KR101162047B1 - ＴＡＦＩａ 억제제로서의 이미다졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성화된 트롬빈-활성화성 섬유소용해 억제인자인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 혈전증, 색전증, 과다응고 또는 섬유성 변화에 의해 수반되는 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조에 적합하다.
섬유소용해 억제인자, 혈전증, 색전증, 과다응고, 섬유성 변화

Description

ＴＡＦＩａ 억제제로서의 이미다졸 유도체{Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors}
본 발명은 효소 TAFIa[활성화된 트롬빈-활성화성 섬유소용해 억제인자(activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)]를 억제하는 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조방법 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
효소 TAFIa는, 예를 들면, 트롬빈 활성을 통해 트롬빈-활성화성 섬유소용해 억제인자 효소원(TAFI)으로부터 생성된다. 효소 TAFI는 또한 혈장 프로카복시펩티다제 B, 프로카복시펩티다제 U 또는 프로카복시펩티다제 R을 지칭하고, 카복시펩티다제 B와 유사한 효소전구체[참조: L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, pages 251- 2518]이다.
응괴(clot)가 형성되는 동안, 트롬빈은 응고 연속단계의 최종 생성물로서 생성되고, 용해성 혈장 섬유소원을 비용해성 섬유소 매트릭스로 전환시키도록 유도한다. 동시에, 트롬빈은 내부 섬유소용해 억제인자 TAFI를 활성화시킨다. 이에 따라, 활성화된 TAFI(TAFIa)가 트롬빈의 작용을 통한 효소원 TAFI로부터 혈전 형성 및 용해 중 생성되고; 트롬빈과의 복합체로서 트롬보모둘린은 이의 효과가 약 1250-배 증가한다. TAFIa는 섬유소 단편의 카복시 말단에서 염기성 아미노 산을 절단한다. 이어서, 플라스미노겐에 대한 결합 위치로서의 카복시-말단 라이신의 손실은 섬유소용해를 억제한다. TAFIa의 효과적인 억제제는 플라스미노겐에 대한 이러한 고-친화성 라이신 결합 위치의 손실을 예방하고, 이러한 방법으로 플라스민에 의한 내부 섬유소용해를 지원한다: TAFIa 억제제는 섬유소용해촉진 효과를 갖는다.
혈액 중 지혈을 유지하기 위해, 혈액의 응집 및 응괴의 분해를 야기하는 메카니즘이 발현되고; 이들은 평형상태이다. 평형상태가 교란되어 응고 성향이 되면, 섬유소가 다량으로 생성되어 혈전 형성의 병리학적 과정이 사람에서 심각한 병리학적 상태를 야기할 수 있다.
과도 응고가 혈전증에 의해 야기된 심각한 병리학적 상태를 초래할 수 있듯이, 항혈전 치료는 필요한 지혈 플러그의 형성을 방해하여 원치않은 출혈 위험을 수반한다. TAFIa의 억제는 - 응고 및 혈소판 응집에 영향이 없는 - 내부 섬유소용해를 증가시킨다. 즉, 교란된 평형상태가 섬유소용해 성향으로 이동된다. 따라서, 임상적으로 관련된 혈전의 형성을 방해할 수 있고, 이미-존재했던 응괴의 용해를 증가시킬 수 있다. 반면, 지혈 플러그의 형성은 손상되지 않아서, 출혈성 소인(hemorrhagic diathesis)이 될 것으로는 거의 예상되지 않는다[참조: Bouma et al., J. et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, pages 1566- 1574].
TAFIa의 억제제는 이미 국제 공보 WO 03/013526 및 WO 03/061653에 기재되어 있다.
본 발명의 TAFIa 억제제는 혈전증, 색전증, 과다응고 또는 섬유성 변화(fibrotic change)에 관련된 질환을 앓는 사람의 예방 및 치료에 적합하다. 이들은 급성 및 장기간 치료 둘 다에 적합하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및/또는 입체이성체 형태의 임의의 비의 혼합물, 및/또는 생리학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 염에 관한 것이다.
Figure 112006075948856-pct00001
상기 화학식 I에서,
U는
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬,
3) -(C3-C6)-사이클로알킬,
4) 불소,
5) -O-CF3 또는
6) -CF3이고,
X는 화학식 II의 라디칼이고,
Y는
1) 화학식 III의 라디칼,
2) 화학식 IV의 라디칼,
3) 화학식 V의 라디칼 또는
4) 화학식 VI의 라디칼이고,
Z는
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬,
3) (C1-C6)-알킬-OH,
4) -(C0-C4)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬,
5) -(C1-C10)-알킬-O-C(O)-O-R1,
6) -(CH2)r-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, r은 정수 0, 1, 2 또는 3이다) 또는
7) -(CH2)s-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, s는 정수 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
Figure 112006075948856-pct00002
상기 화학식 II에서,
m은 정수 0 또는 1이고,
A1은
1) -(CH2)n-(여기서, n은 정수 1, 2 또는 3이다) 또는
2) -O-(CH2)n-(여기서, n은 정수 0, 1, 2 또는 3이다)이고,
A2는
1) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 하나 이상의 N 원자를 포함하고, 아미노 그룹에 의해 치환되고, -(C1-C3)-알킬, 할로겐, -CF3 또는 -O-CF3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 추가로 치환될 수 있다),
2) -(C1-C6)-알킬-NH2 또는
3) -(C3-C8)-사이클로알킬-NH2이고,
Figure 112006075948856-pct00003
상기 화학식 III에서,
a) A3은 -(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C2-C6)-알키닐렌, 여기서, 사이클로알킬 또는 알키닐렌은 치환되지 않거나, -O-R10 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)2-이고, 여기서, R2는 하기 정의된 바와 같고, 2개의 R2 라디칼은 서로 독립적으로 정의되고,
A5는 부재이고, o는 정수 0 또는 1이고,
R10은 수소, -(C1-C6)-알킬 또는 -(C6-C14)-아릴이거나,
b) A3은 -(C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거 나, -O-R10 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)-이고,
A5는 a)1) -C(O)-R3, a)2) -C(O)-N(R4)-R5, a)3) -(SO2)-R6 또는 a)4) -C(O)-O-R7이고,
o는 정수 1이고,
p는 정수 1이거나,
c) A3은 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 사이클릭 아민이고, 여기서, 사이클릭 아민은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
여기서, A5는 A3의 N원자에 결합되고,
o는 정수 0이고,
p는 정수 0 또는 1이거나,
d) A3은 -(CH2)q-(C6-C14)-아릴이고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
o는 정수 0 또는 1이고,
p는 정수 1이고,
q는 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
e) A3은 -(CH2)r-Het이고, 여기서, Het는 4- 내지 15-원 Het 환이고, Het 환 은 치환되지 않거나, = O 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
o는 정수 0 또는 1이고,
p는 정수 1이고,
r은 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
f) A3은 -(CH2)q-(C6-C14)-아릴이고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -O-이고,
A5는 -(C6-C14)-아릴이고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
o 및 p는 정수 1이고,
q는 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
g) -CH(-(C6-C14)-아릴)-(C6-C14)-아릴이고,
여기서, R1은
a) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -CF3, =O, -O-CF3 또는 할로겐에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 4- 내지 15-원 Het 환,
c) -(C1-C6)-알킬,
d) -(C0-C4)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬,
e) -CF3,
f) -O-CF3 또는
g) 할로겐이고,
여기서, R2는
a) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -CF3 또는
e) 수소원자이고,
여기서, R3, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이고,
여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬 또는 -(C2-C10)-알케닐(여기서, 알킬 또는 알케닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이거나,
R4 및 R5는, 이에 결합된 질소원자와 함께, 당해 질소원자 이외에 또한 추가로 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 2개를 포함할 수 있는 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 환을 형성하고,
Figure 112006075948856-pct00004
상기 화학식 IV에서,
R8은
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이고,
Figure 112006075948856-pct00005
상기 화학식 V에서,
a)의 경우,
R12는
1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
2) -(C0-C3)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이며,
R13은
1) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
2) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
b)의 경우,
R12는
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이며,
R13은 -CH(R8)-R9이고, 여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -(C6-C14)-아릴 또는 Het이고, 여기서, Het 및 아릴은 각각 치환되지 않거나, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R16, R17, R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) 할로겐,
4) -OH,
5) -NH2,
6) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
7) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이거나,
R16 및 R17 또는 R18 및 R19는 각각 이들에 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 환을 형성하고,
Figure 112006075948856-pct00006
상기 화학식 VI에서,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
5) -(C0-C3)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬이거나,
R24 및 R25는, 이에 결합된 질소원자와 함께, 당해 질소원자 이외에 또한 추가로 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 2개를 포함할 수 있는 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 환을 형성하고,
R26, R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) 할로겐,
4) -OH,
5) -NH2,
6) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
7) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이거나,
R26 및 R27 또는 R28 및 R29는 각각 이들에 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 환을 형성한다.
본 발명은 추가로 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006075948856-pct00007
상기 화학식 Ia에서,
U는
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬,
3) -(C3-C6)-사이클로알킬,
4) 불소,
5) -O-CF3 또는
6) -CF3이고,
X는 화학식 II의 라디칼이고,
Y는
1) 화학식 III의 라디칼,
2) 화학식 IV의 라디칼,
3) 화학식 V의 라디칼 또는
4) 화학식 VI의 라디칼이고,
Z는
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬,
3) (C3-C6)-사이클로알킬,
4) (C1-C10)-알킬-O-C(O)-O-R1,
5) -(CH2)r-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, r은 정수 0, 1, 2 또는 3이다) 또는
6) -(CH2)s-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, s는 정수 0, 1, 2 또는 3이다)이고,
화학식 II의 라디칼에서,
m은 정수 0 또는 1이고,
A1은
1) -(CH2)n-(여기서, n은 정수 1, 2 또는 3이다) 또는
2) -O-(CH2)n-(여기서, n은 정수 0, 1, 2 또는 3이다)이고,
A2는
1) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Het 환은 아미노 그룹에 의해 치환되고, -(C1-C3)-알킬, 할로겐, -CF3 또는 -O-CF3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 추가로 치환될 수 있다),
2) -(C1-C6)-알킬-NH2 또는
3) -(C3-C8)-사이클로알킬-NH2이고,
화학식 III의 라디칼에서,
a) A3은 -(C3-C8)-사이클로알킬 또는 -(C2-C6)-알키닐렌이고, 여기서, 사이클 로알킬 또는 알키닐렌은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)2-이고, 여기서, R2는 하기 정의된 바와 같고, 2개의 R2 라디칼은 서로 독립적으로 정의되고,
A5는 부재이고,
o는 정수 0 또는 1이거나,
b) A3은 -(C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)-이고,
A5는 a)1) -C(O)-R3, a)2) -C(O)-N(R4)-R5, a)3) -(SO2)-R6 또는 a)4) -C(O)-O-R7이고,
o는 정수 1이고,
p는 정수 1이고,
c) A3은 프로필아민, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 및 아조칸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 아민이고, 여기서, 사이클릭 아민은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
여기서, A5는 A3의 N원자에 결합되고,
o는 정수 0이고,
p는 정수 0 또는 1이거나,
d) A3은 -(CH2)q-(C6-C14)-아릴이고, 여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 플루오레닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5 b)에 정의된 바와 같고,
o는 정수 0 또는 1이고,
p는 정수 1이고,
q는 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
e) A3은 -(CH2)r-Het이고, 여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, =O 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
o는 정수 0 또는 1이고,
p는 정수 1이고,
r은 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
f) A3은 -(CH2)q-(C6-C14)-아릴이고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -O-이고,
A5는 -(C6-C14)-아릴이고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
o 및 p는 정수 1이고,
q는 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
g) -CH(페닐)-페닐이고,
여기서, R1은
a) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, -(C1-C6)-알킬, -(C0-C4)-알킬-(C3-C8)-사이클로알킬, -CF3, =O, -O-CF3 또는 할로겐에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다),
c) -(C1-C6)-알킬,
d) -(C3-C8)-사이클로알킬,
e) -CF3,
f) -O-CF3 또는
g) 할로겐이고,
여기서, R2는
a) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -CF3 또는
e) 수소원자이고,
여기서, R3, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이고,
여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬 또는 -(C2-C10)-알케닐(여기서, 알킬 또는 알케닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이거나,
R4 및 R5는, 이에 결합된 질소원자와 함께, 프로필아민, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 아제핀, 디옥사졸, 디옥사진, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 케토피페라진, 모르폴린, [1,4]옥사제판, 옥사졸, 피페라진, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 티아졸, 티아디아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티오모르폴린, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 환을 형성하고,
화학식 IV의 라디칼에서,
화학식 IV은 아제티딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, 아제판-2-온 및 아조칸-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이고, 이는 질소원자상에 각각의 경우 R8에 의해 치환되고,
여기서, R8은
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이고,
화학식 V의 라디칼에서,
a)의 경우,
R12는
1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
2) -(C0-C3)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 치환 되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
R13은
1) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
2) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
b)의 경우,
R12는
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, Het는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
R13은 -CH(R8)-R9이고, 여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 -(C6-C14)-아릴 또는 Het이고, 여기서, Het 및 아릴은 각각 상기 정의된 바와 같고, 치환되지 않거나, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R16, R17, R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) 할로겐,
4) -OH,
5) -NH2,
6) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
7) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이거나,
R16 및 R17 또는 R18 및 R19는 각각 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 환을 형성하고,
화학식 VI의 라디칼에서,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
5) -(C0-C3)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬이거나,
R24 및 R25는, 이에 결합된 질소원자와 함께, 프로필아민, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 아제핀, 디옥사졸, 디옥사진, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 케토피페라진, 모르폴린, [1,4]옥사제판, 옥사졸, 피페라진, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 티아졸, 티아디아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티오모르폴린, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 환을 형성하고,
R26, R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) 할로겐,
4) -OH,
5) -NH2,
6) -(C0-C3)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
7) -(C0-C3)-알킬-Het(여기서, 알킬 및 Het는 상기 정의된 바와 같고, 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이거나,
R26 및 R27 또는 R28 및 R29는 각각 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 환을 형성한다.
본 발명은 추가로
U가 수소원자, -CF3, 불소 또는 -CH3이고,
X가 화학식 II의 라디칼이고,
Y가
1) 화학식 III의 라디칼,
2) 화학식 IV의 라디칼,
3) 화학식 V의 라디칼 또는
4) 화학식 VI의 라디칼이고,
Z가 수소원자 또는 (C1-C4)-알킬이고,
화학식 II의 라디칼에서,
m은 정수 1이고,
A1은
1) -(CH2)-,
2) -O-(CH2)n-(여기서, n은 정수 0 또는 1이다) 또는
3) 공유결합이고,
A2는
1) 아미노피리딜(여기서, 아미노피리딜은 치환되지 않거나, -(C1-C3)-알킬, 할로겐 또는 -CH3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
2) 아미노티아졸릴(여기서, 아미노티아졸릴은 치환되지 않거나, -(C1-C3)-알킬, 할로겐 또는 -CH3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
3) -(C1-C3)-알킬-NH2 또는
4) -(C3-C8)-사이클로알킬-NH2이고,
화학식 III의 라디칼에서,
a) A3은 -(C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C2-C6)-알키닐렌이고, 여기서, 사이클로알킬 또는 알키닐렌은 치환되지 않거나, -O-R10 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)2-이고, 여기서, R2는 하기 정의된 바와 같고, 2개의 R2 라디칼은 서로 독립적으로 정의되고,
A5는 부재이고, o는 정수 0 또는 1이고,
R10은 수소, -(C1-C6)-알킬 또는 페닐이거나,
b) A3은 -(C3-C6)-사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, -O-R10 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)-이고,
A5는 a)1) -C(O)-R3, a)2) -C(O)-N(R4)-R5, a)3) -(SO2)-R6 또는 a)4) -C(O)-O-R7이고,
o는 정수 1이고,
p는 정수 1이거나,
c) A3은 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 사이클릭 아민이고, 여기서, 사이클릭 아민은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
여기서, R5는 A3의 N원자에 결합되고,
o는 정수 0이고,
p는 정수 0 또는 1이거나,
d) A3은 -(CH2)q-(C6-C14)-아릴이고, 여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
o는 정수 0 또는 1이고,
p는 정수 1이고,
q는 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
e) A3은 -(CH2)r-Het이고, 여기서, Het는 피롤리딘, 벤조티오펜 또는 피페리딘이고, 이들은 치환되지 않거나, =O 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4 및 A5는 b)에 정의된 바와 같고,
o는 정수 0 또는 1이고,
p는 정수 1이고,
r은 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
f) A3은 -(CH2)q-페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -O-이고,
A5는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
o 및 p는 정수 1이고,
p는 정수 1 또는 2이고,
여기서, R1은
a) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 트리아졸릴 또는 피리디닐,
c) -(C1-C4)-알킬,
d) -(C3-C6)-사이클로알킬,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) 불소 또는
h) 염소이고,
여기서, R2는
a) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C1-C3)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -CF3 또는
e) 수소원자이고,
여기서, R3, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이고,
여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬 또는 -(C2-C6)-알케닐(여기서, 알킬 또는 알케닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 4- 내지 15-원 Het 환(여기서, Het 환은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
e) 수소원자이거나,
R4 및 R5는, 이에 결합된 질소원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 아제핀, 디옥사졸, 디옥사진, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 케토피페라진, 모르폴린, [1,4]옥사제판, 옥사졸, 피페라진, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 티아졸, 티아디아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티오모르폴린, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트 리아졸로부터 유도된 환을 형성하고,
화학식 IV의 라디칼에서,
화학식 IV는 아제티딘-2-온, 피롤리딘-2-온 및 피페리딘-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 라디칼은 질소원자상에 각각의 경우 R8에 의해 치환되고,
여기서, R8은
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 수소원자 또는
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
화학식 V의 라디칼에에서,
a)의 경우,
R12는
1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
2) -(C0-C3)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않 거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
3) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
R13은
1) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 알킬 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
2) -(C0-C3)-알킬-피리딜(여기서, 알킬 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
b)의 경우,
R12는
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4) -(C0-C3)-알킬-피리딜(여기서, 알킬 및 피리딜은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
R13은 -CH(R8)-R9이고, 여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 페닐 또는 피리 딜이고, 여기서, 페닐 또는 피리딜은 각각 치환되지 않거나, -O-(C1-C4)-알킬 또는 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R16, R17, R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C3)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) 불소,
4) -OH,
5) -NH2 또는
6) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 알킬 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
화학식 VI의 라디칼에서,
R24 및 R25는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 알킬 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4) -(C0-C3)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
R26, R27, R28 및 R29는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C3)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) 불소,
4) -OH,
5) -NH2 또는
6) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 알킬 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)인 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
U가 수소원자이고,
X가 화학식 II의 라디칼이고,
Y가
1) 화학식 III의 라디칼,
2) 피롤리딘-2-온의 라디칼 또는
3) 화학식 V의 라디칼이고,
Z가
1) 수소원자,
2) -(C1-C6)-알킬,
3) -(C1-C6)-알킬-OH,
4) -(C0-C4)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬 또는
5) -(C1-C10)-알킬-O-C(O)-O-(C3-C6)-사이클로알킬이고,
화학식 II의 라디칼에서,
m은 정수 1이고,
A1은 -(CH2)-이고,
A2는 아미노피리딜이고, 여기서, 아미노피리딜은 치환되지 않거나, 할로겐 또는 -CH3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
화학식 III의 라디칼에서,
a) A3은 -(C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, A4 및 A5는 부재이거나,
b) A3은 -(C3-C8)-알키닐렌이고, 여기서, 알키닐렌은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, A4 및 A5는 부재이거나,
c) A3은 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 사이클릭 아민이고, 여기서, 사이클릭 아민은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, A4 및 A5는 부재이거나,
d) A3은 -(CH2)q-페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)-이고, 여기서, R2는 하기 정의된 바와 같고,
A5는 a)1) -C(O)-R3, a)2) -C(O)-N(R4)-R5, a)3) -(SO2)-R6 또는 a)4) -C(O)-O-R7이고,
o는 정수 1이고,
p는 정수 1이고,
q는 정수 0, 1 또는 2이거나,
e) A3은 -(CH2)r-Het이고, 여기서, Het는 피롤리딘 또는 피페리딘이고, 이는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 부재이고, A5는 d)에 정의된 바와 같고, 여기서, A5는 A3의 질소원자에 결합되고,
p는 정수 1이고,
r은 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
f) A3은 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -O-이고,
A5는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으 로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
여기서, R1은
a) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 트리아졸릴 또는 피리디닐,
c) -(C1-C4)-알킬,
d) -(C3-C6)-사이클로알킬,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) 불소 또는
i) 염소이고,
여기서, R2는 수소원자 또는 -(C1-C3)-알킬이고, 여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
여기서, R3, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 수소원자 또는
d) -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) (C1-C6)-알킬 또는 -(C2-C6)-알케닐(여기서, 알킬 또는 알케닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 수소원자 또는
d) -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
Y로서의 피롤리딘-2-온의 라디칼에서,
당해 라디칼은 각각의 경우 질소원자상에서 R8에 의해 치환되고,
여기서, R8은
a) (C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다), 또는
c) -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
화학식 V의 라디칼에서,
R12는 수소원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R13은 -CH(R8)-R9이고, 여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 피리딜 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R16, R17, R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C3)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다), 또는
3) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 알킬 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)인 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
U가 수소원자이고,
X가 화학식 II의 라디칼이고,
Y가
1) 화학식 III의 라디칼,
2) 피롤리딘-2-온 또는
3) 화학식 V의 라디칼이고,
Z가 수소원자이고,
화학식 II의 라디칼에서,
m은 정수 1이고,
A1은 -(CH2)-이고,
A2는 라디칼
Figure 112006075948856-pct00008
이고, 이는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, I 또는 -CH3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
화학식 III의 라디칼에서,
a) A3은 -(C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, A4 및 A5는 부재이거나,
b) A3은 -(C2-C4)-알키닐렌이고, 여기서, 알키닐렌은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, A4 및 A5는 부재이거나,
c) A3은 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 사이클릭 아민이고, 여기서, 사이클릭 아민은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고, A4 및 A5는 부재이거나,
d) A3은 -(CH2)q-페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서 로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -N(R2)-이고, 여기서, R2는 하기 정의된 바와 같고,
A5는 a)1) -C(O)-R3, a)2) -C(O)-N(R4)-R5, a)3) -(SO2)-R6 또는 a)4) -C(O)-O-R7이고,
o는 정수 1이고,
p는 정수 1이고,
q는 정수 0, 1 또는 2이거나,
e) A3은 -(CH2)r-Het이고, 여기서, Het는 피롤리딘 또는 피페리딘이고, 이는 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 부재이고, A5는 d)에 정의된 바와 같고, 여기서, A5는 A3의 질소원자에 결합되고,
p는 정수 1이고,
r은 정수 0, 1, 2 또는 3이거나,
f) A3은 -CH2-페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
A4는 -O-이고,
A5는 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
여기서, R1은
a) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 피리딜 또는 테트라졸릴,
c) -(C1-C4)-알킬,
d) -(C3-C6)-사이클로알킬,
e) -CF3,
f) -O-CF3,
g) 불소 또는
i) 염소이고,
여기서, R2는 수소원자 또는 -(C1-C3)-알킬이고, 여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
여기서, R3, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
c) -(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
b) 페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) 수소원자 또는
d) -(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
Y로서의 피롤리딘-2-온의 라디칼에서,
당해 라디칼은 각각의 경우 질소원자상에서 R8에 의해 치환되고,
여기서, R8은 페닐이고, 여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
화학식 V의 라디칼에서,
R12는 수소원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R13은 -CH(R8)-R9이고, 여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 페닐 또는 피리딜이고, 여기서, 피리딜 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R16, R17, R18 및 R19는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소원자,
2) -(C1-C3)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R1에 의해 1회 또는 2회 치환된다), 또는
3) -(C0-C3)-알킬-페닐(여기서, 알킬 및 페닐은 각각 치환되지 않거나, R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)인 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 일련의 화학식
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
메틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
이소프로필 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
사이클로프로필메틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
2-하이드록시에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)-프로피오네이트,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
이소프로필 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피오네이트,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-디페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-벤조일피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1-벤조일피페리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-{2-[1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-3-일]에틸}-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1-디페닐아세틸피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-{2-[1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-4-일]에 틸}-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-페닐아세틸피페리딘-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[1-(4'-메틸바이페닐-3-카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1-벤조일피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-벤즈하이드릴-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1,1-디옥소-1H-1,6-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(4-플루오로페녹시)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(2-페녹시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4-페녹시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-프로프-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-부트-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴메틸카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-({[(4-클로로페닐)페닐메틸]카바모일}메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-({[비스-(4-메톡시페닐)메틸]카바모일}메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-프로필우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(톨루엔-4-설포닐아미노)페닐]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-프로필우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-페네틸우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-벤질우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-비닐우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일프로피온산,
3-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[1-({[(4-클로로페닐)페닐메틸]카바모일}메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-3급-부틸우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산,
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-벤질우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산 또는
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트로부터의 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
용어 "(C1-C6)-알킬" 또는 "(C1-C10)-알킬"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 1 내지 6개의 탄소원자 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,3-디메틸부탄, 네오헥실, 헵틸, 오타닐, 노나닐 또는 데카닐이다.
용어 "-(C0-C4)-알킬렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, 부틸렌 또는 3급 부틸렌이다. "-C0-알킬렌"은 공유결합이다.
용어 "(C1-C10)-알킬"은 또한 탄화수소 라디칼, 예컨대 "-(C2-C10)-알케닐렌"을 의미하고, 이는 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 2 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 쇄 길이에 따라, 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 갖고, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 이소부테닐렌 또는 부테닐렌이고; 이중 결합 상의 치환체는, 원칙적으로 존재할 수 있는 경우, E 또는 Z 배열일 수 있다.
용어 "(C1-C10)-알킬"은 또한 탄화수소 라디칼, 예컨대 "-(C2-C10)-알키닐렌"을 의미하고, 이는 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 2 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 쇄 길이에 따라, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 에티닐렌, 프로페닐렌, 이소프로피닐렌, 이소부틸리닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 또는 펜티닐렌의 이성체 또는 헥시닐렌 또는 헥시닐렌의 이성체이다.
용어 "(C3-C8)-사이클로알킬"은 라디칼, 예를 들면, 3- 내지 8-원 모노사이클, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥타닐로부터 유도된 화합물을 의미한다.
용어 "3 내지 8개의 환 원자를 갖는 사이클릭 아민"은 프로필아민, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 또는 아조칸으로부터 유도된 라디칼을 의미한다.
용어 "-(CH2)n-, -(CH2)q-, -(CH2)r-(여기서, n, q 또는 r은 정수 0, 1, 2 또는 3이다)"은 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 의미한다. n, q 또는 r이 정수 0인 경우, 라디칼은 공유결합을 의미한다.
용어 "R16 및 R17 또는 R18 및 R19는 각각 이들에 결합된 탄소원자와 함께 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 환을 형성함"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로부터 유도된 라디칼을 의미한다.
용어 "R4 및 R5는, 이에 결합된 질소원자와 함께, 당해 질소원자 이외에 또한 추가로 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 2개를 포함할 수 있는 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 환을 형성함" 또는 "R24 및 R25는, 이에 결합된 질소원자와 함께, 질소원자 이외에 또한 추가로 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 2개를 포함할 수 있는 3 내지 8개의 환 원자를 갖는 환을 형성함"은 프로필아민, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 아제핀, 디옥사진, 1,4-디아제판, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 케토피페라진, 모르폴린, [1,4]옥사제판, 피페라진, 피라진, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로피리딘, 티아졸리딘, 티아졸린, 티오모르폴린으로부터 유도된 라디칼을 의미한다.
"화학식 IV의 라디칼"은 아제티딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, 아 제판-2-온 및 아조칸-2-온으로부터 유도된 치환체를 의미하고, 질소원자상에 각각의 경우 R8에 의해 치환된다.
화학식 V로부터의 부분 화학식 "
Figure 112010019125979-pct00009
"은, 측쇄 점이 1개, 2개 또는 3개가 존재하는 경우, 각각 라디칼 R18 및 R19에 의해 치환되는 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 의미한다. 측쇄 점이 없는 경우, 이는 공유결합이다.
화학식 VI로부터의 부분 화학식 "
Figure 112010019125979-pct00010
"은, 측쇄 점이 1개, 2개 또는 3개가 존재하는 경우, 각각 라디칼 R28 및 R29에 의해 치환되는 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 의미한다. 측쇄 점이 없는 경우, 이는 공유결합이다.
부분 화학식 III에서 1H-이미다졸에 대한 결합은 A3을 통해서는 일어나지만 A5를 통하지는 않는다는 것을 인식해야 한다.
용어 "-(C6-C14)-아릴"은 환내에 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. -(C6-C14)-아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 예를 들면, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐이다. 나프틸 라디칼 및 특히 페닐 라디칼이 바람직한 아릴 라디칼이다.
용어 "4- 내지 15-원 Het 환" 또는 "Het"는 1개, 2개, 3개의 상호연결된 환 시스템으로 존재하고, 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개, 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 4 내지 15개의 탄소원자를 갖는 환 시스템을 의미한다. 이들 환 시스템의 예는 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐 라디칼이다.
바람직한 Het 환은 라디칼 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 예를 들면, 2-푸라닐 및 3-푸라닐; 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도이미다졸릴, 피리도피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리딜; 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; 피리미디닐, 피롤릴, 예를 들면, 2-피롤릴 및 3-피롤릴; 푸리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 또는 티에닐;, 예를 들면, 2-티에닐 및 3-티에닐이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "=O"는 옥소 라디칼 또는 카보닐 (-C(O)-) 또는 니트로소 라디칼(-N=O)이다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
사용되는 중간체 상 관능성 그룹, 예를 들면, 아미노 또는 카복실 그룹은 이와 관련하여 적합한 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다. 아미노 관능기의 경우 적합한 보호 그룹의 예는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 프탈롤릴 그룹, 및 트리틸 또는 토실 보호 그룹이다. 카복실 관능기의 경우 적합한 보호 그룹의 예는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르이다. 보호 그룹은 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법으로 도입될 수 있거나 제거될 수 있다[참조: Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience, or Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme]. 용어 "보호 그룹"은 또한 상응하는 중합체-결합된 보호 그룹을 포함할 수 있다. 이러한 방법으로 보호되고 적합한 경우 라디칼 X의 관능성 그룹이 보호될 수도 있는 화학식 Ia의 화합물은, 그 자체로는 약리학적 활성이 없더라도, 적합한 경우, 포유동물에게 투여한 후 본 발명의 약리학적 활성 화합물의 대사에 의해 적합한 경우 전환될 수 있다.
본 발명은 추가로 a) 화학식 I의 화합물(여기서, X 및 Y는 각각 상기 지시된 의미를 갖는다)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 입체 화학 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006075948856-pct00011
화학식 VII의 화합물(여기서, PG1은 적합한 카복실 보호 그룹이다)을 통상적인 방법, 예를 들면, 4-이미다졸아세트산 하이드로클로라이드로부터 저급 알콜 중에 티오닐 클로라이드의 존재하에 반응시켜 수득할 수 있다. 적합한 보호 그룹 PG2는 공정 단계 (A)에서 표준 방법으로 도입된다.
수득한 화합물(VIII)을 공정 단계 (B)에서 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 -90℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식
Figure 112010019125979-pct00012
(XIII)의 화합물과 반응시켜 화합물(IX)을 수득한다(여기서, PG1’는 적합한 카복실 보호 그룹이다). 공정 단계 (C)에서 화합물(IX)을 강염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 -90℃ 내지 +50℃의 온도에서 화학식 X-LG(XIV)와 반응시켜 화합물(X)을 수득한다(여기서, X에 존재하는 관능성 그룹은 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있고, LG는 적합한 활성 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이다).
공정 단계 (D)에서, 화합물(X)은 화합물(XI)로 보호 그룹 PG1, PG1’ 및 PG2, 및 적합한 경우, 표준 방법에 의해 X에 존재하는 보호 그룹을 제거하여 전환되고, 적합한 경우, 수성-산성 조건하에서 실온 내지 100℃의 온도에서 처리하여 전환된다. 화합물(XII)을 화합물(XI)로부터 단계 (E)에서 적합한 카복실 보호 그룹 PG1"을 표준 조건하에 도입하여 수득할 수 있다. 화학식(Ia)의 화합물을 단계 (F)에서 화합물(XII)을 염기의 존재하에 -90℃ 내지 +60℃의 온도에서 불활성 용매 중에서 화학식
Figure 112010019125979-pct00013
(XV)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있고, 여기서, LG는 적합한 활성 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이고, Y는 상기 언급된 의미를 갖는다.
화학식 Ia의 화합물은 화합물(XII)을 미쓰노부(Mitsonobu) 조건하에 화학식
Figure 112010019125979-pct00014
(XVI)의 화합물과 반응시켜 대안적으로 수득할 수 있고, 여기서, Y는 상기 언급된 의미를 갖는다.
화합물(Ia)을 화합물(XII)을 염기의 존재하에 -90℃ 내지 +60℃의 온도에서 불활성 용매 중에서 6-원 2-플루오로니트로방향족 화합물 또는 6-원 4-플루오로니트로-방향족 화합물과 반응시켜 대안적으로 수득할 수 있다. 니트로 그룹은 표준 방법, 예를 들면, 실온에서 저급 알콜 중에서 수소를 사용하여 전이 금속 촉매의 존재하에 또는 불활성 용매 중에서 염화주석(II) 이수화물의 존재하에 아미노 그룹으로 후속적으로 환원시키고, 표준 방법으로 아실화시킨다. 화학식(Ib)의 화합물을 단계 (G)에서 보호 그룹 PG1"을 제거하여 수득하고, 적합한 경우, 보호 그룹은 표준 조건하에 X에 존재한다.
화합물(XIII), (XIV), (XV) 및 (XVI)는, 문헌에 공지되어 시판되거나, 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응은 대기압, 승압, 또는 감압하에서 수행할 수 있다. 이들은 일반적으로 대기압에서 수행된다.
공정 단계 (B), (C) 및 (F)에 적합한 용매는 불활성 유기 용매이다. 이들은, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디옥산, THF 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소, 예를 들면, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌, 니트로방향족 화합물, 예를 들면, 니트로벤젠, 카복스아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 알킬 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 지방족 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 또는 기타 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리디논이다. 또한 언급된 용매의 혼합물도 마찬가지로 가능하다.
공정 단계 (B), (C) 및 (F)에 적합한 염기는 통상의 무기 및 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카보네이트, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 카보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들면, 수소화나트륨, 아미드, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 유기 아민, 예를 들면, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 1,5-디아자바이사이클로(4.3.0)논-5-엔(DBN) 또는 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔(DBU), 또는 유기금속성 화합물, 예를 들면, 부틸리튬 또는 페닐리튬을 포함한다. 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고, 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
미쓰노부 조건은 아조디카복실레이트의 존재하에, 적합한 경우, 추가 시약의 존재하에, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도범위에서 대기압하에 불활성 용매를 사용함을 일반적으로 의미한다. 불활성 용매의 예는 할로탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 에테르, 예를 들면, 디옥산, THF 또는 1,2-디메톡시에탄, 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌, 니트로방향족 화합물, 예를 들면, 니트로벤젠, 카복스아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 알킬 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 지방족 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 에스테르, 예를 들면, 에틸 벤조에이트 또는 기타 용매, 예를 들면, N-메틸피롤리디논이다. 언급된 용매의 혼합물을 마찬가지로 사용할 수 있다.
미쓰노부 반응(Mitsonobu reaction)을 위한 통상의 부가 시약의 예는 트리페닐포스핀, 디페닐-(2-피리딜)포스핀 또는 (4-디메틸아미노페닐)-디페닐포스핀이다.
아조디카복실레이트의 예는 디에틸 아조디카복실레이트, 디메틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트 또는 디-3급-부틸 아조디카복실레이트이다.
반응식 1에서 나타낸 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 에난티오머 형태의 화학적 구조로 인해 나타난 화학식 I의 적합한 전구체는, 순수한 에난티오머 산 또는 염기을 사용한 염 형성; 키랄성 정지 상 크로마토그래피 또는 키랄성 순수한 에난티오머 화합물, 예를 들면, 아미노 산을 사용하는 유도체화; 이러한 방법으로 수득된 부분입체이성체의 분리 및 키랄성 보조 그룹의 제거에 의해, 순수한 에난티오머로 분리하거나(방법 b),
반응식 1에서 나타낸 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물은 유리 형태로 분리되거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 생리학적으로 허용되는 염으로 전환된다(방법 c).
공정 단계 b)에서, 화학식 I의 화합물이 부분입체이성체 또는 에난티오머의 혼합물이거나 선택된 합성 방법으로 이의 혼합물로서 수득될 수 있는 경우, 화학식 I의 화합물은 임의의 키랄성 지지 물질 상 크로마토그래피에 의해 순수한 입체이성체로 분리시키거나, 화학식 I의 라세미체 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우, 화학식 I의 화합물은 광학 활성 염기 또는 산을 조제로 사용하여 형성된 당해 부분입체이성체 염을 부분 결정화시킴으로써 분리시킨다. 에난티오머를 분리하기 위한 박층 또는 칼럼 크로마토그래피에 적합한 키랄성 정지 상은, 예를 들면, 개질된 실리카 겔 지지체(소위 퍼클(Pirkle) 상) 및 고분자량 탄수화물, 예를 들면, 트리아세틸셀룰로즈이다. 또한, 분석 목적을 위해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 적합한 유도화 이후에 키랄성 정지 상 기체 크로마토그래피 방법을 사용할 수 있다. 라세미체 카복실산의 에난티오머를 분리하기 위해, 용해도가 다른 부분입체이성체 염을 시판되는 광학 활성 염기, 예를 들면, (-)-니코틴, (+)- 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴닌 염기, L-라이신 또는 L- 및 D-아르기닌을 사용하여 형성하고, 덜 용해성인 성분은 고체로서 분리되고, 보다 용해성인 부분입체이성체는 모액으로부터 침전되고, 순수한 에난티오머는 이러한 방법으로 수득한 부분입체이성체 염으로부터 수득할 수 있다. 동일한 방법으로 원리적으로 염기성 그룹, 예를 들면, 광학 활성 산, 예를 들면, (+)-캄포르-10-설폰산, D- 및 L-타르타르산, D- 및 L-락트산 및 (+) 및 (-)-만델산을 갖는 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 라세미체 화합물을 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 또한 알콜 또는 아민 관능성을 함유하는 키랄 화합물은 적합하게 활성화되거나, 적합한 경우, N-보호된 순수한 에난티오머 아미노 산을 사용하여 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있거나, 또는 역으로 키랄성 카복실산을 카복실-보호된 순수한 에난티오머 아미노 산을 사용하여 아미드로 전환시킬 수 있거나, 순수한 에난티오머 하이드록시 카복실산, 예를 들면, 락트산을 사용하여 상응하는 키랄성 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이어서, 순수한 에난티오머 형태로 도입되는 아미노 산 또는 알콜 잔기의 키랄성은, 결정화 또는 적합한 정지 상에서의 크로마토그래피하여 수득한 부분입체이성체의 분리를 수행하고 이어서, 포함된 키랄성 잔기를 적합한 방법으로 제거함으로써 이성체의 분리에 사용될 수 있다.
순수한 부분입체이성체 또는 순수한 에난티오머 출발 물질을 사용하여 골격 구조를 제조하는 것은 본 발명의 화합물 일부에서 추가로 가능할 수 있다. 따라서, 적합한 경우, 최종 생성물을 정제하기 위해 다른 또는 간단한 방법을 또한 사용할 수 있다. 이들 출발 물질은 문헌에 공지된 방법으로 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성체로 미리 제조된다. 이는 특히 에난티오머 선택적 공정이 염기성 구조의 합성에 사용되거나 그렇지 않으면 에난티오머(또는 부분입체이성체)의 분리가 합성의 초기 단계에서 수행되고, 최종 생성물 단계에서 수행되지 않는다는 것을 의미한다. 이들 분리의 단순화는 같은 방식으로 2개 이상의 단계로 수행하여 성취할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산성 또는 염기성 생성물은 이의 염 또는 유리 형태일 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 헤미설페이트, 모든 가능한 포스페이트, 및 아미노 산, 중성 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다. 생리학적으로 허용되는 염은 이의 입체이성체 형태를 포함하여 염을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물로부터 자체 공지된 방법으로 공정 단계 c)에서 제조된다. 화학식 I의 화합물은 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는, 적합한 경우, 염기성 시약, 예를 들면, 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 알콜레이트 및 암모니아로 치환된 암모늄 염, 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 그외의 염기성 아미노 산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 강산을 갖는 안정한 산 부가 염을 또한 제조할 수 있다. 이러한 목적을 위해 무기산 및 유기산 둘 모두, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 헤미황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 글리세롤인산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리플루오로아세트산이 적합하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부가제 및/또는 추가의 활성 성분 및 부형제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 염 및/또는 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성체 형태의 유효량으로 특징화하는 약제에 관한 것이다.
약리학적 특성을 이유로, 본 발명의 화합물은 TAFIa를 억제하여 치료될 수 있는 모든 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 따라서, TAFIa 억제제는 사람에서 예방 및 치료 용도 둘 다에 적합하다. 이들은 급성 치료 및 장기간 요법 둘 다에 적합하다. TAFIa 억제제는 혈전증, 색전증, 과다응고 또는 섬유성 변화에 관련된 웰빙(wellbeing)의 장애 또는 질환을 앓는 환자에서 사용될 수 있다.
이들은 심근경색, 협심증 및 다른 모든 종류의 급성 관상 증후군, 졸중, 말초혈관병, 심부 정맥(deep vein) 혈전증, 폐 색전증, 심장 부정맥에 의한 색전 또는 혈전 장애, 심혈관 장애, 예를 들면, 혈관재형성, 혈관성형술 및 유사한 과정, 예를 들면, 스텐트 이식 및 우회로조성술에 후속되는 재협착을 포함한다. TAFIa 억제제는 추가로 외부 표면과 혈액의 접촉을 야기하는 모든 과정, 예를 들면, 투석 환자 및 카테터(catheter)를 내재하는 환자에서 사용될 수 있다. TAFIa 억제제는 외과수술 과정, 예를 들면, 무릎 및 고관절 수술 후 혈전증의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다.
TAFIa 억제제는 파종 혈관내 응고, 패혈증 및 염증과 관련된 다른 혈관내 장애를 앓는 환자의 치료에 적합하다. TAFIa 억제제는 추가로 아테롬성경화증, 당뇨병 및 대사 증후군 및 이의 후유증의 예방 및 치료에 적합하다. 지혈 계통 장애(예를 들면, 섬유소 침적)는 종양 성장 및 종양 전이를 야기하는 메카니즘을 포함하고; TAFIa 억제제는 이러한 과정을 지연시키고 예방하는데 적합하다.
TAFIa 억제제를 사용할 수 있는 추가의 징후는 폐의 섬유성 변화, 예를 들면, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS) 및, 눈의 섬유성 변화, 예를 들면, 눈 수술 후 섬유소 침적이다. TAFIa 억제제는 또한 흉터 형성의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명의 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여로, 또는 피하, 관절내, 복막내 또는 정맥내 주사로 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 신체 내의 혈액과 접촉하는 스텐트 및 기타 표면이 TAFIa 억제제로 도포될 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 및, 적합한 경우, 추가의 적합한 활성 성분, 부가제 또는 부형제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물로부터 적합한 투여형을 제조함을 포함하는 약제의 제조방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 약제학적 제형은, 예를 들면, 과립, 분말, 피복정제, 정제, (미세)캡슐, 좌제, 시럽, 용제, 현탁액, 에멀젼, 드롭 또는 주사용 용액, 및 활성 성분을 지연 방출시키는 생성물이고, 이의 제조 시에, 일반적으로 생리학적으로 적합한 조제는, 예를 들면, 담체, 붕해제, 결합제, 피복제제, 팽윤제, 활택제(glidant) 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 용해제가 사용된다. 종종 사용되고 언급될 수 있는 부형제는 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨 및 기타 당, 활석, 유단백, 젤라틴, 녹말, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물성유 및 식물성유, 예를 들면, 생선간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 멸균수 및 일가 또는 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤이다.
약제학적 생성물은 바람직하게는 투여 단위로 제조되고, 투여되며, 여기서, 각각의 단위는 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 I의 화합물 특정 양을 포함한다. 고체 투여 단위, 예를 들면, 정제, 캡슐, 피복정제 또는 현탁액의 경우, 이의 투여량은 약 1000mg 이하, 바람직하게는 약 50 내지 300mg이고, 앰풀 형태의 주사액의 경우, 약 300mg 이하, 바람직하게는 약 10 내지 100mg이다.
체중 약 70kg인 어른 환자의 치료에서 지시되는 일일 투여량은, 화학식 I의 화합물의 활성에 따라, 활성 성분 약 2mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 50mg 내지 500mg이다. 그러나, 몇몇의 경우, 더 높거나 낮은 일일 투여량이 또한 적합할 수 있다. 일일 투여량은 단위 투여 단위 형태로 단일 투여로 투여되거나, 다수의 보다 소량의 투여 단위로 투여되거나, 특정 간격으로 분할된 투여량으로 수회 투여될 수 있다.
TAFIa 억제제는 단독요법으로서, 모든 혈전약(항응고제 및 혈소판 응집 억제제), 혈전용해제(모든 종류의 플라스미노겐 활성화제), 섬유소용해촉진 활성제, 고혈압약, 혈중 글루코스 조절제, 지질-강하제 및 부정맥약을 포함하는 기타 물질과 함께 병용하여 투여할 수 있다.
최종 생성물은 일반적으로 질량분광법(FAB-, ESI-MS) 및 1H-NMR로 측정된다; 주요 피크 및 2개의 주요 피크는 각각의 경우에 나타내었다. 온도는 섭씨이고, RT는 실온(21℃ 내지 24℃)이다. 사용된 약어는 설명되거나 통상적인 것이다.
달리 언급하지 않는 한, LC-MS 분석은 다음 조건하에서 수행된다:
방법 A: 칼럼: YMC Jsphere 33 x 2.1mm, 충전 물질 4㎛, 이동 상: CH3CN + 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA): H2O + 0.05% TFA, 구배: 5:95 (0분) 내지 95:5 (3.4분), 유속: 1ml/min, 온도: 30 ℃;
방법 B: 칼럼: YMC Jsphere ODS H80 20 x 2.1mm, 충전 물질 4㎛, 이동 상: CH3CN + 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA): H2O + 0.05% TFA, 구배: 4:96 (0 분) 내지 95:5 (2.0분), 유속: 1ml/min, 온도: 30℃;
방법 C: 칼럼: YMC Jsphere 33 x 2.1mm, 충전 물질 4㎛, 이동 상: CH3CN + 0.05% 트리플루오로아세트산(TFA): H2O + 0.05% TFA, 구배: 5:95 (0분) 내지 95:5 (2.5분), 유속: 1.3ml/min, 온도: 30 ℃.
달리 나타내지 않는 한, 크로마토그래피 분리는 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물을 이동 상으로 사용하여 수행되고, 역상(RP) 실리카 겔상에서의 분취용 분리(HPLC)는 트리플루오로아세트산-함유 물/아세토니트릴 혼합물을 이동 상으로 사용하여 수행된다.
용매를 통상적으로 감압하에 35℃ 내지 45℃에서 증발제거하였다.
실시예 1
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 1a
3급-부틸 (5-메틸피리딘-2-일)카바메이트
CH2Cl2 50ml 중 디-3급-부틸 디카보네이트 60.54g(277mmol)의 용액을 CH2Cl2 150ml 중 5-메틸피리딘-2-일아민 30.00g(177mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 3.39g(28mmol)의 용액에 적가하였다. 수득한 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 후속적으로 농축하여 건조시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 15.4g을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (ES+) = 209 [M+H]+
실시예 1b
실시예 1a의 화합물의 14.9g(72mmol)의 용액을 CCl4 700ml로 도입하고, 비점까지 가열하였다. N-브로모석신이미드 12.8g(72mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 1.2g(7mmol)의 혼합물을 가한 다음, 환류하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 가열하여 여과하고, 필터 잔사를 CCl4로 세척하고, 합한 여액에서 용매를 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시키고, 흡입하여 여과제거하고, 아세토니트릴 및 아세토니트릴/메틸 3급-부틸 에테로(1:1)로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 목적하는 화합물 6.94g을 크림색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112006075948856-pct00015
실시예 1c
메틸 4-이미다졸아세테이트 하이드로클로라이드
4-이미다졸아세트산 5.0g(30.75mmol)을 메탄올 50ml에 용해시키고, 이어서, 티오닐 클로라이드 5.6ml(76.87mmol)를 가하였다. 수득한 용액을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 증발하여 건조시켰다. 감압하에 건조시켜 목적하는 생성물 5.3g을 엷은 황색 고체 형태로 수득하였다.
MS (ES+) = 141 [M+H]+
실시예 1d
메틸 [1-(톨릴-4-설포닐)-1H-이미다졸-4-일]아세테이트
CH2Cl2 350ml 중 실시예 1c로부터의 화합물 5.0g(28.31mmol) 및 트리에틸아민 9.8ml(70.72mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드 7.04g(36.90mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 염화암모늄 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발하여 건조시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 7.2g을 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.71분 MS (ES+) = 295 [M+H]+
실시예 1e
디메틸 2-[1-(톨릴-4-설포닐)-1H-이미다졸-4-일]말로네이트
순수한 테트라하이드로푸란(THF) 50ml 중 실시예 1d로부터의 화합물 3.0g(10.19mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 20% 농도 용액 9.3ml(11.1mmol)를 서서히 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 시아노포메이트 0.89ml를 가하고, 수득한 용액을 실온으로 1.5시간 동안 서서히 가온하였다. 이어서, 반응 용액을 염화암모늄 포화용액 약 300ml에 부었다. 에틸 아세테이트(EA)로 수회 추출하고, 합한 EA 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발하여 건조시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.2g을 수득하였다 .
Rt (방법 A) = 1.89분 MS (ES+) = 353 [M+H]+
실시예 1f
디메틸 2-(6-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)-2-[1-(톨릴-4-설포닐-1H-이미다졸-4-일]말로네이트
순수한 N,N'-디메틸포름아미드(DMF) 40ml 중 실시예 1e로부터 화합물 2.2g(6.24mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(50%) 150mg(6.26mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 2-(6-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-3-일)메틸 브로마이드 1.8g(6.24mmol)을 가하고, 수득한 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물 50ml를 가하고, 혼합물을 EA로 수회 추출하였다. 합한 EA 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 2.9g을 수득하였다.
Rt (방법 A) = 2.10분 MS (ES+) = 559 [M+H]+
실시예 1g
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
실시예 1f로부터의 화합물 400.0mg(0.72mmol)을 37% 농도 염산 5ml 및 물 5ml의 용액에 현탁시켰다. 수득한 현탁액을 마이크로파로 180℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 농축시키고, 수득한 잔사를 에탄올 50ml에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 잔여 잔사를 에탄올 50ml에 용해시키고, 기체상 HCl로 포화된 에테르 용액 40ml를 가한 후, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 증발하여 건조시키고, 잔사를 EA 및 NaHCO3 포화용액의 혼합물 20ml에 용해시키고, 반응 용액을 EA로 수회 추출하였다. 합한 EA 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 134mg을 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.20분 MS (ES+) = 261 [M+H]+
실시예 1h
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
방법 1:
순수한 THF 1ml 중 실시예 1g로부터의 화합물 60.1mg(0.23mmol), 브로모사이클로헥산 37.7mg(0.23 60.1mg(0.23mmol) 및 트리에틸아민 100㎕의 용액을 170℃에서 40분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이어서, 반응 용액을 소량의 EA/물(1:1)에 용해시키고, 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켰다. CH3CN/물/0.1% TFA를 이동 상으로 사용하는 RP 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하고, 합한 생성물 분획을 동결건조시켜 목적하는 화합물 18.0mg을 비스트리플루오로아세테이트로서 무정형 고체 형태로 수득하였다.
방법 1의 대안으로서, 표제 화합물을 또한 하기 방법 2로 제조하였다.
방법 2:
순수한 DMF 5ml 중 실시예 1e로부터의 화합물 200.0mg(0.77mmol) 및 NaH 39.0mg(0.77mmol, 60%)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 3-브로모사이클로헥센 123.7mg(0.77mmol)을 가하였다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 2ml를 가한 다음, EA로 수회 추출하고, 합한 EA 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 잔사를 물/아세토니트릴(5:95)을 사용하는 RP 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하고, 요구되는 분획을 농축하여 에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥스-2-엔-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트 152mg을 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 메탄올 15ml 중에서 Pd/활성탄소(10%)의 존재하에 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 농축시키고, 감압하에 건조시켜 목적하는 표제 화합물 127mg을 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.89분 MS (ES+) = 343 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00016
실시예 1i
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피온산 하이드로클로라이드
물 0.5ml 및 37% 농도 염산 0.5ml 중 실시예 1h로부터의 화합물 13.7mg(0.03mmol)의 용액을 180℃에서 5분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이어서, 증발시켜 감압하에 건조시키고, 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 용액을 동결건조시켰다. 이로서 표제 화합물 8.0mg을 비스하이드로클로라이드로서 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.80 MS (ES+) = 315 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00017
실시예 1g의 화합물의 2개의 에난티오머를 키랄상 분취용 크로마토그래피로 분리시켰다; 상: 키랄팩 ADH40, 칼럼 치수: 250 x 4mm, 이동 상: 헵탄:에탄올:메탄올 8:1:1 + 0.1% 암모늄 아세테이트(등용매)
유속: 1ml/min, 온도 30℃:
에난티오머 1: Rt = 6.13분 에난티오머 2: Rt = 46.32분.
실시예 2
메틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
HCl-포화된 에테르 용액 3ml를 메탄올 8ml 중 실시예 1i로부터의 화합물 50.0mg(0.16mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하여 건조시키고, 수득한 잔사를 고진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물 51mg을 비스하이드로클로라이드로서 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.90분 MS (ES+) = 329 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00018
화합물의 2개의 에난티오머를 키랄상 분취용 크로마토그래피로 분리하였다; 상: 키라셀 OD/H-61, 이동 상: 헵탄:프로판올:메탄올 15:1:1 + 0.1% 디에틸아민(등용매), 유속: 1ml/분, 온도: 30℃:
에난티오머 1: Rt = 14.05분. 에난티오머 2: Rt = 17.15분.
실시예 3
이소프로필 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
HCl-포화된 에테르 용액 2ml를 이소프로판올 5ml 중 실시예 1i로부터의 화합물 38.0mg(0.12mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하여 건조시키고, 수득한 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 25mg을 비스하이드로클로라이드로서 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.92분 MS (ES+) = 357 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00019
실시예 4
사이클로프로필메틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
HCl-포화된 에테르 용액 1ml를 사이클로프로필카비놀 2ml 중 실시예 1i로부터의 화합물 50.0mg(0.16mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하여 건조시키고, 수득한 잔사를 고진공하에 건조시켰다. CH2Cl2/메탄올을 이동 상으로서 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 29mg을 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.91분 MS (ES+) = 369 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00020
실시예 5
2-하이드록시에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
HCl-포화된 에테르 용액 0.4ml를 에틸렌 글리콜 1ml 중 실시예 1i로부터의 화합물 50.0mg(0.16mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하여 건조시키고, 잔사를 NaHCO3 포화 용액에 용해시키고, EA로 수회 추출하였다. 합한 EA 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔사를 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 33mg을 엷은 황색 오일 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.85분 MS (ES+) = 359 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00021
실시예 6
1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
DMF 2ml 중 실시예 1i로부터의 화합물 50.0mg(0.16mmol) 및 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시-1-에틸 클로라이드 39mg(0.19mmol), KI 13mg(0.08mmol) 및 K2CO3 26mg(0.19mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 5ml를 가하고, 반응 용액을 EA로 수회 추출하였다. 합한 EA 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 수득한 잔사를 이동상으로서 CH2Cl2/메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서 정제하여 표제 화합물 32mg을 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.81분 MS (ES+) = 485 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00022
실시예 7
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 7a
사이클로펜틸 (1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
이미다졸-4-아세트산 하이드로클로라이드(5.30g; 32.60mmol) 및 탄산세슘(31.90g, 97.80mmol)을 순수한 DMF로 도입하였다. 사이클로펜틸 브로마이드(10.5ml; 97.80mmol)를 이에 가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 정제층(clarifying layer)을 통해 여과하고, 잔사를 CH2Cl2로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EA에 용해시키고, 용액을 물 및 0.5N HCl로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 카트리지(실리카 겔 70g)를 통해 정제하여 사이클로펜틸 (1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)아세테이트 2.65g을 수득하였다.
Rt: (방법 B) = 0.89분 MS (ES+) = 263 [M+H]+
실시예 7b
사이클로펜틸 메틸 2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)말로네이트
사이클로펜틸 (1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)아세테이트(2.00g; 7.60mmol)를 테트라하이드로푸란(THF; 45ml)에 용해시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 리튬 헥사메틸디실라잔(THF 중 20%; 6.33ml; 7.60mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 시아노포메이트(0.66ml; 8.36mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 NH4Cl 포화용액에 가하였다. EA로 추출하고, 유기상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 120g; EtOAc/n-헵탄 - 2/1)로 정제하여 사이클로펜틸 메틸 2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)말로네이트 0.46g을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 1.01분 MS (ES+) = 321 [M+H]+
실시예 7c
사이클로펜틸 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일메틸)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-말로네이트
사이클로펜틸 메틸 2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)말로네이트(0.46g; 1.44mmol)를 순수한 DMF(5ml)에 용해시켰다. 0℃에서, 수소화나트륨(50%; 0.07g; 1.44mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 다시 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3급-부틸 (5-브로모메틸피리딘-2-일)카바메이트(0.41g; 1.44mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 이어서, EA로 2회 추출하였다. 유기상을 분리제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 카트리지(실리카 겔 50g)를 통해 정제하여 사이클로펜틸 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일메틸)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)말로네이트 0.31g을 수득하였다.
Rt (방법 C) = 1.47분 MS (ES+) = 527 [M+H]+
실시예 7d
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
사이클로펜틸 메틸 2-(6-아미노피리딘-3-일메틸)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-말로네이트(0.30g; 0.57mmol)를 순수한 에탄올 (5ml)에 용해시켰다. 0℃에서, 에탄올성 HCl을 가하였다. 반응 용액을 10℃에서 48시간 동안 정치시켰다. 이어서, 감압하에 농축시키고, 잔사를 2N HCl에 용해시켰다. 마이크로파(3 x 4분; 180℃)로 가열하였다. 이어서, 이를 EA로 세척하고, 수성 상을 1N NaOH로 중성화시키고, 이어서, 동결건조시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 카트리지(C18)를 통해 2회 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)-프로피온산 0.10g을 수득하였다.
Rt (방법 C) = 0.64분 MS (ES+) = 301 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00023
실시예 8
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 8a
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-프로피오네이트
순수한 THF 1ml 중 실시예 1g로부터의 화합물 60.1mg(0.23mmol), 4-브로모-1-벤질옥시카보닐피페리딘 68.9mg(0.23mol), 트리에틸아민 97㎕(0.69mmol)의 용액을 마이크로파로 180℃에서 2시간 동안 처리하였다. 이어서, 반응 용액을 EA/물(1:1) 2ml와 혼합하고, EA 상을 분리제거하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 탈거하고, 잔여 잔사를 CH3CN/물/0.1% TFA를 이동 상으로 사용하는 RP 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 33mg을 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.18분 MS (ES+) = 478 [M+H]+
실시예 8b
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)프로피온산 비스하이드로클로라이드
물 0.5ml 및 37% 농도 염산 0.5ml 중 실시예 2a로부터의 화합물 17.7mg(0.03mmol)의 용액을 180℃에서 5분 동안 마이크로파로 처리하였다. 이어서, 증발시켜 감압하에 건조시키고, 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 용액을 동결건조시켰다. 이로서 표제 화합물 11.0mg을 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.18분 MS (ES+) = 316 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00024
실시예 9
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
실시예 9a
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]-프로피오네이트
순수한 DMF 1ml 중 실시예 1g로부터의 화합물 60.1mg(0.23mmol)의 용액을 수소화나트륨(50%) 11mg(0.23mmol)과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (+/-)-3-브로모-1-페닐-2-피롤리디논 55.5mg(0.23mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 1ml와 혼합하고, EA로 수회 추출하였다. 합한 EA 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔사를 CH2Cl2/메탄올(35분 동안 92:8 내지 85:15)을 이동 상으로 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 52.2mg을 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.93분 MS (ES+) = 420 [M+H]+
실시예 9b
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 비스하이드로클로라이드
물 0.5ml 및 37% 농도 염산 0.5ml 중 실시예 9a로부터의 화합물 23.1mg(0.06mmol)의 용액을 180℃에서 3분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 용액을 에탄올에 용해시키고, 감압하에 수회 농축시켰다. 물에 용해시킨 잔사를 동결 건조시켜 목적하는 화합물 19.0mg을 무정형 고체의 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.73분 MS (ES+) = 392 [M+H]+
Figure 112010019125979-pct00077
실시예 10
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산
실시예 10a
N-벤즈하이드릴-2-브로모아세트아미드
40ml 중 브로모아세틸 브로마이드 2.91g(14.39mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.1ml(14.39mmol) 및 벤즈하이드릴아민 2.64g(14.39mmol)을 연속적으로 가하였다. 이어서, 반응 용액을 증발시켜 감압하에 건조시키고, 수득한 잔사를 EA를 이동 상으로 사용하는 실리카 겔상에서 정제하였다. 생성물 분획으로부터 결정화된 생성물을 흡입여과하고, 소량의 냉 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 0.85g을 수득하였다.
MS (ES+) = 305 [M+H]+
실시예 10b
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피오네이트
순수한 DMF 1ml 중 실시예 1g로부터의 화합물 60.1mg(0.23mmol)의 용액을 수소화나트륨(50%) 11mg(0.23mmol)과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 10a로부터의 화합물 70.3mg(0.23mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 1ml와 혼합하고, EA로 수회 추출하였다. 합한 EA 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 잔사를 CH2Cl2/메탄올(9:1)을 이동 상으로 사용하는 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 71.4mg을 수득하였다
Rt (방법 A) = 1.24분 MS (ES+) = 484 [M+H]+
실시예 10c
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피온산 비스트리플루오로아세테이트
THF 1ml 중 실시예 10b로부터의 화합물 14mg(0.03mmol)의 용액을 1N 리튬 하이드록사이드 용액 147 ㎕와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1N 리튬 하이드록사이드 용액 100㎕를 추가로 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 당해 용액의 pH를 1N 염산을 가하여 중성으로 조절하고, 이 용액을 증발시켜 감압하에 건조시켰다. 수득한 잔사를 (0.1% TFA)/CH3CN(5:100)을 이동 상으로 사용하는 분취용 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물 16mg을 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.13분 MS (ES+) = 456 [M+H]+
Figure 112010019125979-pct00078
실시예 10c로부터의 화합물의 2개의 에난티오머를 키랄상 분취용 크로마토그래피로 분리하였다; 상: 키랄팩 ADH40, 칼럼 치수: 250 x 4mm, 이동 상: 헵탄:에탄올:메탄올 1:1:1 + 0.1% 암모늄 아세테이트(등용매), 유속: 1ml/min, 온도: 30℃:
에난티오머 1: Rt = 3.42분 에난티오머 2: Rt = 12.35분.
실시예 11
이소프로필 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}-프로피오네이트
HCl-포화된 에테르 용액 3ml를 이소프로판올 5ml 중 실시예 10c로부터의 화합물 50mg(87.8㎛ol)의 용액에 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하여 건조시키고, 수득한 잔사를 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 39mg을 비스하이드로클로라이드로서 무정형 고체 형태로 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.31분 MS (ES+) = 498 [M+H]+
Figure 112010019125979-pct00079
실시예 12
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
실시예 12a
메틸 (1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)아세테이트
DMF 5ml중 실시예 1c로부터의 화합물 2.78g(19.80mmol), 트리페닐메틸 클로라이드 5.52g(19.80mmol) 및 트리에틸아민 2.00g(19.80mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 200ml로 붓고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분리된 침전물을 흡입여과하였다. 여액을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이로서 수득한 황색 오일 및 침전물을 합하고, 실리카 겔상 크로마토그래피하였다. 목적하는 화합물 4.2g을 수득하였다.
Figure 112006075948856-pct00028
실시예 12b
디메틸 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)말로네이트
실시예 12a로부터의 화합물 3.50g(9.15mmol)을 무수 THF 50ml에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. THF 중 20% 농도 용액으로서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.67g(9.96mmol)을 상기 용액에 교반하면서 적가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 메틸 시아노포메이트 0.86g(10.07mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액 400ml에 붓고, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.92g을 수득하였다. 수득한 혼합된 분획을 반복하여 크로마토그래피하여 추가로 목적하는 화합물 40mg을 수득하였다.
Rt (방법 C) = 2.17분 MS (ES+) = 498 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00029
실시예 12c
디메틸 2-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)-2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-말로네이트
수소화나트륨 0.12g(5.12mmol, 50%)을 건조 DMF 40ml 중 실시예 12b로부터의 화합물 2.25g(5.11mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 되게 하고, 1시간 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시키고, 이어서, 실시예 1b로부터의 화합물 1.47g(5.11mmol)을 한번에 가하였다. 교반을 이 온도에서 30분 동안 계속하고, 이어서, 물 50ml을 얼음으로 냉각하면서 가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.15g을 수득하였다.
Figure 112006075948856-pct00030
실시예 12d
디메틸 2-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)-말로네이트
트리에틸실란 0.20g(1.7mmol, 272㎕) 및 트리플루오로아세트산 1.76g(15.46mmol, 1.19ml)을 CH2Cl2 15ml 중 실시예 12c로부터의 화합물 1.00g(1.55mmol)의 용액에 가하고, 얼음으로 냉각하면서, 교반하고, 0℃에서 계속하여 교반하였다. 5시간 후, 얼음으로 냉각하면서, 물 10ml를 가하고, pH를 2N NaOH를 사용하여 9로 조절하였다. 수득한 침전물을 흡입여과하고, CH2Cl2 약 20ml로 분쇄하고, 흡입여과하고, 건조시켰다. 목적하는 화합물 0.55g을 수득하였다.
Figure 112006075948856-pct00031
실시예 12e
디메틸 2-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)-2-[1-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4-일]말로네이트
DMF 10ml 중 실시예 12d로부터의 화합물 404mg(1.00mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 교반하는 동안 수소화나트륨 80mg(2.00mmol, 60%)을 분획으로 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 4-플루오로니트로벤젠 423mg(3mmol)을 가하고, 실온에서 전환이 완료될 때까지 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 혼합물에 가하고, 이를 EA로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 394mg을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 1.30분 MS (ES+) = 526 [M+H]+
실시예 12f
디메틸 2-[1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-4-일]-2-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)말로네이트
염화주석(II) 이수화물 824mg(3.66mmol)을 DMF 10ml 중 실시예 12e로부터의 화합물 384mg(0.73mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발제거하고, 잔사를 EA 및 NaHCO3 포화수용액에 분배하였다. 수성 상을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적하는 화합물 103mg을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 0.93분 MS (ES+) = 496 [M+H]+
실시예 12g
디메틸 2-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)-2-{1-[4-(3-페닐우레이도)-페닐]-1H-이미다졸-4-일}말로네이트
실시예 12f로부터의 화합물 50mg(0.10mmol)을 아세토니트릴 10ml에 용해시켰다. 수득한 용액을 0℃로 냉각하고, 페닐 이소시아네이트 14mg(0.12mmol, 13.2㎕) 및 트리에틸아민 20mg(0.20mmol, 28㎕)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 스파튤라 팁분량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 정치하고, 이어서, 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피하여 표제 화합물 47mg을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 1.28 분 MS (ES+) = 615 [M+H]+
실시예 12h
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-페닐우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로판산
실시예 12g로부터의 화합물 47mg(75μmol)을 50% 진한 염산 4ml 중에 100℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 물에 희석시키고, 반응 혼합물을 동결건조시켰다. 잔사를 분취용 HPLC하여 표제 화합물 19mg을 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 B) = 0.85 분 MS (ES+) = 443 [M+H]+
Figure 112010019125979-pct00080
실시예 13
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-디페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
실시예 13a
1-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-2,2-디페닐에타논
2-피페리딘-4-일에탄올(1.12g; 8.65mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 10ml)로 도입하였다. 이어서, 하이드록시벤조트리아졸(HOBT, 1.46g, 9.51mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC?HCl, 1.83g; 9.51mmol) 및 디페닐아세트산(2.02g; 9.51mmol)을 순서대로 가하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA; 1.67ml; 9.51mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 EA에 용해시키고, 유기 용액을 연속적으로 NaHCO3 포화용액, 2N HCl 및 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 분리제거하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이러한 방법으로 수득한 1-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-2,2-디페닐에타논(2.39g; 8.11mmol)을 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
Rt (방법 B) = 1.33분 MS (ES+) = 324 [M+H]+
실시예 13b
1-[4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-일]-2,2-디페닐에타논
1-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]-2,2-디페닐에타논(2.39g; 8.11mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시켰다. 실온에서, 삼브롬화인(1.6ml; 8.92mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, NaHCO3 포화용액, 2N HCl 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 유기상을 분리제거하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 카트리지(실리카 겔)를 통해 정제하여 1-[4-(2-브로모에틸)-피페리딘-1-일]-2,2-디페닐에타논(0.75g; 2.13mmol)을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 1.79분 MS (ES+) = 386 [M+H]+
실시예 13c
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-디페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피오네이트
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트(100mg; 0.38mmol)를 순수한 DMF(2ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(50%; 19mg; 0.38mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 순수한 DMF(1ml)에 용해시킨 1-[4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-일]-2,2-디페닐에타논(148mg; 0.38mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 1N HCl에 용해시키고, 디클로르메탄(CH2Cl2; 2x)으로 세척하였다. 수성 상을 1N NaOH로 염기성이 되게 하고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다, 용매를 감압하에 제거하여 에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-디페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피오네이트(71mg; 0.12mmol)를 수득하였다.
Rt (방법 B) = 0.98분 MS (ES+) = 566 [M+H]+
실시예 13d
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-디페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-디페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피오네이트(71mg; 0.12mmol)를 순수한 에탄올(600㎕)에 용해시켰다. 1N NaOH(128㎕; 0.12mmol)를 이에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N HCl(128㎕; 0.12mmol)로 중성화시키고, 감압하에 농축시켰다. 메탄올에 용해시키고, C18 칼럼을 통해 여과하였다. 메탄올을 제거하고, 아세토니트릴을 가하고, 2회 경사여과하고, 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 침전물을 여과제거하고, 고진공하에서 40℃에서 건조시켰다. 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-디페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산(50mg; 0.09mmol)을 무색 고체로서 수득하였다.
Rt (방법 C) = 1.20분 MS (ES+) = 538 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00033
실시예 14
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-벤조일피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
표제 화합물(54mg; 0.12mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 0.88분 MS (ES+) = 448 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00034
실시예 15
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1-벤조일피페리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
표제 화합물(41mg; 0.09mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 0.81분 MS (ES+) = 434 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00035
실시예 16
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-{2-[1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-3-일]에틸}-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
표제 화합물(15mg; 0.03mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 1.04분 MS (ES+) = 476 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00036
실시예 17
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1-디페닐아세틸피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온산
표제 화합물(19mg; 0.03mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 1.13분 MS (ES+) = 524 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00037
실시예 18
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-{2-[1-(3-페닐프로피오닐)피페리딘-4-일]에틸}-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
표제 화합물(81mg; 0.17mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 1.00분 MS (ES+) = 476 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00038
실시예 19
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-페닐아세틸피페리딘-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
표제 화합물(28mg; 0.06mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 0.93분 MS (ES+) = 462 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00039
실시예 20
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[2-(1-페닐아세틸피페리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
표제 화합물(41mg; 0.08mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 0.91분 MS (ES+) = 462 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00040
실시예 21
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[1-(4'-메틸바이페닐-3-카보닐)피페리딘-4-일메틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
표제 화합물(33mg; 0.06mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 1.21분 MS (ES+) = 524 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00041
실시예 22
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1-벤조일피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
표제 화합물(46mg; 0.10mmol)을 실시예 13과 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 0.81분 MS (ES+) = 434 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00042
실시예 23
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-벤즈하이드릴-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
수소화나트륨 11mg(0.23mmol, 50%)을 DMF 0.5ml 중 에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트(실시예 1g) 50mg(0.19mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 브로모디페닐메탄 48mg(0.19mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 60℃로 2시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물 1ml를 가하고, 혼합물을 EA로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피하여 에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-벤즈하이드릴-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트를 수득하였다. 이러한 방법으로 수득한 생성물을 50% 진한 염산 0.4ml에 용해시키고, 180℃에서 3분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 동결 건조시켜 표제 화합물 5mg을 비스하이드로클로라이드로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.04분. MS (ES+) = 399 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00043
실시예 24
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
수소화나트륨 11mg(0.23mmol, 50%)을 DMF 0.5ml 중 에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)프로피온산(실시예 1g의 화합물) 60mg(0.23mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-[4-(브로모메틸)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸 55mg(0.23mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 물 1ml를 가하고, 혼합물을 EA로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔상 크로마토그래피하여 에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피오네이트를 수득하였다. 이러한 방법으로 수득한 생성물을 50% 진한 염산 0.4ml에 용해시키고, 180℃에서 3분 동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각 후 동결건조시켜 표제 화합물 5mg을 비스하이드로클로라이드로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.16분. MS (ES+) = 390 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00044
실시예 25
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 제조하였다.
Rt (방법 A) = 1.04분. MS (ES+) = 407 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00045
실시예 26
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(1,1-디옥소-1H-1,6-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 제조하였다.
Rt (방법 A) = 0.88분. MS (ES+) = 411 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00046
실시예 27
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 제조하고, 분취용 HPLC 후 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.98분. MS (ES+) = 413 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00047
실시예 28
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(4-플루오로페녹시)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 제조하고, 분취용 HPLC 후 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.09분. MS (ES+) = 433 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00048
실시예 29
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(2-페녹시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 제조하고, 분취용 HPLC 후 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.05분. MS (ES+) = 415 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00049
실시예 30
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4-페녹시벤질)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
표제 화합물을 실시예 24와 유사하게 제조하고, 분취용 HPLC 후 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 1.08분. MS (ES+) = 415 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00050
실시예 31
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-프로프-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 31a
디메틸 2-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)-2-(1-프로프-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)말로네이트
탄산세슘 322mg(0.99mmol) 및 프로파길 브로마이드 20㎕(0.27mmol, 톨루엔 중 80% 순도)를 연속적으로 DMF 2ml 중 디메틸 2-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일메틸)-2-(1H-이미다졸-4-일)말로네이트(실시예 12d) 100mg(0.25mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 물로 붓고, EA로 추출하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 27mg을 수득하였다.
Figure 112006075948856-pct00051
실시예 31b
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-프로프-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
50% 진한 염산 1.4ml 중 실시예 31a로부터의 화합물 40mg(0.09mmol)의 용액을 95℃로 9시간 동안 가열하였다. 냉각 후 동결건조시켜 표제 화합물 21mg을 비스하이드로클로라이드로서 수득하였다.
Figure 112006075948856-pct00052
실시예 32
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-부트-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
실시예 32a
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-부트-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
수소화나트륨 11mg(0.23mmol, 50%)을 DMF 0.5ml 중 에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트(실시예 1g) 60mg(0.23mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-부틴 31mg(37㎕, 0.23mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 1ml를 가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상 크로마토그래피하여 표제 화합물 28mg을 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.69분. MS (ES+) = 313 [M+H]+
실시예 32b
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-부트-2-이닐-1H-이미다졸-4-일)프로피온산
THF 2ml 중 실시예 32a로부터의 화합물 25mg(0.08mmol)의 용액을 1N NaOH 88㎕와 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 다시 밤새 교반한 후, NaOH 40㎕를 가하였다. 추가로 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 중성화시키고, 동결건조시켰다. 분취용 HPLC로 표제 화합물 5mg을 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 A) = 0.23분. MS (ES+) = 285 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00053
다음 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다:
실시예 33
비스하이드로클로라이드로서의 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
Rt (방법 C) = 0.93분. MS (ES+) = 343 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00054
다음 화합물을 실시예 10과 유사하에 제조하였다:
실시예 34-36
비스트리플루오로아세테이트로서 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴메틸카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산. Rt (방법 C) = 1.18분 MS (ES+) = 470[M+H]+
비스트리플루오로아세테이트로서 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-({[(4-클로로페닐)페닐메틸]카바모일}메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산. Rt (방법 C) = 1.22분 MS (ES+) = 490[M+H]+
또는
비스트리플루오로아세테이트로서 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-({[비스-(4-메톡시페닐)메틸]카바모일}메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산. Rt (방법 B) = 0.92분 MS (ES+) = 516[M+H]+.
실시예 37
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-프로필우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
실시예 37a
메틸 3-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일)-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-이미다졸-4-일]프로피오네이트
THF 100ml 중 메틸 (1-벤젠설포닐-1H-이미다졸-4-일)아세테이트(실시예 1d) 1.00g(3.39mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 3.74ml(3.74mmol, THF 중 1M)를 3분 동안 3개의 분획으로 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안 교반시키고, 이어서, 3급-부틸 (5-브로모메틸피리딘-2-일)카바메이트(실시예 1b) 0.65g(2.26mmol)을 한번에 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에 도달하게 하였다. 혼합물을 EA 및 NaHCO3 포화용액의 혼합물로 부었다. 진탕시킨 후, 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 잔사를 EA/헵탄으로부터 재결정화시켰다. 수득한 결정을 흡입여과하고, 소량의 EA 및 헵탄으로 세척하고, 건조시켰다. 잔사를 EA/헵탄으로부터 재결정화하였다. 수득한 결정을 흡입여과하고, 소량의 EA 및 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.66g을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 1.30분. MS (ES+) = 501 [M+H]+
실시예 37b
메틸 3-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 0.80g(5.24mmol)을 메탄올 25ml 중 메틸 3-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일)-2-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-이미다졸-4-일]프로피오네이트(실시예 37a) 0.65g(1.29mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 갑압하에 증발제거하고, 잔사를 이동 상으로서 CH2Cl2 및 10% 농도 암모니아/메탄올을 사용하는 실리카 겔상에서 정제하였다.
제2 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피로 표제 화합물 341mg을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 0.78분. MS (ES+) = 347 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00055
실시예 37c
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-프로필우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
실시예 37b로부터의 화합물을 실시예 12e-12g와 유사하게 반응시키고, 후속적으로 CH2Cl2/TFA(1:1) 중에서 보호 그룹을 통상적인 방법으로 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, 치환은 실시예 10c에서와 같이 수행되었다. 분취용 HPLC하여 표제 화합물 8mg을 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 B) = 0.73분. MS (ES+) = 409 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00056
실시예 38
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-톨루엔-4-설포닐아미노)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
실시예 38a
메틸 3-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일)-2-{1-[비스(4-(톨루엔-4-설포닐)아미노)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피오네이트
메틸 2-[1-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-4-일]-3-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일)프로피오네이트(실시예 37b로부터 수득함) 115mg(0.26mmol)의 용액을 CH3CN 20ml에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, p-톨루루설포닐 클로라이드 60mg(0.32mmol), 트리에틸아민 73㎕(53mg, 0.53mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.3mg(2.6μmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 정치하였다. 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 112mg을 수득하였다.
Rt (방법 B) = 1.45분. MS (ES+) = 746 [M+H]+
실시예 38b
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(톨루엔-4-설포닐아미노)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
THF 1ml 중 실시예 38a에 따른 화합물 109mg(0.146mmol)의 용액을 1N LiOH 수용액 190㎕(0.190mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 40℃로 가온하고, 이 온도에서 2일 동안 교반하였다. 60℃에서 수시간 동안 가열한 후, 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl로 중성화시키고, THF를 감압하에 제거하였다. 수득한 수용액을 분취용 HPLC로 정제하고, 순수한 3-(6-3급-부톡시카보닐아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(톨루엔-4-설포닐아미노)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산을 수득하였다. 화합물을 TFA 1ml에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, TFA를 감압하에 증발제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 동결건조시켰다. 표제 화합물 24mg을 비스트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
Rt (방법 B) = 0.84분. MS (ES+) = 487 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00057
실시예 39
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-프로필우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
표제 화합물을 실시예 38과 유사하게 제조하였다. 카복실산 에스테르 중간체의 가수분해만이 상이하다:
메틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-프로필우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피오네이트(120mg, 0.275mmol)를 THF에 용해시켰다. LiOH를 함유하는 수용액(1N, 275㎕) 및 수성 과산화수소(30%, 27㎕)를 가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 수성 HCl(1N)로 중성화시키고, 이어서, 용매를 제거하였다. 잔사를 소량의 메탄올에 용해시키고, C18 칼럼(500mg)을 통해 여과하였다. 메탄올을 제거하고, 수득한 생성물을 디에틸 에테르(100mg, 0.237mmol)로부터 결정화시켰다.
Rt (방법 C) = 0.93분. MS (ES+) = 423 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00058
실시예 40
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-페네틸우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4- 일}프로피온산
당해 화합물을 실시예 39와 유사하게 제조하였다.
Rt (방법 B) = 0.86분. MS (ES+) = 485 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00059
실시예 41
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-벤질우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
당해 화합물을 실시예 39와 유사하게 제조하였다.
Rt (방법 B) = 0.84분. MS (ES+) = 471 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00060
실시예 42
3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[3-(3-비닐우레이도)벤질]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
당해 화합물을 실시예 39와 유사하게 제조하였다.
Rt (방법 B) = 0.60분. MS (ES+) = 407 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00061
실시예 43
3-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{1-[(벤즈하이드릴카바모일)메틸]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
당해 화합물을 실시예 37a-37b 및 10b와 유사하게 제조하였다. 보호 그룹을 기재된 바와 같이 제거하였다.
Rt (방법 C) = 1.13분. MS (ES+) = 462 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00062
실시예 44
3-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[1-({[(4-클로로페닐)페닐메틸]카바모일}메틸)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산
당해 화합물을 실시예 37a-37b 및 10b와 유사하게 제조하였다. 보호 그룹을 기재된 바와 같이 제거하였다.
Rt (방법 C) = 1.26분. MS (ES+) = 496 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00063
실시예 45 및 46을 상기 기재와 유사하게 제조하였다.
실시예 45
비스트리플루오로아세테이트로서 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-3급-부틸우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
Rt (방법 B) = 0.75분. MS (ES+) = 423 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00064
실시예 46
비스트리플루오로아세테이트로서 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-{1-[4-(3-벤질우레이도)페닐]-1H-이미다졸-4-일}프로피온산
Rt (방법 B) = 0.81분. MS (ES+) = 457 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00065
실시예 47
에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트
표제 화합물을 하이드로클로라이드로서 실시예 2와 유사하게 합성하였다.
Rt (방법 C) = 0.87분 MS (ES+) = 343 [M+H]+
Figure 112006075948856-pct00066
약리학적 실시예
제조된 물질을 악티크롬(Actichrome) 혈장 TAFI 활성 키트(제조원: American Diagnostica)(Pr. No. 874)를 사용하여 TAFIa 억제에 대해 시험하였다. 이는 29㎕의 검정 완충액(20mM Hepes, 150mM NaCl, pH 7.4) 및 10㎕의 TAFIa(제조원: American Diagnostica Pr. No. 874TAFIA; 2.5/ml)를 당해 물질의 5mm DMSO 용액 1㎕에 가하고, 96하프-웰 마이크로티터 플레이트(half-well microtiter plate)에서 실온에서 15분 동안 항온처리함을 포함한다. 효소의 반응을 10㎕의 TAFIa 현상액(물로 1:2로 미리 희석됨)을 가하여 개시하였다. 반응의 시간 경과는 420nm에서 마이크로티터 플레이트 판독기(SpectraMax 플러스 384; Molecular Devices)에서 15분 동안 후속된다.
IC50은 Grafit 4 소프트웨어(제조원: Erithacus Software, UK)의 도움을 받아 당해 물질의 일련의 희석물의 평균값(2회 측정)으로 계산된다.
표 1은 결과를 나타낸다.
Figure 112006075948856-pct00067

Claims (10)

  1. 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure 112011092954713-pct00081
    상기 화학식 Ia에서,
    U는 수소원자이고,
    X는 화학식 II의 라디칼이고,
    화학식 II
    Figure 112011092954713-pct00082
    m은 정수 1이고,
    A1은 -CH2-이고,
    A2는 치환되지 않거나 할로겐 또는 -CH3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 아미노피리딜이고,
    Y는 치환되지 않거나 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 -(C3-C8)-사이클로알킬이고,
    R1은
    a) 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐,
    b) 트리아졸릴 또는 피리디닐,
    c) -(C1-C4)-알킬,
    d) -(C3-C6)-사이클로알킬,
    e) -CF3,
    f) -O-CF3,
    g) 불소 또는
    h) 염소이고,
    Z는
    1) 수소원자,
    2) -(C1-C6)-알킬,
    3) -(C1-C6)-알킬-OH,
    4) -(C0-C4)-알킬-(C3-C6)-사이클로알킬 또는
    5) -(C1-C10)-알킬-O-C(O)-O-(C3-C6)-사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    U가 수소원자이고,
    X가 화학식 II의 라디칼이고,
    m이 정수 1이고,
    A1이 -CH2-이고,
    A2가 치환되지 않거나 F, Cl, Br, I 또는 -CH3에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된
    Figure 112011092954713-pct00083
    이고,
    Y는 치환되지 않거나 R1에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 -(C3-C8)-사이클로알킬이고,
    R1은
    a) 치환되지 않거나, -(C1-C4)-알킬에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐,
    b) -(C1-C4)-알킬,
    c) -(C3-C6)-사이클로알킬,
    d) -CF3,
    e) -O-CF3,
    f) 불소 또는
    g) 염소이고,
    Z가 수소원자인 화학식 Ia의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
    메틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
    이소프로필 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
    사이클로프로필메틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
    2-하이드록시에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트,
    1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)-프로피오네이트,
    3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-일)프로피온산,
    3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-1H-이미다졸-4-일]프로피온산 또는
    에틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(1-사이클로헥실-1H-이미다졸-4-일)프로피오네이트인 화학식 Ia의 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. a) 화학식 VII의 화합물을 제1항에 따른 화학식 Ia의 화합물로 변환시키거나,
    b) 단계 a)에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물 또는 에난티오머 형태의 화학적 구조로 인해 생성되는 화학식 Ia의 전구체를, 순수한 에난티오머 산 또는 염기를 사용한 염 형성; 키랄성 정지 상 크로마토그래피, 또는 아미노 산과 같은 키랄성 순수한 에난티오머 화합물을 사용한 유도체화; 당해 방법으로 수득된 부분입체이성체의 분리 및 키랄성 보조 그룹의 제거에 의해, 순수한 에난티오머로 분리시키거나,
    c) 단계 a) 또는 b)에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우, 생리학적으로 허용되는 염으로 변환시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법.
    화학식 VII
    Figure 112011092954713-pct00076
    상기 화학식 VII에서,
    PG1은 카복실 보호 그룹이다.
  8. 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ia의 화합물의 유효 함량을, 약제학적 및 생리학적으로 허용되는 담체; 부가제; 항응고제, 혈소판 응집 억제제, 혈전용해제, 섬유소용해촉진 활성제, 고혈압약, 혈중 글루코스 조절제, 지질-강하제 및 부정맥약으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분; 및 부형제로 이루어진 그룹으로 선택된 하나 이상의 성분과 함께 포함하는, 혈전증 또는 색전증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화학식 Ia의 화합물의 유효 함량을, 약제학적 및 생리학적으로 허용되는 담체; 부가제; 항응고제, 혈소판 응집 억제제, 혈전용해제, 섬유소용해촉진 활성제, 고혈압약, 혈중 글루코스 조절제, 지질-강하제 및 부정맥약으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 성분; 및 부형제로 이루어진 그룹으로 선택된 하나 이상의 성분과 함께 포함하는, 심근경색, 협심증 또는 다른 종류의 급성 관상 증후군, 졸중, 말초혈관병, 심부 정맥(deep vein) 혈전증, 폐 색전증; 심장 부정맥에 의한 색전 또는 혈전 장애; 혈관재형성, 혈관성형술, 스텐트 이식 또는 우회로조성술과 같은 유사한 시술에 후속하는 재협착과 같은 심혈관 장애; 또는 무릎 또는 고관절 수술의 외과적 시술에 후속하는 혈전증 위험의 감소; 또는 파종 혈관내 응고, 패혈증 또는 염증과 관련된 다른 혈관내 장애, 아테롬성경화증, 당뇨병 또는 대사 증후군 또는 이의 후유증, 종양 성장 또는 종양 전이; 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡곤란 증후군과 같은 폐의 섬유소 침적 또는 섬유성 변화, 또는 눈 수술 후 안내 섬유소 침적과 같은 지혈 계통 장애, 또는 흉터 형성 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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