BRPI0619633A2 - 5-(arilsulfonil)-pirazolopiperidinas - Google Patents

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BRPI0619633A2
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Albert W Garofalo
Jacek J Jagodzinski
Andrei W Konradi
Christopher M Semko
Jenifer L Smith
Ying-Zi Xu
Xiaocong Michael Ye
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Elan Pharm Inc
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Abstract

5-(ARILSULFONIL)-PIRAZOLOPIPERIDINAS. A presente invenção fornece compostos de sulfonamido N-cícli- cos de Fórmula I em que A, B, R~ 1~, R~ 1a~, R~ 2~ R~ 2a~, R~ 3~ e R~ 3a~ são como descritos na especificação. Compostos de Fórmula 1 são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios cognitivos, tal como doença de Alzheimer. A invenção também abrange composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula I, méto- dos para preparar compostos de Fórmula I, e métodos de tratamento de distúrbios cognitivos, tal como doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "5-(ARILSUL- FONIL)-PIRAZOLOPIPERIDINAS".
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório de Pa- tente dos Estados Unidos N0 60/741.366, depositado em 1o de dezembro de 2005, a descrição do qual está incorporada por referência em sua totalidade, para todos os propósitos. Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção '
A invenção refere-se aos compostos de 5-(arilsulfonil)-pira- zolopiperidina, que inibem a liberação de gama secretase e peptídeo β- amilóide e/ou sua síntese. Portanto, os compostos de sulfonamido N-cíclicos são úteis na prevenção de distúrbios cognitivos em pacientes suscetíveis a distúrbios cognitivos e/ou no tratamento de pacientes com distúrbios cogniti- vos a fim de inibir outra deteriorização em sua condição. Estado da Técnica
Doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio cerebral degenerativo clinicamente caracterizado por perda progressiva de memória, cognição, raciocínio, discernimento e estabilidade emocional que gradualmente induz à profunda deteriorização mental e finalmente à morte. AD é uma causa muito comum de enfraquecimento mental progressivo (demência) em seres huma- nos idosos e acredita-se representar a quarta causa médica mais comum de morte nos Estados Unidos. AD foi observada em raças e grupos étnicos em todo o mundo e apresenta um maior problema de saúde pública presente e futuro. A doença é atualmente estimada afetar cerca de dois a três milhões de indivíduos nos Estados Unidos somente. AD é no momento incurável. Nenhum tratamento que efetivamente previne AD ou reverte seus sintomas e curso é atualmente conhecido.
Os cérebros de indivíduos com AD exibem lesões características denominadas placas senis (ou amilóides), angiopatia amilóide (depósitos amilóides em vasos sangüíneos) e novelos neurofibrilares. Grandes núme- ros destas lesões, particularmente placas amilóides e novelos neurofibrila- res, são geralmente encontrados em diversas áreas do cérebro humano im- portantes para memória e função cognitiva em pacientes com AD. Números menores destas lesões em uma distribuição mais anatômica são também encontrados nos cérebros de seres humanos idosos que não têm AD clínica. Placas amilóides e angiopatia amilóide também caracterizam os cérebros de indivíduos com Trissomia 21 (Síndrome de Down) e Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do Tipo Dutch (HCHWA-D). No momento, um diagnóstico definitivo de AD geralmente requer observar as lesões acima mencionadas no tecido cerebral de pacientes que morreram com a doença ou, raramente, em uma pequena amostra que passaram por biópsia de teci- do cerebral tirado durante um procedimento neurocirúrgico invasivo.
O principal constituinte químico das placas amilóides e depósitos amilóides vasculares (angiopatia amilóide) característico de AD e de outros distúrbios acima mencionados é uma proteína de aproximadamente 4,2 kilo- dáltons (kD) de cerca de 39 a 43 aminoácidos designados o peptídeo β- amilóide (β AP) ou algumas vezes Αβ, ΑβΡ ou β/Α4. Peptídeo β-amilóide foi primeiro purificado e uma seqüência parcial de aminoácido foi fornecida por Glenner e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984). O procedimento de isolamento e os dados de seqüência para os primeiros 28 aminoácidos são descritos na Patente dos Estados Unidos N9 4.666.829.
Análises biológicas moleculares e químicas de proteína mostra- ram que o peptídeo β-amilóide é um pequeno fragmento de uma proteína precursora muito maior denominada proteína percursora amilóide (APP), que é normalmente produzida em muitos tecidos de vários animais, incluindo seres humanos. O conhecimento da estrutura do gene codificando APP tem demonstrado que o peptídeo β-amilóide aparece como um fragmento de peptídeo que é clivado a partir da APP por enzima(s) protease. O processa- mento seqüencial da proteína precursora pelas enzimas referidas generica- mente como beta- e gama-secretases, dão origem ao fragmento de peptídeo β-amilóide. Ambas as enzimas foram molecularmente clonadas, e caracteri- zadas para diferenciar os níveis.
Diversas linhas de evidência indicam que a deposição cerebral progressive de peptídeo β-amilóide desempenha um papel seminal na pato- gênese de AD e pode preceder sintomas cognitivos por anos ou décadas. Veja, por exemplo, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). A linha mais importan- te de evidência é a descoberta mutações de sentido incorreto de DNA no aminoácido 717 da isoforma de aminoácido 770 de APP pode ser encontra- do em membros afetados, porém não membros não afetados de diversas famílias com uma forma geneticamente determinada (familiar) de AD (Goate e outro, Nature, 349:704-706 (1990); Chartier Harlan e outro, Nature, 353:844-846 (1989); e Murrell e outro, Science, 254:97-99 (1991). Outra tal mutação, conhecida como a variante Swedish, é compreendida de uma mu- tação dupla trocando lisina^595 -metionina^596 por asparagina^595 -leucina^596 (com referência à isoforma 695 foi encontrada em uma família Swedish) foi reportada em 1992 (Mullan e outro, Nature Genet., 1:345-347 (1992). Análi- ses de ligação genética demonstraram que estas mutações, bem como cer- tas outras mutações no gene de APP, são a causa molecular específica de AD nos membros afetados de tais famílias. Além disso, uma mutação na aminoácido 693 da isoforma de aminoácido 770 de APP foi identificada co- mo a causa da doença de deposição de peptídeo β-amilóide, HCHWA-D, e uma troca de alanina por glicina no aminoácido 692 parece causar um fenó- tipo que se parece com AD em alguns pacientes, porém HCHWA-D em ou- tros. A descoberta destas e outras mutações em APP em casos genetica- mente baseados de AD prova que a alteração de metabolismo de APP, e subseqüente deposição de seu fragmento de β-amilóide peptídeo, pode cau- sar AD.
A despeito do progresso que foi feito em entendimento dos me· canismos subjacentes de AD e outras doenças relacionadas ao peptídeo β- amilóide, permanece uma necessidade de desenvolver métodos e composi- ções para tratamento da(s) doença(s). Idealmente, os métodos de tratamen- to podem vantajosamente ser baseados em fármacos que são capazes de inibir a liberação de peptídeo β-amilóide e/ou sua síntese in vivo.
Um método com respeito à inibição de síntese de peptídeo ami- lóide in vivo é inibindo-se gama secretase, a enzima responsável pela cliva- gem do terminal carbóxi resultando na produção de fragmentos de peptídeo β-amilóide de 40 ou 42 resíduos no comprimento. Os substratos imediatos à gama secretase são fragmentos de terminal carbóxi β-clivados, bem como oc- clivados (CTF) de APP. O sítio de clivagem de gama-secretase em fragmen- tos de β- e α-CTF ocorre no domínio da transmembrana prognosticada de APP. Os inibidores de gama-secretase demonstraram realizar patologia ami- lóide em modelos de camundongo transgênico (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L Z. Chen, P. from Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman1 B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska e outro, (2001). "Functional gamma- secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide leveis in brain" J Neuro- chem 76(1): 173-81).
Gama secretase é reconhecida ser um complexo de múltiplas subunidades compreendido das presenilinas (PS1 ou PS2), Nicastrin, Aph-1, e Pen 2 (De Strooper1 B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin com Presenilin generate an active gama-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner e C. Haass (2003). "Re- constitution of gama-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe e D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase IS a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, e Pen-2." Proc Natl Acad Sci USA 100(11): 6382-7). Muitas evidências indicam que PS compreende a porção catalítica • do complexo, enquanto as outras subunidades identificadas são necessárias para maturação e localização subcelular apropriadas do complexo de enzi- ma ativa (revisto em De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, e Nicastrin with Presenilin generate an active gama-Secretase complex." Neuron 38(1): 9- 12.). Consistente com esta hipótese: camundongos knock-out PS exibem significantes reduces na produção de β-amilóide (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura e F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amiloyd precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. e D. J. Selkoe (1998). "Doença de Alzheimer. A technical KO of amyloid-beta pepti- de." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Semeeis, W. Annaert, D. Collen1 L. Schoonjans e B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gama- secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); mutações de ponto de resíduos aspartato de sítio ativo putativo em domínios de trans-membrana inibem a produção de beta-amilóide em células de um modo negativo dominante (Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostas- zewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly e D. J. Selkoe (1999). "Two transmem- brane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis e gama-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly1 W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe e D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane asparta- tes in presenilin 1 and 2 are obligatory for gama-secretase activity and ami- lóide beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); isósteres de es- tado de transição com base em substrato direcionado ao sítio ativo designa- dos para inibir gama secretase diretamente conjugada à PS (Esler, W. P., W. T. KimberIy1B. L Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rah- mati, W. Xia, D. J. Selkoe e M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gama-secretase bind directly to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M., M. Xu, Μ. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio- Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil e outro, (2000). "Pho- toactivated gama-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); Finalmente, inibidores de ga- ma secretase alostéricos foram igualmente demonstrados ligar-se direta- mente à PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz e outro, (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma- secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91).
Evidência atual indica que além do processamento de APP indu- zindo à síntese de β-amilóide, gamma-secretase também media a clivagem intra-membrana de outras proteínas de transmembrana tipo I (revisto Fortini, Μ. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface- receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, veja também Struhl, G. e A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36). Digna de nota entre os substratos conhecidos da gamma-secretase é Notch 1 mamífe- ra. A proteína Notch 1 é importante para a determinação do destino celular durante o desenvolvimento, e homeostase de tecido no adulto. No envolvi- mento do ligando por meio do ecto-domínio de Notch, Notch passa por se- qüencial processamento de extracelular e intramembrana análogo à ARP. O processamento intra gama-secretase membrana de Notch mediado por gamma-secretase induz à liberação do domínio intracelular de Notch. O fragmento de NICD media a sinalização de Notch por meio da translocação para o núcleo, em que ela regula a expressão de genes mediando a diferen- ciação celular em muitos tecidos durante o desenvolvimento, bem como no adulto.
Rompimento de sinalização Notch por meio de nocaute genético (KO) resulta em fenótipo letal embriônico de camundongos (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. dei Amo, G. Weinmaster e T. Gridley (1994). "Notchl is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707- 19; Conlon, R. A., A. G. Reaume e J. Rossant (1995). "Notchl is required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). O fenótipo Notch KO é muito similar ao fenótipo observado em camundongos PS1 KO, e precisamente reproduzido por camundongos de KO duplo de PS1/PS2 (De Strooper e outro, (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice Iacking both presenilin genes exhibit early embr- yonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Ser- neels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans e B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2). Esta convergência de fenótipos obser- vada em camundongos nocautes do substrato (Notch) ou da enzima (PS) sugere que os inibidores de gama secretase que também inibem a função de Notch podem ser limitados como agentes terapêuticos devido à importância da função de Notch em tecidos de adultos (Fortini, Μ. E. (2002). "Gamma- secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84). Como camundongos nocautes de APP desenvol- vem-se normalmente e sem um fenótipo aberto, Zheng, H., M. Jiang, Μ. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, Η. H. Slunt, S. S. Sisodia, Η. Y. Chen e outro, (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, Μ. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner e outro, (1995). "beta- amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased Iocomotor activity." Cell 81(4): 525-31, a evidência cumulativa, portanto, su- gere que os preferidos inibidores de gama secretase teriam seletividade para inibir o processamento de gama secretase de APP durante o processamento de gama secretase de Notch.
Sumário da Invenção
Em üm amplo aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula I:
Compostos da Fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
(Fórmula I)
estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que
o anel A é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada anel é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, Ci-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, arilóxi, arilalquiló- xi,-S02-(Ci-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, C0-CaaIquiI-C(O)OR', hete- roarila, heterocicloalquila, arila, arilalquila, ou -SO2-NR'R", em que
cada R' e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila ou R' e R" com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel de 3-8 mem- bros opcionalmente incluindo um heteroátomo adicional tal como Ν, O ou S; o anel B é um anel heteroarila ou heterocicloalquila, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um gru- po que é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, -S(O)o-2R', hi- droxila, hidroxialquila, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, -NR'C(O)R", -NR'SO2R", -C(O)R', -CO2R', -C(O)alquilOC(O)R', -C(O)NR1R", oxo, CN, ou C0-C1alquilarila, em que a arila é opcionalmente substituída com 1-5 grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C6 alquila, -C(O)OR1, C1- C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, NO2, arilóxi, -S(O)0-2-(C1-C6 alquila), -C(O)NR1R", -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, e ^SO2NRR"; e Ri, Ria, R2, e R2a, são independentemente hidrogênio, halogê- nio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcionalmen- te substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilCrC6 alquila, arila, arilC1-C6 alquila, heteroarila, -CO2R', CONR1R11, C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcionalmente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi CrC6 alquila, C2-C6 alcanoíla, arilóxiCrC6 alquila, heteroarilóxi CrC6 alquila, -C0-C6 alquil- OC(O)NR1R", -C0-C6 alquil-NR'R", hidroxila, ou -C0-C6 alquil-0C(0)-hetero- cicloalquila, em que cada grupo arila, heteroarila, e heterocicloalquila é op- cionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R11, -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila;
R3, e R3a são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, OH, ou NR'R";
R1, e R1a, ou R2 e R2a ou R3 e R3a combinados formam =O ou =N-OR, em que R é hidrogênio, C1-C6 alquila, aril (tal como fenila) ou arilal- quila (tal como benzila ou fenetila); ou
R1, e R1a, ou R2 e R2a ou R3 e R3a juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam grupo C3-C6 cicloalquila em que um dos car- bonos é opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado de N, O ou S e em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído com C1- C6 alquila; ou
R1 e R3 formam uma ligação dupla.
Os compostos de Fórmula I inibem a liberação de peptídeo β- amilóide e/ou sua síntese e, portanto, são úteis na prevenção de doença de Alzheimer (AD) em paciente suscetíveis à AD e/ou no tratamento de pacien- tes com AD a fim de inibir outra deteriorização em sua condição. A invenção também abrange composições farmacêuticas contendo compostos de Fór- mula I, e métodos empregando tais compostos ou composições no tratamen- to de doenças cognitivas, incluindo doença de Alzheimer.
A invenção também fornece um método para tratar um paciente que tem, ou na prevenção de um paciente contrair, uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em doença de Alzheimer, para ajudar pre- venir ou retardar o início da doença de Alzheimer, para tratar pacientes com comprometimento cognitivo brando (MCI) e prevenir ou retardar o início da doença de Alzheimer naqueles que poderiam progredir de MCI à AD1 para tratar síndrome de Down, para tratar seres humanos que têm Hemorragia Cerebral Hereditária com Amiloidose do tipo Dutch, para tratar angiopatia amilóide cerebral e prevenir suas conseqüências potenciais, isto é, hemorra- gias Iobares simples e recorrentes, para tratar outras doenças degenerati- vas, incuindo demências de origem degenerativa e vascular mista, demência associada com doença de Parkinson, demência associada com degenera- ção, paralisia supranuclear progressiva, demência associada com degenera- ção basal cortical, degeneração de mácula relacionada com a idade ou tipo difuso dos corpúsculos de Lewy de doença de Alzheimer e quem está em necessidade de tal tratamento que compreende administração de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para preparar os compostos de interesse, bem como intermediários úteis na preparação de compostos de interesse.
Descrição Detalhada da Invenção
Como descrito acima, a invenção fornece compostos de Fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 2, isto é, compostos de Fórmula I, em que
o anel A é fenila ou naftila, que é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, fenilóxi, benzilóxi, -S02-(C1-C6 alquil), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, benzila, ou -SO2- NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 3, isto é, compostos de Fórmula I em que
o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolila, indolila, pirimidila, ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, halo, C1-C2 haloalquila, C1- C2 haloalcóxi, ou C0-Cialquilfenila, são opcionalmente substituídos com 1 a 5 grupos que são independentemente halogênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, C1-C6 alcanoíla, -NRR', -CO2R', -CONRR", CN ou NO2.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 4, isto é, compostos de Fórmula I em que
R1 é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil C1-C6 al- quila, fenila, bifenila, fenilC1-C6 alquila, piridila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, tetrazo- lila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiazolila, pirimidila, -CO2R', -CONR1R', C1-C6 haloalquila, hidróxi C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, fenilóxiC1-C6 alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzotienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxalinilóxi C1-C6 alquila, quinazolinilóxi C1-C6 alquila, -C0- C6 alquil-0C(O)NRR", -C0-C6 alquil-NR'R", hidroxila, -C1-C6 alquil-OC(O)- piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(O)-pirrolidinila, -C1-C6 alquil-OC(O)-morfolinila, em que cada grupo arila, heteroarila, e heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, C1-C6 alca- noíla, -C(O) NR1R", - NR1R", -0-(CH2)1-2-0-, -CO2R1 piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 4a, isto é, compostos de Fórmula I em que
R2 e R2a, são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcionalmente substitu- ido com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3-C6cicloalquila, C3-C6ci- CloalquilC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilC1-C6 alquila, naftilC1-C6 alquila, pi- ridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, -CO2R', CONRR", C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcionalmente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiCrC6 alquila, naftilóxiCrC6 alquila, piridilóxi C1-C6 alquila, pirimidilóxi CrC6 alquila, tieniló- xi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, tiazolilóxi CrC6 alquila, -C0-C6 alquil- OC(O)NR1R", -C0-C6 alquil-NR'R", hidroxila, ou -C0-C6 alquil-OC(0)-hetero- cicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo arila, heteroarila, e heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independen- temente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CrC6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)1,2-0-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 5, isto é, compostos de Fórmula 4 em que
o anel A é fenila ou naftila, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, CN, fenilóxi, benzilóxi, -S02-(C1-C6 alquil), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NR1R111 em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila; e o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, triazolopirimidila, imidazopirimidila, pirazolopiri- midila, isoxazolila, indolila, pirimidila, ou piridila, cada dos quais é opcional- mente substituído em uma posição substituível com um grupo que é inde- pendentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, benzi- la ou fenila, em que as porções cíclicas dos grupos benzila ou fenila são op- cionalmente substituídas com 1 a 5 grupos que são independentemente ha- logênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C4 haloalquila, CrC4haloal- cóxi, C1-C6 alcanoíla, -NRR, -CO2R', -CONRR", CN ou NO2.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 6, isto é, compostos de Fórmula 5 tendo a Fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que,
R12 é H, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, ou CN;
R13 é H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -CO2-(C1-C6 alquil), C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, CN, arilóxi, isocianato, -SO2-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, ou fenila; ou
R14 é H, C1-C4 alquila, -SO2-NR1R", ou halogênio;
em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C6 alquila; ou R13 e R14 e os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de benzo; ou
R10 e Rn em cada ocorrência são independentemente H, halo- gênio, ou C1-C6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com a fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos que são independentemente halogênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1 C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, CN ou NO2; ou
R10, R14, e os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de benzo.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-1, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B é pirazolila, imi- dazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazo- lila, pirimidila, ou piridila, cada dos quais não é substituído.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-2, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R2O é H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-3, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R20 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-4, isto é, compostos de Fórmula 6, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R2O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-5, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-6, isto é, compostos de Fórmula 6, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6- 3, 6-4, 6-5, ou 6-6, em que R2O é H, ou C1-C6 alquila. Em outra modalidade, R20 é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R20 é ligado a um carbono, R2O é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R2O é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-7, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R3O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 6-8, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R3O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-9, isto é, compostos de Fórmula 6, em que o anel B tem a Fórmula:
em que R30 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-10, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B tem a Fórmula:
em que R3O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-11, isto é, compostos de Fórmula 6 em que o anel B tem a Fórmula:
em que R30 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
mula 6-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6- 8, 6-9, ou 6-10, em que R30 é H, ou C1-C6 alquila. Em outra modalidade, R3O é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R30 é ligado a um car- bono, R30 é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R30 é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 6- 11b, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-8, 6-9, jSAm
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- ou 6-10, em que R30 é amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 6-12, isto é, compostos de Fórmula 6, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-13, isto é, compostos de Fórmula 6, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-14, isto é, compostos de Fórmula 6, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 6-15, isto é, compostos de Fórmula 6, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7, isto é, compostos de Fórmula 6, ou qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6- 13, 6-14, ou 6-15 em que R1 é C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6 cicloal- quilalquila, fenila, bifenila, fenilC1-C6 alquila (tal como benzila ou fenetil), feni- loxiC1-C6 alquila, ou naftilóxiC1-C6 alquila, em que cada grupo arila é opcio- nalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 al- cóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -0-(CH2)1-2-0-, -CO2R', fenila, piridazini- la, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7a, isto é, compostos de Fórmula 7, em que R2 é hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; C2-Ce alquinila, C3-C6cicloalquila, C3-C6CicloalquilC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilC1-C6 alquila, naftilC1-C6 al- quila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-Ce alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)1-2-0-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7b, isto é, compostos de Fórmula 7, em que R2 é hidrogênio, piridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi C1-Ce alquila, pirimidilóxi C1-C6 alquila, tienilóxi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, ou tiazolilóxi C1-C6 alquila, ou -C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo heteroarila e hete- rocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo Ci-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O- (CH2)1-2-0-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridi- la, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazoli- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7c, isto é, compostos de Fórmula 7, em que R2 é hidrogênio, -CO2R1, CONRR", C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcionalmente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcoxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiC1-C6 alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, -C0-C6 alquil- OC(O)NR1R", ou -C0-C6 alquil-NR'R", em que cada grupo arila é opcional- mente substituído com 1,2,3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R' e R" são independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7d, isto é, compostos de Fórmula 7, em que R2 é hidrogênio, ou -C0-C6 alquil-OC(O)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é pipera- zinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, te- traidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é opcio- nalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 1, isto é, compostos de Fórmula 6 ou qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que Ri é piridila, tiazolila, imidazolila, benzofuranila, benzoti- enila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi CrC6 alquila, benzotienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxaliniló- xi C1-C6 alquila, quinazolinilóxi C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil-OC(O) NR'R", -C1- C6 alquil-OC(0)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(O)-pirrolidinila, ou -C1-C6 alquil- OC(O)-morfolinila, em que cada heteroarila, e o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independente- mente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', fenila, piridazi- nila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazoli- la, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-1 a, isto é, compostos de Fórmula 7-1, em que R2 é hidrogênio, halo- gênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcional- mente substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloal- quila, C3-C6cicloalquilC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilC1-C6 alquila, naftilCr C6 alquila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", - NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, piri- midila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-1 b, isto é, compostos de Fórmula 7-1, em que R2 é hidrogênio, piridi- la, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi C1-C6 alquila, pirimidilóxi C1-C6 al- quila, tienilóxi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, ou tiazolilóxi C1-C6 alqui- la, ou -CO-C6 alquil-OC(O)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloal- quila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tio- morfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo heteroari- la e heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidro- xila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazoli- la, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-1 c, isto é, compostos de Fórmula 7-1, em que R2 é hidrogênio, - CO2R1, CONR1R", C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcional- mente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiCrCe alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, -CO-C6 alquil-OC(O)NR'R", ou -CO-C6 alquil-NR'R" em que cada grupo arila é opcio- nalmente substituído com 1,2,3, 4, ou 5 grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cealcanoila, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R11i -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R' e R" são independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-1 d, isto é, compostos de Fórmula 7-1, em que R2 é hidrogênio, ou - C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independen- temente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-0- -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 2, isto é, compostos de Fórmula 7-1, 7-1 a, 7-1 b, 7-1 c, ou 7-1 d, em que R1 é piridila, tiazolila, imidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, ou quinazolinila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alqui- la, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-0-, -CO2R', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são am- bos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-3, isto é, compostos de Fórmula 7-1, 7-1 a, 7-1 b, 7-1 c, ou 7-1 d, em que R1 é piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzotienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quino- xalinilóxi C1-C6 alquila, ou quinazolinilóxi C1-C6 alquila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alqui- la, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1.2-0-, -CO2R1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são am- bos Η.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-4, isto é, compostos de Fórmula 7-1, 7-1 a, 7-1 b, 7-1 c, ou 7-1 d, em que R1 é -C0-C6 alquil-OC(O)NR'R", -C0-C6 alquil-NR'R", -C1-C6 alquil-OC(O)-pi- peridinila, -Ci-C6 alquil-OC(O)-pirrolidinila, ou -C1-C6 alquil-OC(O)-morfoli- nila, em que cada o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, CrC6 alqui- la, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tia- zolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que R1 é -CO2R', -CONR1R", C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 hidroxialquila ; e R1a e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 é como definido acima e R2 é H. Em outra modalidade, R1 é como definido acima e R2 é metila, etila, ou ciclopropila. Ainda em outra modalidade, R1 é como de- finido acima e R2 é C1-C4 hidroxialquila. Em uma outra modalidade, R1 e R2 são independentemente -CO2-C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R1 e R2 são independentemente C1-C2 hidroxialquila. Ainda em outra modalidade, R1 é C1-C2 hidroxialquila e R2 é metila ou etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 7-6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6- 2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11 a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que R1 é H ou C1-C6 alcóxi, R2 é H ou C1-C6 alcóxi, e R1a e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 é C1-C6 alcóxi e R2 é H ou C1- C6 alcóxi. Em outra modalidade R1 e R2 são independentemente C1-C6 alcó- xi. Ainda em outra modalidade R1 e R2 são ambos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma dás Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que R1 e R2 são ambos C2-C4 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais halogênios (tal como F ou Cl), e Ria e R2a são ambos H. Em uma modalidade, Ri e R2 são iguais. Em uma outra modalida- de, Ri e R2 são ambos C2 alquenila substituída com dois halogênios (tal co- mo F). Ri e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que Ri e R2 são ambos CrC2 haloalquila e Ria e R2a são ambos H. Ri e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais e são -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, CF3, ou -CF2CH3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que Ri e R2 são ambos benzila ou fenetila, e Ria e R2a são ambos H. Ri e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, Ri e R2 são ambos benzila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que Ri e R2 são ambos H ou C1-C4 alquila e Ria e R2a são ambos H. Ri e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos metila. Em outra modalidade, tanto R1 quan- to R2 são ambos isopropila. Ainda em outra modalidade, um ou R1 e R2 é metila enquanto o outro é isopropila. Ainda em outra modalidade, ambos de R1 e R2 são etila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 11, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que R1 é H, C1-C4 alquila, benzila, fenetila, ou fenila, em que as porções fenilas de R1 são opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 gru- pos que são independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou CrC4 alcóxi e R2 é H ou C1-C4 alquila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 12, isto é, compostos de Fórmula 7-11 em que, R2 é H e R1 é metila, etila ou propila (n ou iso), ou R1 é H e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, apenas um de R1 e R2 é isopropila. Em outra modalidade, ape- nas um de R1 e R2 é etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-13, isto é, compostos de Fórmula 7-11 em que, R2 é H e R1 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl), ou R1 é H e R2 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl)
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 14, isto é, compostos de Fórmula 7-11 em que, R2 é H e R1 é benzila substi- tuída com um ou dois grupos que são independentemente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-15, isto é, compostos de Fórmula 7-11 em que, R2 é metila ou etila, e R1 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R-i e R2 são am- bos etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-16, isto é, compostos de Fórmula 7-11 em que, R2 é metila ou etila, e R1 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-17, isto é, compostos de Fórmula 7-11 em que, R2 é metila ou etila, e R1 é benzila substituída com um ou dois grupos que são independentemente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 18, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que R1 e R2 são independentemente H ou -CO2-C1-C4 alqui- la, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, Ri é -CO2-C1-C2 alquila e R2 é H. Em outra modalidade, Ri é -CO2-Et e R2 é H. Ainda em outra modalidade, Ri é H e R2 é -CO2-C1-C2 alquila. Ainda em outra modalidade, Ri e R2 são ambos -CO2-Et.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 19, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6-2, 6- 3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6- 14, ou 6-15, em que Ri e R3 formam uma ligação dupla e R1a e R3a são am- bos H. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é -CO2-C1-C4 alquila. Ainda em outra modalidade, R2 é -CO2-Et. Ainda em outra modalida- de, R2 é metila ou etila. Todavia ainda em outra modalidade, R2 é tiazolila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-20, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6- 15 1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que Ri é piridila, pirimidila, C3-C6 cicloalquila, ou tie- nila, R2 é H, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, e Ria e R2a são ambos H. Ri e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-21, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é piridila e R2 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-22, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é piridila e R2 é metila ou etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 7-23, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é piridila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em outra modalidade, R2 é C3 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-24, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é pirimidila e R2 é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 25, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é ppirimidila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-26, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é ppirimidila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-27, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é G3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-28, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, Ri é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-29, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade um de Ri e R2 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, ambos de R1 e R2 são C3 cicloal- quila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-30, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, Ri é tienila e R2 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-31, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, Ri é tienila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-32, isto é, compostos de Fórmula 7-20 em que, Ri é tienila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade, R2 é C3 cicloalquila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 7-33, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6- 2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que R2 é piridila, pirimidila, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 al- quila, -C1-C4 alquil-0C(0)NR'R", benzimidazolila, tiazolila, ou imidazolila, e R1 é H, metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila. Quando R1 é metila ou etila, Ri e R2 podem ser eis ou trans com re- lação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-34, isto é, compostos de Fórmula 7-33 em que, R2 é piridila, pirimidi- la, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, Ffe é tiazoli- la e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é tiazolila e R1 é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é piridila e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é piri- dila e R1 é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é pirimidila e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é pirimidila e R1 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-35, isto é, compostos de Fórmula 7-33 em que, R2 é -CO2-Me ou - CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-36, isto é, compostos de Fórmula 7-33 em que, R2 é metila, etila, ou propila (n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-37, isto é, compostos de Fórmula 7-33 em que, R2 é -CH2-OC(O)NR'R", em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C2 alquila. Em uma modali- dade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-38, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6- 11b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que R2 e R2a combinam-se para formar oxo.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-39, isto é, compostos de Fórmula 7-38 em que, R1 é H, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", em que R1 e R" são inde- pendentemente H ou C1-C4 alquila, e Ria é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-40, isto é, compostos de Fórmula 7-38 em que, R1 é H, metila ou eti- la. Em uma modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-41, isto é, compostos de Fórmula 7-38 em que, R1 é C3, C5, ou C6 ciclolalquila. Em uma modalidade, R1 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, R1 é C5 ou C6 cicloalquila. Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-42, isto é, compostos de Fórmula 7-38 em que, Ri é -C1-C2 alquil-0C(0)NR'R", em que R1 e R" são independentemente H1 metila, ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-43, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6- 11b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que R3 é NR1R", OH, halogênio, R3a é H ou halogênio; ou R3 e R3a combinam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-O- C1-C4 alquila. Ri é H, piridila, pirimidila, C1-C4 alquila; R2 é H, C1-C4 alquila, pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-44, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e Ri e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são tràns, com rela- ção um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é meti- la, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-45, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e Ri é H, metila, etila ou propila (n ou iso); e R2 é H, pirimidila, piridi- la, tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, Ri é H e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, Ri é H e R2 é tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, Ri é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, Ri é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é tiazolila, ou imidazolila. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 46, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e R1 é piridila ou pirimidila; e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-47, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; R1 é piridila, ou pirimidila; e R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imi- dazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 48, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que R1 é H e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R2 é metila. Ainda em outra modali- dade R2 é etila. Em outra modalidade R2 é propila (n ou iso).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 49, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que R2 é H e R1 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R1 é metila. Ainda em outra modali- dade R1 é etila. Em outra modalidade R1 é propila (n ou iso).
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-50, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que, R3 é halogê- nio; R3a é H ou halogênio; e R1 e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é metila ou etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R3 e R3a são iguais. Quando R3 e R3a são iguais, eles podem ambos ser F.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-51, isto é, compostos de Fórmula 7-43 em que, R3 é OH; R3a é Η; e R1 e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao ou- tro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é metila ou etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R1 é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou i- so), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-52, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6- 15 11b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que R3 e R3a combinam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-O-C1-C4 alquila; Ri é H, piridila, pirimidila, C1-C4 alquila (metila, etil), ou C3-C6 cicloalquila; R2 é H, C1-C4 alquila (metila, etila, isopro- pila), pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 53, isto é, compostos de Fórmula 7-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar oxo; e R1 é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-54, isto é, compostos de Fórmula 7-53 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-55, isto é, compostos de Fórmula 7-52 em que, R3 e R3a com- binam-se para formar oxo; e Ri é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 56, isto é, compostos de Fórmula 7-55 em que, Ffe é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, Ffe é etila, ainda em ou- tra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1- C4 alquila, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-57, isto é, compostos de Fórmula 7-52 em que, Ri e R2 são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-58, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 7-53 ou 7- 55 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma modali- dade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R1 é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, Ri é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 59, isto é, compostos de Fórmula 7-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-OH; e Ri é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-60, isto é, compostos de Fórmula 7-59 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, Ri é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, Ri é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-61, isto é, compostos de Fórmula 7-52 em que, R3 e R3a com- binam-se para formar =N-OH; e Ri é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 62, isto é, compostos de Fórmula 7-61 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em ou- tra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1- C4 alquila, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-63, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 7-59 ou 7- 61 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma modali- dade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, Ri é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, Ri é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 64, isto é, compostos de Fórmula 7-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-O-C1-C4 alquila; e Ri é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidila. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-65, isto é, compostos de Fórmula 7-64 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com rela- ção um ao outro/Ainda em outra modalidade, Ri é pirimidila e R2 é H. Toda- via ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modali- dade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-66, isto é, compostos de Fórmula 7-52 em que, R3 e R3a combinam-se pa- ra formar =N-O-C1-C4 alquila; e R1 é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropil).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7- 67, isto é, compostos de Fórmula 7-66 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em ou- tra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando R1 é C1- C4 alquila, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 7-68, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 7-64 ou 7- 66 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma modali- dade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, Ri é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, Ri é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 7-69, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6- 2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11 a, 6-11 b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que R1 é piridila, pirimidila, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 al- quila, -C1-C4 alquil-0C(0)NR'R", benzimidazolila, tiazolila, ou imidazolila, e R2 é Η, metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou CrC4 alquila. Quando R2 é metila ou etila, Ri e R2 podem ser eis ou trans com re- lação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-70, isto é, compostos de Fórmula 7-69 em que, Ri é piridila, pirimidi- la, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-71, isto é, compostos de Fórmula 7-69 em que, Ri é -CO2-Me ou - CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-72, isto é, compostos de Fórmula 7-69 em que, Ri é metila, etila, ou propila (n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 7-73, isto é, compostos de Fórmula 7-69 em que, Ri é -CH2- OC(O)NR1R", em que R1 e R" são independentemente H ou CrC2 alquila. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 7-74, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 6-1, 6- 2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6a, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14, ou 6-15, em que Ri é -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R"; R2 é H ou -CrC4 al- quil-0C(0)NR'R"; e R1a, R2, R3, e R3a são H; em que R' e R" são indepen- dentemente H ou C1-C3 alquila. Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos - CH2-OC(O)NR1R". Ainda em outra modalidade, R' e R" são ambos H, metila ou etila. Ainda em outra modalidade, pelo menos um de R' e R" é isopropila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 7 até e incluindo 7-74, em que R10, R11, R12, R13, e R14 são independente- mente um do outro H, halo, CF3, CHF2 ou metila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-1, isto é, compostos de Fórmula 8, em que R12 e R14 são inde- pendentemente H, halo, ou metila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-2, isto é, compostos de Fórmula 8, em que R13 é H, halogênio (em um aspecto, F ou Cl), C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -C02-(C1-C6 alquila), C1-C6 alcóxi, CF3, OCF3, ou CN.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-3, isto é, compostos de Fórmula 8 em que R13 é fenilóxi, -SO2- (C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, oxazolila, pirazolila, tiazolila, imida- zolila, piridila, furanil tienila, ou fenila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-4, isto é, compostos de Fórmula 8, em que R13 é -NR1R".
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-5, isto é, compostos de Fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-5, em que R13 é cloro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-6, isto é, compostos de Fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-5, em que R13 é flúor.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-7, isto é, compostos de Fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-5, em que R13 é CF3.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-8, isto é, compostos de Fórmula 8, 8-1, 8-2, ou 8-5, em que R13 é OCF3.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 8-9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmu- las 8, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, ou 8-8, em que R12, Rm R10 e Rn são H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 9, isto é, compostos de Fórmula 4, em que o anel A é C3-C6 cicloalquila, que é opcionalmente substituída em uma posição substituível com halogênio, C1- C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, -SO2- (C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila; e o anel B é pira- zolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolila, pirimidila.or piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10, isto é, compostos de Fórmula 9 tendo a seguinte Fórmulas:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Fórmula 10
o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, fenilóxi, benzilóxi,-S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NR1R", em que cada R' e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-1, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxa- zolila, pirimidila ou piridila, cada dos quais é não-substituído.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-2, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R20 é H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-3, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R2O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-4, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R2O é H1 C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-5, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
em que R20 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-6, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R20 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10-3, 10-4, 10-5, ou 10-6, em que R2O é H, ou C1-C6 alquila. Em outra moda- lidade, R20 é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R20 é ligado a um carbono, R20 é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R20 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-7, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R30 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-8, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-9, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-10, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la: <formula>formula see original document page 39</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-11, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Ainda em outro aspect, a invencao fornece compostos de For- mula 10-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10-8, 10-9, ou 10-10, em que R3O é H1 ou C1-C6 alquila. Em outra modalida- de, R3O é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R30 é ligado a um carbono, R3O é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R3O é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 10-11b, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10-8, 10-9, ou 10-10, em que R30 é amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-12, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- Ia:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-13, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- 39 mula 10-14, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 10-15, isto é, compostos de Fórmula 10, em que o anel B tem a Fórmu- la:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11, isto é, os compostos de fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15, em que R1 é C1C6 alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6 cicloalqui- lalquila, fenila, bifenila, fenilCi-C6 alquil (tal como benzila ou fenetila), feniló- XiC1-C6 alquila, ou naftilóxiC1-C6 alquila, em que cada grupo arila é opcio- nalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 al- cóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)i-2-O-, -CO2R', fenila, piridazini- la, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11a, isto é, compostos de Fórmula 11, em que R2 é hidrogênio, halogê- nio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcionalmen- te substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilCrC6 alquila, naftilC1-C6 al- quila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11b, isto é, compostos de Fórmula 11, em que R2 é hidrogênio, piridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi CrC6 alquila, pirimidilóxi CrC6 alquila, tienilóxi CrC6 alquila, pirrolilóxi CrC6 alquila, ou tiazolilóxi CrC6 alquila, ou -C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo heteroarila e hete- rocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, CrC6 alquila, Ci-C6 alcóxi, CrC6alcanoíla, halo CrC4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)i-2- O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N- metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11 c, isto é, compostos de Fórmula 11, em que R2 é hidrogênio, -CO2R', CONRR", Ci-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcionalmente substituído com CrC4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiCrC6 alquila, naftilóxiCrC6 alquila, -C0-C6 alquil- OC(O)NR1R", ou -C0-C6 alquil-NR'R", em que cada grupo arila é opcional- mente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1.2-0-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11d, isto é, compostos de Fórmula 11, em que R2 é hidrogênio, ou -C0- C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é pipe- razinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é op- cionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CrC6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-1, isto é, os compostos de fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que Ri é piridila, tiazolila, imidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quina- zolinila, piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzotienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quino- xalinilóxi C1-C6 alquila, quinazolinilóxi C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil-OC(O) NR1R", -C1-C6 alquil-OC(O)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(O)-pirrolidinila, ou - C1-C6 alquil-OC(O)-morfolinila, em que cada heteroarila, e o grupo heteroci- cloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são in- dependentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R11, hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', feni- la, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são am- bos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-1a, isto é, compostos de Fórmula 11-1, em que R2 é hidrogênio, ha- logênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcio- nalmente substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3- C6cicloalquila, C3-C6C1cIoaIquiIC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilC1-C6 alquila, naftilCrCe alquila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cealcanoila, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pi- rimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-1b, isto é, compostos de Fórmula 11-1, em que R2 é hidrogênio, pi- ridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi C1-C6 alquila, pirimidilóxi C1-C6 alquila, tienilóxi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, ou tiazolilóxi C1-C6 al- quila, ou -C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterociclo- alquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo hetero- arila e heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)i-2-0-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-1c, isto é, compostos de Fórmula 11-1, em que R2 é hidrogê- nio, -CO2R', CONR R", C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é op- cionalmente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi C1- C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiC1-C6 alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, -C0-C6 alquil-0C(0)NR'R", ou -C0-C6 alquil-NR'R", em que cada grupo arila é opcio- nalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)i-2-0-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11 -1 d, isto é, compostos de Fórmula 11 -1, em que R2 é hidrogênio, ou - C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independente- mente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 al- quila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-2, isto é, compostos de Fórmula 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1c, ou 11- 1d, em que R1 é piridila, tiazolila, imidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, ou quinazolinila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR1R", hidroxila, -O- (CH2)1-2-O-, -CO2R1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-3, isto é, compostos de Fórmula 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1c, ou 11- 1d, em que Ri é piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzo- tienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxalinilóxi C1-C6 alquila, ou quinazolinilóxi C1-C6 alquila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são am- bos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-4, isto é, compostos de Fórmula 11-1, 11-1a, 11 -1b, 11-1c, ou 11- 1d, em que R1 é -C0-C6 alquil-OC(O)NR'R", -C0-C6 alquil-NR'R", -C1-C6 alquil- OC(O)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(0)-pirrolidinila, ou -C1-C6 alquil-OC(O)- morfolinila, em que cada o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substitu- ído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tia- zolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, ΙΟ- 11 a, 10-11 b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 é -CO2R', -CONR1R", C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 hidroxialquila; e Ria e R2a são ambos H. Em uma modalidade, Ri é como definido acima e R2 é H. Em outra modalidade, Ri é como definido acima e R2 é metila, etila, ou ciclopropila. Ainda em outra mo- dalidade, Ri é como definido acima e R2 é C1-C4 hidroxialquila. Em uma ou- tra modalidade, Ri e R2 são independentemente -CO2-C1-C4 alquila. Em ou- tra modalidade, Ri e R2 são independentemente C1-C2 hidroxialquila. Ainda em outra modalidade, Ri é C1-C2 hidroxialquila e R2 é metila ou etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 11-6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, ΙΟ- 11 a, 10-11 b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 é H ou C1-C6 alcóxi, R2 é H ou C1-Ce alcóxi, e R1a e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 é C1-Ce alcóxi e R2 é H ou C1-Ce alcóxi. Em outra modalidade R1 e R2 são in- dependentemente C1 -Cô alcóxi. Ainda em outra modalidade R1 e R2 são am- bos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 e R2 são ambos C2-C4 alquenila opcionalmente substituída com um ou mais halogênios (tal como F ou Cl), e Ria e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais. Em uma outra modalidade, R1 e R2 são ambos C2 alquenila substituída com dois halogênios (tal como F). R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 e R2 são ambos C1-C2 haloalquila e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais e são -CH2F, - CH2CF3, -CH2CHF2, CF3, ou -CF2CH3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a,
10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 e R2 são ambos benzila ou fenetila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos benzila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10- 1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10- 11 a, 10-11 b, 1 0-12,10-13,10-14, ou 10-15, em que R1 e R2 são ambos H ou C1-C4 alquila e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos metila. Em outra modalidade, tanto R1 quanto R2 são ambos isopropila. Ainda em outra modalidade, one ou R1 e R2 é metila enquanto o outro é isopropila. Ainda em outra modalidade, ambos de R-1 e R2 são etila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-11, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10- 1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10- 1, 1a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 é H, C1-C4 alquila, benzila, fenetila, ou fenila, em que as porções fenilas de R1 são opcional- mente substituídas com 1, 2, ou 3 grupos que são independentemente halo- gênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi e R2 é H ou C1-C4 alquila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11- 12, isto é, compostos de Fórmula 11-11 em que, R2 é H e R1 é metila, etila ou propila (n ou iso), ou R1 é H e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, apenas um de R1 e R2 é isopropila. Em outra modalidade, apenas um de R1 e R2 é etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-13, isto é, compostos de Fórmula 11-11 em que, R2 é H e R1 é feni- la substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl), ou R1 é H e R2 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl).
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11- 14, isto é, compostos de Fórmula 11-11 em que, R2 é H e R1 é benzila subs- tituída com um ou dois grupos que são independentemente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-15, isto é, compostos de Fórmula 11-11 em que, R2 é metila ou eti- la, e R1 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-16, isto é, compostos de Fórmula 11-11 em que, R2 é metila ou etila, e R1 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-17, isto é, compostos de Fórmula 11-11 em que, R2 é metila ou eti- la, e R1 é benzila substituída com um ou dois grupos que são independen- temente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-18, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10- 1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10- 11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 e R2 são indepen- dentemente H Ou -CO2-C1-C4 alquila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 po- dem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 é - CO2-C1-C2 alquila e R2 é H. Em outra modalidade, R1 é -CO2-Et e R2 é H. Ainda em outra modalidade, R1 é H e R2 é -CO2-C1-C2 alquila. Ainda em ou- tra modalidade, R1 e R2 são ambos -CO2-Et.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-19, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10- 1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10- 11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 e R3 formam uma ligação dupla e Ria e R3a são ambos H. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é -CO2-CrC4 alquila. Ainda em outra modalidade, R2 é -CO2-Et. Ainda em outra modalidade, R2 é metila ou etila. Todavia ainda em outra modalidade, R2 é tiazolila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-20, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11 a, 10-11 b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que Ri é piridila, pirimidi- la, C3-C6 cicloalquila, ou tienila, R2 é H, CrC4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, e Ria e R2a são ambos H. Ri e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-21, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, Ri é piridila e R2 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-22, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, Ri é piridila e R2 é metila ou etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 11-23, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, Ri é piridila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em outra modalidade, R2 é C3 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-24, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, Ri é pirimidila e R2 é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-25, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, Ri é pirimidila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-26, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, Ri é pirimidila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-27, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, Ri é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é H. Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-28, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-29, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade um de R1 e R2 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, ambos de R1 e R2 são C3 cicloal- quila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-30, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, R1 é tienila e R2 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-31, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, R1 é tienila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-32, isto é, compostos de Fórmula 11-20 em que, R1 é tienila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade, R2 é C3 cicloalquila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 11-33, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R2 é piridila, pirimidi- la, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", benzimida- zolila, tiazolila, ou imidazolila, e R1 é H, metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila. Quando R1 é metila ou etila, R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-34, isto é, compostos de Fórmula 11-33 em que, R2 é piridila, piri- midila, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, R2 é tiazolila e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é tiazolila e R1 é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é piridila e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é piridila e R1 é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é pirimidila e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é pirimidila e R1 é metila ou etila. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-35, isto é, compostos de Fórmula 11-33 em que, R2 é -CO2-Me ou -CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-36, isto é, compostos de Fórmula 11-33 em que, R2 é metila, etila, ou propila (either n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-37, isto é, compostos de Fórmula 11-33 em que, R2 é -CH2- OC(O)NR'R", em que R' e R" são independentemente H ou C1-C2 alquila. Em uma modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-38, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R2 e R2a combinam-se para formar oxo.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-39, isto é, compostos de Fórmula 11-38 em que, R1 é H, C1-C4 al- quila, C3-C6 cicloalquila, ou -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila, e Ria é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-40, isto é, compostos de Fórmula 11-38 em que, R1 é H, metila ou etila. Em uma modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é metila ou eti- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-41, isto é, compostos de Fórmula 11-38 em que, R1 é C3, C5, ou C6 ciclolalquila. Em uma modalidade, R1 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, R1 é C5 ou C6 cicloalquila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-42, isto é, compostos de Fórmula 11-38 em que, R1 é -C1-C2 alquil-OC(O)NR'R", em que R1 e R" são independentemente H, metila, ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-43, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R3 é NR1R", OH, halogênio, R3a é H ou halogênio; ou R3 e R3a combinam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-O-CrC4 alquila. Ri é H, piridila, pirimidila, CrC4 alquila; R2 é H, CrC4 alquila, pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-44, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que, R3 é NR'R"; R3a é H; e Ri e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são trans, com rela- ção um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é meti- la, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-45, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e Ri é H, metila, etila ou propila (n ou iso); e R2 é H, pirimidila, piridi- la, tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, Ri é H e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, Ri é H e R2 é tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, Ri é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, Ri é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é tiazolila, ou imidazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-46, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e R1 é piridila ou pirimidila; e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-47, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que, R3 é NR'R"; R3a é H; R1 é piridila, ou pirimidila; e R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imi- dazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-48, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que R1 é H e R2 é metila, eti- la ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R2 é metila. Ainda em outra modalidade R2 é etila. Em outra modalidade R2 é propila (n ou iso).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-49, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que R2 é H e R1 é metila, eti- la ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R1 é metila. Ainda em outra modalidade R1 é etila. Em outra modalidade R1 é propila (n ou iso).
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-50, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que, R3 é halo- gênio; R3a é H ou halogênio; e R1 e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R3 e R3a são iguais. Quando R3 e R3a são iguais, eles podem ambos ser F.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-51, isto é, compostos de Fórmula 11-43 em que, R3 é OH; R3a é H; e R1 e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são trans, com rela- ção um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é metila ou etila e R2 é meti- la, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-52, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10,
10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R3 e R3a combinam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-0-C1-C4 alquila; Ri é H, piridi- la, pirimidila, C1-C4 alquil (metila, etil), ou C3-C6 cicloalquila; R2 é H, C1-C4 alquil (metila, etila, isopropil), pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-53, isto é, compostos de Fórmula 11-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar oxo; e Ri é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-54, isto é, compostos de Fórmula 11-53 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-55, isto é, compostos de Fórmula 11-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar oxo; e Ri é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-56, isto é, compostos de Fórmula 11-55 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-57, isto é, compostos de Fórmula 11-52 em que, Ri e R2 são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-58, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 11-53 ou 11-55 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R1 é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, R1 é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-59, isto é, compostos de Fórmula 11-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-OH; e R1 é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-60, isto é, compostos de Fórmula 11-59 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ci- clopropila e R2 é Η.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-61, isto é, compostos dê Fórmula 11-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-OH; e Ri é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-62, isto é, compostos de Fórmula 11-61 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-63, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 11-59 ou 11-61 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, Ri é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, R1 é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-64, isto é, compostos de Fórmula 11-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-O-C1-C4 alquila; e Ri é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidi- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-65, isto é, compostos de Fórmula 11-64 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-66, isto é, compostos de Fórmula 11-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-O-C1-C4 alquila; e Ri é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-67, isto é, compostos de Fórmula 11-66 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-68, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 11-64 ou 11-66 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R1 é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, R1 é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 11-69, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10- 11a, 10-11b, 10-12, 10-13,10-14, ou 10-15, em que R1 é piridila, pirimidila, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, -C1-C4 alquil-0C(0)NR'R", benzimidazolila, tiazolila, ou imictàzolila, e R2 é H, metila, ou etila; em que R1 e R" são inde- pendentemente H ou C1-C4 alquila. Quando R2 é metila ou etila, R1 e R2 po- dem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-70, isto é, compostos de Fórmula 11-69 em que, R1 é piridila, piri- midila, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-71, isto é, compostos de Fórmula 11-69 em que, R1 é -CO2-Me ou -CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-72, isto é, compostos de Fórmula 11-69 em que, R1 é metila, etila, ou propila (n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-73, isto é, compostos de Fórmula 11-69 em que, R1 é -CH2- OC(O)NR1R", em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C2 alquila. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 11-74, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6a, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10- 11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, ou 10-15, em que R1 é -C1-C4 alquil- OC(O)NR1R"; R2 é H ou -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R"; e R1a, R2, R3, e R3a são H; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C3 alquila. Em uma mo- dalidade, R1 e R2 são ambos -CH2-OC(O)NR1R". Ainda em outra modalida- de, R1 e R" são ambos H, metila ou etila. Ainda em outra modalidade, pelo menos um de R1 e R" é isopropila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-75, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, até e incluindo 10-15, ou qualquer uma das Fórmulas 11, até e incluindo 11 -74, em que o grupo C3-C8 cicloalquila é ciclopropila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-76, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, até e incluindo 10-15, ou qualquer uma das Fórmulas 11, até e incluindo 11 -74, em que o grupo C3-C8 cicloalquila é ciclobutila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-77, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, até e incluindo 10-15, ou qualquer uma das Fórmulas 11, até e incluindo 11 -74, em que o grupo C3-C8 cicloalquila é ciclopentila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-78, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, até e incluindo 10-15, ou qualquer uma das Fórmulas 11, até e incluindo 11-74, em que o grupo C3-C8 cicloalquila é cicloexila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 11-79, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 10, até e incluindo 10-15, ou qualquer uma dás Fórmulas 11, até e incluindo 11 -74, em que o grupo C3-C8 cicloalquila é cicloeptila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 11-80, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 10, até e incluindo 10-15, ou qualquer uma das Fórmulas 11, até e incluindo 11 -74, em que o grupo C3-C8 cicloalquila é ciclooctila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 12, isto é, compostos de Fórmula 4, em que o anel A é heteroarila, que é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi.arilalquilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1- C6 alcanoíla, heteroarila, arila, ou -SO2-NR1R", em que cada R1 e R" é inde- pendentemente H ou C1-C6 alquila; e
o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila,, isoxazolila, pirimidila ou piridila cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 13, isto é, compostos de Fórmula 12, das Fórmulas:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Fórmula 13
em que
o grupo heteroarila é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcó- xi, hidroxila, CN, arilóxi, arilalquilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 al- canoíla, piridila, fenila, ou -S02-NR'R", em que cada R1 e R" é independen- temente H ou C1-C6 alquila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-1, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolila, pirimidila ou piridila, cada dos quais é não-substi- tuído.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-2, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que R2O é H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-3, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula: <formula>formula see original document page 60</formula>
em que R2O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-4, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que R2O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-5, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que R2O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-6, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que R20 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 13-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13-3, 13-4, 13-5, ou 13-6, em que R20 é H, ou C1-C6 alquila. Em outra moda- lidade, R2O é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R2O é ligado a um carbono, R2O é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R2O é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-7, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que R3O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-8, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-9, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-10, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 61</formula> Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-11, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 13-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13-8, 13-9, ou 13-10, em que R30 é H, ou C1-C6 alquila. Em outra modalida- de, R30 é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R30 é ligado a um carbono, R30 é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R30 é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-11b, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13-8, 13-9, ou 13-10, em que R30 é amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-12, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-13, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-14, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula: <formula>formula see original document page 63</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 13-15, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 13, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 63</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmu- las 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13- 12, 13-13, 13-14, ou 13-15, em que R1 é C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, C3- Og cicloalquilalquila, fenila, bifenila, fenilC1-C6 alquil (tal como benzila ou fe- netila), fenilóxiC1-C6 alquila, ou naftilóxiC1-C6 alquila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são inde- pendentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R1, feni- la, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são am- bosH.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14a, isto é, compostos de Fórmula 14, em que R2 é hidrogênio, halogê- nio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcionalmen- te substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilC1-C6 alquila, naftilC1-C6 al- quila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R11, hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14b, isto é, compostos de Fórmula 14, em que R2 é hidrogênio, piridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi C1-C6 alquila, pirimidilóxi C1-C6 alquila, tienilóxi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, ou tiazolilóxi C1-C6 alquila, ou - C0-C6 alquil-OC(O)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo heteroarila e hete- rocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O- (CH2)1-2-O-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridi- la, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazoli- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14c, isto é, compostos de Fórmula 14, em que R2 é hidrogênio, -CO2R', CONR1R", C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcionalmente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiC1-C6 alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, -Co-C6 alquil- OC(O)NR'R", -C0-C6 alquil-NR'R", em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogê- nio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR', fenila, piri- dazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pi- razolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R1 e R" são inde- pendentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14d, isto é, compostos de Fórmula 14, em que R2 é hidrogênio, ou -C0- C6 alquil-OC(O)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é pipe- razinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é op- cionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)12-0-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-1, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que Ri é piridila, tiazolila, imidazolila, ben- zofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxali- nila, quinazolinila, piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, ben- zotienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 al- quila, quinoxalinilóxi C1-C6 alquila, quinazolinilóxi C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil- OC(O) NR1R", -C1-C6 alquil-0C(0)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(O)- pirrolidinila, ou -Ci-C6 alquil-OC(0)-morfolinila, em que cada heteroarila, e o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, halo Cr C4 alquila, halo CrC4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)i.2-0-, - CO2R11 fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pira- zolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-1 a, isto é, compostos de Fórmula 14-1, em que R2 é hidrogênio, ha- logênio, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcio- nalmente substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3- C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilCrC6 alquila, naftilCi-C 6 alquila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CrC6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, - C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2, O-C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-1 b, isto é, compostos de Fórmula 14-1, em que R2 é hidrogênio, pi- ridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi CrC6 alquila, pirimidilóxi C1-C6 alquila, tienilóxi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, ou tiazolilóxi C1-C6 al- quila, ou -C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterociclo- alquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo hetero- arila e heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais gru- pos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidro- xila, -0-(CH2)i-2-0-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazoli- la, piridila, N-mêtil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-1c, isto é, compostos de Fórmula 14-1, em que R2 é hidrogênio, -CO2R1, CONR1R", C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcionalmente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi CrC6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiC1-C6 alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, -Co-C6 alquil- OC(O)NR1R", -C0-C6 alquil-NR'R",em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogê- nio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)1-2-0-, -C(O)OR', fenila, piri- dazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pi- razolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R1 e R" são inde- pendentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-1 d, isto é, compostos de Fórmula 14-1, em que R2 é hidrogênio, ou - C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independente- mente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CrC6alcanoíla, halo C1-C4 al- quila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR'R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, - C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pi- razolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-2, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 14-1, 14-1 a, 14-1 b, 14-1c, ou 14-1 d, em que Ri épiridila, tiazolila, imi- dazolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolini- la, quinoxalinila, ou quinazolinila, em que cada grupo heteroarila é opcional- mente substituído com um ou mais grupos que são independentemente ha- logênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, - C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)1-2-0-, -CO2R', fenila, piridazinila, pi- razinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxa- diazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-3, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 14-1, 14-1 a, 14-1 b, 14-1c, ou 14-1 d, em que Ri é piridilóxi CrC6 alqui- la, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzotienilóxi CrC6 alquila, quinolinilóxi Cr C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxalinilóxi C1-C6 alquila, ou qui- nazolinilóxi C1-C6 alquila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1.^-, -CO2R', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimi- dila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxa- zolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-4, isto é, compostos de acordo com a Fórmula 14-1, 14-1 a, 14-1 b, 14-1c, ou 14-1 d, em que Ri é -C0-C6 alquil-0C(0)NR'R", -C0-C6 al- quil-NR'R", -C1-C6 alquil-0C(0)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(0)-pirrolidinila, ou -C1-C6 alquil-OC(0)-morfolinila, em que cada o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independente- mente halogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)1-2-0-, -CO2R', fenila, piridazi- nila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazoli- la, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H. Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-5, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11 a, 13-11 b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que Ri é -CO2R', - CONR1R", Ci-C4 haloalquila, ou C1-C4 hidroxialquila; e Ria e R2a são ambos
H. Em uma modalidade, Ri é como definido acima e R2 é H. Em outra moda- lidade, R1 é como definido acima e R2 é metila, etila, ou ciclopropila. Ainda em outra modalidade, Ri é como definido acima e R2 é C1-C4 hidroxialquila. Em uma outra modalidade, Ri e R2 são independentemente -CO2-C1-C4 al- quila. Em outra modalidade, Ri e R2 são independentemente C1-C2 hidroxi- alquila. Ainda em outra modalidade, Ri é C1-C2 hidroxialquila e R2 é metila ou etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 14-6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13- 11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que Ri é H ou C1-C6 alcóxi, R2 é H ou CrC6 alcóxi, e Ria e R2a são ambos H. Em uma modalidade, Ri é CrC6 alcóxi e R2 é H ou CrC6 alcóxi. Em outra modalidade Ri e R2 são in- dependentemente CrC6 alcóxi. Ainda em outra modalidade Ri e R2 são am- bos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a,
13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 e R2 são ambos C2-C4 al- quenila opcionalmente substituída com um ou mais halogênios (tal como F ou Cl), e R1a e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais. Em uma outra modalidade, R1 e R2 são ambos C2 alquenila substituída com dois halogênios (tal como F). R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que Ri e R2 são ambos C1-C2 ha- loalquila e Ria e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com rela- ção um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais e são -CH2F, - CH2CF3, -CH2CHF2, CF3, ou -CF2CH3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 e R2 são ambos benzila ou fenetila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com rela- ção um ao outro. Em uma modalidade, Ri e R2 são ambos benzila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13- 1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13- 11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 e R2 são ambos H ou C1-C4 alquila e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos metila. Em outra modalidade, tanto R1 quanto R2 são ambos isopropila. Ainda em outra modalidade, one ou R1 e R2 é metila, enquanto o outro é isopropila. Ainda em outra modalidade, ambos de R1 e R2 são etila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-11, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13- 1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13- 11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 é H, C1-C4 alquila, benzila, fenetila, ou fenila, em que as porções fenilas de R1 são opcional- mente substituídos com 1, 2, ou 3 grupos que são independentemente halo- gênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi e R2 é H ou C1-C4 alquila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14- 12, isto é, compostos de Fórmula 14-11 em que, R2 é H e R1 é metila, etila ou propila (n ou iso), ou R1 é H e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, apenas um de R1 e R2 é isopropila. Em outra modalidade, apenas um de R1 e R2 é etila. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-13, isto é, compostos de Fórmula 14-11 em que, R2 é H e Ri é feni- la substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl), ou Ri é H e R2 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl)
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14- 14, isto é, compostos de Fórmula 14-11 em que, R2 é H e Ri é benzila subs- tituída com um ou dois grupos que são independentemente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-15, isto é, compostos de Fórmula 14-11 em que, R2 é metila ou eti- la, e Ri é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-16, isto é, compostos de Fórmula 14-11 em que, R2 é metila ou etila, e R1 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-17, isto é, compostos de Fórmula 14-11 em que, R2 é metila ou eti- la, e R1 é benzila substituída com um ou dois grupos que são independen- temente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-18, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13- 1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13- 11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 e R2 são independen- temente H ou -CO2-C1-C4 alquila, e Ria e R2a são ambos H. R e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 é -CO2- C1-C2 alquila e R2 é H. Em outra modalidade, Ri é -CO2-Et e R2 é H. Ainda em outra modalidade, R1 é H e R2 é -CO2-C1-C2 alquila. Ainda em outra mo- dalidade, Ri e R2 são ambos -CO2-Et.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-19, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13- 1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13- 11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 e R3 formam uma ligação dupla e Ria e R3a são ambos H. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é -CO2-C1-C4 alquila. Ainda em outra modalidade, R2 é -CO2-Et Ainda em outra modalidade, R2 é metila ou etila. Todavia ainda em outra modalidade, R2 é tiazolila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-20, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11,
13-11 a, 13-11 b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 é piridila, pirimidi- la, C3-C6 cicloalquila, ou tienila, R2 é H, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, e
Ria e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-21, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é piridila eR2éH.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-22, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é piridila e R2 é metila ou etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 14-23, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é piridila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em outra modalidade, R2 é C3 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-24, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é pirimidila e R2 éH.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-25, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é pirimidila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-26, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é pirimidila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-27, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é Η.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-28, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-29, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade um de Ri e R2 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, ambos de Ri e R2 são C3 cicloal- quila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-30, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é tienila e R2 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-31, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, R1 é tienila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-32, isto é, compostos de Fórmula 14-20 em que, Ri é tienila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade, R2 é C3 cicloalquila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 14-33, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11 a, 13-11 b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R2 é piridila, pirimidi- la, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", benzamida- zolila, tiazolila, ou imidazolila, e R1 é H, metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila. Quando R1 é metila ou etila, R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-34, isto é, compostos de Fórmula 14-33 em que, R2 é piridila, piri- midila, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, R2 é tiazolila e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é tiazolila e R1 é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é piridila e R1 é H. Em outra modalidade, R2 é piridila e R1 é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é pirimidila e R1 é Η. Em outra modalidade, Ffe é pirimidila e Ri é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-35, isto é, compostos de Fórmula 14-33 em que, R2 é -CO2-Me ou -CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-36, isto é, compostos de Fórmula 14-33 em que, R2 é metila, etila, ou propila (n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-37, isto é, compostos de Fórmula 14-33 em que, R2 é -CH2- OC(O)NR1R", em que R' e R" são independentemente H ou CrC2 alquila. Em uma modalidade, Ri é H. Em outra modalidade, R1 é etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-38, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R2 e R2aCom- binam-se para formar oxo.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-39, isto é, compostos de Fórmula 14-38 em que, Ri é H, C1-C4 al- quila, C3-C6 cicloalquila, ou -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila, e R1a é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-40, isto é, compostos de Fórmula 14-38 em que, R1 é H, metila ou etila. Em uma modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é metila ou eti- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-41, isto é, compostos de Fórmula 14-38 em que, R1 é C3, C5, ou C6 ciclolalquila. Em uma modalidade, R1 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, R1 é C5 ou C6 cicloalquila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-42, isto é, compostos de Fórmula 14-38 em que, R1 é -C1-C2 alquil-OC(O)NR'R", em que R1 e R" são independentemente H, metila, ou etila. Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-43, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R3 é NR1R", OH, halogênio, R3a é H ou halogênio; ou R3 e R3a combinam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-O-C1-C4alquila. R1 é H, piridila, pirimidila, C1-Ç4 alquila; R2 é H, Ci-C4 alquila, pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-44, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e R1 e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são trans, com rela- ção um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é metila ou etila e R2 é meti- Ia, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R1 é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-45, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que, R3 é NR'R"; R3a é H; e R1 é H, metila, etila ou propila (n ou iso); e R2 é H, pirimidila, piridi- Ia, tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, R1 é H e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R1 é H e R2 é tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, R1 é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R1 é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é tiazolila, ou imidazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-46, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e R1 é piridila ou pirimidila; e R2 é H. Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-47, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; Ri é piridila, ou pirimidila; e R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imi- dazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-48, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que Ri é H e R2 é metila, eti- Ia ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R2 é metila. Ainda em outra modalidade R2 é etila. Em outra modalidade R2 é propila (n ou iso).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-49, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que R2 é H e Ri é metila, eti- la ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila. Ainda em outra modalidade Ri é etila. Em outra modalidade Ri é propila (n ou iso).
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-50, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que, R3 é halo- gênio; R3a é H ou halogênio; e Ri e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R3 e R3a são iguais. Quando R3 e R3a são iguais, eles podem ambos ser F.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-51, isto é, compostos de Fórmula 14-43 em que, R3 é OH; R3a é H; e Ri e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são trans, com rela- ção um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é meti- la, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-52, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11 a, 13-11 b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R3 e R3a com- binam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-O-C1-C4 alquila; Ri é H, piridila, pirimidila, C1-C4 alquil (metila, etil), ou C3-C6 cicloalquila; R2 é H, C1-C4 alquil (metila, etila, isopropil), pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-53, isto é, compostos de Fórmula 14-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar oxo; e R1 é C3-Ce cicloalquila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-54, isto é, compostos de Fórmula 14-53 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-55, isto é, compostos de Fórmula 14-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar oxo; e Ri é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila). Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-56, isto é, compostos de Fórmula 14-55 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-57, isto é, compostos de Fórmula 14-52 em que, R1 e R2 são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-58, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 14-53 ou 14-55 em que, R2 é piR1midila, piR1dila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é piR1midila ou piR1dila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R1 é piR1midila e R2 é piR1midila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, R1 é piR1dila e R2 é piR1midila ou piR1dila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é piR1midila ou piR1dila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é piR1midila ou piR1dila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-59, isto é, compostos de Fórmula 14-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-OH; e R1 é C3-C6 cicloalquila, piR1dila ou piR1midila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-60, isto é, compostos de Fórmula 14-59 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é piR1midila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piR1dila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-61, isto é, compostos de Fórmula 14-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-OH; e R1 é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-62, isto é, compostos de Fórmula 14-61 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, R1é R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-63, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 14-59 ou 14-61 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R1 é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, R1 é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-64, isto é, compostos de Fórmula 14-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-O-C1-C4 alquila; e R1 é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidi- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-65, isto é, compostos de Fórmula 14-64 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, Ri é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, Ri é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-66, isto é, compostos de Fórmula 14-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-0-C1-C4 alquila; e Ri é H ou CrC4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-67, isto é, compostos de Fórmula 14-66 em que, R2 é H, CrC4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-68, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 14-64 ou 14-66 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R-i é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, Ri é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 14-69, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 é piridila, pirimidi- la, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", benzimida- zolila, tiazolila, ou imidazolila, e R2 é H1 metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila. Quando R2 é metila ou etila, R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-70, isto é, compostos de Fórmula 14-69 em que, R1 é piridila, piri- midila, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-71, istò é, compostos de Fórmula 14-69 em que, R1 é -CO2-Me ou -CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-72, isto é, compostos de Fórmula 14-69 em que, R1 é metila, etila, ou propila (n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 14-73, isto é, compostos de Fórmula 14-69 em que, R1 é -CH2- OC(O)NR1R", em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C2 alquila. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 14-74, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13- 11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que R1 é -C1-C4 alquil- OC(O)NR1R"; R2 é H ou -C1-C4 alquil-0C(0)NR'R"; e R1a> R2, R3, e R3a são H; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C3 alquila. Em uma mo- dalidade, R1 e R2 são ambos -CH2-OC(O)NR1R". Ainda em outra modalida- de, R1 e R" são ambos H, metila ou etila. Ainda em outra modalidade, pelo menos um de R1 e R" é isopropila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-75, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que o grupo hete- roarila é piridila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos que são inde- pendentemente halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CF3, OCF3, OH, ami- no, ou mono ou di(C1-C4 alquil)amino.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-76, isto é, os compostos 14-75, em que a piridila é substituída com um grupo que é halogênio, C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi, CF3, OCF3, OH, amino, ou mono ou di(C1-C4 alquil)amino.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-77, isto é, compostos de Fórmula 14-76, em que a piridila é substituída na posição 4.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-78, isto é, compostos de Fórmula 14-77, em que a piridila é substituída com um grupo que é halogênio (preferivelmente cloro).
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-79, isto é, compostos de Fórmula 14-78, em que o grupo he- teroarila tem a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-80, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11 a, 13-11 b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que o grupo hete- roarila é an não substituído piridil. Em uma modalidade, a piridila é uma pirid- 2-ila. Em outra modalidade, a piridila é uma pirid-3-ila. Ainda em outra moda- lidade, a piridila é uma pirid-4-ila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-81, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6a, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11 a, 13-11 b, 13-12, 13-13, 13-14, ou 13-15 em que o grupo hete- roarila é tienila opcionalmente substituída com 1 ou 2 grupos que são inde- pendentemente halogênio, C1-C4 alquila, CrC4 alcóxi, CF3, OCF3, OH, ami- no, ou mono ou di(C1-C4 alquil)amino.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-82, isto é, compostos de Fórmula 14-81 em que o grupo tieni- Ia é substituído com um grupo que é halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, CF3, OCF3, OH1 amino, ou mono ou di(C1-C4 alquil)amino.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-83, isto é, compostos de Fórmula 14-82, em que o grupo tie- nila é substituído com um halogênio (preferivelmente Cl).
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-84, isto é, compostos de Fórmula 14-83, em que o grupo tie- nila tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-85, isto é, compostos de Fórmula 14-81, em que o grupo tie- nila é não substituído.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 14-86, isto é, compostos de Fórmula 14-85, em que o grupo tie- nila tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 82</formula>
ou
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 15, isto é, compostos de Fórmula 4, em que
o anel A é heterocicloalquila, que é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, ha- loalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, arilalquilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), - NR1R", C1-C6 alcanoíla, heteroarila, arila, ou -SO2-NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila; e
o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidihila, pirazolidinila, imidazolidinila,, isoxazolila, pirimidila ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16, isto é, os compostos de Fórmula 4 ou Fórmula 15, em que
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que
o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído em uma
posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, arilalilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1- C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -S02-NR'R", em que cada R1 e R" é indepen- dentemente H ou C1-C6 alquila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-1, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B é pirazolila, imida- zolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolila, pirimidila ou piridila, cada dos quais é não substituído.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-2, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que R2O é H, C1-Ce alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-3, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que R20 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-4, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que R20 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-5, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que R2O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-6, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que R2O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 16-6a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16-3, 16-4, 16-5, ou 16-6, em que R20 é H, ou C1-C6 alquila. Em outra moda- lidade, R20 é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R20 é ligado a um carbono, R2O é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R2O é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-7, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula: <formula>formula see original document page 85</formula>
em que R30 é H1 C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-8, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-9, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-10, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-11, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 16-11a, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16-8, 16-9, ou 16-10, em que R30 é H, ou CrC6 alquila. Em outra modalida- de, R30 é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R30 é ligado a um carbono, R3O é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R3O é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-11b, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16-8, 16-9, ou 16-10, em que R30 é amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-12, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-13, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-14, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 16-15, isto é, compostos de Fórmula 16, em que o anel B tem a Fórmula:
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17, isto é, os compostos de fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que Ri é C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6CicloaIquiIaIquiIa, fenila, bifenila, fenilCi-C6 alquil (tal como benzila ou fenetila), fenilóxiCi-C6 alquila, ou naftilóxiCi-C6 alquila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halo- gênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -0-(CH2)1-2-O-, -CO2R', fenila, piridazinila, pi- razinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxa- diazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17a, isto é, compostos de Fórmula 17, em que R2 é hidrogênio, halogê- nio, C1-C6 alquila, C2-Ce alquenila, em que o grupo alquenila é opcionalmen- te substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3-CeCicloalquila, C3-CecicloalquilC1-C6 alquila, fenila, naftila, fenilC1-C6 alquila, naftilC1-C6 al- quila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17b, isto é, compostos de Fórmula 17, em que R2 é hidrogênio, piridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi C1-C6 alquila, pirimidilóxi C1-C6 alquila, tienilóxi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, ou tiazolilóxi C1-C6 alquila, ou -Co-C6 alquil-OC(O)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo heteroarila e hete- rocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O- (CH2)1-2-O-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridi- la, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazoli- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17c, isto é, compostos de Fórmula 17, em que R2 é hidrogênio, -CO2R1, CONRR11, C1-C6 haloalquila, em que ò grupo haloalquila é opcionalmente substituído com CrC4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiC1-C6 alquila, naftiloxiC1-C6 alquila, -C0-C6 alquil- OC(O)NR1R", -C0-C6 alquil-NR'R", em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogê- nio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CrC6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)i-2-0-, -C(O)OR1, fenila, piri- dazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pi- razolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R1 e R" são inde- pendentemente H ou CrC6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17d, isto é, compostos de Fórmula 17, em que R2 é hidrogênio, ou -C0- C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é pipe- razinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é op- cionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6álcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R11, hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-1, isto é, os compostos de fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 é piridila, tiazolila, imidazolila, benzofuranila, benzotieni- la, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, piri- dilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzotienilóxi C1-C6 alqui- la, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxalinilóxi C1- C6 alquila, quinazolinilóxi C1-C6 alquila, -C1-C6 alquil-OC(O) NR1R", -C1-C6 alquil-0C(0)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(0)-pirrolidinila, ou -C1-C6 alquil- OC(O)-InorfoIiniIa, em que cada heteroarila, e o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independente- mente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R11, -NR1R11, hidroxila, -O-(CH2)1-2-O-, -CO2R1, fenila, piridazi- nila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazoli- la, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-1 a, isto é, compostos de Fórmula 17-1, em que R2 é hidrogênio, ha- logênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcio- nalmente substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3- C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilCi-C6 alquila, fenila, naftila, fenilC1-C6 alquila, naftilC1-C6 alquila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, - C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)i.2-0-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-1b, isto é, compostos de Fórmula 17-1, em que R2 é hidrogênio, pi- ridila, tiazolila, pirimidila, pirazolila, piridilóxi CrC6 alquila, pirimidilóxi C1-C6 alquila, tienilóxi C1-C6 alquila, pirrolilóxi C1-C6 alquila, ou tiazolilóxi C1-C6 al- quila, ou -C0-C6 alquil-OC(0)-heterocicloalquila, em que o grupo heterociclo- alquila é piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que cada grupo hetero- arila e heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais gru- pos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidro- xila, -0-(CH2)1,2-0-, -C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazoli- la, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-1c, isto é, compostos de Fórmula 17-1, em que R2 é hidrogênio, - CO2R', CONR1R", C1-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcional- mente substituído com CrC4 alcóxi; CrC4 haloalcóxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, fenilóxiC1-C6 alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, -C0-C6 alquil-0C(0)NR'R", -C0-C 6 alquil-NR'R", em que cada grupo arila é opcio- nalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)i-2-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-1 d, isto é, compostos de Fórmula 17-1, em que R2 é hidrogênio, ou - C0-C6 alquil-OC(O)-heterocicloalquila, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila, pirròlidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolini- la, tetraidrofuranila, ou imidazolidinila, em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independente- mente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 al- quila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1,2-O-, - C(O)OR1, fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pi- razolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-2, isto é, compostos de Fórmula 17-1, 17-1a, 17-1 b, 17-1c, ou 17- 1d, em que R1 é piridila, tiazolila, imidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, ou quinazolinila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR'R", -NR'R", hidroxila, -O- (CH2).,.2-O-, -CO2R', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-3, isto é, compostos de Fórmula 17-1, 17-1 a, 17-1 b, 17-1c, ou 17- 1d, em que R1 é piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzo- tienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxalinilóxi C1-C6 alquila, ou quinazolinilóxi C1-C6 alquila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)1-2-0-, - CO2R', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pira- zolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-4, isto é, compostos de Fórmula 17-1, 17-1 a, 17-1b, 17-1c, ou 17- 1 d, em que R1 é -C0-C6 alquil-0C(0)NR'R", -C0-C6 alquil-NR'R", -C1-C6 al- quil-0C(0)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(0)-pirrolidinila, ou -C1-C6 alquil- OC(0)-morfolinila, em que cada o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -0-(CH2)i-2-0-, -CO2R', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimi- dila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxa- zolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-5, isto é, os compostos de fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 é -CO2R', -CONR1R", C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 hidro- xialquila; e R1a e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 é como definido acima e R2 é H. Em outra modalidade, R1 é como definido acima e R2 é meti- la, etila, ou ciclopropila. Ainda em outra modalidade, R1 é como definido a- cima e R2 é C1-C4 hidroxialquila. Em uma outra modalidade, R1 e R2 são in- dependentemente -CO2-C1-C4 alquila. Em outra modalidade, R1 e R2 são independentemente C1-C2 hidroxialquila. Ainda em outra modalidade, R1 é C1-C2 hidroxialquila e R2 é metila ou etila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 17-6, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11 a, 16-11b, 16-12, 16-13,16-14, ou 16-15, em que R1 é H ou C1-C6 alcóxi, R2 é H ou C1-C6 alcóxi, e R1a e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 é C1-C6 alcóxi e R2 é H ou C1-C6 alcóxi. Em outra modalidade R1 e R2 são in- dependentemente C1-C6 alcóxi. Ainda em outra modalidade R1 e R2 são am- bos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-7, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 e R2 são ambos C2-C4 al- quenila opcionalmente substituída com um ou mais halogênios (tal como F ou Cl), e R1a e R2a são ambos H. Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais. Em uma outra modalidade, R1 e R2 são ambos C2 alquenila substituída com dois halogênios (tal como F). R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-8, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 e R2 são ambos C1-C2 ha- loalquila e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com rela- ção um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais e são -CH2F, - CH2CF3,-CH2CHF2, CF3, ou-CF2CH3.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-9, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 e R2 são ambos benzila ou fenetila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com rela- ção um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos benzila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-10, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16- 1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 e R2 são ambos H ou C1-C4 alquila e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos metila. Em outra modalidade, tanto R1 quanto R2 são ambos isopropila. Ainda em outra modalidade, um ou R1 e R2 é metila enquanto o outro é isopropila. Ainda em outra modalidade, ambos de Ri e Ffe são etila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-11, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16- 1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que Fti é H, C1-C4 alquila, benzila, fenetila, ou fenila, em que as porções fenilas de R1 são opcional- mente substituídos com 1, 2, ou 3 grupos que são independentemente halo- gênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi e R2 é H ou C1-C4 alquila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17- 12, isto é, compostos de Fórmula 17-11 em que, R2 é H e R1 é metila, etila ou propila (n ou iso), ou Ri é H e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, apenas um de R1 e R2 é isopropila. Em outra modalidade, apenas um de Ri e R2 é etila,
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-13, isto é, compostos de Fórmula 17-11 em que, R2 é H e R1 é feni- la substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl), ou R1 é H e R2 é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl).
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17- 14, isto é, compostos de Fórmula 17-11 em que, R2 é H e R1 é benzila subs- tituída com um ou dois grupos que são independentemente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-15, isto é, compostos de Fórmula 17-11 em que, R2 é metila ou eti- la, e Ri é metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são ambos etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-16, isto é, compostos de Fórmula 17-11 em que, R2 é metila ou etila, e Ri é fenila substituída com um ou dois halogênios (tal como F ou Cl).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-17, isto é, compostos de Fórmula 17-11 em que, R2 é metila ou eti- la, e R1 é benzila substituída com um ou dois grupos que são independen- temente halogênio (tal como F ou Cl), metila, etila, metóxi, ou etóxi.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-18, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16- 1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 e R2 são independen- temente H ou -CO2-C1-C4 alquila, e Ria e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro. Em uma modalidade, R1 é -CO2- C1-C2 alquila e R2 é H. Em outra modalidade, R1 é -CO2-Et e R2 é H. Ainda em outra modalidade, R1 é H e R2 é -CO2-C1-C2 alquila. Ainda em outra mo- dalidade, R1 e R2 são ambos -CO2-Et.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-19, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16- 1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 e R3 formam uma ligação dupla e Ria e R3a são ambos H. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é -CO2-C1-C4 alquila. Ainda em outra modalidade, R2 é -CO2-Et. Ainda em outra modalidade, R2 é metila ou etila. Todavia ainda em outra modalidade, R2 é tiazolila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-20, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 é piridila, pirimidi- la, C3-C6 cicloalquila, ou tienila, R2 é H, CrC4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila, e R1a e R2a são ambos H. R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-21, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, R1 é piridila e R2 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-22, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, R1 é piridila e R2 é metila ou etila. Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 17-23, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, Ri é piridila e R2 é C3, C5, ou Oe cicloalquila. Em outra modalidade, R2 é C3 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-24, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, Ri é pirimidila e R2 é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-25, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, Ri e pirimidila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-26, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, Ri é pirimidila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-27, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-28, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-29, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, R1 é C3, C5, ou C6 cicloalquila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade um de Ri e R2 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, ambos de R1 e R2 são C3 cicloal- quila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-30, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, Ri é tienila e R2 é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-31, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, R1 é tienila e R2 é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-32, isto é, compostos de Fórmula 17-20 em que, R1 é tienila e R2 é C3, C5, ou C6 cicloalquila. Em uma modalidade, R2 é C3 cicloalquila. Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 17-33, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11 a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R2 é piridila, pirimidi- Ia, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, -C1-C4 alquil-0C(0)NR'R", benzimida- zolila, tiazolila, ou imidazolila, e Ri é H1 metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou CrC4 alquila. Quando Ri é metila ou etila, Ri e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-34, isto é, compostos de Fórmula 17-33 em que, R2 é piridila, piri- midila, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, R2 é tiazolila e Ri é H. Em outra modalidade, R2 é tiazolila e Ri é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é piridila e Ri é H. Em outra modalidade, R2 é piridila e Ri é metila ou etila. Ainda em outra modalidade, R2 é pirimidila e Ri é H. Em outra modalidade, R2 é pirimidila e Ri é metila ou etila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-35, isto é, compostos de Fórmula 17-33 em que, R2 é -CO2-Me Ou-CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-36, isto é, compostos de Fórmula 17-33 em que, R2 é metila, etila, ou propila (n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-37, isto é, compostos de Fórmula 17-33 em que, R2 é -CH2- OC(O)NR1R", em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C2 alquila. Em uma modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, R1 é etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-38, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R2 e R2aCom- binam-se para formar oxo.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-39, isto é, compostos de Fórmula 17-38 em que, Ri é H, C1-C4 al- quila, C3-C6 cicloalquila, ou -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", em que R' e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila, e R1a é H.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-40, isto é, compostos de Fórmula 17-38 em que, R1 é H, metila ou etila. Em uma modalidade, R1 é H. Em outra modalidade, Ri é metila ou eti- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-41, isto é, compostos de Fórmula 17-38 em que, R1 é C3, C5, ou C6 ciclolalquila. Em uma modalidade, R1 é C3 cicloalquila. Em outra modalidade, R1 é C5 ou C6 cicloalquila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-42, isto é, compostos de Fórmula 17-38 em que, R1 é -C1-C2 alquil-OC(O)NR'R", em que R' e R" são independentemente H, metila, ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-43, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R3 é NR1R", OH, halogênio, R3a é H ou halogênio; ou R3 e R3a combinam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-O-C1-C4 alquila. Ri é H, piridila, pirimidila, C1-C4 alquila; R2 é H, C1-C4 alquila, pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e Ria e R2a são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-44, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e Ri e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são trans, com rela- ção um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é meti- la, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-45, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que, R3 é NR'R"; R3a é H; e Ri é H, metila, etila ou propila (n ou iso); e R2 é H1 pirimidila, piridi- la, tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, Ri é H e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R1 é H e R2 é tiazolila, ou imidazolila. Em uma modalidade, Ri é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, Ri é metila, etila ou propila (n ou iso) e R2 é tiazolila, ou imidazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-46, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; e R1 é piridila ou pirimidila; e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-47, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que, R3 é NR1R"; R3a é H; R1 é piridila, ou pirimidila; e R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imi- dazolila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-48, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que R1 é H e R2 é metila, eti- la ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R2 é metila. Ainda em outra modalidade R2 é etila. Em outra modalidade R2 é propila (n ou iso).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-49, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que R2 é H e R1 é metila, eti- la ou propila (n ou iso). Em outra modalidade R-ι é metila. Ainda em outra modalidade R1 é etila. Em outra modalidade R1 é propila (n ou iso).
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-50, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que, R3 é halo- gênio; R3a é H ou halogênio; e R1 e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade R1 é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade R3 e R3a são iguais, quando R3 e R3a são iguais, eles podem ambos ser F.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-51, isto é, compostos de Fórmula 17-43 em que, R3 é OH; R3a é H; e R1 e R2 são independentemente metila, etila ou propila (n ou iso). Em uma modalidade, Ri e R2 são iguais, e eles são eis, com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e eles são trans, com rela- ção um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila ou etila e R2 é meti- la, etila ou propila (n ou iso). Em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é metila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são trans, com relação um ao outro. Em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e R1 e R2 são eis, com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade Ri é etila e R2 é metila, etila ou propila (n ou iso), e Ri e R2 são trans, com relação um ao outro.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-52, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11 a, 16-11 b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R3 e R3a com- binam-se para formar oxo, =N-OH, ou =N-O-C1-C4 alquila; Ri é H, piridila, pirimidila, C1-C4 alquila (metila, etila), ou C3-C6 cicloalquila; R2 é H, C1-C4 alquila (metila, etila, isopropila), pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila; e R1a e R2a são ambos H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-53, isto é, compostos de Fórmula 17-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar oxo; e R1 é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-54, isto é, compostos de Fórmula 17-53 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-55, isto é, compostos de Fórmula 17-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar oxo; e R1 é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-56, isto é, compostos de Fórmula 17-55 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-57, isto é, compostos de Fórmula 17-52 em que, R1 e R2 são ambos H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-58, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 17-53 ou 17-55 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são cis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R1 é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, R1 é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-59, isto é, compostos de Fórmula 17-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-OH; e R1 é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-60, isto é, compostos de Fórmula 17-59 em que, R2 é H, C1-C4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, R1 é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-61, isto é, compostos de Fórmula 17-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-OH; e R1 é H ou C1-C4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-62, isto é, compostos de Fórmula 17-61 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando R1 é C1-C4 alquila, então R1 e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, R1 e R2 são iguais, e são metila ou etila.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-63, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 17-59 ou 17-61 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando Ri não é H, então Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, Ri é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, Ri é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 è pirimidila ou piridila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-64, isto é, compostos de Fórmula 17-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-O-C1-C4 alquila; e Ri é C3-C6 cicloalquila, piridila ou pirimidi- la.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-65, isto é, compostos de Fórmula 17-64 em que, R2 é H, CrC4 al- quila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, a- inda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, Ri é pirimidila e R2 é H. Todavia ainda em outra modalidade, R1 é piridila e R2 é H. Em uma outra modalidade, Ri é ciclopropila e R2 é H. Em uma outra modalidade, R1 é ci- clopropila e R2 é H.
Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-66, isto é, compostos de Fórmula 17-52 em que, R3 e R3a combinam-se para formar =N-O-CrC4 alquila; e Ri é H ou CrC4 alquila (tal como metila, etila ou isopropila).
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-67, isto é, compostos de Fórmula 17-66 em que, R2 é H, C1-C4 alquila. Em uma modalidade, R2 é metila. Em outra modalidade, R2 é etila, ainda em outra modalidade, R2 é isopropila. Ainda em outra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em ou- tra modalidade, quando Ri é C1-C4 alquila, então Ri e R2 são trans com re- lação um ao outro. Em outra modalidade, Ri e R2 são iguais, e são metila ou etila. Todavia ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 17-68, isto é, os compostos de acordo com a fórmula 17-64 ou 17-66 em que, R2 é pirimidila, piridila, tiazolila, ou imidazolila. Em uma moda- lidade, R2 é pirimidila ou piridila. Em outra modalidade, R2 é tiazolila, ou imi- dazolila. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são eis com relação um ao outro. Ainda em outra modalidade, quando R1 não é H, então R1 e R2 são trans com relação um ao outro. Ainda em outra modali- dade, R1 é pirimidila e R2 é pirimidila ou piridila. Todavia ainda em outra mo- dalidade, R1 é piridila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila. Em uma outra modalidade, R1 é ciclopropila e R2 é pirimidila ou piridila.
Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 17-69, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que R1 é piridila, pirimi- dila, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, -C1-C4 alquil-OC(O)NR'R", benzimida- zolila, tiazolila, ou imidazolila, e R2 é H, metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila. Quando R2 é metila ou etila, R1 e R2 podem ser eis ou trans com relação um ao outro.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-70, isto é, compostos de Fórmula 17-69 em que, R1 é piridila, piri- midila, tiazolila, benzimidazolila, ou imidazolila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-71, isto é, compostos de Fórmula 17-69 em que, R1 é-CO2-Me ou- CO2-Et.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-72, isto é, compostos de Fórmula 17-69 em que, R1 é metila, etila, ou propila (n ou iso).
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-73, isto é, compostos de Fórmula 17-69 em que, R1 é -CH2- OC(O)NR1R", em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C2 alquila. Em uma modalidade, R2 é H. Em outra modalidade, R2 é etila. Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmu- la 17-74, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16,
16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6a, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16- 11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14, ou 16-15 em que Ri é -CrC4 alquil-
OC(O)NR1R"; R2 é H ou -C1-C4 alquil-0C(0)NR'R"; e R1a, R2, R3, e R3a são H; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C3 alquila. Em uma mo- dalidade, Ri e R2 são ambos -CH2-OC(O)NR1R". Ainda em outra modalida- de, R1 e R" são ambos H, metila ou etila. Ainda em outra modalidade, pelo menos um de R1 e R" é isopropila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-75, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16 até e incluindo 16-15, ou qualquer uma das Fórmulas 17, até e incluindo 17-74, em que o grupo heterocicloalquila é morfolinil opcionalmente substi- tuído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1- C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, arilal- quilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", CrC6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2- NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-75a, isto é, compostos de Fórmula 17-75 em que o grupo morfolinila não é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-75b, isto é, compostos de Fórmula 17-75 em que o grupo morfolinila é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-76, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16 até e incluindo 16-15, ou qualquer uma das Fórmulas 17, até e incluindo 17-74, em que o grupo heterocicloalquila é tiomorfolinila opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, ari- lalquilóxi -S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou - SO2-NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula M-IQai isto é, compostos de Fórmula 17-76 em que o grupo tiomorfoli- nila não é ligado ão enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-76b, isto é, compostos de Fórmula 17-76 em que o grupo tiomorfoli- nila é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-77, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16 até e incluindo 16-15, ou qualquer uma das Fórmulas 17, até e incluindo 17-74, em que o grupo heterocicloalquila é S,S-dióxido de tiomorfolinila op- cionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemen- te halogênio, CrC6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, arilalquilóxi, -S02-(Ci-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1 C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-77a, isto é, compostos de Fórmula 17-77 em que o grupo tiomorfoli- nila não é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-77b, isto é, compostos de Fórmula 17-77 em que o grupo tiomorfoli- nila é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
• Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-78, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16 até e incluindo 16-15, ou qualquer uma das Fórmulas 17, até e incluindo 17-74, em que o grupo heterocicloalquila é piperidinila opcionalmente substi- tuída com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, arilalquiló- xi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2- NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-78a, isto é, compostos de Fórmula 17-78 em que o grupo tiomorfoli- nila não é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-78b, isto é, compostos de Fórmula 17-78 em que o grupo tiomorfoli- nila é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-79, isto é, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 16 até e incluindo 16-15, ou qualquer uma das Fórmulas 17, até e incluindo 17-74, em que o grupo heterocicloalquila é piperazinila opcionalmente subs- tituída com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1- C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, arilal- quilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2- NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-79a, isto é, compostos de Fórmula 17-79 em que o grupo tiomorfoli- nila não é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio do nitrogênio de anel.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 17-79b, isto é, compostos de Fórmula 17-79 em que o grupo tiomorfoli- nila é ligado ao enxofre do grupo SO2 por meio dò nitrogênio de anel.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 18, isto é, os compostos de fórmulas 1 ou 2, em que R1 é fenila, benzila, pi- ridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila, -CO2R', -CONR'R", metila, Etila, i-Propila, i-Butila, s-Butila, <formula>formula see original document page 107</formula>
em que Het em cada ocorrência é independentemente piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridiila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila;
Ph é fenila;
Py é piridila;
o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolila, pirimidila ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, ou fenila;
R8 = H ou C1-C6 alquil (tal como metila);
R2 = metila, etila, isopropila, vinila, ou alila; e
R1 = H ou metila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 18-1, isto é, compostos de Fórmula 18 em que o anel B tem a Fórmula: <formula>formula see original document page 108</formula>
em que R20 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór- mula 18-2, isto é, compostos de Fórmula 18-1 em que R20 é H, ou C1-C6 al- quila. Em outra modalidade, R20 é fenila. Ainda em outra modalidade, R20 é H. Ainda em outra modalidade, R20 é metila ou etila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 18-3, isto é, compostos de Fórmula 18 em que o anel B tem a Fórmula:
<formula>formula see original document page 108</formula>
em que R3O é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, C1-C4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 18-4, isto é, compostos de Fórmula 18-3 em que, R30 é H, ou C1-C6 alquila. Em outra modalidade, R3O é fenila. Ainda em outra modalidade, quando o grupo R30 é ligado a um carbono, R3O é C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila. Ainda em outra modalidade, R30 é H.
Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula 18-5, isto é, compostos de Fórmula 18-4, em que R30 é amino, C1-C4 alqui- lamino, C1-C4 dialquilamino.
Em outro aspecto, a menos que definido ao contrário, a invenção fornece os compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas em que tanto R3 quanto R3a são H.
Em outro aspecto, a invenção fornece os compostos seleciona- dos de:
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-diciclopropil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi- ridina; cis-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanol;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(pirimidin-5-il)-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 7(4H)-ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(pirimidin-5-il)-5,6-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin- 7(4H)-ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-ciclopropil-6,7-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4(5H)- ona;
4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina;
6-metil-4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina;
4,6-dimetil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 7(4H)-ona;
(4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridin-6-il)metanol;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-metil-4-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo [4,3-c] piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-ciclopropil-4-(pirimidin-5-il)-4,5,6J-tetraidro-1H-pi zolo[4,3-c]piridina;
5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,6-dimetil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)- ona;
4,6-dimetil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-5,6-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)- ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(1,1 -difluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(difluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c] piridina;
1,1 '-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-4,6- diil)dietanona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(2,2-difluorovinil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina; 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(2,2-difluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(fluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(difluoro(metóxi)metil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pira- zolo[4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis((trifluorometóxi)metil)-4,5,67-tetraidro-1H-pi- razolo[4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazo- lo[4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-diisopropil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piri- dina;
5,-(4-clorofenilsülfonil)-1,,5,,6,,7l-tetraidrospiro[ciclopropane-1,4l-pirazolo[4,3- c] piridina];
6-metil-4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometii)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona;
6-metil-4-(piridin-3-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona;
6-metil-4-(piridin-4-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona O-metil óxima;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-N,N-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-7-amina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7- amina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4I5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7-ol;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-7-flüoro-4,5)6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4I3-c] piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina;
6-metil-4-(tiazol-2-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona;
4-(1H-imidazol-5-il)-6-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-dü razolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona;
4-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-^ razolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-isopropil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)- ona;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-fenil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina;
6-benzil-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-isopropil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(4-fluorofenil)-4,5,67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piri- dina;
6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c] piri- dina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(3,5-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina;
4-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- cjpiridina;
1 6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridina;
6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6)7-tetraÍdro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dimetil-4>5l67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(piridin-3-il)-4,5,67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridi na;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(piridin-4-il)-4,5)67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridi- na;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(pirimidin-5-il)-4,5,67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina; 5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina;
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxila- to de etila,
5 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxila- to de etila;
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-6,7-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4(5H)-ona; (5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]pÍridin-6-il)metanol; 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H-pirazolo[43-c]piridin-7(4H)-ona; 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-4,6-dicarbo- xilato dietila; 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6y-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4,6-diil)di- metanol; dimetilcarbamato de (5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridin-4-il)metila, 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-on dimetilcarbamato de (5-(4-clorofenilsulfonil)-1 -(dimetilcarbamoil)-4,5,6,7-te- traidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metila; 4,6-dietil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; 4-(1 H-benzoimidazol-2-il)-5-(4-cloro-benzenossulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridina; oxima de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin- 7(4H)-ona; 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-car- boxilato de etila; 4,6-dietil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina; Dimetilcarbamato de 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pira- zolo[4,3-c]piridin-4-il)metila; dimetilcarbamato de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pira- zolo[4,3-c]piridin-6-il)metila; 2-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)tiazol; 2-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)tiazol;. 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pindin-6-il) metanol;
4,6-dietil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridi 4,6-dietil-5-(piridin-2-ilsu[fonil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4,6-dimetil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona;
e estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautôme- ros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar doença de Alzheimer compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto ou sal de fórmula I a um paciente em ne- cessidade de tal tratamento.
Em outro aspecto, a invenção fornece a método para tratar do- ença de Alzheimer compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto ou sal de Fórmula Ia a um paciente em ne- cessidade de tal tratamento.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece a composição com- preendendo um composto ou sal de Fórmula 1, e pelo menos um solvente, adjuvante, excipiente, veículo, aglutinante ou desintegrante farmaceutica- mente aceitável.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece a composição com- preendendo um composto ou sal de Fórmula 1, e pelo menos um solvente, adjuvante, excipiente, veículo, aglutinante ou desintegrante farmaceutica- mente aceitável.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece a composição com- preendendo a composto ou sal de Fórmula Ia e pelo menos um solvente, adjuvante, excipiente, veículo, aglutinante ou desintegrante farmaceutica- mente aceitável.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece a método para tratar doença de Alzheimer compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto ou sal de Fórmula 1, a um paciente em ne- cessidade de tal tratamento. Ainda em outro aspecto, a invenção fornece a método para tratar doença de Alzheimer compreendendo administrar uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto ou sal de Fórmula Ia a um paciente em ne- cessidade de tal tratamento.
Em outro aspecto, os compostos da invenção têm interação mí- nima ou Preferivelmente, nenhuma interação Notch.
Definições
As definições e explicações abaixo são para os termos como usado em todo este documento inteiro incluindo tanto o relatório quanto as reivindicações.
Deve-se observar que, como usado neste relatório e nas reivin- dicações anexas, as formas singulares "um", "uma," e "o" incluem os refe- rentes plurais, a menos que o teor claramente dite de outra forma. Desse modo, por exemplo, referência a uma composição contendo "um composto" inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Deve-se também observer que o termo "ou" é geralmente empregado em seu sentido incluindo "e/ou" a menos que o teor claramente dite de outro modo.
Em que múltiplos substituintes são indicados como sendo ligado à estrutura, deve-se entender que os substituents podem ser iguais ou dife- rentes. Desse modo, por exemplo, "Rm opcionalmente substituído com gru- pos 1, 2 ou 3 Rq " indica que Rm é substituído com 1, 2, ou 3 grupos Rq em que os grupos Rq podem ser iguais ou diferentes. Será entendido por aque- les versados na técnica com respeito a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes que tais grupos não se destinam a introduzir qualquer substitui- ção ou padrões de substituição que são estericamente não práticas e/ou sin- teticamente não praticáveis.
APP, proteína precursora amilóide, é definida como qualquer polipeptídeo de APP, incluindo variantes, mutações, e isoformas de APP5 por exemplo, como descrito na Patente dos Estados Unidos Nq 5,766,846.
Um beta, peptídeo amilóide beta, é definido como qualquer pep- tídeo que resulta de clivagem mediada por beta-secretase de APP, incluindo peptídeos de 39, 40, 41, 42, e 43 aminoácidos, e estendendo-se do sítio de clivagem de beta-secretade aos aminoácidos 39, 40, 41, 42, ou 43.
Farmaceuticamente aceitável refere-se àquelas propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para paciente de um ponto de vista to- xicológico e/ou de proteção.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz é definida como uma quantidade eficaz para reduzir ou diminuir pelo menos um sintoma da doen- ça que está sendo tratada ou reduzir ou retardar o início de uma ou mais marcadores clínicos ou sintomas da doença.
Por "alcanoíla" entende-se um radical acila AIk-C(O)-, em que Alk é um radical alquila como definido aqui. Exemplos de alcanoíla incluem acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, 2-metil-butirila, 2,2- dimetilpropionila, valerila, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla e similares.
Por "alquila" e "C1-C6 alquila" na presente invenção entende-se grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1-6 átomos de carbono, tal como, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pen- tila,. 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, e 3-metil- pentila. Entende-se que em casos em que uma cadeia alquila de um substi- tuinte (por exemplo, de um grupo alquila, alcóxi ou alquenila) é menor ou maior do que 6 carbonos, ela será desse modo indicada no segundo "C" como, por exemplo, "C1-C10" indica um máximo de 10 carbonos. O termo também inclui grupos alquila substituída, e refere-se a um grupo alquila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente selecionado do grupo: acila, acilóxi, alcóxi, amino (em que o grupo amino pode ser uma amina cíclica), arila, heteroarila, heterocicli- la, carboxila, oxo, amido, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, halogênio, hidro- xila, nitro, sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfônico.
Por "alquileno" entende-se um grupo alquila diradical, pelo qual alquila é como definido acima.
Por "alcóxi" e "C1-C6 alcóxi" na presente invenção entende-se grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1-6 átomos de carbono, ligados através de pelo menos um átomo de oxigênio divalente, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc- butóxi, pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, e 3-metilpentóxi.
"Alquenila" e "C2-C6 alquenila" significam radicais hidrocarboneto lineares e ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de uma a três ligações duplas e incluem, por exemplo, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1- pent-3-enila, 1-hex-5-enila e similares. O termo também inclui grupos alque- nila substituída, e refere-se a um grupo alquenila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente sele- cionado do grupo: acila, acilóxi, alcóxi, amino (em que o grupo amino pode ser uma amina cíclica), arila, heteroarila, heterociclila, carboxila, oxo, amido, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, halogênio, hidroxila, nitro, sulfamoíla, sul- fanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfônico, por exemplo, 1 H-pirrol-2-ilme- tileno.
"Alquinila" e "C2-C6 alquinila" significam radicais hidrocarboneto lineares e ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas Ii- gações triplas e incluem etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e similares. O termo também inclui grupos alquinila substituída, e refere-se a um grupo al- quinila em que 1 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente selecionado do grupo: acila, acilóxi, alcóxi, amino (em que o grupo amino pode ser uma amina cíclica), arila, heteroarila, heterociclila, carboxila, oxo, amido, ciano, cicloalquila, cicloalquenila, halo- gênio, hidroxila, nitro, sulfamoíla, sulfanila, sulfinila, sulfonila, e ácido sulfôni- co. Por "arila" entende-se um grupo carbocíclico aromático tendo um anel simples (por exemplo, fenila) ou anéis cem quensados múltiplos em que pelo menos um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila), que é opcionalmente mono-, di-, ou trissubstituídos. Grupos arila preferidos da pre- sente invenção são fenila, 1-naftila, 2-naftila, indanila, indenila, diidronaftila, fluorenila, tetralinila ou 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzo[a]cicloeptenila. Os grupos arila aqui são não-substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos arila podem ser pcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, mono(CrC6)alquilamino, di(C1-C6) alquilamino, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloal- cóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou di(C1- C6)alquilamino(CrC6)alquila.
Por "arilalquila" ou "aralquila" entende-se o grupo -alquileno- arila, em que alquileno e arila são definidos aqui.
Por "arilóxi" entende-se o grupo -O-arila em que o termo arila é como definido aqui.
Por "arilalquilóxi" ou "aralquilóxi" entende-se o grupo -O-C1-4- alquileno-arila em que os termos arila e alquileno são como definidos aqui. Um exemplo de arilaquilóxi é benzilóxi (ou -O-CH2-fenila).
Por "cicloalquila" entende-se radicais carbocíclicos saurados tendo três a doze átomos de carbono. A cicloalquila pode ser monocíclica, um sistema fundido policíclic, ou um sistema em ponte policíclico, tal como adamantila ou biciclo[2,2,1]heptila. Exemplos de tais radicais incluem ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Grupos cicloalquila preferidos são ciclopentila, cicloexila, e cicloeptila. Os grupos cicloalquila aqui são não- substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vá- rios grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidro- xila, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquilamino, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1- C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(CrC6)alquila ou di(C1-C6)alquilamino- (C1-C6)alquila.
Pelo termo "halogênio" ou "halo" na presente invenção entende- se flúor, bromo, cloro, e/ou iodo.
Por "haloalquila" entende-se um radical alquila tendo o significa- do como definido acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Exemplos de tais haloalquilas incluem clorometila, 1- bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1 -trifluoroetila e similares.
Por "heteroarila" entende-se pelo menos um ou mais sistemas de anel aromático de anéis de 5, 6, ou 7 membros que incluem sistemas de anéis fundidos de 9-11 átomos contendo pelo menos um até quatro heteroá- tomos selecionados de nitogênio, oxigênio, ou enxofre. Grupos heteroarila da presente invenção incluem piridila, pirimidila, quinolinila, benzotienila, in- dolila, indolinila, priidazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naf- tiridinila, isocromanila, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isoben- zotetraidrofuranila, isobenzotetraidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridila, benzotetraidrofuranila, benzotetraidrotienila, purinila, benzodio- xolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, diidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, diidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, piridil-N-óxido, te- traidroquinolinila, diidroquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, diidrocoumarinila, diidroisocoumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, ben- zoxazolinonila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidila, N-óxido de piridazi- nila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de quinolinila, N-óxido de indolila, N-óxido de indolinila, N-óxido de isoquinolila, N-óxido de quinazolinila, N-óxido de quinoxalinila, N-óxido de ftalazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxa- zolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido de indolizinila, N- óxido de indazolila, N-óxido de benzotiazolila, N-óxido de benzimidazolila, N- óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadiazolila, N-óxido de triazolila, N-óxido de tetrazolila, S-óxido de benzotiopiranila, S,S-dióxido de benzotiopiranila. Grupos heteroarila preferidos incluem piridila, pirimidila, quinolinila, benzotienila, indolila, priidazinila, pirazinila, isoindolila, isoquinoii- la, quinazolinila, quinoxalinila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, e pir- rolila. Grupos heteroarila mais preferidos incluem piridila, pirimidila, tienila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, e pirrolila. Ainda mais preferidas são piridila, pirimidila, tienila, pirrolila e tiazolila. Os grupos heteroarila aqui são não- substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vá- rios grupos. Por exemplo, tais grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidro- xila, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-C6) alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou di(C1-C6)alquilamino(C1-C6) alquila.
Por "heterociclo", "heterocicloalquila" ou "heterociclila" entende- se um ou mais sistemas de anel carbocíclico de anéis de 4, 5, 6, ou 7 mem- bros que incluem sistemas de anéis fundidos de 9-11 átomos contendo pelo menos um até quatro heteroátomos selecionados de nitogênio, oxigênio, ou enxofre. Heterociclos preferidos da presente invenção incluem morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, pipera- zinila, homopiperazinila, pirrolidinila, pirrolinila, tetraidropiranila, piperidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotio- morfolinila, S,S-dióxido de homotiomorfolinila, oxazolidinonila, diidropirazoli- la, diidropirrolila, diidropirazolila, diidropiridila, diidropirimidila, diidrofurila, diidropiranila, S-óxido de tetraidrotienila, S,S-dióxido de tetraidrotienila e S- óxido de homotiomorfolinila. Mais preferidas são piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidro- furanila, ou imidazolidinila. Os grupos heterociclo aqui são não-substituídos ou substituídos em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alçóxi, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amÍno(C1-C6)alquila, mo- no(C1-C6)alquilamino(Ci-C6)alquila, di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila ou =0. Por "hidroxialquila" entende-se uma alquila substituída com uma hidroxila, tal como hidróxi metila, 1-hidróxi propila, 2-hidróxi etila, 3-hidróxi etila, ou 3- hidróxi butila.
A maioria dos compostos foram designados usando-se Autonom 2000 4.01.305, que é disponível de Beilstein Information Systems, lnc, En- glewood, Colorado, ou ChemDraw v. 9.0.1 ou 10.0, (disponível de Cambrid- gesoft at 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140). Alternativa- mente, os nomes foram gerados com base nas normas de IUPAC. O termo "rei "é usado para significar a configuração relative de qualquer centro assimétrico com respeito a outro estereocentro dentro da mesma molécula ou, alternativamente, para significar a configuração relativa de qualquer centro assimétrico em uma molécula com respeito ao mesmo estereocentro em seu enantiômero quando as configurações absolutas não tiverem sido determinadas.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais átomos assimétricos de carbono, a fim de que compostos possam existir em diferen- tes formas estereoisoméricas. Estes compostos podem ser, por exemplo, racematos, racematos, não-racêmico quiral ou diastereômeros. Nestas situ- ações, os enantiômeros simples, isto é, formas opticamente ativas podem ser obtidas por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. Resolu- ção dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos conven- cionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução; cromatografia, usando, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral; ou deri- vando a mistura racêmica com um reagente de resolução para gerar diaste- reômeros, separando os diastereômeros por meio de cromatografia, e remo- vendo o agente de resolução para gerar o composto original em forma enati- omericamente enriquecida. Qualquer um dos procedimentos acima pode ser repetido para aumentar a pureza enantiomericamente de um composto.
Sais farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos incluem, porém não estão limitados a, sais de ácidos inorgânicos tais como clorídricos, sulfú- ricos, fosfóricos, difosfóricos, bromídricos, e nítricos ou sais de ácidos orgâ- nicos tais como fórmicos, cítricos, málicos, maléicos, fumáricos, tartáricos, succínicos, acéticos, metanossulfônicos, p-toluenossulfônico, 2-hidro- xietilsulfônicos, salicílicos e esteáricos. Similarmente, cátions farmaceutica- mente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sódio, potássio, cál- cio, alumínio, lítio, e amônio. Aqueles versados na técnica reconhecem uma ampla variedade de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos. A invenção também abrange pró-fármacos dos compostos de Fór- mula I.
A invenção também abrange os pró-fármacos acilados dos com- postos de Fórmula I. Aqueles versados na técnica reconhecem várias meto- dologias sintéticas, que podem ser empregadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos e pró-fármacos acilados dos com- postos abrangidos pela Fórmula I.
O termo "grupo pró-fármaco ácido" significa uma porção que é convertida in vivo em um composto de ácido carboxílico ativo de Fórmula I. Tais grupos pró-fármacos são geralmente conhecidos na técnica e incluem grupos de formação de éster, para formar um pró-fármaco de éster, tal como benzilóxi, di(Ci-C6)alquilaminoetilóxi, acetoximetila, pivaloiloximetila, ftalidoí- la, etoxicarboniloxietila, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetila, e (C-i-CeJalcóxi opcionalmente substituído por grupos N-morfolino e formador de amida tal como di(Ci-C6)alquilamino. Grupos pró-fármacos preferidos incluem CrC6 alcóxi formando um éster, e O M+ em que M+ representa um cátion para for- mar um sal do ácido. Cátions preferidos incluem sódio, potássio, e amônio.
Outros cátions incluem magnésio e cálcio. Outros grupos pró-fármacos pre- feridos incluem Ο'Μ"·^ em que IVT+ é um cátion divalente tal como magnésio ou cálcio.
Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outro modo especificado, pretende-se que os compostos incluam as configu- rações eis, trans, ZeE. Igualmente, pretende-se também que todas as for- mas tautoméricas sejam incluídas. A invenção também abrange os pró- fármacos dos compostos de Fórmula I. Aqueles versados na técnica reco- nhecem várias metodologias sintéticas que podem ser empregadas para preparar pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos dos com- postos abrangidos pela Fórmula I. Aqueles versados na técnica reconhecem uma ampla variedade de solventes farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos, tal como água, etanol, óleo mineral, óleo vegetal, e dimetilsulfóxido.
Os compostos de Fórmula geral I podem ser administrados o- ralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou spray ou retalmente em formulações de dosagem unitária contendo veículos, adjuvantes e veícu- los farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais. O termo paren- teral como usado aqui inclui injeção percutânea, subcutânea, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, ou intratecal ou técnicas de infu- são e similares. Além disso, é fornecida uma formulação farmacêutica com- preendendo um composto de Fórmula geral I e um veículo farmaceuticamen- te aceitável. Um ou mais os compostos de Fórmula geral I podem ser pre- sentes em associação com um ou mais veículos, diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, e se desejado outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos de Fórmula ge- ral I podem ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, lozengos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixi- res.
Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em misturas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequados para a fabricação de comprimi- dos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas. Em alguns casos tais revestimentos podem ser por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absor- ção no trato gastrointestinal e desse modo, fornecer uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como tearato de glicerila pode ser empregado.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como losangos.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropil-metilcelulose, alginato de sódioso, polivinil- pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes de dispersão ou umectantes podem ser um fosfotídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de cem quensação de um oxido de alquileno com áci- dos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de cem quesação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por e- xemplo, heptadecaeticalenooxicetanol, ou produtos de cem quensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexi- tol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, ou produtos de cem quensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooelato de sorbitano de poli- etileno. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais preser- vativos, por exemplo, etila, ou p-hidroxibenzoato de n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agen- tes adoçantes, tal como sucrose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se os ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool de ceti- la. Agentes adoçantes e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Estas composições podem ser pre- servadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Grânulos e pós dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com agente de dispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes ou agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados aci- ma. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromtizantes e colorantes, podem também estar presentes.
Composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou uma mistura. Agentes emulsificantes adequados po- dem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma de acácia ou go- ma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, Ieci- tina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, ani- dridos, por exemplo, monooelato de sorbitano, e produtos de cem quensa- ção dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono- oelato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçan- tes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol, glicose ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um preservativo e agen- tes aromatizantes e colorantes. As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa injetável estéril ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando- se aqueles agentes de dispersão umectantes ou agentes de suspensão que foram reportados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um solvente ou diluente pa- renteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanediol. Entre os veículos e solvents aceitáveis que podem ser emprega- dos estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. A- lém disso, ácidos graxos, tal como ácido oléico, encontram uso na prepara- ção de injetáveis.
Os compostos de Fórmula geral I podem também ser adminis- trados na forma de supositórios, por exemplo, para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser prepardas misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas or- dinárias, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietile- no glicóis.
Os compostos de Fórmula geral I podem ser administrados pa- renteralmente em um meio estéril. O fármaco, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser suspens ou dissolvido no veículo. Vantajo- samente, adjuvantes tais como anetésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.
Para distúrbios do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como gel tópico, ungüento ou creme, ou como um supositório, contendo os ingredientes ati- vos em uma quantidade total de, por exemplo, 0,075 a 30% de peso/peso, preferivelmente 0,2 a 20% de peso/peso e mais preferivelmente 0,4 a 15% de peso/peso. Quando formulados em um ungüento, os ingredientes ativos podem ser empegados com base de ungüento parafínica ou uma miscível em água.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% de peso/peso de um álcool poli-hídrico tal como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicol e misturas destes. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto que abrange absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outrs áreas afetadas. E- xemplos de tais realçadores de penetração demais incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados. Os compostos desta invenção podem também ser administrados por um dispositivo transdérmico. Administração tópica preferi- velmente será realizada usando-se um emplastro ou do tipo reservatório e membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer caso, o agente ativo é liberado continuamente do reservatório ou microcápsulas através de uma membrana no adesivo permeável de agente ativo, que está em contato com a pele ou mucosa do receptor. Se o agente ativo é absorvi- do através da pele, um fluxo controlado e predeterminado do agente ativo é administrado ao receptor. No caso das microcápsulas, o agente de encapsu- lação pode também funcionar como a membrana. O emplastro transdérmico pode incluir o composto em um sistema de solvente adequado com um sis- tema adesivo, tal como uma emulsão acrílica, e um emplastro de poliéster. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída a partir de ingredientes de uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou óleo ou com tanto uma gordu- ra quanto um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipolífico, que age como um estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntamente, o(s) emulsificante (s) com ou sem estabilizante(s) preparam a assim chama- da cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura preparam a assim chamada base de ungüento emulsificante, que forma a fase oleosa, dispersa das formulações de creme. Emulsificantes e estabilizantes de e- mulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween 60, Span 80, cetoesterílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, e sulfa- to de Iaurila de sódio, entre outros. A escolha de óleos ou gorduras adequa- dos da formulação é baseada na obtenção de propriedades cosméticas de- sejadas, visto que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos prováveis de ser usados em formulações de emulsão farmacêutica é muito baixa. Desse modo, o creme deve preferivelmente ser um produto não gor- durento, não manchável e lavável com consistência adequada para evitar o vasamento de tubos ou outros recipientes. Alquil ésteres de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásico tal como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2- etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada pode ser usada. Estes podem ser usados ou em combinação dependedo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de alto ponto de fusão, tal como para- fina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
Formulações adequadas para administração tópica aos olhos também incluem colírios em que os ingredientes ativos são dissolvidos ou suspensos em veículo adequado, especialmente em solvente aquoso para os ingredientes ativos. Os ingredientes ativos antiinflamatórios estão preferi- velmente presentes em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10% e particularmente cerca de 1,5% de pe- so/peso. Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção de combinação são ordinariamente combinados com um ou mais adjunvan- tes apropriados para a via indicada de administração. Os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóis, ésteres de alquil celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e sulfúricos, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e em seguida prensados ou encapsulados para ad- ministração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada como podem ser fornecidos em uma dis- persão de composto ativo em hidroxipropilmetilcelulose. Formulações para administração parenteral podem ser na forma de soluções ou suspensões de injeção estéril isotônicas aquosas ou não-aquosas. Estas soluções e sus- pensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos tendo um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietile- no glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, óleo de amendoin, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros ajuvantes e modos de administração são bem e am- piamente conhecidos na técnica farmacêutica.
Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições acima indicadas (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os ma- teriais veículos para produzir uma forma de dosagem simples variará depen- dendo do hospedeiro que está sendo tratado e o modo particular de adminis- tração. Formas de unidades de dosagem geralmente conterão entre cerca de 1 mg a cerca 500 mg de um ingrediente ativo. A dose diária pode ser ad- ministrada em üma a quatro doses por dia. No caso de condições da pele, pode ser preferível aplicar uma preparação tópica dos compostos desta in- venção à área afetada duas a quatro vezes por dia.
Será entendido, entretanto, que ò nível de dose específico para qualquer particular paciente dependerá de uma variedade de fatores incluin- do a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, viaa de administração, e taxa de excreção, combinação de fármaco e a gravidade da particular doen- ça pasando por terapia.
Para administração a animais não-humanos, a composição pode também ser adicionada à alimentação animal ou água de beber. Pode ser conveniente formular composições de alimentação animal e água de beber, a fim de que o animal receba uma quantidade terapeuticamente apropriada da composição juntamente com sua dieta. Pode também ser conveniente apresentar a composição como uma pré-mistura para adição ao alimento ou água de beber.
As descrições neste documento de todos os artigos e referên- cias, incluindo patentes, são incorporadas aqui por referência em sua totali- dade.
A invenção é ilustrada também pelos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como Iimitantes do escopo ou espírito aos pro- cedimentos específicos descritos neles.
Os materiais de partida e vários intermediários podem ser obti- dos a partir de fontes comerciais, preparados de compostos comercialmente disponíveis, e/ou preparados usando-se métodos sintéticos conhecidos. Procedimentos Sintéticos Gerais
Os compostos da invenção podem ser preparados usando mé- todos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Por exemplo, os compos- tos da invenção, bem como todos os intermediários, podem ser sintetisados processos conhecidos usando-se técnicas de fase sólida ou solução, como mostrado abaixo. Procedimentos representativos para preparação dos com- postos da invenção são delineados nos seguintes esquemas.
Adicionalmente, como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para pre- venir certos grupos funcionais de sofrerem reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições a- dequadas para proteger e desproteger particulares grupos funcionais são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova Iorque, 1991, e referências citadas aqui.
Certas abreviações usadas por todo o relatório têm os seguintes significados:
BiNAP refere-se a 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1,]binaftalenila. conc. refere-se à concentrado. DBU refere-se a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. DCM refere-se a diclorometano. DDC refere-se à dicicloexilcarbodiimida. DIEA refere-se à N,N-diisopropilamina. DMA refere-se à N,N-dimetilacetamida. DMAP refere-se à dimetilaminopiridina. DMF refere-se à dimetil formamida. DMF-DMA refere-se à dimetil formamida-dimetilacetal. DMSO refere-se a dimetilsulfóxido EDC refere-se a 1 -(3-dimetilaminopropil)- -3-etilcarbodiimida, cloridrato. Et2O ou eter refere-se a éter dietílico.
EtOAc refere-se à acetato de etila.
HATU refere-se a O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronioexa- fluorofosf ato.
HBTU refere-se a 1-hidroxibenztriazoliltetrametil-urônio.
HPLC refere-se à cromatografia líquida de alta pressão.
IC.50 refere-se à concentração molar de fármaco, que produz 50% da inibi-
ção máxima possível daquele fármaco.
LCMS refere-se à cromatografia líquida/espectrômetro de massa. MeOH refere-se a metanol.
MMNG refere-se à 1-metil-3-nitro-1-nitrossoguanidina.
MP-TsOH refere-se à cadeia principal de poliestireno macroporoso reticula- da (10-25%) divinilbenzeno que foi funcionalizado com um grupo de ácido sulfônico.
MS significa espectro de massa.
m/z refere-se à relação de massa para carga.
RMN refere-se à ressoância magnético nuclear.
TA refere-se à temperatura ambiente.
sat. refere-se a saturado.
THF refere-se a tetraidrofurano.
TMS refere-se a tetrametilsilano.
TMS-CI refere-se a trimetilclorosilano.
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 130</formula> <formula>formula see original document page 131</formula>
No esquema acima, cada das variáveis independentemente con- têm as definições como descrito acima. Alguém versado na técnica aprecia- rá que o esquema acima pode ser usado para produzir seletivamente um diastereômero simples e/ou um enantiômero simples. Método 1.
Iminas de sulfonil glioxaldeído 1 (preparado de acordo com Lit: Synlett, (1991), pp.29-30) foi cem quensado com dieno de Danishefsky em um solvente refluxante (por exemplo, 50-250°C em tolueno, xileno, etc)., ou em baixa temperatura (-78 a 50°C) em um solvente (tetraidrofurano, dicloro- metano, acetonitrila, etc), com um ligando e catalisador de metal (por exem- plo, Cu(ClO4)(MeCN)4 e S-di(p-tolill)BiNAP). A reação pode ser preparada e purificada de acordo com literatura para fornecer as sulfonamidas de enona de éster 2. Método 2.
Reação das enonas de éster 2 com um organocobre ou organo- cuprato (por exemplo, ViniI(Me)CuCN exemplo em Lit: J. Am. Chem. Soe. (2003), Vol. 68, pp.8867-8878 ou J. Org. Chem. (1996), Vol. 61, 4594-4599) em baixa temperatura (-100 ta 25°C) fornece o enolato que pode ser captu- rado como um éter de enol usando TMS-CI ou outro eletrófilo. Após saciar a reação, o produto éteres de enol 3 é isolado após uma preparação típica. Método 3.
Os éteres de enol 3 podem gerar o enolato por adição de metillí- tio ou outro nucleófilo em um solvente tal como tetraidrofurano. O enolato pode ser reagido com vários eletrófilos incluindo formiato de etila, pivalato de formila, trifluoroacetato de etila, piruvonitrila e outros para produzir cetonas de enol 4 na preparação típica e purificação. Método 4.
As énol-cetonas 4 foram cem quensadas com hidrazina ou uma hidrazina substituída (sal ou solução de hidrazina livre) em um solvente sim- ples ou combinação de etanol, ácido acético, tetraidrofurano, tolueno ou ou- tros com ou sem base adicionada tal como acetato de sódio. Após uma pre- paração típica, o produto pirazóis 5 pode ser purificado por cromatografia ou cristalização.
Método 5.
O grupo éster de pirazóis 5 (ou alternativamente, o ácido de pi- razol 5 que é formado por hidrólise do éster), no solvente polar típico (tetrai- drofurano, tetraidropirano, etc), e condições de baixa temperatura (-100 a 25°C) pode ser opcionalmente reagido com um ou mais nucleófilos, seqüen- cialmente com ou sem preparação intermediária. Nucleófilos tais como tri-s- butilboroidreto lítio, hidreto de tri-t-butoxialumínio de lítio, magnésio de alqui- la ou arila ou reagentes de lítio, reagentes de organocério ou organozinco podem reagir para produzir os produtos de álcool secundários ou terciários 6 após preparação e purificação.
Alternativamente, o ácido de pirazol 5 pode ser convertido em uma amida Weinreb e ser também elaborado para gerar, por exemplo, uma cetona do ácido.
Alternativamente, o ácido de pirazol 5 pode ser reagido com al- gum outro regente de acoplamento ou ativação (tal como DCC, EDC, HATU, HBTU, etc) para gerar uma espécie que pode também ser elaborada para gerar, por exemplo, uma amida do ácido. Método 6.
Os produtos de pirazol de álcool 6 podem ser alquilados na po- sição O-H usando vários reagentes eletrofílicos tais como haletos de alquila, haletos benzílicos e alquila heterossubstituída e haletos de arilalquila usando um solvente típico (acetonitrilo, etc), e base (trietilamina, 4-dimetilamino- piridina, carbonato de césio, prata(l) óxido, etc)., ou usando condições de ativação e remoção (isto é, condições Mitsunobu com um grupo nucleofílico acídico tipo uma sulfonamida, amina acilada, etc).. Os alcóois 6 podem tam- bém ser acilados usando condições típicas (acilação Lit. WO 2003/014075 ou US 20050085506). Após preparação típica e purificação por cromatogra- fia ou cristalização os pirazóis 7 substituídos por éter ou amina podem ser obtidos.
Método 7.
No caso de produtos de pirazol 7 com um grupo de proteção em um dos nitrogênios de pirazol, este grupo pode ser removido por condições acídicas comuns, nucleofílicas, oxidativas ou redutivas, comuns ao grupo de proteção para produzir os pirazóis de NH livres 8.
Método 8.
No caso de produtos de pirazol 7 ou 8 sem um carbono substitu- inte (R2o = H), esta posição C-H pode ser halogenado por reagentes tais co- mo N-clorossuccinimida, bromo, etc. (brominação Lit. WO 2003/066634). Após preparação típica e purificação por cromatografia ou cristalização os pirazóis halogenados 9 podem ser também substituídos nesta posição por acoplamentos mediados por nucleófilos ou paládio.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 133</formula> <formula>formula see original document page 134</formula>
No esquema acima, cada das variáveis independentemente con- tém as definições como descrito acima, enquanto alq é um grupo C1-C6 al- quila. Alguém versado na técnica apreciará que o esquema acima pode ser usado para seletivamente produzir um diastereômero simples e/ou um enan- tiômero simples.
Método 9.
4-Metoxipiridina 10 pode ser reagida de acordo com Llt. (Tetra- hedron Lett., (1986), Vol. 27 (38), pp.4549-4552 ou J. Am. Chem. Soe. (2003), Vol. 68, pp.8867-8878) com um reagente organomagnésio e um clo- roformiato (por exemplo, benzilcloroformiato ou cloroformiato de fenila) em baixa temperatura (-78 a 50°C) em um solvente (tetraidrofurano, diclorome- tano, acetonitrila, etc).. A reação pode ser preparada e purificada de acordo com a Lit. para fornecer o carbamato de enona 11.
Método 10.
Reação do carbamato de enona 11 de acordo com método 2 fornece o produto carbamato de éter de enol 12.
Método 11.
O éter de enol 12 pode gerar o enolato por adição de metillítio ou outro nucleófilo como no Método 3 e reagido para gerar a enol-cetona 13. Alternativamente o éter de enol 12 pode ser reagido com vários eletrófilos (por exemplo, diclorometil metil éter, trimetilortoformiato, etc), e um ácido Lewis (cloreto de estanho, cloreto de titânio, etc), para produzir um enol- cetona 13 na preparação típica e purificação.
Método 12.
A enol-cetona 13 pode ser tratada como no Método 4 para pro- duzir o carbamato de pirazol 14 que pode ser purificado por cromatografia ou cristalização.
Método 13.
O carbamato de pirazol 14 pode ser desprotegido por meios pa- drão como apropriado para a proteção utilizada (tratamento com iodeto de trimetilsilila, hidrogenação catalítica, alcóxido de sódio, etc), como descritos in Greene, Theódora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in síntese or- gânica. 2- Edição (1991), p. 473. Após preparação típica e purificação op- cional por cromatografia ou cristalização, a piperidina de pirazol 15 pode ser obtido como a amina livre ou como uma forma de sal. Método 14.
A piperidina de pirazol 15 pode ser sulfonilado com um cloreto de sulfonila e base orgânica ou inorgânica (por exemplo, trietilamina, piridi- na, hidróxido de sódio aquoso, etc), com ou sem um solvente tal como diclo- rometano ou tetraidrofurano em temperaturas a partir de 0 a 25 °C. Após preparação típica e purificação opcional por cromatografia ou cristalização, a sulfonamida de pirazol 16 pode ser obtida.
Método 15.
No caso de produtos de pirazol 16 com um grupo de proteção em um dos nitrogênios de pirazol, este grupo pode ser removido por condi- ções acídicas comuns, nucleofílicas, oxidativas ou redutivas, comuns ao grupo de proteção para produzir o pirazol de NH livre 17.
Método 16.
No caso de produtos de pirazol 17 sem um substituinte de car- bono (R2o = H), esta posição C-H pode ser halogenada por reagentes tais como N-clorossuccinimida, bromo, etc. (brominação Lit. WO 2003/066634). Após preparação típica e purificação por cromatografia ou cristalização o pirazol halogenado 18 pode ser também substituído nesta posição por aco- plamentos mediados por nucleófilos ou paládio. Esquema 3:
<formula>formula see original document page 136</formula>
No esquema acima, cada das variáveis independentemente con- têm as definições como descrito acima, enquanto cada alq é independente- mente C1-C6 alquila (Preferivelmente, metila, etila, isopropila, ou terc-butila).
Alguém versado na técnica apreciará que o esquema acima pode ser usado para seletivamente produzir um diastereômero simples e/ou um enantiômero simples.
Método 20.
Aril iminas 22 são preparadas refluxando-se 21 com um aldeído de arila adequado e um ácido tal como TiCI4 em um solvente adequado tal como tolueno, benzeno, etc. de acordo com o procedimento: W. Brian Jen- nings, e outro, Tetrahedron (1991), Vol 47, N2 29, pp. 5561-5568. Método 21.
Os compostos 23 são preparados a partir dos compostos 22 pe- la reação Diels Alder de acordo com o procedimento de literatura: Geoffrey R. Heintzelman, e outro, J. Org. Chem., (1996), Vol. 61, pp. 4594-4599. Método 22. Os compostos 24 são preparados a partir dos compostos 23 por hidrogenação com H2 e catalisador adequado tal como Pd sob carbono em um solvente adequado tal como metanol ou etanol etc. Os compostos 24 podem também ser preparados usando L-selectrida pelo procedimento: Wil- liams, Alfred L.; Abad Grillo, Teresa; Comins, Daniel L. Department of Che- mistry, North Carolina State University, Raleigh, NC1 USA. Journaloforganic Chemistry (2002), N9 67 (6), pp. 1972-1973. Alternativamente, os compostos 24 podem ser preparados de acordo com Método 2 acima, ou Método 32 como delineado abaixo.
Os compostos 25 podem ser preparados submetendo-se os compostos 24 para Método 3 e Método 4 como delineado acima. Esquema 4:
<formula>formula see original document page 137</formula> No esquema acima, cada das variáveis independentemente con- têm as definições como descrito acima, enquanto P é um grupo de proteção. Alguém versado na técnica apreciará que o esquema acima pode ser usado para seletivamente produzir um diastereômero simples e/ou um enantiômero simples.
Método 30.
4-OXO-1-piperidinacarboxilato de benzila 31 (adquirido de Aldrich, St. Louis, MO) foi tratado com bromo em etileno glicol para produzir compos- to 32.
Método 31.
A eliminação dos compostos 32 com uma base tal como DBU, DI EA, etc. em um solvente adequado tal como DMSO DMF, DMA, etc. se- guindo por hidrólise fornece os compostos 33. Método 32.
1,4-adição de reagentes Grignard de arila a 33 com um comple- xo de BF3.0Et2/organocobre formado in situ induziu aos compostos 34. Al- ternativamente, Os compostos 34 podem ser preparados de acordo com mé- todo 2 acima. Alternativamente, os compostos 34 podem ser preparados assimetricamente pelo ródio catalisado 1 -4 adição de reagentes de organo- zinco aos compostos 33 como descrito por Hayashi JACS. (2004), Vol.125, pp.6240-41. Alternativamente, os compostos 34 podem ser preparados as- simetricamente pela adição de conjugado catalizado por ródio/fosforamidito de ácidos arilborônicos aos compostos 33 como descritos por de Vries, Fe- ringa, e Minnaard. Org. Lett.(2005), Vol.7, pp. 2433-35.
Os compostos 36 são preparados por formilação ou acilação de cetona 34 usando método 3 e método 4. Método 33.
Os compostos 36 podem ser desprotegidos por meios padrão apropriados para o tipo de proteção utilizado como descrito em Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2- Edição (1991), 473 pp. (tratamento com iodeto de trimetilsilila, hidrogenação catalítica, alcóxido de sódio, etc). Método 34.
A sulfonilação é realizada com um cloreto de sulfonila e base orgânica ou inorgânica (por exemplo, trietilamina, piridina, hidróxido de sódio aquoso, DIEA, etc), com ou sem um solvente tal como diclorometano ou te- traidrofurano em temperaturas a partir de 0 a 25°C. Após preparação típica e purificação opcional por cromatografia ou cristalização, os produtos dissulfo- nilados 37, e 38 são obtidos.
Método 35.
Os produtos dissulfonilados 37, e 38 foram seletivamente cliva- dos hidroliticamènte como uma base tal como NaOH1 NaOMe, etc. em um solvente adequado tal como THF, MeOH, Dioxano, H2O, etc. para fornecer os produtos 39.
Procedimentos Experimentais
Certos compostos desta invenção são preparados a partir de outros compostos desta invenção por meio de reações conhecidas e trans- formações de grupo funcional. Exemplos de tais transformações são hidróli- se de éster, formação de amida, e alquilação redutora; com exemplos destas são descritos nas preparações abaixo. Os meteriais de partida são obtidos de fontes comerciais ou preparados por métodos conhecidos como descrito nos exemplos abaixo.
Os compostos incluídos nsta invenção são exemplificados pelos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como Iimitantes do es- copo desta descrição. Estruturas análogas e rotinas sintéticas alternativas dentro do escopo serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Reagentes e solventes obtidos de fornecedores comerciais fo- ram usados sem outra purificação a menos que de outro modo estabelecido. Cromatografia de camada fina foi realizada placas de sílica gel de 0,25 mm pré-revestidas (E. Merck, sílica gel 60, F254). A visualização foi obtida usan- do iluminação de UV ou manchamento com ácido fosfomolibdico, ninhidrina ou outros reagentes de manchamento comuns. Cromatografia Instantânea foi realizada usando um sistema Biotage Instantânea 40 e colunas de sílica- gel pré-embaladas ou colunas embaladas manualmente (malha 230-400 de sílica-gel Ε.Merck). HPLC preparatória foi realizada em uma cromatografia líquida de alto desempenho Varian Prepstar. Os espectros de 1H RMN fo- ram registrados em um espectrômetro Varian Gemini 300 MHz ou um espec- trômetro Bruker Avance 300 MHz. Deslocamentos químicos reportados em ppm (δ) e foram calibrados usando a ressonância de solvente não deuterado como padrão interno. Espectros de massa foram registrados em um espec- trômetro de massa Aligent série 1100 conectado a uma HPLC Agilente série 1100.
A pureza dos compostos foi determinada por análise de H- PLC/MS por uma variedade de métodos analíticos:
Gradiente [1] = 20% [B]: 80% [A] a 70% [B]: 30% [A] em 1,75 min, em seguida mantido, em 2 mL/min, em que [A]=0,1% de ácido trifluoro- acético em água; [B]=0,1% de ácido trifluoroacético em em uma coluna Phe- nomenex Luna C18 (2) 4,6 mm X 30 cm, embalamento de 3 mícrons, detec- çãode210nm, a 35 °C.
[2]: um gradiente isocrático empregando 10-20% EtOH ou iso- propanol em hexano em uma coluna Chiralcel OD ou Chiralcel OJ 2 cm X 25 cm, detecção de 220 nm em ta. Exemplo 1
Preparação de 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-fenil-4,5,6,7-tetrai- dro-2H-pirazol[4,3-c]piridina (55) <formula>formula see original document page 141</formula>
Síntese de terc-butil éster de ácido 5-hidroximetileno-4-oxo- 2-fenil-piperidina-1-carboxílico (51). A uma suspensão da piperidin-4-ona (50) (442 mg, 1,61 mmol) e 75 mg de NaH (60% de suspensão em óleo mi- neral, 1,77 mmol) em 10 ml de benzeno foram adicionados 1,3 ml de formia- to de etila e 40 μΙ de metanol. A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante a noite. Água (5 ml) foi adicionada e a camada orgânica foi sepa- rada. NaHSO4 (10% Aq) foi adicionado à camada aquosa para ajustar o pH para a faixa de 3 a 4 e então extraído com EtOAc duas vezes (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml) uma vez, e secadas (MgSO4). Após a evaporação do solvente, o óleo amarelo foi usado para a reação seguinte sem outra purificação. LCMS 326,1 (M + 23)
Síntese de terc-butil éster de ácido 6-fenil-1,4,6,7-tetraidro- pirazol[4,3-c]piridina-5-carboxílico (52). Composto 51 (310 mg, 1,02 mmol) da etapa anterior foi dissolvido em MeOH (3 ml). Monoidrato de hidrazina (0,1 ml, 2,04 mmols) foi adicionado à solução e então agitado em temperatu- ra ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um gel amarelo como o produto desejado. LCMS 300,2 (M + 1)
Síntese de 1,5-bis-(4-cloro-benzenossulfonil)-6-fenil-4,5,6,7- tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridina (53) e seu regioisômero (54). Compos- to 52 da etapa anterior (1,1 g, 3,67 mmols) foi dissolvido em acetato de etila (15 ml). HCI (g) foi borbulhado na solução durante 5 minutos. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi re-dissolvido em piridina (15 ml). Cloreto de 4-clorofenilsulfonila (1,55 g, 2,2 eq). foi adicionado à solução em zero grau. A mistura foi agitada em zero grau e lentamente enxagüada para temperatura ambiente sob agitação durante a noite. Acetato de etila (100 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a solução foi lavada com NaH- CO3 saturado (2 x 25 ml), 10% de solução de HCl (2 x 25 ml) e salmoura (10 ml). Amostra secada sobre (MgSOzl), e solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantâ- nea, eluído com EtOAc/hexano (15:85) para fornecer um sólido branco como uma mistura de dois regioisômeros. LCMS 569,9 (M + 23)
Síntese de 5-(4-cloro-benzenossulfonil)-6-fenil-4,5,6,7-tetrai- dro-2H-pirazol[4,3-c]piridina (55). Regioisômeros 53 e 54 da etapa anterior (197 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF e água (2:1, 4,5 ml). NaOH (1,1 ml, 1,0 M) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada em 75°C durante 3 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com salmoura duas vezes. Solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido não totalmente branco como o produto puro. LCMS 374,0 (M + 1)
1H RMN (CDCI3) δ 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29-7,19 (m, 6H), 5,61 (d, J = 6,9 Hz1 1H), 4,77(d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,8, 6,9 Hz1 1H).
Os isômeros foram separados em isômeros quirais usando H- PLC Método [2]
Enantiômero A: 1H RMN (CDCI3) δ 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29-7,19 (m, 6H), 5,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,77(d, J = 16,2 Hz1 1 Η), 3,84 (d, J = 16,2 Hz, 1Η), 3,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,8, 6,9 Hz, 1 Η).
Enantiômero Β: 1H RMN (CDCI3) δ 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29-7,19 (m, 6H), 5,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,77(d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,8, 6,9 Hz, 1H).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 143</formula>
Síntese de 2-(4-clorofenilsulfonamido)butanoato de metila (57). 2- hidrocloreto de aminobutanoato de metila 56 (25 g, 0,163 mol) foi suspenso em CH2CI2 (100 mL) e trietilamina (50 mL) e cloreto de 4-clo- robenzenossulfonila (37,8 g, 1,1 eq) foram adicionados à mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com 200 mL de CH2Cl2 e lavada com água (3 x50 mL), NaHCO3 saturado (2 x 50 mL), sal- moura (50 mL) e secada (MgSO4). O solvente foi removido por evaporação rotatória para fornecer o produto 57 como um óleo amarelo. LCMS 292,0 (Μ + H).
Síntese de 2-(4-cloro-N-(pent-1-in-3-il)fenilsulfonamido)buta- noato de metila (59). A um frasco seco, resfriado foi adicionado o composto 57 (5,0 g, 17,14 mmols), trifenilfosfina (4,25 g, 16,34 mmols) e THF (50 mL). O frasco foi resfríado para O0C e 1-pentil-3-ol 58 (1,35 mL, 15,59 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado à solução acima. Disopropilazodicarboxilato (3,2 mL, 16,24 mmols) foi então adicionado e a mistura reacional foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante um fim de semana. O solvente foi removido por evaporação rotatória e o resíduo foi redissolvido em EtOAc, lavado com água, NaHCOs saturado, salmoura e secado (MgSO4). Após concentração a vácuo, o material bruto foi purificado por cromatografia ins- tantânea para fornecer o produto 59 como um sólido branco.
LCMS 380,0 (M + 23).
Síntese de ácido 2-(4-cloro-N-(pent-1-in-3-il)fenilsulfona- mido)-butanóico (60). O composto 59 (584 mg, 1,63 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL). Monoidrato de hidróxido de lítio (134 mg, 2,0 eq) foi adicio- nado seguido por 10 mL de água. A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante a noite. O solvente foi removido e a solução foi ajustada para pH 3-4 usando 3N de HCI. A mistura foi então extraída com EtOAc (4 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e se- cadas (MgS04). Após remoção do solvente um sólido branco foi obtido como o produto 60. LCMS 366,0 (M + 23).
Síntese de 4-cloro-N-(1-diazo-2-oxopentan-3-il)-N-(pent-1-in- 3-il)benzenossulfonamida (61). A uma solução do composto 60 (498 mg, 1,45 mmol) em 7,5 mL de Et2O foram adicionados seqüencialmente 0,24 mL de trietilamina (1,2 eq), 0,23 mL de cloroformiato de isobutila (1,2 eq) a -30°C. Após ser agitado a -30°C durante 15 min, diazometano (preparado misturando MNNG e KOH em éter de dietila) (excesso) foi adicionado à mis- tura acima a 0 0C e agitado nela durante 5 horas. HOAc glacial (1,5 mL) foi adicionado para destruir o excesso de diazometano e a solução foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NaHCOa saturado, água, sal- moura e secada (MgSO4). LCMS 368,1 (M + 1).
Síntese de (4R,6S)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-di- idro-1 H-pirazol[4,3-c]piridin-7(4H)-ona (62). A solução acima de 61 foi agi- tada em temperatura ambiente durante quatro dias. O eis isômero suportou 2 + 3 cicloadição para fornecer o produto desejado, que foi separado do pro- duto trans não ciclizado por cromatografia instantânea.
1H RMN (CDCI3) δ 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 6,6, 9,9 Hz, 1H), 2,11- 1,75 (m, 4H), 1,27-1,15 (m, 6H); MS (m/z) 368,1 (M+H)+.
Síntese de oxima de (4R,6S,Z)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6- dietil-5,6-diidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-7(4H)-ona (63). A uma solução de composto 62 (67 mg, 0,17 mmol) em uma mistura de Me0H/H20 (5:1, 9 mL) foi adicionado NaOAc (141 mg, 1,7 mmol) seguido por hidrocloreto de hidro- xilamina (131,6 mg, 1,9 mmol). A solução resultante foi agitada em tempera- tura ambiente durante um fim de semana. O solvente foi removido por eva- poração rotatória e o resíduo foi tomado em EtOAc. A fase orgânica foi lava- da com água, salmoura e secada (MgSO4). Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ- nea para fornecer um sólido branco como o produto 63 1H RMN (CDCb) mmol) 10,28 (bs, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,45 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 4,5, 10,5 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,22 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z) 383,0 (M+H)+.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 145</formula>
Síntese de 6-bromo-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8- carboxilato de benzila (65). Uma solução agitada do composto 64 (5,0 g, 21,43 mmols) em 40 mL de etileno glicol seco foi tratada com bromo (27 mL, 52 mmols) em porção pequena durante 3 horas a 35-40°C sob um balão cheio de nitrogênio. Bromo foi adicionado em uma taxa que foi suficiente para manter uma cor laranja-avermelhada. A mistura resultante foi agitada durante mais 2 horas. Carbonato de potássio anidroso (4,15 g, 21,43 mmols) foi adicionado à mistura reacional, e a agitação foi continuada até o borbu- Ihamento cessar. A mistura foi diluída com água (40 ml_) e extraída com éter dietílico (5 X 100 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas por evaporação rotatória. A cromato- grafia do resíduo em sílica-gel com 20% de EtOAc/hexanos fornece o produ- to desejado 65.
Síntese de 4-oxo-3,4-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de ben- zila (66). O composto 65 da etapa anterior (2,1 g, 5,8 mmols) foi dissolvido em DMSO (30 mL). Sob uma atmosfera de nitrogênio, DBU (0,98 mL, 1,14 eq). foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico (5 X 60 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (Mg- SO4). O solvente foi removido por evaporação rotatória e o óleo branco foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o produto 67 como um óleo branco.
Síntese de 2-(4-clorofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila (67). Complexo de CuBr-SMe2 (1,49 g, 7,26 mmols) foi adicionado à 25 mL de THF anidroso e resfriado para -78°C. Brometo de 4-clorofe- nilmagnésio (7,26 mL, 1 ,O M em THF, 7,26 mmols) foi adicionado lentamente por meio de seringa. A agitação a -78°C durante 1 hora produziu uma sus- pensão laranja então uma suspensão verde semelhante. Dimetila de trifluo- reto de Eterato de boro (0,92 mL, 7,26 mmols) foi adicionado e agitado du- rante 5 minutos. Ao complexo recentemente formado foi então adicionada durante 1 hora uma solução do composto 66 (1,0 g, 4,32 mmols) em 15 mL de THF anidroso. Após agitar 2 horas a -78°C, 16 mL de 20% de NH4CI a- quoso/NH4OH concentrado (1:1) foram adicionados, e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. EtOAc foi usado para extrair (3 χ 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). Solvente foi removido por evaporação rotatória e o resí- duo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o produto 67 como um óleo incolor.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 147</formula>
Síntese de (E)-4-cloro-A^(pirimidin-5-ilmetileno)benzenossul- fonamida (69). A uma solução de 5-formilpirimidina (68, 1,0 g, 9,3 mmols) e 4-clorobenzenossulfonamida (1,95 g, 10,2 mmols) em tolueno (20 mL) foram adicionadas 4 peneiras moleculares Á (1,0 g) e MP-TsOH (1,0 g). Aparelhos Dean-stark com cem quensador de refluxo foi afixado ao vaso de reação e a reação foi aquecida em refluxo durante 18 horas. A mistura reacional foi res- friada para temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi to- mado em EtOAc e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado a vá- cuo para produzir 2,12 g (81%) de 69 como um sólido marrom-claro. 1H RMN (CDCI3) δ 9,42 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 9,15 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,57 (d, 2H).
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-2-(pirimidin-5-il)piperidin- 4-ona (71). A uma solução de 69 (2,12 g, 7,5 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado 2-(trimetilsilil)-1,3-butadieno (70, 2,18 g, 15 mmols). A reação foi aquecida em refluxo durante 36 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo para produzir 3,33 g de ma- terial bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (3:1 hexa- nos/EtOAc) para produzir 1,05 g (40%) de 71 como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3) δ 9,16 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H).
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-5-((dimetilamino)metile- no)-2-(pirimidin-5-il)piperidin-4-ona e 1-(4-clorofenilsulfonil)-3-((dimeti- lamino)metileno)-2-(pirimidin-5-il)piperidin-4-ona (72a, 72b). O composto 71 (0,20 g, 0,57 mmol) foi dissolvido em DMF-DMA (1 mL) e aquecido a 70°C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para produzir 230 mg (99%) de 72 como um óleo amarelo que foi usado sem ou- tra purificação. MS (m/z) 407. (M+H)+.
Síntese de (rel S)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(pirimidin-5-il)- 4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridina, (rei fl)-5-(4-clorofenilsulfonil)- 4-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina, (rel S)-5-(4- clorofenilsulfonil)-6-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c] pi- ridina e (rei fl)-5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetraidro- 1H-pirazol[4,3-c]piridina (73, 74, 75, 76). Um frasco foi carregado com composto 72 (230 mg, 0,55 mmol) e dissolvido em ácido acético (2 mL) e metanol (1 mL). Hidrato de hidrazina (0,083 mL, 1,7 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc. A ca- mada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado, salmoura, secada durante Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 0,17 g de material bruto como uma mistura de regioisômeros. O resíduo foi purificado por cro- matografia usando Método [2] para produzir quatro compostos separados.
5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
1H RMN (CD3OD) δ 9,09 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,16 (dd, J = 14,9, 6,1 Hz, 1H) 3,24-3,16 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 16,4, 4,4 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H); MS (m/z) 376,0 (M+H)+. 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(pirimidin-5-il)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
1H RMN (CD3OD) δ 9,03 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (bs, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 16,8, 6,3 Hz1 1H); MS (m/z) 376,0 (M+H)+.
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 149</formula>
Síntese de (5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-pi- razol[4,3-c]piridin-4-il)metanol (78). Composto 77 (1,22 g, 3,3 mmols) foi dissolvido em THF (25 mL). Boroidreto de lítio (5,3 mmols) foi adicionado lentamente e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi saciada com água (25 mL) e sal de Rochelle (2,0 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 0,9 g de 78 como uma espuma branca (83%). 1H RMN (CD3OD) δ 7,81 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 5,09-5,07 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,52-3,25 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 2H); MS (m/z) 328, (M+H)+.
Síntese de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-pira- zol[4,3-c]piridina-4-carbaldeído (79). Composto 78 (0,50 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL). NaHCO3 (0,3 g, 3,6 mmols) foi adicionado, se- guido por periodinano de Dess-Martin (0,78 g, 1,8 mmol). A reação agitada em temperatura ambiente durante duas horas e foi extinta com NaHCO3 sa- turado (10 mL) e 10% de peso/volume de bissulfeto de sódio (10 mL). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura rea- cional foi extraída com CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A camada orgânica foi secada durante Na2SO4, fil- trada, e concentrada em vácuo para produzir 0,4 g de 79 como um sólido branco que foi usado sem outra purificação.
Síntese de 4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-(4-clorofenilsulfo- nil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina (80). Um frasco foi carrega- do com sílica (0,06 g) e CH2CI2 (5 mL). Cloreto de tionila (0,015 mL) foi adi- cionado gota a gota. Após a adição ser completa, A reação agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora. Composto 79 (0,05 g, 0,15 mmol) foi adi- cionado, seguido porfenilenediamina (0,017 g, 0,15 mmol). A reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOH e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa usando Método [1] para produzir 7,8 mg (13%) de 80 como um pó branco. 1H RMN (CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,85-7,73 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz), 3,42-3,34 (m, 3H); MS (m/z) 414,0 (M+H)+.
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 150</formula>
Síntese de 2-etil-4-oxo-3,4-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de benzila (82). A uma solução de 4-metoxilpiridina 81 (4,41 g, 40,5 mmols) em tolueno (200 mL) a -20°C foi adicionado CbzCI (5,7 mL, 40,5 mmols) em tolueno (200 mL) gota a gota. Após 15 minutos, brometo de etilmagnésio (23 mL, 2M em THF, 46 mmols) foi adicionado gota a gota. Após 1 hora, 10% de HCI aquoso (100 mL) foram adicionados e a mistura agitada durante a noite. A mistura foi separada e a camada orgânica foi lavada com NaHCOs satura- do e salmoura. Ela foi secada e concentrada para fornecer 82 (9 g, 36,4 mmol, 89,9%) que foi usado diretamente na reação seguinte.
Síntese de 2-(4-clorofenil)-6-etil-4-oxopiperidina-1-carboxi- Iato de benzila (83). CuBr•SMe2 (5,6 g, 27,2 mmols) foi adicionado a THF seco (64 mL). Foi resfriado para -78°C. Brometo de 4-clorofenilmagnésio (27,2 mL, 1M em THF, 27,2 mmols) foi adicionado à mistura lentamente durante 1 hora a -78°C. Então BF3-Et2O (3,44 mL, 27,2 mmols) foi adiciona- do e a mistura foi agitada durante 5 minutos então cetona 82 (4 g, 8,1 mmols) em THF (55 mL) foi adicionada lentamente durante 1 hora a -78°C. Após 2 horas agitando a -78°C, uma solução aquosa de NH4CI/NH40H con- centrado (1:1, 20%, 60 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida para tem- peratura ambiente e extraída com EtOAc (200 mL χ 3). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas a um resíduo e purificado por cromatografia de sílica-gel (0-40% de EtOAc/he- xanos) para fornecer 83 puro (1 g, 2,7 mmols, 33%) como uma mistura de eis estereoisômeros.
Síntese de 4-(4-clorofenil)-6-etil-6,7-diidro-1 H-pirazol[4,3-c]b piridina-5(4H)-carboxilato de benzila e 6-(4-clorofenil)-4-etil-6,7-diidro- 1H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila (84, 85). Ao com- posto 83 (0,91 g, 2,4 mmols) em benzeno (24 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (193 mg, 60% em óleo mineral, 4,8 mmols) e MeOH (10 μL). Formiato de etila (0,44 mL, 5,5 mmols) foi adicionado e a reação foi agi- tada durante 3 horas. TLC mostrou a consumação de 83. A mistura foi divi- dida entre ácido cítrico aquoso (20%, 20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura. Foi secada e concentrada a um resíduo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL). Hidrato de hidrazina (0,24 mL, 4,9 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente. A mistura foi concentrada a um resíduo e purificada por cro- matografia de sílica gel (10% a 50% de EtOAc/ Hexanos) para fornecer os compostos 84 (0,2 g, 0,5 mmol, 22%) e 85 (0,5g, 1,3 mmol, 54%). Exemplo 7
<formula>formula see original document page 152</formula>
Síntese de 4-(4-clorofenil)-2,5-bis(4-clorofenilsulfonil)-6-etil- 4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina e 4-(4-clorofenil)-1,5-bis(4-clo- rofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina (86, 87).
Ao composto 84 (0,2 g, 0,5 mmol) em CH3CN (3 mL) a -10°C nó escuro foi adicionado TMSI (0,17 mL, 1,2 mmol). A solução foi agitada no escuro en- quanto aquecida para temperatura ambiente durante 1 hora. Foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para -10°C novamente e HCI em MeOH (1,25 M, 1,7 mL, 2,1 mmols) foi adiciona- do e a reação foi aquecida para temperatura ambiente, enquanto agitada durante 1,5 hora. A mistura foi evaporada até secura então EtOAc (5 mL) foi adicionado. Foi sonicada durante 30 minutos e o solvente foi decantado. Es- te processo foi repetido outras 2 vezes. O sólido foi secado e dissolvido em piridina (2 mL). Cloreto de p-clorofenilsulfonila (0,27g, 1,3 mmol) foi adicio- nado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A piridina foi removida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com 10% de ácido cítrico, NaHC03 saturado e salmoura. Foi secada e concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel (0% a 40% de EtOAc/ hexanos) para fornecer os compostos 86 e 87 (70 mg, 0,1 mmol, 20%) como uma mistura de eis regioisômeros.
Síntese de 4-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6, 7-tetraidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina (88). Aos compostos 86 e 87 (70 mg, 0,1 mmol) em THF (3,4 ml_) foi adicionado NaOH aquoso (1M, 1,7 mL, 1,7 mmol) e H2O (1,7 mL). A mistura foi aquecida a 75 °C durante 2 horas. A reação foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada e con- centrada e purificada por cromatografia de sílica gel (0% a 50% de EtOAc/ hexanos) para fornecer composto 88 (50 mg, 0,1 mmol, 100%) como uma mistura de eis estereoisômeros.
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 153</formula>
Síntese de cis trans-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (I)O1 91). O frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1L, equipado com agitador mecânico, cem quensador de refluxo, termômetro e funil de adição foi carre- gado com uma solução de ácido dicarboxílico de acetona (40 g, 0,28 mol) em água (100 ml). A solução agitada foi tratada com acetaldeído (25,3 g. 0,55 mol) em temperatura ambiente durante 10 minutos, então benzilamina (30 ml, 0,28 mol) foi adicionada em pequenas porções durante 15 minutos. Vigorosa evolução de gás foi observada e foi moderada por uso de um ba- nho de resfriamento (água gelada). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 78 horas. A mistura reacional agitada foi acidificada com HCI a 1N aquoso para pH2, agitada durante 1 hora então neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso para pH7 e extraída com CH2CI2 (3 χ 250 ml). Extratos combinados foram lavados com salmoura e secados com Na2SÜ4 anidroso. A solução foi filtrada e evaporada para for- necer líquido marrom, 57 g. As piperidinonas isoméricas foram separadas por cromatografia instantânea, eluindo com CH2CI2-EtOAc (9:1). A produção do composto de primeira eluição, identificada como o c/s-isômero foi 20 g. A produção do composto de segunda eluição, identificada como o trans- isômero foi 25 g. Uma pequena quantidade de material não resolvido foi também coletada (ca. 4,7 g). Exemplo 9
<formula>formula see original document page 154</formula>
Síntese de cis-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (91). A cis-N-benzil- 2,6-dimetilpiperidon-4-ona 90 (1,85 g) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e cata- lisador (0,5 g, Pd/C 5%) foi adicionado. Suspensão vigorosamente agitada foi mantida sob atmosfera de hidrogênio 4,21 kg/cm2 (60 psi) durante 90 ho- ras. O catalisador foi removido por filtragem através de Celite e o filtrado foi evaporado em 3 mmHg/40°C. O resíduo 91 (ca. 1,12 g) foi usado no experi- mento seguinte sem outra purificação.
Síntese de cis-1-(4-clorofenilsulfonil)-2,6-dimetilpiperidin-4- ona (92). O cis-2,6-dimetilpiperidin-4-ona bruta 91 de experimentos anterio- res (1,1 g, 8,6 mmols) foi dissolvido em CH2Cb (50 mL) e trietilamina (5 mL, 35 mmols) foi adicionada. A solução agitada foi tratada com cloreto de 4- clorobenzenossulfonila (2,2 g, 9,5 mmols). A mistura foi agitada durante 24 horas então foi dividida entre água (100 mL) e CH2CI2 (100 mL). A camada orgânica foi lavada com 0,2 N de ácido cítrico, água, salmoura e secada so- bre Na2SO4 anidroso. A solução foi filtrada e evaporada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia instantânea, eluindo com mistura de EtOAc-hexano (1:3). Produção 60 mg (2% após duas etapas).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 154</formula>
Síntese de trans-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (93). trans-N- benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (91; 7,5 g) foi dissolvida em EtOH (20 mL) e o catalisador (0,8 g, 5% de Pd/C) foi adicionado. A suspensão foi vigorosa- mente agitada e mantida sob uma atmosfera de hidrogênio 4,21 kg/cm2 du- rante 90 horas. O catalisador foi removido por filtragem através de Celite e o filtrado foi evaporado em 3 mmHg/40 °C. O resíduo (ca. 5,2 g) foi usado sem outra purificação.
Síntese de trans-1 -(4-clorofenilsulfonil)-2,6-dimetilpiperidin- 4-ona (94). trans-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (93; 5,2g, 39 mmols) foi dissolvi- da em CH2CI2 (100 ml_) e trietilamina (22 mL, 155 mmols) foi adicionada. A solução foi agitada e tratada com cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (9,2 g, 43 mmols). A mistura foi agitada durante 24 horas e então dividida entre á- gua (300 mL) e CH2CI2 (300 mL). A camada orgânica foi lavada com 0,2 N de ácido cítrico, água, salmoura, secada durante Na2SO4, filtrada e o solven- te evaporado. O resíduo (6,7 g) foi purificado por cromatografia instantânea, eluindo com mistura de EtOAc-hexano (1:3) para produzir 3,6 g (35%, 2 eta- pas) de produto 94.
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 155</formula>
2) 2-(TMS)-l,3-butadieno EtOzCv-N. DMF-DMA EtO2Cv-N. EtO2Cv-N.
<formula>formula see original document page 155</formula>
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-4-oxopiperidina-2-carboxi- lato de etila (96). Uma solução de glioxalato de etila 95 (4,5 mL, 23 mmols) e 4-clorobenzenossulfonilisocianato (5,0 g, 23 mmols) em tolueno (60 mL) foi aquecida em refluxo durante 36 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e 2-(trimetilsilil)-1,3-butadieno (3,3 g, 23 mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50°C durante 18 horas. A mistura rea- cional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (5% de EtOAc/hexanos) para produzir 1,05 g (13%) de 96 como um óleo bege. 1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 4,87 (d, 1H), 4,76-4,75 (m, 1Η), 4,17-3,76 (m, 5Η), 2,65-2,52 (m, 1Η), 2,48-2,41 (m, 1Η), 1,12 (t,3H).
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-5-((dimetilamino)metile- no)-4-oxopiperidina-2-carboxilato de etila e 1-(4-clorofenilsulfonil)-3- ((dimetilamino)metileno)-4-oxopiperidina-2-carboxilato de etila (97, 98).
Composto 96 (0,82 g, 2,4 mmols) foi dissolvido em DMF-DMA (10 mL) e a- quecido a 40°C durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vá- cuo para produzir 900 mg (94%) de uma mistura dos compostos 97 e 98 como um óleo amarelo que foi usado sem outra purificação.
Síntese de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol [4,3-c]piridina-6-carboxilato de (rei S)~etila, 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5, 6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina-6-carboxilato de (rei fl)-etila, 5-(4- clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridina-4-carboxila- to de (rei S)-etila, e 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol [4,3-c]piridina-4-carboxilato de (rei fl)-etila (99,100,101,102). Um frasco foi carregado com os compostos 97 e 98 (900 mg, 2,24 mmols) em ácido acético (5 mL). Hidrato de hidrazina (0,194 mL, 4,0 mmols) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura rea- cional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc. A cama- da orgânica foi lavada com NaHGOs aquoso saturado, salmoura, secada durante Na2SC>4, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir 0,55 g de material cru como uma mistura de regioisômeros. O resíduo foi purificado por HPLC usando Método [2] para fornecer os compostos 99, 100, 101. e 102.
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c] piri- dina-6-carboxilato de etila (Enantiômeros A e B) 1H RMN (CDCI3) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,03-3,85 (m, 2H), 3,36 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 15,9, 6,6 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,04 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (m/z) 376,0 (M+H)+.
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c] piri- dina-4-carboxilato de etila (Enantiômeros AeB) 1H RMN (CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2Η), 7,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,11-4,06 (m, 3H), 3,57-3,47 (m, 1H), 2,72-2,70 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (m/z) 370,0 (M+H)+.
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 157</formula>
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidropi- ridina-2-carboxilato de etila (103). Uma solução de glioxalato de etila (27 mL, 0,14 mol) e 4-clorobenzenossulfonilisocianato (20 mL, 0,14 mol) em to- lueno (300 mL) foi aquecida em refluxo durante 60 horas. A mistura reacio- nal foi resfriada para temperatura ambiente e 1-metoxi-3-trimetilsilil-1,3- butadieno (27 mL, 0,14 mol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 50°C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (20% de EtOAc/hexanos) para produzir 16,0 g (34%) de composto 103 como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ 7,81 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,13-4,03 (m, 3H), 2,86-2,81 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-3-((dimetilamino)metile- no)-4-oxo-1,2,3,4-tetraidropiridina-2-carboxilato de etila (104). Composto 103 (5,0 g, 15 mmols) foi dissolvido em DMF-DMA (20 mL) e aquecido a 100°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para produzir composto 104 como um óleo amarelo que foi usado sem outra purificação.
Síntese de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5-diidro-1H-pirazol[4,3-c] piridina-4-carboxilato de etila (105). Um frasco foi carregado com compos- to 104 (5,8 g, 14,6 mmols), ácido acético (10 mL) e EtOH (10 mL). Hidrato de hidrazina (1,4 mL, 30 mmols) foi adicionado e a reação agitada em tempera- tura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaH- CO3 aquoso saturado, salmoura, secada durante Na2SO4, filtrada, e concen- trada em vácuo para produzir material bruto que foi purificado por cromato- grafia instantânea (50% de EtOAc/hexanos) para produzir 1,63 g (30%) de composto 105 como uma espuma amarela, 1H RMN (CDCI3) □ 7,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,48-7,41 (m, 3H), 6,90-6,87 (m, 1H), 5,96-5,93 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,13-4,11 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 3H; MS (m/z) 368,0 (M+H)+.
Exemplo 13
traidro-1,6-naftiridina e 5-(4-clorofenil)-6-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,7,8- tetraidro-1,6-naftiridina (107. 108). Um tubo selado foi carregado com composto 106 (177mg, 0,46 mmol), propargilamina (59 μL, 0,92 mmol), Na- AuCI4eH2O (4,5 mg, 0,012 mmol) e EtOH (2 mL). A mistura reacional foi a- quecida a 80 0C durante 6,5 horas. A reação resfriada foi filtrada, concentra- da e o resíduo foi tomado em CH2CI2. A porção orgânica foi lavada com 1,0 N de HCI (3x10 mL), água (1x10 mL), NaHCO3 aquoso saturado (3x10 ml), salmoura (1x10 mL), secada (MgSO4), filtrada e concentrada para for- necer o produto bruto. Purificação por TLC preparativa eluindo com 2:1 he- xânos/EtOAc produziu 37 mg do regioisômero menos polar 107 (TLC: 1:1 EtOAc/hexanos, Rf = 0,38) e 34 mg do regioisômero mais polar 108 (TLC: 1:1 EtOAc/hexanos, Rf =0,25).
5-(4-clorofenil)-6-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidro-1,6- naftiridina 1H-RMN (CDCI3) δ 8,46-8,44 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,80, 2H), 7,31- 7,25 (m, 5H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz1 2H), 6,21 (s, 1H), 3,98- 3,91 (m, 1H), 3,38-3,28 (m, 1H), 2,86-2,81 (m,2H); MS (m/z) 419,0 (M+H)+.
Síntese de 7-(4-clorofenil)-6-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,7,8-te- 7-(4-clorofenil)-6-(4-clorofenilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidro-1,6-naftiridina 1H-RMN (CDCI3) δ 8,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28-7,08 (m, 6H), 5,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 17,4, 2,2 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 17,5, 6,6 Hz, 1H); MS (m/z) 419,0 (M+H)+.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 159</formula>
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4-oxopiperidina-2- carboxilato de etila (109). CuBr2eSMe2 (19,13 g, 93,1 mmols) foi colocado em um frasco secado à chama junto com THF (250 ml). A mistura foi resfria- da para -78°C e brometo de etilmagnésio (31 ml, 3.0 M em éter, 93,1 mmols) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada durante 45 minutos sob ni- trogênio. Eterato de dimetila de trifluoreto de boro foi adicionado (11,7 ml, 93,1 mmols) e a mistura agitada durante 5 minutos. 1 -(4-clorofenilsulfonil)-4- oxo-1,2,3,4-tetraidropiridina-2-carboxilato de etila (103; 8,0 g, 23,3 mmols) foi adicionado por meio de bomba de seringa durante um período de 2 horas ao mesmo tempo que mantendo temperatura de banho a -78°C. A reação foi agitada durante 4 horas e saciada com uma solução de 1:1 de 2% de NH4CI/NH4OH. Uma quantidade igual de EtOAc e água foi adicionada e a mistura foi filtrada para remover sólidos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais duas porções de EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir um óleo incolor (7,74 g). O material foi purificado por cromatografia de coluna usando gradientes de EtOAc/hexanos para produzir 5,84 g (67%) de uma mistura de cis/trans (4:96) isômeros.
Síntese de 8-(4-clorofenilsulfonil)-9-etil-1,4-dioxa-8-azaes- piro[4,5]decano-7-carboxilato de etila (110). 1-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4- oxopiperidina-2-carboxilato de etila (109: 5,31 g, 14,2 mmols), TMSCI (5,41 ml, 42.6 mmols), e etileno glicol (3,96 ml, 71,0 mmols) foram adicionados a CH2CI2 (50 ml) e refluxados sob nitrogênio durante 3 horas. A mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e tomada em porções iguais de EtOAc e água. A camada aquosa foi lavada com diversas outras porções de EtOAc, secada durante Na2SO4, e concentrada para fornecer 5,67 g (96%) de uma mistura de cis/trans (4:96) isômeros como um óleo claro que solidifi- cou-se em repouso. O material foi usado sem outra purificação.
Síntese de (8-(4-clorofenilsulfonil)-9-etil-1,4-dioxa-8-azaes- piro[4,5]decan-7-il)metanol (111). 8-(4-clorofenilsulfonil)-9-etil-1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de etila (110: 2,47g, 5,92 mmols) e bo- roidreto de Iftio (4,7 ml, 2,0 M em THF, 9,48 mmols) foram adicionados ao THF (15 ml). A mistura foi agitada durante 18 horas sob nitrogênio em tem- peratura ambiente que levou a uma conversão única de 25% para o álcool desejado. Boroidreto de lítio sólido foi adicionado em porções equivalentes e a reação monitorada até o éster de partida ser consumado. A mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e porções iguais de EtOAc e sal de Rochelle foram adicionadas. A camada aquosa foi lavada com diver- sas outras porções de EtOAc, secada com Na2SO4, e concentrada para for- necer 2,44 g de óleo bruto. O material foi purificado por cromatografia de coluna usando gradientes de EtOAc/hexanos para produzir 1,26 g (57%) de uma mistura de cis/trans isômeros.
Síntese de dimetilcarbamato de (8-(4-ciorofenilsulfonil)-9- etil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-7-il)metila (112). (8-(4-clorofenilsulfo- nil)-9-etil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-7-il)metanol (111: 1,19 g, 3,18 mmols) e trietilamina (2,21 ml, 15,9 mmols) foram adicionados a CH2CI2 (15 mL) em um frasco secado à chama e colocados sob N2. DMAP (77,8 mg, 637 mmols) foi adicionado e a mistura agitada durante 5 minutos. Cloreto de di- metilcarbamoíla (0,88 mL, 1,54 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação agitada durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e porções iguais de EtOAc e água foram adicionadas. A camada aquosa foi extraída com diversas outras porções de EtOAc. As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaOH diluída, 10% de ácido cítrico , salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para pro- duzir 940 mg de 112 como um óleo amarelo. O material foi purificado por cromatografia de coluna usando gradientes de EtOAc/hexanos para produzir 836 mg (59%) de uma mistura de cis/trans isômeros.
Síntese de dimetilcarbamato de (1-(4-clorofenilsulfonil)-6- etil-4-oxopiperidin-2-il)metila (113). Dimetilcarbamato de (8-(4-cloro- fenilsulfonil)-9-etil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-7-il)metila (112; 820 mg, 1,83 mmol) foi dissolvido em 4M de HCI em dioxano (4 mL) e agitada duran- te 18 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e composto 113 como um óleo bruto 113 (715 mg, 97%) foi isolado. O material foi usado sem outra purificação.
Síntese de dimetilcarbamato de (1-(4-ciorofenilsulfonil)-5- ((dimetilamino)metileno)-6-etil-4-oxopiperidin-2-il)metila e dimetilcar- bamato de (1-(4-clorofenilsulfonil)-3-((dimetilamino)metileno)-6-etil-4- oxopiperidin-2-il)metila (114, 115). Dimetilcarbamato de (1-(4-clorofe- nilsulfonil)-6-etil-4-oxopiperidin-2-il)metila (113: 0,69 g, 1,71 mmol) foi dissol- vido em DMF-DMA (3,41 mL, 25,6 mmols) e aquecido para 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e usada sem outra purificação.
Síntese de dimetilcarbamato de ((rei 4R,6R)-5-(4-clorofe- nilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-6-il)metila, di- metilcarbamato de ((rei 4R,6S)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-6-il)metila, dimetilcarbamato de ((rei 4R,6R)-5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]pi- ridin-4-il)metila, e dimetilcarbamato de ((rei 4S,6R)-5-(4-clorofenil- sulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)metila (116, 117, 118, 119). Os compostos 114 e 115 (780 mg da etapa anterior, 1,71 mmol) foram dissolvidos em EtOH (6 mL) e ácido acético (0,25 mL). Hidrato de hidrazina (0,41 mL, 8,55 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto (600 mg) foi purificado por HPLC usando Método [1 ] para produzir 118 (16,8 mg), 119 (7,6 mg), 116 (49,4 mg), e 117 (5,6 mg).
Dimetilcarbamato de cis(5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5, 6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)metila
1H-RMN (CDCI3) δ 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,41 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,38 (dd, 1H, J = 11,9 Hz), 4,25-4,10 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,60 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 2,29 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,58 (m, 1H, J = 7,2 Hz), 1,47 (m, 1H, J = 7,2 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 427,1
Dimetilcarbamato de cis-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5, 6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridin-6-il)metila
1H-RMN (CDCI3) δ 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,57 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 4,34 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 5,1 Hz), 3,59 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H, J = 4,0 Hz), 2,68 (dd, 1H,J = 11,0 Hz), 2,11 (m, 1H, J = 7,0 Hz), 1,87 (m, IH1J = 7,0 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS (m/z) 427,1 (M+H)+.
Dimetilcarbamato de frans-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil- 4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridin-6-il)metiia 1H-RMN (CDCI3) δ 7,67 (d, 2Η, J = 8,7 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,85 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 4,32 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 5,1 Hz), 3,63 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (dd, 1H, J = 5,0 Hz), 2,70 (dd, 1H, J = 10,0 Hz), 1,87 (m, 2H, J = 7,0 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS (m/z) 427,1 (M+H)+.
Dimetilcarbamato de frans-(5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5, 6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)metila
1H-RMN (CDCI3) δ 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz ), 7,34 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,49 (br s, 1H), 5,33 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,40 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,96-2,79 (m, 2H), 1,57 (m, 2H, J = 7,2 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS (m/z) 427,0 (M+H)+.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 163</formula>
Síntese de 1-(4-clorofenilsulfonil)-3-((dimetilamino) metile- no)-6-etil-4-oxopiperidina-2-carboxilato de etila e 1-(4-clorofenilsulfonil)- 5-((dimetilamino)metileno)-6-etil-4-oxopiperidina-2-carboxilato de etila (120, 121). 1-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4-oxopiperidina-2-carboxilato de etila (109; 0,32 g, 0,86 mmol) foi dissolvido em DMF-DMA (1,71 mL, 12,8 mmols) e aquecido para 90 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir uma mistura dos compostos 120 e 121 que foi usada sem outra purificação.
Síntese de 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina-4-carboxilato de etila (122). Uma mistura dos com- postos 120 e 121 (352 mg, 0,82 mmol) foi dissolvida em EtOH (3 mL) e ácido acético (0,25 mL). Hidrato de hidrazina (0,20 mL, 4,11 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação agitada durante 18 horas em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por HPLC para produzir 78 mg (28%) de composto 122. 1H- RMN (CDCI3) δ 7,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,75 (s, 1H), 4,24 (m, 4H), 2,65 (d, 1H, J= 15 Hz), 2,42 (dd, 1H, J= 6,8 Hz), 1,53 (m, 1H), 1,32 (t, 3H, J= 6,8 Hz), 1,25 (m, 1H), ,90 (t, 3H, J= 6,8 Hz); MS (m/z) 398,0 (M+H)+.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 164</formula>
Síntese de 1-benzil-2,6-dietilpiperidin-4-ona (123).
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 1L, equipado com um agitador mecânico, cem quensador de refluxo, termômetro e funil de adi- ção foi carregado com uma solução de propionaldeído (25,3 g, 0,4 mol) em água (150 mL) e agitado. A solução foi resfriada em um banho de gelo para 5°C. A solução foi tratada com hidrocloreto de benzilamina (37,2 g, 0,26 mol) e agitada a 5°C durante 30 minutos. Ácido dicarboxílico sólido de acetona 89 (31,6 g, 0,2 mol) foi adicionado a 5°C, seguiu durante 5 minutos com uma solução de acetato de sódio (7,65 g, 0,093mol) em água (60 mL). A mistura reacional foi agitada em 5°C durante 1 hora e então deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 70 horas. CH2CI2 (350 mL) foi adi- cionado e o pH da mistura foi ajustado para 9 por adição cautelosa de car- bonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (300 mL). Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL), água (200 mL), salmoura (200 mL) e secados sobre Na2SO4 anidroso. A solução foi filtrada e evapo- rada para fornecer um líquido marrom, aproximadamente 57 g. Este foi diluí- do com CH2CI2 (100 mL) e filtrado através de um tampão de alumina básica (ca. 3 χ 5,08 cm (2 pol.)), lavando com CH2CI2 (1L). Os filtrados combinados foram evaporados para fornecer o produto 123 como um líquido Iaranja- claro, 50,1 g, que foi usado sem outra purificação.
Síntese de (rei 7R,9S)-8-benzil-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaes- piro[4,5]decano e (rei 7R,9R)-8-benzil-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5] decano (124. 125). 1-benzil-2,6-dietilpiperidin-4-ona (123; 11,5 g, 46,7 mmols) foi dissolvida em tolueno (400 mL) e colocada em um frasco de fun- do redondo de 1L de 3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, ter- mômetro, armadilha Dean-Stark e cem quensador de refluxo. A solução foi tratada com etileno glicol anidroso (13,5 mL, 240 mmols) e ácido p-tolue- nossulfônico (9,0 g, 53 mmols). A solução escura resultante foi refluxada durante 8 horas, enquanto a armadilha foi drenada diversas vezes. A solu- ção foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (500 mL) e neutralizada com carbonato de sódio aquoso saturado para pH 9. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (250 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (250 mL) e secados sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e evaporada para fornecer 19 g de um líquido marrom escuro. Os produtos isoméricos foram separados por croma- tografia instantânea em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexano (1:9). O com- posto de primeira eluição foi identificado como írans-N-benzil-7,9-dietil-1,4- dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (125), produziu 5,45 g (40%), o composto de segunda eluição foi identificado como c/'s-N-benzil-7,9-dietil-1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5] decano (124), produziu 7,78 g (57%).
Exemplo 17 <formula>formula see original document page 166</formula>
Síntese de (rei 7R,9S)-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5] decano (126). O c/s-N-benzil-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (124; 9,1 g, 31 mmols) foi dissolvido em EtOH (50 mL). Catalisador (Pd/C 5%, 3,0 g) foi adicionado e a suspensão foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (60 psi) em temperatura ambiente durante 6 horas. O catalisador foi removido por filtragem através de Celite (1 x 2,54 cm (1 pol.)), enxaguando com EtOH (250 mL). Os filtrados combinados foram eva- porados até secura para fornecer o produto 126 como um líquido viscoso amarelo pálido, 6,1 g (>99% de produção) que foi usado sem outra purifica- cao
Síntese de (rel 7R,9S)-8-(4-clorofenilsulfonil)-7,9-dietil-1,4- dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (127). O cis-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5] decano 126 (2.48 g, 12,5 mmols) foi dissolvido em piridina anidrosa (10 mL). Cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (8,3 g, 39,3 mmols) foi adicionado e a solução foi colocada em um frasconete de vidro de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, selado sob nitrogênio e irradiado em um reator de microondas a 150 °C durante 10 minutos. Os produtos de duas reações idênticas, como descrito acima, foram combinados, diluídos com EtOAc (400 mL), lavados com água (2 x 200 mL), 0,2N de ácido cítrico (2 x 200 mL), água (200 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e secados sobre Na2SO4 anidroso. A solução foi filtrada e evaporada. O resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com mistura de EtOAc-hexano (1:9) para fornecer 2,16 g (24%) de produto 127.
Síntese de (rei 2S,6R)-1-(4-clorofenilsulfonil)-2,6-dietilpipe- ridin-4-ona (128). O cis-8-(4-clorofenilsulfonil)-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaes- piro[4,5]decano (2,2 g, 5,88 mmols) foi dissolvido em THF (50 mL) e tratado com HCI aquoso concentrado (8 mL) em temperatura ambiente durante 18 horas. O EtOAc (250 mL) foi adicionado, a camada orgânica e aquosa sepa- rada extraída com EtOAc (100 mL). Extratos combinados foram lavados com água (100 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e secados sobre Na2SO4 anidroso. A solução foi filtrada e evaporada para fornecer um produto oleoso que solidificou-se em repouso, produziu 1,85 g (95%) de composto 128.
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 167</formula>
Síntese de (rei 7R,9R)-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5] decano (129). O frans-N-benzil-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaespiro [4,5] decano (125; 6,5 g, 22 mmols) foi dissolvido em EtOH (50 mL). Catalisador (Pd/C 5%, 2,4 g) foi adicionado e a suspensão foi vigorosamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênio 4,21 kg/cm2 (60 psi) em temperatura ambiente du- rante 6 horas. O catalisador foi removido por filtragem através de Celite (1 χ 2,54 cm (1 pol.)), enxagüando com EtOH (250 mL). Os filtrados combinados foram evaporados até secura para fornecer o produto como um líquido vis- coso amarelo pálido, 4,4 g (>99% de produção) de xompouns 129, que foi usado sem outra purificação.
Síntese de (rei 7R,9R)-8-(4-clorofenilsulfonil)-7,9-dietil-1,4- dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (130). O frans-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-azaes- piro[4,5]decano (129; 3,6 g, 18 mmols) foi dissolvido em piridina anidrosa (15 mL). Cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (9,8 g, 47 mmols) foi adicionado e a solução foi colocada em um frasconete de vidro de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, selado sob nitrogênio e irradiado em um reator de microondas a 150 0C durante 10 minutos. O produto foi diluído com EtOAc (300 mL), lavado com água (2 χ 200 mL), 0,2N de ácido cítrico (2 x 200 mL), água (200 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e secado com Na2S04 anidroso. A solução foi filtrada e evaporada, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com mistura de EtOAc- hexano (1:9) para fornecer 3,8 g (57%) de produto 130.
Síntese de (rei 2R,6R)-1-(4-clorofenilsulfonil)-2,6-dietilpipe- ridin-4-ona (131). O frans-8-(4-clorofenilsulfonil)-7,9-dietil-1,4-dioxa-8-aza- espiro[4,5]decano (130; 3,7 g, 10 mmols) foi dissolvido em THF (80 mL) e tratado com HCl aquoso concentrado (10 mL) em temperatura ambiente du- rante 18 horas. O EtOAc (250 mL) foi adicionado, a camada orgânica e a- quosa separada extraída com EtOAc (100 mL). Os extratos combinados fo- ram lavados com água (100 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL), e secados sobre Na2SO4 anidroso. A solução foi filtrada e evaporada para fornecer um produto oleoso, que solidificou-se em repouso para produ- zir 2,55 g (77%) de produto.
Exemplo 19
6-benzil-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol [4,3-c]piridina
Preparada como descrito para o composto 55 no Exemplo 1 u- sando 2-(fenilmetil)-4-piperidinona.
1H RMN (CDCI3) 5 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz1 2H), 7,28 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 4,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,68 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,73 (m, 4H), MS (m/z) 388,1 (M+H)+.
Exemplo 20
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-isopropil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol [4,3-c]piridina
2-isopropil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, preparada como descrito para o composto 67 no Exemplo 3 usando cloreto de isopro- pilmagnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para o composto 50 no Exemplo 1 fornece 6-isopropil-6,7-diidro-1 H-pira- zol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então des- protegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3) δ 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,84 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 16,2 Hz1 1H), 2,50 (dd, J = 16,2, 6,0 Hz, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), MS (m/z) 340,0 (M+H)+. Exemplo 21
2-(4-fluorofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de 5-(4-cloro- fenilsulfonil)-6-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-benzila, pre- parado como descrito para o composto 67 no Exemplo usando brometo de 4-fluorofenilmagnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para o composto 50 no Exemplo 1 fornece 6-isopropil-6,7-diidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3) δ 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,5, 6,6 Hz, 1H), MS (m/z) 392,0 (M+H)+.
Exemplo 22
6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina
2-(4-clorofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, 67, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para os compos- tos 50 e 51 no Exemplo 1, forneceu 6-(4-clorofenil)-6,7-diidro-1 H-pirazol[4,3- c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila que foi então desprotegido e sulfoni- lado como descrito para o composto 84 no Exemplo7.
1H RMN (CDCI3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 15,90 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 16,50 Hz, 1 Η), 2,91 (dd, J = 16,50, 6,6 Hz, 1 Η), MS (m/z) 408,0, (Μ+Η)+. Exemplo 23
6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
2-(4-clorofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, 67, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para os compos- tos 50 e 51 no Exemplo 1, forneceu 6-(4-clorofenil)-6,7-diidro-1 H-pirazol[4,3- c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila que foi então desprotegido e sulfoni- Iado como descrito para o composto 84 no Exemplo 7. Os enantiômeros fo- ram separados por HPLC usando Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 15,90 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 16,50 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,50, 6,6 Hz, 1H); MS (m/z) 408,0, (M+H)+.
Exemplo 24
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(3,5-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro- 1 H-pirazol[4,3-c]piridina
2-(3,5-difluorofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, preparado como descrito para o composto 67 no Exemplo 3 usando brometo de 3,5-difluorofenilmagnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para o composto 50 no Exemplo 1, forneceu 6-isopropil-6,7- diidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,71 -6,65 (m, 1H), 5,56 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 16,5, 6,6 Hz, 1H).
Exemplo 25
5-(5-clorotiophen-2-ilsulfonil)-6-fenil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pi- razol[4,3-c]piridina
Preparado como descrito no Exemplo 1 usando cloreto de 5- cloro-2-tiofenesulfonila.
MS (m/z) 410,0, (Μ+Η)+. Exemplo 26
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(3,5-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro- 1H-pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
2-(3,5-difluorofenil)-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de benzila, pre- parado como descrito para o composto 67 no Exemplo 3 usando brometo de 3,5-difluorofenilmagnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para o composto 50 no Exemplo 1, forneceu 6-isopropil-6,7- diidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1. Os enantiôme- ros foram separados usando HPLC Método [2].
1H RMN (GDCI3) δ 7,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,72-6,65 (m, 1H), 5,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H) MS (m/z) 410,0, (M+H)+.
Exemplo 27
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(3-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol [4,3-c]piridina
2-(3-fluorofenil)-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de benzila, prepa- rado como descrito para o composto 67 no Exemplo 3 usando brometo de (3-fluorofenil)magnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina co- mo descrito para o composto 50 no Exemplo 1, forneceu 6-isopropil-6,7- diidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,28 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 5,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 18,0, 6,0 Hz, 1H); MS (m/z) 392,0, (M+H)+. Exemplo 28
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
2-(4-fluorofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, prepa- rado como descrito para o composto 67 no Exemplo usando brometo de 4- fluorofenilmagnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para o composto 50 no Exemplo 1, forneceu 6-isopropil-6,7-diidro- 1H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi en- tão desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1. Os enantiômeros foram separados usando HPLC Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,5, 6,6 Hz, 1H); MS (m/z) 392,0 (M+H)+.
Exemplo 29
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-isopropil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pira- zol[4,3-c]piridina
2-isopropil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, preparado como descrito para o composto 67 no Exemplo 3 usando cloreto de isopro- pilmagnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para o composto 50 no Exemplo 1, forneceu 6-isopropil-6,7-diidro-1H- pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1. Os enantiômeros foram separados usando HPLC Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,84 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 16,2, 6,0 Hz, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (m/z) 436,1 (M+H)+.
Exemplo 30 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(3-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
2-isopropil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, preparado como descrito para o composto 67 no Exemplo 3 usando cloreto de isopro- pilmagnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina como descrito para o composto 50 no Exemplo 1, forneceu 6-isopropil-6,7-diidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1. Os enantiômeros foram separados usando HPLC Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 7,34 (s, 1H), 4,84 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 16,2, 6,0 Hz, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS m/z) 436,1 (M+H)+.
Exemplo 31
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(3-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
2-(3-fluorofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de benzila, prepa- rado como descrito para o composto 67 no Exemplo 3 usando brometo de (3-fluorofenil)magnésio, foi formilado e tratado com hidrato de hidrazina co- mo descrito para o composto 50 no Exemplo 1, forneceu 6-isopropil-6,7- diidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina-5(4H)-carboxilato de benzila. Este composto foi então desprotegido e tratado com cloreto de 4-clorofenilsulfonila seguido por NaOH como descrito para o composto 52 no Exemplo 1. Os enantiôme- ros foram separados usando HPLC Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 5,59 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,8, 6,6 Hz, 1H); MS (m/z) 392,1 (M+H)+.
Exemplo 32 c/s-6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina
Preparada como descrito para o composto 88 no Exemplo 7 u- sando o composto 85.
1H RMN (CDCI3) δ 7,43 (s, 1H), 7,19 (s, 4H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 10,5, 3,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 15,5, 10,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 15,5, 3,9 Hz1 1H), 2,01 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z) 436,0 (M+H)+.
Exemplo 33
trans-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazol[4,3-c]piridina
trans-1-(4-clorofenilsulfonil)-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (94) foi tra- tada com DMF-DMA seguido por hidrato de hidrazina como descrito para o composto 71 no Exemplo 4.
1H-RMN (CD3OD) δ 7,81-7,79 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 5,38 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,20-4,13, (m, 1H), 2,78 (dd, J = 16,2, 4,4 Hz, 1H), 2,56-2,48 (m,1H), 1,54-1,47 (m, 6H); MS (m/z) 326,0 (M+H)+.
Exemplo 34
cis-5-(4-clorofeni)sulfonil)-4,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina
cis-1-(4-clorofenilsulfonil)-2,6-dimetilpiperidin-4-ona (92) foi tra- tada com DMF-DMA seguido por hidrato de hidrazina como descritos para o composto 71 no Exemplo 4.
1H-RMN (CD3OD) δ 7,88-7,79 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 3H), 5,36 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 15,9, 4,4 Hz, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 1,53- 1,47 (m, 6H); MS (m/z) 436,0 (M+H)+.
Exemplo 35
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(piridin-3-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pi- razol[4,3-c]piridina e 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrai- dro-1H-pirazol[4,3-c]piridina
Preparados como descritos no Exemplo 4 usando piridina-3- carboxaldeído. 1H RMN (CD3OD) δ 8,93 (s, 1 Η), 8,68-8,56 (m, 4Η, 8,38-8,35 (m, 1 Η), 8,15 (m, 1 Η), 7,99-7,98 (m, 1 Η), 7,86-7,75 (m, 4Η), 7,55-7,51 (m, 5Η), 7,40-7,30 (m, 2Η), 6,56 (s, 0,5Η), 5,86-5,83 (m, 1 Η), 3,98-3,93 (m, 1Η), 2,96- 2,89 (m, 1 Η), 2,58-2,42 (m, 1,5H); MS (m/z) 375,0 (Μ+Η)+.
Exemplo 36
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pi- razol[4,3-c]piridina e 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrai- dro-1 H-pirazol[4,3-c]piridina
Preparados como descritos no Exemplo 4 usando piridina-4- carboxaldeído.
1H RMN (CD3OD) δ 8,44 (bs, 3H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz1 2H), 7,36-7,30 (m, 3H), 5,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94 (d, 16,3 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,6, 6,3 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 21,0 Hz1 1H); MS (m/z) 375,0 (M+H)+.
Exemplo 37
cis-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina
Preparada como descrito para o composto 122 no Exemplo 15 usando composto 128.
1H RMN (CDCI3) δ 9,05 (bs, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,9, 14,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 6,6, 16,5 Hz, 1H), 1,93 (sept, J = 7,5 Hz, 1H), 1,78 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,58 (sept, J = 7,5 Hz, 1H), 1,44 (sept, J = 6,9 Hz1 1H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 25 3H); MS (m/z) 354,0 (M+H)+.
Exemplo 38
cis-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pira- zol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
Preparada como descrito para o composto 122 no Exemplo 15 usando o composto 128 seguido por separação de HPLC dos enantiômeros usando o Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 9,05 (bs, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (s, 1 Η), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2Η), 4,97 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 6,9, 14,3 Hz, 1 Η), 2,55 (d, J = 15,9 Hz1 1H), 2,27 (dd, J = 6,6, 16,5 Hz, 1H), 1,93 (sept, J = 7,5 Hz, 1H), 1,78 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,58 (sept, J = 7,5 Hz, 1H), 1,44 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (m/z) 354,0 (M+H)+.
Exemplo 39
fra/7S-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina
Preparada como descrito para o composto 122 no Exemplo 15 usando composto 131.. 1H RMN (CDCI3) δ 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34-7,30 (m, 3H), 5,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 3,9, 15,9 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 11,4, 15,9 Hz, 1H), 2,22 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,85- 1,65 (m, 3H), 1,02-0,97 (m, 6H); MS (m/z) 354,0 (M+H)+.
Exemplo 40
5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-6,7-diidro-1 H-pirazol[4,3-c]piri- din-4(5H)-ona
Preparada por oxidação de CrO3ZH5IO6 de 5-(4-clorofenilsulfonil)- 4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazol[4,3-c]piridina. Veja Yamazaki, S. ou g. Lett. 1999, 1(13), 2129.
1H RMN (CDCI3) δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,49 (s, J = 8,3 Hz, 2H), 5,02-4,94 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 5,7, 13,5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 1,5, 16,5 Hz, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H); MS (m/z) 340,0 (M+H)+.
Exemplo 41
(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]pl- ridin-4-il)metanol
Preparada por redução de éster 100 como descrito para o com- posto 110 no Exemplo 14.
1H RMN (CD3OD) δ 7,82 (d, J = 8,7 Hz1 2H), 7,48-7,45 (m, 3H), 5,10 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 15,0, 5,7 Hz, 1H), 3,75-3,59 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 16,2, 3,9 Hz, 1H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,15 (s, 1H), MS (m/z) 328,0 (M+H)+. Exemplo 42
frans^5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazol[4,3-c]piridina (Enantiômeros AeB)
Preparada como descrito para o composto 122 no Exemplo 15 usando o composto 131 seguido por separação de HPLC dos enantiômeros usando Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34-7,30 (m, 3H), 5,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 3,9, 15,9 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 11,4, 15,9 Hz, 1H), 2,22 (sept, J = 7,2 Hz, 1H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,02-0,97 (m, 6H); MS (m/z) 354,0 (M+H)+.
Exemplo 43
5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pírazol[4,3-c] piri- dina-4,6-dicarboxilato de eis-dietila
Preparada por sulfonilação de éster dimetílico de ácido cis-4- oxo-2,6-piperidinadicarboxílico (Hermann, K.; Dreiding, A.S. Helvetica Chimi- ca Acta 1976, 59(2), 626-42) seguido por formilação e formação de pirazol como mostrado no Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3) δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,18 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 6,6, 16,2 Hz, 1H); MS (m/z) 413,9 (M+H)+.
Exemplo 44
cis-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazol[4,3-c] piridina-4,6-diil)dimetanol
Preparado por redução de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-te- traidro-1H-pirazol[4,3-c]piridina-4,6-dicarboxilato de cis-dietila usando LiBH4 como mostrado no Exemplo 14.
1H RMN (DMSO) δ 12,49 (bs, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (bs, 1H), 5,12 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,98-4,79 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 3H), 2,72 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 5,9, 16,1 Hz, 1H); MS (m/z) 358,1 (M+H)+. Exemplo 45
Dimetilcarbamato de (5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrai- dro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)metila
Preparada por tratamento de (5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7- tetraidro-1H-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)metanol com cloreto de dimetilcarbamila como descrito para o composto 111 no Exemplo 14.
1H-RMN (CD3OD) δ 7,80 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,41 (dd, 1H, J = 4,6, 8,8 Hz), 4,29-4,13 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H, J = 4,6, 16,3 Hz ), 2,32 (m, 1H); MS (m/z) 399,1 (M+H)+. Exemplo 46
cis-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H-pirazol[4,3- c] piridin-7(4H)-ona (Enantiômeros AeB)
Preparada como descrita no Exemplo 2 seguido por separação dos enantiômeros usando HPLC Método [2].
1H RMN (CDCI3) δ 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 6,6, 9,9 Hz, 1H), 2,11 - 1,75(m,4H), 1,27-1,15 (m,6H); MS (m/z) 368,0 (M+H)+.
Exemplo 47
cis-4,6-dietil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pira- zol[4,3-c]piridina
Preparada por tratamento de 2,6-dietil-1-(piridin-2-ilsulfonil) pipe- ridin-4-ona, que foi preparada por sulfonilação de composto 126 usando hi- drocloreto de piridina-2-sulfonila de cloreto seguido por desproteção como mostrado no Exemplo 17, com DMF-DMA seguido por formação de pirazol usando hidrato de hidrazina como mostrado no Exemplo 15.
1H-RMN (CDCI3) δ 8,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 4,96 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,45- 4,42 (m, 1H), 2,55-2,54 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,72- 1,62 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (m/z) 321,1 (M+H)+.
Exemplo 48 cis-4,6-dietil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazol[4,3-c]piridina
Preparada por tratamento de 2,6-dietil-1 -(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-4-ona, que foi preparada por sulfonilação de composto 126 usando cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila seguido por desproteção como mostra- do no Exemplo 17, com DMF-DMA seguido por formação de pirazol usando hidrato de hidrazina como mostrado no Exemplo 15,
1H-RMN (CD3OD) δ 7,81-7,76 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 4,98 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,21-4,09 (m, 1H), 2,51 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,64-1,62 (m, 1H), 1,47- 1,42 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (t, J= 7,1 Hz, 3H) MS (m/z) 338,1 (M+H)+.
Exemplo 49
2-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pira2ol[4,3-c] piridin-6-il)tiazol
Preparado como descrito para os compostos 75 e 76 no Exem- plo 4 usando 2-tiazolcarboxaldeído.
1H RMN (CDCI3) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 5,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,19- 3,11 (m, 1H); MS (m/z) 381,0 (M+H)+.
Exemplo 50
2-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazol[4,3-c] piridin-4-il)tiazol.
Preparado como descrito para os compostos 73 e 74 no Exem- plo 4 usando 2-tiazolcarboxaldeído. 1H RMN (CDCl3) δ 7,80-7,75 (m, 3H), 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 1H), 2,80 (s, 2H); MS (m/z) 381,0 (M+H)+.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Ensaio de sinalização de Notch para inibidores seletivos de gama secretase. Uma convergência de evidência indica que o complexo de gama secretase, compreendido das subunidades de presenilina, medeia a cliva- gem de membrana de proteína precursora amilóide (APP), e a família de Notch de proteínas (De Strooper1 B., P. Saftig1 K. Craessaerts, H. Vandersti- chele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura e F. Van Leuven (1998). "Defi- ciency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor pro- tein." Nature 391(6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers1 P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, Ε. H. Schroeter1 V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray e outro, (1999). "A presenilin-1-dependent gamma- secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Na- ture 398(6727): 518-22; Mumm, J. S., Ε. H. Schroeter, Μ. T. Saxena, A. Gri- esemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray e R. Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notchl." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Do- noviel, M. Yuan, A. Bernstein e B. A. Yankner (2000). "Presenilins are requi- red for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleava- ge of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5). A clivagem de APP por gama se- cretase induz à síntese de beta-amilóide. A clivagem de Notchl por gama secretase resulta na liberação do domínio intracelular de Notch (NICD), que transloca-se para o núcleo e ativa a expressão de gene (Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, Ε. H. Schroeter, R. Kopan e A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377(6547): 355-8; Ko- pan, R., Ε. H. Schroeter, H. Weintraub e J. S. Nye (1996). "Signal transducti- on by activated Notch: importance of proteolytic processing e its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci U S A 93(4): 1683-8; Schro- eter, E. H., J. A. Kisslinger e R. Kopan (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683): 382-6). Em particular, a sinalização de Notch ativa a transcrição do homólo- go mamífero do realçador piloso de fator de transcrição de Drosófrilos de cisão (Hes). A ativação transcripcional de Hesl é mediada por desrepressão de CBF1/RBPJk em ligação por NICD no núcleo. Estes fatos foram explica- dos para desenvolver um ensaio de gene repórter por Notch Signaling Hsieh, J. J., Τ. Henkel, Ρ. Salmon, Ε. Robey1 Μ. G. Peterson e S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notchl activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F. M. e S. E. Lux (1996). "Constitutively active hu- man Notchl binds to the transcription factor CBF1 e stimulates transcription through a promoter eontaining a CBF1-responsive element." Proe Natl Aead Sei U S A 93(11): 5663-7).
Os inibidores de gama secretase observou-se bloquear a forma- ção de NICD1 e inibir a sinalização Noteh (De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig1 K. Craessaerts1 J. S. Mumm1 Ε. H. Sehroeter1 V. Schrij- vers, M. S. Wolfe1 W. J. Ray e outro, (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Noteh intracellular do- main." Nature 398(6727): 518-22). Devido à importância de sinalização de- terminação de fato celular, e diferenciação de tecido durante tanto o desen- volvimento e no adulto, inibição de sinalização de Notch por inibidores de gama secretase postulada ser um fator Iimitante de suas utilidades terapêu- ticas. A fim de identificar os inibidores de gama secretase seletivos emprega- se um gene repórter com base no ensaio de sinalização de Notch usando um constructo de Notchl de rato constitutivamente ativo (ZEDN1) fornecido por Dr. Gerry Weinmaster, que está na University of Califórnia at Los Ange- les (UCLA) como descrito em Shawber1 C., D. Nofziger, J. J. Hsieh1 C. Lind- sell, O. Bogler1 D. Hayward e G. Weinmaster (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Develop- ment 122(12): 3765-73 em combinação com o gene repórter 4xwtCBF1Luc de Luficerase repressível pelo gene CBF1 (Hsieh, J. J., T. Henkel1 P. Sal- mon, E. Robey, M. G. Peterson e S. D. Hayward (1996). "Truncated mam- malian Notchl activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism re- sembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9).
Quando a 4xwtCBF1 Luciferase é co-transfectada com NotchDE (ZEDN1), a clivagem de gamma-secretase de NotchDE libera o domínio in- tracelular de Notch (NICD), que transloca-se para o núcleo e desreprime a repressão transcripcional mediada por CBF1, induzindo à trancrição do gene repórter Luciferase. A atividade de Luciferase é facilmente ensaiada em ex- tratos celulares usando kits comercialmente disponíveis. A atividade do gene repórter está diretamente correlacionada com a clivagem de gama secretase de NotchδE, e como tal, uma redução na atividade de Luciferase fornece uma avaliação conveniente de inibição de clivagem de gama secretase de NotchôE. Uma comparação dos valores de IC50 dos compostos para inibição de sinalização de Notch versus inibição de produção de beta-amilóide em células 293sw é empregada para orientar na seleção dos compostos que têm a propriedade desejada de inibição potente de síntese de beta-amilóide com inibição mínima de Sinalização de Notch.
O composto 2a tem um valor de IC50 menor do que 100 nM. O composto 7a tem um valor de IC50 menor do que 50 nM. Os compostos 1a, 3a, 4a, 5a, e 6a têm um valor de IC50 menor do que 25 nM.
Ensaio de Gamma-secretase
O ensaio de enzima gamma-secretase APP foi designado avaliar a clivagem proteólica específica de um substrato de APP (proteína de fusão MBP-C125 Swe) no sítio de Αβ40. O ensaio usou um extrato parcialmente purificado de membranas celulares IMR-32 como a preparação de enzima gamma-secretase e uma proteína de contendo os 125 aminoácidos C- terminal da variante Swedish da APP (MBP-C125swe) como o substrato. Este ensaio envolveu duas etapas começando com a reação enzimática ge- rando um produto de clivagem que foi capturado com um anticorpo imobili- zado específico para o sítio Αβ40 de neo-epítopo. O produto de clivagem capturado foi em seguida detectado em um ensaio ELISA sanduíche com um anticorpo repórter biotinilado que e específico para Αβ (17-28). Fosfatase alcalina ligada à estreptavidina foi em seguida adicionada que gerariam um sinal fluorescente proporcional à quantidade de produto de clivagem. Este produto foi usado para descrever inibidores de molécula pequena de gam- ma-secretase.
Materiais e Métodos:
Resumidamente, uma solução de 149 mg/ml de detergente BIGCHAP foi feita com água a 42°C e então centrifugada durante 30 minutos na mesma temperatura. Esta solução aquecida de detergente BigCHAPS (N,N-Bis(3-D-gliconamidopropil)colamida) foi usada para dissolver Brain Ex- tract Tipo-V (lipídeo contendo um mínimo de 40% fosfatidiletanolamina) de Sigma (St. Louis, Mo), em uma concentração de 8 mg/ml. Esta solução con- tendo BigCHAPS e lipídeo a 8mg/ml é em seguida diluída em 0,53 mg/ml de lipídeo com uma solução preaquecida de Hepes e cloreto de sódio, Esta so- lução final contendo tampão de Hepes, cloreto de sódio, detergente Big- CHAPS e lipídeo é usada para criar soluções de trabalho de tanto gamma- secretase (25 Unidades) quanto substrato MBP-C125 (0,05 mg/ml).
Gamma-secretase foi em seguida adicionada à placa de microtí- tulo de 96 cavidades e em seguida incubada com várias concentrações de inibidor durante 30 minutos a 37°C. O substrato MBPC125 foi em seguida adicionado para iniciar a reação que seria conduzida durante duas horas a 37°C. A reação foi saciada com a adição de SDS para uma concentração final de 0,1% e em seguida 100 μΙ da mistura reacional foram transferidos para uma placa ELISA de captura e incubados durante a noite a 4o C. A de- tecção do produto de clivagem foi realizada usando-se um ensaio ELISA sanduíche padrão e determinada usando-se uma curva padrão de seis pon- tos.
Resultados
Os seguintes compostos quando testados como descrito acima exibiram inibição com um IC5o em uma faixa de 300nM-150nM (A), em uma faixa de 150nM-50 nM (B), ou menos do que 50nM (C).
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A invenção e a maneira e processo de preparação e emprego da mesma são agora descritos em tais termos completos, claros, concisos e exatos, para possibilitar qualquer pessoa versada na técnica à qual ela per- tence, preparar e usar a mesma. Deve-se entender que os anteriores des- crevem modalidades preferidas da invenção e que modificações podem ser feitas nelas, sem afastar-se do espírito ou escopo da invenção como menci- nado nas reivindicações. Para particularmente ressaltar e distintamente rei- vindicar a matéria considerada como invenção, as seguintes reivindicações concluem este relatório.

Claims (20)

1. Compostos da Fórmula: <formula>formula see original document page 188</formula> (Fórmula I) estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que o anel A é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que cada anel é opcionalmente substituída em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, hidroxila, hidroxialquila, CN, arilóxi, arilalquiló- xi,-SO2-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, C0-C3alquil-C(O)OR', hete- roarila, heterocicloalquila, arila, arilalquila, ou -SO2-NR1R", em que cada R1 e R" é independentemente H ou C1-C6 alquila ou R1 e R" com o átomo ao qual eles são ligados podem formar um anel de 3-8 mem- bros opcionalmente incluindo um heteroátomo adicional tal como Ν, O ou S; o anel B é um anel heteroarila ou heterocicloalquil, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um gru- po que é independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, -S(O)0-2R', hi- droxila, hidroxialquila, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, -NR1C(O)R", -NR1SO2R", -C(O)R1, -CO2R1, -C(O)alquilOC(O)R', -C(O)NR1R", oxo, CN, ou Co-Cialquilarila, em que a arila é opcionalmente substituído com 1-5 grupos independentemente selecionados de halogênio, C1-C6 alquila, -C(O)OR1, C1- C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, NO2, arilóxi, -S(O)o-2-(C1-C6 alquila), -C(O)NR1R", -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, e -SO2NR R"; e R1, R-ia, R2, e R2a, são independentemente hidrogênio, halogê- nio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, em que o grupo alquenila é opcionalmen- te substituído com um ou mais halogênios; C2-C6 alquinila, C3-C6cicloalquila, C3-C6 cicloalquilC1-C6 alquila, arila, arilCi-C6 alquila, heteroarila, -CO2R', CONRR", Ci-C6 haloalquila, em que o grupo haloalquila é opcionalmente substituído com C1-C4 alcóxi; C1-C4 haloalcóxialquila, hidróxi C1-C6 alquila, C2-C6 alcanoíla, arilóxiC1-C6 alquila, heteroarilóxi C1-C6 alquila, -C0-C6 alquil- OC(O)NR1R", -C0-C6 alquil-NR'R", hidroxila, ou -C0-C6 alquil-OC(0)-hetero- cicloalquila, em que cada grupo arila, heteroarila, e heterocicloalquila é op- cionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemen- te halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6alcanoíla, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R11, hidroxila, -O-(CH2)1-Z-O-, -C(O)OR', fenila, piridazinila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N- benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; R3, e R3a são independentemente hidrogênio, halogênio, ou C1- C6 alquila, R1, e Ria, ou R2 e R2a ou R3 e R3a combinados formam =O ou =N-OR, em que R é hidrogênio, CrC6 alquila, aril (tal como fenil) ou arilalqui- la (tal como benzila ou fenetila); ou R1, e Ria, ou R2 e R2a ou R3 e R3a juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam grupo C3-C6 cicloalquila em que um dos car- bonos é opcionalmente substituído com um heteroátomo selecionado de N, O ou S e em que o referido anel pode ser opcionalmente substituído com C1- C6 alquila; ou R1 e R3 formam uma ligação dupla.
2. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 1, em que o anel B é pirazolila, imidazolila, pirrolila, triazolila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, isoxazolila, indolila, pirimidila, ou piridila, cada dos quais é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um grupo que é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, halo, C1-C2 haloalquila, C1-C2 haloalcóxi, ou C0-C6alquil fenila, são opcionalmente substituídos com -1 a 5 grupos que são independentemente halogênio, hidroxila, C1-C6 alqui- la, C1-C6 alcóxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, C1-C6 alcanoíla, -NRR", -CO2R', -CONR R", CN ou NO2.
3. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil C1-C6 al- quila, fenila, bifenila, fenilC1-C6 alquila, piridila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, tetrazo- lila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiazolila, pirimidila, -CO2R', -CONR'R', C1-C6 haloalquila, hidróxi C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, fenilóxiC1-C6 alquila, naftilóxiC1-C6 alquila, piridilóxi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzotienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxalinilóxi C1-C6 alquila, quinazolinilóxi C1-C6 alquila, -Co- C6 alquil-0C(0)NRR°, -C0-C6 alquil-NR'R", -C1-C6 alquil-0C(0)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(0)-pirrolidinila, -C1-C6 alquil-OC(0)-morfolinila, em que ca- da grupo arila, heteroarila, e heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente halogênio, C1-C6 alqui- la, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo Ç1-C4 alcóxi, C1-C6 alcanoíla, -C(O) NR'R", - NR1R", -0-(CH2)i-2-0-, -CO2R1 piridazinila, pirazinila, pirimidila, tia- zolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila.
4. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 3, tendo a seguinte Fórmula: <formula>formula see original document page 190</formula> Fórmula 6 em que, R12 é H, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, Ct-C6 haloalquila, ou CN; R13 é H, halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -C02-(C1-C6 alquila), C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, CN, arilóxi, isocianato, -SO2-(C1-C6 alquila), -NR'R", C1-C6 alcanoíla, piridila, ou fenila; ou R14 é H, C1-C4 alquila, -SO2-NR'R", ou halogênio; em que R' e R" são independentemente H ou C1-C6 alquila; ou R13 e R14 e os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de benzo; ou R10 e R11 em cada ocorrência são independentemente H, halo- gênio, ou C1-C6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com a fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com 1 a 5 grupos que são independentemente halogênio, hidroxila, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1- C4 haloalquila, C1-C4 haloalcóxi, CN ou NO2; ou R-10, R14, e os carbonos aos quais eles são ligados formam um anel de benzo.
5. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 4, em que o anel B tem a seguinte Fórmula: <formula>formula see original document page 191</formula> em que R20 é H, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
6. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é C1-C6 alquila, C3-C6cicloalquila, C3-C6cicloalquilalquila, feni- la, bifenila, fenilC1-C6 alquila (tal como benzila ou fenetila), fenilóxiC1-C6 al- quila, ou naftilóxiC1-C6 alquila, em que cada grupo arila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos que são independentemente halogê- nio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, - C(O)NR1R11, -NR1R11, hidroxila, -0-(CH2)1-2-O-, -CO2R1, fenila, piridazinila, pira- zinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazolila, oxadi- azolila, oxazolila, ou imidazolila; e R1a, R2a, R3 e R3a são H.
7. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 5, em que R2 e R2a combinam-se para formar oxo.
8. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula: <formula>formula see original document page 192</formula>
9. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 8, em que o anel B tem a seguinte Fórmula: <formula>formula see original document page 192</formula> R30, R30, 30 R30, OU R30 em que R30 é H, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, amino, C1-C4 alquilamino, CrC4 dialquilamino, C1-C4 alquitio, halo, CF3, ou fenila.
10. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 9, em que Ri é piridila, tiazolila, imidazolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, piridiló- xi C1-C6 alquila, benzofuranilóxi C1-C6 alquila, benzotienilóxi C1-C6 alquila, quinolinilóxi C1-C6 alquila, isoquinolinilóxi C1-C6 alquila, quinoxalinilóxi C1-C6 alquila, quinazolinilóxi CrC6 alquila, -CrC6 alquil-OC(O) NR1R", -CrC6 al- quil-OC(O)-piperidinila, -C1-C6 alquil-OC(O)-pirrolidinila, ou -C1-C6 alquil- OC(O)-morfolinila, em que cada heteroarila, e o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independente- mente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halo C1-C4 alquila, halo C1-C4 alcóxi, -C(O)NR1R", -NR1R", hidroxila, -O-(CH2)1,2-0-, -CO2R', fenila, piridazi- nila, pirazinila, pirimidila, tiazolila, piridila, N-metil pirazolila, N-benzil pirazoli- la, oxadiazolila, oxazolila, ou imidazolila; e Ria, R2a, R3,e R3a são H.
11. Compostos de sais de acordo com a reivindicação 10, em que R2 é piridila, pirimidila, -CO2-C1-C4 alquila, C1-C4 alquila, -C1-C4 alquil- OC(O)NR1R", benzimidazolila, tiazolila, ou imidazolila, e Ri é H, metila, ou etila; em que R1 e R" são independentemente H ou C1-C4 alquila.
12. Compostos de sais de acordo com a reivindicação 10, em que o grupo heteroarila é piridila opcionalmente substituída com 1 ou 2 gru- pos que são independentemente halogênio, Ci-C4 alquila, CrC4 alcóxi, CF3, OCF3, OH1 amino, ou mono ou di(Ci-C4 alquil)amino.
13. Compostos de sais de acordo com a reivindicação 10, em que o grupo heteroarila é tienila opcionalmente substituída com 1 ou 2 gru- pos que são independentemente halogênio, CrC4 alquila, Ci-C4 alcóxi, CF3, OCF3, OH, amino, ou mono- ou di(CrC4 alquil)amino.
14. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula: <formula>formula see original document page 193</formula> em que o grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN, arilóxi, arilalilóxi, -S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1- C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NR1R", em que cada R1 e R" é indepen- dentemente H ou C1-Ce alquila.
15. Compostos de sais de acordo com a reivindicação 14, em que R1 é -CO2R', -CONR1R", C1-C4 haloalquila, ou C1-C4 hidroxialqui- Ia; e R1a, R2a, R3, e R3a são H.
16. Compostos de sais de acordo com a reivindicação 15, em que o grupo heterocicloalquila é morfolinila, são piperidinila, piperazinila, pir- rolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, tetraidrofu- ranila, ou imidazolidinila, cada dos quais é opcionalmente substituído.
17. Compostos ou sais de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula: o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído em uma posição substituível com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, CN1 fenilóxi, benzilóxi,-S02-(C1-C6 alquila), -NR1R", C1-C6 alcanoíla, piridila, fenila, ou -SO2-NR1R", em que cada R' e R" é independentemente H ou C1- C6 alquila.
18. Método para tratar doença de Alzheimer compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal como definido na reivindicação 1, a um paciente em necessidade de tal tra- tamento.
19. Composição compreendendo um composto ou sal como de- finido na reivindicação 1, e pelo menos um solvente, adjuvante, excipiente, veículo, aglutinante ou desintegrante farmaceuticamente aceitável
20. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-diciclopropil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina; cis-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il) metanol; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(pirimidin-5-il)-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- -7(4H)-ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-(pirimidin-5-il)-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- -7(4H)-ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-ciclopropil-6,7-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4(5H)- ona; -4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazo- lo[4,3-c]piridina; -6-metil-4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina; -4,6-dimetil-5-(4-(trifluorometil)feni!sulfonil)-5,6-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin- -7(4H)-ona; (4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-4,5,6y-tetraidro-1H-pira [4,3-c]piridin-6-il)metanol; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-metil-4-(pirimidin-5-il)-4,5,67-tetraidro-1H-piraz [4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-ciclopropil-4-(pirimidin-5-il)-4,5,67-tetraidro-1H-pira- zolo[4,3-c]piridina; -5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,6-dimetil-5,6-diidro-1H^irazolo[4,3-c]piridin-7(4H)- ona; -4,6-dimetil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-5,6-diidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H>- ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(1,1 -difluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(difluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piridina; -1,1 '-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-4,6- diil)dietanona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(2,2-difluorovinil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(2,2-difluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(fluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(difluoro(metóxi)metil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis((trifluorometóxi)metil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(2,2)2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pira- zolo[4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-diisopropil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piri- dina; -5'-(4-clorofenilsulfonil)-1',5',6',7'-tetraidrospiro[ciclopropane-l,4'-pirazolo[4,3- c]piridina]; -6-metil-4-(pirimidin-5-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidr-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona; -6-metil-4-(piridin-3-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona; -6-metil-4-(piridin-4-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona; O-metil oxima de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-7(4H)-ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-N,N-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-7-amina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7- amina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-7-ol; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-7-fluoro-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c] piridina; -6-metil-4-(tiazol-2-il)-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-7(4H)-ona; -4-(1H-imidazol-5-il)-6-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona; -4-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-bis(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-isopropil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)- ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-fenil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; -6-benzil-5-(4-clorofenÍlsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-isopropil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina; -6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piri- dina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(3,5-difluorofenil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina; -4-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c] piridina; -6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina; -6-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5)6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c] piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(piridin-3-il)-4l5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piri- dina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(piridin-4-il)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piri- dina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-(pirimidin-5-il)-4I5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c] piridina; -5-(4-Cloro-benzenossulfonil)-4-pirimidin-5-il-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4)3- c]piridina; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-carboxila- to de etila;, -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxila- to de etila; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-6,7-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4(5H)-ona; (5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanol; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4,6-dicarbo- xilato de dietila; -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4,6-diil) di- metanol; Dimetilcarbamatõ de (5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-4-il)metila, -5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H^irazolo[4,3-c]piridin-7(4H)-ona; dimetilcarbamatõ de (5-(4-clorofenilsulfonil)-1-(dimetilcarbamoil)-4,5,6,7-te- traidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)metila; -4,6-dietil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina; -4-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-(4-cloro-benzenossulfonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina; Oxima de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4,6-dietil-5,6-diidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- -7(4H)-ona; -5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-4-car- boxilato de etila; -4,6-dietil-5-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina; Dimetilcarbamatõ de 5-(4-clorofenilsulfonil)-6-etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pira- zolo[4,3-c]piridin-4-il)metila; Dimetilcarbamatõ de 5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pira- zolo[4,3-c]piridin-6-il)metila; -2-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-2H^irazolo[4,3-c]piridin-6-il)tiazol; -2-(5-(4-clorofenilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-2H^irazolo[4,3-c]piridin-4-il)tiazol;. -5-(4-clorofenilsulfonil)-4-etil-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)me- tanol; -4,6-dietil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4,5,67-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina; -4,6-dietil-5-(piridin-2-ilsulfonil)-4)5,6,7-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina; -4,6-dimetil-5-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)-5,6-diidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin- -7(4H)-ona; e estereoisômeros, tautômeros, misturas de estereoisômeros e/ou tautôme- ros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
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