MX2007008427A

MX2007008427A - Derivados de tetrahidrofurano para uso como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

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Publication number: MX2007008427A
Application number: MX2007008427A
Authority: MX
Inventors: Manfred Schudok; Armin Hofmeister; Hans Matter
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2005-01-19
Filing date: 2006-01-05
Publication date: 2007-09-06
Also published as: CN101107252B; CN101107252A; JP4886704B2; US20080039489A1; US8039481B2; HK1113367A1; BRPI0606493A2; AU2006207701A1; IL184527A0; KR101315788B1; EP1841772B1; DE102005002500A1; CA2601357A1; WO2006077013A1; EP1841772A1; JP2008527013A; IL184527A; CA2601357C; AU2006207701B2; KR20070117541A

Abstract

Los compuestos de formula (I) son adecuados para producir farmacos para uso en la profilaxis y terapia de enfermedades que estan asociadas con un incremento en la actividad de las metaloproteinasas de matriz; ejemplos de tales enfermedades son enfermedades articulares degenerativas, tales como osteoartritis, espondilosis, condroporosis despues de traumatismos articulares o inmovilizacion articular prolongada tras lesiones de menisco o de rotula o ruptura de ligamentos, o una enfermedad del tejido conjuntivo, tal como colagenosis, enfermedades periodontales, alteraciones de la cicatrizacion de heridas o enfermedades cronicas del sistema locomotor, tales como artritides agudas o cronicas inflamatorias, inmunologicas o relacionadas con el metabolismo, artropatias, mialgias o trastornos del metabolismo oseo, o ulceras, aterosclerosis o estenosis, enfermedades inflamatorias o enfermedades tumorales, diseminacion metastasica tumoral, caquexia, anorexia o shock septico.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROFURANO PARA USO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS DE MATRIZ La invención se refiere a nuevos derivados de tetrahidrofurano iminoácidos bicíclicos, a los procesos de su preparación y al uso de los mismos como medicamentos. En enfermedades tales como osteoartritis y reumatismo se produce la destrucción de la articulación, provocada, en particular, por la disgregación proteolítica de colágeno por parte de las colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de las metaloproteinasas (MP) o metaloproteinasas de matriz (MPM). Las MPM forman un grupo de enzimas dependientes de Zn, implicadas en la biodegradación de la matriz extracelular (D. Yip et al., Investigational New Drugs 1999, 17, 387-399 y Michaelides et al., Current Pharmaceutical Design 1999, 5, 787-819). Estas MPM son capaces, en particular, de disgregar colágeno fibrílar y no fibrílar, y proteoglicanos, ambos de los cuales representan constituyentes importantes de la matriz. Las MPM están implicadas en procedimientos de cicatrización de heridas, de invasión de tumores, migración de metástasis y en angiogénesís, esclerosis múltiple y fallo cardiaco (Michaelides et al., página 788; véase más arriba). En particular, las MPM juegan un papel importante en la disgregación de la matriz de la articulación en la artrosis y la artritis, ya sea osteoartrosis, osteoartritis o artritis reumatoide. La actividad de las MPM es, además, esencial para muchos de los procesos implicados en la formación de la placa aterosclerótica, tales como la infiltración de células inflamatorias, migración de células musculares lisas y proliferación y angiogénesis (S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9 (5), 993-1007). Además de ello, la degradación de la matriz por parte de las MPM puede provocar inestabilidades o incluso rupturas de la placa, que posiblemente conducen a los indicios y síntomas de la aterosclerosis, angina de pecho inestable, infarto de miocardio o apoplejía (E. J. M. Creemers et al., Circulation Res. 2001 , 89, 201-210). Considerada en conjunto, la familia completa de las MPM puede disgregar todos los componentes de la matriz extracelular de los vasos sanguíneos; por lo tanto, su actividad está sometida, en alto grado, a mecanismos reguladores en los vasos sanguíneos normales. La elevada actividad de las MPM durante la formación de la placa y la inestabilidad de la placa son provocadas por una transcripción incrementada del gen estimulado por citoquina y por el factor de crecimiento, una activación incrementada del zimógeno y un desequilibrio en la relación MPM-ITMP (siglas de inhibidores tisulares de metaloproteasas). Así, parece plausible pensar que la inhibición de MPM o la restauración del equilibrio MPM-ITPM servirán de ayuda en el tratamiento de trastornos ateroscleróticos. Además, está cada vez más claro que, junto a la aterosclerosis, otros trastornos cardiovasculares son también provocados, al menos parcialmente, por una elevada actividad de las MPM, tales como, por ejemplo, la restenosis, la cardiomiopatía dilatada y el infarto de miocardio, que ya se ha mencionado. Ha sido posible demostrar en modelos con animales experimentales de estos trastornos que se pueden lograr distintas mejoras mediante la administración de inhibidores sintéticos, p. ej., relacionados con la formación de lesiones ateroscleróticas, formación de la neoíntima, remodelación del ventrículo izquierdo, disfunción de la eficacia de bombeo o la curación de infartos. Análisis detallados de tejidos en diversos estudios preclínicos con inhibidores de MPM demostraron una lesión reducida del colágeno, una remodelación mejorada de la matriz extracelular y una estructura y función mejoradas del miocardio y de los vasos sanguíneos. De estos procedimientos, se considera en particular a los procesos de remodelación de la matriz y a las fibrosis reguladas por MPM como importantes componentes en el progreso de enfermedades del corazón (infarto) (Drugs 2001 , 61 , 1239-1252). Las MPM escinden las proteínas de matriz, tales como colágeno, laminina, proteoglicanos, elastina o gelatina y, además, las MPM procesan (es decir, activan o desactivan) mediante escisión un gran número de otras proteínas y enzimas en condiciones fisiológicas, de modo que son importantes en todo el organismo, con particular importancia en el tejido conjuntivo y en los huesos. Se conoce un gran número de diferentes inhibidores de las MPM (patente europea EP 0 606 046; solicitud de patente internacional WO 94/28889; solicitud de patente internacional WO 96/27583; o también revisiones, tales como Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001), Current Medicinal Chemistry 11 , 2911-2977 (2004) o Current Opinión in Drug Discovery & Development 7, 513-535 (2004)). En estudios clínicos iniciales en seres humanos se ha descubierto que las MPM provocan efectos secundarios. Los efectos secundarios que se mencionan principalmente son dolor músculo-esquelético o antralgias. Es indudable, por la técnica precedente, que los inhibidores selectivos serán capaces de reducir estos efectos secundarios mencionados (Yip, página 387, véase más atrás). A este respecto, debería enfatizarse particularmente la especificidad en relación con la MPM-1 , ya que estos efectos secundarios indeseados se producen evidentemente en una mayor medida con la inhibición de la MPM-1. Por lo tanto, una desventaja de los inhibidores conocidos de las MPM es frecuentemente la falta de especificidad. La mayoría de los inhibidores de las MPM inhiben muchas MPM de manera simultánea, debido a la similitud de la estructura del dominio catalítico de las MPM. Por consiguiente, los inhibidores actúan de un modo indeseado sobre las enzimas, incluidas aquéllas con una función vital (Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095). Considerados estructuralmente, la mayoría de los inhibidores de las metaloproteinasas de matriz pueden dividirse en sulfonamidas y sulfonas que contienen un grupo enlazante a cinc. Preferencia particular se da en esta conexión al grupo ácido carboxílico y muy particularmente al grupo ácido hidroxámico. Las propiedades se describen en detalle en, por ejemplo, los artículos de revisión anteriormente citados. El grupo de las sulfonamidas se caracteriza porque se utiliza a menudo como base estructural una estructura básica del tipo ácido amino carboxílico o ácido imino carboxílico. También se emplean estructuras básicas del tipo iminoácido bicíclíco, especialmente en combinación con sistemas de anillos fenílicos. En contraste, hasta la fecha se han encontrado comparativamente sólo pocas estructuras básicas del tipo iminoácido heterobicíclico en los inhibidores de las MPM, especialmente cuando se consideran heteroarilos que contienen oxígeno, es decir, furanos. Estos sistemas furano bicíclicos se han descrito, por ejemplo, en los documentos EP 0803505, EP 1065209, EP 1217002 ó WO 99/06410, describiéndose también, de manera similar, en el documento PCT/US02/26018. En el intento de encontrar compuestos efectivos para el tratamiento de desórdenes del tejido conjuntivo, se ha encontrado en la actualidad que los derivados empleados según la invención son fuertes inhibidores de las metaloproteinasas de matriz MPM-2, MPM-3, MPM-8, MPM-9 y MPM-13, si bien tiene lugar al mismo tiempo una inhibición considerablemente menor de la MPM-1 , que es posiblemente la responsable de los efectos secundarios. La invención, por tanto, se refiere a un compuesto de fórmula I y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier proporción, y/o a una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula I, en la que R1 es A — anillo-, — B — anillo2 — D — anillo3 — E — anillo4 A es -alquileno-(C0-C4), B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es 1 ) -C(O)- 2) -alquenileno-(C2-C4), 3) -S(0)?-, en el que x es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 6) -C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 7) -N(R6)-SO2-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, ) -SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 9) -N(R6)-SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 11) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 20) -C(O)-CH2-O-, 21) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 23) -O-(CH2) -O-, en el que s es el número entero 2 ó 3, ó 24) -O-(CH2)t-N(R6)-, en el que t es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)u-O-, en el que u es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 29) -N=CH-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 is -NH-R6, ó 32) -alquinileno-(C2-C6), anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1) un enlace covalente, 2) -arilo-(C6-C14), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, 3) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het no está sustituido o está sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, anillo4 es 1 ) -arilo-(C6-C14), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, 2) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, o 3) es uno de los radicales siguientes y estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =O, 4) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, 5) -arilo-(C6-C14), 6) anillo Het, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-íCj-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, b) -arilo-(C6-C14) o c) anillo Het, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo -(C6-C14) o anillo Het, o b) -arílo-(C6-C14) o c) anillo Het, 10) es -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 11) -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo- (C6-C14) o anillo Het, c) -arilo-(C6-C14), d) anillo Het, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo- (C3-C6), -alquínilo-(C2-C6), -arilo -(C6-C14) o anillo Het, o e)2) -arilo-(C6-C14) o e)3) anillo Het, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) -alquílo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cícloalquilo- (C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo -(C6-C14) o anillo Het, o g)2) -arilo-(C6-C14) o g)3) anillo Het, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se ha definido anteriormente, ) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, ) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, y p es el número entero cero, 1 ó 2, ) -NO2, ) -CN ó ) -N(R15)-R12, en el que R15 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-(C C6) o c) -alquilo-(C1-C6)-SO2, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo- (C3-C6), -alquinílo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, y R12 es como se ha definido anteriormente, o 17) -SO2-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es como se define más adelante, X es -OH ó -NH-OH, m es el número entero cero, 1 ó 2, n es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de m y n corresponde a 2, o es el número entero 1 ó 2, Y1 e Y2 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) -CN, 4) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, 5) -arilo-(C6-C14), 6) anillo Het, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, ) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, ) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 0) -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 1) -O-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, 2) -O-C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 3) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 4) -S(O)w-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y w es el número entero cero, 1 ó 2, 5) -N(R15)-R12, en el que R15 es como se ha definido anteriormente, o 6) -SO2-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es a) un átomo de hidrógeno b) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3- C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, c) -C(O)-O-R8, en el que R8 es como se define más adelante, d) -O-R8, en el que R8 es como se define más adelante, o e) -cicloalquilo-(C3-C6), o Y1 e Y2 juntos forman a) =O, b) =S, c) =N-R17, en el que R17 es c)1) -alquilo-ÍCj-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo -(C6-C14) o anillo Het, o c)2) -arilo-(C6-C14), c)3) un átomo de hidrógeno o c)4) anillo Het, o d) =N-O-R17, en el que R17 es como se ha definido anteriormente, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado un cicloalquilo-(C3-C7), en el que el cicloalquílo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -alquilo-íC^Cg), -alquinilo-(C2-C6), -cicloalquilo- (C3-C6), -arilo-(C8-C14) o halógeno, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado una estructura parcial del compuesto de fórmula I q y r son independientemente entre sí el número entero 2, 3 ó 4, y los radicales -(CHJ - ó -(CH2)r- están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por -alquilo-ÍC^Cg), -alquín¡lo-(C2-C6), -cicloalquílo-(C3-C6), -arilo-(C6-C14) o halógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, 3) -C(O)-O-R8, en el que R8 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo- (C6-C14) o anillo Het, o una a cinco veces por flúor, c) -arilo-(C6-C14) o d) anillo Het, 4) -O-R8, en el que R8 tiene el significado mencionado anteriormente, 5) -cicloalquilo-(C3-C6), 6) -halógeno, 7) -NO2, 8) -CN, o 9) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo -arilo-(C6-C14), en el que el anillo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por G, 10) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo -cicloalquilo-(C5-C7), o 11) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo Het de 5, 6 o 7 miembros, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido una vez por G.

La invención se refiere además al compuesto de fórmula I, en el que A es -alquileno-(C0-C4), B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es I ) -C(O)- 2) -alquenileno-(C2-C4), 3) -S(O)?-, en el que x es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 6) -C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 7) -N(R6)-SO2-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 8) -SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 9) -N(R6)-SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, I I) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 20) -C(O)-CH2-O-, 21) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 23) -O-(CH2) -O-, en el que s es el número entero 2 ó 3, ó 24) -O-(CH2)(-N(R6)-, en el que t es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)u-O-, en el que u es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 29) -N=CH-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 is -NH-R6 ó 32) -alquinileno-(C2-C6), anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1) un enlace covalente, 2) -arilo-(C8-C14), en el que el arilo es un radical de la serie fenilo, naftilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antrilo o fluorenilo, y están sin sustituir o sustituidos independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, o 3) anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinílo, benzimidazalínilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotio- furanilo, benzotíofenilo, benzoxazolílo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotíazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalínilo, quinuclidínilo, cromanilo, cromenilo, cinnolínilo, deca-hídroquinolínilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranílo, díhidro- furanilo, dioxolilo, díoxanilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imídazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, ¡sobenzofuranilo, isocromanilo, ¡soindazolilo, isoindolinilo, ¡soindolilo, isoquinolinílo (benzimídazolilo), isotiazolidinílo, 2-isotiazolinílo, isotíazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolínilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridínilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiínilo, fenoxazinilo, ftalazínilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, píridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4- tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-tríazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales anillol , anillo2 o anillo3 es -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en los que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, anillo4 es 1) -arilo-(C8-C14), en el que el arilo es un radical de la serie fenilo, naftilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antrilo o fluorenilo, y está sin sustituir o sustituido independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, benzimidazalinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotio-furanilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetra hid roturan i lo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imídazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizínilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, ¡soindolinilo, isoindolilo, isoquinolinílo (benzimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinílo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolílo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinílo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinílo, piperazinílo, piperidinilo, piperidilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquínolinilo, tetrahidroquínolinilo, tetrahidropíridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tíadiazolilo, 1 ,3,4- tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolínilo, tíofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, o 3) es uno de los radicales siguientes y estos radicales están sin sustituir o sustituidos una vez por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =O, 4) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C--C8), -arilo-(C6-Cu) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, 5) -arilo-(C6-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, 6) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o b) -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -c¡cloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o b) -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, ) es -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, ) -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, c) -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), - alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o e)2) -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o g)2) -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se ha definido anteriormente, 12) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 13) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, y p es el número entero cero, 1 ó 2, 14) -NO2, 15) -CN, 16) -N(R15)-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R15 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-(C C6) o c) -alquílo-(C-|-C6)-SO2, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinílo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o 17) -SO2-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es como se define más adelante, X es -OH ó -NH-OH, m es el número entero cero, 1 ó 2, n es el número entero cero, 1 ó 2, y con la condición de que el total de m y n corresponde a 2, o es el número entero 1 ó 2, la estructura parcial es un radical de las series en las que R2 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinílo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, 3) -C(O)-O-R8, en el que R8 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo- (C2-C6), -arilo-(C8-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o sustituido una a cinco veces por flúor, c) -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, 4) -O-R8, en el que R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 5) -cicloalquilo-(C3-C6), 6) -halógeno, 7) -NO2, 8) -CN, o 9) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo de la serie fenilo, naftilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antrilo o fluorenilo, en el que el anillo está sin susrtítuir o sustituido una o dos veces por G, o 10) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo ciclopentano, ciciohexilo o cicioheptilo, o 11) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo Het de 5 miembros de la serie tiofeno, furano, tiazol u oxazol, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido una vez por G, 2 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, I) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) -CN, 4) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, 5) -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, 6) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 10) -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, I I) -O-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, 12) -O-(CO)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 13) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 14) -S(O)w-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y w es el número entero cero, 1 ó 2, 15) -N(R15)-R12, en el que R15 es como se ha definido anteriormente, o 16) -S02-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es a) un átomo de hidrógeno b) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alqu¡n¡lo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, c) -C(O)-O-R8, en el que R8 es como se ha definido anteriormente, d) -O-R8 en el que R8 es como se ha definido anteriormente, o e) -cicloalquilo-(C3-C6), o 2 juntos forman a) =O, b) =S, c) =N-R17, en el que R17 es c)1) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), - alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, c)2) -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, c)3) un átomo de hidrógeno o c)4) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, o d) =N-O-R17, en el que R17 es como se ha definido anteriormente, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado un -cicloalquilo-(C3-C7), en el que el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -alquilo-^-C8), -alquinílo-(C2-C6), -cicloalquilo- (C3-C6), -arilo-(C6-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o halógeno, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado una estructura parcial del compuesto de fórmula I , en las que q y r son independientemente entre sí el número entero 2, 3 ó 4, y los radicales -(CH2) - ó -(CH2)r- están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por -alquilo-ÍC^Cg), -alquinilo-(C2-C6), c¡cloalqu¡lo-(C--C6), -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o halógeno.

La invención se refiere además al compuesto de fórmula I, en el que A es -alquileno-(C0-C4), B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C2) o el radical -B1-B2-B3- en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) etenileno, 2) etiníleno, 3) -C(O)- 4) -N(R6)-C(O)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -C(O)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 6) -O- ó 7) -S-, anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1) un enlace covalente, 2) es fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o 3) anillo Het, en el que anillo Het es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadíazolilo, tiazolilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales anillol , anillo2 o anillo3 es fenilo, naftilo o anillo Het, anillo4 es 1) fenilo o naftilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente entre sí, una o dos veces por G, 2) anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dihidrofuranílo, dibenzofuranilo, dibenzotíofenilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piridilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenílo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o 3) el radical siguiente y este radical está sin sustituir o sustituido una vez por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl ó F, 3) -alquilo-íC^C ), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por Br, Cl, F, fenilo, cíclopropilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 4) fenilo, 5) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4 6) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 7) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquilo-íO^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para aníllo4, -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, c) fenilo, d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o e)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, o g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) -alquilo-ÍCj-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o g)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente 10) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y p es el número entero 1 ó 2, 11) -NO2, 12) -CN ó 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es a) un átomo de hidrógeno o b) -alquilo-^-C8) y R12 es como se ha definido anteriormente, X es -OH ó -NH-OH, o es el número entero 1 ó 2, R2 es un átomo de hidrógeno o metilo, la estructura parcial del compuesto de fórmula I un radical de las series en las que R3 y R4 son idénticos o diferentes y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un metilo, Y1 e Y2 son idénticos y son un átomo de hidrógeno, o Y1 e Y2 juntos forman un =O ó -O-CH2-CH2-O-.

La invención se refiere además al compuesto de fórmula I, en el que A es un enlace covalente o -CH2-CH2-, B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C2) o el radical -B1-B2-B3- en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es 1 ) -C(O)- 2) etinileno, 3) -S-, 4) -N(R6)-C(O)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, 5) -C(O)-N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, ó 6) -O-, anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1 ) un enlace covalente, 2) es fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o 3) anillo Het, en el que anillo Het es un radical de la serie furanilo, piridilo, pirimidinilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales anillol , anillo2 o anillo3 es fenilo o anillo Het, anillo4 es 1) fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, 2) anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dibenzofuranilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenílo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o 3) el radical siguiente y este radical está sin sustituir o sustituido una vez por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl ó F, 3) -alquilo-ÍCj-C^, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por Br, Cl, F, fenilo, cíclopropilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 4) fenilo, 5) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4 6) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 7) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, c) fenilo, d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o e)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, o g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o g)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 10) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, y p es el número entero cero, 1 ó 2, 11) -NO2, 12) -CN ó 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es a) un átomo de hidrógeno o b) -alquilo-^-C8) y R12 es como se ha definido anteriormente, X es -OH ó -NH-OH, R2 es un átomo de hidrógeno, o es el número entero 1 ó 2, y la estructura parcial del compuesto de fórmula I es el radical R3 y R4 son idénticos y son un átomo de hidrógeno, y Y1 e Y2 son idénticos y son un átomo de hidrógeno.

La invención se refiere además al compuesto de fórmula II, en el que ! — E3 — anillo2 — D — anillo3 — E — anillo,, A es un enlace covalente, B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros un enlace covalente o el radical -O-, anillol , anillo2 o aníllo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1) un enlace covalente, o 2) es fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales anillol , anillo2 o aníllo3 es fenilo, anillo4 es fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl ó F, 3) en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por Br, Cl o F, 4) -metilo-SO2, 5) -alquilo-fC^C )-O-, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por Br, Cl ó F, ó 6) -CN, X es -OH ó -NH-OH, y R2, R3, R4, Y1 e Y2 son idénticos y son un átomo de hidrógeno.

La invención se refiere además al compuesto de fórmula I de la serie ácido 5-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)octah¡drofuro[3,2-c]p¡ridin-4-carboxílico, 5-(4,-clorobifenil-4-sulfonil)octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidroxi)-carboxamida, ácido 5-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]p¡r¡din- 4-carboxílico, 5-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfon¡l]octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 5-[4-(4-cianofenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]pirid¡n- 4-ca rboxílico, ácido 5-[4-(4-metanosulfonilfenox¡)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]piridin- 4-ca rboxílico, 5-(4'-fluorobifen¡l-4-sulfonil)octahidrofuro[3,2-c]píridin-4-(N-hidroxi)-carboxamida, 5-(4,-trifluorometilb¡fen¡l-4-sulfonil)octah¡drofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidrox¡)-carboxamida, 5-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]pir¡din-4-(N-hidroxi)carboxamida, 5-[4-(4-cianofenox¡)bencenosulfonil]octahídrofuro[3,2-c]pirid¡n-4-(N-hidroxi)carboxamida, ó 5-[4-(4-metanosulfonilfenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]pir¡din-4-(N-hidroxi)carboxamida. La terminología "alquilo-^-C8)" significa radicales hidrocarbonados cuya cadena carbonada es una cadena lineal o ramificada y comprende 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentílo, hexilo, 2,3-dimetilbutano o neohexilo. La terminología "-alqu¡leno-(C0-C4)" significa radicales hidrocarbonados cuya cadena carbonada es lineal o ramificada y comprende 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, isobutileno, butileno o butileno terciario. "-alquileno-C0" es un enlace covalente.

La terminología "-(CH2)n-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2" significa, para n igual a cero, un enlace covalente, para n igual a 1 , el radical metileno y para n igual a 2, el radical etileno. Las terminologías M-(CH2)m-", "- (CH2) ó "-(CH2)w-" significan un radical análogo a "-(CH2)n-M. La terminología "-alquenileno-(C2-C4)M significa radicales hidrocarbonados cuya cadena de carbonos es una cadena lineal o ramificada y comprende 2 a 4 átomos de carbono y, dependiendo de la longitud de la cadena, tiene 1 o 2 dobles enlaces, por ejemplo etenileno, propenileno, isopropenileno, isobutenileno o butenileno; los sustituyenes del doble enlace pueden, si la posibilidad existe en principio, estar dispuestos en las posiciones E o Z. La terminología "-alquinileno-(C2-C6)" significa radicales hidrocarbonados cuya cadena carbonada es una cadena lineal o ramificada y comprende 2 a 6 átomos de carbono y, dependiendo de la longitud de la cadena, tiene 1 o 2 triples enlaces, por ejemplo, etiníleno, propinileno, isopropinileno, isobutilinileno, butinileno, pentinileno o isómeros de pentinileno o hexinileno o isómeros de hexinileno. Si bien son en cada caso un enlace covalente, si más que uno de los radicales A, B, D, E, anillol , anillo2 o aníllo3 están en sucesión, permanece en todos los casos únicamente un enlace covalente, prescindiéndose de los otros enlaces covalentes. Si, por ejemplo, A y anillol representan cada uno un enlace covalente, entonces se prescinde de un enlace covalente, permaneciendo únicamente un enlace covalente. Sí, por ejemplo, B, anillo2, D y aníllo3 representan cada uno un enlace covalente, entonces se prescinde de tres enlaces covalentes, permaneciendo únicamente un enlace covalente. La terminología "cicloalquilo-(C3-C6)" significa radicales tales como los compuestos derivados de monociclos de 3 a 6 miembros, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexílo. La terminología "cicloalquilo-(C5-C7)" significa radicales tales como los compuestos derivados de monociclos de 5 a 7 miembros, tales como ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. La terminología "-S(O) -, en el que x es el número entero cero, 1 ó 2" significa el radical "-S-" para x igual a cero, el radical "-S(O)- " para x igual a 1 y el radical "-S(O)2-" para x igual a 2. Las terminologías "-S(O) - ó "-S(O)w-significan radicales análogos al "-S(O)?-" . La terminología "-arilo-(C6-C14)" significa radicales carbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de radicales -arilo-(C6-C14) son fenilo, naftilo, por ejemplo, 1 -naftilo ó 2-naftilo, antrilo o fluorenilo. Los radicales naftilo y, en especial, los radicales fenilo son los radicales arilo preferidos. La terminología "anillo Het de 4 a 15 miembros" o "anillo Het" significa sistemas de anillos que tienen de 4 a 15 átomos de carbono que están presentes en uno, dos o tres sistemas de anillos conectados entre sí, y que comprenden uno, dos, tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de estos sistemas de anillos son los radicales acridinilo, azepinilo, azetidínilo, azirídinílo, bencimidazalinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotíofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolílo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihídrofuranilo, díoxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolídinilo, imídazolinílo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, ¡soindolinílo, isoíndolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolídinilo, 2-isotiazolinílo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolílo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxad iazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridínilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolílo, piridazinilo, piridooxazolilo, píridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tíadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tíantrenilo, tiazolilo, tienílo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3- triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo. Los anillo Het preferidos son los radicales benzofuranílo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, 1 ,3-benzodioxolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cromanilo, cinolinilo, furanilo, tal como 2-furanilo y 3-furanilo; imidazolílo, indolilo, indazolílo, isoquinolinilo, isocromanílo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolílo, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo, piridilo, tal como 2-piridilo, 3-píridílo ó 4-piridilo; pirimidinilo, pirrolilo, tal como 2-pirrolilo y 3-pirrolilo; purinilo, tiazolilo, tetrazolilo o tienilo, tal como 2-tienilo y 3-tienilo. La terminología "R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo Het de 5, 6 ó 7 miembros" significa sistemas que tienen 5, 6 ó 7 átomos de carbono que comprenden uno, dos o tres heteroátomos idénticos o diferentes de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, tales como azepano, 1 ,4-diazepano, dioxazol, dioxazina, dioxol, 1 ,3-dioxoleno, 1 ,3-dioxolano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolidina, isotiazolina, ¡soxazol, isoxazolina, isoxazolidina, 2-¡soxazolina, morfolína, 1 ,2-oxatiolano, 1 ,4-oxazepano, 1 ,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxepano, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, pirazina, pirazinona, piridazina, piridazona, piridina, piridona, pirimidina, pirimidona, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, tiadiazina, tiadiazol, 1 ,4-tiazepano, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, 1 ,3-tiazol, tiazol, tiazolidina, tiazolina, tiepano, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,3-triazol ó 1 ,2,4-triazol. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Para el compuesto de la fórmula I surgen las siguientes fórmulas estructurales: La invención se refiere además a un método para preparar el compuesto de fórmula I y/o una forma estereoisómera del compuesto de fórmula I y/o una sal del compuesto de fórmula I fisiológicamente tolerable, que comprende a) un compuesto de fórmula IV en el que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster, los radicales Y1 , Y2, R3, R4 y o son como se ha definido para el compuesto de la fórmula I y la estructura parcial del compuesto de la fórmula I es un anillo insaturado que posee 5 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos de anillo, Z1 , Z2 o Z3, es un átomo de oxígeno y los otros dos átomos de anillo son átomos de carbono que están sustituidos independientemente entre sí por R3 o R4, que se convierte mediante hidrogenación en las condiciones adecuadas en un compuesto de fórmula V en el que la estructura parcial del compuesto de la fórmula I es un anillo insaturado que posee 5 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos de anillo, Z1 , Z2 o Z3, es un átomo de oxígeno y los otros dos átomos de anillo son átomos de carbono que están sustituidos independientemente entre sí por R3 o R4, y los radicales Y1 , Y2, R3, R4 y o son como se ha definido en el compuesto de fórmula IV, b) haciéndose reaccionar, subsiguientemente, el compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI Rz— f si — A — anillo! — B — anillo2 — D— anillo3— E — anillo^ (VI) o en el que A, B, D, E y anillol , anillo2, anillo3 y anillo4 son como se ha definido en la fórmula I, y en el que Rz es un átomo de cloro, un átomo de bromo, imidazol u OH, en presencia de una base o después de sililación con un agente de sililación adecuado o con un agente deshidratante adecuado, en el caso en que Rz = OH, para dar un compuesto de fórmula Vil A— anillo.,— FJ— anillo2— D — anillo3 — E— anillo, (Vil) en el que A, B, D, E, Re y anillol , anillo2, aníllo3 y anillo4 son como se ha definido anteriormente, y b) en el caso en que Re = éster, se hace reaccionar un compuesto de fórmula Vil preparado como en a) con una disolución de un hidróxido de un metal alcalino, tal como NaOH o LiOH, y a continuación se trata con ácido para dar el ácido carboxílico de la invención de la fórmula I en el que X es OH, habiéndose efectuado anteriormente, en los casos apropiados, las modificaciones en una de las cadenas laterales de los anillos anillol -anillo4; o bien, se convierte dicho éster, por tratamiento con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, en el ácido carboxílico libre de fórmula VIII o el compuesto de fórmula VIII se convierte subsiguientemente en el ácido hidroxámico de la fórmula I en el que X es NH-OH, c) un compuesto de fórmula I preparado mediante el método a), o un precursor adecuado de la fórmula I que, debido a su estructura química, se presenta en formas enantiómeras, fraccionándose en los enatíómeros puros mediante la formación de sales con ácidos o bases enantiopuros, cromatografía en fases estacionarias quirales o una derivatízación con compuestos quirales enantiopuros, tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de por esta vía y eliminación de los grupos auxiliares quirales, o d) el compuesto de fórmula I preparado medíante los métodos b) o c), aislándose en la forma libre o bien, en el caso en el que están presentes grupos ácidos o básicos, conviertiéndolo en sales fisiológicamente tolerables.

Los compuestos del tipo de las fórmulas IV a VIII representan compuestos bicíclicos que comprenden un anillo funcionalizado que posee seis átomos de anillo o un anillo que posee siete átomos de anillo. El segundo anillo es un furano insaturado (fórmula IV) o un sistema heterocíclico tetrahidrofurano saturado, en el que el átomo de oxígeno puede estar, de acuerdo con la fórmula I, en cualquiera de las tres posiciones posibles. Ambos anillos pueden además estar sustituidos, de acuerdo con la formula I. Los compuestos del tipo de la fórmula IV se pueden preparar mediante métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos con o = 1 se pueden preparar mediante métodos conocidos a partir de los correspondientes derivados de furano. La preparación de estos compuestos es conocida por los expertos y puede tener lugar mediante varios métodos. La síntesis de furanos se ha descrito, por ejemplo, en el documento: Science of Synthesis 9, 183-285 (2002). Un método útil para preparar compuestos de partida bicíclicos comienza, por ejemplo, a partir de 2-aminoetil- ó 3-aminopropil-(2- ó 3-furil) derivados. La ciclación tiene lugar medíante una reacción del tipo Pictet-Spengler en condiciones acidas, con ácidos glioxílicos o esteres de los mismos. Esta reacción se describe, por ejemplo, en el documento J. Med. Chem. 37, 2138-2144 (1994). Sin embargo, es también posible usar otros métodos para construir el sistema análogo de furano que lleva a los tetrahidrofuranos de la invención. Los expertos seleccionarán la síntesis adecuada dependiendo en particular de los sustituyentes o del tamaño del anillo. A la síntesis de los furanos le sigue la conversión en los tetrahidrofuranos. Esta etapa tiene lugar normalmente por hidrogenación catalítica. En la literatura se describen un gran número de métodos. La selección de las condiciones adecuadas depende de la reactividad de la estructura básica, de cualesquiera grupos funcionales o sustituyentes presentes y de la extensión en la que se deben generar también compuestos quirales a través del uso de auxiliares y catalizadores quirales. Así, se describen frecuentemente para la hidrogenación los catalizadores y reactivos siguientes, si bien sólo se menciona en cada caso una referencia bibliográfica a modo de ejemplo: H2, Pd/C (p.ej., en el documento Arch. Pharm. 336, 381-4 (2003) o Synthesis 2004, pp. 2069-2077); también como hidrogenación por transferencia con formiato de amonio: Heterocycles 35, 737-754 (1993)), Na en amoniaco líquido (p.ej. J. Heterocycl. Chem. 37, 751-55 (2000)); níquel Raney (Synth. Commun. 25, 2895-2900 (1995)) o Ni sobre materiales de soporte (J. Mol. Catal. 57, 397 (1990); J. Heterocycl. Chem. 3, 101 (1966)); Rh sobre materiales de soporte (J. Org. Chem. 37, 4260 (1972)); PdO (Org. Synth. 1943, II, 566)); puede emplearse igualmente LÍAIH4 (J. Chem. Soc. 1957, p. 1788). Métodos de hidrogenación homogénea enantioselectiva con catalizadores de Rh específicos (Monatsh. Chem. 131 , 1335-1343 (2000), o de hidrogenación enantiodiferenciadora con níquel Raney específicamente modificado (Chem. Lett. 1999, pp. 1055-56) se pueden encontrar también. Todavía, furano derivados que tienen sustituyentes Y1 e Y2 pueden también obtenerse medíante otros métodos. Por ejemplo, se puede encontrar una síntesis análoga del compuesto con Y1 e Y2 igual a C = O en el documento WO2002/100860. Compuestos de este tipo representan materiales de partida importantes y se pueden convertir, mediante un gran número de métodos conocidos por los expertos, en compuestos con otros sustituyentes Y1 e Y2.

En este caso además, el furano se convierte en tetrahidrofurano en una etapa adecuada para dar lugar a compuestos con la fórmula I. ***Fin de la parte B Las síntesis de tetrahidrofuranos se han descrito previamente y son conocidas por los expertos en la técnica. Del mismo modo, es posible preparar los compuestos de la invención sin usar furanos como intermedios mediante la elección adecuada de los materiales de partida y de los sustituyentes. Se pueden encontrar nuevas síntesis, por ejemplo, en los documentos Progress ¡n Heterocyclic Chemistry 14, 139 (2002) o Progress in Heterocyclic Chemistry 7, 130 (1995). Es posible usar como grupo Re protector de éster los grupos usados como grupos protectores de esteres en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999. Los grupos protectores de éster preferidos son, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario o bencilo. Bajo ciertas condiciones puede ser conveniente emplear compuestos de fórmula IV que están protegidos en N. Por ejemplo, los compuestos protegidos de este modo se pueden purificar mejor que los iminoácidos libres y se pueden emplear mejor, igualmente, para preparar los compuestos enantioméricamente o diastereoméricamente puros. Los grupos protectores que se pueden emplear para el grupo amino son los descritos en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999. Los grupos amino- o ¡mino-protectores preferidos son, por ejemplo, Z, Boc, Fmoc, Aloe, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, bencilo y grupos protectores similares. Los materiales de partida y los reactivos empleados pueden prepararse mediante métodos conocidos o bien pueden obtenerse en el mercado. Las reacciones tienen lugar como se describe en el documento WO97/18194. La reacción de la etapa a) del procedimiento tiene lugar en presencia de una base, tal como KOH, NaOH, LiOH, N-metilmorfolína (NMM), N-etilmorfolina (NEM), trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, colidina, imidazol o carbonato de sodio, en disolventes tales como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, dioxano, acetonitrilo, tolueno, cloroformo o cloruro de metileno, o bien en presencia de agua. Como se ha descrito, en el caso en que la reacción se lleva a cabo con el uso de agentes de sililación, por ejemplo N,O-bis(trimetils¡l¡l)acetam¡da (BSA) o N,O-bis(trimetilsilil)tr¡fluoroacetamida (BSTFA), dicha reacción se emplea para la sililación el iminoácido con el fin de llevar a cabo subsiguientemente la formación de la sulfonamida. En la etapa c) del procedimiento, el compuesto de la fórmula I, si se presenta como una mezcla de diastereómeros o enantiómeros o resulta como mezclas de los mismos en la síntesis elegida, se separa en los estereoisómeros puros, bien por cromatografía sobre un material soporte opcionalmente quiral, o bien, si el compuesto racémico de la fórmula I es capaz de la formación de sales, por cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas con una base o un ácido ópticamente activos como auxiliares. Ejemplos de fases estacionarias quirales adecuadas para la separación cromatográfica de enantiómeros en capa fina o en columna, son los soportes de gel de sílice modificados (también llamados fases de Pírkle) y los hidratos de carbono de alto peso molecular, tales como triacetilcelulosa. También es posible utilizar, para fines analíticos, después de una derivatización apropiada conocida por los expertos en la técnica, métodos cromatográficos de gases sobre fases estacionarias quirales. Para separar los enantiómeros de los ácidos carboxílicos racémicos, se forman sales diastereómeras que difieren en la solubilidad mediante el uso de una base ópticamente activa, que normalmente está comercializada, tal como (-)-nicotina, (+)- y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginina, se aisla el componente menos soluble como un sólido, se precipita el diastereómero más soluble de las aguas madres, y se obtienen los enantiómeros puros a partir de las sales diastereómeras obtenidas de esta manera. De la misma forma es posible, en principio, convertir los compuestos racémicos de fórmula I que contienen un grupo básico, tal como un grupo amino, en los enantiómeros puros mediante tratamiento con ácidos ópticamente activos, tales como ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido D- y L-tartárico, ácido D- y L-láctico y ácido (+) y (-)-mandélíco. Los compuestos quirales que contienen funciones alcohol o amina también pueden convertirse en los correspondientes esteres o amidas mediante tratamiento con aminoácidos enantiopuros apropiadamente activados o, cuando resulte apropiado, N-protegidos, o a la inversa, los ácidos carboxílicos quirales pueden convertirse, con aminoácidos enantiopuros carboxilo-protegidos, en las amidas, o con los ácidos hidroxicarboxílicos enantiopuros, como ácido láctico, en los correspondientes esteres quirales. La quiralidad del resto aminoácido o alcohol introducido en la forma enantioméricamente pura se puede utilizar entonces para separar los isómeros, llevando a cabo una separación de los diastereómeros que están ahora presentes por cristalización o cromatografía sobre fases estacionarias adecuadas, y eliminando a continuación el grupo quiral incluido mediante métodos también adecuados. Una posibilidad adicional para alguno de los compuestos de la invención es emplear materiales de partida diastereoméricamente o enantioméricamente puros para preparar las estructuras. Así, es posible, cuando resulte apropiado, emplear también otros procedimientos o procedimientos simplificados para purificar los productos finales. Estos materiales de partida se han preparado previamente de una forma enatiomérica o diastereoméricamente pura mediante procedimientos conocidos de la bibliografía. Por ejemplo, en el método de preparación del ácido octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-carboxílico es igualmente posible emplear directamente el ácido 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridin-4-carboxíl¡co, como se ha detallado y citado anteriormente. En este caso, es directamente posible la presencia de 3 estereocentros para un máximo de 8 estereoisómeros (4 pares enantiómeros de diastereómeros ) a ser formados. Sin embargo, ciertos estereoisómeros resultan grandemente preferidos debido al modo de preparación, por ejemplo, hidrogenación, y al tipo de anillo en el sistema bicíclico. Por tanto, debe ser posible, como se describe en la bibliografía, alcanzar, por ejemplo, una fuerte preferencia por la adición de hidrógeno en las posiciones en las que los anillos están conectados mediante la elección adecuada de las condiciones de hidrogenación (catalizador, presión, disolvente, temperatura). Por tanto, es posible conseguir, en las condiciones indicadas, la formación de anillos cis-conectados. En consecuencia, este hecho es válido también para determinar la posición del ácido carboxílico; el número de estereoisómeros posibles debería ya restringirse a 4. Debido a la naturaleza del mecanismo de la hidrogenación, la adición de los hidrógenos en el mismo lado que el de los hidrógenos cabeza de puente puede tener lugar de manera particularmente fácil, es decir, se debe esperar con ello una restricción adicional de la posibilidad de formación de isómeros. Así, en el caso más favorable, debe ser posible esperar la formación de sólo un par de enantiómeros. Debe ser posible fraccionar a continuación dicho par en los enantiómeros mediante los métodos anteriormente mencionados. Sin embargo, en estas consideraciones se debe asumir también que la estereoselección completa nunca tiene lugar; por el contrario, virtualmente siempre se producen también proporciones mayores o menores de los otros isómeros, o se pueden detectar, incluso en cantidades minúsculas, mediante los métodos adecuados. En el caso en que se emplean derivados del ácido tetrahidrofuro[3,2-c]piridin-4-carboxílico enantioméricamente puro, debe esperarse nuevamente que sólo se formen los estereoisómeros preferidos; en el caso mencionado, debería haber una marcada preferencia por un único enantiómero porque, como en el procedimiento de hidrogenación bajo condiciones análogas que lleva a la conexión cis de los anillos en la hidrogenación, en este caso la adición de los átomos de H puede nuevamente tener lugar sólo de un lado y, por tanto, se forman productos análogos. La identidad de las estructuras se puede establecer mediante experimentos adecuados de RMN-2D, análisis estructural de rayos X, tal como, por ejemplo, análisis de estructura cristalina, cocristalización u otros, y análisis comparativo o derivatización química y análisis adecuados o derivatización química que lleva a los isómeros conocidos y descritos. Otra posibilidad para sintetizar compuestos enantioméricamente o diastereoméricamente puros es emplear materiales de partida con sustituyentes quiralmente adecuados, con el fin de conseguir a través de los sustituyentes quirales una inducción de quiralídad en otros centros de quiralidad. Por ejemplo, se pueden emplear esteres glioxílicos quirales en las ciclaciones de Pictet-Spengler con el fin de obtener derivados quirales de furano y seguidamente hidrogenar los últimos como ya se ha mencionado anteriormente. Los productos ácidos o básicos del compuesto de fórmula I pueden estar en forma de sus sales o en la forma libre. Se prefieren las sales farmacológicamente aceptables, por ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales alcalino-térreos o hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los fosfatos posibles, y las sales de aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos. La preparación de sales fisiológicamente tolerables a partir de los compuestos de la fórmula I que son capaces de formación de sales en la etapa d) del procedimiento, incluyendo las formas estereoisómeras de los mismos, tiene lugar de una forma conocida per se. Los compuestos de fórmula I forman sales estables de metales alcalinos, metales alcalino-térreos o amonio opcionalmente sustituido con reactivos básicos, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoholatos, y amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo, trimetilamina o trietilamina, etanolamina, dietanolamina o trietanolamina, trometamol o bien aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina, ornitina o arginina. Si los compuestos de fórmula I tienen grupos básicos, también es posible preparar sales de adición de ácido estables con ácidos fuertes. Adecuados para este fin son tanto ácidos inorgánicos como orgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, fosfórico, metanosulfóníco, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, 4-bromobencenosulfónico, ciclohexilamídosulfónico, trifluorometilsulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerolfosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumárico, maleico, glucónico, glucuróníco, palmítico o trifluoroacético.

La invención se refiere también a medicamentos que tienen un contenido efectivo de al menos un compuesto de fórmula I y/o de una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula I y/o de una forma opcionalmente estereoisómera del compuesto de fórmula I, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable, aditivos y/o otros ingredientes activos y excipientes. Debido a las propiedades farmacológicas, los compuestos de la invención son adecuados para la profilaxis y terapia selectivas de todos los trastornos en cuya progresión está implicado un aumento de la actividad de las metaloproteinasas. Estos incluyen los trastornos articulares degenerativos, tales como osteoartrosis, espondilosis, condrolisis después de traumatismos articulares o inmovilización articular prolongada después de lesiones de menisco o de rótula o ruptura de ligamentos. También incluyen trastornos del tejido conjuntivo, tales como colagenosis, trastornos periodontales, perturbaciones de la cicatrización y trastornos crónicos del sistema locomotriz, tales como artritis y artropatías inflamatorias agudas y crónicas, ¡nmunológica o metabólicamente relacionadas, mialgias y perturbaciones del metabolismo de los huesos. Los compuestos de la fórmula I son también adecuados para el tratamiento de úlceras, aterosclerosis y estenosis. Los compuestos de la fórmula I son adecuados además para el tratamiento de inflamaciones, cánceres, metástasis tumoral, caquexia, anorexia, insuficiencia cardiaca y shock séptico. Los compuestos son igualmente adecuados para la profilaxis de los infartos de miocardio y cerebrales.

Los medicamentos de la invención se pueden administrar por vía oral, por inhalación, por vía rectal o transdérmica, o por inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la administración por vía oral. La invención se refiere también a un procedimiento para producir un medicamento, que comprende convertir al menos un compuesto de fórmula I, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerable y, cuando sea apropiado, con otros ingredientes activos, aditivos o excipientes adicionales adecuados, en una forma de dosificación adecuada. Ejemplos de formulaciones sólidas o farmacéuticas adecuadas son granulos, polvos, comprimidos revestidos, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, soluciones orales, suspensiones, emulsiones, gotas o soluciones inyectables y productos con liberación prolongada del ingrediente activo, en la producción de las cuales se usan excipientes convencionales, tales como vehículos, disgregantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de hinchamiento, deslizantes o lubricantes, aromatizantes, edulcorantes y solubilizantes. Los excipientes que se utilizan frecuentemente y que se pueden mencionar son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteínas lácteas, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, de cacahuete o de sésamo, poli(etilenglicol) y disolventes, tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, tales como glicerol. Los productos farmacéuticos se producen y administran preferiblemente en unidades de dosificación, en las que cada unidad comprende, como ingrediente activo, una dosis concreta del compuesto de fórmula I de la invención. En el caso de unidades de dosificación sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos o supositorios, esta dosis puede ascender hasta aproximadamente 1000 mg, si bien se sitúa con preferencia en aproximadamente 50 a 300 mg, y en el caso de disoluciones inyectables en forma de ampollas puede ascender hasta aproximadamente 300 mg, si bien se sitúa con preferencia en aproximadamente 10 a 100 mg. Las dosis diarias indicadas para el tratamiento de un paciente adulto que pesa aproximadamente 70 kg se sitúan, dependiendo de la actividad del compuesto de fórmula I, en aproximadamente 2 mg a 1000 mg de ingrediente activo, con preferencia en aproximadamente 50 mg a 500 mg. Sin embargo, en algunas circunstancias, también pueden ser apropiadas dosis diarias mayores o menores. La dosis diaria se puede administrar tanto mediante administración una vez al día en forma de una única unidad de dosificación como mediante una pluralidad de unidades de dosificación más pequeñas, a través de la administración más de una vez al día en dosis divididas a intervalos definidos. Los productos finales se determinan usualmente por métodos de espectroscopia de masas (FAB-, ESI-MS) y RMN-H1 (500 MHz, en DMSO-D6), indicándose en cada caso el pico principal o los dos picos principales.

Las temperaturas se indican en grados Celsius, RT significa temperatura ambiente (21 °C a 24 °C). Las abreviaturas utilizadas se explican o bien, se corresponden con las convenciones habituales. La invención se explica más adelante con más detalle por medio de los ejemplos. Método general 1 : Sulfonamida a partir de cloruro de sulfonilo y ácido carboxílico Se disolvió el ácido carboxílíco (6,45 mmol) en 20 mL de dimetilformamida (DMF) y se añadieron, a una temperatura de 0°C, 3 equivalentes de una solución de NaOH 3N (6,45 mL). Después de 10 mín, se añadió lentamente gota a gota una disolución del cloruro de ariisulfonilo (1 ,1 equivalentes, 7,1 mmol) en 10 a 15 mL de DMF y, una vez alcanzada la temperatura ambiente (RT), se agitó la mezcla a temperaturas entre 20°C y 80°C durante un máximo de 12 horas (h). El tiempo exacto depende de la conversión que ha tenido lugar, que se determinó por espectroscopia de masas. Se separó entonces el disolvente a presión reducida. A continuación, tuvo lugar un tratamiento acuoso (agitación con HCl 1 N y disolución saturada de NaCI, secado de la fase orgánica, tal como acetato de etilo, cloruro de metileno o cloroformo con sulfato de magnesio o sulfato de sodio y seguidamente concentración). El producto crudo se hizo reaccionar posterior e inmediatamente, o bien se purificó por cromatografía. Método general 2: Sulfonamida a partir de cloruro de sulfonílo y ácido carboxílico Se disolvió el ácido carboxílico en NaOH 0,5-2 molar, posiblemente con adición de tetrahidrofurano (THF) al 10-50% o DMF. Se disolvió cloruro de ácido (1-1 ,2 equivalentes, preferiblemente 1 ,1) en THF (concentración 0,05 a 1 M) y se añadió lentamente gota a gota. Se añadió NaOH 2N automáticamente en un autotitulador a RT para mantener el pH constante. Valor ajustado del pH: 8 a 12, preferiblemente 9 a 11. Una vez completada la reacción, hecho identíficable por el no consumo adicional de NaOH, el codisolvente orgánico se separó en un evaporador rotatorio, y la disolución o suspensión acuosa se mezcló con acetato de etilo y se acidificó con HCl 1 N. Después de la separación de la fase orgánica y de una nueva extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, se reunieron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y a continuación se separó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se hizo reaccionar posterior e inmediatamente, o bien se purificó por cromatografía. Método general 3: Sulfonamída a partir de cloruro de sulfonilo y ácido carboxílico. Este método es particularmente adecuado para hacer reaccionar cloruro de bifeniletilsulfonilo con ¡minoácidoss carboxílicos (véanse Ejemplo 6 y Ejemplo 7) o cloruros de sulfonilo similares que son relativamente lábiles a la hidrólisis. Se disolvieron o suspendieron 8 mmol del iminoácido en 30 mL de acetonitrilo. Se añadieron, a RT y bajo gas inerte (N2), 2,3 g (9 mmol) de BSTFA (bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida), y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se añadieron a esta disolución 2,84 g (9 mmol) de cloruro de 4-clorobifeniletanosulfonilo disueltos en 30 mL de acetonitrilo, calentándose a continuación en condiciones de reflujo durante 3 h. Una vez enfriada la mezcla de reacción, se añadió seguidamente HCl acuoso 1 N y se agitó durante 1 h, se separó el disolvente a presión reducida en un evaporador rotatorio y se añadió a continuación acetato de etilo o cloroformo, y la fase orgánica se separó, se extrajo con una disolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. Dependiendo de la pureza del producto de reacción, fue posible la reacción posterior e inmediata del mismo o bien, fue necesaria una cromatografía previa en gel de sílice. Método general 4: Preparación del ácido hidroxámico a partir de ácido carboxílico vía activación por cloroformiato Se disolvió el ácido carboxílico sulfonado en 10 mL de DMF y se añadieron, a una temperatura de 0°C, 1 ,1 equivalentes de cloroformiato de etilo, 2,2 equivalentes de N-etilmorfolina y, después de un tiempo de preactivación de 30 min a 1 h, 3 equivalentes de trimetilsililhidroxilamina. Se calentó a una temperatura de 80°C durante al menos 4 h y seguidamente se removió el disolvente a presión reducida y se purificó el producto crudo mediante métodos cromatrográficos. Método general 5: Preparación del ácido hidroxámíco a través del correspondiente cloruro de carbonilo Se introdujo el ácido carboxílico sulfonado en cloroformo seco (libre de etanol) (aproximadamente 5 mL para 0,5 mmol) y se añadieron, a RT, 3 equivalentes de cloruro de oxalilo. Seguidamente, se calentó la mezcla a una temperatura de 45°C durante aproximadamente 30 min. Para comprobar la formación de cloruro, se tomó una pequeña muestra del matraz de reacción y se mezcló con un poco de bencilamína en THF. Fue posible identificar la finalización de la reacción a través de la formación cuantitativa de bencilamida y la no detección del ácido carboxílico (comprobación medíante HPLC-MS). Cuando es apropiado, es necesario calentar durante un tiempo más largo o calentar en condiciones de reflujo. A continuación, se separó el disolvente por destilación a presión reducida y se recogió el residuo en tolueno seco, concentrándose de nuevo en un evaporador rotatorio varias veces. Seguidamente, se recogió de nuevo el cloruro de ácido en cloroformo (10 mL por 0,5 mmol) y se añadieron, a RT, 3 equivalentes de O-trimetilsililhidroxilamina. Después de un tiempo de reacción de al menos 30 min (comprobación de reacción por HPLC-MS), se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo inmediatamente por cromatografía. Métodos específicos Ejemplo 1 : Ácido octahidrofuro[3,2-c]pirídin-4-carboxílico Se disolvieron en metanol (MeOH; 45 mL) 2,5 g del furano derivado apropiado, ácido 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]pir¡d¡n-4-carboxíl¡co (167,16; 14,96 mmol), y se hidrogenaron con 0,5 g de óxido de rodio o de aluminio a 5 bar y RT durante 38 h. Una vez comprobada la reacción, se separó a continuación el catalizador por filtración, se lavó con acetonitrilo y la disolución amarillenta remanente se concentró a presión reducida después de adicionar 15 mL de HCl 1 M. El residuo acuoso se congeló y se liofilizó. Rendimiento: 1 ,51 g (53% del valor teórico) Ejemplo 2: Ácido N-(4-Clorobifenílsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-furo[3,2-c]piridin-4-carboxílico Se disolvió o suspendió en acetonitrilo (15 mL) el iminoácido ácido 4,5,6,7-tetrah¡drofuro[3,2-c]pirid¡n-4-carboxíl¡co (250 mg, 1 ,5 mmol), preparado mediante el método bibliográfico anteriormente indicado, y se calentó a reflujo junto con N,O-bis-(trímetils¡l¡l)acetamida (671 mg, 0,82 mL, 3,3 mmol) durante 45 min. A continuación, y después de enfriar, se añadió cloruro de 4-clorobifenilsulfonilo (473,8 mL, 1 ,65 mmol, 1 ,1 eq.) disuelto en 5 mL de acetonitrilo. Después de una hora adicional a reflujo, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se recogió en acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico diluido o con disolución saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de retirar el disolvente, se formó un residuo aceitoso, que se convirtió en sólido sometiéndolo a vacío con una bomba de aceite, y que resultó suficientemente puro para su uso en reacciones posteriores. Rendimiento: 455 mg g (73% del valor teórico). Datos analíticos: véase Tabla 1. Ejemplo 3: N-(4-Clorobifenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]pirid¡n-4-N-hidrox¡carboxamida El ácido carboxílico del Ejemplo 2 (430 mg, 1 ,03 mmol) se disolvió en 20 mL de cloroformo. Se añadió entonces gota a gota cloruro de oxalílo (2,176 g, 17,14 mmol, 1 ,501 mL) en el transcurso de 10 min, y la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 45°C durante una hora. Después de este tiempo, para comprobar la reacción por HPLC-MS, se retiró una pequeña muestra de la mezcla de reacción (0,1 mL) y se mezcló con 0,05 mL de bencilamina. A continuación, se destiló el disolvente a presión reducida y el residuo aceitoso resultante se arrastró con tolueno para retirar cualquier resto de cloruro de oxalilo o HCl y se dejó a presión reducida durante 15 min. Seguidamente, se recogió otra vez en cloroformo (15 mL) y se añadió, a RT, O-trimetilsililhidroxilamina (325,1 mg, 3,09 mmol, 0,378 mL). Después de 2 horas, se separó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en una pequeña cantidad de una mezcla de acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético al 0,01 % para someterlo a RP-HPLC preparativa directa. Se reunieron las fracciones de producto, se separó el acetonitrilo a presión reducida y se liofilizó la fase acuosa restante. Rendimiento: 20 mg (7% del valor teórico, obteniéndose también 110 mg de una fracción impura). Datos analíticos: véase Tabla 1. Los ejemplos siguientes se prepararon de forma análoga a los métodos generales o específicos anteriormente mencionados. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 10 15 20 20 10 15 20 Ejemplos farmacológicos Determinación de la actividad enzimátíca del dominio catalítico de la colagenasa-1 humana (MPM-1 ). Esta proteína se obtiene en forma de proenzima inactiva de la firma Biocol, Potsdam (Catalog n° MMP1). Activación de la proenzima: Se incuban 2 partes en volumen de proenzima con 1 parte en volumen de solución de APMA a una temperatura de 37°C durante 1 hora. La solución de APMA se prepara a partir de una disolución de 10 mmol/L de acetato p-aminofenilmercúrico en NaOH 0,1 mmol/L mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón tris/HCl pH 7,5 (véase más adelante). El pH se ajusta entre 7,0 y 7,5 mediante la adición de HCl 1 mmol/L. Después de la activación de la enzima, ésta se diluye con tampón tris/HCl hasta una concentración de 2,5 µg/mL. La actividad enzimática se mide incubando 10 µL de la solución enzimática con 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3% (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimátíco se mide incubando 10 µL de la solución enzimática con 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3% (v/v) que contiene el inhibidor enzimático (reacción 2). La reacción enzimática, tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, se sigue, después de la adición de 10 µL de una disolución acuosa de dimetiisulfóxido con una concentración del 3% (v/v) que contiene 0,3 mmol/L del sustrato, por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción) / 393 nm (emisión)), presentándose la actividad enzimátíca como un incremento en la extinción por minuto. El efecto del inhibidor se calcula como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula: % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100]. La CI50, es decir, la concentración de inhibidor necesaria para alcanzar el 50% de inhibición de la actividad enzimática, se determina gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La disolución tampón contiene 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/L de Tris/HCl, 0,1 mol/L de NaCI, 0,01 mol/L de CaCI2 (pH=7,5). La solución enzimática contiene 2,5 µg/mL del dominio enzimático. La solución de sustrato contiene 0,3 mmol/L del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-din¡trofenil)-L-2,3-diaminopropion¡l-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania).

Preparación y determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la estromelisina humana (MPM-3) y de la colagenasa neutrófila (MPM-8). Las dos enzimas, estromelisina (MPM-3) y colagenasa neutrófila (MPM-8), se prepararon por el método de Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992), páginas 11 231-11 235). La actividad enzimática o el efecto del inhibidor de la enzima se midió incubando 10 µL de solución enzimática con 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración de 3% (v/v), que contenía el inhibidor de la enzima cuando era apropiado, durante 15 minutos. Después de la adición de 10 µL de una disolución acuosa de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración de 3% (v/v) que contenía 1 mmol/L de sustrato, la reacción enzimática se siguió por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (ex)/393 nm(em)). La actividad enzimática se presenta como el aumento de la extinción/minuto. Los valores de CI50 listados en la Tabla 2 se determinaron como las concentraciones de inhibidor que llevan en cada caso a una inhibición del 50% de la enzima. La disolución tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/L de Tris/HCl, 0,1 mol/L de NaCI, 0,01 mol/L de CaCI2 y 0,1 mol/L de ácido piperazin-N,N'-bís[2-etanosulfónico] (pH = 7,5). La solución de la enzima MMP-3 contenía 2,3 µg/mL y la solución de la enzima MMP-8 0,6 µg/mL de uno de los dominios enzimáticos preparados por el método de Ye et al. La solución de sustrato contenía 1 mmol/L del sustrato fluorógeno (7-metoxicumar¡n-4-íl)acet¡l-Pro-Leu-Gli-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany).

Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la colagenasa-3 humana (MPM-13). Esta proteína se obtuvo en forma de proenzima inactiva de la firma INVITEK, Berlin, (catálogo n° 30 100 803). Activación de la proenzima: se incubaron 2 partes en volumen de proenzima con 1 parte en volumen de solución de APMA a una temperatura de 37°C durante 1 ,5 horas. La solución de APMA se preparó a partir de una disolución de 10 mmol/L de acetato p-aminofenilmercúrico en NaOH 0,1 mmol/L mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón Tris/HCl pH 7,5 (véase más adelante). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 mediante la adición de HCl 1 mmol/L. Después de la activación de la enzima, ésta se diluyó con el tampón Tris/HCl hasta una concentración de 1 ,67 µg/mL. Se midió la actividad enzimática incubando 10 µL de solución de la enzima con 10 µL de una solución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3 % (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimático se midió incubando 10 µL de la solución enzimática con 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3% (v/v) que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). La reacción enzimática, tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, se siguió, después de la adición de 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3% (v/v) que contenía 0,075 mmol/L de sustrato, por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)). La actividad enzimática se presenta como el incremento en la extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula: % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100]. La CI50, que es la concentración de inhibidor que es necesaria para alcanzar el 50% de inhibición de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La disolución tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/L de Tris/HCl, 0,1 mol/L de NaCI, 0,01 mol/L de CaCI2 (pH=7,5). La solución de la enzima contenía 1 ,67 µg/mL del dominio enzimático. La solución de sustrato contenía 0,075 mmol/L de sustrato fluorógeno (7-metox¡cumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-din¡trofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania).

Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la gelatinasa-A humana (MPM-2). Esta proteína se obtuvo en forma de proenzima inactiva de la firma INVITEK, Berlin, (catálogo n° 30 100 602). Activación de la proenzima: Se incubaron 2 partes en volumen de proenzima con 1 parte en volumen de solución de APMA a una temperatura de 37°C durante 0.5 horas. La solución de APMA se preparó a partir de una disolución de 10 mmol/L de acetato p-aminofenilmercúrico en NaOH 0,1 mmol/L mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón Tris/HCl pH 7,5 (véase más adelante). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 mediante la adición de HCl 1 mmol/L. Después de la activación de la enzima, ésta se diluyó con tampón Tris/HCl hasta una concentración de 0,83 µg/mL.

Se midió la actividad enzimática incubando 10 µL de solución de la enzima con 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3 % (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimático se midió incubando 10 µL de la solución enzimática con 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3% (v/v) que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). La reacción enzimática, tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, se siguió, después de la adición de 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una cocncentración de 3% (v/v) que contenía 0,3 mmol/L del sustrato, por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)). La actividad enzimática se presenta como el incremento en la extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula: % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100]. La CI50, que es la concentración de inhibidor que es necesaria para alcanzar el 50% de inhibición de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La disolución tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/L de Tris/HCl, 0,1 mol/L de NaCI, 0,01 mol/L de CaCI2 (pH=7,5). La solución de la enzima contenía 0,83 µg/mL del dominio enzimático. La solución del sustrato contenía 0,3 mmol/L de sustrato fluorógeno (7-metox¡cumarin-4-¡l)acet¡l-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania).

Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la gelatinasa-A humana (MPM-9). Esta proteína se obtuvo en forma de proenzima inactiva de la firma Roche, Mannheim (catálogo n° 1 758 896). Activación de la proenzima: Se incubaron 2 partes en volumen de proenzima con 1 parte en volumen de solución de APMA a una temperatura de 37°C durante 4 horas. La solución de APMA se preparó a partir de una disolución de 10 mmol/L de acetato p-aminofenilmercúrico en NaOH 0,1 mmol/L mediante dilución con 3 partes en volumen de tampón Tris/HCl pH 7,5 (véase más adelante). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 mediante la adición de HCl 1 mmol/L. Después de la activación de la enzima, ésta se diluyó con tampón Tris/HCl hasta una concentración de 4,2 mU/mL. Se midió la actividad enzimática incubando 10 µL de solución de la enzima con 10 µL de una solución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3 % (v/v) (reacción 1) durante 15 minutos. La actividad del inhibidor enzimático se midió incubando 10 µL de la solución enzimática con 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración del 3% (v/v) que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2).

La reacción enzimática, tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, se siguió, después de la adición de 10 µL de una disolución de dimetiisulfóxido tamponada con una concentración de 3% (v/v) que contenía 0,15 mmol/L del sustrato, por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)). La actividad enzimática se presenta como el incremento en la extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula: % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2) / (incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100]. La CI50, que es la concentración de inhibidor que es necesaria para alcanzar el 50% de inhibición de la actividad enzimátíca, se determinó gráficamente representando el porcentaje de inhibiciones a diversas concentraciones de inhibidor. La disolución tampón contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol/L de Tris/HCl, 0,1 mol/L de NaCI, 0,01 mol/L de CaCI2 (pH=7,5). La solución enzimática contenía 4,2 mU/mL del dominio enzimático. La solución del sustrato contenía 0,15 mmol/L de sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2,,4'-din¡trofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alermania). Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2: significa mayor que.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de fórmula I y/o las mezclas de estas formas en cualquier proporción y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de fórmula I, en la que R1 es A — anilloi — B — anillo2 — D — anillo3 — E — anillo4 A es alquileno (CQ-C4), B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C4) o el radical -B1-B2-B3-en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es 1 ) -C(O)- 2) -alquenileno-(C2-C4), 3) -S(O)?-, en el que x es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 6) -C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 7) -N(R6)-SO2-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 8) -SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 9) -N(R6)-SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 11) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 20) -C(O)-CH2-O-, 21) -O-C(O)-CH2-0-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 23) -O-(CH2)s-O-, en el que s es el número entero 2 ó 3, ó 24) -O-(CH2)t-N(R6)-, en el que t es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)u-O-, en el que u es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 29) -N=CH-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 es -NH-R6, ó 32) -alquinileno-(C2-C6), anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros

1) un enlace covalente, 2) -arilo-(C6-C14), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, 3) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin sustituir o está sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, anillo4 es D -arilo-(C6-C14), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G,

2) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, o 3) es uno de los radicales siguientes y estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces por G, G es 1 ) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =O, 4) -alquilo-ÍOj-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, 5) -arilo-(C6-C14), 6) anillo Het, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, b) -arilo-(C6-C14) o c) anillo Het, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquílo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo -(C8-C14) o anillo Het, o b) -arilo-(C6-C14) o c) anillo Het, 10) es -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 11) -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo- (C6-C14) o anillo Het, c) -arilo-(C6-C14), d) anillo Het, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilóle, -C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), - alqu¡nilo-(C2-C6), -arilo -(C6-C14) o anillo Het, o e)2) -arilo-(C6-C14) o e)3) anillo Het, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo -(C6-C14) o anillo Het, o g)2) -arilo-(C6-C14) o g)3) anillo Het, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se ha definido anteriormente, -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 13) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, y p es el número entero cero, 1 ó 2, 14) -NO2, 15) -CN ó 16) -N(R15)-R12, en el que R15 es a)1 ) un átomo de hidrógeno, b)2) -alquilo-(C1-C6) o c)3) -alquilo-(C1-C6)-SO2, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, y R12 es como se ha definido anteriormente, o 17) -SO2-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es como se define más adelante, X es -OH ó -NH-OH, m es el número entero cero, 1 ó 2, n es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de m y n corresponde a 2, o es el número entero 1 ó 2, Y1 e Y2 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) -CN, 4) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), - alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, 5) -arilo-(C6-C14), 6) anillo Het, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 10) -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 11) -O-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, 12) -O-C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 13) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 14) -S(O)w-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y w es el número entero cero, 1 ó 2, 15) -N(R15)-R12, en el que R15 es como se ha definido anteriormente, o 16) -SO2-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es a) un átomo de hidrógeno b) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3- C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, c) -C(O)-O-R8, en el que R8 es como se ha definido anteriormente, d) -O-R8 en el que R8 es como se ha definido anteriormente, o e) -cicloalquilo-(C3-C8), o Y1 e Y2 juntos forman a) =O, b) =S, c) =N-R17, en el que R17 es c)1) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalqu¡lo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo -(C6-C14) o anillo Het, o c)2) -arilo-(C6-C14), c)3) un átomo de hidrógeno o c)4) anillo Het, o d) =N-O-R17, en el que R17 es como se ha definido anteriormente, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado un -cicloalquilo-(C3-C7), en el que el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por alquilo-ÍC^Cg), -alquín¡lo-(C2-C6), -cicloalquilo- (C3-C8), -arilo-(C6-C14) o halógeno, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado una estructura parcial del compuesto de fórmula I q y r son independientemente entre sí el número entero 2, 3 ó 4, y los radicales -(CH2) - ó -(CH2)r- están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por -alquilo-íCj-C8), -alquinilo-(C2-C6), -cicloalquilo-(C3-C6), -arilo-(C6-C14) o halógeno, R2 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, 3) -C(O)-O-R8, en el que R8 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-Cj-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo- (C6-C14) o anillo Het, o una a cinco veces por flúor, c) -arilo-(C6-C14) o d) anillo Het, 4) -O-R8, en el que R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 5) -cicloalquilo-(C3-C6), 6) -halógeno, 7) -NO2, 8) -CN, o 9) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo -arilo-(C6-C14), en el que el anillo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por G, 10) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo -cicloalquilo-(C5-C7), o 11) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo Het de 5, 6 ó 7 miembros, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido una vez por G. 2.- Un compuesto de fórmula I como el reivindicado en la reivindicación 1 , en el que A es -alquileno-(C0-C4), B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C4) o el radical -B1-B2-B3-en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es 1 ) -C(O)- 2) -alquenileno-(C2-C4), 3) -S(O)?-, en el que x es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 6) -C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 7) -N(R6)-SO2-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 8) -SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 9) -N(R6)-SO2-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se ha definido anteriormente, 11) -O-C(O)-N(R6)-, 12) -NH-C(O)-O-, 13) -O-, 14) -C(O)-O-, 15) -O-C(O)-, 16) -O-C(O)-O-, 17) -O-CH2-C(O)-, 18) -O-CH2-C(O)-O-, 19) -O-CH2-C(O)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 20) -C(O)-CH2-O-, 21) -O-C(O)-CH2-O-, 22) -N(R6)-C(O)-CH2-O-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 23) -O-(CH2)s-O-, en el que s es el número entero 2 ó 3, ó 24) -O-(CH2)t-N(R6)-, en el que t es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)u-O-, en el que u es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se ha definido anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 29) -N=CH-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente y R7 is -NH-R6 ó 32) -alquínileno-(C2-C8), anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1) un enlace covalente, 2) -arilo-(C6-C14), en el que el arilo es un radical de la serie fenilo, naftilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antrilo o fluorenilo, y están sin sustituir o sustituidos independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, o 3) anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, benzimidazalinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotio- furanilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolílo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbazolílo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinoliz¡nilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, deca-hidroquinolinílo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihídro- furanilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imídazolilo, 1 H-índazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-¡sotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxa- diazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazínilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidínilo, piperidilo, pteridinilo, purinílo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolílo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolílo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5-tíadazinilo, 1 ,2,3- tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenílo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales aníllol , anillo2 o anillo3 es -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en los que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, anillo4 es 1) -arilo-(C6-C14), en el que el arilo es un radical de la serie fenilo, naftilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antrilo o fluorenílo, y está sin sustituir o sustituido independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, 2) anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, benzimidazalinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotio- furanilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinílo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]-tetrahidrofuranilo, dihidrofu- ranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H, 6H-1 ,5,2-ditiazin¡lo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolídinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxotiolanilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinílo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, píridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidínilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolílo, pirrolilo, tetra hid roturan ¡lo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropirídinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tíadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadíazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolílo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-tríazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos independientemente unos de otros una, dos o tres veces por G, o 3) es uno de los radicales siguientes y estos radicales están sin sustituir o sustituidos una vez por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =O, 4) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, 5) -arilo-(C6-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, 6) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquínilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o b) -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o b) -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, 10) es -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, 11) -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, c) -arilo-(C6-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o e)2) -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1 ) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o g)2) -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se ha definido anteriormente, ) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, ) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, y p es el número entero cero, 1 ó 2, ) -NO2, ) -CN, ) -N(R15)-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R15 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-(C Cg), c) -alquilo-(C1-C8)-SO2, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o 17) -SO2-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es como se define más adelante, X es -OH ó -NH-OH, m es el número entero cero, 1 ó 2, n es el número entero cero, 1 ó 2, y con la condición de que el total de m y n corresponde a 2, o es el número entero 1 ó 2, la estructura parcial del compuesto de fórmula I es un radical de las series R2 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, R3 y R4 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1) un átomo de hidrógeno, 2) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, ) -C(O)-O-R8, en el que R8 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, o sustituido una a cinco veces por flúor, c) -arilo-(C6-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, 4) -O-R8, en el que R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 5) -cicloalquilo-(C3-C6), 6) -halógeno, 7) -NO2, 8) -CN, ó 9) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo de la serie fenilo, naftilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antrilo o fluorenilo, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por G, o 10) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo -cicloalquílo-(C5-C7), o 11) R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono a los que están enlazados un anillo Het de 5 miembros de la serie tiofeno, furano, tiazol u oxazol, en el que el anillo está sin sustituir o sustituido una vez por G, 2 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) -CN, 4) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, 5) -arilo-(C6-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, 6) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 9) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, ) -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se ha definido anteriormente, ) -O-R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente, ) -O-(CO)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, ) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, ) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y w es el número entero cero, 1 ó 2, ) -N(R15)-R12, en el que R15 es como se ha definido anteriormente, o ) -SO2-N(R12)-R16, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y R16 es a) un átomo de hidrógeno b) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo- (C3-C6), -alquinilo-(C2-C6), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, c) -C(O)-O-R8, en el que R8 es como se ha definido anteriormente, d) -O-R8 en el que R8 es como se ha definido anteriormente, o e) -cicloalquilo-(C3-C6), o Y1 e Y2 juntos forman a) =O, b) =S, c) =N-R17, en el que R17 es c)1) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -cicloalquilo-(C3-C6), -alquinilo-(C2-C8), -arilo-(C6-C14) o anillo Het, en el que arilo y anillo Het son como se ha definido anteriormente, c)2) -arilo-(C6-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, c)3) un átomo de hidrógeno o c)4) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente, o d) =N-O-R17, en el que R17 es como se ha definido anteriormente, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado un -cicloalquilo-(C3-C7), en el que el cicloalquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por -alquilo-íC^Cg), -alquinilo-(C2-C6), -cícloalquilo- (C3-C6), -arilo-(C8-C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o halógeno, o Y1 e Y2 forman junto con el átomo de carbono al que cada uno de ellos está enlazado una estructura parcial del compuesto de fórmula I en las que q y r son independientemente entre sí el número entero 2, 3 ó 4, y los radicales -(CH2) - ó -(CH2)r- están sin sustituir o sustituidos una o dos veces por -alquilo-ÍO^Cg), -alquinilo-(C2-C6), cicloalquilo-(C3-C6), -arilo-(C6- C14), en el que arilo es como se ha definido anteriormente, o halógeno. 3.- Un compuesto de fórmula I como el reivindicado en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que A es -alquileno-(C0-C4), B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C2) o el radical -B1-B2-B3-en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) etenileno, 2) etinileno, 3) -C(O)- 4) -N(R6)-C(O)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -C(O)-N(R6)-, en el que R6 es como se ha definido anteriormente, 6) -O- ó 7) -S-, anillol , aníllo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1) un enlace covalente, 2) es fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o 3) anillo Het, en el que anillo Het es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolílo, tiazolilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales anillol , anillo2 o anillo3 es fenilo, naftilo o anillo Het, anillo4 es 1) fenilo o naftílo y está sin sustituir o sustituido, independientemente entre sí, una o dos veces por G, 2) anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dihídrofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piridilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenílo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o 3) el radical siguiente y este radical está sin sustituir o sustituido una vez por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl ó F, 3) -alquilo-ÍC^C ), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por Br, Cl, F, fenilo, ciclopropilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 4) fenilo, 5) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4 6) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-ÍCj-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, ) -C(O)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquílo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, ) -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, c) fenilo, d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilo-ÍCj-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o e)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, o g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o g)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 10) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y p es el número entero 1 ó 2, 1 1 ) -NO2, 12) -CN ó 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es a) un átomo de hidrógeno o b) -alquilo-ÍC^Cg) y R12 es como se ha definido anteriormente, X es -OH ó -NH-OH, o es el número entero 1 ó 2, R2 es un átomo de hidrógeno o metilo, la estructura parcial del compuesto de fórmula I es un radical de las series R3 y R4 son idénticos o diferentes y son independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un metilo, Y1 e Y2 son idénticos y son un átomo de hidrógeno, o Y1 e Y2 juntos forman un =O ó -O-CH2-CH2-O-, 4.- Un compuesto de fórmula I como el reivindicado en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es un enlace covalente o -CH2-CH2-, B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros -alquileno-(C0-C2) o el radical -B1-B2-B3- en el que B1 es -(CH2)v-, en el que v es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)w-, en el que w es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que el total de v y w corresponde a cero, 1 ó 2, y B2 es 1 ) -C(O)- 2) etinileno, 3) -S-, 4) -N(R6)-C(O)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, 5) -C(O)-N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, ó 6) -O-, anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1) un enlace covalente, 2) es fenilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o 3) anillo Het, en el que anillo Het es un radical de la serie furanilo, piridilo, pirimídinilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales anillol , anillo2 o anillo3 es fenilo o anillo Het, anillo4 es 1) fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, ) anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dibenzofuranilo, furanilo, morfolinilo, piperazínilo, piperidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridotíofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenilo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, o

3) el radical siguiente y este radical está sin sustituir o sustituido una vez por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl ó F, 3) -alquilo-ÍCj-C^, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por Br, Cl, F, fenilo, ciclopropilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4,

4) fenilo,

5) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4

6) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropílo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, ) -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es a) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para aníllo4, b) fenilo, o c) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, ) -O-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo-íC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por halógeno, ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, c) fenilo, d) anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, e) -C(O)-O-R13, en el que R13 es e)1) -alquilo-ÍC^Cg), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por ciclopropilo, fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o e)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, f) -C(S)-O-R13, en el que R13 es como se ha definido anteriormente, o g) -C(O)-NH-R14, en el que R14 es g)1) -alquilo-^-C8), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces por fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, o g)2) fenilo o anillo Het, en el que anillo Het es como se ha definido anteriormente para anillo4, ) -C(O)-R10, en el que R10 es como se ha definido anteriormente, 0) -S(O) -R12, en el que R12 es como se ha definido anteriormente y p es el número entero cero, 1 ó 2, 1) -NO2, 2) -CN ó 3) -N(R15)-R12, en el que R15 es a) un átomo de hidrógeno o b) -alquilo-ÍC^Cg) y R12 es como se ha definido anteriormente, X es -OH ó -NH-OH, R2 es un átomo de hidrógeno, o es el número entero 1 ó 2, y la estructura parcial del compuesto de fórmula I , en el que R3 y R4 son idénticos y son un átomo de hidrógeno, y Y1 e Y2 son idénticos y son un átomo de hidrógeno. 5.- Un compuesto de fórmula II como el reivindicado en la reivindicación 1 , en el que 2— D — anillo3 — E— anillo4 A es un enlace covalente, B, D y E son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros un enlace covalente o el radical -O-, anillol , anillo2 o anillo3 son idénticos o diferentes y son independientemente unos de otros 1 ) un enlace covalente, o 2) es fenilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, con la condición de que al menos uno de los radicales anillol , aníllo2 o anillo3 es fenilo, anillo4 es fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces por G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl ó F, 3) -alquilo-íC^C^-, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por Br, Cl ó F, 4) -metil-S02, 5) alquilo-fC^C )-O-, en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces por Br, Cl ó F, o 6) -CN, X es -OH ó -NH-OH, y R2, R3, R4, Y1 e Y2 son idénticos y son un átomo de hidrógeno. 6.- Un compuesto de fórmula I como el reivindicado en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que es el compuesto ácido 5-(4,-clorobifenil-4-sulfonil)octahidrofuro[3,2-c]p¡ridin-4-carboxílico, 5-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)octahidrofuro[3,2-c]p¡ridin-4-(N-hidrox¡)-carboxamida, ácido 5-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfon¡l]octahidrofuro[3,2-c]pirid¡n- 4-carboxílico, 5-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfon¡l]octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 5-[4-(4-cianofenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]pirid¡n- 4-carboxílico, ácido 5-[4-(4-metanosulfonilfenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]pír¡d¡n-4-carboxílico, 5-(4'-fluorobifenil-4-sulfonil)octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidroxi)-carboxamida, 5-(4'-trifluorometilbifenil-4-sulfonil)octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidroxi)-carboxamida, 5-[4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidroxi)carboxamida, 5-[4-(4-cianofenoxi)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]piridin-4-(N-hidroxi)carboxamida, ó 5-[4-(4-metanosulfon¡lfenox¡)bencenosulfonil]octahidrofuro[3,2-c]pirid¡n-4-(N-hidroxi)carboxamida. 7.- Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I como el reivindicado en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende a) un compuesto de fórmula IV en el que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster, los radicales Y1 , Y2, R3, R4 y o son como se ha definido para el compuesto de la fórmula I y la estructura parcial del compuesto de la fórmula I es un anillo insaturado que posee 5 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos de anillo, Z1 , Z2 ó Z3, es un átomo de oxígeno y los otros dos átomos de anillo son átomos de carbono que están sustituidos independientemente entre sí por R3 ó R4, que se convierte mediante hidrogenación en las condiciones adecuadas en un compuesto de fórmula V en el que la estructura parcial del compuesto de fórmula es un anillo saturado que posee 5 átomos en el anillo, en el que uno de los átomos de anillo, Z1 , Z2 ó Z3, es un átomo de oxígeno y los otros dos átomos de anillo son átomos de carbono que están sustituidos independientemente entre sí por R3 ó R4, y los radicales Y1 , Y2, R3, R4 y o son como se ha definido en el compuesto de fórmula IV, b) haciéndose reaccionar, subsiguientemente, el compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI 0 Rz— s — A — anillo1 — E3 — apillo2 — D — nillo3 — E — nillo^ (VI) o en el que A, B, D, E y anillol , anillo2, anillo3 y anillo4 son como se ha definido en la fórmula I, y en el que Rz es un átomo de cloro, un átomo de bromo, imidazol u OH, en presencia de una base o después de sililación con un agente de sililación adecuado o con un agente deshidratante adecuado, en el caso en que Rz = OH, para dar un compuesto de fórmula Vil nillo2— D — anillo3 — E— anillo4 (Vil) en el que A, B, D, E, Re y anillol , anillo2 , anillo3 y anillo4 son como se ha definido anteriormente, y b) en el caso en que Re = éster, haciéndose reaccionar un compuesto de fórmula Vil preparado como en a) con una disolución de un hidróxido de un metal alcalino, tal como NaOH o LiOH, y tratándose a continuación con ácido para dar el ácido carboxílico de la invención de fórmula I en la que X es OH, habiéndose efectuado anteriormente, en los casos apropiados, las modificaciones en una de las cadenas laterales de los anillos anillol -anillo4; o bien, convirtiendo dicho éster, por tratamiento con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, en el ácido carboxílico libre de fórmula VIII o convirtiendo subsiguientemente el compuesto de fórmula VIII en el ácido hidroxámico de la fórmula I en la que X es NH-OH, c) un compuesto de fórmula I preparado mediante el método a), o un precursor adecuado de la fórmula I que, debido a su estructura química, se presenta en formas enantiómeras, fraccionándose en los enatiómeros puros mediante la formación de sales con ácidos o bases enantiopuros, cromatografía en fases estacionarias quirales o derivatización con compuestos quirales enantiopuros, tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de por esta vía y eliminación de los grupos auxiliares quirales, o d) el compuesto de fórmula I preparado mediante los métodos b) o c), aislándose en la forma libre o bien, en el caso en el que están presentes grupos ácidos o básicos, convirtiéndose en sales fisiológicamente tolerables. 8.- Un medicamento que tiene un contenido efectivo en al menos un compuesto de fórmula I como el reivindicado en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, junto con un vehículo, un aditivo y/u otros ingredientes activos y excipientes farmacéuticamente adecuados y fisiológicamente tolerables. 9.- El uso de un compuesto de fórmula I como el reivindicado en una o más de las reivindicaciones 1 a 6 para producir un medicamento para la profilaxis y terapia de trastornos articulares degenerativos, tales como osteoartrosis, espondilosis o condrolisis después de traumatismos articulares o inmovilización articular prolongada tras lesiones de menisco o de rótula o ruptura de ligamentos, de trastornos del tejido conjuntivo tales como colagenosis, trastornos periodontales, alteraciones de la cicatrización de heridas y trastornos crónicos del sistema locomotor, tales como artrítides agudas y crónicas inflamatorias, inmunológicas o relacionadas con el metabolismo, artropatías, mialgias y alteraciones del metabolismo óseo, para el tratamiento de úlceras, aterosclerosis y estenosis, tratamiento de inflamaciones, cánceres, metástasis tumorales, caquexia, anorexia, insuficiencia cardiaca y shock séptico o para la profilaxis de infartos de miocardio y cerebrales.