発明の詳細な説明
上述したように,本発明は式Iの化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式2の化合物,すなわち式Iの化合物において,A環はフェニルまたはナフチルである化合物を提供し,これは任意に置換可能な位置で,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6ハロアルキル,C1−C6ハロアルコキシ,ヒドロキシル,ヒドロキシアルキル,CN,フェニルオキシ,ベンジルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,ベンジル,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよく,ここで,各R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式3の化合物,すなわち式Iの化合物において,B環は,ピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,インドリル,ピリミジル,またはピリジルである化合物を提供し,このそれぞれは,任意に置換可能な位置で独立して,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,C1−C2ハロアルキル,C1−C2ハロアルコキシ,またはC0−C1アルキルフェニルである基で置換されていてもよく,これは,
任意に独立して,ハロゲン,ヒドロキシル,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C4ハロアルキル,C1−C4ハロアルコキシ,C1−C6アルカノイル,−NR’R”,−CO2R’,−CONR’R”,CNまたはNO2である1−5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式4の化合物,すなわち式Iの化合物において,R1は,C1−C6アルキル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ビフェニル,フェニルC1−C6アルキル,ピリジル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,キナゾリニル,テトラゾリル,オキサゾリル,チアゾリル,イミダゾリル,オキサジアゾリル,チアゾリル,ピリミジル,−CO2R’,−CONR’R’,C1−C6ハロアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,キナゾリニルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”,ヒドロキシル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各アリール,ヘテロアリール,およびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,C1−C6アルカノイル,−C(O)NR’R”,−NR’R”,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式4aの化合物,すなわち式Iの化合物において,R2およびR2aは,独立して,水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意にハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキル,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルの1またはそれ以上で置換されていてもよく,ここで,ハロアルキル基は,任意にC1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,チアゾリルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”,ヒドロキシル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各アリール,ヘテロアリール,およびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
別の観点においては,本発明は式5の化合物,すなわち式4の化合物において,A環はフェニルまたはナフチルであり,このそれぞれは,任意に置換可能な位置で,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6ハロアルキル,C1−C6ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,フェニルオキシ,ベンジルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよく,ここで,各R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C6アルキルであり;および
B環は,ピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,トリアゾロピリミジル,イミダゾピリミジル,ピラゾロピリミジル,イソオキサゾリル,インドリル,ピリミジル,またはピリジルであり,このそれぞれは,任意に置換可能な位置で,独立して,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,C1−C2ハロアルキル,C1−C2ハロアルコキシ,ベンジルまたはフェニルである基で置換されていてもよく,ここで,ベンジルまたはフェニル基の環部分は,任意に独立して,ハロゲン,ヒドロキシル,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C4ハロアルキル,C1−C4ハロアルコキシ,C1−C6アルカノイル,−NR’R”,−CO2R’,−CONR’R”,CNまたはNO2である1−5個の基で置換されていてもよい化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式6の化合物,すなわち
式:
を有する式5の化合物を提供し,ここで,
R12は,H,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6ハロアルキル,またはCNであり;
R13は,H,ハロゲン,任意に−CO2−(C1−C6アルキル),C1−C6アルコキシ,C1−C6ハロアルキル,C1−C6ハロアルコキシ,CN,アリールオキシ,イソシアナト,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,またはフェニルで置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;または
R14は,H,C1−C4アルキル,−SO2−NR’R”,またはハロゲンであり;
ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C6アルキルであり;または
R13およびR14およびこれらが結合している炭素はベンゾ環を形成し;または
R10およびR11は,それぞれの場合に独立して,H,ハロゲン,またはC1−C6アルキルであり,ここで,アルキルは,任意にフェニルで置換されていてもよく,ここで,フェニルは,任意に独立して,ハロゲン,ヒドロキシル,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C4ハロアルキル,C1−C4ハロアルコキシ,CNまたはNO2である1−5個の基で置換されていてもよく;または
R10,R14,およびこれらが結合している炭素は,ベンゾ環を形成する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−1の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は,ピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジル,またはピリジル,であり,このそれぞれは置換されていない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−2の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−3の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−4の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−5の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−6の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−6aの化合物,すなわち式6−3,6−4,6−5,または6−6のいずれかにしたがう化合物において,R20はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R20はフェニルである。さらに別の態様においては,R20基が炭素に結合しているとき,R20はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R20はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式6−7の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R30はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−8の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R30はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−9の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R30はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−10の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R30はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−11の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
[式中,R30はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−11aの化合物,すなわち式6−8,6−9,または6−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R30はフェニルである。さらに別の態様においては,R30基が炭素に結合しているとき,R30は,C1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R30はHである。
別の観点においては,本発明は式6−11bの化合物,すなわち式6−8,6−9,または6−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はアミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−12の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−13の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−14の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式6−15の化合物,すなわち式6の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7の化合物,すなわち式6または式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかの化合物において,R1はC1−C6アルキル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルアルキル,フェニル,ビフェニル,フェニルC1−C6アルキル(例えばベンジルまたはフェネチル),フェニルオキシC1−C6アルキル,またはナフチルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7aの化合物,すなわち式7の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意にハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルの1またはそれ以上で置換されていてもよく,ここで,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7bの化合物,すなわち式7の化合物において,R2は水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ここで,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリル1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7cの化合物,すなわち式7の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意に,C1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,または−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,ここで,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7dの化合物,すなわち式7の化合物において,R2は水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
別の観点においては,本発明は式7−1の化合物,すなわち式6または式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかの化合物において,R1はピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,キナゾリニル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,キナゾリニルオキシC1−C6アルキル,−C1−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−1aの化合物,すなわち式7−1の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意に,ハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルの1またはそれ以上で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7−1bの化合物,すなわち式7−1の化合物において,R2は水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7−1cの化合物,すなわち式7−1の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意にC1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,または−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,ここで,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−1dの化合物,すなわち式7−1の化合物において,R2は,水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
別の観点においては,本発明は式7−2の化合物,すなわち式7−1,7−1a,7−1b,7−1c,または7−1dの化合物において,R1はピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,またはキナゾリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−3の化合物,すなわち式7−1,7−1a,7−1b,7−1c,または7−1dの化合物において,R1はピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,またはキナゾリニルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
別の観点においては,本発明は式7−4の化合物,すなわち式7−1,7−1a,7−1b,7−1c,または7−1dの化合物において,R1は−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで各ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
別の観点においては,本発明は式7−5の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は−CO2R’,−CONR’R”,C1−C4ハロアルキル,またはC1−C4ヒドロキシアルキルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はHである。別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はメチル,エチル,またはシクロプロピルである。さらに別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はC1−C4ヒドロキシアルキルである。別の態様においては,R1およびR2は,独立して,−CO2−C1−C4アルキルである。別の態様においては,R1およびR2は,独立して,C1−C2ヒドロキシアルキルである。さらに別の態様においては,R1はC1−C2ヒドロキシアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである。
別の観点においては,本発明は式7−6の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はHまたはC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシである。別の態様においては,R1およびR2は独立して,C1−C6アルコキシである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともHである。
別の観点においては,本発明は式7−7の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方とも任意に1またはそれ以上のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されていてもよいC2−C4アルケニルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じである。別の態様においては,R1およびR2は両方とも2個のハロゲン(例えばF)で置換されているC2アルケニルである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
別の観点においては,本発明は式7−8の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともC1−C2ハロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,−CH2F,−CH2CF3,−CH2CHF2,CF3,または−CF2CH3である。
別の観点においては,本発明は式7−9の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともベンジルまたはフェネチルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともベンジルである。
別の観点においては,本発明は式7−10の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともHまたはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともメチルである。別の態様においては,R1およびR2は両方ともイソプロピルである。さらに別の態様においては,またはR1およびR2の一方はメチルであり,他方はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。
別の観点においては,本発明は式7−11の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,ベンジル,フェネチル,またはフェニルである化合物を提供し,ここで,R1のフェニル部分は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C4アルキル,またはC1−C4アルコキシである1,2,または3個の基で置換されていてもよく,R2はHまたはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
1つの観点においては,本発明は式7−12の化合物,すなわち式7−11の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であるか,またはR1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方はイソプロピルである。別の態様においては,R1およびR2の一方のみがエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−13の化合物,すなわち式7−11の化合物において,R2はHであり,R1は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルであるか,またはR1はHであり,R2は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
1つの観点においては,本発明は式7−14の化合物,すなわち式7−11の化合物において,R2はHであり,R1は独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−15の化合物,すなわち式7−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−16の化合物,すなわち式7−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−17の化合物,すなわち式7−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式7−18の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は,独立して,Hまたは−CO2−C1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1は−CO2−C1−C2アルキルであり,R2はHである。別の態様においては,R1は−CO2−Etであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はHであり,R2は−CO2−C1−C2アルキルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方とも−CO2−Etである。
別の観点においては,本発明は式7−19の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR3は二重結合を形成し,R1aおよびR3aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2は−CO2−C1−C4アルキルである。さらに別の態様においては,R2は−CO2−Etである。さらに別の態様においては,R2はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はチアゾリル,ピリジルまたはピリミジルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−20の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,C3−C6シクロアルキル,またはチエニルであり,R2はH,C1−C4アルキル,またはC3−C6シクロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7−21の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−22の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式7−23の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−24の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式7−25の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−26の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−27の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−28の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−29の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方はC3シクロアルキルである。別の態様においては,R1およびR2は両方ともC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−30の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−31の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−32の化合物,すなわち式7−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
別の観点においては,本発明は式7−33の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R1はH,メチル,またはエチルである化合物を提供し,ここで,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルである。R1がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7−34の化合物,すなわち式7−33の化合物において,R2はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はチアゾリルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はチアゾリルであり,R1はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1はメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−35の化合物,すなわち式7−33の化合物において,R2は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−36の化合物,すなわち式7−33の化合物において,R2はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−37の化合物,すなわち式33の化合物において,R2は−CH2−OC(O)NR’R”である化合物を提供し,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C2アルキルである。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−38の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R2およびR2aは一緒になってオキソを形成する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−39の化合物,すなわち式7−38の化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,または−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”である化合物を提供し,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C4アルキルであり,R1aはHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−40の化合物,すなわち式7−38の化合物において,R1はH,メチルまたはエチルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−41の化合物,すなわち式7−38の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC3シクロアルキルである。
別の態様においては,R1はC5またはC6シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−42の化合物,すなわち式7−38の化合物において,R1は−C1−C2アルキル−OC(O)NR’R”である化合物を提供し,ここで,R’およびR”は独立して,H,メチル,またはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−43の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R3はNR’R”,OH,ハロゲンであり,R3aはHまたはハロゲンであり;またはR3およびR3aは一緒になって,オキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成する化合物を提供する。R1はH,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキルであり;R2はH,C1−C4アルキル,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−44の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−45の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はH,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり;R2はH,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はHであり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。1つの態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。
別の観点においては,本発明は式7−46の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はピリジルまたはピリミジルであり;R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−47の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はピリジル,またはピリミジルであり;R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式7−48の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R2はメチルである。さらに別の態様においては,R2はエチルである。別の態様においては,R2はプロピル(nまたはイソ)である。
別の観点においては,本発明は式7−49の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R1はメチルである。さらに別の態様においては,R1はエチルである。別の態様においては,R1はプロピル(nまたはイソ)である。
さらに別の観点においては,本発明は式7−50の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R3はハロゲンであり;R3aはHまたはハロゲンであり;R1およびR2は,独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R3およびR3aは同じである。R3およびR3aが同じであるとき,これらは両方ともFであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7−51の化合物,すなわち式7−43の化合物において,R3はOHであり;R3aはHであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−52の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1は,H,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキル(メチル,エチル),またはC3−C6シクロアルキルであり,R2は,H,C1−C4アルキル(メチル,エチル,イソプロピル),ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式53の化合物,すなわち式7−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−54の化合物,すなわち式7−53の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−55の化合物,すなわち式7−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式7−56の化合物,すなわち式7−55の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−57の化合物,すなわち式7−52の化合物において,R1およびR2は両方ともHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−58の化合物,すなわち式7−53または7−55のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式7−59の化合物,すなわち式7−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−60の化合物,すなわち式7−59の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−61の化合物,すなわち式7−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式7−62の化合物,すなわち式7−61の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1はC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−63の化合物,すなわち式7−59または7−61のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式7−64の化合物,すなわち式7−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−65の化合物,すなわち式7−64の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−66の化合物,すなわち式7−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式7−67の化合物,すなわち式7−66の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式7−68の化合物,すなわち式7−64または7−66のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式7−69の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R2はH,メチル,またはエチルであり;ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C4アルキルである化合物を提供する。R2がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式7−70の化合物,すなわち式7−69の化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−71の化合物,すなわち式7−69の化合物において,R1は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−72の化合物,すなわち式7−69の化合物において,R1はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式7−73の化合物,すなわち式7−69の化合物において,R1は−CH2−OC(O)NR’R”であり,ここでR’およびR”は独立して,HまたはC1−C2アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2はエチルである。
別の観点においては,本発明は式7−74の化合物,すなわち式6−1,6−2,6−3,6−4,6−5,6−6,6−6a,6−7,6−8,6−9,6−10,6−11,6−11a,6−11b,6−12,6−13,6−14,または6−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり;R2はHまたは−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり;R1a,R2,R3,およびR3aはHである化合物を提供し,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C3アルキルである。1つの態様においては,R1およびR2は両方とも−CH2−OC(O)NR’R”である。さらに別の態様においては,R’およびR”は両方ともH,メチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R’およびR”の少なくとも1つはイソプロピルである。
さらに別の観点においては,本発明は式8の化合物,すなわち式7から7−74までのいずれかにしたがう化合物において,R10,R11,R12,R13,およびR14は,互いに独立して,H,ハロ,CF3,CHF2またはメチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−1の化合物,すなわち式8の化合物において,R12およびR14は,独立して,H,ハロ,またはメチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−2の化合物,すなわち式8の化合物において,R13はH,ハロゲン(1つの観点においては,FまたはCl),任意に−CO2−(C1−C6アルキル),C1−C6アルコキシ,CF3,OCF3,またはCNで置換されていてもよいC1−C6アルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−3の化合物,すなわち式8の化合物において,R13はフェニルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,オキサゾリル,ピラゾリル,チアゾリル,イミダゾリル,ピリジル,フラニルチエニル,またはフェニルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−4の化合物,すなわち式8の化合物において,R13は−NR’R”である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−5の化合物,すなわち式8,8−1,8−2,または8−5の化合物において,R13はクロロである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−6の化合物,すなわち式8,8−1,8−2,または8−5の化合物において,R13はフルオロである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−7の化合物,すなわち式8,8−1,8−2,または8−5の化合物において,R13はCF3である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−8の化合物,すなわち式8,8−1,8−2,または8−5の化合物において,R13はOCF3である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式8−9の化合物,すなわち式8,8−2,8−3,8−4,8−5,8−6,8−7,または8−8のいずれかにしたがう化合物において,R12,R14R10およびR11はHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式9の化合物,すなわち式4の化合物において,A環はC3−C8シクロアルキルであり,これは任意に置換可能な位置でハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよく,ここで各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルであり;B環は,ピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジル,またはピリジルであり,このそれぞれは任意に置換可能な位置で独立して,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,C1−C2ハロアルキル,C1−C2ハロアルコキシ,またはフェニルである基で置換されていてもよい化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10の化合物,すなわち下記の式:
を有する式9の化合物において,シクロアルキル基は,任意に置換可能な位置で,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,フェニルオキシ,ベンジルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよく,各R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C6アルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−1の化合物,すなわち式10の化合物において,B環はピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジルまたはピリジルであって,これらは置換されていない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−2の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
[式中,R20は,H,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−3の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
[式中,R20は,H,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−4の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
[式中,R20は,H,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−5の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
[式中,R20は,H,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−6の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
[式中,R20は,H,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−6aの化合物,すなわち式10−3,10−4,10−5,または10−6のいずれかにしたがう化合物において,R20はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R20はフェニルである。さらに別の態様においては,R20が炭素に結合しているとき,R20はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R20はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式10−7の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
[式中,R30は,H,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−8の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−9の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−10の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−11の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−11aの化合物,すなわち式10−8,10−9,または10−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R30はフェニルである。さらに別の態様においては,R30基が炭素に結合しているとき,R30はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R30はHである。
別の観点においては,本発明は式10−11bの化合物,すなわち式10−8,10−9,または10−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はアミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−12の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−13の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−14の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式10−15の化合物,すなわち式10の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,10−15の化合物において,R1はC1−C6アルキル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルアルキル,フェニル,ビフェニル,フェニルC1−C6アルキル(例えば,ベンジルまたはフェネチル),フェニルオキシC1−C6アルキル,またはナフチルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11aの化合物,すなわち式11の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意にハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルの1またはそれ以上で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11bの化合物,すなわち式11の化合物において,R2は水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11cの化合物,すなわち式11の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意に,C1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,または−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11dの化合物,すなわち式11の化合物において,R2は水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−1の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15の化合物において,R1は,ピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,キナゾリニル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,キナゾリニルオキシC1−C6アルキル,−C1−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−1aの化合物,すなわち式11−1の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意にハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルの1またはそれ以上で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−1bの化合物,すなわち式11−1の化合物において,R2は,水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−1cの化合物,すなわち式11−1の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意に,C1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,または−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−1dの化合物,すなわち式11−1の化合物において,R2は水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−2の化合物,すなわち式11−1,11−1a,11−1b,11−1c,または11−1dの化合物において,R1は,ピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,またはキナゾリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−3の化合物,すなわち式11−1,11−1a,11−1b,11−1c,または11−1dの化合物において,R1は,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,またはキナゾリニルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−4の化合物,すなわち式11−1,11−1a,11−1b,11−1c,または11−1dの化合物において,R1は−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−5の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は−CO2R’,−CONR’R”,C1−C4ハロアルキル,またはC1−C4ヒドロキシアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2Hである。別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はメチル,エチル,またはシクロプロピルである。さらに別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はC1−C4ヒドロキシアルキルである。別の態様においては,R1およびR2は独立して,−CO2−C1−C4アルキルである。別の態様においては,R1およびR2は独立して,C1−C2ヒドロキシアルキルである。さらに別の態様においては,R1はC1−C2ヒドロキシアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである。
別の観点においては,本発明は式11−6の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はHまたはC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシである。別の態様においては,R1およびR2は独立して,C1−C6アルコキシである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともHである。
別の観点においては,本発明は式11−7の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方とも任意に1またはそれ以上のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されていてもよいC2−C4アルケニルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じである。別の態様においては,R1およびR2は両方とも2個のハロゲン(例えばF)で置換されたC2アルケニルである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
別の観点においては,本発明は式11−8の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともC1−C2ハロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,−CH2F,−CH2CF3,−CH2CHF2,CF3,または−CF2CH3である。
別の観点においては,本発明は式11−9の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともベンジルまたはフェネチルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともベンジルである。
別の観点においては,本発明は式11−10の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともH,またはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。
R1およびR2は互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともメチルである。別の態様においては,R1およびR2は両方ともイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2の一方はメチルであり,他方はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。
別の観点においては,本発明は式11−11の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,ベンジル,フェネチル,またはフェニルである化合物を提供し,ここで,R1のフェニル部分は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C4アルキル,またはC1−C4アルコキシ1,2,または3個の基で置換されていてもよく,R2はHまたはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
1つの観点においては,本発明は式11−12の化合物,すなわち式11−11の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であるか,またはR1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方のみがイソプロピルである。別の態様においては,R1およびR2の一方のみがエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−13の化合物,すなわち式11−11の化合物において,R2はHであり,R1は,1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルであるか,またはR1はHであり,R2は,1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
1つの観点においては,本発明は式11−14の化合物,すなわち式11−11の化合物において,R2はHであり,R1は,独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−15の化合物,すなわち式11−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−16の化合物,すなわち式11−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は,1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−17の化合物,すなわち式11−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は,独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−18の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は,独立して,Hまたは−CO2−C1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1は−CO2−C1−C2アルキルであり,R2はHである。別の態様においては,R1は−CO2−Etであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はHであり,R2は−CO2−C1−C2アルキルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方とも−CO2−Etである。
別の観点においては,本発明は式11−19の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR3は二重結合を形成し,R1aおよびR3aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2は−CO2−C1−C4アルキルである。さらに別の態様においては,R2は−CO2−Etである。さらに別の態様においては,R2はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はチアゾリル,ピリジルまたはピリミジルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−20の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は,ピリジル,ピリミジル,C3−C6シクロアルキル,またはチエニルであり,R2はH,C1−C4アルキル,またはC3−C6シクロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−21の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−22の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−23の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−24の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−25の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−26の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−27の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−28の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−29の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方はC3シクロアルキルである。別の態様においては,R1およびR2の両方はC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−30の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−31の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−32の化合物,すなわち式11−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
別の観点においては,本発明は,式11−33の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R2は,ピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R1はH,メチル,またはエチルである化合物を提供し,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C4アルキルである。R1がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−34の化合物,すなわち式11−33の化合物において,R2はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はチアゾリルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はチアゾリルであり,R1はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1はメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−35の化合物,すなわち式11−33の化合物において,R2は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−36の化合物,すなわち式11−33の化合物において,R2はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−37の化合物,すなわち式11−33の化合物において,R2は−CH2−OC(O)NR’R”である化合物を提供し,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C2アルキルである。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−38の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R2およびR2aは一緒になってオキソを形成する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−39の化合物,すなわち式11−38の化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,または−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”である化合物を提供し,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C4アルキルであり,R1aはHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−40の化合物,すなわち式11−38の化合物において,R1はH,メチルまたはエチルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−41の化合物,すなわち式11−38の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC3シクロアルキルである。別の態様においては,R1はC5またはC6シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−42の化合物,すなわち式11−38の化合物において,R1は−C1−C2アルキル−OC(O)NR’R”であり,R’およびR”は,独立して,H,メチル,またはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−43の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R3はNR’R”,OH,ハロゲンであり,R3aはHまたはハロゲンであり;またはR3およびR3aは一緒になってオキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成する化合物を提供する。R1はH,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキルであり;R2はH,C1−C4アルキル,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−44の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1およびR2は,独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−45の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はH,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり;R2はH,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はHであり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。1つの態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。
別の観点においては,本発明は式11−46の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はピリジルまたはピリミジルであり;R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−4の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はピリジル,またはピリミジルであり;R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−48の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R2はメチルである。さらに別の態様においては,R2はエチルである。別の態様においては,R2はプロピル(nまたはイソ)である。
別の観点においては,本発明は式11−49の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R1はメチルである。さらに別の態様においては,R1はエチルである。別の態様においては,R1はプロピル(nまたはイソ)である。
さらに別の観点においては,本発明は式11−50の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R3はハロゲンであり;R3aはHまたはハロゲンであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R3およびR3aは同じである。R3およびR3aが同じであるとき,これらは両方ともFであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−51の化合物,すなわち式11−43の化合物において,R3はOHであり;R3aはHであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−52の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はH,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキル(メチル,エチル),またはC3−C6シクロアルキルであり;R2はH,C1−C4アルキル(メチル,エチル,イソプロピル),ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−53の化合物,すなわち式11−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−54の化合物,すなわち式11−53の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−55の化合物,すなわち式11−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−56の化合物,すなわち式11−55の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−57の化合物,すなわち式11−52の化合物において,R1およびR2は両方ともHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−58の化合物,すなわち式11−53または11−55のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の観点においては,本発明は式11−59の化合物,すなわち式11−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−60の化合物,すなわち式11−59の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−61の化合物,すなわち式11−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−62の化合物,すなわち式11−61の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−63の化合物,すなわち式11−59または11−61のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式11−64の化合物,すなわち式11−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−65の化合物,すなわち式11−64の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−66の化合物,すなわち式11−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式11−67の化合物,すなわち式11−66の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−68の化合物,すなわち式11−64または11−66のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式11−69の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R2はH,メチル,またはエチルであり,ここで,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルである化合物を提供する。R2がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式11−70の化合物,すなわち式11−69の化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−71の化合物,すなわち式11−69の化合物において,R1は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−72の化合物,すなわち式11−69の化合物において,R1はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−73の化合物,すなわち式11−69の化合物において,R1は−CH2−OC(O)NR’R”である化合物を提供し,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C2アルキルである。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2はエチルである。
別の観点においては,本発明は式11−74の化合物,すなわち式10,10−1,10−2,10−3,10−4,10−5,10−6,10−6a,10−7,10−8,10−9,10−10,10−11,10−11a,10−11b,10−12,10−13,10−14,または10−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり;R2はHまたは−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり;R1a,R2,R3,およびR3aはHである化合物を提供し,ここで,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C3アルキルである。1つの態様においては,R1およびR2はboth−CH2−OC(O)NR’R”である。さらに別の態様においては,R’およびR”は両方ともH,メチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R’およびR”の少なくとも1つはイソプロピルである。
さらに別の観点においては,本発明は式11−75の化合物,すなわち式10から10−15,または式11から11−74のいずれかにしたがう化合物において,C3−C8シクロアルキル基はシクロプロピルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−76の化合物,すなわち式10から10−15,または式11から11−74のいずれかにしたがう化合物において,C3−C8シクロアルキル基はシクロブチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−77の化合物,すなわち式10から10−15,または式11から11−74のいずれかにしたがう化合物において,C3−C8シクロアルキル基はシクロペンチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−78の化合物,すなわち式10から10−15,または式11から11−74のいずれかにしたがう化合物において,C3−C8シクロアルキル基はシクロヘキシルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−79の化合物,すなわち式10から10−15,または式11から11−74のいずれかにしたがう化合物において,C3−C8シクロアルキル基はシクロヘプチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式11−80の化合物,すなわち式10から10−15,または式11から11−74のいずれかにしたがう化合物において,C3−C8シクロアルキル基はシクロオクチルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式12の化合物,すなわち式4の化合物において,A環は任意に置換可能な位置でハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ヘテロアリール,アリール,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよいヘテロアリールであり,ここで,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルであり;B環はピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジルまたはピリジルであり,そのそれぞれは,任意に置換可能な位置で独立して,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,C1−C2ハロアルキル,C1−C2ハロアルコキシ,またはフェニルである基で置換されていてもよい,化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13の化合物,すなわち式12の化合物において,式:
[式中,ヘテロアリール基は任意に置換可能な位置で,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよく,ここで,各R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C6アルキルである]
の化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−1の化合物,すなわち式13の化合物において,B環はピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジルまたはピリジルであり,そのそれぞれは置換されていない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−2の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−3の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−4の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−5の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−6の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
[式中,R20は,H,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−6aの化合物,すなわち式13−3,13−4,13−5,または13−6のいずれかにしたがう化合物において,R20はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R20はフェニルである。さらに別の態様においては,R20基が炭素に結合しているとき,R20はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R20はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式13−7の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
[式中,R30は,H,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−8の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−9の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−10の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−11の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−11aの化合物,すなわち式13−8,13−9,または13−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R30はフェニルである。さらに別の態様においては,R30基が炭素に結合しているとき,R30はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R30はHである。
別の観点においては,本発明は式13−11bの化合物,すなわち式13−8,13−9,または13−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はアミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−12の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−13の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−14の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式13−15の化合物,すなわち式13の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はC1−C6アルキル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルアルキル,フェニル,ビフェニル,フェニルC1−C6アルキル(例えばベンジルまたはフェネチル),フェニルオキシC1−C6アルキル,またはナフチルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14aの化合物,すなわち式14の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意に,ハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルの1またはそれ以上で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14bの化合物,すなわち式14の化合物において,R2は水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14cの化合物,すなわち式14の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意に,C1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14dの化合物,すなわち式14の化合物において,R2は水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−1の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は,ピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,キナゾリニル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,キナゾリニルオキシC1−C6アルキル,−C1−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−1aの化合物,すなわち式14−1の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意に,1またはそれ以上のハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルで置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリル1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−1bの化合物,すなわち式14−1の化合物において,R2は水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−1cの化合物,すなわち式14−1の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意にC1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−1dの化合物,すなわち式14−1の化合物において,R2は水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−2の化合物,すなわち式14−1,14−1a,14−1b,14−1c,または14−1dのいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,またはキナゾリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−3の化合物,すなわち式14−1,14−1a,14−1b,14−1c,または14−1dのいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,またはキナゾリニルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−4の化合物,すなわち式14−1,14−1a,14−1b,14−1c,または14−1dにしたがう化合物において,R1は−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−5の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は−CO2R’,−CONR’R”,C1−C4ハロアルキル,またはC1−C4ヒドロキシアルキルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はHである。別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はメチル,エチル,またはシクロプロピルである。さらに別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はC1−C4ヒドロキシアルキルである。別の態様においては,R1およびR2は独立して,−CO2−C1−C4アルキルである。別の態様においては,R1およびR2は独立して,C1−C2ヒドロキシアルキルである。さらに別の態様においては,R1はC1−C2ヒドロキシアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである。
別の観点においては,本発明は式14−6の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はHまたはC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシである。別の態様においては,R1およびR2は独立して,C1−C6アルコキシである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともHである。
別の観点においては,本発明は式14−7の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方とも任意に1またはそれ以上のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されていてもよいC2−C4アルケニルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じである。別の態様においては,R1およびR2は両方とも2個のハロゲン(例えばF)で置換されているC2アルケニルである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
別の観点においては,本発明は式14−8の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともC1−C2ハロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,−CH2F,−CH2CF3,−CH2CHF2,CF3,または−CF2CH3である。
別の観点においては,本発明は式14−9の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともベンジルまたはフェネチルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともベンジルである。
別の観点においては,本発明は式14−10の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともH。またはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともメチルである。別の態様においては,R1およびR2は両方ともイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2の一方はメチルであり,他方はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。
別の観点においては,本発明は式14−11の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,ベンジル,フェネチル,またはフェニルである化合物を提供し,ここで,R1のフェニル部分は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C4アルキル,またはC1−C4アルコキシである1,2,または3個の基で置換されていてもよく,R2はHまたはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
1つの観点においては,本発明は式14−12の化合物,すなわち式14−11の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,またはR1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方のみがイソプロピルである。別の態様においては,R1およびR2の一方のみがエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−13の化合物,すなわち式14−11の化合物において,R2はHであり,R1は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルであるか,またはR1はHであり,R2は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
1つの観点においては,本発明は式14−14の化合物,すなわち式14−11の化合物において,R2はHであり,R1は,独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−15の化合物,すなわち式14−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。さらに別の観点においては,本発明は式14−16の化合物,すなわち式14−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−17の化合物,すなわち式14−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−18の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は独立して,Hまたは−CO2−C1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1は−CO2−C1−C2アルキルであり,R2はHである。別の態様においては,R1は−CO2−Etであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はHであり,R2は−CO2−C1−C2アルキルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方とも−CO2−Etである。
別の観点においては,本発明は式14−19の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR3は二重結合を形成し,R1aおよびR3aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2は−CO2−C1−C4アルキルである。さらに別の態様においては,R2は−CO2−Etである。さらに別の態様においては,R2はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はチアゾリル,ピリジルまたはピリミジルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−20の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,C3−C6シクロアルキル,またはチエニルであり,R2はH,C1−C4アルキル,またはC3−C6シクロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−21の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−22の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−23の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−24の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−25の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−26の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−27の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−28の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−29の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方はC3シクロアルキルである。別の態様においては,R1およびR2の両方ともC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−30の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−31の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−32の化合物,すなわち式14−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
別の観点においては本発明は式14−33の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R1はH,メチル,またはエチルであり;ここでR’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルである化合物を提供する。R1がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−34の化合物,すなわち式14−33の化合物において,R2はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はチアゾリルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はチアゾリルであり,R1はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1はメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−35の化合物,すなわち式14−33の化合物において,R2は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−36の化合物,すなわち式14−33の化合物において,R2はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−37の化合物,すなわち式14−33の化合物において,R2は−CH2−OC(O)NR’R”であり,ここでR’およびR”は独立して,HまたはC1−C2アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−38の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R2およびR2aは一緒になってオキソを形成する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−39の化合物,すなわち式14−38の化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,または−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり,ここで,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルであり,R1aはHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−40の化合物,すなわち式14−38の化合物において,R1はH,メチルまたはエチルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−41の化合物,すなわち式14−38の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC3シクロアルキルである。別の態様においては,R1はC5またはC6シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−42の化合物,すなわち式14−38の化合物において,R1は−C1−C2アルキル−OC(O)NR’R”であり,ここで,R’およびR”は独立して,H,メチル,またはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−43の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R3はNR’R”,OH,ハロゲンであり,R3aはHまたはハロゲンであり;またはR3およびR3aは一緒になってオキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成する化合物を提供する。R1はH,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキルであり;R2はH,C1−C4アルキル,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−44の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−45の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はH,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり;R2はH,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はHであり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。1つの態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。
別の観点においては,本発明は式14−46の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はピリジルまたはピリミジルであり;R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−47の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1はピリジル,またはピリミジルであり;R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−48の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R2はメチルである。さらに別の態様においては,R2はエチルである。別の態様においては,R2はプロピル(nまたはイソ)である。
別の観点においては,本発明は式14−49の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R1はメチルである。さらに別の態様においては,R1はエチルである。別の態様においては,R1はプロピル(nまたはイソ)である。
さらに別の観点においては,本発明は式14−50の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R3はハロゲンであり;R3aはHまたはハロゲンであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R3およびR3aは同じである。R3およびR3aが同じであるとき,これらは両方ともFであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−51の化合物,すなわち式14−43の化合物において,R3はOHであり;R3aはHであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−52の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はH,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキル(メチル,エチル),またはC3−C6シクロアルキルであり;R2はH,C1−C4アルキル(メチル,エチル,イソプロピル),ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−53の化合物,すなわち式14−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−54の化合物,すなわち式14−53の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−55の化合物,すなわち式14−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−56の化合物,すなわち式14−55の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−57の化合物,すなわち式14−52の化合物において,R1およびR2は両方ともHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−58の化合物,すなわち式14−53または14−55のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式14−59の化合物,すなわち式14−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−60の化合物,すなわち式14−59の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−61の化合物,すなわち式14−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−62の化合物,すなわち式14−61の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−63の化合物,すなわち式14−59または14−61のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないときR1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式14−64の化合物,すなわち式14−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−65の化合物,すなわち式14−64において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−66の化合物,すなわち式14−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式14−67の化合物,すなわち式14−66の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−68の化合物,すなわち式14−64または14−66の化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式14−69の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリル,であり,R2はH,メチル,またはエチルであり,ここで,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルである化合物を提供する。R2がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式14−70の化合物,すなわち式14−69の化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−71の化合物,すなわち式14−69の化合物において,R1は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−72の化合物,すなわち式14−69の化合物において,R1はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−73の化合物,すなわち式14−69の化合物において,R1は−CH2−OC(O)NR’R”であり,ここで,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C2アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2はエチルである。
別の観点においては,本発明は式14−74の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり;R2はHまたは−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり;R1a,R2,R3,およびR3aはHであり,ここで,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C3アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は両方とも−CH2−OC(O)NR’R”である。さらに別の態様においては,R’およびR”は両方ともH,メチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R’およびR”の少なくとも1つはイソプロピルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−75の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロアリール基は任意に独立して,ハロゲン,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,CF3,OCF3,OH,アミノ,またはモノまたはジ(C1−C4アルキル)アミノである1または2個の基で置換されていてもよいピリジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−76の化合物,すなわち式14−75の化合物において,ピリジルは,ハロゲン,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,CF3,OCF3,OH,アミノ,またはモノまたはジ(C1−C4アルキル)アミノである1つの基で置換されている化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−77の化合物,すなわち式14−76の化合物において,ピリジルは4位で置換されている化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−78の化合物,すなわち式14−77の化合物において,ピリジルはハロゲン(好ましくはクロロ)である1つの基で置換されている化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−79の化合物,すなわち式14−78の化合物において,ヘテロアリール基が以下の構造:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−80の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロアリール基が未置換ピリジルである化合物を提供する。1つの態様においては,ピリジルはピリド−2−イルである。別の態様においては,ピリジルはピリド−3−イルである。さらに別の態様においては,ピリジルはピリド−4−イルである。
さらに別の観点においては,本発明は式14−81の化合物,すなわち式13,13−1,13−2,13−3,13−4,13−5,13−6,13−6a,13−7,13−8,13−9,13−10,13−11,13−11a,13−11b,13−12,13−13,13−14,または13−15のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロアリール基は任意に独立して,ハロゲン,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,CF3,OCF3,OH,アミノ,またはモノまたはジ(C1−C4アルキル)アミノである1または2個の基で置換されていてもよいチエニルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−82の化合物,すなわち式14−81の化合物において,チエニル基はハロゲン,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,CF3,OCF3,OH,アミノ,またはモノまたはジ(C1−C4アルキル)アミノである1個の基で置換されている化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−83の化合物,すなわち式14−82の化合物において,チエニル基は1個のハロゲン(好ましくはCl)で置換されている化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−84の化合物,すなわち式14−83の化合物において,チエニル基は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−85の化合物,すなわち式14−81の化合物において,チエニル基は未置換である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式14−86の化合物,すなわち式14−85の化合物において,チエニル基は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式15の化合物,すなわち式4の化合物において,A環は,任意に置換可能な位置でハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ヘテロアリール,アリール,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルであり;B環は,ピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジルまたはピリジルであり,そのそれぞれは,任意に置換可能な位置で独立して,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,C1−C2ハロアルキル,C1−C2ハロアルコキシ,またはフェニルである基で置換されていてもよい化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16:
の化合物,すなわち式4または式15の化合物において,ヘテロシクロアルキル基は,任意に置換可能な位置でハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールalyloxy,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”で置換されていてもよく,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−1の化合物,すなわち式16の化合物において,B環はピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジルまたはピリジルであり,このそれぞれは未置換である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−2の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−3の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−4の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−5の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−6の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式16−6aの化合物,すなわち式16−3,16−4,16−5,または16−6のいずれかにしたがう化合物において,R20はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R20はフェニルである。さらに別の態様においては,R20基が炭素に結合しているとき,R20はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R20はHである。
別の観点においては,本発明は式16−7の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
[式中,R30はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−8の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−9の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−10の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−11の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式16−11aの化合物,すなわち式16−8,16−9,または16−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R30はフェニルである。さらに別の態様においては,R30基が炭素に結合しているとき,R30はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R30はHである。
別の観点においては,本発明は式16−11bの化合物,すなわち式16−8,16−9,または16−10のいずれかにしたがう化合物において,R30はアミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−12の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−13の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−14の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式16−15の化合物,すなわち式16の化合物において,B環は式:
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15の化合物において,R1はC1−C6アルキル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルアルキル,フェニル,ビフェニル,フェニルC1−C6アルキル(例えばベンジルまたはフェネチル),フェニルオキシC1−C6アルキル,またはナフチルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17aの化合物,すなわち式17の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意に1またはそれ以上のハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルで置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17bの化合物,すなわち式17の化合物において,R2は水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17cの化合物,すなわち式17の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意にC1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17dの化合物,すなわち式17の化合物において,R2は水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
別の観点においては,本発明は式17−1の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15の化合物において,R1はピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,キナゾリニル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,キナゾリニルオキシC1−C6アルキル,−C1−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−1aの化合物,すなわち式17−1の化合物において,R2は水素,ハロゲン,C1−C6アルキル,C2−C6アルケニルである化合物を提供し,ここで,アルケニル基は,任意に1またはそれ以上のハロゲン;C2−C6アルキニル,C3−C6シクロアルキル,C3−C6シクロアルキルC1−C6アルキル,フェニル,ナフチル,フェニルC1−C6アルキル,ナフチルC1−C6アルキルで置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17−1bの化合物,すなわち式17−1の化合物において,R2は水素,ピリジル,チアゾリル,ピリミジル,ピラゾリル,ピリジルオキシC1−C6アルキル,ピリミジルオキシC1−C6アルキル,チエニルオキシC1−C6アルキル,ピロリルオキシC1−C6アルキル,またはチアゾリルオキシC1−C6アルキル,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,各ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17−1cの化合物,すなわち式17−1の化合物において,R2は水素,−CO2R’,CONR’R”,C1−C6ハロアルキルである化合物を提供し,ここで,ハロアルキル基は,任意にC1−C4アルコキシ;C1−C4ハロアルコキシアルキル,ヒドロキシC1−C6アルキル,C2−C6アルカノイル,フェニルオキシC1−C6アルキル,ナフチルオキシC1−C6アルキル,−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”で置換されていてもよく,各アリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1,2,3,4,または5個の基で置換されていてもよく;R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−1dの化合物,すなわち式17−1の化合物において,R2は水素,または−C0−C6アルキル−OC(O)−ヘテロシクロアルキルである化合物を提供し,ここで,ヘテロシクロアルキル基は,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルであり,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルカノイル,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−C(O)OR’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17−2の化合物,すなわち式17−1,17−1a,17−1b,17−1c,または17−1dの化合物において,R1はピリジル,チアゾリル,イミダゾリル,ベンゾフラニル,ベンゾチエニル,ベンズイミダゾリル,キノリニル,イソキノリニル,キノキサリニル,またはキナゾリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−3の化合物,すなわち式17−1,17−1a,17−1b,17−1c,または17−1dの化合物において,R1はピリジルオキシC1−C6アルキル,ベンゾフラニルオキシC1−C6アルキル,ベンゾチエニルオキシC1−C6アルキル,キノリニルオキシC1−C6アルキル,イソキノリニルオキシC1−C6アルキル,キノキサリニルオキシC1−C6アルキル,またはキナゾリニルオキシC1−C6アルキルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロアリール基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−4の化合物,すなわち式17−1,17−1a,17−1b,17−1c,または17−1dの化合物において,R1は−C0−C6アルキル−OC(O)NR’R”,−C0−C6アルキル−NR’R”,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピペリジニル,−C1−C6アルキル−OC(O)−ピロリジニル,または−C1−C6アルキル−OC(O)−モルホリニルである化合物を提供し,ここで,各ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロC1−C4アルキル,ハロC1−C4アルコキシ,−C(O)NR’R”,−NR’R”,ヒドロキシル,−O−(CH2)1−2−O−,−CO2R’,フェニル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルである1またはそれ以上の基で置換されていてもよく;R1aおよびR2aは両方ともHである。
別の観点においては,本発明は式17−5の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15の化合物において,R1は−CO2R’,−CONR’R”,C1−C4ハロアルキル,またはC1−C4ヒドロキシアルキルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はHである。別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はメチル,エチル,またはシクロプロピルである。さらに別の態様においては,R1は上で定義したとおりであり,R2はC1−C4ヒドロキシアルキルである。別の態様においては,R1およびR2は,独立して,−CO2−C1−C4アルキルである。別の態様においては,R1およびR2は,独立して,C1−C2ヒドロキシアルキルである。さらに別の態様においては,R1はC1−C2ヒドロキシアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである。
別の観点においては,本発明は式17−6の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はHまたはC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC1−C6アルコキシであり,R2はHまたはC1−C6アルコキシである。別の態様においては,R1およびR2は,独立して,C1−C6アルコキシである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともHである。
別の観点においては,本発明は式17−7の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は任意に1またはそれ以上のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されていてもよいは両方ともC2−C4アルケニルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じである。別の態様においては,R1およびR2は両方とも2つのハロゲン(例えばF)で置換されているC2アルケニルである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
別の観点においては,本発明は式17−8の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともC1−C2ハロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,−CH2F,−CH2CF3,−CH2CHF2,CF3,または−CF2CH3である。
別の観点においては,本発明は式17−9の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともベンジルまたはフェネチルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともベンジルである。
別の観点においては,本発明は式17−10の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は両方ともHまたはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともメチルである。別の態様においては,R1およびR2は両方ともイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2の一方はメチルであり,他方はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。
別の観点においては,本発明は式17−11の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,ベンジル,フェネチル,またはフェニルである化合物を提供し,ここで,R1のフェニル部分は任意に独立して,ハロゲン,C1−C4アルキル,またはC1−C4アルコキシである1,2,または3個の基で置換されていてもよく,R2はHまたはC1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
1つの観点においては,本発明は式17−12の化合物,すなわち式17−11の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であるか,またはR1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方はイソプロピルである。別の態様においては,R1およびR2の一方のみがエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−13の化合物,すなわち式17−11の化合物において,R2はHであり,R1は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルであるか,またはR1はHであり,R2は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
1つの観点においては,本発明は式17−14の化合物,すなわち式17−11の化合物において,R2はHであり,R1は,独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−15の化合物,すなわち式17−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は両方ともエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−16の化合物,すなわち式17−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は1または2個のハロゲン(例えばFまたはCl)で置換されているフェニルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−17の化合物,すなわち式17−11の化合物において,R2はメチルまたはエチルであり,R1は,独立して,ハロゲン(例えばFまたはCl),メチル,エチル,メトキシ,またはエトキシである1または2個の基で置換されているベンジルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−18の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR2は独立して,Hまたは−CO2−C1−C4アルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。1つの態様においては,R1は−CO2−C1−C2アルキルであり,R2はHである。別の態様においては,R1は−CO2−Etであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はHであり,R2は−CO2−C1−C2アルキルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は両方とも−CO2−Etである。
別の観点においては,本発明は式17−19の化合物,すなwち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1およびR3は二重結合を形成し,R1aおよびR3aは両方ともHである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2は−CO2−C1−C4アルキルである。さらに別の態様においては,R2は−CO2−Etである。さらに別の態様においては,R2はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はチアゾリル,ピリジルまたはピリミジルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−20の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,C3−C6シクロアルキル,またはチエニルであり,R2はH,C1−C4アルキル,またはC3−C6シクロアルキルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17−21の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−22の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−23の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はピリジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−24の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−25の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−26の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はピリミジルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−27の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−28の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−29の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2の一方はC3シクロアルキルである。別の態様においては,R1およびR2は両方ともC3シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−30の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−31の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はメチルまたはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−32の化合物,すなわち式17−20の化合物において,R1はチエニルであり,R2はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はC3シクロアルキルである。
別の観点においては,本発明は,式17−33の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R2はピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R1はH,メチル,またはエチルである化合物を提供し,ここで,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルである。R1がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17−34の化合物,すなわち式17−33の化合物において,R2はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はチアゾリルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はチアゾリルであり,R1がメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリジルであり,R1はメチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1はHである。別の態様においては,R2はピリミジルであり,R1がメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−35の化合物,すなわち式17−33の化合物において,R2は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−36の化合物,すなわち式17−33の化合物において,R2はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−37の化合物,すなわち式17−33の化合物において,R2は−CH2−OC(O)NR’R”であり,ここでR’およびR”は独立して,HまたはC1−C2アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−38の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R2およびR2aは一緒になってオキソを形成する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−39の化合物,すなわち式17−38の化合物において,R1はH,C1−C4アルキル,C3−C6シクロアルキル,または−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり,ここでR’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルであり,R1aはHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−40の化合物,すなわち式17−38の化合物において,R1はH,メチルまたはエチルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHである。別の態様においては,R1はメチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−41の化合物,すなわち式17−38の化合物において,R1はC3,C5,またはC6シクロアルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はC3シクロアルキルである。別の態様においては,R1はC5またはC6シクロアルキルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−42の化合物,すなわち式17−38の化合物において,R1は−C1−C2アルキル−OC(O)NR’R”であり,ここでR’およびR”は独立して,H,メチル,またはエチルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−43の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R3はNR’R”,OH,ハロゲンであり,R3aはHまたはハロゲンであり;またはR3およびR3aは一緒になってオキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成する化合物を提供する。R1はH,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキルであり;R2はH,C1−C4アルキル,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり;R1aおよびR2aは両方ともHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−44の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R3はNR’R”であり;R3aはHであり;R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−45の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R3はNR’R”であり,R3aはHであり,R1はH,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はH,ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1はHであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はHであり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。1つの態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。
別の観点においては,本発明は式17−46の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R3はNR’R”であり,R3aはHであり,R1はピリジルまたはピリミジルであり,R2はHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−47の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R3はNR’R”であり,R3aはHであり,R1はピリジル,またはピリミジルであり,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−48の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R1はHであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R2はメチルである。さらに別の態様においては,R2はエチルである。別の態様においては,R2はプロピル(nまたはイソ)である。
別の観点においては,本発明は式17−49の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R2はHであり,R1はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。別の態様においては,R1はメチルである。さらに別の態様においては,R1はエチルである。別の態様においては,R1はプロピル(nまたはイソ)である。
さらに別の観点においては,本発明は式17−50の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R3はハロゲンであり,R3aはHまたはハロゲンであり,R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R3およびR3aは同じである。R3およびR3aが同じであるとき,これらは両方ともFであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17−51の化合物,すなわち式17−43の化合物において,R3はOHであり,R3aはHであり,R1およびR2は独立して,メチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はメチルまたはエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)である。別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はメチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1はエチルであり,R2はメチル,エチルまたはプロピル(nまたはイソ)であり,R1およびR2は互いにトランスである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−52の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソ,=N−OH,または=N−O−C1−C4アルキルを形成し,R1は,H,ピリジル,ピリミジル,C1−C4アルキル(メチル,エチル),またはC3−C6シクロアルキルであり,R2は,H,C1−C4アルキル(メチル,エチル,イソプロピル),ピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R1aおよびR2aは両方ともHである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−53の化合物,すなわち式17−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−54の化合物,すなわち式17−53の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−55の化合物,すなわち式17−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になってオキソを形成し;R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−56の化合物,すなわち式17−55の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−57の化合物,すなわち式17−52の化合物において,R1およびR2は両方ともHである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−58の化合物,すなわち,式17−53または17−55の化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式17−59の化合物,すなわち式17−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し;R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−60の化合物,すなわち式17−59の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−61の化合物,すなわち式17−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−OHを形成し,R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−62の化合物,すなわち式17−61の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−63の化合物,すなわち,式17−59または17−61の化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式17−64の化合物,すなわち式17−52の化合物において,R3およびR3aは一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し,R1はC3−C6シクロアルキル,ピリジルまたはピリミジルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−65の化合物,すなわち式17−64の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1およびR2は互いにシスである。別の態様においては,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はHである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はHである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−66の化合物,すなわち式17−52の化合物において,R3R3aは,一緒になって=N−O−C1−C4アルキルを形成し,R1はHまたはC1−C4アルキル(例えば,メチル,エチルまたはイソプロピル)である化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式17−67の化合物,すなわち式17−66の化合物において,R2はH,C1−C4アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はメチルである。別の態様においては,R2はエチルであり,さらに別の態様においては,R2はイソプロピルである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がC1−C4アルキルであるとき,R1およびR2は互いにトランスである。別の態様においては,R1およびR2は同じであり,メチルまたはエチルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−68の化合物,すなわち式17−64または17−66の化合物において,R2はピリミジル,ピリジル,チアゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R2はチアゾリル,またはイミダゾリルである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにシスである。さらに別の態様においては,R1がHではないとき,R1およびR2は互いにトランスである。さらに別の態様においては,R1はピリミジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。さらに別の態様においては,R1はピリジルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。別の態様においては,R1はシクロプロピルであり,R2はピリミジルまたはピリジルである。
別の観点においては,本発明は式17−69の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,−CO2−C1−C4アルキル,C1−C4アルキル,−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”,ベンズイミダゾリル,チアゾリル,またはイミダゾリルであり,R2はH,メチル,またはエチルであり,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C4アルキルである化合物を提供する。R2がメチルまたはエチルであるとき,R1およびR2は,互いにシスであってもトランスであってもよい。
さらに別の観点においては,本発明は式17−70の化合物,すなわち式17−69の化合物において,R1はピリジル,ピリミジル,チアゾリル,ベンズイミダゾリル,またはイミダゾリルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−71の化合物,すなわち式17−69の化合物において,R1は−CO2−Meまたは−CO2−Etである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−72の化合物,すなわち式17−69の化合物において,R1はメチル,エチル,またはプロピル(nまたはイソのいずれか)である化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−73の化合物,すなわち式17−69の化合物において,R1は−CH2−OC(O)NR’R”であり,R’およびR”は独立して,HまたはC1−C2アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R2はHである。別の態様においては,R2はエチルである。
別の観点においては,本発明は式17−74の化合物,すなわち式16,16−1,16−2,16−3,16−4,16−5,16−6,16−6a,16−7,16−8,16−9,16−10,16−11,16−11a,16−11b,16−12,16−13,16−14,または16−15のいずれかにしたがう化合物において,R1は−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり,R2はHまたは−C1−C4アルキル−OC(O)NR’R”であり,R1a,R2,R3,およびR3aはHであり,R’およびR”は,独立して,HまたはC1−C3アルキルである化合物を提供する。1つの態様においては,R1およびR2は両方とも−CH2−OC(O)NR’R”である。さらに別の態様においては,R’およびR”は両方ともH,メチルまたはエチルである。さらに別の態様においては,R’およびR”の少なくとも1つはイソプロピルである。
さらに別の観点においては,本発明は式17−75の化合物,すなわち式16から16−15,または式17から17−74のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロシクロアルキル基は任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”である1またはそれ以上の基で置換されていてもよいモルホリニルであり,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−75aの化合物,すなわち式17−75の化合物において,モルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−75bの化合物,すなわち式17−75の化合物において,モルホリニル基は環窒素を介してSO2のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−76の化合物,すなわち式16から16−15,または式17から17−74のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロシクロアルキル基は任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”1またはそれ以上の基で置換されていてもよいチオモルホリニルであり,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明はし式17−76aの化合物,すなわち式17−76の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−76bの化合物,すなわち式17−76の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−77の化合物,すなわち式16から16−15,または式17から17−74のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロシクロアルキル基は,任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”である1またはそれ以上の基で置換されていてもよいチオモルホリニルS,S−ジオキシドであり,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−77aの化合物,すなわち式17−77の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−77bの化合物,すなわち式17−77の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−78の化合物,すなわち式16から16−15,または式17から17−74のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロシクロアルキル基は任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”である1またはそれ以上の基で置換されていてもよいピペリジニルであり,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−78aの化合物,すなわち式17−78の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−78bの化合物,すなわち17−78の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−79の化合物,すなわち式16から16−15,または式17kら17−74のいずれかにしたがう化合物において,ヘテロシクロアルキル基は任意に独立して,ハロゲン,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロアルキル,ハロアルコキシ,ヒドロキシル,CN,アリールオキシ,アリールアルキルオキシ,−SO2−(C1−C6アルキル),−NR’R”,C1−C6アルカノイル,ピリジル,フェニル,または−SO2−NR’R”である1またはそれ以上の基で置換されていてもよいピペラジニルであり,各R’およびR”は独立して,HまたはC1−C6アルキルである化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−79aの化合物,すなわち式17−79の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式17−79bの化合物,すなわち式17−79の化合物において,チオモルホリニル基は環窒素を介してSO2基のイオウに結合していない化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式18の化合物,すなわち式1または2の化合物において,R1は,フェニル,ベンジル,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリル,−CO2R’,−CONR’R”,メチル,エチル,i−プロピル,i−ブチル,s−ブチル,
[式中,Hetは,それぞれの場合に独立して,ピリダジニル,ピラジニル,ピリミジル,チアゾリル,ピリジル,N−メチルピラゾリル,N−ベンジルピラゾリル,オキサジアゾリル,オキサゾリル,またはイミダゾリルであり;
Phはフェニルであり;
Pyはピリジルである]
であり;
B環は,ピラゾリル,イミダゾリル,ピロリル,トリアゾリル,ピロリジニル,ピラゾリジニル,イミダゾリジニル,イソオキサゾリル,ピリミジルまたはピリジルであり,このそれぞれは,任意に置換可能な位置で,独立して,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,アミノ,C1−C6アルキルアミノ,C1−C6ジアルキルアミノ,C1−C6アルキルチオ,ハロ,C1−C2ハロアルキル,C1−C2ハロアルコキシ,またはフェニルである基で置換されていてもよく;
R8=HまたはC1−C6アルキル(例えばメチル);
R2=メチル,エチル,イソプロピル,ビニル,またはアリルであり;そして
R’=Hまたはメチルである化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式18−1の化合物,すなわち式18の化合物において,B環は式:
[式中,R20はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は式18−2の化合物,すなわち式18−1の化合物において,R20はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R20はフェニルである。さらに別の態様においては,R20はHである。さらに別の態様においては,R20はメチルまたはエチルである。
別の観点においては,本発明は式18−3の化合物,すなわち式18の化合物において,B環は式:
[式中,R30はH,C1−C4アルキル,C1−C4アルコキシ,アミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである]
を有する化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は式18−4の化合物,すなわち式18−3の化合物において,R30はH,またはC1−C6アルキルである化合物を提供する。別の態様においては,R30はフェニルである。さらに別の態様においては,R30基が炭素に結合しているとき,R30はC1−C4アルコキシ,C1−C4アルキルチオ,ハロ,CF3,またはフェニルである。さらに別の態様においては,R30はHである。
別の観点においては,本発明は式18−5の化合物,すなわち式18−4の化合物において,R30はアミノ,C1−C4アルキルアミノ,C1−C4ジアルキルアミノである化合物を提供する。
別の観点においては,そうではないと定義しないかぎり,本発明は,R3およびR3aの両方がHである上述のいずれかの式にしたがう化合物を提供する。
別の観点においては,本発明は,以下から選択される化合物:
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジシクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
cis−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メタノール;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリミジン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−シクロプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン;
4−(ピリミジン−5−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
4,6−ジメチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
(4−(ピリミジン−5−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メタノール;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−シクロプロピル−4−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
4,6−ジメチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(1,1−ジフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(ジフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
1,1’−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4,6−ジイル)ジエタノン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(2,2−ジフルオロビニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(2,2−ジフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(フルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(ジフルオロ(メトキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス((トリフルオロメトキシ)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジイソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5’−(4−クロロフェニルスルホニル)−1’,5’,6’,7’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,4’−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン];
6−メチル−4−(ピリミジン−5−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
6−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
6−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オンO−メチルオキシム;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−N,N−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−アミン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−アミン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−ol;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−7−フルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−7,7−ジフルオロ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−メチル−4−(チアゾール−2−イル)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
4−(1H−イミダゾール−5−イル)−6−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
4−(1H−イミダゾール−2−イル)−6−メチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ビス(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−ベンジル−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
4−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ピリミジン−5−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボキシレート;,
エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシレート;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン;
(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メタノール;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
ジエチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4,6−ジカルボキシレート;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4,6−ジイル)ジメタノール;
(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−1−(ジメチルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート;
4,6−ジエチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オンオキシム;
エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボキシレート;
4,6−ジエチル−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メチルジメチルカルバーメート;
2−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)チアゾール;
2−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)チアゾール;
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メタノール;
4,6−ジエチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
4,6−ジエチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
4,6−ジメチル−5−(4−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン;
およびそれらの立体異性体,互変異性体,立体異性体および/または互変異性体の混合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の観点においては,本発明はアルツハイマー病を治療する方法を提供し,この方法は,治療上有効量の式Iの化合物または塩をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
別の観点においては,本発明はアルツハイマー病を治療する方法を提供し,この方法は,治療上有効量の式Iaの化合物または塩をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
さらに別の観点においては,本発明は,式1の化合物または塩および少なくとも1つの薬学的に許容しうる溶媒,助剤,賦形剤,担体,結合剤または崩壊剤を含む組成物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は,式Iの化合物または塩および少なくとも1つの薬学的に許容しうる溶媒,助剤,賦形剤,担体,結合剤または崩壊剤を含む組成物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は,式Iaのいずれかの化合物または塩および少なくとも1つの薬学的に許容しうる溶媒,助剤,賦形剤,担体,結合剤または崩壊剤を含む組成物を提供する。
さらに別の観点においては,本発明は,アルツハイマー病を治療する方法を提供し,この方法は,治療上有効量の式Iの化合物または塩をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
さらに別の観点においては,本発明は,アルツハイマー病を治療する方法を提供し,この方法は,治療上有効量の式Iaの化合物または塩をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
別の観点においては,本発明の化合物はNotchと最小の相互作用しかせず,好ましくは相互作用しない。
定義
以下の定義および説明は,明細書および特許請求の範囲を含む本書面全体を通して用いられる用語についてのものである。
本明細書および特許請求の範囲において用いる場合,単数形の"a","an"および"the"は,文脈が明確にそうではないと示さない限り,複数の参照物を含むことに注意すべきである。すなわち,例えば,"1つの化合物"を含む組成物は,2つまたはそれ以上の化合物の混合物を含む。また,"または"との用語は,文脈が明確にそうではないと示さない限り,一般に"および/または"を含む意味で用いられることに注意すべきである。
ある構造に複数の置換基が結合していると示されている場合には,置換基は同じであっても異なっていてもよいことが理解されるべきである。すなわち,例えば,"Rmは,任意に,1,2または3個のRq基で置換されていてもよい"とは,Rmが1,2または3個のRq基で置換されており,ここで,Rq基は,同じであっても異なっていてもよいことを示す。当業者には,1またはそれ以上の置換基を含む任意の基に関して,そのような基は,立体的に非現実的であるか,および/または,合成上実施不可能である置換または置換パターンを導入することは意図されないことが理解されるであろう。
APP,すなわちアミロイド前駆体蛋白質とは,任意のAPPポリペプチドとして定義され,APP変種,変異体,およびアイソフォーム,例えば,米国特許5,766,846に開示されるものを含む。Aベータ,すなわちアミロイドベータペプチドとは,APPのベータ−セクレターゼ媒介性切断により生ずる任意のペプチドとして定義され,39,40,41,42,および43アミノ酸のペプチド,およびベータ−セクレターゼ切断部位からアミノ酸39,40,41,42,または43に延びているペプチドが含まれる。
薬学的に許容しうるとは,毒性学的および/または安全性の観点から患者に許容しうる特性および/または物質を表す。
治療上有効量とは,治療している疾病の少なくとも1つの症状を低減するか低下させるか,または1またはそれ以上の臨床的発現または疾病の症状の開始を低減するか遅らせるのに有効な量として定義される。
"アルカノイル"とは,Alk−C(O)−(Alkは本明細書において定義されるアルキル基である)のアシル基を意味する。アルカノイルの例としては,アセチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリル,イソバレリル,2−メチル−ブチリル,2,2−ジメチルプロピオニル,バレリル,ヘキサノイル,ヘプタノイル,オクタノイル等が挙げられる。
本発明において,"アルキル"および"C1−C6アルキル"とは,1−6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し,例えば,メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,n−ブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,ペンチル,2−ペンチル,イソペンチル,ネオペンチル,ヘキシル,2−ヘキシル,3−ヘキシル,および3−メチルペンチル等が挙げられる。置換基(例えば,アルキル,アルコキシまたはアルケニル基)のアルキル鎖が6個の炭素より短いかまたは長い場合には,2番目の"C"においてそのように示される。例えば,"C1−C10 "は,最大10個の炭素を示す。この用語はまた,置換アルキル基も含み,これは,1またはそれ以上の水素原子が,アシル,アシルオキシ,アルコキシ,アミノ(アミノ基は環状アミンであってもよい),アリール,ヘテロアリール,複素環,カルボキシル,オキソ,アミド,シアノ,シクロアルキル,シクロアルケニル,ハロゲン,ヒドロキシル,ニトロ,スルファモイル,スルファニル,スルフィニル,スルホニル,およびスルホン酸からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられているアルキル基を表す。
"アルキレン"とは,2価のアルキル基を意味し,ここでアルキルは上で定義したとおりである。
本発明において,"アルコキシ"および“C1−C6アルコキシ”とは,少なくとも1つの2価酸素原子を介して結合している1−6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し,例えば,メトキシ,エトキシ,プロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキシ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ,ペントキシ,イソペントキシ,ネオペントキシ,ヘキソキシ,および3−メチルペントキシが挙げられる。
"アルケニル"および"C2−C6アルケニル"とは,2−6個の炭素原子および1−3個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基を意味し,例えば,エテニル,プロペニル,1−ブト−3−エニル,1−ペント−3−エニル,1−ヘキサ−5−エニルなどが挙げられる。この用語はまた,置換アルケニル基を含み,1またはそれ以上の水素原子が,アシル,アシルオキシ,アルコキシ,アミノ(アミノ基は環状アミンであってもよい),アリール,ヘテロアリール,複素環,カルボキシル,オキソ,アミド,シアノ,シクロアルキル,シクロアルケニル,ハロゲン,ヒドロキシル,ニトロ,スルファモイル,スルファニル,スルフィニル,スルホニル,およびスルホン酸からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられているアルケニル基,例えば,1H−ピロール−2−イルメチレンを表す。
“アルキニル”および“C2−C6アルキニル”とは,2−6個の炭素原子および1または2個の三重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し,例えば,エチニル,プロピニル,ブチニル,ペンチン−2−イル等が挙げられる。この用語はまた置換アルキニル基を含み,1個またはそれ以上の水素原子が,アシル,アシルオキシ,アルコキシ,アミノ(ここで,アミノ基は環状アミンであってもよい),アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリル,カルボキシル,オキソ,アミド,シアノ,シクロアルキル,シクロアルケニル,ハロゲン,ヒドロキシル,ニトロ,スルファモイル,スルファニル,スルフィニル,スルホニル,およびスルホン酸からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられているアルキニル基を表す。
"アリール"とは,単環(例えばフェニル)または少なくとも1つが芳香族である複数の縮合した環(例えば,1,2,3,4−テトラヒドロナフチル,ナフチル)を有する芳香族炭素環式基を意味し,これは任意に,モノ−,ジ−,またはトリ−置換されていてもよい。本発明の好ましいアリール基は,フェニル,1−ナフチル,2−ナフチル,インダニル,インデニル,ジヒドロナフチル,フルオレニル,テトラリニルまたは6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニル.本明細書において,アリール基は未置換であってもよく,1またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば,そのようなアリール基は,任意に,例えば,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロゲン,ヒドロキシル,シアノ,ニトロ,アミノ,モノ(C1−C6)アルキルアミノ,ジ(C1−C6)アルキルアミノ,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,C1−C6ハロアルキル,C1−C6ハロアルコキシ,アミノ(C1−C6)アルキル,モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルまたはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルで置換されていてもよい。
“アリールアルキル”または"アラルキル"とは,アルキレン−アリール基を意味し,ここで,アルキレンおよびアリールは本明細書において定義されるとおりである。
"アリールオキシ"とは,−O−アリール基を意味し,ここで,アリールとの用語は本明細書において定義されるとおりである。
"アリールアルキルオキシ"または“アラルキルオキシ”とは,−O−C1−4−アルキレン−アリール基を意味し,ここで,アリールおよびアルキレンとの用語は本明細書において定義されるとおりである。アリールアルキルオキシの例としては,ベンジルオキシ(または−O−CH2−フェニル)が挙げられる。
"シクロアルキル"とは,3−12個の炭素原子を有する飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルは,単環であっても,ポリ環状縮合系であっても,または二環または多環の架橋系,例えば,アダマンチルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプチルであってもよい。そのような基の例としては,シクロプロピル,シクロブチル,シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基は,シクロペンチル,シクロヘキシル,およびシクロヘプチルである。本明細書におけるシクロアルキル基は,未置換でもよく,1またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば,そのようなシクロアルキル基は任意に,例えば,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロゲン,ヒドロキシル,シアノ,ニトロ,アミノ,モノ(C1−C6)アルキルアミノ,ジ(C1−C6)アルキルアミノ,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,C1−C6ハロアルキル,C1−C6ハロアルコキシ,アミノ(C1−C6)アルキル,モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルまたはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルで置換されていてもよい。
本発明において,"ハロゲン"または"ハロ"との用語は,フッ素,臭素,塩素,および/またはヨウ素を意味する。
"ハロアルキル"とは,上で定義した意味を有するアルキル基であって,1またはそれ以上の水素がハロゲンで置き換えられている基を意味する。そのようなハロアルキルの例としては,クロロメチル,1−ブロモエチル,フルオロメチル,ジフルオロメチル,トリフルオロメチル,1,1,1−トリフルオロエチル等が挙げられる。
“ヘテロアリール”とは,窒素,酸素またはイオウから選択される少なくとも1つであり4つまでの複素原子を含む,少なくとも1つまたはそれ以上の5−,6−,または7員環の芳香族環系を意味し,これには,9−11原子の縮合環系も含まれる。本発明のヘテロアリール基としては,ピリジル,ピリミジル,キノリニル,ベンゾチエニル,インドリル,インドリニル,ピリダジニル,ピラジニル,イソインドリル,イソキノリル,キナゾリニル,キノキサリニル,フタラジニル,イミダゾリル,イソオキサゾリル,ピラゾリル,オキサゾリル,チアゾリル,インドリジニル,インダゾリル,ベンゾチアゾリル,ベンズイミダゾリル,ベンゾフラニル,フラニル,チエニル,ピロリル,オキサジアゾリル,チアジアゾリル,トリアゾリル,テトラゾリル,イソチアゾリル,ナフチリジニル,イソクロマニル,クロマニル,テトラヒドロイソキノリニル,イソインドリニル,イソベンゾテトラヒドロフラニル,イソベンゾテトラヒドロチエニル,イソベンゾチエニル,ベンズオキサゾリル,ピリドピリジル,ベンゾテトラヒドロフラニル,ベンゾテトラヒドロチエニル,プリニル,ベンゾジオキソリル,トリアジニル,プテリジニル,ベンゾチアゾリル,イミダゾピリジル,イミダゾチアゾリル,ジヒドロベンズイソオキサジニル,ベンズイソオキサジニル,ベンズオキサジニル,ジヒドロベンズイソチアジニル,ベンゾピラニル,ベンゾチオピラニル,クロモニル,クロマノニル,ピリジル−N−オキシド,テトラヒドロキノリニル,ジヒドロキノリニル,ジヒドロキノリノニル,ジヒドロイソキノリノニル,ジヒドロクマリニル,ジヒドロイソクマリニル,イソインドリノニル,ベンゾジオキサニル,ベンゾオキサゾリノニル,ピロリルN−オキシド,ピリミジルN−オキシド,ピリダジニルN−オキシド,ピラジニルN−オキシド,キノリニルN−オキシド,インドリルN−オキシド,インドリニルN−オキシド,イソキノリルN−オキシド,キナゾリニルN−オキシド,キノキサリニルN−オキシド,フタラジニルN−オキシド,イミダゾリルN−オキシド,イソオキサゾリルN−オキシド,オキサゾリルN−オキシド,チアゾリルN−オキシド,インドリジニルN−オキシド,インダゾリルN−オキシド,ベンゾチアゾリルN−オキシド,ベンズイミダゾリルN−オキシド,ピロリルN−オキシド,オキサジアゾリルN−オキシド,チアジアゾリルN−オキシド,トリアゾリルN−オキシド,テトラゾリルN−オキシド,ベンゾチオピラニルS−オキシド,ベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては,ピリジル,ピリミジル,キノリニル,ベンゾチエニル,インドリル,ピリダジニル,ピラジニル,イソインドリル,イソキノリル,キナゾリニル,キノキサリニル,イミダゾリル,イソオキサゾリル,ピラゾリル,オキサゾリル,チアゾリル,ベンゾチアゾリル,ベンズイミダゾリル,ベンゾフラニル,フラニル,チエニル,およびピロリルが挙げられる。より好ましいヘテロアリール基としては,ピリジル,ピリミジル,チエニル,ピラゾリル,オキサゾリル,チアゾリル,およびピロリルが挙げられる。さらにより好ましいものは,ピリジル,ピリミジル,チエニル,ピロリルおよびチアゾリルである。本明細書において,ヘテロアリール基は,未置換であっても,1またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば,そのようなヘテロアリール基は,任意に,例えば,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロゲン,ヒドロキシ,シアノ,ニトロ,アミノ,モノ(C1−C6)アルキルアミノ,ジ(C1−C6)アルキルアミノ,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,C1−C6ハロアルキル,C1−C6ハロアルコキシ,アミノ(C1−C6)アルキル,モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルまたはジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルで置換されていてもよい。
"ヘテロサイクル","ヘテロシクロアルキル"または"複素環"とは,窒素,酸素またはイオウから選択される,少なくとも1つの,かつ4個までの複素原子を含む,1またはそれ以上の,4−,5−,6−,または7−員環の炭素環式系(9−11原子の縮合環系を含む)を意味する。本発明の好ましい複素環としては,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS−オキシド,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,ピペラジニル,ホモピペラジニル,ピロリジニル,ピロリニル,テトラヒドロピラニル,ピペリジニル,テトラヒドロフラニル,テトラヒドロチエニル,ホモピペリジニル,ホモモルホリニル,ホモチオモルホリニル,ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド,オキサゾリジノニル,ジヒドロピラゾリル,ジヒドロピロリル,ジヒドロピラゾリル,ジヒドロピリジル,ジヒドロピリミジル,ジヒドロフリル,ジヒドロピラニル,テトラヒドロチエニルS−オキシド,テトラヒドロチエニルS,S−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルS−オキシドが挙げられる。より好ましいものは,ピペリジニル,ピペラジニル,ピロリジニル,モルホリニル,チオモルホリニル,チオモルホリニルS,S−ジオキシド,テトラヒドロフラニル,またはイミダゾリジニルである。本明細書において,複素環基は,未置換であっても,1またはそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されていてもよい。例えば,そのような複素環基は,任意に,例えば,C1−C6アルキル,C1−C6アルコキシ,ハロゲン,ヒドロキシル,シアノ,ニトロ,アミノ,モノ(C1−C6)アルキルアミノ,ジ(C1−C6)アルキルアミノ,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,C1−C6ハロアルキル,C1−C6ハロアルコキシ,アミノ(C1−C6)アルキル,モノ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル,ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルまたは=Oで置換されていてもよい。
“ヒドロキシアルキル”とは,ヒドロキシルで置換されているアルキルを意味し,例えば,ヒドロキシメチル,1−ヒドロキシプロピル,2−ヒドロキシエチル,3−ヒドロキシエチル,または3−ヒドロキシブチルが挙げられる。
ほとんどの化合物は,Beilstein Information Systems,Inc,Englewood,Colorado,またはChem Draw v.9.0.1または10.0(Cambridgesoft,100 Cambridge Park Drive,Cambridge,MA02140から入手可能)から入手可能なAutonom 20004.01.305を用いて命名した。あるいは,名称はIUPAC規則に基づいて作成した。
“rel“との用語は,任意の不斉中心の,同じ分子中の別の立体中心に対する相対的コンフィギュレーションを表すために用いられるか,あるいは,絶対的コンフィギュレーションが決定されていない場合には,そのエナンチオマーにおいて,1つの分子中の任意の不斉中心の,同じ立体中心に対する相対的コンフィギュレーションを表すために用いられる。
本発明の化合物は,1またはそれ以上の非対称炭素原子を含んでいてもよく,したがって,化合物は異なる立体異性体形で存在しうる。これらの化合物は,例えば,ラセミ体,キラル非ラセミまたはジアステレオマーでありうる。このような場合,単一のエナンチオマー,すなわち,光学活性な形は,不斉合成により,またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は,慣用の方法により,例えば,分割剤の存在下での結晶化;例えばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィー;またはラセミ混合物を分割剤で誘導体化して,ジアステレオマーを生成し,ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離し,そして分割剤を除去して,元の化合物をエナンチオマーが濃縮された形で得ることにより行うことができる。上述の方法のいずれも,繰り返すことにより,化合物のエナンチオマー純度を高めることができる。
無毒性の薬学的に許容しうる塩としては,限定されないが,無機酸,例えば塩酸,硫酸,リン酸,二リン酸,臭化水素酸,および硝酸の塩,および有機酸,例えば,ギ酸,クエン酸,リンゴ酸,マレイン酸,フマル酸,酒石酸,コハク酸,酢酸,乳酸,メタンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸,2−ヒドロキシエチルスルホン酸,サリチル酸およびステアリン酸の塩が挙げられる。同様に,薬学的に許容しうるカチオンとしては,限定されないが,ナトリウム,カリウム,カルシウム,アルミニウム,リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者は,広範な種類の無毒性の薬学的に許容しうる付加塩を理解するであろう。本発明はまた,式Iの化合物のプロドラッグを包含する。
本発明はまた,式Iの化合物のアシル化プロドラッグを包含する。当業者は,式Iに包含される化合物の無毒性の薬学的に許容しうる付加塩およびアシル化プロドラッグを製造するために用いることができる種々の合成方法論を理解するであろう。
"酸プロドラッグ基"との用語は,インビボで式Iの活性なカルボン酸化合物に変換される成分を表す。そのようなプロドラッグ基は,当該技術分野において一般に知られており,エステルプロドラッグを形成するエステル形成基,例えば,ベンジルオキシ,ジ(C1−C6)アルキルアミノエチルオキシ,アセトキシメチル,ピバロイルオキシメチル,フタリドイル,エトキシカルボニルオキシエチル,5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル,および任意にN−モルホリノで置換されていてもよい(C1−C6)アルコキシ,およびアミド形成基,例えば,ジ(C1−C6)アルキルアミノが挙げられる。好ましいプロドラッグ基としては,エステルを形成するC1−C6アルコキシ,およびO−M+(ここで,M+は酸の塩を形成するカチオンを表す)が挙げられる。好ましいカチオンとしては,ナトリウム,カリウム,およびアンモニウムが挙げられる。他のカチオンとしては,マグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。さらに好ましいプロドラッグ基としては,O=M++(M++は2価のカチオン,例えばマグネシウムまたはカルシウムである)が挙げられる。
本明細書に記載される化合物が,オレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合,特に明示しない限り,この化合物は,シス,トランス,Z,およびE構造を含むことが意図される。同様に,全ての互変異性形態も含まれることが意図される。
本発明はまた,式Iの化合物のプロドラッグを包含する。当業者は,式Iに包含される化合物の無毒性の薬学的に許容しうるプロドラッグを製造するために用いることができる種々の合成方法を理解するであろう。当業者は,広範な種類の無毒性の薬学的に許容しうる溶媒和物,例えば,水,エタノール,鉱物油,植物油,およびジメチルスルホキシドを理解するであろう。
一般式Iの化合物は,慣用的な無毒性の薬学的に許容しうる担体,アジュバントおよびベヒクルを含む用量単位処方中で,経口的に,局所的に,非経口的に,吸入またはスプレーにより,または直腸に投与することができる。本明細書において用いる場合,非経口的との用語には,経皮,皮下,血管内(例えば,静脈内),筋肉内,または髄腔内注射または注入の手法等が含まれる。さらに,一般式Iの化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬処方物が提供される。1またはそれ以上の一般式Iの化合物は,1またはそれ以上の無毒性の薬学的に許容しうる担体および/または希釈剤,および/またはアジュバント,および所望の場合には他の活性成分とともに存在することができる。一般式Iの化合物を含有する医薬組成物は,経口使用に適した形,例えば,錠剤,トローチ剤,菱形剤,水性または油性懸濁液,分散可能な粉体または顆粒,乳剤,硬カプセルまたは軟カプセル,またはシロップまたはエリキシル剤の形であることができる。
経口で使用することが意図される組成物は,医薬組成物の製造について当該技術分野において知られる任意の方法にしたがって製造することができ,そのような組成物は,薬学的に洗練された口に合う製品を提供するために,1またはそれ以上のそのような甘味剤,芳香剤,着色剤または保存剤を含んでいてもよい。錠剤は,錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物として活性成分を含む。これらの賦形剤は,例えば,不活性希釈剤,例えば,炭酸カルシウム,炭酸ナトリウム,ラクトース,リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤,例えば,コーンスターチ,またはアルギン酸;結合剤,例えば,デンプン,ゼラチンまたはアラビアゴム,および潤滑剤,例えば,ステアリン酸マグネシウム,ステアリン酸またはタルクでありうる。錠剤は被覆しなくてもよく,既知の手法により被覆してもよい。場合によっては,既知の手法によりそのような被覆を調製して,胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ,このことによりより長い期間の持続的な作用を与えることができる。例えば,遅延用材料,例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。
経口で使用するための処方物は,活性成分が不活性固体希釈剤,例えば,炭酸カルシウム,リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル,または活性成分が水または油状媒体,例えば,ピーナッツ油,液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルであってもよい。
経口で使用するための処方物はトローチ剤の形であってもよい。
水性懸濁液は,活性成分を,水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との混合物中に含む。そのような賦形剤は,懸濁剤,例えば,カルボキシメチルセルロースナトリウム,メチルセルロース,ヒドロピロピル−メチルセルロース,アルギン酸ナトリウム,ポリビニルピロリドン,トラガガントガムおよびアカシアガムである。分散剤または湿潤剤は,等の天然に生ずるホスファチド,例えばレシチン,またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物,例えばステアリン酸ポリオキシエチレン,またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物,例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール,またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物,例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート,またはエチレンオキシドと脂肪酸と無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物,例えば,ポリエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液はまた,1またはそれ以上の保存剤,例えば,エチルもしくはn−プロピルp−ヒドロキシ安息香酸,1またはそれ以上の着色剤,1またはそれ以上の芳香剤,および1またはそれ以上の甘味料,例えばショ糖またはサッカリンを含んでいてもよい。
油性懸濁液は,活性成分を植物油,例えば,アラキス油,オリーブ油,ゴマ油またはココナッツ油,または無機油,例えば液体パラフィン中に懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は,増粘剤,例えば,密ロウ,硬パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味剤および芳香剤を加えて,口に合う経口製品を得ることができる。これらの組成物は,抗酸化剤,例えばアスコルビン酸を加えることにより保存することができる。
水を加えることにより水性懸濁液を製造するのに適した分散可能な粉体および顆粒は,活性成分を,分散剤または湿潤剤,懸濁剤および1またはそれ以上の保存剤との混合物中で与える。適当な分散剤または湿潤剤または懸濁剤は,上で例示したとおりである。さらに別の賦形剤,例えば,甘味剤,芳香剤および着色剤が存在していてもよい。
本発明の医薬組成物はまた,水中油エマルジョンの形であってもよい。油相は,植物油またはミネラルオイルまたはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤としては,天然に生ずるガム,例えば,アラビアゴムまたはトラガガントゴム,天然に生ずるホスファチド類,例えば,大豆,レクチン,および脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル,無水物,例えば,ソルビタンモノオレエート,および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物,例えば,ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンは,甘味料および芳香剤を含んでいてもよい。
シロップおよびエリキシルは,甘味剤,例えば,グリセロール,プロピレングリコール,ソルビトール,グルコースまたはショ糖を用いて処方することができる。このような処方物はまた,粘滑剤,保存剤および甘味料および着色料を含んでいてもよい。医薬組成物は,滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液の形であってもよい。この懸濁液は,上述した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて,当該技術分野において知られるように処方することができる。滅菌した注射可能な製品はまた,無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液,例えば,1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容可能なベヒクルおよび溶媒の例は,水,リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに,滅菌し固定した油を溶媒または懸濁媒体として便利に用いることができる。この目的のためには,任意の非刺激性の固定した油,例えば,合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを用いることができる。さらに,脂肪酸,例えば,オレイン酸を注射可能な薬剤の製造において用いることができる。
一般式Iの化合物はまた,例えば,薬剤の直腸投与用に,座剤の形で投与することができる。これらの組成物は,薬剤を,通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり,したがって直腸中で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。そのような材料としては,カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
一般式Iの化合物は,滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬剤は,使用するベヒクルおよび濃度に応じて,ベヒクル中に懸濁されていてもよく,溶解されていてもよい。アジュバント,例えば局所麻酔剤,保存剤および緩衝剤をベヒクル中に溶解することも有利である。
目または他の外的組織,例えば,口や肌の疾患には,処方物は,好ましくは,局所ゲル,スプレー,軟膏,またはクリームとして,または座薬として適用され,全量中活性な化合物を,例えば,0.075−30重量%,好ましくは,0.2−20重量%,最も好ましくは,0.4−15重量%で含む。軟膏として製剤される場合,活性成分は,パラフィン系または水混和性の軟膏ベースとともに用いることができる。
あるいは,活性成分は,水中油クリーム基剤を用いてクリームとして製剤することができる。所望の場合には,クリーム基剤の水性相は,例えば,少なくとも30重量%の多価アルコール,例えばプロピレングリコール,ブタン−1,3−ジオール,マンニトール,ソルビトール,グリセロール,ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を含むことができる。局所処方物は,望ましくは,活性成分が皮膚または他の疾病部位を通して吸収または浸透されることを促進する化合物を含むことができる。そのような経皮浸透促進剤の例としては,ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。本発明の化合物はまた,経皮デバイスにより投与してもよい。好ましくは,局所投与は,リザーバータイプまたは多孔質膜タイプのいずれか,または固体マトリクス種のいずれかのパッチを用いて行う。いずれの場合も,活性成分は,リザーバーまたはマイクロカプセルから,膜を通して,レシピエントの皮膚または粘膜と接触する活性成分透過性接着剤に連続的に運搬される。活性成分が皮膚を通して吸収されると,活性成分の制御された所定の流れがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合,カプセル化剤はまた膜としても機能する。経皮パッチは,接着系,例えばアクリル酸エマルジョンを有する適切な溶媒系中の化合物,およびポリエステルパッチを含んでいてもよい。本発明のエマルジョンの油相は,既知の成分から既知の方法で構成することができる。相は単に乳化剤のみを含んでいてもよいが,脂肪または油または脂肪と油の両方を有する少なくとも1つの乳化剤の混合物を含んでいてもよい。好ましくは,親油性乳化剤とともに親水性乳化剤が含まれ,これは安定剤として作用する。また,油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって,乳化剤は,安定剤とともにまたは安定剤なしで,いわゆる乳化ワックスを形成し,ワックスは油および脂肪と一緒に,いわゆる乳化軟膏基剤を形成し,これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の処方物において用いるのに適した乳化剤およびエマルジョン安定剤としては,例えば,Tween60,Span80,セトステアリールアルコール,ミリスチルアルコール,グリセリルモノステアレート,およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬エマルジョン処方物において用いられるであろうほとんどの油における活性化合物の溶解度は非常に低いため,処方物に適した油または脂肪の選択は,所望の化粧品の特性を達成することに基づく。すなわち,クリームは,好ましくはべたべたせず,非染色性であり,水で落ちる製品であって,チューブまたは他の容器からの洩れを防ぐために適度な濃度を有するべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル,例えば,ジイソアジピン酸エステル,ステアリン酸イソセチル,ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル,ミリスチン酸イソプロピル,オレイン酸デシル,パルミチン酸イソプロピル,ステアリン酸ブチル,パルミチン酸2−エチルヘキシルまたは分枝鎖のエステルのブレンドを用いることができる。これらは,必要とされる性質に応じて,単独で用いてもよく,組み合わせて用いてもよい。あるいは,白色軟パラフィン等の高融点脂質,および/または液体パラフィンまたは他のミネラルオイルを用いてもよい。
目に局所投与するのに適した処方物としては,活性成分が適当な担体,特に活性成分用の水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤も挙げられる。抗炎症活性成分は,好ましくはそのような処方物中に,0.5−20%,有利には0.5−10%,特に約1.5重量%の濃度で存在する。治療目的のためには,この組み合わせ発明の活性化合物は,通常,示された投与経路に適した1またはそれ以上のアジュバントと組み合わせる。化合物は,ラクトース,ショ糖,デンプン粉末,アルカン酸のセルロースエステル,セルロースアルキルエステル,タルク,ステアリン酸,ステアリン酸マグネシウム,酸化マグネシウム,リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩,ゼラチン,アカシアゴム,アルギン酸ナトリウム,ポリビニルピロリドン,および/またはポリビニルアルコールと混合し,次に,投与の便宜のために錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は,ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体として提供されるよう,制御放出処方物を含んでいてもよい。非経口投与用の処方物は,水性または非水性の等張の滅菌注射溶液または懸濁液の形であってもよい。これらの溶液および懸濁液は,経口投与用の処方物における使用について上述した担体または希釈剤の1またはそれ以上を有する滅菌粉末または顆粒から製造することができる。化合物は,水,ポリエチレングリコール,プロピレングリコール,エタノール,トウモロコシ油,綿実油,ピーナッツ油,ゴマ油,ベンジルアルコール,塩化ナトリウム,および/または種々のバッファに溶解することができる。他の助剤および投与モードは,薬学の分野において広くよく知られている。
1日あたり体重1kgたり約0.1mg−約140mgの投与量レベルが,上記の状態の治療に有用である(患者の1日当たり約0.5mg−約7g)。担体材料と混合して1回投与量とするために用いられる活性成分の量は,治療される宿主および特定の投与モードによって様々であろう。用量単位形態は,一般に,約1mgから約500mgの活性成分を含む。1日の投与量は,1日当たり1−4回投与量で投与することができる。皮膚病の場合,本発明の化合物の局所用製剤を1日に2−4回にわたり適用することが好ましい。
しかし,特定の患者についての特定の投与量レベルは,種々の因子,例えば,用いる特定の化合物の活性,年齢,体重,一般的健康状態,性別,食事,投与時間,投与経路,および排出速度,薬剤の組み合わせ,および治療をしている特定の疾病の重篤性に依存することが理解されるであろう。
ヒト以外の動物に投与するためには,組成物を動物飼料または飲料水に加えてもよい。動物が治療上適当な量の組成物を飼料とともに接種できるよう,動物飼料および飲用水組成物を処方することが便利であろう。飼料または飲料水に加えるように組成物をプレミックスとして製造することも便利であろう。
本明細書における,特許を含むすべての論文および参考文献の開示は,その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが,これは本発明の範囲または精神をこれらに記載される特定の方法に限定するものと解釈してはならない。
出発物質および種々の中間体は,商業的供給源から入手することができるか,市販の化合物から製造することができるか,および/または既知の合成法を用いて製造することができる。
一般的合成方法
本発明の化合物は,有機合成の技術分野で知られる方法を用いて製造することができる。例えば,本発明の化合物はならびにすべての中間体は,下記に示されるように,溶液または固相技術のいずれかを用いて,既知の方法により合成することができる。本発明の化合物を製造する代表的な方法の概略を以下のスキームに示す。
さらに,当業者には明らかなように,ある種の官能基を望ましくない反応から保護するために,慣用の保護基が必要かもしれない。種々の官能基のための適切な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護の適切な条件は当該技術分野においてよく知られている。例えば,T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Group in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991およびここに引用される文献には多くの保護基が記載されている。
本明細書を通じて用いられるある種の略号は以下の意味を有する:
BiNAPとは2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニルを表す。
濃とは濃縮されていることを表す。
DBUとは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを表す。
DCMとはジクロロメタンを表す。
DDCとはジシクロヘキシルカルボジイミドを表す。
DIEAとはN,N−ジイソプロピルアミンを表す。
DMAとはN,N−ジメチルアセトアミドを表す。
DMAPとはジメチルアミノピリジンを表す。
DMFとはジメチルホルムアミドを表す。
DMF−DMAとはジメチルホルムアミドジメチルアセタールを表す。
DMSOとはジメチルスルホキシドを表す。
EDCとは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。
Et2Oまたはエーテルとはジエチルエーテルを表す。
EtOAcとは酢酸エチルを表す。
HATUとはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表す。
HBTUとは1−ヒドロキシベンズトリアゾリルテトラメチルウロニウムを表す。
HPLCとは高速液体クロマトグラフィーを表す。
IC50とは,その薬剤について可能な最大の阻害の50%を生ずる薬剤のモル濃度を表す。
LCMSとは,液体クロマトグラフィー/質量分析機を表す。
MeOHとは,メタノールを表す。
MMNGとは,1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジンを表す。
MP−TsOHとは,スルホン酸基で官能化されているジビニルベンゼンと架橋(10−25%)したマクロ多孔性のポリスチレン骨格を表す。
MSは質量スペクトルを表す。
m/zとは,質量電荷比を表す。
NMRとは,核磁気共鳴を表す。
RTとは室温を表す。
飽和とは飽和していることを表す。
THFとはテトラヒドロフランを表す。
TMSとはテトラメチルシランを表す。
TMS−Clとはトリメチルクロロシランを表す。
スキーム1:
上述のスキームにおいて,可変基のそれぞれは,独立して,上述の定義を含む。当業者は,単一のジアステレオマーおよび/または単一のエナンチオマーを選択的に製造しうることを理解するであろう。
方法1.
スルホニルグリコキシアルデヒドイミン1(Synlett,(1991),pp.29−30にしたがって合成)を,還流溶媒(例えば,トルエン,キシレン等の中で50−250℃)中で,または溶媒(テトラヒドロフラン,ジクロロメタン,アセトニトリル等)の中で金属触媒およびリガンド(例えば,Cu(ClO4)(MeCN)4およびS−di(p−トリル)BiNAP)を用いてより低温で(−78から50℃),ダニシェフスキーのジエンと縮合させた。文献の記載にしたがって反応を後処理し,精製することにより,エステルエノンスルホンアミド2を得ることができる。
方法2.
エステルエノン2を,低温(−100から25℃)で,有機銅または有機銅酸化物(例えば,ビニル(Me)CuCN,例としては,J.Am.Chem.Soc.(2003),Vol.68,pp.8867−8878orJ.Org.Chem.(1996),Vol.61,4594−4599を参照)反応させることによりエノレートを得,これを,TMS−Clまたは他の求電子基を用いてエノールエーテルとしてトラップすることができる。反応をクエンチした後,典型的な後処理により,生成物のエノールエーテル3を単離する。
方法3.
エノールエーテル3から,テトラヒドロフラン等の溶媒中でメチルリチウムまたは他の求核基を付加することによりエノレートを生成することができる。エノレートを種々の求電子基,例えば,ギ酸エチル,ピバロン酸ホルミル,トリフルオロ酢酸エチル,ピルボニトリル等と反応させて,典型的な後処理および精製すると,エノールケトン4を得ることができる。
方法4.
エノール−ケトン4を,単一の溶媒中で,またはエタノール,酢酸,テトラヒドロフラン,トルエン等の組み合わせ中で,酢酸ナトリウム等の塩基を加えてまたは加えずに,ヒドラジンまたは置換ヒドラジン(遊離ヒドラジン溶液または塩)と縮合させた。典型的な後処理の後,クロマトグラフィーまたは結晶化により,生成物ピラゾール5を精製することができる。
方法5.
ピラゾール5のエステル基(あるいは,エステルの加水分解により形成されるピラゾール5の酸)は,任意に,典型的な極性溶媒(テトラヒドロフラン,テトラヒドロピラン等)中で低温条件で(−100から25℃)1またはそれ以上の求核基と順番に反応させる。中間体は後処理してもしなくてもよい。ホウ水素化トリ−s−ブチルリチウム,ホウ水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム,アルキルまたはアリールマグネシウムまたはリチウム試薬,有機セリウムまたは有機亜鉛試薬等の求核基を反応させ,後処理および精製の後,2級または3級アルコール生成物6を得ることができる。
あるいは,ピラゾール5の酸をウエインレブアミドに変換し,さらに合成して,例えば,酸からケトンを得ることができる。
あるいは,ピラゾール5の酸を別のカップリング試薬または活性化試薬(例えば,DCC,EDC,HATU,HBTU)と反応させて,化学種を生成し,これをさらに合成して,例えば,酸からアミドを得ることができる。
方法6.
アルコールピラゾール生成物6は,O−H位置で,ハロゲン化アルキル,ハロゲン化ベンジルおよび複素原子置換アルキルおよびハロゲン化アリールアルキル等の種々の求電子試薬を用いて,典型的な溶媒(アセトニトリル等)および塩基(トリエチルアミン,4−ジメチルアミノピリジン,炭酸セシウム,酸化銀(I)等)を用いて,または活性化および転位条件(すなわち,スルホンアミド,アシル化アミン等の酸性求核基を用いるミツノブ条件)を用いて,アルキル化することができる。アルコール6はまた,典型的な条件(アシル化については,WO2003/014075またはUS20050085506を参照)を用いてアシル化することができる。典型的な後処理およびクロマトグラフィーまたは結晶化による精製の後,エーテルまたはアミン置換ピラゾール7を得ることができる。
方法7.
ピラゾール窒素の1つに保護基を有するピラゾール生成物7の場合には,保護基に慣用の酸性,求核性,酸化的または還元的条件によりこの基を除去して,遊離のNHピラゾール8を得ることができる。
方法8.
炭素置換基を有しない(R20=H)ピラゾール生成物7または8の場合には,このC−H位置をN−クロロスクシンイミド,臭素等の試薬によりハロゲン化することができる(臭素化についてはWO2003/066634を参照)。典型的な後処理およびクロマトグラフィーまたは結晶化による精製の後,ハロゲン化ピラゾール9を求核基またはパラジウム媒介性カップリングによりこの位置でさらに置換することができる。
スキーム2
上述のスキームにおいて,各変数は,独立して,上述した定義を含み,alkはC1−C6アルキル基である。当業者は,上述のスキームを用いて,単一のジアステレオマーおよび/または単一のエナンチオマーを選択的に精製しうることを理解するであろう。
方法9.
4−メトキシピリジン10は,文献(Tetrahedron Lett.,(1986),Vol.27(38),pp.4549−4552またはJ.Am.Chem.Soc.(2003),Vol.68,pp.8867−8878)にしたがって,溶媒(テトラヒドロフラン,ジクロロメタン,アセトニトリル等)中で低温で(−78から50℃),有機マグネシウム試薬およびクロロギ酸(例えば,ベンジルクロロギ酸またはフェニルクロロギ酸)と反応させることができる。反応を後処理し,文献にしたがって精製して,エノンカルバーメート11を得る。
方法10.
方法2にしたがってエノンカルバーメート11を反応させることにより,生成物であるエノールエーテルカルバーメート12を得ることができる。
方法11.
エノールエーテル12から,方法3におけるようにメチルリチウムまたは他の求核基を加えて反応させて,エノールケトン13を生成することにより,させることにより,エノレートを生成することができる。あるいは,エノールエーテル12を,種々の求電子基(例えば,ジクロロメチルメチルエーテル,トリメチルオルトギ酸等)およびルイス酸(塩化スズ,塩化チタン等)と反応させ,典型的な後処理および精製を行うことにより,エノール−ケトン13を得ることができる。
方法12.
方法4におけるように,エノール−ケトン13を処理して,ピラゾールカルバーメート14を得,これをクロマトグラフィーまたは結晶化により精製することができる。
方法13.
ピラゾールカルバーメート14は,Greene,Theodora W.;Wuts,PeterG.M.Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1991),p.473に記載されるようにして,用いられる保護に適当な標準的な手段(ヨウ化トリメチルシリル,触媒的水素化,ナトリウムアルコキシド等による処理)により脱保護することができる。典型的な後処理,および任意にクロマトグラフィーまたは結晶化による精製を行うことにより,ピラゾールピペリジン15を遊離アミンとして,または塩の形で得ることができる。
方法14.
ピラゾールピペリジン15は,ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒を用いるかまたは用いずに,0−25℃の温度で,塩化スルホニルおよび有機または無機塩基(例えば,トリエチルアミン,ピリジン,水性水酸化ナトリウム等)により,スルホニル化することができる。典型的な後処理,および任意にクロマトグラフィーまたは結晶化により精製して,ピラゾールスルホンアミド16を得ることができる。
方法15.
ピラゾール窒素の1つに保護基を有するピラゾール生成物16の場合には,その保護基について慣用の一般的な酸性,求核性,酸化的または還元的条件によりこの基を除去して,遊離のNHピラゾール17を得ることができる。
方法16.
炭素置換基を有しないピラゾール生成物17(R20=H)の場合には,このC−H位置をN−クロロスクシンイミド,臭素等(臭素化についてはWO2003/066634を参照)等の試薬によりハロゲン化することができる。典型的な後処理およびクロマトグラフィーまたは結晶化による精製の後,ハロゲン化ピラゾール18は,求核基またはパラジウム媒介性カップリングによりこの位置でさらに置換することができる。
スキーム3:
上述のスキームにおいて,各変数は,独立して,上述した定義を含み,ただし,各alkは,独立して,C1−C6アルキル(好ましくは,メチル,エチル,イソプロピル,またはtert−ブチル)である。当業者は,上述のスキームを用いて,単一のジアステレオマーおよび/または単一のエナンチオマーを選択的に製造しうることを理解するであろう。
方法20.
アリールイミン22は,W.Brian Jenningsらの方法(Tetrahedron(1991),Vol47,No.29,pp.5561−5568)にしたがって,21を,トルエン,ベンゼン等の適当な溶媒中で,適当なアリールアルデヒドおよびTiCl4等のルイス酸とともに還流することにより製造する。
方法21.
化合物23は,文献の方法(Geoffrey R.Heintzelman,et al.,J.Org.Chem.,(1996),Vol.61,pp.4594−4599)にしたがって,化合物22から,ディールス・アルダー反応により製造する。
方法22.
化合物24は,化合物23から,メタノールまたはエタノール等の適当な溶媒中で,H2および適当な触媒,例えばPd担持炭素を用いて水素化することにより製造する。化合物24はまた,L−セレクトリドを用いて,Williams,Alfred L.;Abad Grillo,Teresa;Comins,Daniel L.Department of Chemistry,North Carolina State University,Raleigh,NC,USA.Journal of Organic Chemistry(2002),No.67(6),pp.1972−1973に記載の方法により製造することができる。あるいは,化合物24は,上述の方法2,または下記に説明する方法32にしたがって製造することができる。
化合物25は,化合物24を上述の方法3および方法4に供することにより製造することができる。
スキーム4:
上述のスキームにおいて,各変数は,独立して,上述の定義を含むが,Pは保護基である。当業者は,上述のスキームを用いて,単一のジアステレオマーおよび/または単一のエナンチオマーを選択的に製造しうることを理解するであろう。
方法30.
ベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート31(Aldrich,St.Louis,MOより購入)をエチレングリコール中で臭素で処理して,化合物32を得る。
方法31.
DMSO,DMF,DMA等の適当な溶媒中で,DBU,DIEA等の塩基を用いて化合物32を脱離させ,加水分解することにより,化合物33を得る。
方法32.
33にアリールグリニヤール試薬を1,4−付加させてインサイチューでBF3 .OEt2/有機銅錯体を形成させることにより,化合物34とする。あるいは,化合物34は,上述の方法2にしたがって製造することができる。あるいは,化合物34は,Hayashi,JACS.(2004),Vol.125,pp.6240−41に記載されるようにして,化合物33にロジウム触媒を用いて有機亜鉛試薬を1−4付加させることにより,非対照的に製造することができる。あるいは,化合物34は,deVries,Feringa,and Minnaard.Org.Lett.(2005),Vol.7,pp.2433−35に記載されるようにして,化合物33にロジウム/ホスホルアミダイト触媒を用いてアリールボロン酸をコンジュゲート付加させることにより,非対照的に製造することができる。
化合物36は,fケトン34を方法3および方法4を用いてホルミル化またはアシル化することにより製造する。
方法33.
化合物36は,Greene,Theodora W.;Wuts,Peter G.M.Protective Groups in Organic Synthesis.2nd Ed.(1991),473ppに記載されるようにして,用いた保護のタイプに適した標準的な手段(ヨウ化トリメチルシリルによる処理,触媒的水素化,ナトリウムアルコキシド等)により脱保護することができる。
方法34.
スルホニル化は,塩化スルホニルおよび有機または無機の塩基(例えば,トリエチルアミン,ピリジン,水性水酸化ナトリウム,DIEA等)を用いて,ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒を用いてまたは用いずに,0−25℃の温度で行う。典型的な後処理および任意にクロマトグラフィーまたは結晶化による精製により,ジ−スルホニル化生成物37および38を得る。
方法35.
ジ−スルホニル化生成物37,および38を,THF,MeOH,ジオキサン,H2O等の適当な溶媒中で,NaOH,NaOMe等の塩基を用いて加水分解的に選択的に切断して,生成物39を得た。
実験手順
本発明のある種の化合物は,本発明の他の化合物から既知の反応および官能基変換により製造する。そのような変換の例としては,エステルの加水分解,アミドの形成,および還元的アルキル化が挙げられる。これらの例は下記の製造例に記載される。出発物質は商業的起源から入手するか,または下記の実施例に記載されるようにして既知の方法により製造する。
本発明に含まれる化合物を以下の実施例により例示するが,これは本開示の範囲を限定するものと解釈してはならない。本発明の範囲内に含まれる類似の構造および代替の合成経路は当業者には明らかであろう。
市販の試薬および溶媒は,特に記載しない限り,さらに精製することなく用いた。薄層クロマトグラフィーは,予めコーティングした0.25mmシリカゲルプレート(E.Merck,シリカゲル60,F254)で行った。可視化は,UV照射またはホスホモリブデン酸,ニンヒドリンまたは他の慣用の染色試薬による染色を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは,Biotageフラッシュ40システムおよび予め充填したシリカゲルカラム,または手作業により充填したカラム(E.Merckシリカゲル60,230−400メッシュ)のいずれかを用いて行った。調製用HPLCは,VarianPrepstar高速液体クロマトグラフィーで行った。1H NMRスペクトルは,Varian Gemini 300MHz分光光度計またはBruker Avance 300MHz分光光度計のいずれかを用いて記録した。化学シフトはppm(δ)で記録し,重水素化してない溶媒の共鳴を内部標準として用いて検定した。質量スペクトルはAgilentシリーズ1100質量分析機にAgilentシリーズ 1100 HPLCを接続して記録した。
化合物の純度は,HPLC/MS分析により種々の分析方法を用いて判定:
[1]=1.75分間で20%[B]:80%[A]から70%[B]:30%[A]への勾配,次に2mL/minで維持;[A]=0.1%トリフルオロ酢酸,水中;[B]=0.1%トリフルオロ酢酸,アセトニトリル中;Phenomenex Luna C18(2);4.6mmX30cmカラム,充填物3ミクロン,検出210nm,35℃。
[2]:アイソクラチック勾配;10−20%EtOHまたはイソプロパノール,ヘキサン中;キラルセルODまたはキラルセルOJ;2cmX25cmカラム;検出220nm;室温。
実施例1
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(55)の製造
5−ヒドロキシメチレン−4−オキソ−2−フェニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(51)の合成
10mlのベンゼン中のピペリジン−4−オン(50)(442mg,1.61mmol)および75mgのNaH(60%懸濁液,ミネラルオイル中,1.77mmol)の懸濁液に,1.3mlのギ酸エチルおよび40μlのメタノールを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水(5ml)を加え,有機層を分離した。NaHSO4(10%Aq)を水性層に加えてpHを3−4の範囲に調節し,EtOAcで2回抽出した(2x10ml)。合わせた有機層をブライン(5ml)で1回洗浄し,乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ,黄色油状物をさらに精製することなく次の反応で用いた。LCMS326.1(M+23)。
6−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(52)の合成
前工程からの化合物51(310mg,1.02mmol)をMeOH(3ml)に溶解した。ヒドラジン一水和物(0.1ml,2.04mmol)を溶液に加えた後,室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して,黄色ゲルを所望の生成物として得た。LCMS300.2(M+1)。
1,5−ビス−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(53)およびその位置異性体(54)の合成
前工程からの化合物52(1.1g,3.67mmol)を酢酸エチル(15ml)に溶解した。HCl(g)を溶液中に5分間吹き込んだ。溶媒を減圧下で除去し,残渣をピリジン(15ml)に再溶解した。塩化4−クロロフェニルスルホニル(1.55g,2.2当量)を0℃で溶液に加えた。混合物を0℃で撹拌し,室温までゆっくり暖め,一晩撹拌した。酢酸エチル(100ml)を反応混合物に加え,溶液を飽和NaHCO3(2x25ml),10%HCl溶液(2x25ml)およびブライン(10ml)で洗浄した。サンプルをMgSO4で乾燥し,溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し,EtOAc/ヘキサン(15:85)で溶出して,白色固体を2つの位置異性体の混合物として得た。LCMS569.9(M+23)。
5−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(55)の合成
前工程からの位置異性体53および54(197mg,0.36mmol)をTHFと水の混合物(2:1,4.5ml)に溶解した。NaOH(1.1ml,1.0M)を溶液に加え,混合物を75℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後,酢酸エチル(50ml)を加え,混合物をブラインで2回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して,灰白色固体を純粋な生成物として得た。LCMS374.0(M+1) 1H NMR(CDCl3)δ7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.29−7.19(m,6H),5.61(d,J=6.9Hz,1H),4.77(d,J=16.2Hz,1H),3.84(d,J=16.2Hz,1H),3.24(d,J=16.8Hz,1H),2.92(dd,J=16.8,6.9Hz,1H)。
異性体をHPLC方法[2]を用いてキラル異性体に分離した。
エナンチオマーA:1H NMR(CDCl3)δ7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.29−7.19(m,6H),5.61(d,J=6.9Hz,1H),4.77(d,J=16.2Hz,1H),3.84(d,J=16.2Hz,1H),3.24(d,J=16.8Hz,1H),2.92(dd,J=16.8,6.9Hz,1H)。
エナンチオマーB:1H NMR(CDCl3)δ7.72(d,J=7.5Hz,2H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.29−7.19(m,6H),5.61(d,J=6.9Hz,1H),4.77(d,J=16.2Hz,1H),3.84(d,J=16.2Hz,1H),3.24(d,J=16.8Hz,1H),2.92(dd,J=16.8,6.9Hz,1H)。
実施例2
メチル2−(4−クロロフェニルスルホンアミド)ブタノエート(57)の合成
メチル2−アミノブタノエート塩酸塩56(25g,0.163mol)をCH2Cl2(100mL)およびトリエチルアミン(50mL)に懸濁し,塩化4−クロロベンゼンスルホニル(37.8g,1.1当量)を混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。200mLのCH2Cl2で希釈し,水(3x50mL),飽和NaHCO3(2x50mL),ブライン(50mL)で洗浄し,乾燥した(MgSO4)。溶媒を回転蒸発により除去して,生成物57を黄色油状物として得た。LCMS292.0(M+H)。
メチル2−(4−クロロ−N−(ペント−1−イン−3−イル)フェニルスルホンアミド)ブタノエート(59)の合成
冷却した乾燥フラスコに,化合物57(5.0g,17.14mmol),トリフェニルホスフィン(4.25g,16.34mmol)およびTHF(50mL)を入れた。フラスコを0℃に冷却し,THF(50mL)中の1−ペンチル−3−オール58(1.35mL,15.59mmol)を上述の溶液に加えた。次にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.2mL,16.24mmol)を加え,反応混合物を室温まで暖め,週末の間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し,残渣をEtOAcに再溶解し,水,飽和NaHCO3,ブラインで洗浄し,乾燥した(MgSO4)。真空下で濃縮した後,粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して,生成物59を白色固体として得た。LCMS380.0(M+23)。
2−(4−クロロ−N−(ペント−1−イン−3−イル)フェニルスルホンアミド)−ブタン酸(60)の合成
化合物59(584mg,1.63mmol)をTHF(10mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(134mg,2.0当量)を加え,次に10mLの水を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し,3NHClを用いて溶液をpH3−4に調節した。次に混合物をEtOAc(4x20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し,乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去した後,白色固体を生成物60として得た。LCMS366.0(M+23)。
4−クロロ−N−(1−ジアゾ−2−オキソペンタン−3−イル)−N−(ペント−1−イン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(61)の合成
7.5mLのEt2O中の化合物60(498mg,1.45mmol)の溶液に,0.24mLのトリエチルアミン(1.2当量),0.23mLのイソブチルクロロギ酸(1.2当量)を−30℃で順番に加えた。−30℃で15分間撹拌した後,ジアゾメタン(MNNGとKOHをジエチルエーテル中で混合することにより製造)(過剰)を上述の混合物に0℃で加え,これを5時間撹拌した。氷酢酸(1.5mL)を加えて過剰のジアゾメタンを分解し,溶液をEtOAcで抽出した。有機相を飽和NaHCO3,水,ブラインで洗浄し,乾燥した(MgSO4)。LCMS368.1(M+1)。
(4R,6S)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン(62)の合成
上述の61の溶液を室温で4日間撹拌した。cis異性体は2+3付加環化が進行して,所望の生成物が得られ,これをフラッシュクロマトグラフィーによりtransの環化していない生成物から分離した。 1H NMR(CDCl3)δ7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),5.09(t,J=7.5Hz,1H),4.50(dd,J=6.6,9.9Hz,1H),2.11−1.75(m,4H),1.27−1.15(m,6H);MS(m/z)368.1(M+H)+。
(4R,6S,Z)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オンオキシム(63)の合成
MeOH/H2O(5:1,9mL)の混合物中の化合物62(67mg,0.17mmol)の溶液に,NaOAc(141mg,1.7mmol)を加え,次にヒドロキシルアミン塩酸塩(131.6mg,1.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で週末の間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し,残渣を取り出してEtOAc中に加えた。有機相を水,ブラインで洗浄し,乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去した後,粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して,白色固体を生成物63として得た。1H NMR(CDCl3)δ10.28(bs,1H),7.56(d,J=9.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.20(d,J=9.0Hz,2H),5.48(dd,J=4.5,10.5Hz,1H),4.97(t,J=7.5Hz,1H),2.06−1.96(m,1H),1.91−1.77(m,2H),1.68−1.57(m,1H),1.22(t,J=6.9Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H);MS(m/z)383.0(M+H)+。
実施例3
ベンジル6−ブロモ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(65)の合成
40mLの乾燥エチレングリコール中の化合物64(5.0g,21.43mmol)の撹拌溶液を,窒素充填バルーン下で,臭素(27mL,52mmol)で少しずつ3時間かけて35−40℃で処理した。臭素は,赤橙色が維持されるのに十分な速度で加えた。得られた混合物をさらに2時間撹拌した。無水炭酸カリウム(4.15g,21.43mmol)を反応混合物に加え,泡の発生が停止するまで撹拌を続けた。混合物を水(40mL)で希釈し,ジエチルエーテルで抽出した(5X100mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し,濾過し,回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより20%EtOAc/ヘキサンを用いて精製して,所望の生成物65を得た。
ベンジル4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(66)の合成
前工程からの化合物65(2.1g,5.8mmol)をDMSO(30mL)に溶解した。窒素雰囲気下で,DBU(0.98mL,1.14当量)を加え,混合物を80℃で一晩加熱した。水を加え,混合物をジエチルエーテルで抽出した(5X60mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し,乾燥した(MgSO4)。溶媒を回転蒸発により除去し,白色油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して,生成物67を白色油状物として得た。
ベンジル2−(4−クロロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(67)の合成
CuBr・SMe2複合体(1.49g,7.26mmol)を25mLの無水THFに加え,−78℃に冷却した。臭化4−クロロフェニルマグネシウム(7.26mL,1.0M,THF中,7.26mmol)をシリンジを用いてゆっくり加えた。−78℃で1時間撹拌すると,橙色,次に緑色がかった懸濁液が得られた。三フッ化ホウ素ジメチルエーテレート(0.92mL,7.26mmol)を加え,5分間撹拌した。次に,新たに生じた複合体に,15mLの無水THF中の化合物66(1.0g,4.32mmol)の溶液を1時間かけて加えた。−78℃で2時間撹拌した後,16mLの水性20%NH4Cl/濃NH4OH(1:1)を加え,混合物を室温まで暖めた。EtOAcを用いて抽出し(3x100mL),合わせた有機層をブラインで洗浄し,乾燥した(MgSO4)。溶媒を回転蒸発により除去し,残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して,生成物67を無色油状物として得た。
実施例4
(E)−4−クロロ−N−(ピリミジン−5−イルメチレン)ベンゼンスルホンアミド(69)の合成
トルエン(20mL)中の5−ホルミルピリミジン(68,1.0g,9.3mmol)および4−クロロベンゼンスルホンアミド(1.95g,10.2mmol)の溶液に,4Åのモレキュラーシーブ(1.0g)およびMP−TsOH(1.0g)を加えた。還流冷却器を備えたディーンスターク装置を反応容器に取り付け,反応液を18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し,真空下で濃縮した。残渣を取り出してEtOAcに加え,セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して,2.12g(81%)の69を淡褐色固体として得た。1H NMR(CDCl3)d9.42(s,1H),9.25(s,2H),9.15(s,1H),7.98(d,2H),7.57(d,2H)。
1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2−(ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−オン(71)の合成
THF(15mL)中の69(2.12g,7.5mmol)の溶液に,2−(トリメチルシリル)−1,3−ブタジエン(70,2.18g,15mmol)を加えた。反応液を36時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し,真空下で濃縮して,3.33gの粗物質を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン/EtOAc)により精製して,1.05g(40%)の71を黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3)d9.16(s,1H),8.63(s,2H),7.85(d,2H),7.55(d,2H),5.65(d,1H),4.11−4.04(m,1H),3.24−3.14(m,1H),2.96−2.82(m,2H),2.55−2.49(m,1H),2.40−2.34(m,1H)。
1−(4−クロロフェニルスルホニル)−5−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−(ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−オンおよび1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−2−(ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−オン(72a,72b)の合成
化合物71(0.20g,0.57mmol)をDMF−DMA(1mL)に溶解し,70℃で4時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して,230mg(99%)の72を黄色油状物として得,これをさらに精製することなく用いた。MS(m/z)407.(M+H)+。
(relS)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン,(relR)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン,(relS)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンおよび(relR)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(73,74,75,76)の合成
フラスコに,化合物72(230mg,0.55mmol)を入れ,酢酸(2mL)およびメタノール(1mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.083mL,1.7mmol)を加え,反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し,残渣を取り出してEtOAcに加えた。有機層を飽和NaHCO3,ブラインで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濾過し,真空下で濃縮して,0.17gの粗物質を位置異性体の混合物として得た。残渣をクロマトグラフィーにより方法[2]を用いて精製して,4つの別々の化合物を得た。
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
1H NMR(CD3OD)δ9.09(s,1H),8.71(s,2H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),6.49(s,1H),4.16(dd,J=14.9,6.1Hz,1H)3.24−3.16(m,1H),2.62(dd,J=16.4,4.4Hz,1H),2.50−2.40(m,1H);MS(m/z)376.0(M+H)+。
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリミジン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
1H NMR(CD3OD)δ9.03(s,1H),8.59(d,J=4.5Hz,2H),7.88(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.43(bs,1H),5.78(d,J=6.0Hz,1H),3.96−3.91(m,1H),2.93(dd,J=16.8,6.3Hz,1H);MS(m/z)376.0(M+H)+。
実施例5
(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール(78)の合成
化合物77(1.22g,3.3mmol)をTHF(25mL)に溶解した。ホウ水素化リチウム(5.3mmol)をゆっくり加え,反応液を室温で18時間撹拌した。反応を水(25mL)およびロッシェル塩(2.0g)でクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し,合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過し,真空下で濃縮して,0.9gの78を白色泡状物(83%)として得た。1H NMR(CD3OD)d7.81(m,2H),7.46(m,3H),5.09−5.07(m,1H),4.11−4.06(m,2H),3.72−3.63(m,2H),3.52−3.25(m,1H),2.50−2.37(m,2H);MS(m/z)328,(M+H)+。
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボアルデヒド(79)の合成
化合物78(0.50g,1.5mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解した。NaHCO3(0.3g,3.6mmol)を加え,次にデスマーチンペルヨージナン(0.78g,1.8mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し,飽和NaHCO3(10mL)および10%w/v亜硫酸水素ナトリウム(10mL)でクエンチした。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出し,合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し,濾過し,真空下で濃縮して,0.4gの79を白色固体として得,これをさらに精製することなく用いた。
4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(80)の合成
フラスコに,シリカ(0.06g)およびCH2Cl2(5mL)を入れた。塩化チオニル(0.015mL)を滴加した。添加が完了した後,反応液を室温で1時間撹拌した。化合物79(0.05g,0.15mmol)を加え,次にフェニレンジアミン(0.017g,0.15mmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOHで希釈し,得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮し,得られた残渣を調製用HPLCで方法[1]を用いて精製して,7.8mg(13%)の80を白色粉体として得た。1H NMR(CD3OD)δ9.13(s,1H),8.33(s,1H),8.05−8.01(m,2H),7.85−7.73(m,2H),7.66(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=9.0Hz),3.42−3.34(m,3H);MS(m/z)414.0(M+H)+。
実施例6
ベンジル2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(82)の合成
トルエン(200mL)中の4−メトキシlピリジン81(4.41g,40.5mmol)の溶液に,−20℃で,トルエン(200mL)中のCbzCl(5.7mL,40.5mmol)を滴加した。15分後,臭化エチルマグネシウム(23mL,2M,THF中,46mmol)を滴加した。1時間後,10%水性HCl(100mL)を加え,混合物を一晩撹拌した。混合物を分離し,有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。これを乾燥し,濃縮して,82(9g,36.4mmol,89.9%)を得,これを直接次の反応で用いた。
ベンジル2−(4−クロロフェニル)−6−エチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(83)の合成
CuBr・SMe2(5.6g,27.2mmol)を乾燥THF(64mL)に加えた。これを−78℃に冷却した。臭化4−クロロフェニルマグネシウム(27.2mL,1M,THF中,27.2mmol)を−78℃で混合物に1時間かけてゆっくり加えた。次に,BF3・Et2O(3.44mL,27.2mmol)を加え,混合物を5分間撹拌した。次に,THF(55mL)中のケトン82(4g,8.1mmol)を−78℃で1時間かけてゆっくり加えた。−78℃で2時間撹拌した後,NH4Cl/濃NH4OH(1:1,20%,60mL)の水性溶液を加えた。混合物を室温まで暖め,EtOAc(200mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し,乾燥し,濃縮して残渣を得,シリカゲルクロマトグラフィー(0−40%EtOAc/ヘキサン)により精製して,純粋な83(1g,2.7mmol,33%)をcis立体異性体の混合物として得た。
ベンジル4−(4−クロロフェニル)−6−エチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートおよびベンジル6−(4−クロロフェニル)−4−エチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(84,85)の合成
ベンゼン(24mL)中の化合物83(0.91g,2.4mmol)に,室温でNaH(193mg,60%,ミネラルオイル中,4.8mmol)およびMeOH(10μL)を加えた。ギ酸エチル(0.44mL,5.5mmol)を加え,反応液を3時間撹拌した。TLCは83の消費を示した。混合物を水性クエン酸(20%,20mL)とEtOAc(20mL)との間に分配した。有機層をブラインで洗浄した。これを乾燥し,濃縮して残渣を得た。残渣をMeOH(20mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.24mL,4.9mmol)を加え,混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得,シリカゲルクロマトグラフィー(10%−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して,化合物84(0.2g,0.5mmol,22%)および85(0.5g,1.3mmol,54%)を得た。
実施例7
4−(4−クロロフェニル)−2,5−ビス(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンおよび4−(4−クロロフェニル)−1,5−ビス(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(86,87)の合成
CH3CN(3mL)中の化合物84(0.2g,0.5mmol)に,−10℃で暗所でTMSI(0.17mL,1.2mmol)を加えた。溶液を暗所で撹拌し,その間に1時間で室温まで暖めた。これを室温で3時間撹拌した。反応混合物を再び−10℃に冷却し,MeOH中のHCl(1.25M,1.7mL,2.1mmol)を加え,反応液を撹拌しながら1.5時間で室温まで暖めた。混合物を蒸発乾固させ,次にEtOAc(5mL)を加えた。これを30分間超音波処理し,溶媒をデカントした。この工程をさらに2回繰り返した。固体を乾燥し,ピリジン(2mL)に溶解した。塩化p−クロロフェニルスルホニル(0.27g,1.3mmol)を加え,混合物を室温で一晩撹拌した。ピリジンを除去し,残渣をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層を10%クエン酸,飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。これを乾燥し,濃縮し,シリカゲルクロマトグラフィー(0%−40%EtOAc/ヘキサン)により精製して,化合物86および87(70mg,0.1mmol,20%)をcis位置異性体の混合物として得た。
4−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(88)の合成
THF(3.4mL)中の化合物86および87(70mg,0.1mmol)に,水性NaOH(1M,1.7mL,1.7mmol)およびH2O(1.7mL)を加えた。混合物を75℃で2時間加熱した。反応液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。有機層を乾燥し,濃縮し,シリカゲルクロマトグラフィー(0%−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して,化合物88(50mg,0.1mmol,100%)をcis立体異性体の混合物として得た。
実施例8
cisおよびtrans−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(90,91)の合成
磁気撹拌子,還流冷却器,温度計および滴加漏斗を備えた1Lの3ツ口丸底フラスコに,水(100ml)中のアセトンジカルボン酸(40g,0.28mol)の溶液を入れた。撹拌溶液をアセトアルデヒド(25.3g,0.55mol)で周囲温度で10分間処理した後,ベンジルアミン(30ml,0.28mol)を15分間かけて少しずつ加えた。ガスが激しく発生し,これは冷却浴(氷水)を用いることにより穏やかになった。得られた黄色溶液を周囲温度で78時間撹拌した。撹拌反応混合物を水性1NHClで酸性にしてpH2とし,1時間撹拌し,次に水性炭酸水素ナトリウムで中和してpH7とし,CH2Cl2(3x250ml)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し,無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させて,褐色液体,57gを得た。異性体ピペリジノンはフラッシュクロマトグラフィーにより分離し,CH2Cl2−EtOAc(9:1)で溶出した。最初に溶出され,cis−異性体と同定された化合物の収率は20gであった。2番目に溶出され,trans−異性体と同定された化合物の収率は25gであった。少量の分離されない物質も回収した(約4.7g)。
実施例9
cis−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(91)の合成
cis−N−ベンジル−2,6−ジメチルピペリドン−4−オン90(1.85g)をEtOH(15mL)に溶解し,触媒(0.5g,Pd/C5%)を加えた。激しく撹拌したスラリーを水素雰囲気下(60psi)で90時間維持した。セライトを通して濾過することにより触媒を除去し,濾液を3mmHg/40℃で蒸発させた。残渣91(約1.12g)をさらに精製することなく次の実験で用いた。
cis−1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(92)の合成
先の実験からの粗cis−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン91(1.1g,8.6mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解し,トリエチルアミン(5mL,35mmol)を加えた。撹拌溶液を塩化4−クロロベンゼンスルホニル(2,2g,9.5mmol)で処理した。混合物を24時間撹拌した後,水(100mL)とCH2Cl2(100mL)との間に分配した。有機層を0.2Nクエン酸,水,ブラインで洗浄し,無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し,EtOAc−ヘキサン(1:3)混合物で溶出した。収率60mg(2工程の後2%)。
実施例10
trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(93)の合成
trans−N−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(91;7.5g)をEtOH(20mL)に溶解し,触媒(0.8g,Pd/C5%)を加えた。スラリーを激しく撹拌し,水素雰囲気下(60psi)で90時間維持した。セライトを通して濾過することにより触媒を除去し,濾液を3mmHg/40℃で蒸発させた。残渣(約5.2g)をさらに精製することなく用いた。
trans−1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(94)の合成
trans−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(93;5.2g,39mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し,トリエチルアミン(22mL,155mmol)を加えた。溶液を撹拌し,塩化4−クロロベンゼンスルホニル(9.2g,43mmol)で処理した。混合物を24時間撹拌した後,水(300mL)とCH2Cl2(300mL)との間に分配した。有機層を0.2Nクエン酸,水,ブラインで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濾過し,溶媒を蒸発させた。残渣(6.7g)をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し,EtOAc−ヘキサン(1:3)混合物で溶出して,3.6g(35%,2工程)の生成物94を得た。
実施例11
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート(96)の合成
トルエン(60mL)中のエチルグリオキサレート95(4.5mL,23mmol)および4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート(5.0g,23mmol)の溶液を36時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し,2−(トリメチルシリル)−1,3−ブタジエン(3.3g,23mmol)を加えた。反応液を50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し,残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して,1.05g(13%)の96をベージュ色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)d7.73(d,2H),7.46(d,2H),4.87(d,1H),4.76−4.75(m,1H),4.17−3.76(m,5H),2.65−2.52(m,1H),2.48−2.41(m,1H),1.12(t,3H)。
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−5−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレートおよびエチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート(97,98)の合成
化合物96(0.82g,2.4mmol)をDMF−DMA(10mL)に溶解し,40℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して,900mg(94%)の化合物97および98の混合物を黄色油状物として得,これをさらに精製することなく用いた。
(relS)−エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシレート,(relR)−エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシレート,(relS)−エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボキシレート,および(relR)−エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボキシレート(99,100,101,102)の合成
フラスコに,酢酸(5mL)中の化合物97および98(900mg,2.24mmol)を入れた。ヒドラジン水和物(0.194mL,4.0mmol)を加え,反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し,残渣を取り出してEtOAcに加えた。有機層を飽和水性NaHCO3,ブラインで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濾過し,真空下で濃縮して,0.55gの粗物質を位置異性体の混合物として得た。残渣をHPLCにより方法[2]を用いて精製して,化合物99,100,101,および102を得た。
エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−カルボキシレート(エナンチオマーAおよびB)1H NMR(CDCl3)δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,1H),5.15(dd,J=6.6,1.5Hz,1H),4.76(d,J=13.8Hz,1H),4.36(d,J=13.8Hz,1H),4.03−3.85(m,2H),3.36(d,J=15.6Hz,1H),3.08(dd,J=15.9,6.6Hz,1H),1.20(d,J=6.0Hz,1H),1.04(t,J=6.9Hz,3H);MS(m/z)376.0(M+H)+。
エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボキシレート(エナンチオマーAおよびB)
1H NMR(CDCl3)δ7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),5.67(s,1H),4.11−4.06(m,3H),3.57−3.47(m,1H),2.72−2.70(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H);MS(m/z)370.0(M+H)+。
実施例12
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−カルボキシレート(103)の合成
トルエン(300mL)中のエチルグリオキサレート(27mL,0.14mol)および4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート(20mL,0.14mol)の溶液を,60時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し,1−メトキシ−3−トリメチルシリル−1,3−ブタジエン(27mL,0.14mol)を加えた。反応液を50℃で18時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し,残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して,16.0g(34%)の化合物103を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)d7.81(d,2H),7.67(dd,1H),7.55(d,2H),5.40(d,1H),5.01−4.97(m,1H),4.13−4.03(m,3H),2.86−2.81(m,2H),1.16(t,3H)。
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−カルボキシレート(104)の合成
化合物103(5.0g,15mmol)をDMF−DMA(20mL)に溶解し,100℃で30分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して,化合物104を黄色油状物として得,これをさらに精製することなく用いた。
エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボキシレート(105)の合成
フラスコに,化合物104(5.8g,14.6mmol),酢酸(10mL)およびEtOH(10mL)を入れた。ヒドラジン水和物(1.4mL,30mmol)を加え,反応液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し,残渣を取り出してEtOAcに加えた。有機層を飽和水性NaHCO3,ブラインで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濾過し,真空下で濃縮して,粗物質を得,これをフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して,1.63g(30%)の化合物105を黄色泡状物として得た。1H NMR(CDCl3)d7.76(d,J=6.3Hz,2H),7.48−7.41(m,3H),6.90−6.87(m,1H),5.96−5.93(m,1H),5.80(s,1H),4.13−4.11(m,2H),1.24−1.18(m,3H;MS(m/z)368.0(M+H)+。
実施例13
7−(4−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンおよび5−(4−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(107,108)の合成
密封管に化合物106(177mg,0.46mmol),プロパルギルアミン(59iL,0.92mmol),NaAuCl4・H2O(4.5mg,0.012mmol)およびEtOH(2mL)を入れた。反応混合物を80℃で6.5時間加熱した。冷却した反応液を濾過し,濃縮し,残渣を取り出してCH2Cl2に加えた。有機部分を1.0NHCl(3x10mL),水(1x10mL),飽和水性NaHCO3(3x10ml),ブライン(1x10mL)で洗浄し,乾燥し(MgSO4),濾過し,濃縮して,粗生成物を得た。調製用TLCにより精製し,2:1ヘキサン/EtOAcで溶出して,37mgの極性の低い方の位置異性体107(TLC:1:1EtOAc/ヘキサン,Rf=0.38),および34mgの極性の高い方の位置異性体108(TLC:1:1EtOAc/ヘキサン,Rf=0.25)を得た。
5−(4−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 1H−NMR(CDCl3)δ8.46−8.44(m,1H),7.59(d,J=8.80,2H),7.31−7.25(m,5H),7.15−7.12(m,1H),7.09(d,J=8.2Hz,2H),6.21(s,1H),3.98−3.91(m,1H),3.38−3.28(m,1H),2.86−2.81(m,2H);MS(m/z)419.0(M+H)+。
7−(4−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 1H−NMR(CDCl3)δ8.42(d,J=4.4Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.28−7.08(m,6H),5.52(d,J=5.5Hz,1H),4.73(d,J=17.0Hz,1H),4.09(d,J=17.0Hz,1H),3.32(dd,J=17.4,2.2Hz,1H),3.13(dd,J=17.5,6.6Hz,1H);MS(m/z)419.0(M+H)+。
実施例14
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート(109)の合成
CuBr2・SMe2(19.13g,93.1mmol)をTHF(250ml)とともに火炎乾燥フラスコに入れた。混合物を−78℃に冷却し,臭化エチルマグネシウム(31ml,3.0M,エーテル中,93.1mmol)をゆっくり加えた。反応液を窒素下で45分間撹拌した。三フッ化ホウ素ジメチルエーテレート(11.7ml,93.1mmol)を加え,混合物を5分間撹拌した。エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−カルボキシレート(103;8.0g,23.3mmol)をシリンジポンプを用いて2時間かけて加え,その間,−78℃の浴温度を維持した。反応液を4時間撹拌し,2%NH4Cl/NH4OHの1:1溶液でクエンチした。同量のEtOAcおよび水を加え,混合物を濾過して固体を除去した。層を分離し,水性層を2倍のEtOAcで抽出した。有機層を合わせ,Na2SO4で乾燥し,濃縮して,無色油状物(7.74g)を得た。この物質をカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して,5.84g(67%)のcis/trans(4:96)異性体の混合物を得た。
エチル8−(4−クロロフェニルスルホニル)−9−エチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート(110)の合成
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート(109;5.31g,14.2mmol),TMSCl(5.41ml,42.6mmol),およびエチレングリコール(3.96ml,71.0mmol)をCH2Cl2(50ml)に加え,窒素下で3時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し,EtOAcと水の等量混合物に加えた。水性層を数倍のEtOAcで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濃縮して,5.67g(96%)のcis/trans(4:96)異性体の混合物を透明油状物として得た。これは放置すると固化した。この物質をさらに精製することなく用いた。
(8−(4−クロロフェニルスルホニル)−9−エチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メタノール(111)の合成
エチル8−(4−クロロフェニルスルホニル)−9−エチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート(110;2.47g,5.92mmol)およびホウ水素化リチウム(4.7ml,2.0M,THF中,9.48mmol)をTHF(15ml)に加えた。混合物を窒素下で室温で18時間撹拌すると,25%しか所望のアルコールに変換されなかった。固体ホウ水素化リチウムを等量ずつ加え,出発エステルが消費されるまで反応をモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し,同量のEtOAcおよびロッシェル塩を加えた。水性層を数倍量のEtOAcで抽出し,Na2SO4で乾燥し,濃縮して,2.44gの粗油状物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して,1.26g(57%)のcis/trans異性体の混合物を得た。
(8−(4−クロロフェニルスルホニル)−9−エチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチルジメチルカルバーメート(112)の合成
(8−(4−クロロフェニルスルホニル)−9−エチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メタノール(111;1.19g,3.18mmol)およびトリエチルアミン(2.21ml,15.9mmol)を,火炎乾燥フラスコ中のCH2Cl2(15mL)に加え,N2下に置いた。DMAP(77.8mg,.637mmol)を加え,混合物を5分間撹拌した。塩化ジメチルカルバモイル(0.88mL,1.54mmol)を滴加し,反応液を18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し,同量のEtOAcおよび水を加えた。水性層を数倍のEtOAcで抽出した。合わせた有機層を希釈NaOH溶液,10%クエン酸,ブラインで洗浄し,Na2SO4で乾燥し,濃縮して,940mgの112を黄色油状物として得た。この物質を,カラムクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製して,836mg(59%)のcis/trans異性体の混合物を得た。
(1−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−イル)メチルジメチルカルバーメート(113)の合成
(8−(4−クロロフェニルスルホニル)−9−エチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−7−イル)メチルジメチルカルバーメート(112;820mg,1.83mmol)をジオキサン(4mL)中の4MHClに溶解し,18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して,化合物113を粗油状物113(715mg,97%)として単離した。この物質をさらに精製することなく用いた。
(1−(4−クロロフェニルスルホニル)−5−((ジメチルアミノ)メチレン)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−イル)メチルジメチルカルバーメートおよび(1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−イル)メチルジメチルカルバーメート(114,115)の合成
(1−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−イル)メチルジメチルカルバーメート(113;0.69g,1.71mmol)をDMF−DMA(3.41mL,25.6mmol)に溶解し,90℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し,さらに精製することなく用いた。
((rel4R,6R)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メチルジメチルカルバーメート,((rel4R,6S)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メチルジメチルカルバーメート,((rel4R,6R)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート,および((rel4S,6R)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート(116,117,118,119)の合成
化合物114および115(先の工程から780mg,1.71mmol)をEtOH(6mL)および酢酸(0.25mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(0.41mL,8.55mmol)を滴加し,反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し,粗物質(600mg)をHPLCにより方法[1]を用いて生成して,118(16.8mg),119(7.6mg),116(49.4mg),および117(5.6mg)を得た。
cis−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート 1H−NMR(CDCl3)δ7.74(d,2H,J=8.7Hz),7.56(s,1H),7.44(d,2H,J=8.7Hz),5.41(t,1H,J=6.9Hz),4.38(dd,1H,J=11.9Hz),4.25−4.10(m,2H),3.05(s,3H),2.99(s,3H),2.91(m,1H),2.60(d,1H,J=16.4Hz),2.29(d,1H,J=16.4Hz),1.58(m,1H,J=7.2Hz),1.47(m,1H,J=7.2Hz),1.02(t,3H,J=7.2Hz);427.1
cis−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メチルジメチルカルバーメート 1H−NMR(CDCl3)δ7.74(d,2H,J=8.7Hz),7.53(s,1H),7.41(d,2H,J=8.7Hz),5.57(dd,1H,J=8.4Hz),4.34(dd,1H,J=8.4Hz),4.21(dd,1H,J=5.1Hz),3.59(m,1H),2.92(s,3H),2.89(s,3H),2.82(dd,1H,J=4.0Hz),2.68(dd,1H,J=11.0Hz),2.11(m,1H,J=7.0Hz),1.87(m,1H,J=7.0Hz),0.98(t,3H,J=7.0Hz);MS(m/z)427.1(M+H)+。
trans−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)メチルジメチルカルバーメート 1H−NMR(CDCl3)δ7.67(d,2H,J=8.7Hz),7.51(s,1H),7.37(d,2H,J=8.7Hz),5.85(dd,1H,J=8.4Hz),4.32(dd,1H,J=8.4Hz),4.19(dd,1H,J=5.1Hz),3.63(m,1H),2.94(s,3H),2.94(s,3H),2.84(dd,1H,J=5.0Hz),2.70(dd,1H,J=10.0Hz),1.87(m,2H,J=7.0Hz),0.85(t,3H,J=7.0Hz);MS(m/z)427.1(M+H)+。
trans−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート 1H−NMR(CDCl3)δ7.77(s,1H),7.64(d,2H,J=8.7Hz),7.34(d,2H,J=8.7Hz),7.19(d,1H,J=7.1Hz),6.49(brs,1H),5.33(d,1H,J=7.1Hz),3.40(m,1H),3.13(s,3H),3.07(s,3H),2.96−2.79(m,2H),1.57(m,2H,J=7.2Hz),0.86(t,3H,J=7.2Hz);MS(m/z)427.0(M+H)+。
実施例15
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−((ジメチルアミノ)メチレン)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレートおよびエチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−5−((ジメチルアミノ)メチレン)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート(120,121)の合成
エチル1−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4−オキソピペリジン−2−カルボキシレート(109;0.32g,0.86mmol)をDMF−DMA(1.71mL,12.8mmol)に溶解し,90℃で1時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して,化合物120と121との混合物を得,これをさらに精製することなく用いる。
エチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−カルボキシレート(122)の合成
化合物120と121(352mg,0.82mmol)の混合物を,EtOH(3mL)および酢酸(0.25mL)の溶液に溶解した。ヒドラジン水和物(0.20mL,4.11mmol)を滴加し,反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し,粗物質をHPLCにより精製して,78mg(28%)の化合物122を得た。1H−NMR(CDCl3)d7.91(d,2H,J=8.4Hz),7.63(s,1H),7.59(d,2H,J=8.4Hz),5.75(s,1H),4.24(m,4H),2.65(d,1H,J=15Hz),2.42(dd,1H,J=6.8Hz),1.53(m,1H),1.32(t,3H,J=6.8Hz),1.25(m,1H),.90(t,3H,J=6.8Hz);MS(m/z)398.0(M+H)+。
実施例16
1−ベンジル−2,6−ジエチルピペリジン−4−オン(123)の合成
磁気撹拌子,還流冷却器,温度計および滴加漏斗を備えた1Lの3ツ口丸底フラスコに,水(150mL)中のプロピオンアルデヒド(25.3g,0.4mol)の溶液を入れて,撹拌した。溶液を氷浴で5℃に冷却した。溶液をベンジルアミン塩酸塩(37.2g,0.26mol)で処理し,5℃で30分間撹拌した。固体アセトン二カルボン酸89(31.6g,0.2mol)を5℃で加え,5分以内に水(60mL)中の酢酸ナトリウム(7.65g,0.093mol)の溶液を加えた。反応混合物を5℃で1時間撹拌し,次に室温まで暖めて,70時間撹拌した。CH2Cl2(350mL)を加え,固体炭酸ナトリウムを注意深く加えることにより,混合物のpHを9に調節した。有機層を分離し,水性層をCH2Cl2(300mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL),水(200mL),ブライン(200mL)で洗浄し,無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させて,褐色液体を得た,約57g。これをCH2Cl2(100mL)で希釈し,塩基性アルミナのプラグ(約3x2in)を通して濾過し,CH2Cl2(1L)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて,生成物123を淡橙色液体として得た,50.1g。これをさらに精製することなく用いた。
(rel7R,9S)−8−ベンジル−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンおよび(rel7R,9R)−8−ベンジル−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(124,125)の合成
1−ベンジル−2,6−ジエチルピペリジン−4−オン(123;11.5g,46.7mmol)をトルエン(400mL)に溶解し,磁気撹拌子,温度計,ディーンスタークトラップおよび還流冷却器を備えた1Lの3ツ口丸底フラスコに入れた。溶液を無水エチレングリコール(13.5mL,240mmol)およびp−トルエンスルホン酸(9.0g,53mmol)で処理した。得られた暗色溶液を8時間還流し,その間,トラップから数回排出した。溶液を室温に冷却し,EtOAc(500mL)で希釈し,飽和水性炭酸ナトリウムで中和したpH9とした。有機層を分離し,水性層をEtOAc(250mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(250mL)で洗浄し,Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させて,19gの暗褐色液体を得た。異性体生成物は,フラッシュクロマトグラフィーでシリカゲルで分離し,EtOAc−ヘキサン(1:9)で溶出した。最初に溶出された化合物は,trans−N−ベンジル−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(125)と同定され,収率5.45g(40%),2番目に溶出された化合物はcis−N−ベンジル−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(124)と同定された,収率7.78g(57%)。
実施例17
(rel7R,9S)−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(126)の合成
cis−N−ベンジル−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(124;9.1g,31mmol)をEtOH(50mL)に溶解した。触媒(Pd/C5%,3.0g)を加え,スラリーを水素雰囲気下で(60psi)周囲温度で6時間激しく撹拌した。セライト(1x1in)を通して濾過することにより触媒を除去し,EtOH(250mL)ですすいだ。合わせた濾液を蒸発乾固させて,生成物126を淡黄色粘稠な液体6.1g(>99%収率)として得た。これをさらに精製することなく用いた。
(rel7R,9S)−8−(4−クロロフェニルスルホニル)−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(127)の合成
cis−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン126(2.48g,12.5mmol)を無水ピリジン(10mL)に溶解した。塩化4−クロロベンゼンスルホニル(8.3g,39.3mmol)を加え,溶液を磁気撹拌子を備えた20mLのガラスバイアルに入れ,窒素下で密封し,電子レンジ反応器で150℃で10分間照射した。上述した2つの同一の反応の生成物を会わせ,EtOAc(400mL)で希釈し,水(2x200mL),0.2Nクエン酸(2x200mL),水(200mL),飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)で洗浄し,無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し,EtOAc−ヘキサン(1:9)混合物で溶出して,2.16g(24%)の生成物127を得た。
(rel2S,6R)−1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2,6−ジエチルピペリジン−4−オン(128)の合成
cis−8−(4−クロロフェニルスルホニル)−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(2.2g,5.88mmol)をTHF(50mL)に溶解し,濃水性HCl(8mL)で周囲温度で18時間処理した。EtOAc(250mL)を加え,有機層を分離し,水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL),飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄し,無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させて,油状の生成物を得,これは放置すると固化した。収率1.85g(95%)で化合物128を得た。
実施例18
(rel7R,9R)−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(129)の合成
trans−N−ベンジル−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(125;6.5g,22mmol)をEtOH(50mL)に溶解した。触媒(Pd/C5%,2.4g)を加え,スラリーを水素雰囲気下で(60psi)周囲温度で6時間激しく撹拌した。触媒をセライト(1x1in)を通して濾過することにより除去し,EtOH(250mL)ですすいだ。合わせた濾液を蒸発乾固させて,生成物を淡黄色の粘稠な液体として得た。4.4g(収率>99%)の化合物129。これはさらに精製することなく用いた。
(rel7R,9R)−8−(4−クロロフェニルスルホニル)−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(130)の合成
trans−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(129;3.6g,18mmol)を無水ピリジン(15mL)に溶解した。塩化4−クロロベンゼンスルホニル(9.8g,47mmol)を加え,溶液を磁気撹拌子を備えた20mLのガラスバイアルに入れ,窒素下で密封し,電子レンジ反応器で150℃で10分間照射した。生成物をEtOAc(300mL)で希釈し,水(2x200mL),0.2Nクエン酸(2x200mL),水(200mL),飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)で洗浄し,無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させ,残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し,EtOAc−ヘキサン(1:9)混合物で溶出して,3.8g(57%)の生成物130を得た。
(rel2R,6R)−1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2,6−ジエチルピペリジン−4−オン(131)の合成
trans−8−(4−クロロフェニルスルホニル)−7,9−ジエチル−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(130;3.7g,10mmol)をTHF(80mL)に溶解し,濃水性HCl(10mL)で周囲温度で18時間処理した。EtOAc(250mL)を加え,有機層を分離し,水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(100mL),飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)で洗浄し,無水Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し,蒸発させて,油状の生成物を得,これは放置すると固化して,2.55g(77%)の生成物を得た。
実施例19
6−ベンジル−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例1において化合物55について記載されるようにして,2−(フェニルメチル)−4−ピペリジンオンを用いて製造した。1H NMR(CDCl3)δ7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.42(s,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.28(m,3H),7.10(m,2H),4.86(d,J=15.6Hz,1H),4.68(q,J=6.5Hz,1H),4.25(d,J=15.6Hz,1H),2.73(m,4H),MS(m/z)388.1(M+H)+。
実施例20
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例3において化合物67について記載されるようにして塩化イソプロピルマグネシウムを用いて製造したベンジル2−イソプロピル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートを,実施例1において化合物50について記載されるようにしてホルミル化し,ヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこの化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.34(s,1H),4.84(d,J=16.6Hz,1H),4.19(d,J=16.6Hz,1H),3.96(dd,J=10.5,6.0Hz,1H),2.85(d,J=16.2Hz,1H),2.50(dd,J=16.2,6.0Hz,1H),1.70(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H),MS(m/z)340.0(M+H)+。
実施例21
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例において化合物67について記載されるようにして,臭化4−フルオロフェニルマグネシウムを用いて製造したベンジル2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートを,実施例1において化合物50について記載されるようにしてホルミル化し,ヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこの化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.30(s,1H),7.21(m,2H),6.95(m,2H),5.61(d,J=6.6Hz,1H),4.78(d,J=16.2Hz,1H),3.85(d,J=16.2Hz,1H),3.22(d,J=16.5Hz,1H),2.92(dd,J=16.5,6.6Hz,1H),MS(m/z)392.0(M+H)+。
実施例22
6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
ベンジル2−(4−クロロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート,67を,実施例1において化合物50および51について記載されるようにしてホルミル化し,ヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−(4−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこれを,実施例7において化合物84について記載されるようにして脱保護し,スルホニル化した。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.26(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),5.56(d,J=6.6Hz,1H),4.74(d,J=16.5Hz,1H),3.82(d,J=15.90Hz,1H),3.18(d,J=16.50Hz,1H),2.91(dd,J=16.50,6.6Hz,1H),MS(m/z)408.0,(M+H)+。
実施例23
6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
ベンジル2−(4−クロロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート,67を,実施例1において化合物50および51について記載されるようにしてホルミル化し,ヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−(4−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこれを,実施例7において化合物84について記載されるようにして脱保護し,スルホニル化した。エナンチオマーはHPLCにより方法[2]を用いて分離した。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,2H),7.26(s,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),5.56(d,J=6.6Hz,1H),4.74(d,J=16.5Hz,1H),3.82(d,J=15.90Hz,1H),3.18(d,J=16.50Hz,1H),2.91(dd,J=16.50,6.6Hz,1H);MS(m/z)408.0,(M+H)+。
実施例24
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例3において化合物67について記載されるようにして臭化3,5−ジフルオロフェニルマグネシウムを用いて製造したベンジル2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをホルミル化し,実施例1において化合物50について記載されるようにしてヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこの化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.29(s,1H),6.76(d,J=6.6Hz,2H),6.71−6.65(m,1H),5.56(d,J=6.0Hz,1H),4.79(d,J=16.5Hz,1H),3.92(d,J=15.9Hz,1H),3.17(d,J=16.5Hz,1H),2.90(dd,J=16.5,6.6Hz,1H)。
実施例25
5−(5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−6−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例1において記載されるようにして,塩化5−クロロ−2−チオフェンスルホニルを用いて製造した。MS(m/z)410.0,(M+H)+。
実施例26
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
実施例3において化合物67について記載されるようにして,臭化3,5−ジフルオロフェニルマグネシウムを用いて製造したベンジル2−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをホルミル化し,実施例1において化合物50について記載されるようにしてヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこの化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。エナンチオマーは,HPLC法[2]を用いて分離した。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,J=6.0Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.29(s,1H),6.76(d,J=6.0Hz,2H),6.72−6.65(m,1H),5.56(d,J=6Hz,1H),4.79(d,J=18.0Hz,1H),3.92(d,J=15.0Hz,1H),3.17(d,J=15.0Hz,1H),2.90(dd,J=15.0,6.0Hz,1H)MS(m/z)410.0,(M+H)+。
実施例27
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(3−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例3において化合物67について記載されるようにして臭化(3−フルオロフェニル)マグネシウムを用いて製造したベンジル2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをホルミル化し,実施例1において化合物50について記載されるようにしてヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこの化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,J=6.0Hz,2H),7.39(d,J=9.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.23−7.18(m,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),6.96−6.90(m,2H),5.60(d,J=6.0Hz,1H),4.79(d,J=15.0Hz,1H),3.89(d,J=15.0Hz,1H),3.22(d,J=15.0Hz,1H),2.92(dd,J=18.0,6.0Hz,1H);MS(m/z)392.0,(M+H)+。
実施例28
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
実施例において化合物67について記載されるようにして臭化4−フルオロフェニルマグネシウムを用いて製造したベンジル2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをホルミル化し,実施例1において化合物50について記載されるようにしてヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次に,この化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。エナンチオマーはHPLC法[2]を用いて分離した。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,J=8.7Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.30(s,1H),7.21(m,2H),6.95(m,2H),5.61(d,J=6.6Hz,1H),4.78(d,J=16.2Hz,1H),3.85(d,J=16.2Hz,1H),3.22(d,J=16.5Hz,1H),2.92(dd,J=16.5,6.6Hz,1H);MS(m/z)392.0(M+H)+。
実施例29
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例3において化合物67について記載されるようにして塩化イソプロピルマグネシウムを用いて製造したベンジル2−イソプロピル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをホルミル化し,実施例1において化合物50について記載されるようにしてヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこの化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして,脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。エナンチオマーは,HPLC法[2]を用いて分離した。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.34(s,1H),4.84(d,J=16.6Hz,1H),4.19(d,J=16.6Hz,1H),3.96(dd,J=10.5,6.0Hz,1H),2.85(d,J=16.2Hz,1H),2.50(dd,J=16.2,6.0Hz,1H),1.70(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H);MS(m/z)436.1(M+H)+。
実施例30
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(3−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
実施例3において化合物67について記載されるようにして,塩化イソプロピルマグネシウムを用いて製造したベンジル2−イソプロピル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをホルミル化し,実施例1において化合物50について記載されるようにしてヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次に,この化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして,脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。エナンチオマーはHPLC法[2]を用いて分離した。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d,J=9.0Hz,2H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.34(s,1H),4.84(d,J=16.6Hz,1H),4.19(d,J=16.6Hz,1H),3.96(dd,J=10.5,6.0Hz,1H),2.85(d,J=16.2Hz,1H),2.50(dd,J=16.2,6.0Hz,1H),1.70(m,1H),1.01(d,J=6.6Hz,3H),0.95(d,J=6.6Hz,3H);MS(m/z)436.1(M+H)+。
実施例31
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(3−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
実施例3において化合物67について記載されるようにして,臭化(3−フルオロフェニル)マグネシウムを用いて製造したベンジル2−(3−フルオロフェニル)−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートをホルミル化し,次に実施例1において化合物50について記載されるようにして,ヒドラジン水和物で処理して,ベンジル6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレートを得た。次にこの化合物を,実施例1において化合物52について記載されるようにして,脱保護し,塩化4−クロロフェニルスルホニルで,次にNaOHで処理した。エナンチオマーは,HPLC法[2]により分離した。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.22−7.18(m,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.95−6.89(m,2H),5.59(d,J=6.3Hz,1H),4.78(d,J=15.9Hz,1H),3.88(d,J=15.9Hz,1H),3.21(d,J=16.5Hz,1H),2.92(dd,J=16.8,6.6Hz,1H);MS(m/z)392.1(M+H)+。
実施例32
cis−6−(4−クロロフェニル)−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例7において化合物88について記載されるようにして,化合物85を用いて製造した。1H NMR(CDCl3)δ7.43(s,1H),7.19(s,4H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),5.30(t,J=7.5Hz,1H),4.84(dd,J=10.5,3.9Hz,1H),3.63(dd,J=15.5,10.5Hz,1H),3.05(dd,J=15.5,3.9Hz,1H),2.01(m,1H),1.84(m,1H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);MS(m/z)436.0(M+H)+。
実施例33
trans−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例4において化合物71について記載されるようにして,trans−1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(94)をDMF−DMAで,次にヒドラジン水和物で処理することにより製造した。1H−NMR(CD3OD)δ7.81−7.79(m,2H),7.62(m,3H),5.38(q,J=7.1Hz,1H),4.20−4.13,(m,1H),2.78(dd,J=16.2,4.4Hz,1H),2.56−2.48(m,1H),1.54−1.47(m,6H);MS(m/z)326.0(M+H)+。
実施例34
cis−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例4において化合物71について記載されるようにして,cis−1−(4−クロロフェニルスルホニル)−2,6−ジメチルピペリジン−4−オン(92)をDMF−DMAで,次にヒドラジン水和物で処理することにより製造した。1H−NMR(CD3OD)δ7.88−7.79(m,2H),7.58−7.50(m,3H),5.36(q,J=6.6Hz,1H),2.76(dd,J=15.9,4.4Hz,1H),2.53−2.48(m,1H),1.53−1.47(m,6H);MS(m/z)436.0(M+H)+。
実施例35
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンおよび5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例4において記載されるようにして,ピリジン−3−カルボキシアルデヒドを用いて製造した。1H NMR(CD3OD)δ8.93(s,1H),8.68−8.56(m,4H,8.38−8.35(m,1H),8.15(m,1H),7.99−7.98(m,1H),7.86−7.75(m,4H),7.55−7.51(m,5H),7.40−7.30(m,2H),6.56(s,0.5H),5.86−5.83(m,1H),3.98−3.93(m,1H),2.96−2.89(m,1H),2.58−2.42(m,1.5H);MS(m/z)375.0(M+H)+。
実施例36
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンおよび5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例4において記載されるようにして,ピリジン−4−カルボキシアルデヒドを用いて製造した。 1H NMR(CD3OD)δ8.44(bs,3H),7.88(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.36−7.30(m,3H),5.71(d,J=6.0Hz,1H),3.94(d,16.3Hz,1H),2.88(dd,J=16.6,6.3Hz,1H),2.25(d,J=21.0Hz,1H);MS(m/z)375.0(M+H)+。
実施例37
cis−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例15において,化合物122について記載されるようにして,化合物128を用いて製造した。 1H NMR(CDCl3)δ9.05(bs,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),4.97(t,J=7.5Hz,1H),4.18(dd,J=6.9,14.3Hz,1H),2.55(d,J=15.9Hz,1H),2.27(dd,J=6.6,16.5Hz,1H),1.93(sept,J=7.5Hz,1H),1.78(sept,J=6.9Hz,1H),1.58(sept,J=7.5Hz,1H),1.44(sept,J=6.9Hz,1H),1.18(t,J=6.9Hz,3H),0.97(t,J=7.5Hz,3H);MS(m/z)354.0(M+H)+。
実施例38
cis−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
実施例15において,化合物122について記載されるようにして,化合物128を用いて製造し,方法[2]を用いてエナンチオマーをHPLC分離した。 1H NMR(CDCl3)δ9.05(bs,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),4.97(t,J=7.5Hz,1H),4.18(dd,J=6.9,14.3Hz,1H),2.55(d,J=15.9Hz,1H),2.27(dd,J=6.6,16.5Hz,1H),1.93(sept,J=7.5Hz,1H),1.78(sept,J=6.9Hz,1H),1.58(sept,J=7.5Hz,1H),1.44(sept,J=6.9Hz,1H),1.18(t,J=6.9Hz,3H),0.97(t,J=7.5Hz,3H);MS(m/z)354.0(M+H)+。
実施例39
trans−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例15において,化合物122について記載されるようにして,化合物131を用いて製造した。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J=8.7Hz,2H),7.34−7.30(m,3H),5.11(t,J=7.5Hz,1H),3.51−3.44(m,1H),2.63(dd,J=3.9,15.9Hz,1H),2.40(dd,J=11.4,15.9Hz,1H),2.22(sept,J=7.2Hz,1H),1.85−1.65(m,3H),1.02−0.97(m,6H);MS(m/z)354.0(M+H)+。
実施例40
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−6−エチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン
5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンをCrO3/H5IO6酸化することにより製造した。Yamazaki,S.Org.Lett.1999,1(13),2129を参照。1H NMR(CDCl3)δ8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.99(s,1H),7.49(s,J=8.3Hz,2H),5.02−4.94(m,1H),3.20(dd,J=5.7,13.5Hz,1H),3.09(dd,J=1.5,16.5Hz,1H),1.79−1.68(m,1H),1.66−1.54(m,1H),0.96(t,J=7.8Hz,3H);MS(m/z)340.0(M+H)+。
実施例41
(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メタノール
実施例14において化合物110について記載されるようにして,エステル100を還元することにより製造した。1H NMR(CD3OD)δ7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.48−7.45(m,3H),5.10(t,J=6.6Hz,1H),4.14(dd,J=15.0,5.7Hz,1H),3.75−3.59(m,2H),3.49−3.35(m,1H),2.52(dd,J=16.2,3.9Hz,1H),2.43−2.32(m,1H),2.15(s,1H),MS(m/z)328.0(M+H)+。
実施例42
trans−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(エナンチオマーAおよびB)
実施例15において化合物122について記載されるようにして,化合物131を用いて製造し,方法[2]を用いてエナンチオマーをHPLC分離した。 1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J=8.7Hz,2H),7.34−7.30(m,3H),5.11(t,J=7.5Hz,1H),3.51−3.44(m,1H),2.63(dd,J=3.9,15.9Hz,1H),2.40(dd,J=11.4,15.9Hz,1H),2.22(sept,J=7.2Hz,1H),1.85−1.65(m,3H),1.02−0.97(m,6H);MS(m/z)354.0(M+H)+。
実施例43
cis−ジエチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4,6−ジカルボキシレート
cis−4−オキソ−2,6−ピペリジンジカルボン酸ジメチルエステルをスルホニル化し(Hermann,K.;Dreiding,A.S.Helvetica Chimica Acta 1976,59(2),626−42),次に実施例1において示されるようにして,ホルミル化し,ピラゾールを形成することにより製造した。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.61(s,1H),7.49(d,J=9.0Hz,2H),5.87(s,1H),5.01(d,J=6.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.54(s,3H),3.18(d,J=16.2Hz,1H),2.89(dd,J=6.6,16.2Hz,1H);MS(m/z)413.9(M+H)+。
実施例44
cis−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4,6−ジイル)ジメタノール
実施例14において示されるようにして,cis−ジエチル5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4,6−ジカルボキシレートをLiBH4を用いて還元することにより製造した。1H NMR(DMSO)δ12.49(bs,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.48(bs,1H),5.12(t,J=5.0Hz,1H),5.10(bs,1H),4.98−4.79(m,1H),4.24−4.17(m,1H),3.67−3.61(m,1H),3.21−3.10(m,3H),2.72(d,J=16.3Hz,1H),2.15(dd,J=5.9,16.1Hz,1H);MS(m/z)358.1(M+H)+。
実施例45
(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メチルジメチルカルバーメート
実施例14において化合物111について記載されるようにして,(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)メタノールを塩化ジメチルカルバミルで処理することにより製造した。 1H−NMR(CD3OD)δ7.80(d,2H,J=8.8Hz),7.57(s,1H),7.50(d,2H,J=8.8Hz),5.41(dd,1H,J=4.6,8.8Hz),4.29−4.13(m,3H),3.50(m,1H),2.93(s,6H),2.99(s,3H),2.56(dd,1H,J=4.6,16.3Hz),2.32(m,1H);MS(m/z)399.1(M+H)+。
実施例46
cis−5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,6−ジエチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7(4H)−オン(エナンチオマーAおよびB)
実施例2において記載されるようにして製造し,HPLC法[2]を用いてエナンチオマーを分離した。1H NMR(CDCl3)δ7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.54(s,1H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),5.09(t,J=7.5Hz,1H),4.50(dd,J=6.6,9.9Hz,1H),2.11−1.75(m,4H),1.27−1.15(m,6H);MS(m/z)368.0(M+H)+。
実施例47
cis−4,6−ジエチル−5−(ピリジン−2−イルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例17に示されるようにして,化合物126を塩化ピリジン−2−スルホニル塩酸塩を用いてスルホニル化し,次に脱保護することにより製造した2,6−ジエチル−1−(ピリジン−2−イルスルホニル)ピペリジン−4−オンを,実施例15に示されるようにして,DMF−DMAで処理し,次にヒドラジン水和物を用いてピラゾールを形成することにより製造した。1H−NMR(CDCl3)δ8.52(d,J=8.5Hz,1H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),7.82(t,J=7.8Hz,1H),7.40−7.36(m,2H),4.96(t,J=7.1Hz,1H),4.45−4.42(m,1H),2.55−2.54(m,2H),2.07−1.98(m,1H),1.82−1.73(m,1H),1.72−1.62(m,1H),1.51−1.42(m,1H),1.17(t,J=7.1Hz,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H);MS(m/z)321.1(M+H)+。
実施例48
cis−4,6−ジエチル−5−(4−フルオロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
実施例17に示されるようにして化合物126を塩化4−フルオロベンゼンスルホニルを用いてスルホニル化し,次に脱保護することにより製造した2,6−ジエチル−1−(4−フルオロフェニルスルホニル)ピペリジン−4−オンを,実施例15に示されるようにしてDMF−DMAで処理し,次にヒドラジン水和物を用いてピラゾールを形成することにより製造した。1H−NMR(CD3OD)δ7.81−7.76(m,2H),7.42(s,1H),7.12−7.06(m,2H),4.98(t,J=6.3Hz,1H),4.21−4.09(m,1H),2.51(d,J=18.0Hz,1H),2.16(m,1H),1.95−1.93(m,1H),1.81−1.78(m,1H),1.64−1.62(m,1H),1.47−1.42(m,1H),1.21(t,J=7.1Hz,3H),1.00(t,J=7.1Hz,3H)MS(m/z)338.1(M+H)+。
実施例49
2−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−6−イル)チアゾール
実施例4において化合物75および76について記載されるようにして,2−チアゾールカルボキシアルデヒドを用いて製造した。 1H NMR(CDCl3)δ7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.27(s,1H),5.93(d,J=6.3Hz,2H),4.89(d,J=15.6Hz,1H),4.20(d,J=15.9Hz,1H),3.71(d,J=16.8Hz,1H),3.19−3.11(m,1H);MS(m/z)381.0(M+H)+。
実施例50
2−(5−(4−クロロフェニルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル)チアゾール
実施例4において化合物73および74について記載されるようにして,2−チアゾールカルボキシアルデヒドを用いて製造した。1H NMR(CDCl3)δ7.80−7.75(m,3H),7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=3.3Hz,1H),6.54(s,1H),4.23−4.18(m,1H),3.49−3.39(m,1H),2.80(s,2H);MS(m/z)381.0(M+H)+。
生物学的実施例
ガンマセクレターゼの選択的阻害剤のためのNotchシグナリングアッセイ
合致している証拠は,プレセニリンサブユニットから構成されるガンマセクレターゼ複合体が,アミロイド前駆体蛋白質(APP),およびNotchファミリーの蛋白質の膜内切断を媒介することを示している(De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature391(6665): 387-90; De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22; Mumm, J. S., E. H. Schroeter, M. T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D. J. Pan, W. J. Ray and R. Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notch1." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein and B. A. Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5)。ガンマセクレターゼによるAPPの切断は,ベータ−アミロイド合成につながる。ガンマセクレターゼによるNotch1の切断により,Notch細胞内ドメイン(NICD)が放出され,これは核に移行し,遺伝子発現を活性化する(Jarriault, S., C. Brou, F. Logeat, E. H. Schroeter, R. Kopan and A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature377(6547): 355-8; Kopan, R., E. H. Schroeter, H. Weintraub and J. S. Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci U S A 93(4): 1683-8; Schroeter, E. H., J. A. Kisslinger and R. Kopan (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683): 382-6)。特に,Notchシグナリングは,Drosophilaの転写因子であるhairy−enhancer of split(Hes)の哺乳動物ホモログの転写を活性化する。このHes1i転写的活性化は,核内でNICDと結合したときのCBF1/RBPJkの脱抑制により媒介される。これらの事実を利用して,Notchシグナリングのレポーター遺伝子アッセイが開発された(Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol16(3): 952-9; Lu, F. M. and S. E. Lux (1996). "Constitutively active human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element." Proc Natl Acad Sci U S A 93(11): 5663-7)。
ガンマセクレターゼ阻害剤は,NICD形成を妨害し,Notchシグナリングを阻害することが観察されている(De Strooper, B., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J. S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M. S. Wolfe, W. J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22)。Notchシグナリングは,細胞の運命の決定,ならびに発生の間および成体の両方における組織分化において重要であるため,ガンマセクレターゼ阻害剤によるNotchシグナリングの阻害は,治療用途における制限因子であると仮定されている。選択的ガンマセクレターゼ阻害剤を同定するために,本発明者らは,Shawber, C., D. Nofziger, J. J. Hsieh, C. Lindsell, O. Bogler, D. Hayward and G. Weinmaster (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independent pathway." Development122(12): 3765-73に記載され,Dr Gerry Weinmaster(the University of California at Los Angeles (UCLA))から供与された構成的に活性なラットNotch1コンストラクト(ZEDN1)を,CBF1抑制可能なルシフェラーゼレポーター遺伝子 4xwtCBF1Luc (Hsieh, J. J., T. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M. G. Peterson and S. D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9)と組み合わせて用いる,レポーター遺伝子系Notchシグナリングアッセイを用いた。
4xwtCBF1ルシフェラーゼをNotchδE(ZEDN1)とともにコトランスフェクションすると,NotchδEのガンマ−セクレターゼ切断によりNotch細胞内ドメイン(NICD)が放出され,これは核に移行し,CBF1媒介性転写抑制を脱抑制し,ルシフェラーゼレポーター遺伝子を転写させる。ルシフェラーゼ活性は,市販のキットを用いて細胞抽出物で容易にアッセイすることができる。レポーター遺伝子の活性はNotchδEのガンマセクレターゼ切断と直接相関し,したがって,ルシフェラーゼ活性の低下は,NotchδEのガンマセクレターゼ切断の阻害の便利な尺度を提供する。化合物のNotchシグナリングの阻害のIC50値と,293sw細胞におけるベータ−アミロイド産生の阻害との比較は,Notchシグナリングを最小限に阻害し,ベータ−アミロイド合成を強力に阻害する所望の特性を有する化合物の選択の手引きとして用いることができる。
化合物2aは,100nM未満のIC50値を有していた。化合物7aは,50nM未満のIC50値を有していた。化合物1a,3a,4a,5a,および6aは25nM未満のIC50値を有していた。
ガンマ−セクレターゼアッセイ
APP基質(MBP−C125Swe融合蛋白質)のAβ40部位における特異的蛋白質分解性切断を測定するよう,ガンマ−セクレターゼAPP酵素アッセイを設計した。アッセイでは,IMR−32細胞膜の部分精製した抽出物をガンマ−セクレターゼ酵素調製物として用い,APPのSwedish変種(MBP−C125swe)のC末端125アミノ酸を含む組換え融合蛋白質を基質として用いた。このアッセイは,切断産物を生成する酵素反応と,これをネオ−エピトープAβ40部位に特異的な固定化抗体で捕捉することの2工程を含む。次に,捕捉された切断産物を,サンドイッチELISAアッセイでAβ(17−28)に特異的なビオチン化レポーター抗体を用いて検出した。次に,ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼを加え,これは切断産物の量と比例した蛍光シグナルを発生する。このアッセイを用いて,ガンマ−セクレターゼの小分子阻害剤を発見した。
材料および方法:
簡単には,水を用いて42℃で界面活性剤BIGCHAPの149mg/ml溶液を作製し,同じ温度で30分間回転させた。このBigCHAPS(N,N−ビス(3−D−グルコンアミドプロピル)コラミド)界面活性剤の暖めた溶液を用いて,Brain Extract Type−V(最少で40%のホスファチジルエタノールアミンを含む脂質);Sigma(St.Louis,Mo.))を溶解して,濃度8mg/mlとした。次に,BigCHAPSおよび脂質を8mg/mlで含むこの溶液を,予熱したHepesおよび塩化ナトリウムの溶液で0.53mg/ml脂質に希釈した。Hepesバッファ,塩化ナトリウム,BigCHAPS界面活性剤および脂質を含むこの最終溶液を用いて,ガンマ−セクレターゼ(25Units)およびMBP−C125基質(0.05mg/ml)の両方について作業溶液を作製した。
次に,ガンマ−セクレターゼを96ウエルマイクロタイタープレートに加え,種々の濃度の阻害剤とともに37℃で30分間インキュベートした。MBPC125基質を加えて反応を開始させ,37℃で2時間反応させた。SDSを最終濃度0.1%で加えることにより反応をクエンチし,次に100μlの反応混合物を捕捉ELISAプレートに移し,4℃で一晩インキュベートした。切断産物の検出は標準的なサンドイッチELISAアッセイを用いて行い,6点の標準曲線を用いて定量した。
結果
以下の化合物は,上述のようにして試験したとき,300nM−150nMの範囲(A),150nM−50nMの範囲(B),または50nM未満(C)のIC50で阻害を示した。
本発明およびこれを製造し使用するやり方および方法は,本明細書に当業者がこれを製造し使用することを可能とするように,完全に,明確に,詳細に,正確に記載される。上述の記載は本発明の好ましい態様を説明していること,および特許請求の範囲に記載される本発明の精神および範囲から逸脱することなく改変が可能であることが理解される。特許請求の範囲の記載には,発明であると認識する主題が特に明示し特許請求されている。