KR20070117541A - 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용하기 위한테트라하이드로푸란 유도체 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용하기 위한테트라하이드로푸란 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매트릭스-메탈로프로테이나제의 활성 증가와 관련된 모든 질환의 예방 및 치료용 의약품을 제조하는 데 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 당해 질병은 관절 외상 후 골관절염, 척추염 및 연골연화증과 같은 퇴행성 관절 질환 또는 반월 상해 또는 슬개골 상해 또는 인대 파열 후 장기간의 관절 부동화, 또는 콜라겐염, 치주 질환과 같은 결합 조직 질환, 또는 상처 치유 장애 및 염증, 면역학적으로 결정된 또는 대사-관련된 급성 및 만성 관절염과 같은 운동 기관의 만성 질환, 관절통, 근육통 및 골 대사의 이상 또는 궤양, 아테롬성 동맥 경화증 또는 협착증 또는 염증 또는 암, 메타스타틱 종양, 악액질, 거식증 또는 폐혈증 쇼크가 있다.
화학식 I
Figure 112007052463180-PCT00052
메탈로프로테이나제, 골관절염, MMP, 콜라겐

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용하기 위한 테트라하이드로푸란 유도체{Tetrahydrofuran derivatives for use as inhibitors of matrix metalloproteinases}
본 발명은 신규한 바이사이클릭 테트라하이드로푸란 이미노 산, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
골관절염 및 류마티스와 같은 질환에서 관절 파괴는 특히 콜라게나제에 의한 콜라겐의 단백질 분해적 파괴가 원인이 된다. 콜라게나제는 메탈로프로테이나제(MP) 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 아과에 속한다. MMP는 세포외 매트릭스의 생물학적 파괴에 관련된 Zn-의존성 효소 그룹을 형성한다[참조: D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399 and Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787-819]. 이러한 MMP는 특히 섬유(fibrillar) 및 비섬유(nonfibrillar)의 콜라겐을 분해시킬 수 있고, 또한 콜라겐과 함께 중요한 매트릭스 구성 성분인 프로테오글리칸을 분해시킬 수 있다. MMP는 상처 치유, 종양 침습 및 전이 이동, 및 또한 혈관신생, 다발성경화증 및 심부전[참조: Michaelides page 788; 상기 참조] 과정에 관련이 있다. 특히, 이들은 골관절증, 골관절염 또는 류마티스 관절염인, 관절증 및 관절염에서 관절 매트릭스의 파괴에 중요한 역할을 한다.
MMP의 작용은 추가로 증식 및 혈관신생 외 염증 세포의 침입 및 평활근 세포 이동과 같은 죽상경화반 형성에 중요한 역할을 하는 많은 과정에 있어 필수적이다[참조: S. J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(5), 993-1007]. 더욱이, MMP에 의한 매트릭스의 분해는 파열을 통해 프라그(plaque)의 불안정성으로부터 병인을 일으킬 수 있고, 이러한 상태는 아테롬성 동맥 경화증, 불안정한 협심증, 심근경색 또는 뇌졸증 임상 증상의 원인이 될 수 있다[참조: E. J. M. Creemers et al., Circulation Res. 2001, 89, 201-210]. 무엇보다도, MMP군은 전체적으로 혈관, 특히 정상 혈관의 세포외 매트릭스의 모든 구성 성분을 파괴시킬 수 있고, 따라서 이들의 작용은 조절 매카니즘에 매우 중요한 영향을 받는다. 프라그 형성 및 프라그 불안정성 중 MMP 활성의 증가는 사이토카인-자극된 및 성장 인자-자극된 유전자 전사의 증가, 치모겐 활성화 증가 및 MMP/TIMP(메탈로프로테이나제의 조직 억제제) 비의 불균형이 원인이다. 따라서, MMP 억제 또는 MMP/TIMP 균형의 재달성은 아테롬성 동맥 경화증 질환을 치료하는 데 도움이 될 것으로 보인다. MMP 활성 증가가 아테롬성 동맥 경화증 외 재협착, 확장된 심근병증 및 전술한 심근경색과 같은 기타 심혈관 질환에 최소한 부분적으로 책임이 있는 것이 더욱 명백해지고 있다. 당해 질환을 가진 동물 모델에 실험적으로 합성 억제제를 투여시, 예를 들면 아테롬성 동맥 경화증 상해 형성, 신내막 형성, 좌심실 리모델링, 펌프 기능 장애 또는 경색의 치료에 있어 현저하게 향상될 수 있는 것으로 보고되었다. MMP 억제제를 사용한 다양한 전임상 연구에서 상세한 조직 분석은, 콜라겐 상해가 감소하고 세포외 매트릭스 리모델링이 향상되며 심 근육 및 혈관의 구조 및 기능을 향상시키는 것을 보여주고 있다. 당해 과정 중에서, 매트릭스 리모델링 과정 및 MMP-조절된 섬유증은 특히 심장 질환(경색)의 진행에 있어 중요한 요소로 간주된다[참조: Drugs 2001, 61, 1239-1252].
생리적 조건 하에서, MMP는 콜라겐, 라미닌, 프로테오글리칸, 엘라스틴 또는 젤라틴과 같은 매트릭스 단백질을 분해하고, 또한 분해를 통해 많은 기타 단백질 및 효소를 가공처리(활성화 또는 불활성화)하며, 이는 이들이 결합 조직 및 골에 상기와 같은 특히 중요한 역할을 함으로써, 생체 내에서 전반적으로 그 역할이 중요하다는 것을 의미한다.
많은 상이한 MMP 억제제가 공지되어 있다[참조: EP 0 606 046; WO 94/28889; WO 96/27583; Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001), Current Medicinal Chemistry 11, 2911-2977 (2004); Current Opinion in Drug Discovry & Development 7, 513-535 (2004)]. 사람을 대상으로 한 첫 번째 임상 연구에서 MMP가 부작용을 일으킨다는 것이 지금에서야 밝혀졌다. 이 부작용은 근골격통 또는 관절통이다. 좀 더 선택적 억제제가 이러한 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 기대된다는 것이 선행기술을 통해 명확해 졌다(참조: Yip, 페이지 387, 상기 참조). MMP-1에 대한 특이성은 이러한 예상외 부작용이 MMP-1이 억제되는 경우에 명백히 증가된 정도로 나타나기 때문에 부작용과의 연관성이 강조된다.
따라서, 공지된 MMP 억제제의 단점은 빈번히 특이성이 부족하다는 것이다. 대부분의 MMP 억제제는, MMP의 효소적 활성부위(catalytic domains)의 구조가 유사하기 때문에 많은 MMP를 동시에 억제한다. 그 결과로, 억제제는 또한 생명유지기 능을 갖는 효소에 해로운 영향을 끼친다[참조: Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095].
구조적으로 고려하는 경우, 대부분의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제는 아연-결합 그룹을 함유하는 설폰아미드 및 설폰으로 분류될 수 있다. 카복실산 그룹에 대한 이런 연결이 특히 바람직하고, 하이드록삼산 그룹에 대한 것이 매우 바람직하다. 성질은, 예를 들면, 상기 기재된 리뷰 기사에 상세히 기재되어 있다. 설폰아미드 그룹은 아미노 카복실산 또는 이미노 카복실산 기본 구조가 종종 구조적 기본으로서 사용됨을 특징으로 한다. 바이사이클릭 이미노산 기본 구조가, 특히, 페닐 환 시스템과 조합되어 또한 사용된다. 이와 대조적으로, 오늘은 상당히 소수의 헤테로바이사이클릭 이미노산 기본 구조를 특히 산소 함유 헤테로아릴, 즉, 푸란이 고려되는 경우, MMP 억제제에서 찾을 수 있다. 당해 바이사이클릭 푸란 시스템은, 예를 들면, EP 제0803505호, 제EP　1065209호, 제EP　1217002호 또는 WO 제99/06410호에 기재되어 있고, 또한 유사하게 제PCT/US02/26018호에 공지되어 있다.
연결 조직 장애의 치료에 효과적인 화합물을 찾기 위한 시도에서, 본 발명에 따라 사용되는 유도체가 매트릭스 메탈로프로테이나제 MMP-2, MMP-3 MMP-8, MMP-9 및 MMP-13의 강한 억제제이지만, 동시에 부작용을 야기하는 MMP-1 억제는 상대적으로 덜 발생하는 것을 밝혀내었다.
본 발명은 따라서 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율의 이들의 혼합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007052463180-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1은 A-환1-B-환2-D-환3-E-환4이고,
A는 -(C0-C4)-알킬렌이고,
B, D 및 E는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
B1은 -(CH2)v-이고, 여기서 v는 정수 0, 1 또는 2이고,
B3은 -(CH2)w-이고, 여기서 w는 정수 0, 1 또는 2이고,
단, v와 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
B2는
1) -C(O)-,
2) -(C2-C4)-알케닐렌,
3) -S(O)x-(여기서 x는 정수 0, 1 또는 2이다),
4) -N(R6)-(여기서 R6는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
5) -N(R6)-C(Y)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
6) -C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
7) -N(R6)-SO2-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
8) -SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
9) -N(R6)-SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
11) -O-C(O)-N(R6)-,
12) -NH-C(O)-O-,
13) -O-,
14) -C(O)-O-,
15) -O-C(O)-,
16) -O-C(O)-O-,
17) -O-CH2-C(O)-,
18) -O-CH2-C(O)-O-,
19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
20) -C(O)-CH2-O-,
21) -O-C(O)-CH2-O-,
22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
23) -O-(CH2)s-O-(여기서 s는 정수 2 또는 3이다),
24) -O-(CH2)t-N(R6)-(여기서 t는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
25) -N(R6)-(CH2)u-O-(여기서 u는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
26) -N(R6)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
27) -N=N-,
28) -N(R6)-CH=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
29) -N=CH-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
30) -N(R6)-C(R7)=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R6이다),
31) -N=C(R7)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R이다) 또는
32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
환1, 환2 또는 환3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
3) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다)이고,
환4는
1) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다),
2) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
3) 하기 라디칼 중 하나이고,
Figure 112007052463180-PCT00002
당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고,
G는
1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) =O,
4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환된다),
5) -(C6-C14)-아릴,
6) Het 환,
7) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), b) -(C6-C14)-아릴 또는 c) Het 환이다],
8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
9) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), b) -(C6-C14)-아릴 또는 c) Het 환이다],
10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
11) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환된다), c) -(C6-C14)-아릴, d) Het 환, e) -C(O)-O-R13[여기서 R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사 이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 e)3) Het 환이다], f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다), g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 g)3) Het 환이다] 또는 h) -C(S)-NH-R14(여기서 R14는 상기 기재된 바와 같다)이다},
12) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
13) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 0, 1 또는 2이다),
14) -NO2,
15) -CN,
16) -N(R15)-R12[여기서 R15는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬 또는 c) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, R12는 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는
17) -SO2-N(R12)-R16(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R16은 하기 기재된 바와 같다)이고,
X는 -OH 또는 -NH-OH이고,
m은 정수 0, 1 또는 2이고,
n은 정수 0, 1 또는 2이고, 단 m과 n의 총 합은 2이고,
o는 정수 1 또는 2이고,
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) -CN,
4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환된다),
5) -(C6-C14)-아릴,
6) Het 환,
7) -C(O)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
9) -C(O)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
11) -O-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같다),
12) -O-C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
13) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
14) -S(O)w-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, w는 정수 0, 1 또는 2이다),
15) -N(R15)-R12(여기서 R15는 상기 기재된 바와 같다) 또는
16) -SO2-N(R12)-R16[여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R16은 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), c) -C(O)-O-R8(여기서 R8은 하기 정의된 바와 같다), d) -O-R8(여기서 R8은 하기 정의된 바와 같다) 또는 e) -(C3-C6)-사이클로알킬이다]이고,
Y1 및 Y2는 함께
a) =O,
b) =S,
c) =N-R17[여기서 R17은 c)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), c)2) -(C6-C14)-아릴, c)3) 수소 원자 또는 c)4) Het 환이다] 또는
d) =N-O-R17(여기서 R17은 상기 기재된 바와 같다)이거나,
Y1 및 Y2는 이들에 각각 결합된 탄소 원자와 함께 -(C3-C7)-사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴, 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되거나,
Y1 및 Y2는 이들에 각각 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 I의 화합물의 부분 구조
Figure 112007052463180-PCT00003
을 형성하고, 여기서 q 및 r은 서로 독립적으로 정수 2, 3 또는 4이고, 라디칼 -(CH2)q- 또는 -(CH2)r-은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되고,
R2는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다),
3) -C(O)-O-R8[여기서 R8은 a) 수소 원자; b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴, 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나 플루오르로 1 내지 5회 치환된다), c) -(C6-C14)-아릴 또는 d) Het 환이다],
4) -O-R8(여기서 R8은 상기 기재된 바와 같다),
5) -(C3-C6)-사이클로알킬,
6) -할로겐,
7) -NO2 또는
8) -CN이거나,
9) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 -(C6-C14)-아릴 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 1 또는 2회 치환되거나,
10) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 -(C5-C7)-사이클로알킬 환을 형성하거나,
11) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 Het 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 1회 치환된다.
본 발명은 또한
A가 -(C0-C4)-알킬렌이고,
B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
B1이 -(CH2)v-이고, 여기서 v가 정수 0, 1 또는 2이고,
B3이 -(CH2)w-이고, 여기서 w가 정수 0, 1 또는 2이고,
단, v와 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
B2가
1) -C(O)-
2) -(C2-C4)-알케닐렌,
3) -S(O)x-(여기서 x는 정수 0, 1 또는 2이다),
4) -N(R6)-(여기서 R6은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
5) -N(R6)-C(Y)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
6) -C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
7) -N(R6)-SO2-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
8) -SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
9) -N(R6)-SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
11) -O-C(O)-N(R6)-,
12) -NH-C(O)-O-,
13) -O-,
14) -C(O)-O-,
15) -O-C(O)-,
16) -O-C(O)-O-,
17) -O-CH2-C(O)-,
18) -O-CH2-C(O)-O-,
19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
20) -C(O)-CH2-O-,
21) -O-C(O)-CH2-O-,
22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
23) -O-(CH2)s-O-(여기서 s는 정수 2 또는 3이다),
24) -O-(CH2)t-N(R6)-(여기서 t는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
25) -N(R6)-(CH2)u-O-(여기서 u는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
26) -N(R6)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
27) -N=N-,
28) -N(R6)-CH=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
29) -N=CH-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
30) -N(R6)-C(R7)=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R6이다),
31) -N=C(R7)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R6이다) 또는
32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 일련의 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택된 라디칼이고, 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
3) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 일련의 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리 디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 프리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택된 라디칼이고, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다)이고,
단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같고,
환4가
1) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 일련의 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 및 플루오레닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다),
2) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 일련의 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 프리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피 롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택된 라디칼, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
3) 하기 라디칼 중 하나이고,
Figure 112007052463180-PCT00004
당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 1회 치환되고,
G가
1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) =O,
4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
5) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다),
6) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
7) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐 , -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다) 또는 b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환(여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다],
8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
9) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), b) -(C6-C14)-아릴(아릴은 상기 기재된 바와 같다) 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다],
10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
11) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), c) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다), d) Het 환(여 기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), e) -C(O)-O-R13[여기서 R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다) 또는 e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환(여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다], f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다), g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다) 또는 g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환(여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는 h) -C(S)-NH-R14(여기서 R14는 상기 기재된 바와 같다)이다},
12) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
13) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 0, 1 또는 2이다),
14) -NO2,
15) -CN,
16) -N(R15)-R12[여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R15는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬 또는 c) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3- C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는
17) -SO2-N(R12)-R16(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R16은 하기 정의된 바와 같다)이고,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
m이 정수 0, 1 또는 2이고,
n이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 m과 n의 총 합은 2이고,
o이 정수 1 또는 2이고,
화학식 I의 화합물의 부분 구조
Figure 112007052463180-PCT00005
가 일련의
Figure 112007052463180-PCT00006
로부터의 라디칼이고,
R2가 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소 원자,
2) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
3) -C(O)-O-R8[여기서 R8은 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같고, 1 내지 5회 치환된다), c) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다) 또는 d) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다],
4) -O-R8(여기서 R8은 상기 정의된 바와 같다),
5) -(C3-C6)-사이클로알킬,
6) -할로겐,
7) -NO2 또는
8) -CN이거나,
9) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 일련의 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 1 또는 2회 치환되거나,
10) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 환을 형성하거나,
11) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 일련의 티오펜, 푸란, 티아졸 또는 옥사졸로부터 선택된 5원의 Het 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 치환되고,
Y1 및 Y2가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 수소 원자,
2) 할로겐,
3) -CN,
4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
5) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다),
6) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
7) -C(O)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
9) -C(O)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
11) -O-R12(여기서 R12은 상기 기재된 바와 같다),
12) -O-(CO)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
13) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
14) -S(O)w-R12(여기서 R12은 상기 기재된 바와 같고, w는 정수 0, 1 또는 2이다),
15) -N(R15)-R12(여기서 R15는 상기 기재된 바와 같다) 또는
16) -SO2-N(R12)-R16(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같다)이고,
R16이
a) 수소 원자,
b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
c) -C(O)-O-R8(여기서 R8은 상기 기재된 바와 같다),
d) -O-R8(여기서 R8은 상기 기재된 바와 같다) 또는
e) -(C3-C6)-사이클로알킬이거나,
Y1 및 Y2가 함께
a) =O,
b) =S,
c) =N-R17[여기서 R17은 c)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), c)2) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다), c)3) 수소 원자 또는 c)4) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는
d) =N-O-R17(여기서 R17은 상기 기재된 바와 같다)을 형성하고,
Y1 및 Y2가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 -(C3-C7)-사이클로알킬을 형성 하고, 여기서 사이클로알킬은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같거나,
Y1 및 Y2가 이들에 결합한 탄소원자와 함께 화학식 I의 화합물의 부분 구조
Figure 112007052463180-PCT00007
를 형성하고, 여기서 q 및 r은 서로 독립적으로 정수 2, 3 또는 4이고, 라디칼 -(CH2)q- 또는 -(CH2)r-은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
A가 -(C0-C4)-알킬렌이고,
B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C2)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
B1가 -(CH2)v-이고, 여기서 v는 정수 0, 1 또는 2이고,
B3이 -(CH2)w-이고, 여기서 w는 정수 0, 1 또는 2이고,
단, v와 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
B2가
1) 에테닐렌,
2) 에티닐렌,
3) -C(O)-
4) -N(R6)-C(O)-(여기서 R6은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
5) -C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
6) -O- 또는
7) -S-이고,
환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐 또는 나프틸 또는
3) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 디하이드로푸라닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티오페닐로부터 선택된 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다)이고,
단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 페닐, 나프틸 또는 Het 환이고,
환4가
1) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐 또는 나프틸,
2) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피리딜, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다) 또는
3) 라디칼
Figure 112007052463180-PCT00008
이고,
당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 1치환되고,
G가
1) 수소 원자,
2) Br, Cl 또는 F,
3) -(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl, F, 페닐, 사이클로프로필 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
4) 페닐,
5) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
6) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다],
7) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같디)이다],
8) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), c) 페닐, d) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), e) -C(O)-O-R13[여기서, R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 e)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다], f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다) 또는 g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 g)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다]이다},
9) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
10) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 1 또는 2이다),
11) -NO2,
12) -CN 또는
13) -N(R15)-R12(여기서 R15는 a) 수소 원자 또는 b) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기 기재된 바와 같다)이고,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
o가 정수 1 또는 2이고,
R2가 수소 원자 또는 메틸이고,
화학식 I의 화합물의 부분 구조
Figure 112007052463180-PCT00009
가
일련의
Figure 112007052463180-PCT00010
로부터의 라디칼이고,
R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이고,
Y1 및 Y2가 동일하고, 수소 원자이거나,
Y1 및 Y2가 함께 =O 또는 -O-CH2-CH2-O-을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
A가 공유 결합 또는 -CH2-CH2-이고,
B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C2)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
B1가 -(CH2)v-이고, 여기서 v는 정수 0, 1 또는 2이고,
B3이 -(CH2)w-이고, 여기서 w가 정수 0, 1 또는 2이고,
단, v 및 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
B2가
1) -C(O)-
2) 에티닐렌,
3) -S-,
4) -N(R6)-C(O)-(여기서 R6은 수소 원자이다),
5) -C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 수소 원자이다) 또는
6) -O-이고,
환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합,
2) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐 또는
3) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐 및 티오페닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다)이고,
단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 페닐 또는 Het 환이고,
환4가
1) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐,
2) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다) 또는
3) 라디칼
Figure 112007052463180-PCT00011
이고, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 1치환되고,
G가
1) 수소 원자,
2) Br, Cl 또는 F,
3) -(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl, F, 페닐, 사이클로프로필 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
4) 페닐,
5) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
6) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다],
7) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다],
8) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), c) 페닐, d) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), e) -C(O)-O-R13[여기서 R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환은 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 e)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다) 또는 g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 g)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다]이다},
9) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
10) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 0, 1 또는 2 이다),
11) -NO2,
12) -CN 또는
13) -N(R15)-R12(여기서 R15는 a) 수소 원자 또는 b) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기 기재된 바와 같다)이고,
X가 -OH 또는 -NH-OH,
R2가 수소 원자이고,
o이 정수 1 또는 2이고, 화학식 I의 화합물의 부분 구조
Figure 112007052463180-PCT00012
는 라디칼
Figure 112007052463180-PCT00013
이고,
R3 및 R4가 동일하고 수소 원자이고,
Y1 및 Y2가 동일하고 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
본 발명은 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007052463180-PCT00014
위의 화학식 II에서,
A는 공유 결합이고,
B, D 및 E는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 공유 결합 또는 라디칼 -O-이고,
환1, 환2 또는 환3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
1) 공유 결합 또는
2) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐이고,
단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 페닐이고,
환4는 페닐이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
G는
1) 수소 원자,
2) Br, Cl 또는 F,
3) -(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl 또는 F로 1, 2 또는 3회 치환된다),
4) -SO2-메틸,
5) -O-(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl 또는 F로 1, 2 또는 3회 치환된다) 또는
6) -CN이고,
X는 -OH 또는 -NH-OH이고,
R2, R3, R4, Y1 및 Y2는 동일하고, 수소 원자이다.
본 발명은 일련의 5-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
5-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
5-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
5-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
5-[4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
5-[4-(4-메탄설포닐페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
5-(4'-플루오로바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
5-(4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
5-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
5-[4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이 드록시)-카복스아미드 및
5-[4-(4-메탄설포닐페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)카복스아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
용어 "(C1-C6)-알킬"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,3-디메틸부탄 또는 네오헥실이다.
용어 "-(C0-C4)-알킬렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 이소부틸렌, 부틸렌 또는 3급 부틸렌이다. "-C0-알킬렌"은 공유 결합이다.
용어 "n이 정수 0, 1 또는 2인 -(CH2)n-"은 n이 0인 경우 공유 결합, n이 1인 경우 메틸렌 라디칼, n이 2인 경우 에틸렌 라디칼을 의미한다. 용어 "-(CH2)m-", "-(CH2)v-" 또는 "-(CH2)w-"은 "-(CH2)n-"과 유사한 라디칼을 의미한다.
용어 "-(C2-C4)-알케닐렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하고, 쇄의 길이에 따라 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 이소부테닐렌 또는 부테닐렌이고; 이중 결합 상의 치환체는 원칙적으로 가능한 길게 E 또는 Z 위치에 배열한다.
용어 "-(C2-C6)-알키닐렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하고, 쇄의 길이에 따라 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에티닐렌, 프로페닐렌, 이소프로피닐렌, 이소부티닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 또는 펜티닐렌 이성체 또는 헥시닐렌 이성체이다.
하나 이상의 라디칼 A, B, D, E, 환1, 환2 또는 환3은 연속적으로 각각 공유 결합이고, 모든 경우 하나의 공유 결합이 남고, 다른 공유 결합은 생략된다. 예를 들면, A 및 환 1이 각각 공유 결합으로 존재하는 경우, 하나의 공유 결합은 생략되고, 오직 하나의 공유 결합이 남는다. 예를 들면, B, 환2, D 및 환3가 각각 공유 결합으로 존재하는 경우, 3개의 공유 결합은 생략되고, 하나의 공유 결합만 남는다.
용어 "(C3-C6)-사이클로알킬"은 라디칼, 예를 들면, 3 내지 6원의 모노사이클로부터 유도된 화합물, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실로이다.
용어 "(C5-C7)-사이클로알킬"은 라디칼, 예를 들면, 5 내지 7원의 모노사이클로부터 유도된 화합물, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
용어 "x가 0, 1 또는 2인 -S(O)x-"는 x가 0인 경우 "-S-" 라디칼, x가 1인 경우, "-S(O)- " 라디칼, x가 2인 경우 "-S(O)2-" 라디칼이다. 용어 "-S(O)p- 또는 "-S(O)w-"는 "-S(O)x-"와 유사한 라디칼이다.
용어 "-(C6-C14)-아릴"은 환의 탄소수가 6 내지 14인 방향족 탄소 라디칼이다. -(C6-C14)-아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 예를 들면, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐이다. 나프틸 라디칼, 특히 페닐 라디칼이 바람직한 아릴 라디칼이다.
용어 "4 내지 15원의 Het 환" 또는 " Het 환"은 1, 2 또는 3개의 환 시스템이 함께 연결되고, 산소, 질소 및 황으로부터의 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는, 탄소수 4 내지 15의 환 시스템을 의미한다. 당해 환 시스템의 예는 라디칼 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 프리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이다.
바람직한 Het 환은 라디칼 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐; 예를 들면, 2-푸라닐 및 3-푸라닐; 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도이미다졸릴, 피리도피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리딜; such as 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜; 피리미디닐, 피롤릴; 예를 들면, 2-피롤릴 및 3-피롤릴; 푸리 닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 또는 티에닐; 예를 들면, 2-티에닐 및 3-티에닐이다.
용어 "R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 5, 6 또는 7원의 Het 환을 형성한다"은 산소, 질소 및 황으로부터의 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 탄소수 5, 6 또는 7의 환 시스템, 예를 들면, 아제판, 1,4-디아제판, 디옥사졸, 디옥사진, 디옥솔, 1,3-디옥솔렌, 1,3-디옥솔란, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 모르폴린, 1,2-옥사티올란, 1,4-옥사제판, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥세판, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피라진, 피라지논, 피리다진, 피리다존, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피리미돈, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 티아디아진, 티아디아졸, 1,4-티아제판, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티에판, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
하기 화학식은 화학식 I의 화합물로 나타난다.
Figure 112007052463180-PCT00015
본 발명은 추가로
a) 화학식 IV의 화합물을 적합한 조건하에 화학식 V의 화합물로 전환하는 단계;
b) 염기의 존재하에, 또는 적합한 실릴화제, 또는 Rz가 OH인 경우, 적합한 탈수화제로 실릴화시킨 다음, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
b) Re가 에스테르인 경우, a)에서 제조된 화학식 VII의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 용액, 예를 들면, NaOH 또는 LiOH와 반응시킨 다음, 산 처리하여, 적절하게 미리 측쇄 환 환1 내지 환4 중 하나를 개질한, X가 OH인 본 발명의 화학식 I의 카복실산을 수득하거나, 상기 에스테르를 무기산, 예를 들면, 염산으로 처리하여 화학식 VIII의 유리 카복실산으로 전환시키거나, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 I의 하이드록삼산(X = NH-OH)으로 전환시키는 단계;
c) 이의 화학적 구조로 인한 에난티오머 형태의, 방법 a)에서 제조된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 적합한 전구체를, 순수한 에난티오머로 분리하기 위해, 에난티오머로 순수한 산 또는 염기로 염 형성, 키랄 고정상에서 크로마토그래피, 또는 아미노산과 같은 에난티오머로 순수한 키랄 화합물로 유도체화하고, 생성된 부분입체이성질체를 분리 및 키랄 보조 그룹을 제거하는 단계, 또는
d) 방법 b) 또는 c)에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나, 산 또는 염기 그룹이 존재하는 경우 이를 생리적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007052463180-PCT00016
위의 화학식 IV에서,
Re는 수소 원자 또는 에스테르 보호 그룹이고,
라디칼 Y1, Y2, R3, R4 및 o는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
화학식 I의 화합물의 부분 구조
Figure 112007052463180-PCT00017
는 5개의 환 원자를 갖는 불포화 환이고, 여기서 환 원자 Z1, Z2 또는 Z3은 산소 원자이고, 다른 2개의 환 원자는 서로 독립적으로 R3 또는 R4으로 치환된 탄소 원자이다.
Figure 112007052463180-PCT00018
위의 화학식 V에서,
화학식 I의 화합물의 부분 구조
Figure 112007052463180-PCT00019
는 5개의 환 원자를 갖는 불포화 환이고, 여기서 환 원자 Z1, Z2 또는 Z3은 산소 원자이고, 다른 2개의 환 원자는 서로 독립적으로 R3 또는 R4으로 치환된 탄소 원자이고,
라디칼 Y1, Y2, R3, R4 및 o는 IV의 화합물에서 정의된 바와 같다.
Figure 112007052463180-PCT00020
위의 화학식 VI에서,
A, B, D, E 및 환1, 환2, 환3, 환4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
Rz는 염소 원자, 브롬 원자, 이미다조일 또는 OH이다.
Figure 112007052463180-PCT00021
위의 화학식 VII에서,
A, B, D, E, Re 및 환1, 환2, 환3 및 환4는 상기 기재된 바와 같다.
Figure 112007052463180-PCT00022
화학식 IV 내지 VIII의 화합물은 6개의 환 원자를 갖는 관능화된 환 또는 7개의 환 원자를 갖는 환을 포함하는 바이사이클릭 화합물을 나타낸다. 제2 환은 불포화된 푸란(화학식 IV) 또는 포화된, 헤테로사이클릭 테트라하이드로푸란 시스템이고, 여기서 산소 원자는 화학식 I에 따라 3개의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 2개의 환은 또한 화학식 I에 따라 치환될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 공지된 방법, 예를 들면, o가 1인 화합물은 상응하는 푸란 유도체로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 당해 화합물의 제조는 당업자에게 공지되어 있고, 다양한 방법을 수행할 수 있다. 푸란의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: Science of Synthesis 9, 183-285 (2002)]에 기재되어 있다. 바이사이클릭 출발 화합물의 유용한 제조방법은, 예를 들면, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필-(2- 또는 3-푸릴) 유도체로부터 출발한다. 환형화는 픽텟-스펜글러-타입(Pictet-Spengler-type) 반응으로 산성 조건하에 글리옥실산 또는 이의 에스테르로 수행한다. 당해 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: J. Med. Chem. 37, 2138-2144 (1994)]에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 테트라하이드로푸란을 야기하는 동 일한 푸란 시스템을 구성하는 다른 방법을 사용할 수 있다. 당업자는 특히 치환체 또는 환 크기에 따라 적합한 합성법을 선택할 수 있다. 푸란을 합성한 다음, 테트라하이드로푸란으로 전환시킨다. 이는 촉매적 수소화에 의해 수행된다. 다수의 방법이 문헌에 기재되어 있다. 적합한 조건의 선택은 기본적인 구조의 반응성, 임의의 관능기 또는 존재하는 치환체에 따라 좌우되고, 키랄 화합물의 확장은 또한 키랄 보조제 및 촉매의 사용을 통해 야기된다. 따라서, 하기 촉매 및 시약이 빈번하게 수소화를 위해 기재되지만, 이는 오직 참조예로서 각 경우에서 언급된다: H2, Pd/C[참조: Arch. Pharm. 336, 381-4 (2003); Synthesis 2004, pp. 2069-2077]; 또한, 암모늄 포르메이트에 의한 전이 수소화[참조: Heterocycles 35, 737-754 (1993)], 액체 암모니아 중의 Na[참조: J.　Heterocycl. Chem. 37, 751-55 (2000)]; 라니 니켈[참조: Synth. Commun. 25, 2895-2900 (1995)] 또는 지지 물질 상의 Ni[참조: J. Mol. Catal. 57, 397 (1990); J.　Heterocycl. Chem. 3, 101 (1966)); 지지 물질 상의 Rh[참조: J. Org. Chem. 37, 4260 (1972)]; PdO[참조: Org. Synth. 1943, II, 566)]; LiAlH4이 또한 사용될 수 있다[참조: J.　Chem. Soc. 1957, p. 1788]. 또한, 특정 Rh 촉매에 의한 에난티오선택적 균일 수소화법[참조: Monatsh. Chem. 131, 1335-1343 (2000)] 또는 특정하게 개질된 라니 니켈에 의한 에난티오디퍼렌트화 수소화법[참조: Chem. Lett. 1999, pp. 1055-56]을 찾을 수 있다. 여전히 치환체 Y1 및 Y2를 갖는 푸란 유도체를 기타 방법으로 수득할 수 있다. 예를 들면, Y1 및 Y2이 C=O인 화합물의 동일한 합성을 WO 제2002/100860호에서 찾을 수 있다. 당해 타입의 화합물은 중요한 출발 물질을 대표하고, 당업자에게 공지된 다 수의 방법으로 치환체 Y1 및 Y2를 갖는 화합물로 전환할 수 있다. 당해 경우에도, 적합한 단계에서 푸란을 테트라하이드로푸란으로 전환하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
*** B 부분의 끝
테트라하이드로푸란 합성은 상기 기술되어 있으며 당업자에게 공지되어 있다. 이와 같이 본 발명의 화합물을 중간체로서 푸란을 사용하지 않고 출발 물질 및 치환체의 적절한 선택하에 제조할 수 있다. 신규한 합성법은, 예를 들면, 문헌[참조: Progress in Heterocyclic Chemistry 14, 139 (2002); Progress in Heterocyclic Chemistry 7, 130 (1995)]에 기재되어 있다.
에스테르 보호 그룹 Re로서 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.H.　Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999]에서 에스테르를 위한 보호 그룹으로 사용되었던 그룹을 사용하는 것이 가능하다. 바람직한 에스테르 보호 그룹은, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸 또는 벤질이다.
특정한 조건하에, N-보호된 단계에서 화학식 IV의 화합물을 사용하는 것이 가치있을 수 있다. 예를 들면, 당해 방식으로 보호된 화합물은 유리 이미노산보다 더 잘 정제될 수 있고, 이는 에난티오머적으로 또는 디아스테레오머적으로 순수한 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 아미노 그룹에 사용될 수 있는 보호된 그룹은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.H.　Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999]에 기재된 그룹이다. 바람직한 아미노 또는 이미 노 보호 그룹은, 예를 들면, Z, Boc, Fmoc, Aloc, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질 및 유사한 보호 그룹이다.
사용된 출발 화합물 및 시약은 공지된 방법으로 제조되거나 구입하여 수득할 수 있다.
반응은, 예를 들면, WO 제97/18194호에 기술된 바와 같이 실시한다. 공정 단계 a)에 기술된 바와 같이 반응은 KOH, NaOH, LiOH, N-메틸모폴린(NMM), N-에틸모폴린(NEM), 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, 콜리딘, 이미다졸 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로포름 또는 염화메틸렌과 같은 용매 중 또는 물의 존재하에서 일어난다. 반응을 실릴화제를 사용하여 실시하는 경우, 예를 들면 이미노산을 실릴화하고, 후속으로 설폰아미드를 형성시키기 위해 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA) 또는 N,O-비스(트리메틸실릴)-트리플루오로아세트아미드(BSTFA)가 사용된다.
공정 단계 c)에서, 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체 또는 에난티오머의 혼합물로 생성되는 경우, 필요하다면 키랄인 지지 물질상 크로마토그래피를 하거나, 화학식 I의 라세미 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우, 보조 성분으로 광학 활성 염기 또는 산으로 형성된 부분입체이성질체 염을 분획으로 결정화시킴으로써 순수한 입체이성질체로 분리한다. 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피로 에난티오머를 분리하기에 적합한 키랄 고정상의 예는 실리카겔 지지 물질(Pirkel 상으로 불림)로 변형되며, 또한 트리아세틸세룰로즈와 같은 고분자량 탄 화수소가 있다. 분석적인 목적을 위해, 또한 당업자에게 공지된 다음의 적합한 유도화에 키랄 고정상에서 가스-크로마토그래피를 사용할 수 있다. 라세미 카복실산을 이의 에난티오머로 분해하기 위해선, 일반적으로 시판되는, (-)-니코틴, (+)- 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴닌 염기, L-리신 또는 L- 및 D-아르기닌과 같은 광학 활성 염기가 상이하게 용해되는 부분입체이성질체 염을 형성하기 위해 사용되고, 가용 성분을 고체로 분리하기 어려울수록, 가용 부분입체이성질체를 모액으로부터 제거하는 것은 더욱 용이해지고, 순수한 에난티오머는 이와 같이 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 수득된다. 대체로 마찬가지로, 아미노 그룹과 같은 염기 그룹을 함유하는 화학식 I의 라세미 화합물은 (+)-캄퍼-10-설폰산, D- 및 L-타타르산, D- 및 L-락트산 및 또한 (+)- 및 (-)-만델산과 같은 광학 활성 산을 사용하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 또한, 알코올 또는 아민 기능기를 함유한 키랄 화합물을, 적절하게 활성화되고 필요한 경우 N-보호된 에난티오머로 순수한 아미노산을 사용하여, 대응하는 에스테르 또는 아미드로 전환시키거나, 이와 반대로 키랄 카복실산을 카복실-보호된 에난티오머로 순수한 아미노산을 사용하여 아미드로 전환시키거나, 이를 락트산과 같은 에난티오머로 순수한 하이드록시카복실산을 사용하여, 대응하는 키랄 에스테르로 전환시킬 수 있다. 다음으로, 에난티오머로 순수한 형태에 도입된 아미노산 라디칼 또는 알코올 라디칼의 키랄성은, 결정화 또는 적합한 고정상에서 크로마토그래피를 통해 현재하는 부분입체이성질체를 분리하여 이성질체를 분리하는 데 사용될 수 있고, 적합한 방법을 사용하여 반출된 키랄 분자 잔기를 다시 제거한다.
추가로, 본 발명에 따른 특정 화합물의 경우, 골격 구조를 제조하기 위해 부분입체이성질체로 순수하거나 에난티오머로 순수한 출발 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 경우, 필요한 경우 목적 생성물을 정제하기 위해 기타 방법, 또는 간단한 방법을 사용할 수 있다. 당해 출발 화합물은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 에난티오머로 순수한 형태 또는 입체이성질체로 순수한 형태로 미리 제조된다. 예를 들면, 상기 언급하고 인용한 바와 같이, 데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 제조법에서 이소퀴놀린-1-카복실산을 직접 사용할 수 있다. 3개의 헤테로중심이 존재하기 때문에, 이 경우 최대 8개의 입체이성질체(4개의 거울상 부분입체이성질체 쌍) 형태가 존재할 수 있다. 그러나, 예를 들면 수소화와 같은 제조 특성에 따라, 특정 입체이성질체가 특히 유리하다. 따라서, 문헌에 기술된 바와 같이 예를 들면, 수소화 조건을 적당히 선택함으로써(촉매, 압력, 용매 및 온도) 환 결합 위치의 수소 부착에 대한 강한 선호도를 획득할 수 있다. 따라서, 특정 조건하에서, 시스 결합된 환을 형성할 수 있다. 다음으로, 가능한 입체이성질체 수가 이미 4개로 제한되기 때문에 카복실산의 위치를 결정하는 문제만이 남을 수 있다. 수소화 메카니즘 특성의 결과로, 브릿지헤드(bridgehead) 수소와 동일한 편에, 즉 이성질체 형성의 가능성을 추가 제한할 있는 위치에 수소가 부착하는 것이 특히 용이하다. 결과로서 가장 유리한 경우는 오직 한 쌍의 에난티오머만이 형성될 수 있다. 다음으로 당해 쌍을 에난티오머로 분해하기 위해 상기 방법을 사용할 수 있다. 그러나, 또한 이러한 생각과 관련하여, 완전한 입체선택이 전혀 일어나지 않고, 반대로 다양한 비의 기타 이성질체가 실제로 항상 형성되거나, 극소량으로도 적합한 방 법을 사용하는 경우 감지될 수 있음을 고려한다.
에난티오머로 순수한 테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산 유도체를 사용하는 경우, 반응 조건이 이소퀴놀린-1-카복실산을 수소화시키는 데 사용한 반응 조건과 동일하거나 유사하다면, 유사하게 고려하여, 형성된 입체이성질체만을 대량으로 재선택하며, 이러한 경우에, 이소퀴놀린-1-카복실산을 수소화시킬 때 시스 환 결합에 이르는 방법과 유사한 조건하에서 수소화 반응을 수행시, H 원자는 편측으로부터 재부착될 수 있고, 그 결과로서 유사 생성물은 형성될 것이기 때문에 오직 하나의 단일 에난티오머에 강한 선호도를 갖는다. 구조는, 공지되고 기재된 이성질체에 이르는, 참조 분석 또는 화학적 유도 및 적합한 분석 또는 화학적 유도 외, 적합한 2D NMR 실험, 공결정화와 같은 X 선법, 기타 방법으로 확인될 수 있다.
에난티오머로 순수하거나 부분입체이성질체로 순수한 화합물을 합성하는 다른 가능한 방법은, 키랄 치환기에 의해 적합하게 키랄 치환된 출발 화합물을 사용하여 기타 키랄 중심에서 키랄성 유도를 획득하는 것이다. 예를 들면, 키랄 글리옥실 에스테르는 키랄 Tic 유도체를 수득하기 위해 Pictet-Spengler 고리화에 사용될 수 있고, 다음으로 이러한 유도체를 이미 언급된 바와 같이 수소화시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 생성물은 이의 염 또는 유리 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게 약리적으로 허용되는 염으로, 예를 들면 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염 또는 염산염, 브롬산염, 황산염, 헤미황산염 및 모든 가능한 인산염 외, 아미노산 염, 천연 염기 또는 카복실산을 포함한다. 생리적으로 허용되는 염은 공정의 단계 d)에 따라 염을 형성할 수 있는 이의 입체이성질체 형태를 포함한 화학식 I의 화합물로부터 공지된 방법으로 제조된다. 화학식 I의 화합물은, 하이드록사이드, 카보네이트, 수소 카보네이트, 또는 알콕사이드와 같은 염기 시약외, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트로메타몰과 같은 유기 염기 또는 암모니아, 또는 리신, 오르니틴 또는 아르기닌과 같은 염기 아미노산과 함께, 안정한 알칼리금속 염, 알칼리토금속 염 또는 임의 치환된 암모늄염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기 그룹을 함유한다면, 강산을 사용하여 안정한 산 부가염을 또한 제조할 수 있다. 염산, 브롬산, 황산, 헤미황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타타르산, 석신산, 포스포글리세르산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리프루오로아세트산과 같은 유기 및 무기산 모두 이러한 목적에 적합하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 I의 임의로 입체이성질체 형태의 유효량을, 약제학적으로 적합하고 생리적으로 허용되는 담체 성분, 첨가제 및/또는 기타 활성 화합물 및 보조 성분과 함께 포함함을 특징으로 하는 약제에 관한 것이다.
이들의 약리학적 특성을 고려하여, 본 발명에 따른 화합물은 메탈로프로테이나제의 활성 증가와 관련된 모든 질환의 선택적 예방 및 치료에 적합하다. 당해 질병은 관절 외상 후 골관절염, 척추염 및 연골연화증과 같은 퇴행성 관절 질환 또 는 반월 상해 또는 슬개골 상해 또는 인대 파열 후 장기간의 관절 부동화를 포함한다. 당해 질병에는 추가로 또한 콜라겐염, 치주 질환과 같은 결합 조직 질환, 상처 치유 장애 및 염증, 면역학적으로 결정된 또는 대사-결정된 급성 및 만성 관절염과 같은 운동 기관의 만성 질환, 관절통, 근육통 및 골 대사의 이상을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 추가로 궤양, 아테롬성 동맥 경화증 및 협착증의 치료에 적합하다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 염증, 암 질환, 종양 메타스타제 형성, 악액질, 거식증, 심부전 및 폐혈증 쇼크의 치료에 적합하다. 또한, 화합물은 심근 및 대뇌 경색의 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 피하, 동맥 내, 복강 내 또는 정맥 내 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 약제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 당해 약제는 적합한 투여 형태로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 약제학적으로 적합하고 생리적으로 허용되는 부형제 및 필요에 따라 기타 적합한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조 성분과 함께 포함한다.
적합한 고체 또는 약제학적 제제 형태의 예는 과립, 산제, 당의정, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 쥬스, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주입 용액 외, 활성 화합물을 장기간 방출시키는 제제이며, 이의 제조는 담체 성분, 붕괴제, 결합제, 피복제, 팽창제, 광택제, 윤활제, 향료, 감미제 및 가용화제와 같은 통상의 보조제를 사용한다. 언급될 수 있는 빈번히 사용되는 보조 성분은 탄산마그네슘, 이 산화티탄, 락토스, 만니톨 및 기타 슈거, 탈크, 유즙 단백질, 젤라틴, 전분, 세룰로즈 및 이의 유도체, 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유과 같은 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 무균수와 같은 용매 및 글리세롤과 같은 모노하이드릭 또는 폴리하이드릭 알코올이 있다.
약제학적 제제는 바람직하게 각 단위당 활성 성분으로 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 예정량을 포함하는 투여 단위로 제조되고 투여된다. 당해 용량은 정제, 캡슐, 당의정 또는 좌제와 같은 고체 투여 단위인 경우, 약 1000mg 이하, 바람직하게 약 50 내지 300mg이고, 앰플 형태로 주입 용액인 경우에는 약 300mg 이하, 바람직하게 약 10 내지 100mg이다.
활성 화합물의 일일 투여량은 약 2 내지 1000mg으로, 바람직하게는 50 내지 500mg으로, 이는 화학식 I의 활성에 의존하며 약 70kg의 성인 환자를 치료하기 위한 용량이다. 그러나, 때때로 이보다 더 높거나 더 낮은 일일 용량이 적당할 수 있다. 일일 용량은 단일 투여 단위 형태 또는 특정 소량 투여 형태로 1회로만 투여되거나 정해진 간격으로 분할된 용량을 수회 투여하는 방법으로 투여될 수 있다.
최종 생성물은 일반적으로 질량-분광기법(FAB-MS 및 ESI-MS) 및 1H-NMR(500MHz, DMSO-D6 중)로 측정된다; 주요 피크 또는 두 개의 주요 피크가 각각 제시되었다. 온도는 섭씨 온도이고, RT는 실온(21 내지 24℃)을 의미한다. 사용된 약어는 설명되어 있거나 통상적인 관례에 따른다.
본 발명은 하기 실시예의 도움으로 명확해진다.
일반적 방법 1: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터 설폰아미드
카복실산(6.45mmol)을 20ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, 3N 용액 NaOH(6.45ml) 3당량을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 10 내지 15ml의 DMF에 녹인 아릴설포닐 클로라이드의 용액(1.1당량, 7.1mmol)을 서서히 점적하였다; 실온(RT)에 도달한 후, 혼합물을 12시간 이하 동안 20 내지 80℃에서 계속해서 교반하였다. 정확한 시간은 전환 종결 시간에 따라 결정되고, 질량 분광법으로 확인하였다. 다음으로, 용매를 감압 하 제거하였다. 계속해서 수성 전처리하였다(1N HCl 및 NaCl의 포화 용액과 함께 진탕시키고, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 유기상을, 황산마그네슘 또는 황산나트륨으로 건조시키고, 다음으로 농축시켜 추출). 조 생성물은 직접 추가 반응에 참여시키거나 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 방법 2: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터 설폰아미드
카복실산을, 필요하다면 첨가된 10 내지 50%의 테트라하이드로푸란(THF) 또는 DMF 존재하에서, 0.5 내지 2 mol의 NaOH에 용해시켰다. 산 클로라이드(1 내지 1.2당량, 바람직하게 1.1)를 THF(농도, 0.05 내지 1M)에 용해시키고, 당해 용액을 서서히 적가하였다. pH 상수를 유지하기 위해, 2N NaOH를 자동 적정기를 사용해 실온에서 자동적으로 첨가하였다. 세트 pH는 8 내지 12, 바람직하게 9 내지 11이였다. 반응이 종결된 후, 추가 NaOH가 감지되지 않을 정도로 소비하고, 유기 공용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수용액 또는 현탁액을 에틸 아세테이트로 처리하 고, 1N HCl로 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 1회 재추출하고, 유기 상을 결합시켜 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매는 후속으로 감압 하 제거하였다. 조 생성물은 직접 추가 반응에 참여시키거나 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 방법 3: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터 설폰아미드
이 프로토콜은 특히 비페닐에틸설포닐 클로라이드와 이미노카복실산(참조: 실시예 6 및 실시예 7) 또는 유사하고 가수분해되기 쉬운 설포닐 클로라이드의 반응에 특히 적합하다.
8mmol의 이미노산을 30ml의 아세토니트릴에 용해시키거나 현탁시켰다. 2.3g(9mmol)의 BSTFA(비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드)를 실온에서 불활성 기체(N2) 하 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 2.84g(9mmol)의 4-클로로비페닐에탄설포닐 클로라이드를 30ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 이를 당해 용액에 첨가한 후, 전체 용액을 환류 조건 하에서 3시간 동안 재가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수성 1N HCl을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 다음으로 회전 증발기에서 감압 하 제거하고, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, NaCl 포화 용액으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켰다. 생성물의 순도에 따라 반응 생성물을 직접 추가 반응에 참여시키거나 실리카겔을 통해 미리 크로마토그래피 할 필요가 있다.
일반적 방법 4: 클로로포르메이트 활성화를 통한 카복실산으로부터 하이드록삼산의 제조
설폰화된 카복실산을 10ml의 DMF에 용해시키고, 다음으로 1.1당량의 에틸 클로로포름에이트, 2.2당량의 N-에틸모폴린을 첨가하고, 30분 내지 1시간의 전활성화 시간이 경과 후, 3당량의 트리메틸실릴하이드록실아민을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 이하 동안 80℃에서 가열하고, 용매를 감압 하 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피법을 사용해 정제하였다.
일반적 방법 5: 대응하는 카보닐 클로라이드를 통한 하이드록삼산의 제조
설폰화된 카복실산을 초기에 건조 클로로포름(에탄올이 없는)(0.5mmol, 약 5ml)에 도입시키고, 3당량의 옥살릴 클로라이드를 실온에서 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 약 30분 동안 45℃로 가열하였다. 클로라이드 형성을 모니터하기 위해, 소량의 샘플을 반응 플라스크로부터 제거하고, THF에 녹인 소량의 벤질아민으로 처리하였다. 반응의 종결을 벤질아미드의 정량적 생성을 통해 확인할 수 있었다. 카복실산(HPLC-MS로 모니터함)이 더 이상 검출되지 않을 가능성이 있었다. 장기간 동안 가열하거나, 환류 조건에서 가열하는 것이 필요할 수 있다. 다음으로, 용매를 감압 하 증류시키고, 잔류물을 무수 톨루엔에 반복 흡수시키고, 회전식 증발기에 재유입시켰다. 산 클로라이드를 클로로포름(0.5mmol 당 10ml)에 1회 재흡수시키고, 당해 혼합물을 실온에서 3당량의 O-트리메틸실릴하이드록실아민으로 처리하였다. 30분 이상 반응 기간(HPLC-MS로 반응을 모니터함)이 경과 후, 반응 혼합물을 감압 하 증발시키고, 잔류물을 직접 크로마토그래피로 정제하였다.
특정한 방법
실시예 1: 옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산
적절한 푸란 유도체 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산(167.16; 14.96mmol) 2.5g을 메탄올(MeOH; 45ml) 중에 용해시키고, 5bar 및 실온에서 38시간 동안 산화알루미늄 상의 로듐 0.5g으로 수소화시켰다. 반응을 확인한 후, 촉매를 여과로 제거하고, 아세토니트릴로 세척하고, 잔여 황색 용액을, 1M HCl 15ml를 가한 후, 감압하에 농축시켰다. 수성 잔여물을 냉동시키고, 냉동건조시켰다.
수율: 1.51g(이론치 53%)
실시예 2: N-(4-클로로바이페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산
상기 기재된 참조 방법으로 제조된 이미노산 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산(250mg, 1.5mmol)을 아세토니트릴(15ml)에 용해시키거나 현탁시키고, N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드(671mg, 0.82ml, 3.3mmol)와 함께 환류하에 45뷴 동안 가열하였다. 그 다음, 냉각시키고, 아세토니트릴 5ml에 용해시킨 4-클로로바이페닐설포닐 클로라이드(473.8ml, 1.65mmol, 1.1eq.)를 가하 였다. 추가 1시간 동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 흡입시키고, 희석된 염산 또는 포화된 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시켰다. 용매 제거 후 남은 유상 잔여물은 오일 펌프 진공하에 고체로 변하였고, 추가 반응을 위해 이를 충분히 정제하였다.
수율: 455mg(이론치의 73%). 분석 데이타: 표 1 참조
실시예 3: N-(4-클로로바이페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-N-하이드록시카복스아미드
실시예 2로부터의 카복실산(430mg, 1.03mmol)을 클로로포름 20ml에 용해시켰다. 그 다음, 염화옥살릴(2.176g, 17.14mmol, 1.501ml)을 10분 동안 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃에서 가열하였다. 당해 시간 후, HPLC-MS으로 반응을 확인하고, 소량의 반응 혼합물 시료(0.1ml)를 제거하고, 벤질아민 0.05ml와 혼합하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 유상 잔여물을 톨루엔으로 비말 동반하여 임의의 염화옥살릴 잔여물 또는 HCl를 제거하고, 감압하에 15분 동안 두었다. 그 다음, 실온에서 클로로포름(15ml)에 다시 흡입시키고, O-트리메틸실릴하이드록실아민(325.1mg, 3.09mmol, 0.378ml)을 가하였다. 2시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 직접 예비용 RP-HPLC을 위해 소량의 아세토니트릴-물-0.01% 트리플루오로아세트산 혼합물에 용해시켰다. 생성물 분획을 배합하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하고, 잔여 수성 상을 동결 건조시켰다. 수율: 20mg(이론치의 7%), 또한 불순한 분획 110mg 수득. 분석 데이타: 표 1 참조
하기 실시예를 상기 언급된 일반적인 방법 또는 특정한 방법과 동일하게 제조하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112007052463180-PCT00023
Figure 112007052463180-PCT00024
Figure 112007052463180-PCT00025
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Figure 112007052463180-PCT00028
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약리학적 실시예
사람의 콜라게나제-1(MMP-1)의 효소적 활성부위(catalytic domain)의 효소 활성 측정.
이 단백질은 제조원(Biocol, Potsdam)(카탈로그 번호: MMP1)의 불활성화 선구 효소(proenzyme)로서 수득된다. 선구 효소의 활성화:
선구 효소의 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 1시간 동안 37℃에서 배양시켰다. APMA 용액은 0.1mmol/l NaOH에 녹인 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 10mmol/l 용액으로부터, pH 7.5(아래 참조)의 트리스/HCl 완충액 3 용적부로 희석하여 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가하여 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 다음으로, 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석시켜 농도가 2.5㎍/ml가 되게 하였다.
효소 활성 측정을 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 완충된 디메틸 설폭사이드 용액으로 배양시켰다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 완충된 디메틸 설폭사이드 용액으로 배양시켰다(반응 2). 반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.3mmol/l의 기질을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다. 효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다. 억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다. 완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 독일 다이센호펜) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다. 효소 용액은 2.5㎍의 효소적 활성부위/ml를 포함한다. 기질 용액은 0.3mmol/l의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2(제조원: Bachem, 독일 하이델베르그)를 포함한다.
사람의 스트로멜리신(MMP-3) 및 호중구성 콜라게나제(MMP-8)의 제조 및 이의 효소적 활성부위의 효소 활성의 측정
두 효소, 즉 스트로멜리신(MMP-3) 및 호중구성 콜라게나제(MMP-8)는 예 등의 문헌(Ye et al.)[참조: Biochemistry; 31(1992) 페이지 11231-11235]에 기재된 바와 같이 제조되었다. 효소 활성 또는 효소에 대한 억제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 필요하다면 효소 억제제를 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드의 완충된 용액 10㎕로 15분 동안 배양하였다. 1mmol/l의 기질을 포함하는 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 수용액 10㎕를 첨가하고, 효소 반응을 형광 분광기(328nm(흡광)/393(발광))로 모니터하였다.
효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다. 표 2에 나타낸 IC50값은 각각의 경우 효소가 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도로 측정된다. 완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 독일 다이센호펜) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l 및 0.1mol의 피페라진-N,N'-비스[2-에탄설폰산]/l(pH=7.5)를 포함한다. 상기의 예 등(Ye et al.)의 문헌에 기술된 바와 같이 제조된, 효소적 활성부위/ml를, MMP-3 효소 용액은 2.3㎍을 함유하고, MMP-8 효소 용액은 0.6 ㎍을 함유하였다. 기질 용액은 1mmol/l의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3,-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2(제조원: Bachem, 독일 하이델베르그)함유한다.
사람 콜라게나제-3(MMP-13)의 효소적 활성부위의 효소 활성 측정
이 단백질은 제조원(INVITEK, 베를린)(카탈로그 번호 30 100 803)으로부터 불활성 선구 효소로서 수득된다. 선구 효소 활성화: 선구 효소 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 1.5시간 동안 37℃에서 배양하였다. APMA 용액은 0.1mmol/l NaOH에 녹인 10mmol/l의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 완충액, pH 7.5(아래 참조)의 3 용적부로 용액을 희석함으로써 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가함으로써 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석하여, 1.67㎍/ml의 농도가 되게 하였다.
효소 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 완충 용액으로 배양하였다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드 완충 용액으로 배양시켰다(반응 2). 반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.075mmol/l의 기질을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다. 효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다. 억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 독일 다이센호펜) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다. 효소 용액은 1.67㎍의 효소적 활성부위/ml를 포함한다. 기질 용액은 0.075mmol/l의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2(제조원: Bachem, 독일 하이델베르그)를 포함한다.
사람 젤라티나제-A(MMP-2)의 효소적 활성부위의 효소 활성 측정
이 단백질은 제조원(INVITEK, 베를린)(카탈로그 번호 30 100 602)으로부터 불활성 선구 효소로서 수득된다. 선구 효소 활성화: 선구 효소 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 0.5시간 동안 37℃에서 배양하였다. APMA 용액은 0.1mmol/l NaOH에 녹인 10mmol/l의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 완충액, pH 7.5(아래 참조)의 3 용적부로 용액을 희석함으로써 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가함으로써 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석하여, 0.83㎍/ml의 농도가 되게 하였다. 효소 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 완충 용액으로 배양하였다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드 완충 용액으로 배양시켰다(반응 2). 반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.3mmol/l의 기질을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다. 효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다. 억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 독일 다이센호펜) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다. 효소 용액은 0.83㎍의 효소적 활성부위/ml를 포함한다. 기질 용액은 0.3mmol/l의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2(제조원: Bachem, 독일 하이델베르그)를 포함한다.
사람 젤라티나제 B(MMP-9)의 효소적 활성부위의 효소 활성 측정
이 단백질은 제조원(Roche, 만하임)(카탈로그 번호 1 758 896)으로부터 불활성 선구 효소로서 수득된다. 선구 효소 활성화: 선구 효소 2 용적부를 APMA 용액 1 용적부와 함께 4시간 동안 37℃에서 배양하였다. APMA 용액은 0.1mmol/l NaOH에 녹인 10mmol/l의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 트리스/HCl 완충액, pH 7.5(아래 참조)의 3 용적부로 용액을 희석함으로써 제조되었다. pH를 1mmol/l의 HCl을 첨가함으로써 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 효소를 활성화시킨 후, 이를 트리스/HCl 완충액으로 희석하여, 4.2 mU/ml의 농도가 되게 하였다.
효소 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을 15분 동안 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드의 완충 용액으로 배양하였다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위해, 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 포함하는, 10㎕의 3%(v/v) 디메틸 설폭사이드 완충 용액으로 배양시켰다(반응 2). 반응 1의 경우와 반응 2의 경우 모두의 효소 반응은, 0.15mmol/l의 기질을 포함하는 3%(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액 10㎕를 첨가한 후, 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 모니터하였다. 효소 활성은 흡광/분에서 증가로 제시되었다. 억제 작용은 다음 식을 사용한 억제율(%)로 계산되었다:
억제율(%)= 100-[(반응 2에서 흡광/분 증가분)/(반응 1에서 흡광/분 증가분)×100]
IC50, 즉 효소 활성을 50% 억제하는 데 필요한 억제제 농도는 상이한 억제제 농도에서 억제율을 플롯팅함으로써 그래프로 측정하였다.
완충 용액은 0.05%의 Brij(제조원: Sigma, 독일 다이센호펜) 및 또한 0.1mol의 트리스/HCl/l, 0.1 mol의 NaCl/l, 0.01 mol의 CaCl2/l(pH=7.5)를 포함한다. 효소 용액은 4.2mU의 효소적 활성부위/ml를 포함한다. 기질 용액은 0.15mmol/l의 형광 기질, (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2(제조원: Bachem, 독일 하이델베르그)를 포함한다.
결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112007052463180-PCT00030
>은 초과를 의미한다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 임의의 비율의 이들의 혼합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112007052463180-PCT00031
    위의 화학식 I에서,
    R1은 A-환1-B-환2-D-환3-E-환4이고,
    A는 -(C0-C4)-알킬렌이고,
    B, D 및 E는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
    B1은 -(CH2)v-이고, 여기서 v는 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3은 -(CH2)w-이고, 여기서 w는 정수 0, 1 또는 2이고,
    단, v와 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
    B2는
    1) -C(O)-,
    2) -(C2-C4)-알케닐렌,
    3) -S(O)x-(여기서 x는 정수 0, 1 또는 2이다),
    4) -N(R6)-(여기서 R6는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
    5) -N(R6)-C(Y)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    6) -C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    7) -N(R6)-SO2-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    8) -SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    9) -N(R6)-SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    11) -O-C(O)-N(R6)-,
    12) -NH-C(O)-O-,
    13) -O-,
    14) -C(O)-O-,
    15) -O-C(O)-,
    16) -O-C(O)-O-,
    17) -O-CH2-C(O)-,
    18) -O-CH2-C(O)-O-,
    19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    20) -C(O)-CH2-O-,
    21) -O-C(O)-CH2-O-,
    22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    23) -O-(CH2)s-O-(여기서 s는 정수 2 또는 3이다),
    24) -O-(CH2)t-N(R6)-(여기서 t는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    25) -N(R6)-(CH2)u-O-(여기서 u는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    26) -N(R6)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    27) -N=N-,
    28) -N(R6)-CH=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    29) -N=CH-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    30) -N(R6)-C(R7)=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R6이다),
    31) -N=C(R7)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R이다) 또는
    32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
    환1, 환2 또는 환3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
    3) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다)이고,
    환4는
    1) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다),
    2) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
    3) 하기 라디칼 중 하나이고,
    Figure 112007052463180-PCT00032
    당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고,
    G는
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) =O,
    4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환된다),
    5) -(C6-C14)-아릴,
    6) Het 환,
    7) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), b) -(C6-C14)-아릴 또는 c) Het 환이다],
    8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    9) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), b) -(C6-C14)-아릴 또는 c) Het 환이다],
    10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
    11) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또 는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환된다), c) -(C6-C14)-아릴, d) Het 환, e) -C(O)-O-R13[여기서 R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 e)3) Het 환이다], f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다), g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 g)3) Het 환이다] 또는 h) -C(S)-NH-R14(여기서 R14는 상기 기재된 바와 같다)이다},
    12) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    13) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 0, 1 또는 2이다),
    14) -NO2,
    15) -CN,
    16) -N(R15)-R12[여기서 R15는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬 또는 c) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, R12는 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는
    17) -SO2-N(R12)-R16(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R16은 하기 기재된 바와 같다)이고,
    X는 -OH 또는 -NH-OH이고,
    m은 정수 0, 1 또는 2이고,
    n은 정수 0, 1 또는 2이고, 단 m과 n의 총 합은 2이고,
    o는 정수 1 또는 2이고,
    Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) -CN,
    4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환된다),
    5) -(C6-C14)-아릴,
    6) Het 환,
    7) -C(O)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    9) -C(O)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
    10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
    11) -O-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같다),
    12) -O-C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    13) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    14) -S(O)w-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, w는 정수 0, 1 또는 2이다),
    15) -N(R15)-R12(여기서 R15는 상기 기재된 바와 같다) 또는
    16) -SO2-N(R12)-R16[여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R16은 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), c) -C(O)-O-R8(여기서 R8은 하기 정의된 바와 같다), d) -O-R8(여기서 R8은 하기 정의된 바와 같다) 또는 e) -(C3-C6)-사이클로알킬이다]이고,
    Y1 및 Y2는 함께
    a) =O,
    b) =S,
    c) =N-R17[여기서 R17은 c)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다), c)2) -(C6-C14)-아릴, c)3) 수소 원자 또는 c)4) Het 환이다] 또는
    d) =N-O-R17(여기서 R17은 상기 기재된 바와 같다)이거나,
    Y1 및 Y2는 이들에 각각 결합된 탄소 원자와 함께 -(C3-C7)-사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴, 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되거나,
    Y1 및 Y2는 이들에 각각 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 I의 화합물의 부분 구조
    Figure 112007052463180-PCT00033
    을 형성하고, 여기서 q 및 r은 서로 독립적으로 정수 2, 3 또는 4이고, 라디칼 -(CH2)q- 또는 -(CH2)r-은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되고,
    R2는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환된다),
    3) -C(O)-O-R8[여기서 R8은 a) 수소 원자; b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴, 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되거나 플루오르로 1 내지 5회 치환된다), c) -(C6-C14)-아 릴 또는 d) Het 환이다],
    4) -O-R8(여기서 R8은 상기 기재된 바와 같다),
    5) -(C3-C6)-사이클로알킬,
    6) -할로겐,
    7) -NO2 또는
    8) -CN이거나,
    9) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 -(C6-C14)-아릴 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 1 또는 2회 치환되거나,
    10) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 -(C5-C7)-사이클로알킬 환을 형성하거나,
    11) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 Het 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 1회 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -(C0-C4)-알킬렌이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C4)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
    B1이 -(CH2)v-이고, 여기서 v가 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)w-이고, 여기서 w가 정수 0, 1 또는 2이고,
    단, v와 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1) -C(O)-
    2) -(C2-C4)-알케닐렌,
    3) -S(O)x-(여기서 x는 정수 0, 1 또는 2이다),
    4) -N(R6)-(여기서 R6은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
    5) -N(R6)-C(Y)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    6) -C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    7) -N(R6)-SO2-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    8) -SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    9) -N(R6)-SO2-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-(여기서 Y는 산소 원자 또는 황 원자이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    11) -O-C(O)-N(R6)-,
    12) -NH-C(O)-O-,
    13) -O-,
    14) -C(O)-O-,
    15) -O-C(O)-,
    16) -O-C(O)-O-,
    17) -O-CH2-C(O)-,
    18) -O-CH2-C(O)-O-,
    19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    20) -C(O)-CH2-O-,
    21) -O-C(O)-CH2-O-,
    22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    23) -O-(CH2)s-O-(여기서 s는 정수 2 또는 3이다),
    24) -O-(CH2)t-N(R6)-(여기서 t는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    25) -N(R6)-(CH2)u-O-(여기서 u는 정수 2 또는 3이고, R6은 상기 기재된 바와 같다),
    26) -N(R6)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    27) -N=N-,
    28) -N(R6)-CH=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    29) -N=CH-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    30) -N(R6)-C(R7)=N-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R6이다),
    31) -N=C(R7)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같고, R7은 -NH-R6이다) 또는
    32) -(C2-C6)-알키닐렌이고,
    환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 일련의 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택된 라디칼이고, 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
    3) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 일련의 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸 릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 프리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택된 라디칼이고, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다)이고,
    단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환이고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같고,
    환4가
    1) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 일련의 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 및 플루오레닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다),
    2) 4 내지 15원의 Het 환(여기서 Het 환은 일련의 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로라 졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 프리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택된 라디칼, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 서로 독립적으로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있다) 또는
    3) 하기 라디칼 중 하나이고,
    Figure 112007052463180-PCT00034
    당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 1회 치환되고,
    G가
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) =O,
    4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
    5) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다),
    6) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
    7) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐 , -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다) 또는 b) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환(여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다],
    8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    9) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), b) -(C6-C14)-아릴(아릴은 상기 기재된 바와 같다) 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다],
    10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
    11) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또 는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), c) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다), d) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), e) -C(O)-O-R13[여기서 R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다) 또는 e)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환(여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다], f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다), g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다) 또는 g)2) -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환(여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는 h) -C(S)-NH-R14(여기서 R14는 상기 기재된 바와 같다)이다},
    12) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    13) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 0, 1 또는 2이다),
    14) -NO2,
    15) -CN,
    16) -N(R15)-R12[여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R15는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬 또는 c) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는
    17) -SO2-N(R12)-R16(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, R16은 하기 정의된 바와 같다)이고,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    m이 정수 0, 1 또는 2이고,
    n이 정수 0, 1 또는 2이고, 단 m과 n의 총 합은 2이고,
    o이 정수 1 또는 2이고,
    화학식 I의 화합물의 부분 구조
    Figure 112007052463180-PCT00035
    가 일련의
    Figure 112007052463180-PCT00036
    로부터의 라디칼이고,
    R2가 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고,
    R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 수소 원자,
    2) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
    3) -C(O)-O-R8[여기서 R8은 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같고, 1 내지 5회 치환된다), c) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다) 또는 d) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다],
    4) -O-R8(여기서 R8은 상기 정의된 바와 같다),
    5) -(C3-C6)-사이클로알킬,
    6) -할로겐,
    7) -NO2 또는
    8) -CN이거나,
    9) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 일련의 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐으로부터 선택된 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 1 또는 2회 치환되거나,
    10) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 환을 형성하거나,
    11) R3 및 R4는 이들에 결합된 탄소원자와 함께 일련의 티오펜, 푸란, 티아 졸 또는 옥사졸로부터 선택된 5원의 Het 환을 형성하고, 여기서 환은 치환되지 않거나 G로 치환되고,
    Y1 및 Y2가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 수소 원자,
    2) 할로겐,
    3) -CN,
    4) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
    5) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다),
    6) Het 환(여기서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
    7) -C(O)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    8) -C(S)-O-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    9) -C(O)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
    10) -C(S)-NH-R11(여기서 R11은 상기 기재된 바와 같다),
    11) -O-R12(여기서 R12은 상기 기재된 바와 같다),
    12) -O-(CO)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    13) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    14) -S(O)w-R12(여기서 R12은 상기 기재된 바와 같고, w는 정수 0, 1 또는 2 이다),
    15) -N(R15)-R12(여기서 R15는 상기 기재된 바와 같다) 또는
    16) -SO2-N(R12)-R16(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같다)이고,
    R16이
    a) 수소 원자,
    b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다),
    c) -C(O)-O-R8(여기서 R8은 상기 기재된 바와 같다),
    d) -O-R8(여기서 R8은 상기 기재된 바와 같다) 또는
    e) -(C3-C6)-사이클로알킬이거나,
    Y1 및 Y2가 함께
    a) =O,
    b) =S,
    c) =N-R17[여기서 R17은 c)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴 및 Het 환은 상기 기재된 바와 같다), c)2) -(C6-C14)-아릴(여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다), c)3) 수소 원자 또는 c)4) Het 환(여기 서 Het 환은 상기 기재된 바와 같다)이다] 또는
    d) =N-O-R17(여기서 R17은 상기 기재된 바와 같다)을 형성하고,
    Y1 및 Y2가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 -(C3-C7)-사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같거나,
    Y1 및 Y2가 이들에 결합한 탄소원자와 함께 화학식 I의 화합물의 부분 구조
    Figure 112007052463180-PCT00037
    를 형성하고, 여기서 q 및 r은 서로 독립적으로 정수 2, 3 또는 4이고, 라디칼 -(CH2)q- 또는 -(CH2)r-은 치환되지 않거나 -(C1-C6)-알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 -(C0-C4)-알킬렌이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C2)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
    B1가 -(CH2)v-이고, 여기서 v는 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)w-이고, 여기서 w는 정수 0, 1 또는 2이고,
    단, v와 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1) 에테닐렌,
    2) 에티닐렌,
    3) -C(O)-
    4) -N(R6)-C(O)-(여기서 R6은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
    5) -C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 상기 기재된 바와 같다),
    6) -O- 또는
    7) -S-이고,
    환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐 또는 나프틸 또는
    3) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 디하이드로푸라닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티오페닐로부터 선택된 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다)이고,
    단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 페닐, 나프틸 또는 Het 환이 고,
    환4가
    1) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐 또는 나프틸,
    2) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 벤조푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피리딜, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다) 또는
    3) 라디칼
    Figure 112007052463180-PCT00038
    이고,
    당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 1치환되고,
    G가
    1) 수소 원자,
    2) Br, Cl 또는 F,
    3) -(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl, F, 페닐, 사이클로프로필 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
    4) 페닐,
    5) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
    6) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않 거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다],
    7) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같디)이다],
    8) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), c) 페닐, d) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), e) -C(O)-O-R13[여기서, R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 e)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다], f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다) 또는 g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 g)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다]이다},
    9) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    10) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 1 또는 2이다),
    11) -NO2,
    12) -CN 또는
    13) -N(R15)-R12(여기서 R15는 a) 수소 원자 또는 b) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기 기재된 바와 같다)이고,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    o가 정수 1 또는 2이고,
    R2가 수소 원자 또는 메틸이고,
    화학식 I의 화합물의 부분 구조
    Figure 112007052463180-PCT00039
    가
    일련의
    Figure 112007052463180-PCT00040
    로부터의 라디칼이고,
    R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이고,
    Y1 및 Y2가 동일하고, 수소 원자이거나,
    Y1 및 Y2가 함께 =O 또는 -O-CH2-CH2-O-을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 공유 결합 또는 -CH2-CH2-이고,
    B, D 및 E가 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 -(C0-C2)-알킬렌 또는 라디칼 -B1-B2-B3-이고,
    B1가 -(CH2)v-이고, 여기서 v는 정수 0, 1 또는 2이고,
    B3이 -(CH2)w-이고, 여기서 w가 정수 0, 1 또는 2이고,
    단, v 및 w의 총 합은 0, 1 또는 2이고,
    B2가
    1) -C(O)-
    2) 에티닐렌,
    3) -S-,
    4) -N(R6)-C(O)-(여기서 R6은 수소 원자이다),
    5) -C(O)-N(R6)-(여기서 R6은 수소 원자이다) 또는
    6) -O-이고,
    환1, 환2 또는 환3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합,
    2) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐 또는
    3) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐 및 티오페닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다) 이고,
    단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 페닐 또는 Het 환이고,
    환4가
    1) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐,
    2) Het 환(여기서 Het 환은 일련의 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리도티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 티아졸릴 및 티오페닐로부터의 라디칼이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환된다) 또는
    3) 라디칼
    Figure 112007052463180-PCT00041
    이고, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 G로 1치환되고,
    G가
    1) 수소 원자,
    2) Br, Cl 또는 F,
    3) -(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl, F, 페닐, 사이클로프로필 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
    4) 페닐,
    5) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다),
    6) -C(O)-O-R10[여기서 R10은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않 거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다],
    7) -C(O)-NH-R11[여기서 R11은 a) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), b) 페닐 또는 c) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다],
    8) -O-R12{여기서 R12는 a) 수소 원자, b) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환으로 1, 2 또는 3회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), c) 페닐, d) Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), e) -C(O)-O-R13[여기서 R13은 e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 사이클로프로필, 페닐 또는 Het 환은 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 e)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다), f) -C(S)-O-R13(여기서 R13은 상기 기재된 바와 같다) 또는 g) -C(O)-NH-R14[여기서 R14는 g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 페닐 또는 Het 환으로 1 또는 2회 치환되고, 여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다) 또는 g)2) 페닐 또는 Het 환(여기서 Het 환은 상기 환4에 기재된 바와 같다)이다]이다},
    9) -C(O)-R10(여기서 R10은 상기 기재된 바와 같다),
    10) -S(O)p-R12(여기서 R12는 상기 기재된 바와 같고, p는 정수 0, 1 또는 2이다),
    11) -NO2,
    12) -CN 또는
    13) -N(R15)-R12(여기서 R15는 a) 수소 원자 또는 b) -(C1-C6)-알킬이고, R12는 상기 기재된 바와 같다)이고,
    X가 -OH 또는 -NH-OH,
    R2가 수소 원자이고,
    o이 정수 1 또는 2이고, 화학식 I의 화합물의 부분 구조
    Figure 112007052463180-PCT00042
    는 라디칼
    Figure 112007052463180-PCT00043
    이고,
    R3 및 R4가 동일하고 수소 원자이고,
    Y1 및 Y2가 동일하고 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007052463180-PCT00044
    위의 화학식 II에서,
    A는 공유 결합이고,
    B, D 및 E는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 공유 결합 또는 라디칼 -O-이고,
    환1, 환2 또는 환3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
    1) 공유 결합 또는
    2) 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되는 페닐이고,
    단, 하나 이상의 라디칼 환1, 환2 또는 환3은 페닐이고,
    환4는 페닐이고, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 G로 1 또는 2회 치환되고,
    G는
    1) 수소 원자,
    2) Br, Cl 또는 F,
    3) -(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl 또는 F로 1, 2 또는 3회 치환된다),
    4) -SO2-메틸,
    5) -O-(C1-C4)-알킬(여기서 알킬은 치환되지 않거나 Br, Cl 또는 F로 1, 2 또는 3회 치환된다) 또는
    6) -CN이고,
    X는 -OH 또는 -NH-OH이고,
    R2, R3, R4, Y1 및 Y2는 동일하고, 수소 원자이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화합물 5-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
    5-(4'-클로로바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
    5-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
    5-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
    5-[4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
    5-[4-(4-메탄설포닐페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카 복실산,
    5-(4'-플루오로바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
    5-(4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-설포닐)옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
    5-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드,
    5-[4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)-카복스아미드 또는
    5-[4-(4-메탄설포닐페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)카복스아미드인 화학식 I의 화합물.
  7. a) 화학식 IV의 화합물을 적합한 조건하에 화학식 V의 화합물로 전환하는 단계;
    b) 염기의 존재하에, 또는 적합한 실릴화제, 또는 Rz가 OH인 경우, 적합한 탈수화제로 실릴화시킨 다음, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
    b) Re가 에스테르인 경우, a)에서 제조된 화학식 VII의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 용액, 예를 들면, NaOH 또는 LiOH와 반응시킨 다음, 산 처리하여, 적절하게 미리 측쇄 환 환1 내지 환4 중 하나를 개질한, X가 OH인 본 발명의 화학식 I의 카복실산을 수득하거나, 상기 에스테르를 무기산, 예를 들면, 염산으로 처리하여 화학식 VIII의 유리 카복실산으로 전환시키거나, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 I의 하이드록삼산(X = NH-OH)으로 전환시키는 단계;
    c) 화학적 구조로 인한 에난티오머 형태의, 방법 a)에서 제조된 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 적합한 전구체를, 순수한 에난티오머로 분리하기 위해, 에난티오머로 순수한 산 또는 염기로 염 형성, 키랄 고정상에서 크로마토그래피, 또는 아미노산과 같은 에난티오머로 순수한 키랄 화합물로 유도체화하고, 생성된 부분입체이성질체를 분리 및 키랄 보조 그룹을 제거하는 단계, 또는
    d) 방법 b) 또는 c)에 기술된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나, 산 또는 염기 그룹이 존재하는 경우 이를 생리적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure 112007052463180-PCT00045
    위의 화학식 IV에서,
    Re는 수소 원자 또는 에스테르 보호 그룹이고,
    라디칼 Y1, Y2, R3, R4 및 o는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
    화학식 I의 화합물의 부분 구조
    Figure 112007052463180-PCT00046
    는 5개의 환 원자를 갖는 불포화 환이고, 여기서 환 원자 Z1, Z2 또는 Z3은 산소 원자이고, 다른 2개의 환 원자는 서로 독립적으로 R3 또는 R4으로 치환된 탄소 원자이다.
    화학식 V
    Figure 112007052463180-PCT00047
    위의 화학식 V에서,
    화학식 I의 화합물의 부분 구조
    Figure 112007052463180-PCT00048
    는 5개의 환 원자를 갖는 불포화 환이고, 여기서 환 원자 Z1, Z2 또는 Z3은 산소 원자이고, 다른 2개의 환 원자는 서로 독립적으로 R3 또는 R4으로 치환된 탄소 원자이고,
    라디칼 Y1, Y2, R3, R4 및 o는 IV의 화합물에서 정의된 바와 같다.
    화학식 VI
    Figure 112007052463180-PCT00049
    위의 화학식 VI에서,
    A, B, D, E 및 환1, 환2, 환3, 환4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
    Rz는 염소 원자, 브롬 원자, 이미다조일 또는 OH이다.
    화학식 VII
    Figure 112007052463180-PCT00050
    위의 화학식 VII에서,
    A, B, D, E, Re 및 환1, 환2, 환3 및 환4는 상기 기재된 바와 같다.
    화학식 VIII
    Figure 112007052463180-PCT00051
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을, 약제학적으로 적합하고 생리적으로 허용되는 담체 성분, 첨가제 및/또는 기타 활성 화합물 및 보조 성분과 함께 포함하는 약제.
  9. 관절 외상 후 골관절염, 척추염 및 연골연화증과 같은 퇴행성 관절 질환 또는 반월 상해 또는 슬개골 상해 또는 인대 파열 후 장기간의 관절 부동화, 콜라겐염, 치주 질환과 같은 결합 조직 질환, 상처 치유 장애 및 염증, 면역학적으로 결정된 또는 대사-결정된 급성 및 만성 관절염과 같은 운동 기관의 만성 질환, 관절 통, 근육통 및 골 대사의 이상의 예방 및 치료용, 궤양, 아테롬성 동맥 경화증 및 협착증의 치료용, 염증, 암 질환, 종양 메타스타제 형성, 악액질, 거식증, 심부전 및 폐혈증 쇼크의 치료용, 심근 및 대뇌 경색의 예방용 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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