JP5531011B2 - TAFIaの阻害剤としての大環状尿素およびスルファミド誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Xは−C(O)−または−SO2−であり、
Uは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−または(C0−C4)−アルキレン−であり、
Aは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−−NH−C(O)−、−NR2−または−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Vは1)−(C2−C9)−アルキレン−(ここで、該アルキレンは非置換であるか、または互いに独立して、−OH、NH2またはハロゲンで1、2または3回置換されている)、
2)−(C1−C2)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキレン−(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
3)−(C3−C9)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合、
2)−(C3−C12)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、
3)−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
4)Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環系内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環系を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素または硫黄のシリーズからの、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、−(C1−C3)−アルキル、ハロゲン、−NH2、−CF3または−O−CF3で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−(C1−C6)−アルキル−OH、
4)−(C0−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
5)−(C1−C10)−アルキル−O−C(O)−O−R2、
6)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、または
7)−(CH2)s−Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環系内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環系を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素または硫黄のシリーズからの、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該sは整数0、1、2または3である)であり、
R2は1)−(C1−C6)−アルキル、
2)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、または
3)−(C0−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2(ここで、該アルキレンは非置換であるか、またはハロゲンで1、2、3または4回置換されている)、
2)−(C1−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
3)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
4)−(C0−C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そして−NH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)、
5)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−NH2または
6)−(C0−C6)−アルキレン−環状アミンであり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
3)−O−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
4)−(C0−C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該アルキレンおよびHetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
5)−(C0−C4)−アルキレン−アリール(ここで、該アルキレンおよびアリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、または
6)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該アルキレンおよびシクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)であり、
R7は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R8は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R9は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンであり、そして
R16は−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンである]
ならびに/または式Iの化合物の立体異性体および/または任意の比率のこれらの形態の混合物、および/または式Iの化合物の生理的に許容される塩の使用に関する。
[式中、
Xは−C(O)−または−SO2−であり、
Uは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−または−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Aは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−または−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Vは1)−(C2−C9)−アルキレン−または
2)−(C3−C9)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合、
2)−(C3−C12)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、
3)−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
4)Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環系内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環系を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素または硫黄のシリーズからの、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、−(C1−C3)−アルキル、ハロゲン、−NH2、−CF3または−O−CF3で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−(C1−C6)−アルキル−OH、
4)−(C0−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
5)−(C1−C10)−アルキル−O−C(O)−O−R2、
6)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、または
7)−(CH2)s−Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環系内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環系を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素または硫黄のシリーズからの、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該sは整数0、1、2または3である)であり、
R2は1)−(C1−C6)−アルキル、
2)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、または
3)−(C0−C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2(ここで、該アルキレンは非置換であるか、またはハロゲンで1、2、3または4回置換されている)、
2)−(C1−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
3)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
4)−(C0−C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そして−NH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)、
5)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−NH2または
6)−(C0−C6)−アルキレン−環状アミンであり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
3)−O−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
4)−(C0−C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該アルキレンおよびHetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
5)−(C0−C4)−アルキレン−アリール(ここで、該アルキレンおよびアリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、または
6)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該アルキレンおよびシクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)であり、
R7は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R8は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R9は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンであり、そして
R16は−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンである]に関する。
[式中、
Xは−C(O)−またはSO2−であり、
Uは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−または−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Aは酸素原子または−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Vは−(C2−C8)−アルキレン−または−(C3−C6)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合、
2)−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、
3)−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールはフェニル、ナフチル、アントリルまたはフルオレニルの群から選択され、そして該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
4)Het(ここで、該Hetは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[1、3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選択され、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、−(C1−C3)−アルキル、ハロゲン、−NH2、−CF3または−O−CF3で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子または
2)−(C1−C4)−アルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2(ここで、該アルキレンは非置換であるか、またはハロゲンで1、2、3または4回置換されている)、
2)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2または
3)−(C0−C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そして−NH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)であり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
3)−O−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
4)−(C0−C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該アルキレンおよびHetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
5)−(C0−C4)−アルキレン−アリール(ここで、該アルキレンおよびアリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、または
6)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該アルキレンおよびシクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)であり、
R7は水素原子、Fまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
R8は水素原子、Fまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
R9は水素原子、Fまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンであり、そして
R16は−O−CF3、−OH、−CF3またはFである]に関する。
[式中、
Xは−C(O)−であり、
Uは酸素原子であり、
Aは酸素原子または−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Vは1)−(C2−C8)−アルキレン−(ここで、該アルキレンは非置換であるか、または互いに独立して、−OH、FまたはClで1または2回置換されている)、
2)−(C1−C2)−アルキレン−シクロプロピル−(C1−C2)−アルキレン−(ここで、該シクロプロピルは、Fで1または2回置換されている)、または
3)−(C3−C6)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合または
2)フェニル(ここで、該フェニルは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子または
2)−(C1−C4)−アルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2、
2)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2または
3)−(C0−C4)−アルキレン−ピリジル(ここで、該ピリジルは−NH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)であり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−CF3、
4)−(C0−C4)−アルキレン−フェニルまたは
5)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R7、R8およびR9は、各々水素原子であり、そして
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−CF3またはハロゲンである]に関する。
[式中、
Xは−C(O)−であり、
Uは酸素原子であり、
Aは酸素原子または−(C0−C4)−アルキレン−であり、
Vは−(C2−C8)−アルキレン−または−(C3−C6)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合または
2)フェニル(ここで、該フェニルは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子または
2)−(C1−C4)−アルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2、
2)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2または
3)−(C0−C4)−アルキレン−ピリジル(ここで、該ピリジルは−NH2で置換されているか、またはR15で1、2または3回置換されている)であり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−CF3、
4)−(C0−C4)−アルキレン−フェニルまたは
5)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R7、R8およびR9は、各々水素原子であり、そして
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−CF3またはハロゲンである]に関する。
a)式(II):
そしてPGaは適切なカルボキシル保護基である)を式(X):
i)工程a)、b)、c)、d)、e)、f)またはg)により製造された式(I)の化合物を遊離形態に単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合、生理的に許容される塩に変換する工程を包含する。
Development(2006),10(4),770−775に記載され、そして公知のアミノ酸誘導体から本明細書中で行われ得る。
方法A:=方法カラム:YMC Jsphere H80 20×2mm、充填材料4μm、移動相:CH3CN:H2O+0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)、グラジエント:4:96(0分)〜95:5(2.0分)〜95:5(2.4分)〜4:96(2.45分)流速:1.0ml/分、温度:30℃。
方法B:カラム:Phenomenex LunaC18 10×2.0mm、充填材料3μm、移動相:CH3CN:H2O+0.05% TFA、グラジエント:7:93(0分)〜95:5(1.2分)〜95:5(1.4分)〜7:93(1.45分)、流速:1.1ml/分、温度:30℃。
方法C:カラム:WatersXBridgeC18、4.6*50mm、2.5μm、グラジエント:H2O+0.05% TFA:CH3CN+0.05% TFA 95:5(0分)〜95:5(0.3分)〜5:95(3.5分)〜5:95(4分)、流速:1.3ml/分、温度:40℃。
方法D:カラム:Waters XBridge C18 4.6*50mm;2.5μmグラジエント:H2O+0.1% ギ酸:CH3CN+0.08% ギ酸 97:3(0分)〜40:60(3.5分)〜2:98(4分)〜2:98(5分)〜97:3(5.2分)〜97:3(6.5分)、流速:1.4ml/分、温度:RT。
方法E:カラム:YMC Jsphere 33*2mm、4μm、H80、グラジエント:H2O+0.05% TFA:CH3CN+0.05% TFA 98:2(1分)〜5:95(5.0分)〜5:95(6.25分)、流速:1ml/分、温度:RT。
方法F:カラム:Waters XBridgeC18、4.6*50mm、2.5μm、グラジエント:H2O+0.1%ギ酸:CH3CN+0.1% ギ酸 97:3(0分)〜40:60(3.5分)〜2:98(4分)〜2:98(5分)〜97:3(5.2分)〜97:3(6.5分)、温度:RT。
方法G:カラム:Waters XBridgeC18、4.6*50mm、2.5μm;グラジエント:H2O+0.05%TFA:CH3CN+0.05% TFA 95:5(0分)〜95:5(0.2分)〜5:95(2.4分)〜5:95(3.5分)〜95:5(3.6分)〜95:5(4.5分)、流速:1.7ml/分、温度:50℃。
方法H:カラム Waters XBridgeC18、4.6*50mm、2.5μm;グラジエント:H2O+0.05%TFA:CH3CN+0.05% TFA 95:5(0分)〜95:5(0.2分)〜5:95(2.4分)〜5:95(3.2分)〜95:5(3.3分)〜95:5(4.0分)、流速:1.7ml/分、温度:40℃。
方法I:カラム Merck Chromolith FastGrad RP−18e、50×2mm;グラジエント:H2O+0.05%TFA:CH3CN+0.05% TFA 98:2(0.2分)〜2:98(2.4分)〜2:98(3.2分)〜98:2(3.3分)〜98:2(4分)、流速:2.0ml/分、温度:RT。
方法J:カラム:YMC Jsphere 33*2mm、4μm、グラジエント:H2O+0.05%TFA:CH3CN+0.05% TFA 98:2(1分)〜5:95(5.0分)〜5:95(6.25分)、流速:1ml/分、温度:RT。
方法K:カラム YMC Jsphere 33*2mm、4μm、H80、グラジエント:H2O+0.05% TFA:CH3CN+0.05% TFA 96:4(0分)
〜5:95(2.0分)〜5:95(2.4分)〜96:4(2.45分)。
方法L:カラム YMC Jsphere 33*2mm、4μm、グラジエント:CH3OH+0.05% TFA:H2O+0.05% TFA 2:98(1分)〜95:5(5分)〜95:5(6.25分)、流速:1ml/分、温度:RT。
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸
ベンズアルデヒド(2.64ml、2.78g、26.16mmol)を、L−バリノール(2.57g、24.91mmol)のトルエン(28ml)撹拌溶液に添加し、そして混合物をウォータートラップ(water trap)を用いて還流下1時間加熱した。冷却後、濃縮し、そしてヘプタンから再結晶させた。無色の固体を吸引して濾過し、そして減圧下乾燥させた(3.74g)。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ[ppm]=8.23(s,1H),7.77(d,2H),7.45−7.40(m,3H),4.49(t,1H),3.68−3.31(m,1H),3.48−3.40(m,1H),2.96(ddd,1H),1.94−1.81(m,1H),0.88(s,5H)。
水素化ナトリウム(1.25g、60%、31.36mmol)を、(S)−3−メチル−2−{[1−フェニルメチリデン]アミノ}ブタン−1−オール(3.00g、15.68mmol)の乾燥THF(28ml)溶液に添加し、そして混合物をRTで45分間撹拌した。臭化アリル(1.43ml、16.46mmol)を添加し、そして混合物をRTでさらに一晩撹拌した。メタノール(20ml)を添加してクエンチし、そして混合物を1N 塩酸(hydrochoric acid)で酸性化し(pH 1)、そしてさらに撹拌した。3時間後、反応混合物をジクロロメタンで2回洗浄し、そして合わせたジクロロメタン相を1N 塩酸で抽出した。合わせた水相を1N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し(pH 14)、塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチルで3回抽出し、各抽出工程後、pHを再調整した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、そしてジクロロメタン中に一度に取り出し、そして再び濃縮した。淡黄色液体として 表題化合物(1.56g)を得た。
LC/MS(方法A):Rt=0.68分、m/z:144.2[MH+]。
(R)−3−(4−アリルオキシフェニル)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(25.74g、58.04mmol)をTHF(400ml)に導入し、そしてN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.88g、58.04mmol)およびN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(11.98g、58.04mmol)を連続添加した後、RTで撹拌した。混合物を取り出し、一晩置いた後、これを濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り出し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液および希塩酸で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで分離した。所望の化合物(13.55g)を得た。
LC/MS(方法A):Rt=1.95分、m/z:569.3[MH+]。
9H−フルオレン−9−イルメチル[(R)−1−((S)−1−アリルオキシメチル−2−メチルプロピルカルバモイル)−2−(4−アリルオキシフェニル)エチル]カルバメート(1.25g、2.20mmol)およびジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(Hoyveda−Grubbs触媒)(0.40g、0.659mmol)のジクロロメタン(610ml)溶液を40℃で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。無色の固体として所望の化合物(1.03g)を得た。LC/MS(方法A):Rt=1.75分、m/z:541.3[MH+]。
メタノール(880ml)中9H−フルオレン−9−イルメチル((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),4,14(18),15−テトラエン−12−イル)−カルバメート(6.82g、12.62mmol)および10% Pd/C(4.4g)の混合物を、水素雰囲気下、RTで撹拌した。6時間後、これを濾過し、そして溶媒を除去した。残留物を分取用HPLCで分離した。必要な画分を合わせ、アセトニトリルをエバポレートして除去し、そして得られた水溶液を炭酸水素ナトリウムでわずかにアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで数回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/メタノール混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、表題化合物(2.90g)を得た。
LC/MS(方法A):Rt=1.02分、m/z:321.2[MH+]。
tert−ブチル(S)−2−アミノ−6−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキサノエート塩酸塩(1.59g、4.68mmol)、トリエチルアミン(1.43ml、1.04g、10.30mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.76g、4.68mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(25ml)溶液をRTで1時間撹拌し、次いでDMF(20ml)中の溶液(1.5g)を添加した。混合物をRTで撹拌し、そして一晩置いた。溶媒のエバポレート後、酢酸エチルと水との間で分配し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用HPLCで分離し、そして必要な画分を合わせ、そしてアセトニトリルを除去した。炭酸水素ナトリウムを使用して、わずかにアルカリ性にし、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。表題化合物(0.73g)を得た。
LC/MS(方法A):Rt=1.68分、m/z:649.4[MH+]。
tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサノエート(0.71g、1.10mmol)をジクロロメタン(11ml)に溶解し、そして同体積のトリフルオロ酢酸を添加した。RTで4時間撹拌した後、濃縮し、そして分取用HPLCで残留物を分画した。必要な画分を合わせ、そして、アセトニトリルをエバポレートした後、希塩酸と混合し、さらに濃縮し、そして最後に凍結乾燥させた。表題化合物(0.42g)を塩酸塩として得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz)δ[ppm]=7.79(3H,s,br),7.22(1H,d),6.99−6.90(m,3H),6.87(d,1H),6.29(d,1H),5.79(d,1H),4.32−4.17(m,3H),4.10(dd,1H),3.29−3.18(m,3H),3.12(dd,1H),2.96−2.87(m,2H),2.83−2.72(m,2H),2.65(dd,1H),1.78−1.2(m,11H),0.72(d,3H),0.67(d,2H);
LC/MS(方法A):Rt=0.94分、m/z:493.4[MH+]。
(S)−6−アミノ−2−[3−((13S,16R)−13−イソプロピル−15−オキソ−2,11−ジオキサ−14−アザビシクロ[16.2.2]ドコサ−1(21),18(22),19−トリエン−16−イル)ウレイド]ヘキサン酸
A.(R)−1−(2−ヘプタ−6−エニルオキシエチル)−2−メチルプロピルアミン
アルゴン下、(S)−3−メチル−2−{[1−フェニルメチリデン]アミノ}ブタン−1−オール(1−1A)(3.00g、15.68mmol)の溶液を乾燥THF(28ml)中で調製し、水素化ナトリウム(1.50g、60%、37.51mmol)を添加し、そして混合物を45分間撹拌した。7−ブロモヘプタ−1−エン(2.83g、15.68mmol)を添加した後、さらに一晩撹拌し、メタノール(20ml)で慎重にクエンチし、その後、1N 塩酸(pH=1)(300ml)を添加し、そして40℃で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで洗浄し、そして水相を1N 水酸化ナトリウム溶液でpH 14に調節し、そして酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物(0.91g)を得た。粗生成物をさらに精製することなくさらに反応させた。
LC/MS(方法B):Rt=0.72分、m/z:200.2[MH+]。
N−α−(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)−O−アリル−D−チロシン(2.02g、4.57mmol)のDMF(46ml)溶液を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.77g、5.02mmol)およびN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.04g、5.02mmol)と混合し、そしてRTで2時間撹拌した。次いで、(R)−1−(2−ヘプタ−6−エニルオキシエチル)−2−メチルプロピルアミン(0.91g、4.57mmol)を添加し、そして混合物をRTでさらに撹拌し、そして一晩置いた。次いで、沈殿物を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液および希塩酸で連続して洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取用HPLCで分離し、そして必要な画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。表題化合物(1.02g)を得た(方法D):Rt=5.49分、m/z:669[M−H+HCOOH-]。
9H−フルオレン−9−イル−メチル[(R)−2−(4−アリルオキシフェニル)−1−((S)−1−ヘプタ−6−エニルオキシメチル−2−メチルプロピルカルバモイル)エチル]カルバメート(1.01g、1.61mmol)およびジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(Hoyveda−Grubbs触媒)(0.15g、0.24mmol)のジクロロメタン(460ml)溶液を40℃で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。無色の固体として所望の化合物(0.87g)を得た。
LC/MS(方法C):Rt=4.30分、m/z:597.39[MH+]。
メタノール(100ml)中の9H−フルオレン−9−イル−メチル((13S,16R)−13−イソプロピル−15−オキソ−2,11−ジオキサ−14−アザビシクロ[16.2.2]ドコサ−1(21),4,18(22),19−テトラエン−16−イル)−カルバメート(0.87、1.46mmol)および10% Pd/C(0.16g)の混合物を水素雰囲気下、RTで撹拌した。一晩撹拌し、そしてピペリジン(0.5 ml)を添加した後、2時間撹拌し続け、そして混合物を濾過し、そして溶媒を取り除いた。残留物を分取用HPLCで分離した。必要な画分を合わせ、そして凍結乾燥させた。表題化合物(0.18g)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
LC/MS(方法C):Rt=3.07分、m/z:377.22[MH+]。
(13S,16R)−16−アミノ−13−イソプロピル−2,11−ジオキサ−14−アザビシクロ[16.2.2]ドコサ−1(21),18(22),19−トリエン−15−オン(0.18g、0.37mmol)のDMF(3.8ml)溶液を1,1’−カルボニルジイミダゾール(60mg、0.37mmol)に添加し、そしてトリエチルアミン(0.2ml、0.15g、1.47mmol)を添加した後、アルゴン下撹拌した。10分後、tert−ブチル(S)−2−アミノ−6−tert−ブトキシカルボニルアミノヘキサノエート塩酸塩(124mg、0.37mmol)を添加し、そして混合物を3時間撹拌した。これを濃縮し、そして水と酢酸エチルとの間で分配し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。必要な画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン/TFA(1:1、v/v)(20ml)中に取り出し、そして2時間置いた。混合物を濃縮し、少量のアセトニトリルを含む1N 塩酸中に溶解し、そして凍結乾燥させた。無定形固体(0.12g)を塩酸塩として得た。LC/MS(方法C):Rt=2.88分、m/z:549.21[MH+]。
水素化工程を省略し、そして最後に塩酸で凍結乾燥せずに、実施例1−1と同様にして直接トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た 。LC/MS(方法A):Rt=0.
89分、m/z:491.2[MH+]。
Fmoc−D−O−アリルチロシンの代わりに Fmoc−D−アリルグリシンを使用して、実施例2−1と同様にして表題化合物を得た。LC/MS(方法C):Rt=2.35分、m/z:443.34[MH+]。
(R)−3−(2−アミノエタンスルホニル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸
(R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルスルファニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(2.30g、5.77mmol)、ベンジルアルコール(0.60ml、0.62g、5.77mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.07g、0.58mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.33g、6.93mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液をRTで一晩撹拌した。反応混合物を1N 塩酸、1N 炭酸水素ナトリウム溶液および水で連続して洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフに供した。無色の油状物として表題化合物(2.09g)を得た。LC/MS(方法C):Rt=3.63分、m/z:389.17[M−Boc+H+]。
ベンジル(R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−スルファニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート(0.50g、1.023mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を同体積のトリフルオロ酢酸と混合し、RTで1時間置いた。次いで、これを濃縮し、そして直接さらに反応させた。LC/MS(方法A):Rt=1.06分、m/z:389.1[MH+]。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(166mg、1.02mmol)のDMF(8ml)溶液を工程Bからのトリフルオロアセテート(515mg、1.02mmol)およびトリエチルアミン(0.57ml、415mg、4.10mmol)と混合した。アルゴン下、(9S,12R)−12−アミノ−9−イソプロピル−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−11−オン(1−1E)(328mg、1.02mmol)のDMF(8ml)溶液をこの混合物に添加し、そして混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして分取用HPLCで分離した。必要な画分を合わせ、そしてアセトニトリルを取り除いた。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。表題化合物(222mg)を得た。LC/MS(方法A):Rt=1.72分、m/z:735.3[MH+]。
メタノール(5ml)および水(5ml)中のベンジル(R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−スルファニル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオナート(222mg、0.30mmol)の混合物を0℃まで冷却し、そしてオキソン(742mg、1.21mmol)を一部ずつ添加した。2時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機相を分離し、そして酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。198mgを得、そしてさらに精製することなくさらに反応させた。LC/MS(方法A):Rt=1.54分、m/z:767.3[MH+]。
5% パラジウム/C(83mg)をベンジル(R)−3−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエタンスルホニル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオナート(198mg、0.26mmol)のメタノール(10ml)溶液に添加し、そして混合物を水素雰囲気下(バルーン圧)、水素化した。2日間置いた後、混合物を濾過し、濃縮し、そして分取用HPLCで精製した。必要な画分を合わせ、そして1N 塩酸の添加後、凍結乾燥させた。表題化合物(23mg)を塩酸塩として得た。LC/MS(方法C):Rt=2.35分、m/z:543.26[MH+]。
アルゴン下、0℃でTHF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(84.64ml、84.64mmol)をN−(ジフェニルメチレン)グリシンtert−ブチルエステル(25.00g、84.64mmol)のTHF(185ml)溶液に滴下した。この温度で15分間撹拌した後、固体のtert−ブチル(5−ブロモメチルピリジン−2−イル)カルバメート(24.31g、84.64mmol)を添加し、そして1時間撹拌し続けた。反応混合物を水で慎重に希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物(44.08g)を得、そしてさらに精製することなくさらに反応させた。LC/MS(方法A):Rt=1.68分、m/z:502.2[MH+]。
10% パラジウム/炭素(4.14g)を工程Aからの粗生成物(19.50g、38.87mmol)のメタノール(1.8L)溶液に添加した後、自生圧力(autogenous pressure)下、水素化した。反応が完了した後、混合物を濾過し、そして濃縮した。粗混合物をヘプタン中に取り出し、そして1N 塩酸(45ml)および水(90ml)と混合し、そして水相を1N 水酸化ナトリウム溶液(90ml)に添加し、そして酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。ラセミ化合物をキラルクロマトグラフィーで分離した。LC/MS(方法A):Rt=0.89分、m/z:338.1[MH+]。キラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD−H/44,250×4.6mm、エタノール:メタノール1:1+0.1% ジエチルアミン、40分):Rt=17.48分。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(112mg、0.69mmol)をDMF(2.5ml)中のtert−ブチル(S)−2−アミノ−3−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−3−イル)−プロピオナート(234mg、0.69mmol)およびトリエチルアミン(106μl、77mg、0.76mmol)の混合物に添加した。溶液をRTで1時間撹拌し、(9S,12R)−12−アミノ−9−イソプロピル−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−11−オン(1−1E(222mg、0.69mmol))のDMF(2.5ml)溶液を添加した。混合物を一晩置き、次いで濃縮し、そして水および酢酸エチルで分配した。有機相を分離して除き、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。必要な画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、炭酸水素ナトリウムでわずかにアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。LC/MS(方法A):Rt=1.47分、m/z:684.3[MH+]。
tert−ブチル(S)−3−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオナート(160mg、0.23mmol)をジクロロメタン(6ml)に溶解し、そして同体積のTFAの添加後、RTで撹拌した。5時間後、混合物を濃縮し、そして分取用HPLCで精製した。必要な画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、1N 塩酸と混合し、さらに濃縮し、そして最後に凍結乾燥させた。表題化合物(108mg)を塩酸塩として得た。LC/MS(方法A):Rt=0.92分、m/z:528.3[MH+]。
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−シクロプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸
1−1Eの代わりに(9S,12R)−12−アミノ−9−シクロプロピル−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−11−オンを使用して、(S)−2−アミノ−2−シクロプロピルエタノール(US 6,191,306)から実施例5−2と同様にして、表題化合物を製造した。LC/MS(方法J):Rt=2.39分、m/z:526.41[MH+]。
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]−6−メチルヘプタン酸
補助塩基としてトリエチルアミンを添加して、エチル(S)−2,6−ジアミノ−6−メチルヘプタノエート塩酸塩を使用することにより、実施例5−2と同様にして、表題化合物を得る。LC/MS(方法C):Rt=2.34分、m/z:521.26[MH+]。
エチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1−(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオナート
N−(ジフェニルメチレン)グリシンtert−ブチルエステルの代わりに、N−(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステルを使用することにより、実施例5−2と同様にして、表題化合物を得る。LC/MS(方法C):Rt=2.53分、m/z:556.2[MH+]。
実施例5−6
(S)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]−3−ピペリジン−3−イルプロピオン酸
LC/MS(方法I):Rt=1.20分、m/z:519.38[MH+]。
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−メチル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸
LC/MS(方法B):Rt=0.54分、m/z:500.3[MH+]。
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((8S,11R)−8−イソプロピル−10−オキソ−6−オキサ−1,9,14−トリアザビシクロ[11.2.1]ヘキサデカ−13(16),14−ジエン−11−イル)ウレイド]プロピオン酸
A.(R)−3−(1−アリル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
クロロギ酸ベンジル(3.53ml、4.24g、24.84mmol)を(R)−3−(1−アリル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−アミノプロピオン酸(Bioorg.Med.Chem.2006,14,5981−5988中に(S)−エナンチオマーについて記載されるような)(4.85g、24.84mmol)の2N 水酸化ナトリウム溶液(13ml)に、0℃で撹拌しながら添加し、そして2N 水酸化ナトリウム溶液(13ml)をさらに添加してこの温度で2時間撹拌し続け、そして混合物をRTまで温めた。反応混合物を酢酸エチルの相でカバーし、そしてpHを6N 塩酸で3〜4に調節した。有機相を分離して除去し、そして水相を再び酢酸エチルで洗浄し、次いで凍結乾燥させた。撹拌可能(stirrable)になるまで、残留物をTHFおよびDMFと混合し、そして十分に撹拌し、そして懸濁液を濾過した。得られた溶液を濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程で反応させた。LC/MS(方法B):Rt=0.52分、m/z:330.2[MH+]。
工程Aからの物質のDMF(180ml)溶液をN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.18g、27.32mmol)およびN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.64g、27.32mmol)と混合し、そしてRTで2時間撹拌した。(S)−1−アリルオキシメチル−2−メチルプロピルアミン(1−1B)(3.56g、24.84mmol)を添加した後、さらにRTで24時間撹拌し、次いで濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、表題化合物(5.02g)を得た。LC/MS(方法B):Rt=0.75分、m/z:454.9[MH+]。
ベンジル[(R)−2−(1−アリル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−((S)−1−アリルオキシメチル−2−メチルプロピルカルバモイル)エチル]カルバメート(0.735g、1.62mmol)のジクロロメタン(370ml)溶液をベンジリデン[1,3−ビス(2,4,6トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(Grubbs II触媒)(0.210g、0.24mmol)と混合し、そしてRTで撹拌した。出発物質が存在しなくなるまで(LC/MS)、Grubbs II触媒の添加を繰り返しながら、混合物をRTで数日間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した(ジクロロメタン/メタノール99:1→9:1)。表題化合物(0.506g)を得た。LC/MS(方法B):Rt=0.64分、m/z:427.3[MH+]。
工程Cからのベンジル((8S,11R)−8−イソプロピル−10−オキソ−6−オキサ−1,9,14−トリアザビシクロ[11.2.1]ヘキサデカ−3,13(16),14−トリエン−11−イル)カルバメート(0.49g、1.14mmol)のメタノール(80ml)溶液を、水素雰囲気下、自生圧力下、RTで炭素(10%)上のパラジウム(0.12g)で水素化した。出発物質を完全に反応させた後、混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。表題化合物(0.06g)を得た。LC/MS(方法B):Rt=0.22分、m/z:295[MH+]。
工程Dからの(8S,11R)−11−アミノ−8−イソプロピル−6−オキサ−1,9,14−トリアザビシクロ[11.2.1]ヘキサデカ−13(16),14−ジエン−10−オン(56mg、190μmol)のDMF(5ml)溶液を0℃まで冷却し、そして撹拌しながら1,1’−カルボニルジイミダゾール(32mg、194μmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでtert−ブチル(S)−2−アミノ−3−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−3−イル)プロピオナート(64mg、190μmol)を添加し、そして混合物をRTまで温めた。一晩置いた後、同量の1,1’−カルボニルジイミダゾールを再び添加し、そして混合物をさらに24時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、そして分取用HPLCで精製した。所望の化合物(27mg)を得た。LC/MS(方法B):Rt=0.58分、m/z:658.9[MH+]。
(27mg、41μmol)のTFA/ジクロロメタン(1:1,v/v)(6ml)溶液をRTで4時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、そして1N 塩酸中に取り出し、その後凍結乾燥させた。表題化合物(20mg)を塩酸塩として得た。LC/MS(方法B):Rt=0.36分、m/z:502.9[MH+]。
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3R,6S)−6−イソプロピル−4−オキソ−8−オキサ−5−アザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−3−イル)ウレイド]プロピオン酸
A.(R)−3−(4−アリルフェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
メチル(R)−3−(4−アリルフェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート(Synlett,2005,12,1877−1880にあるように製造した)(2.03g、6.36mmol)のジオキサン/水(1:1,v/v)(20ml)溶液および水酸化リチウム(0.30g、12.71mmol)をRTで2時間撹拌し、次いで1N 塩酸で中性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。表題化合物(1.90g)を得た。LC/MS(方法B):Rt=0.97分、m/z:206.0[MH+]。
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−16−フルオロ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸
A.(R)−3−(4−アリルオキシ−3−フルオロフェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
水素化ナトリウム(1.18g、60%、29.39mmol)を、0℃で撹拌しながら、(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(4.0g、13.36mmol)のDMF(23ml)溶液に添加し、そして混合物をこの温度で撹拌した。15分後、臭化アリル(1.27ml、1.78g、14.7mmol)を添加し、そして混合物がRTに達するまで1時間撹拌し続けた。これをメタノールでクエンチし、そして冷却した後、過剰のメタノールをロータリーエバポレーター中で除去した。ジエチルエーテルで希釈した後、1N 塩酸で酸性化し、そして水相をジエチルエーテルで2回以上抽出し、そして合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。黄色がかった油状物(4.50g)を得た。LC/MS(方法B):Rt=0.94分、m/z:239.9[MH+]。
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12S)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ−[12.2.2]オクタデカ−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸
A.(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)プロピオン酸
ロジウム(0.74g、7.17mmol)を、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(7.00g、24.88mmol)のメタノール(50ml)溶液に添加し、そして50C/6バール圧力の水素で水素化を実施した。変換が完了した後、触媒を濾過して除去し、そして濾液を濃縮した。さらなる反応に十分なほど生成物は純粋であった。LC/MS(方法K):Rt=1.00分、m/z:188.2[MH+]。
0℃で、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)プロピオン酸(5.42g、18.86mmol)のDMF(20ml)溶液を60% 水素化ナトリウム(1.89g、47.14mmol)のDMF(20ml)懸濁液に、30分かけて滴下した。次いで、臭化アリル(2.28g、18.86mmol)を添加し、そして混合物をRTまで温め、次いで3時間撹拌した。水で慎重にクエンチし、そして濃縮した。残留物を水に溶解し、そして酢酸エチルで洗浄した。水相を6M HClでpH 2に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この方法で得た表題化合物をさらに精製することなく、さらに反応させた。LC/MS(方法K):Rt=1.46分、m/z:228.1[MH+−Boc]。
(S)−6−アミノ−2−[3−((8S,11R)−8−イソプロピル−3,10−ジオキソ−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イル)ウレイド]ヘキサン酸
アルゴン下、ナトリウム(約200mg)をBoc−L−バリノール(3.00g、14.76mmol)の無水(absol.)THF(20ml)溶液に添加した。2時間後、溶液をアルゴンをフラッシュしたフラスコ中にニードルで移した−未溶解のナトリウムを残した。アクリル酸エチル(2.25ml、2.22g、22.14mmol)を溶液に添加し、そして混合物を室温で2時間撹拌した。氷酢酸(6滴)を反応混合物に添加し、これを減圧下濃縮した。この方法で得た残留物(無色の油状物(4.45g))を次の段階でそのまま利用した。
7−1 Aで得た粗生成物(約4.45g)をCH2Cl2(10ml)およびTFA(10ml)の混合物に溶解し、そして室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、そしてトルエンと共に数回共蒸留した。この方法で得た粗生成物を分取用HPLCで精製した(アセトニトリル/水+ 0.5% TFAを添加)。エチル3−((S)−2−アミノ−3−メチル−ブトキシ)プロピオナート(370mg)を無色の油状物の形態でトリフルオロ酢酸塩としてこの方法で得た(収率約8%)。LC/MS(方法B):Rt=0.52分、m/z:204.3[MH+]。
HOAt(158.7mg、1.17mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6ml、3.5mmol)およびHATU(443.3mg、1.17mmol)を、DMF(10ml)中のR)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−[4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)フェニル]プロピオン酸(586.0mg、1.17mmol)およびエチル3−((S)−2−アミノ−3−メチルブトキシ)プロピオナート(370.0mg、1.17mmol)の混合物に連続して添加し、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残りの残留物をジクロロメタン中に取り出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下溶媒を除去した。この方法で得られた粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(ヘプタン/酢酸エチル 1:1)。純粋なエチル3−((S)−2−{(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−[4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシ−カルボニルアミノ)フェニル]プロピオニルアミノ}−3−メチルブトキシ)プロピオナート(355.0mg)をこの方法で得る(収率約44%)。LC/MS(方法B):Rt=1.23分、m/z:588.3[M−Boc+H+]。
エチル3−((S)−2−{(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−[4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)フェニル]プロピオニルアミノ}−3−メチルブトキシ)プロピオナート(355.0mg、0.52mmol)をTHF(9ml)およびMeOH(3ml)の混合物に溶解した。1M LiOH水溶液(1.29ml、1.29mmol)を添加し、そして得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、少量の1N HCl水溶液を添加することにより混合物を中性化し、減圧下濃縮し、そしてトルエンと共に共蒸留した。この方法で得た生成物(225.0mg)を次の反応にそのまま利用した。LC/MS(方法B):Rt=0.63分、m/z:438.3[MH+]。
7−1 Dで粗生成物として得た3−{(S)−2−[(R)−3−(4−アミノフェニル)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ]−3−メチルブトキシ}プロピオン酸(約225mg)をDMF(225ml)に溶解した。HOAt(70.0mg、0.51mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml、1.5mmol)およびHATU(195.4mg、0.51mmol)をこの溶液に連続して添加し、そして混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。この方法で得た残留物をCH2Cl2に取り出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空で溶媒を除去した。この方法で得た閉環化合物を次の段階にそのまま利用した。収率:215.0mg。LC/MS(方法B):Rt=0.76分、m/z:364.3[M−tBu+H+]。
7−1 Eで得た粗生成物(約215mg)をTFA(4.75ml)、水(0.13ml)およびトリイソプロピルシラン(0.13ml)の混合物中、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、そしてトルエンと共に数回共蒸留した。この方法で得た粗生成物を分取用HPLCで精製した(アセトニトリル/水+0.1% TFAを添加)。(8S,11R)−11−アミノ−8−イソプロピル−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−3,10−ジオン(80mg)を、無色の無定形物質の形態でトリフルオロ酢酸塩としてこの方法で得た。LC/MS(方法B):Rt=0.44分、m/z:321.3[MH+]。
4−ニトロフェニルクロロホルメート(81.9mg、0.41mmol)をCH2Cl2(3ml)に溶解した。氷浴中で冷却しながら、7−1 Fで得た(8S,11R)−11−アミノ−8−イソプロピル−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−3,10−ジオン(80mg、0.19mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(69μl、0.41mmol)のCH2Cl2(3ml)溶液を添加した。次いで、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。この方法で得た残留物をDMF(3ml)に溶解し、そしてH−Lys(Boc)−OtBu塩酸塩(68.8mg、0.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(65.9μl、0.39mmol)のDMF(3ml)溶液と混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。この方法で得た粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した(ヘプタン/酢酸エチル 1:1)。収率:tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[3−((8S,11R)−8−イソプロピル−3,10−ジオキソ−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イル)ウレイド]ヘキサノエート(20mg)。LC/MS(方法B):Rt=0.91分、m/z:648.5[MH+]。
tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[3−((8S,11R)−8−イソプロピル−3,10−ジオキソ−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イル)ウレイド]ヘキサノエート(20.0mg、0.03mmol)をTFA(0.95ml)、水(25μl)およびトリイソプロピルシラン(25μl)の混合物中室温で、2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空で濃縮し、そしてトルエンと共に数回共蒸留した。この方法で得た粗生成物を分取用HPLCで精製した(アセトニトリル/水+0.1% TFAを添加)。表題化合物(5mg)を、無色の無定形物質の形態でトリフルオロ酢酸塩としてこの方法で得た。LC/MS(方法B):Rt=0.47分、m/z:492.3[MH+]。
実施例7−2
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((8S,11R)−8−メチル−3,10−ジオキソ−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イル)ウレイド]プロピオン酸
LC/MS(方法B):Rt=0.28分、m/z:499.25[MH+]。
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5,9−ジオキソ−1−オキサ−4,10−ジアザシクロトリデカ−6−イル)ウレイド]プロピオン酸
LC/MS(方法B):Rt=0.42分、m/z:479.33[MH+]。
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((8S,11R)−8−イソプロピル−2,10−ジオキソ−6−オキサ−3,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イル)ウレイド]プロピオン酸
LC/MS(方法A):Rt=0.82分、m/z:527.20[MH+]。
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−4,5−ジヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸
9H−フルオレン−9−イルメチル((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),4,14(18),15−テトラエン−12−イル)カルバメート(1−1D)(3.66g、6.78mmol)のジクロロメタン(300ml)溶液を、ジエチルアミン(75ml)と混合し、そしてRTで5時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして分取用HPLCで精製した。ロータリーエバポレーター中でアセトニトリルを合わせた生成物画分から除去し、飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで2回抽出し、塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチルで再び抽出した。合わせた酢酸エチル相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。さらなる反応に十分なほど得られた物質は純粋であった。
LC/MS(方法B):Rt=0.58分、m/z:319.2[MH+]。
反応を1−1Fに記載されるように実施した。表題化合物(1.13g)を得た。
LC/MS(方法B):Rt=1.00分、m/z:647.3[MH+]。
(DHQ)2PHAL(ヒドロキニン1,4−フタラジンジイルジエーテル)(8mg、9.7μmol)を、tert−ブタノール/水(1:1,v/v)中のAD−Mix−α(541mg、387mmol)およびオスミウム酸カリウム(3mg、7.7μmol)の混合物に添加した。透明な溶液を形成させた後、反応混合物を0℃まで冷却し、メタンスルホンアミド(41mg、425μmol)を添加し、そして混合物をこの温度で15分間撹拌した。次いで、tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),4,14(18),15−テトラエン−12−イル)ウレイド]ヘキサノエート(工程B)(250mg、387μmol)を添加し、そして混合物をRTまで温め、そして週末にかけて置いた。次いで、亜硫酸ナトリウム(195mg、1.55mmol)を添加し、そして混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーター中で濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。表題化合物(164mg)を得た。
LC/MS(方法B):Rt=0.84分、m/z:681.3[MH+]。
保護基を、TFA/ジクロロメタン混合物中で上記のように除去した。ジアステレオマーの混合物を得た。
LC/MS(方法B):Rt=0.42分(二重ピーク)、m/z:525.3[MH+]。
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−5−ヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸および(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−4−ヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸
A.tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[3−((9S,12R)−5−ヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]−ヘキサノエート
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(1.55ml、77μmol)(THF中0.5M)を、tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),4,14(18),15−テトラエン−12−イル)ウレイド]ヘキサノエート(8−1B)(50mg、77μmol)のTHF(1.5ml)溶液に添加し、そして混合物をRTで一晩撹拌した。6N 水酸化ナトリウム溶液(250μl、1.49mmol)および過酸化水素(207μl、1.83mmol)を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取用HPLCで精製した。
LC/MS(方法B):Rt=0.86分、m/z:665.5[MH+]。
保護基をTFA/ジクロロメタン混合物中で上記のように除去し、その後1N HCl中で撹拌した。
LC/MS(方法B):Rt=0.48分、m/z:509.2[MH+]。
3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−4,5−ジヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸
前述の実施例と同様にして表題化合物を得た。
LC/MS(方法L):Rt=2.15分、m/z:560.26[MH+]。
(S)−6−アミノ−2−[((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イルスルファモイル)アミノ]ヘキサン酸
A.tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イルスルファモイル)アミノ]ヘキサノエート
tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−スルホニルアミノ)ヘキサノエート(387mg、0.858mmol)および(9S,12R)−12−アミノ−9−イソプロピル−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−11−オン(化合物1−1E)(250mg、0.780mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液を80℃で撹拌した。1日(d)後、同量のオキサゾリジンを再び添加し、そして混合物を1日間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取用HPLCで精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルをエバポレートして除去し、飽和NaHCO3溶液でわずかにアルカリ性にし、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。表題化合物(78mg)を得た。
LC/MS(方法B):Rt=1.16分、m/z:585.9[MH−Boc+]。
tert−ブチル(S)−6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−[((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イルスルファモイル)アミノ]ヘキサノエート(78mg、0.114mmol)のジクロロメタン/TFA(1:1、v/v)(3ml)溶液をRTで2時間置き、次いで濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。必要な画分を合わせ、そして1N 塩酸の添加後、凍結乾燥させた。表題化合物(34mg)を塩酸塩として得た。LC/MS(方法F):Rt=2.97分、m/z:529.23[MH+]。
(S)−6−アミノ−2−[((9S,12S)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イルスルファモイル)アミノ]ヘキサン酸
前述の実施例と同様にして、表題化合物を得た。LC/MS(方法F):Rt=2.81分、m/z:529.23[MH+]
製造した物質を、American Diagnostica製のActichrome血漿TAFI活性キット(製品番号874)を使用して、TAFIa阻害について試験した。これは、アッセイ緩衝液(20mMのHepes、150mMのNaCl、pH7.4)(28μl)およびTAFIa(American Diagnostica、製品番号874TAFIA;2.5μg/mL)(10μl)の2.5mMの物質のDMSO溶液(2μl)への添加、および96ハーフウェルのマイクロタイタープレート中、室温で15分間のインキュベーションを必要とした。TAFIaデベロッパー(アッセイ緩衝液で1:2に予め希釈)(10μl)を添加して、酵素反応を開始した。反応の経時変化は、420nmで15分間マイクロタイタープレート読み取り機(SpectraMax plus 384;Molecular Devices)で追跡した。
Claims (10)
- 式(I):
Xは−C(O)−または−SO2−であり、
Uは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−、直接結合または(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Aは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NR2−、直接結合または−(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Vは1)−(C2−C9)−アルキレン−(ここで、該アルキレンは非置換であるか、ま
たは互いに独立して、−OH、NH2またはハロゲンで1、2または3回置換されている)、
2)−(C1−C2)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル−(C1−C2)−アルキレン−(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
3)−(C3−C9)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合、
2)−(C3−C12)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、
3)−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
4)Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、−(C1−C3)−アルキル、ハロゲン、−NH2、−CF3または−O−CF3で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−(C1−C6)−アルキル−OH、
4)−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル、
5)−(C 1 −C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
6)−(C1−C10)−アルキル−O−C(O)−O−R2、
7)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、または
8)−(CH2)s−Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該sは整数0、1、2または3である)であり、
R2は1)−(C1−C6)−アルキル、
2)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、
3)−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル、または
4)−(C 1 −C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2(ここで、該アルキレンは非置換であるか、またはハロゲンで1、2、3または4回置換されている)、
2)−(C1−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
3)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
4)−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そしてNH 2 で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)、
5)−(C 1 −C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そしてNH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)、
6)−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル−NH 2 、
7)−(C 1 −C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−NH2、
8)−環状アミンまたは
9)−(C 1 −C6)−アルキレン−環状アミンであり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
3)−O−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
4)−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
5)−(C 1 −C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該アルキレンおよびHetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
6)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
7)−(C 1 −C4)−アルキレン−アリール(ここで、該アルキレンおよびアリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
8)−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、または
9)−(C 1 −C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該アルキレンおよびシクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)であり、
R7は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R8は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R9は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンであり、そして
R16は−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンである]
の化合物ならびに/または式(I)の化合物の立体異性体および/または任意の比率のこれらの形態の混合物、および/または式(I)の化合物の生理的に許容される塩。 - Xは−C(O)−または−SO2−であり、
Uは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−、直接結合または−(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Aは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−、直接結合または−(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Vは1)−(C2−C9)−アルキレン−または
2)−(C3−C9)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合、
2)−(C3−C12)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、
3)−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
4)Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、−(C1−C3)−アルキル、ハロゲン、−NH2、−CF3または−O−CF3で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−(C1−C6)−アルキル−OH、
4)−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル、
5)−(C 1 −C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
6)−(C1−C10)−アルキル−O−C(O)−O−R2、
7)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、または
8)−(CH2)s−Het(ここで、該Hetは、一緒に連結した単環、二環または三環内に存在する4〜15個の環原子を有する4〜15員の複素環を意味し、そしてこれは、環の大きさに依存して、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される、1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含み、そして該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該sは整数0、1、2または3である)であり、
R2は1)−(C1−C6)−アルキル、
2)−(CH2)r−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されており、そして該rは整数0、1、2または3である)、
3)−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル、または
4)−(C 1 −C4)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2(ここで、該アルキレンは非置換であるか、またはハロゲンで1、2、3または4回置換されている)、
2)−(C1−C4)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
3)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2、
4)−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そして−NH 2 で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)、
5)−(C 1 −C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そして−NH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)、
6)−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル−NH 2 、
7)−(C 1 −C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル−NH2 、
8)−環状アミンまたは
9)−(C 1 −C6)−アルキレン−環状アミンであり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
3)−O−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
4)−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
5)−(C 1 −C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該アルキレンおよびHetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
6)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
7)−(C 1 −C4)−アルキレン−アリール(ここで、該アルキレンおよびアリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
8)−(C 3 −C 8 )−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、または
9)−(C 1 −C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該アルキレンおよびシクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)であり、
R7は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R8は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R9は水素原子、ハロゲンまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンであり、そして
R16は−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Xは−C(O)−または−SO2−であり、
Uは酸素原子、硫黄原子、NH、−C(O)−NH−、直接結合または−(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Aは酸素原子、直接結合または−(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Vは−(C2−C8)−アルキレン−または−(C3−C6)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合、
2)−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、
3)−(C6−C14)−アリール(ここで、該アリールはフェニル、ナフチル、アントリルまたはフルオレニルの群から選択され、そして該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)、または
4)Het(ここで、該Hetは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[1、3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選択され、そして該Hetは非置換であるか、
または互いに独立して、−(C1−C3)−アルキル、ハロゲン、−NH2、−CF3または−O−CF3で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子または
2)−(C1−C4)−アルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2(ここで、該アルキレンは非置換であるか、またはハロゲンで1、2、3または4回置換されている)、
2)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2 、
3)−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そして−NH 2 で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)であり、または
4)−(C 1 −C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、そして−NH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)であり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
3)−O−(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
4)−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該Hetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
5)−(C 1 −C4)−アルキレン−Het(ここで、該Hetは上で定義される通りであり、該アルキレンおよびHetは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
6)−アリール(ここで、該アリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
7)−(C 1 −C4)−アルキレン−アリール(ここで、該アルキレンおよびアリールは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、
8)−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)、または
9)−(C 1 −C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該アルキレンおよびシクロアルキルは非置換であるか、または互いに独立して、R16で1、2または3回置換されている)であり、
R7は水素原子、Fまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
R8は水素原子、Fまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
R9は水素原子、Fまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−O−CF3、−NH2、−OH、−CF3またはハロゲンであり、そして
R16は−O−CF3、−OH、−CF3またはFである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。 - Xは−C(O)−であり、
Uは酸素原子であり、
Aは酸素原子、直接結合または−(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Vは1)−(C2−C8)−アルキレン−(ここで、該アルキレンは非置換であるか、または互いに独立して、−OH、FまたはClで1または2回置換されている)、
2)−(C1−C2)−アルキレン−シクロプロピル−(C1−C2)−アルキレン−(ここで、該シクロプロピルは、Fで1または2回置換されている)、または
3)−(C3−C6)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合または
2)フェニル(ここで、該フェニルは非置換であるか、または互いに独立して、R15
で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子または
2)−(C1−C4)−アルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2、
2)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2 、
3)−ピリジル(ここで、該ピリジルは−NH 2 で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)または
4)−(C 1 −C4)−アルキレン−ピリジル(ここで、該ピリジルは−NH2で置換され、そしてR15で1、2または3回置換されている)であり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−CF3、
4)−フェニル、
5)−(C 1 −C4)−アルキレン−フェニル、
6)−(C 3 −C 6 )−シクロアルキルまたは
7)−(C 1 −C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R7、R8およびR9は、各々水素原子であり、そして
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−CF3またはハロゲンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - Xは−C(O)−であり、
Uは酸素原子であり、
Aは酸素原子、直接結合または−(C 1 −C4)−アルキレン−であり、
Vは−(C2−C8)−アルキレン−または−(C3−C6)−アルケニレン−であり、
Dは−(C1−C2)−アルキレン−であり、
Yは1)共有結合または
2)フェニル(ここで、該フェニルは非置換であるか、または互いに独立して、R15で1、2または3回置換されている)であり、
R1は1)水素原子または
2)−(C1−C4)−アルキルであり、
R3は1)−(C2−C6)−アルキレン−NH2、
2)−(C1−C4)−アルキレン−SO2−(C1−C4)−アルキレン−NH2 、
3)−ピリジル(ここで、該ピリジルは−NH 2 で置換されているか、またはR15で1、2または3回置換されている)または
4)−(C 1 −C4)−アルキレン−ピリジル(ここで、該ピリジルは−NH2で置換されているか、またはR15で1、2または3回置換されている)であり、
R6は1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、
3)−CF3、
4)−フェニル、
5)−(C 1 −C4)−アルキレン−フェニル、
6)−(C 3 −C 6 )−シクロアルキル、または
7)−(C 1 −C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R7、R8およびR9は、各々水素原子であり、そして
R15は水素原子、−(C1−C4)−アルキル、−CF3またはハロゲンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 式(I)の化合物が、以下:
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),
14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((R)−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((R)−9,9−ジメチル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−11−オキソ−9−フェニル−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−ベンジル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−シクロヘキシル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−エチル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−メチル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−tert−ブチル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((13S,16R)−13−イソプロピル−15−オキソ−2,11−ジオキサ−14−アザビシクロ[16.2.2]ドコサ−1(21),18(22),19−トリエン−16−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((E)−(9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),4,14(18),15−テトラエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5−オキソ−1−オキサ−4−アザシクロテトラデカ−6−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(R)−3−(2−アミノエタンスルホニル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−6−アミノ−2−{3−[(9S,12R)−9−((S)−sec−ブチル)−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル]ウレイド}ヘキサン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5−オキソ−1−オキサ−4−アザシクロテトラデカ−6−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−メチル−5−オキソ−1−オキサ−4−アザシクロテトラデカ−6−イル)ウレイド]プロピオン酸、
エチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5−オキソ−1−オキサ−4−アザシクロテトラデカ−6−イル)ウレイド]プロピオナート、
エチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−メチル−5−オキソ−1−オキサ−4−アザシクロテトラデカ−6−イル)ウレイド]プロピオナート、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−シクロプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]−6−メチルヘプタン酸、
エチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1−(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオナート、
(S)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]−3−ピペリジン−3−イルプロピオン酸、
(S)−3−[6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−9−メチル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−2−[3−((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]−3−ピペリジン−3−イルプロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((8S,11R)−8−イソプロピル−10−オキソ−6−オキサ−1,9,14−トリアザビシクロ[11.2.1]ヘキサデカ−13(16),14−ジエン−11−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3R,6S)−6−イソプロピル−4−オキソ−8−オキサ−5−アザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−3−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−16−フルオロ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5−オキソ−1,8−ジオキサ−4−アザシクロドデカ−6−イル)ウレイド]プロピオン酸、
メチル(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5−オキソ−1,8−ジオキサ−4−アザシクロドデカ−6−イル)ウレイド]プロピオナート、
(S)−6−アミノ−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5−オキソ−1,8−ジオキサ−4−アザシクロドデカ−6−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12S)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ−[12.2.2]オクタデカ−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−((8S,11R)−8−イソプロピル−3,10−ジオキ
ソ−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イルアミノ)ヘキサン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((8S,11R)−8−メチル−3,10−ジオキソ−6−オキサ−2,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((3S,6R)−3−イソプロピル−5,9−ジオキソ−1−オキサ−4,10−ジアザシクロトリデカ−6−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((8S,11R)−8−イソプロピル−2,10−ジオキソ−6−オキサ−3,9−ジアザビシクロ[11.2.2]ヘプタデカ−1(16),13(17),14−トリエン−11−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−4,5−ジヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−5−ヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸、
3−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−[3−((9S,12R)−4,5−ジヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]プロピオン酸、
(S)−6−アミノ−2−[3−((9S,12R)−4−ヒドロキシ−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イル)ウレイド]ヘキサン酸または
(S)−6−アミノ−2−[((9S,12R)−9−イソプロピル−11−オキソ−2,7−ジオキサ−10−アザビシクロ[12.2.2]オクタデカ−1(17),14(18),15−トリエン−12−イルスルファモイル)アミノ]ヘキサン酸
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を製造する方法であり、該方法は、
a)式(II):
b)エナンチオピュアな酸または塩基との塩形成、キラル固定相上でのクロマトグラフィーまたはキラルでエナンチオピュアな化合物による誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエンチオマーへのキラル補助基の脱離により、工程a)により製造された式(I)の化合物、またはその化学構造のために鏡像異性形態で存在する式(I)の前駆体を分画する工程、または場合により、
c)工程a)により製造された式(I)の化合物を遊離形態に単離するか、または酸性または塩基性基が存在する場合、生理的に許容される塩に変換する工程を包含する、方法。 - 医薬的に適切で、かつ生理的に許容される担体、添加物および/または他の活性成分および添加剤と一緒に有効量の少なくとも1種の請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する医薬。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する、卒中発作、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および不整脈により引き起こされる塞栓性もしくは血栓性の事象からなる群より選択される1種またはそれ以上の障害の予防、二次予防または治療用医薬。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含有する、外科手術後の血栓症のリスクの低減に使用するための医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08290520.9 | 2008-06-06 | ||
EP08290520 | 2008-06-06 | ||
PCT/EP2009/003650 WO2009146802A1 (de) | 2008-06-06 | 2009-05-22 | Makrocyclische harnstoff- und sulfamidderivate als inhibitoren von tafia |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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