008025978306-PCT00024
(표 11)
Figure 112008025978306-PCT00025
(표 12)
Figure 112008025978306-PCT00026
(표 13)
Figure 112008025978306-PCT00027
(표 14)
Figure 112008025978306-PCT00028
(표 15)
Figure 112008025978306-PCT00029
(표 16)
Figure 112008025978306-PCT00030
(표 17)
Figure 112008025978306-PCT00031
(표 18)
Figure 112008025978306-PCT00032
(표 19)
Figure 112008025978306-PCT00033
(표 20)
Figure 112008025978306-PCT00034
(표 21)
Figure 112008025978306-PCT00035
(표 22)
Figure 112008025978306-PCT00036
(표 23)
Figure 112008025978306-PCT00037
(표 24)
Figure 112008025978306-PCT00038
(표 25)
Figure 112008025978306-PCT00039
(표 26)
Figure 112008025978306-PCT00040
(표 27)
Figure 112008025978306-PCT00041
(표 28)
Figure 112008025978306-PCT00042
(표 29)
Figure 112008025978306-PCT00043
(표 30)
Figure 112008025978306-PCT00044
(표 31)
Figure 112008025978306-PCT00045
(표 32)
Figure 112008025978306-PCT00046
(표 33)
Figure 112008025978306-PCT00047
(표 34)
Figure 112008025978306-PCT00048
(표 35)
Figure 112008025978306-PCT00049
(표 36)
Figure 112008025978306-PCT00050
(표 37)
Figure 112008025978306-PCT00051
(표 38)
Figure 112008025978306-PCT00052
(표 39)
Figure 112008025978306-PCT00053
(표 40)
Figure 112008025978306-PCT00054
(표 41)
Figure 112008025978306-PCT00055
(표 42)
Figure 112008025978306-PCT00056
본 발명 화합물은 활성화 혈액응고 제X인자의 저해에 의거하는 항응고 작용을 가지며, 혈액응고 억제제 또는 혈전 혹은 색전에 의해 발생되는 질병의 예방, 또는 치료제로서 유용하기 때문에, 산업상의 이용 가능성을 가지는 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(I)의 벤젠 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112008025978306-PCT00057
    상기 식(I)에서, 기호는 각각 이하의 의미를 갖는다:
    X1은 -NR12-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NR12-를 나타내고,
    X2는 -NR13-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NR13-을 나타내며,
    A환은 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가질 수 있고, 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있는 5 또는 6원환을 나타내고,
    B환은 벤젠환, 또는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 5 또는 6원 헤테로 아릴환을 나타내며,
    R은 수소 원자, 또는 당잔기를 나타내고,
    R1 내지 R8는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -CN, -NH2, -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NH(치환기를 가질 수 있는 Ｎ, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -NHSO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)SO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NO2, -COOH, -CO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CONH2, -CONH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CON(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -OH, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, 또는 -(CH2)n-NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)를 나타내며,
    R9 내지 R11은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -CN, -NH2, -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NHSO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)SO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -NO2, -COOH, -CO2(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CONH2, -CONH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -CON(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -OH, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -(CH2)n-NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되 는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-NH(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(치환기를 가질 수 있는 저급알킬), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-O-치환기를 가질 수 있는 저급알킬, -(CH2)n-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -(CH2)n-O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, 또는 -(CH2)n-(C=O)-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환을 나타내며
    n은 0 내지 6의 정수를 나타내고,
    R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 저급알킬을 나타내나,
    단, R1 내지 R11에서, 질소원자에 2개의 저급알킬이 결합하는 경우 이들은 함께, 3 내지 8원 질소 함유 헤테로환을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)에 있어서,
    Figure 112008025978306-PCT00058
    으로 나타내어지는 기가,
    Figure 112008025978306-PCT00059
    으로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)에 있어서,
    Figure 112008025978306-PCT00060
    으로 나타내어지는 기가,
    Figure 112008025978306-PCT00061
    으로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)에 있어서,
    Figure 112008025978306-PCT00062
    으로 나타내어지는 기가,
    Figure 112008025978306-PCT00063
    으로 나타내어지는 기인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, B환이 벤젠환, 또는 피리딘환인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R이 수소 원자, 또는 글루쿠론산의 당잔기인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,4-디아제판, 1,4-옥사제판, 1,4-티아제판, 1,5-디아조칸, 1,5-옥사조칸, 1,5-티아조칸, 티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 또는 피리미딘으로부터 선택되는 헤테로환인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 치환기를 가질 수 있는 저급알킬의 치환기가 -OH, CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-저급알킬, -CONH2, -CONH(저급알킬), -CON(저급알킬)2, -O-저급알킬, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)2, -NHCO(저급알킬), -N(저급알킬)CO(저급알킬), -NHCONH2, -NHCONH(저급알킬), -NHCON(저급알킬)2, -N(저급알킬)CONH(저급알킬), - N(저급알킬)CON(저급알킬)2, 할로겐 원자, -NHSO2-(저급알킬), -N(저급알 킬)SO2-(저급알킬), 또는 -SO2(저급알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기이고, 치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환의 치환기가 저급알킬, -OH, CF3, -CN, =O, -NH2, -COOH, -COO-저급알킬, -CONH2, -CONH(저급알킬), -CON(저급알킬)2, -O-저급알킬, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)2, -NHCO(저급알킬), -N(저급알킬)CO(저급알킬), -NHCONH2, -NHCONH(저급알킬), -NHCON(저급알킬)2, -N(저급알킬)CONH(저급알킬), -N(저급알킬)CON(저급알킬)2, 할로겐 원자, -NHSO2-(저급알킬), -N(저급알킬)SO2-(저급알킬), 또는 -SO2(저급알킬)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기인 화합물 또는 그의 염.
  9. 하기 일반식(II)의 벤젠 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112008025978306-PCT00064
    상기 식(II)에서, 기호는 각각 이하의 의미를 갖는다:
    X1은 -NH-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NH-를 나타내고,
    Y는 N, 또는 CH를 나타내며,
    Z는 N, NH, CH, 또는 CH2를 나타내고,
    R은 수소 원자, 또는 당잔기를 나타내며,
    R1 내지 R8는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, -O-저급알킬, -O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -CN, -NH2, -N(저급알킬)2, -NH(저급알킬), -NHSO2(저급알킬), 또는 NO2 를 나타내며
    R9 내지 R11은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, -(CH2)n-N(치환기를 가질 수 있는 저급알킬)2, -(CH2)n-NH(저급알킬), -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-N(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-NH(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-N(저급알킬)(치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(저급알킬)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(저급알킬), -(CH2)n-(C=O)-NH2, -(CH2)n-(C=O)-N (N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환)2, -(CH2)n-(C=O)-NH(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-(C=O)-N(저급알킬)(N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환), -(CH2)n-O-저급알킬, -(CH2)n-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, -(CH2)n-O-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환, 또는 -(CH2)n-(C=O)-치환기를 가질 수 있는 N, S, O로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 3개 가지는 4 내지 8원 헤테로환을 나타내며,
    n은 0 내지 6의 정수를 나타내나,
    단, 식중 파선부분은 동일하거나 상이하고, 단일결합 또는 이중결합을 의미하고, R1 내지 R11에, 질소원자에 2개의 저급알킬이 결합하는 경우에는, 그것들은 함께, 3 내지 8원 질소 함유 헤테로환을 형성할 수 있다.
  10. 제 9 항에 있어서, 일반식(II)에서, R이 수소 원자, 또는 글루쿠론산의 당잔기인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드,
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드,
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드,
    5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-{2-[(1-메틸피리딘-4-일)옥시]에틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드,
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)벤조일]아미노}벤즈아미드,
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드,
    3-[(5-클로로피리딘-2-일)카르바모일]-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]페닐β-D-글루코피라노사이드 우론산,
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드,
    4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-N-{2-하이드록시-6-[(4-메톡시벤조일)아미노]페닐}벤즈아미드,
    N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시-2-[(4-{1-[2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]벤즈아미드,
    5-클로로-N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}벤조일)아미노]-3-하이드록시벤즈아미드,
    3-[(5-클로로피리딘-2-일)카르바모일]-2-[(4-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-2- 옥소피페리딘-3-일}벤조일)아미노]페닐β-D-글루코피라노사이드우론산으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  12. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제인 의약 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 항응고제인 의약 조성물.
  15. 제 1 항 또는 제 9 항에 있어서, 활성화 혈액응고 제X인자 저해제의 제조를 위한 화합물 또는 그의 염의 사용.
  16. 제 1 항 또는 제 9 항에 있어서, 항응고제의 제조를 위한 화합물 또는 그의 염의 사용.
  17. 제 1 항 또는 제 9 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 활성화 혈액응고 제X인자 관련 질병환자의 치료방법.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에 투 여하는 것으로 이루어지는 혈전 또는 색전에 의해 발생되는 질병환자의 치료방법.
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