CN101107252B - 用作基质金属蛋白酶抑制剂的四氢呋喃衍生物 - Google Patents

Abstract

式(I)化合物适宜于制备药物，该药物可用于预防和治疗涉及金属蛋白酶活性增加的疾病。这些疾病的实例是退行性关节疾病，例如骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解，或结缔组织疾病，例如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍或运动系统的慢性疾病如炎症、免疫或代谢介导的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛或骨代谢紊乱或溃疡、动脉粥样硬化或狭窄或炎症疾病或肿瘤疾病、肿瘤转移性扩散、恶病质、厌食症或败血症性休克。

Description

用作基质金属蛋白酶抑制剂的四氢呋喃衍生物

本发明涉及新的二环四氢呋喃亚氨基酸衍生物、制备它们的方法及其作为药物的用途。

在疾病如骨关节炎和风湿病中会发生关节破坏，这种破坏特别是由胶原酶引起的胶原的蛋白水解降解所产生。胶原酶属于金属蛋白酶(MP)或基质金属蛋白酶(MMP)超家族。MMP组成了参与细胞外基质生物降解的Zn依赖性酶群(D.Yip等人，Investigational New Drugs17(1999)，387-399和Michaelides等人，Current Pharmaceutical Design5(1999)787-819)。这些MMP特别能够降解纤维状和非纤维状胶原以及蛋白聚糖，它们均为重要的基质成分。MMP参与伤口愈合、肿瘤侵袭和转移灶的移位过程以及血管生成、多发性硬化症和心力衰竭(Michaelides等人，第788页；参见上文)。特别是它们在关节病和关节炎(无论是骨关节病、骨关节炎还是类风湿性关节炎)中的关节基质降解方面发挥着重要作用。

此外，MMP的活性对于许多过程是必需的，这些过程在动脉粥样硬化斑块形成如炎症细胞浸润和平滑肌细胞移行以及增殖和血管生成方面发挥着作用(S.J.George，Exp.Opin.Invest.Drugs(2000)，9(5)，993-1007)。此外，基质被MMP降解可以引起从斑块不稳定至破裂的任何情况，这些情况能够产生动脉粥样硬化、不稳定心绞痛、心肌梗塞或中风的体征和症状(E.J.M.Creemers等人，Circulation Res.2001，89，201-210)。一般说来，MMP家族总体上能够降解血管细胞外基质的所有组分；因此，在正常血管中，其活性在很大程度上受调节机制的影响。在斑块形成和斑块不稳定的过程中，MMP活性的增加由细胞因子刺激和生长因子刺激的基因转录增加、酶原激活增加以及MMP/TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)比例失衡引起。因此，抑制MMP或重新获得MMP-TIMP平衡将有助于治疗动脉粥样硬化疾病似乎是合理的。另外，MMP活性的增加对除动脉粥样硬化外的其它心血管疾病如再狭窄、扩张性心肌病和前面提到的心肌梗塞至少部分起作用同样变得甚至更加清楚。已经表明，给这些疾病的实验动物模型施用合成的抑制剂能够例如在粥样硬化病变形成、新内膜形成、左心室重构、泵行为功能障碍或梗塞愈合方面获得显著改善。在使用MMP抑制剂的多种临床前研究中，详细的组织分析表明胶原的损伤减小、细胞外基质重构得到改善，并且心肌和血管的结构和功能也得到改善。在这些过程中，基质重构过程和MMP调节的纤维变性被特别认为是在心脏疾病(梗塞)发展中的重要部分(Drugs2001，61，1239-1252)。

在生理条件下，MMP可分解基质蛋白如胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白或明胶，并且还可通过分解来处理(即激活或灭活)许多其它的蛋白质和酶，这表示它们在整个机体发挥着重要的作用，这种作用在结缔组织和骨中是特别重要的。

许多不同的MMP抑制剂是已知的(EP0606046；WO94/28889；WO96/27583；也可参照综述如Current Medicinal Chemistry8，425-74(2001)、Current Medicinal Chemistry11，2911-2977(2004)或Current Opinion inDrug Discovery&Development7，513-535(2004))。首次人体临床研究之后，现在已经发现MMP可产生副作用。主要提到的副作用为肌肉骨胳痛或关节痛。现有技术表明，期望有选择性更好的抑制剂来减小这些副作用(Yip，第387页，见上文)。在这种联系中应特别强调对MMP-1的特异性，因为当MMP-1被抑制时这些不利的副作用出现的程度明显增加。

因此，已知的MMP抑制剂的缺点是它们常常缺少特异性。大多数MMP抑制剂同时抑制多种MMP，因为MMP的催化结构域具有相似的结构。因此，抑制剂还不良地影响具有生活机能的酶(Massova I等人，The FASEBJournal(1998)12，1075-1095)。

从结构上考虑，大多数基质金属蛋白酶抑制剂可分为运送锌结合基团的磺胺类与砜类。特别优选的是在此与羧酸基团相连，非常特别的是与异羟肟酸基团相连。它们的性质在例如以上引用的综述文章中有详细的描述。磺胺类基团的特征在于其通常以使用氨基羧酸或亚氨基羧酸基本结构作为结构基础。亦使用二环亚氨基酸的基本结构，特别是与苯环体系结合使用。与此相对地，至今在MMP抑制剂领域仅发现相对少的杂二环亚氨基酸基本结构，特别是含氧杂芳环即呋喃结构。这些二环呋喃体系在例如EP0803505、EP1065209、EP1217002或WO99/06410中已有描述，在PCT/US02/26018亦公开了相似的形式。

在寻找用于治疗结缔组织疾病的有效化合物的努力中，现在已经发现本发明所采用的衍生物为基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13的有效抑制剂，与此同时对MMP-1仅具有的相当小的抑制作用，对MMP-1的抑制可能是副作用的原因。

因此，本发明涉及式I化合物，

和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的盐，其中

R1为

A-环₁-B-环₂-D-环₃-E-环₄

A为-(C₀-C₄)-亚烷基，

B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C₀-C₄)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中

B1为-(CH₂)_v-，其中v为整数0、1或2，

B3为-(CH₂)_w-，其中w为整数0、1或2，

条件是v和w的总和等于0、1或2，并且

B2为

1)-C(O)-

2)-(C₂-C₄)-亚烯基，

3)-S(O)_x-，其中x为整数0、1或2，

4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，

5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子，且R6如上所定义，

6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子，且R6如上所定义，

7)-N(R6)-SO₂-，其中R6如上所定义，

8)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定义，

9)-N(R6)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定义，

10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子，且R6如上所定义，

11)-O-C(O)-N(R6)-，

12)-NH-C(O)-O-，

13)-O-，

14)-C(O)-O-，

15)-O-C(O)-，

16)-O-C(O)-O-，

17)-O-CH₂-C(O)-，

18)-O-CH₂-C(O)-O-，

19)-O-CH₂-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，

20)-C(O)-CH₂-O-，

21)-O-C(O)-CH₂-O-，

22)-N(R6)-C(O)-CH₂-O-，其中R6如上所定义，

23)-O-(CH₂)_s-O-，其中s为整数2或3，或

24)-O-(CH₂)_t-N(R6)-，其中t为整数2或3，且R6如上所定义，

25)-N(R6)-(CH₂)_u-O-，其中u为整数2或3，且R6如上所定义，

26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，

27)-N＝N-，

28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，

29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，

30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义，且R7为-NH-R6，

31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义，且R7为-NH-R6，或

32)-(C₂-C₆)-亚炔基，

环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为

1)共价键，

2)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或

3)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，

环4为

1)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，

2)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或

3)为以下基团之一，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，

G为1)氢原子，

2)卤素，

3)＝O，

4)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，

5)-(C₆-C₁₄)-芳基，

6)Het环，

7)-C(O)-O-R10，其中R10为

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，

b)-(C₆-C₁₄)-芳基或

c)Het环，

8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，

9)-C(O)-NH-R11，其中R11为

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或

b)-(C₆-C₁₄)-芳基或

c)Het环，

10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，

11)-O-R12，其中R12为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，

c)-(C₆-C₁₄)-芳基，

d)Het环，

e)-C(O)-O-R13，其中R13为

e)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或

e)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或

e)3)Het环，

f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，

g)-C(O)-NH-R14，其中R14为

g)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或

g)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或

g)3)Het环，或

h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定义，

12)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，

13)-S(O)_p-R12，其中R12如上所定义，且p为整数0、1或2，

14)-NO2，

15)-CN，或

16)-N(R15)-R12，其中R15为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，或

c)-SO₂-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，并且R12如上所定义，或

17)-SO₂-N(R12)-R16，其中R12如上所定义，且R16如下所定义，

X为-OH或-NH-OH，

m为整数0、1或2，

n为整数0、1或2，条件是m和n的总和等于2，

o为整数1或2，

Y1和Y2相同或不同，相互独立地为

1)氢原子，

2)卤素，

3)-CN，

4)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，

5)-(C₆-C₁₄)-芳基，

6)Het环，

7)-C(O)-O-R10，其中R10为如上所定义的，

8)-C(S)-O-R10，其中R10为如上所定义的，

9)-C(O)-NH-R11，其中R11为如上所定义的，

10)-C(S)-NH-R11，其中R11为如上所定义的，

11)-O-R12，其中R12为如上所定义的，

12)-O-C(O)-R10，其中R10为如上所定义的，

13)-C(O)-R10，其中R10为如上所定义的，

14)-S(O)_w-R12，其中R12为如上所定义的，且w是整数0、1或2，

15)-N(R15)-R12，其中R15为如上所定义的，或

16)-SO₂-N(R12)-R16，其中R12为如上所定义的，且

R16为a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，

c)-C(O)-O-R8，其中R8具有下述含义，

d)-O-R8，其中R8具有下述含义，或

e)-(C₃-C₆)-环烷基，或

Y1和Y2共同形成

a)＝O，

b)＝S，

c)＝N-R17，其中R17为

c)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，或

c)2)-(C₆-C₁₄)-芳基，

c)3)氢原子或

c)4)Het环，或

d)＝N-O-R17，其中R17为如上所定义的，或

Y1和Y2与它们键合的碳原子共同形成-(C₃-C₇)-环烷基，其中环烷基为未取代的或被-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基或卤素取代一次或两次，或

Y1和Y2与它们键合的碳原子共同形成式I化合物的部分结构

或其中

q和r彼此独立地是整数2、3或4，且-(CH₂)_q-或-(CH₂)_r-为未取代的或被-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C3-C₆)-环烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基或卤素取代一次或两次，

R2为氢原子、甲基或乙基，

R3和R4相同或不同，相互独立地为

1)氢原子，

2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，

3)-C(O)-O-R8，其中R8为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次或者被氟取代一次至五次，

c)(C₆-C₁₄)-芳基或

d)Het环，

4)-O-R8，其中R8具有上述含义，

5)-(C₃-C₆)-环烷基，

6)-卤素，

7)-NO2，

8)-CN，或

9)R3和R4与它们键合的碳原子共同形成-(C₆-C₁₄)-芳基环，其中该环为未取代或被G取代一次或两次，

10)R3和R4与它们键合的碳原子共同形成-(C₅-C₇)-环烷基环，或

11)R3和R4与它们键合的碳原子共同形成5、6或7元Het环，其中该环是未取代的或被G取代一次。

本发明还涉及式I化合物，其中

A为-(C₀-C₄)-亚烷基，

B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C₀-C₄)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中

B1为-(CH₂)_v-，其中v为整数0、1或2，

B3为-(CH₂)_w-，其中w为整数0、1或2，

条件是v和w的总和等于0、1或2，并且

B2为

1)-C(O)-

2)-(C₂-C₄)-亚烯基，

3)-S(O)_x-，其中x为整数0、1或2，

4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，

5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子，且R6如上所定义，

6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子，且R6如上所定义，

7)-N(R6)-SO₂-，其中R6如上所定义，

8)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定义，

9)-N(R6)-SO₂-N(R6)-，其中R6如上所定义，

10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子，且R6如上所定义，

11)-O-C(O)-N(R6)-，

12)-NH-C(O)-O-，

13)-O-，

14)-C(O)-O-，

15)-O-C(O)-，

16)-O-C(O)-O-，

17)-O-CH₂-C(O)-，

18)-O-CH₂-C(O)-O-，

19)-O-CH₂-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，

20)-C(O)-CH₂-O-，

21)-O-C(O)-CH₂-O-，

22)-N(R6)-C(O)-CH₂-O-，其中R6如上所定义，

23)-O-(CH₂)_s-O-，其中s为整数2或3，或

24)-O-(CH₂)_t-N(R6)-，其中t为整数2或3，且R6如上所定义，

25)-N(R6)-(CH₂)_u-O-，其中u为整数2或3，且R6如上所定义，

26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，

27)-N＝N-，

28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，

29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，

30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义，且R7为-NH-R6，

31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义，且R7为-NH-R6，或

32)-(C₂-C₆)-亚炔基，

环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为

1)共价键，

2)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基是选自系列苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基，为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或

3)4-至15-元Het环，其中Het环为选自如下系列的基团：吖啶基、氮杂

基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧硫杂环戊基(oxothiolanyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，

环4为

1)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基为选自如下系列的基团：苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基和芴基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，

2)4-至15-元Het环，其中Het环为选自如下系列的基团：吖啶基、氮杂基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧硫杂环戊基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或

3)为以下基团之一，并且这些基团为未取代的或被G取代一次，

G为1)氢原子，

2)卤素，

3)＝O，

4)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，其中芳基和Het环如上所定义，

5)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上所定义，

6)Het环，其中Het环如上所定义，

7)-C(O)-O-R10，其中R10为

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或

b)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，

8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，

9)-C(O)-NH-R11，其中R11为

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或

b)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上所定义，或

c)Het环，其中芳基和Het环如上所定义，

10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，

11)-O-R12，其中R12为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，其中芳基和Het环如上所定义，

c)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上所定义，

d)Het环，其中Het环如上所定义，

e)-C(O)-O-R13，其中R13为

e)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或

e)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，

f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，

g)-C(O)-NH-R14，其中R14为

g)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或

g)2)-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，或

h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定义，

12)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，

13)-S(O)_p-R12，其中R12如上所定义，且p为整数0、1或2，

14)-NO₂，

15)-CN，

16)-N(R15)-R12，其中R12如上所定义，且R15为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，或

c)-SO₂-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或

17)-SO₂-N(R12)-R16，其中R12如上所定义，且R16如下所定义，

X为-OH或-NH-OH，

m为整数0、1或2，

n为整数0、1或2，条件是m和n的总和等于2，

o为整数1或2，

式I化合物的部分结构

是选自

或

系列中的基团，

其中

R2是氢原子、甲基或乙基，

R3与R4是相同的或不同的，且彼此独立是

1)氢原子，

2)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基与Het环如上所定义，

3)-C(O)-O-R8，其中R8为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基与Het环如上所定义，或被氟取代一次至五次，

c)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上所定义，或

d)Het环，其中Het环如上所定义，

4)-O-R8，其中R8有上述的含义。

5)-(C₃-C₆)-环烷基，

6)-卤素，

7)-NO₂，

8)-CN，或

9)R3和R4与它们键合的碳原子共同形成苯基、萘基、1-萘基、2--萘基、蒽基或芴基系列的环，其中该环是未取代的或被G取代一次或两次，或

10)R3和R4与它们键合的碳原子共同形成环戊基、环己基或环庚基的环，或

11)R3和R4与它们键合的碳原子共同形成噻吩、呋喃、噻唑或噁唑系列的5元Het环，该环是未取代的或被G取代一次，

Y1与Y2是相同或不同的，且彼此独立地是，

1)氢原子，

2)卤素，

3)-CN，

4)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被卤素、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，其中芳基与Het环如上所定义，

5)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上所定义，

6)Het环，其中Het环如上所定义，

7)-C(O)-O-R10，其中R10如上所定义，

8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，

9)-C(O)-NH-R11，其中R11如上所定义，

10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，

11)-O-R12，其中R12如上所定义，

12)-O-(CO)-R10，其中R10如上所定义，

13)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，

14)-S(O)_w-R12，其中R12如上所定义，且w是整数0、1或2，

15)-N(R15)-R12，其中R15如上所定义，或

16)-SO₂-N(R12)-R16，其中R12如上所定义，且

R16是a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基与Het环如上所定义，

c)-C(O)-O-R8，其中R8如上所定义，

d)-O-R8，其中R8如上所定义，或

e)-(C₃-C₆)-环烷基，或

Y1与Y2共同形成

a)＝O，

b)＝S，

c)＝N-R17，其中R17是

c)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₆-C₁₄)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基或Het环如上所定义，

c)2)-(C₆-C₁₄)-芳基，其中芳基如上所定义，

c)3)氢原子或，

c)4)Het环，其中Het环如上所定义，或

d)＝N-O-R17，其中R17如上所定义，或

Y1和Y2与它们键合的碳原子共同形成-(C₃-C₇)-环烷基，其中环烷基是未取代的或被-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基或卤素取代一次或两次，其中芳基如上所定义，或

Y1和Y2与它们键合的碳原子共同形成式I化合物的部分结构

或

其中q和r彼此独立地是整数2、3或4，且基团-(CH₂)_q-或-(CH₂)r-是未取代的或被-(C₁-C₆)-烷基、-(C₂-C₆)-炔基、-(C₃-C₆)-环烷基、-(C₆-C₁₄)-芳基或卤素取代一次或两次，其中芳基如上所定义。

本发明还涉及式I化合物，其中

A为-(C₀-C₄)-亚烷基，

B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C₀-C₂)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，

其中

B1为-(CH₂)_v-，其中v为整数0、1或2，

B3为-(CH₂)_w-，其中w为整数0、1或2，

条件是v和w的总和等于0、1或2，并且

B2为

1)亚乙烯基，

2)亚乙炔基，

3)-C(O)-

4)-N(R6)-C(O)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，

5)-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，

6)-O-，或

7)-S-，

环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为

1)共价键，

2)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或

3)Het环，其中Het环为选自如下系列的基团：二氢呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基或噻吩基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，

条件是基团环1、环2或环3中至少一个是苯基、萘基或Het环，环4为

1)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，

2)Het环，其中Het环为选自如下系列的基团：苯并呋喃基、二氢呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或

3)以下基团并且该基团为未取代的或被G取代一次，

G为1)氢原子，

2)Br、Cl或F，

3)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基为未取代的或被Br、Cl、F、苯基、环丙基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上的环4所定义，

4)苯基，

5)Het环，其中Het环如上的环4所定义，

6)-C(O)-O-R10，其中R10为

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上的环4所定义，

b)苯基，或

c)Het环，其中Het环如上的环4所定义，

7)-C(O)-NH-R11，其中R11为

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上的环4所定义，

b)苯基，或

c)Het环，其中Het环如上的环4所定义，

8)-O-R12，其中R12为

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上的环4所定义，

c)苯基，

d)Het环，其中Het环如上的环4所定义，

e)-C(O)-O-R13，其中R13为

e)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上的环4所定义，或

e)2)苯基或Het环，其中Het环如上的环4所定义，

f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或

g)-C(O)-NH-R14，其中R14为

g)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基为未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上的环4所定义，或

g)2)苯基或Het环，其中Het环如上的环4所定义，

9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，

10)-S(O)_p-R12，其中R12如上所定义，且p为整数1或2，

11)-NO₂，

12)-CN或

13)-N(R15)-R12，其中R15为

a)氢原子，或

b)-(C₁-C₆)-烷基，且R12如上所定义，

X为-OH或-NH-OH，

o是整数1或2，

R2是氢原子或甲基，

式I化合物的部分结构

是选自

或系列的基团，其中

R3与R4是相同的或不同的，彼此独立地是氢原子或甲基，

Y1与Y2是相同的，且是氢原子，或

Y1与Y2一起形成＝O或-O-CH₂-CH₂-O-。

本发明进一步涉及式I化合物，其中

A是共价键，或-CH₂-CH₂-，

B、D与E是相同的或不同的，且彼此独立地是-(C₀-C₂)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-

其中

B1是-(CH₂)_v-，其中v是整数0、1或2，

B3是-(CH₂)_w-，其中w是整数0、1或2，

条件是v与w的总和是0、1或2，且

B2是

1)-C(O)-

2)亚乙炔基，

3)-S-，

4)-N(R6)-C(O)-，其中R6是氢原子，

5)-C(O)-N(R6)-，其中R6是氢原子，或

6)-O-，

环1、环2或环3是相同的或不同的，且彼此相互独立是

1)共价键，

2)是苯基，且是未取代的或彼此独立地被G取代一次或两次，或

3)Het环，其中Het环是选自呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基的基团，且是未取代的或彼此独立地被G取代一次或两次，

条件是环1、环2或环3中至少一个基团是苯基或Het环，环4是

1)苯基且是未取代的或被G彼此独立地取代一次或两次，

2)Het环，其中Het环是选自苯并呋喃基、二苯并呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基系列的基团，且是未取代的或彼此独立地被G取代一次或两次，或

3)以下基团

且此基团是未取代的或被G取代一次，

G是1)氢原子，

2)Br、Cl或F，

3)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基是未取代的或被Br、Cl、F、苯基、环丙基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上对环4的定义，

4)苯基，

5)Het环，其中Het环如上对环4的定义，

6)-C(O)-O-R10其中R10是

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上对环4的定义，

b)苯基，或

c)Het环，其中Het环如上对环4的定义，

7)-C(O)-NH-R11，其中R11是

a)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上对环4的定义，

b)苯基，或

c)Het环，其中Het环如上对环4的定义，

8)-O-R12，其中R12是

a)氢原子，

b)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上对环4的定义

c)苯基

d)Het环，其中Het环如上对环4的定义，

e)-C(O)-O-R13其中R13是

e)1)-(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上对环4的定义，或

e)2)苯基或Het环，其中Het环如上对环4的定义，

f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或

g)-C(O)-NH-R14，其中R14是

g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上对环4的定义，或

g)2)苯基或Het环，其中Het环如上对环4的定义，

9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义

10)-S(O)_p-R12，其中R12如上所定义，且p是整数0、1或2，

11)-NO2，

12)-CN或

13)-N(R15)-R12，其中R15是

a)氢原子或

b)-(C₁-C₆)-烷基，且R12如上所定义，

X是-OH或-NH-OH，

R2是氢原子

o是整数1或2，且式I化合物的部分结构

是基团

其中

R3与R4是相同的，且是氢原子，且

Y1与Y2是相同的，且是氢原子。

本发明进一步涉及式II的化合物，其中

A是共价键，

B、D与E是相同的或不同的，且彼此独立地是共价键或基团-O-，环1、环2或环3是相同的或不同的，且彼此独立地是

1)共价键，或

2)是苯基，且是未取代的或彼此独立地被G取代一次或两次，

条件是基团环1、环2或环3至少一个是苯基，环4是苯基且是未取代的或彼此独立地被G取代一次或两次，

G是1)氢原子，

2)Br、Cl或F，

3)-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此独立地被Br、Cl或F取代一次、两次或三次，

4)-SO2-甲基，

5)-O-(C₁-C₄)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此独立地被Br、Cl或F取代一次、两次或三次，或

6)-CN，

X是-OH或-NH-OH，且

R2、R3、R4、Y1与Y2是相同的且是氢原子。

本发明还涉及选自如下系列的式I化合物：

5-(4′-氯联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-(4′-氯联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-(4′-氟联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-(4′-三氟甲基联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺或5-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺。

术语“(C₁-C₆)烷基”表示碳链为直链或支链并且含有1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。

术语“-(C₀-C₄)亚烷基”表示碳链为直链或支链并且含有1至4个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚异丁基、亚丁基或亚叔丁基。“-C₀-亚烷基”为共价键。

术语“-(CH₂)_n-，其中n为整数0、1或2”表示其中n为0的共价键、其中n为1的亚甲基、其中n为2的亚乙基。术语“-(CH₂)_m-”、“-(CH₂)_v-”、“-(CH₂)_w-”表示与“-(CH₂)_n-”类似的基团。

术语“-(C₂-C₄)-亚烯基”应理解为碳链为直链或支链并且含有2至4个碳原子的烃基，根据链长该烃基可具有一条或两条双键，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚异丁烯基或亚丁烯基；在原则上存在可能性的范围内，双键处的取代基可排列在E位或Z位。

术语“-(C₂-C₆)-亚炔基”表示碳链为直链或支链并且含有2至6个碳原子的烃基，根据链长该烃基可具有一条或两条三键，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚异丙炔基、异丁炔基、亚丁炔基、亚戊炔基或亚戊炔基的异构体或者己炔基或亚己炔基的异构体。

如果基团A、B、D、E、环1、环2或环3中多于一个基团在每种情况下是以共价键顺序相接，且所有情况下仅保留一个共价键，则省去其他共价键。如果，例如A与环1每个均代表共价键，则可省去一个共价键，且仅保留一个共价键。如果，例如B、环2、D与环3每个均代表共价键，则可省去3个共价键，且仅保留一个共价键。

术语“(C₃-C₆)-环烷基”表示例如由3-至6-元单环衍生的化合物的基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

术语“(C5-C7)-环烷基”表示例如化合物是从5-7元单环例如环戊基、环己基或环庚基衍生的基团。

术语“-S(O)x-，x是整数0、1或2”表示“-S-”基x等于0，“-S(O)-”则x等于1，“-S(O)2”基则x等于2。术语“-S(O)p-”或″-S(O)w-”表示与“-S(O)x-”相似的基团。

术语“-(C₆-C₁₄)-芳基”表示环中具有6至14个碳原子的芳香烃基团。-(C₆-C₁₄)-芳基例如为苯基、萘基如1-萘基或2-萘基、蒽基或芴基。萘基、特别是苯基为优选的芳基。

术语“4-至15-元Het环”或“Het环”表示具有4至15个碳原子的环系，这些环系以相互连接的一个、两个或三个环系存在并且含有一个、两个、三个或四个选自氧、氮或硫的相同或不同的杂原子。这些环系的实例有基团吖啶基、氮杂

基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。

优选的Het环为苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基；咪唑基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、异色满基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基、吡咯基如2-吡咯基和3-吡咯基；嘌呤基、噻唑基、四唑基或噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基。

术语“R3与R4连同与它们键合的碳原子形成5、6或7元Het环”表示含有一个、两个或三个相同或不同的氧、氮或硫等杂原子的5、6或7个碳原子的环系，例如氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、二噁唑、二噁嗪、间二氧杂环戊烯、1，3-dioxolene、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、吗啉、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-oxazepane、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、oxepane、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡嗪、吡嗪酮、哒嗪、羟基哒嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡啶、噻二嗪、噻二唑、1，4-thiazepane、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、thiepane、硫吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

以下即为式I的化合物的结构式：

本发明还涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物生理上可耐受的盐的方法，该方法包括

a)式IV化合物

其中Re是氢原子或酯保护基，基团Y1、Y2、R3、R4与o如式I化合物中的定义，式I化合物的部分结构是有5个环原子的不饱和环，其中环原子Z1、Z2或Z3之一是氧原子，另外两个环原子是碳原子，可彼此独立地被R3或R4取代，通过在适当条件下的氢化作用可转化成式V化合物

在式I化合物的部分结构

中，是有5个环原子的饱和环，其中环原子Z1、Z2或Z3中的一个是氧原子，且另外两个环原子是碳原子，可彼此独立地被R3或R4取代，且基团Y1、Y2、R3、R4和o如式IV化合物中的定义，

b)然后式V化合物与式VI化合物反应

其中A、B、D、E和环1、环2、环3、环4如式I中的定义，其中Rz是氯原子、溴原子、咪唑基或OH，

在碱存在下，或在与适当的甲硅烷基化试剂的甲硅烷基化后，或与适当的脱水剂在Rz＝OH的情况下得到式VII化合物

其中A、B、D、E、Re与环1、环2、环3和环4如上所定义，且b)在Re＝酯基的情况下，式VII化合物如下方法制备a)与碱金属氢氧化物溶液，例如NaOH或LiOH反应，接着用酸处理，得到本发明式I的羧酸，其中X是OH，环1至环4的侧链之一有修饰，事先进行适当的处理，或所述的酯通过用无机酸例如盐酸处理转化成式VIII的游离羧酸

或然后式VIII化合物被转化成异羟肟酸，其中式I中的X是NH-OH，c)式I化合物用方法a)制备，或式I的适当前体，由于其化学结构存在对映体形式，通过与对映体纯的酸或碱形成盐拆分成纯的对映体，用手性固定相的色谱学方法或与手性对映体纯化合物例如氨基酸衍生化，以此方式获得非对映体的分离，并消除手性辅助基团，或

d)式I化合物由方法b)或c)制备，分离成游离形式或，在酸性或碱性基团存在的情况下，转化成生理学耐受的盐。

式IV至VIII类型的化合物表示有六个环原子或七个环原子的含有官能化环的二环化合物。第二个环是不饱和呋喃(式IV)或饱和杂环四氢呋喃体系，其中氧原子依照式I可以是在三个可能位置中的任何一个。两个环依照式I亦可被取代。

式IV类型的化合物可用已知方法制备。例如，o＝1时化合物从相应的呋喃衍生物通过已知方法制备。这些化合物的制备对本领域技术人员是已知的，且可用不同的方法制备。呋喃类化合物的合成在例如Sciences ofSynthesis9，183-285(2002)中有所描述。制备二环起始化合物的有用方法从例如2-氨基乙基-或3-氨基丙基-(2-或3-呋喃基)衍生物开始。在酸性条件下与乙醛酸或其酯的Pictet-Spengler反应中发生环化。该反应在例如J.Med.Chem.37，2138-2144(1994)中亦有描述。但是，亦可使用其他用于构建可得到本发明的四氢呋喃类化合物的相似的呋喃体系的方法。技术人员将根据特有的取代基或环大小选择适当的合成方法。呋喃合成后接着转化成四氢呋喃。这通常需要催化氢化。文献中描述了大量的方法。需要根据基本结构的反应活性、任何存在的官能团或取代基及通过使用手性辅助手段与催化剂产生的手性化合物的程度选择适当的条件。因此，以下催化剂与试剂是氢化时常常描述的，但在每一种情形下仅提及一篇作为范例的参考文献：H2，Pd/C(例如在Arch.Pharm.336，381-4(2003)或Synthesis2004，PP.2069-2077)，还有用甲酸铵用作转移氢化：Heterocycles35，737-754(1993))，液氨中的钠(例如J.Heterocycl.Chem.37，751-55(2000))；兰尼镍(Synth.Commun.25，2895-2900(1995))或有支撑材料的镍(J.Mol.Catal.57，397(1990)；J.Heterocycl.Chem.3，101(1966))；有支撑材料的铑(J.Org.Chem.37，4260(1972))；PdO(Org.Synth.1943，II，566))；同样可使用LiAlH4(J.Chem.Soc.1957，p.1788)。亦可发现用特异性的Rh催化剂的手性选择的均相氢化方法(Monatsh.Chem.131，1335-1343(2000)，或使用特殊修饰的兰尼镍的手性差异化氢化(Chem.Lett.1999，pp.1055-56)。仍有取代基Y1及Y2的呋喃衍生物亦可通过其他方法获得。例如，Y1及Y2相等于C＝O的化合物的相似合成方法亦见于WO2002/100860。此类化合物代表重要的起始材料并且可通过本领域技术人员已知的许多方法转化成具有其他取代基Y1及Y2的化合物。同样在此情形下，呋喃可在适当步骤转化成四氢呋喃得到式I化合物。

^＊＊＊B部分结束

四氢呋喃的合成前面已有描述，且为本领域技术人员熟知。同样可能通过不使用呋喃作为中间体而选择适当的起始材料与取代基制备本发明的化合物。新的合成方法可以在例如Progress in Heterocyclic Chemistry14，139(2002)或Progress in Heterocyclic Chemistry7，130(1995)中找到。

在“有机合成中的保护基团”(T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中用作酯保护基团的基团可用作酯保护基团Re。优选的酯保护基团的实例有甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。

在一定条件下，采用N被保护状态的式IV化合物是值得的。例如，纯化以这种方式被保护的化合物比纯化游离的亚氨基酸更容易；同样，这些被保护的化合物有时还可更容易地用于制备对映异构纯或非对映异构纯的化合物。在“有机合成中的保护基团”(T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中所述的基团可用作氨基的保护基团。优选的氨基保护基团或亚氨基保护基团的实例有Z、Boc、Fmoc、Aloc、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基和类似的保护基。

所用的初始化合物和试剂可以用已知的方法制备或购买得到。

反应按照例如WO97/18194中所述的方法进行。方法步骤a)中所述的反应在碱如KOH、NaOH、LiOH、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三甲基吡啶、咪唑或碳酸钠的存在下，在溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二噁烷、乙腈、甲苯、氯仿或二氯甲烷中或者在水的存在下发生。如果使用硅烷化剂进行反应，则使用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)例如使亚氨基酸硅烷化，以便随后进行所述的磺酰胺的形成。

在方法步骤c)中，当式I化合物作为非对映异构体或对映异构体的混合物出现或者在选定的合成中作为其混合物产生时，通过任选地为手性的载体物质进行色谱法，或者如果式I的外消旋化合物能够成盐的话，通过用可用作赋形剂的旋光活性碱或酸形成非对映异构的盐并分步结晶，将式I化合物分离为纯的立体异构体。适用于通过薄层色谱法或柱色谱法分离对映异构体的手性固定相的实例有改良硅胶载体(称作Pirkle相)以及高分子量碳水化合物类如三乙酰纤维素。为了分析的目的，还有可能在进行技术人员已知的适宜衍生化后使用手性固定相气相色谱法。为了将外消旋羧酸拆分为其对映异构体，可使用通常可市售得到的旋光活性碱如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、奎宁碱、L-赖氨酸或者L-和D-精氨酸以形成溶解性不同的非对映异构的盐，较难溶的组分作为固体分离，较易溶的非对映异构体从母液中除去，从由此分离的非对映异构的盐得到纯的对映异构体。同理，可使用旋光活性的酸如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)-和(-)-扁桃酸将含有碱性基团如氨基的外消旋式I化合物转化为纯的对映异构体。还可能采用适宜活化的且适宜时N-被保护的对映异构纯的氨基酸将含有醇或氨基官能团的手性化合物转化为相应的酯或酰胺，或者反之亦然；还可能采用羧基-被保护的对映异构纯的氨基酸将手性羧酸转化为酰胺；或者还可能采用对映异构纯的羟基羧酸如乳酸将它们转化为相应的手性酯。然后可以利用已经以对映异构纯的形式引入的氨基酸基团或醇基团的手性，通过结晶或适宜固定相的色谱法分离目前存在的非对映异构体，从而分离异构体，然后，使用适宜的方法再次除去所产生的手性分子部分。

此外，对于一些本发明的化合物，可能使用非对映异构纯或对映异构纯的初始化合物来制备骨架结构。这使得适宜时也可使用其它方法或简化方法来纯化终产物成为可能。这些初始化合物预先采用文献中已知的方法以对映异构纯的形式或非对映异构纯的形式进行制备。例如，如上文所提到和引用的，可能在制备八氢呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲酸的方法中直接使用4，5，6，7-四氢呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲酸。由于存在3个手性中心，在这种情况下可能形成最多8个立体异构体(4对对映异构的非对映异构体)。但是，制备如氢化的性质显著地有利于某些立体异构体。因此，如文献中所述的，显著优选在环连接的位置连接氢应该是可能的，例如通过适宜地选择氢化条件(催化剂、压力、溶剂和温度)。因此，在规定的条件下可能形成顺式连接环。因此将仅剩下确定羧酸位置的问题，因为可能的立体异构体的数目已经被限定为4。由于氢化机制的性质，特别容易将氢连接在桥头氢的一侧，即由此可期望进一步限制异构体形成的可能性。因此在最好的情况下，假定仅形成一对对映异构体将是可能的。因此使用上述方法将该对映异构体对拆分为对映异构体应该是可能的。但是，涉及到这些考虑时，还必须假定完全的立体选择从不会发生，相反，实际上还总会形成或者当使用适宜方法时会检测出不同比例的其它异构体，甚至是很少的量。

当使用对映异构纯四氢呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲酸的衍生物时，将期望只有优选的立体异构体又被形成；在这种所述情况下，应该显著优选仅一种单一的对映异构体，因为当在类似于产生顺式环连接的条件下进行氢化过程时，H原子可再次仅从一侧连接，结果将形成类似产物。结构的鉴定可通过适宜的2D NMR实验、X射线法如共结晶等以及参照分析或化学衍生法和适宜的可产生已知和所述异构体的分析或化学衍生法来建立。

另一种合成对映异构纯或非对映异构纯的化合物的可能性是采用被适宜地手性取代的初始化合物，以通过手性取代基在其它手性中心引入手性。例如，如上文已提到的，手性乙醛酸酯可用于Pictet-Spengler环化，以得到手性呋喃衍生物并随后使这些衍生物氢化。

式I化合物的酸性或碱性产物可以以其盐的形式或以游离形式存在。优选药理上可耐受的盐，例如碱金属或碱土金属盐，或者盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐和所有可能的磷酸盐，以及氨基酸盐、天然碱盐或羧酸盐。

生理上可耐受的盐以自身已知的方法、按照方法步骤d)由包括其立体异构形式在内的能够成盐的式I化合物来制备。用碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐以及氨或有机碱如三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或氨丁三醇或者其它碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸，式I化合物可形成稳定的碱金属、碱土金属盐或任选取代的铵盐。如果式I化合物具有碱性基团，还可能使用强酸来制备稳定的酸加成盐。无机和有机酸均适用于此目的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸甘油酸、乳酸、苹果酸、己二酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。

本发明还涉及具有如下特征的药物：有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物生理上可耐受的盐和/或任选的式I化合物的立体异构形式，以及适合药用且生理上可耐受的载体、添加剂和/或其它活性化合物及赋形剂。

由于本发明的化合物的药理学性质，其适用于选择性预防和治疗所有其过程涉及金属蛋白酶活性增加的疾病。这些疾病包括退行性关节疾病，例如骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解。它们还包括结缔组织疾病，例如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍和运动系统的慢性疾病如炎症、免疫或代谢有关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。式I化合物还适用于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄。此外，式I化合物还适用于治疗炎症、癌症、肿瘤转移、恶病质、厌食症、心力衰竭和败血症性休克。该化合物还适用于预防心肌梗塞和脑梗塞。

本发明的药物可通过口服、吸入、直肠或透皮施用或者通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射施用。优选口服施用。

本发明还涉及制备药物的方法，该方法包括将至少一种式I化合物以及适合药用且生理上可耐受的赋形剂和适宜时其它适宜的活性化合物、添加剂或赋形剂制成适宜的剂型。

适宜的固体或药物制剂的实例有颗粒剂、粉末、糖包衣片剂、片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、口服溶液、混悬剂、乳剂、滴剂或注射液，以及使活性化合物缓释的制剂，这些制剂的制备可利用常规赋形剂，例如载体、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。可提到的常用赋形剂有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动植物油如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇以及溶剂如无菌水和一元或多元醇如甘油。

药物制剂优选以剂量单位制备和施用，每个单位含有作为活性成分的规定剂量的本发明的式I化合物。对于固体剂量单位如片剂、胶囊剂、糖包衣片剂或栓剂，该剂量可最多为约1000mg，但是优选约50至300mg，对于安瓿形式的注射液，该剂量可最多为约300mg，但是优选约10至100mg。

约2mg至1000mg、优选50mg至500mg活性化合物的日剂量被指明用于治疗重量约70kg的成人患者，这取决式I化合物的活性。但是，较高或较低的日剂量有时也可以是适宜的。日剂量可以通过以单剂量单位或数个较小剂量单位的形式仅一次施用或者通过在规定的间隔多次施用分割的剂量来施用。

终产物通常通过质谱法(FAB-、ESI-MS)和¹H-NMR(500MHz，在DMSO-D6中)进行测定；主峰或两个主峰各自给出。温度以摄氏度给出，RT表示室温(21℃至24℃)。所用的缩写被解释或与惯例一致。

本发明通过实施例在下文更详细地说明。

一般方法1：由磺酰氯和羧酸制备磺酰胺

将羧酸(6.45mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中，于0℃加入3当量的3N NaOH溶液(6.45ml)。10分钟后，缓慢滴加芳基磺酰氯(1.1当量，7.1mmol)在10至15ml DMF中的溶液；达到室温(RT)后，于20℃和80℃之间的温度下将混合物继续搅拌最多12小时(h)。准确的时间取决于转变何时完全，这可通过质谱来确定。然后，在减压下除去溶剂。随后进行水性后处理(用1N HCl和饱和NaCl溶液通过振摇，用硫酸镁或硫酸钠将有机相如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿干燥，然后浓缩)。粗产物直接进行进一步反应或通过色谱法纯化。

一般方法2：由磺酰氯和羧酸制备磺酰胺

将羧酸溶于0.5-2摩尔NaOH中，适宜时额外存在10-50％四氢呋喃(THF)或DMF。将酰基氯(1-1.2当量，优选1.1)溶于THF(浓度为0.05至1M)中，缓慢滴加此溶液。用自动滴定器于室温自动加入2N NaOH以维持恒定pH。设置的pH为：8至12，优选9至11。反应结束后(这可通过NaOH不再被消耗来确定)，在旋转蒸发仪上除去有机助溶剂，将水溶液或混悬液与乙酸乙酯混合并用1N HCl酸化。分离有机相并用乙酸乙酯再次萃取水相后，合并有机相并通过硫酸钠干燥。然后在减压下除去溶剂。粗产物直接进行进一步反应或通过色谱法纯化。

一般方法3：由磺酰氯和羧酸制备磺酰胺

该方法特别适用于联苯基乙磺酰氯和亚胺基甲酸的反应(参见实施例6和实施例7)或者类似地更易水解的磺酰氯的反应。

将8mmol亚氨基酸溶解或混悬于30ml乙腈中。于室温和惰性气体(N₂)下加入2.3g(9mmol)BSTFA(双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)，将混合物在回流下加热2小时。向此溶液中加入溶于30ml乙腈中的2.84g(9mmol)4-氯联苯基乙磺酰氯，将全体在回流条件下再次加热3小时。待反应混合物冷却后，加入1N HCl水溶液，将混合物搅拌1小时；然后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，然后加入乙酸乙酯或氯仿；然后分离有机相，用饱和NaCl溶液萃取，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。可能使反应产物直接进行进一步反应或需要通过硅胶使其预先进行色谱法，这取决于反应产物的纯度。

一般方法4：由羧酸通过氯甲酸酯活化制备异羟肟酸

将磺化羧酸溶于10ml DMF中，然后于0℃加入1.1当量氯甲酸乙酯、2.2当量N-乙基吗啉，预活化30分钟至1小时后，加入3当量三甲基甲硅烷基羟胺。将混合物于80℃加热至少4小时后，在减压下除去溶剂并将粗产物用色谱法纯化。

一般方法5：通过相应的碳酰氯制备异羟肟酸

首先将磺化羧酸加入无水氯仿(无乙醇)(每0.5mmol约5ml)中，于室温加入3当量草酰氯。然后于45℃将混合物加热约30分钟。为了监测氯化物的形成，从反应瓶中取出少量样品并与少量苄胺的THF溶液混合。可能通过苄基酰胺的定量形成来确定反应何时完全，且羧酸不再是可检测的(通过HPLC-MS监测)。加热较长时间或在回流条件下加热可能是必需的。然后在减压下蒸馏掉溶剂，然后将残留物用无水甲苯溶解，在旋转蒸发器中进行蒸发，重复操作数次。将酰氯用氯仿(每0.5mmol用10ml)再次溶解并将此混合物于室温加入3当量O-三甲基甲硅烷基羟胺。反应至少30分钟后(通过HPLC-MS监测反应)，在减压下蒸发反应混合物并将残留物直接通过色谱法纯化。

具体方法

实施例1：八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸

将2.5g适宜的呋喃衍生物4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸(167.16；14.96mmol)溶解在45ml甲醇中，然后在0.5g氧化铝上的铑、5bar和室温下发生氢化反应38小时。在检查反应之后，过滤去除催化剂并用乙腈洗涤，往剩下的黄色溶液中添加15ml1M HCI，减压浓缩。冻结含水残留物并冷冻干燥。

产量：1.51g(理论值的53％)

实施例2：N-(4-氯联苯磺酰)-4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸

取采用上述文献中的方法制备的亚氨基酸4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸(250mg，1.5mmol)溶解或混悬在15ml乙腈中，和N，O-双-(三甲基硅烷基)乙酰胺(671mg，0.82ml，3.3mmol)共同加热，回流45分钟。冷却后加入溶于5ml乙腈的4-氯联苯磺酰氯(473.8ml，1.65mmol，1.1eq.)。再回流1小时，将反应混合物减压浓缩，然后溶于乙酸乙酯并用稀盐酸或饱和氯化钠溶液萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥。去除溶剂后为油状残留物，油泵真空干燥后变成固体，纯度能够保证进行后续反应。

产量：455mg g(理论值的73％)。分析数据：见表1。

实施例3：N-(4-氯联苯磺酰)-4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-N-羟基甲酰胺

将由实施例2所得的羧酸(430mg，1.03mmol)溶解在20ml氯仿中，然后滴加乙二酰氯(2.176g，17.14mmol，1.501ml)，10分钟加完，并在45℃加热所得的反应混合物1小时。在此后，取出少量反应混合物(0.1ml)与0.05ml苄胺相混合，通过HPLC-MS检测反应进程。减压蒸馏去除溶剂，所得的油状残留物用甲苯冲洗以尽量去除乙二酰氯或HCl，减压下放置15分钟。然后室温下又溶解于15ml氯仿并加入O-(三甲基硅烷基)羟胺(325.1mg，3.09mmol，0.378ml)。两小时后，减压去除溶剂，残留物溶解于少量乙腈-水-0.01％三氟乙酸混合物中直接注入制备型RP-HPLC。合并产物级分，减压去除乙腈，将剩余水相物冷冻干燥。

产量：20mg(理论值的7％，同时得到110mg不纯级分)，分析数据：

见表1。

以上述一般方法或具体方法类似制备下列的实施例。表1显示结果。

表1

药理实施例

测定人胶原酶-1(MMP-1)的催化结构域的酶活性

该蛋白质作为无活性的酶原由Biocol，Potsdam(目录号MMP1)获得。酶原的激活如下：将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育1小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/lHCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为2.5μg/ml。

为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。

对于反应1和反应2，加入10μl含有0.3mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失(extinction))/393nm(发射))监测酶反应。酶活性以消失/分钟的增量表示。

抑制作用使用下式以抑制百分率计算：％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。

IC₅₀，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。

缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。

酶溶液含有2.5μg/ml的酶结构域。

底物溶液含有0.3mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基

-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基

-Ala-Arg-NH₂/l(Bachem，Heidelberg，德国)。

制备和测定人溶基质素(MMP-3)和嗜中性胶原酶(MMP-8)的催化结构域的酶活性

两种酶溶基质素(MMP-3)和嗜中性胶原酶(MMP-8)，按照Ye等人所述的方法制备(Biochemistry；31(1992)第11231-11235页)。为了测定酶活性或酶抑制剂的作用，将10μl酶溶液用10μl适宜时含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟。加入10μl含有1mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，通过荧光光谱法(328nm(ex)/393nm(em))监测酶反应。

酶活性以消失/分钟的增量表示。表2中所列的IC₅₀值以各自使酶被抑制50％的抑制浓度来测定。

缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1mol/ltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl₂/l和0.1mol哌嗪-N，N’-双[2-乙磺酸]/l(pH＝7.5)。

MMP-3酶溶液含有2.3μg按照Ye等人所述的方法制备的酶结构域之一/ml，MMP-8酶溶液含有0.6μg/ml。底物溶液含有1mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH₂/l(Bachem，Heidelberg，德国)。

测定人胶原酶-3(MMP-13)的催化结构域的酶活性

该蛋白质作为无活性的酶原由INVITEK，柏林(目录号30100803)获得。酶原的激活如下：将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育1.5小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/l HCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为1.67μg/ml。

为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。

对于反应1和反应2，加入10μl含有0.075mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失)/393nm(发射))监测酶反应。

酶活性以消失/分钟的增量表示。抑制剂的作用按照下式以抑制百分率计算：

％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。

IC₅₀，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。

缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl₂/l(pH＝7.5)。酶溶液含有1.67μg酶结构域/ml。底物溶液含有0.075mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH₂/l(Bachem，Heidelberg，德国)。

测定人明胶酶A(MMP-2)的催化结构域的酶活性

该蛋白质作为无活性的酶原由INVITEK，柏林(目录号30100602)获得。酶原的激活如下：将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育0.5小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/lHCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为0.83μg/ml。

为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。

对于反应1和反应2，加入10μl含有0.3mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失)/393nm(发射))监测酶反应。

酶活性以消失/分钟的增量表示。

抑制剂的作用按照下式以抑制百分率计算：％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。

IC₅₀，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。

缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl₂/l(pH＝7.5)。酶溶液含有0.83μg酶结构域/ml。底物溶液含有0.3mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH₂/l(Bachem，Heidelberg，德国)。

测定人明胶酶A(MMP-9)的催化结构域的酶活性

该蛋白质作为无活性的酶原由Roche，曼海姆(目录号1758896)获得。

酶原的激活如下：

将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育4小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/l HCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为4.2mU/ml。

为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。

对于反应1和反应2，加入10μl含有0.15mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失)/393nm(发射))监测酶反应。

酶活性以消失/分钟的增量表示。

抑制作用按照下式以抑制百分率计算：

％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。

IC₅₀，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。

缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl₂/l(pH＝7.5)。酶溶液含有4.2mU酶结构域/ml。底物溶液含有0.15mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH₂/l(Bachem，Heidelberg，德国)。

结果示于下表2。

表2：

 

实施例编号	IC<sub>50</sub>[nM]MMP-1	IC<sub>50</sub>[nM]MMP-2	IC<sub>50</sub>[nM]MMP-3	IC<sub>50</sub>[nM]MMP-8	IC<sub>50</sub>[nM]MMP-9	IC<sub>50</sub>[nM]MMP-13
							6	>10000	38	3500	54	2200	290
7	29	1.7	29	2.4	2.4	1.8
							8	14	0.8	13	1	1.5	1
9	4100	71	1100	170	120	58
							10	>10000	440	>10000	410	2500	520
11	39	2	34	6	3	2
							12	10	0.8	14	2	1.3	0.7
13	1400	47	1500	150	150	63
							18	43	2	27	24	2	1
21	59	1	17	2	8	1
							23	640	1	15	2	5	1

>意思是指大于。

Claims (8)

1.式II化合物，其中

A是共价键，

B、D与E是相同的或不同的，且彼此独立地是共价键或基团-O-，

环1、环2或环3是相同的或不同的，且彼此独立地是

1)共价键，或

2)是苯基，且是未取代的或彼此独立地被G取代一次或两次，

条件是基团环1、环2或环3至少一个是苯基，

环4是苯基且是未取代的或彼此独立地被G取代一次或两次，

G是1)氢原子，

2)Br、Cl或F，

3)C_1-4烷基，其中烷基是未取代的或彼此独立地被Br、Cl或F取代一次、两次或三次，

4)-SO₂-CH₃，

5)-CN，

X是-OH或-NH-OH，且

R2、R3、R4、Y1与Y2是相同的且是氢原子。

2.如权利要求1所述的式II化合物，其是下列的化合物：

5-(4′-氯联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-(4′-氯联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，

5-(4′-氟联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-(4′-三氟甲基联苯-4-磺酰基)八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺，

5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)-甲酰胺

或5-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)苯磺酰基]八氢呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羟基)甲酰胺。

3.制备如权利要求1或2所述的式II化合物的方法，该方法包括

a)式IV化合物

其中Re是氢原子或酯保护基，基团Y1、Y2、R3、R4如式II化合物中的定义，o为1，式IV化合物的部分结构

是有5个环原子的不饱和环，其中环原子Z1是氧原子，另外两个环原子Z2和Z3是碳原子，其可彼此独立地被R3或R4取代，通过在适当条件下的氢化作用可转化成式V化合物

其中式V化合物的部分结构

是有5个环原子的饱和环，其中环原子Z1是氧原子，且另外两个环原子Z2和Z3是碳原子，其可彼此独立地被R3或R4取代，且基团Y1、Y2、R3、R4和o如式IV化合物中的定义，

b)然后式V化合物与式VI化合物反应

其中A、B、D、E和环1、环2、环3、环4如式II中的定义，其中Rz是氯原子、溴原子、咪唑基或OH，

在碱存在下，或在与适当的甲硅烷基化试剂的甲硅烷基化后，或与适当的脱水剂在Rz＝OH的情况下得到式VII化合物

其中A、B、D、E、Re与环1、环2、环3和环4如上所定义，且

c)在Re为酯基的情况下，如b)中制备的式VII化合物与碱金属氢氧化物溶液反应，接着用酸处理，得到本发明式II的羧酸，其中X是OH，环1至环4的侧链之一有修饰，事先进行适当的处理，或所述的酯通过用无机酸处理转化成式VIII的游离羧酸

或然后式VIII化合物被转化成异羟肟酸，其中式II中的X是NH-OH，

d)用方法a)制备的式II化合物，或式II的适当前体，由于其化学结构存在对映体形式，通过与对映体纯的酸或碱形成盐拆分成纯的对映体，用手性固定相的色谱学方法或与手性对映体纯化合物衍生化，以此方式获得非对映体的分离，并消除手性辅助基团，或

e)由方法b)、c)或d)制备的式II化合物，分离成游离形式或，在酸性或碱性基团存在的情况下，转化成生理学耐受的盐。

4.药物，其含有有效量的至少一种如权利要求1或2所述式II化合物，以及适合药用且生理上可耐受的载体、添加剂和/或其它活性化合物及赋形剂。

5.如权利要求1或2所述的式II化合物用于制备预防和治疗退行性关节疾病，结缔组织疾病和运动系统的慢性疾病，治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄，治疗炎症、癌症、肿瘤转移、恶病质、厌食症、心力衰竭和败血症性休克或预防心肌梗塞和脑梗塞的药物的用途。

6.根据权利要求5的用途，其中所述的退行性关节疾病为骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解。

7.根据权利要求5的用途，其中所述的结缔组织疾病为胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍。

8.根据权利要求5的用途，其中所述的运动系统的慢性疾病为炎症、免疫或代谢有关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。