CZ20003707A3

CZ20003707A3 - Amidinové sloučeniny

Info

Publication number: CZ20003707A3
Application number: CZ20003707A
Authority: CZ
Inventors: Susumu Katoh; Katsuyuki Yokota; Mikio Hayashi
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 2001-04-11

Abstract

)Anotace: Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, hydroxyl, nižší alkyl nebo aryl, Rje skupina obecného vzorce II, III nebo IV, kde všechny symboly mají specifický význam, její sůl nebo prolék. Použití sloučeniny, její soli ajejího proléku jako inhibitoru faktoru Xa a inhibitoru srážení krve pro prevenci a/nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo vznikem sraženiny v cévách.

Description

Amidinové sloučeniny

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nové amidinové sloučeniny, která má inhibični aktivitu proti faktorů Xa srážlivosti krve. Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku, inhibitoru faktoru Xa a terapeutického činidla proti nemoci způsobené srážlivosti krve nebo sraženou krvi v cévě, které obsahuji tuto sloučeninu.

Dosavadní stav techniky

Jednou z příčin trombózy, jako je nestabilní angína, hluboká žilní trombóza a roztroušené intravaskulární srážení (DIC), je povzbuzení srážlivosti krve. Pro léčení a prevenci sražené krve v cévě se běžně používá heparin a warfarin. Heparin působí na antithrombin III (ATIII), čímž nepřímo inhibuje systém srážení, a proto má jen malý účinek proti sražené krvi v cévě. Heparin souvisí s tvorbou protilátky proti destičkovému faktoru (PF4), který u některých pacientů podporuje srážlivost, a tím jako vedlejší účinek vzniká krvácení. Warfarin vyžaduje delší dobu pro rozvinutí léčivých účinků a nejedná se o zcela bezpečné léčivo. Za těchto okolností vzniká potřeba nové látky proti srážlivosti, která by překonala tyto problémy.

Faktor X je glykoprotein o molekulové hmotnosti 58 000 a systému srážení se faktor X aktivuje ?ia membráně v přítomnosti faktoru IXa ve vnitřním fosfolipidové faktoru Vlila / Ca komplexu a vzniká z něho faktor Xa. V části systému srážení, která se nazývá vnějším systémem se faktor X aktivuje faktorem Vila v přítomnosti tkáňového faktoru a stává se z něho faktor Xa. V obou systémech faktor Xa aktivuje prothrombin na thrombin. Vzniklý thrombin dále ·*··· • · krve j e v prvních aktivuje tuto kaskádu tak, že produkuje další velké množství thrombinu. Následkem toho se z fibrinogenu stane fibrin a dojde ke srážení krve.

Vzhledem k tomu, že systém srážlivosti amplifikační reakcí, inhibice tvorby thrombinu okamžicích je mnohem účinnější než přímá inhibice aktivity vzniklého thrombinu. Navíc, protože faktor Xa je souběhem vnitřního a vnějšího systému srážení krve, pokládá se inhibice faktoru Xa za velmi účinnou. Některé zprávy uvádějí, že nízkomolekulární heparin má v klinických aplikacích nižší tendenci ke krvácivosti než heparin a při testech na paviánech (Thrombosis and Haemostasis, 74, 464 (1995)) bylo zjištěno, že inhibice faktoru Xa místo thrombinu vede k nižší krvácivosti. Proto má inhibitor faktoru Xa schopnost vykazovat účinek proti srážení krve v cévě aniž by byla ovlivněna doba krvácení, což je pozorováno při použití běžných látek proti srážlivosti.

Jako inhibitor faktoru Xa popisuje WO97/08165 sloučeninu:

kde R¹,	r hn^n, nh₂ R² a	x ^^Rl v Λι R³ jsou	. ^r2 w Y-ÍCHdjf-Z
vodík,	hydroxyl,	halogen,
hydroxyalkyl,	alkyl,	alkenyl,	alkynyl,	alkoxyl,	aralkoxyl,
alkenyloxyl,	alkynyloxyl,	karboxyl,	alkoxykarbonyl,

alkenyloxykarbonyl, alkynyloxykarbonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, alkenyloxykarbonylalkyl nebo alkynyloxykarbonylalkyl, A je alkylen případně substituovaný hydroxylem, karboxylem, alkoxykarbonylem nebo halogenem, X je vazba, alkylen nebo alkenyloxyl, Y je jednoduchá vazba, chalkogen, nebo CO, Z je nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný, heterocyklus nebo uhlovodíkový cyklus případně usbstituovaný aminem, hydroxylem, karboxylem, alkoxykarbonylem nebo alkylem, n je celé číslo 1 nebo 2 a m je celé číslo 0 až 4. Dále japonská patentová neprozkoumaná publikace • ·· · • · · · · · • · · · ·

Λ · · · · · • · · · · ···· ·· ' · ·

č. 5-208946 (US patent č. 5620991, EP č. 540051) popisuje sloučeninu ^HNy H,N

R¹ R

kde R¹ je vodík nebo nižší alkoxyl, R² je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonylalkyl, R³ je vodík, · karboxyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, karboxyalkoxyl nebo alkoxykarbonylalkóxyl, R⁴ je vodík, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl, n je celé číslo 0 nebo 1, A je Ci až C₄ alkylen případně substituovaný .1 nebo 2 substituenty vybranými z hydroxyalkylu, karboxylu, alkoxykarbonylu, karboxyalkylu a alkoxykarbonylalkylu, X je jednoduchá vazba atom kyslíku, atom síry nebo karbonyl, Y je případně substituovaný nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6členný heterocyklus nebo uhlovodíkový cyklus případně substituovaný amin nebo případně substituovaný aminoalkyl a skupina:

L 2) j e vybrána benzimidazolylu, tetrahydronaftylu sloučeninu:

z indolylu, benzofuranylu, benzothienylu, benzoxazolylu, benzothiazolylu, naftylu, a indanylu. Dále WO96/16940 popisuje

kde R¹ je vodík nebo -A-W-R⁴, kde A je

X² 0 0

II II II

-C-, -c-cnebo -SO2-, kde X² je atom kyslíku nebo atom síry a W je jednoduchá vazba nebo -NR⁵-, R⁴ je hydroxyl, nižší alkoxyl, případně substituovaný nižší alkyl, případně substituovaný cykloalkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný heteroaryl s tím, že pokud W je -NR⁵-, R⁴ může být vodík, ale ne hydroxyl nebo nižší alkoxyl; pokud R⁵ je vodík, karbamoyl, nižší alkoxykarbonyl, mono- nebo di(nižší)alkylaminokarbonyl, nižší alkylsulfonyl, mono- nebo di(nižší)alkylaminothiokarbonyl, případně substituovaný nižší alkyl nebo případně substituovaný nižší alkanoyl; R² je nižší alkyl; R³ je vodík, halogen, karboxyl, amin, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxyl, nižší alkoxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxykarbonyl; B je nižší alkylen nebo karbonyl; a n je celé číslo 0 nebo 1.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález je zaměřen na poskytnutí nové sloučeniny použitelnoé jako inhibitor faktoru Xa. Předkládaný vynález je také zaměřen na poskytnutí nového inhibitoru faktoru Xa.

Z hlediska popsané situace provedli vynálezci intenzivní studii při pokusu nalézt sloučeninu použitelnou jako inhibitor faktoru Xa a nalezli amidinovou sloučeninu obecného vzorce I. Dále zjistili, že tato sloučenina je vynikající inhibitor faktoru Xa a tím dokončili předkládaný vynález.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu specificky inhibuje faktor Xa srážlivosti krve a vykazuje silné působení proti srážlivosti. Proto je tato sloučenina použitelná jako činidlo při prevenci a/nebo léčení různých nemocí způsobených srážlivosti krve nebo sraženou krví v cévě, konkrétně, cerebrovaskulárních onemocnění jako je mozková mrtvice, • ·♦ · • · mozková trombóza, mozková embólie, přechodná ataka ischemie, krvácivost a podobně; ischemické choroby srdeční, jako je akutní nebo chronický infarkt myokardu, nestabilní angína, koronární trombóza a podobně; plicní vaskulární nemoci, jako je plicní infarkt, plicní embólie a podobně; a nemocí způsobených různými vaskulárními poruchami jako je embólie periferní artérie, hluboká žilní trombóza, roztroušené intravaskulární srážení, trombóza po operaci umělých cév nebo nahrazení chlopně, zátvor nebo stenóza po koronárním přemostění, zátvor nebo stenóza po drenáži chirurgickým vytvořením kanálu ve tkáních jako je perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA), perkutánní transluminální koronární drenáž chirurgickým vytvořením kanálu ve tkáních (PTCR) a podobně, trombóza způsobená mimotělním oběhem a podobně, glomerulonefritida, nefrotický syndrom, diabetická retinopathie, arteriosklerotická obliteráce, Buergerova nemoc, trombóza tumoru, srážení krve v cévě způsobené arteriální fibrilací a podobně.

Jak je zřejmé z experimentálního příkladu 2, který je uveden dále, protože sloučenina podle předkládaného vynálezu nemá inhibiční aktivitu proti thrombinu, konkrétně faktoru Ha (Fila), je projev krvácivosti jako vedlejšího příznaku znatelně nižší. Experimentální příklady 6 a 7, které jsou uvedeny dále, prokazují inhibiční efekt proti faktoru Xa při orálním podávání.

Také bylo zjištěno, že faktor Xa spolupůsobí při růstu chřipkového viru (japonská patentová neprozkoumaná publikace č. 6 -227971). Proto očekáváme, že sloučenina podle předkládaného vynálezu bude použitelná pro prevenci a/nebo léčení chřipky.

Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I, která je použitelná jako inhibitor faktoru Xa. Dále se předkládaný vynález týká inhibičního činidla faktoru Xa obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl a nebo její prolék jako aktivní složku. Konkrétněji předkládaný vynález poskytuje následující:

(1) Amidinová sloučenina obecného vzorce I:

n'^r3

Á

N R R² :d kde

R je skupina obecného vzorce II, III nebo IV

-x⁴-x⁵-r⁶ (ii)

R⁴

|^Χ>(0Η_Α-χ²-χ’-Ρ^Ν^-^χ5^

R⁵

(III) (CH₂)_n—Y⁴—Y⁵—R⁸ (IV) kde

R⁴ je vodík, hydroxyl, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo halogen,

R⁵ je vodík, kyanoskupina, karboxyl nebo - nižší alkoxykarbonyl,

R⁶ je vodík, cykloalkyl, hydroxyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl přičemž aralkyloxykarbonyl je případně substituovaný halogenem, nitroskupinou, alkylem, alkoxylem nebo trifluormethylem, nitroskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, di(nižší)alkylaminoskupina, aryl, heteroaryl • · ···· • · • ·· přičemž aryl nebo heteroaryl je případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu, nižšího alkoxykarbonylu, aralkyloxykarbonyiu, nitroskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidinové skupiny a hydroxyamidinové skupiny,

5- až 7-členný nasycený heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku, a tento nasycený heterocyklus je případně substituovaný nižším alkylem, acylem, di(nižší)alkylamino(nižší)alkanoyl nebo imidoyl nebo skupina obecného vzorce V:

(V) kde Ak je nižší alkyl a Hal je halogen,

X² je atom kyslíku, atom síry, -S0₂-, -SO₂NH- nebo jednoduchá vazba,

X³ je -(CH₂)_m-, kde m je 0 nebo celé číslo 1 až 3,

X⁴ je -C0-, -C(=NH)-, -S0₂-, -CONH-, -CSNH-, -SO₂NH-,

- (CH₂) _rCONH-, - (CH₂) rCH(OH)-,

kde r je 0 nebo celé číslo 1 až 3, nebo jednoduchá vazba,

X⁵ je alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, alken-ylen sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku nebo jednoduchá vazba,

R⁷ je vodík, nižší alkyl nebo skupina obecného vzorce VI:

(VI) ····

kde R⁹ je atom kyslíku, atom síry, NH, NR¹¹kde R¹¹ je nižší alkyl, aralkyl, kde je aralkyl případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, halogenalkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny a acyloxylu, nebo hydroxyl, a R¹⁰ je nižší alkyl, nižší alkoxyl, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina nebo di(nižší)alkylaminoskupina,

R⁸ je vodík, nižší akyl, cykloalkyl, kdy tento cykloalkyl je případně substituovaný nižším alkylem nebo karboxylem, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, kde je aryl nebo heteroaryl případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu, přičemž tento alkyl je případně substituovaný halogenem, hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu a nižšího alkoxykarbonylu, aralkyl kdy je tento aralkyl připadne substituován 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, halogenalkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny a acyloxylu, nebo 5- až 7- členný nasycený heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku,

Y¹ je atom kyslíku, -NH-, -CONH-, -NR¹²kde R¹² je nižší alkyl nebo -Y⁶ -R¹³ kde R¹³ je vodík, nižší alkyl nebo aryl, • ·· · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • ···· ·· ·· kdy je nižší alkyl nebo aryl případně substituovaný karboxylem, nižším alkoxykarbonylem nebo aralkyloxykarbonylem,

Y⁶ je -CO-, -CO2-, -COCO₂-, -SO2-, -SO₂(CH₂)_cnebo -(CH₂)_r-, kde r je 0 nebo celé číslo 1 až 3, nebo jednoduchá vazba,

Y² je atom kyslíku, atom síry nebo jednoduchá vazba,

Y³ je

(ch₂)_a

N(CH;,)/ kde s a t jsou stejné nebo celé číslo 1 až 3,

Y⁴ je atom kyslíku, -C0-, -CO₂nebo jednoduchá vazba,

Y⁵ je -(CH₂)_p-,

- (CH₂) p'-CAkAk(CH₂)_p«-,

různé a každé z nich je

-SO2-, -CONH-, -CH-CH- (CH₂) p'-CHAk- (CH₂)p—, kde Ak, Ak' jsou stejné nebo různé a každé z nich je nižší alkyl, p je 0 nebo celé číslo 1 až 3, p' a p jsou stejné nebo různé a každé z nich je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, nebo jednoduchá vazba, cyklus A je <-Nnebo

• · ·· ·· ·· • · · * · · • · · · · • · · · · · ··· · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·* kde R¹⁴ je karboxyl, nižší alkoxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl, kdy je tento aralkyloxykarbonyl případně substituovaný halogenem, nitroskupinou, alkylem, alkoxylem nebo trifluormethylem, j jel nebo 2, k je 0 nebo 1, a man jsou stejné nebo různé a každé z nich je 0 nebo celé číslo 1 až 3; a

R¹, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, hydroxyl, nižší alkyl nebo aryl, nebo její sůl nebo její prolék.

(2) Amidinová sloučenina obecného vzorce Γ. popsaná v bodě (1), ve které R je skupina obecného vzorce II nebo III:

kde R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, jak odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.

(3) Amidinová sloučenina obecného vzorce I popsaná v bodě (2), ve které R je skupina obecného vzorce II:

···· ·· • * · · · · • ♦ »*··· • · · ♦ · · «··«··· ·* · ·

R⁴

II kde R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, jak odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.

(4) Amidinová sloučenina obecného vzorce I popsaná v bodě (3), ve které R je skupina obecného vzorce II:

II kde R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, j a k odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.

(5) Amidinová sloučenina obecného vzorce I popsaná v bodě (4), ve které X³ je -(CH₂)_m-, kde m odpovídá definici, která již byla uvedena a X⁴ je

Λ_ k

N a j je 1 nebo její sůl nebo její prolék.

(6) Amidinová sloučenina obecného vzorce I popsaná v bodě (5), ve které R⁶ je atom vodíku, X² je atom kyslíku a X⁵je jednoduchá vazba, nebo její sůl nebo její prolék.

(7) Amidinová sloučenina obecného vzorce I popsaná v bodě (6), ve které R je skupina obecného vzorce IV:

* ·· *· **· • «··· · · · · • · » 4 · · · • » · ·»··»· ·· · · · · · · ·· ······· ·· · ·

(CH₂)_n—γ⁴—γ⁵—_R ⁸ kde R⁷, R⁸, Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, cyklus A, m a n odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.

(8) Amidinová sloučenina obecného vzorce I popsaná v bodě (7), ve které je cyklus A:

nebo její sůl nebo její prolék.

(9) Amidinová sloučenina popsaná v bodě (1) vybraná ze skupiny sestávající z:

7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

N-methyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, oxim 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

N-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboXamidin, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ···· ·· »· ♦ · 9 · « · ♦ · • » · · • ♦ · · »· ·· kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl oxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, methylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroiso chinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl oxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl· oxymethyl)-1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-[2-(2-amidino-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová,

4-{27- [5-amidino-l-(fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol2-ylmethyl]-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoyl{benzoová kyselina,

4-{27- 15-amidino-l- (4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl) benzimidazol-2-ylmethyl ] -27- [4- (l-acetimidoylpiperidin-4-yl- . oxy)fenyl]karbamoyl{benzoová kyselina,

2-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidin,

2-[4-(l-acetimidoylpyrrclidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidin,

7-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-ylacetylglycinu, • * · ·

··· · · ·· · • · · · · · • ······ • · · · · · ······· ♦ · · ·

77-methylamid 4- (2-amidino-l, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové kyseliny,

7-(l-acetylpiperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-(l-benzylsulfonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7- (l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-(l-fenylacetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

N- {2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}acetamid,

N-{2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl}piperidin-l-yl]pyridin-5-ylJbenzamid, ethylester kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-2— propenové, methylester kyseliny 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3karboxylové, kyselina 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylová,

6- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7— {2—[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-2, 3, 4,5-tetrahydro-líf-benzo[c]azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridirí-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4- (2-amidino-2, 3,4, 5-tetrahydro-lír-benzo [ c] azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ····· · * · · · · · • v * · · · · ···· • · · ····· _π Γ- · ·········

1o · · · ·· ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· kyselina 4-(2-amidino-l, 2,3,4-tetráhydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, methylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yisulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová,

1- [2-(benzothiazol-2-yl)-2-oxyethyl]-2-fenoxymethylbenzimidazol-5-karboxamidin, kyselina trans-4-{2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-amidinobenzimidazol-l-ylácetylaminomethyl]cyklohexankarboxylová, kyselina trans-4-{2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-(W-methylamidino)benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylová, kyselina trans-4-{2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-[amino(hydroxyimino)methyl]benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylová,

2- [4-(piperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-fenacylbenzimidazol-5-karboxamidin,

2-[4-(l-acetimídoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-fenacylbenzimidazol-5-karboxamidin,

•· ·· ·« • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·»

2-{2-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethyl}-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidin, kyselina 4—{2—[5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-yl]ethyl}-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová,

1- (cyklohexylkarbamoylmethyl)-2-{N- [1-(pyridin-4-yljpiperidin-4-yl]-N-ethoxalylaminomethyl}benzimidazol-5-karboxamidin, kyselina N- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]aminošťavelová,

2- (N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-Nethoxykarbonylmethylaminomethyl}-l-(cykldhexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidin, kyselina N- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [1-(acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoová,

2-{N- [4-(l-amidinopiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidin, kyselina N- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(1-(amidinopiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoová, kyselina N- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(1-(acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctová,

7-[1-(pyridin-4-ylacetyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(2-hydroxybenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, methylester kyseliny 2-[4-(2-amidino-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylmethyl]indol-1-karboxylové kyseliny, benzylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové,

W-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-karboxamid,

7-[1-(indol-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octová,

2V-benzyl-4- (2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-acetamid, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylacetaminooctová,

7-[1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(2-nitrobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(2-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-(l-hexanimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

N-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamid,

2V-butyl-4- (2-amidino-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamid,

N-cyklohexyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamid,

N- (2-nitrofenyl)-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-oxymethyl)piperidin-l-karbothioamid, • ·

7-[1-(benzimidazol-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}propionové, kyselina 3-{4-[4-(2-amidino-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}propionová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-aminopyridin-5-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(3-aminopropionyl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(imidazol-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxyme.thyl) -1- (piperidin-4-ylsulfamoyl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-l-dimethylaminoacetylpiperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-3-ylkarbamoyl)piperidin-4-karboxylové, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(1-dimethylaminoacetylpiperidin-2-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylové,

4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy-. methyl)-4-karboxypiperidin-l-yl]-1-methylpyridinium-chlorid, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(4-amidinofenyl)-piperidin-4— -karboxylové, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4—karboxylové, • · ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl) -1- (2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylová,

7-[2-(4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl)-1-(l-pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, a kyselina 4-(2-amidino-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylová, nebo její sůl nebo její prolék.

(10) Amidinová sloučenina popsaná v bodě (3) vybraná ze skupiny sestávající z:

7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

N-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, • · ·« · · * · · · · · • · · · · « · · · · » • · · · · ···· ·· ·· ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperídin-4-karboxylová, methylester kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová,

7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-ylacetylglycinu,

N-methylamid 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové kyseliny, • ·

7-(l-acetylpiperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7- (l-benzylsulfonylpiperidin-4-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

7-(l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin,

N- {2- [4- (2-amidino-l,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}acetamid,

W- {2- [4- (2-amidino-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl-. oxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-ylJbenzamid, ethylester kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-2— propenové, methylester kyseliny 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidín-l-yl]pyridin-3karboxylové, kyselina 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylová,

7— {2—[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[c]azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4- (2-amidino-2,3, 4,5-tetrahydro-líf-benzo [ c] azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, • · · » • ·

···«

kyselina 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7— -ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7— -ylsulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperídin-4-karboxylová, methylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová,

7- [1- (pyridin-2-ylmethyl) piperidin-4-ylmethoxy] -1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, methylester kyseliny 2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylmethyl]indol-1-karboxylové kyseliny, benzylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-octové,

N-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-karboxamid,

7-[1-(indol-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, • · kyselina 4-(2-amidino-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octová,

W-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-acetamid, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylacetaminooctová,

W-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamid,

JV-butyl-4- (2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolín-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamid,

W-cyklohexyl-4-(2-amidino-l,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamid,

W-(2-nitrofenyl)-4-(2-amidino-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl-oxymethyl)piperidin-l-karbothioamid,

7-[1-(benzimidazol-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester kyseliny 3-(4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}propionové, kyselina 3-(4-(4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl(pyridin-3-ylJpropionová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-aminopyridin-5-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetráhydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(3-aminopropionyl)piperidin-4-karboxylová, • · · · • 9 · · • · · · • · ♦ · *· ·· kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(imidazol-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(piperidin-4-ylsulfamoyl)piperidin-4-karboxylová, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-l-dimethylaminoacetylpiperidin-4-karboxylová, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-3-ylkarbamoyl)piperidin-4-karboxylové, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(1-dimethylaminoacetylpiperidin-2-ylkarbony1)piperidin-4-karboxylové,

4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-4-karboxypiperidin-l-yl]-1-methylpyridinium-chlorid, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(4-amidinofenyl)-piperidin-4-karboxylové, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylester kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylová,

7-[2-(4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylester kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl)-1-(l-pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, • · *· ♦

» « *

·· ·· » · · · • · · · • · · · · • ♦ * * ·· ·· kyselina 4- (2-aitiidino-6-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, a kyselina 4-(2-amidino-6-methyl-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylová, nebo její sůl nebo její prolék.

(11) Farmaceutický prostředek obsahující amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její sůl nebo její prolék a farmaceuticky přijatelné aditívum.

(12) Inhibitor srážení krve obsahující amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její sůl nebo její prolék jako aktivní složku.

(13) Inhibitor faktoru Xa obsahující amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její sůl nebo její prolék jako aktivní složku.· (14) Činidlo pro prevenci nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách, které obsahuje amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její sůl nebo její prolék jako aktivní složku.

(15) Způsob inhibice srážení krve, který zahrnuje podávání amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích bodů· (1) až (10) nebo její soli nebo jejího proléku.

(16) Způsob inhibice faktoru Xa, který zahrnuje podávání amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její soli nebo jejího proléku.

(17) Způsob prevence nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách, který zahrnuje podávání amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její soli nebo jejího proléku.

« · ·· ·· ··· ···» ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · ♦ · ♦ · ·· (18) Použití amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její soli nebo jejího proléku k tvorbě inhibitoru srážení krve.

(19) Použití amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její soli nebo jejího proléku k tvorbě inhibitoru faktoru Xa.

(20) Použití amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích bodů (1) až (10) nebo její soli nebo jejího proléku k tvorbě činidla pro prevenci nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách.

(21) Komerční balení obsahující inhibitor srážení krve podle bodu (12) a návod k použití, ve kterém je uvedeno, že inhibitor lze použít, nebo by měl být použit, pro inhibici srážení krve.

(22) Komerční balení obsahující inhibitor faktoru Xa podle bodu (13) a návod k použití, ve kterém je uvedeno, že inhibitor lze použít, nebo by měl být použit, pro inhibici faktoru Xa.

(23) Komerční balení obsahující činidlo pro prevenci nebo léčení podle bodu (14) a návod k použití, ve kterém je uvedeno, že činidlo lze použít, nebo by měl být použito, pro prevenci nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách.

Podrobný popis vynálezu

Pojmy použité v předkládané přihlášce pro vysvětlení vynalezené sloučeniny jsou definovány následovně.

„Nižší alkyl je lineární nebo rozvětvený alkyl sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, jehož příklady jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, terc-pentyl, hexyl a podobně s tím, že preferovány jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl a podobně sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku. Nižší alkyl • · ···· ·· ·· ·· ► · · • · • · · · · • · · * »··· »· ··

1-hexenylen,

5-hexenylen v definici R¹³ je případně substituovaný karboxylem, nižším alkoxykarbonylem nebo aralkyloxykarbonylem.

„Cykloalkyl je alkyl, který obsahuje cyklickou alkylovou skupinu sestávající ze 3 až 10 atomů uhlíku. Jeho příklady zahrnují cyklopropyl, 2,3-dimethylcyklopropyl, cyklobutyl, 3-methylcyklobutyl, cyklopentyl, 3,4-dimethylcyklopentyl, cyklohexyl, 4-methylcyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, norbornyl, adamantyl, bicyklo[3.3.0]oktan-l-yl nebo bicyklo[3.3.1]nonan-9-yl a podobně. Preferován je cykloalkyl sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně. Cykloalkyl v definici R⁸ je případně substituovaný nižším alkylem nebo karboxylem.

„Alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku je lineární nebo rozvětvený alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen a podobně, přičemž s výhodou se jedná o methylen, ethylen, propylen, butylen a podobně sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku.

„Alkenylen sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku je lineární nebo rozvětvený alkenylen sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenylen, 1-propenylen, 1-butenylen, 2-butenylen, 3-butenylen, 1-pentenylen, 2-pentenylen, 3-pentenylen, 3-hexenylen, 4-hexenylen,

Preferovány jsou ethenylen,

1-propenylen, 1-butenylen, 2-butenylen, 3-butenylen a podobně sestávající ze 2 až 4 atomů uhlíku.

„Aryl je fenyl, naftyl nebo bifenyl sestávající ze 6 až 12 atomů uhlíku s tím, že preferován je fenyl. Aryl v definici R⁶ je případně substitovaný 1 až 3 substituenty vybranými z nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu, nižšího alkoxykarbonylu, aralkyloxykarbonylu, nitroskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidinové skupiny a hydroxyamidinové skupiny. Aryl v definici R⁸ je případně

2-hexenylen, a podobně.

·· thiazolyl, chinolyl, thienyl, indo.lyl, líí-benz imidazolyl, alkoxykarbonylu, aminoskupiny, hydroxyamidinové substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu (přičemž tento nižší alkyl je případně substituovaný halogenem), hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu a nižšího alkoxykarbonylu. Aryl v definici R¹³ je případně substituovaný karboxylem, nižším alkoxykarbonylem nebo aralkyloxykarbonylem.

„Heteroaryl je 5- nebo 6- členný aromatický cyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a případně tvoří kondenzovaný cyklus s dalším cyklem, který je případně částečně nasycený. Příklady zahrnují imidazolyl, pyridyl, pyridin-l-oxid, pyrimidyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, furyl, benzofuryl,

2-benzothiazolyl a podobně. Preferovány jsou pyridyl, pyridin-l-oxid, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, indolyl a podobně. Heteroaryl v definici R⁶ je případně substitovaný 1 až 3 substituenty vybranými z nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu, nižšího aralkyloxykarbonylu, nitroskupiny, acylaminoskupiny, amidinové skupiny a skupiny. Heteroaryl v definici R⁸ je případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu (přičemž tento nižší alkyl je případně substituovaný halogenem), hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu a nižšího alkoxykarbonylu. Místo, kterým je heteroaryl vázán, není nijak omezeno, pokud je toto místo chemicky přijatelné.

„Aralkyl je arylalkyl, ve kterém arylová část odpovídá příkladům, které již byly uvedeny u definice „arylu, a alkylová část odpovídá příkladům, které již byly uvedeny u definice „nižšího alkylu, a příklady aralkylu zahrnují benzyl, fenethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, fenylhexyl a podobně. Aralkyl případně nese na arylu 1 až 3 substituenty vybrané z halogenu, nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, halogenalkylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, • · • · • · • · aminoskupiny, acyloxylu a podobně. Substituovaný je případně najednou dvěma nebo více substituenty, ale s výhodou je monosubstituovaný. Pozice substituce není nijak konkrétně vymezena, pokud je chemicky přijatelná.

„Nižší alkoxyl je lineární nebo rozvětvený alkoxyl 6 atomů uhlíku a jeho příklady jsou propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, terc-pentyloxyl, hexyloxyl a methoxyl, ethoxyl, propoxyl, sestávající z 1 až methoxyl, ethoxyl, terc-butoxyl, pentyloxyl, podobně. Preferovány jsou isopropoxyl, butoxyl, terc-butoxyl a podobně sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku.

„Nižší alkoxykarbonyl je skupina, ve které část nižšího alkoxylu odpovídá příkladům, které již byly uvedeny u definice „nižšího alkoxylu. Příklady nižšího alkoxykarbonylu zahrnují methoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl propoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, preferovány jsou ethoxykarbonyl, butoxykarbonyl, podobně s tím, že methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a podobně.

„Aralkyloxykarbonyl je skupina, ve které aralkylová část odpovídá příkladům, které již byly uvedeny u definice „aralkylu. Příklady aralkyloxykarbonylu zahrnují benzyloxykarbonyl, 2-fenylethoxykarbonyl, 3-fenylpropoxykarbonyl a podobně, které jsou případně substituované halogenem, nitroskupinou, alkylem, alkoxylem, trifluormethylem a podobně. Preferovaný je benzyloxykarbonyl.

„Acyl je formyl; alkanoyl sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, jako je acetyl propionyl, butyryl, pivaloyl a podobně; nebo aroyl, jako je benzoyl a podobně, přičemž aryl případně nese 1 až 3 substituenty. Preferovány· jsou formyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl a podobně.

„Imidoyl je formimidoyl, acetimidoyl, propanimidoyl, butanimidoyl, pentanimidoyl nebo hexanimidoyl a podobně sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku. Preferovány jsou acetimidoyl, propanimidoyl a podobně.

* · • · • · • · „Nižší alkylamin je skupinami, jejichž příklady „nižšího alkylu. Příklady aminoskupina monosubstituovaná již byly uvedeny v definici nižšího alkylaminu zahrnují methylamin, ethylamin, propylamin nebo butylamin a podobně s tím, že preferován je methylamin, ethylamin, propylamin a podobně.

„Di(nižší)alkylamin je aminoskupina monosubstituoVaná skupinami, jejichž příklady již byly uvedeny v definici „nižšího alkylu a příklady di(nižší)alkylaminu jsou dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, methylethylamin, methylpropylamin a podobně. Preferovány jsou dimethylamin, diethylamin a podobně.

„Di(nižší)alkylamin(nižší)alkanoyl je alkanoyl substituovaný skupinami, jejichž příklady již byly uvedeny v definici „di(nižší)alkylaminu. Příklady di(nižší)alkylamin(nižšího)alkanoylu zahrnují dimethylaminoacetyl, diethylaminoacetyl, dipropylaminoacetyl, methylethylaminoacetyl, methylpropylaminoacetyl, dimethylaminopropanoyl, diethylaminopropanoyl, dipropylaminopropanoyl a podobně. Preferovány jsou dimethylacetyl, diethylaminoacetyl a podobně.

„Acylamin je aminoskupina substituovaná skupinami, jejichž příklady již byly uvedeny v definici „acylu. Příklady acylaminů zahrnují formylamin; alkanoylamin sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, jako je acetylamin, propionylamin, butyrylamin, pivaloylamin a podobně; a aroylaminy, jako je benzoylamin a podobně, přičemž aryl je případně substituovaný 1 až 3 substituenty. Preferovány jsou formylamin, acetylamin, pivaloylamin, benzoylamin a podobně.

„Halogen je chlór, bróm, fluór nebo jód s tím, že preferovány jsou chlór nebo bróm.

Příklady „nasyceného 5- až obsahujícího alespoň jeden atom piperidin, hexahydroazepin a

7- členného heterocyklu dusíku jsou pyrrolidin, oxazolidin, thiazolidin, imidazolidin, morfolin, thiomorfolin, piperazin, tetrahydro31 ··»· předkládaného vynálezu, metabolicky odbouratelnou oxazepin, tetrahydrothiazepin, hexahydrodiazepin a podobně, které obsahují jako heteroatom, kyslík, síru a/nebo dusík. Nasycený 5- až 7 členný heterocyklus obsahující alespoň jeden dusík v definici R⁶ je substituovaný nižším alkylem, acylem, di(nižší)alkylamino(nižší)alkanoyl nebo imidoyl.

„Sůl sloučeniny zahrnuje, ale není tímto výčtem nijak omezena, sůl vzniklou přídavkem anorganické kyseliny, jako je chlorovodík, bromovodík, síran, fosforečnan, dusičnan a podobně; sůl vzniklou přídavkem organické kyseliny, jako je acetát, propionát, sukcinát, glykolát, laktát, malát, oxalát, vinan, citrát, maleát, fumarát, methansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, askorbát a podobně; sůl vzniklou přídavkem aminokyseliny jako je aspartát, glutamát a podobně; sůl s anorganickou bází, jako je sodná, draselná, vápenatá, hořečnatá sůl a podobně; soli s organickou bází, jako je methylamin, dimethylamin, ethylamin, diethylamin, triethylamin, triethanolamin, trishydroxymethylaminomethan, dicyklohexylamin, ethylendiamin, chinin, guanidin a podobně; a sůl vzniklá přídavkem bazické aminokyseliny, jako je asparagin, glutamin, arginin, histidin, lysin a podobně.. Sůl případně obsahuje vodu nebo se přímo jedná o hydrát.

„Prolék sloučeniny je derivát sloučeniny podle který obsahuje chemicky nebo skupinu a který vykazuje po hydrolýze, solvolýze nebo rozkladu za fyziologických podmínek farmaceutickou aktivitu.

„Různé nemoci způsobené srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách zahrnují cerebrovaskulární onemocnění jako je mozková mrtvice, mozková trombóza, mozková embólie, přechodná ataka ischemie, krvácivost a podobně; ischemické choroby srdeční, jako je akutní nebo chronický infarkt myokardu, nestabilní angína, koronární trombóza a podobně; plicní vaskulární nemoci, jako je plicní infarkt, plicní embólie a podobně; a nemoci způsobené různými • ·»· • · ·· *» ·· * · · · · · · · · · • · · · » · _β · » · · • ·♦·· ·· ·· vaskulárními poruchami jako je embólie periferní artérie, hluboká žilní trombóza, roztroušené intravaskulární srážení, trombóza po operaci umělých cév nebo nahrazení chlopně, zátvor nebo stenóza po koronárním přemostění, zátvor nebo stenóza po drenáži chirurgickým vytvořením kanálu ve tkáních jako je perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA), perkutánní transluminální koronární drenáž chirurgickým vytvořením kanálu ve tkáních (PTCR), trombóza způsobená mimotělním oběhem a podobně.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu je podrobněji popsána následovně.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, R je skupina obecného vzorce II, III nebo IV:

R⁴

:n) (CH^‘-^Á^-Y²-Y³-R⁷(CHJj,—Y⁴— Y⁵—R⁸ (III) (IV) a s výhodou skupina obecného vzorce II nebo IV:

R⁴

(II) «··» • · • · • ·* • ·· ·· · · • · • · · • · ··»···· »· • · · • · · • · · « · · ·· _¥>-Z7Vy²-Y³R⁷ (CH₂)-Y⁴-Y⁵-R⁸ (IV) a zejména s výhodou skupina obecného vzorce II:

(II) kde R¹, R² a R³ jsou s výhodou vodíky. Spojení následujících stavebních bloků:

je s výhodou provedeno takto:

• · · ·

R⁴ je s výhodou vodík, nižší alkoxyl nebo halogen, přičemž zejména preferovaný je vodík. R⁵ je s výhodou vodík, karboxyl nebo nižší alkoxykarbonyl a zejména preferovaný je karboxyl. R⁵je s výhodou vodík, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aryl nebo heteroaryl, přičemž aryl nebo heteroaryl je případně substituovahý 1 až 3 substituenty vybranými z nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu, nižšího alkoxykarbonylu, aralkyloxykarbonylu, nitroskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidinové skupiny a hydroxyamidinové skupiny, přičemž zejména preferovaný je pyridyl.

Preferované X² je atom kyslíku nebo atom síry a zejména preferován je atom kyslíku. X³ je s výhodou -(CH₂)_m-, přičemž zejména preferováno je -(CH₂)₀-. X⁴ je s výhodou

nebo jednoduchá vazba, přičemž zejména preferována je jednoduchá vazba. X⁵ je s výhodou alkenylen sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku nebo jednoduchá vazba, přičemž zejména preferována je jednoduchá vazba. Preferované j je 1 a kje s výhodou 0.

R⁷ je s výhodou

R⁹ kde R⁹ je s výhodou atom kyslíku nebo NH, přičemž zejména preferováno je NH.. R¹⁰ je s výhodou nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo aminoskupina, přičemž zejména preferován je nižší alkyl nebo aminoskupina. R⁸ je s výhodou vodík, aryl, heteroaryl, kdy aryl nebo heteroaryl jsou případně substituovány 1 nebo 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu (přičemž tento alkyl je případně substituovaný halogenem), hydroxylu, • · · ·

nižšího alkoxylu, karboxylu a nižšího alkoxykarbonylu, přičemž zejména preferován je fenyl.

Y¹ je s výhodou atom kyslíku nebo -NR¹²-, kdy R¹² je s výhodou -Y⁶-R¹³, kde R¹³ je s výhodou fenyl případně substituovaný karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem, Y^s je s výhodou —CO—, přičemž zejména preferováno je -N-Y⁶-R¹³. Y² je s výhodou atom kyslíku. Y³ je s výhodou

(ch₂)_sX

N(CH₂)/ kde s a t jsou s výhodou obě 2. Y⁴ je s výhodou -CONH-. Y⁵je s výhodou -(CH₂)_P-, - (CH₂)_p,-CHAk-(CH₂)_P--,

- (CH₂) p'-CAkAk'-(CH₂) _p»-, kde p je s výhodou 1 nebo 2, p' je s výhodou 1 a p je s výhodou 0, přičemž preferováno je

- (CH₂)ρχ-CHAk- (CH₂)p- . Cyklus A je s výhodou

Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu má tautomery, stereoizomery, optické izomery a geometrické izomery. Předkládaný vynález je zahrnuje všechny.

Způsob přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu je vysvětlen dále, přičemž způsob přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu tímto není nijak omezen.

Způsob výroby 1

skupina[i] skupina[ii] skupina[iii] skupina[iv] skupina[v] • · • · ·· • · ♦ · · • · · · · • · · · · • · · · • ·· ··

Tento způsob výroby je vhodný pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, sloučenina obecného vzorce I':

(I')

V tomto případě lze spojování mezi skupinami [i], [ii], [iii], [iv] a [v] začít z jakéhokoliv místa. Konstrukce nebo převedení každé skupiny lze provést nezávisle nebo lze provést po spojení některých skupin. V případě, že je přítomna reaktivní skupina, je podle potřeby možné zavést nebo odstranit chránící skupinu.

[1] Spojení skupiny [i] a skupiny [ii]

Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce VII:

(VII) kde označuje spojení s další skupinou nebo vazbu skupiny, kterou je možno převést na jinou, jako je vodík, chránící skupina nebo odstupující skupina a podobně (tento význam má tato značka i následujících obecných vzorcích), a R⁴, X², j a k odpovídají všechny definicím, které již byly uvedeny, se sloučeninou skupiny [i] obecného vzorce VIII:

1’ .R

3’ • ·* · • · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·

2’ (VIII) kde R¹', R²' a R³' jsou stejné nebo různé a každé z nich je vodík, hydroxyl, nižší alkyl, aryl nebo chránící skupina pro atom dusíku, nebo její sůl, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N, N-diisopropylethylamin,' N-methylmorfolin a podobně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IX:

kde R¹', R²', R³', R⁴, X², jak jsou stejné nebo různé a každé z nich odpovídá definicím, které již byly uvedeny. V případě, že jakékoliv z R¹', R²' a R³' je chránící skupina, pak lze tuto chránící skupinu odstranit jakýmkoliv běžným způsobem.

Alternativně se provede reakce amoniumthiokyanátu a benzoylchloridu, s výhodou za zvýšené teploty, a pak se sloučeninou obecného vzorce VII, čímž vznikce thioamidová sloučenina. Pak se po reakci s kyselinou, jako je chlorovodík, bromovodík a podobně, provede reakce s methyljodidem za zvýšené teploty, s výhodou 50 °C až 70 °C. Sloučeninu nechat reagovat s aminem, který nese žádaný substituent.

Alternativně se spolu nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII a sloučenina obecného vzorce -X:

R^-NCS (X) kde R¹ odpovídá definici, která již byla uvedena, a následně se provede reakce s methyl j-odidem, čímž vznikne thiomethylová sloučenina a nakonec se provede reakce s acetátem amonným nebo aminem, který nese žádaný substituent.

Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce VII, kde j je 2, pak se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI:

R\ kde Rh je chránící skupina, jako je methyl a podobně, a X² a k odpovídají definici, která již byla uvedena, s azidem sodným a podrobí se přesmyku, čímž vznikne azepinonová sloučenina, tetrahydridohlinitaném obecného vzorce XII:

Tato sloučenina se pak redukuje litným, čímž vznikne sloučenina

kde R⁴, X², Rh a k odpovídají definici, která již byla uvedena.

[2] Spojení nebo konstrukce skupiny [ii] a skupiny [iii] Provede se reakce sloučeniny skupiny [ii] obecného vzorce XIII:

(XIII) • · kde R⁴, X², jak odpovídají definici, která uvedena a sloučeniny obecného vzorce XIV:

již byla (XIV) kde L¹ je odstupující skupina, jako je halogen a podobně nebo hydroxyl a X³ odpovídá definici, která již byla uvedena, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce XV:

(XV) kde R⁴, X², X³, j a k odpovídají definici, která již byla uvedena. Pokud L¹ je odstupující skupina, pak se provede alkylace pomocí báze, jako je hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, N, N-diisopropylethylamin a podobně, a pokud L¹je hydroxyl, pak se provede Mitsunobuova reakce za použití trifenylfosfinu a diisopropylazodikarboxylátu.

Pokud je požadována sloučenina, ve které X² je -S0₂-, pak se sloučenina obecného vzorce XV, ve které X² je atom síry, oxiduje za použití peroxykyseliny, jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina nebo peroxyoctová kyselina a podobně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI:

(XVI) • · kde R⁴, X³, jak odpovídají definici, která již byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina, ve které X² je -SO₂NH-, pak se sloučenina obecného vzorce XVII:

kde R⁴, jak odpovídají definici, a sloučenina obecného vzorce XVIII:

která již byla uvedena h₂n-x³(XVIII) kde X³ odpovídá definici, která již byla uvedena, podrobí typické amidační reakci za bazických podmínek, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce (XIX):

-HcH₂)_k—so₂nh-x³

(xix) kde R⁴, X³, jak odpovídají definici, která již byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina, ve které kje 1 a X² je atom kyslíku, pak se sloučenina obecného vzorce (XX):

• ·· ·

	• · · 41 í *. • ·· · ··♦ ··	·· · · • · • · · · • · • · · · · · ·	·· ·· ♦ · · · • · · · * · · · • · · · ·· ··

	(XX)
kde R⁴, Ak a	j odpovídají definici,	která	již byla
uvedena, redukuje	za použití redukčního	činidla,	jako je
tetrahydroboritan	sodný, tetrahydroboritan	litný,

tetrahydridohlinitan litný, kyanohydroboritan sodný a podobně, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce XXI:

kde R⁴ a j odpovídají definici, která již byla uvedena. Výsledná sloučenina se pak kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce XIV postupem uvedeným u způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XV, čímž se získá sloučenina . obecného vzorce XXII:

(XXII) kde R⁴, X³, jak odpovídají definici, která již byla uvedena.

[3] Spojení nebo konstrukce skupiny [iii] a [iv] • ·· · » ·· • · « ··· ····

Pokud je požadována sloučenina, ve které R⁵ je vodík a X³je —CH₂—, -(CH₂)₂- nebo -(CH₂)₃-, pak se sloučenina obecného vzorce XXIII:

AkO₂C—(CH2) ~CM (XXIII) kde m' je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2 a Ak odpovídá definici, která již byla uvedena, redukuje za použití redukčního činidla, jako je tetrahydridohlinitan litný, tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan litný, kyanohydroboritan sodný a podobně, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce XXIV:

HO—(CH₂), (XXIV) kde m je celé číslo 1 až 3.

Alternativně se sloučenina obecného .vzorce XXV:

HO₂C—(CH₂)

-CM (XXV) kde m' odpovídá definici, která již byla uvedena, redukuje za použití redukčního činidla, jako je boran, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXIV. Tato sloučenina odpovídá sloučenině obecného vzorce XIV, ve které X³ je -(CH₂)_m»- a L¹ je hydroxyl.

• · ·· · ·< * · · · · ♦ • · * · · · • · ♦ · · · · • · · · · · ··* ···· ·· ··

Pokud je požadována sloučenina, ve které R⁵ je kyanoskupina, nižší alkoxykarbonyl nebo karboxyl a X³ je -CH--, - (CH2)2^_ nebo -(CH2)3-, pak se sloučenina obecného vzorce XXVI:

^r5 (XXVI) kde R⁵' je kyanoskupina, nižší alkoxykarbonyl nebo karboxyl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXVII:

L²-(CH₂)_m’-CH=CH₂ (XXVII) kde L² je odstupující skupina, jako je halogen a podobně a m' odpovídá definici, která již byla uvedena,, v přítomnosti báze, jako je diisopropylamid litný a podobně při teplotě 80 °C až 0 °C, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce XXVIII:

CH₂=CH— (CHaV

(XXVIII) kde R⁵' a m' odpovídají definici, která již byla uvedena. Získaná sloučenina se nechá reagovat s oxidačním činidlem jako je oxid osmičelý a podobně, čímž se získá diol, ve kterém byla oxidována dvojná ' vazba. Tento diol se podrobí oxidaci jodistanem, kterou se vicinální diol oxidativně rozštěpí na aldehydickou sloučeninu. Ta · se pak redukuje za použití redukčního činidla, jako tetrahydroboritan litný, je tetrahydroboritan sodný, tetrahydridohlinitan litný, • ·· · » 9 ·· * * · * · I • · · · 1 ♦ ♦ · · · « * · · * « • ···· ·« _φ>

kyanohydroboritan sodný a podobně, čímž byla sloučenina obecného vzorce XXIX:

získána

HO—(CH2)

5’ (XXIX) kde R⁵' a m' odpovídají definici, která již byla uvedena. Tato sloučenina odpovídá sloučenině obecného vzorce XIV, ve které X³ je -(CH₂)_m«- a L¹ je hydroxyl.

Alternativně se sloučenina obecného vzorce XXVIII podrobí oxidaci jodistanem, čímž se získá karboxylová kyselina, která se redukuje redukčním činidlem jako je boran, a tak se získá sloučenina obecného vzorce XXIX.

Alternativně lze provést reakci sloučeniny obecného vzorce XXVI a sloučeniny obecného vzorce XXX:

(XXX) kde L² a m odpovídají definici, která již byla uvedena, v přítomnosti báze, jako je diisopropylamid litný a podobně při teplotě -80 °C až 0 °C.

Pokud je požadována sloučenina, ve které R⁵ je kyanoskupina, pak se sloučenina obecného vzorce XXXI:

(XXXI) amiduje a nechá reagovat za použití dehydrs^ačního činidla, jako je trif enylfosfin a podobně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXII:

» · · « ·· ··

(XXXII)

Pak lze tuto sloučeninu vázat se skupinou [iii] stejným postupem jako ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XXVIII nebo jinými známými způsoby.

Odstupující skupinu L² lze zavést do sloučeniny obecného vzorce XXX například tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXXIII:

(XXXIII) kde m odpovídá definici, která již byla uvedena, s halogenačním činidlem, jako je sulfurylchlorid a podobně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXX. Sloučeninu obecného vzorce XXX lze převést na sloučeninu s odstupující skupinou, která má vyšší reaktivitu, použitím halogenidu alkalického kovu.

Pokud je požadována sloučenina, ve které X² je -SO2NH- a X³je -(CH₂)_m-< pak se sloučenina obecného vzorce XXXIV:

HO₂C— (CH₂)

(XXXIV) kde R⁵ a m odpovídají definici, která již byla uvedena, podrobí Curtiově pře smyku, Kofmannovu přesmyku a podobně, člr.2 se získá karbamátová sloučenina, která se podrobí typické ··♦· • · · ··· ·· reakci odstranění aminoskupiny, čímž se obecného vzorce XXXV:

• ·· ·· ♦· ·· · · · · · » • · · · · · • · · · · · · • · · ♦ · » ······· ·« «· získá Sloučenina

H₂N

R⁵ (XXXV) kde R⁵ a m odpovídají definici, která již byla uvedena. Tato sloučenina odpovídá sloučenině obecného vzorce XVIII, ve které X³ je -(CH₂)_m-.

Alternativně se sloučenina obecného vzorce XXXVI:

(XXXVI) podrobí Streckerově reakci tak, že se nechá reagovat s kyanovodíkem v přítomnosti amoniaku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXVII:

(XXXVII)

Tato sloučenina odpovídá sloučenině obecného vzorce XXXV, ve které R⁵ je kyanoskupina am.je 0. Následnou alkoholýzou se získá sloučenina obecného vzorce XXXVIII:

CO₂Ak (XXXVIII) kde Ak odpovídá definici, která již byla uvedena, což je sloučenina obecného vzorce XXXV, ve které R⁵ je nižší alkoxykarbonyl, a dále se po hydrolýze výsledné sloučeniny získá sloučenina obecného vzorce XXXIX:

co₂h (XXXIX) což je sloučenina obecného vzorce XXXV, ve které R⁵ je karboxyl.

[4] Spojení nebo konstrukce skupiny [iv] a skupiny [v] Skupina [iv], sloučenina obecného vzorce XL:

(XL) kde R⁵ odpovídá definici, která již byla uvedena, se nechá reagovat se skupinou [v], sloučeninou obecného vzorce XLI: ·

L² - X⁴ - X⁵ - R⁶ (XLI) kde R⁶, X⁴, X⁵ a L² odpovídají definici, která již byla uvedena, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, N, JV-diisopropylethylamin, pyridin a podobně, nebo se nechá reagovatza použití báze jako je triethylamin, N, N-diisopropylethylamin a podobně, při teplotě 120 °C až 160 °C, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce XLII:

n-x⁴-x⁵-r⁶ (XLII) kde R⁵, R⁶, X⁴ a X⁵ odpovídají definici, která již byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina, ve které R⁶ je aryl nebo heteroaryl a aryl nebo heteroaryl je substituovaný aminoskupinou nebo acylaminoskupinou, pak se sloučenina, ve které je jako substituent arylu nebo heteroarylu nitroskupina, redukuje, čímž se získá sloučenina, která má jako substituent aminoskupinu. Dále se provede reakce s acylačním činidlem, jako je acylhalogenid, anhydrid kyseliny a podobně, čímž se získá sloučenina, ve které je jako substituent acylamin.

Pokud je požadována sloučenina, ve které X⁵ je -CH=CH-, pak se sloučenina obecného vzorce XLIII:

^j-X⁴—CHO (XLIII) kde X⁴ odpovídá definici, která již byla uvedena, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XLIV:

O (AkO)₂P-CH₂—R⁶ (XLIV) kde R⁶ a Ak odpovídají definici, která již byla uvedena, v přítomnosti takové báze, jako je hydrid sodný, ' hydrid draselný a podobně, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce XLV:

··«·

X⁴—CH=CH-R⁶ (XLV) kde R⁶ a X⁴ odpovídají definici, která již byla uvedena·.

Způsob výroby 2

skupina[i] skupina[vi] skupina[iii] skupina[iv] skupina[v]

Tento způsob výroby je vhodný pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, sloučenina obecného vzorce I:

(I)

V tomto případě lze spojování mezi skupinami [i], [iii], [iv], [v] a [vi] začít z jakéhokoliv místa. Konstrukce nebo převedení každé skupiny lze provést nezávisle nebo lze provést po spojení některých skupin. V případě, že je přítomna reaktivní skupina, je podle potřeby možné zavést nebo odstranit chránící skupinu.

[5] Spojení skupiny [i] a skupiny [vi]

Provede se reakce skupiny [vi] sloučeniny obecného vzorce XLVI:

• •r «

(XLVI) kde R⁴, X² a k odpovídají definici, která již byla uvedena, se sulfonylačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a podobně, čímž se převede hydroxyl na odstupující skupinu a nechá se reagovat s kyanačním činidlem, jako je kyanid zinečnatý a podobně v přítomnosti katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenlyfosfin)palladium a podobně, čímž se získá kyanosloučenina. Výsledná sloučenina se nechá za bazických podmínek reagovat se sulfanem, čímž vznikne thioamidová sloučenina, která se dále S-alkyluje methyljodidem a podobně a dále nechá reagovat s octanem amonným nebo aminem

nesoucím	požadovaný substituent, čímž	se získá	sloučenina
obecného	vzorce XLVII:
	,R³ N _Ri Jí R⁴	-Χ²Λ
		(XLVII)
kde	R¹, R², R³, R⁴, X² a k odpovídají definici,	která již

byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce XLVIII:

Hal

(XLVIII) ··«· nesoucí halogen v pozici 8- na R⁴, ve které Hal je atom halogenu a X² a k odpovídají definici, která již byla uvedena, pak se sloučenina obecného vzorce XLIX:

(XLIX)

kde X² a k odpovídají	definici,	která	již	byla	uvedena,
halogenuje halogenačním	činidlem,	jako	je	terc-butyl-
hypochlorit a podobně.
Spojení skupiny [vi]	a skupiny	[iii]	a skupina	[iii] -
skupina [v] lze provést	stejným	způsobem	jako	spoj ení
skupina [ii] - skupina [v] ve způsobu	výroby	1.

Způsob výroby 3 ,R³ v

Ř² i⁺ xxy⁺ (CH2)_m- + _γ1^Α^- + -_Υ2-γ3_Κ⁷ skupina[i] skupina[vii] skupina[viii] skupina[ix] skupina[x] (CH2)„-Y⁴-Y⁵-R⁸ skupina [xi]

Tento způsob výroby je vhodný pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, sloučenina obecného vzorce I''':

···· • · • · ·· ·· « · • · • · · • · ··· ···· ·· ·· • · · » • · · « • · · « • · · · #· ··

[ (ΟΗ^-Υ’-^Α^-Υ²-^³(CH₂)_n-Y⁴-Y⁵-R⁸

V tomto případě lze spojování mezi skupinami [i], [vil], [viii], [ix], [x] a [xi] začít z jakéhokoliv místa. Konstrukce nebo převedení každé skupiny lze provést nezávisle nebo lze provést po spojení některých skupin. V případě, že je přítomna reaktivní skupina, je podle potřeby možné zavést nebo odstranit chránící skupinu.

[6] Spojení a konstrukce skupiny [i] a skupiny [vii]

Za použití sloučeniny obecného vzorce L:

NC

N

v

N (L) a způsobu spojení a konstrukce skupiny [i] a skupiny [vi], které bylo popsáno ve způsobu výroby 2, se získá sloučenina obecného vzorce LI:

(LI) kde R¹, R^r, R³ odpovídají definici, která již byla uvedena.

[7] Spojení a konstrukce skupiny [vři] a skupiny [viii], skupiny [xi]

Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce Lil:

(Lil) kde L² odpovídá definici, která již byla uvedena, se sloučeninou skupiny [xi] obecného vzorce LIII:

H₂N - (CH₂)n - Y⁴ - Y⁵ - R⁸ (LIII) kde R⁸, Y⁴, Y⁵ a n odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo s. její solí, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N, N-diisopropylethylamin, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LIV:

(LIV) kde R⁸, Y⁴, Y⁵ a n odpovídají definici, která již byla uvedena. Sloučeninu obecného vzorce LIII lze samu použít jako bázi.

Nitroskupina ve sloučenině obecného vzorce LIV se známými postupy redukuje tak, že se získá sloučenina obecného vzorce LV:

NH-(CHg),,—Y⁴-Y⁵-R⁸ (LV) kde R⁸, Y⁴, Y⁵ a n odpovídají definici, která již byla uvedena, a nechá se reagovat se skupinou [viii] obecného vzorce LVI:

HO₂C-(CH₂)_m-§ (LVI) kde m odpovídá definici, která již byla uvedena, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LVII:

jLx^NHCO~(CH2)_m

NH- (CH2)_n-Y⁴-Y⁵-R8 (LVII) kde R⁸, Y⁴, Y⁵ m a n odpovídají definici, která již byla uvedena.

Alternativně se nechá reagovat ' sloučenina obecného vzorce LVIII:

(LVIII) a sloučenina obecného vzorce LVI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LIX:

Jkx^NHCO-ICHá^NH, (LIX) kde m odpovídá definici, která již byla uvedena. Tato reakce je typická amidační reakce. Například lze použít kondenzační činidlo, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid, hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (EDOHCl), difenylfosforylazid nebo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) a podobně, nebo se použije metoda směsného anhydridu za použití alkylhalogenkarbonátu a podobně, nebo se po převedení karboxylové kyseliny na acylhalogenid za použití thionylchloridu, oxalylchloridu a podobně, provede reakce za bazických podmínek, nebo lze použít jiný -způsob.

Sloučenina obecného vzorce LX:

Rh O₂C (CH₂)_m— (LX) kde Rh' je chránící skupina, jako je methyl, ethyl a podobně, a m odpovídá definici, která již byla uvedena, se

běžným způsobem odehrání, čímž se získá sloučenina obecného
vzorce LVI. Alternativně se sloučenina obecného vzorce	LXI:
	OHC-(CH2)_m-^	(LXI)
kde m	odpovídá definici, která již	byla uvedena,	typickým
způsobem	oxiduje, čímž se’ získá	sloučenina	obecného

vzorce LVI.

Sloučenina obecného vzorce LVII a sloučenina obecného vzorce LIX se podrobí cyklizační reakci za kyselých podmínek za použití kyseliny octové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové a podobně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LXII:

(CH₂)_n-Y⁴-Y⁵-R⁸ (LXII) kde R⁸, Y⁴, Y⁵ m a n odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo případně sloučenina obecného vzorce LXIII:

H (LXIII) kde m odpovídá definici, která již byla uvedena.

Alternativně se sloučenina obecného vzorce LXIV:

NC(LXIV) převede na imidát za použití alkoxidu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobně, a nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce LV nebo sloučeninou obecného vzorce LVIII za kyselých podmínek, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce LXII nebo případně sloučenina obecného vzorce LXIII.

I c\7 · ♦ · · ♦ ♦ ♦ i *-> ' ·*···*, ··· ·· ······· ·.»

Pokud je požadována sloučenina, ve které Y⁴ je -CONH-, pak se sloučenina obecného vzorce LXV:

T (CH^n—COgH *

(LXV) kde n odpovídá definici, která již byla uvedena a sloučenina obecného vzorce LXVI:

H₂N - Y⁵ - R⁸ (LXVI) kde R⁸ a Y⁵ odpovídají definici, která již byla uvedena, nechají reagovat steným způsobem, který byl popsán ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce LVII nebo sloučeniny obecného vzorce LIX, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce LXVII:

(CH₂)_n— CONH—Y⁵—R⁸ (LXVII) kde R⁸, Y⁵ a n odpovídají definici, která již byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina, ve které Y⁴ je atom kyslíku, Y⁵ je jednoduchá vazba a R⁸ je nižší alkyl, pak se sloučenina obecného vzorce LXVIII:

(CH₂)„-OH (LXVIII) kde n odpovídá definici, která již byla uvedena sloučenina obecného vzorce LXIX:

’ www· · *

C Λ * * · · · « ♦ · · · ♦ · I ····· ··»···· «·

L¹ - R⁸' (LXIX) kde R⁸' je nižší alkyl a L¹ odpovídá definici, která již byla uvedena, nechají reagovat stejným, způsobem, který byl uveden u způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XLII, číž se získá sloučenina obecného vzorce LXX:

8’ (LXX) kde R⁸ a n odpovídají definici, která již byla uvedena. Pokud je požadována sloučenina, ve které Y⁴ je -C0-, Y⁵ je jednoduchá vazba a R⁸ je heteroaryl, pak se sloučenina obecného vzorce LXV nechá reagovat s N, 0-dimethylhydroxylaminem stejným způsobem, který byl popsán ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce LVII nebo sloučeniny obecného vzorce LIX, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LXXI:

Me i

(CH₂)n'Y'^N''OMe

O (LXXI) kde n odpovídá definici, která již byla uvedena. Odděleně se sloučenina obecného vzorce LXXII:

H - R⁸ (LXXII) kde R⁸ je heteroaryl, aktivuje bází, jako je butyllithium a podobně a pak se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce LXXI, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LXXIII:

τ (CHg),,- CO-R

8” (LXXIII) kde R⁸ a n odpovídají definici,* která již byla uvedena. [8] Spojení a konstrukce skupiny [vi'ii] a skupiny [ix] Skupina [viii] obecného vzorce LXXIV:

V<^cH2)_m-L² (LXXIV) kde L² a m odpovídají definici, která již byla uvedena, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce LXXV:

H-Y¹

(LXXV) kde Y¹ a cyklus A odpovídají definici, která již byla uvedena, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, N, N-diisopropylethylamin, pyridin a podobně, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce LXXVI:

(LXXVI) kde Y¹, cyklus A a m odpovídají definici, která již byla uvedena.

• ···· » φ * · • · · · · · · • · * »··»·· • · · i t t 9 • ·«····· ·· a ·

Pokud je požadována sloučenina, ve které Y¹ je NH, pak se sloučenina chrání chránící skupinou, jako je benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl a podobně, a podrobí se reakci a odchránění, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LXXVII:

—(CH2) (LXXVII) kde cyklus A a m odpovídají definici, která již byla uvedena. Navíc, pokud je požadována sloučenina, ve které Y¹ je -NR¹²-, pak se sloučenina obecného vzorce LXXVII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce LXXVIII:

L² - R¹² (LXXVIII) kde R¹² a L² odpovídají definici, která již byla uvedena, stejným způsobem, který byl popsán ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce LIV, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce LXXIX:

R¹² (LXXIX) kde R¹² a L² odpovídají definici, která již byla uvedena. Pokud je požadována sloučenina, ve které R¹² je -Y⁶ -R¹³, Y^s je —CO—, -CO2-, -COCO2- nebo -SO₂-, pak se nechá sloučenina obecného vzorce LXXVII reagovat se sloučeninou obecného vzorce LXXX:

HO - Y⁶' - R¹³ (LXXX) ·· · «··♦ ···· • · · ····· ♦ ···»·····

OJ. · · · · * ····

9»· ·· ··· ··«« «· «· kde Y° je -C0-, -CO2-, -COCO?- nebo -SO2- a R¹³ odpovídá definici, která již byla uvedena, stejným způsobem, který byl popsán ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce LVII, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce LXXXI:

Y⁶—R¹³ (LXXXI) kde R^lj, Y⁵', cyklus A a m odpovídají definici, která již byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina, ve které Y¹ je jednoduchá vazba a cyklus A je:

pak se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce LXXXII:

(LXXXII) kde R¹⁴ odpovídá definici, která již byla uvedena, se sloučeninou obecného vzorce LXX-IV stejným způsobem, který byl popsán ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XXVIII, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce LXXXIII:

• · ♦ · · · · ·* * · • ·· · ♦ · · φ · • · · · · · · ♦ · · ···««· • · · · · · · · • ♦· ··· ···· ·· ··

S$-<CH₂)_ra-/2H

R¹⁴ (LXXXIII) kde R¹⁴ a m odpovídají definici, která již byla uvedena. Pokud je požadována sloučenina, ve které Y¹ je atom kyslíku, pak se sloučenina obecného vzorce LXXXIV:

(LXXXIV) kde cyklus A odpovídá definici, která již'byla uvedena, oxiduje peroxykyselinou, jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, peroxyoctová kyselina a podbně, čímž se získá sloučenina obecného vzorce LXXXV:

(LXXXV) kde cyklus A odpovídá definici, která již byla uvedena. Tato sloučenina odpovídá sloučenině obecného vzorce LXXV, ve které Y¹ je atom kyslíku.

[9] Spojení a konstrukce skupiny [ix] a skupiny [x]

Skupina [ix] obecného vzorce LXXXVI:

(LXXXVI) • ···· · ·· ·· ·« ·· 9 99 9 9 9 9 9 9 · · · 9 9 · 9 • · · · 9 · 9 9 9 9 • · · 9 · · 9 9 · ··· ·· 99« ·99· 9· 9·

kde	Y¹,	L¹ a A	odpovídají	definici,	která	již	byla
uvedena,	se	nechá	reagovat	se sloučeninou	obecného
vzorce LXXXVII
		Η - Y² -	Y³ - R'
			(LXXXVII)
kde	R⁷/	Y² a Y³	odpovídají	'definici,	která	již	byla

uvedena, stejným způsobem, který byl popsán ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XV, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce LXXXVIII:

y._Y>-^?^-Y²-Y³-R⁷ (LXXXVIII) kde R⁷, Y¹, Y², Y³ a cyklus A odpovídají definici, která již byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina, ve které A je o-

N—

R

1¼ nebo a Y² je jednoduchá vazba, pak se nechá sloučenina obecného vzorce LXXXIX:

NH (LXXXIX) ··<· * ·· *· ·· ·· · · · · · · • · · · · · • ♦ · · · 9 · • 9 · 9 · ·

999 9999 99 99 kde Y¹ odpovídá definici, která sloučenina obecného vzorce XC:

již byla uvedena, nebo

(XC) kde R¹⁴ a Y¹ odpovídají definici, která již byla uvedena, se nechá reagovat se sloučeninou obecného, vzorce XCI:

L² - Y³ - R⁷ (XCI) kde R⁷, Y³ a L² odpovídají definici, která již byla uvedena, stejným způsobem, který byl popsán ve způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce XLII, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce XCII:

,, , f^N-Y³-R⁷ (XCII) kde R⁷, Y¹ a Y³ odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo sloučenina obecného vzorce XCIII:

V-LJ

R¹⁴ n-y³-R⁷ (XCIII) kde R⁷, R¹⁴, Y¹ a Y³ odpovídají definici, která již byla uvedena.

Pokud je požadována sloučenina, ve které Y³ je:

·♦*·

·· ·· • · * · • · · * • » · · • · · · *· «·

a R⁷ je nižší alkyl nebo

pak se nechá sloučenina obecného vzorce XCIV:

(XCIV) kde Y², s a t odpovídají definici, která již byla uvedena, reagovat se sloučeninou obecného vzorce XCV:

L³ - R⁷' (XCIV) kde I? je odstupující skupina, jako je ethoxyl, 1-pyrazolyl, halogen a podobně, a R⁷' je nižší alkyl nebo

kde R⁹ a R¹⁰ odpovídají definici, která již byla uvedena, v přítomnosti báze, jako je triethylamin, N, W-diisopropylethylamin, hydrogenuhličitan. sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid litný, hydrid sodný, hydrid draselný a podobně, čímž byla získána sloučenina obecného vzorce XCVI:

• · ··«· ·· ·· 9« • · · · · · • · · · · * · · · · · • · · · · • «»·· ·« ·«

(XCVI) kde R⁷, Y², s a t odpovídají definici, která již byla uvedena.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu působí inhibičně na faktor Xa. Pokud je použita sloučenina podle předkládaného vynálezu jako inhibitor faktoru Xa nebo jako činidlo působící proti srážení krve, obecně se podává orálně nebo parenterálně a systemicky nebo lokálně.

I když se dávka mění v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, příznacích, terapeutickém účinku, způsobu podávání, době léčení a podobně, obecně se jedná o 0,01 mg až 1 g u dospělých, přičemž se toto množství podává orálně nebo parenterálně v jedné až v několika dávkách denně.

Pokud je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě pevného prostředku pro orální podávání, lze ji připravit v dávkové formě jako tablety, pilulky, prášek, granule a podobně. V takových pevných prostředcích je smíchána jedna nebo více aktivních složek přinejmenším s jedním inertním ředidlem, disperzním prostředkem nebo absorbentem, jako je laktosa, mannitol, glukosa, -hydroxypropylcelulosa, mikrokrystalická celulosa, škrob, polyvinylpyrrolidon, hlinitometakřemičitan hořečnatý a bezvodý práškový oxid křemičitý. Navíc, prostředek případně obsahuje jiná aditiva než je ředidlo, které lze vybrat běžnými způsoby.

Pokud je sloučenina podle předkládaného vynálezu ve formě tablel nebo pilulek, lze použít potah pro žaludek nebo pro střevo z, například, sacharosy, želatiny, ftalátu hydroxypropylcelulosy nebo hydroxymethylcelulosy, nebo lze ·· ·· • · ♦ ♦ • · · · • · · · • · * · ·· ·· použít dvě nebo více vrstev. Navíc lze použít kapsule vyrobené z látek, jako je želatina nebo ethylcelulosa.

Pokud je požadován tekutý prostředek pro orální podávání, pak může být sloučenina podle předkládaného vynálezu v dávkovači formě, jako je farmaceuticky přijatelná emulze, roztok, suspenze, syrup, nápoj a podobně. Příklady ředidel, která lze použít zahrnují čištěnou vodu, ethanol, rostlinný olej a emulgátor. Tento prostředek také případně obsahuje, kromě ředidla, pomocné látky, jako je zvlhčující činidlo, suspendační činidlo, sladidlo, příchuť, vonné látky a konzervační látky.

Pokud se sloučenina podle předkládaného vynálezu připravuje do formy injekce pro' parenterální podávání, používá se sterilní vodný nebo nevodný roztok, solubilizátor, suspendační činidlo nebo emulgátor. Příklady vodného roztoku, solubilizátoru a suspendačního činidla zahrnují destilovanou vodu pro injekce, fyziologický roztok, cyklodextrin a jeho deriváty, organické aminy, diethanolamin, monoethanolamin, alkalické roztoky.

Pokud se sloučenina podle předkládaného vynálezu připravuje do formy vodného roztoku, lze propylenglykol, polyethylenglykol, olivový olej, alkoholy, jako je lze použít, jako . je triethanolamin, triethylamin a anorganické použít jako je rostlinné oleje, ethanol a podobně. Jako například, polyoxyethylen solubilizátor hydrogenovaný ricínový olej, tenzidy, jako je ester sacharosy s mastnou kyselinou (tvořící smíšené micely), lecithin a hydrogenovaný lecithin (tvořící liposomy). Navíc lze vyrobit emulzní prostředky obsahující nevodné rozpouštědlo, jako je rostlinný olej a lecithin, polyoxyethylen hydrogenovaný ricínový olej nebo polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol.

Jako další složky pro parenterální podávání lze použít vnější tekutinu, linimentum, jako je mast, čípek nebo pesar

• ·· ·· *· ·· · · * · · · • · · · · · • ······ • · · · · · ······· ·· ·· obsahující jednu nebo více aktivních složek, které lze vyrobit způsoby známými v dané problematice.

Příklady provedení vynálezu

Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu a způsob výroby této sloučeniny je podrobněji popsán pomocí následujících příkladů. Není potřeba zmiňovat, že předkládaný vynález není omezen na tyto příklady.

Příklad 1

Syntéza dihydrochloridu 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové .OH t-BuO

Hydrobromid 7-hydroxy-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolinu (370 mg) byl rozpuštěn v 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (4 ml), byl k němu přidán 1,4-dioxan (8 ml) a di-terc-butyldikarbonát (386 mg) a vše bylo mícháno přes noc za laboratorní teploty. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a byla promyta nasyceným vodným roztokem Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (385 mg).

Krok 2

4-hydroxymethyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin organická vrstva chloridu sodného.

/—(

HC/VV \=/ »· · ·

• » • · ··· ···· ·· ·· ♦ · · · • · · · • · · · « ♦ · · ·· » +

Pod argonovou atmosférou byl za chlazení ledovou lázní do roztoku kyseliny 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (Tetrahedron, sv. 44, č. 23, strana 7095 (1988) ) (500 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) přidán 1 M roztok boranu v tetrahydrofuranu (14,5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs nalita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva'byla postupeně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a získaný odparek byl rozpuštěn ve 12% kyselině chlorovodíkové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Reakční směs byla neutralizována vodným hydrogenuhličitanem sodným a 4 M roztokem hydroxidu sodného ve vodě a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a vysušením za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (400 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,24-1, 38 (m, 2H) , 1,70-1,90 (m, 3H) ,

2,86 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,92 (m, 2H) , 6,66 (d, J=5,1Hz, 2H) ,

8,22 (d,J=5,1Hz,2H).

Krok 3

Terc-butylester kyseliny 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Do směsi terc-butylesteřu kyseliny 7-hydroxy-.l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (389 mg) a 4-hydroxy9 *··· • · • 99 99 « « ·· • 9 • ·

methyl-1-(pyridin-4-yl)piperidinu (300 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) a dichlormethanu (5 ml) byl přidán trifenylfosfin (450 mg) a diisopropylazodikarboxylát (0,34 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze - gradient hexan:aceton = 3:2 až 1:1, 1 % objemové triethylaminu) a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (500 mg).

. ¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,36-1,50 (m, 11H) , 1,92-2,15 (m, 3H) , 2,76 (široký t,2H), 2,90 (široký t, 2H) , 3,62 (široký t, 2H), 3,80 (d,2H), 3, 90-3, 96 (m,2H), 4,53 (s,2H), 6, 62-6, 74 (m, 4H) , 7,04 (1H), 8,25 (2H).

Krok 4

7-[1-(pyridin-4-yl)páperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin

Do roztoku ierc-butylesteru kyseliny 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2— karboxylové (500 mg) v chloroformu (5 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (2,5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Pak byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byra postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a

9999 «

9

9 9

9 9 · 9 »9 «9 « • 9 9 9

9 9 9

99 po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (350 mg).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1, 30-1, 49 (m, 2H), 1,91-2,15 (m, 3H) ,

2,72 (t,J=6,0Hz,2H) , 2,90 (m,2H), 3,11 (t, J=6, 0Hz, 2H) , 3,79 (d,2H), 3, 90-3, 98 (m, 4H) , 6,54 (1H) , 6, 66-6, 72 (m, 3H) , 6,99 (1H) , 8,25 (2H) .

Krok 5

Dihydrochlorid 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Do roztoku 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (50 mg). v dimethylformamidu (0,5 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,027 ml) a hydrochlorid lH-pyrazol-l-karboxamidinu (23 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byl přidán diethylether a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrační koláč byl promyt diethyletherem. Pak byla provedena reakce části (45 mg) získaného filtračního koláče s roztokem chlorovodíku v methanolu a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (44 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,20-1,45 (m, 2H), 1,88-1,93 (m,2H), 2,17 (m, 1H) , 2,81 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,20 (m,2H), 3,57 (t,J=6,0Hz,2H) , 3,85 (m,2H), 4, 23-4,28 (m,2H), 4,54 (s,2H),

6,70 (d,J=2,7Hz,1H), 6,82 (dd,J=8,4Hz,1H), 7,13 (d, J=8, 4Hz, 1H) , 7,19 (d, J=7, 8Hz, 2H) , 7,64 (široký s,4H), 8,19 (d,J=7,8Hz,2H), 13,68 (široký S,1H).

# ···· ·· * • · • · • · 9

9ϋ ·· ·· • · •

• 9

9999

99

9 9 9

9 9-9 • · · · • 9 9 9

99

Příklad 2

Syntéza dihydrochloridu 7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu kyseliny 1- (chinolin-4-yl)piperidin-4Krok 1 Ethylester -karboxylové

Roztok 4-chlorchinolinu (2 g) , * ethylesteru kyseliny isonípekotinové (2,8 ml) a triethylaminu (3,4 ml) v ethanolu (7,5 ml) byl míchán po dobp 5 dnů při teplotě 150 °C v zatavené trubici. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze - hexan:aceton = 3:1) a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,2 g) .

Krok 2

4-hydroxymethyl-l-(chinolin-4-yl)piperidin

Do roztoku tetrahydridohlinitanu litného (267 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) pod dusíkovou atmosférou a za chlazení ledovou lázní byl po kapkách přidán ethylester kyseliny 1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-karboxylové v tetrahydrofuranu (10 ml) a vzniklá reakční směs byla za chlazení míchána po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce byl za chlazení ledovou lázní přidán vodný síran sodný a vzniklá směs byla přefiltrována přes křemelinu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný odparek byl promyt diisopropyletherem a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (750 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1, 57-1, 90 (m, 3H) , 1, 93-2, 05 (m,2H),

2,85 (m,2H), 3, 64-3, 68 (m,4H) , 6,84 (d,J=4,8Hz, 1H) , 7,47 (m, 1H), 7,65 (m, 1H) , 8,01 (m,2H), 8,67 (d, J=4, 8Hz, 1H) .

Krok 3

Terc-butylester kyseliny 7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 1, byla získána sloučenina uvedená v titulu (280 mg) z terc-butylesteru kyseliny 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (206 mg), 4-hydroxy-methyl-l-(chinolin-4-yl)piperidinu (200 mg), trifenylfosfinu (238 mg) a diisopropylazodikarboxylátu (0,18 ml).

Krok 4

7- [1- (chinolin-4-yl) piperidin-4-ylme'thoxy] -1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin

Stejným způsobem jako v kroku 4, příkladu 1, byla získána sloučenina uvedená v titulu (200 mg) z terc-butylesteru ·· · · · · · · ·· ······· ·· ·· kyseliny 7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (275 mg).

Krok 5

Dihydrochlorid 7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 5, příkladu 1, byla získána sloučenina uvedená v titulu (75 mg) ze 7-[l-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (70 mg), diisopropylethylaminu (0,033 ml) a hydročhloridu lH-pyrazol-1— karboxamidinu (28 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,55-1,66 (m, 2H) , 1,96-2,02 (m,2H), 2,22 (m, 1H) , 2,82 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,49 (m,2H), 3,58 (t, J=6,0Hz,2H) , 3,92 (m, 2H) , 4,17-4,23 (m,2H), 4,56 (s,2H),

6,73 (d,J=2,4Hz,1H), 6,85 · (dd,J=2,4Hz,8, 1Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,20 (1H), 7,64 (široký s,4H), 7,69 (1H) , 7,96 (1H) , 8,12 (m, 2H) , 8, 63 (1H) .

Příklad 3

Syntéza hydročhloridu W-methyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl-methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamid

Do roztoku isothiokyanátu amonného (220 mg) v acetonu (4,5 ml) byl za laboratorní teploty po kapkách přidán benzoylchlorid (0,32 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 75 °C. Pak.byl po kapkách přidán roztok 7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methoxy]-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu (850 mg) ve směsi acetonu (4,5 ml) a dichlormethanu (4,5 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za uvedené teploty. Po ukončení reakce bylo odpařeno rozpouštědlo a přidána voda. Vzniklá směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Do získaného odparku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla postupně promyta ethylacetátem a chloroformem. Vodná vrstva byla odpařena, získaný odparek byl rozpuštěn ve směsi vody a ethanolu a neutralizován iontově výměnnou pryskyřicí (IRA-410). Po odfiltrování pryskyřice byl filtrát odpařen. Získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient chloroform:methanol = 100:1 až 20:1) a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (450 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,22-1,35 (m, 2H) , 1,76-1,88 (m,2H), 2,01 (m,lH), 2,74 (m, 2H) , 2,.84 (m,2H), 3,81-4,00 (m,6H), 4,85 (s,2H), 6, 70-6, 82 (m, 4H) , 7,08 (1H), 7,44 (široký s,2H), 8,11 (m,2H).

• · · · • · · • · · • · · • · ·

Krok 2

Methylester kyseliny 7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioimidové

K 7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu (200 mg) byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a vzniklý roztok byl odpařen. Do suspenze takto získaného odparku v methanolu (6 ml) byl přidán methyljodid (0,1 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný odparek byl rozpuštěn ve směsi vody a ethanolu a neutralizován iontově výměnnou pryskyřicí (IRA-410). Po odfiltrování pryskyřice byl filtrát odpařen a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (200 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 20-1, 40 (m, 2H) , 1,80-1,90 (m,2H), 2,03 (m, 1H) , 2,47 (s,3H), 2,79 (t, J=6,0Hz, 2H) , 2,89 (m,2H), 3,72 (t, J=6,0Hz,2H) , 3,82 (d,2H), 3, 96-4, 02 (m,2H),

4,67 (s,2H), 6, 77-6, 86 (m, 4H) , 7,08 (1H), 8,12 (2H) .

Krok 3

Dihydrochlorid N-methyl-7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

MeNH

2HCI • · • ·

Do roztoku methylesteru kyseliny 7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioimidové (100 mg) v ethanolu (2 ml) byl přidán hydrochlorid methylaminu (20 mg) a octan sodný (25 mg) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce byla do reakčni směsi přidána voda a vzniklá směs byla promyta chloroformem. Dále byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována chloroformem. Extrakt byl postupně promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a k získanému odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a po odpaření a vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (80 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,19-1,38 (m, 2H) , 1,87-1,94 (m,2H), 2,17 (m, 1H) , 2,80 (s,5H), 3,20 (m,2H), 3,59 (m, 2H) ,

3,84 (m,2H), 4,20-4,29 (m,2H), 4,56 (s,2H), 6,70 (1H) , 6,81 (1H), 7,12 (1H), 7,19 (2H) , 7,75 (2H) , 8,03 (1H) , 8,20 (2H) , 13,74 (1H).

Příklad 4

Syntéza dihydrochloridu 7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidoximu

Do roztoku methylesteru . kyseliny 7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioimidové (135 mg) v ethanolu (3 ml) byl přidán hydrochlorid hydroxyaminu (47 mg) a octan sodný (56 mg) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C. Po • · ukončení reakce byla do reakční směsi přidána voda a vzniklá směs byla promyta chloroformem. Dále byl přidán 4 M roztok hydroxidu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a k získanému odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a po odpaření a vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (82 mg).

^-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,25-1,38 (m,2H), 1,88-1,95 (m,2H), 2,17 (m, 1H) , 2,81 (t, J=5,7Hz, 2H) , 3, 05-3,25 (m,2H),

3,56 (t, J=5,7Hz,2H) , 3,84 (m,2H), 4,22-4,29 (m, 2H) , 4,52 (S,2H), 6,70 (d,J=2,4Hz,lH), 6,82 (dd, J=2,4Hz,8,0Hz,1H), 7,12 (d,J=8,0Hz,1H), 7,19 (d,J=7,5Hz,2H), 8,08 (široký s,2H), 8,19 (d, J=7,5Hz, 1H) , 10,06 (s,lH), 10,86 (široký s, 1H) , 13,71 (široký s,1H).

Příklad 5

Syntéza dihydrochloridu N-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-

Do roztoku 7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (30 mg) v dichlormethanu (0,5 ml) byl přidán fenylisothiokyanát (0,012 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní '9999

999 9999

9 9 9

9 9 9 teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelové koloně (mobilní fáze, chloroform.-methanol 100:1, 1 % objemové triethylaminu) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (40 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1, 36-1,49 (m,2H), 1,90-2,15 (m, 3H) ,

2, 85-2,95 (m,4H), 3,79 (d,2H), 3, 84-4,00 (m, 4H) , 4,92 (s,2H), 6, 66-6, 68 (m,3H), 6,76 (1H), 7, 09-7,38 (m, 6H) , 8,24 (2H) .

Krok 2

Dihydrochlorid N-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

K N-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karbothioamidu (35 mg) byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a vzniklý roztok byl odpařen. Do suspenze takto získaného odparku v methanolu (1 ml) byl přidán methyljodid (0,014 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 60' °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a zůskaný odparek byl rozpuštěn ve vodě a ethanolu a neutralizován iontově výměnnou pryskyřicí (IRA-410). Po odfiltrování pryskyřice byl filtrát odpařen. K takto získanému odparku byl přidán ethanol (1 ml) a octan amonný (24 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána za varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce byla do přidána voda · a vzniklá směs byla promyta chloroformem. Pak byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a výsledná směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo bylo odpařeno a takto získaný odparek byl čištěn preparativní TLC na reversní fázi (mobilní fáze, 50% acetonitril ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 1,5 % objemových kyseliny trifluoroctové). Do získaného odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (12 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,21-1,37 (m, 2H) , 1,88-1,93 (m,2H), 2,17 (m, 1H) , 2,89 (m, 2H) , 3,69 (m,2H), 3,85 (m, 2H) ,

4,23-4,28 (m,2H), 4,64 (s,2H), 6,74 (1H), 6,84 (1H) , 7,15-7,28 (m, 6H), 7,43 (2H) , 7,96 (2H) , 8,20 (2H) , 9,66 (široký s, 2H) ,

13,38 (široký s,1H).

Příklad 6

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 7-methylthiomethoxy-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové t-BuO₂CN

SMe

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (13 g) v dimethylformamidu (100 ml) byl pod argonovou atmosférou přidán hydrid sodný (60%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 2,5 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak byl po kapkách za chlazení ledovou lázní přidán chlormethylmethylsulfid (5,2 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs nalita do vody, extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým ·< ·· *» • · · · · ♦ · • · · «···· • ·· · »···«· • · · ·· · · * · «·« ·· ··· ··*· ·* ·♦ síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno, získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient hexan:aceton = 20:1 až 10:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (9, 6 g) .

¹H-NMR (δ	ppm,	CDCls) 1,49 (s,9H),	2,25 (S,3H), 2,77
(t,J=5,7Hz,2H),	3, 62	(t, J=5, 7Hz, 2H) , 4,54	(s,2H), 6,70 (1H),
6,78 (1H), 7,06	(1H) .
Krok 2
Terc-butylester	kyseliny 7-chlormethoxy-l,2,3,4-tetra-

hydro.isochinolin-2-karboxylové

Cl t-BuO₂CN

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-methylthiomethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (9,6 g) v dichlormethanu (100 ml) byl pod argonovou atmosférou za chlazení ledovou lázní přidán roztok sulfurylchloridu (2,75 ml) v dichlormethanu (30 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno, k odparku byl přidán toluen a nerozpustné podíly byly odfiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a po sušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (7,4 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,49 (s,9H),‘ 2,79 (t, J=6,3Hz, 2H) ,

3,64 (t, J=6,3Hz,2H) , 4,57 (s,2H), 5,88 (s,2H), 6,85 (1H), 6,91 (1H) , 7,11 (1H) .

Krok 3

Terc-butylester kyseliny 7-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové ···· ·· * ** • * · • · * · • 4 · · »·· a» ··· ·« ·4 ·« » · « · 9 * • 9 · · · · • <t * · · · • · · · · ···· »· ··

Do roztoku ethylesteru kyseliny 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (Tetrahedron, sv. 44, č. 23, str. 7095 (1988)) (13,4 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) byl pod argonovou atmosférou při teplotě -70 °C po kapkách přidán 2 M roztok diisopropylamidu v tetrahydrofuranu (31 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při uvedené teplotě. Do tohoto roztoku byl při uvedené teplotě po kapkách přidán roztok terc-butylesteru kyseliny 7-chlormethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (7,4 g) v tetrahydrofuranu (80 ml) a vzniklá reakční směs byla ponechána během 5,5 hodiny za míchání ohřát na laboratorní teplotu. Po ukončení reakce byl přidán roztok chloridu amonného ve vodě (50 ml) a voda (50 ml) a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v methanolu (150 ml). Do tohoto roztoku byl po kapkách za chlazení ledovou lázní přidán 1 M roztok hydroxidu sodného (50 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (mobilní fáze gradient chloroform:methanol = 20:10 až 10:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (10,87 g) .

^-NMR (Ó ppm, CDC1₃) 1,26 (t, J=7Hz, 3H) , 1,49 (s,9H),

1, 68-1, 80 (m,2H), 2, 30-2, 40 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m,2H), 3,61 (široký t,2H), 3, 68-3,76 (m,2H), 3,97 (s,2H),

4,22 (q, J=7Hz,2H) , 4,52 (s,2H), 6,61 (1H) , 6,65-6,71 (m, 3H) ,

7,02 (1H), 8,25 (2H) .

• · · ·

Krok 4

Ethylester kyseliny 1-(pyridin-4-yl)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-4-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-[4-ethoxykarbonyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (10,87 g) v chloroformu (50 ml) byla za chlazení ledovou lázní po kapkách přidána kyselina trifluoroctová (30 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno, k odparku byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl sušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (8,29 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,25 (t, J=7Hz, 3H) , 1, 65-1, 95 (m, 2H) , 2,30-2,36 (m,2H), 2,72 (široký t,2H), 3,05-3,18 (m,4H) , 3, 69-3, 76 (m,2H), 3,96 (s,4H), 4,21 (q, J=7Hz> 2H) , 6,52 (1H),

6, 65-6, 67 (m,3H), 6,98 (1H) , 8,25 (2H) .

Krok 5

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové

2HCI • · · · • 4

• · · · · · ······· ·· ··

Do roztoku ethylesteru kyseliny 1-(pyridin-4-yl)-4-(1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-4karboxylové (8,29 g) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán diisopropylethylamin (4,4 ml) a hydrochlorid ltf-pyrazol-l-karboxamidinu (3,69 g) a vzniklá směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno, k odparku byl přidán diethylether (350 ml) a tekutina nad odparkem byla odlita. Získaný olej byl rozpuštěn v methaholu (20 ml) a po kapkách byl do vzniklého roztoku za míchání přidán diethylether (700 ml). Tekutina nad sraženinou byla odlita a zbytém byl vysušen za sníženého tlaku. Padesát (50) miligramů ze získaného ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (10,0 g) bylo rozpuštěno v ethanolu a do vzniklého roztoku byla přidána 'zředěná kyselina chlorovodíková. Vzniklá směs byla odpařena a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (55 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,15 (t,3H), 1,65-1, 80 (m, 2H) ,

2,15-2,22 (m,2H), 2,81 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3, 30-3,50 (m,2H), 3,56 (t, J=6, 0Hz, 2H) , 3,95-4,18 (m, 6H) , 4,53 (s,2H), 6,68 (d,J=2,1Hz,1H), 6,81 (dd,J=2,1Hz,8,4Hz, 1H) , 7,14 (d,J=8,4Hz,1H), 7,19 (d,J=7,5Hz,2H), 7,58 (široký s,4H), 8,22 (d, J=7,5Hz,2H) .

Příklad 7

Syntéza dihydrochloridu .kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové • · · ·

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové (9 g) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) a vzniklý roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byly nerozpustné podíly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl sušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (9,0 g).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 65-1,75 (m, 2H), 2,14-2,20 (m,2H), 2,81 (t,J=5,7Hz,2H), 3,57 (t, J=5, 7Hz,2H), 4,00-4,15 (m,4H), 4,54 (s,2H), 6,70 (1H), 6,81 (1H) , 7,15 (m, 3H) , 7,63 (široký s,4H), 8,22 (2H), 13,71 (široký s,1H).

Příklad 8

Syntéza kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové (11 g) byl rozpuštěn ve vodě (100 ml)' a přefiltrován. Pak byl při teplotě 50 °C po kapkách přidán 4 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (20 ml) a vzniklý roztok byl • · při uvedené teplotě míchán po dobu 30 minut. Po ukončení reakce byla výsledná pevná látka odfiltrována, postupně promyta vodou a ethanolem a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (7,7 g).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 66-1, 73 (m, 2H) , 2,18-2,23 (m, 2H), 2,84 (m,2H), 3,39 (m, 2H), 3,-56 (m, 2H) , 3,92-3,97 (m,2H), 4,50 (s,2H), 6,78 (s,lH), 6,83 (d, J=8,3Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,3Hz,1H) , 7,09 (d,J=7,2Hz,2H) , 7,17 (d,J=8,3Hz, 1H) , 8,13 (d,J=7,2Hz,2H).

Příklad 9

Syntéza hydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové

NH

Λ

4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylKyselina oxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová (7,55 g) byla suspendována ve vodě (135 ml) a byla k ní přidána 1 M kyselina chlorovodíková (20 ml) . Vzniklá směs byla zahřáta na teplotu 60 °C a pak k ní byl postupně po kapkách přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (2,9 ml) a 1 M roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml) . Vzniklá směs byla ponechána stát po dobu 12 hodin za laboratorní teploty a vyloučené krystaly byly odfiltrována, promyty vodou a vysušeny, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,7 g).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO~d₆) 1,59-1, 70 (m, 2H) , 2,05-2,16 (m,2H), 2,82 (t,J=5,7Hz,2H) , 3,15 (m,2H), 3,57 (t,J=5,7Hz,2H) ,

3, 65-3, 80 (m,2H), 4,03 (m,2H), 4,52 (s,2H), 6,70 (1H) ,

6, 79-6, 86 (m,3H), 7,13 (1H), 7,61 (široký s, 4H) , 8,14 (2H).' ··

Příklad 10

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Benzylester kyseliny 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

BnO₂CN

OH

Hydrobromid 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (3 g) byl rozpuštěn v 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (46 ml) a pak byl přidán tetrahydro-furan (10 ml) a benzylchlorkarbonát (2,45 g) . Vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Reakčni směs pak byla extrahována chloroformem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl sušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,3 g).

Krok 2

Benzylester kyseliny 7-methylthiomethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

BnO₂

SMe

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (2,5 g) v dimethylformamidu (25 ml) byl za chlazení ledovou pod · argonovou atmosférou přidán hydrid sodný (60%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 390 mg) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 30 minut za uvedené teploty. Pak byl po kapkách přidán chlormethylmethylsulfid (0,96 ml) a vzniklá reakčni směs byla míchána po • · · · • ·»·· · · · • · · · · • · · · · · · · • · · · · · ······· · · dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný olej byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 8:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,7 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 2,24 (s,3H), 2,79 (široký s,2H), 3,71 (široký t,2H), 4,62 (s,2H), 5,11 (s,2H), 5,18 (s,2H),

6,69 (1H), 6,79 (1H), 7,06 (1H) , 7,26-7, 38 (m, 5H) .

Krok 2

Benzylester kyseliny 7-chlormethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-methylthiomethoxy-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (200. mg) v dichlormethanu (4 ml) byl pod argonovou atmosférou za chlazení ledovou lázní po kapkách přidán sulfurylchlorid (0, 052 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno azeotropicky s toluenem a odparek byl sušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (213 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 2,82 (široký t,2H), 3,72 · (široký t,2H), 4,65 (s,2H), 5,18 (s,2H), 5,87 (s,2H), 6,84 (1H) , 6,91 (1H), 7,11 (1H), 7,26-7,39 (m,5H).

Krok 4

Ethylester kyseliny 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylové

EtO₂C

NCO₂t-Bu » · · 1

I · · I • * «·

Stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 1, byla získána sloučenina uvedená v titulu (41,4 g) z ethylesteru kyseliny isonipekotinové (25,5 g) a di-terc-butyldikarbonátu (36,5 g).

Krok 5

Benzylester kyseliny 7-(1-terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-(1-terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (300 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) byl pod argonovou atmosférou při teplotě -70 °C po kapkách přidán 1,5 M roztok diisopropylamidu litného v tetrahydrofuranu (0,97 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 50 minut při uvedené teplotě. Do tohoto roztoku byl při uvedené teplotě po kapkách přidán roztok benzylesteru kyseliny 7-chlormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (213 mg) v tetrahydrofuranu (3 ml) a vzniklá reakční směs byla ponechána během 2 hodin za míchání ohřát na laboratorní teplotu. Po ukončení reakce byl za chlazení ledovou lázní přidán roztok chloridu amonného ve vodě' a voda. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl postupně promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan:aceton =7:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (170 mg).

‘•H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,46 (s,9H),

1,52-1,62 (m,2H), 2,16-2,21 (m,2H), 2,77 (m,2H), 3,04 (m,2H),

3,69 (m,2H), 3, 80-4,00 (m, 4H) , 4,19 . (q, J=7,2Hz, 2H) , 4,60 (s,2H), 5,17 (s,2H), 6,60 (1H) , 6,69 (1H), 7,02 (1H) , 7,327,38 (m,5H) .

Krok 6

Benzylester kyseliny 7-(4-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-(1-terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (165 mg) v chloroformu (1,5 ml) byla po kapkách přidána kyselina trifluoroctová (0,5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k odparku byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl sušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (135 mg).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,23 (t, J=7,5Hz, 3H) , 1,50-1,65 (m,2H), 2,15-2,25 (m,2H), 2, 65-2,90 (m, 4H) , 2, 95-3, 05 (m,2H),

3,69 (m,2H), 3,93 (s,2H), 4,19 (q, J=7,5Hz, 2H) , 4,60 (s,2H), 5,17 (s,2H), 6,60 (1H), 6,69 (1H) , 7,02 (1H), 7,26-7,38 (m, 5H) .

Krok 7

Benzylester kyseliny 7-[1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-4ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-methoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové • · · · ·· 99 99 * · · · 9 • * · 9 9

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-(4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-methoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2karboxylové (140 mg) v ethanolu (3 ml) byl přidán triethylamin (0,05 ml) a 4-chlor-2,6-dimethylpyridin (Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 27, str. 1841 (1990)) (45 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 150 °C po dobu 25 hodin v zatavené trubici. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroform:methanol = 4:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (160 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1,26 (t, J=6,6Hz, 3H) , 1,70-1,85 (m,2H), 2,35-2,45 (m,2H), 2,66 (s,6H), 2,78 (m, 2H) , 3,28-3,37 (m,2H), 3,70 (m, 2H) , 3, 80-3, 90 (m, 2H) , 3,97 (s,2H), 4,24 (q, J=6, 6Hz,2H) , 4,60 (s,2H), 5,17 (s,2H), 6,41 (s,2H), 6,60 (1H), 6,69 (1H), 7,04 (1H) , 7, 34-7, 38 (m, 5H) .

Krok 8

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethyl-pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

2HCI • · • · · ·· ··

K benzylesteru kyseliny 7-[1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl--methoxy] -1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (155 mg) byl přidán 25% roztok bromovodíku v kyselině octové (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 3 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut. Po ukončení reakce byl přidán diisopropylether a vyloučená pevná látka byla odfiltrována. K získané pevné látce byl přidán dímethylformamid (1 ml), diisopropylethylamin (0,25 ml) a hydrochlorid líf-pyrazol-l-karboxamidu (80 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný odparek byl promyt tetrahydrofuranem a dělen na HPLC (mobilní fáze, gradient 0,05% kyseliny octové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, v methanolu = 4:1 až 2:3). Získaný odparek byl promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (120 mg).

Příklad 11

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-oxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin karboxylové

Me

K dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (85 mg) byla přidána 6 M kyselina chlorovodíková a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byly • · ♦ ·

·· ·· t · · ♦ « ♦ · ♦ • · ♦ · • · · » ♦ ♦ ·· nerozpustné podíly odstraněny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný odparek byl promyt diethyletherem a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (76 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 60-1,75 (m, 2H) , 2,05-2,20 (m,2H), 2,46 (s,6H), 2,83 (m,2H), 3,59 (m,2H), 3,80-4,15 (m,4H), 4,57 (s,2H), 6,72 (1H), 6,82 (lh), 6,99 (s,2H), 7,15 (1H), 7,72 (široký s,4H), 13,69 (široký s,lH).

Příklad 12

Syntéza dihydrochloridu methylesteru kyseliny 4—(2— -amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové Krok 1

Hydrochlorid 4-chlor-2-methylpyridinu

Způsobem podle Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 27, str. 1841 (1990) byla sloučenina uvedená v titulu vyrobena z

2-methylpyridin-N-oxidu (5,1 g) .

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 2,99 (s,3H), 7,70 (s,lH), 7,77 (d,J=6,3Hz,1H), 8,01 (d,J=6,3Hz,1H).

Krok 2

Benzylester kyseliny 7-[4-ethoxykarbonyl-l-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

BnO₂CN

O

Stejným způsobem jako v kroku 7, příkladu 10 byla sloučenina uvedená v titulu (105 mg) získána z benzylesteru kyseliny 7-(4-ethoxykarbonyl-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (100 mg), hydrochloridu 4-chlor-2— methylpyridinu (40 mg) a triethylaminu (0,07 ml).

Krok 3

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2, 3, 4— tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4yl)piperidin-4-karboxylové

H₂N

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 10 byla sloučenina uvedená v titulu (83 mg) získána z benzylesteru kyseliny 7-[4-ethoxykarbonyl-l-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (100 mg), 25% roztoku bromovodíku v kyselině octové (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 2 ml), diisopropylethylaminu (0,16 ml) a hydrochloridu 1-H-pyrazol-l-karboxamidinu (55 mg).

Příklad 13

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4— -tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

HCI

Stejným způsobem jako v příkladu 11 byla sloučenina uvedená v titulu (53 mg) získána z dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (6 3 mg) .

^-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1, 63-1,75 (m, 2H) , 2,05-2,25 (m,2H), 2,47 (s,3H), 2,83 (m, 2H) , 3, 30-3, 70 (m, 4h) , 3,95-4,10 (m,4H), 4,55 (s,2H), 6,71 (1H), 6,83 (1H), 7,07-7,16 (m, 3H) , 7,63 (široký s,4H), 8,12 (1H), 13,74 (široký s,lH).

Příklad 14

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4— -tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Benzylester kyseliny 7-[ 1-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-(4-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (295 mg) v ethanolu (5 ml) byl přidán triethylamin (0,15 ml) a 2,4-dichlorpyrimidin (150 mg) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, i * hexan:ethylacetát =1:2) a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (263 mg).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,25 (t,J=6,9Hz,3H), 1,50-1,70 (m,2H), 2,25-2,40 (m,2H), 2,78 (m,2H), 3,18-3,30 (m, 2H) , 3,70 (m,2H), 3,95 (s,2H), 4,09-4,26 (m, 4H) , 4,60 (s,2H), 5,17 (s,2H), 6,40 (d, J=6,1Hz,1H), 6,60 (1H), 6,69 (1H), 7,03 (1H), 7,26-7,38 (m,5H), 8,03 (d, J=6, 1Hz, 1H) .

Krok 2

Ethylester kyseliny 1-(pyrimidin-4-yl)-4-(1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-4-karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-[1-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (263 mg) v ethanolu (5 ml) bylo za chlazení ledovou lázní přidáno 7,5% palladium na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 120 mg) a formiát amonný (200 mg) a vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ukončení erakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byla přidána voda. Vzniklá směs byla extrahována chloroformem a organická vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (270 mg).

Krok 3

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4karboxylové ♦ f · · ♦

Do roztoku ethylesteru kyseliny 1-(pyrimidin-4-yl)-4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-piperidin-4— karboxylové (260 mg) v dimethylformamidu (1 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,24 ml), a hydrochlorid lH-pyrazol-1— karboxamidinu (200 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, gradient 0,05% kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, v methanolu - 6:4 až 2:8). Získaný produkt byl zahříván k varu pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl promyt diethyletherem a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (51 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 60-1, 80 (m, 2H) , 2,10-2,25 (m,2H), 2,81 (m,2H), 3, 40-3, 60 (m,4H) , 4,05 (s,2H), 4,05-4,80 (2H) , 4,54 (s,2H), 6,69 (d, J=2,4Hz, 1H) , 6,81 (dd, J=2,4Hz, 8,4Hz,1H) 7,13 (d,J=8,4Hz,1H), 7,23 (d,J=7,8Hz,lH), 7,66 (široký s,4H), 8,32 (d,J=7,8Hz,1H), 8,81 (S,1H) .

Příklad 15

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4—[2—(2— -amidino-1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Benzylester kyseliny 7-(2-jodethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

44-44 ’< ’ :

4 • 4

444 4444

BnO₂CN

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (1,21 g), 2-bromethanolu (5,46 ml) a trifenylfosfinu (20,11 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán 40% roztok diethylesteru kyseliny azodikarboxylové v toluenu (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 33,6 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byl přidán dimethylformamid (30 ml) a jodid sodný (9,6 g). Vzniklá erakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát =4:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,19 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 2,79 (m, 2H), 3,40 (t, J=6,9Hz, 2H) ,

3,70 (m,2H), 4,21 (t, J=6, 9Hz, 2H) , 4,61 (s,2H), 5,18 (s,2H),

6,63 (1H), 6,74 (1H), 7,05 (1H), 7,26-7, 38 (m, 5H) .

Krok 2

Benzylester kyseliny 7-[2-(1-terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl) ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

CO₂Et

BnO₂CN

NCO₂t-Bu

Stejným způsobem jako v kroku 5, příkladu 10 byla sloučenina uvedená v titulu (935 mg) získána z benzylesteru kyseliny 7-(2-jodethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-karboxylové (1,4 g) , ethylesteru kyseliny 1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylové (1,81 g) a 2 roztoku diisopropylamidu litného v tetrahydrofuranu (0,82 ml).

·· *♦

• · · · • · * · • · « » • · « » ♦ · ·· ^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,25 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,60-1,65 (m,2H), 2,01-2,04 (m,2H), 2,13-2,19 (m,2H), 2,77 (m,2H) , 2,94 (m,2H), 3,70 (m,2H), 3, 80-4,00 (m,4H), 4,18 (q, J=6, 9Hz, 2H) ,

4,60 (S,2H), 5,18 (s,2H), 6,56 (1H) , 6,67 (1H) , 7,01 (1H),

7,31-7,38 (m,5H).

Krok 3

Benzylester kyseliny 7-{2-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 6, příkladu 10 byl benzylester kyseliny 7-[2-(4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové získán z benzylesteru kyseliny 7-[2-(l-terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (935 mg) a kyseliny trifluoroctové (5 ml). Stejným způsobem jako v kroku 7, příkladu 10 byla sloučenina uvedená v titulu (680 mg) získána z uvedené sloučeniny, hydrochloridu 4-chlorpyridinu (248 mg) a triethylaminu (1,38 ml). Reakce byla prováděna po dobu 2 dnů.

Krok 4

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-ⁱamidino-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

2HCI

100 ♦ ·♦·· ·· ·* ► · ♦ ♦ » · · · t 9 9 * » · 9 9

99

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 10 byla sloučenina uvedená v titulu (208 mg) získána z benzylesteru kyseliny 7—{2—[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (397 mg), 25% roztoku bromovodíku v kyselině octové (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 3 ml), diisopropylethylaminu (0,64 ml) a hydrochloridu l-tf-pyrazol-l—karboxamidinu (214 mg).

Příklad 16

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-[2-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Stejným způsobem jako v příkladu 11 byla provedena reakce dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (200 mg). Získaný odparek byl dělen na HPLC (moblní fáze, 0, 05% kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, v methanolu = 1:1) a pak byla provedena reakce získaného produktu se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (29 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMS0~d₆) 1, 54-1, 68 (m, 2H), 1,95-2,22 (m,4H), 2,82 (m,2H), 3,58 (m,2H), 3,92-4,12 (m, 4H) , 4,55 (s,2H), 6,67 (1H), 6,78 (1H), 7,14 (1H) , 7,19 (d, J=7,4Hz,2H),

7,61 (široký s, 4H), 8,21 (d,J=7,4Hz,2H).

101

• 9 99 • 9*

9* 9 ·

9 9

9

999 9999

9>

9 9 9

99

Příklad 17

Syntéza dihydrochloridu kyseliny (S)-4-[N-[5-amidino-l-(1-fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoyl[benzoové

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 4-(4-nitrofenyloxy)piperidin-1-karboxylové

NCO₂t-Bu

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové (38,28 g) a v dimethylsulfoxidu (326 ml)

4-fluornitrobenzenu (26,84 g) byl za chlazení ledovou pod dusíkovou atmosférou přidán hydrid sodný (60%, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 7,99 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 10:1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (52,384 g).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,48 (s,9H), 1,80 (m, 2H) , 1,96 (m,2H), 3,39 (m,2H), 3,70 (m, 2H) , 4,61 (m, 1H) , 6,96 (d,J=9,3Hz,2H), 8,20 (d,J=9,3Hz,2H).

Krok 2

Terc-butylester kyseliny 4-(4-aminofenyloxy)piperidin-1-karboxylové

NCO₂t-Bu

Terc-butylester kyseliny 4-(4-nitrofenyloxy)piperidin-1-karboxylové (53,687 g) byl hydrogenován pomocí 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 8,05 g) ve směsi

102 ·* ·· ·· ·· ·« · ♦ · · · · • · · · · · • ·····* • · · · ♦ · ··· ··«· ·· ·· tetrahydrofuranu (215 ml) a ethanolu (215 ml) při tlaku 0,3 MPa po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. K odparku byl přidán hexan a pevná látka byla odfiltrována za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (42,157 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46 (s,9H), 1,71 (m,2H), 1,86 (m,2H), 3,27 (m,2H), 3,71 (m,2H), 4,26 (m,1H), 6,63 (d,J=8,7Hz,2H), 6,76 (d, J=8,7Hz,2H) .

Krok 3

Terc-butylester kyseliny 4-(4-benzyloxykarbonylaminofenyloxy) piperidin-l-karboxylové

HNCO₂Bn

NCO₂t-Bu

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyloxy)piperidin-l-karboxylové (6,63 g) a hydrogenuhličitanu sodného (2,1 g) ve směsí tetrahydrofuranu (100 ml) a vody (100 ml) byl po kapkách přidán benzylchlorokarbonát (3,24 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla směs extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný odparek byl promyt diisopropyletherem, odfiltrován a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána slučenina uvedená v titulu (7,189 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1,47 (s,9H), 1,74 (m, 2H), 1,88 (m,2H), 3,31 (m, 2H) , 3,69 (m,2H), 4,39 (m, 1H) , 5,19 (s,2H), 6,54 (široký s, 1H) , 6,86 (2H) , 7,26-7,42 (m,7H).

103 ·«·♦· • 9 ·· • · · 9 • · · · • · · · • ♦ · » ·· ··

Krok 4

Terc-butylester kyseliny 4-[4-(N-benzyloxykarbonyl-N-ethoxykarbonylmethylamino)fenyloxy)piperidin-l-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyloxy)piperidin-l-karboxylové (42,28 g) v dimethylformamidu (254 ml) byl přidán 60% hydrid sodný (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 3,97 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Pak byl za chlazení ledovou lázní přidán ethylbromacetát (12,1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Pak byl do ní přidán 60% hydrid sodný (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 3,97 g) a ethylbromacetát (12,1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin za laboratorní teploty. Pak byl přidán další 60% hydrid sodný (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 1,19 g) a ethylbromacetát (3,3 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 7:3), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (49,916 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,28 (3H) , 1,47 (s,9H), 1,75 (m, 2H), 1,89 (m,2H), 3,34 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 4,19 (2H) , 4,30 (široký s,2H), 4,43 (m,lH), 5,19, 5,17 (2H) , 6,86 (2H) , 7,13-7,35 (m, 7H) .

104 « ** • v ·· ·* ve · · · · • · « · * • · · · · · • v · · · • ·«v v · · · ·

Krok 5

Kyselina N- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-benzyloxykarbonylaminooctová

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(N-benzyloxykarbonyl-N-ethoxykarbonylmethylamino)fenyloxy)piperidin-1— karboxylové (49,916 g) v ethanolu (102 ml) byl přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (102 ml) a tetrahydrofuran (102 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty a po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. Získaný odparek byl extrahován ethylacetátem a promyt 10% roztokem kyseliny citrónové ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (47,18 g) .

¹H-NMR (Ó ppm, CDCls) 1,47 (s,9H), 1,76 (m, 2H), 1,89 (m,2H), 3,34 (m,2H), 3,68 (m, 2H) , 4,35 (s,2H), 4,44 (m, 1H) , 5,16 (široký s, 2H), 6,86 (2H), 7,15-7,45 (m,7H).

Krok 6

Terc-butylester N-(4-kyano-2-nitrofenyl)glycinu

Do roztoku 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu (33,87 g) a hydrochloridu terc-butylesteru glycinu (55,98 g) v ethanolu (400 ml) byl přidán triethylamin (77,6 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty a pak 3 hodiny při teplotě 50 °C. Po ukončení reakce bylo ····

105

I · · <

♦ · ·· rozpouštědlo odpařeno a odparek byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt 10% roztokem kyseliny citrónové ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný odparek byl promyt diisopropyletherem a odfiltrován, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (38,419 g).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,53 (s,9H), 4,03 (d, J=5, 0Hz, 2H) ,

6,75 (d, J=8,9Hz,lH) , 7,64 (dd, J=2, 0Hz, 8,9Hz, 1H) , 8,55 (d, J=2,0Hz,1H) , 8,81 (široký s/ΙΗ).

Krok 7

Terc-butylester N- (2-amino-4-kyanofenyl)glycinu

NC. .NHL

CO₂t-Bu

Terc-butylester N- (4-kyano-2-nitrofenyl)glycinu (17,337 g) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 1,73 g) v tetrahydrofuranu (173 ml) při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin a po přidání dalšího 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 3,84 g) po dobu další hodiny. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a odpařeno. Získaný odparek byl promyt odfiltrován a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (8,324 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,51 (s,9H), 3,84 (s,2h), 6,45 (1H), 6, 95 (1H) , 7,15 (1H) .

rozpouštědlo bylo diisopropyletherem,

106 ··« »

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

Krok 8

Terc-butylester kyseliny. 4-{4-[N-benzyloxykarbonyl-N-(2-terc-butoxykarbonylmethylamino-5-kyanofenyl)karbamoylmethylamino]fenyloxy}piperidin-l-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru N- (2-amino-4-kyanofenyl)glycinu (21,53 g) a kyseliny N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]-N-benzyloxykarbonylaminooctové (42,18 g) v chloroformu (300 ml) byl přidán 1-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (23,68 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 2:3), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (44,479 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,47 (s,9H), 1,76 (m,2H), 1,90 (m,2H), 3,34 (m,2H), 3,67 (m,2H), 3,78 (široký d,2H), 4,36 (s,2H), 4,45 (m,lH), 5,10-5,25 (m,1H), 5,20 (s,2H), 6,53 (1H), 6,89 (2H), 7,20-7,31 (m,7H), 7,40 (2H), 7,96 (široký s,1H).

Krok 9

Kyselina 2-{N-benzyloxykarbonyl-N- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenylaminomethyl]-5-kyanobenzimidazol-1-octová

NC

107 <··»· ·· • · • · ···· «ν ·· • ♦ · · • · · · • · · · • · · · ·· ··

Roztok terc-butylesteru kyseliny 4-{4-[N-benzyloxykarbonyl-N- (2-terc-butoxykarbonylmethylamino-5-kyanofenyl)karbamoylmethylamino]fenyloxy}piperidin-1-karboxylové (44,479 g) v kyselině octové (600 ml) byl míchán po dobu 4 dnů při teplotě 90 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a běžným způsobem byla provedena reakce získaného odparku (51 g) s uhličitanem sodným (19,8 g) a di-terc-butyldikarbonátem (13,6 g). Získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroformzmethanol = 9:1) a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (23,545 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46 (s,9H), 1,67 (m,2H), 1,81 (m, 2H), 3,27 (m,2H), 3,63 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 5,05 (široký s,6H), 6,75 (2H), 7, 02-7,27 (m, 7H) , 7,30 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,50 (dd,J=l,1Hz,8,4Hz,1H), 7,99 (d,J=1,1Hz,1H).

Krok 10 (S)-2-{W-benzyloxykarbonyl-W- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]aminomethyl}-5-kyano-l-(1-fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol

Do roztoku kyseliny 2-{N-benzyloxykarbonyl-N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenylaminomethyl]-5-kyanobenzimidazol-l-octové (583 mg) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (135 mg) v dimethylformamidu (5 ml) byl přidán (S)-fenethylamin (0,118 ml) a hydrochlorid 1-(3-dimethylamino-

	108	• ··*· ·· · • · • · · ··· ··	v ·· ·· ·· ·· · · · · · i • · · · · i • ······ • · · · · · ··· ··«· ·· ··
propyl)-3-ethylkarbodiimidu	(193 mg)	a vzniklá	reakčni směs
byla míchána po dobu 15	hodin za	laboratorní	teploty. Po

ukončení reakce byla reakčni směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, 10% roztokem kyseliny citrónové ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. K výslednému odparku byl přidán diisopropylether a výsledná pevná látka byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (623 mg).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46-1,48 (s,12H), 1,70 (m,2H), 1,86 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 4,95-5,05 (m,3H), 5,14 (S,2H), 5,21 (s,2H), 6,81 (2H) , 7,10-7,30 (m,12H), 7,48 (d,J=8,0Hz,1H), 7,63 (d,J=8,0Hz,1H), 8,06 (s, 1H) .

Krok 11 (S)-2-{N- [4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N- (4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-5-kyano-l-(1-fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol

(S)-2-{W-benzyloxykarbonyl-W- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]aminomethyl}-5-kyano-l-(1-fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol (623 mg) byl hydrogenován v tetrahydrofuranu (6 ml) za použití 7,5% palladia na uhlí

109 (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 310 mg) za tlaku 0,3 MPa po dobu 7 hodin. Po ukončení erakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Výsledný odparek byl rozpuštěn v chloroformu (6 ml) a do vzniklého roztoku byl přidán triethylamin (0,176 ml), methyl-4-chloroformylbenzoát (167 mg) a 4-dimethylaminopyridin (10 mg) a vzniklá směs byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení erakce bylo rozpouštědlo odpařeno a výsledný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan:ethylacetát = 3:7) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (284 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,36 (d, 3H), 1,46 (s,9H), 1,70 (m,2H), 1,86 (m, 2H) , 3,30 (m,2H), 3,69 (m,2H), 3,87 (s,3H),

4,36 (m,lH), 5, 02-5, 09 (m,3H), 5,15-5,28 (s,2H), 5,21 (m, 2H) ,

6,73 (d, J=9Hz,2H), 7,11 (d,J=9Hz,2H), 7,15-7,23 (m,6H), 7,30 (d,J=8,4Hz,2H), 7,40 (1H), 7,51 (1H), 7,82 (d, J=8,4Hz,2H),

8, 04 (1H) .

Krok 12 (5) -2-{N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-W-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(1-fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidin

Do roztoku (5)-2-{W-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-W-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-5• ·

110

-kyano-1-(l-fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazolu (284 mg) ve směsi pyridinu s triethylaminem (5:1, objemově, 10 ml) byl za chlazení ledem zaváděn sirovodík a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparek byl rozpuštěn v roztoku chlorovodíku v ethanolu. Pak byl do vzniklého roztoku přidán aceton (6 ml), methanol (6 ml) a methyljodid (0,229 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v ethanolu (12 ml) . Pak byl přidán octan amonný (43 mg) a vzniklá směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 75 °C reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient chloroform:methanol - 95:5 až 90:10) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (113 mg).

¹H-NMR (Ó ppm, DMSO-d₆) 1,30-1,45 (m, 14H) , 1,76 (m, 2H) , m,2H), 3,80 (s,3H), 4,40 (m, 1H) , 4,92 (m,4H), 6,75 (d,J=9,0Hz,2H), 7,14 (d, J=9,0Hz,2H), 7,21-7,33 (m,7H), 7, 63-7, 70 (m,2H), 7,75 (2H) , 8,14 (s,lH), 8,96 (široký s,lH).

Po ukončení byl čištěn

3,07 (m,2H), 3,57 (m, 1H) , 5,21-5,38 • · « · • ·

111 • · · · · < • · · · I • · · · ·· ··

Krok 13

Dihydrochlorid kyseliny (S)-4-{W-[5-amidino-l-(l—fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoyl}benzoové

Do roztoku (S)-2-{N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(1-fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (113 mg) v chloroformu (2 ml) byla přidána kyselina trifluoroctové (1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k odparku byl přidán 4 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (1,1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin. Po ukončení reakce byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku. Pak byl odparek rozpuštěn v methanolu (2 ml) a do vzniklého roztoku byl přidán triethylamin ' (0,2 ml) a hydrochlorid ethylacetoimidátu (89 mg) . Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byly nerozpustné podíly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, 50% methanol ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, a 0,05 % objemových kyseliny trifluoroctové). K získanému odparku byla přidána zředěná kyselina octová a rozpouštědlo bylo odpařeno a • ·

112 vysušeno za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (78 mg) .

¹H-NMR (Ó ppm, DMSO-de) 1,37 (d, J=7,2Hz,6H), 1,63 (m, 2H), 1,94 (m,2H), 2,25 (s,3H), 3,43 (m,2H), 3,72 (m, 2H) , 4,56 (m,1H), 4,91 (kvintet,J=7,2Hz,lH) , 5,23-5, 39 (m,4H), 6,80 (2H), 7,16-7,37 (m,9H), 7,72-7, 74 (m, 4H) , 8,17 (s,lH), 8,73 (široký S,1H), 9,09 (široký s-,2H), 9,20' (d, J=7,2Hz, 1H) , 9,31 (široký s,3H).

Příklad 18

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-{N-[5-amidino-l-(4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoyl}benzoové

Krok 1

Kyselina 2-{N- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]aminomethyl}-5-kyanobenzimidazol-l-octová

^co₂h

Kyselina 2-{N-benzyloxykarbonyl-N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]aminomethyl}-5-kyanobenzimidazol-l-octová (7,037 g) byla hydrogenována za použití 7,5 % hmotnostních palladia na uhlí (3,52 g) v ethanolu (70 ml) při tlaku 0,3 MPa po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl promyt diisopropyletherem, přefiltrován a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,189 g).

¹H-NMR (δ ppm, CD₃OD) 1,44 (s,9H), 1,58 (m, 2H) , 3,25 (m,2H), 3,66 (m, 2H) , 4,29 (m, 1H) , 4,60 (s,2H), 5,23 (s,2H),

6,67 (d, J=6, 6Hz,1H), 6,77 (d, J=6, 6Hz, 2H) , 7,59 (d, J=6, 6Hz, 1H) ,

7,63 (d, J=6, 6Hz, 1H) , 8,02 (s,lH).

• 9

113

Krok 2

Kyselina {N- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-5-kyanobenzimidazol-1-octová

Do roztoku kyseliny {W-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-5-kyanobenzimidazol-l-octové (3,36 g) a hydrogenuhličitanu sodného (1,67 g) ve směsi vody (34 ml) a tetrahydrofuranu (34 ml) byl přidán methylester kyseliny 4-chloroformylbenzoové (1,32 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou, 10% roztokem kyseliny citrónové ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a nasyceným roztokem ' chloridu sodného). Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze ethylacetát), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,907 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,45 (s,9H), 1,63 (m,2H), 1,80 (m,2H), 3,25 (m, 2H) , 3,63 (m,2H), 3,83 (s,3H), 4,31 (m, 1H) , 5,28 (s,2H), 5,32 (s,2H), 6,65 (d, J=9,0Hz, 2H) , 6,90 (d,J=9,0Hz,2H), 7,23 (d,J=8,4Hz,2H), 7,37 (1H), 7,55 (1H), 7,64 (d, J=8,4Hz,2H) , 7,99 (1H) .

114

Krok 3

2-{N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-5-kyano-l-(4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl)benzimidazol

Byla provedena reakce s kyselinou {N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]-N- (4-methoxykarbonylbenzoyl) aminomethyl }-5-kyanobenzimidazol-l-octovou (632 mg), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (128 mg), hydrochloridem

4-benzyloxyanilinu (223 mg), hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (182 mg) a N-methylmorfolinem (0,104 ml) stejným způsobem jako v kroku 10 příkladu 17. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient hexan:ethylacetát = 3:7 až 2:8), čímž byla získána sloučenina

uvedená v titulu (605 mg).	1,46 (S,9H), 1,85	(m,2H), 3,29
^XH-NMR	(δ ppm,	CDC1₃)
(m, 2H) , 3,66	(m,2H),	3,84	(s,3H), 4,35 (m,lH),	4,98 (s,2H),
5,23 (s,2H),	5,31 (	S,2H) ,	6,72 (d, J=9, 0Hz,2H) ,	6,80 (d,2H),
7,07 (d,J=9,	0Hz,2H),	7,24	(d, J=8, 4Hz, 2H) , 7,30·	-7,41 (m,7H),
7,56 (s,2H),	7,73	(d,J=8,	4Hz,2H), 8,06 (1H),	8,72 (široký
s,1H).

• ·« ·

115

Krok 4

2-{N-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-l-(4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl) benzimidazol-5-karboxamidin

BnO

Do roztoku 2-{2V— [4- (l-terc-butoxykarbonylpíperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-5-kyano-1-(4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl)benzimidazolu (605 mg) ve směsi pyridinu s triethylaminem (5:1, objemově, 15 ml) byl za chlazení ledem zaváděn sirovodík a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl odfiltrován a promyt toluenem. K takto získané látce byl přidán aceton (15 ml) a methyljodid (0, 443 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a po vysušení za sníženého tlaku byl získán surový produkt (804 mg) . Část (434 mg) tohoto surového produktu byla rozpuštěna v ethanolu (10 ml) a do vzniklého roztoku byl za laboratorní teploty přidán octan amonný (44 mg) . Vzniklá směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny při teplotě 75 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient chloroform:methanol = 95:5 až 90:10) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (141 mg) .

116

4

4 ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d_s) 1,38 (m,2H), 3,60 (m,2H), 3,79 (s,3H),

5,35 (široký s,4h), 6,77 (2H) ,

7,65-7,76 (4H), 8,13 (1H).

Krok 5

Dihydrochlorid kyseliny (s,9H), 1,75 (m,2H), 3,05

4,40 (m,lH), 5,06 (s,2H),

6,97 (2H), 7,25-7, 50 (10H) ,

4-{N- [5-amidino-l-(4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl)benzimidaz'ol-2-ylmethyl] -N- [4- (1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoyl}benzoové

Stejným způsobem jako v kroku 13 příkladu 17 byla sloučenina uvedená v titulu (59 mg) získána z 2-{N- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-l-(4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (141 mg), kyseliny trifluoroctové (1 ml), 4 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (0,973 ml), triethylaminu (0,226 ml) a hydrochloridu ethylacetoimidátu (100 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,63 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 2,27 (s,3H), 3,45 (m,2H), 4,57 (m,1H), 5,06 (s,2H), 5,39 (široký s,2H), 5,45 (široký s,2H), 6,82 (d,2H), 6,97 (d,2H), 7,18 (d,2H), 7,27-7,45 (m, 8H) , 7,53 (d,2H), 7,65 (d,2H), 7,75 (d,J=8,4Hz,lH) , 7,88 (d,J=8,4Hz, 1H) , 8,19 (s,lH), 8,74 (široký S,1H), 9,09 (široký s,2H), 9, 30-9,33 (m, 3H) .

• ·

117 ···· • ··«· · · · « • · · · · · · ♦ · · ···«·· . · · · · · · · · • ·· ······· ·· t ·

Příklad 19

Syntéza dihydrochloridu 2-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl] -1- (2-methoxyethyl) benzimidazol-5-karboxamidinu

Krok 1

4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzaldehyd

NCO₂t-Bu

OHC'

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-hydroxypyrrolidin-1-karboxylové (3,07 g), 4-hydroxybenzaldehydu (2 g) a trifenylfosfinu (4,51 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán diethylazodikarboxylát (2,7 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton = 5:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,2 g).

^J'H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1,47 (s,9H), 2,19 (m, 2H), 3,59 (m,4H), 4,99 (m,1H), 6,98 (d,J=9,0Hz,2H), 7,85 (d,J=9,0Hz,2H),

9,89 (s,1H).

Krok 2

4-(l-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenol

Ό.

NCO₂t-Bu

HO'

Do roztoku 4-(l-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzaldehydu (500 mg) v dichlormethanu (10 ml) byla za chlazení ledem přidána 70% kyselina 3-chlorperoxybenzoová (712 mg), vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a roztok thiosíranu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem a promyta postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného.

118 • · · · · · · • · · ···♦·· • · · · ···· • · ······· · · ··

Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl .rozpuštěn v methanolu (3,4 ml) a do vzniklého roztoku byl přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (1,7 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byl přidán 10% roztok kyseliny citrónové ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a vzniklá směs byla extrahována chloroformem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl promyt diethyletherem a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (350 mg).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1)47 (s,9H)‘, 2,09 (m, 2H), 3,54 (m,4H), 4,75 (m, 1H) , 6,71-6,79 (m, 4H) .

Krok 3

Ethylester kyseliny 4-(l-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxyoctové

,NCO₂t-Bu

Do roztoku 4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenolu (2,14 g) v tetrahydrofuranu (43 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán ethylbromacetát (1,1 ml) a 60% hydrid sodný (vyjádřeno v procentech hmotnostních) (368 mg) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána ledová voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta 10% roztokem kyseliny citrónové) vyjádřeno v procentech hmotnostních). Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 7:3) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,605 g).

• ···

119 ·· 99 99 • · 9 · 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ^XH-NMR (δ ppm, CDCls) 1,30 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,46 (s,9H), 2,13 (m,2H), 3,54 (m, 4H) , 4,27 (q, J=7,2Hz, 2H) , 4,57 (s,2H), 4,79 (široký s,2H), 6,78-6,87 (m, 4H) .

Krok 4

Kyselina 4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxyoctová

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxyoctové (2,5 g) ve směsi tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán 1 M roztok hydroxidu litného (7,5 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byla přidána ledová voda a 10% roztok kyseliny citrónové (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,30 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,47 (s,9H), 2,14 (m, 2H) , 3,54 (m,4H), 4,61 (široký s, 2H) , 4,79 (m, 1H) , 6, 80-6, 89 (m, 4H) .

Krok 5

4-(2-hydroxyethylamino)-3-benzonitril

Roztok 4-chlor-3-benzonitrilu (10,13 g) a ethanolaminu (3,52 ml) ve směsi ethanolu (150 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) byl míchán za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Pak byl přidán další ethanolamin (3,35 ml) a výsledná směs byla <···

120 • · · · · Φ 9 · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · ·· ···· • ·« ··· ···· ·· ·· míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Pak byl opět přidán ethanolamin (3,35 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl promyt isopropanolem, odfiltrován a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (7,25 g).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 3,48 (m, 2H), 3,63 (m, 2H) , 5,00 (široký s,lH), 7,22 (d, J=9,0Hz,1H), 7,81 (dd, J=l,8Hz,9,0Hz,lH), 8,50 (d, 1, 8Hz, 1H) , 8,62 (široký t, 1H) .

Krok 6

3-amino-4-(2-hydroxyethylamino)benzonitril

Roztok 4-(2-hydroxyethylamino)-3-benzonitrilu (3,11 g) a dihydrát chloridu cínatého (16,94 g) v ethanolu (50 ml) byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 70 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byl přidán tetrahydrofuran a 15% roztok hydroxidu sodného ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních). Vzniklá směs byla rozmíchána a nerozpustný podíl a vodná vrstva byly odebrány. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl promyt chloroformem, přefiltrován a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,08 g).

¹H-NMR (6 ppm, DMSO-de) 3,17 (q, J=5,6Hz, 2H) , 3,58 (q, J=5, 6Hz, 2H) , 4,74 (t, J=5, 6Hz, 1H) , 4,93 (široký s,2H), 5,34 (t, J=5, 6Hz,2H) , 6,49 (1H), 6,91 (1H).

4444

121

44 ·· • ♦ 4 4 4 4 44 4 • 4 4 4 4 4 • 4 · 444 44 4

4 4 4 4 4 4

4444444 44 44

Krok 7

Terc-butylester kyseliny 3-{4-[5-kyano-2-(2-hydroxyethylamino)fenylkarbamoylmethoxy]fenoxy}pyrrolidon-l-karboxylové

O

NH

OH

Do roztoku 3-amino-4-(2-hydroxyethylamino)benzonitrilu (1,21 g) a kyseliny 4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxyoctové (2,30 g) v chloroformu (50 ml) byl přidán l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroxychinolin (2,19 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 1:4), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,56 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46 (s,9H), 2,13 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H), 3,55 (m, 4H) , 3,73 (m/2H) , 4,64' (s,2H), 4,82 (m, 1H) , 6,73 (1H), 6, 85-6, 94 (m, 4H) , 7,41-7,50 (2H) , 7,99 (1H), 8,10 (1H) .

Krok 8

2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-(2-hydroxyethyl)benzimidazol

Roztok terc-butylesteru kyseliny 3—{4—[5-kyano-2-(2-hydroxyethylamino)fenylkarbamoylmethoxy]fenoxy}pyrrolidon-l-karboxylové (2,56 g) v kyselině octové (15,4 ml) byl míchán

122 ··«·

·· ·· «· • · » · · « • · · · · • · · · · · • · · · · po dobu 4 hodin při teplotě 65 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl extrahován ethylacetátem a promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient hexan:ethylacetát = 1:4 až ethylacetát), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,356 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,44 (s,9H), 2,11 (m,2H), 3,44-3,54 (m,4H), 3,75 (široký s,lH), 4,06 (m,2H), 4,46 (m,2H), 4,77 (m,lH), 5,32 (s,2H), 6,77 (2H) , 6,93 (2H) , 7,49 (2H) , 7,79 (1H) .

Krok 9

2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-(2-methoxyethyl)benzimidazol

Do roztoku 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-(2-hydroxyethyl)benzimidazolu (270 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl za laboratorní teploty přidán 60% hydrid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních (271 mg) a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut. Pak byl přidán methyljodid (0,105 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 24 hodin. Po ukončení reakce byl přidán 10% roztok kyseliny citrónové ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních) a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton =4:1) a po vysušení za

123 ····

9« t* • · · · • · · « • · · · 9 • · · · «4 *· sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (199 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46 (s, 9H) , 2,10 (m,2H), 3,27 (s,3H), 3,55 (m,4H), 3,72 (t,2H), 4,52 (t,2H), 4,79 (m, 1H) , 5,39 (s,2H), 6,79 (2H) , 6,90 (2H) , 7,5O.(1H), 7,55 (1H) , 8,10 (1H) .

Krok 10

2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl] -1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidin

Stejným způsobem jako -v kroku 4, příkladu 18 byla sloučenina uvedená v titulu (119 mg) získána z 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-(2-methoxyethyl)benzimidazolu (195 mg), methyljodidu (1 ml) a acetátu amonného (37 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,45 (s,9H), 2,10 (m, 2H) , 3,24 (s,3H), 3,54 (m,4H), 3,69 (široký t,2H), 4,47 (široký t,2H),

4,76 (m,lH), 5,32 (s,2H), 6,79 (2H) , 6,94 (2H) , 7,48 (1H),

7, 66 (1H), 8,08 (1H) .

Krok 11

Dihydrochlorid 2-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-1(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu

2HCI

OMe

124

Do roztoku 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy) fenoxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (115 mg) v chloroformu (3 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 5 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k odparku byl přidán 1 M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2 ml) . Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl promyt tetrahydrofuranem a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (97 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d_s) 2,10 (m, 2H) , 3,18 (s,3H),

3,28-3, 42 (m,4H), 3,69 (široký t,2H), 5,02 (m,1H) , 5,43 (s,2H), 6,94 (d, J=9, 0Hz, 2H) , 7,07 (d, J=9, 0Hz, 2H) , 7,60 (d,J=9,0Hz,1H), 7,87 (d,J=9,0Hz,1H) , 8,23 (s,1H), 9,08 (široký s,2H), 9,34 (široký s,2H).

Příklad 20

Syntéza dihydrochloridu 2-[4-(l-acetimidoylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu

Do roztoku dihydrochloridu 2-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (44 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (0,6 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (38 mg) a hydrochlorid ethylacetoimidátu (33 mg) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byly nerozpustné částice odstraněny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze 50% methanol ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 0,05% kyselina • · · ·

125 • · trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových). K odparku byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková a rozpouštědlo bylo odpařeno a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (40 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO~d₆) 2,12-2,28 (m, 5H) , 3,18 (s,3H),

3, 35-3, 95 (m, 6H) , 4,59 (široký s,2H), 5,06-5,13 (m, 1H) , 5,43 (s,2H), 6,94 (dd,J=2,9Hz,9,0Hz,2H), 7,07 (dd, J-2, 9Hz, 9, 0Hz, 2H) , 7,77 (1H) , 7,88 (1H), 8,24 (1H), 8,47,

8,54 (1H), 9,13 (2H) , 9,27, 9,31 (1H) , 9,36 (2H) .

Příklad 21

Syntéza dihydrochloridu 7-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N,N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Do suspenze hydrobromidu 7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (500 mg) v acetonitrilu (5 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán triethylamin (0,3 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Vyloučená pevná látka byla odfiltrována. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v dimethylformamidu (5 ml) a do vzniklého roztoku byl přidán líř-pyrazol-1- (N, Ν’-bis-terc-butoxykarbonyl) karboxamidin (Synthesis, str. 579 (1994) (742 mg)) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická -vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, • · · · • · · ·

126 hexan:ethylacetát = 3:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (700 mg).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1/50 (s, 18H) , 2,87 (m, 2H) , 3,73 (m, 2H), 4,62 (široký s,2H), 6,53 (d, J=2,5Hz, 1H) , 6,66 (dd,J=2,5Hz,8,2Hz,1H), 6,97 (d,J=8,2Hz,1H).

Krok 2

Benzylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové

NCO₂Bn

HO

Stejným způsobem jako v kroku 1 příkladu 10 byla kyselina l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-karboxylová (10 g) získána z kyselina isonipekotinové (15,5 g). Do roztoku takto získané sloučeniny v tetrahydrofuranu (100 ml) byl při teplotě -15 °C po kapkách pod argonovou atmosférou přidán triethylamin (5,56 ml) a isobutylchlorkarbonát (5,2 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána za uvedené teploty po dobu 20 minut. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl po kapkách za chlazení ledovou lázní přidán do roztoku tetrahydroboritanu sodného ve vodě (4,3 g) . Vzniklá směs byla míchána po dobu 12 minut při uvedené teplotě a po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a nerozpustné podíly byly odfiltrovány; Rozpouštědlo bylo částečně odpařeno a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupně promyta 1 M roztokem hydroxidu sodného ve vodě, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (7,2 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,05-1,30 (m,2H), 1,55-1, 80 (m, 3H) , 2, 70-2, 85 (m,2H), 3,50 (d,2H), 4,10-4,30 (m,2H), 5,13 (s,2H), 7,26-7,40 (m,5H).

• · · · • ·

127 • · • · · · ·

Krok 3

Benzylester kyseliny 4-brommethylpiperidin-l-karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové (1,11 g) a bromidu uhličitého (1,77 g) v dichlormethanu (11 ml) byl za chlazení ledem přidán trifenylfosfin (1,4 g) a vzniklá směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton = 10:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,25 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,05-1,30 (m, 2H) , 1,70-1,90 (m, 3H) ,

2,78 (m,2H), 3,29 (d,2H), 4,10-4,30 .(m, 2H) , 5,13 (s,2H),

7,26-7,38 (m,5H).

Krok 4

Benzylester kyseliny 4-[2-(W, W’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-1-karboxylové

Do roztoku N, N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (50 mg) a benzylesteru kyseliny 4-brommethylpiperidin-l-karboxylové (120 mg) v dimethylsulfoxidu (1 ml) byl přidán 4 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0,13 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 17 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a

128 • « rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton = 5:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (55 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,20-1,35 (m, 2H), 1,51 (s,18H),

1,75-2,05 (m, 3H), 2,70-2, 95 (m, 4H) , 3, 65-3, 80 (m, 4H) , 4,15-4,35 (m,2H), 4,67 (široký s,2H), 5,14 (s,2H), 6,61 (1H),

6,71 (1H), 7,03 (1H), 7,30-7,40 (5H).

Krok 5

N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Benzylester kyseliny 4-[2-(W, W-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-l-karboxylové (500 mg) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 150 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (100 ml) při tlaku 0,3 MPa po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (815 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,20-1,40 (m,2H), 1,56 (s,18H),

1,75-2,00 (m,3H), 2,67 (široký t,2H), 2,89 (široký t,2H),

3,10-3,20 (m,2H), 3, 65-3, 85 (m, 4H) , 4,67 (s,2H), 6,62 (1H),

6, 72 (1H), 7,03 (1H) .

« ·

129

Krok 6

Ethylester kyseliny 4-[2-(N, N’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-1-octové

Do roztoku N, N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a dimethyl formamidu (1 ml) byl přidán 9,1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0,027 ml) a ethylbromacetát (0,027 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodýn síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan: aceton = 4:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu '(100 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,28 (t, J=5,2Hz, 3H) , 1,51 (s,18H),

1,60-1,85 (m,5H), 2,17-2,23 (m,2H), 2,85-3,05 (m,4H), 3,22 (s,2H), 3, 55-3,95 (m, 4H) , 4,19 (q, J=5,2Hz, 2H) , 4,86 (široký s,2H), 6,61 (1H), 6,71 (1H) , 7,03 (1H), 10,22 (široký s, 1H) .

Krok 7

N, N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

O ··

130

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-[2-(N, Ν'-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-l-octové (155 mg) ve·směsi tetrahydrofuranu (2 ml) a methanolu (0,008 ml) byl přidán tetrahydroboritan litný (11 mg) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton =3:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (65 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1, 30-1,55 (m,20H), 1,70-1,90 (m, 3H) , 2,11 (široký t,2H), 2,54 (t, J=5,4Hz,2H), 2, 85-3, 00 (m,4H), 3,61 (t, J=5, 4Hz, 2H) , 3, 65-3, 85 (m, 4H) , 4,67 (s,2H), 6,63 (1H), 6,72 (1H), 7,03 (1H), 10,21 (široký s,1H).

Krok 8

Dihydrochlorid 7-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Do roztoku N, N'-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(2-hydroxyethyl) piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (60 mg) v chloroformu (0,6 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,3 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno, k odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Výsledný roztok byl odpařen a po vysušení za

4» · · » • ·

131 sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (40 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1, 58-1,80 (m, 2H) , 1,85-2,10 (m,3H), 2,82 (m,2H) , 2,90-3,15 (m,5H), 3,55-3, 60 (m,2H),

3,75-3, 83 (m,6H), 4,54 (s,2H), 6,71 (1H), 6,83 (1H), 7,14 (1H), 7,59 (4H), 10, 08 (1H) .

Příklad 22

Syntéza trihydrochloridu 7-[1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N, N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Do roztoku N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a dimethylformamidu (1 ml) byl přidán 9,1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0,068 ml) a hydrochlorid 4-pikolylchloridu (51 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50 °C po dobu 5 hodin. Po ukončení reakce byla přidána voda a nasycený roztok chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií (mobilní fáze, chloroform:methanol =20:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (93 mg).

• ••9

132

Krok 2

Trihydrochlorid 7-[1-(pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethoxy] -1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 8 příkladu 21, byla získána sloučenina uvedená v titulu z N, N’-di-te.rc-butoxykarbonyl-7-[1-(pyridin-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (88 mg) a kyseliny trifluoroctové (0,45 ml).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d_s) 1,70-2, 00 (m, 5H) , 2,81 (m, 2H),

3,00 (m,2H), 3,38 (m, 2H) , 3,57 (m,2H), 3,81 (m, 2H) , 4,48-4,54 (m,4H), 6,71 (1H), 6,82 (1H) , 7,13 (1H), 7,60 (4H) , 8,19 (d, J=6,0Hz,2H) , 8,88 (d, J=6, 0Hz, 2H) , 11,63 (1H) .

Příklad 23

Syntéza dihydrochloridu 7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(fenacylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Stejným způsobem jako v kroku 6, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu získána z N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7- (piperidin-4-yl-methoxy)-1,2,3, 4-tetrahydroiso133 ···· ·· ·· • · · · · • · · · · · · · · * • · · · · ··♦· ·· ·· chinolin-2-karboxamidinu (200 mg), fenacylbromidu (90 mg) a 9,1 M hydroxidu sodného (0,054 ml).

Krok 2

N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Do roztoku N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(fenacyipiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (120 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a methanolu (0,2 ml) byl přidán tetrahydroboritan sodný (11 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton =5:1, 1 % objemové triethylaminu)

a po vysušení za	sníženého tlaku	byla získána sloučenina
uvedená v titulu (90 mg).
¹H-NMR (δ ppm,	CDC1₃) 1,39-1,55	(m,20H), 1,75-1,95	(m,3H) ,
2,08 (m, 1H), 2,36	(m,1H), 2,46-2,56	(m,2H), 2,85-2,95	(m, 3H) ,
3,15-3,25 (m, 1H),	3, 65-3, 85 (m,4H)	, 4, 60-4, 77 (m, 3H)	z 6,64

(1H), 6,73 (1H), 7,04 (1H) , 7,26-7, 40 (m, 5H) .

4444

134

4

4 ·

4 4 4

Krok 3

Dihydrochlorid 7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (55 mg) získána z N, N '-di.-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (85 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,60-2,10 (m, 5H) , 2,82 (m, 2H) ,

2, 95-3,25 (m,3H), 3,58 (m,2H), 3,84 (d,2H), 4,55 (s,2H), 5,17 (m,lH), 6,73 (1H) , 6,84 (1H) , 7,15 (1H), 7,25-7,50 (m, 5H) ,

7,60 (široký s,4H), 9,98 (široký s,1H).

Příklad 24

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru 4-(2-amidino-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylacetylglycinu

Krok 1

Benzylester kyseliny 4-[2-(N, N ’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-1-octové

Stejným způsobem jako v kroku 6, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (810 mg) získána z N, N'-áí-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro·· * ·

135 : . · ··· ·· · • ··· • · « · · · • · · · · • « · · · · • · · · · • ···· ·· ·· isochinolin-2-karboxamidinu (1 g), benzylchloroacetátu (0,34 ml) a 9,1'M hydroxidu sodného (0,025 ml).

Krok 2

Kyselina 4-[2-(N, N ’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-1-octová

Benzylester kyseliny 4-[2-(N, N’-di-terc-butoxykarbonylamidino) -1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-l-octové (735 mg) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 220 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (7 ml) a methanolu (14 ml) při normálním tlaku po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (600 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,34-1, 56 (m, 20H), 1,80-2,10 (m, 5H) ,

2,77 (široký t,2H), 2,89 (široký t,2H), 3,49 (s,2H), 3,55-3,90 (m,4H), 4,66 (s,2H), 6,60 (1H) , 6,70 (1H) , 7,03 (1H) .

Krok 3

Ethylester 4-[2-(N, N ’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-1— acetylglycinu

Do roztoku kyseliny 4-[2-(N, N’-di-terc-butoxykarbonylamidino) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-l-octové (120 mg) a hydročhloridu ethylesteru

136 ··*·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · ♦ • · · · glycinu v dichlormethanu (1,5 ml) byl přidán triethylamin (0,031 ml), 4-dimethylaminopyridin (27 mg) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (42 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton = 5:2) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (100 mg).

^-NMR (Ó ppm, CDC1₃) 1,29 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,45-1,65 (m,2H), 1,70-1, 90 (m,3H) , 2,21 (široký t,2H), 2,87-3,00 (m,4H), 3,05 (s,2H), 3,70-3,85 (m,4H), 4,07 (d,2H), 4,22 (q, J=7, 2Hz, 2H) , 4,67 (široký s,2H), 6,63 (1H), 6,73 (1H), 7,04 (1H), 7,70 (široký s,1H), 10,20 (široký s,lH).

Krok 4

Dihydrochlorid ethylesteru 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-ylacetylglycinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu získána z ethylesteru 4-[2-(N,N'-di-terc-butoxykarbonylamidino)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-1—acetylglycinu (100 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,20 (t, J=7,0Hz, 3H) , 1,58-2,1 (m,5H), 2,82 (m, 2H) , 3, 00-3,20 (m,2H), 3,51 (m, 2H) , 3,82 (m,2H), 3,9-3,98 (m, 4H) , 4,11 (q, J=7,0Hz, 2H) , 4,56 (s,2H),

6,72 (d,J=2,1Hz,1H), 6,83 (dd,J=2,1Hz,8,3Hz,1H) , 7,15

137 ···· ·· ·· ♦ · · · « · · 9 · · ·

9 9 9

99 (d, J=8,3Hz,1H), 7,68 (široký s,4H), 9,24 (široký t, 1H) , 10,20 (široký s,1H).

Příklad 25

Syntéza dihydrochloridu N-methylamidu kyseliny 4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-1—octové

Krok 1

N-methylamid kyseliny 4-[2-(Ν', N-di-terc-butoxykarbonylamidino) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-1—octové

NHMe

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 24, byla sloučenina uvedená v titulu (25 mg) získána z kyseliny 4-[2-(N,N ’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-1—octové (120 mg), hydrochloridu methylaminu (148 mg), triethylaminu (0,6 ml), 4-dimethylaminopyridinu (27 mg), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodíimidu (42 mg) a N-methylmorfolinu (0,24 ml).

Krok 2

Dihydrochlorid N-methylamidu kyseliny 4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidín-1— -octové

NHMe

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (15 mg) získána z N-methylamidu ····

138 : . : · : .· ·: ::

»·· «· ··· ·»*· ·· kyseliny 4- [2- (7\Z',77-di-terc-butoxykarbonyl-amidino) -1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]-piperidin-l-octové (20 mg) .

¹H-NMR (Ó ppm, DMSO-de) 1, 60-1, 78 (m, 2H), 1,88-2,08 (m,2H), 2,67 (s,3H), 2,83 (t, J=4,4Hz, 2H) , 3,00-3,15 (m, 2H) ,

3, 45-3,55 (m,2H), 3,58 (t, J=4,4Hz, 2H) , 3, 82-3, 92 (m, 4H) , 4,62 (s,2H), 6,72 (1H), 6,85 (1H), 7,15 (1H), 7,63 (široký s,4H),

8,67 (široký s,1H), 9,93 (široký s,1H).

Příklad 26

Syntéza hydrochloridu 7-(l-acetylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N_fN ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(l-acetylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin t-BuO₂CNH

Do roztoku N, Ν’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl přidán anhydrid kyseliny octové (0,021 ml) a pyridin (0,025 ml) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakčni směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (100 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,20-1,40 (m,2H), 1, 45-1, 65 (m,20H), 1,80-2,10 (m,6H), 2,59 (m, 1H) , 2,90 .(široký t,2H), 3,08 (m,2H), 3, 85-3, 90 (m, 4H) , 4,67 (široký s,2H), 6,62 (1H) , 6,72 (1H), 7,04 (1H) .

139

Krok 2

Hydrochlorid 7-(l-acetylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu {60 mg) získána z N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(l-acetylpiperidin-4-yl-methoxy)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (94 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 00-1, 30 (m, 2H), 1,70-1,85 (m,2H), 1,98 (m, 4H), 2,52 (m, 1H) , 2,81 (t, J=6, 0Hz, 2H) , 3,02 (m,lH), 3,57 (t, J=6, 0Hz, 2H) , '3, 75-3, 90 (m, 3H) , 4,53 (s,2H),

6,69 (d,J=2,4Hz,1H), 6,82 (dd, J=2,4Hz,8,4Hz,1H), 7,13 (d,J=8,4Hz,1H), 7,57 (široký s,4H).

Příklad 27

Syntéza hydrochloridu Ί-(l-benzylsulfonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N, N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(1-benzylsulfonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Do roztoku N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl přidán pyridin (0,02 ml), 4-dimethylaminopyridin (12 mg) a oí-toluensulfonylchlorid (43 mg) a vzniklá reakční směs byla ··

140 • ·«·· • · · · · • · · · ·· ·· míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty a pak po dobu 6 hodin při teplotě 50 °C. Po ukončení rekace byla reakční směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton =3:1) a po vysušeni za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (48 mg).

¹H-NMR (Ó ppm, CDC1₃) 1,20-1, 40 (m, 2H) , 1, 45-1, 60 (m, 20H),

1,70-1, 90 (m, 3H), 2,60 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 3, 65-3, 80 (m, 4H) ,

4,22 (s,2H), 4,66 (široký s,2H), 6,59 (1H) , 6,68 (1H), 7,03 (1H) , 7,36-7,40' (5H) .

Krok 2

Hydrochlorid 7-(l-benzylsulfonylpiperidin-4-yl-methoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

SO

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (30 mg) získána z N, N '-di-terc-butoxykarbonyl-7-(l-benzylsulfonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (43 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,14-1,30 (m, 2H) , 1,70-1,88 (m,3H), 2,68-2,83 (m,4H), (s,2H), 4,52 (s,2H), (dd,J=2,7Hz,8,3Hz, 1H) , 7,13

7,53 (s,4H).

3,56 (m,4H), 3,80 (m,2H), 4,38

6,69 (d,J=2,7Hz,1H), 6,82 (d,J=8,3Hz,1H), 7,35-7,40 (m,5H),

141 ·**· *

• · • · • ·· ·· · · e

» «··· • · • · • · • · ·« ··

Příklad 28

Syntéza hydrochloridu 7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 27, byla sloučenina uvedená v titulu (75 mg) získána z N, AP-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg), 2-naftalensulfonylchloridu (51 mg) a pyridinu (0,02 ml).

Krok 2

Hydrochlorid 7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-yl-

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (55 mg) získána z N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (70 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,22-1,40 (m, 2H) , 1,60-1,84 (m,3H), 2,32 (m,2H), 2,78 (t,J=5,7Hz, 2H) , 3,54 (t,J=5,7Hz,2H) ,

3, 72-3, 80 (m,4h), 4,49 (s,2H), 6,62 (d, J=2,3Hz, 1H), 6,74 (dd,J=2,3Hz,8,4Hz, 1H) , 7,08 (d,J=8,4Hz,1H), 7,50 (široký s,4H), 7, 66-7, 77 (m, 3H) , 8, 07-8,20 (m, 3H) , 8,43 (s,lH).

142

Příklad 29

Syntéza dihydrochloridu 7-(l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

Do roztoku N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (1,5 ml) a ethanolu (1,5 ml) byl přidán triethylamin (0,086 ml) a hydrochlorid ethylacetoimidátu (38 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byl přidán ethylacetát s diethyletherem a nerozpustné podíly byly odstraněny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odaprek byl

sušen za sníženého	tlaku,	čímž byla získána sloučenina uvedená
v titulu (120 mg) .
¹H-NMR (δ ppm,	CDC1₃)	1,43-1,54	(m,20H), 2,00-2,20	(m, 3H) ,
2,46 (s,3H), 2,90	(m, 2H) ,	3,05-3,15	(m,2H), 3,70-3,95	(m, 5H) ,

4,67 (široký s,2H), 4,80-4,90 (m, 1H) , 6,60 (1H) , 6,70 (1H),

7,04 (1H).

Krok 2

Dihydrochlorid 7-(l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

2HCI

143 • ·

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (80 mg) získána z N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (120 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 28-1,48 (m,2H), 1,86-1,90 (m,2H), 2,12 (m,1H), 2,29 (s,3H), 2,83 (t,J=4,4Hz,2H),

3, 00-3,29 (m,2H), 3,59 (t, J=4,4Hz, 2H) , 3,85 (m, 2H) , 3,92-4,20 (m,2H), 4,56 (s,2H), 6,72 (d, J=l, 7Hz, 1H) , 6,84 (dd, J=l,7Hz,6,3Hz,1H), 7,15 (d, J=6,3Hz,1H), 7,65 (široký s,4H), 8,77 (široký s,lH), 9,33 (široký s,lH).

Příklad 30

Syntéza dihydrochloridu 7-(l-fenylacetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

Hydrochlorid ethylfenylacetoimidátu

Do roztoku benzylkyanidu (5,8 ml) v diethyletheru (10 ml) byl za chlazení ledovou lázní zaváděn chlorovodík a výsledná reakční směs .byla ponechána stát po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl promyt diethyletherem, odfiltrován a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (9,43 g).

Krok 2

N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(1-fenylacetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

NH

t-BuO₂CNH

MP.n t-Ri I

• · · ·

1, příkladu 29, byla získána z N, N'-ái-terc144

Stejným způsobem jako v kroku sloučenina uvedená v titulu (105 mg)

-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (105 mg) a hydrochloridu ethylfenylacetoimidátu (64 mg).

Krok 3

Dihydrochlorid 7-(l-fenylacetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (70 mg) získána z N, N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(l-fenylacetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg).

‘'H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 0, 80-1, 00 (m, 1H) , 1,20-1,40 (m, 1H), 1, 60-1, 65 (m, 1H) , 1, 80-1,95 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,80 (m,2H), 3, 05-3,25 (m,2H), 3,56 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,93-4,26 (m,2H), 4,07 (s,2H), 4,53 (s,2H), 6,66 (1H) , 6,77 (1H), 7,12 (1H), 7,25-7,42 (m,5H), 7,62 (široký s,4H), 9,13 (široký

S,1H), 9,75 (široký s,lH).

Příklad 31

Syntéza dihydrochloridu N-{2-[4-(2-amidino-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-piperidin-l-yl]pyridin-5yl}acetamidu

Krok 1

N,N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin • ·

145

Do roztoku N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (120 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (1,2 ml) a dimethylformamidu (1,2 ml) byl přidán triethylamin (0,068 ml) a 2-chlor-5-nitropyridin (58 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení rekace byla reakční směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a· nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton =4:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (12 0 mg) .

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,30-1,50 (m, 20H), 1,90-2,20 (m, 3H) , 2,90 (široký t,2H), 3,06 (m,2H) , 3, 65-3, 82 (m,4H), 4,50-4,70 (m,4H), 6, 57-6, 63 (2H) , 6,72 (1H), 7,04 (1H), 8,19 (1H), 9,03 (1H), 10,19 (široký s,1H).

Krok 2

N, N ’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(5-aminopyridin-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin

O • · • ·

146

N, 27’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin (100 mg) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 30 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (1 ml) a methanolu (2 ml) při tlaku 0,25 MPa po dobu 4 hodin. Po ukončení reakce byla reakčni směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií (mobilní fáze, chloroform:methanol = 10:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (90 mg).

Krok 3

N- (2 - {4 - [2- (N, N ’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-l-yl}pyridin-5-yDacetamid

Do roztoku N, N’-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(5-aminopyridin-2-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byl přidán anhydrid kyseliny octové (0,017 ml) a pyridin (0,017 ml) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla vzniklá směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton = 2:1). Získaný odparek byl rozpuštěn v methanolu, odbarven aktivním uhlím a vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (75 mg).

147 ^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,30-1,55 (m, 20H), 1,85-2,10 (m, 3H) , 2,17 (s,3H), 2, 80-2, 90 (m, 2H) , 3, 65-3,85 (m, 4H) , 4,20-4,30 (m,2H), 4,67 (s,2H), 6, 60-6, 76 (m, 3H) , 7,04 (1H) , 7,11 (1H),

7, 82 (1H), 8,09 (1H) .

Krok 4

Dihydrochlorid N-{2-[4-(2-amidino-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}acetamidu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (50 mg) získána z N-(2-{4-[2-(N, N’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-l-yl[pyridin-5-yl)acetamidu (70 mg).

¹H-NMR (δ' ppm, DMSO-d₆) 1,25-1,45 (m, 2H), 1,88-1,95 (m,2H), 2,00-2,20 (m, 4H) , 2,81 (m,2H), 3,16 (m, 2H) , 3,57 (m,2H), 3,85 (m,2H), 4,24-4,30 (m,2H), 4,53 (s,2H), 6,71 (1H), 6,83 (1H), 7,13 (1H), 7,39 (1H), 7,57 (1H), 7,57 (široký s,4H), 8,00 (1H), 8,46 (1H) , 10,49 (1H) .

Příklad 32

Syntéza dihydrochloridu N-{2-[4-(2-amidino-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}benzamidu

Krok 1

N- (2—{4—[2-(N, N ’-di-terc-butoxykarbonylamidino)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-l-yl[pyridin-5-yl)benzamid

148 ·«·· ·♦ ·· ·· • · · * · · * · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · ·· ··

N N

NHBz

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 31, byla sloučenina uvedená v titulu (90 mg) získána z N, N '-di-terc-butoxykarbonyl-7-[1-(5-aminopyridin-2-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu (100 mg), benzoylchloridu (0,021 ml) a pyridinu (0,017 ml).

Krok 2

Dihydrochlorid N-{2-[4-(2-amidino-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}-benzamidu

H.N

NH

Λ

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 21, byla sloučenina uvedená v titulu (70 mg) získána z 27-(2-{4-[2- (27, 27’-di-terc-butoxykarbonylamidino) -1,2, 3, 4—tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl]piperidin-l-yl}pyridin-5-yl)benzamidu (70 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1, 30-1, 48 (m, 2H), 1,87-1,93 (m,2H), 2,12 (m,lH), 2,82 (t, J=5,8Hz, 2H) , 3,19 (m,2H), 3,57 (t,J=5,8Hz,2H), 3,86 (m,2H), 4,29-4,36 (m,2H), 4,54 (s,2H),

6,71 (d,J=2,7Hz,1H), 6,84 (dd,J=2,7Hz,8,4Hz,1H), 7,14 (d,J=8,4Hz,lH), 7,43 (1H), 7,51-7,64 (7H) , 8,02 (2H) , 8,30 (1H) , 8,63 (1H), 10,65 (1H) .

··«· ··

149

Příklad 33

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 3—{4—[4—(2— -amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-2-propenové

Krok 1

Benzylester kyseliny 4-(2-terc-butoxykarbonyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-hydroxy-l, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (1,2 g) a benzylesteru kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové (2,39 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán trifenylfosfin (2,52 g) a diisopropylazodikarboxylát (1,90 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton = 6:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,82 g).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,20-1, 35 (m,2H), 1,48 (s,9H), 1,752,05 (m,3H), 2,70-2, 90 (m, 4H) , 3,62 (m,2H), 3,77 (d, 2H) , 4,104,35 (m,2H), 4,53 (s,2H), 5,14 (s,2H), 6,67 (d, J=2,5Hz, 1H) ,

6,71 (dd,J=2,5Hz,8,3Hz,1H), 7,29 (d,J=8,3Hz, 1H) , 7,26-7,38 (m, 5H) .

Krok 2

Terc-butylester kyseliny 7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

NH t-BuO.

• ·

150

Benzylester kyseliny 4-(2-terc-butoxykarbonyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-karboxylové (1,3 g) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 300 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (20 ml) při tlaku 0,3 MPa po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (815 mg).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,20-1, 35 (m, 2H) ,

1,75-2,00 (m,4H), 2,62-2,76 (m,4H), 3,10-3,20 (m,2H), 3,76 (d, 2H) , 4,53 (s,2H), 6,63 (1H), 6,71 (1H), 7,03 (1H) .

Krok 3

Terc-butylester kyseliny 7-[1-(3-formylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2— -karboxylové

1,49 (s,9H), (m, 2H), 3,62 t-BuO

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-(piperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (442 mg) v ethanolu (3 ml) byl přidán triethylamin (0,3 ml) a 4-chlor-3-formylpyridin (Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 25, str. 81 (1988)) (150 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 27 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce byl přidán tetrahydrofuran s diethyletherem a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroform:methanol - 100:1) a po

9999

151 • 9 · 9 9 9 9 9 • * · · 9 9 9 9 9 9 • •9 99 9999

999 99 999 9999 99 99

vysušení za sníženého tlaku	byla	získána	sloučenina	uvedená
v titulu (430 mg).
^•H-NMR (δ ppm, CDC1₃)	1,49	(S,9H) ,	1,60-1,70	(m,2H) ,
1,95-2,15 (m,3H), 2,76 (m,2H)	, 3,07	(m,2H)	, 3, 60-3,65	(m, 4H) ,
3,86 (d,2H), 4,54 (s,2H),	6, 65	(1H) ,	6,73 (1H)	, 6, 84

(d, J=6, OHz, 1H) , 7,05 (1H) , 8,42 (d, J=6, OHz, 1H) , 8,74 (s,lH),

10, 02 (s,1H) .

Krok 3

Ethylester kyseliny 3-{4-[4-(2-terc-butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-2-propenové

Do roztoku triethylfosfonoacetátu (0,05 ml) v tetrahydrofuranu (1 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán hydrid sodný (12 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byl po kapkách přidán roztok terc-butylesteru kyseliny 7—[l—(3— -formylpyridin-4-yl)-piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (95 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce byl za chlazení ledovou lázní přidán roztok chloridu amonného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient chloroform:methanol = 20:1 až 10:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (100 mg).

4444

152 • 4 ¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,35 (t, J=6,4Hz, 3H) , 1,49 (s,9H), 1,50-1,70 (m,2H), 1,95-2,15 (m,3H), 2,75-2,95 (m, 4H) , 3, 40-3,50 (m,2H), 3,63 (m, 2H) , 3,86 (d, 2H) , 4,27 (q, J=6,4Hz,2H) , 4,54 (s,2H), 6,45 (d, J=15, 9Hz, 1H) , 6,65 (1H),

6,74 (1H), 6,83 (d, J=6,0Hz, 1H) , 7,05 (1H) , 7,76 (d,J=15,9Hz,1H), 8,38 (d,J=6,OHz,1H), 8,55 (s,1H).

Krok 5

Ethylester kyseliny 3-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]-pyridin-3-yl}-2-propenové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 3—{4—[4-(2-terc-butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]-pyridin-3-yl}-2-propenové (100 mg) v chloroformu (1,5 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,45 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo odpařeno rozpouštědlo. K odparku byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (70 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,35 (t, (m,2H), 1,90-2,10 (m,3H), 2,70-2,90

3,40-3,50 (m,2H), 3,84 (d,2H), (q, J=7,1Hz,2H), 6,45 (d, J=16,2Hz,1H),

6,72 (dd,J=2,3Hz,8,2Hz,1H) , 6,83

J=7,1Hz, (m, 4H) , 3, 99 6, 55

3H) , 1,50-1,65

3,13 (m,2H), (s,2H), 4,28 (d,J=2,3Hz,1H), (d,J=6,0Hz,1H),

7, 01

153 (d, J=8,2Hz, 1H) , 7,76 (d, J=16, 2Hz, 1H) , 8,37 (d, J=6, OHz, 1H) ,

8,55 (s, 1H) .

Krok 6

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-2-propenové h₂n

NH

Λ

Do roztoku ethylesteru kyseliny 3-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]-pyridin-3-yl}-2-propenové (70 mg) v dimethylformamidu (1 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0, 032 ml) a hydrochlorid líf-pyrazol-1— -karboxamidinu (27 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k získanému odparku byl přidán diethylether a roztok nad pevnou látkou byl odlit. Tento proces byl dvakrát zopakován a pak byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Roztok byl odpařen a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (50 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,25 (t, J=7,3Hz, 3H) , 1,40-1,55

(m,2H), 1,82-2,05 (m,	3H) , 2	, 76-2,96 (m,4H), 3,42	(m,2H),	3, 57
(m, 2H), 3,90 (m, 2H) ,	4,18	(q, J=7,3Hz,2H), 4,53	(s,2H) ,	6, 63
(d, J=16,1Hz,1H), 6,73	(1H),	6,85 (1H), 7,04 (1H)	, 7,14	(1H) ,
7,51 (široký s,4H),	7, 60	(d,J=16,1Hz,1H), 8,35	(1H) ,	8, 64

:s, 1H) .

154 • · ····

Příklad 34

Syntéza dihydrochloridu methylesteru kyseliny 4-[4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylové

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 7-[l-(3-methoxykarbonylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové t-BuO.

CO„Me

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-[1-(3-formylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (50 mg) ve směsi chloroformu (0,5 ml) a methanolu (0,2 ml) byl přidán kyanid sodný (8 mg), oxid manganičitý (250 mg) a kyselina octová (0,003 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný odparek byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroform:methanol - 15:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (50 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,49-1,70 (m, 11H) , 1,90-2,10 (m, 3H) ,

2,76 (m,2H), 2,97 (m, 2H) , 3, 50-3, 68 (m, 4H) , 3,83 (d,2H), 3,91 (s,3H), 4,54 (s,2H), 6,64 (1H), 6,72 (1H), 6,78 (d, J=6, 0Hz, 1H) , 7,04 (1H), 8,35 (d, J=6, 0Hz, 1H), 8,73 (s,lH).

·** ·

155 ·· ·*· «· » · · · * • · · ··«·· * · * · *·«*«« » · · · « ···· 999 99 999 9999 99 99

Krok 2

Methylester kyseliny 4-[4-(1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 7-[1-(3-methoxykarbonylpyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (37 mg) v chloroformu (0,5 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,15 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo odpařeno, rozpouštědlo. K odparku byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (30 mg).

Krok 3

Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 4-[4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku sloučenina uvedená v titulu (15 mg)

6, příkladu 33, byla získána z methylesteru

156 ··* * « »· • · · · • · • · • · ** Λ9 * * * · • · · · * · » · · • · · · «· ·· kyseliny 4-(4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylové (30 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,34-1,54 (m, 2H) , 1,87-1,93 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,57 (m, 2H),

3,76-3, 87 (m,7H), 4,54 (s,2H), 6,71 (1H) , 6,82 (1H) , 7,14 (1H), 7,40 (d,J=7,2Hz,lH), 7,59 (široký s,4H), 8,30 (d, J=7,2Hz,1H), 8,58 (s,lH).

Příklad 35

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-[4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3— karboxylové

Do roztoku dihydrochloridu methylesteru kyseliny 4-(4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]-pyridin-3-karboxylové (43 mg) v methanolu (0,2 ml) byl přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0,1 ml) a vzniklá reakčni směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakčni směs neutralizována 1 M kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn preparativní tenkovrstvou chromatografií na reversní fází (mobilní fáze, 40 % objemových acetonitrilu ve vodě, 1% kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových), k odparku

byl přidán	roztok chlorovodíku	v ethanolu	a po vysušení za
sníženého (15 mg).	tlaku byla	získána	sloučenina	uvedená	v titulu
¹H-NMR	(δ ppm,	DMSO-ds)	1,38-1,58	(m,2H) ,	1,85-1,95
(m,2H), 2,	15 (m,1H),	2,82 (m,	2H) , 3,56	(m,2H),	3,80-3,95

157

9 (m,4H), 4,51 (s,2H), 6,70 (1H), 6,82 (1H) , 7,14 (1H) , 7,34 (d, J=7,2Hz, 1H) , 7,44 (široký s,4H), 8,27 (d, J=7, 4Hz, 1H), 8,59 (s,lH).

Příklad 36

Syntéza dihydrochloridu 6-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

Krok 1

Hydrobromid 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

HN '^'^OH . HBr

6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,89 g) byl rozpuštěn ve 48% roztoku bromovodíku ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 70 ml) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k získanému odparku byl přidán ethanol a diethylether. Výsledná směs byla přefiltrována a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,93 g).

''H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 2,90 (t, J=6,3Hz, 2H) , 3,35 (m, 2H) ,

4,13 (široký s,2H), 6,59 (d,J=2,4Hz,1H), 6,65 (dd,J=2,4Hz,8,4Hz,1H), 7,00 (d,J=8,4Hz,1H) , 8,91 (široký s,2H), 9,43 (široký s,lH).

Krok 2

Terc-butylester kyseliny 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 2- karboxylové t-BuO₂CN

OH

Stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 1 byla sloučenina uvedená v titulu (325 mg) získána z hydrobromidu 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (350 mg) a di-terc-butyldikarbonátu (365 mg).

158 • · · · · • · · · 4 ····· · · · · ¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,49 (s,9H), 2,76 (t, J=6, OHz, 2H) , 3,61 (t,J=6,OHz,2H), 4,49 (s,2H), 5,33 (s,lH), 6,63 (1H) , 6,67 (1H) , 6,95 (1H) .

Krok 3

Terc-butylester kyseliny- 6-[1-(pyrldin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (320 mg) a 4-hydroxymethyl-l- (pyridin-4-yl) piperidinu (247 mg) ve směsi tetrahydrofuranu (15 ml) a dičhlormethanu (5 ml) byl postupně přidán trifenylfosfin (370 mg) a diisopropylazodikarboxylát (0,28 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient hexanraceton = 3:2 až 1:1, 1 % objemové triethylaminu) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (400 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,35-1,54 (m, 11H) , 1,90-2,15 (m, 2H) ,

2,79 (t, J=6,0Hz,2H) , 2,90 (m,2H), 3,62 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,81 (d,2H), 3,90-3,96 (m, 2H) , 4,50 (s,2H), 6, 66-6, 68 (m, 3H) , 6,73 (1H), 7,01 (1H), 8,25 (2H) .

159

Krok 4

6-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin

Stejným způsobem jako v kroku 5, příkladu 33 byla sloučenina uvedená v titulu (265 mg) získána z terc-butylesteru kyseliny 6-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (400 mg) a kyseliny trifluoroctové (1,5 ml).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,36-1, 50 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 3H) ,

2,80 (t, J=6,0Hz,2H) , 2,93 (m, 2H) , 3,15 (t, J=6, 0Hz, 2H) , 3,80 (d,2H), 3,92-3,99 (m, 4H) , 6,62 (1H) , 6, 67-6, 70 (m, 3H) , 6,93 (1H), 8,24 (2H).

Krok 5

Dihydrochlorid 6-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

NH

Stejným způsobem jako v kroku 6, příkladu 33 byla sloučenina uvedená v titulu (60 mg) získána z 6-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (70 mg), diisopropylethylaminu (0,042 ml) a hydrochloridu lfl-pyrazol-l-karboxamidinu (35 mg).

• ·

160 ¹H-NMR (δ ppm, (m, 2H), 2,17 (m, 1H) ,

DMSO-d₆) 1,20-1, 45 (m,2H), 1,84-2,00

2,86 (t, J=5,8Hz,2H) , 3,20 (m, 2H) , 3,56 (t,J=5,8Hz,2H), 3,85 (m,2H), 4,23-4,28 (m,2H), 4,48 (s,2H),

6,80 (2H), 7,05 (1H) , 7,19 (2H) , 7,60 (4H) , 8,19 (2H) , 13,65 (1H).

Příklad 37

Syntéza dihydrochloridu 7-{2-[4-kyano-l-(pyridin-4-yl) piperidin-4-yl]ethoxy}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2— karboxamidinu

Krok 1

Benzylester kyseliny 4-karbamoylpiperidin-l-karboxylové

Do roztoku kyseliny l-benzyloxykarbonylpiperidin-4— karboxylové (10,5 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl pod argonovou atmosférou za chlazení ledovou lázní po kapkách přidán W-methylmorfolin (4,6 ml) a isobutylchlorkarbonát (5,4 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10 minut za uvedené teploty. Pak byl po kapkách přidán 28% roztok amoniaku ve vodě (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 100 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo odpařeno rozpouštědlo a byla přidána voda. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, 10% roztokem kyseliny citrónové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (8,3 g).

• « · ·

161 ^H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,58-1,75 (m,2H), 1, 80-1, 95 (m, 2H),

2,25-2,40 (m,lH), 2,75-2,95 (m,2H), 4,05-4,30 (m,2H), 5,13 (s,2H), 5, 30-5, 90 (široký d,2H), 7,26-7, 62 (m, 5H) .

Krok 2

Terc-butylester kyseliny 4-karbamoylpiperidin-l—

-karboxylové

Benzylester kyseliny 4-karbamoylpiperidin-l-karboxylové (8,3 g) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 2 g) ve směsi tetrahydrofuranu (50 ml) a methanolu (50 ml) při tlaku 0,3 MPa po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a do výsledného roztoku byl přidán di-terc-butyldikarbonát (7,6 g). Vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byla přidána voda. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k odparku byl přidán hexan. Vzniklá směs byla přefiltrována a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (5,6 g) .

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46 (s,9H), 1,57-1,70 (m, 2H) , 1,78-1,90 (m,2H), 2,26-2,38 (m,1H), 2,65-2,88 (m,2H), 4, 00-4,25 (m,2H), 5,30-5, 80 (m, 2H) .

Krok 3

Terc-butylester kyseliny 4-kyanopiperidin-l-karboxylové

NCO₂t-Bu

NC • · · ·

162 • · · · ·» • · · · · • 9 9 9 9

9 9 9 9 9

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-karbamoylpiperidin-1-karboxylové (5,6 g) ve směsi tetrahydrofuranu (110 ml) a chloridu uhličitého (90 ml) byl přidán trifenylfosfin (24,4 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát =3:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,5 g).

¹H-NMR (δ ' ppm, CDC1₃) 1,46 (s,9H), 1, 70-1, 95 (m, 4H) ,

2,75-2,85 (m,lH), 3,30-3,38 (m,2H), 3,62-3,70 (m,2H).

Krok 4

Terc-butylester kyseliny 4-allyl-4-kyanopiperidin-l— -karboxylové

Do roztoku 2 M roztoku diisopropylamidu litného v tetrahydrofuranu (9,96 ml) v tetrahydrofuranu (20,0 ml) byl pod argonovou atmosférou při teplotě -78 °C po kapkách přidán roztok terc-butylesteru kyseliny 4-kyanopiperidin-l— -karboxylové (3,5 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak byl při teplotě -78 °C přidán allylbromid a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při uvedené teplotě a po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána 10% roztok kyseliny citrónové ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát =5:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,5 g).

163 • 9 • · · · · 9 · · • · · · · · » • 9 9 9 • 9 4 · 9 • * · 99 9999

999 99 999 9999 99 99 ¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1, 37-1, 55 (m, 11H) , 1, 85-1,95 (m, 2H),

2,33 (d,2H), 2,98-3,10 (m, 2H) , 4,00-4,25 (m,2H), 5,17-5,23 (m,2H), 5,81-5,95 (m,1H).

Krok 5

Terc-butylester kyseliny 4-kyano-4-(2,3-dihydroxypropyl)piperidin-l-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-allyl-4-kyanopiperidin-l-karboxylové (3,5 g) ve směsi acetonu (160 ml) a vody (20 ml) byl přidán N-methylmorfolin-N-oxid (2,5 g) a oxid osmičelý (5% roztok v terc-butanolu, vyjádřeno v procentech hmotnostních, 8 ml) a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byl přidán roztok thiosíranu sodného ve vodě a výsledná směs byla přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k odparku byla přidána voda. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, ethylacetát) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (3, 65 g) .

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1,40-1,81 (m, 13H) , 1, 90-1,96 (m, 1H) ,

2,00 (široký s,1H), 2,15-2,21 (m,lH), 2,50 (široký s,1H),

2,95-3,20 (m,2H), 3,49 (široký t,1H), 3,65-3,72 (široký d,1H),

4,00-4,20 (m,3H).

• · · ·

164 • · · · · • · · · ····· ·· · «

Krok 6

Terc-butylester kyseliny 4-kyano-4-(2-hydroxyethyl)-

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-kyano-4-(2, 3-dihydroxypropyl)-piperidin-l-karboxylové (3,65 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán 10% roztok jodistanu sodného ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (100 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 40 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek (3,3 g) byl rozpuštěn v terahydrofuranu (100 ml) a za chlazení ledovou lázní byl do vzniklého roztoku přidán tetrahydroboritan sodný (360 mg) a methanol (20 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána 10% kyselina citrónová ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezovdým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroform:methanol =95:5) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,13 g) .

“li-NMR (δ ppm, CDCI3) 1,49-1,55 (m, 11H) , 1,86 (m, 2H) ,

1, 96-2, 00 (m,2H), 3, 00-3, 09 (m,2H), 3,93 (m,2H), 4,05-4,20 (m, 2H) .

• · · ·

165 ♦ ·· ·· ·» • · · · · · · « · · · • · * *«··· • ♦ 4 · ······ • » · · · ···· ··· ·· ··· ··*· ·· ·«

Krok 7

Benzylester kyseliny 7-[2-(1-terc-butoxykarbonyl-4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2— -karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-hydroxy-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (1,1 g) , terc-butylesteru kyseliny 4-kyano-4-(2-hydroxyethyl)-piperidin-l-karboxylové (1 g) a trifenylfosfinu (1,22 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl za chlazeni ledovou lázní přidán diethylazodikarboxylát (2 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát =3:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,6 g) .

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46-1,55 (m, 11H), 1,96-2,10 (m, 4H) ,

2,78 (m,2H), 3,00-3,14 (m, 2H) , 3,71 (m,2H), 4,05-4,25 (m, 4H) ,

4,61 (s,2H), 5,18 (s,2H), 6, 60-6, 80 (m,2H), 7,04 (1H),

7,26-7,40 (m,5H).

Krok 8

Benzylester kyseliny 7-[2-(4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 6, příkladu 10 byla sloučenina uvedená v titulu (1 g) získána z benzylesteru kyseliny 7-[2-(1-terc-butoxykarbonyl-4-kyano-piperidin-4-yl) ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (1,2 g) a kyseliny trifluoroctové (10 ml).

·· 9· 9* •9 9 9999 9999

- χ- χ· ·♦ 9 9 9 9 9 9

1ΟΟ 9 <99999999

999 99 9999 • 99 99 999 9999 99 99 ^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,53-1,64 (m,2H), 1,99-2,05 (m, 2Η) ,

2,07 (t, J=6,3Hz,2H) , 2,78 (široký s,2H), 2,92-3,12 (m,4H),

3,70 (široký t,2H), 4,18 (t, J=6,3Hz, 2H) , 4,61 (s,2H), 5,18 (s,2H), 6, 63-6, 75 (m,2H), 7,04 (1H), 7,26-7, 38 (m, 5H) .

Krok 9

Benzylester kyseliny 7—{2—[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethoxy}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 7, příkladu 10 byla sloučenina uvedená v titulu (590 mg) získána z benzylesteru kyseliny 7-[2-(4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (850 mg), hydrochloridu

4-chlorpyridinu (300 mg) a triethylaminu (0,84 ml).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1, 98-1,78 (m, 2H), 2,08-2,16 (m, 4H) ,

2,79 (široký s,2H), 3,17-3,24 (m,2H), 3,71 (široký t,2H),

3,84-3,91 (m,2H), 4,21 (m,2H), 4,62 (s,2H), 5,18 (s,2H), 6,63 (1H), 6,68 (dd, J=l, 0Hz, 3,9Hz, 2H) , 6,74 (1H), 7,05 (1H),

7,32-7,40 (m,5H), 8,29 (dd,J=l,0Hz,3,9Hz,2H).

Krok 10

7-{2-[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Do roztoku benzylesteru kyseliny 7-{2-[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]ethoxy}-!,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxylové (585 mg) v ethanolu (5 ml) bylo přidáno 7,5%

167 ·» • ♦ · • * · • « · palladium na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 220 mg) a formiát amonný (220 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána za varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. K odparku byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a vzniklá směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (385 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1, 68-1, 84 (m, 2H) , 2,02-2,21 (m, 4H) , 2,73 (m,2H), 3/12 (m,2H), 3,17-3,24 (m,2H), 3,84-3,95 (m,2H), 3,98 (s,2H), 4,21 (m, 2H) , 6,55 (1H) , 6, 67-6, 71 (3H) , 7,00 (1H) , 8,29 (2H) .

Krok 11

Dihydrochlorid 7-{2-[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2—karboxamidinu

NH

Do roztoku 7-{2-[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)-píperidin-4-yl}ethoxy}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (70 mg) v dimethylformamidu (5 ml) byl přidán diisopropylethylamin (0,1 ml) a hydrochlorid ltf-pyrazol-1—karboxamidinu (85 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn HPLC (mobilní fáze, 0,05% roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, ku methanolu = 1:1). K získanému odparku byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (67 mg).

168 ¹H-NMR (5 ppm, DMSO-ds) 1, 65-1, 80 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,4H), 2,82 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,29 (m,2H), 3,58 (m,2H), 4,17 (t, J=6, 0Hz, 2H) , (d, J=2, 4Hz, 1H) ,

4,27-4,34 (m,2H), 4,56 (s,2H), 6,74

6,85 (dd,J=2,4Hz,8,4Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,4Hz,lH) , 7,25 (d, J=7,5Hz, 1H) , 7,61 (široký s,4H), 8,26 (d,J=7,5Hz,1H), 13,80 (široký s,1H).

Příklad 38

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru 4-(2-amidino-8-chlornaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové

Krok 1

7-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxynaftalen

Do roztoku 2-hydroxy-7-methoxynaftalenu (12,34 g) a triethylaminu v chloroformu (185 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (20 g) a vzniklá reakční směs byla míchána za uvedené teploty po dobu 30 minut. Po ukončení reakce byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a výsledná směs byla extrahována chloroformem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát =9:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (15,36 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 3,96 (s,3H), 7,14 (d, J=2,4Hz, 1H) , 7,21 (dd,J=2,4Hz,8,9Hz,2H), 7,64 (d,J=2,4Hz,1H), 7,77 (d,J=8,9Hz,1H), 7,83 (d,J=8,9Hz,1H).

• ·♦ ·

169 • · · » · · · « · • · ♦ · · · • * ♦ «····· • 9 ♦ 4 ♦ · * »♦* ♦·«· ·· 99

Krok 2

7-methoxynaftalen-2-karbonitril

Do roztoku 7-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxynaftalen {2,23 g) v dimethylformamidu (8,9 ml) byl za laboratorní teploty přidán kyanid zinečnatý (598 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (337 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce byla přidána voda a ethylacetát a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Organická vrstva byla oddělena a odpařena a získaný odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 19:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (965 mg).

^-NMR (δ -ppm, CDC1₃) 3,95 (s,3H), 7,15 (d, J=2,5Hz, 1H) ,

7,29 (dd, J=2,5Hz,9,0Hz,1H) , 7,47 (1H), 7,78 (d, J=9,0Hz,1H),

7,83 (1H), 8,11. (1H) .

Krok 3

7-hydroxynaftalen-2-karbonitril

Do roztoku 7-methoxynaftalen-2-karbonitrilu (6 g) v chlorbenzenu (60 ml) byl za laboratorní teploty přidán chlorid hlinitý (15,3 g) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena ledovou lázní a do reakční směsi byl přidán led, ethylacetát a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a vše bylo promícháno. Organická vrstva byla oddělena a odpařena. K odparku byl přidán hexan a vzniklá pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (5,21 g).

170 ·* *· ·· » · > » · · « · · · · * * · · » · • 9 9 9 9

9999 99 99 ^XH-NMR (5 ppm, CDC1₃) 5,24 (1H), 7,20 (1H), 7,25-7,28 :iH), 7,79-7, 85 (2H) , 8,07 (1H) .

Krok 4

8-chlor-7-hydroxynaftalen-2-karbonitril

OH

Do roztoku 7-hydroxynaftalen-2-karbonitrilu (2,23 g) v chloroformu (120 ml) byl za chlazení ledovou lázní po kapkách přidán terc-butyl-hypochlorit (1,64 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla pevná látka odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku,· čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,88 g).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 7,49 (d, J=9,0Hz, 1H) , 7,68 (1H),

7,94 (d, J=9,0Hz, 1H) , 8,19 (1H), 8,46 (1H).

Krok 5

8-chlor-7-methylthiomethoxynaftalen-2-karbonitril

O. .SMe

Stejným způsobem jako v kroku 2, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu (1,31 g) získána z 8-chlor-7-hydroxynaftalen-2-karbonitrilu (1,88 g) .

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 2,32 (s,3H), 5,40 (s,2H), 7,48 (d, J=9,0Hz,1H),

7, 57 (dd,J=l,5Hz,8,4Hz,1H),

7,82 (d,J=9,0Hz,1H), 7,90 (d,J=8,4Hz,1H), 8,63 (d,J=l,5Hz,1H).

*999

Μ 99 ··

9 99 *9 9999 π-ΐ 99 9 99999

-L/1 9 9999*9999

999 99 9 9 99 *99 99 999 999* 9* 99

Krok 6

8-chlor-7-chlormethoxynaftalen-2-karbonitril

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu (939 mg) získána z 8-chlor-7-methylthiomethoxynaftalen-2-karbonitrilu (1,28 g).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 6,04 (s,2H), 7,61-7,67 (2H) , 7,88 (1H) , 7, 94 (1H), 8,65 (1H) .

Krok 7

Ethylester kyseliny 4-(8-chlor-2-kyanonaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 5, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu (128 mg) získána z 8-chlor-7-chlormethoxynaftalen-2-karbonitrilu (295 mg) a ethylesteru kyseliny 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové.

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1,28 (t, J=7, 1Hz, 3H) , 1,78-1,88 (m,2H), 2,41-2,48 (m,2H) , 3,16-3,25 (m,2H), 3, 75-3,85 (m,2H) ,

4,22 (s,2H), 4,26 (q,J=7,1Hz,2H), 6,69 (dd,J=l,4Hz,5,1Hz,2H),

7,38 (d, J=9,0Hz,lH) , 7,55 (1H) , 7,81 (d, J=9, OHz, 1H) , 7,88 (1H), 8,27 (dd, J=l, 4Hz, 5,1Hz, 2H) , 8,61 (1H) .

172 * 4

4444

44

4-4 4 • · 4 4

4 4 4

44

Krok 8

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-8-chlornaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-(8-chlor-2-kyanonaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4karboxylové (124 mg) triethylaminu (0,5 ml) sirovodík a výsledná ve směsi pyridinu (2,5 ml) a byl za chlazení ledovou lázní zaváděn reakční směs byla míchána po dobu hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno, k odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a opět bylo odpařeno rozpouštědlo. K odparku byl přidán aceton (2 ml) , . methanol (2 ml) a methyljodid (0,172 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v ethanolu (4 ml) . Pak byl přidán octan amonný (106 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 75 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze chloroform:methanol:amoniak). K získanému odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (92 mg).

φφφφ

173 • φφ ♦ ♦ φφφφ • · φ · · * φ ♦ φ φ · φ φ φ · • φ φ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φφ

Příklad 39

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-8-chlornaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové

Roztok dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-8-chlor-naftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové (78 mg) v koncentrované kyselině chlorovodíkové byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C až 100 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, 0,05 % roztok kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, ku methanolu = 1:1). K získanému odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (49 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 75-1,94 (m, 2H) , 2,19-2,31 (m,2H), 3,49 (m,2H), 4,07 (m, 2H) , 4,41 (s,2H), 7,22 (2H) , 7,78 (2H) , 8,12 (1H), 8,18-8,25 (m,3H), 8,56 (s,lH), 9,34 (široký s,2H), 9,62 (široký s,2H), 12,98 (široký s,lH), 13,65 (široký s, 1H) .

Příklad 40

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidinonaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

7-methylthiomethoxynaftalen-2-karbonitril • 999 • «

174 • 9 · 99 9 9 9 9 9 9 • · · ····· • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 · · 9 9 9 ·

99» 99 999 9999 99 99

Stejným způsobem jako v kroku 2, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu (907 mg) získána ze 7-hydroxynaftalen-2-karbonitrilu (1,12 g) .

Krok 2

7-chlormethoxynaftalen-2-karbonitril

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu (567 mg) získána ze 7-methylthiomethoxynaftalen-2-karbonitrilu (647 mg).

···· • ♦ ··

175 • · · · « · • · · · · • · · · · · 9 9 9 9 9 • 999 99 99

Krok 3

Ethylester kyseliny 4-(2-kyanonaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 5, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu (430 mg) získána ze 7-chlormethoxynaftalen-2-karbonitrilu (314 mg) , ethylesteru kyseliny 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (743 mg) a 2 M roztoku diisopropylamidu litného v tetrahydrofuranu (1,73 ml).

Krok 4

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny' 4- (2-amidinonaftalen7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 38, byla sloučenina uvedená v titulu (36 mg) získána z ethylesteru kyseliny 4-(2-kyanonaftalen-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (51 mg)' a methyljodidu (0,6 ml).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d_s) 1,14 (t, J=7,1Hz, 3H) , 1,75-1,88 (m,2H), 2,19-2,31 (m,2H) , 3,44 (m,2H), 4,00-4,20 (m,4H) , 4,27 (s,2H), 7,21 (d,J=7,0Hz,2H) , 7,34 (d, J=8,9Hz,1H) , 7,48 (s,lH),

7,66 (d,J=8,9Hz,1H), 7,98 (d,J=8,9Hz,1H), 8,07 (d, J=8,9Hz,1H), 8,24 (d, J=7Hz,2H) , 8,32 (s,lH), 9,19 (široký s,2H), 9,45 (široký s,2H), 13,53 (široký s,lH).

176 • ♦··

Příklad 40

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[c]azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenz[c]azepin-l-on

OMe

Do roztoku 7-methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydronaftalen-l-onu (5,21 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (26 ml) byl po částech za' chlazení ledovou lázní přidán azid sodný (1,98 g) a vzniklá reakčni směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 2 hodin a pak po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byla reakčni směs nalita do ledové vody a byl k ní přidán roztok uhličitanu draselného ve vodě. Vzniklá směs byla extrahována chloroformem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, ethylacetát) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (470 mg).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,98 (kvintet, J=6,9Hz, 2H) , 2,80 (t, J=6,9Hz,2H) , 3,13 (q, J=6, 9Hz, 2H) , 3,83 (s,3H), 6,96 (1H), 7,09 (1H) , 7,26 (1H) .

Krok 2

8-methoxy-2,3, 4,5-tetrahydro-líf-benz [c] azepin

H

Do roztoku tetrahydridohlinitanu litného (3,07 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl po kapkách za chlazení ledovou

177 ··*· « • ·

9* • · · « • · * · • · 9 9 9 • · 9 · ·* »· lázní přidán roztok 8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenz[c]azepin-1-onu (4,42 g) v dioxanu (30 ml) a vzniklá reakční směs byla po dobu 2 0 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce byl po kapkách za chlazení ledovou lázní přidán 20% roztok hydroxidu sodného ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs přefiltrována, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, · čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,05 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,68 (m,2H), 2, 82-2,90 (m, 2H),

3,10-3,25 (m,2H), 3,77 (s,3H), 3,88 (s,2H), 6, 60-6, 70 (2H) ,

7,05 (1H) .

Krok 3

Hydrobromid 8-hydroxy-2,3, 4, 5-tetrahydro-líf-benz [c] azepinu

8-methoxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-líf-benz [c] azepin (3,65 g) byl rozpuštěn ve 48% roztoku bromovodíku ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (36 ml) a vzniklá reakční směs byla po dobu 2 hodin zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k odparku byl přidán ethanol a diethylether. Výsledná směs byla přefiltrována a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,65 g) .

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1, 80-1, 83 (m, 2H), 2,85-2,88 (m,2H), 3,22 (m,2H), 4,20-4,22 (m, 2H) , 6,69 (dd,J=2,5Hz,8,1Hz,1H), 6,82 (d,J=2,5Hz,1H), 7,05 (d,J=8,1Hz,1H), 8,80 (široký s,2H), 9,42 (široký s,1H).

4444

178

Krok 4

Terc-butylester kyseliny 8-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-líí-benz[c]azepin-2-karboxylové

OH

Stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 1, byla sloučenina uvedená v titulu (2,64 g) získána z hydrobromidu 8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-benz[c]azepinu (3 g) , 2 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (30 ml) a di-terc-butyldikarbonátu (3,2 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,40 (s,9H), 1, 68-1,80 (m, 2H) , 2,842,88 (m,2H), 3,66 (m,2H), 4,28-4,37 (m, 2H) , 5,19, 5,91 (1H),

6,63 (1H), 6, 70, 6, 85 (1H) , 6,98 (1H) .

Krok 5

Terc-butylester kyseliny 8-methylthiomethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[c]azepin-2-karboxylové t-BuO.

Stejným způsobem jako v kroku 6, příkladu 1, byla sloučenina uvedená v titulu (1,07 g) získána z terc-butylesteru kyseliny 8-hydroxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-lTí-benz [c]azepin-2-karboxylové (1,06 g), 60% hydridu sodného (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 195 mg) a chlormethylmethylsulfidu (0,41 ml) .

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,40 (s,9H), 1,75 (m, 2H) , 2,24 (s,3H), 2,87 (m,2H), 3,68 (m,2H), 4,30-4, 45 (m,2H), 5,13 (s,2H), 6,74 (1H), 6,81, 6,92 (1H) , 7,06 (1H).

179 ·«·· ·· • · • * · • « · ··· ·· • ····

Krok 6

Terc-butylester kyseliny 8-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy] -2, 3, 4,5-tetrahydro-lfř-benz [c] azepin-2-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 2, příkladu 6 byl terc-butylester kyseliny 8-chlormethoxy-2,3, 4,5-tetrahydro-lfř-benz[c]azepin-2-karboxylové (850 mg) získán z terc-butylesteru kyseliny 8-methylthiomethoxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-lfř-benz[c]azepin-2-karboxylové (530 mg) a sulfurylchloridu (0,145 ml) pod argonovou atmosférou. Pak byla stejným způsobem jako v kroku '3, příkladu 6, získána sloučenina uvedená v titulu (755 mg).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,27 (t, J=6,9Hz, 3H) , 1,39 (s,9H),

1,64-1,78 (m,4H), 2,30-2,36 (m,2H), 2,85-2,88 (m,2H), 3,013,18 (m,2H), 3, 62-3, 75 (m, 4H) , 3,98 (s,2H), 4,21 (q, J=6,9Hz, 2H) , 4,30-4,38 (m,2H), 6, 62-6, 67 (m, 3H) , 6,72, 6,84 (1H), 7,02 (1H), 8,25 (1H).

Krok 7

Ethylester kyseliny 1-(pyridin-4-yl)-4-(2, 3, 4, 5tetrahydro-lff-benz [c] azepin-8-yloxymethyl) piperidin-4— -karboxylové

• ·

180

Stejným způsobem jako v kroku 4, příkladu 6, byla sloučenina uvedená v titulu (600 mg) získána z terc-butylesteru kyseliny 8-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro-líř-benz [c] -azepin-2-karboxylové (750 mg) a kyseliny trifluoroctové (2,5 ml).

Krok 8

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-2,3,4,5-tetrahydro-líř-benz [c] azepin-8-yloxymethyl) -1- (pyridin-4-yl) piperidin-4-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 5, příkladu 6, byla sloučenina uvedená v titulu (200 mg) získána z ethylesteru kyseliny 1-(pyridin-4-yl)-4-(2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[c]azepin-8-yloxymethyl)piperidin-4-karboxylové (200 mg), diisopropylethylaminu (0,105 ml) a hydročhloridu ltf-pyrazol-l-karboxamidinu (90 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,16 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,75 (m, 4H) , 2,20 (m,2H), 2,89 (m,2H), 3,41 (m,2H), 4,04 (m, 4H) , 4,16 (q, J=7,2Hz,2H) , 4,58 (s,2H), 4,58 (s,2H),. 6,76 (1H) , 7,11-7,22 (m,4H), 7,47 (široký s,4H), 8,24 (1H), 13,60 (široký s,1H).

• · • ·

181

Příklad 42·

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-2,3,4,5-tetrahydro-líT-benz [c] -azepin-8-yloxymethyl) -1- (pyridin-4-yl) piperidin-4-karboxylové

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-2,3,4,5-tetrahydro-lff-benz [c] azepin-8-yloxymethyl) -1- (pyridin-4-yl) piperidin-4-karboxylové (150 mg) byl rozpuštěn v 6 M kyselině chlorovodíkové (2 ml) a vzniklá reakčni směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byly nerozpustné podíly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl sušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (140 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,56-1,81 (m, 4H) , 2,12-2,25 (m,2H), 2, 88-3, 00 (m,2H), 3,42 (m,2H), 4,00-4,13 (m, 4H) , 4,59 (s,2H), 6,76 (1H), 7,12 (1H), 7,19-7,23 (m, 3H) , 7,54 (široký s,4H), 8,23 (2H.) , 13,70 (široký s, 1H) .

Příklad 43.

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-jodmethylpiperidin-l-karboxylové

182 • ·

Do roztoku ethylesteru kyseliny 1-terc-butoxykarbonylisonipekotinové (7,14 g) v tetrahydrofuranu (140 ml) byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán 2 M roztok diisopropylamidu litného (16,6 ihl) a dijodmethan (2,7 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin. Po ukončení reakce byl přidán 10% roztok kyseliny citrónové ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, výsledná reakční směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan:ethylacetát =9:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (8,68 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,27-1,33 (m, 3H) , 1,38-1,45 (m, 10H), 1,59-1,64 (m,lH), 2,10-2,22 (m,2H), 2,90-3,10 (m,2H), 3,29 (s,2H), 3, 65-3, 95 (s,2H), 4,18-4,26 (m, 2H) .

Krok 2

Terc-butylester kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7—ylthiomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperidin-l— -karboxylové

Surové krystaly 2-acetyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7— -thiolu byly získány z 2-acetyl-7-chlorsulfonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (US patent č. 3725388) (7,68 g) a dihydrátu chloridu cínatého (25,3 g) postupem popsaným v Journal of Medicinal Chemistry, sv. 23, č. 8, str. 837 (1980) a tyto krystaly byly rozpuštěny v dimethylformamidu (120 ml) . Pak byl do tohoto roztoku přidán uhličitan draselný (4,27 g) a terc-butylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-jodmethyl• · · ·

183 piperidin-1-karboxylové (3,71 g) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, gradient hexan:ethylacetát = 2:8 až ethylacetát) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,92 g).

¹H-NMR (6 ppm, CDC1₃) 1,18-1,24 (3H) , 1,44-1,51 (11H) , 2,12-2,18 (5H), 2, 80-3, 05 (4H) , 3,12 (2H) , 3,66 (1H) , 3,723,95 (3H), 4,01-4,11 (2H) , 4, 57, 4,69 (2H) , 7, 03-7,22 (2H) .

Krok 3

Ethylester kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7—ylthiomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperidin-l-karboxylové (221 mg) v chloroformu (0,5 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byl přidán ethanol (3 ml), triethylamin (0,39 ml) a hydrochlorid 4-chlorpyridinu (70 mg) . Výsledná směs byla míchána v zatavené trubici po dobu 2 dnů při teplotě 150 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, 5 % methanolu v chloroformu, vyjádřeno v procentech objemových) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (63 mg).

184 • · • · • ·

¹H-NMR (δ ppm, CDCls) 1,21-1,26 (3H) , 1,58-1,70 (2H) , 2,17 (3H), 2,25-2,40 (2H), 2,78-2,90 (2H), 3,05-3,22 (4H), 3, 64-3, 85 (4H), 4,07, 4,15 (2H) , 4,57, 4, 69 (2H) , 6,69 (2H) ,

7, 04-7, 20 (2H) , 8,25 (2H) .

Krok 4

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4— -karboxylové

Ke ethylesteru kyseliny 4-(2-acetyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové (63 mg) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 21 hodin při teplotě 90 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byl přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0,7 ml), aceton (2 ml) a hydrochlorid lH-pyrazol-l-karboxamidinu (61 mg) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce bylo přidáno tolik zředěné kyseliny chlorovodíkové, aby roztok byl kyselý, a rozpouštědlo bylo odpařeno. K odparku byl přidán methanol a výsledná směs byla přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, gradient 25% methanol ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, až 40% methanol ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 0,05% kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových). Po reakci se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (47 mg).

185 • · • · ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,57-1, 70 (m,2H), 2,08-2,20 (m,2H), 2,84-2,92 (m, 2H) , 3,20-3, 40 (m, 4H) , 3,60 (m,2H),

3,95-4,10 (m,2H), 4,57 (s,2H), 7,14-7,20 (m, 5H) , 7,66 (široký s,4H), 8,22 (2H).

Příklad 44

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4— -tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 4-allyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-1-karboxylové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 1-terc-butoxykarbonylisonipekotinové (6 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán 2 M roztok diisopropylamidu litného v tetrahydrofuranu (14 ml) a allylbromid (2,42 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým .a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 4:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (5,07 g) .

Krok 2

Kyselina '1- terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yloctová

CO₂Et

NCO₂t-Bu

186 • » · · ♦ ♦ · · • · · · • · · ·

Do roztoku jodistanu sodného (14,69 g) ve směsi vody (90 ml), chloridu uhličitého (50 ml) a acetonitrilu (50 ml) byl přidán chlorid ruthenitý (111 mg) a po kapkách roztok terc-butylesteru kyseliny 4-allyl-4-ethoxykarbonylpiperidin—1-karboxylové (5,07 g) ve směsi chloridu' uhličitého (10 ml) a acetonitrilu (10 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem. Vodná vrstva byla odebrána a organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, ethylacetát) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,23 g) .

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,26 (t, J=7, 0Hz, 3H) , 1,48-1,57 (m,HH), 2,05-2,18 (m,2H), 2,65 (s,2H), 3,21 (m,2H), 3,65-3,75 (m,2H), 4,19 (q, J=7, 0Hz, 2H) .

Krok 3

Terc-butylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-karboxylové

Do roztoku kyseliny 1-terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yloctové (2,34 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) byl při teplotě -78 °C přidán 1 M roztok boranu v tetrahydrofuranu (7,42 ml) a výsledná reakční směs byla za míchání během 15 hodin ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Po ukončení reakce byla přidána voda a uhličitan draselný a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda a roztok byl promyt hexanem. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo • •44

187 • · · · · · 4 4 · • · 4 4 4 · • · 4 44444 4 • 4 4 4 4 4 4

4444444 44 44 odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,92 g) .

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,28 (t, J=7,1Hz, 3H) , 1,35-1,75 (m,HH), 1,82 (t, J=6, 7Hz, 2H) , 2,10-2,20 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) ,

3,68 (t, J=6, 7Hz, 2H) , 3,75-4,00 (m, 2H) , 4,18 (q, J=7,1Hz, 2H) .

Krok 4

Terc-butylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-methansulfonyloxyethyl) piperidin-l-karboxylové

MeO₂SO

NCO₂t-Bu

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-karboxylové (1,92 g) ve směsi triethylaminu (1,15 ml) a dichlormethanu (40 ml) byl při teplotě -78 °C přidán methansulfonylchlorid (0,592 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po ukončení reakce byl přidán roztok hydrogenuhličitanu ve vodě a organická vrstva byla oddělena a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan:ethylacetát =1:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (2,38 g).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,29 (t,3H), 1,36-1,52 (m,HH), 2,00 (m,2H), 2,10-2,20 (m,2H), 2,91 (m,2H) , 2,99 (s,3H), 3,80-4,00 (m,2H) , 4,17-4,34 (m,2H).

Krok 5

Terc-butylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-jodethyl)piperidin-1-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-methansulfonyloxyethyl)piperidin-l-karboxylové (2,38 g) • •99

188 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99 v dimethylformamidu (24 ml) byl přidán jodid sodný (4,77 g) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 7 hodin při teplotě 70 °C. Po ukončení reakce byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla . vysušena bezovdým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 1:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,03 g).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,28 (t, J=7,1Hz, 3H) , 1,26-1,45 (m,HH), 2,05-2,20 (m, 4H) , 2,87 (m,2H), 3,01-3,07 (m, 2H) ,

3,75-4,00 (m,2H), 4,20 (q,J=7,1Hz,2H).

Krok 6

Terc-butylester kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-4-ethoxykarbonylpiperidin-l-karboxylové

Surové krystaly isochinolin-7-thiolu “ca

CO₂Et

NCO₂t-Bu (1,26 g) 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro(1,26 g) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (15 ml) a do vzniklého roztoku byl přidán 60% hydrid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (243 mg) a terc-butylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-jodethyl)piperidin-l-karboxylové (1 g) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 70 °C. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:ethylacetát =3:7) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (535 mg).

189 • · · ·

·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,26 (3H) , 1,30-1,44 (11H),

1,75-1,85 (2H), 2,05-2,20 (5H), 2,75-3,00 (6H), 3,67 (1H),

3, 79-3, 95 (3H), 4,19 (2H) , 4,57, 4, 69 (2H) , 7,05-7,15 (3Η) .

Krok 7

Ethylester kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 43, byla sloučenina uvedená v titulu (98 mg) získána z terc-butylesteru kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-4-ethoxykarbonylpiperidin-l-karboxylové (233 mg), kyseliny trifluoroctové (1 ml), hydrochloridu 4-chlorpyridinu (72 mg) a triethylaminu (0,4 ml).

Krok 8

Dihydrochlorid kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4— -karboxylové

NH

byla sloučenina uvedená v titulu (53 mg) získána z ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (94 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml), 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (1 ml) a hydrochloridu líf-pyrazol-1-karboxamidinu (88 mg).

190 • ·· · ¹H-NMR (5 ppm, DMSO-d₆) 1, 48-1, 60 (m, 2H), 1,75-1,90 (m,2H), 2,05-2,20 (m,2H) , 2, 80-2,98 (m,4H) , 3,17-3,34 (m,2H),

3,60 (m,2H), 4,04 (m, 2H) , 4,57 (s,2H), 7,07-7,18 (m, 5H) , 7,63 (široký s,4H), 8,21 (2H), 12,93 (široký s,1H), 13,62 (široký s,1H).

Příklad 45

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)-l-pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)ethoxykarbonylpiperidin-1— -karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperidin-l-karboxylové (252 mg) v dichlormethanu (5 ml) byla za laboratorní teploty přidána 70% kyselina 3-chlorperoxybenzoová (260 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a roztok thiosíranu sodného ve vodě a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut a pak extrahována chloroformem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, ethylacetát) a. po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (203 mg).

191 ···· · ·· ·· ·· • · · · · 9999 · · · · · · • · · * · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999 99 99 ^lH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,32 (3H) , 1,66 (2H) , 2,10-2,30 (5Η), 2,88-3, 04 (2Η), 3,23 (2Η) , 3,43 (2Η) , 3, 65-3, 78 (3Η) , 3,85 (1Η) , 4,16-4,25 (2Η) , 4,69, 4,81 (2Η) , 7, 32-7,75 (3Η) .

Krok 2

Ethylester kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové

AcN

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 43, byla sloučenina uvedená v titulu (120 mg) získána z terc-butylesteru kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)ethoxykarbonylpiperidin-l-karboxylové (203 mg), kyseliny trifluoroctové (1 ml), hydrochloridu

4-chlorpyridinu (72 mg) a triethylaminu (0,33 ml).

Krok 3

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)-l-pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 4, příkladu 43, byla sloučenina uvedená v titulu (120 mg) získána z ethylesteru kyseliny 4-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-sulfonylmethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (200 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml), 1 M • 999 • 9

192 * 9 · · · • 9 · 9 * · 9 » • · 9 9 9 ·

9 *999*9

9 * * * · **•9**9 99 *9 roztoku hydroxidu sodného ve vodě (2,06 ml) a hydrochloridu líř-pyrazol-1-karboxamidinu (181 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 78-1,90 (m, 2H), 2,08-2,20 (m,2H), 3,03 (m,2H), 3,51 (m,2H), 3,67 (m,2H), 3,77 (s,2H),

3,92 (m,2H), 4,'72 (s,2H), 7,19 (d,J=7,5Hz,2H), 7,54 (1H), 7,65 (1H), 7,72-7,76 (m,5H), 8,23 (d,J=7,5Hz,2H).

Příklad 46

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-[2-(amidino-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonyl)ethyl]-4-ethoxykarbonylpiperidin-1-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 45, byla připravena sloučenina uvedená v titulu (173 mg) získána z terc-butylesteru kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthio)ethyl]-4-ethoxykarbonyl-piperidin-lkarboxylové (295 mg) a 70% kyseliny 3-chlorperoxybenzoové, vyjádřeno v procentech hmotnostních (297 mg).

Krok 2

Ethylester kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové

···· • ® · · ·· ·· · ·· · · ···· no · · ······

1y3 * ♦········ «·· · · · · · · ··· *· ··· ···· ·· ··

Stejným způsobem jako v kroku 3, příkladu 43, byla sloučenina uvedená v titulu (97 mg) získána z terc-butylesteru kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonyl)ethyl]-4-ethoxykarbonyl-piperidin-l-karboxylové (173 mg), kyseliny trifluoroctové (1 ml) a hydročhloridu

4-chlorpyridinu (60 mg) a triethylaminu (0,28 ml).

Krok 3

Dihydrochlorid kyseliny 4-[2-(amidino-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4karboxylové

NH

Stejným způsobem jako v kroku 4, příkladu 43, byla sloučenina uvedená v titulu (57 mg) získána z ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-sulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (97 mg), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml), 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (0,97 ml) a hydročhloridu líí-pyrazol-l-karboxamidinu (86 mg) .

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,42-1, 56 (m, 2H) , 1,78-1,90 (m,2H), 1,96-2,12 (m,2H), 3,03 (m,2H), 3,17-3,30 (m, 4H) , 3,66 (m,2H), 3,95-4,10 (m,2H), 4,71 (s,2H), 7,17 (2H) , 7,53 (1H), 7, 67-7,82 (m,6H), 8,20 (2H) .

Příklad 47

Syntéza dihydrochloridu methylesteru kyseliny 4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Krok 1

1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-on

194 φφφφ φφ · φ · φ φφ φφ φφ φ φ φφφφ • φφφφ • φ φ « φ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφ ⁰17Α7

Roztok hydrochloridu 4-chlorpyridinu (10 g) , 1,4-dioxo-8-azaspiro [4,5] děkanu (10 g) a triethylaminu (29 ml) ve směsi ethanolu (10 ml) a vody (30 ml) byl míchán po dobu 22 hodin při teplotě 150 °C v zatavené trubici. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a pak byl přidán 5 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (25 ml) . Vzniklá směs byla extrahována směsí chloroformu s metanolem (10:1, objemově). Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. K odparku byla za chlazení ledem po kapkách přidána kyselina chlorovodíková (30 ml) a výsledná směs byla míchána za uvedené teploty po dobu 10 minut. Po ukončení reakce byl přidán hydroxid sodný (15 g) . Vzniklá směs byla extrahována chloroformem a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroform:methanol = 9:1, 1% amoniak ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (6,1 g) .

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 2,57 (t, J=6,2Hz, 4H) , 3,74 (t, J=6,2Hz,4H) , . 6,71 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H) , 8,33 (dd,J=l,5Hz,4,5Hz,2H).

Krok 2

Methylester kyseliny 4-amino-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Do roztoku 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-onu (1 g) v methanolu byl přidán octan amonný (880 mg) , roztok kyanidu sodného ve vodě (560 mg v 5 ml), amoniak ve vodě (5 ml) a kyselina octová' (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu ····

195

• · *· * · 9 • · * « • ···· hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a pak byl přidán amoniak ve vodě (3 ml) a vzniklá směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Do roztoku odparku v 10% chlorovodíku v methanolu (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 25 ml) byl za chlazení ledovou lázní zaváděn chlorovodík a výsledný roztok byl ponechán stát po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byla přidána 2 M kyselina chlorovodíková (25 ml) . Po 2 hodinách míchání byla reakční směs neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (760 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 2,57 (t, J=6,2Hz, 4H) , 3,74 (t,J=6,2Hz,4H)

6, 71 (dd,J=l,5Hz,4,5Hz,2H)

8,33 (dd, J=l,5Hz,4,5Hz,2H) .

Krok 3

Methylester kyseliny 1-(pyridin-4-yl)-4-(2-trifluoracetyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)piperidin-4karboxylové

Do roztoku methylesteru kyseliny 4-amino-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (330 mg) v chloroformu (5 ml) byl přidán 7-chlorsulfonyl-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Journal of Medicinal Chemistry, sv. 23, č. 8, str. 837 (1980)) (500 mg) a pyridin (0,23 ml) a výsledná

196 reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována chloroformem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (627 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 2,02-2,16 (2H) , 2,22-2,35 (2H) ,

3, 39, 3, 46 (3H), 3,42-3, 58 (2H) , 3, 62-3, 76 (2H) , 3,80-3,96 (2H), 4,77-4,82 (2H) , 6,80 (2H) , 7,16-7,32 (1H), 7,68-7,82 (1H) , 8,20 (2H) .

Krok 4

Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Do roztoku methylesteru kyseliny 1-(pyridin-4-yl)-4-(2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)piperidin-4-karboxylové (627 mg) ve směsi chloroformu a methanolu (1 ml) byl přidán 2 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (1,1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána 2 M kyselina chlorovodíková (1,1 ml) a roztok byl K odparku byl postupně přidán dimethylformamid diisopropylethylamin (0,91 ml) a hydrochlorid lff-pyrazol-l-karboxamidinu (305 mg) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl po kapkách přidán do diethyletheru. Vzniklá pevná látka byla odpařen, (3 ml), • · · ·

197 dělena na HPLC (mobilní fáze, gradient 0,05% kyseliny trifluoroctové ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, ku methanolu = 4:1 až 3:2) a po reakci se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (480 mg).

^-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,86-2,16 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H),

3,35-3,42 (m,5H), 3,67 (m,2H), 3,84 (m, 2H) , 4,74 (s,2H), 7,17 (d, J=7,1Hz, 2H) , 7,47 (1H), 7,56 (1H), 7,62 (1H) , 7,82 (široký s,4H), 8,22 (d,J=7,1Hz,2H), 8,56 (s,lH), 13,89 (široký s,1H).

Příklad 48

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

K dihydrochloridu methylesteru kyseliny 4-(2-amidino-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (415 mg) . byla přidána 6 M kyselina chlorovodíková (2 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po ukončení reakce byl nerozpustný podíl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Pak byl přidán diethylether a vzniklá pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (363 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,85-2,10 (m, 4H) , 2,99 (m, 2H) ,

3,30 (m,2H), 3,67 (m,2H), 3, 80-3, 95 (m,2H), 4,71 (s,2H), 7,16 (d, J=7,3Hz,2H) , 7,44 (1H), 7,56 (1H), 7,67 (1H), 7,80 (široký s,4H), 8,20 (d, J=7,3Hz,2H) , 8,35 (s,lH).

• ·

198

Příklad 49

Syntéza dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-l-karboxylové

BnO₂CNH

Do roztoku kyseliny 1-terc-butoxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yloctové (1,6 g) a triethylaminu (0,71 ml) v dimethylformamidu (20 ml) byl za laboratorní teploty přidán difenylfosforylazid (1,1 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 70 °C a po dobu 10 minut při teplotě 90 °C. Při uvedené teplotě byl přidán benzylalkohol (0,58 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin. Po ukončení reakce byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a promyta 1 M roztokem hydroxidu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,35 g).

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,26 (t, J-7,0Hz,3H) , 1,36-1,50 (m,HH), 1,96-2,10 (m, 2H) , 3,12 (m,2H), 3,37 (m, 2H) , 3,70 (m,2H), 4,41 (q,J=7,0Hz,2H), 5,01 (široký t,1H), 5,09 (s,2H), 7,26-7, 40 (m,5H).

• · · · • ·

199 • · · · ·

Krok 2

Ethylester kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-l-karboxylové (851 mg) v chloroformu (5 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (5 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní· teploty. Po ukončení reakce bylo odpařeno rozpouštědlo a k odparku byl přidán ethanol (5 ml) hydrochlorid 4-chlorpyridinu (304 mg) a triethylamin (1,69 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 dnů při teplotě 150 °C v zatavené trubici. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. K odparku byl' přidán 2 M roztok hydroxidu sodného a výsledná směs byla extrahována chloroformem. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroform:methanol =93:7) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (738 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,27 (t, J=7,0Hz, 3H) , 1,50-1,70 (m,2H), 2,05-2,22 (m,2H), 3,10-3,22 (m,2H), 3,35-3,45 (m,2H),

3, 52-3, 68 (m, 2H), 4,19 (q, J=7,0Hz, 2H) , 5,05 (široký t, 1H) ,

5,09 (S,2H), 6,63 (d, J=6,4Hz, 2H) , 7,26-7,38 (m, 5H) , 8,25 (d,J=6,4Hz,2H).

• · · · • ·

200

Krok 3

Dihydrobromid ethylesteru kyseliny 4-aminomethyl-l-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové

•2HBr

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-benzyloxykarbonylaminomethyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (331 mg) v chloroformu (0,5 ml) byl přidán 25% roztok bromovodíku v kyselině octové, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (2 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byl přidán hexan, diisopropylether a diethylether a roztok nad pevnou látkou byl odstraněn. Pak' byl přidán dimethylformamid (1 ml), výsledná pevná látka byla odfiltrována, promyta diethyletherem a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (423 mg).

Krok 4

Ethylester kyseliny 1(pyridin-4-yl)-4-(2-trifluoracetyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)piperidin-4-karboxylové

K dihydrobromidu ethylesteru kyseliny 4-aminomethyl-l-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové (423 mg) byl přidán pyridin (2 ml) a 7-chlorsulfonyl-2-trifluoracetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (273 mg) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a pak byla přidána voda.

• ·· ·

201 • · (2H), 3,75-3,95 (2H), 7,12-7,36

Vzniklá směs byla extrahována chloroformem a organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze chloroform:methanol = 4:1) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (222 mg).

¹H-NMR (6 ppm, CDC1₃) 1,20-1,35 (3H) , 1, 75-1,85 (2H) ,

2,15-2,30 (2H) , 2,88-3,15 (4H) , 3,30-3,45 (4H), 4,15-4,25 (2H) , 4, 65-4,85, 6, 80-6, 88 (1H), 7, 65-7, 80 (2H), 8,15-8,25 (2H) .

Krok 5

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

NH

Stejným způsobem jako v kroku 4, příkladu 47, byla sloučenina uvedená v titulu (75 mg) získána z ethylesteru kyseliny 1-(pyridin-4-yl)-4-(2-trifluoracetyl-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-piperidin-4— -karboxylové (222 mg), diisopropylethylaminu (0,28 ml) a hydrochloridu lK-pyrazol-l-karboxamidinu (117 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,21 (t, J=7,1Hz, 3H) , 1,50-1,65 (m,2H), 2,00-2,15 (m,2H), 2,89-3,15 (m,4H), 3,28 (m,2H), 3,64 (m,2H), 3,95-4,.18 (m, 4H) , 4,67 (s,2H), 7,18 (2H) , 7,46 (1H),

7,57 (1H), 7,60-7,70 (m,5H), 7,94 (široký t,1H), 8,22 (2H).

• ·

202

Příklad 50

Syntéza dihydrochloridu kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl) -1- (pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

NH

Stejným způsobem jako v příkladu 48, byla sloučenina uvedená v titulu (52 mg) získána z dihydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové (59 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆)' 1, 50-1, 65 (m, 2H) , 1,96-2,10 (m, 2H), 2, 86-3, 05 (m, 4H) , 3,28 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H) , 4,04 (m,2H), 4,67 (s,2H), 7,19 (d, J=7,3Hz, 2H) , 7,45 (1H), 7,58 (1H), 7,60-7,70 (m,5H), 7,90 (široký t,lH), 8,21 (d,J=7,3Hz,2H), 12,88 (široký s,1H).

Příklad 52

Syntéza hydrochloridu 1-[2-(benzothiazol-2-yl)-2-oxoethyl]-2-fenoxymethylbenzimidazol-5-karboxamidinu

Krok 1

Terc-butylester N- (4-kyano-2-fenoxyacetamidofenyl)glycinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 17, byla sloučenina uvedená v titulu (6,66 g) získána z terc-butyl203 ·· ·· • · · · • · · · esteru N-(2-amino-4-kyanofenyl)glycinu (5,97 g), kyseliny fenyloxyoctové (3,44 g) a l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroxychinolinu (6,15 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,49 (s,9H), 3,81 (d, J=4,8Hz, 2H) ,

4,72 (s,2H), 4,95 (široký t,1H), 6,58 (d, J=8,7Hz,1H), 7,02 (d, J=7,5Hz,2H), 7,08 (t, J=7,5Hz,1H), 7,36 (d, J=7,5Hz,1H), 7,39 (d,J=7,5Hz,1H), 7,44 (dd,J=l,5Hz,8,7Hz,1H) , 7,57 (d,J=l,5Hz,1H), 8,06 (široký s,1H).

Krok 2

Kyselina 5-kyano-2-fenoxymethylbenzimidazol-l-octová

Roztok terc-butylesteru N-(4-kyano-2-fenoxyacetamidofenyl)glycinu (6,61 g) v kyselině octové (250 ml) byl míchán po dobu 12 hodin při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno, k odparku byla přidána kyselina trifluoroctová (60 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 50 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. K odparku byl přidán chloroform a aceton a výsledná pevná látka byla odfiltrována a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (5,0 g) .

¹H-NMR (6 ppm,

4,72 (s,2H), 4,95 (d, J=7,5Hz,2H) , 7,08 (d, J=7,5Hz,1H) , (d,J=l,5Hz,1H), 8,06

CDCls) 1,49 (s,9H), 3,81 (d, J=4,8Hz, 2H) , (široký t,lH), 6,58 (d, J=8,7Hz,1H) , 7,02 (t,J=7,5Hz,1H), 7,36 (d,J=7,5Hz,1H) , 7,39

7,44 (dd,J=l,5Hz,8,7Hz,1H) , (široký s,1H).

7, 57

204 ··♦· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · * · · · · · • · · · · ···· ·· *·

Krok 3

N-methoxy-N-methyl-(5-kyano-2-fenoxymethylbenzimidazol)-1— -acetamid

Stejným způsobem jako v kroku 10, příkladu 17, byla sloučenina uvedená v titulu (1,83 g) získána ve formě bílé pevné látky z kyseliny 5-kyano-2-fenoxymethylbenzimidazol-l-octové (2,14 g), hydrochloridu N, O-dimethylhydroxylaminu (815 mg), N-methylmorfolinu (0,919 ml), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,13 g) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu (1,6 g) .

^-NMR (δ ppm, CDC1₃) 3,22 (s,3H), 3,77 (s,3H), 5,27 (s,2H), 5,41 (s,2H), 6, 98-7, 03 (3H) , 7,26-7, 36 (3H) , 7,54 (1H) , 8,11 (1H) .

Krok 4

N-methoxy-N-methyl- [5- (Ν', 2V-di-terc-butoxykarbonylamidino) -2-fenoxymethylbenzimidazol]-1-acetamid t-BuO₂CNH

Stejným způsobem jako v kroku 12, příkladu 17 byl N-methoxy-N-methyl-(5-amidino-2-fenoxymethylbenzimidazol)-1acetamid získán z N-methoxy-N-methyl-(5-kyano-2-fenoxymethylbenzimidazol)-1-acetamidu (893 mg), methyljodidu (1,6 ml) a octanu amonného (295 mg). Stejným způsobem jako v příkladu 1, kroku 1, byla z této sloučeniny a di-terc-butyldikarbonátu

205 • ♦ • · · · • · · ♦ 9 9 « • 9 · · ♦ · ·· (1,11 g) získána sloučenina uvedená v titulu (144 mg). Jako rozpouštědlo byl použit tetrahydrofuran· (10 ml) a místo 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě byl použit nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě (10 ml).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,57 (s,9H), 3,22 (s,3H), 3,70-3,80 (m,3H), 5,25 (s,2H), 5,40 (s,2H), 6, 90-7, 05 (m, 3H) , 7,25-7,35 (m,3H), 7, 94-8, 19 (m,2H) .

Krok 5

N, Ν'-di-terc-butoxykarbonyl-1-[2-(benzothiazol-2-yl)-2oxoethyl]-2-fenoxymethyl]benzimidazol-5-karboxamidin

O

Do roztoku benzothiazolu (42 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl při teplotě -78 °C po kapkách přidán 1,66 M roztok n-butyllithia v hexanu (0,204 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 10 minut. Pak byl po kapkách přidán roztok N-methoxy-N-methyl-[5-(Ν',N-di-terc-butoxykarbonylamidino)-2-fenoxymethylbenzimidazol]-1-acetamid (144 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byl přidán roztok chloridu amonného ve vodě a voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chormatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan:ethylacetát = 2:3) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (25 mg).

206 ····

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,57 (s,9H), 5,45 (s,2H), 6,07 (s,2H), 6, 898-6, 95 (3H) , 7,17-7,22 (2H) , 7,34 (1H), 7,63 (2H) , 7,97 (1H), 8,03 (1H) , 8,22-8,25 (2H) .

Krok 6

Hydrochlorid 1-[2-(benzothiazol-2-yl)-2-oxoethyl]-2-fenoxymethylbenzimidazol-5-karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 11, příkladu 19, byla sloučenina uvedená v titulu získána z N, ΛΓ'-di-terc-butoxykarbonyl-1-[2-(benzothiazol-2-yl)-2-oxoethyl]-2-fenoxymethyl]benzimidazol-5-karboxamidinu (25 mg) a kyseliny trifluoroctové (1 ml).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO~d₆) 5,52 (s,2H), 6,32 (s,2H),

6, 84-6, 88 (m,3H), 7,13-7,18 (m,2H), 7, 69-7,76 (m, 3H) , 7,93 (d,lH), 8,28-8,34 (m,3H), 9,01 (široký s,2H), 9,32 (široký s,2H) .

Příklad 53

Syntéza dihydrochloridu kyseliny trans-4-{2-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-amidinobenzimidazol-1-ylacetylaminomethyl}cyklohexankarboxylové

Krok 1

Ethylester kyseliny 4-benzyloxyfenoxyoctové

···· • 9 99 99 • · 9 9 9 · • 9 · 9 · • · 9 · 9 9 • 9 9*9 ·*** 99 99 tetrahydrofuranu 60% hydrid sodný g), a vzniklá

207

Do roztoku 4-benzyloxyfenolu (18,34 g) v (150 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 4,76 reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při uvedené teplotě. Pak byl po kapkách přidán ethylbromacetát (14,2 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána 5% kyselina chlorovodíková, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a vzniklá směs byla extrahována hexanem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl promyt hexanem, odfiltrován a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (21,78 g) ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,29 (t, J=7,2Hz, 3H) , 4,26 (q, J=7,2Hz,2H), 4,56 (s,2H), 5,01 (s,2H), 6, 84-6, 92 (m, 4H) ,

7,26-7,43 (m,5H) .

Krok 2

Ethylester kyseliny 4-hydroxyfenoxyoctové

Ethylester. kyseliny 4-benzyloxyfenoxyoctové (21,78 g) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí (vyjádřeno v procentech hmotnostních, 3,2 g) v tetryhdrofuranu (220 ml) při tlaku 0,3 MPa po dobu 7 hodin. Po ukončení reakce byla erakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl promyt diisopropyletherem, odfiltrován a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (13,88 g) ve formě bílé pevné látky.

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,19 (t, J=7,2Hz, 3H) , 4,14 (q, J=7,2Hz,2H) , 4,61 (s,2H), 6, 63-6, 76 (m, 4H) , 8,95 (s,lH).

«··· • ·

208 i . : .· .

• · · · · ··· ·· ··· ····

Krok 3

Ethylester kyseliny 4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxyoctové

Stejným způsobem jako v kroku Ί, příkladu 37, byla sloučenina uvedená v titulu (23,71 g) získána z terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxypiperidinkarboxylové (35, 59 g) , ethylesteru kyseliny 4-hydroxyfenoxyoctové (5 g) , trifenylfosfinu (46,4 g) a diethylazodikarboxylátu (27,8 ml).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,30 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,47 (s,9H),

1,73 (m,2H), 1,88 (m, 2H) , 3,30 (m,2H), 3,70 (m,2H), 4,27 (q,J=7,2Hz,2H),. 4,33 (m,2H), 4,56 (s,2H), 6,85 (s,4H).

Krok 4

Kyselina 4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxyoctová

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxyoctové (23,71 g) ve směsi tetrahydrofuranu (34 ml) a ethanolu (34 ml) byl za chlazení ledovou lázní po kapkách přidán 1 M roztok hydroxidu litného ve vodě (68,7 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byl přidán 10% roztok kyseliny citrónové ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl promyt hexanem, odfiltrován a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (19,09 g).

··♦·

209 • · · * • · · · • · · ······· *· ·· ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,40 (s,9H), 1,49 (m,2H), 1,83 (m,2H), 3,15 (m,2H), 3,63 (m,2H), 4,40 (m,1H), 4,58 (s,2H),

6,83 (d, J=9, 2Hz, 2H) , 6,91 (d, J=9, 2Hz, 2H) .

Krok 5

Terc-butylester N-{4-kyano-2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxyacetamido]fenyl}glycinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 17, byla sloučenina uvedená v titulu (17,11 g) získána ve formě bílé pevné látky z terc-butylesteru N- (2-amino-4-kyanofenyl)glycinu (9,11 g) a kyseliny 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxyoctové (12,94 g).

¹H-NMR (δ ppm,	CDC1₃)	1,47	(s,9H)	, 1,50	(s,9H)	, 1,71
(m,2H), 1,88 (m, 2H),	3, 31	(m,2H),	3, 71	(m, 2H) ,	3, 82	(široký
d,2H), 4,37 (m,2H),	4, 66	(s,2H),	4, 99	(široký	t,lH)	, 6,58
(d,J=8,7Hz,1H), 6,89-	6,97	(m,4H),	7,45	(d, J=8,7Hz,1H)	, 7,57

(s,lH), 8,07 (široký s, 1H) .

Krok 6

Kyselina 5-kyano-2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]benzimidazol-l-octová

Roztok terc-butylesteru N-{4-kyano-2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxyacetamido]fenyl}glycinu (16,91 g) v kyselině octové (500 ml) byl míchán po dobu • 999

210 ·· 99

9 9 « • · · 9 • · · 9 • ·· 9 ·· 99 hodin při teplotě 75 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k odparku byla přidána kyselina trifluoroctová (100 ml) a vzniklý roztok byl míchán po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. K odparku byl přidán led a pak roztok hydroxidu sodného ve vodě, výsledná pevná látka byla odfiltrována a postupně promyta vodou a ethylacetátem, čímž byl získán N-{4-kyano-2[4-(piperidin-4-yloxy)fenoxyacetamido]fenyl}glycin (8,642 g) . Stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 1, byla z této sloučeniny, di-terc-butyldikarbonátu (6,96 g) a 1 M roztoku hydroxid sodného ve vodě (23,4 ml) získána sloučenina uvedená v titulu (9,506 g).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,46 (s,9H), 1,64 (m,2H), 1,79 (m,2H), 3,25 (m,2H), 3,63 (m,2H) , 4,28 (m,lH), 5,12 (s,2H), 5,33 (s,2H), 6,77 (d, J=9, 1Hz, 2H) , 6,88 (d, J=9,1Hz, 2H) , 7,43 (d,J=8,4Hz,lH), 7,59 (dd,J=l,2Hz,8,4Hz,1H), 8,10 (d,J=l,2Hz,lH).

Krok 7

Hydrochlorid methylesteru kyseliny trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylové

'CO₂Me

HCI

Sloučenina uvedená v titulu (8,8 g) byla získána běžným způsobem z kyseliny trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylové (7 g) a thionylchloridu (11,6 ml).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 0,98 (m, 2H), 1,29 (m, 2H) , 1,55 (m,lH), 1,82 (m,2H), 1,91 (m,2H), 2,25 (m, 1H) , 2,26 (m, 2H) ,

3,59 (s,3H), 8,07 (široký s,3H).

211 • φφφφ • Φ « « • φ • » ♦ φ · φ • •φ φφ · *· φφ • φ φ • · · • · φ • φ φ • Φ φφ φ

φ φ

φ

Krok 8

2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol

O

Stejným způsobem jako v kroku 10, příkladu 17, byla sloučenina uvedená v titulu (1,37 g) získána z kyseliny 5-kyano-2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]benzimidazol-l-octové (1,1 g), hydrochloridu methylesteru kyseliny trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylové (452 mg), W-methylmorfolinu (0,263 ml), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (293 mg) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (437 mg).

¹H-NMR (δ ppm,	CDC1₃)	0, 79	(m,2H), 1,27	(m, 3H), 1,46
(s,9H) ,	1,55	(m, 2H) ,	1,72	(m,2H),	1,85 (m,4H),	2, 09	(m, 1H; ,
3, 02 (	t,2H) ,	3, 30	(m,2H) ,	3, 64	(s,3H), 3,67	(m, 2H)	, 4,35
(m, 1H) ,	4, 97	(s,2H) ,	5, 37	(s,2H) ,	5,66 (široký	t,lH)	z 6,87
(d,J=9,	OHz,2H),	, 6,95	(d, J=	9,0Hz,2H), 7,48 (1H),	7, 61	(1H) ,

8,14 (1H).

• · · ·

212

Krok 9

2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl] -1-(£rans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidin

Do roztoku 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl) benzimidazolu (1,1 g) ve směsi (30 ml) pyridinu s triethylaminem (5:1, objemově) byl za chlazení ledovou lázní zaváděn sirovodík a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl po promytí toluenem odfiltrován. K získané pevné látce byl přidán aceton (30 ml) a methyljodid (1,3 ml) a výsledná reakčni smě byla míchána po dobu 1 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byl získána methylester kyseliny 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karbothioimidové (1,819 g).

Část (606 mg) tohoto produktu byla rozpouštěna v ethanolu (10 ml) a do vzniklého roztoku byl za laboratorní teploty přidán octan amonný (80 mg). Výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 75 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze gradient chloroform:methanol = 95:5 až 93:7) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (341 mg).

213 • · • · • · • · • · · · ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 0,91 (m,2H), 1,20-1,55 (m,14H),

1.70 (s,2H), 1,86 (m,4H), 2,18 (m, 1H) , 2,94 (široký t,2H),

3,15 (m,2H), 3,58 (s,3H), 3,62 (m,2H), 4,40 (m, 1H) , 5,10 (s,2H), 5,30 (s,2H), 6,91 (d, J=9, 0Hz, 2H) , 6,99 (d, J=9, 0Hz, 2H) ,

7.70 (1H), 7,78 (1H) , 8,21 (1H) , 8,35 (široký t, 1H) , 8,79 (široký t,1H), 9,26 (široký t,1H).

Krok 10

Dihydrochlorid kyseliny trans-4-{2-[4- (1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-amidinobenzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové

O

Stejným způsobem jako v kroku 11, přikladu 19, byl 2-[4(piperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidin (299 mg) získán z 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (341 mg) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) . Do roztoku uvedené sloučeniny (205 mg) v methanolu (1 ml) byl za laboratorní teploty přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (1,57 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 15 hodin. Po ukončení reakce byla přidána 1 M kyselina chlorovodíková (0,944 ml), rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku. K získanému odparku byl přidán methanol (5 ml), triethylamin (0,439 ml) a hydrochlorid ethylacetimidátu (195 mg) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn na HPLC (mobilní fáze 40%

214 • · methanol ve vodě, vyjádřeno v procentech objemových, 0,05% kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových). K získanému produktu byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (78 mg).

Příklad 54

Syntéza dihydrochloridu kyseliny trans-4-{2-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-(N-methylamidino)benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové

Krok 1

N-methyl-2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidin

Stejným způsobem jako v kroku 9, příkladu 53, byla sloučenina uvedená v titulu získána z methylesteru kyseliny 2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karbothioimidové (606 mg), hydrochloridu methylaminu (70 mg) a octanu sodného (85 mg).

^-NMR (δ	ppm,	DMSO-d₆)	0,91	(m,2H), 1,16-1,55 (m,14H),
1,70 (s,2H),	1, 85	(m,4H),	2,18	(m,1H) , 2,94 (široký t	,2H) ,
3,03 (s,3H),	3,16	(m,2H) ,	3,58	(s,3H), 3,61 (m,2H),	4,42
(m, 1H), 5,10	(S,2H)	, 5,30	(s,2H)	, 6,91 (d, J=9,0Hz,2H) ,	6, 99
(d,J=9,0Hz,2H)	r	7, 64	(dd,	,J=l,5Hz,8,5Hz,1H) ,	7, 77

(d,J=7,77Hz,lH), 8,11 (d,J=l,5Hz,1H), 8,34 (široký t,1H).

215

Krok 2

Dihydrochlorid kyseliny trans-4-{2-[4-(1-acetimídoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-(N-methylamidino)benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové

O

Stejným způsobem jako v kroku 10, příkladu 53, byla sloučenina uvedená v titulu (149 mg) získána z N-methyl-2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethyl-karbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (447 mg) , kyseliny trifluoroctové (5 ml), 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě (2,15 ml), triethylaminu (0,599 ml) a hydročhloridu ethylacetimidátu (265 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 0,8-1,0 (m, 2H) , 1,12-1,42 (m, 3H) ,

1,71 (m,4H), 1,86 (m,2H), 1,92-2,18 (m, 3H) , 2,30 (s,3H), 2,95 (m,2H), 3,05 (d,3H), 3,42-3,88 (m,4H), 4,58 (m,1H), 5,19 (s,2H), 5,37 (s,2H), 6,96 (d, J=9, 3Hz, 2H) , 7,04 (d, J=9, 3Hz, 2H) ,

7,74 (d, J=8,7Hz,1H), 7,85 (d, J=8,7Hz, 1H) , 8,18 (s,lH), 8,63 (široký t,lH), 8,87 (široký s,lH), 9,01 (široký s,lH), 9,43 (široký s,lH), 9,53 (široký s,lH), 9,94 (široký s,lH).

Příklad 55

Syntéza dihydrochloridu kyseliny trans-4-{2-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-[amino(hydroxyimino)methyl]benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové • · · ·

216

Krok 1

2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl] -1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidázol-5-karboxamidoxim

Stejným způsobem jako v kroku 9, příkladu 53, byla sloučenina uvedená v titulu (181 mg) získána z methylesteru kyseliny 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl] -1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karbothioimidové (606 mg), hydrochloridu hydroxylaminu (72 mg) a octanu sodného (85 mg).

1	H-NMR (Ó	ppm,	DMSO-ds)	0, 90	(m, 2H)	, 1,15-1,55 (m, 14H),
1,70	(m, 2H) ,	1, 86	(m, 4H) ,	2,19	(m, 1H) ,	2,94 (t,2H), 3,16
(m,2H)	, 3, 58	(s,3H)	, 3, 65	(m,2H) ,	4,40	(m,lH), 5,00 (s,2H),
5,26	(s,2H),	5, 92	(široký	S,1H) ,	6,91	(d,J=9,0Hz,2H), 7,00

7,63 (1H), 7,95 (1H), 8,27 (široký (d,J=9,0Hz,2H), 7,49 (1H) , t,lH), 9,59 (široký s,lH).

217

Krok 2

Dihydrochlorid kyseliny trans-4-{2-[4-(1-acetimidoyipiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-[amino(hydroxyimino)methyl]benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 10, příkladu 53, byla sloučenina uvedená v titulu (22 mg) získána z 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-(trans-4-methoxykarbonylcyklohexylmethylkarbamoyl-methyl)benzimidazol-5-karboxamidoximu (181 mg), kyseliny trifluoroctové (5 ml),

1 M roztoku	hydroxidu	sodného ve vodě	(0,669 ml),
triethylaminu	(0,187 ml)	a hydrochloridu ethylacetimidátu
(83 mg) .
¹H-NMR (δ	ppm, DMSO-d₆)	0,8-1,0 (m,2H), 1,12	-1,42 (m,3H),
1,71 (m,4H),	1,86 (m,2H),	2,04 (m,3H), 2,29	(s,3H), 2,94
(m, 2H) , 3,45-	3,60 (m, 2H),	4,58 (m, 1H), 5,14	(s,2H), 5,34
(s,2H), 6,95	(d,J=9,OHz,	2H) , 7,02 (d, J=9, 0Hz, 2H) , 7,64
(d, J=8,7Hz,1H)	, 7,81 (d,J=8	,7Hz,lH), 8,10 (s,lH),	8,49 (široký
t,lH), 8,74 (široký s,lH),	8,98 (široký s,1H),	9,29 (široký
s,2H), 11,20 (široký s,lH),	12,86 (široký s,lH).
Příklad 56

Dihydrochlorid 2-[4-(piperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-fenacylbenzimidazol-5-karboxamidinu

218 • ·

Krok 1

2-nitro-4-kyanoanilin (2,21 g) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (320 mg) v ethanolu (44 ml) při tlaku 0,1 MPa po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo odpařeno. K odparku byl přidán chloroform a výsledná pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (474 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 4, 82-4,85 (2H) , 5,41-5,43 (2H) ,

6,54 (d, J=8, 1Hz, 1H) , 6,75 (d, J=2, 1Hz, 1H) , 6,79 (dd,J=2,1Hz,8,1Hz,1H).

Krok 2

Terc-butylester kyseliny 4-[4-(2-amino-5-kyanofenylkarbamoylmethoxy)fenyloxy]piperidin-l-karboxylové

Do roztoku 3,4-diaminobenzonitrilu (474 mg) a kyseliny 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxyoctové (1,25 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (1,06 g) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k získanému odparku byl přidán chloroform a hexan. Výsledná pevná látka byla odfiltrována a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,55 g).

	219 : • · • · · ·	• • · • •	• · · • 9 9 9 9 9 9 9999999 9
¹H-NMR	(δ · ppm,	CDC1₃)	1,47 (S,9H), 1,74	(m,	2H)	, 1,90
(m, 2H) , 3,32	(m, 2H) ,	3, 70	(m,2H), 4,28 (široký	s,	2H)	, 4,38
(m, 1H), 4,64	(s,2H) ,	6, 80	(d, J=8,4Hz,1H), 6,92	(s,	4H)	, 7,37
(dd,J=l,8Hz,8	,4Ηζ,1Η),	7,56	(d, J=l,8Hz,lh), 8	,10		(široký

s, 1H) .

Krok 3

2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl] -5-kyanobenzimidazol

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 19, byla sloučenina uvedená v titulu (1,04 g) získána z terc-butylesteru kyseliny 4-[4-(2-amino-5-kyanofenylkarbamoylmethoxy)fenyloxy]piperidin-l-karboxylové (1,52 g).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,47 (s,9H), 1,73 (m, 2H) , 1,88 (m,2H), 3,30 (m,2H), 3,69 (m,2H), 4,35 (m, 1H) , 5,36 (s,2H), 6, 86-6, 96 (m,4H), 7,54 (s,lH).

Krok 4

2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-fenacylbenzimidazol

Do roztoku 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyanobenzimidazolu (915 mg) v dimethylformamidu (15 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán 60% hydrid sodný, vyjádřeno v procentech hmotnostních, • 4 4 4

220 • 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 (90 mg) a vzniklá směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 20 minut. Pak byl přidán fenacylbromid a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní etploty. Po ukončení reakce byla reakční směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn na HPLC (mobilní fáze, hexan:ethylacetát = 2:3), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (385 mg).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,47 (s,9H), 1,73 (m, 2H) , 1,88 (m,2H), 3,30 (m, 2H) , 3,69 (m,2H), 4,35 (m, 1H) , 5,36 (s,2H), 6, 86-6, 96 (m,4H), 7,54 (s,lH).

Krok 5

Dihydrochlorid 2-[4-(piperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-

Stejným způsobem jako v kroku 9, příkladu 53, byl methylester kyseliny 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-l-fenacylbenzimidazol-5-karbothioimidové (127 mg) získán z 2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-kyano-l-fenacylbenzimidazolu (182 mg), sirovodíku, methyljodidu (0,204 ml) a octanu amonného (38 mg^ . Do roztoku uvedené sloučeniny v chloroformu (1 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 5 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v methanolu. Do tohoto roztoku byl přidán 10% roztok chlorovodíku v methanolu, vyjádřeno

221 • ···· · ·· ·· ·· ·· · ·· · · · · · · • · · ····· • ·· · ··♦··· • · · · · ···· ··· ·· ··· ··«· ·· ·· v procentech hmotnostních, (0,5 ml) odpařeno. Odparek pak byl vysušen z, byla získána sloučenina uvedená v titulu (109 mg) ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,77 (m.

(m, 2H), 3,15 (m, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 5,

6, 78-6, 86 (m,4H), 7,59-7,84 (m, 5H) , 8,

8,80-9,10 (m,4H), 9,33 (široký s,2H).

a rozpouštědlo	bylo
sníženého	tlaku,	čímž
(109 mg) .
I), 2,00	(m,2H),	3, 01
(s,2H) ,	6,18 (s,	2H) ,
> (d,2H),	8,26 (s,	1H) ,

Příklad 57

Syntéza dihydrochloridu 2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-

Stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 19, byl 2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-fenacylbenzimidazol-5-karboxamidin získán z dihydrochloridu 2—[4 — -(piperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-l-fenacylbenzimidazol-5-karboxamidinu (85 mg), triethylaminu (0,128 ml) a hydrochloridu ethylacetimidátu (57 mg) . K uvedené sloučenině byl přidán isopropanol a výsledná pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (17 mg).

^XH-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,69 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 2,27 (s,3H), 3,50 (m,2H), 3,71 (m, 2H) , 4,52 (m, 1H) , 5,37 (s,2H),

6,19 (S,2H), 6,80 (d, J=9, 0Hz, 4H) , 6,86 (d, J=9, 0Hz, 2H) , 7,53 (t,2H), 7,71-7,79 (m,2H), 7,83 (1H), 8,10 (2H), 8,26 (s,lH),

8, 60, 8,95, 9, 20, 9, 31 (6H) .

222 ·«»· • · · · · · • · · · · • · · · ♦ · • · · · · • · ·· ·· ··

Příklad 57

Syntéza dihydrochloridu 2-{2-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethyl}-1-cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu

Krok 1

Terc-butylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]piperidin-l-karboxylové

Stejným způsobem jako v kroku 5, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu (520 mg) získána z ethlyesteru kyseliny 1-terc-butoxykarbonylisonipekotinové (500 mg) a 1,5 M diisopropylamidu litného v tetrahydrofuranu (1,6 m) a 2- (2bromethyl)-1,3-dioxolanu (0,27 ml).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,26 (t, J=7,2Hz, 2H) , 1,35 (m, 2H),

1,44 (s,9H), 1,62 (m, 4H) , 2,07-2,11 (m, 2H) , 2,88 (m,2H), 3,813,97 (m,6H), 4,.17 (q, J=7,2Hz, 2H) , 4,81 (t, 1H) .

Krok 2

Benzylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]piperidin-l-karboxylové

Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-[2-(1, 3-dioxolan-2-yl)ethyl]piperidin-l-karboxylové (450 mg) v chloroformu (2 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová a vzniklý roztok byl míchán po dobu několika minut. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým ·«··

223 • · · · síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán ethylester kyseliny 4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]piperidin-lkarboxylové. Pak byla sloučenina uvedená v titulu (460 mg) získána z hydrogenuhličitanu sodného (127 mg) a benzyloxykarbonylchloridu (0,22 ml) stejným způsobem jako v kroku 1, příkladu 10.

Krok 3

Benzylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-formylethyl)-

Benzylester kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-[2-(1,3-dioxolah-2-yl)ethyl]piperidin-l-karboxylové (460 mg) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a do vzniklého roztoku byla za chlazení ledovou lázní po kapkách přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs nalita do roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, hexan:aceton = 5:1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (300 mg).

^XH-NMR (δ ppm, CDCls) 1,27 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,36 (m, 2H) , 1,85 (t, J=8,0Hz,2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,43 (t, J=8, 0Hz, 2H) , 2,94 (m,2H), 3,98 (m,2H), 4,18 (q, J=7,2Hz, 2H) , 5,12 (s,2H), 7,287,38 (m,5H) , 9,74 (s,lH) .

«999

224

99 99 9999

9 9 9 9 9 9

9 999999

9 9 9 9 9 9

9999999 99 99

Krok 4

Benzylester kyseliny cyklohexylkarbamoylmethylkarbamové

Do roztoku N-(benzyloxykarbonyl)glycinu (13,21 g) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (9,39 g) v dimethylformamidu (92 ml) byl přidán cyklohexylamin (7,95 ml) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (13,32 g) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 7 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla reakční směs extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% kyselinou chlorovodíkovou, vyjádřeno v procentech hmotnostních a nasyceným roztokem \chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl krystalizován ze směsi ethylacetátu s hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (16,799 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,13 (m, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,67 (m,3H), 1,86 (m,2H), 3,76 (m, 1H) , 3,82 (d, J=5,7Hz, 2H) , 5,13 (s,2H), 5,41 (široký s,l), 5,81 (široký s,lH), 7,32-7,37 (m, 5H) .

Krok 5

4-(cyklohexylkarbamoylmethylamino)-3-nitrobenzonitril

Benzylester kyseliny cyklohexylkarbamoylmethylkarbamové byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (3,24 g) v ethanolu (164 ml) při tlaku 0,1 MPa po dobu 8 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo bylo

225

4949

949 4*49 odpařeno. Odparek byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (50 ml) a isopropanolu (50 ml) . Do tohoto roztoku byl přidán 4-chlor-3— -benzonitril (8,23 g) a triethylamin (7,1 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána za varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ukončení reakce byla za varu přidána voda a reakčni směs byla ochlazena ledovou lázní. Výsledná pevná

látka byla odfiltrována	a e	>0 stupně	promyta vodou a
diisopropyletherem, čímž	byla	získána	sloučenina uvedená
v titulu (10,211 g).
¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃)	1,13	(m,3H) ,	1,38 (m,2H), 1,70
(m, 3H), 1,91 (m, 2H), 3,84	(m, 1H)	, 4,01	(d,J=5,4Hz,2H), 5,76
(široký d,1H), 6	,81	(d, J=	8,7Hz,lH), 7,65

(dd, J=2,1Hz,8,7Hz, 1H) , 8,54 (d,J=2,1Hz,1H), 8,81 (široký t, 1H) .

Krok 6

3-amino-4-(cyklohexylkarbamoylmethylamino)benzonitril

4-(cyklohexylkarbamoylmethylamino)-3-nitrobenzonitril (3,64 g) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,1 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) při tlaku 0,1 MPa po dobu 40 minut. Po ukončení reakce byla reakčni směs přefiltrována přes křemelinu, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (3,274 g).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d6) 1,21 (m, 5H) , 1,52-1, 72 (m, 5H) ,

3,57 (m,lH), 3,70 (d, J=5,7Hz,2H) , 4,97 (široký s,2H), 5,74 (d, J=5,7Hz,lH) , 6,30 (d, J=8, 4Hz, 1H) , 6,82 (d, J=1, 8Hz, 1H) , 6,92 (dd, J=l,8Hz,8,4Hz,lH), 7,80 (široký d, 1H) .

226 *· η ·· • * • · • •Μ ·*·« • · » · • · « · » · e · · • · · · «· ·*

Krok 7

Benzylester kyseliny 4-{2-[5-kyano-2-(cyklohexylkarbamoylmethylamino)fenylkarbamoyl]ethyl}-4-ethoxykarbonylpiperidin-l— -karboxylové

Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-ethoxykarbonyl-4-(2-formylethyl)piperidin-l-karboxylové (50 mg) v terc-butanolu (1 ml) byl přidán roztok dihydrogenfosforečnanu sodného ve vodě (25 mg v 0,5 ml), amylen (0,06 ml) a roztok chlornanu sodného ve vodě (40 mg v 0,5 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu lhodiny za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána kyselina chlorovodíková a 5% roztok thiosíranu sodného ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních, a reakčni směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v dimethylformamidu (1 ml) . Do tohoto roztoku byl přidán 3-amino-4-(cyklohexylkarbamoylmethylamino) benzonitril (39 mg), hydrochlorid 1-hydroxybenzotriazolu (21 mg) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 12 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byl přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, reakčni směs byla extrahována ethylacetátem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek • · · ·

227 byl krystalizován z ethylacetátu a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (51 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,29 (t, J=7,2Hz,3H), 0,95-1,76 (m, 12H) , 1,99 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 2,44 (t,2H), 2,96 (m,2), 3,74 (m,lH), 3,90 (d, J=6,3Hz, 2H) , 4,00 (m,2H), 4,17 (q, J=7,2Hz,2H) , 5,12 (s,2H), 5,22 (t, J=6, 3Hz, 1H) , 6,59 (1H) ,

6,82 (1H), 7,31-7,44 (m,8H).

Krok 8

2-[2-(l-benzyloxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethyl]-5-kyano-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol

Roztok benzylesteru kyseliny 4—{2—[5-kyano-2-(cyklohexylkarbamoylmethylamino)fenylkarbamoyl]ethyl}-4-ethoxykarbonylpiperidin-1—karboxylové (300 mg) v kyselině octové (10 ml) byl míchán při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs extrahována ethylacetátem a promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan:ethylacetát = 2:3) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (200 mg) .

^-NMR (δ ppm, CDCI3) 0,8-1,75 (m, 13H) , 1,80 (m, 2H), 2,22 (m,4H), 2,84 (t,2H), 3,01 (m,2H), 3,77 (m, 1H) , 3,85-4,05 (m,4H), 4,72 (s,2H), 5,13 (s,2H), 5,91 (d, 1H) , 7,26-7,45 (m, 6H) , 7, 54 (1H) , 8, 01 (1H) .

• · · · • ·

228 • 9 9 9 9 4 • · · · 4 ····· · · · ·

Krok 9

2-[2-(4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethyl]-5-kyano-lcyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol

Stejným způsobem jako v kroku 2, příkladu 14, byla sloučenina uvedená v titulu získána z 2-[2-(1-benzyloxykarbonyl-4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-kyano-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazolu (200 mg), 7,5% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (100 mg) a formiátu amonného (105 mg).

Ή-NMR (δ ppm,

CDC1₃)

0,9-1,85 (m, 12H) ,

1,26 (t,J=7,2Hz,3H), 2,15-2,25 (m,4H), 2,68 (m,2H), 2,85 (t,2H), 2,90-3,00 (m,2H), 3,79 (m, 1H) , 3,98 (q, J=7,2Hz, 2H) , 4,73 (s,2H), 6,04 (d,lH), 7,37 (1H), 7,53 (1H), 8,01 (1H) .

Krok 10

2— {2 —[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethyl}-5-kyano-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol

Stejným způsobem jako v kroku 7, příkladu 10, byla sloučenina uvedená v titulu získána z 2-[2-(4-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)ethyl]-5-kyano-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)229 • · • ·

	• · · · 8	• · · · · · ·
benzimidazolu (150 mg),	hydrochloridu 4-chlorpyridinu	(48 mg)
a triethylaminu (0,14 ml)	•
¹H-NMR (δ ppm,	CDC1₃)	0,9-1,85	(m,12H),	1,26
(t, J=7,2Hz,3H), 2,15-2,25 (m,4H),	2,68 (m, 2H)	, 2,85	(t,2H),
2,90-3,00 (m,2H), 3,79	(m, 1H) ,	3,98 (q,J=7	,2Hz,2H)	, 4,73
(s,2H), 6,04 (d,lH), 7,37	(1H), 7,	53 (1H), 8,01	(1H) .

Krok 11

Dihydrochlorid 2-{2-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethyl}-1-cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol- 5- karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 38, byla sloučenina uvedená v titulu (60 mg) získána z 2-{2-[4-ethoxykarbonyl-l - (pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]-ethyl}-5-kyano-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol (100 mg), methyljodidu (1 ml), octanu amonného (22 mg) a octanu sodného (23 mg) .

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,10-1,38 (m, 8H) , 1,50-1,70

(m,7H), 2,10	(m,2H), 2,22 (m,2H), 2,77 (m,2H),	3, 26	(m,2H) ,
3,51 (m, 1H),	4,92 (s,2H), 7,20 (d, J=7, 0Hz, 2H) ,	7, 66	(s,2H) ,
8,08 (S,1H),	8,22 (d,J=7,0Hz,2H), 8,37 (d,lH),	8, 94	(s,2H),
9,20 (s,2H),	13,34 (široký s,lH).
Příklad	59
Syntéza	dihydrochloridu kyseliny 4-{2-[5-amidino-l-	(cyklo-

hexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-yl]ethyl}-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové • · · ·

Stejným způsobem jako v příkladu 7 byla sloučenina uvedená v titulu (20 mg) získána z dihydrochloridu 2-{2-[4-ethoxykarbonyl-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl]ethyl}-l-cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (50 mg) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml). Sloučenina byla čištěna na preparativní HPLC (mobilní fáze gradient methanol:voda = 3:7 až 5:5).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,19	(m, 5H)	, 1,65 (m,7H), 2,17
(m,4H), 2,87 (m,2H), 3,29 (m,2H),	4,08	(m,2H), 5,01 (s,2H),
7,19 (2H), 7,72 (d,J=8,7Hz,1H),	7,77	(d,J=8,7Hz,1H), 8,14
(s,lH), 8,21 (2H), 8,56 (d,1H),	9, 07	(široký s,2H), 9, 34
(široký s,2H), 13,56 (široký s,lH).

Příklad 60

Syntéza dihydrochloridu 1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-2-{N- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]-N-ethoxalylaminomethyl}benzimidazol-5-karboxamidinu

Krok 1

Benzylester kyseliny 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karbamové

BnO₂CNH

Do suspenze kyseliny -karboxylové (11,18 g) a v dimethylformamidu (110 ml) byl difenylfosforylazid (12,9 ml) a

1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— triethylaminu (11,3 ml) za laboratorní teploty přidán výsledná směs byla míchána po

231 dobu 30 minut při teplotě 80 °C. Pak byl při uvedené teplotě přidán benzylalkohol (6,17 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze gradient chloroform.-methanol - 99:1 až 95:5) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána

sloučenina uvedená v titulu (9,46 g).	2,05 (m,2H),	2, 98
¹H-NMR (δ ppm,	CDC1₃)	1,45	(m,2H) ,
(m, 2H), 3,79 (m, 3H) ,	4, 82	(široký	d,lH),	5,10 (s,2H),	6, 64
(dd,J=l, 2Hz,5,1Hz,2H)	t	7,29-7,	41	(m, 5H) ,	8, 25

(dd,J=l,2Hz,5,1Hz,2H) .

Krok 2

4-amino-l-(pyridin-4-yl)piperidin ^H2N“\__/^NVd^N

Benzylester kyseliny 1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karbamové (9,46 g) byl hydrogenován za použití 7,5% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (3,57 g) v ethanolu (95 ml) při tlaku 0,3 MPa po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla reakční směs přefiltrována přes křemelinu, rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (5,38 g).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,22 (m,2H), 1,73 (m,2H), 2,87 (m, 3H), 3,82 (m, 2H) , 6,78 (d, J=6, 5Hz, 2H) , 8,11 (d, J=6, 5Hz, 2H) .

Krok 3

2-chlormethyl-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazol

O • · · ·

232 · « · · 9 • · · · · · • »····· • · · · · · ······· «· « »

Do roztoku chloracetonitrilu (3,9 ml) v methanolu (166 ml) byl přidán methoxid sodný (3,29 g) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 40 minut za laboratorní teploty pod atmosférou dusíku. Pak byla přidána kyselina methansulfonová (7,91 ml) a 3-amino-4-(cyklohexylkarbamoylmethylamino)benzonitril (8,3 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin.

Po ukončení reakce byla přidána voda (166 ml), vysrážená pevná látka byla odfiltrována a promyta malým množstvím vody. Získaná pevná látka byla míchána ve směsi hexanu a tetrahydrofuranu, odfiltrována a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (9,30 g) .

^XH-NMR (5 ppm, CDC1₃) 1,22 (m, 5H) , 1,57 (m, 1H) , 1,74 (m, 4H), 3,55 (m, 1H) , 5,02-5, 03 (m, 4H), 7,69 (s,2H), 8,21 (s,lH), 8,34 (široký d,1H).

Krok 4

1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyano-2-[1-(pyridin-4-yl)-

Roztok 4-amino-l-(pyridin-4-yl)piperidinu (1/91 g), 2-chlormethyl-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazolu (3,25 g) a triethylaminu (2,74 ml) v dimethylformamidu (15 ml) byl míchán po dobu 1 dne za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl extrahován chloroformem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze, chloroform:methanol = 9:1, 1% amoniak ve vodě, vyjádřeno • · · · • 9

233

9 9 9 9 9999 ♦ 99 99 9999999 9999 v procentech hmotnostních) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,464 g).

¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 0, 84-1,08 (m, 3H) , 1,26 (m, 2H) , 1,43 (m,2H), 1,50 (m,3H), 2,06 (m,2H), 2,84-3, 00 (m, 3H) , 3,68 (m,lH), 3,89 (m, 2H) , 4,17 (s,2H), 4,87 (s,2H), 4,87 (s,2H),

6, 62-6, 67 (m,3H), 7,49 (1H), 7,56 (1H), 8,04 (1H) , 8,24 (2H) .

Krok 5

1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyano-2-{N-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]-W-ethoxalylaminomethyl}benzimidazol

Do roztoku 1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyano-2-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylaminomethyl]benzimidazolu (203 mg) a triethylaminu (0,18 ml) v chloroformu (5 ml) byl přidán ethylchloroxalát (0,119 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda, vzniklá směs byla extrahována chloroformem a promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze chloroform:methanol = 95:5, 1% amoniak ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (205 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1, 04-1, 36 (m, 6H) , 1,39 (t,J=7,2Hz,3H) , 1,83 (m,3H), 1,94-2,15 (m,4H), 2,86 (m,2H), • · · ·

234 • · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · • ······· · * ··

3, 65-3, 90 (m,2H), 4,01 (m,2H), 4,40 (q, J=7,2Hz, 2H) , 4,73 (s,2H), 4,90 (s,2H), 6,27 (1H), 6,65 (d, J=6,3Hz, 2H) , 7,43 (1H), 7,54 (1H), 8,00 (1H), 8,27 (d,J=6,3Hz,2H).

Krok 6

Dihydrochlorid 1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-2-{N- [1- (pyridin-4-yl) piperidin-4-yl] -W-ethoxalylaminomethyl}benzimidazol-5-karboxamidinu

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 38, byla sloučenina uvedená v titulu (87 mg) získána z 1-(cyklohexylkarbamoylmethyl) -5-kyano-2-{N- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]-W-ethoxalylaminomethylJbenzimidazolu (205 mg), sirovodíku, methyljodidu (5 ml), octanu amonného (138 mg) a octanu sodného (59 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,10-1,28 (m, 5H) , 1,32 (t, J=7,2Hz,3H) , 1,45-2, 03 (m, 9H) , 3,15-3,30 (m, 2H) , 3,56 (m,lH), 4,25-4,42 (m, 2H), 4,38 (q, J=7,2Hz,2H) , 4,76 (S,1H),

4,90-5,10 (m,3H), 7,15-7,19 (m,2H), 7,76-7,75 (m,2H),

8,15-8,25 (m,3H), 8, 40-8,52 (m, 1H), 8, 90-9,00 (široký s,2H),

9,20-9,30 (m,2H), 13,42 (široký s,1H).

Příklad 61

Syntéza dihydrochloridu kyseliny N-[5-amidino-1(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]aminošťavelové • *··

235

Do roztoku dihydrochloridu l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-2- {N- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]-N-ethoxalylaminomethyl}benzimidazol-5-karboxamidinu (50 mg) v methanolu (1 ml) byl přidán 2 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0,107 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 10 minut. Po ukončení reakce byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, methanol:voda. = 1:1, 0,05% kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových).

K výslednému odparku byl přidán roztok chlorovodíku v ethanolu a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (20 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,10-1,28 (m, 5H) , 1,42-2,03 (m,9H), 3,10-3,30 (m, 2H) , 4,01 (m, 1H) , 4,20-4, 40 (m,2H), 4,74 (s,lH), 4,95-5,10 (m,3H) , 7,16-7,19 (m,2H), 7, 70-7, 80 (m,2H) ,

8,13-8,30 (m,3H), 8, 47-8, 65 (m, 1H) , 8,95-9,10 (široký s,2H),

9,23-9,30 (m,2H), 13,57 (široký s,lH).

Příklad 62

Syntéza dihydrochloridu 2-{N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl )benzimidazol-5-karboxamidinu

236

Krok 1

2-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenylaminomethyl]-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazol • 444 4

4

Roztok terc-butylesteru kyseliny 4-(4-aminofenoxy)piperidin-l-karboxylové (8,21 g) , 2-chlormethyl-l(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazol (9,29 g) a diisopropylethylamin (9,8 ml) v dimethylformamidu (93 ml) byl míchán po dobu . 14 hodin při teplotě 60 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl extrahován ethylacetátem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. K získanému odparku byl přidán ethylacetát a hexan a vysrážená pevná látka byla odfiltrována, promyta diisopropyletherem a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (15,726 g).

^XH-NMR (δ ppm, CDCI3) 0,75 (m, 2H), (m,2H), 1,46-1, 73 (m,16H), 1,85 (m,2H), (m,3), 4,28 (m,lH), 4,61 (s,2H), 4,90 (s,2H), 5,63 (d, 1H) ,

6,74 (d,J=8,7Hz, 2H) , 6,82 (d,J=8,7Hz,2H) , 7,44 (d,J=8,4Hz,lh) ,

7,57 (dd, J=l,2Hz,8,4Hz,lH) , 8,10 (d, J=1,2Hz, 1H) .

0,97 (m,lH), 1,23

3,27 (m,2H), 3,65

237

Krok 2

2-{N- [4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl) -5-kyanobenzimidazol » · · « » · · 4 » · · 4 • · · ·

Do roztoku 2-[4-(1-terc-butoxykarbonyl-piperidin-4-yloxy)fenylaminomethyl]-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazolu (247 mg) v dimethylformamidu (2,5 ml) byl přidán uhličitan draselný (175 mg) a ethylbromacetát (0,07 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Pak byl přidán uhličitan draselný (175 mg) a ethylbromacetát (0,07 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Pak byl přidán další ethylbromacetát (0,07 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána voda a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (mobilní fáze hexan:ethylacetát = 1:1), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (124 mg).

'H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 0, 88-1,35 (m, 10H), 1,46 (s,9H), 1,67 (m,5H), 1,86 (m,2H), 3,29 (m,2H), 3,67 (m, 3H) , 4,01-4,07 (m,4H), 4,32 (m, 1H) , 4,69 (s,2H), 4,93 (s,2H), 6,50 (d, 1H) ,

6,81 (d, J=9,lHz,2H) , 6,88 (d, J=9,1Hz, 2H) , 7,44 (1H), 7,54 (1H) , 8,03 (1H) .

238 • ·· * • ···· ·· ·· · · • · · • · ♦ ··

Krok 3

Dihydrochlorid 2-{N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl}-l-(cyklohexyl-

Stejným způsobem jako v kroku 8, příkladu 38, byl 2-{N-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-ethoxykarbonylmethylaminomethyl]-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (47 mg) získána z 2-{N-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-W-ethoxykarbonylmethylaminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazolu (247 mg), sirovodíku, methyljodidu (1 ml) a octanu amonného (21 mg) . Pak byla stejným způsobem jako v kroku 10, příkladu 53, získána sloučenina uvedená v titulu (28 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,17 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,10-1,35 (m,5H), 1,50-1,80 (m, 7H) , 1,99 (m, 2H) , 2,28 (s,3H), 3,40-3,60 (m, 3H) , 4,10 (q, J=7,2Hz, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 4,86 (s,2H), 5,07 (s,2H), 6,74 (d, J=9,0Hz,2H), 6,85 (d, J=9, 0Hz, 2H) ,

7,73 (1H), 7,80 (1H) , 8,15 (1H), 8,47 (1H) , 8,70 (1H), 9,04 (2H) , 9,25 (1H) , 9,31 (2H) .

Příklad 63Syntéza kyseliny N-[5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoové

239

Krok 1

2-{N-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazol

Do roztoku 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4yloxy)fenylaminomethyl]-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazolu (331 mg) a triethylaminu (0,118 ml) v chloroformu (10 ml) byl přidán methylester kyseliny 4chloroformylbenzoové (112 mg) a 4-dimethylaminopyridin (15 mg) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 13 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl extrahován ethylacetátem a postupně promyt 10% roztokem kyseliny citrónové ve vodě, vyjádřeno v procentech hmotnostních a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl promyt směsí chloroformu s diisopropyletherem a po odfiltrování a vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (333 mg).

¹H-NMR (δ ppm, CDCI3) 1,09-1,23 (m, 7H) , 1,46 (s,9H),

1,50-1, 94 (m,7H), 3,29 (m,2H), 3,69 (m, 3H) , 3,87 (s,3H), 4,36 (m,lH), 5,07 (s,2H), 5,25 (s,lH), 6,38 (d, 1H) , 6,72

7,08 (d, J=8, 9Hz,2H) , 7,34 (d, J=8, 4Hz, 2H) , 7,48

7,57 (dd,J=l,2Hz,8,6Hz,1H) , 7,84

8,06 (d, J=l, 2Hz, 1H) .

(d,J=8,9Hz,2H), (d, J=8, 6Hz, 1H) , (d, J=8,4Hz,2H),

240

Krok 2

2-{N-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl )benzimidazol-5-karboxamidin

1,23

3,29 (m,2H), 1,46 (m, 2H), 3,67

Stejným způsobem jako v kroku 12, příkladu 17, byla sloučenina uvedená v titulu (201 mg) získána z 2-{W-[4-('l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N- (4-methoxykarbonylbenzoyl) aminomethyl}-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5— -kyanobenzimidazolu (333 mg), sirovodíku, methyljodidu (0,277 ml) a octanu amonného (51 mg).

^XH-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,08 (m, 3H) (s,9H), 1,52-1, 80 (m, 7H) , 1,86 (m, 2H) , (m,3H), 3,87 (s,3H), 4,36 (m, 1H) , 5,07

6,41 (d,lH), 6,72 (d, J=8,9Hz,2H), 7,08 (d, J=8,3Hz,2H) , 7,47 (1H) , 7,56 (1H) ,

8,05 (1H).

(S,2H), 5,25 (s,2H), (d,J=8,9Hz,2H), 7,34

7,84 (d,J=8,3Hz,2H),

241 • · «· ·······

Krok 3

Dihydrochlorid 2-{N- [4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]-N- (4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl )benzimidazol-5-karboxamidinu

Do roztoku 2-{W- [4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy) fenyl] -N- (4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-l- (cyklohexylkarbamoylmethyl) benzimidazol-5-karboxamidinu (201 mg) v chloroformu (1 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (1 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 5 minut. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a k odparku byl přidán 1 M roztok chlorovodíku v diethyletheru. Získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (175 mg).

^-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,21 (m, 5H) , 1,50-1,84 (m, 7H) ,

2,00 (m, 2H),	2,99 (m, 2H), 3,14	(m,2H) ,	3, 53 (m,1H),	3, 81
(s,3H), 4,52	(m, 1H) , 5,18 (s,	2H) ,	5,35 (s, 2H) ,	6, 82
(d, J=9,0Hz,1H)	, 7,21 (d,J=9,0Hz,2H)	, 7,40	(d, J=8, 4Hz, 2H) ,	7,75
(S,2H), 7,79	(d, J=8,4Hz,2H) , 8,19	(s,lH)	, 8,57 (d,lH),	9,05

(široký s,2H), 9,10 (široký s,2H), 9,33 (široký s,2H).

242

Krok 4

Kyselina N-[5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoová

Do roztoku dihydrochloridu 2-[N- [4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]-N- (4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl) benzimidazol-5-karboxamidinu (93 mg) v methanolu (1 ml) byl přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0, 629 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce byla přidána 1 M kyselina chlorovodíková (0,377 ml), rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a stejným postupem jako v kroku 1, příkladu 29, byla za použití triethylaminu (0,175 ml) a hydrochloridu ethylacetimidátu (78 mg) získána sloučenina uvedená v titulu (78 mg) ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,20 (m, 5H) , 1, 46-1, 60 (m, 7H) ,

1,96 (m,2H), 2,27 (s,3H), 3,35-3, 60 (m, 3H) , 4,57 (m, 1H) , 5,17 (s,2H), 5,34 (s,2H), 6,82 (d, J=5, 6Hz, 1H) , 7,20 (d, J=5, 6Hz, 2H) ,

7,37 (2H), 7,70-7, 80 (m, 4H) , 8,19 (s,lH), 8,56 (1H) , 8,75 (široký s,lH), 9,11 (široký s,2H), 9,33 (široký s,3H).

243 • · · ···· · · · ♦ • · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· 9 9 ···· ··· 99 999 9999 99 99

Příklad 64

Syntéza dihydrochloridu 2-{W-[4-(l-am.idinopiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu

Dihydrochlorid 2-{N- [4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl) benzimidazol-5-karboxamidinu (220 mg) byl rozpuštěn v 10% methanolu (vyjádřeno v procentech objemových, 2 ml) a neutralizován iontově výměnnou pryskyřicí (IRA-410). Výsledná směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen. K roztoku odparku v dimethylformamidu (2 ml) byl za laboratorní teploty přidán diisopropylethylamin (0,053 ml) a hydrochlorid lH-pyrazol-1—karboxamidinu (44 mg) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno, odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, methanol:voda - 1:1, 0,05% kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových) a k získanému produktu byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková. Rozpouštědlo bylo odpařeno a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (155 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,20 (m, 5H) , 1,45-1,75 (m, 7H) ,

1,87 (m,2H), 3,27 (m,2H), 3,45-3, 65 (m, 3H) , 3,80 (s,3H), 5,16 (s,2H), 5,33 (s,2H), 6,80 (d, J=9,0Hz,2H), 7,19 (d, J=9, 0Hz, 2H) ,

7,39 (d, J=8,1Hz,2H) , 7,52 (široký s,4H), 7,74 (s,2H), 7,78

244 ··· ·· ·· • · · * • 4 · 4 • · · · • · · · • · ·· (d, J=8,1Hz,2H) , 8,18 (S,1H), 8,56 (d,lH), 9,11 (široký s,2H),

9,32 (široký s,2H).

Příklad 65

Syntéza dihydrochloridu kyseliny N-[5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl ) benzimidazol-2-ylmethyl ] -N- [4- (1-amidinopiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoové

Do roztoku dihydrochloridu 2-{N-[4-(l-amidinopiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-(4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu (130 mg) v methanolu (2 ml) byl přidán 1 M roztok hydroxidu sodného ve vodě (0,7 ml) a výsledná reakčni směs byla míchána po dobu 6 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno, odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, methanol:voda = 1:1, 0,05% kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových) a k získanému produktu byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková. Rozpouštědlo bylo odpařeno a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (100 mg).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,19 (m, 5H) , 1, 45-1, 75 (m, 7H) ,

1,90 (m,2H), 3,27 (m,2H), 4,51 (m, 1H) , 5,17 (s,2H), 5,33 (s,2H), 6,80 (d, J=5,7Hz,2H) , 7,18 (d, J=5,7Hz, 2H) , 7,36 (2H) ,

7,52 (S,4H), 7,74-7, 77 (m, 4H) 8,18 (s,lH), 8,55 (1H), 9,10 (široký s,2H), 9,32 (široký s,2H).

245 ···· • · · • · • · • * · ··· «· • ·* • W · 9 • · • · • · »··«··*

99 « · · · • · · * • · · 9 9

9 9 9

9· 99

Příklad 65

Syntéza dihydrochloridu kyseliny N-[5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl) benzimidazol-2-ylmethyl]-N-[4-(1-acetimidioylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové

Krok 1

2-{4-[N-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-ethoxykarbonylmethylsulfonylaminomethyl}-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl )-5-kyanobenzimidazol

Do roztoku chlorsulfonylacetylchloridu (2 g) v chloroformu (40 ml) byl při teplotě -78 ^PC přidán ethanol (0, 696 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno. Roztok odparku v chloroformu (10 ml) byl za chlazení ledovou lázní po kapkách přidán do roztoku 2-[4-(1-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenylaminomethyl]-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl) -5-kyanobenzimidazolu (5,1 g) a pyridinu (2,1 ml) v chloroformu (88 ml). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě. Po ukončení reakce bylo přidána voda a výsledná směs byla extrahována chloroformem a postupně promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena bezvodým rozpouštědlo bylo odpařeno. Odparek byl chromatografií na silikagelové koloně (mobilní fáze, gradient hexan:ethylacetát = 3:7 až 2:8) a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (4,25 g).

síranem sodným a čištěn kolonovou

246 ¹H-NMR (δ ppm, CDC1₃) 1,14-1,44 (m,5H), 1,37 (t, J=7,2Hz,3H) , 1,46 (s,9H), 1,55-1,78 (m, 5H) , 1,80-2,00 (m, 4H) , 3,32 (m,2H), 3,65 (m, 2H)

4,34 (q, J=7,2Hz,2H) , 4,39 (m, 1H)

6,04 (d,1H), 6,84 (d, J=8,9Hz,2H) (s,2H), 7,94 (S,1H) .

Krok 2

Dihydrochlorid kyseliny karbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N-[4-(1-acetimidioylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové

3,77 (m,lH), 4,10 (s,2H),

4,99 (s,2H), 5,21 (s,2H),

7,32 (d,J=8,9Hz,2H), 7,53

N- [5-amidino-l-(cyklohexyl-

Do roztoku 2-{4-[W-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-W-ethoxykarbonylmethylsulfonylaminomethyl}-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-5-kyanobenzimidazolu (3,34 g) v ethanolu (33 ml) byl za chlazení ledovou lázní zaváděn chlorovodík a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a ethanolu (33 ml) . Pak byl přidán· octan amonný (3,49 g) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce· byl přidán 4 M roztok chlorovodíku v dioxanu (7,9 ml) a vzniklé nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl vysušen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl rozpuštěn v methanolu (33 ml) a byl s ním provedena stejná reakce jako v kroku 1, příkladu 29, s triethylaminem (8,1 ml) a hydrochloridem ethylacetimidátu

247 • · • · • · · · v • · (4,48 g) . Po ukončení reakce byl nerozpustný podíl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. K odparku byla přidána 2 M kyselina chlorovodíková (50 ml) a výsledná reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a odparek byl dělen na HPLC (mobilní fáze, gradient methanol:voda = 37:63 až

45:55, 0,05% kyselina trifluoroctová, vyjádřeno v procentech objemových) a k získanému produktu byla přidána zředěná kyselina chlorovodíková. Rozpouštědlo bylo odpařeno a po vysušení za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v titulu (1,76 g).

¹H-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,23 (m, 5H) , 1,50-1,85 (m, 7H) ,

2,00 (m,2H), 2,29 (s,3H), 3,52 (m,3H), 3,75 (m,2H), 4,37 (s,2H), 4,66 (m,lH), 5,10 (s,2H), 5,22 (s,2H), 6,97 (d,J=8,9Hz,2H) , 7,42 (d,J=8,9Hz, 2H) , 7,72 (s,2H), 8,13 (s,lH),

8,57 (d,1H), 8,82 (široký s,1H), 9,15-9,50 (5H).

Příklad 67

Syntéza methansulfonátu kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové

Kyselina 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylová (10 g) byla suspendována ve vodě (50 ml) a byla k ní přidána kyselina methansulfonová (1,6 ml). Výsledná reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C dokud se vše nerozpustilo. Pak byl po kapkách přidán aceton (150 ml) a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny za uvedené teploty. Pak byla reakční směs

			248		• 9 9 9 9 · • · 9 · · 9 9 · • 9 9 · 9 9 9 9 999 99 999	99 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99
ponechána	vychladnout	na	laboratorní	teplotu.	Vyloučené
krystaly	byly odfiltrovány,	čímž	byla	získána	sloučenina
uvedená v	titulu (11,56	g) ·
¹H-NMR (δ ppm, D₂O)	1, 60	(m, 2H) ,	2,19	(m, 2H), 2,	72 (s,3H),
2,77 (t,	J=5,8Hz,2H),	3, 34	(m,2H)	, 3,	45 (t,J=	5, 8Hz, 2H) ,
3,84-3,92	(m,4H), 4	, 38	(s,2H) ,	6,	72 (s,lH), 6,79

(d, J=8,4Hz,1H) , 6,92 (d,J=7,8Hz,2H), 7,09 (d,J=8,4Hz,1H), 7,89 (d,J=7,8Hz,2H).

Stejným způsobem jako v příkladu 1 až příkladu 67 byly získána sloučeniny z příkladu 68 až příkladu 115. Získané sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1 až tabulce 8.

Příklad 68

Dihydrochlorid 7-[1-(pyridin-4-ylacetyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

¹H-NMR	(δ ppm, DMSO-dg) 1,20	(m,2H), 1,80	(m,2H), 2,02
(m, 1H)	, 2, 65	(m,1H), 2,81 (m,2H),	3,11 (m, 1H),	3, 82	(d,2H) ,
3, 95	(m, 1H),	4,13 (s,2H), 4,40	(m, 1H) , 4,54	(s,2H)	, 6,71
(S,1H)	, 6, 82	(d, J=8,4Hz,lH), 7,14	(d,J=8,4Hz,1H),	7, 61	(široký
s,4H) ,	7,90	(d,J=6,6Hz,2H), 8,83 (d	,J=6,6Hz,2H).

Příklad 69'

Dihydrochlorid 7-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu ¹H-NMR (6 ppm, DMSO-d₆) 1,67 (m, 2H) , 1,95 (m, 3H) , 2,81 (m,2H), 2,96 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) , 3,56 (m,2H), 3,86 (m, 2H) ,

6,70 (1H), 6,81 (1H), 7, 07-7, 37 (m, 5H) , 7,56 (široký s,4H),

10,52 (široký s,1H).

249 • · · *

• · · · • · · · • · · · · • · · · « · · ·

Příklad 70

Dihydrochlorid 7-[1-(2-hydroxybenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2~karboxamidinu ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,64 (m, 2H) , 1,94 (m, 3H) , 2,81 (m, 2H), 3,00 (m,2H), 3,38 (m, 2H) , 3,79 (m, 2H), 4,17 (m, 2H),

4,53 (m,2H), 6,69 (1H) , 6,79-6, 88 (m,2H), 6,97 (1H), 7,13 (1H), 7,26 (t,lH), 7,46 (1H) , 7,56 (široký s,4H), 9,94 (široký S,1H), 10,25 (široký s,lH).

Příklad 71

Trihydrochlorid 7- [1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,75 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H), 2,10 (m,lH), 2,88 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,49 (m,2H), 3,63 (m,2H),

3, 91

6, 89

7, 63 (m,2H) , (dd,J=2 (široký

4,51 (s,2H),

3Hz,8,4Hz,1), s, 4H) , 7,69

4,60 (s,2H), 6,77 (d, J=2,3Hz, 1H) ,

7,21 (d,J=8,4Hz,1H), 7,55 (1H), (1H), 7,99 (1H), 8,74 (1H) , 10,35 (široký s,1H).

Příklad 72

Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 4-[2-(amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylmethyl]indol-l-karboxylové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,54 (m, 2H), 1,86 (m, 3H) , 2,68 (m,2H), 3,03 (m,2H), 3,43 (m,2H), 3,94 (s,3H), 4,40 (s,2H),

4,54 (m,2H), 6,57 (1H), 6,68 (1H), 6, 99-7,02 (m,2H), 7,18 (t,J=7,8Hz,lH), 7,30 (t,J=7,8Hz,1H), 7,44 (široký s,4H), 7,56 (d,J=7,8Hz,lH), 8,00 (d,J=7,8Hz,1H), 9,20 (široký s,1H).

250

Příklad 73

Dihydrochlorid benzylesteru kyseliny 4-[2-(amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yloctové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 3H) , 2,83 (m, 2H), 3,09 (m, 2H) , 3,58 (m, 4H) , 3,83 (m, 2H), 4,36 (s,2H),

4.55 (s,2H), 5,27 (s,2H), 6,72 (1H) , 6,84 (1H), 7,16 (1H) ,

7, 36-7, 44 (m, 5H) , 7,58 (široký s,4H), 10,36 (široký s,lH).

Příklad 74

Hydrochlorid N-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-karboxamidu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,17 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,94 (m, 1H) , 2,70 (m, 2H), 2,82 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,81 (m, 2H) , 4,04 (m,2H), 4.,23 (s,2H), 4,54 (s,2H), 6,70 (d, J=l, 4Hz, 1H) ,

6,82 (dd,J=l,4Hz,6,4Hz,1H), 7,13 (d, J=6, 4Hz, 1H) , 7,00-7,31 (m, 6H) , 7,61 (široký s,4H).

Příklad 75

Dihydrochlorid 7- [ 1- (.indol-2-ylmethyl) piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d_s) 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 3H) , 2,81 (m,2H), 2,98 (m,2H), 3,58 (m,2H), 3,81 (d,2H), 4,44 (d,2H),

4.56 (2H), 6,69 (2H) , 6,82 (1H) , 7,03 (1H),7,13 (2H) , 7,41 (1H), 7,56-7,65 (m,5H), 11,05 (široký s,1H), 11,50 (s,lH).

Příklad 76

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-octové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d_s) 1,70 (m, 2H) , 1,97 (m, 3H) , 2, 83 (m,2H), 3,12 (m,2H), 3,84 (m,2H), 4,11 (široký s,2H), 4,57 (s,2H), 6,72 (s,lH), 6,83 (d, J=8, 3Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8, 3Hz, 1H) , 7,69 (široký s,4H), 10,18 (široký s,lH).

251

Příklad 77

Dihydrochlorid N-benzyl-4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-acetamidu

¹H-NMR	(δ	ppm, DMSO-ds) 1/68 (m, 2H) , 1,97	(m, 3H) ,	2, 82
(m, 2H), 3,	12	(m, 2H), 3, 45-3, 60 (m, 4H) , 3,83	(m,2H) ,	3, 99
(m,2H), 4,	36	(d, J=5,8Hz, 2H) , 4,56 (s,2H), 6,72	(1H) ,	6, 83
(1H), 7,15	(1H), 7, 24-7, 34 (m,5H) , 7,67 (široký	s,4H),	9,26

(t,J=5,8Hz,1H), 9,97 (široký s,lH).

Příklad 78

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylacetylaminooctové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,67 (m, 2H) , 1,96 (m, 3H), 2,83 (t,J=4,3Hz,2H), 3,11 (m,2H), 3,51 (m,2H), 3,59 (t,J=4,3Hz,2H),

3.83 (m,2H), 3,87 (2H) , 3,96 (s,lH), 4,56 (s,lH), 6,72 (1H),

6.83 (1H), 7,15 (1H) , 7,66 (široký s, 4H) , 9,06 (m, 1H) , 10,00 (široký s,1H).

Příklad 79

Dihydrochlorid 7-[1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,26 (m, 2H), 1,88 (m,2H), 2,12 (m,lH), 2,81 (t,J=6,0Hz,2H) , 3,08 (m,2H) , 3,57 (t,J=6,0Hz, 2H) ,

3,83 (d, 2H), 4, 53-4,59 (m, 4H) , (dd, J=2,4Hz,8,lHz,lH) , 6,95

6,70 (d, J=2,4Hz,lH) , 6,82 (d,J=9,6Hz,1H), (d,J=8,4Hz,1H),

7, 60 (široký s,4H),

7,12

8,18 (dd,J=3,0Hz,9,6Hz,1H), 8,94 (d,J=3,0Hz,1H).

Příklad 80

Dihydrochlorid 7-[1-(2-nitrobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,60-2,15 (m, 5H) , 2,81 (m, 2H) ,

3,61 (m,2H), 3,57 (m,2H), 4,54-4,60 (m, 4H) , 6,71 (1H), 6,82 (1H), 7,13 (1H), 7,62 (široký s,4H), 7,76 (t,J=7,9Hz, 1H) , 7,87

252 (t, J=7,9Hz,lH), 8,06 (d,J=7,9Hz,1H), 8,22 (d, J=7,9Hz, 1H) , 8,22 (d,J=7,9Hz,1H), 10,27 (široký s,lH).

Příklad 81

Trihydrochlorid 7-[1-(2-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,71 (m, 2H), 1,97 (m, 3H) , 2,81 (m,2H), 3,12 (m,2H),3,57 (m,2H), 3,83 (m,2H), 4,38 (s,2H),

4,54 (s,2H), 6,71 (1H), 6,83 (1H) , 7,02 (1H) , 7,13 (2H) , 7,34 (1H), 7,51 (1H) , 7,61 (4H) .

Příklad 82

Dihydrochlorid 7-(l-hexanimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

¹H-NMR (δ	ppm,	DMSO-de) 0,87	(t,3H), 1,31	(m,6H), 1,52
(m,2H), 1,90	(m,2H) ,	2,12 (m, 1H),	2,56 (m,2H),	2,81	(m,2H) ,
3,12 (m,1H),	3,26	(m, 1H) , 3, 57	(m,2H), 3,84	(m, 2H)	, 3,97
(m,lH), 4,16	(m, 1H) ,	4,55 (s, 2H) ,	6,70 (d, J=2,	4Hz, 1H)	, 6, 82
(dd, J=2,4Hz, 8,	4Hz,1H)	, 7,14 (d,J^:	=8,4Hz,1H),	7, 64	(široký

S,4H) , 8,79 (1H.) , 9,25 (1H) .

Příklad 83 .

Hydrochlorid N-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-sulfonamidu ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,19 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 2,61 (m,2H), 2,81 (m, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 3,77 (d,2H), 4,08 (d, J=6Hz,2H) , 4,53 (s,2H), 6,69 (d, J=2,7Hz, 1H) , 6,81 (dd,J=2,7Hz,8,4Hz,1H) , 7,13 (d,J=8,4Hz,1H), 7,22-7,34 (m,5H),

7,53 (široký s,4H), 7,72 (t,J=6Hz,1H).

• · · ·

253

Příklad 84

Hydrochlorid N-butyl-4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu

^XH-NMR	(δ ppm,	DMSO-d₆) 0,85 (t,3H),	1,06-1,46	(m, 6H) ,
1,84 (m,2H),	2, 64	(m,2H), 2,84 (m,4H),	3,56 (m, 4H)	, 3,81
(m, 2H), 4,53	(s,2H),	6,69 (1H), 6,81 (m,2H)	, 7,10-7,14	(m,2H) ,
7,55 (široký	s,4H) .
Příklad	85

Hydrochlorid N-cyklohexyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 05-1,83 (m, 15H) , 2,59 (m, 2H), 2,81 (m,2H), 2,95 (m, 1H) , 3,56 (m,4H), 3,81 (m, 2H) , 4,53 (s,2H), 6,70 (1H), 6,81 (1H), 7,13 (m,2H), 7,54 (široký s,4H).

Příklad 86

Hydrochlorid N- (2-nitrofenyl)-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-karbothioamidu ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,35 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 2,11 (m,1H), 2,82

4,73 (m,2H), (m,2H), 3,18

6,73 (1H), (m,2H), 3,57 (m,2H), 4,54 (s,2H),

6,84 (1H), 7,14 (1H) , 7,34-7,42 (m,2H), 7,55 (široký s, 4H) , 7,66 (1H), 7,94 (1H), 9,62 (s,lH).

Příklad 87

Dihydrochlorid 7-[1-(benzimidazol-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d_s) 1,45 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,82 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3,87 (m, 2H) , 4,23 (m,2H), 4,54 (s,2H), 6,72 (s,lH), 6,83 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,14 (d,J=8,4Hz,1H), 7,22-7,25 (m,2H), 7,39-7,42 (m,2H), 7,59 (široký s,4H), 13,46 (s,2H).

254 * · • · • · • »

Příklad 88

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-ylJpropionové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,14 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,44 (m, 2H),

1,91 (m,2H), 2,09 (m, 1H) , 2, 72-2,84 (m, 4H) , 2,95 (m, 2H) , 3,15 (m,2H), 3,57 (m, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 4,04 (q, J=7,2Hz,2H) , 4,54 (s,2H), 6,72 (1H) , 6,83 (1H), 7,14 (1H),

7,26 (1H), 7,60 (široký s, 4H) , 8,33 (m,2H) .

Příklad 89

Dihydrochlorid kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]-pyridin-3-yl}propionové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,46 (m, 2H), 1,90 (m, 3H) , 2,592,87 (m,8H), 3,57 (m, 2H) , 3,88 (m,2H), 4,53 (s,2H), 6,72 (1H),

6,84 (1H), 6,97 (1H) , 7,14 (1H), 7,51 (široký s, 4H) , 8,25 (m, 2H) .

Příklad 90

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-aminopyridin-5-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,59 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H) , 2,82 (m,2H), 3,20 (m,2H), 3,59 (m,2H), 4,01 (s,2H), 4,51 (s,2H),

6,69 (S,1H), 6,82 (d, J=8, 6Hz, 1H) , 6,91 (d, J=9, 2Hz, 1H) , 7,13 (d,J=8,6Hz,1H), 7,48 (široký s,4H), 7,84 (dd,J=2,1Hz,9, 2Hz,1H), 8,07 (d, J=2,1Hz,1H) .

··*♦ · · · · · ··· ··· 99 999 9999 99 99

Příklad 91

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(3-aminopropionyl)piperidin-4-karboxylové

^-NMR	(δ ppm, DMSO-dg)	1,49	(m, 1H), 1,59	(m,1H), 2,05
(m,2H)	, 2,71	(m,2H), 2,71	(m,2H) ,	2,81 (m,2H),	2, 97	(m, 3H) ,
3, 57	(m,2H) ,	. 3,65 (m, 1H),	4, 00	(m, 3H) , 4,54	(s,2H)	, 6, 68
(S,1H)	, 6,81	(d,J=8,4Hz,1H),	7,13	(d, J=8,4Hz,1H),	7, 66	(široký
s,4H),	7, 98	(široký s,3H).

Příklad 92

Dihydrochlorid kyseliny '4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(imidazol-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxylové

^-NMR	(δ ppm,	DMSO-dg) 1,51	(m, 1H), 1,64	(m, 1H), 2,06
(m,2H)	, 2,81	(m, 2H)	, 3,01	(m, 1H) ,	3,20 (m,1H),	3, 57	(m,2H),
3, 78	(m,2H),	3, 91	(s,2H),	4, 02	(s,2H), 4,54	(s,2H) ,	6, 70c
(s,lH)	, 6,81	(d, J=8,	.6Hz,1H)	, 7,14	(d,J=8,6Hz,1H),	7,43	(s,4H) ,
7,55	(S,1H),	7, 62	(široký	s,4H),	9,01 (s,lH),	14, 36	(široký

s, 1H) .

Příklad 93

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(piperidin-4-ylsulfamoyl)-piperidin-4-karboxylové

^ΧΗ·	-NMR (δ	ppm,	DMSO-	•d₆) 1,62	(m,4H)	, 1<93	(m,2H)	, 2,11
(m,2H),	2,78-3	, 00	(m, 6H)	, 3,17	(m,2H) ,	3, 36	(m, 3H)	, 3,57
(m,2H),	3,99	(s,	2H) ,	4,53	(s,2H),	6, 69	(1H) ,	6, 80
(d,J=8,	4Hz,1H),	7,14	(d, J=	=8,4Hz,lH), 7,52	(d,lH) ,	7, 60	(široký

s,4H), 8,85 (široký s,lH), 9,02 (široký s,lH).

256 ···· ·· ·« *· · 9 9 9 ·

9 9 9 9

9 9 ·· · • 9 9 9 9

9999 ·9 ··

Příklad 94

Dichlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-l-dimethylaminoacetylpiperidin-4-karboxylové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,53-1,64 (m, 2H) , 2,06 (m, 2H) ,

2,80 (m, 8H), 3,06 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) , 3, 50-3, 59 (m, 3H) , 4,29 (m,2H), 4,55 (s,2H), 6,70 (1H) , 6,81 (1H), 7,14 (1H), 7,65 (široký s,4H), 9,68 (široký s,lH).

Příklad 95

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-3-ylkarbamoyl)piperidin-4-karboxylové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1/16 (t, J=6,9Hz, 3H) , 1,63 (m,2H),

2,10 (m,8H), 2,81 (t, J=5,7Hz, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 3,57 (t, J=5,7Hz,2H) , 3, 99-4, 05 (m, 4H) , 4,14 (q, J=6, 9Hz, 2H) , 4,53 (s,2H), 6,69 (d, J=2,4Hz,lH), 6,80 (dd, J=2, 4Hz, 8,4Hz, 1H) , 7,13 (d, J=8,4Hz,4H), 7,58 (široký s,4H), 7,91 (dd, J=5, 3Hz, 9,1Hz, 1H) , 8,46 (d, J=5, 3Hz, 1H) , 8,64 (d, J=9,lHz,lH) ,· 9,15 (s,lH), 9,93 (s,lH).

Příklad 96

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(1-dimethylaminoacetylpiperidin-2-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,39 (t,3H), 1,40-2, 09 (m, 10H),

2,79 (m,10H), 3,49 (m, 2H) , 3,56 (m,2H), 3, 65-4,45 (m, 8H) , 4,53 (s,2H), 5,28 (m,lH), 6,68 (1H), 6,79 (1H) , 7,14 (1H), 7,58 (široký s,4H), 9,65 (široký s,lH).

257

9999

·· ·· • 9 9 9 · 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

Příklad 97

Hydrochlorid 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-4-karboxypiperidin-l-yl]-1-methylpyridinium-chloridu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,15 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,72 (m, 2H) ,

2,17 (m,2H), 2,81 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,57 (m,2H), 3,89 (s,3H), 4,00-4,07 (m,4H), 4,14 (q, J=7,2Hz, 2H) , 4,53 (s,lH),

6,68 (1H), 6,80 (1H) , 7,13 (1H) , 7,24 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,64 (široký s,4H), 8,25 (d,J=7,8Hz,2H).

Příklad 98

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(4-amidinofenyl)— -piperidin-4-karboxylové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,14 (t, J=6,9Hz, 3H) , 1,69 (m,2H),

2,14 (m,2H), 2,81 (m, 2H) , 3,14 (m,2H), 3,56 (m,2H), 3,82 (m,2H), 4,05 (s,2H), 4,13 (q, J=6,9Hz, 2Hj , 4,52 (s,2H), 6,69 (1H), 7,07 (d, J=9Hz,2H), 7,13 (1H), 7,56 (široký s,4H), 7,75 (d, J=9Hz, 2H) , 8,71 (široký s,2H), 8,97 (široký s,2H).

Příklad 99

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové '•H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,16 (t, J=7,0Hz, 3H) , 1,71 (m, 2H),

2,17 (m,2H), 2,44 (m, 6H) , 2,82 (m,2H), 3,56 (m,2H), 3,99 (m,2H), 4,09 (s,2H), 4,16 (q, J=7,0Hz, 2H) , 4,54 (s,2H), 6,70 (1H), 6,82 (d, J=8,3Hz,lH) , 6,98 (s,2H), 7,15 (d, J=8,3Hz, 1H) ,

7,59 (široký s,4H), 13,41 (široký s,lH).

258 • ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · • ♦ ♦···· • · · · · · ······· ·· ··

Příklad 100

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,17 (t, J=7, 0Hz, 3H) , 1,73 (m, 2H) ,

2,18 (m,2H), 2,47 (s,3H), 2,83 (m,2H), 3, 73-3, 57 (m, 4H) , 4,00-4, 08 (m,4H), 4,16 (q, J=7,0Hz, 2H) , 4,54 (s,2H), 6,70 (1H), 6,82 (1H), 7,07-7,16 (m, 3H) , 7,58 (široký s,4H), 8,13 (1H), 13,64 (široký s, 1H) .

Příklad 101

Trihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,26-1,42 (m, 6H) , 2,07-2,40 (m,8H), 2,82-3, 07 (m, 7H) , 3, 50-3, 70 (m, 5H) , 3,96 (s,2H), 4,16 (q,2H), 4,53 (s,2H), 6,71 (1H), 6,82 (1H) , 7,14 (1H), 7,57 (široký s,4H).

Příklad 102

Trihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,25 (t,3H), 2, 00-2,45 (m, 10H),

2,80-3, 30 (m,10H), 3,97 (s,2H), 6,74 (1H) , 7,16 (1H), 7,64 (široký s,4H), 10,76 (široký s,1H), 11,34 (široký s,lH).

Příklad 103

Dihydrochlorid 7-[2-(4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu

^XH-	-NMR (δ ppm,	DMSO-de) 1,92	(m,2H), 2,11 (m,2H)
(m,2H) ,	2,82 (m, 2H),	2,93 (m, 2H),	3,58 (m,2H), 4,54
5,11	(s,2H), 6,78	(S,1H), 6,	85 (d, J=6,3Hz, 1H),
(d, J=6,	3Hz,lH), 7,59	(široký s,4H),	9,26 (široký s, 2H).

7,16

259 • ·· ·· ·· • · · · • · 9 9 «* · * 9 • 9 9 · • · 9 ·

Příklad 104

Dihydrochlorid ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-amidino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,19 (t, J=7, 1Hz, 3H) , 1,62 (m, 2H) , 2,05 (m,2H), 2,20 (m,2H), 2,82 (m,2H), 3,27 (m,2H), 3,58 (m,2H), 3,97 (m, 2H) , 4,06 (m,2H), 4,15 (q, J=7,1Hz, 2H) , 4,55 (S,2H), 6,65 (1H), 6,76 (1H), 7,14 (1H) , 7,19 (d, J=7, 6Hz, 2H) , 7,06 (široký s,4H), 8,22 (d,J=7,6Hz,2H).

Příklad 105

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,74 (m,2H), 2,18 m,2H), 2,82 (m,2H), 3,44 (m, 2H) , 3,59 (m,2H), 3,72 (s,3H), 4,04 (m,2H),

4,49 (s,2H), 6,69 (s,lH), 6,99 (s,lH), 7,21 (2H) , 7,71 (široký s, 4H) , 8,23 (2H) .

Příklad 106

Dihydrochlorid kyseliny 4-(2-amidino-6-methyl-l,2,3,4— -tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-karboxylové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₅) 1,73 (m,2H), 2,08 (s,3H), 2,22 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,42 (m,2H), 3,58 (m,2H), 4,05 (m,2H),

4,53 (s,2H), 6,69 (s,lH), 6,99 (s,lH), 7,21 (2H) , 7,71 (široký s, 4H) , 8,23 (2H) .

Příklad 107

Dihydrochlorid 2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-l-benzylbenzimidazol-5-karboxamidinu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 2H) , 2,29 (s,3H), 3,52 (m,2H), 3,73 (m, 2H) , 4,56 (m, 1H) , 5,42 (s,2H),

5,69 (s,4H), 6,93 (s,4H), 7,17 (d,2H), 7,28-7,33 (m, 3H) , 7,71

4444

260 «4 9

949 4499 • 9 9 9

9 4 4

4 4 9

4 4 4 (s,2H), 8,23 (S,1H), 8,77

9,31-9,32 (m,3H).

9,12 (široký S,1H),

Příklad 108

Dihydrochlorid 2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-fenoxymethyl]-1-(3-oxo-3-piperidinopropyl)benzimidazol-5-karboxamidinu ^-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1,30 (m, 4H) , 1,49 (m,2H), 1,70 (m,2H), 1,99 (m, 2H) , 2,27 (s,3H), 2,90 (široký t,2H), 3,21 (široký t,2H), 3,34 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,60 (m, 3H), 5,47 (s,2H), 6,96 (d, J=9, 0Hz, 2H) , 7,04 (d, J=9, 0Hz, 2H) , 7,75 (d, J=8,4Hz,lH) , 7,91 (d, J=8, 4Hz, 1H) , 8,23 (s,lH), 9,01 (široký s,2H), 9,25 (široký s,2H), 9,30 (široký s,2H).

Příklad 109

Dihydrochlorid N- [5-amidino-l-(3-fenyl-2-propenyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]karbamoylbenzoové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-de) 1,61 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 2,25 (s,3H), 3,35-3/50 (m,2H), 3,60-3,83 (m,2H), 5,24 (s,2H), 5,41 (S,2H), 6, 40-6, 60 (m,2H), 6,82 (2H) , 7,20-7, 38 (m, 9H) , 7, 73-7,76 (m,3H), 7,87 (1H), 8,24 (s,lH), 8,74 (široký s,1H) ,

9,10 (široký s,2H), 9,29 (široký s,3H).

Příklad 110

Dihydrochlorid kyseliny W- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl) benzimidazol-2-ylmethyl]-N- (4-{1-[amino-(benzylimino)methyl]piperidin-4-yloxy]fenyl)karbamoylbenzoové ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,19 (m, 5H) , 1,43-1,75 (m, 7H) ,

1,89 (m,2H), 3,32 (m,2H), 4,45 (d,2H), 4,52 (m, 1H) , 5,16 (s,2H), 5,32 (s,2H), 6,80 (d, J=5, 7Hz, 2h) , 7,18 (d, J=5, 7Hz, 2H) ,

7, 25-7,38 (m,7H), 7,70-7, 78 (m,6H) , 8,18 (s,lH), 8,41 (m,1H) ,

8,56 (d, 1H) , 9,11 (široký s,2H), 9,32 (široký s,2H).

261 «··· *« » · · * » · · ♦ » · · ·

I · · ♦

9· ··

Příklad 111

Dihydrochlorid kyseliny N-[5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl )benzimidazol-2-ylmethyl]-N-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,21 (m, 5H) , 1,45-1, 80 (m, 5H) ,

5,18 (s,2H), 5,40 (s,2H), 6,98 (m, 4H) , 7,35-7, 42 (m, 4H) , 7,75 (s,2H), 7,82 (m, 4H) , 8,20 (s,lH), 8,61 (široký d, 1H) , 9,13 (m, 4H), 9,32 (široký s,4H).

Příklad 112

Dihydrochlorid kyseliny N-[5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl·) benzimidazol-2-ylmethyl]-N-{4-[1-(N-ethylamidino)piperidin-4-yloxy]fenyl}karbamoylbenzoové ¹H-NMR (δ ppm, (m,7H), 1,87 (m,2H), (s,2H), 5,36 (s,2H), (m,8H), 1,42-1,75

4,50 (m,lH), 5,20 (2H), 7,39 (2H),

9,09,

DMSO-ds) 1,07-1,20 3,15-3,35 (m,4H),

6,80 (2H), 7,18

7, 62-7,85 (m,7H), 8,18, 8,20 (1H), 8, 55, 8, 65 (1H) ,

9, 19, 9, 32, 9, 38 (4H) .

Příklad 113

Dihydrochlorid 1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-2-[4-methoxykarbonyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylaminomethyl}benzimidazol -5-karboxamidinu ^XH-NMR (δ ppm, DMSO-ds) 1,13-1,25 (m, 5H) , 1,53 (m, 1H) ,

1, 64-1,72 (m,4H), 1,82 (m,2H), 2,01 (m,2H), 3,49 (m, 1H) , 3,593,65 (m,5H), 3,75 (m, 2H) , 3,99 (s,2H), 5,06 (s,2H), 7,18 (d, J=5,5Hz,2H) , 7, 66-7,72 (m,2H), 8,15 (s,lH), 8,21 (d, J=5,5Hz,2H) , 8,30 (1H), s,2H), 13,38 (široký S,1H).

9,02 (široký s,2H), 9,23 (široký ♦ ·

262

Příklad 114

Dihydrochlorid 1-(cyklohexylkarbamoylmethyl)-2-[4-methoxykarbonyl-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylkarbamoyl]benzimidazol-5-karboxamidinu ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d₆) 1, 06-1,30 (m, 5H) , 1,54 (m, 1H) ,

1,70 (m,4H), 2,11 (m,2H), 2,25-2,33 (m,2H), 3,41-3,62 (m, 6H) ,

3,95 (m,2H), 5,32 (s,2H), 7,23 (2H) , 7,80 (1H), 7,89 (1H) ,

8,20-8,26 (m,4H), 9,18 (široký s,2H), 9,34 (široký s,2H), 9,55 (široký s,lH), 13,46 (široký s,1H).

Příklad 115

Dihydrochlorid kyseliny (S) -N- {5-amidino-l-[(1-fenylethyl)karbamoylmethyl]benzimidazol-2-ylmethyl}-N-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-dg) 1,41 (d, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 2,00 (m,2H), 2,28 (s,3H), 3,50 (m,2H), 3,72 (m,2H), 4,37 (s,2H),

4,66 (m, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 5,19 (široký s,4H), 6,95 (2H) ,

7,18-7,42 (m,7H), 7,71 (s,2H), 8,12 (s,lH), 8,78 (široký

S,1H), 9,09 (široký s,2H), 9,18 (široký d, 1H) , 9,30-9,33 (3H) .

• · • ·

263 • · • · 9·

Tabulka 1

	R¹	R²	R³	R
6 8	Η	Η	Η	0 '^2HCI
6 .9	Η	Η	Η	ΓνΥυ^ΝΗ2 k^kx · 2HCI
7 0	Η	Η	Η	OK ,-γ^ΧΓό kxk^ · 2HCI
7 1	Η	Η	Η	kA> · 3HCI
7 2	Η	Η	Η	COgMe ^yacrčo kkk^ · 2HCI
7 3	Η	Η	Η	(^N^COaBn 'OQr⁰'^ ’ 2HCI
7 4	Η	Η	Η	0 ρΛγ, kJL^ · HCI

4 4 4

264

4 4 4 • 4'4 4 • 4 4 · • · 4 ·

Tabulka 2

Př.	R¹	R²	R³	R
7 5	H	H	H	^xrXO UJ -^2HCI
7 6	H	H	H	<^N^CO₂H 'CO⁰^
7 7	H	H	H	UU , ·^2HC\|
7 8	H	H	H	<^n^Yⁿ^^c°^2H UU · ^2hci
7 9	Ή	H	H	/^N°2 '07 “
8 0	H	H	H	no₂ · 2HCI
8 1	H	H	H	nh₂ ^.JXÓ · 3HCI

• ·

265

Tabulka 3

P*	R¹	R²	R³	R
8 2	H	H	H	NH 'OO^r°'^A> -^2hci
8 3	H	H	H	'’ί'ΎΎθ'^θ ηΌ · HCI
8 4	H	H	H	ι^Ν'^δ°²_ Γ j W „„^Η
8 5	H	H	H	η · HCI
^{8 6}	H	H	H	_rA-Q ^{Η Ν}°² <Α> ‘HCI
8 7	H	H	H	* 2HCI
8 8	H	H	H	j^N οjTjT *^2hci '‘^Ν^ΊΓΎ°^χχΛ^ i <Λ> ^C°2^Et

266

9 9 9

Tabulka 4

Pr.	R¹	R^ž	R³	R
8 9	H	H	H	o ΒΊ ^2hci OCX CO H CO₂H
9 0	H	H	H		o ^^NN₂ :o₂h • 2HCI
9 1	H	H	H		0 .X^N^k-X^NHj, CO₂H ’ ^2HCI
9 2	H	H	H	? f^N> ^H ^C°2^H · 2HCI
9 3	H	H	H	x UU ^CC	7”·.Ο )₂H ^H * HCI
9 4	H	H	H	0 jX^_N-^kx^NMe2 'CCr°4^ · 2HC1
9 5	H	H	H	'CO'⁰''	_rAO -xM ^H CO₂Et . 2HCI

• · • 9

267 • 9

9 «999 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

Tabulka 5

Př,	R¹	R²	R³	R
9 6	H	H	H	O °V^NMe₂ ρΛΛ ^c°2^Et *^2HCI
9 7	H	H	H		-^Me · HCI 0₂H
9 8	H	H	H	NH pZnh₂ ΌΟ° ·^2HCI
9 9	H	H	H		Me A ^hA^Me X>_zEt · 2HCI
1 Ó 0	H	H	H	w°^	;o₂Et . 2HCI
1 0 1	H	H	H		ť-^NEt :o₂ei '^3HCI
1 0 2	H	H	H	oca	r^NEt co₂h * ^3HCI

• 999

9

268

Tabulka 6

Př.	R¹	R²	R³	R
10 3	H	H	H	'CcMŮ
1 0 4	H	H	H	CO₂Et ’ ^2HC‘ UxN
1 0 5	H	H	H
10 6	H	H	H	p OCť™ —
1 0 7	H	H	H	Ό_γΜβ jQ '^2HCI

·· ·· • · « • · « • · 4 • · · 4 ·· ·*

269

Tabulka 7

p;.	R¹	R²	R³	R
108	H	H	H	AVo^ Ογ- O nh ^NQ .₂HC,
109	H	H	H	t^zw-'_NO^ Ο_Υ“θ <5 o Ví ¹ ť ^ΟΟ,Η ' ^2HCI
110	H	H	H	X>°O Rrrrť o ,o T kA_C0H -2HCI ^C°2^H
111	H	H	H	v dx„ j^y^{NH COzH}
112	H	H	H	Ί^γνΌ-7 Ol NH. V -u, O (X^NH ^C°2^H

270

Tabulka 8

κ.	R¹	R²	R³	R
113	Η	Η	Η	ο VS Η COaMe V · 2HCI 00
114	Η	Η	Η	0 H CO₂Me C\J Τ ' 2HCI α^ΝΗ
115	Η	Η	Η	/VVxjCX ΟγΜβ ŠO₂ ΝΗ ^Ο 1 CO Η ' ^2HC1 MeyNH ^C°^2H ό

271 ····

Experimentální příklady

Testována byla biologická aktivita sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Sloučenina podle předkládaného vynálezu byla porovnávána s kontrolní sloučeninou pentahydrátem hydrochloridu kyseliny (25)-2-{4-[ (35)-1-acetimidoylpyrrolidin-3-yloxy]fenyl}-3-(7-amidinonaftalen-2-yl)propionové:

NH

Me

HCI · 5 H₂0 jako srovnávací příklad 1.

Test inhibice enzymu za použití syntetických substrátů (experimentální příklady 1 a 2)

Experimentální příklad 1

Stanovení aktivity antifaktoru Xa (FXa)

Lidský FXa [Enzyme Research Laboratories (USA)] enzym (40 μΐ, 0,16 U/ml) a testované sloučeniny (40 μΐ) upravené na různé koncentrace byly inkubovány v 0,1 M Tris (tris-hydroxymethyl-aminomethan) pufru (pH 8,4) obsahujícím 0,2 M chlorid sodný (tento roztok je dále označován jako 0,1 M tris0,2 M NaCl pufr) (40 μΐ) při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Syntetický substrát S-2222 (Daiichi Pure Chemical (Tokio, Japonsko), 40 μΐ) připravený jako 0,8 mM byl přidán do směsi a ta byla inkubována po dobu 10 minut při teplotě 37 °C. Reakce byla zastavena přidáním 60% kyseliny octové, vyjádřeno v procentech objemových, (40 μΐ) a absorbance při 405 nm byla měřena na přístroji Model 3550 (BIORAD). Pro kontrolu bylo místo testované sloučeniny použito rozpouštědlo. Hodnota kontroly byla pokládána za 100 % a koncentrace léku vykazující absorbanci 50 % byla pokládána za IC50. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

272 »· ·* ·· • · · · · · • · · ' · • · · · · · • 9 9 9 9

9999 99 99

Experimentální příklad 2

Stanovení aktivity antifaktoru Ha (Fila)

Lidský Fila (Sigma) enzym (40 μΐ, 3,2 U/ml) a testované sloučeniny (40 μΐ) upravené na různé koncentrace byly inkubovány v 0,1 M tris-0,2 M NaCl pufru (pH 8,4) (40 μΐ) při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Syntetický substrát S-2238 (Daiichi Pure Chemical (Tokio, Japonsko), 40 μΐ) připravený jako 0,8 mM byl' přidán do směsi a ta byla inkubována po dobu 20 minut při teplotě 37 °C. Reakce byla zastavena přidáním 60% kyseliny octové, vyjádřeno v procentech objemových, (40 μΐ) a absorbance při 405 nm byla měřena na přístroji Model 3550 (BIORAD). Pro kontrolu bylo místo testované sloučeniny použito rozpouštědlo. Hodnota kontroly byla pokládána za 100 % a koncentrace léku vykazující absorbanci 50 % byla pokládána za IC50. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.

• ·*·

273

Tabulka 9

testovaná sloučenina	Experimen- tální příklad 1 (μΜ)	Experimen- tální příklad 2 (μΜ)	testovaná sloučenina	Experimen- tální příklad 1 (μΜ)	Experimen- tální příklad 2 (μΜ)
Příklad 1	0,06	>10	Příklad 40	0,5	>10
Příklad 2	0, 4	>10	Příklad 43	0,4	>10
Příklad 4	0, 6	>10	Příklad 44	0,7	>10
Příklad 6	0, 08	>10	Příklad 53	0,5	>10
Příklad 7	0,03	>10	Příklad 57	0,05	>10
Příklad 10	0,7	>10	Příklad 60	0,9	>10
Příklad 11	0,3	>10	Příklad 61	0,3	>10
Příklad 12	0, 6	>10	Příklad 62	0,1	>10
Příklad 13	0,2	>10	Příklad 63	0,01	>10
Příklad 14	0,1	>10	Příklad 64	0,1	>10
Příklad 15	0,2	>10	Příklad 65	0,02	>10
Příklad 16	0,2	>10	Příklad 67		>10
Příklad 17	0,003	>10	Příklad 83	0,7	>10
Příklad 18	0, 01	>10	Příklad 88	0,2	>10
Příklad 21	0,7	>10	Příklad 89	0,2	>10
Příklad 22	0,8	>10	Příklad 98	0,4	>10
Příklad 29	0,5	>10	Příklad 99	0,7	>10
Příklad 30	0,4	>10	Příklad 100	0, 6	>10
Příklad 32	0,4	>10
Příklad 33	0,3	>10	Příklad 109	0, 2	>10
Příklad 34	0,2	>10	Příklad 110	0,08	>10
Příklad 37	0,04	>10	Příklad 112	0,2	>10
Příklad 39	0, 5

Experimentální příklad 3

Stanovení prothrombinového času

Ke krvi odebrané z myši, krysy, opice a zdravých lidských dobrovolníků byla přidána kyselina citrónová. Krev byla odstřeďována při teplotě 4 °C a 2000 G po dobu 15 minut, čímž byla získána normální plasma různých živočichů.

274

9999 • 9 99 99 • · · · 9 · • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9

9999 99 99

Do plasmy (45 μΐ) byla přidána čištěná voda (5 μΐ) obsahující různé koncentrace testované sloučeniny a výsledné směsi byly použity jako vzorky. Thrombinové činidlo (Baxter) bylo připraveno, zahříváno po dobu 5 minut na teplotu 37 °C a vzorek (50 μΐ) byl smíchán s thrombinovým činidlem. Pak byl měřen čas do vysrážení fibrinu. Koncentrace léku, která zdvojnásobila prothrombinový čas oproti neléčené skupině byla vypočtena a brána jako CT₂. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10

	CT₂ (μΜ)
testovaná sloučenina	myš	krysa	opice	člověk
příklad 7	10	30		0, 5
příklad 17	2	2		0,5
příklad 67			5
srovnávací příklad 1	10	10	4	2

Testy intravenózního podávání (experimentální příklady 4 až 5)

Experimentální příklad 4

Testy intravenózního podávání u myši

Testovaná sloučenina rozpuštěná ve fyziologickém roztoku byla intravenózně podávána myši ICR (hmotnost 20 g až 30 g, stáří 4 až 6 · týdnů) a aktivita testované sloučeniny byla vyhodnocena na základě inhibiční aktivity lidského FXa v séru jako indikátoru.

minut, 30 minut, 60 minut a 120 minut po intravenózním podání byla odebrána krev z očního pozadí za použití hematokritu. Krev byla odstřeďována po dobu 5 minut při 9000 G a získané sérum bylo použito pro stanovení.

Inhibiční aktivita lidského FXa byla měřena následujícím způsobem. Lidský FXa [Enzyme research Laboratories (USA)] enzym (40 μΐ, 0,5 U/ml) a čtyřikrát zředěný vzorek plasmy (40 μΐ) byly inkubovány v 0,1 M Tris-0,2 M NaCl pufru (pH 8,4) (40 μΐ) po dobu 10 minut při teplotě 37 °C. Pak byl přidán

275 ···· ·· ·· • · · · « · · · • · · · • · · · ·· ·♦ syntetický substrát S-2222 (Daiichi Pure Chemical (Tokio, Japonsko), 40 μΐ) připravený jako 0,8 mM výsledná směs byla inkubována po dobu 10 minut při teplotě 37 °C. Reakce byla zastavena přidáním 60% kyseliny octové, vyjádřeno v procentech objemových, (40 μΐ) a absorbance při 405 nm byla měřena na přístroji Model 3550 (BIORAD). Pro kontrolu bylo použito sérum nebo plasma získané před vzorkováním krve. Inhibiční aktivita FXa byla vypočtena jako procenta inhibice (%) proti kontrole. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11

	Inhibice (%) (průměr ± standardní odchylka; n = 3)
testovaná sloučenina	dávka (mg/kg)	10 minut	30 minut	60 minut	120 minut
Příklad 7	1	64+2	54 + 1	46 + 4	30 + 5
3	82 + 1	78 + 1	72+2	59 + 5
Příklad 17	0,1	31 + 3	10 + 3	0 + 4	0 + 7
0, 3	65 + 1	38 + 5	16 + 3	8 + 4
1	70 + 1	69 + 2	41 ± 10	1 + 3
Příklad 18	1	73 + 1	60 + 4	40 + 3	23 + 5
Příklad 63	0, 3	32 + 2	16 + 3	4 + 3	1 + 3
•1	55 + 3	46 + 5	16 + 7	3 + 6
Příklad 64	1	55 + 2	43 + 5	28 + 6
Příklad 65	1	55 + 1	34 + 2	17+2
Příklad 112	1	49 + 1	41 + 8	23 ± 11
Srovnávací příklad 1	1	43 + 3	14 + 2	0 + 1	1 + 2

Experimentální příklad 5

Testy intravenózního podávání u opice

Testovaná sloučenina rozpuštěná ve fyziologickém roztoku byla intravenózně podávána opici („crab-eating monkey, hmotnost 3,5 kg až 4,5 kg) a aktivita testované sloučeniny

276 ·· ·« » · · 4

I · · <

► » · 4 > · · 4 ·· ·* byla vyhodnocena na základě inhibiční aktivity v plasmě lidského FXa jako indikátoru.

minut, 30 minut, 60 minut, 120 minut a 180 minut po intravenóznim podání byla odebrána krev ze safenální žíly. Pro s kyselinou citrónovou, byla stanovena stejným stanovení byla použita plasma

Inhibiční aktivita lidského FXa způsobem jako v testu provedeném na myši. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12

		Inhibice (%) (průměr ± standardní odchylka;
				n = 3)
testovaná	dávka	10 minut	30 minut	60 minut	120	180
sloučenina	(mg/kg)				minut	minut
Příklad 9	1	82 ± 1	72 ± 2	58 ± 4	41 ± 3	29 ± 2
Příklad 17	1	90 ± 6	90 ± 1	86 ± 2	77 ± 6	65 ± 12

Testy orálního podávání (experimentální příklady 6 až 7)

Experimentální příklad 6

Test orálního podávání u myši

Testovaná sloučenina rozpuštěná v destilované vodě byla orálně podávána myši ICR (hmotnost 20 g až 30 g, stáří 4 až 6 týdnů) a aktivita testované sloučeniny byla vyhodnocena na základě inhibiční aktivity lidského FXa v séru jako indikátoru.

minut, 60 minut, 120 minut a 180 minut po intravenóznim podání byla odebrána krev z očního pozadí za použití hematokritu. Krev byla odstřeďována po dobu 5 minut při 9000 G a získané sérum bylo použito pro stanovení. Inhibiční aktivita lidského FXa byla stanovena stejným způsobem jako v testu intravenózního podávání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 13.

·«

277 * ·» • · 9 9 9 · » * 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

Tabulka 13

	Inhibice (%) (průměr ± standardní odchylka;
n =	3)
testovaná sloučenina	dávka (mg/kg)	30 minut	60 minut	120 minut	180 minut
Příklad 7	10	48 ± 7	40 + 9	26 + 7	18 + 9
Příklad 17	10	46 + 3	34 + 7	20 + 0	21 + 5
Příklad 63	10	22 ± 6	14 ± 9	12 + 10	12 + 4
Srovnávací příklad 1	10	11 + 4	6 + 4	6 + 4	6 + 4

Experimentální příklad 7

Testy orálního podávání u opice

Testovaná sloučenina rozpuštěná v destilované vodě byla orálně podávána opici („crab-eating monkey, hmotnost 3,5 kg až 4,5 kg) a aktivita testované sloučeniny byla vyhodnocena na základě inhibiční aktivity lidského FXa v séru jako indikátoru.

minut, 60 minut, 120 minut, 240 minut a 480 minut po intravenózním podání byla odebrána krev ze safenální žíly a krev byla odstřeďována po dobu 10 minut při 2000 G. Pro stanovení byla použita plasma s kyselinou citrónovou. Inhibiční aktivita lidského FXa byla způsobem jako v testu provedeném na myši. uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 stanovena stejným Výsledky jsou

	Inhibice (%) (průměr ± standardní odchylka; n = 3)
testovaná	dávka	30 minut	60 minut	120	240	480
sloučenina	(mg/kg)			minut	minut	minut
Příklad 9	10	28 ± 33	37 ± 27	46 ± 20	49 + 9	23 ± 11
Příklad 17	10	62 ± 53	62 ± 51	83 ± 13	68 ± 16	27 ± 10

4444

278

444 44

44 44

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4«44 44 44

Experimentální příklad 8

Model srážení krve u krysy

Intravenózní podávání thromboplastinu (Sigma) kryse podporuje systém srážení krve, který naopak sníží množství destiček a zvýší množství produktů odbourávání fibrinu. Testovaná sloučenina byla podávána intravenóznš 10 minut před podáním thromboplastinu a inhibiční vlivy testované sloučeniny na snížení množství destiček a zvýšení množství produktů odbourávání fibrinu. Podávaný thromboplastin měl takové koncentrace, aby došlo k tvorbě sraženiny do 20 sekund po přidání jedné dávky plasmy ke dvěma dávkám thromboplastinu, a byl podáván v množství 1 ml/kg. Destičky byly počítány po minutách na čítači krevních buněk sysmex F-800 [Dade

International lne. (USA)] a množství produktů odbourávání fibrinu bylo měřeno po 30 minutách za použití latexového činidla na množství produktů odbourávání fibrinu pro sérum [Teikoku Hormone, Mfg. Co., Ltd. (Tokio, Japonsko)]. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15. U každého příkladu byla hodnota množství destiček u skupiny neléčené thromboplastinem (106 ± 13) x 10⁴ a hodnota množství produktů odbourávání fibrinu byla u této skupiny 0 ± 0 pg/ml.

279 • 9999

9 9 ·

> · A

9 9

D99 99 9 ·· 9« • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 ·

9999 99 99

Tabulka 15

Testovaná sloučenina	Dávka (mg/kg)	Množství destiček (x 10⁴	Množství produktů odbourávání fibrinu (pg/ml)
krevních destiček na	ůD
	1	96 ± 18	0 ± 0
Příklad 7	0, 3	72 ± 10	4 ± 1
	0,1	66 ± 21	7 ± 3
	nosič	49 ± 11	8 ± 3
	1	108 ± 6	0 ± 0
Příklad 17	0, 3	92 ± 11	1 ± 1
	0,1	41 ± 13	6 ± 3
	nosič	49 ± 11	8 ± 3
	1	100 ± 5	1 ± 1
Srovnávací	0, 3	67 ± 16	3 ± 2
příklad 1	0,1	41 ± 9	9 ± 2
	nosič	42 ± 18	8 ± 3

Průmyslová využitelnost

Sloučenina obecného vzorce I, podle předkládaného vynálezu, má vynikající inhibični aktivitu proti faktoru srážlivosti krve Xa, což je zřejmé z předcházejících experimentálních příkladů. Proto je sloučenina použitelná jako činidlo pro prevenci a/nebo léčení různých nemocí způsobených srážlivosti krve nebo sraženou krví v cévě, konkrétně,, cerebrovaskulárních onemocnění jako je mozková mrtvice, mozková trombóza, mozková embólie, přechodná ataka ischemie, krvácivost a podobně; ischemické choroby srdeční, jako je akutní nebo chronický infarkt myokardu, nestabilní angína, koronární trombóza a podobně; plicní vaskulární nemoci, jako je plicní infarkt, plicní embólie a podobně; a nemocí způsobených různými vaskulárními poruchami jako je embólie periferní artérie, hluboká žilní trombóza, roztroušené • ·

280 intravaskulární.srážení, trombóza po operaci umělých cév nebo nahrazení chlopně, zátvor nebo stenóza po koronárním přemostění, zátvor nebo stenóza po drenáži chirurgickým vytvořením kanálu ve tkáních jako je perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA), perkutánní transluminální koronární drenáž chirurgickým vytvořením kanálu ve tkáních (PTCR) a podobně, trombóza způsobená mimotělním oběhem a podobně, glomerulonefritida, nefrotický syndrom, diabetická retinopathie, arteriosklerotická obliterace, Buergerova nemoc, trombóza tumoru, srážení krve v cévě způsobené arteriální fibrilací a podobně. Proto se předpokládá, že sloučenina podle předkládaného vynálezu bude výborně využitelná jako terapeutické činidlo na tyto nemoci.

Předkládaná přihláška je založena na přihláškách č. 116233/1998 a 237869/1998 podaných v Japonsku, jejichž obsah je zde uveden jako reference.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

TV 1M)D- ΖΤνΊ1. Amidinová sloučenina obecného vzorce I:

R¹ ,R³

N

I 'N R

Ř² (I) kde

R je skupina obecného vzorce II, III nebo IV:

R⁴ (III)

R⁴

(IV) kde

R⁴ je vodík, hydroxyl, nižší alkyl, nižší alkoxyl nebo halogen,

R⁵ je vodík, kyanoskupina, karboxyl nebo nižší alkoxykarbonyl,

R⁶ ' je vodík, cykloalkyl, hydroxyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl přičemž aralkyloxykarbonyl je případně substituovaný halogenem,' nitroskupinou, alkylem, alkoxylem nebo trifluormethylem, nitroskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, di(nižší)alkylaminoskupina, aryl, heteroaryl • · · · · · • · · · · · • · * · · • · · · · ·

9 · · · · ····· · · ·· případně z nižšího

282 : . : · • · · · · přičemž aryl nebo heteroaryl je substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu, nižšího alkoxykarbonylu, aralkyloxykarbonylu, nitroskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidinové skupiny a hydroxyamidinové skupiny,

5- až 7-členný nasycený heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku, a tento nasycený heterocyklus je případně substituovaný nižším alkylem, acylem, di(nižší)alkylamino(nižší)alkanoylem, nebo imidoyl nebo skupina obecného vzorce V:

(V) kde Ak je nižší alkyl a Hal je halogen,

X² je atom kyslíku, atom síry, -S0₂-, -SO₂NH- nebo jednoduchá vazba,

X³ je -(CH₂)_m-, kdé m je 0 nebo celé číslo 1 až 3,

X⁴ je -C0-, -C(=NH)-, -SO₂-, -CONH-, -CSNH-, -SO₂NH~,

- (CH₂) _rCONH-, - (CH₂)_rCH(OH)-, kde r je 0 nebo celé číslo 1 až 3, nebo jednoduchá vazba,

X⁵ je alkylen sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylen sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku nebo jednoduchá vazba,

R⁷ je vodík, nižší alkyl nebo skupina obecného vzorce VI:

R⁹

RlO (VI) • · · ·

283 kde R⁹ je atom kyslíku, atom síry, NH, NR¹¹kde R¹¹ je nižší alkyl, aralkyl, kde je aralkyl případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, halogenalkylu, kyanoskupíny, nitroskupiny, aminoskupiny a acyloxylu, nebo hydroxyl, a R¹⁰ je nižší alkyl, nižší alkoxyl, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina nebo di(nižší)alkylaminoskupina,

R⁸ je vodík, nižší akyl, cykloalkyl, kdy tento cykloalkyl je případně substituovaný nižším alkylem nebo karboxylem, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, kde je aryl nebo heteroaryl případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu, přičemž tento alkyl je případně substituovaný halogenem, hydroxylu, nižšího alkoxylu, karboxylu a nižšího alkoxykarbonylu, aralkyl kdy je tento aralkyl případně substituován 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu, nižšího alkylu, hydroxylu, nižšího alkoxylu, halogenalkylu, kyanoskupíny, nitroskupiny, aminoskupiny a acyloxylu, nebo 5- až 7- členný nasycený heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku,

Y¹ je atom kyslíku, -NH-, -CONH-, -NR¹²kde R¹² je nižší alkyl nebo -Y⁶ -R¹³ kde R¹³ je vodík, nižší alkyl nebo aryl,

284 kdy je nižší alkyl nebo aryl případně substituovaný karboxylem, nižším alkoxykarbonylem nebo aralkyloxykarbonylem,

Y⁶ je -CO-, -CO2-, -COCO₂-, -SO₂-, -SO₂(CH₂)_rnebo -(CH₂)_r-, kde r je 0 nebo celé číslo 1 až 3, nebo jednoduchá vazba,

Y² je atom kyslíku, atom síry nebo jednoduchá vazba,

Y³ je /(ΟΗ2)_λ k - kde s a t jsou celé číslo 1 až 3,

Y⁴ je atom kyslíku, nebo jednoduchá' vazba,

Y⁵ je

- (CH₂) p > - CAkAk' - (CH₂) p -,

V* , '(CHa)/ stejné nebo různé a každé z nich je

-CO-, -co₂-, -so₂-, -CONH-, -CH=CH-(CH₂)p-, -(CH₂)p'-CHAk-(CH₂)_p—,

T tokde Ak, Ak' jsou stejné nebo různé a každé z nich je nižší alkyl, p je 0 nebo celé číslo 1 až 3, p' a p jsou stejné nebo různé a každé z nich je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, nebo jednoduchá vazba, cyklus A je • ·

285

9 9 9 9 9 1 • · · · « • 9 9 9 9 1 • · · · « • · · · · · 99 kde R¹⁴ je karboxyl, nižší alkoxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl, kdy je tento. aralkyloxykarbonyl případně substituovaný halogenem, nitroskupinou, alkylem, alkoxylem nebo trifluormethylem, j je 1 nebo 2, k je 0 nebo 1, a man jsou stejné nebo různé a každé z nich je 0 nebo celé číslo 1 až 3; a

R¹, R² a R³ jsou stejné nebo různé a každé z nich je atom vodíku, hydroxyl, nižší alkyl nebo aryl, nebo její sůl nebo její prolék.
2. Amidinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které R je skupina obecného vzorce II nebo III:

(III) kde R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, jak odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.
3. Amidinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, ve které R je skupina obecného vzorce II:

* · · · ·

286 ··· · · ·· · • · · · · · • ······ ^!-f>

X⁴—X⁵—R^e

R⁵ (II) kde R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, jak odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.
4. Amidinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, ve které R je skupina obecného vzorce II:

(II) kde R⁴, R⁵, R⁶, X², X³, X⁴, X⁵, jak odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.
5. Amidinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 4, ve které X³ je -(CH₂)_m-, kde m odpovídá definici, která již byla uvedena a X⁴ je a j je 1 nebo její sůl nebo její prolék.
6. Amidinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, ve které R⁶ je atom vodíku, X² je atom kyslíku a X⁵ je jednoduchá vazba, nebo její sůl nebo její prolék.

• ·

287
7. Amidinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které R je skupina obecného vzorce IV:

Y²— Y³— R⁷ (CH₂)_n— Y⁴— Y⁵—r⁸ (IV) kde R⁷, R⁸, Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, cyklus A, man odpovídají definici, která již byla uvedena, nebo její sůl nebo její prolék.
8. Amidinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, ve které je cyklus A:

nebo její sůl nebo její prolék.
9. Amidinová sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:

7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

W-methyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, oximu 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

N-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidin, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ·· ·· > · · 1 ► · · 4 » · · 4 » · · 4 • · · ·

288 kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, methylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, kyseliny 4-{N- [5-amidino-l-(fenylethylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoyl}benzoové, kyseliny 4-{JV- [5-amidino-l- (4-benzyloxyfenylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoyl[benzoové,

2-[4-(pyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu,

2-[4-(l-acetimidoylpyrrolidin-3-yloxy)fenoxymethyl]-1-(2-methoxyethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu,

7-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

289

4 · a ·

7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, ethylesteru 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-ylacetylglycinu,

W-methylamidu 4-(2-amidino-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové kyseliny,

7-(l-acetylpiperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-benzylsulfonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-fenylacetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

N- {2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}acetamidu,

N-{2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-ylJbenzamidu, ethylesteru kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-2— -propenové, methylesteru kyseliny 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylové, kyseliny 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-yl]pyridin-3-karboxylové,

6- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7— {2—[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

290 • · ·· ·· ·· • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99 ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[c]azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4- (2-amidino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-líf-benzo [c] azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7— -ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7— -ylsulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, methylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylová, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové,

1-[2-(benzothiazol-2-yl)-2-oxyethyl]-2-fenoxymethylbenzimidazol-5-karboxamidinu, kyseliny trans-4-{2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-amidinobenzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové, kyseliny trans-4-{2—[4—(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-(W-methylamidino)benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové, kyseliny trans-4-{2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-5-[amino(hydroxyimino)methyl]benzimidazol-l-ylacetylaminomethyl]cyklohexankarboxylové, .

• · · ♦ • · · · * * · · 9

9 · · · · · *

2-[4-(piperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-fenacylbenzimidazol-5-karboxamidinu,

2-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenoxymethyl]-1-fenacylbenzimidazol-5-karboxamidin,

2-{2-[4-ethoxykarbonyl-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethyl}-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu, kyseliny 4—{2—[5-amidirio-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-yl]ethyl}-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové,

1- (cyklohexylkarbamoylmethyl)-2-{N-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]-2V-ethoxalylaminomethyl }benzimidazol-5-karboxamidinu, kyseliny N- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]aminošťavelové,

2- [N- [4- (l-acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-Nethoxykarbonylmethylaminomethyl}-1-(cyklohexylkarbamoylmethyl )benzimidazol-5-karboxamidinu, kyseliny N- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [1-(acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoová,

2— {JV— [4— (l-amidinopiperidin-4-yloxy) fenyl] -N- (4-methoxykarbonylbenzoyl)aminomethyl}-!-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-5-karboxamidinu, kyseliny W- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(1-(amidinopiperidin-4-yloxy)fenyl]karbamoylbenzoové, kyseliny W- [5-amidino-l-(cyklohexylkarbamoylmethyl)benzimidazol-2-ylmethyl]-N- [4-(1-(acetimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové,

7-[1-(pyridin-4-ylacetyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, • 444

44 44 4>

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 9

4 4 4 4 4 ·

4 4 4 4 *

4444 4» 4 ·

292

7-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-hydroxybenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, methylesteru kyseliny 2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylmethyl]indol-1-karboxylové, benzylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové,

N-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-karboxamidu,

7-[1-(indol-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové,

W-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-acetamidu, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylacetaminooctové,

7-[1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-nitrobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-hexanimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

N-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu,

N-butyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu,

293 ···· •9 ·* *· • * · · * · 9 9 · · 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9

N-cyklohexyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu,

N-(2-nitrofenyl)-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-oxymethyl)piperidin-1-karbothioamidu,

7-[1-(benzimidazol-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, ethylesteru kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-propionové, kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}propionové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-aminopyridin-5-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(3-aminopropionyl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(imidazol-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(piperidin-4-ylsulfamoyl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-l-dimethylaminoacetylpiperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-3-ylkarbamoyl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(1-dimethylaminoacetylpiperidin-2-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylové,

4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-4-karboxypiperidin-l-yl]-1-methylpyridinium-chloridu, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(4-amidinofenyl)-piperidin-4-karboxylové,

294 • * * ♦*

Φ· ·· ♦ » · • · · • * · • φ « * ·· φ» ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4—karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové,

7-[2-(4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl)-1-(l-pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové a kyseliny 4-(2-amidino-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové nebo její sůl nebo její prolék.
10. Amidinová sloučenina podle nároku 3 vybraná ze skupiny sestávající z:

7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(chinolin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

N-methyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, oximu 7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, • 9 99

297 • 9 9 · • 9 9 9 9

9 9 9 9

99 9· kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylthiomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7— -ylthio)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylmethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7— -ylsulfonyl)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, methylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylamino)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylsulfonylaminomethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové,

7-[1-(pyridin-4-ylacetyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-hydroxybenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, methylesteru kyseliny 2-[4-(2-amidino-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl) piperidin-l-ylmethyl] indol-1-karboxylové, benzylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové,

N-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-karboxamidu, • · * ·

295 ::

*·» «« ··· ·«·· ·· ·

W-fenyl-7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolín-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, methylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyrimidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl]-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové,

7-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolín-2-karboxamidinu,

7-[1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, ethylesteru 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-ylacetylglycinu, ··♦·

296 ♦ 99 * ···· • · • · ♦ · • * ♦ · ··

N-methylamidu kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-1-octové,

7-(l-acetylpiperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-benzylsulfonylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-acetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-fenylacetimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

N-{2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}acetamidu,

N- {2-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-5-yl}benzamidu, ethylesteru kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}-2— -propenové, methylesteru kyseliny 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylové, kyseliny 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-karboxylové,

6- [1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7- {2-[4-kyano-l-(pyridin-4-yl)piperidin-4-yl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-2, 3, 4,5-tetrahydro-lN-benzo[c]azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-2, 3,4,5-tetrahydro-lN-benzo[c]azepin-8-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové,

9999

298 • 9 9 999 99 · > 9 ♦ 9 9999

9 99 9·9 9999 99 99

7-[1-(indol-2-ylmethyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-octové,

W-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-acetamidu, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-ylacetaminooctové,

7-[1-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-nitrobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-[1-(2-aminobenzyl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

7-(l-hexanimidoylpiperidin-4-ylmethoxy)-1, 2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

W-benzyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu,

W-butyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu,

W-cyklohexyl-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-sulfonamidu,

N- (2-nitrofenyl)-4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl-oxymethyl)piperidin-l-karbothioamidu,

7-[1-(benzimidazol-2-yl)piperidin-4-ylmethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu, ethylesteru kyseliny 3-{4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-yl}propionové, kyseliny 3- { 4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)piperidin-l-yl]pyridin-3-ylJpropionové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-aminopyridin-5-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylové,

9 999

9 9

9 9

9 9

9 9

9 9

299 kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(3-aminopropionyl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(imidazol-4-ylacetyl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(piperidin-4-ylsulfamoyl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yioxymethyl)-l-dimethylaminoacetylpiperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-3-ylkarbamoyl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny .4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(1-dimethylaminoacetylpiperidin-2-ylkarbonyl)piperidin-4-karboxylové,

4-[4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-4-karboxypiperidin-l-yl]-1-methylpyridinium-chloridu, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(4-amidinofenyl)-piperidin-4— -karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny '4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, ethylesteru kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(l-ethylpiperidin-4-yl)piperidin-4-karboxylové,

7-[2-(4-kyanopiperidin-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-karboxamidinu,

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

300 »«··

9 9 99 ethylesteru kyseliny 4-[2-(2-amidino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxy)ethyl)-1-(l-pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové, kyseliny 4-(2-amidino-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4-karboxylové a kyseliny 4-(2-amidino-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yloxymethyl)-1-(pyridin-4-yl)piperidin-4— -karboxylové nebo její sůl nebo její prolék.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahujé amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její sůl nebo její prolék a farmaceuticky přijatelné aditivum.
12. Inhibitor srážení krve, vyznačující se tím, že obsahuje amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její sůl nebo její prolék jako aktivní složku.
13. Inhibitor faktoru Xa, vyznačující se tím, že obsahuje amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její sůl nebo její prolék jako aktivní složku.
14. Činidlo pro prevenci nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách, vyznačující se tím, že obsahuje amidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její sůl nebo její prolék jako aktivní složku.
15. Způsob inhibice srážení krve, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podávání amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její soli nebo jejího proléku.
16. Způsob inhibice faktoru Xa, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podávání amidinové sloučeniny podle • 9 99

9 9 9 9

9 9 9 ·

9 · 9 ·

99··

301 kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její soli nebo jejího proléku.
17. Způsob prevence nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo vyznačuj ící amidinové sloučeniny tvorbou krevních sraženin v cévách, se tím, že zahrnuje podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její soli nebo jejího proléku.
18. Použití amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její soli nebo jejího proléku k výrobě inhibitoru srážení krve.
19. Použití amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její soli nebo jejího proléku k výrobě inhibitoru faktoru Xa.
20. Použití amidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10 nebo její soli nebo jejího proléku k výrobě činidla pro prevenci nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách.
21. Komerční balení, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor srážení krve podle nároku 12 a návod k použití, ve kterém je uvedeno, že inhibitor se používá pro inhibici srážení krve.
22. Komerční balení, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor faktoru Xa podle nároku 13 a návod k použití, ve kterém je uvedeno, že inhibitor se používá pro inhibici faktoru Xa.
23. Komerční balení, vyznačující se tím, že obsahuje činidlo pro prevenci nebo léčení podle bároku 14 a návod k použití, ve kterém je uvedeno, že činidlo se používá pro prevenci nebo léčení nemocí způsobených srážením krve nebo tvorbou krevních sraženin v cévách.