JP2000136190A - アミジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 第Ｘａ因子阻害剤として有用な、新規化合物
を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は同一又は異なって水素原子、
水酸基、低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｒは （式中、各定義は明細書に記載の通りである。）を表
す。〕で示される化合物又はその塩若しくはそのプロド
ラッグ。 【効果】 本発明化合物又はその塩若しくはそのプロド
ラッグは、第Ｘａ因子阻害剤、血液凝固阻害剤として有
用であり、又血液凝固や血栓によって引き起こされる疾
患の予防及び／又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、血液凝固第Ｘａ因
子阻害活性を有する新規アミジン化合物に関する。本発
明はまた、これら化合物を含有してなる医薬組成物、第
Ｘａ因子阻害剤、血液凝固又は血栓によって引き起こさ
れる疾患の治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】不安定狭心症や深部静脈血栓症、汎発性
血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のような血栓症は、血液凝
固能の亢進がその一つの病因である。従来、血栓形成の
予防及び治療剤としては、ヘパリンやワーファリンが用
いられてきた。ヘパリンについてはアンチトロンビンII
I（ＡＴIII）に作用し、凝固系を間接的に抑制するた
め、動脈系の血栓には作用が弱いことがある。又、一部
の患者には、血小板因子（ＰＦ４）に対する抗体を生成
し凝固系の亢進が認められることや、更に副作用として
出血傾向が認められることなどがある。ワーファリンに
ついては薬物の作用発現までに時間がかかることなどが
あり、必ずしも使いやすく安全な薬物とはいえない。従
って、これらの問題点を解決すべく抗凝固剤の開発が求
められている。

【０００３】Ｘ因子は、分子量５８，０００の糖蛋白
で、内因系でＸ因子はＩＸａ因子・ＶＩＩＩａ因子・Ca
^２＋複合体の存在下、リン脂質膜上で活性化されＸａ因
子となる。一方、外因系と呼ばれる凝固系では、組織因
子の存在下でＶＩＩａ因子により活性化されＸａ因子と
なる。両系において生成されたＸａ因子はプロトロンビ
ンをトロンビンに活性化する。生成されたトロンビンは
このカスケードの上流をさらに活性化し、大量のトロン
ビンを産生する。これによって、フィブリノーゲンがフ
ィブリンとなり血液の凝固が起こる。

【０００４】血液凝固系は増幅反応であることから、生
成したトロンビンの活性を直接阻害するよりも、その前
の段階で生成を抑制する方が効率的であると考えられて
いる。また、Ｘａ因子は内因性及び外因性の凝固系の合
流点であることからも、Ｘａ因子を阻害することが極め
て有効であると考えられる。又、臨床で低分子ヘパリン
の方が、ヘパリンより出血傾向が少ないことや、ヒヒを
用いた実験〔トロンボシス アンド ヘモスタス，７４
巻，４６４頁，１９９５年[Thronbosis and Haemostas,
74, 464 (1995)]〕において、トロンビンを抑制するよ
りも、Ｘａ因子を抑制した方が、出血傾向が少ないとい
う知見がある。従って、Ｘａ因子阻害剤は従来の抗凝固
剤に見られる出血時間への影響を与えることなしに抗血
栓効果を示す可能性を持っている。

【０００５】Ｘａ因子阻害薬としては、国際公開ＷＯ９
７／０８１６５号明細書に、一般式

【化１５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素原子、水酸基、ハロゲン
原子、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、アルコキシ基、アラルキルオキシ
基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、カルボ
キシ基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
ルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、カルボキ
シアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アル
ケニルオキシカルボニルアルキル基又はアルキニルオキ
シカルボニルアルキル基を表し、Ａは置換基として水酸
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基又はハロゲ
ン原子で置換されてもよいアルキレン基を表し、Ｘは結
合、アルキレン基又はアルキレンオキシ基を表し、Ｙは
単結合、カルコゲン原子又はＣＯ基を表し、Ｚは飽和又
は不飽和の置換されてもよいヘテロ環又は炭素環、置換
されてもよいアミノ基、水酸基、カルボキシ基、アルコ
キシカルボニル基又はアルキル基を表し、ｎは１又は２
の整数を表し、ｍは０〜４の整数を表す。）で示される
化合物が記載されている。又、特開平５−２０８９４６
号公報（米国特許５６２０９９１号明細書、ヨーロッパ
特許５４００５１号明細書）に、一般式

【化１６】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシア
ルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し、
Ｒ³は水素原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアル
キル基、カルボキシアルコキシ基又はアルコキシカルボ
ニルアルコキシ基を表し、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、ｎは０〜１
の整数を示し、Ａは１〜２個のヒドロキシアルキル基、
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ
アルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル基が
置換していてもよい炭素数１〜４のアルキレン基を表
し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基
を表し、Ｙは置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和
の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素基、置換
基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよいア
ミノアルキル基を表し、

【化１７】 で示される基はインドリル基、ベンゾフラニル基、ベン
ゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾ
リル基、ベンゾチアゾリル基、ナフチル基、テトラヒド
ロナフチル基及びインダニル基より選ばれる基を表
す。）で示される化合物が記載されている。又、国際公
開ＷＯ９６／１６９４０号明細書に、一般式

【化１８】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は式−Ａ−Ｗ−Ｒ⁴ を表し、
Ａは式

【化１９】 又は−ＳＯ₂− を表し、Ｘ²は酸素原子又は硫黄原子を
表し、Ｗは単結合又は−ＮＲ⁵− を表し、Ｒ⁴は水酸
基、低級アルコキシ基、置換されてもよい低級アルキル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいアリール基、又は置換されてもよいヘテロアリール
基を表す。但し、Ｗが式−ＮＲ⁵− で示される基のと
き、Ｒ⁴は水素原子であってもよいが水酸基若しくは低
級アルコキシであることはない。Ｒ⁵は水素原子、カル
バモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−若し
くはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキ
ルスルホニル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミ
ノチオカルボニル基、置換されてもよい低級アルキル基
又は置換されてもよい低級アルカノイル基を表し、Ｒ²
は低級アルキル基を表し、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原
子、カルボキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アル
コキシカルボニル基を表し、Ｂは低級アルキレン基又は
カルボニル基を表し、ｎは０又は１の整数を表す。）で
示される化合物が記載されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、第Ｘａ因子
阻害剤として有用な新規化合物を提供することを目的と
する。又、本発明は新規な第Ｘａ因子阻害剤を提供する
ことを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に鑑み、第Ｘａ因子阻害剤として有用な化合物を探索す
べく鋭意研究を行った結果、下記一般式〔Ｉ〕で示され
るアミジン化合物を見い出した。又、これらの化合物が
優れた第Ｘａ因子阻害剤となることを見い出して本発明
を完成した。

【０００８】本発明化合物は、血液凝固第Ｘａ因子を特
異的に阻害し、強力な抗凝固作用を有する。従って、血
液凝固や血栓によって引き起こされる種々の疾患、即ち
脳梗塞，脳血栓，脳塞栓，一過性脳虚血発作（ＴＩ
Ａ），くも膜下出血等の脳血管障害における疾患、急性
又は慢性心筋梗塞，不安定狭心症，冠動脈血栓症等の虚
血性心疾患、肺梗塞，肺塞栓等の肺血管障害における疾
患、末梢動脈塞栓症，深部静脈血栓症，汎発性血管内凝
固症候群，人工血管術後又は人工弁置換後の血栓形成
症，冠動脈バイパス術後における再閉塞又は再狭窄，経
皮経管的冠血管形成術（ＰＴＣＡ）又は冠動脈血栓溶解
療法（ＰＴＣＲ）等の血管再開通療法後における再閉塞
又は再狭窄，体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害
における疾患，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，糖尿病
性網膜症，閉塞性動脈硬化症，Buerger病，腫瘍血栓
症，心房細動に伴う血栓等の予防及び／又は治療剤とし
て有用である。

【０００９】又、後述の試験例２からも明らかな通り、
本発明化合物はトロンビン、即ち第IIa因子（ＦIIa）の
阻害活性は持たないことから、副作用としての出血は極
めて少ないと考えられる。更に、後述の試験例６〜７か
らも明らかな通り、経口投与においても卓越したＸａ因
子阻害効果を発揮する。

【００１０】又、インフルエンザウイルスの増殖には、
Ｘａ因子が関与しているという知見（特開平６−２２７
９７１号公報）もあり、本発明化合物はインフルエンザ
の予防及び／又は治療に有用であると考えられる。

【００１１】本発明は、第Ｘａ因子阻害剤として有用な
下記一般式〔Ｉ〕で示される化合物に関する。本発明は
また、下記一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその塩若
しくはそのプロドラッグを有効成分として含有する第Ｘ
ａ因子阻害剤に関する。より詳しくは下記（１）〜（２
３）に示すとおりである。

【００１２】（１） 一般式〔Ｉ〕

【化２０】 〔式中、Ｒは

【化２１】 ［ここで、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ⁵は水素
原子、シアノ基、カルボキシ基又は低級アルコキシカル
ボニル基を表し、Ｒ⁶は水素原子、シクロアルキル基、
水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基（該アラルキルオキシカ
ルボニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、
アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されてい
てもよい）、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリ
ール基（該アリール基又はヘテロアリール基は、低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミジ
ノ基又はヒドロキシアミジノ基から選ばれる置換基で1
乃至３置換されてもよい。）、５乃至７員からなり少な
くとも窒素原子を一個含んでなる飽和の複素環（該飽和
の複素環は低級アルキル基、アシル基、ジ低級アルキル
アミノ低級アルカノイル基又はイミドイル基で置換され
てもよい。）又は

【化２２】 （ここで、Akは低級アルキル基を表し、Halはハロゲン
原子を表す。）を表し、Ｘ²は酸素原子、硫黄原子、−
ＳＯ₂− 、 −ＳＯ₂ＮＨ− 又は単結合を表し、Ｘ³
は−(ＣＨ₂)_m− （ここで、ｍは０又は１乃至３の整数
を表す。）を表し、Ｘ⁴は−ＣＯ− 、 −Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）− 、 −ＳＯ₂− 、 −ＣＯＮＨ− 、−ＣＳ
ＮＨ− 、 −ＳＯ₂ＮＨ− 、−(ＣＨ₂)_rＣＯＮＨ−
、−(ＣＨ₂)_rＣＨ(ＯＨ)− 、

【化２３】 （ここで、ｒは０又は１乃至３の整数を表す。）又は単
結合を表し、Ｘ⁵は炭素数１乃至６のアルキレン基、炭
素数２乃至６のアルケニレン基又は単結合を表し、Ｒ⁷
は水素原子、低級アルキル基又は

【化２４】 ｛ここで、Ｒ⁹は酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基、 ＮＲ
¹¹ 〔ここで、Ｒ¹¹は低級アルキル基、アラルキル基
（該アラルキル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、
水酸基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、アシルオキシ基から選ばれる
置換基で１乃至３置換されてもよい）、又は水酸基を表
す。〕を表し、Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキ
ルアミノ基を表す。）を表す。｝を表し、Ｒ⁸は水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基（該シクロアル
キル基は低級アルキル基又はカルボキシ基で置換されて
もよい）、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、アリール基、ヘテロアリール基｛該アリール基又は
ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基
（該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されてもよ
い。）、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基又は
低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で一乃
至三置換されてもよい｝、アラルキル基（該アラルキル
基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級ア
ルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ア
ミノ基、アシルオキシ基から選ばれる置換基で１乃至３
置換されてもよい）、又は５乃至７員からなり少なくと
も窒素原子を一個含んでなる飽和の複素環を表し、Ｙ¹
は酸素原子、−ＮＨ− 、 −ＣＯＮＨ− 、 −ＮＲ
¹²− 〈ここで、Ｒ¹²は低級アルキル基又は−Ｙ⁶−Ｒ
¹³ ｛ここで、Ｒ¹³は水素原子、低級アルキル基又はア
リール基（該低級アルキル基又はアリール基は、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオ
キシカルボニル基で置換されてもよい）を表し、Ｙ⁶は
−ＣＯ− 、 −ＣＯ₂− 、 −ＣＯＣＯ₂− 、 −
ＳＯ₂− 、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_r− 又は −(ＣＨ₂)_r−
（ここで、ｒは０又は１乃至３の整数を表す。）を表
す。｝を表す。〉又は単結合を表し、Ｙ²は酸素原子、
硫黄原子又は単結合を表し、Ｙ³は

【化２５】 （ここで、ｓ、ｔはそれぞれ同一又は異なって１乃至３
の整数を表す。）又は単結合を表し、Ｙ⁴は酸素原子、
−ＣＯ− 、 −ＣＯ₂− 、 −ＳＯ₂− 、 −ＣＯ
ＮＨ− 、−ＣＨ＝ＣＨ− 又は単結合を表し、Ｙ⁵は
−(ＣＨ₂)_p− 、 −(ＣＨ₂)_p'−ＣＨAk−(ＣＨ₂)_p"−
、−(ＣＨ₂)_p'−ＣAk Ak’−(ＣＨ₂)_p"− 、

【化２６】 （ここで、Ak、Ak’はそれぞれ同一又は異なって低級ア
ルキル基を表し、ｐは０又は１乃至３の整数を表し、
ｐ’、ｐ”はそれぞれ同一又は異なって０又は１乃至２
の整数を表す。）又は単結合を表し、環Ａは

【化２７】 ｛ここで、Ｒ¹⁴はカルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基又はアラルキルオキシカルボニル基（該アラルキ
ルオキシカルボニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置
換されてもよい｝を表す。）を表し、ｊは１又は２を表
し、ｋは０又は１を表し、ｍ、ｎはそれぞれ同一又は異
なって０又は１乃至３の整数を表す。］を表し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³は同一又は異なって水素原子、水酸基、低級ア
ルキル基又はアリール基を表す。〕で示されるアミジン
化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。

【００１３】（２） 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが

【化２８】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、ｊ、ｋはそれ
ぞれ前記と同様の意味を表す。）である上記（１）に記
載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
グ。

【００１４】（３） 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが

【化２９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、ｊ、ｋはそれ
ぞれ前記と同様の意味を表す。）である上記（２）に記
載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
グ。

【００１５】（４） 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが

【化３０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、ｊ、ｋはそれ
ぞれ前記と同様の意味を表す。）である上記（３）に記
載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
グ。

【００１６】（５） 一般式〔Ｉ〕において、Ｘ³が
−(ＣＨ₂)_ｍ− （ｍは前記と同様の意味を表す。）、
Ｘ⁴が

【化３１】 、ｊが１である上記（４）に記載の化合物又はその塩若
しくはそのプロドラッグ。

【００１７】（６） 一般式〔Ｉ〕において、Ｒ⁶が水
素原子、Ｘ²が酸素原子、Ｘ⁵が単結合である上記（５）
に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロド
ラッグ。

【００１８】（７） 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが

【化３２】 （Ｒ^７、Ｒ^８、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、環Ａ、
ｍ、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）である上
記（１）に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそ
のプロドラッグ。

【００１９】（８） 一般式〔Ｉ〕において、環Ａが

【化３３】 である上記（７）に記載のアミジン化合物又はその塩若
しくはそのプロドラッグ。

【００２０】（９） ７−［１−（ピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジ
ン、７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４
−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシアミジン、Ｎ−メチル−７−
［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメ
トキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン、７−［１−（ピリジン−４
−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミ
ド オキシム、Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシア
ミジン、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−
（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−
４−カルボン酸 エチルエステル、４−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−ア
ミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イルオキシメチル）−１−（２−メチルピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 メチルエステ
ル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−
メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリ
ミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−
［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエ
ステル、４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（１−フェニル
エチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２−
イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル］安
息香酸、４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（４−ベンジ
ルオキシフェニルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾ
ール−２−イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミ
ドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバ
モイル］安息香酸、２−［４−（ピロリジン−３−イル
オキシ）フェノキシメチル］−１−（２−メトキシエチ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン、２
−［４−（１−アセトイミドイルピロリジン−３−イル
オキシ）フェノキシメチル］−１−（２−メトキシエチ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン、７
−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン、７−［１−（ピリジン
−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン、７−［１−（２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキ
シアミジン、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イルアセチルグリシン エチルエステル、
４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
酢酸 Ｎ−メチルアミド、７−（１−アセチルピペリジ
ン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、７−（１−
ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン、７−［１−（２−ナフチルスルホニ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジ
ン、７−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−カルボキシアミジン、７−（１−フェニルアセ
トイミドイルピペリジン−４−イルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキ
シアミジン、Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキ
シメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−５−イ
ル］アセトアミド、Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
オキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−５−
イル］ベンズアミド、３−［４−［４−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３
−イル］−２−プロペン酸 エチルエステル、４−［４
−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イ
ル］ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステル、４−
［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１
−イル］ピリジン−３−カルボン酸、６−［１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン、７−［２−［４−シアノ−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン、４−（２−アミジノ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イ
ルオキシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸 エチルエステル、４−（２−ア
ミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ
［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−
（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジン−４−
イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−［２−（２−
アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イルチオ）エチル］−１−（ピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルスルホニルメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸、４−［２−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルスルホニル）エチル］−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミジノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
スルホニルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−カルボン酸メチルエステル、４−（２−ア
ミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルスルホニルアミノメチル）−１−（ピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、４
−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキ
ソエチル］−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール
−５−カルボキシアミジン、トランス−４−［２−［４
−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェノキシメチル］−５−アミジノベンズイミダゾ
ール−１−イルアセチルアミノメチル］シクロヘキサン
カルボン酸、トランス−４−［２−［４−（１−アセト
イミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメ
チル］−５−（Ｎ−メチルアミジノ）ベンズイミダゾー
ル−１−イルアセチルアミノメチル］シクロヘキサンカ
ルボン酸、トランス−４−［２−［４−（１−アセトイ
ミドイルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］−５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベン
ズイミダゾール−１−イルアセチルアミノメチル］シク
ロヘキサンカルボン酸、２−［４−（ピペリジン−４−
イルオキシ）フェノキシメチル］−１−フェナシルベン
ズイミダゾール−５−カルボキシアミジン、２−［４−
（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオキシ）
フェノキシメチル］−１−フェナシルベンズイミダゾー
ル−５−カルボキシアミジン、２−［２−［４−エトキ
シカルボニル−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン
−４−イル］エチル］−１−（シクロヘキシルカルバモ
イルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ
ジン、４−［２−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシ
ルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル］エチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン
−４−カルボン酸、１−（シクロヘキシルカルバモイル
メチル）−２−［Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イル］−Ｎ−エトキサリルアミノメチ
ル］ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン、Ｎ
−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイル
メチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−
［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］
アミノシュウ酸、２−［Ｎ−［４−（１−アセトイミド
イルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エ
トキシカルボニルメチルアミノメチル］−１−（シクロ
ヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５
−カルボキシアミジン、Ｎ−［５−アミジノ−１−（シ
クロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール
−２−イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイ
ルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイ
ル安息香酸、２−［Ｎ−［４−（１−アミジノピペリジ
ン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシ
カルボニルベンゾイル）アミノメチル］−１−（シクロ
ヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５
−カルボキシアミジン、Ｎ−［５−アミジノ−１−（シ
クロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール
−２−イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アミジノピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル安息香
酸、Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバ
モイルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］
−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢酸、７−［１
−（ピリジン−４−イルアセチル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン、７−［１−（３−アミ
ノベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキ
シアミジン、７−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピ
ペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、７−
［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−
イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボキシアミジン、２−［４−（２−ア
ミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イルメチル］
インドール−１−カルボン酸 メチルエステル、４−
（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−酢酸
ベンジルエステル、Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
７−［１−（インドール−２−イルメチル）ピペリジン
−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−カルボキシアミジン、４−（２−ア
ミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−酢酸、Ｎ−ベ
ンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジ
ン−１−アセトアミド、４−（２−アミジノ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
チル）ピペリジン−１−イルアセチルアミノ酢酸、７−
［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン、７−［１−（２
−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン、７−［１−（２−アミノベンジル）ピ
ペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、７−
（１−ヘキサンイミドイルピペリジン−４−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン、Ｎ−ベンジル−４−（２−アミ
ジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−イルオキシメチル）ピペリジン−１−スルホンアミ
ド、Ｎ−ブチル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）
ピペリジン−１−スルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシル
−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１
−スルホンアミド、Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−
（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カル
ボチオアミド、７−［１−（ベンズイミダゾール−２−
イル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジ
ン、３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）
ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオ
ン酸 エチルエステル、３−［４−［４−（２−アミジ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−
３−イル］プロピオン酸、４−（２−アミジノ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキ
シメチル）−１−（２−アミノピリジン−５−イルカル
ボニル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミ
ジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−イルオキシメチル）−１−（３−アミノプロピオニ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）−１−（イミダゾール−４−イルアセ
チル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミジ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イルオキシメチル）−１−（ピペリジン−４−イルスル
ファモイル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−
アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イルオキシメチル）−１−ジメチルアミノアセチ
ルピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミジノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
オキシメチル）−１−（ピリジン−３−イルカルバモイ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、４
−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−ジメチ
ルアミノアセチルピペリジン−２−イルカルボニル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、４−［４
−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルオキシメチル）−４−カルボキシピ
ペリジン−１−イル］−１−メチルピリジニウム クロ
リド、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（４
−アミジノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１
−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン
−４−カルボン酸 エチルエステル、４−（２−アミジ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イルオキシメチル）−１−（２−メチルピリジン−４−
イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、
４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチ
ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチ
ル）−１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸、７−［２−（４−シアノピペリ
ジン−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、４−
［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチル
エステル、４−（２−アミジノ−６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキ
シメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−
４−カルボン酸、及び４−（２−アミジノ−６−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸から選ばれる上記（１）に記載の
化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。

【００２１】（１０） ７−［１−（ピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジ
ン、７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４
−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシアミジン、Ｎ−メチル−７−
［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメ
トキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン、７−［１−（ピリジン−４
−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミ
ド オキシム、Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシア
ミジン、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−
（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−
４−カルボン酸 エチルエステル、４−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−ア
ミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イルオキシメチル）−１−（２−メチルピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 メチルエステ
ル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−
メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリ
ミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−
［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエ
ステル、４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−カルボキシアミジン、７−［１−
（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルメ
トキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン、７−［１−（２−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルメトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン、４−（２−アミジノ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
チル）ピペリジン−１−イルアセチルグリシン エチル
エステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリ
ジン−１−酢酸 Ｎ−メチルアミド、７−（１−アセチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、
７−（１−ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン、７−［１−（２−ナフチル
スルホニル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキ
シアミジン、７−（１−アセトイミドイルピペリジン−
４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン、７−（１−フェ
ニルアセトイミドイルピペリジン−４−イルメトキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カ
ルボキシアミジン、Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
オキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−５−
イル］アセトアミド、Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−５
−イル］ベンズアミド、３−［４−［４−（２−アミジ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−
３−イル］−２−プロペン酸 エチルエステル、４−
［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１
−イル］ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステル、
４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸、６−［１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン、７−［２−［４−シアノ−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン、４−（２−アミジノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−
８−イルオキシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、４−
（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）−１
−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−［２
−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルチオ）エチル］−１−（ピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−ア
ミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イルスルホニルメチル）−１−（ピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−［２−（２−ア
ミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
７−イルスルホニル）エチル］−１−（ピリジン−４−
イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミジ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イルスルホニルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、４−（２
−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリジン−４
−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、４−（２−アミ
ジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−イルスルホニルアミノメチル）−１−（ピリジン−４
−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステ
ル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸、７−［１−（ピリジン−４−イルアセチル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、７−［１
−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イルメトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン、７−［１−（２−ヒドロキシベ
ンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシア
ミジン、７−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、２−
［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１
−イルメチル］インドール−１−カルボン酸 メチルエ
ステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジ
ン−１−酢酸 ベンジルエステル、Ｎ−ベンジル−４−
（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カル
ボキサミド、７−［１−（インドール−２−イルメチ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジ
ン、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−
１−酢酸、Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキ
シメチル）ピペリジン−１−アセトアミド、４−（２−
アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イルアセチ
ルアミノ酢酸、７−［１−（５−ニトロピリジン−２−
イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジ
ン、７−［１−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−４
−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシアミジン、７−［１−（２−
アミノベンジル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン、７−（１−ヘキサンイミドイルピペリ
ジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、Ｎ−ベン
ジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
−１−スルホンアミド、Ｎ−ブチル−４−（２−アミジ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−
イルオキシメチル）ピペリジン−１−スルホンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−アミジノ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
チル）ピペリジン−１−スルホンアミド、Ｎ−（２−ニ
トロフェニル）−４−（２−アミジノ−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）
ピペリジン−１−カルボチオアミド、７−［１−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルメト
キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−カルボキシアミジン、３−［４−［４−（２−アミ
ジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン
−３−イル］プロピオン酸 エチルエステル、３−［４
−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−
１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオン酸、４−
（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−アミノピ
リジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（３
−アミノプロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（イミダゾ
ール−４−イルアセチル）ピペリジン−４−カルボン
酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピペ
リジン−４−イルスルファモイル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−
ジメチルアミノアセチルピペリジン−４−カルボン酸、
４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチ
ル）−１−（１−ジメチルアミノアセチルピペリジン−
２−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸 エ
チルエステル、４−［４−（２−アミジノ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
チル）−４−カルボキシピペリジン−１−イル］−１−
メチルピリジニウム クロリド、４−（２−アミジノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
オキシメチル）−１−（４−アミジノフェニル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル、４−（２−アミ
ジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７
−イルオキシメチル）−１−（２，６−ジメチルピリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエ
ステル、４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−
（２−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 エチルエステル、４−（２−アミジノ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキ
シメチル）−１−（１−エチルピペリジン−４−イル）
ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、４−
（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチルピ
ペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、７
−［２−（４−シアノピペリジン−４−イル）エトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン、４−［２−（２−アミジノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
オキシ）エチル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸 エチルエステル、４−（２−ア
ミジノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、及び４−
（２−アミジノ−６−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸か
ら選ばれる上記（３）に記載の化合物又はその塩若しく
はそのプロドラッグ。

【００２２】（１１） 上記（１）乃至（１０）のいず
れか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそ
のプロドラッグ、および製薬上許容し得る添加剤を含有
してなる医薬組成物。

【００２３】（１２） 上記（１）乃至（１０）のいず
れか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそ
のプロドラッグを有効成分として含有してなる血液凝固
阻害剤。

【００２４】（１３） 上記（１）乃至（１０）のいず
れか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそ
のプロドラッグを有効成分として含有してなる第Ｘａ因
子阻害剤。

【００２５】（１４） 上記（１）乃至（１０）のいず
れか一つに記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそ
のプロドラッグを有効成分として含有してなる、血液凝
固又は血栓によって引き起こされる疾患の予防治療剤。

【００２６】本発明化合物を説明する為に本明細書にお
いて使用する用語の定義は次の通りである。「低級アル
キル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アル
キル基を表し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又は
ヘキシル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。
Ｒ¹³の低級アルキル基は、カルボキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基で置
換されてもよい。

【００２７】「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至
１０個の環状アルキル部分を有するアルキル基を表し、
例えばシクロプロピル基、２，３−ジメチルシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、３−メチルシクロブチル基、
シクロペンチル基、３，４−ジメチルシクロペンチル
基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、
シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルニル
基、アダマンチル基、ビシクロ［３．３．０］オクタン
−１−イル基又はビシクロ［３．３．１］ノナン−９−
イル基等である。好ましくはシクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等の
炭素数３乃至７のシクロアルキル基である。Ｒ⁸のシク
ロアルキル基は低級アルキル基又はカルボキシ基で置換
されてもよい。

【００２８】「炭素数１乃至６のアルキレン基」とは、
炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を表
し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブ
チレン基、ペンチレン基又はヘキシレン基等であり、好
ましくは炭素数１乃至４個のメチレン基、エチレン基、
プロピレン基又はブチレン基等である。

【００２９】「炭素数２乃至６のアルケニレン基」と
は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分岐鎖のアルケニレン
基を表し、例えばエテニレン基、１−プロペニレン基、
１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン
基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペ
ンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン
基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基又は５−
ヘキセニレン基等である。好ましくは炭素数２乃至４個
のエテニレン基、１−プロペニレン基、１−ブテニレン
基、２−ブテニレン基又は３−ブテニレン基等である。

【００３０】「アリール基」とは、炭素数６乃至１２個
のフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基を表し、好
ましくはフェニル基である。Ｒ⁶のアリール基は、低級
アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、ア
ミジノ基又はヒドロキシアミジノ基から選ばれる置換基
で1乃至３置換されてもよい。Ｒ⁸のアリール基は、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基（該低級アルキル基はハロゲ
ン原子で置換されてもよい。）、水酸基、低級アルコキ
シ基、カルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル基か
ら選ばれる置換基で一乃至三置換されてもよい。Ｒ¹³の
アリール基は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はアラルキルオキシカルボニル基で置換されても
よい。

【００３１】「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸
素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１個乃至
３個環内に含む５員乃至６員の芳香環を表し、一部飽和
されていてもよい他の環と縮合環を形成してもよい。例
えばイミダゾリル基、ピリジル基、ピリジン−１−オキ
シド基、ピリミジル基、チエニル基、チアゾリル基、イ
ソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル
基、インドリル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリ
ル基、１Ｈ−ベンズイミダゾリル基又は２−ベンゾチア
ゾリル基等が挙げられる。好ましくはピリジル基、ピリ
ジン−１−オキシド基、チエニル基、チアゾリル基、イ
ソオキサゾリル基、インドリル基等である。Ｒ⁶のヘテ
ロアリール基は、低級アルキル基、水酸基、低級アルコ
キシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、
アシルアミノ基、アミジノ基又はヒドロキシアミジノ基
から選ばれる置換基で1乃至３置換されてもよい。Ｒ⁸の
ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基
（該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されてもよ
い。）、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基又は
低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で一乃
至三置換されてもよい。これらへテロアリ−ル基の結合
位置は、化学的に許容される限り特定されない。

【００３２】「アラルキル基」とは、アリール部が前記
「アリール基」で示したものであり、アルキル部が前記
「低級アルキル基」で示したものからなるアリールアル
キル基を表し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェ
ニルプロピル基、フェニルブチル基又はフェニルヘキシ
ル基等が挙げられ、アリール基上にはハロゲン原子、低
級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロアルキ
ル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アシルオキシ基
等から選ばれる１乃至３個の置換基を有してもよい。
又、同時に二種類以上で置換されてもよいが、好ましく
は一置換であり、置換位置については化学的に許容され
るならば特に制限されるものではない。

【００３３】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至
６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ
基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。

【００３４】「低級アルコキシカルボニル基」とは、低
級アルコキシ部が前記「低級アルコキシ基」で示したも
のを表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であ
る。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基又はプロポキシカルボニル基等である。

【００３５】「アラルキルオキシカルボニル基」とは、
アラルキル部が前記「アラルキル基」で示したものを表
し、ベンジルオキシカルボニル基、２−フェニルエトキ
シカルボニル基又は３−フェニルプロポキシカルボニル
基等であり、置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシ基又はトリフルオロメチル基等を
有してもよい。好ましくは、ベンジルオキシカルボニル
基である。

【００３６】「アシル基」とは、ホルミル基；アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基
等の炭素数２乃至６個のアルカノイル基；又は、アリー
ル基に１乃至３個の置換基を有してもよいベンゾイル基
等のアロイル基である。好ましくはホルミル基、アセチ
ル基、ピバロイル基又はベンゾイル基等である。

【００３７】「イミドイル基」とは、炭素数１乃至６の
ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、プロパンイ
ミドイル基、ブタンイミドイル基、ペンタンイミドイル
基又はヘキサンイミドイル基等である。好ましくはアセ
トイミドイル基又はプロパンイミドイル基等である。

【００３８】「低級アルキルアミノ基」とは、前記「低
級アルキル基」で示したもので一置換されたアミノ基を
表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピ
ルアミノ基又はブチルアミノ基等である。好ましくはメ
チルアミノ基、エチルアミノ基又はプロピルアミノ基等
である。

【００３９】「ジ低級アルキルアミノ基」とは、前記
「低級アルキル基」で示したもので二置換されたアミノ
基を表し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基又はメ
チルプロピルアミノ基等である。好ましくはジメチルア
ミノ基又はジエチルアミノ基等である。

【００４０】「ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル
基」とは、前記「ジ低級アルキルアミノ基」で示したも
ので置換されたアルカノイル基を表し、例えばジメチル
アミノアセチル基、ジエチルアミノアセチル基、ジプロ
ピルアミノアセチル基、メチルエチルアミノアセチル
基、メチルプロピルアミノアセチル基、ジメチルアミノ
プロパノイル基、ジエチルアミノプロパノイル基又はジ
プロピルアミノプロパノイル基等である。好ましくはジ
メチルアミノアセチル基又はジエチルアミノアセチル基
等である。

【００４１】「アシルアミノ基」とは、前記「アシル
基」で示したもので置換されたアミノ基を表し、例えば
ホルミルアミノ基；アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基、ブチリルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基
等の炭素数２乃至６個のアルカノイルアミノ基；又は、
アリール基に一乃至三個の置換基を有してもよいベンゾ
イルアミノ基等のアロイルアミノ基である。好ましくは
ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミ
ノ基又はベンゾイルアミノ基等である。

【００４２】「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、フッ
素又はヨウ素であり、好ましくは塩素又は臭素である。

【００４３】「５乃至７員からなり少なくとも窒素原子
を一個含んでなる飽和の複素環」とは、ピロリジン、ピ
ペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、さらにヘテロ原子と
して酸素、硫黄及び／又は窒素原子を有するオキサゾリ
ジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チ
オモルホリン基、ピペラジン、テトラヒドロオキサゼピ
ン、テトラヒドロチアゼピン又はヘキサヒドロジアゼピ
ン等が挙げられる。Ｒ ⁶の５乃至７員からなり少なくと
も窒素原子を一個含んでなる飽和の複素環は、低級アル
キル基、アシル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルカノ
イル基又はイミドイル基で置換されてもよい。

【００４４】化合物の「塩」とは、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン
酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩；ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム等との無機
塩基塩；メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノー
ルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシ
クロヘキシルアミン、エチレンジアミン、キニーネ、グ
アニジン等との有機塩基塩；アスパラギン、グルタミ
ン、アルギニン、ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸と
の塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではな
い。又、場合によっては含水物あるいは水和物であって
もよい。

【００４５】化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又
は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解
によって、又は生理的条件下で分解することによって医
薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。

【００４６】「血液凝固や血栓によって引き起こされる
種々の疾患」とは、脳梗塞，脳血栓，脳塞栓，一過性脳
虚血発作（ＴＩＡ），くも膜下出血等の脳血管障害にお
ける疾患、急性又は慢性心筋梗塞，不安定狭心症，冠動
脈血栓症等の虚血性心疾患、肺梗塞，肺塞栓等の肺血管
障害における疾患、末梢動脈塞栓症，深部静脈血栓症，
汎発性血管内凝固症候群，人工血管術後又は人工弁置換
後の血栓形成症，冠動脈バイパス術後における再閉塞又
は再狭窄，経皮経管的冠血管形成術（ＰＴＣＡ）又は冠
動脈血栓溶解療法（ＰＴＣＲ）後における再閉塞又は再
狭窄，体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害におけ
る疾患等である。

【００４７】

【発明の実施の形態】以下、本発明化合物についてより
詳細に説明する。一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物
のうち、Ｒは、

【化３４】 であり、好ましくは

【化３５】 であり、特に好ましくは

【化３６】 である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³として好ましくは水素原子であ
る。

【００４８】又、

【化３７】 と

【化３８】 の結合形態は

【化３９】 が好ましい。

【００４９】Ｒ⁴として好ましくは水素原子、低級アル
コキシ基又はハロゲン原子であり、特に好ましくは水素
原子である。Ｒ⁵として好ましくは水素原子、カルボキ
シ基又は低級アルコキシカルボニル基であり、特に好ま
しくはカルボキシ基である。Ｒ⁶として好ましくは水素
原子、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
リール基又はヘテロアリール基（該アリール基又はヘテ
ロアリール基は低級アルキル基、水酸基、低級アルコキ
シ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ア
ラルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、ア
シルアミノ基、アミジノ基又はヒドロキシアミジノ基か
ら選ばれる置換基で一乃至三置換されてもよい。）であ
り、特に好ましくはピリジル基である。

【００５０】Ｘ²として好ましくは酸素原子又は硫黄原
子であり、特に好ましくは酸素原子である。Ｘ³として
好ましくは−(ＣＨ₂)_ｍ− であり、特に好ましくは−
(ＣＨ₂)₀− である。Ｘ⁴として好ましくは

【化４０】 又は単結合であり、特に好ましくは単結合である。Ｘ⁵
として好ましくは炭素数２乃至６のアルケニレン基又は
単結合であり、特に好ましくは単結合である。ｊとして
好ましくは１であり、ｋとして好ましくは０である。

【００５１】Ｒ⁷として好ましくは、

【化４１】 （ここで、Ｒ⁹として好ましくは酸素原子又はＮＨ基で
あり、特に好ましくはＮＨ基である。Ｒ¹⁰として好まし
くは低級アルキル基、低級アルコキシ基又はアミノ基で
あり、特に好ましくは低級アルキル基又はアミノ基であ
る。）である。Ｒ ⁸として好ましくは水素原子、アリー
ル基、ヘテロアリール基｛該アリール基又はヘテロアリ
ール基はハロゲン原子、低級アルキル基（該低級アルキ
ル基はハロゲン原子で置換されてもよい。）、水酸基、
低級アルコキシ基、カルボキシ基又は低級アルコキシカ
ルボニル基から選ばれる置換基で一乃至三置換されても
よい。｝であり、特に好ましくはフェニル基である。Ｙ
¹として好ましくは酸素原子又は−ＮＲ¹²− ｛ここ
で、Ｒ¹²として好ましくは−Ｙ⁶−Ｒ¹³ （ここで、Ｒ
¹³として好ましくはカルボキシ基又は低級アルコキシカ
ルボニル基で置換されてもよいフェニル基であり、Ｙ⁶
として好ましくは−ＣＯ− である。）である｝であ
り、特に好ましくは−Ｎ−Ｙ⁶−Ｒ¹³ である。Ｙ²とし
て好ましくは酸素原子である。Ｙ³として好ましくは

【化４２】 （ここで、ｓ、ｔとして好ましくはそれぞれ２であ
る。）である。Ｙ⁴として好ましくは−ＣＯＮＨ− で
ある。Ｙ⁵として好ましくは−(ＣＨ₂)_p− 、 −(ＣＨ
₂)_p'−ＣＨAk−(ＣＨ₂)_p"− 、−(ＣＨ₂)_p'−ＣAk A
k’−(ＣＨ₂)_p"− （ここで、ｐとして好ましくは１又
は２であり、ｐ’として好ましくは１であり、ｐ”とし
て好ましくは０である。）であり、特に好ましくは−
(ＣＨ₂)_p'−ＣＨAk−(ＣＨ₂)_p"− である。環Ａとして
好ましくは

【化４３】 である。

【００５２】本発明の一般式〔Ｉ〕で表される化合物に
は、互変異性体、立体異性体、光学異性体及び幾何異性
体が存在するが、本発明はそれら全てを包含する。

【００５３】次に、本発明化合物の製造方法を説明する
が、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるもの
ではないことは勿論である。 製造方法１

【化４４】

【００５４】ここで示す製造方法は一般式〔Ｉ〕で表さ
れる化合物のうち、一般式〔Ｉ’〕

【化４５】 で表される化合物を製造するのに適する。この場合、部
位〔ｉ〕、〔ii〕、〔iii〕、〔iｖ〕及び〔ｖ〕の各部
位間の結合の形成はどこから始めてもよい。さらに各部
位の構築若しくは変換は独立に行ってもよく、又適当な
結合形成の後に行ってもよい。その際、反応性官能基が
ある場合は適宜保護基を導入、除去すればよい。

【００５５】［１］ 部位〔ｉ〕と部位〔ii〕の結合 一般式（２）

【化４６】 （ここで、

【化４７】 は他の部位が結合しているか、水素原子、保護基あるい
は脱離基等の変換可能な基が結合していることを表す。
以下、各一般式に記載される本記号はこの意味を表す。
Ｒ⁴、Ｘ²、ｊ、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される部位〔ii〕の化合物をトリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン等の塩基存在下、一般式（３）

【化４８】 （Ｒ¹’、Ｒ²’、Ｒ³’はそれぞれ同一又は異なって水
素原子、水酸基、低級アルキル基、アリール基又は窒素
原子の保護基を表す。）で表される部位〔ｉ〕の化合物
又はその塩と反応させると、一般式（４）

【化４９】 （Ｒ¹’、Ｒ²’、Ｒ³’、Ｒ⁴、Ｘ²、ｊ、ｋはそれぞれ
前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が得られ
る。Ｒ¹’、Ｒ²’、Ｒ³’のいずれかが保護基である場
合は、該保護基を脱保護するために通常行われる方法を
行えばよい。

【００５６】あるいは、チオシアン酸アンモニウム及び
塩化ベンゾイルを加熱下であらかじめ反応させ、一般式
（２）で表される化合物を反応させてチオアミド化合物
を得る。次いで、塩化水素、臭化水素等の酸で処理した
後、加熱下、好ましくは５０℃〜７０℃でヨウ化メチル
と反応させる。そして、所望の置換基を有するアミンと
反応させてもよい。

【００５７】あるいは、一般式（２）で表される化合物
と一般式（５）Ｒ¹−ＮＣＳ （Ｒ¹は前記と同様の意味
を表す。）で表される化合物を反応させ、次いでヨウ化
メチルと反応させてチオメチル化合物とした後、酢酸ア
ンモニウム又は所望の置換基を有するアミンと反応させ
てもよい。

【００５８】部位〔ii〕の化合物のうち、ｊが２である
化合物を所望の場合、一般式（６）

【化５０】 （Rhはメチル基等の保護基を表し、Ｒ⁴、Ｘ²、ｋはそれ
ぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される化合物か
ら、アジ化ナトリウムを反応させた後、転位反応を行っ
てアゼピノン化合物とし、これを水素化リチウムアルミ
ニウムを用いて還元反応を行って、一般式（７）

【化５１】 （Ｒ⁴、Ｘ²、Rh、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物としてもよい。

【００５９】［２］ 部位〔ii〕と部位〔iii〕の結合
あるいは構築 一般式（８）

【化５２】 （Ｒ⁴、Ｘ²、ｊ、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される部位〔ii〕の化合物と一般式（９）

【化５３】 （Ｌ¹はハロゲン原子等の脱離基又は水酸基を表し、Ｘ³
は前記と同様の意味を表す。）で表される部位〔iii〕
の化合物を反応させると、一般式（１０）

【化５４】 （Ｒ⁴、Ｘ²、Ｘ³、ｊ、ｋはそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）で表される化合物が得られる。Ｌ¹が脱離基
である場合は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の
塩基を用いるアルキル化反応を行い、Ｌ¹が水酸基の場
合はトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイ
ソプロピルを用いるミツノブ反応を行えばよい。

【００６０】Ｘ²が−ＳＯ₂− である化合物を所望の場
合、Ｘ²が硫黄原子である一般式（１０）で表される化
合物を、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酢酸等の過酸を用
いて酸化反応を行って、一般式（１１）

【化５５】 （Ｒ⁴、Ｘ³、ｊ、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物としてもよい。

【００６１】Ｘ²が−ＳＯ₂ＮＨ− である化合物を所望
の場合、一般式（１２）

【化５６】 （Ｒ⁴、ｊ、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物と一般式（１３）

【化５７】 （Ｘ³は前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
を、塩基性条件下で通常行われるアミド化反応を行っ
て、一般式（１４）

【化５８】 （Ｒ⁴、Ｘ³、ｊ、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物としてもよい。

【００６２】ｋが１で、Ｘ²が酸素原子である化合物を
所望の場合、一般式（１５）

【化５９】 （Ｒ⁴、Ak、ｊはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム又は水素
化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤で還元反応を行う
と、一般式（１６）

【化６０】 （Ｒ⁴、ｊはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物が得られる。次いで、一般式（１０）で表
される化合物の製造方法に示した方法で一般式（９）で
表される化合物と縮合して、一般式（１７）

【化６１】 （Ｒ⁴、Ｘ³、ｊはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物としてもよい。

【００６３】［３］ 部位〔iii〕と部位〔iv〕の結合
あるいは構築 Ｒ⁵が水素原子で、Ｘ³が−ＣＨ₂− 、 −(ＣＨ₂)₂−
又は −(ＣＨ₂)₃− である化合物を所望の場合、一
般式（１８）

【化６２】 （ｍ’は０又は１乃至２の整数を表し、Akは前記と同様
の意味を表す。）で表される化合物を、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤で
還元反応を行うと、一般式（１９）

【化６３】 （ｍ’’は１乃至３の整数を表す。）で表される化合物
が得られる。あるいは一般式（２０）

【化６４】 （ｍ’は前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
を、ボラン等の還元剤で還元反応を行っても、一般式
（１９）で表される化合物が得られる。これは一般式
（９）で表される化合物のうち、Ｘ³が−(ＣＨ₂)_ｍ’’
− で、Ｌ¹が水酸基である化合物に相当する。

【００６４】Ｒ⁵がシアノ基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はカルボキシ基で、Ｘ³が−ＣＨ₂− 、 −(Ｃ
Ｈ₂)₂− 、 −(ＣＨ₂)₃− である化合物を所望の場
合、一般式（２１）

【化６５】 （Ｒ⁵’はシアノ基、低級アルコキシカルボニル基又は
カルボキシ基を表す。）で表される化合物を、リチウム
ジイソプロピルアミド等の塩基存在下、−８０℃乃至０
℃で一般式（２２） Ｌ²−(ＣＨ₂)_m’−ＣＨ＝ＣＨ₂ （Ｌ²はハロゲン原子
等の脱離基を表し、ｍ’は前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物と反応させて一般式（２３）

【化６６】 （Ｒ⁵’、ｍ’はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物とした後、四酸化オスミウム等の酸化
剤を用いて反応させると、二重結合が酸化されたジオー
ル化合物が得られる。このジオール化合物を過ヨウ素酸
酸化すると隣接ジオールが酸化的解裂を受け、アルデヒ
ド化合物が得られる。これを水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム
等の還元剤を用いて還元反応を行うと、一般式（２４）

【化６７】 （Ｒ⁵’、ｍ’’はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。これは一般式
（９）で表される化合物のうち、Ｘ³が−(ＣＨ₂)_m’’
− で、Ｌ¹が水酸基である化合物に相当する。

【００６５】あるいは、一般式（２３）で表される化合
物を過ヨウ素酸酸化して得られるカルボン酸化合物をボ
ラン等の還元剤で還元して、一般式（２４）で表される
化合物としてもよい。

【００６６】あるいは、一般式（２１）で表される化合
物と一般式（２５）

【化６８】 （Ｌ²、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物をリチウムジイソプロピルアミド等の塩基
存在下、−８０℃乃至０℃で反応させてもよい。

【００６７】Ｒ⁵がシアノ基である化合物を所望の場
合、一般式（２６）

【化６９】 で表される化合物をアミド化し、トリフェニルホスフィ
ン等の脱水剤を用いて反応させると、一般式（２７）

【化７０】 で表される化合物が得られる。次いで、一般式（２３）
で表される化合物の製造方法と同様の方法や、その他公
知の方法で部位〔iii〕の化合物と結合してもよい。

【００６８】一般式（２５）で表される化合物の脱離基
Ｌ²の導入は、例えば一般式（２８）

【化７１】 （ｍは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物を
塩化スルフリル等のハロゲン化剤を用いて反応させるこ
とにより、一般式（２５）で表される化合物が得られ
る。一般式（２５）で表される化合物は、ハロゲン化ア
ルカリ金属を用いて、より反応性の高い脱離基への変換
を行ってもよい。

【００６９】Ｘ²が−ＳＯ₂ＮＨ− で、Ｘ³が −(ＣＨ
₂)_m− である化合物を所望の場合、一般式（２９）

【化７２】 （Ｒ⁵、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物を、クルチウス転位、ホフマン転移等を行
ってカルバメート化合物とし、通常行われるアミノ基を
除去する反応を行って、一般式（３０）

【化７３】 （Ｒ⁵、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物としてもよい。これは、一般式（１３）で
表される化合物のうちＸ³が−(ＣＨ₂)_m− である化合
物に相当する。

【００７０】あるいは、一般式（３１）

【化７４】 で表される化合物にアンモニアの存在下でシアン化水素
を反応させるストレッカー反応を行って、一般式（３
２）

【化７５】 で表される化合物としてもよい。これは一般式（３０）
で表される化合物のうち、Ｒ⁵がシアノ基で、ｍが０で
ある化合物に相当し、次いで加アルコール分解を行え
ば、一般式（３０）におけるＲ⁵が低級アルコキシカル
ボニル基である一般式（３３）

【化７６】 （Akは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が
得られ、さらに加水分解すると、一般式（３０）におけ
るＲ⁵がカルボキシ基である一般式（３４）

【化７７】 で表される化合物が得られる。

【００７１】［４］ 部位〔iv〕と部位〔ｖ〕の結合あ
るいは構築 一般式（３５）

【化７８】 （Ｒ^５は前記と同様の意味を表す。）で表される部位
〔iv〕の化合物と、一般式（３６） Ｌ²−Ｘ⁴−Ｘ⁵−Ｒ⁶ （Ｒ⁶、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｌ²はそれぞれ
前記と同様の意味を表す。）で表される部位〔ｖ〕の化
合物を、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン等の塩基存在下で反応させる
か、１２０乃至１６０℃の温度でトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を用いて
反応させると、一般式（３７）

【化７９】 （Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ⁴、Ｘ⁵はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。

【００７２】Ｒ⁶が、アリール基またはヘテロアリール
基であって、該アリール基又はヘテロアリール基に置換
基としてアミノ基又はアシルアミノ基を有する化合物を
所望の場合、アリール基又はヘテロアリール基に置換基
としてニトロ基を有する化合物を還元すれば、置換基と
してアミノ基を有する化合物が得られ、さらにハロゲン
化アシル、酸無水物等のアシル化剤を反応させて、置換
基としてアシルアミノ基を有する化合物としてもよい。

【００７３】Ｘ⁵が、−ＣＨ＝ＣＨ− である化合物を
所望の場合、一般式（３８）

【化８０】 （Ｘ⁴は前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
を、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基存在
下、一般式（３９）

【化８１】 （Ｒ⁶、Akはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物と反応させて、一般式（４０）

【化８２】 （Ｒ⁶、Ｘ⁴はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物としてもよい。

【００７４】製造方法２

【化８３】

【００７５】ここで示す製造方法は一般式〔Ｉ〕で表さ
れる化合物のうち、一般式〔Ｉ”〕

【化８４】 で表される化合物を製造するのに適する。この場合、部
位〔ｉ〕、〔iii〕、〔iv〕、〔ｖ〕及び〔vi〕の各部
位間の結合の形成はどこから始めてもよい。さらに各部
位の構築若しくは変換は独立に行ってもよく、又適当な
結合形成の後に行ってもよい。その際、反応性官能基が
ある場合は適宜保護基を導入、除去すればよい。

【００７６】［５］ 部位〔ｉ〕と部位〔vi〕の結合あ
るいは構築 一般式（４１）

【化８５】 （Ｒ⁴、Ｘ²、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される部位〔vi〕の化合物の水酸基にトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤を用いて脱
離基とし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム等の触媒存在下でシアン化亜鉛等のシアノ化剤を
用いてシアノ化合物とする。次いで塩基性条件下で硫化
水素を反応させてチオアミド化合物とし、さらにヨウ化
メチル等でＳ−アルキル化した後、酢酸アンモニウム又
は所望の置換基を有するアミンを反応させると、一般式
（４２）

【化８６】 （Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ²、ｋはそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）で表される化合物が得られる。

【００７７】Ｒ⁴として８位にハロゲン原子を有する一
般式（４３）

【化８７】 （Halはハロゲン原子を表し、Ｘ²、ｋはそれぞれ前記と
同様の意味を表す。）で表される化合物を所望の場合、
一般式（４４）

【化８８】 （Ｘ²、ｋはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物をｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト等の
ハロゲン化剤でハロゲン化を行ってもよい。

【００７８】部位〔vi〕と部位〔iii〕、部位〔iii〕か
ら部位〔ｖ〕の結合は、製造方法１に示した部位〔ii〕
から部位〔ｖ〕の結合形成方法と同様に行えばよい。

【００７９】製造方法３

【化８９】

【００８０】ここで示す製造方法は一般式〔Ｉ〕で表さ
れる化合物のうち、一般式〔Ｉ'''〕

【化９０】 で表される化合物を製造するのに適する。この場合、部
位〔ｉ〕、〔vii〕、〔viii〕、〔ix〕、〔ｘ〕、及び
〔xi〕の各部位間の結合の形成はどこから始めてもよ
い。さらに各部位の構築若しくは変換は独立に行っても
よく、又適当な結合形成の後に行ってもよい。その際、
反応性官能基がある場合は適宜保護基を導入、除去すれ
ばよい。

【００８１】［６］ 部位〔ｉ〕と部位〔vii〕の結合
あるいは構築 一般式（４５）

【化９１】 で表される化合物を用いて、製造方法２の部位〔ｉ〕と
部位〔vi〕の結合形成あるいは構築方法と同様の方法を
行うと、一般式（４６）

【化９２】 （Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。

【００８２】［７］ 部位〔vii〕と部位〔viii〕、部
位〔xi〕の結合あるいは構築 一般式（４７）

【化９３】 （Ｌ²は前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
を、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下で、一般式
（４８） Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)_n−Ｙ⁴−Ｙ⁵−Ｒ⁸ （Ｒ⁸、Ｙ⁴、Ｙ⁵、
ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表される部
位〔xi〕の化合物又はその塩と反応させることにより、
一般式（４９）

【化９４】 （Ｒ⁸、Ｙ⁴、Ｙ⁵、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。場合によっては、
一般式（４８）で表される化合物それ自体を塩基として
用いてもよい。

【００８３】一般式（４９）で表される化合物のニトロ
基を通常行われる方法で還元して一般式（５０）

【化９５】 （Ｒ⁸、Ｙ⁴、Ｙ⁵、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物とし、一般式（５１）

【化９６】 （ｍは前記と同様の意味を表す。）で表される部位〔vi
ii〕の化合物と反応させると、一般式（５２）

【化９７】 （Ｒ⁸、Ｙ⁴、Ｙ⁵、ｍ、ｎはそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）で表される化合物が得られる。又は一般式
（５３）

【化９８】 で表される化合物と一般式（５１）で表される化合物を
反応させると、一般式（５４）

【化９９】 （ｍは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が
得られる。この反応は通常行われるアミド化反応を行え
ばよい、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド又
は２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）等の縮合剤を用いる方法、
アルキルハロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、
カルボン酸を塩化チオニル又は塩化オキサリル等を用い
て酸ハロゲン化物とした後に塩基性条件下で反応させる
方法等が挙げられる。

【００８４】一般式（５５）

【化１００】 （Rh’はメチル基、エチル基等の保護基を表し、ｍは前
記と同様の意味を表す。）で表される化合物の保護基を
通常行われる方法で脱保護することによって、一般式
（５１）で表される化合物としてもよい。又、一般式
（５６）

【化１０１】 （ｍは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物を
通常行われる方法で酸化して、一般式（５１）で表され
る化合物としてもよい。

【００８５】一般式（５２）で表される化合物又は一般
式（５４）で表される化合物を酢酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いる酸性条件下で閉
環反応を行うと、一般式（５７）

【化１０２】 （Ｒ⁸、Ｙ⁴、Ｙ⁵、ｍ、ｎはそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）で表される化合物又は一般式（５８）

【化１０３】 （ｍは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物が
それぞれ得られる。

【００８６】あるいは、一般式（５９）

【化１０４】 で表される化合物をナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコ
キシドを用いてイミデートとし、一般式（５０）で表さ
れる化合物又は一般式（５３）で表される化合物と酸性
条件下で反応させても、一般式（５７）で表される化合
物又は一般式（５８）で表される化合物がそれぞれ得ら
れる。

【００８７】Ｙ⁴が−ＣＯＮＨ− である化合物を所望
の場合、一般式（６０）

【化１０５】 （ｎは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物と
一般式（６１） Ｈ₂Ｎ−Ｙ⁵−Ｒ⁸ （Ｒ⁸、Ｙ⁵はそれぞれ前記と同様の
意味を表す。）で表される化合物を、一般式（５２）で
表される化合物又は一般式（５４）で表される化合物の
製造方法と同様の方法で反応させて、一般式（６２）

【化１０６】 （Ｒ⁸、Ｙ⁵、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物としてもよい。

【００８８】Ｙ⁴が酸素原子、Ｙ⁵が単結合、Ｒ⁸が低級
アルキル基である化合物を所望の場合、一般式（６３）

【化１０７】 （ｎは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物と
一般式（６４） Ｌ¹−Ｒ⁸’ （Ｒ⁸’は低級アルキル基を表し、Ｌ¹は前
記と同様の意味を表す。）で表される化合物を、一般式
（３７）で表される化合物の製造方法と同様の方法で反
応させて、一般式（６５）

【化１０８】 （Ｒ⁸’、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で
表される化合物としてもよい。

【００８９】Ｙ⁴が−ＣＯ− 、Ｙ⁵が単結合、Ｒ⁸がヘ
テロアリール基である化合物を所望の場合、一般式（６
０）で表される化合物を、一般式（５２）で表される化
合物又は一般式（５４）で表される化合物の製造方法と
同様の方法で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと
反応させて一般式（６６）

【化１０９】 （ｎは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物と
した後、一般式（６７）Ｈ−Ｒ⁸” （Ｒ⁸”はヘテロア
リール基を表す。）で表される化合物をブチルリチウム
等の塩基で活性化させた後に反応させて、一般式（６
８）

【化１１０】 （Ｒ⁸”、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）と
してもよい。

【００９０】［８］ 部位〔viii〕と部位〔ix〕の結合
あるいは構築 一般式（６９）

【化１１１】 （Ｌ²、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される部位〔viii〕の化合物を水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩
基存在下、一般式（７０）

【化１１２】 （Ｙ¹、環Ａはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で
表される化合物と反応させることにより、一般式（７
１）

【化１１３】 （Ｙ¹、環Ａ、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物が得られる。

【００９１】Ｙ¹がＮＨ基である化合物を所望の場合、
ベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基等の保護基で保護された化合物を用いて反応
を行った後、該保護基を除去して一般式（７２）

【化１１４】 （環Ａ、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物としてもよい。又、Ｙ¹が−ＮＲ¹²− で
表される化合物を所望の場合、一般式（７２）で表され
る化合物に、一般式（７３） Ｌ²−Ｒ¹² （Ｒ¹²、Ｌ²はそれぞれ前記と同様の意味を
表す。）で表される化合物を、一般式（４９）で表され
る化合物の製造方法と同様の方法で反応させて、一般式
（７４）

【化１１５】 （Ｒ¹²、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物としてもよい。

【００９２】又、Ｒ¹²が−Ｙ⁶−Ｒ¹³ であって、Ｙ⁶が
−ＣＯ− 、 −ＣＯ₂− 、 −ＣＯＣＯ₂− 又は
−ＳＯ₂− である化合物を所望の場合、一般式（７
２）で表される化合物に、一般式（７５） ＨＯ−Ｙ⁶’−Ｒ¹³ （Ｙ⁶’は−ＣＯ− 、 −ＣＯ₂
− 、 −ＣＯＣＯ₂− 又は −ＳＯ₂− を表し、
Ｒ ¹³は前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
を、一般式（５２）で表される化合物又は一般式（５
４）で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応さ
せて、一般式（７６）

【化１１６】 （Ｒ¹³、Ｙ⁶’、環Ａ、ｍはそれぞれ前記と同様の意味
を表す。）で表される化合物としてもよい。

【００９３】Ｙ¹が単結合で、環Ａが

【化１１７】 である化合物を所望の場合、一般式（７７）

【化１１８】 （Ｒ¹⁴は前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
と、一般式（６９）で表される化合物を、一般式（２
３）で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応さ
せて、一般式（７８）

【化１１９】 （Ｒ¹⁴、ｍはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で表
される化合物としてもよい。

【００９４】Ｙ¹が酸素原子である化合物を所望の場
合、一般式（７９）

【化１２０】 （環Ａは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
を、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酢酸等の過酸で酸化し
て、一般式（８０）

【化１２１】 （環Ａは前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
としてもよい。これは、一般式（７０）で表される化合
物のうち、Ｙ¹が酸素原子である化合物に相当する。

【００９５】［９］ 部位〔ix〕と部位〔ｘ〕の結合あ
るいは構築 一般式（８１）

【化１２２】 （Ｙ¹、Ｌ¹、環Ａはそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される部位〔ix〕の化合物と、一般式（８
２） Ｈ−Ｙ²−Ｙ³−Ｒ⁷ （Ｒ⁷、Ｙ²、Ｙ³はそれぞれ前記と
同様の意味を表す。）で表される部位〔ｘ〕の化合物
を、一般式（１０）で表される化合物の製造方法と同様
の方法で反応させると、一般式（８３）

【化１２３】 （Ｒ⁷、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、環Ａはそれぞれ前記と同様の意
味を表す。）で表される化合物が得られる。

【００９６】環Ａが

【化１２４】 で、Ｙ²が単結合である化合物を所望の場合、一般式
（８４）

【化１２５】 （Ｙ¹は前記と同様の意味を表す。）で表される化合物
又は一般式（８５）

【化１２６】 （Ｒ¹⁴、Ｙ¹はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）で
表される化合物と、一般式（８６） Ｌ²−Ｙ³−Ｒ⁷ （Ｒ⁷、Ｙ³、Ｌ²はそれぞれ前記と同様
の意味を表す。）で表される化合物を、一般式（３７）
で表される化合物の製造方法と同様の方法で反応させ
て、一般式（８７）

【化１２７】 （Ｒ⁷、Ｙ¹、Ｙ³はそれぞれ前記と同様の意味を表
す。）で表される化合物又は一般式（８８）

【化１２８】 （Ｒ⁷、Ｒ¹⁴、Ｙ¹、Ｙ³はそれぞれ前記と同様の意味を
表す。）で表される化合物としてもよい。

【００９７】Ｙ³が

【化１２９】 で、Ｒ⁷が低級アルキル基又は

【化１３０】 である化合物を所望の場合、一般式（８９）

【化１３１】 （Ｙ²、ｓ、ｔはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）
で表される化合物を、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の塩基存在下、一般式（９
０） Ｌ³−Ｒ⁷’ ｛Ｌ³はエトキシ基、１−ピラゾリル基、
ハロゲン原子等の脱離基を表し、Ｒ⁷’は低級アルキル
基又は

【化１３２】 （Ｒ⁹、Ｒ¹⁰はそれぞれ前記と同様の意味を表す。）を
表す。｝で表される化合物と反応させて、一般式（９
１）

【化１３３】 で表される化合物（Ｒ⁷’、Ｙ²、ｓ、ｔはそれぞれ前記
と同様の意味を表す。）で表される化合物としてもよ
い。

【００９８】かくして得られる一般式〔Ｉ〕で示される
本発明化合物は第Ｘａ因子阻害作用を有する。本発明化
合物を第Ｘａ因子阻害剤、抗血液凝固剤として用いる場
合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で
投与される。

【００９９】投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当た
り０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経
口あるいは非経口投与される。

【０１００】本発明化合物を経口投与のための固体組成
物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可
能である。このような固体組成物においては、一つ又は
それ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈
剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。
又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合
させてもよい。

【０１０１】錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又は
ヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上
の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセ
ルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

【０１０２】経口投与のための液体組成物にする場合
は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロ
ップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる
希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又
は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に浸潤
剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のよ
うな補助剤を混合させてもよい。

【０１０３】非経口のための注射剤に調製する場合は、
無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤
または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁
剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、シクロ
デキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、
ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチ
ルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等
がある。

【０１０４】水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ
ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の
界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは
水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、
植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にす
ることもできる。

【０１０５】非経口投与のためのその他の組成物として
は、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。

【０１０６】

【実施例】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物
及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説
明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定
されるものでないことは勿論である。

【０１０７】実施例１ ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化１３４】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン 臭化水素酸塩（３７０ｍｇ）を１Ｎ-水酸化ナ
トリウム水溶液（４ｍｌ）および１，４−ジオキサン
（８ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネ
ート（３８６ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減
圧留去して、標題化合物（３８５ｍｇ）を得た。

【０１０８】工程２ ４−ヒドロキシメチル−１−（ピリジン−４−イル）ピ
ペリジン

【化１３５】 アルゴン雰囲気下、１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸（テトラヘドロン、第４４巻、２
３号、７０９５頁、１９８８年）（５００ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に氷冷下１Ｍボラン−テ
トラヒドロフラン溶液（１４．５ｍｌ）を加え室温で１
２時間撹拌した。反応終了後、氷水に開け酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣を１２％塩酸に溶解し、５０℃で１時間撹拌し
た。反応液を炭酸水素ナトリウム水及び４Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して標題化合物（４
００ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.24-1.38(m,2H), 1.70-1.90(m,3
H), 2.86(m,2H), 3.53(d,2H), 3.92(m,2H), 6.66(d,J=
5.1Hz,2H), 8.22(d,J=5.1Hz,2H)

【０１０９】工程３ ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化１３６】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３８９ｍｇ）、４−ヒドロキシメチル−１−（ピリジ
ン−４−イル）ピペリジン（３００ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）混合
溶液にトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ）、アゾジ
カルボン酸ジイソプロピル（０．３４ｍｌ）を加え、室
温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：アセトン＝３：２〜１：１、１％トリエ
チルアミン）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（５０
０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.36-1.50(m,11H), 1.92-2.15(m,
3H), 2.76(brtr,2H),2.90(brtr,2H), 3.62(brtr,2H),
3.80(d,2H), 3.90-3.96(m,2H), 4.53(s,2H), 6.62-6.74
(m,4H), 7.04(1H),8.25(2H)

【０１１０】工程４ ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン

【化１３７】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５
００ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液にトリフルオ
ロ酢酸（２．５ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（３５０
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.30-1.49(m,2H), 1.91-2.15(m,3
H), 2.72(tr,J=6.0Hz,2H), 2.90(m,2H), 3.11(tr,J=6.0
Hz,2H), 3.79(d,2H), 3.90-3.98(m,4H), 6.54(1H), 6.6
6-6.72(m,3H), 6.99(1H), 8.25(2H)

【０１１１】工程５ ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化１３８】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍ
ｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍ
ｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸
塩（２３ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応
終了後、ジエチルエーテルを加えて不溶物を濾取した。
得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた
固体のうち（４５ｍｇ）を塩化水素メタノール溶液で処
理し、減圧乾燥して標題化合物（４４ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.20-1.45(m,2H), 1.88-1.93
(m,2H), 2.17(m,1H), 2.81(tr,J=6.0Hz,2H), 3.20(m,2
H), 3.57(tr,J=6.0Hz,2H), 3.85(m,2H), 4.23-4.28(m,2
H), 4.54(s,2H), 6.70(d,J=2.7Hz,1H), 6.82(dd,J=2.7,
8.4Hz,1H), 7.13(d,J=8.4Hz,1H), 7.19(d,J=7.8Hz,2
H), 7.64(brs,4H), 8.19(d,J=7.8Hz,2H), 13.68(brs,1
H)

【０１１２】実施例２ ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ １−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸 エチルエステル

【化１３９】 ４−クロロキノリン（２ｇ）、イソニペコチン酸エチル
エステル（２．８ｍｌ）、トリエチルアミン（３．４ｍ
ｌ）のエタノール（７．５ｍｌ）溶液を耐圧反応容器を
用いて１５０℃で５日間撹拌した。反応終了後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：アセトン＝３：１）で精製し、減圧
乾燥して標題化合物（３．２ｇ）を得た。

【０１１３】工程２ ４−ヒドロキシメチル−１−（キノリン−４−イル）ピ
ペリジン

【化１４０】 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２６７ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下
１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸 エチルエステル（１ｇ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応終
了後、氷冷下硫酸ナトリウム水を加えてセライト濾過し
た。溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエー
テルで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物（７５０ｍｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.57-1.90(m,3H), 1.93-2.05(m,2
H), 2.85(m,2H), 3.64-3.68(m,4H), 6.84(d,J=4.8Hz,1
H), 7.47(m,1H), 7.65(m,1H), 8.01(m,2H), 8.67(d,J=
4.8Hz,1H)

【０１１４】工程３ ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化１４１】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２０６ｍｇ）、４−ヒドロキシメチル−１−（キノリ
ン−４−イル）ピペリジン（２００ｍｇ）,トリフェニ
ルホスフィン（２３８ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジイソ
プロピル（０．１８ｍｌ）から、実施例１の工程３と同
様にして標題化合物（２８０ｍｇ）を得た。

【０１１５】工程４ ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン

【化１４２】 ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２
７５ｍｇ）から、実施例１の工程４と同様にして標題化
合物（２００ｍｇ）を得た。

【０１１６】工程５ ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化１４３】 ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．
０３３ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミ
ジン塩酸塩（２８ｍｇ）から、実施例１の工程５と同様
にして標題化合物（７５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.55-1.66(m,2H), 1.96-2.02
(m,2H), 2.22(m,1H), 2.82(tr,J=6.0Hz,2H), 3.49(m,2
H), 3.58(tr,J=6.0Hz,2H), 3.92(m,2H), 4.17-4.23(m,2
H), 4.56(s,2H), 6.73(d,J=2.4Hz,1H), 6.85(dd,J=2.4,
8.1Hz,1H), 7.15(d,J=8.4Hz,1H), 7.20(1H), 7.64(br
s,4H), 7.69(1H), 7.96(1H), 8.12(m,2H), 8.63(1H)

【０１１７】実施例３ Ｎ−メチル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン二塩酸塩の
合成 工程１ ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボチオアミド

【化１４４】 イソチオシアン酸アンモニウム（２２０ｍｇ）のアセト
ン（４．５ｍｌ）溶液に塩化ベンゾイル（０．３２ｍ
ｌ）を室温で滴下し、７５℃で１０分間撹拌した後、７
−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル
メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（８５０ｍｇ）のアセトン（４．５ｍｌ）及び塩化メ
チレン（４．５ｍｌ）混合溶液を滴下して、同温で１時
間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し水を加えてクロ
ロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を留去し
た。得られた残渣に濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、還流下
１時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチル、
クロロホルムで順次洗浄し、水層を濃縮して得られた残
渣を水、エタノールに溶解して、イオン交換樹脂（ＩＲ
Ａ−４１０）で中和した。これを濾過し、濾液を濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜２０：１）
で精製し、減圧乾燥して標題化合物（４５０ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.22-1.35(m,2H), 1.76-1.88
(m,2H), 2.01(m,1H), 2.74(m,2H), 2.84(m,2H), 3.81-
4.00(m,6H), 4.85(s,2H), 6.70-6.82(m,4H), 7.08(1H),
7.44(brs,2H), 8.11(2H)

【０１１８】工程２ ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボチオイミド酸 メチルエステル

【化１４５】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボチオアミド（２００ｍｇ）を塩化水素
エタノール溶液で処理し、得られた残渣のメタノール
（６ｍｌ）懸濁液にヨウ化メチル（０．１ｍｌ）を加え
て、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
して得られた残渣を水及びエタノールに溶解し、イオン
交換樹脂（ＩＲＡ−４１０）で中和した。これを濾過
し、濾液を濃縮、減圧乾燥して標題化合物（２００ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.20-1.40(m,2H), 1.80-1.90
(m,2H), 2.03(m,1H), 2.47(s,3H), 2.79(tr,J=6.0Hz,2
H), 2.89(m,2H), 3.72(tr,J=6.0Hz,2H), 3.82(d,2H),
3.96-4.02(m,2H), 4.67(s,2H), 6.77-6.86(m,4H), 7.08
(1H), 8.12(2H)

【０１１９】工程３ Ｎ−メチル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン二塩酸塩

【化１４６】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボチオイミド酸 メチルエステル（１０
０ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に、メチルアミン
塩酸塩（２０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（２５ｍｇ）を加
えて８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加えて
クロロホルムで洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてクロロホルムで洗浄した。水層に４Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣を塩化水素エタ
ノール溶液で処理し、減圧乾燥して標題化合物（８０ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.19-1.38(m,2H), 1.87-1.94
(m,2H), 2.17(m,1H), 2.80(m,5H), 3.20(m,2H), 3.59
(m,2H), 3.84(m,2H), 4.20-4.29(m,2H), 4.56(s,2H),
6.70(1H), 6.81(1H), 7.12(1H), 7.19(2H), 7.75(2H),
8.03(1H), 8.20(2H),13.74(1H)

【０１２０】実施例４ ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキサミド オキシム 二塩酸塩の合成

【化１４７】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボチオイミド酸 メチルエステル（１３
５ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に、ヒドロキシア
ミン塩酸塩（４７ｍｇ）、酢酸ナトリウム（５６ｍｇ）
を加えて、４０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水を
加えてクロロホルムで洗浄し、４Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液を加えてクロロホルム抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒を留去して得られた固体を塩化水素エタノール
溶液で処理し、減圧乾燥して標題化合物（８２ｍｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.25-1.38(m,2H), 1.88-1.95
(m,2H), 2.17(m,1H), 2.81(tr,J=5.7Hz,2H), 3.05-3.25
(m,2H), 3.56(tr,J=5.7Hz,2H), 3.84(m,2H), 4.22-4.29
(m,2H), 4.52(s,2H), 6.70(d,J=2.4Hz,1H), 6.82(dd,J=
2.4, 8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H), 7.19(d,J=7.5Hz,
2H), 8.08(brs,2H), 8.19(d,J=7.5Hz,2H), 10.06(s,1
H), 10.86(brs,1H), 13.71(brs,1H)

【０１２１】実施例５ Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン二塩酸塩
の合成 工程１ Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボチオアミド

【化１４８】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（３０ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に
フェニルイソチオシアネート（０．０１２ｍｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１００：１、１％トリエ
チルアミン）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（４０
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.36-1.49(m,2H), 1.90-2.15(m,3
H), 2.85-2.95(m,4H),3.79(d,2H), 3.84-4.00(m,4H),
4.92(s,2H), 6.66-6.68(m,3H), 6.76(1H), 7.09-7.38
(m,6H), 8.24(2H)

【０１２２】工程２ Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン二塩酸塩

【化１４９】 Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボチオアミド（３５ｍ
ｇ）を塩化水素エタノール溶液で処理し、得られた残渣
のメタノール（１ｍｌ）懸濁液にヨウ化メチル（０．０
１４ｍｌ）を加えて、６０℃で１．５時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を水及びエタノ
ールに溶解し、イオン交換樹脂（ＩＲＡ−４１０）で中
和した。これを濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣に
エタノール（１ｍｌ）及び酢酸アンモニウム（２４ｍ
ｇ））を加えて、還流下１２時間撹拌した。反応終了
後、水を加えてクロロホルムで洗浄し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒を留去して得られた残渣を逆層分取ＴＬ
Ｃ（５０％アセトニトリル−水、１．５％トリフルオロ
酢酸）で精製した。得られた残渣を塩化水素エタノール
溶液で処理し、減圧乾燥して標題化合物（１２ｍｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.21-1.37(m,2H), 1.88-1.93
(m,2H), 2.17(m,1H), 2.89(m,2H), 3.69(m,2H), 3.85
(m,2H), 4.23-4.28(m,2H), 4.64(s,2H), 6.74(1H),6.84
(1H), 7.15-7.28(m,6H), 7.43(2H), 7.96(2H), 8.20(2
H), 9.66(brs,1H),13.38(brs,1H)

【０１２３】実施例６ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエス
テル 二塩酸塩の合成 工程１ ７−メチルチオメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル

【化１５０】 アルゴン雰囲気下、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（１３ｇ）のジメチルホルムアミド
（１００ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２．
５ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌後、氷冷下クロロメ
チルメチルスルフィド（５．２ｍｌ）を滴下、室温で終
夜撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に開け酢酸エ
チルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：アセトン＝２０：１〜１０：１）で精製し、減圧
乾燥して標題化合物（９．６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.49(s,9H), 2.25(s,3H), 2.77(t
r,J=5.7Hz,2H), 3.62(tr,J=5.7Hz,2H), 4.54(s,2H), 5.
13(s,2H), 6.70(1H), 6.78(1H), 7.06(1H)

【０１２４】工程２ ７−クロロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル

【化１５１】 アルゴン雰囲気下、７−メチルチオメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．６ｇ）の塩化メチレン
（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化スルフリル（２．７
５ｍｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、同
温で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣にト
ルエンを加え、不溶物を濾別した。溶媒を留去し、減圧
乾燥して標題化合物（７．４ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.49(s,9H), 2.79(tr,J=6.3Hz,2
H), 3.64(tr,J=6.3Hz,2H), 4.57(s,2H), 5.88(s,2H),
6.85(1H), 6.91(1H), 7.11(1H)

【０１２５】工程３ ７−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン−４−
イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル

【化１５２】 アルゴン雰囲気下、１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル（テトラヘドロ
ン、第４４巻、２３号、７０９５頁、１９８８年）（１
３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に
−７０℃で２Ｍ−リチウムジイソプロピルアミド−テト
ラヒドロフラン溶液（３１ｍｌ）を滴下し、同温度で４
５分間撹拌した。この溶液に、７−クロロメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４ｇ）のテト
ラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を同温で滴下し、５．
５時間撹拌しながら室温まで昇温した。反応終了後、塩
化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノ
ール（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ）を滴下して、室温にて１時間
撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）
で精製し、減圧乾燥して標題化合物（１０．８７ｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.26(tr,J=7Hz,3H), 1.49(s,9H),
1.68-1.80(m,2H), 2.30-2.40(m,2H), 2.75(m,2H), 3.1
0-3.20(m,2H), 3.61(brtr,2H), 3.68-3.76(m,2H), 3.97
(s,2H), 4.22(q,J=7Hz,2H), 4.52(s,2H), 6.61(1H), 6.
65-6.71(m,3H),7.02(1H), 8.25(2H)

【０１２６】工程４ １−（ピリジン−４−イル）−４−（１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル

【化１５３】 ７−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン−４−
イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１０．８７ｇ）のクロロホルム
（５０ｍｌ）溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸（３０ｍ
ｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し
て得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を留去した後、減圧乾燥して標題化合物
（８．２９ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.25(tr,J=7Hz,3H), 1.65-1.95
(m,2H), 2.30-2.36(m,2H), 2.72(brtr,2H), 3.05-3.18
(m,4H), 3.69-3.76(m,2H), 3.96(s,4H), 4.21(q,J=7Hz,
2H), 6.52(1H), 6.65-6.67(m,3H), 6.98(1H), 8.25(2H) 工程５

【０１２７】４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１
−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩

【化１５４】 １−（ピリジン−４−イル）−４−（１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル（８．２９
ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（４．４ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾ
ール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（３．６９ｇ）を
加えて室温で１２時間撹拌した。溶媒を留去して得られ
た残渣にジエチルエーテル（３５０ｍｌ）を加え、上清
を除去した。得られた油状物をメタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、撹拌しながらジエチルエーテル（７００ｍ
ｌ）を滴下した。上清を除去し、減圧乾燥して得られた
４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエス
テル（１０．０ｇ）のうち５０ｍｇをエタノールに溶解
し、希塩酸を加えて濃縮、減圧乾燥して標題化合物（５
５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.15(tr,3H), 1.65-1.80(m,2
H), 2.15-2.22(m,2H), 2.81(tr,J=6.0Hz,2H), 3.30-3.5
0(m,2H), 3.56(tr,J=6.0Hz,2H), 3.95-4.18(m,6H), 4.5
3(s,2H), 6.68(d,J=2.1Hz,1H), 6.81(dd,J=2.1, 8.4Hz,
1H), 7.14(d,J=8.4Hz,1H), 7.19(d,J=7.5Hz,2H), 7.58
(brs,4H), 8.22(d,J=7.5Hz,2H)

【０１２８】実施例７ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 二塩酸塩の
合成

【化１５５】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエス
テル 二塩酸塩（９ｇ）を濃塩酸（５０ｍｌ）に溶解
し、還流下３時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾別
し、溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物（９．０ｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.65-1.75(m,2H), 2.14-2.20
(m,2H), 2.81(tr,J=5.7Hz,2H), 3.57(tr,J=5.7Hz,2H),
4.00-4.15(m,4H), 4.54(s,2H), 6.70(1H), 6.81(1H),
7.15(m,3H), 7.63(brs,4H), 8.22(2H), 13.71(brs,1H)

【０１２９】実施例８ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成

【化１５６】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 二塩酸塩
（１１ｇ）を水（１００ｍｌ）に溶解し、濾過した後、
５０℃で４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を
滴下して、同温で３０分撹拌した。反応終了後、生じた
固体を濾取し、水、エタノールで順次洗浄した後、減圧
乾燥して標題化合物（７．７ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.66-1.73(m,2H), 2.18-2.23
(m,2H), 2.84(m,2H), 3.39(m,2H), 3.56(m,2H), 3.92-
3.97(m,2H), 4.50(s,2H), 6.78(s,1H), 6.83(d,J=8.3H
z,1H), 7.09(d,J=7.2Hz,2H), 7.17(d,J=8.3Hz,1H), 8.1
3(d,J=7.2Hz,2H)

【０１３０】実施例９ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 塩酸塩の合
成

【化１５７】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．５５
ｇ）を水（１３５ｍｌ）に懸濁させ、１Ｎ−塩酸（２０
ｍｌ）を加えて、６０℃に加熱し、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（２．９ｍｌ）、１Ｎ−塩酸（１ｍｌ）を順
次滴下した。室温で１２時間放置し、生じた結晶を濾
取、水洗し、乾燥して標題化合物（４．７ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.59-1.70(m,2H), 2.05-2.16
(m,2H), 2.82(tr,J=5.7Hz,2H), 3.15(m,2H), 3.57(tr,J
=5.7Hz,2H), 3.65-3.80(m,2H), 4.03(m,2H), 4.52(s,2
H), 6.70(1H), 6.79-6.86(m,3H), 7.13(1H), 7.61(brs,
4H), 8.14(2H)

【０１３１】実施例１０ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル

【化１５８】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン 臭化水素酸塩（３ｇ）を１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（４６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、クロロ炭酸ベンジル（２．４５ｇ）を加
えて室温で３０分間撹拌した。反応液をクロロホルムで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、減圧乾燥し
て標題化合物（３．３ｇ）を得た。

【０１３２】工程２ ７−メチルチオメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル

【化１５９】 アルゴン雰囲気下、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ベンジル
エステル（２．５ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（３９０ｍ
ｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。次いでクロロメ
チルメチルスルフィド（０．９６ｍｌ）を加え、室温で
１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
８：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（２．７
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 2.24(s,3H), 2.79(brs,2H), 3.71
(brtr,2H), 4.62(s,2H), 5.11(s,2H), 5.18(s,2H), 6.6
9(1H), 6.79(1H), 7.06(1H), 7.26-7.38(m,5H)

【０１３３】工程３ ７−クロロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル

【化１６０】 アルゴン雰囲気下、７−メチルチオメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（２００ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下塩化スルフリル（０．０５２ｍｌ）
を滴下し、同温で１時間撹拌した。トルエン共沸にて溶
媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（２１３ｍｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 2.82(brtr,2H), 3.72(brtr,2H),
4.65(s,2H), 5.18(s,2H), 5.87(s,2H), 6.84(1H), 6.91
(1H), 7.11(1H), 7.26-7.39(m,5H)

【０１３４】工程４ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カ
ルボン酸 エチルエステル

【化１６１】 イソニペコチン酸エチル（２５．５ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネート（３６．５ｇ）より、実施例１
の工程１と同様にして標題化合物（４１．４ｇ）を得
た。

【０１３５】工程５ ７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン
酸 ベンジルエステル

【化１６２】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カ
ルボン酸 エチルエステル（３００ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（３ｍｌ）溶液に−７０℃で１．５Ｍ−リチウ
ムジイソプロピルアミド−テトラヒドロフラン溶液
（０．９７ｍｌ）を滴下し、同温で５０分撹拌した。次
いで、７−クロロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル
（２１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を
同温下で滴下し、２時間撹拌しながら室温まで昇温し
た。反応終了後、氷冷下塩化アンモニウム水溶液、水を
加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：アセトン＝７：１）で精製し、減圧
乾燥して標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.23(tr,J=7.2Hz,3H), 1.46(s,9
H), 1.52-1.62(m,2H),2.16-2.21(m,2H), 2.77(m,2H),
3.04(m,2H), 3.69(m,2H), 3.80-4.00(m,4H), 4.19(q,J=
7.2Hz,2H), 4.60(s,2H), 5.17(s,2H), 6.60(1H), 6.69
(1H), 7.02(1H),7.32-7.38(m,5H)

【０１３６】工程６ ７−（４−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボン酸 ベンジルエステル

【化１６３】 ７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキ
シカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン
酸 ベンジルエステル（１６５ｍｇ）のクロロホルム
（１．５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）
を滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し得られ
た残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物（１３５ｍｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.23(tr,J=7.5Hz,3H), 1.50-1.65
(m,2H), 2.15-2.25(m,2H), 2.65-2.90(m,4H), 2.95-3.0
5(m,2H), 3.69(m,2H), 3.93(s,2H), 4.19(q,J=7.5Hz, 2
H), 4.60(s,2H), 5.17(s,2H), 6.60(1H), 6.69(1H), 7.
02(1H), 7.26-7.38(m,5H)

【０１３７】工程７ ７−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−
４−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボン酸 ベンジルエステル

【化１６４】 ７−（４−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１４０ｍｇ）の
エタノール（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．
０５ｍｌ）、４−クロロ−２、６−ジメチルピリジン
（ジャーナル オブ ヘテロサイクリックケミストリ
ー、２７巻、１８４１頁、１９９０年）（４５ｍｇ）を
加え、耐圧反応容器を用いて１５０℃で２５時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（１
６０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.26(tr,J=6.6Hz,3H), 1.70-1.85
(m,2H), 2.35-2.45(m,2H), 2.66(s,6H), 2.78(m,2H),
3.28-3.37(m,2H), 3.70(m,2H), 3.80-3.90(m,2H), 3.97
(s,2H), 4.24(q,J=6.6Hz,2H), 4.60(s,2H), 5.17(s,2
H), 6.41(s,2H), 6.60(1H), 6.69(1H), 7.04(1H), 7.34
-7.38(m,5H)

【０１３８】工程８ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩

【化１６５】 ７−［１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−
４−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボン酸 ベンジルエステル（１５５ｍｇ）に２５
％臭化水素酢酸溶液（３ｍｌ）を加えて１０分撹拌し
た。反応終了後、ジイソプロピルエーテルを加えて生じ
た固体を濾取した。得られた固体にジメチルホルムアミ
ド（１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５
ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩
酸塩（８０ｍｇ）を加えて室温で１２時間撹拌した。溶
媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフランで洗浄
した後、ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸水：メ
タノール＝４：１〜２：３）で分取した。得られた残渣
を希塩酸で処理し、減圧乾燥して標題化合物（１２０ｍ
ｇ）を得た。

【０１３９】実施例１１ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 二塩酸塩の合成

【化１６６】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩（８５ｍｇ）に６Ｎ−
塩酸を加え還流下３時間撹拌した。反応終了後、不溶物
を除去し、溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエー
テルで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物（７６ｍｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.60-1.75(m,2H), 2.05-2.20
(m,2H), 2.46(s,6H), 2.83(m,2H), 3.59(m,2H), 3.80-
4.15(m,4H), 4.57(s,2H), 6.72(1H), 6.82(1H), 6.99
(s,2H), 7.15(1H), 7.72(brs,4H), 13.69(brs,1H)

【０１４０】実施例１２ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
メチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ４−クロロ−２−メチルピリジン 塩酸塩

【化１６７】 ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリ
ー、２７巻、１８４１頁、１９９０年の方法に準じ、２
−メチルピリジン Ｎ−オキシド（５．１ｇ）より、標
題化合物（７４３ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 2.99(s,3H), 7.70(s,1H), 7.77
(d,J=6.3Hz,1H), 8.01(d,J=6.3Hz,1H)

【０１４１】工程２ ７−［４−エトキシカルボニル−１−（２−メチルピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボン酸 ベンジルエステル

【化１６８】 ７−（４−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１００ｍｇ）、
４−クロロ−２−メチルピリジン塩酸塩（４０ｍｇ）、
トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）から、実施例１０の
工程７と同様にして標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。

【０１４２】工程３ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩

【化１６９】 ７−［４−エトキシカルボニル−１−（２−メチルピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボン酸 ベンジルエステル（１００ｍｇ）、２５％臭化
水素酢酸溶液（２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン
（０．１６ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ
アミジン塩酸塩（５５ｍｇ）から、実施例１０の工程８
と同様にして標題化合物（８３ｍｇ）を得た。

【０１４３】実施例１３ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
二塩酸塩の合成

【化１７０】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩（６３ｍｇ）から、実施例１
１と同様にして標題化合物（５３ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.63-1.75(m,2H), 2.05-2.25
(m,2H), 2.47(s,3H), 2.83(m,2H), 3.30-3.70(m,4H),
3.95-4.10(m,4H), 4.55(s,2H), 6.71(1H), 6.83(1H),
7.07-7.16(m,3H), 7.63(brs,4H), 8.12(1H), 13.74(br
s,1H)

【０１４４】実施例１４ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリミジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸二塩酸塩の
合成 工程１ ７−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−
エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボン酸 ベンジルエステル

【化１７１】 ７−（４−エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボン酸 ベンジルエステル（２９５ｍｇ）の
エタノール（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．
１５ｍｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１５０ｍ
ｇ）を加えて還流下１時間撹拌した。反応終了後、水を
加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（２６３ｍｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.25(tr,J=6.9Hz,3H), 1.50-1.70
(m,2H), 2.25-2.40(m,2H), 2.78(m,2H), 3.18-3.30(m,2
H), 3.70(m,2H), 3.95(s,2H), 4.09-4.26(m,4H), 4.60
(s,2H), 5.17(s,2H), 6.40(d,J=6.1Hz,1H), 6.60(1H),
6.69(1H), 7.03(1H), 7.26-7.38(m,5H), 8.03(d,J=6.1H
z,1H)

【０１４５】工程２ １−（ピリミジン−４−イル）−４−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）
ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル

【化１７２】 ７−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４−
エトキシカルボニルピペリジン−４−イルメトキシ］−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボン酸 ベンジルエステル（２６３ｍｇ）のエタノール
（５ｍｌ）溶液に、氷冷下７．５％パラジウム炭素（１
２０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ）を加え
て、還流下３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
して得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、減圧乾燥して
標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。

【０１４６】工程３ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリミジ
ン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸二塩酸塩

【化１７３】 １−（ピリミジン−４−イル）−４−（１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）
ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル（２６０
ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ）、１Ｈ−ピラ
ゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（２００ｍｇ）
を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を
留去して得られた残渣をＨＰＬＣ（０．０５％トリフル
オロ酢酸水：メタノール＝６：４〜２：８）で分取し、
得られた残渣を濃塩酸で２時間還流した。反応終了後、
溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄
し、減圧乾燥して標題化合物（５１ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.60-1.80(m,2H), 2.10-2.25
(m,2H), 2.81(m,2H), 3.40-3.60(m,4H), 4.05(s,2H),
4.05-4.80(2H), 4.54(s,2H), 6.69(d,J=2.4Hz,1H), 6.8
1(dd,J=2.4, 8.4Hz,1H), 7.13(d,J=8.4Hz,1H), 7.23(d,
J=7.8Hz,1H), 7.66(brs,4H), 8.32(d,J=7.8Hz,1H), 8.8
1(s,1H)

【０１４７】実施例１５ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ７−（２−ヨードエトキシ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステ
ル

【化１７４】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１．２１
ｇ）、２−ブロモエタノール（５．４６ｍｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（２０．１１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３０ｍｌ）溶液に、４０％アゾジカルボン酸ジエチ
ル−トルエン溶液（３３．６ｍｌ）を加えて、室温で１
時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残
渣にジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）、ヨウ化ナトリ
ウム（９．６ｇ）を加え、９０℃で１５時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（１．１９
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 2.79(m,2H), 3.40(tr,J=6.9Hz,2
H), 3.70(m,2H), 4.21(tr,J=6.9Hz,2H), 4.61(s,2H),
5.18(s,2H), 6.63(1H), 6.74(1H), 7.05(1H), 7.26-7.3
8(m,5H)

【０１４８】工程２ ７−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カ
ルボン酸 ベンジルエステル

【化１７５】 ７−（２−ヨードエトキシ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステ
ル（１．４ｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピ
ペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル（１．８１
ｇ）、２Ｍ−リチウムジイソプロピルアミド−テトラヒ
ドロフラン溶液（０．８２ｍｌ）から、実施例１０の工
程５と同様にして標題化合物（９３５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.25(tr,J=6.9Hz,3H), 1.60-1.65
(m,2H), 2.01-2.04(m,2H), 2.13-2.19(m,2H), 2.77(m,2
H), 2.94(m,2H), 3.70(m,2H), 3.80-4.00(m,4H), 4.18
(q,J=6.9Hz,2H), 4.60(s,2H), 5.18(s,2H), 6.56(1H),
6.67(1H), 7.01(1H), 7.31-7.38(m,5H)

【０１４９】工程３ ７−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン
酸 ベンジルエステル

【化１７６】 ７−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カ
ルボン酸 ベンジルエステル（９３５ｍｇ）、トリフル
オロ酢酸（５ｍｌ）から実施例１０の工程６と同様にし
て、７−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−
４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステルを得
た。このものと、４−クロロピリジン塩酸塩（２４８ｍ
ｇ）、トリエチルアミン（１．３８ｍｌ）から、実施例
１０の工程７と同様にして標題化合物（６８０ｍｇ）を
得た。但し反応時間は２日間行った。

【０１５０】工程４ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩

【化１７７】 ７−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン
酸 ベンジルエステル（３９７ｍｇ）、２５％臭化水素
酢酸溶液（３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン
（０．６４ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ
アミジン塩酸塩（２１４ｍｇ）から、実施例１０の工程
８と同様にして標題化合物（２０８ｍｇ）を得た。

【０１５１】実施例１６ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
二塩酸塩の合成

【化１７８】 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩（２００ｍｇ）から、実施例
１１と同様にして反応した。得られた残渣をＨＰＬＣ
（０．０５％トリフルオロ酢酸水：メタノール＝１：
１）で分取し、得られた残渣を希塩酸で処理して標題化
合物（２９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.54-1.68(m,2H), 1.95-2.22
(m,4H), 2.82(m,2H), 3.58(m,2H), 3.92-4.12(m,4H),
4.55(s,2H), 6.67(1H), 6.78(1H), 7.14(1H), 7.19(d,J
=7.4Hz,2H), 7.61(brs,4H), 8.21(d,J=7.4Hz,2H)

【０１５２】実施例１７ （Ｓ）−４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（１−フェニ
ルエチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル］
安息香酸 二塩酸塩の合成 工程１ ４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化１７９】 ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（３８．２８ｇ）及び４−フルオロニ
トロベンゼン（２６．８４ｇ）のジメチルスルホキシド
（３２６ｍｌ）溶液に、窒素下氷冷下６０％水素化ナト
リウム（７．９９ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反
応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標
題化合物（５２．３８４ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.48(s,9H), 1.80(m,2H), 1.96
(m,2H), 3.39(m,2H), 3.70(m,2H), 4.61(m,1H), 6.96
(d,J=9.3Hz,2H), 8.20(d,J=9.3Hz,2H)

【０１５３】工程２ ４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化１８０】 ４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３．６８７ｇ）を
テトラヒドロフラン（２１５ｍｌ）、エタノール（２１
５ｍｌ）混合溶液中、７．５％パラジウム炭素（８．０
５ｇ）を用い３気圧で３時間かけて水素化した。反応終
了後、セライト濾過し、溶媒を留去して得られた残渣に
ヘキサンを加え、得られた固体を濾取し減圧乾燥して標
題化合物（４２．１５７ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 1.71(m,2H), 1.86
(m,2H), 3.27(m,2H), 3.71(m,2H), 4.26(m,1H), 6.63
(d,J=8.7Hz,2H), 6.76(d,J=8.7Hz,2H)

【０１５４】工程３ ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェノキ
シ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル

【化１８１】 ４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６３ｇ）、炭酸
水素ナトリウム（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）−水（１００ｍｌ）混合溶液に、クロロ炭酸
ベンジル（３．２４ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌
した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル
で洗浄、濾取し、減圧乾燥して標題化合物（７．１８９
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 1.74(m,2H), 1.88
(m,2H), 3.31(m,2H), 3.69(m,2H), 4.39(m,1H), 5.19
(s,2H), 6.54(brs,1H), 6.86(2H), 7.26-7.42(m,7H)

【０１５５】工程４ ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］ピペリジン
−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化１８２】 ４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２．２８ｇ）のジ
メチルホルムアミド（２５４ｍｌ）溶液に、６０％水素
化ナトリウム（３．９７ｇ）を加えて室温で２０分間撹
拌した。次いで、氷冷下ブロモ酢酸エチル（１２．１ｍ
ｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。６０％水素化ナ
トリウム（３．９７ｇ）、ブロモ酢酸エチル（１２．１
ｍｌ）を追加し、室温で４時間撹拌した。さらに６０％
水素化ナトリウム（１．１９ｇ）、ブロモ酢酸エチル
（３．３ｍｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応
終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、標題化合
物（４９．９１６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.28(3H), 1.47(s,9H), 1.75(m,2
H), 1.89(m,2H), 3.34(m,2H), 3.68(m,2H), 4.19(2H),
4.30(brs,2H), 4.43(m,1H), 5.19,5.17(2H), 6.86(2H),
7.13-7.35(m,7H)

【０１５６】工程５ Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ酢酸

【化１８３】 ４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エト
キシカルボニルメチルアミノ）フェノキシ］ピペリジン
−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．
９１６ｇ）のエタノール（１０２ｍｌ）溶液に、１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液（１０２ｍｌ）、テトラヒドロ
フラン（１０２ｍｌ）を加え、室温で１０分、５０℃で
１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残
渣を酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液及び飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（４
７．１８ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 1.76(m,2H), 1.89
(m,2H), 3.34(m,2H), 3.68(m,2H), 4.35(s,2H), 4.44
(m,1H), 5.16(brs,2H), 6.86(2H), 7.15-7.45(m,7H)

【０１５７】工程６ Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル

【化１８４】 ４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（３３．８７
ｇ）、グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５
５．９８ｇ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液にトリエ
チルアミン（７７．６ｍｌ）を加え、室温で１５時間、
５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して
得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水
溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣をジ
イソプロピルエーテルで洗浄、濾取して標題化合物（３
８．４１９ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.53(s,9H), 4.03(d,J=5.0Hz,2
H), 6.75(d,J=8.9Hz,1H), 7.64(dd,J=2.0, 8.9Hz,1H),
8.55(d,J=2.0Hz,1H), 8.81(brs,1H),

【０１５８】工程７ Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル

【化１８５】 Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（１７．３３７ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（１７３ｍｌ）溶液中、７．５％パラジウム
炭素（１．７３ｇ）を用い常圧で２時間、７．５％パラ
ジウム炭素（３．８４ｇ）を追加し、さらに１時間かけ
て水素化した。反応終了後、セライト濾過し、溶媒を留
去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄、
濾取し、減圧乾燥して標題化合物（８．３２４ｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.51(s,9H), 3.84(s,2H), 6.45(1
H), 6.95(1H), 7.15(1H)

【０１５９】工程８ ４−［４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−５−シ
アノフェニル）カルバモイルメチルアミノ］フェノキ
シ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル

【化１８６】 Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（２１．５３ｇ）、Ｎ−［４−
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イルオキシ）フェニル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ酢酸（４２．１８ｇ）のクロロホルム（３００
ｍｌ）溶液に、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン（２３．６８ｇ）を加え室
温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、標題化合物（４
４．４７９ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 1.76(m,2H), 1.90
(m,2H), 3.34(m,2H), 3.67(m,2H), 3.78(brd,2H), 4.36
(s,2H), 4.45(m,1H), 5.10-5.25(m,1H), 5.20(s,2H),
6.53(1H), 6.89(2H), 7.20-7.31(m,7H), 7.40(2H), 7.9
6(brs,1H)

【０１６０】工程９ ２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］アミノメチル］−５−シアノベンズ
イミダゾール−１−酢酸

【化１８７】 ４−［４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−５−シ
アノフェニル）カルバモイルメチルアミノ］フェノキ
シ］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（４４．４７９ｇ）の酢酸（６００ｍｌ）溶液を
９０℃で４日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して
得られた残渣（５１ｇ）と炭酸ナトリウム（１９．８
ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．６
ｇ）から常法に従い合成し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（２３．
５４５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 1.67(m,2H), 1.81
(m,2H), 3.27(m,2H), 3.63(m,2H), 4.35(m,1H), 5.05(b
rs,6H), 6.75(2H), 7.02-7.27(m,7H), 7.30(d,J=8.4Hz,
1H), 7.50(dd,J=1.1, 8.4Hz,1H), 7.99(d,J=1.1Hz,1H)

【０１６１】工程１０ （Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］アミノメチル］−５−シ
アノ−１−（１−フェニルエチルカルバモイルメチル）
ベンズイミダゾール

【化１８８】 ２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］アミノメチル］−５−シアノベンズ
イミダゾール−１−酢酸（５８３ｍｇ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（１３５ｍｇ）のジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）溶液に（Ｓ）−フェネチルアミ
ン（０．１１８ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９３ｍ
ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、酢
酸エチルで抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、１
０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して
得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた
固体を濾取し標題化合物（６２３ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46-1.48(s,12H), 1.70(m,2H),
1.86(m,2H), 3.30(m,2H), 3.65(m,2H), 4.38(m,1H), 4.
95-5.05(m,3H), 5.14(s,2H), 5.21(s,2H), 6.81(2H),
7.10-7.30(m,12H), 7.48(d,J=8.0Hz,1H), 7.63(d,J=8.0
Hz,1H), 8.06(s,1H)

【０１６２】工程１１ （Ｓ）−２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチ
ル］−５−シアノ−１−（１−フェニルエチルカルバモ
イルメチル）ベンズイミダゾール

【化１８９】 （Ｓ）−２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルオキシ）フェニル］アミノメチル］−５−シ
アノ−１−（１−フェニルエチルカルバモイルメチル）
ベンズイミダゾール（６２３ｍｇ）をテトラヒドロフラ
ン（６ｍｌ）溶液中、７．５％パラジウム炭素（３１０
ｍｇ）を用い、３気圧で７時間かけて水素化した。反応
終了後、セライト濾過し、溶媒を留去して得られた残渣
をクロロホルム（６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン
（０．１７６ｍｌ）、４−クロロホルミル安息香酸メチ
ル（１６７ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０
ｍｇ）を加え室温で１８時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製
し、減圧乾燥して標題化合物（２８４ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.36(d,3H), 1.46(s,9H), 1.70
(m,2H), 1.86(m,2H), 3.30(m,2H), 3.69(m,2H), 3.87
(s,3H), 4.36(m,1H), 5.02-5.09(m,3H), 5.15-5.28(s,2
H), 5.21(m,2H), 6.73(d,J=9Hz,2H), 7.11(d,J=9Hz,2
H), 7.15-7.23(m,6H),7.30(d,J=8.4Hz,2H), 7.40(1H),
7.51(1H), 7.82(d,J=8.4Hz,2H), 8.04(1H)

【０１６３】工程１２ （Ｓ）−２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチ
ル］−１−（１−フェニルエチルカルバモイルメチル）
ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン

【化１９０】 （Ｓ）−２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチ
ル］−５−シアノ−１−（１−フェニルエチルカルバモ
イルメチル）ベンズイミダゾール（２８４ｍｇ）のピリ
ジン−トリエチルアミン（５：１）混合溶液（１０ｍ
ｌ）に、氷冷下硫化水素を吹き込み、室温で１２時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を留去し、塩化水素−エタノ
ールで処理した残渣にアセトン（６ｍｌ）、メタノール
（６ｍｌ）、ヨウ化メチル（０．２２９ｍｌ）を加え、
還流下２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得
られた残渣をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、酢酸ア
ンモニウム（４３ｍｇ）を加えて７５℃で２時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝９５：５〜９０：１０）で精製し、減圧乾燥して
標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.30-1.45(m,14H), 1.76(m,2
H), 3.07(m,2H), 3.57(m,2H), 3.80(s,3H), 4.40(m,1
H), 4.92(m,1H), 5.21-5.38(m,4H), 6.75(d,J=9.0Hz,2
H), 7.14(d,J=9.0Hz,2H), 7.21-7.33(m,7H), 7.63-7.70
(m,2H), 7.75(2H), 8.14(s,1H), 8.96(brs,1H)

【０１６４】工程１３ （Ｓ）−４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（１−フェニ
ルエチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル］
安息香酸 二塩酸塩

【化１９１】 （Ｓ）−２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ
−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチ
ル］−１−（１−フェニルエチルカルバモイルメチル）
ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン（１１３
ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ
酢酸（１ｍｌ）を加え５分間撹拌した後、溶媒を留去し
て得られた残渣に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．
１ｍｌ）を加えて５時間撹拌した。反応終了後、希塩酸
を加えて溶媒を留去し、減圧乾燥して残渣を得た。得ら
れた残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、トリエチル
アミン（０．２ｍｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩
（８９ｍｇ）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応終
了後、不溶物を除去し、溶媒を留去して得られた残渣を
ＨＰＬＣ（５０％メタノール−水、０．０５％トリフル
オロ酢酸）で分取した。得られた残渣に希塩酸を加えた
後、溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（７８ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.37(d,J=7.2Hz,3H), 1.63(m,2
H), 1.94(m,2H), 2.25(s,3H), 3.43(m,2H), 3.72(m,2
H), 4.56(m,1H), 4.91(quint,J=7.2Hz,1H), 5.23-5.39
(m,4H), 6.80(2H), 7.16-7.37(m,9H), 7.72-7.74(m,4
H), 8.17(s,1H), 8.73(brs,1H), 9.09(brs,2H), 9.20
(d,J=7.2Hz,1H), 9.31(brs,3H)

【０１６５】実施例１８ ４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（４−ベンジルオキシ
フェニルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル］
安息香酸 二塩酸塩の合成 工程１ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノメチ
ル］−５−シアノベンズイミダゾール−１−酢酸

【化１９２】 ２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−［４−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］アミノメチル］−５−シアノベンズ
イミダゾール−１−酢酸（７．０３７ｇ）をエタノール
（７０ｍｌ）溶液中、７．５％パラジウム炭素（３．５
２ｇ）を用いて３気圧で３時間かけて水素化した。反応
終了後、セライト濾過し、溶媒を留去した。得られた残
渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取、減圧乾燥
して標題化合物（４．１８９ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CD₃OD) 1.44(s,9H), 1.58(m,2H), 1.84
(m,2H), 3.25(m,2H), 3.66(m,2H), 4.29(m,1H), 4.60
(s,2H), 5.23(s,2H), 6.67(d,J=6.6Hz,2H), 6.77(d,J=
6.6Hz,2H), 7.59(d,J=6.6Hz,1H), 7.63(d,J=6.6Hz,1H),
8.02(s,1H)

【０１６６】工程２ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−５−
シアノベンズイミダゾール−１−酢酸

【化１９３】 ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノメチ
ル］−５−シアノベンズイミダゾール−１−酢酸（３．
３６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．６７ｇ）の水（３
４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）混合溶液に
４−クロロホルミル安息香酸メチル（１．３２ｇ）を加
え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
で抽出し水、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物
（２．９０７ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.45(s,9H), 1.63(m,2H), 1.80
(m,2H), 3.25(m,2H), 3.63(m,2H), 3.83(s,3H), 4.31
(m,1H), 5.28(s,2H), 5.32(s,2H), 6.65(d,J=9.0Hz,2
H), 6.90(d,J=9.0Hz,2H), 7.23(d,J=8.4Hz,2H), 7.37(1
H), 7.55(1H), 7.64(d,J=8.4Hz,2H), 7.99(1H)

【０１６７】工程３ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−５−
シアノ−１−（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール

【化１９４】 ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−５−
シアノベンズイミダゾール−１−酢酸（６３２ｍｇ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２８ｍ
ｇ）、４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（２２３ｍ
ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（１８２ｍｇ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０．１０４ｍｌ）から、実施例１７の工程１
０と同様に反応し、溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：７〜２：８）で精製し、標題化合物（６０５ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 1.85(m,2H), 3.29
(m,2H), 3.66(m,2H), 3.84(s,3H), 4.35(m,1H), 4.98
(s,2H), 5.23(s,2H), 5.31(s,2H), 6.72(d,J=9.0Hz,2
H), 6.80(d,2H), 7.07(d,J=9.0Hz,2H), 7.27(d,J=8.4H
z,2H), 7.30-7.41(m,7H), 7.56(s,2H), 7.73(d,J=8.4H
z,2H), 8.06(s,1H), 8.72(brs,1H)

【０１６８】工程４ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−１−
（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイルメチル）ベ
ンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン

【化１９５】 ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−５−
シアノ−１−（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール（６０５ｍｇ）のピリジ
ン−トリエチルアミン（５：１）混合溶液（１５ｍｌ）
に、氷冷下硫化水素を吹き込み室温下１５時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を濾取
し、トルエンで洗浄した。得られた固体にアセトン（１
５ｍｌ）、ヨウ化メチル（０．４４３ｍｌ）を加え、還
流下１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し減圧乾
燥して粗生成物（８０４ｍｇ）を得た。得られた粗生成
物のうち４３４ｍｇをエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、室温で酢酸アンモニウム（４４ｍｇ）を加えて７５
℃で３.５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０）
で精製し、減圧乾燥して標題化合物（１４１ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.38(s,9H), 1.75(m,2H), 3.05
(m,2H), 3.60(m,2H),3.79(s,3H), 4.40(m,1H), 5.06(s,
2H), 5.35(brs,4H), 6.77(2H), 6.97(2H), 7.25-7.50(1
0H), 7.65-7.76(4H), 8.13(1H)

【０１６９】工程５ ４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（４−ベンジルオキシ
フェニルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２
−イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル］
安息香酸 二塩酸塩

【化１９６】 ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−１−
（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイルメチル）ベ
ンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン（１４１ｍ
ｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）、４Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（０．９７３ｍｌ）、トリエチルアミン
（０．２２６ｍｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩
（１００ｍｇ）から、実施例１７の工程１３と同様にし
て標題化合物（５９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.63(m,2H), 1.95(m,2H), 2.27
(s,3H), 3.45(m,2H),4.57(m,1H), 5.06(s,2H), 5.39(br
s,2H), 5.45(brs,2H), 6.82(d,2H), 6.97(d,2H), 7.18
(d,2H), 7.27-7.45(m,8H), 7.53(d,2H), 7.65(d,2H),
7.75(d,J=8.4Hz,1H), 7.88(d,J=8.4Hz,1H), 8.19(s,1
H), 8.74(brs,1H), 9.09(brs,2H), 9.30-9.33(m,3H)

【０１７０】実施例１９ ２−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェノキシ
メチル］−１−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）ベンズアルデヒド

【化１９７】 ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（３．０７ｇ）、４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド（２ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．
５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ア
ゾジカルボン酸ジエチル（２．７ｍｌ）を加えて、室温
で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝５：１）で精製し、減圧乾燥して標題化
合物（３．２ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 2.19(m,2H), 3.59
(m,4H), 4.99(m,1H), 6.98(d,J=9.0Hz,2H), 7.85(d,J=
9.0Hz,2H), 9.89(s,1H)

【０１７１】工程２ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）フェノール

【化１９８】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ）の塩
化メチレン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下７０％３−クロロ
過安息香酸（７１２ｍｇ）を加え、室温で４．５時間撹
拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ
硫酸ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出し、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣をメタ
ノール（３．４ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（１．７ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加えてクロロ
ホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得
られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾取、減圧乾
燥して標題化合物（３５０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 2.09(m,2H), 3.54
(m,4H), 4.75(m,1H), 6.71-6.79(m,4H)

【０１７２】工程３ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）フェノキシ酢酸 エチルエステル

【化１９９】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）フェノール（２．１４ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（４３ｍｌ）溶液に氷冷下ブロモ酢酸エチル
（１．１ｍｌ）、６０％水素化ナトリウム（３６８ｍ
ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、氷水
を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製
し、減圧乾燥して標題化合物（２．６０５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.30(tr,J=7.2Hz,3H), 1.46(s,9
H), 2.13(m,2H), 3.54(m,4H), 4.27(q,J=7.2Hz,2H), 4.
57(s,2H), 4.79(brs,1H), 6.78-6.87(m,4H)

【０１７３】工程４ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）フェノキシ酢酸

【化２００】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イルオキシ）フェノキシ酢酸 エチルエステル
（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、エタノ
ール（５ｍｌ）混合溶液に、氷冷下１Ｎ−水酸化リチウ
ム水溶液（７．５ｍｌ）を加えて室温で３０分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣に氷水、
１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を留去し、減圧乾燥して標題
化合物（２．３０ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 2.14(m,2H), 3.54
(m,4H), 4.61(brs,2H),4.79(m,1H), 6.80-6.89(m,4H)

【０１７４】工程５ ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロベン
ゾニトリル

【化２０１】 ４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（１０．１３
ｇ）、エタノールアミン（３．５２ｍｌ）のエタノール
（１５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）混合
溶液を室温で２時間撹拌した後、エタノールアミン
（３．３５ｍｌ）を加え５０℃で１時間、さらにエタノ
ールアミン（３．３５ｍｌ）を加えて同温で１時間撹拌
した。反応終了後、溶媒を留去して得られた固体をイソ
プロパノールで洗浄、濾取し減圧乾燥して標題化合物
（７．２５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 3.48(m,2H), 3.63(m,2H), 5.00
(brs,1H), 7.22(d,J=9.0Hz,1H), 7.81(dd,J=1.8, 9.0H
z,1H), 8.50(d,J=1.8Hz,1H), 8.62(brtr,1H),

【０１７５】工程６ ３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベン
ゾニトリル

【化２０２】 ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロベン
ゾニトリル（３．１１ｇ）、塩化錫二水和物（１６．９
４ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を７０℃で１時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣に
テトラヒドロフラン、１５％水酸化ナトリウム水溶液を
加えて撹拌し、不溶物、続いて水層を除去して得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去
して得られた固体をクロロホルムで洗浄し、濾取、減圧
乾燥して標題化合物（２．０８ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 3.17(q,J=5.6Hz,2H), 3.58(q,J
=5.6Hz,2H), 4.74(tr,J=5.6Hz,1H), 4.93(brs,2H), 5.3
4(tr,J=5.6Hz,2H), 6.49(1H), 6.77(1H), 6.91(1H)

【０１７６】工程７ ３−［４−［５−シアノ−２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）フェニルカルバモイルメトキシ］フェノキシ］
ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル

【化２０３】 ３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベン
ゾニトリル（１．２１ｇ）、４−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピロリジン−３−イルオキシ）フェノキ
シ酢酸（２．３０ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液
に１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジ
ヒドロキシキノリン（２．１９ｇ）を加え、室温で１５
時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４）で精製し、標題化合物（２．５６
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 2.13(m,2H), 3.31
(m,2H), 3.55(m,4H), 3.73(m,2H), 4.64(s,2H), 4.82
(m,1H), 6.73(1H), 6.85-6.94(m,4H), 7.41-7.50(2H),
7.99(1H), 8.10(1H)

【０１７７】工程８ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミダゾール

【化２０４】 ３−［４−［５−シアノ−２−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）フェニルカルバモイルメトキシ］フェノキシ］
ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（２．５６ｇ）の酢酸（１５．４ｍｌ）溶液を６５℃
で４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られ
た残渣を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢
酸エチル）で精製し、標題化合物（１．３５６ｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.44(s,9H), 2.11(m,2H), 3.44-
3.54(m,4H), 3.75(brs,1H), 4.06(m,2H), 4.46(m,2H),
4.77(m,1H), 5.32(s,2H), 6.77(2H), 6.93(2H),7.49(2
H), 7.79(1H)

【０１７８】工程９ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール

【化２０５】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミダゾール
（２７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に、室温で６０％水素化ナトリウム（２７１ｍｇ）を加
えて３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１０５ｍ
ｌ）を加えて２４時間撹拌した。反応終了後、１０％ク
エン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝4：1）で精製
し、減圧乾燥して標題化合物（１９９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 2.10(m,2H), 3.27
(s,3H), 3.55(m,4H), 3.72(tr,2H), 4.52(tr,2H), 4.79
(m,1H), 5.39(s,2H), 6.79(2H), 6.90(2H), 7.50(1H),
7.55(1H), 8.10(1H)

【０１７９】工程１０ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（２
−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキ
シアミジン

【化２０６】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール
（１９５ｍｇ）、ヨウ化メチル（１ｍｌ）、酢酸アンモ
ニウム（３７ｍｇ）から、実施例１８の工程４と同様に
して標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.45(s,9H), 2.10(m,2H), 3.24
(s,3H), 3.54(m,4H), 3.69(brtr,2H), 4.47(brtr,2H),
4.76(m,1H), 5.32(s,2H), 6.79(2H), 6.94(2H),7.48(1
H), 7.66(1H), 8.08(1H)

【０１８０】工程１１ ２−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェノキシ
メチル］−１−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化２０７】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（２
−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキ
シアミジン（１１５ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶
液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えて５分間撹拌
した。溶媒を留去して得られた残渣に１Ｎ 塩化水素−
ジエチルエーテル（２ｍｌ）を加えた後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、減圧
乾燥して標題化合物（９７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 2.10(m,2H), 3.18(s,3H), 3.28
-3.42(m,4H), 3.69(brtr,2H), 4.59(brtr,2H), 5.02(m,
1H), 5.43(s,2H), 6.94(d,J=9.0Hz,2H), 7.07(d,J=9.0H
z,2H), 7.60(d,J=9.0Hz,1H), 7.87(d,J=9.0Hz,1H), 8.2
3(s,1H), 9.08(brs,2H), 9.34(brs,2H)

【０１８１】実施例２０ ２−［４−（１−アセトイミドイルピロリジン−３−イ
ルオキシ）フェノキシメチル］−１−（２−メトキシエ
チル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン
二塩酸塩の合成

【化２０８】 ２−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェノキシ
メチル］−１−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩（４４ｍｇ）
のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、水（０．６ｍｌ）混
合溶液に炭酸水素ナトリウム（３８ｍｇ）、エチルアセ
トイミデート塩酸塩（３３ｍｇ）を加えて室温で１６時
間撹拌した。反応終了後、不溶物を除去し、溶媒を留去
して得られた残渣をＨＰＬＣ（５０％メタノール−水、
０．０５％トリフルオロ酢酸）で分取した。得られた残
渣に希塩酸を加えた後、溶媒を留去し、減圧乾燥して標
題化合物（４０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 2.12-2.28(m,5H), 3.18(s,3H),
3.35-3.95(m,6H), 4.59(brs,2H), 5.06-5.13(m,1H),
5.43(s,2H), 6.94(dd,J=2.9, 9.0Hz,2H), 7.07(dd,J=2.
9, 9.0Hz,2H), 7.77(1H), 7.88(1H), 8.24(1H), 8.47,
8.54(1H), 9.13(2H), 9.27,9.31(1H), 9.36(2H)

【０１８２】実施例２１ ７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−
イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン

【化２０９】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン 臭化水素酸塩（５００ｍｇ）のアセトニトリル
（５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン（０．３
ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌して、析出した固体を
濾取した。得られた固体をジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶解し、１Ｈ−ピラゾ−ル−１−（Ｎ、Ｎ’−ビス
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボキシアミジン
（シンセシス、５７９頁、１９９４年）（７４２ｍｇ）
を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、水を加
えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、減圧乾燥して
標題化合物（７００ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.50(s,18H), 2.87(m,2H), 3.73
(m,2H), 4.62(brs,2H),6.53(d,J=2.5Hz,1H), 6.66(dd,J
=2.5, 8.2Hz,1H), 6.97(d,J=8.2Hz,1H)

【０１８３】工程２ ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ベ
ンジルエステル

【化２１０】 イソニペコチン酸（１５．５ｇ）から、実施例１０の工
程１と同様にして得られた１−ベンジルオキシカルボニ
ルピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−
１５℃でトリエチルアミン（５．５６ｍｌ）、クロロ炭
酸イソブチル（５．２ｍｌ）を滴下し、同温で２０分間
撹拌した。反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を氷冷
下で水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｇ）水溶液に滴下
した。同温で１５分間、室温で２時間撹拌した。反応終
了後、水を加えて不溶物を除去し、溶媒を一部留去した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナト
リウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。溶媒を留去し、減圧乾燥して標題
化合物（７．２ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.05-1.30(m,2H), 1.55-1.80(m,3
H), 2.70-2.85(m,2H),3.50(d,2H), 4.10-4.30(m,2H),
5.13(s,2H), 7.26-7.40(m,5H)

【０１８４】工程３ ４−ブロモメチルピペリジン−１−カルボン酸 ベンジ
ルエステル

【化２１１】 ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸 ベ
ンジルエステル（１．１１ｇ）、四臭化炭素（１．７７
ｇ）の塩化メチレン（１１ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフ
ェニルホスフィン（１．４ｇ）を加えて室温で５時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセト
ン＝１０：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物
（１．２５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.05-1.30(m,2H), 1.70-1.90(m,3
H), 2.78(m,2H), 3.29(d,2H), 4.10-4.30(m,2H), 5.13
(s,2H), 7.26-7.38(m,5H)

【０１８５】工程４ ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カル
ボン酸 ベンジルエステル

【化２１２】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン（５０ｍｇ）、４−ブロモメ
チルピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル
（１２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液
に、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍｌ）を
加えて、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、水を加
えて、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製し、減圧
乾燥して標題化合物（５５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.20-1.35(m,2H), 1.51(s,18H),
1.75-2.05(m,3H), 2.70-2.95(m,4H), 3.65-3.80(m,4H),
4.15-4.35(m,2H), 4.67(brs,2H), 5.14(s,2H), 6.61(1
H), 6.71(1H), 7.03(1H), 7.30-7.40(5H)

【０１８６】工程５ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン

【化２１３】 ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−カル
ボン酸 ベンジルエステル（５００ｍｇ）をテトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）、エタノール（１００ｍｌ）の混合
溶液中、７．５％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を用い
３気圧で３時間かけて水素化した。反応終了後、セライ
ト濾過して、溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物
（８１５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.20-1.40(m,2H), 1.56(s,18H),
1.75-2.00(m,3H), 2.67(brtr,2H), 2.89(brtr,2H), 3.1
0-3.20(m,2H), 3.65-3.85(m,4H), 4.67(s,2H),6.62(1
H), 6.72(1H), 7.03(1H)

【０１８７】工程６ ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢酸
エチルエステル

【化２１４】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、ジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）混合溶液に、９．１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（０．０２７ｍｌ）、ブロモ酢酸
エチル（０．０２７ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝
４：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（１００ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.28(tr,J=5.2Hz,3H), 1.51(s,18
H), 1.60-1.85(m,5H),2.17-2.23(m,2H), 2.85-3.05(m,4
H), 3.22(s,2H), 3.55-3.95(m,4H), 4.19(q,J=5.2Hz,2
H), 4.86(brs,2H), 6.61(1H), 6.71(1H), 7.03(1H), 1
0.22(brs,1H)

【０１８８】工程７ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル
メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−カルボキシアミジン

【化２１５】 ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢酸
エチルエステル（１５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（２ｍｌ）、メタノール（０．００８ｍｌ）混合溶液
に、水素化ホウ素リチウム（１１ｍｇ）を加えて室温で
３時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
アセトン＝３：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物
（６５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.30-1.55(m,20H), 1.70-1.90(m,
3H), 2.11(brtr,2H),2.54(tr,J=5.4Hz,2H), 2.85-3.00
(m,4H), 3.61(tr,J=5.4Hz,2H), 3.65-3.85(m,4H), 4.67
(s,2H), 6.63(1H), 6.72(1H), 7.03(1H), 10.21(brs,1
H)

【０１８９】工程８ ７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−
イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化２１６】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル
メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−カルボキシアミジン（６０ｍｇ）のクロロホル
ム（０．６ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍ
ｌ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、溶媒
を留去して得られた残渣に塩化水素エタノール溶液を加
えて不溶物を除去し、濃縮し減圧乾燥して標題化合物
（４０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.58-1.80(m,2H), 1.85-2.10
(m,3H), 2.82(m,2H), 2.90-3.15(m,5H), 3.55-3.60(m,2
H), 3.75-3.83(m,6H), 4.54(s,2H), 6.71(1H), 6.83(1
H), 7.14(1H), 7.59(4H), 10.08(1H)

【０１９０】実施例２２ ７−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン 三塩酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−
イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボキシアミジン

【化２１７】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、ジメ
チルホルムアミド（１ｍｌ）混合溶液に、９．１Ｎ−水
酸化ナトリウム（０．０６８ｍｌ）、４−ピコリルクロ
リド塩酸塩（５１ｍｇ）を加えて５０℃で５時間撹拌し
た。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（９３ｍ
ｇ）を得た。

【０１９１】工程２ ７−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン 三塩酸塩

【化２１８】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−
イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボキシアミジン（８８ｍｇ）、トリフ
ルオロ酢酸（０．４５ｍｌ）から、実施例２１の工程８
と同様にして標題化合物（６５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.70-2.00(m,5H), 2.81(m,2H),
3.00(m,2H), 3.38(m,2H), 3.57(m,2H), 3.81(m,2H),
4.48-4.54(m,4H), 6.71(1H), 6.82(1H), 7.13(1H), 7.6
0(4H), 8.19(d,J=6.0Hz,2H), 8.88(d,J=6.0Hz,2H), 11.
63(1H)

【０１９２】実施例２３ ７−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピ
ペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン 二塩
酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−フェナシルピペリジン−４−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン

【化２１９】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（２００ｍｇ）、フェナシルブロマイド（９０ｍｇ）、
９．１Ｎ−水酸化ナトリウム（０．０５４ｍｌ）から、
実施例２１の工程６と同様にして標題化合物（１２５ｍ
ｇ）を得た。

【０１９３】工程２ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン

【化２２０】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−フェナシルピペリジン−４−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（１ｍｌ）、メタノール（０．２ｍｌ）混合溶液に、水
素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ）を加えて室温で２時
間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセ
トン＝５：１、１％トリエチルアミン）で精製し、減圧
乾燥して標題化合物（９０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.39-1.55(m,20H), 1.75-1.95(m,
3H), 2.08(m,1H), 2.36(m,1H), 2.46-2.56(m,2H), 2.85
-2.95(m,3H), 3.15-3.25(m,1H), 3.65-3.85(m,4H), 4.6
0-4.77(m,3H), 6.64(1H), 6.73(1H), 7.04(1H), 7.26-
7.40(m,5H)

【０１９４】工程３ ７−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピ
ペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン 二塩
酸塩

【化２２１】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン（８５ｍ
ｇ）から実施例２１の工程８と同様にして標題化合物
（５５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.60-2.10(m,5H), 2.82(m,2H),
2.95-3.25(m,3H), 3.58(m,2H), 3.84(d,2H), 4.55(s,2
H), 5.17(m,1H), 6.73(1H), 6.84(1H), 7.15(1H), 7.25
-7.50(m,5H), 7.60(brs,4H), 9.98(brs,1H)

【０１９５】実施例２４ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
イルアセチルグリシン エチルエステル 二塩酸塩の合
成 工程１ ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢酸
ベンジルエステル

【化２２２】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１ｇ）、ベンジルクロロアセテート（０．３４ｍ
ｌ）、９．１Ｎ−水酸化ナトリウム（０．０２５ｍｌ）
から、実施例２１の工程６と同様にして標題化合物（８
１０ｍｇ）を得た。

【０１９６】工程２ ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢酸

【化２２３】 ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢酸
ベンジルエステル（７３５ｍｇ）をテトラヒドロフラ
ン（７ｍｌ）、メタノール（１４ｍｌ）の混合溶液中、
７．５％パラジウム炭素（２２０ｍｇ）を用い常圧で３
時間かけて水素化した。反応終了後、セライト濾過して
溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（６００ｍｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.34-1.56(m,20H), 1.80-2.10(m,
5H), 2.77(brtr,2H),2.89(brtr,2H), 3.49(s,2H), 3.55
-3.90(m,4H), 4.66(s,2H), 6.60(1H), 6.70(1H), 7.03
(1H)

【０１９７】工程３ ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−イル
アセチルグリシン エチルエステル

【化２２４】 ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢酸
（１２０ｍｇ）、グリシンエチルエステル塩酸塩の塩化
メチレン（１.５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン
（０．０３１ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２
７ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍｇ）を加え、室温
で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝５：２）で精製し、減圧乾燥して標題化
合物（１００ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.29(tr,J=7.2Hz,3H), 1.45-1.65
(m,2H), 1.70-1.90(m,3H), 2.21(brtr,2H), 2.87-3.00
(m,4H), 3.05(s,2H), 3.70-3.85(m,4H), 4.07(d,2H),
4.22(q,J=7.2Hz,2H), 4.67(brs,2H), 6.63(1H), 6.73(1
H), 7.04(1H), 7.70(brtr,1H), 10.20(brs,1H)

【０１９８】工程４ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
イルアセチルグリシン エチルエステル 二塩酸塩

【化２２５】 ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−イル
アセチルグリシン エチルエステル（１００ｍｇ）か
ら、実施例２１の工程８と同様にして標題化合物（７５
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.20(tr,J=7.0Hz,3H), 1.58-2.
1(m,5H), 2.82(m,2H),3.00-3.20(m,2H), 3.51(m,2H),
3.82(m,2H), 3.9.-3.98(m,4H), 4.11(q,J=7.0Hz), 4.56
(s,2H), 6.72(d,J=2.1Hz,1H), 6.83(dd,J=2.1, 8.3Hz,1
H), 7.15(d,J=8.3Hz,1H), 7.68(brs,4H), 9.24(brtr,1
H), 10.07(brs,1H)

【０１９９】実施例２５ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
酢酸 Ｎ−メチルアミド 二塩酸塩の合成 工程１ ４−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢
酸 Ｎ−メチルアミド

【化２２６】 ４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢酸
（１２０ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（１４８ｍｇ）、
トリエチルアミン（０．６ｍｌ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（２７ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２ｍ
ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２４ｍｌ）から、実
施例２４の工程３と同様にして標題化合物（２５ｍｇ）
得た。

【０２００】工程２ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
酢酸 Ｎ−メチルアミド 二塩酸塩

【化２２７】 ４−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジン−１−酢
酸 Ｎ−メチルアミド（２０ｍｇ）から実施例２１の工
程８と同様にして標題化合物（１５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.60-1.78(m,2H), 1.88-2.08
(m,2H), 2.67(s,3H), 2.83(tr,J=4.4Hz,2H), 3.00-3.15
(m,2H), 3.45-3.55(m,2H), 3.58(tr,J=4.4Hz,2H), 3.82
-3.92(m,4H), 4.62(s,2H), 6.72(1H), 6.85(1H), 7.15
(1H), 7.63(brs,4H), 8.67(brs,1H), 9.93(brs,1H)

【０２０１】実施例２６ ７−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン 塩酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキ
シアミジン

【化２２８】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）溶
液に、無水酢酸（０．０２１ｍｌ）、ピリジン（０．０
２５ｍｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了
後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留
去し減圧乾燥して標題化合物（１００ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.20-1.40(m,2H), 1.45-1.65(m,2
0H), 1.80-2.10(m,6H), 2.59(m,1H), 2.90(brtr,2H),
3.08(m,2H), 3.85-3.90(m,4H), 4.67(brs,2H),6.62(1
H), 6.72(1H), 7.04(1H)

【０２０２】工程２ ７−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
ボキシアミジン 塩酸塩

【化２２９】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキ
シアミジン（９４ｍｇ）から、実施例２１の工程８と同
様にして標題化合物（６０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.00-1.30(m,2H), 1.70-1.85
(m,2H), 1.98(m,4H), 2.52(m,1H), 2.81(tr,J=6.0Hz,2
H), 3.02(m,1H), 3.57(tr,J=6.0Hz,2H), 3.75-3.90(m,3
H), 4.53(s,2H), 6.69(d,J=2.4Hz,1H), 6.82(dd,J=2.4,
8.4Hz,1H), 7.13(d,J=8.4Hz,1H), 7.57(brs,4H)

【０２０３】実施例２７ ７−（１−ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン 塩酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン

【化２３０】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）溶
液に、ピリジン（０．０２ｍｌ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（１２ｍｇ）、アルファ−トルエンスルホニル
クロリド（４３ｍｇ）を加えて、室温で１２時間撹拌し
た後、５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチ
ルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：アセトン＝３：１）で精製し、減圧乾燥して標題化
合物（４８ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.20-1.40(m,2H), 1.45-1.60(m,2
0H), 1.70-1.90(m,3H), 2.60(m,2H), 2.89(m,2H), 3.65
-3.80(m,4H), 4.22(s,2H), 4.66(brs,2H), 6.59(1H),
6.68(1H), 7.03(1H), 7.36-7.40(5H)

【０２０４】工程２ ７−（１−ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン 塩酸塩

【化２３１】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン（４３ｍｇ）から実施例２１の工
程８と同様にして標題化合物（３０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.14-1.30(m,2H), 1.70-1.88
(m,3H), 2.68-2.83(m,4H), 3.56(m,4H), 3.80(m,2H),
4.38(s,2H), 4.52(s,2H), 6.69(d,J=2.7Hz,1H), 6.82(d
d,J=2.7, 8.3Hz,1H), 7.13(d,J=8.3Hz,1H), 7.35-7.40
(m,5H), 7.53(s,4H)

【０２０５】実施例２８ ７−［１−（２−ナフチルスルホニル）ピペリジン−４
−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（２−ナフチルスルホニル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン

【化２３２】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１００ｍｇ）、２−ナフタレンスルホニルクロリド
（５１ｍｇ）、ピリジン（０．０２ｍｌ）から実施例２
７の工程１と同様にして標題化合物（７５ｍｇ）得た。

【０２０６】工程２ ７−［１−（２−ナフチルスルホニル）ピペリジン−４
−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシアミジン 塩酸塩

【化２３３】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（２−ナフチルスルホニル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン（７０ｍｇ）から実施例
２１の工程８と同様にして標題化合物（５５ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.22-1.40(m,2H), 1.60-1.84
(m,3H), 2.32(m,2H), 2.78(tr,J=5.7Hz,2H), 3.54(tr,J
=5.7Hz,2H), 3.72-3.80(m,4H), 4.49(s,2H), 6.62(d,J=
2.3Hz,1H), 6.74(dd,J=2.3, 8.4Hz,1H), 7.08(d,J=8.4H
z,1H), 7.50(brs,4H), 7.66-7.77(m,3H), 8.07-8.20(m,
3H), 8.43(s,1H)

【０２０７】実施例２９ ７−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルメト
キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン

【化２３４】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）、
エタノール（１.５ｍｌ）混合溶液に、トリエチルアミ
ン（０．０８６ｍｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩
（３８ｍｇ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応
終了後、酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えて不溶物
を除去した後、溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合物
（１２０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.43-1.54(m,20H), 2.00-2.20(m,
3H), 2.46(s,3H), 2.90(m,2H), 3.05-3.15(m,2H), 3.70
-3.95(m,5H), 4.67(brs,2H), 4.80-4.90(m,1H), 6.60(1
H), 6.70(1H), 7.04(1H)

【０２０８】工程２ ７−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルメト
キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
２−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化２３５】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン（１２０ｍｇ）から実施例２１の
工程８と同様にして標題化合物（８０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.28-1.48(m,2H), 1.86-1.90
(m,2H), 2.12(m,1H), 2.29(s,3H), 2.83(tr,J=4.4Hz,2
H), 3.00-3.29(m,2H), 3.59(tr,J=4.4Hz,2H), 3.85(m,2
H), 3.92-4.20(m,2H), 4.56(s,2H), 6.72(d,J=1.7Hz,1
H), 6.84(dd,J=1.7,6.3Hz,1H), 7.15(d,J=6.3Hz,1H),
7.65(brs,4H), 8.77(brs,1H), 9.33(brs,1H)

【０２０９】実施例３０ ７−（１−フェニルアセトイミドイルピペリジン−４−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ エチル フェニルアセトイミデート塩酸塩 ベンジルシアニド（５．８ｍｌ）のジエチルエーテル
（１０ｍｌ）溶液に氷冷下塩化水素ガスを吹き込み、室
温で１２時間放置した。反応終了後、溶媒を留去して得
られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾取した後、
減圧乾燥して標題化合物（９．４３ｇ）を得た。

【０２１０】工程２ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−フェニルアセトイミドイルピペリジン−４−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−カルボキシアミジン

【化２３６】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１０５ｍｇ）、エチル フェニルアセトイミデート塩
酸塩（６４ｍｇ）から、実施例２９の工程１と同様にし
て標題化合物（１０５ｍｇ）得た。

【０２１１】工程３ ７−（１−フェニルアセトイミドイルピペリジン−４−
イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化２３７】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（１−フェニルアセトイミドイルピペリジン−４−イル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ）から実施例
２１の工程８と同様にして標題化合物（７０ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.80-1.00(m,1H), 1.20-1.40
(m,1H), 1.60-1.65(m,1H), 1.80-1.95(m,1H), 2.05(m,1
H), 2.80(m,2H), 3.05-3.25(m,2H), 3.56(m,2H),3.74
(m,2H), 3.93-4.26(m,2H), 4.07(s,2H), 4.53(s,2H),
6.66(1H), 6.77(1H), 7.12(1H), 7.25-7.42(m,5H), 7.6
2(brs,4H), 9.13(brs,1H), 9.75(brs,1H)

【０２１２】実施例３１ Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］アセトアミド
二塩酸塩の合成 工程１ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン

【化２３８】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１.２ｍｌ）、
ジメチルホルムアミド（１.２ｍｌ）混合溶液に、トリ
エチルアミン（０．０６８ｍｌ）、２−クロロ−５−ニ
トロピリジン（５８ｍｇ）を加えて、室温で２時間撹拌
した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝４：１）で
精製し、減圧乾燥して標題化合物（１２０ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.30-1.50(m,20H), 1.90-2.20(m,
3H), 2.90(brtr,2H),3.06(m,2H), 3.65-3.82(m,4H), 4.
50-4.70(m,4H), 6.57-6.63(2H), 6.72(1H), 7.04(1H),
8.19(1H), 9.03(1H), 10.19(brs,1H)

【０２１３】工程２ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン

【化２３９】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ）を
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）
の混合溶液中、７．５％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を
用い２．５気圧で４時間かけて水素化した。反応終了
後、セライト濾過し、溶媒を留去して得られた残渣を分
取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（９
０ｍｇ）を得た。

【０２１４】工程３ Ｎ−［２−［４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジ
ン−１−イル］ピリジン−５−イル］アセトアミド

【化２４０】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）溶液に、無水酢酸
（０．０１７ｍｌ）、ピリジン（０．０１７ｍｌ）を加
えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
アセトン＝２：１）で精製した。得られた残渣をメタノ
ールに溶解させ、活性炭処理した後、減圧乾燥して標題
化合物（７５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.30-1.55(m,20H), 1.85-2.10(m,
3H), 2.17(s,3H), 2.80-2.90(m,2H), 3.65-3.85(m,4H),
4.20-4.30(m,2H), 4.67(s,2H), 6.60-6.76(m,3H), 7.0
4(1H), 7.11(1H), 7.82(1H), 8.09(1H)

【０２１５】工程４ Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］アセトアミド
二塩酸塩

【化２４１】 Ｎ−［２−［４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジ
ン−１−イル］ピリジン−５−イル］アセトアミド（７
０ｍｇ）から、実施例２１の工程８と同様にして標題化
合物（５０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.25-1.45(m,2H), 1.88-1.95
(m,2H), 2.00-2.20(m,4H), 2.81(m,2H), 3.16(m,2H),
3.57(m,2H), 3.85(m,2H), 4.24-4.30(m,2H), 4.53(s,2
H), 6.71(1H), 6.83(1H), 7.13(1H), 7.39(1H), 7.57(b
rs,4H), 8.00(1H),8.46(1H), 10.49(1H)

【０２１６】実施例３２ Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
二塩酸塩の合成 工程１ Ｎ−［２−［４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジ
ン−１−イル］ピリジン−５−イル］ベンズアミド

【化２４２】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−
［１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ）、
塩化ベンゾイル（０．０２１ｍｌ）、ピリジン（０．０
１７ｍｌ）から、実施例３１の工程３と同様にして標題
化合物（９０ｍｇ）を得た。

【０２１７】工程２ Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］ベンズアミド
二塩酸塩

【化２４３】 Ｎ−［２−［４−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミジノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル］ピペリジ
ン−１−イル］ピリジン−５−イル］ベンズアミド（８
４ｍｇ）から、実施例２１の工程８と同様にして標題化
合物（７０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.30-1.48(m,2H), 1.87-1.93
(m,2H), 2.12(m,1H), 2.82(tr,J=5.8Hz,2H), 3.19(m,2
H), 3.57(tr,J=5.8Hz,2H), 3.86(m,2H), 4.29-4.36(m,2
H), 4.54(s,2H), 6.71(d,J=2.7Hz,1H), 6.84(dd,J=2.7,
8.4Hz,1H), 7.14(d,J=8.4Hz,1H), 7.43(1H), 7.51-7.6
4(7H), 8.02(2H), 8.30(1H), 8.63(1H), 10.65(1H)

【０２１８】実施例３３ ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−プロペ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
チル）ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル

【化２４４】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１．２ｇ）、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−
カルボン酸 ベンジルエステル（２．３９ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィ
ン（２．５２ｇ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル
（１．９０ｍｌ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝６：
１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（１．８２ｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.20-1.35(m,2H), 1.48(s,9H),
1.75-2.05(m,3H), 2.70-2.90(m,4H), 3.62(m,2H), 3.77
(d,2H), 4.10-4.35(m,2H), 4.53(s,2H), 5.14(s,2H),
6.67(d,J=2.5Hz,1H), 6.71(dd,J=2.5, 8.3Hz,1H), 7.29
(d,J=8.3Hz,1H),7.26-7.38(m,5H)

【０２１９】工程２ ７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル

【化２４５】 ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
チル）ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル
（１．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタ
ノール（２０ｍｌ）の混合溶液中、７．５％パラジウム
炭素（３００ｍｇ）を用い３気圧で３時間かけて水素化
した。反応終了後、セライト濾過して、溶媒を留去し減
圧乾燥して標題化合物（８１５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.20-1.35(m,2H), 1.49(s,9H),
1.75-2.00(m,4H), 2.62-2.76(m,4H), 3.10-3.20(m,2H),
3.62(m,2H), 3.76(d,2H), 4.53(s,2H), 6.63(1H), 6.7
1(1H), 7.03(1H)

【０２２０】工程３ ７−［１−（３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル

【化２４６】 ７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（４４２ｍｇ）のエタノール（３
ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）、４−
クロロ−３−ホルミルピリジン（ジャーナル オブ ヘ
テロサイクリック ケミストリー、２５巻、８１頁、１
９８８年）（１５０ｍｇ）を加えて、還流下２７時間撹
拌した。反応終了後、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルを加えて不溶物を除去し、溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、減圧乾燥
して標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.49(s,9H), 1.60-1.70(m,2H),
1.95-2.15(m,3H), 2.76(m,2H), 3.07(m,2H), 3.60-3.65
(m,4H), 3.86(d,2H), 4.54(s,2H), 6.65(1H), 6.73(1
H), 6.84(d,J=6.0Hz,1H), 7.05(1H), 8.42(d,J=6.0Hz,1
H), 8.74(s,1H), 10.02(s,1H)

【０２２１】工程４ ３−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３
−イル］−２−プロペン酸 エチルエステル

【化２４７】 氷冷下トリエチル ホスホノアセテート（０．０５ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に水素化ナト
リウム（１２ｍｇ）を加えて同温で１時間撹拌した後、
７−［１−（３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）
溶液を滴下して２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下塩
化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、減圧乾燥して
標題化合物（１００ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.35(tr,J=6.4Hz,3H), 1.49(s,9
H), 1.50-1.80(m,2H),1.95-2.10(m,3H), 2.75-2.95(m,4
H), 3.40-3.50(m,2H), 3.63(m,2H), 3.86(d,2H), 4.27
(q,J=6.4Hz,2H), 4.54(s,2H), 6.45(d,J=15.9Hz,1H),
6.65(1H), 6.74(1H), 6.83(d,J=6.0Hz,1H), 7.05(1H),
7.76(d,J=15.9Hz,1H), 8.38(d,J=6.0Hz,1H), 8.55(s,1
H)

【０２２２】工程５ ３−［４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イ
ル］ピリジン−３−イル］−２−プロペン酸エチルエス
テル

【化２４８】 ３−［４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イ
ルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３
−イル］−２−プロペン酸 エチルエステル（１００ｍ
ｇ）のクロロホルム（１.５ｍｌ）溶液にトリフルオロ
酢酸（０．４５ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣に、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を留去し減圧乾燥して標題化合
物（７０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.35(tr,J=7.1Hz,3H), 1.50-1.65
(m,2H), 1.90-2.10(m,3H), 2.70-2.90(m,4H), 3.13(m,2
H), 3.40-3.50(m,2H), 3.84(d,2H), 3.99(s,2H), 4.28
(q,J=7.1Hz,2H), 6.45(d,J=16.2Hz,1H), 6.55(d,J=2.3H
z,1H), 6.72(dd,J=2.3, 8.2Hz,1H), 6.83(d,J=6.0Hz,1
H), 7.01(d,J=8.2Hz,1H), 7.76(d,J=16.2Hz,1H), 8.37
(d,J=6.0Hz,1H), 8.55(s,1H)

【０２２３】工程６ ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−プロペ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩

【化２４９】 ３−［４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イ
ル］ピリジン−３−イル］−２−プロペン酸エチルエス
テル（７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶
液にジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍｌ）、
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（２
７ｍｇ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。溶媒を留
去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、上清を
除去した。この操作を２回繰り返して得られた残渣に塩
化水素エタノール溶液を加え、不溶物を除去して濃縮、
減圧乾燥して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.25(tr,J=7.3Hz,3H), 1.40-1.
55(m,2H), 1.82-2.05(m,3H), 2.76-2.96(m,4H), 3.42
(m,2H), 3.57(m,2H), 3.90(m,2H), 4.18(q,J=7.3Hz,2
H), 4.53(s,2H), 6.63(d,J=16.1Hz,1H), 6.73(1H), 6.8
5(1H), 7.04(1H), 7.14(1H), 7.51(brs,4H), 7.60(d,J=
16.1Hz,1H), 8.35(1H), 8.64(s,1H)

【０２２４】実施例３４ ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステ
ル 二塩酸塩の合成 工程１ ７−［１−（３−メトキシカルボニルピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル

【化２５０】 ７−［１−（３−ホルミルピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（５０ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍｌ）、
メタノール（０．２ｍｌ）の混合溶液に、シアン化ナト
リウム（８ｍｇ）、二酸化マンガン（２５０ｍｇ）、酢
酸（０．００３ｍｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌し
た。反応終了後、濾過し溶媒を留去して得られた残渣を
分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝１５：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物
（５０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.49-1.70(m,11H), 1.90-2.10(m,
3H), 2.76(m,2H), 2.97(m,2H), 3.50-3.68(m,4H), 3.83
(d,2H), 3.91(s,3H), 4.54(s,2H), 6.64(1H),6.72(1H),
6.78(d,J=6.0Hz,1H), 7.04(1H), 8.35(d,J=6.0Hz,1H),
8.73(s,1H)

【０２２５】工程２ ４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピ
リジン−３−カルボン酸 メチルエステル

【化２５１】 ７−［１−（３−メトキシカルボニルピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（３７ｍｇ）のクロロホルム（０.５
ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）を加え
て、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し
て得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去
し、減圧乾燥して標題化合物（３０ｍｇ）を得た。

【０２２６】工程３ ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステ
ル 二塩酸塩

【化２５２】 ４−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピ
リジン−３−カルボン酸 メチルエステル（３０ｍｇ）
から、実施例３３の工程６と同様にして標題化合物（１
５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.34-1.54(m,2H), 1.87-1.93
(m,2H), 2.15(m,1H), 2.82(m,2H), 3.29(m,2H), 3.57
(m,2H), 3.76-3.87(m,7H), 4.54(s,2H), 6.71(1H), 6.8
2(1H), 7.14(1H), 7.40(d,J=7.2Hz,1H), 7.59(brs,4H),
8.30(d,J=7.2Hz,1H), 8.58(s,1H)

【０２２７】実施例３５ ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸 二塩酸塩の合
成

【化２５３】 ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
−１−イル］ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステ
ル 二塩酸塩（４３ｍｇ）のメタノール（０．２ｍｌ）
溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を
加え、還流下３時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ−塩酸
で中和した後溶媒を留去し得られた残渣を逆相分取用薄
層クロマトグラフィー（４０％アセトニトリル水、１％
トリフルオロ酢酸）で精製し、得られた残渣を塩化水素
エタノール溶液で処理し減圧乾燥して標題化合物（１５
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.38-1.58(m,2H), 1.85-1.95
(m,2H), 2.15(m,1H), 2.82(m,2H), 3.56(m,2H), 3.80-
3.95(m,4H), 4.51(s,2H), 6.70(1H), 6.82(1H), 7.14(1
H), 7.34(d,J=7.4Hz,1H), 7.44(brs,4H), 8.27(d,J=7.4
Hz,1H), 8.59(s,1H)

【０２２８】実施例３６ ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン 臭化水素酸塩

【化２５４】 ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（２．８９ｇ）を４８％臭化水素水溶液（７０ｍ
ｌ）に溶解し、２時間還流した。溶媒を留去して得られ
た残渣にエタノール、ジエチルエーテルを加えて濾取
し、減圧乾燥して標題化合物（３．９３ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 2.90(tr,J=6.3Hz,2H), 3.35(m,
2H), 4.13(brs,2H), 6.59(d,J=2.4Hz,1H), 6.65(dd,J=
2.4, 8.4Hz,1H), 7.00(d,J=8.4Hz,1H), 8.91(brs,2H),
9.43(brs,1H)

【０２２９】工程２ ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２５５】 ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン 臭化水素酸塩（３５０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート（３６５ｍｇ）から、実施例１の
工程１と同様にして、標題化合物（３２５ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.49(s,9H), 2.76(tr,J=6.0Hz,2
H), 3.61(tr,J=6.0Hz,2H), 4.49(s,2H), 5.33(s,1H),
6.63(1H), 6.67(1H), 6.95(1H)

【０２３０】工程３ ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２５６】 ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３２０ｍｇ）、４−ヒドロキシメチル−１−（ピリジ
ン−４−イル）ピペリジン（２４７ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）、塩化メチレン（５ｍｌ）混合溶
液に、トリフェニルホスフィン（３７０ｍｇ）、アゾジ
カルボン酸ジイソプロピル（０．２８ｍｌ）を順に加え
て、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：アセトン＝３：２〜１：１、１％トリエ
チルアミン）で精製し減圧乾燥して標題化合物（４００
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.35-1.54(m,11H), 1.90-2.15(m,
2H), 2.79(tr,J=6.0Hz,2H), 2.90(m,2H), 3.62(tr,J=6.
0Hz,2H), 3.81(d,2H), 3.90-3.96(m,2H), 4.50(s,2H),
6.66-6.68(m,3H), 6.73(1H), 7.01(1H), 8.25(2H)

【０２３１】工程４ ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン

【化２５７】 ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４
００ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）から、実
施例３３の工程５と同様にして標題化合物（２６５ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.36-1.50(m,2H), 1.90-2.15(m,3
H), 2.80(tr,J=6.0Hz,2H), 2.93(m,2H), 3.15(tr,J=6.0
Hz,2H), 3.80(d,2H), 3.92-3.99(m,4H), 6.62(1H), 6.6
7-6.70(m,3H), 6.93(1H), 8.24(2H)

【０２３２】工程５ ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化２５８】 ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン（７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．
０４２ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミ
ジン塩酸塩（３５ｍｇ）から、実施例３３の工程６と同
様にして標題化合物（６０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.20-1.45(m,2H), 1.84-2.00
(m,2H), 2.17(m,1H), 2.86(tr,J=5.8Hz,2H), 3.20(m,2
H), 3.56(tr,J=5.8Hz,2H), 3.85(m,2H), 4.23-4.28(m,2
H), 4.48(s,2H), 6.80(2H), 7.05(1H), 7.19(2H), 7.60
(4H), 8.19(2H), 13.65(1H)

【０２３３】実施例３７ ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
二塩酸塩の合成 工程１ ４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸 ベンジ
ルエステル

【化２５９】 １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボ
ン酸（１０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下でＮ−メチルモ
ルホリン（４．６ｍｌ）、クロロ炭酸イソブチル（５．
４ｍｌ）を滴下して、同温で１０分間撹拌した。次いで
２８％アンモニア水（１００ｍｌ）を滴下し室温で１時
間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して水を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、
１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し減
圧乾燥して標題化合物（８．３ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.58-1.75(m,2H), 1.80-1.95(m,2
H), 2.25-2.40(m,1H),2.75-2.95(m,2H), 4.05-4.30(m,2
H), 5.13(s,2H), 5.30-5.90(brd,2H), 7.26-7.62(m,5H)

【０２３４】工程２ ４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル

【化２６０】 ４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸 ベンジ
ルエステル（８．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）、メタノール（５０ｍｌ）混合溶液中、７．５％パ
ラジウム炭素（２ｇ）を用い３気圧で２時間かけて水素
化した。反応終了後、セライト濾過し、得られた溶液に
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６ｇ）を加
えて、室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を留去した後、ヘキサンを加えて濾取し、減圧乾燥
して標題化合物（５．６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 1.57-1.70(m,2H),
1.78-1.90(m,2H), 2.26-2.38(m,1H), 2.65-2.88(m,2H),
4.00-4.25(m,2H), 5.30-5.80(m,2H)

【０２３５】工程３ ４−シアノピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル

【化２６１】 ４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（５．６ｇ）のテトラヒドロフラン
（１１０ｍｌ）、四塩化炭素（９０ｍｌ）混合溶液にト
リフェニルホスフィン（２４．４ｇ）を加え、還流下
１．５時間撹拌した。反応終了後、濾過し溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、減圧乾燥
して標題化合物（３．５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 1.70-1.95(m,4H),
2.75-2.85(m,1H), 3.30-3.38(m,2H), 3.62-3.70(m,2H)

【０２３６】工程４ ４−アリル−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２６２】 アルゴン下、２Ｍ−リチウムジイソプロピルアミド−テ
トラヒドロフラン溶液（９．９６ｍｌ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃で４−シアノピペ
リジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を
滴下し、室温で３０分間撹拌した、次いで−７８℃でア
リルブロマイド（２．１５ｍｌ）を加え、同温で３０分
間、室温で１時間撹拌した。反応終了後、１０％クエン
酸水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製
し、減圧乾燥して標題化合物（３．５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.37-1.55(m,11H), 1.85-1.95(m,
2H), 2.33(d,2H), 2.98-3.10(m,2H), 4.00-4.25(m,2H),
5.17-5.23(m,2H), 5.81-5.95(m,1H)

【０２３７】工程５ ４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピ
ペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２６３】 ４−アリル−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ）のアセトン（１
６０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）混合溶液にＮ−メチルモル
ホリン Ｎ−オキシド（２．５ｇ）、四酸化オスミウム
（５％ ｔｅｒｔ−ブタノール溶液，８ｍｌ）を加え室
温で１時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム
水を加えて濾過し、溶媒を留去した、得られた残渣に水
を加え、酢酸エチルで抽出して、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製し、減圧乾燥して標題化合物
（３．６５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.40-1.81(m,13H), 1.90-1.96(m,
1H), 2.00(brs,1H), 2.15-2.21(m,1H), 2.50(brs,1H),
2.95-3.20(m,2H), 3.49(brtr,1H), 3.65-3.72(brd,1H),
4.00-4.20(m,3H),

【０２３８】工程６ ４−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２６４】 ４−シアノ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピ
ペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶
液に１０％過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）
を加えて、室温で４０分間撹拌した。反応終了後、水を
加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して
得られた残渣（３．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（３
６０ｍｇ）、メタノール（２０ｍｌ）を加えて室温で３
０分間撹拌した。反応終了後、１０％クエン酸水を加え
て酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、減圧乾燥
して標題化合物（３．１３ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.49-1.55(m,11H), 1.86(m,2H),
1.96-2.00(m,2H), 3.00-3.09(m,2H), 3.93(m,2H), 4.05
-4.20(m,2H)

【０２３９】工程７ ７−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
シアノピペリジン−４−イル）エトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル

【化２６５】 ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−カルボン酸 ベンジルエステル（１．１
ｇ）、４−シアノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
リジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ）のテ
トラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下でアゾジ
カルボン酸ジエチル（２ｇ）を加え、室温で１６時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物
（１．６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46-1.55(m,11H), 1.96-2.10(m,
4H), 2.78(m,2H), 3.00-3.14(m,2H), 3.71(m,2H), 4.05
-4.25(m,4H), 4.61(s,2H), 5.18(s,2H), 6.60-6.80(m,2
H), 7.04(1H), 7.26-7.40(m,5H)

【０２４０】工程８ ７−［２−（４−シアノピペリジン−４−イル）エトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボン酸 ベンジルエステル

【化２６６】 ７−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
シアノピペリジン−４−イル）エトキシ］−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（１．２ｇ）、トリフルオロ酢酸（１
０ｍｌ）から実施例１０の工程６と同様にして標題化合
物（１ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.53-1.64(m,2H), 1.99-2.05(m,2
H), 2.07(tr,J=6.3Hz,2H), 2.78(brs,2H), 2.92-3.12
(m,4H), 3.70(brtr,2H), 4.18(tr,J=6.3Hz,2H),4.61(s,
2H), 5.18(s,2H), 6.63-6.75(m,2H), 7.04(1H), 7.26-
7.38(m,5H)

【０２４１】工程９ ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル

【化２６７】 ７−［２−（４−シアノピペリジン−４−イル）エトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボン酸 ベンジルエステル（８５０ｍｇ）、４−
クロロピリジン塩酸塩（３００ｍｇ）、トリエチルアミ
ン（０．８４ｍｌ）から実施例１０の工程７と同様にし
て標題化合物（５９０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.68-1.78(m,2H), 2.08-2.16(m,4
H), 2.79(brs,2H), 3.17-3.24(m,2H), 3.71(brtr,2H),
3.84-3.91(m,2H), 4.21(m,2H), 4.62(s,2H), 5.18(s,2
H), 6.63(1H), 6.68(dd,J=1.0, 3.9Hz,2H), 6.74(1H),
7.05(1H), 7.32-7.40(m,5H), 8.29(dd,J=1.0, 3.9Hz,2
H)

【０２４２】工程１０ ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン

【化２６８】 ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエ
ステル（５８５ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に
７．５％パラジウム炭素（２２０ｍｇ）、ギ酸アンモニ
ウム（２２０ｍｇ）を加え還流下３時間撹拌した。反応
終了後、濾過し溶媒を留去して得られた残渣に炭酸水素
ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（３８５ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.68-1.84(m,2H), 2.02-2.21(m,4
H), 2.73(m,2H), 3.12(m,2H), 3.17-3.24(m,2H), 3.84-
3.95(m,2H), 3.98(s,2H), 4.21(m,2H), 6.55(1H), 6.67
-6.71(3H), 7.00(1H), 8.29(2H)

【０２４３】工程１１ ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン
二塩酸塩

【化２６９】 ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（７０ｍｇ）のジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．１ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ
アミジン塩酸塩（８５ｍｇ）を加えて、室温で１５時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を
ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸水：メタノール
＝１：１）で精製した。得られた残渣を希塩酸で処理
し、減圧乾燥して標題化合物（６７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.65-1.80(m,2H), 2.05-2.20
(m,4H), 2.82(tr,J=6.0Hz,2H), 3.29(m,2H), 3.58(m,2
H), 4.17(tr,J=6.0Hz,2H), 4.27-4.34(m,2H), 4.56(s,2
H), 6.74(d,J=2.4Hz,1H), 6.85(dd,J=2.4, 8.4Hz,1H),
7.16(d,J=8.4Hz,1H), 7.25(d,J=7.5Hz,1H), 7.61(brs,4
H), 8.26(d,J=7.5Hz,1H), 13.80(brs,1H)

【０２４４】実施例３８ ４−（２−アミジノ−８−クロロナフタレン−７−イル
オキシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸 エチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ７−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シナフタレン

【化２７０】 ２−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン（１２．３４
ｇ）、トリエチルアミン（９．８７ｍｌ）のクロロホル
ム（１８５ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物（２０ｇ）を加え、同温にて３０分間撹
拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水を加えてク
ロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、減圧乾
燥して標題化合物（１５．３６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 3.96(s,3H), 7.14(d,J=2.4Hz,1
H), 7.21(dd,J=2.4, 8.9Hz,2H), 7.64(d,J=2.4Hz,1H),
7.77(d,J=8.9Hz,1H), 7.83(d,J=8.9Hz,1H)

【０２４５】工程２ ７−メトキシナフタレン−２−カルボニトリル

【化２７１】 ７−メトキシ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シナフタレン（２．２３ｇ）のジメチルホルムアミド
（８．９ｍｌ）溶液に、室温でシアン化亜鉛（５９８ｍ
ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（３３７ｍｇ）を加えて、８０℃で１時間撹拌した。
反応終了後、水、酢酸エチルを加えて不溶物を除去し、
有機層を分離して濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
９：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（９６５ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 3.95(s,3H), 7.15(d,J=2.5Hz,H),
7.29(dd,J=2.5, 9.0Hz,1H), 7.47(1H), 7.78(d,J=9.0H
z,H), 7.83(1H), 8.11(1H),

【０２４６】工程３ ７−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリル

【化２７２】 ７−メトキシナフタレン−２−カルボニトリル（６ｇ）
のクロロベンゼン（６０ｍｌ）溶液に室温で塩化アルミ
ニウム（１５．３ｇ）を加え、３０分間加熱還流した。
反応終了後、氷冷し、氷、酢酸エチル、濃塩酸を加えて
撹拌した。有機層を分離して濃縮し、得られた残渣にヘ
キサンを加え、生じた固体を濾取し減圧乾燥して標題化
合物（５．２１ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 5.42(1H), 7.20(1H), 7.25-7.28
(1H), 7.46(1H), 7.79-7.85(2H), 8.07(1H)

【０２４７】工程４ ８−クロロ−７−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニ
トリル

【化２７３】 ７−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリル（２．
２３ｇ）のクロロホルム（１２０ｍｌ）溶液に氷冷下ｔ
ｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（１．６４ｍｌ）を滴
下し室温で１５分間撹拌した。反応終了後、生じた固体
を濾取し減圧乾燥して標題化合物（１．８８ｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 7.49(d,J=9.0Hz,1H), 7.68(1
H), 7.94(d,J=9.0Hz,1H), 8.19(1H), 8.46(1H)

【０２４８】工程５ ８−クロロ−７−メチルチオメトキシナフタレン−２−
カルボニトリル

【化２７４】 ８−クロロ−７−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニ
トリル（１．８８ｇ）から、実施例１０の工程２と同様
にして、標題化合物（１．３１ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 2.32(s,3H), 5.40(s,2H), 7.48
(d,J=9.0Hz,1H), 7.57(dd,J=1.5, 8.4Hz,1H), 7.82(d,J
=9.0Hz,1H), 7.90(d,J=8.4Hz,1H), 8.63(d,J=1.5Hz,1H)

【０２４９】工程６ ８−クロロ−７−クロロメトキシナフタレン−２−カル
ボニトリル

【化２７５】 ８−クロロ−７−メチルチオメトキシナフタレン−２−
カルボニトリル（１．２８ｇ）から、実施例１０の工程
３と同様にして、標題化合物（９３９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 6.04(s,2H), 7.61-7.67(2H), 7.8
8(1H), 7.94(1H), 8.65(1H)

【０２５０】工程７ ４−（８−クロロ−２−シアノナフタレン−７−イルオ
キシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン
−４−カルボン酸 エチルエステル

【化２７６】 ８−クロロ−７−クロロメトキシナフタレン−２−カル
ボニトリル（２９５ｍｇ）、１−（ピリジン−４−イ
ル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル（６
０３ｍｇ）から、実施例１０の工程５と同様にして、標
題化合物（１２８ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.28(tr,J=7.1Hz,3H), 1.78-1.88
(m,2H), 2.41-2.48(m,2H), 3.16-3.25(m,2H), 3.75-3.8
5(m,2H), 4.22(s,2H), 4.26(q,J=7.1Hz,2H), 6.69(dd,J
=1.4, 5.1Hz,2H), 7.38(d,J=9.0Hz,1H), 7.55(1H), 7.8
1(d,J=9.0Hz,1H), 7.88(1H), 8.27(dd,J=1.4, 5.1Hz,2
H), 8.61(1H),

【０２５１】工程８ ４−（２−アミジノ−８−クロロナフタレン−７−イル
オキシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸 エチルエステル 二塩酸塩

【化２７７】 ４−（８−クロロ−２−シアノナフタレン−７−イルオ
キシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン
−４−カルボン酸 エチルエステル（１２４ｍｇ）、の
ピリジン（２．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍ
ｌ）混合溶液に、氷冷下硫化水素を吹き込み、室温で１
２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、塩化水素
エタノールで処理した残渣にアセトン（２ｍｌ）、メタ
ノール（２ｍｌ）、ヨウ化メチル（０．１７２ｍｌ）を
加えて還流下２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
して得られた残渣をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、酢
酸アンモニウム（１０６ｍｇ）を加えて７５℃で２時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：アンモニア）で精製し、得られた残渣を塩
化水素エタノールで処理し減圧乾燥して標題化合物（９
２ｍｇ）を得た。

【０２５２】実施例３９ ４−（２−アミジノ−８−クロロナフタレン−７−イル
オキシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸 二塩酸塩の合成

【化２７８】 ４−（２−アミジノ−８−クロロナフタレン−７−イル
オキシメチル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸 エチルエステル 二塩酸塩（７８
ｍｇ）の濃塩酸溶液を５０〜１００℃で３時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をＨＰＬ
Ｃ（０．０５％トリフルオロ酢酸水：メタノール＝１：
１）で分取した。得られた残渣を塩化水素エタノールで
処理し、減圧乾燥して標題化合物（４９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.75-1.94(m,2H), 2.19-2.31
(m,2H), 3.49(m,2H), 4.07(m,2H), 4.41(s,2H), 7.22(2
H), 7.78(2H), 8.12(1H), 8.18-8.25(m,3H), 8.56(s,1
H), 9.34(brs,2H), 9.62(brs,2H), 12.98(brs,1H), 13.
65(brs,1H)

【０２５３】実施例４０ ４−（２−アミジノナフタレン−７−イルオキシメチ
ル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 エチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ７−メチルチオメトキシナフタレン−２−カルボニトリ
ル

【化２７９】 ７−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニトリル（１．
１２ｇ）から、実施例１０の工程２と同様にして標題化
合物（９０７ｍｇ）を得た。

【０２５４】工程２ ７−クロロメトキシナフタレン−２−カルボニトリル

【化２８０】 ７−メチルチオメトキシナフタレン−２−カルボニトリ
ル（６４７ｍｇ）から、実施例１０の工程３と同様にし
て標題化合物（５６７ｍｇ）を得た。

【０２５５】工程３ ４−（２−シアノナフタレン−７−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル

【化２８１】 ７−クロロメトキシナフタレン−２−カルボニトリル
（３１４ｍｇ）、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸 エチルエステル（７４３ｍｇ）、
２Ｍ−リチウムジイソプロピルアミド−テトラヒドロフ
ラン溶液（１．７３ｍｌ）から、実施例１０の工程５と
同様にして標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。

【０２５６】工程４ ４−（２−アミジノナフタレン−７−イルオキシメチ
ル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 エチルエステル 二塩酸塩

【化２８２】 ４−（２−シアノナフタレン−７−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル（５１ｍｇ）、ヨウ化メチル
（０．６ｍｌ）から、実施例３８の工程８と同様にし
て、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.14(tr,J=7.1Hz,3H), 1.75-1.
88(m,2H), 2.19-2.31(m,2H), 3.44(m,2H), 4.00-4.20
(m,4H), 4.27(s,2H), 7.21(d,J=7.0Hz,2H), 7.34(d,J=
8.9Hz,1H), 7.48(s,1H), 7.66(d,J=8.9Hz,1H), 7.98(d,
J=8.9Hz,1H), 8.07(d,J=8.9Hz,1H), 8.24(d,J=7Hz,2H),
8.32(s,1H), 9.19(brs,2H), 9.45(brs,2H), 13.53(br
s,1H)

【０２５７】実施例４１ ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［ｃ］アゼピン−１−オン

【化２８３】 ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−オン（５.２１ｇ）の濃塩酸（２６ｍｌ）溶液
に氷冷下アジ化ナトリウム（１．９８ｇ）を少量ずつ加
え、同温で２時間、さらに室温で２時間撹拌した。反応
終了後、反応液を氷水に開け、炭酸カリウム水を加えて
クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製し、減圧乾燥して標題化合物
（４７０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.98(quint,J=6.9Hz,2H), 2.80(t
r,J=6.9Hz,2H), 3.13(q,J=6.9Hz,2H), 3.83(s,3H), 6.9
6(1H), 7.09(1H), 7.26(1H)

【０２５８】工程２ ８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｃ］アゼピン

【化２８４】 水素化リチウムアルミニウム（３．０７ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、氷冷下８−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−
１−オン（４．４２ｇ）の１、４−ジオキサン（３０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、２０時間還流した。反応終了後、氷
冷下２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、室温で１
時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去し減圧乾燥
して標題化合物（４．０５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.68(m,2H), 2.82-2.90(m,2H),
3.10-3.25(m,2H), 3.77(s,3H), 3.88(s,2H), 6.60-6.70
(2H), 7.05(1H)

【０２５９】工程３ ８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｃ］アゼピン 臭化水素酸塩

【化２８５】 ８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾ［ｃ］アゼピン（３．６５ｇ）を４８％臭化水素
水溶液（３６ｍｌ）に溶解し、２時間還流した。溶媒を
留去して得られた残渣にエタノール、ジエチルエーテル
を加えて濾過し、減圧乾燥して標題化合物（４．５６
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.80-1.83(m,2H), 2.85-2.88
(m,2H), 3.22(m,2H), 4.20-4.22(m,2H), 6.69(dd,J=2.
5, 8.1Hz,1H), 6.82(d,J=2.5Hz,1H), 7.05(d,J=8.1Hz,1
H), 8.80(brs,2H), 9.42(brs,1H)

【０２６０】工程４ ８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチルエステル

【化２８６】 ８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｃ］アゼピン 臭化水素酸塩（３ｇ）、２Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネート（３．２ｇ）より、実施例１の
工程１と同様にして、標題化合物（２．６４ｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.40(s,9H), 1.68-1.80(m,2H),
2.84-2.88(m,2H), 3.66(m,2H), 4.28-4.37(m,2H), 5.1
9,5.91(1H), 6.63(1H), 6.70,6.85(1H), 6.98(1H)

【０２６１】工程５ ８−メチルチオメトキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル

【化２８７】 ８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．０６ｇ）、６０％水素化ナトリウ
ム（１９５ｍｇ）、クロロメチルメチルスルフィド
（０．４１ｍｌ）より、実施例６の工程１と同様にして
標題化合物（１．０７ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.40(s,9H), 1.75(m,2H), 2.24
(s,3H), 2.87(m,2H), 3.68(m,2H), 4.30-4.45(m,2H),
5.13(s,2H), 6.74(1H), 6.81,6.92(1H), 7.06(1H)

【０２６２】工程６ ８−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン−４−
イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２８８】 アルゴン雰囲気下、８−メチルチオメトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−
２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍ
ｇ）、塩化スルフリル（０．１４５ｍｌ）より、実施例
６の工程２と同様にして８−クロロメトキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−
２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍ
ｇ）を得た。次いで、実施例６の工程３と同様にして標
題化合物（７５５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.27(tr,J=6.9Hz,3H), 1.39(s,9
H), 1.64-1.78(m,4H),2.30-2.36(m,2H), 2.85-2.88(m,2
H), 3.01-3.18(m,2H), 3.62-3.75(m,4H), 3.98(s,2H),
4.21(q,J=6.9Hz,2H), 4.30-4.38(m,2H), 6.62-6.67(m,3
H), 6.72,6.84(1H), 7.02(1H), 8.25(2H)

【０２６３】工程７ １−（ピリジン−４−イル）−４−（２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イル
オキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル

【化２８９】 ８−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン−４−
イル）ピペリジン−４−イルメトキシ］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍ
ｇ）、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）より、実施例６
の工程４と同様にして標題化合物（６００ｍｇ）を得
た。

【０２６４】工程８ ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩

【化２９０】 １−（ピリジン−４−イル）−４−（２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イル
オキシメチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル（２００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン
（０．１０５ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキ
シアミジン塩酸塩（９０ｍｇ）より、実施例６の工程５
と同様にして、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.16(tr,J=7.2Hz,3H), 1.75(m,
4H), 2.20(m,2H), 2.89(m,2H), 3.41(m,2H), 4.04(m,4
H), 4.16(q,J=7.2Hz,2H), 4.58(s,2H), 4.58(s,2H), 6.
76(1H), 7.11-7.22(m,4H), 7.47(brs,4H), 8.24(1H), 1
3.60(brs,1H)

【０２６５】実施例４２ ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 二塩酸塩の合成

【化２９１】 ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩（１５０ｍｇ）を６Ｎ
−塩酸（２ｍｌ）に溶解し、還流下３時間撹拌した。反
応終了後、不溶物を除去して溶媒を留去し、減圧乾燥し
て標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.56-1.81(m,4H), 2.12-2.25
(m,2H), 2.88-3.00(m,2H), 3.42(m,2H), 4.00-4.13(m,4
H), 4.59(s,2H), 6.76(1H), 7.12(1H), 7.19-7.23(m,3
H), 7.54(brs,4H), 8.23(2H), 13.70(brs,1H)

【０２６６】実施例４３ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 二塩酸塩の合
成 工程１ ４−エトキシカルボニル−４−ヨードメチルピペリジン
−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２９２】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸
エチルエステル（７．１４ｇ）のテトラヒドロフラン
（１４０ｍｌ）溶液に、−７８℃で２Ｍ−リチウムジイ
ソプロピルアミド−テトラヒドロフラン溶液（１６．６
ｍｌ）、ジヨードメタン（２．７ｍｌ）を滴下し、１５
時間撹拌した。反応終了後、１０％クエン酸水溶液を加
えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、減圧乾燥
して標題化合物（８．６８ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.27-1.33(m,3H), 1.38-1.45(m,1
0H), 1.59-1.64(m,1H), 2.10-2.22(m,2H), 2.90-3.10
(m,2H), 3.29(s,2H), 3.65-3.95(m,2H), 4.18-4.26(m,2
H)

【０２６７】工程２ ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルチオメチル）−４−エトキシカル
ボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル

【化２９３】 ２−アセチル−７−クロロスルホニル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン（米国特許３７２５３８８
号明細書）（７．６８ｇ）、塩化錫二水和物（２５．３
ｇ）から、ジャーナルオブメディシナルケミストリー、
２３巻、８号、８３７頁、１９８０年に記載の方法に従
って得られた２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−チオールの粗結晶をジメチルホ
ルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム
（４．２７ｇ）、４−エトキシカルボニル−４−ヨード
メチルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（３．７１ｇ）を加えて１００℃で１時間撹拌
した。反応終了後、濾過し、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：８〜酢酸エチル）で精製し、減圧乾燥
して標題化合物（３．９２ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.18-1.24(3H), 1.44-1.51(11H),
2.12-2.18(5H), 2.80-3.05(4H), 3.12(2H), 3.66(1H),
3.72-3.95(3H), 4.01-4.11(2H), 4.57,4.69(2H), 7.03
-7.22(3H)

【０２６８】工程３ ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステ
ル

【化２９４】 ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルチオメチル）−４−エトキシカル
ボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（２２１ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍｌ）
溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて室温で１
０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた
残渣にエタノール（３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．
３９ｍｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（７０ｍｇ）を
加え、耐圧反応容器を用いて１５０℃で２日間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−クロ
ロホルム）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（６３ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.21-1.26(3H), 1.58-1.70(2H),
2.17(3H), 2.25-2.40(2H), 2.78-2.90(2H), 3.05-3.22
(4H), 3.64-3.85(4H), 4.07,4.15(2H), 4.57,4.69(2H),
6.69(2H), 7.04-7.20(3H), 8.25(2H)

【０２６９】工程４ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 二塩酸塩

【化２９５】 ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジン−
４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステ
ル（６３ｍｇ）に濃塩酸（２ｍｌ）を加え、９０℃で２
１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し得られた残
渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ）、ア
セトン（２ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ
アミジン塩酸塩（６１ｍｇ）を加え、１２時間撹拌し
た。反応終了後、希塩酸を加えて酸性にし、溶媒を留去
して得られた残渣にメタノールを加え、濾過した。溶媒
を留去して得られた残渣をＨＰＬＣ（２５％〜４０％メ
タノール−水、０．０５％トリフルオロ酢酸）で分取
し、希塩酸で処理し減圧乾燥して標題化合物（４７ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.57-1.70(m,2H), 2.08-2.20
(m,2H), 2.84-2.92(m,2H), 3.20-3.40(m,4H), 3.60(m,2
H), 3.95-4.10(m,2H), 4.57(s,2H), 7.14-7.20(m,5H),
7.66(brs,4H), 8.22(2H)

【０２７０】実施例４４ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−１−（ピ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 二塩
酸塩の合成 工程１ ４−アリル−４−エトキシカルボニルピペリジン−１−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化２９６】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸
エチルエステル（６ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０
ｍｌ）溶液に、−７８℃で２Ｍ−リチウムジイソプロピ
ルアミド−テトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ）、アリ
ルブロマイド（２．４２ｍｌ）を滴下し、３時間撹拌し
た。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水で
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製
し、減圧乾燥して標題化合物（５．０７ｇ）を得た。

【０２７１】工程２ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカル
ボニルピペリジン−４−イル酢酸

【化２９７】 過ヨウ素酸ナトリウム（１４．６９ｇ）の水（９０ｍ
ｌ）、四塩化炭素（５０ｍｌ）、アセトニトリル（５０
ｍｌ）混合溶液に、塩化ルテニウム（１１１ｍｇ）を加
えた後、４−アリル−４−エトキシカルボニルピペリジ
ン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．
０７ｇ）の四塩化炭素（１０ｍｌ）、アセトニトリル
（１０ｍｌ）混合溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌
した。反応終了後、濾過し残渣を酢酸エチルで洗浄して
得られた濾液の水層を除去し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精
製し、減圧乾燥して標題化合物（４．２３ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.26(tr,J=7.0Hz,3H), 1.48-1.57
(m,11H), 2.05-2.18(m,2H), 2.65(s,2H), 3.21(m,2H),
3.65-3.75(m,2H), 4.19(q,J=7.0Hz,2H)

【０２７２】工程３ ４−エトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル

【化２９８】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカル
ボニルピペリジン−４−イル酢酸（２．３４ｇ）のテト
ラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を−７８℃で１Ｍ−ボ
ランテトラヒドロフラン溶液（７．４２ｍｌ）を加え、
昇温しながら１５時間撹拌した。反応終了後、水、炭酸
カリウムを加えて室温で１時間撹拌した後、水を加えヘ
キサンで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（１．９
２ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.28(tr,J=7.1Hz,3H), 1.35-1.75
(m,11H), 1.82(tr,J=6.7Hz,2H), 2.10-2.20(m,2H), 2.9
1(m,2H), 3.68(tr,J=6.7Hz,2H), 3.75-4.00(m,2H), 4.1
8(q,J=7.1Hz,2H)

【０２７３】工程４ ４−エトキシカルボニル−４−（２−メタンスルホニル
オキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル

【化２９９】 ４−エトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（１．９２ｇ）のトリエチルアミン（１．１５ｍ
ｌ）、塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に、−７８℃でメ
タンスルホニルクロリド（０．５９２ｍｌ）を加え、１
時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水を加
えて有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で
精製し、減圧乾燥して標題化合物（２．３８ｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.29(tr,3H), 1.36-1.52(m,11H),
2.00(m,2H), 2.10-2.20(m,2H), 2.91(m,2H), 2.99(s,3
H), 3.80-4.00(m,2H), 4.17-4.34(m,4H)

【０２７４】工程５ ４−エトキシカルボニル−４−（２−ヨードエチル）ピ
ペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化３００】 ４−エトキシカルボニル−４−（２−メタンスルホニル
オキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（２．３８ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２４ｍｌ）にヨウ化ナトリウム（４．７７ｇ）を加
え、７０℃で７時間撹拌した。反応終了後、水を加えて
酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物
（１．０３ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.28(tr,J=7.1Hz,3H), 1.26-1.45
(m,11H), 2.05-2.20(m,4H), 2.87(m,2H), 3.01-3.07(m,
2H), 3.75-4.00(m,2H), 4.20(q,J=7.1Hz,2H)

【０２７５】工程６ ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−４−エト
キシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル

【化３０１】 ２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−７−チオールの粗結晶（１．２６ｇ）をジメチル
ホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナト
リウム（２４３ｍｇ）、４−エトキシカルボニル−４−
（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を加えて、７０℃で１
時間撹拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：７）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（５３
５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.26(3H), 1.30-1.44(11H), 1.75
-1.85(2H), 2.05-2.20(5H), 2.75-3.00(6H), 3.67(1H),
3.79-3.95(3H), 4.19(2H), 4.57,4.69(2H), 7.05-7.15
(3H)

【０２７６】工程７ ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−１−（ピ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチ
ルエステル

【化３０２】 ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−４−エト
キシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（２３３ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１
ｍｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（７２ｍｇ）、トリ
エチルアミン（０．４ｍｌ）から、実施例４３の工程３
と同様にして標題化合物（９８ｍｇ）を得た。

【０２７７】工程８ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−１−（ピ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 二塩
酸塩

【化３０３】 ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−１−（ピ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチ
ルエステル（９４ｍｇ）、濃塩酸（２ｍｌ）、１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−
１−カルボキシアミジン塩酸塩（８８ｍｇ）から、実施
例４３の工程４と同様にして標題化合物（５３ｍｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.48-1.60(m,2H), 1.75-1.90
(m,2H), 2.05-2.20(m,2H), 2.80-2.98(m,4H), 3.17-3.3
4(m,2H), 3.60(m,2H), 4.04(m,2H), 4.57(s,2H),7.07-
7.18(m,5H), 7.63(brs,4H), 8.21(2H), 12.93(brs,1H),
13.62(brs,1H)

【０２７８】実施例４５ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸二塩酸塩
の合成 工程１ ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−４−エトキ
シカルボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチルエステル

【化３０４】 ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルチオメチル）−４−エトキシカル
ボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（２５２ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液
に、室温で７０％３−クロロ過安息香酸（２６０ｍｇ）
を加え、１２時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナト
リウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて３０
分間撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製し、減圧乾燥して標題
化合物（２０３ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.32(3H), 1.45(9H), 1.66(2H),
2.10-2.30(5H), 2.88-3.04(2H), 3.23(2H), 3.43(2H),
3.65-3.78(3H), 3.85(1H), 4.16-4.25(2H), 4.69,4.81
(2H), 7.32-7.75(3H)

【０２７９】工程２ ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエ
ステル

【化３０５】 ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−４−エトキ
シカルボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（２０３ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１
ｍｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（７２ｍｇ）、トリ
エチルアミン（０．３３ｍｌ）から、実施例４３の工程
３と同様にして標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。

【０２８０】工程３ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸二塩酸塩

【化３０６】 ４−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエ
ステル（２００ｍｇ）、濃塩酸（１０ｍｌ）、１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（２．０６ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾ
ール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（１８１ｍｇ）か
ら、実施例４３の工程４と同様にして標題化合物（１２
０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.78-1.90(m,2H), 2.08-2.20
(m,2H), 3.03(m,2H), 3.51(m,2H), 3.67(m,2H), 3.77
(s,2H), 3.92(m,2H), 4.72(s,2H), 7.19(d,J=7.5Hz,2
H), 7.54(1H), 7.65(1H), 7.72-7.76(m,5H), 8.23(d,J=
7.5Hz,2H)

【０２８１】実施例４６ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−１
−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
二塩酸塩の合成 工程１ ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−４
−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル

【化３０７】 ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−４−エト
キシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（２９５ｍｇ）、７０％３−クロロ過安
息香酸（２９７ｍｇ）から、実施例４５の工程１と同様
にして標題化合物（１７３ｍｇ）を得た。

【０２８２】工程２ ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−１
−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル

【化３０８】 ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−４
−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（１７３ｍｇ）、トリフルオロ
酢酸（１ｍｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（６０ｍ
ｇ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ）から、実施例
４３の工程３と同様にして標題化合物（９７ｍｇ）を得
た。

【０２８３】工程３ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−１
−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
二塩酸塩

【化３０９】 ４−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−１
−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル（９７ｍｇ）、濃塩酸（２ｍｌ）、１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．９７ｍｌ）、１Ｈ−
ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（８６ｍ
ｇ）から、実施例４３の工程４と同様にして標題化合物
（５７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.42-1.56(m,2H), 1.78-1.90
(m,2H), 1.96-2.12(m,2H), 3.03(m,2H), 3.17-3.30(m,4
H), 3.66(m,2H), 3.95-4.10(m,2H), 4.71(s,2H),7.17(2
H), 7.53(1H), 7.67-7.82(m,6H), 8.20(2H)

【０２８４】実施例４７ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエ
ステル 二塩酸塩の合成 工程１ １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン

【化３１０】 ４−クロロピリジン塩酸塩（１０ｇ）、１，４−ジオキ
サ−８−アザスピロ［４，５］デカン（１０ｇ）、トリ
エチルアミン（２９ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）、
水（３０ｍｌ）混合溶液を耐圧反応容器を用いて１５０
℃で２２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して５
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、クロ
ロホルム−メタノール（１０：１）の混合溶媒で抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留
去して得られた残渣に氷冷下濃塩酸（３０ｍｌ）を滴下
し、同温で１０分間撹拌した。反応終了後、水酸化ナト
リウム（１５ｇ）を加えてクロロホルムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１、１％アンモニア水）で精製
し、減圧乾燥して標題化合物（６．１ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 2.57(tr,J=6.2Hz,4H), 3.74(tr,J
=6.2Hz,4H), 6.71(dd,J=1.5, 4.5Hz,2H), 8.33(dd,J=1.
5, 4.5Hz,2H)

【０２８５】工程２ ４−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−
４−カルボン酸 メチルエステル

【化３１１】 １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（１
ｇ）のメタノール溶液に酢酸アンモニウム（８８０ｍ
ｇ）、シアン化ナトリウム水溶液（５６０ｍｇ／５ｍ
ｌ）、アンモニア水（５ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）を加え
て、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
してアンモニア水（３ｍｌ）加えた後、クロロホルムで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶
媒を留去して残渣を得た。この残渣の１０％塩酸メタノ
ール（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化水素ガスを吹き込
み、室温で１２時間放置した。反応終了後、溶媒を留去
して得られた残渣に２Ｎ−塩酸（２５ｍｌ）を加え、２
時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムで中和してクロロ
ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、
減圧乾燥して標題化合物（７６０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.55-1.65(m,2H), 2.08-2.17(m,2
H), 3.46-3.50(m,4H),3.74(s,3H), 6.66(dd,J=1.5, 4.5
Hz,2H), 8.25(dd,J=1.5, 4.5Hz,2H)

【０２８６】工程３ １−（ピリジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イルスルホニルアミノ）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 メチルエステル

【化３１２】 ４−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−
４−カルボン酸 メチルエステル（３３０ｍｇ）のクロ
ロホルム（５ｍｌ）溶液に、７−クロロスルホニル−２
−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン（ジャーナルオブメディシナルケミスト
リー、２３巻、８号、８３７頁、１９８０年）（５００
ｍｇ）、ピリジン（０．２３ｍｌ）を加えて室温で１２
時間撹拌した。反応終了後、水を加えてクロロホルムで
抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し減圧乾燥して
標題化合物（６２７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 2.02-2.16(2H), 2.22-2.35(2H),
2.94-3.08(2H), 3.39,3.46(3H), 3.42-3.58(2H), 3.62-
3.76(2H), 3.80-3.96(2H), 4.77-4.82(2H), 6.80(2H),
7.16-7.32(1H), 7.68-7.82(1H), 8.20(2H)

【０２８７】４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）
−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸メチルエステル 二塩酸塩

【化３１３】 １−（ピリジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イルスルホニルアミノ）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 メチルエステル（６２７ｍｇ）のクロロホルム
（５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）混合溶媒に、２Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ）を加えて室温で
２時間撹拌した。反応終了後、２Ｎ−塩酸（１．１ｍ
ｌ）を加え、濃縮して得られた残渣にジメチルホルムア
ミド（３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９
１ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン
塩酸塩（３０５ｍｇ）を順次加え、室温で１２時間撹拌
した。反応終了後、濾過し、濾液をジエチルエーテルに
滴下して、生じた固体をＨＰＬＣ（０．０５％トリフル
オロ酢酸水：メタノール＝４：１〜３：２）で分取し、
希塩酸で処理し減圧乾燥して標題化合物（４８０ｍｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.86-2.16(m,4H), 3.00(m,2H),
3.35-3.42(m,5H), 3.67(m,2H), 3.84(m,2H), 4.74(s,2
H), 7.17(d,J=7.1Hz,2H), 7.47(1H) ,7.56(1H), 7.62(1
H), 7.82(brs,4H), 8.22(d,J=7.1Hz,2H), 8.56(s,1H),
13.89(brs,1H)

【０２８８】実施例４８ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸二塩酸塩
の合成

【化３１４】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエ
ステル 二塩酸塩（４１５ｍｇ）に６Ｎ−塩酸（２ｍ
ｌ）を加え、還流下４時間撹拌した。反応終了後、不溶
物を除去して溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えて
生じた固体を濾取し、減圧乾燥して標題化合物（３６３
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.85-2.10(m,4H), 2.99(m,2H),
3.30(m,2H), 3.67(m,2H), 3.80-3.95(m,2H), 4.71(s,2
H), 7.16(d,J=7.3Hz,2H), 7.44(1H), 7.56(1H), 7.67(1
H), 7.80(brs,4H), 8.20(d,J=7.3Hz,2H), 8.35(s,1H)

【０２８９】実施例４９ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩の合成 工程１ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−エト
キシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル

【化３１５】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカル
ボニルピペリジン−４−イル酢酸（１．６ｇ）、トリエ
チルアミン（０．７１ｍｌ）のジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）溶液に、室温でジフェニル燐酸アジド
（１．１ｍｌ）を加え、７０℃で３０分間、９０℃で１
０分間撹拌し、同温でベンジルアルコール（０．５８ｍ
ｌ）を加えて２０時間撹拌した。反応終了後、水を加え
て酢酸エチルで抽出し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、減圧乾燥して標題化合物
（１．３５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.26(tr,J=7.0Hz,3H), 1.36-1.50
(m,11H), 1.96-2.10(m,2H), 3.12(m,2H), 3.37(m,2H),
3.70(m,2H), 4.14(q,J=7.0Hz,2H), 5.01(brtr,1H), 5.0
9(s,2H), 7.26-7.40(m,5H)

【０２９０】工程２ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−（ピ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチ
ルエステル

【化３１６】 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−４−エト
キシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（８５１ｍｇ）のクロロホルム（５ｍ
ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて室温
で３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得ら
れた残渣にエタノール（５ｍｌ）、４−クロロピリジン
塩酸塩（３０４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６９ｍ
ｌ）を加え、耐圧反応容器を用いて１５０℃で２日間撹
拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣に２
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９３：７）で精
製し、減圧乾燥して標題化合物（７３８ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.27(tr,J=7.0Hz,3H), 1.50-1.70
(m,2H), 2.05-2.22(m,2H), 3.10-3.22(m,2H), 3.35-3.4
5(m,2H), 3.52-3.68(m,2H), 4.19(q,J=7.0Hz,2H), 5.05
(brtr,1H), 5.09(s,2H), 6.63(d,J=6.4Hz,2H), 7.26-7.
38(m,5H), 8.25(d,J=6.4Hz,2H)

【０２９１】工程３ ４−アミノメチル−１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル 二臭化水素酸塩

【化３１７】 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−１−（ピ
リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチ
ルエステル（３３１ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍ
ｌ）溶液に２５％臭化水素酢酸（２ｍｌ）を加え、室温
で１０分間撹拌した。反応終了後、ヘキサン、ジイソプ
ロピルエーテル、ジエチルエーテルを加えて上清を除去
した。次いで、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加え
て生じた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し減圧
乾燥して標題化合物（４２３ｍｇ）を得た。

【０２９２】工程４ １−（ピリジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イルスルホニルアミノメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸 エチルエステル

【化３１８】 ４−アミノメチル−１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸エチルエステル 二臭化水素酸塩
（４２３ｍｇ）にピリジン（２ｍｌ）、７−クロロスル
ホニル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン（２７３ｍｇ）を加えて室温
で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（２
２２ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.20-1.35(3H), 1.75-1.85(2H),
2.15-2.30(2H), 2.88-3.15(4H), 3.30-3.45(2H), 3.75-
3.95(4H), 4.15-4.25(2H), 4.65-4.85(2H), 6.80-6.88
(2H), 7.12-7.36(1H), 7.65-7.80(2H), 8.15-8.25(2H)

【０２９３】工程５ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩

【化３１９】 １−（ピリジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロ
アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−イルスルホニルアミノメチル）ピペリジン−４−
カルボン酸 エチルエステル（２２２ｍｇ）、ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾー
ル−１−カルボキシアミジン塩酸塩（１１７ｍｇ）か
ら、実施例４７の工程４と同様にして標題化合物（７５
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.21(tr,J=7.1Hz,3H), 1.50-1.
65(m,2H), 2.00-2.15(m,2H), 2.89-3.15(m,4H), 3.28
(m,2H), 3.64(m,2H), 3.95-4.18(m,4H), 4.67(s,2H),
7.18(2H), 7.46(1H), 7.57(1H), 7.60-7.70(m,5H), 7.9
4(brtr,1H), 8.22(2H)

【０２９４】実施例５０ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
二塩酸塩の合成

【化３２０】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩（５９ｍｇ）から、実施例４
８と同様にして標題化合物（５２ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.50-1.65(m,2H), 1.96-2.10
(m,2H), 2.86-3.05(m,4H), 3.28(m,2H), 3.64(m,2H),
4.04(m,2H), 4.67(s,2H), 7.19(d,J=7.3Hz,2H), 7.45(1
H), 7.58(1H), 7.60-7.70(m,5H), 7.90(brtr,1H), 8.21
(d,J=7.3Hz,2H), 12.88(brs,1H), 13.57(brs,1H)

【０２９５】実施例５２ １−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキ
ソエチル］−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール
−５−カルボキシアミジン 塩酸塩の合成 工程１ Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシアセトアミドフェニ
ル）グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化３２１】 Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（５．９７ｇ）、フェニルオキ
シ酢酸（３．４４ｇ）、１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン（６．１５
ｇ）から、実施例１７の工程８と同様にして、標題化合
物（６．６６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.49(s,9H), 3.81(d,J=4.8Hz,2
H), 4.72(s,2H), 4.95(brtr,1H), 6.58(d,J=8.7Hz,1H),
7.02(d,J=7.5Hz,2H), 7.08(tr,J=7.5Hz,1H), 7.36(d,J
=7.5Hz,1H), 7.39(d,J=7.5Hz,1H), 7.44(dd,J=1.5, 8.7
Hz,1H), 7.57(d,J=1.5Hz,1H), 8.06(brs,1H)

【０２９６】工程２ ５−シアノ−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール
−１−酢酸

【化３２２】 Ｎ−（４−シアノ−２−フェノキシアセトアミドフェニ
ル）グリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６１
ｇ）の酢酸（２５０ｍｌ）溶液を８０℃で１２時間撹拌
した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣にトリ
フルオロ酢酸（６０ｍｌ）を加え、５０℃で３０分間撹
拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣にク
ロロホルム、アセトンを加えて、生じた固体を濾取し減
圧乾燥して標題化合物（５．０ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 5.25(s,2H), 5.43(s,2H), 6.97(1
H), 7.05(2H), 7.27-7.33(2H), 7.68(dd,J=1.3, 8.4Hz,
1H), 7.82(d,J=8.4Hz,1H), 8.23(d,J=1.3Hz,1H)

【０２９７】工程３ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（シアノ−２−フェノ
キシメチルベンズイミダゾール）−１−アセトアミド

【化３２３】 ５−シアノ−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール
−１−酢酸（２．１４ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（８１５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（０．９１９ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（１．１３ｇ）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６
ｇ）から、実施例１７の工程１０と同様にして標題化合
物（１．８３ｇ）を白色固体として得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 3.22(s,3H), 3.77(s,3H), 5.27
(s,2H), 5.41(s,2H), 6.98-7.03(3H), 7.26-7.36(3H),
7.54(1H), 8.11(1H)

【０２９８】工程４ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−［５−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミジノ）−２−フェノ
キシメチルベンズイミダゾール］−１−アセトアミド

【化３２４】 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（５−シアノ−２−フェノ
キシメチルベンズイミダゾール）−１−アセトアミド
（８９３ｍｇ）、ヨウ化メチル（１.６ｍｌ）、酢酸ア
ンモニウム（２９５ｍｇ）から、実施例１７の工程１２
と同様にして、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（５−アミ
ジノ−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール）−１
−アセトアミドを得た。これとジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート（１．１１ｇ）から、実施例１の工程１と
同様にして、標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。但し、
溶媒はテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を用い、１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液の代わりに飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（１０ｍｌ）、を用いた。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.57(s,9H), 3.22(s,3H), 3.70-
3.80(m,3H), 5.25(s,2H), 5.40(s,2H), 6.90-7.05(m,3
H), 7.25-7.35(m,3H), 7.94-8.19(m,2H)

【０２９９】工程５ Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−
［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキソエ
チル］−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール−５
−カルボキシアミジン

【化３２５】 ベンゾチアゾール（４２ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（５ｍｌ）溶液に−７８℃で１．６６Ｍ−ｎ−ブチルリ
チウム−ヘキサン溶液（０．２０４ｍｌ）を滴下し、同
温で１０分間撹拌した。次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−５−［（Ｎ’，Ｎ”−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミジノ）−２−フェノキシメチルベンズイミダ
ゾール］−１−アセトアミド（１４４ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３時間撹拌
した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液、水を加え
て酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、減
圧乾燥して標題化合物（２５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.57(s,9H), 5.45(s,2H), 6.07
(s,2H), 6.898-6.95(3H), 7.17-7.22(2H), 7.34(1H),
7.63(2H), 7.97(1H), 8.03(1H), 8.22-8.25(2H)

【０３００】工程６ １−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキ
ソエチル］−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール
−５−カルボキシアミジン 塩酸塩

【化３２６】 Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−
［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキソエ
チル］−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール−５
−カルボキシアミジン（２５ｍｇ）、トリフルオロ酢酸
（１ｍｌ）から、実施例１９の工程１１と同様にして標
題化合物（１８ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 5.52(s,2H), 6.32(s,2H), 6.84
-6.88(m,3H), 7.13-7.18(m,2H), 7.69-7.76(m,3H), 7.9
3(d,1H), 8.28-8.34(m,3H), 9.01(brs,2H), 9.32(brs,2
H)

【０３０１】実施例５３ トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
アミジノベンズイミダゾール−１−イルアセチルアミノ
メチル］シクロヘキサンカルボン酸 二塩酸塩の合成 工程１ ４−ベンジルオキシフェノキシ酢酸エチル

【化３２７】 ４−ベンジルオキシフェノール（１８．３４ｇ）のテト
ラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に氷冷下６０％水素
化ナトリウム（４．７６ｇ）を加えて、同温で１５分間
撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（１４．２ｍｌ）を滴下
して室温で１６時間撹拌した。反応終了後、５％塩酸を
加えてヘキサンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を留去して得られた固体をヘキサンで濾取
し、減圧乾燥して標題化合物（２１．７８ｇ）を白色固
体として得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.29(tr,J=7.2Hz,3H), 4.26(q,J=
7.2Hz,2H), 4.56(s,2H), 5.01(s,2H), 6.84-6.92(m,4
H), 7.26-7.43(m,5H)

【０３０２】工程２ ４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル

【化３２８】 ４−ベンジルオキシフェノキシ酢酸エチル（２１．７８
ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）溶液中、７．
５％パラジウム炭素（３．２ｇ）を用い３気圧で７時間
かけて水素化した。反応終了後、セライト濾過し、溶媒
を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで濾
取し、減圧乾燥して標題化合物（１３．８８ｇ）を白色
固体として得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.19(tr,J=7.2Hz,3H), 4.14(q,
J=7.2Hz,2H), 4.61(s,2H), 6.63-6.76(m,4H), 8.95(s,1
H)

【０３０３】工程３ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェノキシ酢酸エチル

【化３２９】 ４−ヒドロキシピペリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（３５．５９ｇ）、４−ヒドロキシフェノキ
シ酢酸エチル（５ｇ）、トリフェニルホスフィン（４
６．４ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（２７．８ｍ
ｌ）から、実施例３７の工程７と同様にして標題化合物
（２３．７１ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.30(tr,J=7.2Hz,3H), 1.47(s,9
H), 1.73(m,2H), 1.88(m,2H), 3.30(m,2H), 3.70(m,2
H), 4.27(q,J=7.2Hz,2H), 4.33(m,1H), 4.56(s,2H), 6.
85(s,4H)

【０３０４】工程４ ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェノキシ酢酸

【化３３０】 ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イルオキシ）フェノキシ酢酸エチル（２３．７１
ｇ）のテトラヒドロフラン（３４ｍｌ）、エタノール
（３４ｍｌ）混合溶液に氷冷下１Ｎ−水酸化リチウム水
溶液（６８．７ｍｌ）を滴下し、室温で２０分間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣に１０％
クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、溶媒を留去して得られた固体をヘキサンで
濾取し、減圧乾燥して標題化合物（１９．０９ｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.40(s,9H), 1.49(m,2H), 1.83
(m,2H), 3.15(m,2H),3.63(m,2H), 4.40(m,1H), 4.58(s,
2H), 6.83(d,J=9.2Hz,2H), 6.91(d,J=9.2Hz,2H)

【０３０５】工程５ Ｎ−［４−シアノ−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシ
アセトアミド］フェニル］グリシン ｔｅｒｔ−ブチル
エステル

【化３３１】 Ｎ−（２−アミノ−４−シアノフェニル）グリシン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（９．１１ｇ）、４−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキ
シ）フェノキシ酢酸（１２．９４ｇ）から、実施例１７
の工程８と同様にして、標題化合物（１７．１１ｇ）を
白色固体として得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 1.50(s,9H), 1.71
(m,2H), 1.88(m,2H), 3.31(m,2H), 3.71(m,2H), 3.82(b
rd,2H), 4.37(m,1H), 4.66(s,2H), 4.99(brtr,1H), 6.5
8(d,J=8.7Hz,1H), 6.89-6.97(m,4H), 7.45(d,J=8.7Hz,1
H), 7.57(s,1H),8.07(brs,1H)

【０３０６】工程６ ５−シアノ−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］ベンズイミダゾール−１−酢酸

【化３３２】 Ｎ−［４−シアノ−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシ
アセトアミド］フェニル］グリシン ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（１６．９１ｇ）の酢酸（５００ｍｌ）溶液を
７５℃で１２時間撹拌した後、溶媒を留去して得られた
残渣にトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加え、室温で
３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られ
た残渣に氷を加え、次いで水酸化ナトリウム水溶液を加
えて生じた固体を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し
て、Ｎ−［４−シアノ−２−［４−（ピペリジン−４−
イルオキシ）フェノキシアセトアミド］フェニル］グリ
シン（８．６４２ｇ）を得た。これと、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート（６．９６ｇ）、１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（２３．４ｍｌ）から、実施例１の工程
１と同様にして、標題化合物（９．５０６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 1.64(m,2H), 1.79
(m,2H), 3.25(m,2H), 3.63(m,2H), 4.28(m,1H), 5.12
(s,2H), 5.33(s,2H), 6.77(d,J=9.1Hz,2H), 6.88(d,J=
9.1Hz,2H), 7.43(d,J=8.4Hz,1H), 7.59(dd,J=1.2, 8.4H
z,1H), 8.10(d,J=1.2Hz,1H)

【０３０７】工程７ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
メチルエステル 塩酸塩

【化３３３】 トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
（７ｇ）、塩化チオニル（１１．６ｍｌ）から常法に従
って、標題化合物（８．８ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.98(m,2H), 1.29(m,2H), 1.55
(m,1H), 1.82(m,2H),1.91(m,2H), 2.25(m,1H), 2.26(m,
2H), 3.59(s,3H), 8.07(brs,3H)

【０３０８】工程８ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−（トランス−４−メトキシカルボニルシクロヘ
キシルメチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール

【化３３４】 ５−シアノ−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］ベンズイミダゾール−１−酢酸（１．１ｇ）、トラ
ンス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸 メ
チルエステル 塩酸塩（４５２ｍｇ）、Ｎ−メチルモル
ホリン（０．２６３ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（２９３ｍｇ）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４
３７ｍｇ）から、実施例１７の工程１０と同様にして標
題化合物（１．３７ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 0.79(m,2H), 1.27(m,3H), 1.46
(s,9H), 1.55(m,2H), 1.72(m,2H), 1.85(m,4H), 2.09
(m,1H), 3.02(tr,2H), 3.30(m,2H), 3.64(s,3H), 3.67
(m,2H), 4.35(m,1H), 4.97(s,2H), 5.37(s,2H), 5.66(b
rtr,1H), 6.87(d,J=9.0Hz,2H), 6.95(d,J=9.0Hz,2H),
7.48(1H), 7.61(1H), 8.14(1H)

【０３０９】工程９ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（ト
ランス−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル
カルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
キシアミジン

【化３３５】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−（トランス−４−メトキシカルボニルシクロヘ
キシルメチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール
（１．１ｇ）のピリジン−トリエチルアミン（５：１）
混合溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下硫化水素を吹き込み、
室温で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して
得られた残渣をトルエンで濾取し、得られた固体にアセ
トン（３０ｍｌ）、ヨウ化メチル（１．３ｍｌ）を加え
て還流下１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、
減圧乾燥して、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］−１−（トランス−４−メトキシカルボニルシクロ
ヘキシルメチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾー
ル−５−カルボチオイミド酸 メチルエステル（１．８
１９ｇ）を得た。このうち６０６ｍｇをエタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、室温で酢酸アンモニウム（８０ｍ
ｇ）を加えて７５℃で３時間撹拌した。反応終了後、溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９
３：７）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（３４１ｍ
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.91(m,2H), 1.20-1.55(m,14
H), 1.70(m,2H), 1.86(m,4H), 2.18(m,1H), 2.94(brtr,
2H), 3.15(m,2H), 3.58(s,3H), 3.62(m,2H), 4.40(m,1
H), 5.10(s,2H), 5.30(s,2H), 6.91(d,J=9.0Hz,2H), 6.
99(d,J=9.0Hz,2H),7.70(1H), 7.78(1H), 8.21(1H), 8.3
5(brtr,1H), 8.79(brtr,1H), 9.26(brtr,1H)

【０３１０】工程１０ トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
アミジノベンズイミダゾール−１−イルアセチルアミノ
メチル］シクロヘキサンカルボン酸 二塩酸塩

【化３３６】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（ト
ランス−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル
カルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
キシアミジン（３４１ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）から、実施例１９の工程１１と同様にして、２−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］−１−（トランス−４−メトキシカルボニルシクロ
ヘキシルメチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキシアミジン（２９９ｍｇ）を得た。こ
れ（２０５ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、室温
で１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５７ｍｌ）を加
えて１５時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ−塩酸（０．
９４４ｍｌ）を加えて溶媒を留去し、減圧乾燥して得ら
れた残渣にメタノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン
（０．４３９ｍｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩
（１９５ｍｇ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応
終了後、溶媒を留去して得られた残渣をＨＰＬＣ（４０
％メタノール−水、０．０５％トリフルオロ酢酸）で分
取した。希塩酸を加えて溶媒を留去し、減圧乾燥して標
題化合物（７８ｍｇ）を得た。

【０３１１】実施例５４ トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
（Ｎ−メチルアミジノ）ベンズイミダゾール−１−イル
アセチルアミノメチル］シクロヘキサンカルボン酸 二
塩酸塩の合成 工程１ Ｎ−メチル−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］−１−（トランス−４−メトキシカルボニルシクロ
ヘキシルメチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキシアミジン

【化３３７】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（ト
ランス−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル
カルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
チオイミド酸メチルエステル（６０６ｍｇ）、メチルア
ミン塩酸塩（７０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８５ｍｇ）
から、実施例５３の工程９と同様にして標題化合物（４
４７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.91(m,2H), 1.16-1.55(m,14
H), 1.70(m,2H), 1.85(m,4H), 2.18(m,1H), 2.94(brtr,
2H), 3.03(s,3H), 3.16(m,2H), 3.58(s,3H), 3.61(m,2
H), 4.42(m,1H), 5.10(s,2H), 5.30(s,2H), 6.91(d,J=
9.0Hz,2H), 6.99(d,J=9.0Hz,2H), 7.64(dd,J=1.5, 8.5H
z,1H), 7.77(d,J=7.77Hz,1H), 8.11(d,J=1.5Hz,1H), 8.
34(brtr,1H)

【０３１２】工程２ トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
（Ｎ−メチルアミジノ）ベンズイミダゾール−１−イル
アセチルアミノメチル］シクロヘキサンカルボン酸 二
塩酸塩

【化３３８】 Ｎ−メチル−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］−１−（トランス−４−メトキシカルボニルシクロ
ヘキシルメチルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキシアミジン（４４７ｍｇ）、トリフル
オロ酢酸（５ｍｌ）、及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（２．１５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５９９ｍ
ｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩（２６５ｍｇ）か
ら、実施例５３の工程１０と同様にして標題化合物（１
４９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.8-1.0(m,2H), 1.12-1.42(m,3
H), 1.71(m,4H), 1.86(m,2H), 1.92-2.18(m,3H), 2.30
(s,3H), 2.95(m,2H), 3.05(d,3H), 3.42-3.88(m,4H),
4.58(m,1H), 5.19(s,2H), 5.37(s,2H), 6.96(d,J=9.3H
z,2H), 7.04(d,J=9.3Hz,2H), 7.74(d,J=8.7Hz,1H), 7.8
5(d,J=8.7Hz,1H), 8.18(s,1H), 8.63(brtr,1H), 8.87(b
rs,1H), 9.01(brs,1H), 9.43(brs,1H), 9.53(brs,1H),
9.94(brs,1H)

【０３１３】実施例５５ トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンズイミダゾ
ール−１−イルアセチルアミノメチル］シクロヘキサン
カルボン酸 二塩酸塩の合成 工程１ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（ト
ランス−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル
カルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
キサミドオキシム

【化３３９】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（ト
ランス−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル
カルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
チオイミド酸メチルエステル（６０６ｍｇ）、ヒドロキ
シアミン塩酸塩（７２ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８５ｍ
ｇ）から、実施例５３の工程９と同様にして標題化合物
（１８１ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.90(m,2H), 1.15-1.55(m,14
H), 1.70(m,2H), 1.86(m,4H), 2.19(m,1H), 2.94(tr,2
H), 3.16(m,2H), 3.58(s,3H), 3.65(m,2H), 4.40(m,1
H), 5.00(s,2H), 5.26(s,2H), 5.92(brs,1H), 6.91(d,J
=9.0Hz,2H), 7.00(d,J=9.0Hz,2H), 7.49(1H), 7.63(1
H), 7.95(1H), 8.27(brtr,1H), 9.59(brs,1H)

【０３１４】工程２ トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンズイミダゾ
ール−１−イルアセチルアミノメチル］シクロヘキサン
カルボン酸 二塩酸塩

【化３４０】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−（ト
ランス−４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル
カルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボ
キサミドオキシム（１８１ｍｇ）、トリフルオロ酢酸
（５ｍｌ）、及び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．
６６９ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１８７ｍｌ）、
エチルアセトイミデート塩酸塩（８３ｍｇ）から、実施
例５３の工程１０と同様にして標題化合物（２２ｍｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.8-1.0(m,2H), 1.12-1.42(m,3
H), 1.71(m,4H), 1.86(m,2H), 2.04(m,3H), 2.29(s,3
H), 2.94(m,2H), 3.45-3.60(m,2H), 4.58(m,1H),5.14
(s,2H), 5.34(s,2H), 6.95(d,J=9.0Hz,2H), 7.02(d,J=
9.0Hz,2H), 7.64(d,J=8.7Hz,1H), 7.81(d,J=8.7Hz,1H),
8.10(s,1H), 8.49(brtr,1H), 8.74(brs,1H), 8.98(br
s,1H), 9.29(brs,2H), 11.20(brs,1H), 12.86(brs,1H)

【０３１５】実施例５６ ２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシ
メチル］−１−フェナシルベンズイミダゾール−５−カ
ルボキシアミジン 二塩酸塩 工程１ ３,４−ジアミノベンゾニトリル

【化３４１】 ２−ニトロ−４−シアノアニリン（２．２１ｇ）のエタ
ノール（４４ｍｌ）溶液中、７．５％パラジウム炭素
（３２０ｍｇ）を用い常圧で２時間かけて水素化した。
反応終了後、セライト濾過し、溶媒を留去して得られた
残渣にクロロホルムを加えて生じた固体を濾取し、減圧
乾燥して標題化合物（４７４ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 4.82-4.85(2H), 5.41-5.43(2
H), 6.54(d,J=8.1Hz,1H), 6.75(d,J=2.1Hz,1H), 6.79(d
d,J=2.1, 8.1Hz,1H)

【０３１６】工程２ ４−［４−（２−アミノ−５−シアノフェニルカルバモ
イルメトキシ）フェニルオキシ］ピペリジン−１−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化３４２】 ３,４−ジアミノベンゾニトリル（４７４ｍｇ）、４−
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−
イルオキシ）フェノキシ酢酸（１．２５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下１−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキシキノリ
ン（１．０６ｇ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を留去して得られた残渣にクロロホル
ム、ヘキサンを加えて生じた固体を濾取し、減圧乾燥し
て標題化合物（１．５５ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 1.74(m,2H), 1.90
(m,2H), 3.32(m,2H), 3.70(m,2H), 4.28(brs,2H), 4.38
(m,1H), 4.64(s,2H), 6.80(d,J=8.4Hz,1H), 6.92(s,4
H), 7.37(dd,J=1.8, 8.4Hz,1H), 7.56(d,J=1.8Hz,1H),
8.10(brs,1H)

【０３１７】工程３ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノベンズイミダゾール

【化３４３】 ４−［４−（２−アミノ−５−シアノフェニルカルバモ
イルメトキシ）フェニルオキシ］ピペリジン−１−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５２ｇ）か
ら、実施例１９の工程８と同様にして標題化合物（１．
０４ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.47(s,9H), 1.73(m,2H), 1.88
(m,2H), 3.30(m,2H), 3.69(m,2H), 4.35(m,1H), 5.36
(s,2H), 6.86-6.96(m,4H), 7.54(s,1H)

【０３１８】工程４ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−フェナシルベンズイミダゾール

【化３４４】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノベンズイミダゾール（９１５ｍｇ）のジメチルホルム
アミド（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下６０％水素化ナトリ
ウム（９０ｍｇ）を加えて同温で２０分間撹拌した後、
フェナシルブロミド（４２６ｍｇ）を加えて室温で１５
時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、水、
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残渣をＨＰＬ
Ｃ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、標題化
合物（３８５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.46(s,9H), 1.68(m,2H), 1.83
(m,2H), 3.27(m,2H), 3.66(m,2H), 4.29(m,1H), 5.34
(s,2H), 5.79(s,2H), 6.75-6.82(m,4H), 7.27(1H),7.54
(1H), 7.59(2H), 7.72(tr,1H), 8.02(2H), 8.15(1H)

【０３１９】工程５ ２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシ
メチル］−１−フェナシルベンズイミダゾール−５−カ
ルボキシアミジン 二塩酸塩

【化３４５】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−シア
ノ−１−フェナシルベンズイミダゾール（１８２ｍ
ｇ）、硫化水素、ヨウ化メチル（０．２０４ｍｌ）、酢
酸アンモニウム（３８ｍｇ）から、実施例５３の工程９
と同様にして、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチ
ル］−１−フェナシルベンズイミダゾール−５−カルボ
チオイミド酸 メチルエステル（１２７ｍｇ）を得た。
これのクロロホルム（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸
（１ｍｌ）を加えて５分間撹拌した後、溶媒を留去して
得られた残渣をメタノールに溶解し、１０％塩化水素−
メタノール（０．５ｍｌ）を加えて溶媒を留去し、減圧
乾燥して標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.77(m,2H), 2.00(m,2H), 3.01
(m,2H), 3.15(m,2H),4.45(m,1H), 5.37(s,2H), 6.18(s,
2H), 6.78-6.86(m,4H), 7.59-7.84(m,5H), 8.09(d,2H),
8.26(s,1H), 8.80-9.10(m,4H), 9.33(brs,2H)

【０３２０】実施例５７ ２−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェノキシメチル］−１−フェナシルベンズ
イミダゾール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合
成

【化３４６】 ２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシ
メチル］−１−フェナシルベンズイミダゾール−５−カ
ルボキシアミジン 二塩酸塩（８５ｍｇ）、トリエチル
アミン（０．１２８ｍｌ）、エチルアセトイミデート塩
酸塩（５７ｍｇ）から実施例２９の工程１と同様にし
て、２−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４
−イルオキシ）フェノキシメチル］−１−フェナシルベ
ンズイミダゾール−５−カルボキシアミジンを得た。こ
れにイソプロパノールを加えて生じた固体を濾取し、減
圧乾燥して標題化合物（１７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.69(m,2H), 1.95(m,2H), 2.27
(s,3H), 3.50(m,2H),3.71(m,2H), 4.52(m,1H), 5.37(s,
2H), 6.19(s,2H), 6.80(d,J=9.0Hz,2H), 6.86(d,J=9.0H
z,2H), 7.63(tr,2H), 7.71-7.79(m,2H), 7.83(1H), 8.1
0(2H), 8.26(s,1H), 8.60, 8.95, 9.20, 9.31(6H)

【０３２１】実施例５８ ２−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ ４−エトキシカルボニル−４−［２−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化３４７】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸
エチルエステル（５００ｍｇ）、１．５Ｍ−リチウムジ
イソプロピルアミド−テトラヒドロフラン溶液（１．６
ｍｌ）、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソ
ラン（０．２７ｍｌ）から実施例１０の工程５と同様に
して、標題化合物（５２０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.26(tr,J=7.2Hz,2H), 1.35(m,2
H), 1.44(s,9H), 1.62(m,4H), 2.07-2.11(m,2H), 2.88
(m,2H), 3.81-3.97(m,6H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H),4.81(t
r,1H)

【０３２２】工程２ ４−エトキシカルボニル−４−［２−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン
酸 ベンジルエステル

【化３４８】 ４−エトキシカルボニル−４−［２−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ）のクロロ
ホルム（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）
を加えて数分撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得
られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して４−［２−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ピペリジ
ン−４−カルボン酸 エチルエステルを得た。次いで、
炭酸水素ナトリウム（１２７ｍｇ）、ベンジルオキシカ
ルボニルクロライド（０．２２ｍｌ）から、実施例１０
の工程１と同様にして、標題化合物（４６０ｍｇ）を得
た。

【０３２３】工程３ ４−エトキシカルボニル−４−（２−ホルミルエチル）
ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル

【化３４９】 ４−エトキシカルボニル−４−［２−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン
酸 ベンジルエステル（４６０ｍｇ）をテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下濃塩酸（５ｍｌ）を滴
下して室温で１時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液に反応液を開け、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセ
トン＝５：１）で精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を
得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.27(tr,J=7.2Hz,3H), 1.36(m,2
H), 1.85(tr,J=8.0Hz,2H), 2.10(m,2H), 2.43(tr,J=8.0
Hz,2H), 2.94(m,2H), 3.98(m,2H), 4.18(q,J=7.2Hz,2
H), 5.12(s,2H), 7.28-7.38(m,5H), 9.74(s,1H)

【０３２４】工程４ シクロヘキシルカルバモイルメチルカルバミン酸 ベン
ジルエステル

【化３５０】 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（１３．２
１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（９．３９ｇ）のジメチルホルムアミド（９２ｍｌ）溶
液に、シクロヘキシルアミン（７．９５ｍｌ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１３．３２ｇ）、を加えて室温で７時間
撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、１０％塩酸、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル、ヘキサンか
ら再結晶し、標題化合物（１６．７９９ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.13(m,3H), 1.35(m,2H), 1.67
(m,3H), 1.86(m,2H), 3.76(m,1H), 3.82(d,J=5.7Hz,2
H), 5.13(s,2H), 5.41(brs,1H), 5.81(brs,1H), 7.32-
7.37(m,5H)

【０３２５】工程５ ４−（シクロヘキシルカルバモイルメチルアミノ）−３
−ニトロベンゾニトリル

【化３５１】 シクロヘキシルカルバモイルメチルカルバミン酸 ベン
ジルエステル（１６．３５９ｇ）をエタノール（１６４
ｍｌ）溶液中、７．５％パラジウム炭素（３．２４ｇ）
を用いて常圧で８時間かけて水素化した。反応終了後、
セライト濾過し、溶媒を留去して得られた残渣をエタノ
ール（５０ｍｌ）、イソプロパノール（５０ｍｌ）の混
合溶液に溶解し、４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリ
ル（８．２３ｇ）、トリエチルアミン（７．１ｍｌ）を
加えて還流下６時間撹拌した。反応終了後、還流下で水
を加えて氷冷し、生じた固体を濾取して水、ジイソプロ
ピルエーテルで順次洗浄し、標題化合物（１０．２１１
ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.13(m,3H), 1.38(m,2H), 1.70
(m,3H), 1.91(m,2H), 3.84(m,1H), 4.01(d,J=5.4Hz,2
H), 5.76(brd,1H), 6.81(d,J=8.7Hz,1H), 7.65(dd,J=2.
1, 8.7Hz,1H), 8.54(d,J=2.1Hz,1H), 8.81(brtr,1H)

【０３２６】工程６ ３−アミノ−４−（シクロヘキシルカルバモイルメチル
アミノ）ベンゾニトリル

【化３５２】 ４−（シクロヘキシルカルバモイルメチルアミノ）−３
−ニトロベンゾニトリル（３．６４ｇ）をテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）溶液中、７．５％パラジウム炭素
（１．１ｇ）を用いて常圧で４０分かけて水素化した。
反応終了後、セライト濾過し、溶媒を留去し減圧乾燥し
て標題化合物（３．２７４ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.21(m,5H), 1.52-1.72(m,5H),
3.57(m,1H), 3.70(d,J=5.7Hz,2H), 4.97(brs,2H), 5.7
4(d,J=5.7Hz,1H), 6.30(d,J=8.4Hz,1H), 6.82(d,J=1.8H
z,1H), 6.92(dd,J=1.8, 8.4Hz,1H), 7.80(brd,1H)

【０３２７】工程７ ４−［２−［５−シアノ−２−（シクロヘキシルカルバ
モイルメチルアミノ）フェニルカルバモイル］エチル］
−４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル

【化３５３】 ４−エトキシカルボニル−４−（２−ホルミルエチル）
ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル（５０
ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）溶液に、リン
酸二水素ナトリウム水溶液（２５ｍｇ／０．５ｍｌ）、
アミレン（０．０６ｍｌ）、亜塩素酸ナトリウム水溶液
（４０ｍｇ／０．５ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。反応終了後、塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液
を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
留去して得られた残渣をジメチルホルムアミド（１ｍ
ｌ）に溶解し、３−アミノ−４−（シクロヘキシルカル
バモイルメチルアミノ）ベンゾニトリル（３９ｍｇ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１ｍ
ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ）を加えて室温で１
２時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶
媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルより再結晶し、
減圧乾燥して標題化合物（５１ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.29(tr,J=7.2Hz,3H), 0.95-1.76
(m,12H), 1.99(m,2H),2.18(m,2H), 2.44(tr,2H), 2.96
(m,2H), 3.74(m,1H), 3.90(d,J=6.3Hz,2H), 4.00(m,2
H), 4.17(q,J=7.2Hz,2H), 5.12(s,2H), 5.22(tr,J=6.3H
z,1H), 6.59(1H),6.82(1H), 7.31-7.44(m,8H)

【０３２８】工程８ ２−［２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−エト
キシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−５−
シアノ−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベ
ンズイミダゾール

【化３５４】 ４−［２−［５−シアノ−２−（シクロヘキシルカルバ
モイルメチルアミノ）フェニルカルバモイル］エチル］
−４−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル（３００ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）
溶液を、１００℃で２４時間撹拌した。反応終了後、酢
酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、減圧
乾燥して標題化合物（２００ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 0.8-1.75(m,13H), 1.80(m,2H),
2.22(m,4H), 2.84(tr,2H), 3.01(m,2H), 3.77(m,1H),
3.85-4.05(m,4H), 4.72(s,2H), 5.13(s,2H), 5.91(d,1
H), 7.26-7.45(m,6H), 7.54(1H), 8.01(1H)

【０３２９】工程９ ２−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−４−
イル）エチル］−５−シアノ−１−（シクロヘキシルカ
ルバモイルメチル）ベンズイミダゾール

【化３５５】 ２−［２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−エト
キシカルボニルピペリジン−４−イル）エチル］−５−
シアノ−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベ
ンズイミダゾール（２００ｍｇ）、７．５％パラジウム
炭素（１００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１０５ｍｇ）
より、実施例１４の工程２と同様にして標題化合物（１
５０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 0.9-1.85(m,12H), 1.26(tr,J=7.2
Hz,3H), 2.15-2.25(m,4H), 2.68(m,2H), 2.85(tr,2H),
2.90-3.00(m,2H), 3.79(m,1H), 3.98(q,J=7.2Hz,2H),
4.73(s,2H), 6.04(d,1H), 7.37(1H), 7.53(1H), 8.01(1
H)

【０３３０】工程１０ ２−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］−５−シ
アノ−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベン
ズイミダゾール

【化３５６】 ２−［２−（４−エトキシカルボニルピペリジン−４−
イル）エチル］−５−シアノ−１−（シクロヘキシルカ
ルバモイルメチル）ベンズイミダゾール（１５０ｍ
ｇ）、４−クロロピリジン塩酸塩（４８ｍｇ）、トリエ
チルアミン（０．１４ｍｌ）から、実施例１０の工程７
と同様にして標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 0.95-1.40(m,6H), 1.28(tr,J=7.2
Hz,3H), 1.82(m,2H),2.25(tr,J=7.6Hz,2H), 2.32(m,2
H), 2.87(tr,J=7.6Hz,2H), 3.02(m,2H), 3.69(m,2H),
3.80(m,1H), 4.03(q,J=7.2Hz,2H), 4.73(s,2H), 5.97
(d,1H), 6.65(d,J=6.6Hz,2H), 7.35(1H), 7.54(1H), 8.
01(1H), 8.26(d,J=6.6Hz,2H)

【０３３１】工程１１ ２−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化３５７】 ２−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］−５−シ
アノ−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベン
ズイミダゾール（１００ｍｇ）、ヨウ化メチル（１ｍ
ｌ）、酢酸アンモニウム（２２ｍｇ）、酢酸ナトリウム
（２３ｍｇ）、から実施例３８の工程８と同様にして標
題化合物（６０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.10-1.38(m,8H), 1.50-1.70
(m,7H), 2.10(m,2H), 2.22(m,2H), 2.77(m,2H), 3.26
(m,2H), 3.51(m,1H), 4.92(s,2H), 7.20(d,J=7.0Hz,2
H), 7.66(s,2H), 8.08(s,1H), 8.22(d,J=7.0Hz,2H) ,8.
37(d,1H), 8.94(s,2H), 9.20(s,2H), 13.34(brs,1H)

【０３３２】実施例５９ ４−［２−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカル
バモイルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］エチ
ル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 二塩酸塩の合成

【化３５８】 ２−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩（５０ｍ
ｇ）、濃塩酸（１．５ｍｌ）から、実施例７と同様にし
て標題化合物（２０ｍｇ）を得た。但し、精製は分取用
ＨＰＬＣ（３０〜５０％メタノール−水）を行った。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.19(m,5H), 1.65(m,7H), 2.17
(m,4H), 2.87(m,2H),3.29(m,2H), 4.08(m,2H), 5.01(s,
2H), 7.19(2H), 7.72(d,J=8.7Hz,1H), 7.77(d,J=8.7Hz,
1H), 8.14(s,1H), 8.21(2H), 8.56(d,1H), 9.07(brs,2
H), 9.34(brs,2H), 13.56(brs,1H)

【０３３３】実施例６０ １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−２−［Ｎ
−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ル］−Ｎ−エトキサリルアミノメチル］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩の合成 工程１ １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルバミ
ン酸 ベンジルエステル

【化３５９】 １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸（１１．１８ｇ）、トリエチルアミン（１１．３ｍ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）懸濁溶液
に、室温でジフェニル燐酸アジド（１２．９ｍｌ）を加
えて８０℃で３０分間撹拌した後、同温でベンジルアル
コール（６．１７ｍｌ）を加えて１２時間撹拌した。反
応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
９９：１〜９５：５）で精製し、減圧乾燥して標題化合
物（９．４６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.45(m,2H), 2.05(m,2H), 2.98
(m,2H), 3.79(m,3H), 4.82(brd,1H), 5.10(s,2H), 6.64
(dd,J=1.2, 5.1Hz,2H), 7.29-7.41(m,5H), 8.25(dd,J=
1.2, 5.1Hz,2H)

【０３３４】工程２ ４−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン

【化３６０】 １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルバミ
ン酸 ベンジルエステル（９．４６ｇ）のエタノール
（９５ｍｌ）溶液中、７．５％パラジウム炭素（３．５
７ｇ）を用いて３気圧で３時間かけて水素化した。反応
終了後、セライト濾過し、溶媒を留去し減圧乾燥して標
題化合物（５．３８ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.22(m,2H), 1.73(m,2H), 2.87
(m,3H), 3.82(m,2H),6.78(d,J=6.5Hz,2H), 8.11(d,J=6.
5Hz,2H)

【０３３５】工程３ ２−クロロメチル−１−（シクロヘキシルカルバモイル
メチル）−５−シアノベンズイミダゾール

【化３６１】 窒素雰囲気下、クロロアセトニトリル（３．９ｍｌ）の
メタノール（１６６ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシ
ド（３．２９ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。次
いでメタンスルホン酸（７．９１ｍｌ）、３−アミノ−
４−（シクロヘキシルカルバモイルメチルアミノ）ベン
ゾニトリル（８．３ｇ）を加えて３時間撹拌した。反応
終了後、水（１６６ｍｌ）を加えて、析出した固体を濾
取し、少量の水で洗浄した後、得られた固体をヘキサ
ン、テトラヒドロフラン混合溶液中で撹拌し、濾取し減
圧乾燥して標題化合物（９．３０ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.22(m,5H), 1.57(m,1H), 1.74
(m,4H), 3.55(m,1H),5.02-5.03(m,4H), 7.69(s,2H), 8.
21(s,1H), 8.34(brd,1H)

【０３３６】工程４ １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シア
ノ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４
−イルアミノメチル］ベンズイミダゾール

【化３６２】 ４−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン
（１．９１ｇ）、２−クロロメチル−１−（シクロヘキ
シルカルバモイルメチル）−５−シアノベンズイミダゾ
ール（３．２５ｇ）、トリエチルアミン（２．７４ｍ
ｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を室温で
１日間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた
残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝９：１、１％アンモニア水）で精
製し、減圧乾燥して標題化合物（１．４６４ｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 0.84-1.08(m,3H), 1.26(m,2H),
1.43(m,2H), 1.50(m,3H), 2.06(m,2H), 2.84-3.00(m,3
H), 3.68(m,1H), 3.89(m,2H), 4.17(s,2H), 4.87(s,2
H), 6.62-6.67(m,3H), 7.49(1H), 7.56(1H), 8.04(1H),
8.24(2H)

【０３３７】工程５ １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シア
ノ−２−［Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イル］−Ｎ−エトキサリルアミノメチル］ベン
ズイミダゾール

【化３６３】 １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シア
ノ−２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４
−イルアミノメチル］ベンズイミダゾール（２０３ｍ
ｇ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のクロロホル
ム（５ｍｌ）溶液に、塩化シュウ酸エチル（０．１１９
ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、水
を加えてクロロホルムで抽出し、炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：
５、１％アンモニア水）で精製し、減圧乾燥して標題化
合物（２０５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.04-1.36(m,6H), 1.39(tr,J=7.2
Hz,3H), 1.83(m,3H),1.94-2.15(m,4H), 2.86(m,2H), 3.
65-3.90(m,2H), 4.01(m,2H), 4.40(q,J=7.2Hz,2H), 4.7
3(s,2H), 4.90(s,2H), 6.27(1H), 6.65(d,J=6.3Hz,2H),
7.43(1H), 7.54(1H), 8.00(1H), 8.27(d,J=6.3Hz,2H)

【０３３８】工程６ １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−２−［Ｎ
−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ル］−Ｎ−エトキサリルアミノメチル］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩

【化３６４】 １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シア
ノ−２−［Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジ
ン−４−イル］−Ｎ−エトキサリルアミノメチル］ベン
ズイミダゾール（２０５ｍｇ）、硫化水素、ヨウ化メチ
ル（５ｍｌ）、酢酸アンモニウム（１３８ｍｇ）、酢酸
ナトリウム（５９ｍｇ）から、実施例３８の工程８と同
様にして、標題化合物（８７ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.10-1.28(m,5H), 1.32(tr,J=
7.2Hz,3H), 1.45-2.03(m,9H), 3.15-3.30(m,2H), 3.56
(m,1H), 4.25-4.42(m,2H), 4.38(q,J=7.2Hz,2H),4.76
(s,1H), 4.90-5.10(m,3H), 7.15-7.19(m,2H), 7.76-7.7
5(m,2H), 8.15-8.25(m,3H), 8.40-8.52(m,1H), 8.90-9.
00(brs,2H), 9.20-9.30(m,2H), 13.42(brs,1H)

【０３３９】実施例６１ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ル］アミノシュウ酸 二塩酸塩の合成

【化３６５】 １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−２−［Ｎ
−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ル］−Ｎ−エトキサリルアミノメチル］ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩（５０ｍｇ）
のメタノール（１ｍｌ）溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．１０７ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し
た。反応終了後、希塩酸を加え、溶媒を留去して得られ
た残渣をＨＰＬＣ（５０％メタノール−水、０．０５％
トリフルオロ酢酸）で分取した。得られた残渣を塩化水
素エタノールで処理し、減圧乾燥して標題化合物（２０
ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.10-1.28(m,5H), 1.45-2.03
(m,9H), 3.10-3.30(m,2H), 4.01(m,1H), 4.20-4.40(m,2
H), 4.74(s,1H), 4.95-5.10(m,3H), 7.16-7.19(m,2H),
7.70-7.80(m,2H), 8.13-8.30(m,3H), 8.47-8.65(m,1H),
8.95-9.10(brs,2H), 9.23-9.30(m,2H), 13.57(brs,1H)

【０３４０】実施例６２ ２−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エトキシカルボニル
メチルアミノメチル］−１−（シクロヘキシルカルバモ
イルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ
ジン 二塩酸塩の合成 工程１ ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニルアミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シアノベ
ンズイミダゾール

【化３６６】 ４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２１ｇ）、２−
クロロメチル−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチ
ル）−５−シアノベンズイミダゾール（９．２９ｇ）、
ジイソプロピルエチルアミン（９．８ｍｌ）のジメチル
ホルムアミド（９３ｍｌ）溶液を、６０℃で１４時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣
に酢酸エチル、ヘキサンを加えて、生じた固体を濾取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標
題化合物（１５．７２６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 0.75(m,2H), 0.97(m,1H), 1.23
(m,2H), 1.46-1.73(m,16H), 1.85(m,2H), 3.27(m,2H),
3.65(m,3H), 4.28(m,1H), 4.61(s,2H), 4.90(s,2H), 5.
63(d,1H), 6.74(d,J=8.7Hz,2H), 6.82(d,J=8.7Hz,2H),
7.44(d,J=8.4Hz,1H), 7.57(dd,J=1.2, 8.4Hz,1H), 8.10
(d,J=1.2Hz,1H)

【０３４１】工程２ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エトキ
シカルボニルメチルアミノメチル］−１−（シクロヘキ
シルカルバモイルメチル）−５−シアノベンズイミダゾ
ール

【化３６７】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニルアミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シアノベ
ンズイミダゾール（２４７ｍｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１７５ｍ
ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．０７ｍｌ）を加えて室温
で２４時間撹拌した後、炭酸カリウム（１７５ｍｇ）、
ブロモ酢酸エチル（０．０７ｍｌ）を加えて室温で２４
時間撹拌した。さらにブロモ酢酸エチル（０．０７ｍ
ｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、水
を加え酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（１２
４ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 0.88-1.35(m,10H), 1.46(s,9H),
1.67(m,5H), 1.86(m,2H), 3.29(m,2H), 3.67(m,3H), 4.
01-4.07(m,4H), 4.32(m,1H), 4.69(s,2H), 4.93(s,2H),
6.50(d,1H), 6.81(d,J=9.1Hz,2H), 6.88(d,J=9.1Hz,2
H), 7.44(1H), 7.54(1H), 8.03(1H)

【０３４２】工程３ ２−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−
４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エトキシカルボニル
メチルアミノメチル］−１−（シクロヘキシルカルバモ
イルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ
ジン 二塩酸塩

【化３６８】 ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エトキ
シカルボニルメチルアミノメチル］−１−（シクロヘキ
シルカルバモイルメチル）−５−シアノベンズイミダゾ
ール（２４７ｍｇ）、硫化水素、ヨウ化メチル（１ｍ
ｌ）、酢酸アンモニウム（２１ｍｇ）から実施例３８の
工程８と同様にして、２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フ
ェニル］−Ｎ−エトキシカルボニルメチルアミノメチ
ル］−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベン
ズイミダゾール−５−カルボキシアミジン（４７ｍｇ）
を得た。次いで、実施例５３の工程１０と同様にして、
標題化合物（２８ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.17(tr,J=7.2Hz,3H), 1.10-1.
35(m,5H), 1.50-1.80(m,7H), 1.99(m,2H), 2.28(s,3H),
3.40-3.60(m,3H), 4.10(q,J=7.2Hz,2H), 4.18(m,2H),
4.46(m,1H), 4.86(s,2H), 5.07(s,2H), 6.74(d,J=9.0H
z,2H), 6.85(d,J=9.0Hz,2H), 7.73(1H), 7.80(1H), 8.1
5(1H), 8.47(1H), 8.70(1H), 9.04(2H),9.25(1H), 9.31
(2H)

【０３４３】実施例６３ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］カルバモイル安息香酸の合成 工程１ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シアノベ
ンズイミダゾール

【化３６９】 ２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルオキシ）フェニルアミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シアノベ
ンズイミダゾール（３３１ｍｇ）、トリエチルアミン
（０．１１８ｍｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液
に、４−クロロホルミル安息香酸メチル（１１２ｍ
ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）を加
え、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％クエン
酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して得られた残
渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルで洗浄して
濾取し、減圧乾燥して標題化合物（３３３ｍｇ）を得
た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.09-1.23(m,7H), 1.46(s,9H),
1.50-1.94(m,7H), 3.29(m,2H), 3.69(m,3H), 3.87(s,3
H), 4.36(m,1H), 5.07(s,2H), 5.25(s,1H), 6.38(d,1
H), 6.72(d,J=8.9Hz,2H), 7.08(d,J=8.9Hz,2H), 7.34
(d,J=8.4Hz,2H), 7.48(d,J=8.6Hz,1H), 7.57(dd,J=1.2,
8.6Hz,1H), 7.84(d,J=8.4Hz,2H), 8.06(d,J=1.2Hz,1H)

【０３４４】工程２ ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン

【化３７０】 ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シアノベ
ンズイミダゾール（３３３ｍｇ）、硫化水素、ヨウ化メ
チル（０．２７７ｍｌ）、酢酸アンモニウム（５１ｍ
ｇ）から、実施例１７の工程１２と同様にして標題化合
物（２０１ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.08(m,3H), 1.23(m,2H), 1.46
(s,9H), 1.52-1.80(m,7H), 1.86(m,2H), 3.29(m,2H),
3.67(m,3H), 3.87(s,3H), 4.36(m,1H), 5.07(s,2H), 5.
25(s,2H), 6.41(d,1H), 6.72(d,J=8.9Hz,2H), 7.08(d,J
=8.9Hz,2H), 7.34(d,J=8.3Hz,2H), 7.47(1H), 7.56(1
H), 7.84(d,J=8.3Hz,2H), 8.05(1H)

【０３４５】工程３ ２−［Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ア
ミノメチル］−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン 二
塩酸塩

【化３７１】 ２−［Ｎ−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４−
メトキシカルボニルベンゾイル）アミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾ
ール−５−カルボキシアミジン（２０１ｍｇ）のクロロ
ホルム（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を
加えて５分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得
られた残渣に１Ｎ 塩化水素−ジエチルエーテル溶液を
加え、得られた固体を濾取し減圧乾燥して標題化合物
（１７５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.21(m,5H), 1.50-1.84(m,7H),
2.00(m,2H), 2.99(m,2H), 3.14(m,2H), 3.53(m,1H),
3.81(s,3H), 4.52(m,1H), 5.18(s,2H), 5.35(s,2H), 6.
82(d,J=9.0Hz,2H), 7.21(d,J=9.0Hz,2H), 7.40(d,J=8.4
Hz,2H), 7.75(s,2H), 7.79(d,J=8.4Hz,2H), 8.19(s,1
H), 8.57(d,1H), 9.05(brs,2H), 9.10(brs,2H), 9.33(b
rs,2H)

【０３４６】工程４ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］カルバモイル安息香酸

【化３７２】 ２−［Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ア
ミノメチル］−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン 二
塩酸塩（９３ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．６２９ｍｌ）を加え
て室温で１５時間撹拌した。反応終了後、１Ｎ−塩酸
（０．３７７ｍｌ）を加えて溶媒を留去し、減圧乾燥し
て残渣を得た。得られた残渣をメタノール（２ｍｌ）に
溶解し、トリエチルアミン（０．１７５ｍｌ）、エチル
アセトイミデート塩酸塩（７８ｍｇ）から、実施例２９
の工程１と同様にして、標題化合物（２８ｍｇ）を白色
固体として得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.20(m,5H), 1.46-1.60(m,7H),
1.96(m,2H), 2.27(s,3H), 3.35-3.60(m,3H), 4.57(m,1
H), 5.17(s,2H), 5.34(s,2H), 6.82(d,J=5.6Hz,2H), 7.
20(d,J=5.6Hz,2H), 7.37(2H), 7.70-7.80(m,4H), 8.19
(s,1H), 8.56(1H), 8.75(brs,1H), 9.11(brs,2H), 9.33
(brs,3H)

【０３４７】実施例６４ ２−［Ｎ−［４−（１−アミジノピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベ
ンゾイル）アミノメチル］−１−（シクロヘキシルカル
バモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシ
アミジン 二塩酸塩の合成

【化３７３】 ２−［Ｎ−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェ
ニル］−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ア
ミノメチル］−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチ
ル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン 二
塩酸塩（２２０ｍｇ）を１０％メタノール（２ｍｌ）に
溶解し、イオン交換樹脂（ＩＲＡ−４１０）で中和して
濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣のジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）溶液に、室温でジイソプロピルエチル
アミン（０．０５３ｍｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキシアミジン塩酸塩（４４ｍｇ）を加えて２０時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣を
ＨＰＬＣ（５０％メタノール−水、０．０５％トリフル
オロ酢酸）で分取し、希塩酸を加えて溶媒を留去し、減
圧乾燥して標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.20(m,5H), 1.45-1.75(m,7H),
1.87(m,2H), 3.27(m,2H), 3.45-3.65(m,3H), 3.80(s,3
H), 5.16(s,2H), 5.33(s,2H), 6.80(d,J=9.0Hz,2H), 7.
19(d,J=9.0Hz,2H), 7.39(d,J=8.1Hz,2H), 7.52(brs,4
H), 7.74(s,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H), 8.18(s,1H), 8.5
6(d,1H), 9.11(brs,2H), 9.32(brs,2H)

【０３４８】実施例６５ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−（１−アミジノピペリジン−４−イルオキシ）
フェニル］カルバモイル安息香酸 二塩酸塩の合成

【化３７４】 ２−［Ｎ−［４−（１−アミジノピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベ
ンゾイル）アミノメチル］−１−（シクロヘキシルカル
バモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシ
アミジン 二塩酸塩（１３０ｍｇ）のメタノール（２ｍ
ｌ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍ
ｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応終了後、溶媒
を留去して得られた残渣をＨＰＬＣ（５０％メタノール
−水、０．０５％トリフルオロ酢酸）で分取し、希塩酸
を加えて溶媒を留去し、減圧乾燥して標題化合物（１０
０ｍｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.19(m,5H), 1.45-1.75(m,7H),
1.90(m,2H), 3.27(m,2H), 4.51(m,1H), 5.17(s,2H),
5.33(s,2H), 6.80(d,J=5.7Hz,2H), 7.18(d,J=5.7Hz,2
H), 7.36(2H), 7.52(s,4H), 7.74-7.77(m,4H), 8.18(s,
1H), 8.55(1H), 9.10(brs,2H), 9.32(brs,2H)

【０３４９】実施例６６ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］スルファモイル酢酸 二塩酸塩の合
成 工程１ ２−［４−［Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エトキ
シカルボニルメチルスルホニルアミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シアノベ
ンズイミダゾール

【化３７５】 クロロスルホニルアセチルクロリド（２ｇ）のクロロホ
ルム（４０ｍｌ）溶液に、−７８℃でエタノール（０．
６９６ｍｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応終了
後、溶媒を留去して得られた残渣のクロロホルム（１０
ｍｌ）溶液を、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ
メチル］−１−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）
−５−シアノベンズイミダゾール（５．１ｇ）、ピリジ
ン（２．１ｍｌ）のクロロホルム（８８ｍｌ）溶液に氷
冷下で滴下し、同温で１時間撹拌した。反応終了後、水
を加えてクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→２：
８）で精製し、減圧乾燥して標題化合物（４．２５ｇ）
を得た。¹ H-NMR(δppm,CDCl₃) 1.14-1.44(m,5H), 1.37(tr,J=7.2
Hz,3H), 1.46(s,9H),1.55-1.78(m,5H), 1.80-2.00(m,4
H), 3.32(m,2H), 3.65(m,2H), 3.77(m,1H), 4.10(s,2
H), 4.34(q,J=7.2Hz,2H), 4.39(m,1H), 4.99(s,2H), 5.
21(s,2H), 6.04(d,1H), 6.84(d,J=8.9Hz,2H), 7.32(d,J
=8.9Hz,2H), 7.53(s,2H), 7.94(s,1H)

【０３５０】工程２ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］スルファモイル酢酸 二塩酸塩

【化３７６】 ２−［４−［Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エトキ
シカルボニルメチルスルホニルアミノメチル］−１−
（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−５−シアノベ
ンズイミダゾール（３．３４ｇ）のエタノール（３３ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下塩酸ガスを吹き込み、室温で１５時
間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をメタノール
（３０ｍｌ）、エタノール（３３ｍｌ）に溶解し、酢酸
アンモニウム（３．４９ｇ）を加えて室温で１５時間撹
拌した。反応終了後、４Ｎ 塩化水素−ジオキサン溶液
（７．９ｍｌ）を加え、生じた不溶物を除去して溶媒を
留去し、減圧乾燥して残渣を得た。得られた残渣をメタ
ノール（３３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８．
１ｍｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩（４．４８
ｇ）から、実施例２９の工程１と同様にして反応した。
反応終了後、不溶物を除去し溶媒を留去して得られた残
渣に２Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）を加え、還流下２時間撹拌
した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣をＨＰ
ＬＣ（３７〜４５％メタノール−水、０．０５％トリフ
ルオロ酢酸）で分取し、希塩酸を加えて溶媒を留去し、
減圧乾燥して標題化合物（１．７６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.23(m,5H), 1.50-1.85(m,7H),
2.00(m,2H), 2.29(s,3H), 3.52(m,3H), 3.75(m,2H),
4.37(s,2H), 4.66(m,1H), 5.10(s,2H), 5.22(s,2H), 6.
97(d,J=8.9Hz,2H), 7.42(d,J=8.9Hz,2H), 7.72(s,2H),
8.13(s,1H), 8.57(d,1H), 8.82(brs,1H), 9.15-9.50(5
H)

【０３５１】実施例６７ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 メタンスル
ホン酸塩の合成

【化３７７】 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ）を
水（５０ｍｌ）に懸濁させ、メタンスルホン酸（１．６
ｍｌ）を加えた後、５０℃に加熱して溶解させた。次い
でアセトン（１５０ｍｌ）を滴下し、同温にて１時間攪
拌した後、室温まで放冷させた。析出した結晶を濾取
し、表題化合物（１１．５６ｇ）を得た。¹ H-NMR(δppm,D₂O) 1.60(m,2H), 2.19(m,2H), 2.72(s,3
H), 2.77(tr,J=5.8Hz,2H), 3.34(m,2H), 3.45(tr,J=5.8
Hz,2H), 3.84-3.92(m,4H), 4.38(s,2H), 6.72(s,1H),
6.79(d,J=8.4Hz,1H), 6.92(d,J=7.8Hz,2H), 7.09(d,J=
8.4Hz,1H), 7.89(d,J=7.8Hz,2H)

【０３５２】実施例１〜実施例６７と同様にして、実施
例６８〜実施例１１５の化合物を得た。これらを表１乃
至表８に示す。 実施例６８ ７−［１−（ピリジン−４−イルアセチル）ピペリジン
−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.20(m,2H), 1.80(m,2H), 2.02
(m,1H), 2.65(m,1H),2.81(m,2H), 3.11(m,1H), 3.82(d,
2H), 3.95(m,1H), 4.13(s,2H), 4.40(m,1H),4.54(s,2
H), 6.71(s,1H), 6.82(d,J=8.4Hz,1H), 7.14(d,J=8.4H
z,1H), 7.61(brs,4H), 7.90(d,J=6.6Hz,2H), 8.83(d,J=
6.6Hz,2H)

【０３５３】実施例６９ ７−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.67(m,2H), 1.95(m,3H), 2.81
(m,2H), 2.96(m,2H),3.34(m,2H), 3.56(m,2H), 3.86(m,
2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.07-7.37(m,5H),7.56(brs,
4H), 10.52(brs,1H)

【０３５４】実施例７０ ７−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４
−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.64(m,2H), 1.94(m,3H), 2.81
(m,2H), 3.00(m,2H),3.38(m,2H), 3.79(m,2H), 4.17(m,
2H), 4.53(m,2H), 6.69(1H), 6.79-6.88(m,2H), 6.97(1
H), 7.13(1H), 7.26(t,1H), 7.46(1H), 7.56(brs,4H),
9.94(brs,1H),10.25(brs,1H)

【０３５５】実施例７１ ７−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−
４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボキシアミジン 三塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.75(m,2H), 2.00(m,2H), 2.10
(m,1H), 2.88(m,2H),3.16(m,2H), 3.49(m,2H), 3.63(m,
2H), 3.91(m,2H), 4.51(s,2H), 4.60(s,2H),6.77(d,J=
2.3Hz,1H), 6.89(dd,J=2.3, 8.4Hz,1H), 7.21(d,J=8.4H
z,1H), 7.55(1H), 7.63(brs,4H), 7.69(1H), 7.99(1H),
8.74(1H), 10.35(brs,1H)

【０３５６】実施例７２ ２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
−１−イルメチル］インドール−１−カルボン酸 メチ
ルエステル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.54(m,2H), 1.86(m,3H), 2.68
(m,2H), 3.03(m,2H),3.43(m,2H), 3.94(s,3H), 4.40(s,
2H), 4.54(m,2H), 6.57(1H), 6.68(1H), 6.99-7.02(m,2
H), 7.18(tr,J=7.8Hz,1H), 7.30(tr,J=7.8Hz,1H), 7.44
(brs,4H), 7.56(d,J=7.8Hz,1H), 8.00(d,J=7.8Hz,1H),
9.20(brs,1H)

【０３５７】実施例７３ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
酢酸 ベンジルエステル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.67(m,2H), 1.97(m,3H), 2.83
(m,2H), 3.09(m,2H),3.58(m,4H), 3.83(m,2H), 4.36(s,
2H), 4.55(s,2H), 5.27(s,2H), 6.72(1H), 6.84(1H),
7.16(1H), 7.36-7.44(m,5H), 7.58(brs,4H), 10.36(br
s,1H)

【０３５８】実施例７４ Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
ペリジン−１−カルボキサミド 塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.17(m,2H), 1.70(m,2H), 1.94
(m,1H), 2.70(m,2H),2.82(m,2H), 3.60(m,2H), 3.81(m,
2H), 4.04(m,2H), 4.23(s,2H), 4.54(s,2H),6.70(d,J=
1.4Hz,1H), 6.82(dd,J=1.4, 6.4Hz,1H), 7.13(d,J=6.4H
z,1H), 7.00-7.31(m,6H), 7.61(brs,4H)

【０３５９】実施例７５ ７−［１−（インドール−２−イルメチル）ピペリジン
−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.67(m,2H), 1.97(m,3H), 2.81
(m,2H), 2.98(m,2H),3.58(m,2H), 3.81(d,2H), 4.44(d,
2H), 4.56(2H), 6.69(2H), 6.82(1H), 7.03(1H), 7.13
(2H), 7.41(1H), 7.56-7.65(m,5H), 11.05(brs,1H), 1
1.50(s,1H)

【０３６０】実施例７６ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
酢酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.70(m,2H), 1.97(m,3H), 2.83
(m,2H), 3.12(m,2H),3.84(m,2H), 4.11(brs,2H), 4.57
(s,2H), 6.72(s,1H), 6.83(d,J=8.3Hz,1H), 7.15(d,J=
8.3Hz,1H), 7.69(brs,4H), 10.18(brs,1H)

【０３６１】実施例７７ Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
ペリジン−１−アセトアミド 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.68(m,2H), 1.97(m,3H), 2.82
(m,2H), 3.12(m,2H),3.45-3.60(m,4H), 3.83(m,2H), 3.
99(m,2H), 4.36(d,J=5.8Hz,2H), 4.56(s,2H),6.72(1H),
6.83(1H), 7.15(1H), 7.24-7.34(m,5H), 7.67(brs,4
H), 9.26(tr,J=5.8Hz,1H), 9.97(brs,1H)

【０３６２】実施例７８ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
イルアセチルアミノ酢酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.67(m,2H), 1.96(m,3H), 2.83
(tr,J=4.3Hz,2H), 3.11(m,2H), 3.51(m,2H), 3.59(tr,J
=4.3Hz,2H), 3.83(m,2H), 3.87(2H), 3.96(s,1H), 4.56
(s,1H), 6.72(1H), 6.83(1H), 7.15(1H), 7.66(brs,4
H), 9.06(m,1H),10.00(brs,1H)

【０３６３】実施例７９ ７−［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジ
ン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.26(m,2H), 1.88(m,2H), 2.12
(m,1H), 2.81(tr,J=6.0Hz,2H), 3.08(m,2H), 3.57(tr,J
=6.0Hz,2H), 3.83(d,2H), 4.53-4.59(m,4H), 6.70(d,J=
2.4Hz,1H), 6.82(dd,J=2.4, 8.1Hz,1H), 6.95(d,J=9.6H
z,1H), 7.12(d,J=8.4Hz,1H), 7.60(brs,4H), 8.18(dd,J
=3.0, 9.6Hz,1H), 8.94(d,J=3.0Hz,1H)

【０３６４】実施例８０ ７−［１−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.60-2.15(m,5H), 2.81(m,2H),
3.61(m,2H), 3.57(m,2H), 4.54-4.60(m,4H), 6.71(1
H), 6.82(1H), 7.13(1H), 7.62(brs,4H), 7.76(tr,J=7.
9Hz,1H), 7.87(tr,J=7.9Hz,1H), 8.06(d,J=7.9Hz,1H),
8.22(d,J=7.9Hz,1H), 10.27(brs,1H)

【０３６５】実施例８１ ７−［１−（２−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−カルボキシアミジン 三塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.71(m,2H), 1.97(m,3H), 2.81
(m,2H), 3.12(m,2H),3.57(m,2H), 3.83(m,2H), 4.38(s,
2H), 4.54(s,2H), 6.71(1H), 6.83(1H), 7.02(1H), 7.1
3(2H), 7.34(1H), 7.51(1H), 7.61(4H)

【０３６６】実施例８２ ７−（１−ヘキサンイミドイルピペリジン−４−イルメ
トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.87(tr,3H), 1.31(m,6H), 1.5
2(m,2H), 1.90(m,2H),2.12(m,1H), 2.56(m,2H), 2.81
(m,2H), 3.12(m,1H), 3.26(m,1H), 3.57(m,2H),3.84(m,
2H), 3.97(m,1H), 4.16(m,1H), 4.55(s,2H), 6.70(d,J=
2.4Hz,1H), 6.82(dd,J=2,4, 8.4Hz,1H,), 7.14(d,J=8.4
Hz,1H), 7.64(brs,4H), 8.79(1H), 9.25(1H)

【０３６７】実施例８３ Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
ペリジン−１−スルホンアミド 塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.19(m,2H), 1.76(m,3H), 2.61
(m,2H), 2.81(m,2H),3.55(m,4H), 3.77(d,2H), 4.08(d,
J=6Hz,2H), 4.53(s,2H), 6.69(d,J=2.7Hz,1H), 6.81(d
d,J=2.7, 8.4Hz,1H), 7.13(d,J=8.4Hz,1H), 7.22-7.34
(m,5H), 7.53(brs,4H), 7.72(tr,J=6Hz,1H)

【０３６８】実施例８４ Ｎ−ブチル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−スルホンアミド 塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 0.85(tr,3H), 1.06-1.46(m,6
H), 1.84(m,2H), 2.64(m,2H), 2.84(m,4H), 3.56(m,4
H), 3.81(m,2H), 4.53(s,2H), 6.69(1H), 6.81(m,2H),
7.10-7.14(m,2H), 7.55(brs,4H)

【０３６９】実施例８５ Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−アミジノ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
チル）ピペリジン−１−スルホンアミド 塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.05-1.83(m,15H), 2.59(m,2
H), 2.81(m,2H), 2.95(m,1H), 3.56(m,4H), 3.81(m,2
H), 4.53(s,2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.13(m,2H), 7.
54(brs,4H)

【０３７０】実施例８６ Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−（２−アミジノ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
オキシメチル）ピペリジン−１−カルボチオアミド 塩
酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.35(m,2H), 1.85(m,2H), 2.11
(m,1H), 2.82(m,2H),3.18(m,2H), 3.57(m,2H), 4.54(s,
2H), 4.73(m,2H), 6.73(1H), 6.84(1H), 7.14(1H), 7.3
4-7.42(m,2H), 7.55(brs,4H), 7.66(1H), 7.94(1H), 9.
62(s,1H)

【０３７１】実施例８７ ７−［１−（ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−２−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.45(m,2H), 1.93(m,2H), 2.12
(m,1H), 2.82(m,2H),3.57(m,2H), 3.87(m,2H), 4.23(m,
2H), 4.54(s,2H), 6.72(s,1H), 6.83(d,J=8.4Hz,1H),
7.14(d,J=8.4Hz,1H), 7.22-7.25(m,2H), 7.39-7.42(m,2
H), 7.59(brs,4H), 13.46(s,2H)

【０３７２】実施例８８ ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオン酸
エチルエステル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.14(tr,J=7.2Hz,3H), 1.44(m,
2H), 1.91(m,2H), 2.09(m,1H), 2.72-2.84(m,4H), 2.95
(m,2H), 3.15(m,2H), 3.57(m,2H), 3.76(m,2H), 3.88
(m,2H), 4.04(q,J=7.2Hz,2H), 4.54(s,2H), 6.72(1H),
6.83(1H), 7.14(1H), 7.26(1H), 7.60(brs,4H), 8.33
(m,2H)

【０３７３】実施例８９ ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオン酸
二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.46(m,2H), 1.90(m,3H), 2.59
-2.87(m,8H), 3.57(m,2H), 3.88(m,2H), 4.53(s,2H),
6.72(1H), 6.84(1H), 6.97(1H), 7.14(1H), 7.51(brs,4
H), 8.25(m,2H)

【０３７４】実施例９０ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−アミ
ノピリジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−カ
ルボン酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.59(m,2H), 2.07(m,2H), 2.82
(m,2H), 3.20(m,2H),3.59(m,2H), 4.01(s,2H), 4.51(s,
2H), 6.69(s,1H), 6.82(d,J=8.6Hz,1H), 6.91(d,J=9.2H
z,1H), 7.13(d,J=8.6Hz,1H), 7.48(brs,4H), 7.84(dd,J
=2.1, 9.2Hz,1H), 8.07(d,J=2.1Hz,1H)

【０３７５】実施例９１ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（３−アミ
ノプロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.49(m,1H), 1.59(m,1H), 2.05
(m,2H), 2.71(m,2H),2.71(m,2H), 2.81(m,2H), 2.97(m,
3H), 3.57(m,2H), 3.65(m,1H), 4.00(m,3H),4.54(s,2
H), 6.68(s,1H), 6.81(d,J=8.4Hz,1H), 7.13(d,J=8.4H
z,1H), 7.66(brs,4H), 7.98(brs,3H)

【０３７６】実施例９２ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（イミダゾ
ール−４−イルアセチル）ピペリジン−４−カルボン酸
二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.51(m,1H), 1.64(m,1H), 2.06
(m,2H), 2.81(m,2H),3.01(m,1H), 3.20(m,1H), 3.57(m,
2H), 3.78(m,2H), 3.91(s,2H), 4.02(s,2H),4.54(s,2
H), 6.70(s,1H), 6.81(d,J=8.6Hz,1H), 7.14(d,J=8.6H
z,1H), 7.43(s,4H), 7.55(s,1H), 7.62(brs,4H), 9.01
(s,1H), 14.36(brs,1H)

【０３７７】実施例９３ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピペリジ
ン−４−イルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.62(m,4H), 1.93(m,2H), 2.11
(m,2H), 2.78-3.00(m,6H), 3.17(m,2H), 3.36(m,3H),
3.57(m,2H), 3.99(s,2H), 4.53(s,2H), 6.69(1H), 6.80
(d,J=8.4Hz,1H), 7.14(d,J=8.4Hz,1H), 7.52(d,1H), 7.
60(brs,4H), 8.85(brs,1H), 9.02(brs,1H)

【０３７８】実施例９４ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−ジメチルア
ミノアセチルピペリジン−４−カルボン酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.53-1.64(m,2H), 2.06(m,2H),
2.80(m,8H), 3.06(m,1H), 3.21(m,1H), 3.50-3.59(m,3
H), 4.29(m,2H), 4.55(s,2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.
14(1H), 7.65(brs,4H), 9.68(brs,1H)

【０３７９】実施例９５ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.16(tr,J=6.9Hz,3H), 1.63(m,
2H), 2.10(m,8H), 2.81(tr,J=5.7Hz,2H), 3.17(m,2H),
3.57(tr,J=5.7Hz,2H), 3.99-4.05(m,4H), 4.14(q,J=6.9
Hz,2H), 4.53(s,2H), 6.69(d,J=2.4Hz,1H), 6.80(dd,J=
2.4, 8.4Hz,1H), 7.13(d,J=8.4Hz,4H), 7.58(brs,4H),
7.91(dd,J=5.3, 9.1Hz,1H), 8.46(d,J=5.3Hz,1H), 8.64
(d,J=9.1Hz,1H), 9.15(s,1H), 9.93(s,1H)

【０３８０】実施例９６ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−ジメ
チルアミノアセチルピペリジン−２−イルカルボニル）
ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル 二塩酸
塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.39(tr,3H), 1.40-2.09(m,10
H), 2.79(m,10H), 3.49(m,2H), 3.56(m,2H), 3.65-4.45
(m,8H), 4.53(s,2H), 5.28(m,1H), 6.68(1H), 6.79(1
H), 7.14(1H), 7.58(brs,4H), 9.65(brs,1H)

【０３８１】実施例９７ ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−４−カル
ボキシピペリジン−１−イル］−１−メチルピリジニウ
ム クロリド 塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.15(tr,J=7.2Hz,3H), 1.72(m,
2H), 2.17(m,2H), 2.81(m,2H), 3.40(m,2H), 3.57(m,2
H), 3.89(s,3H), 4.00-4.07(m,4H), 4.14(q,J=7.2Hz,2
H), 4.53(s,1H), 6.68(1H), 6.80(1H), 7.13(1H), 7.24
(d,J=7.8Hz,2H),7.64(brs,4H), 8.25(d,J=7.8Hz,2H)

【０３８２】実施例９８ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（４−アミ
ジノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス
テル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.14(tr,J=6.9Hz,3H), 1.69(m,
2H), 2.14(m,2H), 2.81(m,2H), 3.14(m,2H), 3.56(m,2
H), 3.82(m,2H), 4.05(s,2H), 4.13(q,J=6.9Hz,2H), 4.
52(s,2H), 6.69(1H), 6.81(1H), 7.07(d,J=9Hz,2H), 7.
13(1H), 7.56(brs,4H), 7.75(d,J=9Hz,2H), 8.71(brs,2
H), 8.97(brs,2H)

【０３８３】実施例９９ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸 エチルエステル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.16(tr,J=7.0Hz,3H), 1.71(m,
2H), 2.17(m,2H), 2.44(m,6H), 2.82(m,2H), 3.56(m,2
H), 3.99(m,2H), 4.09(s,2H), 4.16(q,J=7.0Hz,2H), 4.
54(s,2H), 6.70(1H), 6.82(d,J=8.3Hz,1H), 6.98(s,2
H), 7.15(d,J=8.3Hz,1H), 7.59(brs,4H), 13.41(brs,1
H)

【０３８４】実施例１００ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.17(tr,J=7.0Hz,3H), 1.73(m,
2H), 2.18(m,2H), 2.47(s,3H), 2.83(m,2H), 3.37-3.57
(m,4H), 4.00-4.08(m,4H), 4.16(q,J=7.0Hz,2H), 4.54
(s,2H), 6.70(1H), 6.82(1H), 7.07-7.16(m,3H), 7.58
(brs,4H), 8.13(1H), 13.64(brs,1H)

【０３８５】実施例１０１ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチ
ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 三塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.26-1.42 (m,6H), 2.07-2.40
(m,8H), 2.82-3.07(m,7H), 3.50-3.70(m,5H), 3.96(s,2
H), 4.16(q,2H), 4.53(s,2H), 6.71(1H), 6.82(1H), 7.
14(1H), 7.57(brs,4H)

【０３８６】実施例１０２ ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチ
ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
三塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.25(tr,3H), 2.00-2.45(m,10
H), 2.80-3.30(m,10H),3.97(s,2H), 4.56(s,2H), 6.74
(1H), 6.84(1H), 7.16(1H), 7.64(brs,4H), 10.76(brs,
1H), 11.34(brs,1H)

【０３８７】実施例１０３ ７−［２−（４−シアノピペリジン−４−イル）エトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.92(m,2H), 2.11(m,2H), 2.19
(m,2H), 2.82(m,2H),2.93(m,2H), 3.58(m,2H), 4.54(m,
2H), 5.11(s,2H), 6.78(s,1H), 6.85(d,J=6.3Hz,1H),
7.16(d,J=6.3Hz,1H), 7.59(brs,4H), 9.26(brs,2H)

【０３８８】実施例１０４ ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチルエステル 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.19(tr,J=7.1Hz,3H), 1.62(m,
2H), 2.05(m,2H), 2.20(m,2H), 2.82(m,2H), 3.27(m,2
H), 3.58(m,2H), 3.97(m,2H), 4.06(m,2H), 4.15(q,J=
7.1Hz,2H), 4.55(s,2H), 6.65(1H), 6.76(1H), 7.14(1
H), 7.19(d,J=7.6Hz,2H), 7.60(brs,4H), 8.22(d,J=7.6
Hz,2H)

【０３８９】実施例１０５ ４−（２−アミジノ−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.74(m,2H), 2.18(m,2H), 2.82
(m,2H), 3.44(m,2H),3.59(m,2H), 3.72(s,3H), 4.04(m,
2H), 4.49(s,2H), 6.69(s,1H), 6.99(s,1H),7.21(2H),
7.71(brs,4H), 8.23(2H)

【０３９０】実施例１０６ ４−（２−アミジノ−６−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−１
−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.73(m,2H), 2.08(s,3H), 2.22
(m,2H), 2.78(m,2H),3.42(m,2H), 3.58(m,2H), 4.05(m,
2H), 4.53(s,2H), 6.69(s,1H), 6.99(s,1H),7.21(2H),
7.71(brs,4H), 8.23(2H)

【０３９１】実施例１０７ ２−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェノキシメチル］−１−ベンジルベンズイ
ミダゾール−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.70(m,2H), 2.00(m,2H), 2.29
(s,3H), 3.52(m,2H),3.73(m,2H), 4.56(m,1H), 5.42(s,
2H), 5.69(s,2H), 6.93(s,4H), 7.17(d,2H),7.28-7.33
(m,3H), 7.71(s,2H), 8.23(s,1H), 8.77(brs,1H), 9.12
(brs,2H), 9.31-9.32(m,3H)

【０３９２】実施例１０８ ２−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
ルオキシ）フェノキシメチル］−１−（３−オキソ−３
−ピペリジノプロピル）ベンズイミダゾール−５−カル
ボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.30(m,4H), 1.49(m,2H), 1.70
(m,2H), 1.99(m,2H),2.27(s,3H), 2.90(brtr,2H), 3.21
(brtr,2H), 3.34(m,2H), 3.53(m,2H), 4.60(m,3H), 5.4
7(s,2H), 6.96(d,J=9.0Hz,2H), 7.04(d,J=9.0Hz,2H),
7.75(d,J=8.4Hz,1H), 7.91(d,J=8.4Hz,1H), 8.23(s,1
H), 9.01(brs,2H), 9.25(brs,1H), 9.30(brs,2H)

【０３９３】実施例１０９ Ｎ−［５−アミジノ−１−（３−フェニル−２−プロペ
ニル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−
［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルオ
キシ）フェニル］カルバモイル安息香酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.61(m,2H), 1.92(m,2H), 2.25
(s,3H), 3.35-3.50(m,2H), 3.60-3.83(m,2H), 5.24(s,2
H), 5.41(s,2H), 6.40-6.60(m,2H), 6.82(2H),7.20-7.3
8(m,9H), 7.73-7.76(m,3H), 7.87(1H), 8.24(s,1H), 8.
74(brs,1H), 9.10(brs,2H), 9.29(brs,3H)

【０３９４】実施例１１０ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−［１−［アミノ（ベンジルイミノ）メチル］ピ
ペリジン−４−イルオキシ］フェニル］カルバモイル安
息香酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.19(m,5H), 1.43-1.75(m,7H),
1.89(m,2H), 3.32(m,2H), 4.45(d,2H), 4.52(m,1H),
5.16(s,2H), 5.32(s,2H), 6.80(d,J=5.7Hz,2H),7.18(d,
J=5.7Hz,2H), 7.25-7.38(m,7H), 7.70-7.78(m,6H), 8.1
8(s,1H), 8.41(m,1H), 8.56(d,1H), 9.11(brs,2H), 9.3
2(brs,2H)

【０３９５】実施例１１１ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
オキシ）フェニル］カルバモイル安息香酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.21(m,5H), 1.45-1.80(m,5H),
5.18(s,2H), 5.40(s,2H), 6.98(m,4H), 7.35-7.42(m,4
H), 7.75(s,2H), 7.82(m,4H), 8.20(s,1H), 8.61(brd,1
H), 9.13(m,4H), 9.32(brs,4H)

【０３９６】実施例１１２ Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
−［４−［１−（Ｎ−エチルアミジノ）ピペリジン−４
−イルオキシ］フェニル］カルバモイル安息香酸 二塩
酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.07-1.20(m,8H), 1.42-1.75
(m,7H), 1.87(m,2H), 3.15-3.35(m,4H), 4.50(m,1H),
5.20(s,2H), 5.36(s,2H), 6.80(2H), 7.18(2H), 7.39(2
H), 7.62-7.85(m,7H), 8.18,8.20(1H), 8.55,8.65(1H),
9.09,9.19,9.32,9.38(4H)

【０３９７】実施例１１３ １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−２−［４
−メトキシカルボニル−１−（ピリジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イルアミノメチル］ベンズイミダゾール
−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.13-1.25(m,5H), 1.53(m,1H),
1.64-1.72(m,4H), 1.82(m,2H), 2.01(m,2H), 3.49(m,1
H), 3.59-3.65(m,5H), 3.75(m,2H), 3.99(s,2H), 5.06
(s,2H), 7.18(d,J=5.5Hz,2H), 7.66-7.72(m,2H), 8.15
(s,1H), 8.21(d,J=5.5Hz,2H), 8.30(1H), 9.02(brs,2
H), 9.23(brs,2H), 13.38(brs,1H)

【０３９８】実施例１１４ １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−２−［４
−メトキシカルボニル−１−（ピリジン−４−イル）ピ
ペリジン−４−イルカルバモイル］ベンズイミダゾール
−５−カルボキシアミジン 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.06-1.30(m,5H), 1.54(m,1H),
1.70(m,4H), 2.11(m,2H), 2.25-2.33(m,2H), 3.41-3.6
2(m,6H), 3.95(m,2H), 5.32(s,2H), 7.23(2H),7.80(1
H), 7.89(1H), 8.20-8.26(m,4H), 9.18(brs,2H), 9.34
(brs,2H), 9.55(brs,1H), 13.46(brs,1H) 実施例１１５ （Ｓ）−Ｎ−［５−アミジノ−１−［（１−フェニルエ
チル）カルバモイルメチル］ベンズイミダゾール−２−
イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペ
リジン−４−イルオキシ）フェニル］スルファモイル酢
酸 二塩酸塩¹ H-NMR(δppm,DMSO-d₆) 1.41(d,3H), 1.70(m,2H), 2.00
(m,2H), 2.28(s,3H),3.50(m,2H), 3.72(m,2H), 4.37(s,
2H), 4.66(m,1H), 4.90(m,1H), 5.19(brs,4H), 6.95(2
H), 7.18-7.42(m,7H), 7.71(s,2H), 8.12(s,1H), 8.78
(brs,1H), 9.09(brs,2H), 9.18(brd,1H), 9.30-9.33(3
H)

【０３９９】

【表１】

【０４００】

【表２】

【０４０１】

【表３】

【０４０２】

【表４】

【０４０３】

【表５】

【０４０４】

【表６】

【０４０５】

【表７】

【０４０６】

【表８】

【０４０７】［試験例］次に、本発明化合物の生物活性
について、試験した。又、対照化合物として、（２Ｓ）
−２−［４−［（３Ｓ）−１−アセトイミドイルピロリ
ジン−３−イルオキシ］フェニル］−３−［７−アミジ
ノナフタレン−２−イル］プロピオン酸 塩酸塩 ５水和物

【化３７８】 （比較例１）を用いて、本発明化合物と比較した。合成
基質を用いた酵素阻害実験（試験例１〜２）

【０４０８】試験例１ 抗第Ｘａ因子（ＦＸａ）活性の測定 ０．２Ｍ塩化ナトリウムを含む０．１Ｍトリス（Tris-h
ydroxymethyl-aminomethane）緩衝液（ｐＨ８．４）
（以下０．１Ｍｔｒｉｓ−０．２ＭＮａＣｌ緩衝液とい
う。）４０μｌに０．１６Ｕ／ｍｌ濃度のヒトＦＸａ
［エンザイムリサーチラボラトリー社（ＵＳＡ）］酵素
４０μｌと、各濃度に調製した被験化合物４０μｌを３
７℃で１０分インキュベートした後、０．８ｍＭに調製
した合成基質S-2222（第一化学薬品）を４０μｌ添加
し、３７℃で１０分間インキュベートした。反応停止は
６０％酢酸を４０μｌ加え、４０５ｎｍの吸光度で測定
した。測定はBIO-RAD社モデルの3550を用いて行った。
コントロールは被験化合物の代わりに、溶媒を用いたも
のを用いた。コントロールを１００％とし、コントロー
ルの５０％の吸光度を示す薬物濃度をＩＣ₅₀値とした。
結果を表９に示す。

【０４０９】試験例２ 抗第IIａ因子（ＦIIａ）活性の測定 ０．１Ｍｔｒｉｓ−０．２ＭＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ８．
４）４０μｌに３．２Ｕ／ｍｌ濃度のヒトＦIIａ（sigm
a）酵素４０μｌと、各濃度に調製した被験化合物４０
μｌを３７℃で１０分インキュベートした後、０．８ｍ
Ｍに調製した合成基質S-2238（第一化学薬品）を４０μ
ｌ添加し、３７℃で２０分間インキュベートした。反応
停止は６０％酢酸を４０μｌ加え、４０５ｎｍの吸光度
で測定した。測定はBIO-RAD社モデルの3550を用いて行
った。コントロールは被験化合物の代わりに、溶媒を用
いたものを用いた。コントロールを１００％とし、コン
トロールの５０％の吸光度を示す薬物濃度をＩＣ₅₀値
（μＭ）とした。結果を表９に示す。

【０４１０】

【表９】

【０４１１】試験例３ プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定 マウス、ラット、カニクイザル、健常人ボランティアか
らクエン酸採血を行ない、４℃で２０００Ｇ、１５分遠
心分離して、各種動物の正常血漿を得た。血漿４５μｌ
に各種濃度の被験化合物を含む精製水５μｌを加えたも
のを、サンプルとした。トロンビン試薬（Baxter社製）
を調製後、３７℃５分で加温した後、トロンビン試薬１
００μｌにサンプル５０μｌを混和し、フィブリン析出
までの時間（ＰＴ）を測定した。薬物未処理群のＰＴ時
間を２倍に延長する薬物濃度をＣＴ₂として算出した。
結果を表１０に示す。

【０４１２】

【表１０】

【０４１３】静脈内投与試験（試験例４〜５） 試験例４ マウス静脈内投与試験 ＩＣＲマウス（体重２０〜３０ｇ、４〜６週齢)に、生
理食塩水で溶解した被験化合物を静脈内投与した後、血
清中のヒトＦＸａ阻害活性を指標に、被験化合物の活性
を評価した。静脈内投与１０、３０、６０、１２０分後
に、眼底よりヘマトクリット管を用いて採血し、９００
０Ｇ、５分間遠心分離して得た血清を測定に用いた。ヒ
トＦＸａ阻害活性測定は以下の方法で行った。０．１Ｍ
ｔｒｉｓ−０．２ＭＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ８．４）４０
μｌに０．５Ｕ／ｍｌ濃度のヒトＦＸａ［エンザイムリ
サーチラボラトリー社（ＵＳＡ）］酵素４０μｌと、血
漿サンプルを４倍希釈調製したもの４０μｌを、３７℃
で１０分インキュベートした後、０．８ｍＭに調製した
合成基質S-2222（第一化学薬品）を４０μｌ添加し３７
℃で５分間インキュベートした。反応停止は６０％酢酸
を４０μｌ加え、４０５ｎｍの吸光度で測定した。測定
はBIO-RAD社モデルの3550を用いて行った。コントロー
ルは事前採血で得た血清または血漿を用いて測定し、ヒ
トＦＸａ阻害活性はコントロールに対する阻害率（％）
で算出した。結果を表１１に示す。

【０４１４】

【表１１】

【０４１５】試験例５ サル静脈内投与試験 サル（カニクイザル、体重３．５〜４．５ｋｇ）に、生
理食塩水で溶解した被験化合物を静脈内投与した後、血
漿中のヒトＦＸａ阻害活性を指標に被験化合物の活性を
評価した。静脈内投与１０、３０、６０、１２０、１８
０分後、サフェナー静脈より経時的に採血し、２０００
Ｇ、１０分の遠心分離を行ない、クエン酸血漿を得、測
定に用いた。ヒトＦＸａ阻害活性測定は、マウスの場合
と同様の方法で行った。結果を表１２に示す。

【０４１６】

【表１２】

【０４１７】経口投与試験（試験例６〜７） 試験例６ マウス経口投与試験 ＩＣＲマウス（体重２０〜３０ｇ、４〜６週齢)に、蒸
留水で溶解した被験化合物を経口投与した後、血清中の
ヒトＦＸａ阻害活性を指標に、被験化合物の活性を評価
した。経口投与３０、６０、１２０、１８０分後に、眼
底よりヘマトクリット管を用いて採血し、９０００Ｇ、
５分間遠心分離して得た血清を測定に用いた。ヒトＦＸ
ａ阻害活性測定は、静脈内投与の場合と同様の方法で行
った。結果を表１３に示す。

【０４１８】

【表１３】

【０４１９】試験例７ サル経口投与試験 サル（カニクイザル、体重３．５〜４．５ｋｇ）に、蒸
留水で溶解した被験化合物を経口投与した後、血漿中の
ヒトＦＸａ阻害活性を指標に被験化合物の活性を評価し
た。経口投与３０、６０、１２０、２４０、４８０分
後、サフェナー静脈より経時的に採血し、２０００Ｇ、
１０分の遠心分離を行ない、クエン酸血漿を得、測定に
用いた。ヒトＦＸａ阻害活性測定は、静脈内投与の場合
と同様の方法で行った。結果を表１４に示す。

【０４２０】

【表１４】

【０４２１】試験例８ ラットを用いた血液凝固モデル ラットにトロンボプラスチン（thromboplastin）（sigm
a社）を静脈内投与すると凝固系が促進されて、血小板
数が減少し、fibrin degradation product（ＦＤＰ）が
上昇する。そこで被験化合物をトロンボプラスチン投与
１０分前に静脈内投与し、トロンボプラスチンによる血
小板減少およびＦＤＰ生成に対する抑制効果を調べた。
投与するトロンボプラスチン濃度は、トロンボプラスチ
ン２用量に対して血漿１用量を加えると２０秒以内にク
ロットを作る濃度とし、１ｍｌ／ｋｇ用量で投与した。
血小板数（ＰＬＴ値）は、１０分後に血球数測定装置sy
smexF-800（東亜医用電子）で測定し、ＦＤＰは３０分
後に血清用ＦＤＰラテックス試薬（帝国臓器）で測定し
た。結果を表１５に示す。なお、いずれの実施例におい
てもトロンボプラスチン未処理群のＰＬＴ値は(106±1
3)×10⁴であり、ＦＤＰ値は0±0μｇ／ｍｌであった。

【０４２２】

【表１５】

【０４２３】

【発明の効果】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化
合物は、上記試験例からも明らかな通り、優れた血液凝
固第Ｘａ因子阻害活性を有する。従って、血液凝固や血
栓によって引き起こされる種々の疾患、例えば脳梗塞，
脳血栓，脳塞栓，一過性脳虚血発作（ＴＩＡ），くも膜
下出血等の脳血管障害における疾患、急性又は慢性心筋
梗塞，不安定狭心症，冠動脈血栓症等の虚血性心疾患、
肺梗塞，肺塞栓等の肺血管障害における疾患、末梢動脈
塞栓症，深部静脈血栓症，汎発性血管内凝固症候群，人
工血管術後又は人工弁置換後の血栓形成症，冠動脈バイ
パス術後における再閉塞又は再狭窄，経皮経管的冠血管
形成術（ＰＴＣＡ）又は冠動脈血栓溶解療法（ＰＴＣ
Ｒ）等の血管再開通療法後における再閉塞又は再狭窄，
体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾
患，糸球体腎炎，ネフローゼ症候群，糖尿病性網膜症，
閉塞性動脈硬化症，Buerger病，腫瘍血栓症，心房細動
に伴う血栓等の予防及び／又は治療に有効であると考え
られる。それ故、これらの疾患に対して極めて有用な治
療薬となることが期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/445 ６１４ 31/4545 ６１５ 31/4725 31/47 ６０５ 31/506 31/505 ６０１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 403/12 403/12 417/06 417/06 (72)発明者 林 三樹夫 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 BB04 BB07 BB08 BB09 CC12 CC15 CC19 CC25 CC26 CC29 CC62 CC81 DD03 DD10 DD11 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC32 BC38 BC39 BC42 BC80 GA07 GA08 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA15 ZA33 ZA40 ZA45 ZA54 ZA81 ZB26 ZC35

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒは 【化２】 ［ここで、Ｒ⁴は水素原子、水酸基、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ⁵は水素
   原子、シアノ基、カルボキシ基又は低級アルコキシカル
   ボニル基を表し、Ｒ⁶は水素原子、シクロアルキル基、
   水酸基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
   アラルキルオキシカルボニル基（該アラルキルオキシカ
   ルボニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、
   アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されてい
   てもよい）、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリ
   ール基（該アリール基又はヘテロアリール基は、低級ア
   ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、
   低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボ
   ニル基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミジ
   ノ基又はヒドロキシアミジノ基から選ばれる置換基で1
   乃至３置換されてもよい。）、５乃至７員からなり少な
   くとも窒素原子を一個含んでなる飽和の複素環（該飽和
   の複素環は低級アルキル基、アシル基、ジ低級アルキル
   アミノ低級アルカノイル基又はイミドイル基で置換され
   てもよい。）又は 【化３】 （ここで、Akは低級アルキル基を表し、Halはハロゲン
   原子を表す。）を表し、Ｘ²は酸素原子、硫黄原子、−
   ＳＯ₂− 、 −ＳＯ₂ＮＨ− 又は単結合を表し、Ｘ³
   は−(ＣＨ₂)_m− （ここで、ｍは０又は１乃至３の整数
   を表す。）を表し、Ｘ⁴は−ＣＯ− 、 −Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）− 、 −ＳＯ₂− 、−ＣＯＮＨ− 、−ＣＳＮ
   Ｈ− 、 −ＳＯ₂ＮＨ− 、 −(ＣＨ₂)_rＣＯＮＨ−
   、−(ＣＨ₂)_rＣＨ(ＯＨ)− 、 【化４】 （ここで、ｒは０又は１乃至３の整数を表す。）又は単
   結合を表し、Ｘ⁵は炭素数１乃至６のアルキレン基、炭
   素数２乃至６のアルケニレン基又は単結合を表し、Ｒ⁷
   は水素原子、低級アルキル基又は 【化５】 ｛ここで、Ｒ⁹は酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基、 ＮＲ
   ¹¹ 〔ここで、Ｒ¹¹は低級アルキル基、アラルキル基
   （該アラルキル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   水酸基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ
   基、ニトロ基、アミノ基、アシルオキシ基から選ばれる
   置換基で１乃至３置換されてもよい）、又は水酸基を表
   す。〕を表し、Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキ
   ルアミノ基を表す。）を表す。｝を表し、Ｒ⁸は水素原
   子、低級アルキル基、シクロアルキル基（該シクロアル
   キル基は低級アルキル基又はカルボキシ基で置換されて
   もよい）、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、アリール基、ヘテロアリール基｛該アリール基又は
   ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、低級アルキル基
   （該低級アルキル基はハロゲン原子で置換されてもよ
   い。）、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基又は
   低級アルコキシカルボニル基から選ばれる置換基で一乃
   至三置換されてもよい｝、アラルキル基（該アラルキル
   基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級ア
   ルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ア
   ミノ基、アシルオキシ基から選ばれる置換基で１乃至３
   置換されてもよい）、又は５乃至７員からなり少なくと
   も窒素原子を一個含んでなる飽和の複素環を表し、Ｙ¹
   は酸素原子、−ＮＨ− 、 −ＣＯＮＨ− 、 −ＮＲ
   ¹²− 〈ここで、Ｒ¹²は低級アルキル基又は−Ｙ⁶−Ｒ
   ¹³ ｛ここで、Ｒ¹³は水素原子、低級アルキル基又はア
   リール基（該低級アルキル基又はアリール基は、カルボ
   キシ基、低級アルコキシカルボニル基又はアラルキルオ
   キシカルボニル基で置換されてもよい）を表し、Ｙ⁶は
   −ＣＯ− 、 −ＣＯ₂− 、 −ＣＯＣＯ₂− 、 −
   ＳＯ₂− 、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_r− 又は −(ＣＨ₂)_r−
   （ここで、ｒは０又は１乃至３の整数を表す。）を表
   す。｝を表す。〉又は単結合を表し、Ｙ²は酸素原子、
   硫黄原子又は単結合を表し、Ｙ³は 【化６】 （ここで、ｓ、ｔはそれぞれ同一又は異なって１乃至３
   の整数を表す。）又は単結合を表し、Ｙ⁴は酸素原子、
   −ＣＯ− 、 −ＣＯ₂− 、 −ＳＯ₂− 、 −ＣＯ
   ＮＨ− 、−ＣＨ＝ＣＨ− 又は単結合を表し、Ｙ⁵は
   −(ＣＨ₂)_p− 、 −(ＣＨ₂)_p'−ＣＨAk−(ＣＨ₂)_p"−
   、−(ＣＨ₂)_p'−ＣAk Ak’−(ＣＨ₂)_p"− 、 【化７】 （ここで、Ak、Ak’はそれぞれ同一又は異なって低級ア
   ルキル基を表し、ｐは０又は１乃至３の整数を表し、
   ｐ’、ｐ”はそれぞれ同一又は異なって０又は１乃至２
   の整数を表す。）又は単結合を表し、環Ａは 【化８】 ｛ここで、Ｒ¹⁴はカルボキシ基、低級アルコキシカルボ
   ニル基又はアラルキルオキシカルボニル基（該アラルキ
   ルオキシカルボニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
   ルキル基、アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置
   換されてもよい）を表す。｝を表し、ｊは１又は２を表
   し、ｋは０又は１を表し、ｍ、ｎはそれぞれ同一又は異
   なって０又は１乃至３の整数を表す。］を表し、Ｒ¹、
   Ｒ²、Ｒ³は同一又は異なって水素原子、水酸基、低級ア
   ルキル基又はアリール基を表す。〕で示されるアミジン
   化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。
2. 【請求項２】 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが 【化９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、ｊ、ｋはそれ
   ぞれ前記と同様の意味を表す。）である請求項１に記載
   のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
   グ。
3. 【請求項３】 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが 【化１０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、ｊ、ｋはそれ
   ぞれ前記と同様の意味を表す。）である請求項２に記載
   のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
   グ。
4. 【請求項４】 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが 【化１１】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、Ｘ⁵、ｊ、ｋはそれ
   ぞれ前記と同様の意味を表す。）である請求項３に記載
   のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
   グ。
5. 【請求項５】 一般式〔Ｉ〕において、Ｘ³が−(ＣＨ₂)
   _ｍ− （ｍは前記と同様の意味を表す。）、Ｘ⁴が 【化１２】 、ｊが１である請求項４に記載の化合物又はその塩若し
   くはそのプロドラッグ。
6. 【請求項６】 一般式〔Ｉ〕において、Ｒ⁶が水素原
   子、Ｘ²が酸素原子、Ｘ ⁵が単結合である請求の範囲５に
   記載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラ
   ッグ。
7. 【請求項７】 一般式〔Ｉ〕において、Ｒが 【化１３】 （Ｒ^７、Ｒ^８、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、環Ａ、
   ｍ、ｎはそれぞれ前記と同様の意味を表す。）である請
   求項１に記載のアミジン化合物又はその塩若しくはその
   プロドラッグ。
8. 【請求項８】 一般式〔Ｉ〕において、環Ａが 【化１４】 である請求項７に記載のアミジン化合物又はその塩若し
   くはそのプロドラッグ。
9. 【請求項９】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペ
   リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
   ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−２−カルボキシアミジン、 Ｎ−メチル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
   ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
   ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−２−カルボキサミド オキシム、 Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペ
   リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
   −４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエス
   テル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
   −４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
   ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
   ン酸 エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
   ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
   ン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
   ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
   メチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
   ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリミジ
   ン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
   （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エ
   チルエステル、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
   （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（１−フェニルエチル
   カルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメ
   チル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン
   −４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル］安息香
   酸、 ４−［Ｎ−［５−アミジノ−１−（４−ベンジルオキシ
   フェニルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾール−２
   −イルメチル］−Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピ
   ペリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバモイル］
   安息香酸、 ２−［４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェノキシ
   メチル］−１−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾ
   ール−５−カルボキシアミジン、 ２−［４−（１−アセトイミドイルピロリジン−３−イ
   ルオキシ）フェノキシメチル］−１−（２−メトキシエ
   チル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−
   イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−
   ４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピ
   ペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
   イルアセチルグリシン エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
   酢酸 Ｎ−メチルアミド、 ７−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
   ボキシアミジン、 ７−（１−ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメ
   トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
   −２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ナフチルスルホニル）ピペリジン−４
   −イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルメト
   キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
   ２−カルボキシアミジン、 ７−（１−フェニルアセトイミドイルピペリジン−４−
   イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン−２−カルボキシアミジン、 Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
   リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］アセトアミ
   ド、 Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
   リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］ベンズアミ
   ド、 ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
   リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−プロペ
   ン酸 エチルエステル、 ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
   −１−イル］ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステ
   ル、 ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
   −１−イル］ピリジン−３−カルボン酸、 ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
   ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−２−カルボキシアミジン、 ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
   ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
   −１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
   ン酸 エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
   −１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
   ン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジン−
   ４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−１−（ピ
   リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−１−（ピリ
   ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−１
   −（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
   酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリ
   ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエ
   ステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリ
   ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
   （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
   エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
   （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 １−［２−（ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキ
   ソエチル］−２−フェノキシメチルベンズイミダゾール
   −５−カルボキシアミジン、 トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
   ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
   アミジノベンズイミダゾール−１−イルアセチルアミノ
   メチル］シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
   ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
   （Ｎ−メチルアミジノ）ベンズイミダゾール−１−イル
   アセチルアミノメチル］シクロヘキサンカルボン酸、 トランス−４−［２−［４−（１−アセトイミドイルピ
   ペリジン−４−イルオキシ）フェノキシメチル］−５−
   ［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンズイミダゾ
   ール−１−イルアセチルアミノメチル］シクロヘキサン
   カルボン酸、 ２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェノキシ
   メチル］−１−フェナシルベンズイミダゾール−５−カ
   ルボキシアミジン、 ２−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イ
   ルオキシ）フェノキシメチル］−１−フェナシルベンズ
   イミダゾール−５−カルボキシアミジン、 ２−［２−［４−エトキシカルボニル−１−（ピリジン
   −４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル］−１−
   （シクロヘキシルカルバモイルメチル）ベンズイミダゾ
   ール−５−カルボキシアミジン、 ４−［２−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカル
   バモイルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］エチ
   ル］−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カ
   ルボン酸、 １−（シクロヘキシルカルバモイルメチル）−２−［Ｎ
   −［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
   ル］−Ｎ−エトキサリルアミノメチル］ベンズイミダゾ
   ール−５−カルボキシアミジン、 Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
   ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
   −［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
   ル］アミノシュウ酸、 ２−［Ｎ−［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−
   ４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−エトキシカルボニル
   メチルアミノメチル］−１−（シクロヘキシルカルバモ
   イルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシアミ
   ジン、 Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
   ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
   −［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
   オキシ）フェニル］カルバモイル安息香酸、 ２−［Ｎ−［４−（１−アミジノピペリジン−４−イル
   オキシ）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシカルボニルベ
   ンゾイル）アミノメチル］−１−（シクロヘキシルカル
   バモイルメチル）ベンズイミダゾール−５−カルボキシ
   アミジン、 Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
   ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
   −［４−（１−アミジノピペリジン−４−イルオキシ）
   フェニル］カルバモイル安息香酸、 Ｎ−［５−アミジノ−１−（シクロヘキシルカルバモイ
   ルメチル）ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ
   −［４−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イル
   オキシ）フェニル］スルファモイル酢酸、 ７−［１−（ピリジン−４−イルアセチル）ピペリジン
   −４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
   イソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
   ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４
   −イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
   キノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−
   ４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
   −１−イルメチル］インドール−１−カルボン酸 メチ
   ルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
   酢酸 ベンジルエステル、 Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
   ペリジン−１−カルボキサミド、 ７−［１−（インドール−２−イルメチル）ピペリジン
   −４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
   イソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
   酢酸、 Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
   ペリジン−１−アセトアミド、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
   イルアセチルアミノ酢酸、 ７−［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジ
   ン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒド
   ロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イ
   ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
   ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−２−カルボキシアミジン、 ７−（１−ヘキサンイミドイルピペリジン−４−イルメ
   トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
   −２−カルボキシアミジン、 Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
   ペリジン−１−スルホンアミド、 Ｎ−ブチル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
   リジン−１−スルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−アミジノ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
   チル）ピペリジン−１−スルホンアミド、 Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−（２−アミジノ−
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
   オキシメチル）ピペリジン−１−カルボチオアミド、 ７−［１−（ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジ
   ン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
   ロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
   リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオン酸
   エチルエステル、 ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
   リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオン
   酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−アミ
   ノピリジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−カ
   ルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（３−アミ
   ノプロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（イミダゾ
   ール−４−イルアセチル）ピペリジン−４−カルボン
   酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピペリジ
   ン−４−イルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボ
   ン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−ジメチルア
   ミノアセチルピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
   −３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸
   エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−ジメ
   チルアミノアセチルピペリジン−２−イルカルボニル）
   ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、 ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−４−カル
   ボキシピペリジン−１−イル］−１−メチルピリジニウ
   ム クロリド、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（４−アミ
   ジノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス
   テル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
   ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
   ン酸 エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
   ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
   エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチ
   ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
   エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
   ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチ
   ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
   酸、 ７−［２−（４−シアノピペリジン−４−イル）エトキ
   シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
   −カルボキシアミジン、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
   （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
   エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−６−メトキシ−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−
   １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
   酸、及び４−（２−アミジノ−６−メチル−１，２，
   ３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
   チル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−
   カルボン酸から選ばれる請求項１に記載の化合物又はそ
   の塩若しくはそのプロドラッグ。
10. 【請求項１０】 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピ
    ペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（キノリン−４−イル）ピペリジン−４−イ
    ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−カルボキシアミジン、 Ｎ−メチル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリ
    ジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
    ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−カルボキサミド オキシム、 Ｎ−フェニル−７−［１−（ピリジン−４−イル）ピペ
    リジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
    −４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエス
    テル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
    −４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
    ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
    ン酸 エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
    ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
    ン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
    ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
    メチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
    ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリミジ
    ン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
    （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸エ
    チルエステル、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
    （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ７−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−
    イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−
    ４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピ
    ペリジン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テト
    ラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
    イルアセチルグリシン エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
    酢酸 Ｎ−メチルアミド、 ７−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル
    ボキシアミジン、 ７−（１−ベンジルスルホニルピペリジン−４−イルメ
    トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
    −２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ナフチルスルホニル）ピペリジン−４
    −イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−（１−アセトイミドイルピペリジン−４−イルメト
    キシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
    ２−カルボキシアミジン、 ７−（１−フェニルアセトイミドイルピペリジン−４−
    イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン−２−カルボキシアミジン、 Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
    リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］アセトアミ
    ド、 Ｎ−［２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
    リジン−１−イル］ピリジン−５−イル］ベンズアミ
    ド、 ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
    リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］−２−プロペ
    ン酸 エチルエステル、 ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
    −１−イル］ピリジン−３−カルボン酸 メチルエステ
    ル、 ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
    −１−イル］ピリジン−３−カルボン酸、 ６−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イ
    ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−カルボキシアミジン、 ７−［２−［４−シアノ−１−（ピリジン−４−イル）
    ピペリジン−４−イル］エトキシ］−１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
    −１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
    ン酸 エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシメチル）
    −１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
    ン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルチオメチル）−１−（ピリジン−
    ４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルチオ）エチル］−１−（ピ
    リジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルスルホニルメチル）−１−（ピリ
    ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルスルホニル）エチル］−１
    −（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
    酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリ
    ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルエ
    ステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルスルホニルアミノ）−１−（ピリ
    ジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
    （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
    エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルスルホニルアミノメチル）−１−
    （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ７−［１−（ピリジン−４−イルアセチル）ピペリジン
    −４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（３−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
    ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４
    −イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−
    ４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ２−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン
    −１−イルメチル］インドール−１−カルボン酸 メチ
    ルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
    酢酸 ベンジルエステル、 Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
    ペリジン−１−カルボキサミド、 ７−［１−（インドール−２−イルメチル）ピペリジン
    −４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ
    イソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
    酢酸、 Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
    ペリジン−１−アセトアミド、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペリジン−１−
    イルアセチルアミノ酢酸、 ７−［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジ
    ン−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒド
    ロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イ
    ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−カルボキシアミジン、 ７−［１−（２−アミノベンジル）ピペリジン−４−イ
    ルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−２−カルボキシアミジン、 ７−（１−ヘキサンイミドイルピペリジン−４−イルメ
    トキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
    −２−カルボキシアミジン、 Ｎ−ベンジル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピ
    ペリジン−１−スルホンアミド、 Ｎ−ブチル−４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
    リジン−１−スルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−アミジノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
    チル）ピペリジン−１−スルホンアミド、 Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−（２−アミジノ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル
    オキシメチル）ピペリジン−１−カルボチオアミド、 ７−［１−（ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジ
    ン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
    ロイソキノリン−２−カルボキシアミジン、 ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
    リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオン酸
    エチルエステル、 ３−［４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）ピペ
    リジン−１−イル］ピリジン−３−イル］プロピオン
    酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−アミ
    ノピリジン−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−カ
    ルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（３−アミ
    ノプロピオニル）ピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（イミダゾ
    ール−４−イルアセチル）ピペリジン−４−カルボン
    酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピペリジ
    ン−４−イルスルファモイル）ピペリジン−４−カルボ
    ン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−ジメチルア
    ミノアセチルピペリジン−４−カルボン酸、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（ピリジン
    −３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−カルボン酸
    エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−ジメ
    チルアミノアセチルピペリジン−２−イルカルボニル）
    ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、 ４−［４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−４−カル
    ボキシピペリジン−１−イル］−１−メチルピリジニウ
    ム クロリド、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（４−アミ
    ジノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエス
    テル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２，６−
    ジメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボ
    ン酸 エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（２−メチ
    ルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
    エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチ
    ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
    エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
    ソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−（１−エチ
    ルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
    酸、 ７−［２−（４−シアノピペリジン−４−イル）エトキ
    シ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２
    −カルボキシアミジン、 ４−［２−（２−アミジノ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル］−１−
    （ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
    エチルエステル、 ４−（２−アミジノ−６−メトキシ−１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメチル）−
    １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン
    酸、及び４−（２−アミジノ−６−メチル−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシメ
    チル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−
    カルボン酸から選ばれる請求項３に記載の化合物又はそ
    の塩若しくはそのプロドラッグ。
11. 【請求項１１】 請求項１乃至１０のいずれか一項に記
    載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
    グ、および製薬上許容し得る添加剤を含有してなる医薬
    組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１乃至１０のいずれか一項に記
    載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
    グを有効成分として含有してなる血液凝固阻害剤。
13. 【請求項１３】 請求項１乃至１０のいずれか一項に記
    載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
    グを有効成分として含有してなる第Ｘａ因子阻害剤。
14. 【請求項１４】 請求項１乃至１０のいずれか一項に記
    載のアミジン化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ
    グを有効成分として含有してなる、血液凝固又は血栓に
    よって引き起こされる疾患の治療剤。