JP4886704B2 - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として使用するためのテトラヒドロフラン誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として使用するためのテトラヒドロフラン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、二環式テトラヒドロフランイミノ酸の新規誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの使用に関する。
骨関節症およびリウマチのような疾患では、特に、コラゲナーゼによるコラーゲンのタンパク質分解性破壊により惹起される関節の破壊された状態が存在する。コラゲナーゼは、メタロプロテイナーゼ (MPs)またはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)の上位系統群に属する。これらのMMPは、細胞外マトリックスの生分解に関与するZn−依存性酵素の１つの群を形成する(D.Yip et al.,Investigational New Drugs 1999, 17, 387−399 and Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787−819)。これらのMMPは、特に、双方が重要なマトリックス成分である線維性および非線維性コラーゲン並びにプロテオグリカン類を破壊することができる。MMPは外傷治癒、腫瘍浸潤、転移移動、並びに血管形成、多発性硬化および心不全の過程に関与する(Michaelides et al.,page 788;上記参照)。特にそれらは、骨関節症、変形性関節症またはリウマチ様関節炎であれ、関節症および関節炎の関節マトリックスの破壊において重要な役割を果たす。
MMPの活性はさらに、アテローム性プラーク形成、例えば炎症性細胞の浸潤、平滑筋細胞の移動、および増殖並びに血管形成に含まれるプロセスの多くに必須である(S.J.George, Exp. Opin. Invest.Drugs 2000, 9(5), 993−1007)。さらに、MMPによるマトリックス分解は、プラークの不安定または破裂さえも引き起こすことがあり、おそらくアテローム性動脈硬化症、不安定な狭心症、心筋梗塞または脳卒中の兆候ないし症候群をもたらしうる(E.J.M.Creemers et al, Circulation Res. 2001, 89, 201−210)。全般的に考察すると、全てのMMPファミリーは、血管の細胞外マトリックスの全成分を破壊することができる。したがってそれらの活性は、正常血管中で高度に調節機序に支配されている。プラーク形成およびプラーク不安定中に高められたMMP活性は、サイトカインおよび成長因子に刺激された遺伝子転写の増加、チモーゲン活性化の増加およびMMP−TIMP(メタロプロテアーゼの組織阻害因子)比率の不均衡により惹起される。すなわち、もっともありそうなことは、MMP阻害またはMMP−TIMP均衡の回復が、アテローム性動脈硬化症の治療に役立つであろうということである。さらに、ますます明白になりつつあることは、アテローム性動脈硬化症の外に、例えば再狭窄、拡張型心筋症および既述した心筋梗塞のような他の心血管性疾患もまた、少なくとも部分的には、高められたMMP活性によって惹起されるということである。これら疾患の実験動物モデルで、例えばアテローム性動脈硬化病巣の形成、新生内膜形成、左心室リモデリング、ポンプ効率の機能障害または梗塞の治癒に関して、合成阻害剤を投与すると改善が明確に達成され得ることを示すことが可能であった。MMP阻害剤に関する種々の前臨床試験での詳細な組織分析では、コラーゲン破損の減少、細胞外マトリックスリモデリングの改善並びに心筋および血管の構造および機能の改善が示された。これらのプロセスのうち、特にマトリックスリモデリングプロセスおよびMMPで調節される線維形成が、心臓病（梗塞）の進行における重要な要素とみなされる(Drugs 2001, 61, 1239−1252)。
MMPは、マトリックスタンパク質例えばコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチンまたはゼラチンを分解し、そしてMMPはさらに、生理学的条件下で多数のその他のタンパク質および酵素を分解することにより作用（すなわち、活性化または非活性化）し、それ故にそれらは全身に、特に結合組織および骨において重要である。
多くの異なったMMP阻害剤が知られている（EP 0 606 046; WO 94/28889; WO 96/27583;
あるいはまたCurrent Medicinal Chemistry 8, 425−74 (2001),Current Medicinal Chemistry 11, 2911−2977(2004)またはCurrent Opinion in Drug Discovery & Development 7, 513−535(2004)のような総説を参照されたい）。ヒトの初期臨床試験からは、MMPが副作用を引き起こすことが明らかになってきた。主に述べられている副作用は、筋骨格痛または関節痛である。選択的阻害剤が、これらの述べられた副作用を減少させることができるであろうことは従来技術から明瞭である（Yip, page 387, 前記参照）。この点についてMMP−1に関する特異性は、特に強調されるべきである。なぜならば、これらの望ましくない副作用はMMP−1の阻害とともにますます起こることは、明らかであるからである。
すなわち、知られたMMP 阻害剤の不利な点は、特異性の欠如にあることが多い。大抵のMMP阻害剤は、それらのMMPの触媒ドメインの構造類似性のために多くのMMPを同時に阻害する。したがって該阻害剤は、きわめて重要な機能を有する酵素を含め、酵素に望ましくないやり方で作用する（Massova I, et al., The FASEB Journal(1998), 12, 1075−1095）。
構造的に考えれば、大抵のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤は、亜鉛結合基を担持しているスルホンアミド類およびスルホン類に分けることができる。これに関して、特にカルボン酸基、極めて特別にはヒドロキサム酸基が好ましい。それらの性質は、例えば前記の総説記事に詳記されている。スルホンアミド類の基は、１個のアミノカルボン酸またはイミノカルボン酸の基本構造が構造の基礎として用いられることが多い点に特徴を有する。二環式イミノ酸基本構造もまた、特にフェニル性環系との組み合わせで用いられる。それに対して、今日までのところヘテロ二環式イミノ酸基本構造が、MMP阻害剤に見出されることは比較的にまれなことである。特に酸素含有ヘテロアリール、すなわちフラン類が考慮される場合はほとんどない。二環式フラン系については、例えばEP 0803505、EP 1065209、EP1217002またはWO 99/06410に記載されてきたし、そしてまた同様の形態でPCT/US02/26018に開示されている。
結合組織疾患の治療に有効な化合物を見出そうと努力した結果、今や、本発明により用いられる誘導体は、マトリックス メタロプロテイナーゼMMP−2、MMP−3、MMP−8、MMP−9およびMMP−13の強力な阻害剤であるが、しかし同時に、副作用の原因となるかもしれないと思われるMMP−1の阻害はかなり小さいものであることが見出された。
したがって、本発明は式Ｉ
Figure 0004886704
 の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および／またはこれら形態の任意比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
上記式中、
R1は、
Ａ−ring1−Ｂ−ring2−Ｄ−ring3−Ｅ−ring4
であり、
Ａは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一または相異なっており、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたは下記の基
−B1−B2−B3−
であり、ここで
B1は、−(CH2)v−(ここでｖは整数０、１または２である)であり、
B3は、−(CH2)w−(ここでｗは整数０、１または２である)であり、
但し、ｖとｗの合計は０、１または２であり、そして
B2 は、
1) −C(O)−、
2) −(C2−C4)−アルケニレン、
3) −S(O)x− (ここでｘは整数０、１または２である)、
4) −N(R6)−（ここでR6は水素原子、メチルまたはエチルである）、
5) −N(R6)−C(Y)−（ここでＹは酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
6) −C(Y)−N(R6)−（ここでＹは酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
7) −N(R6)−SO2−（ここでR6は前述の定義を有する）、
8) −SO2−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
9) −N(R6)−SO2−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
10) −N(R6)−C(Y)−N(R6)−（ここでＹは酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
11) −O−C(O)−N(R6)−、
12) −NH−C(O)−O−、
13) −O−、
14) −C(O)−O−、
15) −O−C(O)−、
16) −O−C(O)−O−、
17) −O−CH2−C(O)−、
18) −O−CH2−C(O)−O−、
19) −O−CH2−C(O)−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
20) −C(O)−CH2−O−、
21) −O−C(O)−CH2−O−、
22) −N(R6)−C(O)−CH2−O−（ここでR6は前述の定義を有する）、
23) −O−(CH2)s−O−（ここでｓは整数２または３である）、
24) −O−(CH2)t−N(R6)−（ここでｔは整数２または３であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
25) −N(R6)−(CH2)u−O−（ここでｕは整数２または３であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
26) −N(R6)−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
27) −N＝N−、
28) −N(R6)−CH＝N−（ここでR6は前述の定義を有する）、
29) −N＝CH−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
30) −N(R6)−C(R7)＝N−（ここでR6は前述の定義を有し、そしてR7は−NH−R6である）、
31) −N＝C(R7)−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有し、そしてR7は−NH−R6である）または
32) −(C2−C6)−アルキニレンであり、
ring1、ring2またはring3は、同一または相異なっておりそして互いに独立して
1) 共有結合、
2) −(C6−C14)−アリール（ここでアリールは置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）、または
3) ４〜15員のHet環（ここでHet環は置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）であり、
ring4は、
1) −(C6−C14)−アリール（ここでアリールは置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）、
2) ４〜15員のHet環（ここでHet環は置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）、または
3) 下記の基
Figure 0004886704
 （これらの基は置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）のうちの１つであり、
Ｇは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) ＝O、
4) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
5) −(C6−C14)−アリール、
6) Het環、
7) −C(O)−O−R10｛ここでR10は、
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
b) −(C6−C14)−アリールまたは
c) Het環である｝、
8) −C(S)−O−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
9) −C(O)−NH−R11｛ここでR11は、
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリール、またはHet環により置換されている）、
b) −(C6−C14)−アリールまたは
c) Het環である｝、
10) −C(S)−NH−R11（ここでR11は前述の定義を有する）、
11) −O−R12｛ここでR12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
c) −(C6−C14)−アリール、
d) Het環、
e) −C(O)−O−R13（ここでR13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)− アリールまたはHet環により置換されている）、
e)2) −(C6−C14)−アリールまたは
e)3) Het環である）、
f) −C(S)−O−R13（ここでR13は前述の定義を有する）、
g) −C(O)−NH−R14（ここでR14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
g)2) −(C6−C14)−アリールまたは
g)3) Het環である）、または
h) −C(S)−NH−R14（ここでR14は前述の定義を有する）である｝、
12) −C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
13) −S(O)p−R12（ここでR12は前述の定義を有し、そしてｐは整数０、１または２である）、
14) −NO2、
15) −CN、
16) −N(R15)−R12｛ここでR15は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは
c) −SO2−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）であり、そしてR12は前述の定義を有する｝または
17) −SO2−N(R12)−R16（ここでR12は前述の定義を有し、そしてR16は後述の定義を有する）であり、
Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
ｍは、整数０、１または２であり、
ｎは、整数０、１または２であり、但し、ｍとｎの合計は２であり、
ｏは、整数１または２であり、
Y1およびY2は同一または相異なっており、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −CN、
4) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
5) −(C6−C14)−アリール、
6) Het環、
7) −C(O)−O−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
8) −C(S)−O−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
9) −C(O)−NH−R11（ここでR11は前述の定義を有する）、
10) −C(S)−NH−R11（ここでR11は前述の定義を有する）、
11) −O−R12（ここでR12は前述の定義を有する）、
12) −O−C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
13) −C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
14) −S(O)w−R12（ここでR12は前述の定義を有し、そしてｗは整数０、１または２である）、
15) −N(R15)−R12（ここでR15は前述の定義を有する）、または
16) −SO2−N(R12)−R16｛ここでR12は前述の定義を有し、そしてR16は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
c) −C(O)−O−R8（ここでR8は前述の定義を有する）、
d) −O−R8（ここでR8は前述の定義を有する）、または
e) −(C3−C6)−シクロアルキルである｝、
であるか、または
Y1およびY2は一緒になって、
a) ＝O、
b) ＝S、
c) ＝N−R17｛ここでR17は、
c)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
c)2) −(C6−C14)−アリール、
c)3) 水素原子または
c)4) Het環である｝、または
d) ＝N−O−R17(ここでR17は前述の定義を有する)を形成し、または
Y1およびY2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、−(C3−C7)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C1−C6)−アルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールまたはハロゲンにより置換されている）を形成し、または
Y1およびY2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉの化合物の部分構造
Figure 0004886704
 （ここでｑおよびｒは互いに独立して、整数２、３または４であり、そして基−(CH2)q−または−(CH2)r−は置換されていないか、または１もしくは２回、−(C1−C6)−アルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールまたはハロゲンにより置換されている）を形成し、
R2は、水素原子、メチルまたはエチルであり、
R3およびR4は、同一または相異なっており、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている）、
3) −C(O)−O−R8｛ここでR8は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により、または１〜５回フッ素により置換されている）、
c) −(C6−C14)−アリールまたは
d) Het環である｝、
4) −O−R8（ここでR8は前述の意味を有する）、
5) −(C3−C6)−シクロアルキル、
6) −ハロゲン、
7) −NO2、
8) −CNであり、または
9) R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−(C6−C14)−アリール環（ここで該環は置換されていないか、または１もしくは２回、Ｇにより置換されている）を形成し、
10) R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−(C5−C7)−シクロアルキル環を形成し、もしくは
11) R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員のHet環（ここで該環は置換されていないか、または１回Ｇにより置換されている）を形成する。
本発明はさらに、下記の定義を有する式Ｉの化合物に関する。ここで、
Ａは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一または相異なっており、そして互いに独立して−(C0−C4)−アルキレンまたは下記の基
−B1−B2−B3−
であり、ここで
B1は、−(CH2)v−(ここでｖは整数０、１または２である)であり、
B3は、−(CH2)w−(ここでｗは整数０、１または２である)であり、
但し、ｖとｗの合計は０、１または２であり、そして
B2 は、
1) −C(O)−、
2) −(C2−C4)−アルケニレン、
3) −S(O)x−（ここでｘは整数０、１または２である）、
4) −N(R6)−（ここでR6は水素原子、メチルまたはエチルである）、
5) −N(R6)−C(Y)−（ここでＹは酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
6) −C(Y)−N(R6)−（ここでＹは酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
7) −N(R6)−SO2−（ここでR6は前述の定義を有する）、
8) −SO2−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
9) −N(R6)−SO2−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
10) −N(R6)−C(Y)−N(R6)−（ここでＹは酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
11) −O−C(O)−N(R6)−、
12) −NH−C(O)−O−、
13) −O−、
14) −C(O)−O−、
15) −O−C(O)−、
16) −O−C(O)−O−、
17) −O−CH2−C(O)−、
18) −O−CH2−C(O)−O−、
19) −O−CH2−C(O)−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
20) −C(O)−CH2−O−、
21) −O−C(O)−CH2−O−、
22) −N(R6)−C(O)−CH2−O−（ここでR6は前述の定義を有する）、
23) −O−(CH2)s−O−（ここでｓは整数２または３である）、
24) −O−(CH2)t−N(R6)−（ここでｔは整数２または３であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
25) −N(R6)−(CH2)u−O−（ここでｕは整数２または３であり、そしてR6は前述の定義を有する）、
26) −N(R6)−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
27) −N＝N−、
28) −N(R6)−CH＝N−（ここでR6は前述の定義を有する）、
29) −N＝CH−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
30) −N(R6)−C(R7)＝N−（ここでR6は前述の定義を有し、そしてR7は−NH−R6である）、
31) −N＝C(R7)−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有し、そしてR7は−NH−R6である）または
32) −(C2−C6)−アルキニレンであり、
ring1、ring2またはring3は、同一または相異なっておりそして互いに独立して
1) 共有結合、
2) −(C6−C14)−アリール（ここでアリールはフェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである系からの基であり、そして置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）、または3) ４〜15員のHet環（ここでHet環はアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、 デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルである系からの基であり、そしてこれらの基は置換されていないか、または互いに独立して、１、２もしくは３回Ｇにより置換されている）であり、
但しring1、ring2またはring3の基のうちの少なくとも１つは、−(C6−C14)−アリールまたはHet環（ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）であり、
ring4は、
1) −(C6−C14)−アリール（ここでアリールはフェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである系からの基であり、そして置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回Ｇにより置換されている）、
2) ４〜15員のHet環（ここでHet環はアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、 オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルである系からの基であり、そしてこれらの基は置換されていないか、または互いに独立して、１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）、または
3) 下記の基
Figure 0004886704
 （これらの基は置換されていないか、または１回Ｇにより置換されている）のうちの１つであり、
Ｇは、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) ＝O、
4) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）、
5) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは前述の定義を有する)、
6) Het環（ここでHet環は前述の定義を有する）、
7) −C(O)−O−R10｛ここでR10は、
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）、または
b) −(C6−C14)−アリールまたはHet環（ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）である｝、
8) −C(S)−O−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
9) −C(O)−NH−R11｛ここでR11は、
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）、
b) −(C6−C14)−アリール（ここでアリールは前述の定義を有する）または
c) Het環（ここでHet環は前述の定義を有する）である｝、
10) −C(S)−NH−R11（ここでR11は前述の定義を有する）、
11) −O−R12｛ここでR12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）、
c) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは前述の定義を有する)、
d) Het環（ここでHet環は前述の定義を有する）、
e) −C(O)−O−R13（ここでR13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）、または
e)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環（ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）である）、
f) −C(S)−O−R13（ここでR13は前述の定義を有する）、
g) −C(O)−NH−R14（ここでR14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）、または
g)2)−(C6−C14)−アリールもしくはHet環（ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）である）、または
h) −C(S)−NH−R14(ここでR14は前述の定義を有する)である｝、
12) −C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
13) −S(O)p−R12(ここでR12は前述の定義を有し、そしてｐは整数０、１または２である）、
14) −NO2、
15) −CN、
16) −N(R15)−R12｛ここでR12は前述の定義を有し、そしてR15は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは
c) −SO2−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）である｝、または
17) −SO2−N(R12)−R16（ここでR12は前述の定義を有し、そしてR16は後述の定義を有する）であり、
Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
ｍは、整数０、１または２であり、
ｎは、 整数０、１または２であり、但し、ｍとｎの合計は２であり、
ｏは、整数１または２であり、
式Ｉの化合物の部分構造
Figure 0004886704
 である系からの基であり、
R2は、水素原子、メチルまたはエチルであり、
R3およびR4は、同一または相異なっており、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されている)、
3) −C(O)−O−R8｛ここでR8は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環（ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）により、または１〜５回フッ素により置換されている）、
c) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは前述の定義を有する）また は
d) Het環（ここでHet環は前述の定義を有する）である｝、
4) −O−R8（ここでR8は前述の意味を有する）、
5) −(C3−C6)−シクロアルキル、
6) −ハロゲン、
7) −NO2、もしくは
8) −CNであり、または
9) R3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである系からの環を形成し、ここで該環は置換されていないか、または１もしくは２回Ｇにより置換されており、
10) R3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、−(C5−C7)−シクロアルキル環を形成し、もしくは
11) R3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、チオフェン、フラン、チアゾールまたはオキサゾールである系からの５員のHet環を形成し、ここで該環は置換されていないか、または１回Ｇにより置換されており、
Y1およびY2は同一または相異なっており、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −CN、
4) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールまたはHet環は前述の定義を有する）、
5) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは前述の定義を有する)、
6) Het環（ここでHet環は前述の定義を有する）、
7) −C(O)−O−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
8) −C(S)−O−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
9) −C(O)−NH−R11（ここでR11は前述の定義を有する）、
10) −C(S)−NH−R11（ここでR11は前述の定義を有する）、
11) −O−R12（ここでR12は前述の定義を有する）、
12) −O−C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
13) −C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
14) −S(O)w−R12（ここでR12は前述の定義を有し、そしてｗは整数０、１または２である）、
15)−N(R15)−R12（ここでR15は前述の定義を有する）、または
16)−SO2−N(R12)−R16｛ここでR12は前述の定義を有し、そしてR16は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールまたはHet環は前述の定義を有する）、
c) −C(O)−O−R8（ここでR8は前述の定義を有する）、
d) −O−R8（ここでR8は前述の定義を有する）、または
e) −(C3−C6)−シクロアルキルである｝、
であるか、または
Y1およびY2は一緒になって、
a) ＝O、
b) ＝S、
c) ＝N−R17｛ここでR17は、
c)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により置換されており、ここでアリールおよびHet環は前述の定義を有する）、
c)2) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは前述の定義を有する)、
c)3) 水素原子または
c)4) Het環（ここでHet環は前述の定義を有する）である｝、または
d) ＝N−O−R17（ここでR17は前述の定義を有する）を形成し、または
Y1およびY2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、
−(C3−C7)−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、−(C1−C6)−アルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは前述の定義を有する）またはハロゲンにより置換されている）を形成し、または
Y1およびY2は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉの化合物の部分構造
Figure 0004886704
 ｛ここでｑおよびｒは互いに独立して、整数２、３または４であり、そして基−(CH2)q−または−(CH2)r−は置換されていないか、または１もしくは２回、−(C1−C6)−アルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリール（ここでアリールは前述の定義を有する）またはハロゲンにより置換されている｝を形成する。
本発明はさらに、下記の定義を有する式Ｉの化合物に関する。ここで、
Ａは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
Ｂ、ＤおよびＥは同一または相異なっておりそして互いに独立して、−(C0−C2)−アルキレンまたは下記の基
−B1−B2−B3−
であり、ここで
B1は、−(CH2)v−(ここでｖは整数０、１または２である)であり、
B3は、−(CH2)w−(ここでｗは整数０、１または２である)であり、
但し、ｖとｗの合計は０、１または２であり、そして
B2は
1) エテニレン、
2) エチニレン、
3) −C(O)−、
4) −N(R6)−C(O)−（ここでR6は水素原子、メチルまたはエチルである）、
5) −C(O)−N(R6)−（ここでR6は前述の定義を有する）、
6) −O−または
7) −S−であり、
ring1、ring2またはring3は同一または相異なっており、そして互いに独立して、
1) 共有結合、
2) フェニルまたはナフチル（これらは置換されていないか、または互いに独立して１もしくは２回、Ｇにより置換されている）、または
3) Het環（ここで該Het環はジヒドロフラニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルである系からの基であり、そして置換されていないか、または 互いに独立して１もしくは２回Ｇにより置換されている）であり、
但し、ring1、ring2またはring3のうちの少なくとも１つはフェニル、ナフチルまたはHet環であり、
ring4は、
1) フェニルまたはナフチル（これらは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）、
2) Het環（ここで該Het環はベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルである系からの基であり、そして置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）、または
3) 下記の基
Figure 0004886704
 (上記基は置換されていないか、または１回Ｇにより置換されている）であり、
Ｇは
1) 水素原子、
2) Br、ClまたはＦ、
3) −(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回Br、Cl、Ｆ、フェニル、シクロプロピルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
4) フェニル、
5) Het環(ここでHet環はring4について前述した定義を有する）、
6) −C(O)−O−R10｛ここでR10は
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または １もしくは２回シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
b) フェニル、または
c) Het環(ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する)である｝、
7) −C(O)−NH−R11｛ここでR11は
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
b) フェニル、または
c) Het環(ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する)である｝、
8) −O−R12｛ここでR12は
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環はreng4について前述した定義を有する）、
c) フェニル、
d) Het環（ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
e) −C(O)−O−R13（ここでR13は
e)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、または
e)2) フェニルまたはHet環（ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）である）、
f) −C(S)−O−R13（ここでR13は前述の定義を有する）、または
g) −C(O)−NH−R14 （ここでR14は
g)1) −(C1−C6)−アルキル（ここで アルキルは置換されていないか、または１もしくは２回フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、または
g)2) フェニルまたはHet環（ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）である）である｝、
9) −C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
10) −S(O)p−R12（ここでR12は前述の定義を有し、そしてｐは整数１または２である）、
11) −NO2、
12) −CNまたは
13) −N(R15)−R12（ここでR15は
a) 水素原子または
b) −(C1−C6)−アルキルでありそしてR12は前述の定義を有する）
であり、
Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
ｏは、整数１または２であり、
R2は、水素原子またはメチルであり、
式Ｉの化合物の部分構造
Figure 0004886704
 （ここでR3およびR4は同一または相異なっており、そして互いに独立して、水素原子またはメチルである）である系からの基であり、
Y1およびY2は同一であり、そして水素原子であり、または
Y1およびY2は一緒になって、＝Oまたは−O−CH2−CH2−O−を形成する。
本発明はさらに、下記の定義を有する式Ｉの化合物に関する。ここで、
Ａは、共有結合または−CH2−CH2−であり、
Ｂ、ＤおよびＥは、同一または相異なっており、そして互いに独立して、
−(C0−C2)−アルキレンまたは下記の基
−B1−B2−B3−
であり、ここで
B1は−(CH2)v−(ここでｖは整数０、１または２である)であり、
B3は−(CH2)w−(ここでｗは整数０、１または２である)であり、
但し、ｖとｗの合計は０、１または２であり、そして
B2は
1) −C(O)−、
2) エチニレン、
3) −S−、
4) −N(R6)−C(O)−（ここでR6は水素原子である）、
5) −C(O)−N(R6)−（ここでR6は水素原子である）、または
6) −O−であり、
ring1、ring2またはring3は、同一または相異なっておりそして互いに独立して、
1) 共有結合、
2) フェニル（これは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回Ｇにより置換されている）、または
3) Het環（ここで該Het環はフラニル、ピリジル、 ピリミジニルまたはチオフェニルである系からの基であり、そして置換されていないか、または互いに独立して１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
但しring1、ring2またはring3の基の少なくとも１つはフェニルまたはHet環であり、
ring4は
1) フェニル（これは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）、
2) Het環（ここで該Het環はベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルである系からの基であり、そして置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）、または
3) 下記の基
Figure 0004886704
 (この基は置換されていないか、または１回Ｇにより置換されている）であり、
Ｇは、
1) 水素原子、
2) Br、ClまたはＦ、
3) −(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回Br、Cl、Ｆ、フェニル、シクロプロピルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
4) フェニル、
5) Het環（ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
6) −C(O)−O−R10｛ここでR10は
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
b) フェニル、または
c) Het環(ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する)である｝、
7) −C(O)−NH−R11｛ここでR11は
a) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
b) フェニル、または
c) Het環（ここでHet環はring4について前述した定義を有する）である｝、
8) −O−R12｛ここでR12は
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環はring4について前述した定義を有する）、
c) フェニル、
d) Het環（ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、
e) −C(O)−O−R13（ここでR13は
e)1) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、シクロプロピル、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、または
e)2) フェニルまたはHet環（ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）である）、
f) −C(S)−O−R13（ここでR13は前述の定義を有する）、または
g) −C(O)−NH−R14 （ここでR14は
g)1) −(C1−C6)−アルキル（ここで アルキルは置換されていないか、または１もしくは２回、フェニルまたはHet環により置換されており、ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）、または
g)2) フェニルまたはHet環（ここでHet環は、ring4について前述した定義を有する）である）である｝、
9) −C(O)−R10（ここでR10は前述の定義を有する）、
10) −S(O)p−R12（ここでR12は前述の定義を有し、そしてｐは整数０、１または２である）、
11) −NO2、
12) −CNまたは
13) −N(R15)−R12（ここでR15は
a) 水素原子または
b) −(C1−C6)−アルキルでありそしてR12は前述の定義を有する）
であり、
Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
R2は、水素原子であり、
ｏは、整数１または２であり、そして式Ｉの化合物の部分構造
Figure 0004886704
 （ここでR3およびR4は同一であり、そして水素原子である）の基であり、
Y1およびY2は同一であり、そして水素原子である。
本発明はさらに、下記式II
Figure 0004886704
 で表される化合物に関する。
上記式中、
Ａは共有結合であり、
Ｂ、ＤおよびＥは同一または相異なっており、そして互いに独立して、共有結合または基−O−であり、
ring1、ring2またはring3は同一または相異なっており、そして互いに独立して、
1) 共有結合、または
2) フェニル（これは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
但し、ring1、ring2またはring3の基のうちの少なくとも１つは、フェニルであり、
ring4はフェニル（これは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
Ｇは
1) 水素原子、
2) Br、ClまたはＦ、
3) −(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回Br、ClまたはＦにより置換されている）、
4) −SO2−メチル、
5) −O−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、Br、ClまたはＦにより置換されている）、または
6) −CNであり、
Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、そして
R2、R3、R4、Y1およびY2は同一であり、そして水素原子である。
本発明はさらに、下記の系からの式Ｉの化合物：
5−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
5−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
5−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
5−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
5−[4−(4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
5−[4−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
5−(4'−フルオロビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
5−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
5−[4−(4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、または
5−[4−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
に関する。
「(C1−C6)−アルキル」の用語は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖状であって、１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2,3−ジメチルブチルまたはネオヘキシルを意味する。
「−(C0−C4)−アルキレン」の用語は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖状であって、１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えば メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたは第３級ブチレンを意味する。 「−C0−アルキレン」は、共有結合である。
「−(CH2)n−（ここでｎは整数０、１または２である）」の用語は、ｎが０である場合には共有結合、ｎが１の場合にはメチレン基 そしてｎが２の場合にはエチレン基を意味する。「−(CH2)m−」、「−(CH2)v−」または「−(CH2)w−」の各用語は、「−(CH2)n−」と同様の基を意味する。
「−(C2−C4)−アルケニレン」の用語は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖状であって、２〜４個の炭素原子を含有し、そしてその鎖長の如何により１または２個の二重結合を有する炭化水素基、例えばエテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレンまたはブテニレンを意味し、その二重結合上の置換基は、原則として可能性が存在する限り、ＥまたはＺ位に配置されるのがよい。
「−(C2−C6)−アルキニレン」の用語は、炭素鎖が直鎖または分枝鎖状であって、２〜６個の炭素原子を含有し、そしてその鎖長の如何により１または２個の三重結合を有する炭化水素基、例えばエチニレン、プロピニレン、イソプロピニレン、イソブチリニレン、ブチニレン、ペンチニレンもしくはペンチニレンの異性体またはヘキシニレンもしくはヘキシニレンの異性体を意味する。
基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ring1、ring2またはring3のうちの１つより多くが連続して、各場合に共有結合であるならば、全ての場合においてたった１個の共有結合だけが残り、そしてその他の共有結合は不要になる。例えばＡおよびring1のそれぞれが共有結合を表す場合には、１個の共有結合は不要でありそしてたった１個の共有結合だけが残る。例えばＢ、ring2、Ｄおよびring3のそれそれが共有結合を表す場合には、３個の共有結合が不要になり、そしてたった１個の共有結合だけが残る。
「(C3−C6)−シクロアルキル」の用語は、３〜６員の単環から誘導される化合物のような基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
「(C5−C7)−シクロアルキル」の用語は、５〜７員の単環から誘導される化合物のような基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
「−S(O)x−（ここでｘは整数０、１または２である）」の用語は、ｘが０の場合には「−S−」基、ｘが１の場合には「−S(O)−」基、そしてｘが２の場合には「−S(O)2−」基を意味する。「−S(O)p− 」または「−S(O)w−」の用語は、「−S(O)x−」の場合と同様の基を意味する。
「−(C6−C14)−アリール」の用語は、環に６〜14個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味する。(C6−C14)−アリール基の例としてはフェニル、ナフチル例えば１−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルがある。ナフチル基および特にフェニル基がより好ましいアリール基である。
「４〜15員のHet環」または「Het環」の用語は、一緒に結合される１、２または３個の環系中に存在する４〜１５個の炭素原子を有し、そして酸素、窒素または硫黄である系からの１、２、３または４個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する環系を意味する。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、べンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、 デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの基である。
好ましいHet環は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、1,3−べンゾジオキソリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル; 例えば2−フラニルおよび3−フラニル; イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル; 例えば2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル; ピリミジニル、ピロリル; 例えば2−ピロリルおよび3−ピロリル; プリニル、チアゾリル、テトラゾリルまたはチエニル; 例えば2−チエニルおよび3−チエニルの基である。
「R3とR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって５、６または７員のHet環を形成する」の用語は、酸素、窒素または硫黄である系からの１、２または３個の同一または相異なるヘテロ原子を含有する、５、６または７個の炭素原子を有する環系を意味し、その例としては例えばアゼパン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキセパン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラジン、ピラジノン、ピリダジン、ピリダゾン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チアジアジン、チアジアゾール、1,4−チアゼパン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエパン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールを挙げることができる。
「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
次の構造式は、式Ｉの化合物を明らかにするものである。
Figure 0004886704
本発明はさらに、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の立体異性形態および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩の製造方法に関するもので、
a)式IV
Figure 0004886704
 （式中、Reは水素原子またはエステル保護基であり、基Y1、Y2、R3、R4およびoは式Ｉの化合物において前述した定義を有し、そして式Ｉの化合物の部分構造
Figure 0004886704
 は５個の環原子を有する不飽和環であり、ここで環原子Z1、Z2またはZ3のうちの１つは酸素原子であり、そして他の２つの環原子は、互いに独立して、R3またはR4により置換されている炭素原子である）
の化合物を適当な条件下で水素化して式Ｖ
Figure 0004886704
 （式中、式Ｉの化合物の部分構造
Figure 0004886704
 は５個の環原子を有する飽和環であり、ここで環原子Z1、Z2またはZ3のうちの１つは酸素原子であり、そして他の２つの環原子は、互いに独立して、R3またはR4により置換されている炭素原子であり、そして基Y1、Y2、R3、R4およびｏは、式IVの化合物において前述した定義を有する）
の化合物に変換し、
続いて式Ｖの化合物を式VI
Figure 0004886704
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅおよびring1、ring2、ring3、ring4は、式Ｉにおいて前述した定義を有し、そしてRzは塩素原子、臭素原子、イミダゾリルまたはOHである）
の化合物と、塩基の存在下でまたは適当なシリル化剤とのシリル化後に、またはRz＝OHの場合には適当な脱水剤と共に、反応させて式VII
Figure 0004886704
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Reおよびring1、ring2、ring3およびring4は前述の定義を有する）
の化合物とし、そして
b) Re＝エステルの場合には、a)のようにして製造した式VIIの化合物を、適切な場合には、ring1〜ring4の環の側鎖の１つをあらかじめ修飾して、NaOHまたはLiOHのようなアルカリ金属水酸化物の溶液と反応させ次いで酸処理して式Ｉ（ここでＸはOHである）の本発明のカルボン酸を得るか、または該エステルを塩酸のような鉱酸で処理して式VIII
Figure 0004886704
 の遊離カルボン酸に変換し、または続いて式VIIIの化合物を式Ｉ（式中、ＸはNH−OHである）のヒドロキサム酸に変換し、
c) 化学構造のためにエナンチオマー形態が存在する方法a)により製造した式Ｉの化合物または式Ｉの適当な前駆体は、エナンチピュアな酸または塩基との塩形成により、キラル固定相上のクロマトグラフィーにより、またはアミノ酸のようなキラルエナンチオピュアな化合物との誘導化により、このようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラル補助基の除去により、純粋なエナンチオマーに分別するか、または
d) 方法b)またはc)のいずれかで製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性基もしくは塩基性基が存在する場合には生理学的に許容される塩に変換する、
ことからなる。
式IV〜VIIの型の化合物は、６個の環原子を有する１つの官能化された環または７個の環原子を有する１つの環を含有する二環式化合物を示す。第２の環は不飽和フラン（式IV）または飽和の複素環式テトラヒドロフラン系であり、そこで酸素原子は式Ｉにしたがって３個の可能性のある位置のいずれかに存在しうる。両方の環はまた、式Ｉにしたがって置換されていてもよい。
式IVの型の化合物は、知られた方法により製造することができる。例えば、ｏ＝１の化合物は知られた方法により対応するフラン誘導体から製造することができる。これらの化合物の製造は当業者に知られており、そして種々の方法により実施することができる。フランの合成は例えばScience of Synthesis 9,183−285(2002)に記載されている。二環式出発化合物を製造するための有用な方法は、例えば2−アミノエチル−または3−アミノプロピル−(2−または3−フリル)誘導体から始められる。環化はPictet−Spengler−タイプの反応で、酸性条件下においてグリオキシル酸またはそのエステルを用いて行われる。この反応は例えばJ.Med.Chem.37, 2138−2144(1994)に記載されている。しかし、本発明のテトラヒドロフランに至る類似のフラン系を構築するための他の方法を使用することも可能である。当業者ならば、特に置換基または環の大きさによって適当な合成を選択するであろう。フランの合成後に、テトラヒドロフランへの変換がある。これは通常、接触水添により行われる。多数の方法が文献に記載されている。適当な条件の選択は、基本構造の反応性、存在するいずれかの官能基もしくは置換基、およびキラル補助剤および触媒の使用によりキラル化合物がさらに生成され得る程度に左右される。すなわち、例となるたった１つの文献が各場合において挙げられているが、水素化のために頻繁に記載されている触媒および試薬は以下のとおりである：H2, Pd/C(例えばArch. Pharm. 336, 381−4(2003)もしくはSynthesis 2004, pp.2069−2077);さらにギ酸アンモニウムによる移動水素化(transfer hydrogenation；水素移動型還元): (Heterocycles 35, 737−754(1993))、液体アンモニウム中のNa(例えばJ. Heterocycl. Chem. 37, 751−55(2000))；ラネーニッケル(Synth. Commun. 25, 2895−2900(1995))または支持材上のNi(J. Mol. Catal. 57,397(1990)；J.Heterocycl. Chem. 3, 101(1966))；支持材上のRh (J. Org. Chem. 37, 4260(1972))；PdO(Org. Synth. 1943, II,566))。LiAlH4も同様に用いることができる(J. Chem. Soc. 1957, p.1788)。特異的Ｒｈ触媒 (Monatsh. Chem. 131,1335−1343(2000)によるエナンチオ選択的均一系水素化のための方法、または特異的改質ラネーニッケル(Chem. Lett. 1999, pp.1055−56)によるエナンチオ分化水素化のための方法もまた見出すことができる。置換基Y1およびY2を依然として有しているフラン誘導体もまた、その他の方法により得ることができる。例えば、Y1およびY2がＣ＝Ｏである化合物の類似合成は、WO 2002/100860に見出すことができる。この型の化合物は重要な出発物質を示し、そして当業者に知られた多数の方法によりその他の置換基Y1およびY2を有する化合物に変換されることができる。この場合もまた、フランは適当な段階でテトラヒドロフランに変換されて、式Ｉの化合物を提供することができる。
テトラヒドロフラン合成はこれまでに文献に記載されており、そして当業者に知られている。本発明化合物は、中間体としてフランを使用することなく出発物質および置換基を適当に選択することにより製造することも同様に可能である。新規合成は、例えば“Progress in Heterocyclic Chemistry 14, 139(2002)”または“Progress in Heterocyclic Chemistry 7, 130(1995)”に見出すことができる。
エステル保護基Reとして、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.H. Greene, P.G.M.Wuts,Wiley−Interscience, 1999に記載のエステル保護基として使用する基を用いることが可能である。エステル保護基は例えばメチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチルまたはベンジルであるのが好ましい。
式IVの化合物を ある条件下においてＮ−保護された状態で用いることは、利益になることがある。例えば、この方法で保護された化合物は、遊離イミノ酸よりも良く精製されうるものであり、そしてまたそれらを用いるとエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な化合物をより良く製造することができる。アミノ基ために用いることができる保護基は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.H.Greene, P.G.M. Wuts, Wiley−Interscience,1999に記載の基である。好ましいアミノ保護基またはイミノ保護基は例えばＺ、Boc、Fmoc、Aloc、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルおよび同様の保護基である。
用いる出発物質および試薬は、知られた方法で製造できるか、または購入で得ることができるかのいずれかである。
前記の各反応はWO97/18194に記載のように行う。方法の工程a)の反応は、KOH、NaOH、LiOH、N−メチルモルホリン(NMM)、N−エチルモルホリン(NEM)、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン、コリジン、イミダゾールまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルムまたはメチレンクロリドのような溶媒中で 、あるいはまたは水の存在下で行う。シリル化剤の使用による反応の場合には、例えばN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)またはN,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(BSTFA)をイミノ酸のシリル化に用い、引き続き、記載したスルホンアミド形成を実施する。
方法の工程c)では、式Ｉの化合物は、選択した合成においてそれがジアステレオマーの混合物またはエナンチオマーの混合物として生じるか、またはそれらの混合物として存在する場合には、場合によりキラルな支持材上でのクロマトグラフィーにより、または式Ｉのラセミ化合物が塩形成できる場合には、補助剤としての光学活性塩基または光学活性酸で形成されたジアステレオマー塩の分別晶出により、純粋な立体異性体に分離される。エナンチオマーの薄層またはカラムクロマトグラフィー分離に適当なキラル固定相の例としては、調製用シリカゲル支持体(いわゆるPirkle相)およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物を挙げることができる。また、分析目的のために、当業者に知られた適当な誘導化の後にキラル固定相上のガスクロマトグラフ法を使用することも可能である。ラセミカルボン酸のエナンチオマーを分離するために、溶解度の異なるジアステレオマー塩を、通常は商業的に入手し得るが、光学活性塩基例えば(−)−ニコチン、(＋)−および(−)−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを使用して形成させ、可溶性の小さい方の成分を固体として単離し、可溶性の大きい方のジアステレオマーを母液から析出させ、そしてこの方法で得られたジアステレオマー塩から純粋なエナンチオマーを得る。原則的に同じ方法で、アミノ基のような塩基性基を含有する式Ｉのラセミ化合物を、(＋)−樟脳−10−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸並びに(＋)および(−)−マンデル酸のような光学活性酸を用いて純粋なエナンチオマーに変換することは可能である。また、アルコールまたはアミン官能基を含有するキラル化合物も、適当に活性化された、または、適切な場合には、Ｎ−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いて対応するエステルまたはアミドに変換することができるか、または逆に、キラルカルボン酸を、カルボキシル保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いてアミドに変換し、または例えば乳酸のようなエナンチオピュアなヒドロキシカルボン酸を用いて対応するキラルエステルに変換することもできる。次いでエナンチオピュアな形態で導入されたアミノ酸またはアルコールの残基のキラリティーは、現存しているジアステレオマーの分離を晶出によりまたは適当な固定相上のクロマトグラフィーにより行い、そして次に包含されたキラル部分を適当な方法により再度取り除くことによって、異性体を分離するために使用することができる。
いくつかの本発明化合物に関するさらなる可能性は、それらの構造を製造するためにジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な出発物質を用いることである。すなわち、適切な場合にはまた、最終生成物を精製するために他のまたは簡素化された方法を用いることも可能である。これらの出発物質は、既に、文献から知られている方法によりエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋に製造されている。例えば、オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸の製造方法において、前記で詳述および引用されている4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸を直接、用いることが可能である。この場合、３個の立体中心の存在を介して、最高８個の立体異性体（ジアステレオマーの４つのエナンチオマー対）の形成が可能である。しかし、ある種の立体異性体が、製造方法例えば水素化、および二環式系における環のひずみのため大きく選好される。すなわち、文献に記載のように、例えば水素化条件（触媒、圧力、溶媒、温度）を適当に選択することにより、環が結合している位置において水素の添加のための大きな選好を達成することが可能であるはずである。すなわち、その指示された条件下では、cis−結合の環の形成を成就することが可能である。したがってその後、該カルボン酸の位置を決定することが残っており、可能な立体異性体の数は、既に４個に限定されるであろう。水素化機構の性質のために、橋頭水素側と同じ側での水素の添加は特に容易に行われること、すなわち、それとともに異性体形成の可能性のさらなる制限が期待される。したがって最も有利な場合には１対のみのエナンチオマーの形成を期待することが可能であろう。次いでこれを前記の方法によりエナンチオマーに分別することが可能であるはずである。しかしまた、これらの考慮では、完全な立体選択は決して起こらないこと、すなわち逆にその他の異性体のより多くの割合またはより少ない割合が、実際には常に製造されるか、または適当な方法によりごく少量でしか検出され得ることを想定しなければならない。
エナンチオマー的に純粋なテトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸誘導体が用いられる場合には、より好ましい立体異性体のみが再び形成されることが期待されるであろう。ここで述べる場合には、単一エナンチオマーへの選択が強いはずである。なぜならば、水素化において環のシス結合を導く類似の条件下での水素化プロセス中では、この場合、Ｈ原子の添加は再び１つの側からのみ起こり、そしてそれ故に類似の生成物が形成されるからである。それらの構造の同定は、適当な2D−NMR 実験、Ｘ線構造回折、例えば、結晶構造回折または共晶出等、および比較分析もしくは化学的誘導化並びに適当な分析または知られた異性体ないし記載された異性体に導く化学的誘導化により達成することができる。
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な化合物を合成するための別の可能な仕方は、キラル置換基を介して他のキラリティー中心にキラリティーの誘発を成就するために、適当なキラル置換基を有する出発物質を用いることである。例えば、キラルフラン誘導体を得るために、キラルグリオキシル酸エステルをPictet−Spengler環化に用い、次いでそれを既述したように水素化することができるであろう。
式Ｉの化合物の酸性または塩基性の生成物は、それらの塩の形態または遊離形態で存在しうる。生理学的に許容され得る塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての存在しうるリン酸塩、およびアミノ酸、天然の塩基もしくはカルボン酸の塩が好ましい。
塩形成の可能な式Ｉの化合物（その立体異性形態を含む）からの生理学的に許容される塩の製造は、前記方法の工程d)においてそれ自体知られた方法で行われる。式Ｉの化合物は、塩基性試薬例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラート、およびアンモニア、または有機塩基例えばトリメチルアミンもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トロメタモールまたは塩基性アミノ酸例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンを用いて、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合には、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することも可能である。この目的に適当なのは、無機酸および有機酸の両方であり、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、 4−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、 グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸がある。
本発明はまた、有効含量の少なくとも１つの、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩および／または式Ｉの化合物の場合により立体異性の形態のものを、製薬的に適当かつ生理学的に許容される担体、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤と一緒に含有する医薬に関する。
薬理学的性質のために、本発明化合物はメタロプロテイナーゼの高められた活性が関与する疾患の進行における全疾患の選択的予防および治療に適している。これらには退行変性関節炎例えば骨関節症、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解または半月もしくは膝蓋骨の外傷または靭帯裂傷後の長期の関節不動化が包含される。それらはまた、結合組織異常例えば膠原病、歯周病、創傷治癒障害および運動器官系の慢性疾患例えば炎症性、免疫性または代謝性関連の急性および慢性の関節炎疹、関節症、筋肉痛および骨代謝障害も包含する。式Ｉの化合物はさらに、潰瘍、アテローム性動脈硬化症および狭窄の治療に適している。式Ｉの化合物はさらに、炎症、癌、腫瘍転移、悪液質、拒食症、心不全および敗血性ショックの治療に適している。該化合物はまた、心筋梗塞および脳梗塞の予防にも適している。
本発明の医薬は、経口、吸入、直腸もしくは経皮投与により、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内注射により投与することができる。経口投与がより好ましい。
本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物を製薬的に適当かつ生理学的に許容される担体および、適切な場合には、さらに別の適当な活性成分、添加剤もしくは賦形剤と一緒に、適当な剤形に変換することからなる、医薬の製造方法に関する。
適当な固形製剤または医薬製剤の例としては、顆粒、粉剤、コーティング錠剤、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ、経口用の溶液、懸濁液、乳液、点滴剤または注射用液、および活性成分の放出を長引かせる製品を挙げることができる。これらの製造では、慣用の賦形剤例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、湿潤剤、滑択剤もしくは潤滑剤、矯味矯臭剤、甘味剤および溶解剤を使用する。頻繁に使用されそして挙げることができる賦形剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油例えば魚肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油もしくはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶剤例えば滅菌水および 一価アルコールもしくは多価アルコール例えばグリセロールである。
医薬品は投与量単位で製造しそして投与するのが好ましく、各単位は活性成分として特定の投与量の式Ｉの本発明化合物を含有する。錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤または坐剤のような固形投与量単位の場合には、この投与量は約1000mgまで、しかしより好ましくは約50〜300mg、そしてアンプル形態の注射用溶液の場合には約300mgまで、しかしより好ましくは約10〜100mgであることができる。
約70kg体重の成人患者の治療に指示される日用量は、式Ｉの化合物の活性によるが、活性成分約２mg〜1000mg、好ましくは約50mg〜500mgである。しかし、ある状況下では、より高いかまたはより低い日用量もまた適当であることがある。日用量は、単回投与量単位または複数のより小さな投与量単位の形態で１日に１回、および一定の間隔で分割したした投与量を１日に１回より多くの双方で投与するのがよい。
最終生成物は、通常、質量分光法(FAB−, ESI−MS)および1H−NMR (500MHz, DMSO−D6中)により測定され、各場合に主要ピークまたは２つの主要ピークが示される。温度は摂氏の℃で表し、RTは室温(21℃〜24℃)を意味する。使用する略語は説明されているか、または通常の慣例に従うものとする。
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
一般的方法１: スルホニルクロリドおよびカルボン酸からのスルホンアミド
カルボン酸(6.45mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)20mlに溶解しそして、０℃で、３当量の3N NaOH溶液(6.45ml)を加えた。10分後に、DMF10〜15mlに溶解したアリールスルホニルクロリド(1.1当量、7.1mmol) の溶液を徐々に滴加しそして、室温(RT)に達した後、混合物を20℃〜80℃の温度で最高12時間(ｈ)攪拌した。その正確な時間は、起った転化反応と質量分光法で確証された転化率の如何によって決められる。次いで溶媒を減圧下で除去した。これに続いて水性処理をした（1N HClおよび飽和NaCl溶液で振とうし、酢酸エチル、メチレンクロリドまたはクロロホルムのような有機相を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した）。粗生成物は直ちにさらに反応させるか、またはクロマトグラフィーにより精製した。
一般的方法２: スルホニルクロリドおよびカルボン酸からのスルホンアミド
カルボン酸を、場合により10〜50％テトラヒドロフラン(THF)またはDMFを添加して、0.5〜２モルのNaOHに溶解した。酸塩化物(１〜1.2当量、好ましくは1.1当量)をTHF (濃度0.05〜1M)に溶解しそして徐々に滴加した。2N NaOHを、自動滴定器中で自動的にRTで加えてpHを一定に保持した。pHの値を８〜12、好ましくは９〜11に調整した。NaOH消費がそれ以上なくなることによって確認され得る反応の完了の後に、有機共溶媒を回転蒸発器中で除去し、そして水性溶液または懸濁液を酢酸エチルと混合し、次いで1N HClで酸性化した。有機相を除去しそして水性相を酢酸エチルで新たに抽出した後に、各有機相を合一し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は直ちにさらに反応させるか、またはクロマトグラフィーにより精製した。
一般的方法３: スルホニルクロリドおよびカルボン酸からのスルホンアミド
この方法は、ビフェニルエチルスルホニルクロリドをイミノカルボン酸(実施例６および実施例７参照) と反応させるか、または加水分解を比較的受け易い同様のスルホニルクロリドを反応させるのに特に適している。
８mmolのイミノ酸をアセトニトリル30mlに溶解または懸濁した。RTおよび不活性ガス(N2)下で、BSTFA(ビス(トリメチルシリル)−トリフルオロアセトアミド) 2.3ｇ(９mmol) を加え、その混合物を２ｈ還流下で加熱した。この溶液に、アセトニトリル30mlに溶解した4−クロロビフェニルエタンスルホニルクロリド2.84ｇ(９mmol)を加え、次いでそれを還流条件下で３ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、次いで1N HCl水溶液を添加しそして１ｈ攪拌し、溶媒を回転蒸発器中で減圧下に除去し、次いで酢酸エチルまたはクロロホルムを加え、そして有機相を分離し、飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で濃縮した。反応生成物の純度によるが、それを直ちに次の反応に付すことが可能であるか、またはあらかじめシリカゲルでのクロマトグラフィーが必要であった。
一般的方法４: クロロホルメート活性化によるカルボン酸からのヒドロキサム酸の製造
スルホン化カルボン酸をDMF10mlに溶解しそして０℃において、1.1当量のエチルクロロホルメート、2.2当量のＮ−エチルモルホリンおよび、30分〜１ｈの前活性化時間の後に、３当量のトリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。80℃で少なくとも４ｈ加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去しそして粗生成物をクロマトグラフ法により精製した。
一般的方法５: 対応するカルボニルクロリドによるヒドロキサム酸の製造
スルホン化カルボン酸を乾燥クロロホルム(エタノール不含) (0.5mmolに対して約５ml)中に導入しそして、RTで、３当量の塩化オキサリルを加えた。次いで混合物を45℃で約30分加熱した。塩化物形成をチェックするために、小試料を反応フラスコから取り出し、THF中で少量のベンジルアミンと混合した。ベンジルアミドの定量的形成から反応の完了を同定することが可能であり、そしてカルボン酸はもはや全く検出されなかった(HPLC−MSによりチェック)。より長い時間の加熱または還流条件下での加熱が、場合によっては、必要である。次いで溶媒を減圧蒸留により除去し、そして残留物を乾燥トルエン中に取り入れ、再び回転蒸発器中で数回濃縮した。次いで酸塩化物を再び、クロロホルム(0.5mmolに対して10ml)中に取り入れそして、RTで、３当量のO−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。少なくとも30分の反応時間(HPLC−MSによる反応チェック)の後に、反応混合物を減圧下で蒸発させ そして残留物をクロマトグラフィーにより直ちに精製した。
具体的方法
実施例１: オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸
2.5ｇの適当なフラン誘導体4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸(167.16ml; 14.96mmol)をメタノール(MeOH；45ml)中に溶解しそして酸化アルミニウム上のロジウム0.5ｇを用い、５バール、RTで38ｈ水素化した。次いで反応のチェック後に、触媒をろ過により除去しそしてアセトニトリルで洗浄し、残留する黄色がかった溶液を、1MのHCl、15mlの添加後に、減圧下で濃縮した。水性残留物を凍らせ、そして凍結乾燥した。
収量: 1.51ｇ (理論値の53％)
実施例２: N−(4−クロロビフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸
前述に示した文献方法により製造されたイミノ酸4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸(250mg, 1.5mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶解または懸濁しそしてN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(671mg, 0.82ml, 3.3mmol)と一緒に還流下で45分加熱した。次いで、冷却後、アセトニトリル５mlに溶解した4−クロロビスフェニルスルホニルクロリド(473.8ml, 1.65 mmol, 1.1eq.)を加えた。還流下でさらに１時間経過後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に取り入れそして希塩酸または飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後に油状残留物は残りそしてオイルポンプ真空下で固体になったが、そしてさらなる反応のために十分純粋であった。
収量: 455mg (理論値の73％)。元素分析データ: 表１参照。
実施例３: N−(4−クロロビフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−N−ヒドロキシカルボキサミド
実施例２からのカルボン酸(430mg, 1.03mmol)をクロロホルム20mlに溶解した。次いで、塩化オキサリル(2.176ｇ, 17.14mmol, 1.501ml)を１０分かけて滴加し、生成した反応混合物を45℃で１時間加熱した。この時間の後に、反応をHPLC−MSによりチェックするために、反応混合物の小試料(0.1ml)を除去しそしてベンジルアミン0.05mlと混合した。次いで溶媒を減圧下で留去し、生成した油状残留物をトルエンにエントレインさせて、あるかも知れない塩化オキサリル残留物またはHClを除去しそして減圧下で15分間放置した。次いで再び、それをクロロホルム(15ml)に取り入れそして、RTで、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(325.1mg, 3.09mmol，0.378ml)を加えた。２時間後、溶媒を減圧下で除去しそして残留物を直接調製用RP−HPLCのために、少量の、アセトニトリル−水−0.01％トリフルオロ酢酸の混合物中に溶解した。生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、そして残留水性相を凍結乾燥した。収量: 20mg (理論値の７％)、不純なフラクション110mgもまた得られた。元素分析データ: 表１参照。
上記の一般的または具体的方法と類似の方法で、下記実施例の化合物が製造された。結果は表１に示すとおりである。
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薬理学的実施例
ヒトコラゲナーゼ−1(MMP−1)の触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質は、Biocol, Potsdam (Catalog No. MMP1)から不活性プロ酵素として得た。プロ酵素の活性化: ２容量部のプロ酵素を1容量部のAPMA溶液とともに37℃で１時間インキュベートした。このAPMA溶液は、0.1mmol／ｌのNaOH中で、10mmol／ｌの酢酸ｐ−アミノフェニル水銀溶液から、３容量部のトリス／HClバッファーpH7.5 (後記参照)で希釈することにより調製した。pHは、１mmol／ｌのHClの添加により7.0〜7.5に調整した。 酵素の活性化後に、それをトリス／HCl緩衝液で希釈して2.5μg／mlの濃度にした。
酵素活性は、酵素溶液10μlを３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液 10μlとともに15分間インキュベートすること(反応１)により測定した 。酵素阻害剤の活性は、酵素溶液10μlを、酵素阻害剤を含有する３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液 10μlとともにインキュベートすること(反応２)により測定した。反応1および反応２の場合の双方の酵素反応は、基質0.3mmol／ｌを含有する３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液10μlの添加後に、蛍光分光法 (328nm (吸光)／393nm (発光))により追跡し、そして酵素活性は１分当たりの吸光の増加として提示された。阻害剤の効果は、下記の式：
阻害％＝１００−[(反応２における吸光の増加／分)／(反応１における吸光の増加／分)×１００]、
により阻害％として計算した。IC50、すなわち酵素活性の50％阻害に必要な阻害剤濃度は、種々の阻害剤濃度での阻害％をプロットすることによりグラフで決定した。
緩衝溶液は0.05％ Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany)および0.1mol／ｌのトリス／HCl、0.1mol／ｌのNaCl、0.01mol／ｌのCaCl2 (pH＝7.5)を含有した。酵素溶液は2.5μg／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は、0.3mmol／ｌの蛍光発生物質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem, Heidelberg, Germany)を含有した。
ヒトストロメリシン(MMP−3)およびニュートロフィルコラゲナーゼ(MMP−8)の触媒ドメインの調製および酵素活性の測定
上記２種の酵素のストロメリシン(MMP−3)およびニュートロフィルコラゲナーゼ (MMP−8) は、Ye et al. (Biochemistry; 31(1992) pages 11 231−11 235)の方法により調製した。酵素活性または酵素阻害剤の効果は、酵素溶液10μlを、酵素阻害剤を含有する３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液10μlとともに、適切な場合には、15分間インキュベートすることにより測定した。１mmol／ｌの基質を含有する３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液10μlの添加後に、酵素反応を蛍光分光法(328nm(ex)／393nm(em))により追跡した。
酵素活性は、吸光／分における増加として提示された。表２に記載のIC50値は、各場合において酵素の50％阻害に導く阻害剤濃度として測定した。
緩衝溶液は0.05％ Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany)および0.1mol／ｌのトリス／HCl、0.1mol／ｌのNaCl、0.01mol／lのCaCl2および0.1mol／ｌのピペラジン−N,N'−ビス（2−エタンスルホン酸） (pH＝7.5)を含有した。MMP−3酵素溶液は2.3μg／mlの、そしてMMP−8酵素溶液は0.6μg／mlの、Ye氏等の方法により調製した酵素ドメインの１種を含有した。基質溶液は、１mmol／ｌの蛍光発生物質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany)を含有した。
ヒトコラゲナーゼ−3 (MMP−13)の触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質は、INVITEK, Berlin (Catalog No. 30100 803)から不活性プロ酵素として得た。プロ酵素の活性化: ２容量部のプロ酵素を１容量部のAPMA溶液とともに37℃で1.5時間インキュベートした。このAPMA溶液は、0.1mmol／ｌのNaOH中で、10mmol／ｌの酢酸ｐ−アミノフェニル水銀溶液から、３容量部のトリス／HClバッファーpH7.5 (後記参照)で希釈することにより調製した。pHは、１mmol／lのHClの添加により7.0〜7.5に調整した。 酵素の活性化後に、それをトリス／HCl緩衝液で希釈して1.67μg／mlの濃度にした。
酵素活性は、酵素溶液10μlを３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液 10μlとともに15分間インキュベートすること(反応１)により測定した 。酵素阻害剤の活性は、酵素溶液10μlを、酵素阻害剤を含有する３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液 10μlとともにインキュベートすること(反応２)により測定した。反応１および反応２の場合の双方の酵素反応は、基質0.075mol／ｌを含有する３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液10μlの添加後に、蛍光分光法(328nm(吸光)／393nm(発光))により追跡し、そして酵素活性は１分当たりの吸光の増加として提示された。阻害剤の効果は、下記の式:
阻害％＝１００−[(反応２における吸光の増加／分)／(反応１における吸光の増加／分)×１００]、
により阻害％として計算した。酵素活性の50％阻害に必要な阻害剤の濃度である、IC50は、種々の阻害剤濃度での阻害％をプロットすることによりグラフで決定した。
緩衝溶液は0.05％ Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany)および0.1mol／ｌのトリス／HCl、0.1mol／ｌのNaCl、0.01mol／ｌのCaCl2 (pH＝7.5)を含有した。酵素溶液は1.67μg／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は、0.075mmol／ｌの蛍光発生物質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany)を含有した。
ヒトゲラチナーゼ−Ａ (MMP−2)の触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質は、INVITEK, Berlin (Catalog No. 30100602)から不活性プロ酵素として得た。プロ酵素の活性化: ２容量部のプロ酵素を１容量部のAPMA溶液とともに37℃で0.5時間インキュベートした。このAPMA溶液は、0.1mmol／ｌのNaOH中で、10mmol／ｌの酢酸ｐ−アミノフェニル水銀溶液から、３容量部のトリス／HClバッファーpH7.5 (後記参照)で希釈することにより調製した。pHは、１mmol／ｌのHClの添加により7.0〜7.5に調整した。 酵素の活性化後に、それをトリス／HCl緩衝液で希釈して0.83μg／mlの濃度にした。
酵素活性は、酵素溶液10μlを３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液 10μlとともに15分間インキュベートすること(反応１)により測定した。酵素阻害剤の活性は、酵素溶液10μlを、酵素阻害剤を含有する３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液 10μlとともにインキュベートすること(反応２)により測定した。反応１および反応２の場合の双方の酵素反応は、基質0.3mmol／ｌを含有する３％強度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液10μlの添加後に、蛍光分光法(328nm(吸光)／393nm(発光))により追跡した。酵素活性は１分当たりの吸光の増加として提示された。阻害剤の効果は、下記の式:
阻害％＝１００−[(反応２における吸光の増加／分)／(反応１における吸光の増加／分)×１００]、
により阻害％として計算した。IC50、すなわち酵素活性の50％阻害に必要な阻害剤濃度は、種々の阻害剤濃度での阻害％をプロットすることによりグラフで決定した。
緩衝溶液は0.05％ Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany)および0.1mol／ｌのトリス／HCl、0.1mol／ｌのNaCl、0.01mol／ｌのCaCl2 (pH＝7.5)を含有した。酵素溶液は0.83μg／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は、0.3mmol／ｌの蛍光発生物質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany)を含有した。
ヒトゲラチナーゼ−Ａ (MMP−9)の触媒ドメインの酵素活性の測定
このタンパク質は、Roche, Mannheim (Catalog No. 1758896)から不活性プロ酵素として得た。プロ酵素の活性化: ２容量部のプロ酵素を１容量部のAPMA溶液とともに37℃で４時間インキュベートした。このAPMA溶液は、0.1mmol／ｌのNaOH中で、10mmol／ｌの酢酸ｐ−アミノフェニル水銀溶液から、３容量部のトリス／HClバッファーpH7.5(後記参照)で希釈することにより調製された。pHは、１mmol／ｌのHClの添加により7.0〜7.5に調整した。 酵素の活性化後に、それをトリス／HCl緩衝液で希釈して4.2mU／mlの濃度にした。
酵素活性は、酵素溶液10μlを３濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液10μlとともに15分間インキュベートすること(反応１)により測定した。酵素阻害剤の活性は、酵素溶液10μlを、酵素阻害剤を含有する３％濃度(v/v)の緩衝化したジメチルスルホキシド溶液 10μlとともにインキュベートすること(反応２)により測定した。反応1および反応２の場合の双方の酵素反応は、基質0.15mmol／ｌを含有する３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液10μlの添加後に、蛍光分光法(328nm(吸光)／393nm(発光))により追跡した。酵素活性は１分当たりの吸光度の増加として提示された。阻害剤の効果は、下記の式:
阻害％＝１００−[(反応２における吸光の増加／分)／(反応１における吸光の増加／分)×１００]、
により阻害％として計算した。酵素活性の50％阻害に必要な阻害剤濃度である、IC50は、種々の阻害剤濃度での阻害％をプロットすることによりグラフで決定した。
緩衝溶液は0.05％ Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany)および0.1mol／ｌのトリス／HCl、0.1mol／ｌのNaCl、0.01mol／ｌのCaCl2 (pH＝7.5)を含有した。酵素溶液は4.2mU／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は、0.15mmol／ｌの蛍光発生物質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany)を含有した。
結果は下記の表２に示すとおりである。
Figure 0004886704

Claims (7)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004886704
    の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および／またはこれら形態の任意比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
    上記式中、
    R1は、
    Ａ−ring1−Ｂ−ring2−Ｄ−ring3−Ｅ−ring4
    であり、
    Ａは、共有結合であり、
    Ｂ、ＤおよびＥは、同一または相異なっており、そして互いに独立して、共有結合または−O−であり、
    ring1、ring2またはring3は、同一または相異なっておりそして互いに独立して
    1) 共有結合、または
    2) フェニル（ここでフェニルは置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）であり、
    但しring 1 、ring 2 またはring 3 の基のうちの少なくとも１つは、フェニルであり、
    ring4は、フェニル（ここでフェニルは置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）であり、
    Ｇは、
    1) 水素原子、
    2) ハロゲン、
    3) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲンにより置換されている）、
    4) −O−R12｛ここでR12は、−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、Cl、BrまたはIにより置換されている）である｝、
    5) −S(O)p−R12'｛ここでR12'は−(C 1 −C 6 )−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲンにより置換されている）であり、そしてｐは整数２である｝、または
    6) −CNであり、
    Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
    ｍは、整数０、１または２であり、
    ｎは、整数０、１または２であり、但し、ｍとｎの合計は２であり、
    ｏは、整数１または２であり、
    Y1およびY2 は、水素原子であり、
    R2は、水素原子であり、
    R3およびR4は、水素原子である。
  2. 式Ｉにおいて
    Ａは、共有結合であり、
    Ｂ、ＤおよびＥは、同一または相異なっており、そして互いに独立して共有結合または−O−であり、
    ring1、ring2またはring3は、同一または相異なっておりそして互いに独立して
    1) 共有結合、または
    2) フェニル（ここでフェニルは置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回、Ｇにより置換されている）であり、
    但しring1、ring2またはring3の基のうちの少なくとも１つは、フェニルであり、
    ring4は、フェニル（ここでフェニルは置換されていないか、または互いに独立して１、２もしくは３回Ｇにより置換されている）であり、
    Ｇは、
    1) 水素原子、
    2) ハロゲン、
    3) −(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲンにより置換されている）、
    4) −O−R12｛ここでR12は、−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、Cl、BrまたはIにより置換されている）である｝、
    5) −S(O)p−R12'｛ここでR12'は−(C 1 −C 6 )−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲンにより置換されている）であり、そしてｐは整数２である｝、または
    6) −CNであり、
    Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
    ｍは、整数０、１または２であり、
    ｎは、整数０、１または２であり、但し、ｍとｎの合計は２であり、
    ｏは、整数１または２であり、
    式Ｉの化合物の部分構造
    Figure 0004886704
    の系からの基であり、
    R2は、水素原子であり、
    R3およびR4は、水素原子であり、
    Y 1 およびY2 は、水素原子である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 式Ｉにおいて、
    Ａは、共有結合であり、
    Ｂ、ＤおよびＥは同一または相異なっており、そして互いに独立して、共有結合または−O−であり、
    ring1、ring2またはring3は同一または相異なっており、そして互いに独立して、
    1) 共有結合、または
    2) フェニル（フェニルは置換されていないか、または互いに独立して１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
    但し、ring1、ring2またはring3のうちの少なくとも１つはフェニルであり、
    ring4は、フェニル（フェニルは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
    Ｇは
    1) 水素原子、
    2) Br、ClまたはＦ、
    3) −(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１もしくは２回Br、ClまたはＦにより置換されている）、
    4) −O−R12｛ここでR12は、−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、Cl、BrまたはIにより置換されている）である｝、
    5) −S(O)p−R12'｛ここでR12'は−(C 1 −C 6 )−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲンにより置換されている）であり、そしてｐは整数２である｝、または
    6) −CNであり、
    Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
    ｏは、整数１または ２であり、
    R2は、水素原子であり、
    式Ｉの化合物の部分構造
    Figure 0004886704
    （ここでR3およびR4は水素原子である）である系からの基であり、
    Y1およびY2は同一であり、そして水素原子である、
    請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
  4. 式Ｉにおいて、
    Ａは、共有結合であり、
    Ｂ、ＤおよびＥは、同一または相異なっており、そして互いに独立して、共有結合または−O−であり、
    ring1、ring2またはring3は、同一または相異なっておりそして互いに独立して、
    1) 共有結合、または
    2) フェニル（これは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回Ｇにより置換されている）であり、
    但しring1、ring2またはring3の基の少なくとも１つはフェニルであり、
    ring4は、フェニル（これは置換されていないか、または１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
    Ｇは、
    1) 水素原子、
    2) Br、ClまたはＦ、
    3) −(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回Br、ClまたはＦにより置換されている）、
    4) −O−R12｛ここでR12は、−(C1−C6)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、Cl、BrまたはIにより置換されている）
    である｝、
    5) −S(O)p−R12'｛ここでR12'は−(C 1 −C 6 )−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、ハロゲンにより置換されている）であり、そしてｐは整数２である｝、または
    6) −CNであり、
    Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、
    R2は、水素原子であり、
    ｏは、整数１または２であり、そして式Ｉの化合物の部分構造
    Figure 0004886704
    （ここでR3およびR4は同一であり、そして水素原子である）の基であり、
    Y1およびY2は同一であり、そして水素原子である、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. 下記式II
    Figure 0004886704
    で表される請求項１に記載の化合物。
    式中、
    Ａは共有結合であり、
    Ｂ、ＤおよびＥは同一または相異なっており、そして互いに独立して、共有結合または基−O−であり、
    ring1、ring2またはring3は同一または相異なっており、そして互いに独立して、
    1) 共有結合、または
    2) フェニル（これは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
    但し、ring1、ring2またはring3の基のうちの少なくとも１つはフェニルであり、
    ring4はフェニル（これは置換されていないか、または互いに独立して、１もしくは２回、Ｇにより置換されている）であり、
    Ｇは
    1) 水素原子、
    2) Br、ClまたはＦ、
    3) −(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、Br、ClまたはＦにより置換されている）、
    4) −SO2−メチル、
    5) −O−(C1−C4)−アルキル（ここでアルキルは置換されていないか、または１、２もしくは３回、BrまたはClにより置換されている）、または
    6) −CNであり、
    Ｘは、−OHまたは−NH−OHであり、そして
    R2、R3、R4、Y1およびY2は同一であり、そして水素原子である。
  6. 下記の化合物：
    5−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
    5−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
    5−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
    5−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
    5−[4−(4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
    5−[4−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
    5−(4'−フルオロビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
    5−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
    5−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
    5−[4−(4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、または
    5−[4−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)−カルボキサミド、
    である請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効含量を、製薬的に適当であってかつ生理学的に許容される担体、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤と一緒に含む医薬。
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