CN101370776A - 5-（芳基磺酰基）-吡唑并哌啶 - Google Patents

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克里斯托弗·M·森科
詹妮弗·L·史密斯
徐英姿
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Abstract

本发明提供了式(I)的N－环磺酰氨基化合物，其中A、B、R1、R1a、R2、R2a、R3和R3a如说明书中所述。式(I)化合物用于治疗或预防认知障碍，如阿尔茨海默氏病。本发明也包括包含式(I)化合物的药物组合物，制备式(I)化合物的方法，和治疗认知障碍如阿尔茨海默氏病的方法。

Description

5-（芳基磺酰基）-吡唑并哌啶
本申请要求2005年12月1日提交的美国临时专利申请60/741,366的优先权，该申请的公开内容在此引入作为参考，用于所有的目的。
发明背景
发明领域
本发明涉及5-(芳基磺酰基)-吡唑并哌啶化合物，该化合物抑制γ分泌酶(γsecretase)和β-淀粉样肽的释放和/或合成。因此，所述N-环磺酰氨基(N-cyclic sulfonamido)化合物用于预防易患认知障碍的病人的认知障碍和/或治疗患有认知障碍的病人以抑制他们病情的进一步恶化。
现有技术
阿尔茨海默氏病(AD)是一种退化性大脑疾病，其临床特征是进行性的记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的缺失，该疾病逐渐导致更严重的精神衰退和最终导致死亡。AD是非常常见的老年人进行性精神衰退(痴呆)的原因并且认为AD是美国第四常见的导致死亡的医学原因。已经在世界上许多人种和种族中观察到了AD，且AD成为了现在和将来重要的公共健康问题。目前，仅在美国该疾病影响了2-3百万的个体。目前AD是不可治愈的，现在还没有已知的治疗能有效预防AD或逆转AD的症状或进程。
患有AD的个体的大脑表现出特征性的称作老年(或淀粉样)斑的损伤、淀粉样血管病变(血管中的淀粉样沉积)和神经纤维缠结。大量的这些损伤，尤其是淀粉样斑块和神经纤维缠结，通常出现在AD患者中对于记忆和认知很重要的一些大脑脑区内。少数的在更有限的解剖分布区域中的这些损伤也出现在那些不患有临床AD的大多数老年人的大脑中。淀粉样斑块和淀粉样血管病变也是患有下述疾病的个体大脑的特征，Trisomy 21(唐氏综合征)和伴有荷兰型淀粉样变性病的遗传性脑出血(HCHWA-D)。目前，确诊AD通常需要观察已经死于该疾病的病人脑组织中的上述损伤，或稀有地在侵入性神经外科手术中取得的少量脑组织的活组织样本中观察上述损伤。
上述AD和其它疾病的特征—淀粉样斑块和血管淀粉样沉积(淀粉样血管病变)的主要化合物组成为大约4.2千道尔顿(kD)的约39-43个氨基酸的蛋白质，称为β-淀粉样肽(βAP)或有时称Aβ、AβP或β/A4。β-淀粉样肽是Glenner等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，120：885-890(1984)首次纯化的，并提供了部分氨基酸序列。该分离方法和前28个氨基酸序列数据见美国专利4,666,829中的描述。
分子生物学和蛋白质化学分析已经表明β-淀粉样肽是大得多的称作淀粉样前体蛋白(APP)的一小部分，所述淀粉样前体蛋白是各种动物，包括人的许多组织细胞正常产生的。基因编码的APP的结构知识已经表明β-淀粉样肽为被蛋白酶水解APP得到的肽段。通过酶(一般指β-和γ-分泌酶)的前体蛋白的顺序处理得到了β-淀粉样肽段。现在两种酶都已被分子克隆，且进行了不同程度的表征。
一些证据表明β-淀粉样肽的进行性脑沉积在AD的发病机理中起了重要的作用并且可能在认知障碍前几年或几十年出现。参见，例如Selkoe，Neuron，6：487-498(1991)。最重要的证据是发现了在APP的770个氨基酸亚型的第717个氨基酸的错义DNA突变，该证据出现在遗传性(家族性)AD的几个家族的患病成员中而没有出现在未患病成员中(Goate等人，Nature，349：704-706(1990)；Chartier Harlan等人，Nature，353：844-846(1989)；和Murrell等人，Science，254：97-99(1991.)。另外一个这种突变，已知为Swedish变异，其包括在1992年报道(Mullan等人，Nature Genet.，1：345-347(1992)的赖氨酸595-蛋氨酸596改变为天冬氨酸595-亮氨酸596的双重变异(根据695亚型，在Swedish家族中被发现)。基因连锁分析已经证明在这些家族患病成员中的这些变异，以及APP基因中的某些其它变异是AD的特异性的分子原因。而且，在APP的770个氨基酸亚型的第693个氨基酸的变异已经被认为是β-淀粉样肽沉积疾病，HCHWA-D的原因，且在第692个氨基酸的丙氨酸转变为甘氨酸似乎引起一种表型，这种表型在一些病人中类似AD，但在其他病人中类似HCHWA-D。在基因原因引起的AD的APP中，这些和其它APP突变的发现，证明APP代谢的改变和随后β-淀粉样肽段的沉积可引起AD。
尽管已经得出了对AD和其它β-淀粉样肽相关疾病的潜在机理的解释，但是仍需研发治疗这些疾病的方法和组合物。理想地，治疗方法将有利地基于能够抑制体内β-淀粉样肽释放和/或其合成的药物。
一种抑制体内淀粉样肽合成的方法是通过抑制γ-分泌酶，该酶负责羧基-末端的水解，导致产生长度40或42个残基的β-淀粉样肽段。对于γ-分泌酶的中间底物是被β-水解，以及α-水解的APP的羧基-末端片段(CTF)。β-和α-CTF片段上的γ-分泌酶水解位点出现在预测的APP跨膜区。已经证明γ-分泌酶的抑制影响转基因小鼠模型的淀粉样病理改变(Dovey，H.F.，V.John，J.P.Anderson，L.Z.Chen，P.de Saint Andrieu，L.Y.Fang，S.B.Freedman，B.Folmer，E.Goldbach，E.J.Holsztynska et al.(2001).＂Functionalgamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid levels in brain.＂J Neurochem76(1)：173-81.)。
认为γ-分泌酶是包含早老蛋白(PS1或PS2)、Nicastrin、Aph-1和Pen 2的多亚基复合物(De Strooper，B.(2003).＂Aph-1，Pen-2，and Nicastrin withPresenilin generate an active gamma-secretase complex.＂Neuron 38(1)：9-12；Edbauer，D.，E.Winkler，J.T.Regula，B.Pesold，H.Steiner and C.Haass(2003).＂Reconstitution of gamma-secretase activity.＂Nat Cell Biol 5(5)：486-8；Kimberly，W.T.，M.J.LaVoie，B.L.Ostaszewski，W.Ye，M.S.Wolfeand D.J.Selkoe(2003).＂Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised ofpresenilin，nicastrin，Aph-1，and Pen-2.＂Proc Natl Acad Sci U S A 100(11)：6382-7)。很多证据表明PS组成所述复合物的催化部分，而其它被鉴定的亚基对于活性酶复合物的适合的成熟和亚细胞定位是必需的(综述参见DeStrooper，B.(2003).＂Aph-1，Pen-2，and Nicastrin with presenilin generate anactive gamma-secretase complex.＂Neuron 38(1)：9-12.)。与该假说一致：PS敲除的小鼠表现出β-淀粉样蛋白产生的明显减少(De Strooper，B.，P Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，G.Guhde，W.Annaert，K.Von Figura and F.VanLeuven(1998).＂Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage ofamyloid precursor protein.＂Nature 391(6665)：387-90；Haass，C.and D.J.Selkoe(1998).＂Alzheimer’s disease.A technical KO of amyloid-beta peptide.＂Nature 391(6665)：339-40；.Herreman，A.，L Serneels，W.Annaert，D.Collen，LSchoonjans and B.De Strooper(2000).＂Totalinactivation of gamma-secretaseactivity in presenilin-deficient embryonic stem cells.＂Nat Cell Biol2(7)：461-2)；PS跨膜域中的假设活性位点的天冬氨酸残基的点突变以显性负性方式抑制了细胞中的β-淀粉样蛋白产生(Wolfe，M.S.，W.Xia，B.L Ostaszewski，T.S.Diehl，W.T.Kimberly and D.J.Selkoe(1999).＂Two transmembrane aspartatesin presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretaseactivity.＂Nature 398(6727)：513-7；Kimberly，W.T.，W.Xia，T.Rahmati，M.S.Wolfeand D.J.Selkoe(2000).＂The transmembrane aspartates in presenilin 1and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-proteingeneration.＂J Biol Chem 275(5)：3173-8)；活性位点指向基于底物的过渡态异构体，设计异构体直接与PS结合从而抑制γ分泌酶(Esler，W.P.，W.T.Kimberly，B.L.Ostaszewski，T.S.Diehl，C.L.Moore，J.Y.Tsai，T.Rahmati，W.Xia，D.J.Selkoe and M.S.Wolfe(2000).＂Transition-state analogue inhibitors ofgamma-secretase bind directly to presenilin-1.＂Nat Cell Biol 2(7)：428-34；Li，Y.M.，M.Xu，M.T.Lai，Q.Huang，J.L Castro，J.DiMuzio-Mower，T.Harrison，C.Lellis，A.Nadin，J.G.Neduvelil等人(2000).＂Photoactivated gamma-secretaseinhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1.＂Nature405(6787)：689-94)；最后，同样已经证明变构γ-分泌酶抑制剂直接与PS结合(Seiffert，D.，J.D.Bradley，C.M.Rominger，D.H.Rominger，F.Yang，J.E.Meredith，Jr.，Q.Wang，A.H.Roach，L.A.Thompson，S.M.Spitz et al.(2000).＂presenilin-1 and-2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors.＂J BiolChem 275(44)：34086-91.)。
目前证据表明除APP加工导致β-淀粉样蛋白合成外，γ-分泌酶也介导其它I型跨膜蛋白的膜内水解(综述参见Fortini，M.E.(2002).＂gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling.＂NatRev Mol Cell Biol 3(9)：673-84，也参见Struh1，G.和A.Adachi(2000).＂Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and othertransmembrane proteins.＂Mol Cell 6(3)：625-36.)。在已知的γ-分泌酶的底物中，值得注意的是哺乳动物Notch 1。Notch 1蛋白对于发育过程中细胞命运测定和成人的组织内环境稳定非常重要。当配体通过Notch外功能区链接后，Notch经历了类似于APP的连续的细胞外和细胞内加工。γ-分泌酶介导的Notch的膜内加工导致了Notch胞内结构域(NICD)的释放。NICD片段通转移至细胞核而介导Notch信号通路，在细胞核中Notch调节基因表达，所述基因在发育过程中和成人中介导许多组织中的细胞分化。
通过基因敲除(KO)中断Notch信号导致小鼠胚胎致死表型(Swiatek，P.J.，C.E.Lindsell，F.F.del Amo，G.Weinmaster and T.Gridley(1994).＂Notch1为essential for postimplantation development in mice.＂Genes Dev 8(6)：707-19；Conlon，R.A.，A.G.Reaume and J.Rossant(1995).＂Notch1 is required for thecoordinate segmentation of somites.＂Development 121(5)：1533-45.)。Notch KO表型与PS1KO小鼠观察到的表型非常相似(De Strooper等人(1998).＂Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloidprecursorprotein.＂Nature 391(6665)：387-90；Donoviel，D.B.，A.K.Hadjantonakis，M.Ikeda，H.Zheng，P.S.Hyslop and A.Bernstein(1999).＂Mice lacking bothpresenilin genes exhibit early embryonic patterning defects.＂Genes Dev 13(21)：2801-10；Herreman，A.，L.Serneels，W.Annaert，D.Collen，L.Schoonjans and B.De Strooper(2000).＂Total inactivation of gamma-secretase activity inpresenilin-deficient embryonic stem cells.＂Nat Cell Biol 2(7)：461-2.)。结合这些在底物(Notch)或酶(PS)敲除的小鼠中观察到的表型，说明由于Notch功能在成人组织中的重要性，抑制Notch功能的γ-分泌酶抑制剂可以被用作治疗剂(Fortini，M.E.(2002).＂Gamma-secretase-mediated proteolysis incell-surface-receptor signaling.＂Nat Rev Mol Cell Biol 3(9)：673-84.)。由于App敲除的小鼠正常发育而没有明显的表型，Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，R.Hopkins，D.J.Sirinathsinghji，K.A.Stevens，M.W.Conner，H.H.Slunt，S.S.Sisodia，H.Y.Chen et al.(1996).＂Mice deficient for the amyloidprecursor protein gene.＂Ann N Y Acad Sci 777：421-6；Zheng，H.，M.Jiang，M.E.Trumbauer，D.J.Sirinathsinghji，R.Hopkins，D.W.Smith，R.P.Heavens，G.R.Dawson，S.Boyce，M.W.Conner等人(1995).＂beta-amyloid precursorprotein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity.＂Cell 81(4)：525-31，因此综合这些证据表明优选的γ-分泌酶抑制剂选择性抑制APP的γ-分泌酶的加工，而没有抑制Notch的γ-分泌酶加工。
发明概述
在一个较宽的方面，本发明提供了式I化合物：
下式化合物：
Figure A200680045186D00181
      (式I)
其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物，或可药用盐，其中
A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环在可取代的位置任选被下述取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基-C(O)OR’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基或-SO2-NR’R”，其中
每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基，或R’和R”与其相连的原子可形成3-8元环，该环任选包括其它杂原子，如N、O或S；
B-环为杂芳基或杂环烷基环，每个环在可取代的位置任选被下述取代基取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代基团、CN或C0-C1烷基芳基，其中所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-C(O)NR’R”、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR’R”；且
R1、R1a、R2和R2a独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中该链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、芳氧基C1-C6烷基、杂芳氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、羟基或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中每个芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述基取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；
R3和R3a独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、OH或NR’R”；
R1和R1a，或R2和R2a，或R3和R3a一起形成＝O或＝N-OR，其中R为氢、C1-C6烷基、芳基(如苯基)或芳基烷基(如苄基或苯乙基)；或
R1和R1a，或R2和R2a，或R3和R3a与其相连的碳一起形成C3-C6环烷基，其中所述的环烷基的一个碳任选被选自N、O或S的杂原子替代，且其中所述环任选被C1-C6烷基取代；或
R1和R3形成双键。
式I化合物抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成，且因此用于预防易患AD的患者中的阿尔茨海默氏病(AD)和/或治疗患有AD的患者，以进一步抑制它们的病症的恶化。本发明也包括含有式I化合物的药物组合物，和使用这些化合物或组合物治疗认知障碍，包括阿尔茨海默氏病的方法。
本发明也提供了治疗患者或预防患者患有选自阿尔茨海默氏病的疾病或病症的方法，以帮助预防或延迟阿尔茨海默氏病的发作，治疗患有轻度认知损伤(MCI)的患者和预防或延迟将从MCI发展成AD的患者的阿尔茨海默氏病的发作，治疗唐氏综合征，治疗患有Dutch型淀粉样变性的伴随遗传性脑出血，治疗脑淀粉样血管病和预防其潜在后遗症(即单发和再发叶性出血)，治疗其它退行性痴呆，包括混合血管性和退行性源的痴呆、伴随帕金森病的痴呆、伴随进行性核上性麻痹的痴呆、伴随皮质基底退化的痴呆、年龄相关的黄斑变性或弥散性路易斯体型阿尔茨海默氏病，和治疗需要这些治疗的人的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了制备所感兴趣的化合物以及用于制备所感兴趣的化合物的中间体的方法。
发明详述
如上所述，本发明提供了式I化合物。
在另一方面，本发明提供了式2的化合物，即式I化合物，其中
A-环为苯基或萘基，所述基团在可取代的位置任选被下述取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、苯基氧基、苄基氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基、苄基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式3化合物，即式I化合物，其中
B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、吲哚基、嘧啶基或吡啶基，每个基团在可取代的位置任选被下述取代基取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或C0-C1烷基苯基，这些基团任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、-NR’R”、-CO2R’、-CONR’R”、CN或NO2。
在另一方面，本发明提供了式4化合物，即式I化合物，其中
R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、联苯基、苯基C1-C6烷基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基、-CO2R’、-CONR’R’、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基、喹唑啉基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、羟基、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基、-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式4a的化合物，即式I化合物，其中
R2和R2a独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中该链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、噻唑基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、羟基或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式5化合物，即式4化合物，其中
A-环为苯基或萘基，每个基团在可取代的位置任选被下述取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、CN、苯基氧基、苄基氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基；以及
B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、三唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑基、吲哚基、嘧啶基或吡啶基，每个基团在可取代的位置任选被下述取代基取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、苄基或苯基，其中苄基或苯基的环部分任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、-NR’R”、-CO2R’、-CONR’R”、CN或NO2。
在另一方面，本发明提供了式6化合物，即具有下式的式5化合物：
     式6
其中，
R12为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或CN；
R13为H、卤素、任选被-CO2-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、芳氧基、异氰酸基(isocyanato)、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基或苯基；或
R14为H、C1-C4烷基、-SO2-NR’R”或卤素；
其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基；或
R13和R14与其相连的碳形成苯并环(benzo ring)；或
在每种情况下，R10和R11独立地为H、卤素或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被苯基取代，其中所述苯基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2；或
R10、R14与其相连的碳形成苯并环。
在另一方面，本发明提供了式6-1化合物，即式6化合物，其中B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个基团都未被取代。
在另一方面，本发明提供了式6-2化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00222
或
Figure A200680045186D00223
其中R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-3化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00231
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-4化合物，即式6化合物，中B-环具有下式：
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-5化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式6-6化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式6-6a化合物，即式6-3、6-4、6-5或6-6中任一项的化合物，其中R20为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R20为苯基。在另一实施方案中，当R20与碳相连时，R20为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R20为H。
在另一方面，本发明提供了式6-7化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
或
Figure A200680045186D00242
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-8化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00243
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-9化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-10化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00251
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-11化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00252
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式6-11a化合物，即式6-8、6-9或6-10中任一项的化合物，其中R30为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R30为苯基。在另一实施方案中，当R30与碳相连时，R30为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R30为H。
在另一方面，本发明提供了式6-11b化合物，即式6-8、6-9或6-10中任一项的化合物，其中R30为氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基。
在另一方面，本发明提供了式6-12化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
或
在另一方面，本发明提供了式6-13化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00255
在另一方面，本发明提供了式6-14化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00261
在另一方面，本发明提供了式6-15化合物，即式6化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00262
在另一方面，本发明提供了式7化合物，即式6或式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、苯基、联苯基、苯基C1-C6烷基(如苄基或苯乙基)、苯基氧基C1-C6烷基或萘基氧基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式7a化合物，即式7化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中所述链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7b化合物，即式7化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7c化合物，即式7化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中所述卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”或-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式7d化合物，即式7化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7-1化合物，即式6或式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基、喹唑啉基氧基C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-1a化合物，即式7-1化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中所述链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7-1b化合物，即式7-1化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7-1c化合物，即式7-1化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中所述卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”或-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式7-1d化合物，即式7-1化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7-2化合物，即式7-1、7-1a、7-1b、7-1c或7-1d化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-3化合物，即式7-1、7-1a、7-1b、7-1c或7-1d化合物，其中R1为吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基或喹唑啉基氧基C1-C6烷基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-4化合物，即式7-1、7-1a、7-1b、7-1c或7-1d化合物，其中R1为-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-5化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为-CO2R’、-CONR’R”、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1如上述定义，且R2为H。在另一实施方案中，R1如上述定义，且R2为甲基、乙基或环丙基。在另一实施方案中，R1如上述定义，且R2为C1-C4羟基烷基。在另一个实施方案中，R1和R2独立地为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R1和R2独立地为C1-C2羟基烷基。在另一实施方案中，R1为C1-C2羟基烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-6化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为H或C1-C6烷氧基，R2为H或C1-C6烷氧基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1为C1-C6烷氧基，且R2为H或C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2独立地为C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-7化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为任选被一个或多个卤素(如F或Cl)取代的C2-C4链烯基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1和R2相同。在另一个实施方案中，R1和R2均为被两个卤素(如F)取代的C2链烯基。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式7-8化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为C1-C2卤代烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2相同，且为-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3或-CF2CH3。
在另一方面，本发明提供了式7-9化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为苄基或苯乙基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为苄基。
在另一方面，本发明提供了式7-10化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为甲基。在另一实施方案中，两个R1和R2均为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2中的一个为甲基，而另一个为异丙基。在另一实施方案中，两个R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-11化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基或苯基，其中R1的苯基部分任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且R2为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在一方面，本发明提供了式7-12化合物，即式7-11化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，或R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2中仅有一个为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2中仅有一个为乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-13化合物，即式7-11化合物，其中R2为H，且R1为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基，或R1为H，且R2为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在一方面，本发明提供了式7-14化合物，即式7-11化合物，其中R2为H，且R1为被1个或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式7-15化合物，即式7-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-16化合物，即式7-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在另一方面，本发明提供了式7-17化合物，即式7-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1个或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式7-18化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1和R2独立地为H或-CO2-C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1为-CO2-C1-C2烷基，且R2为H。在另一实施方案中，R1为-CO2-Et，且R2为H。在另一实施方案中，R1为H，且R2为CO2-C1-C2烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式7-19化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1和R3形成双键，且R1a和R3a均为H。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R2为-CO2-Et。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式7-20化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、C3-C6环烷基或噻吩基，R2为H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式7-21化合物，即式7-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-22化合物，即式7-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-23化合物，即式7-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在另一实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式7-24化合物，即式7-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-25化合物，即式7-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-26化合物，即式7-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式7-27化合物，即式7-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-28化合物，即式7-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-29化合物，即式7-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1和R2中的一个为C3环烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式7-30化合物，即式7-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-31化合物，即式7-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-32化合物，即式7-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式7-33化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R1为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R1为甲基或乙基时，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式7-34化合物，即式7-33化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为噻唑基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为噻唑基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-35化合物，即式7-33化合物，其中R2为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式7-36化合物，即式7-33化合物，其中R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式7-37化合物，即式7-33化合物，其中R2为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-38化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R2和R2a一起形成氧代基团。
在另一方面，本发明提供了式7-39化合物，即式7-38化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基，且R1a为H。
在另一方面，本发明提供了式7-40化合物，即式7-38化合物，其中R1为H、甲基或乙基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-41化合物，即式7-38化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1为C3环烷基。在另一实施方案中，R1为C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式7-42化合物，即式7-38化合物，其中R1为-C1-C2烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H、甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-43化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R3为NR’R”、OH、卤素，R3a为H或卤素；或R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基。R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-44化合物，即式7-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1为R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式7-45化合物，即式7-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为H、甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；且R2为H、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为H，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为H，且R2为噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7-46化合物，即式7-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-47化合物，即式7-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7-48化合物，即式7-43化合物，其中R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R2为甲基。在另一方面，R2为乙基。在另一方面，R2为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式7-49化合物，即式7-43化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基。在另一方面，R1为乙基。在另一方面，R1为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式7-50化合物，即式7-43化合物，其中R3为卤素；R3a为H或卤素；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基和R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R3和R3a相同。当R3和R3a相同时，它们可以都可为F。
在另一方面，本发明提供了式7-51化合物，即式7-43化合物，其中R3为OH；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式7-52化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基；R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基(甲基、乙基)或C3-C6环烷基；R2为H、C1-C4烷基(甲基、乙基、异丙基)、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-53化合物，即式7-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式7-54化合物，即式7-53化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-55化合物，即式7-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式7-56化合物，即式7-55化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-57化合物，即式7-52化合物，其中R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式7-58化合物，即式7-53或7-55化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式7-59化合物，即式7-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式7-60化合物，即式7-59化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-61化合物，即式7-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式7-62化合物，即式7-61化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-63化合物，即式7-59或7-61化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式7-64化合物，即式7-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式7-65化合物，即式7-64化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式7-66化合物，即式7-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式7-67化合物，即式7-66化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-68化合物，即式7-64或7-66化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式7-69化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R2为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R2为甲基或乙基时，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式7-70化合物，即式7-69化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式7-71化合物，即式7-69化合物，其中R1为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式7-72化合物，即式7-69化合物，其中R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式7-73化合物，即式7-69化合物，其中R1为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为乙基。
在另一方面，本发明提供了式7-74化合物，即式6-1、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-6a、6-7、6-8、6-9、6-10、6-11、6-11a、6-11b、6-12、6-13、6-14或6-15中任一项的化合物，其中R1为-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；R2为H或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；且R1a、R2、R3和R3a为H；其中R’和R”独立地为H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R1和R2均为-CH2-OC(O)NR’R”。在另一实施方案中，R’和R”均为H、甲基或乙基。在另一实施方案中，R’和R”中至少一个为异丙基。
在另一方面，本发明提供了式8化合物，即式7至式7-74(包括)中任一项的化合物，其中R10、R11、R12、R13和R14彼此独立地为H、卤素、CF3、CHF2或甲基。
在另一方面，本发明提供了式8-1化合物，即式8化合物，其中R12和R14独立地为H、卤素或甲基。
在另一方面，本发明提供了式8-2化合物，即式8化合物，其中R13为H、卤素(在一方面，F或Cl)、任选被-CO2-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3或CN。
在另一方面，本发明提供了式8-3化合物，即式8化合物，其中R13为苯基氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基。
在另一方面，本发明提供了式8-4化合物，即式8化合物，其中R13为-NR’R”。
在另一方面，本发明提供了式8-5化合物，即式8、8-1、8-2或8-5化合物，其中R13为氯。
在另一方面，本发明提供了式8-6化合物，即式8、8-1、8-2或8-5化合物，其中R13为氟。
在另一方面，本发明提供了式8-7化合物，即式8、8-1、8-2或8-5化合物，其中R13为CF3。
在另一方面，本发明提供了式8-8化合物，即式8、8-1、8-2或8-5化合物，其中R13为OCF3。
在另一方面，本发明提供了式8-9化合物，即式8、8-2、8-3、8-4、8-5、8-6、8-7或8-8中任一项的化合物，其中R12、R14、R10和R11为H。
在另一方面，本发明提供了式9化合物，即式4化合物，其中A-环为C3-C8环烷基，其在可取代的位置任选被下述基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基；且B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个基团在可取代的位置任选被下述基团取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或苯基。
在另一方面，本发明提供了式10化合物，即式9化合物，具有下式：
Figure A200680045186D00411
(式10)
环烷基在可取代的位置任选被下述基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、苯基氧基、苄基氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式10-1化合物，即式10化合物，其中B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个这些基团未被取代。
在另一方面，本发明提供了式10-2化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00412
或
Figure A200680045186D00413
其中R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式10-3化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式10-4化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00421
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式10-5化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式10-6化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00423
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式10-6a化合物，即式10-3、10-4、10-5或10-6中任一项的化合物，其中R20为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R20为苯基。在另一实施方案中，当R20与碳相连时，R20为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R20为H。
在另一方面，本发明提供了式10-7化合物，即式10化合物。其中B-环具有下式：
或
Figure A200680045186D00432
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式10-8化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00433
在另一方面，本发明提供了式10-9化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00434
在另一方面，本发明提供了式10-10化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00435
在另一方面，本发明提供了式10-11化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00436
在另一方面，本发明提供了式10-11a化合物，即式10-8、10-9或10-10中任一项的化合物，其中R30为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R30为苯基。在另一实施方案中，当R30与碳相连时，R30为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R30为H。
在另一方面，本发明提供了式10-11b化合物，即式10-8、10-9或10-10中任一项的化合物，其中R30为氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基。
在另一方面，本发明提供了式10-12化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00441
或
Figure A200680045186D00442
在另一方面，本发明提供了式10-13化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00443
在另一方面，本发明提供了式10-14化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00444
在另一方面，本发明提供了式10-15化合物，即式10化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00445
在另一方面，本发明提供了式11化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14、10-15化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、苯基、联苯基、苯基C1-C6烷基(如苄基或苯乙基)、苯基氧基C1-C6烷基或萘基氧基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式11a化合物，即式11化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11b化合物，即式11化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11c化合物，即式11化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”或-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式11d化合物，即式11化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11-1化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基、喹唑啉基氧基C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-1a化合物，即式11-1化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中该链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11-1b化合物，即式11-1化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11-1c化合物，即式11-1化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”或-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式11-1d化合物，即式11-1化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11-2化合物，即式11-1、11-1a、11-1b、11-1c或11-1d化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a为R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-3化合物，即式11-1、11-1a、11-1b、11-1c或11-1d化合物，其中R1为吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基或喹唑啉基氧基C1-C6烷基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-4化合物，即式11-1、11-1a、11-1b、11-1c或11-1d化合物，其中R1为-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-5化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1为-CO2R’、-CONR’R”、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1如上述定义，其R2为H。在另一实施方案中，R1如上述定义，且R2为甲基、乙基或环丙基。在另一实施方案中，R1如上述定义且，R2为C1-C4羟基烷基。在另一个实施方案中，R1和R2独立地为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R1和R2独立地为C1-C2羟基烷基。在另一实施方案中，R1为C1-C2羟基烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-6化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1为H或C1-C6烷氧基，R2为H或C1-C6烷氧基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1为C1-C6烷氧基，且R2为H或C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2独立地为C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-7化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为任选被一个或多个卤素(如F或Cl)取代的C2-C4链烯基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1和R2相同。在另一个实施方案中，R1和R2均为被2个卤素(如F)取代的C2链烯基。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式11-8化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为C1-C2卤代烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2相同，且为-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3或-CF2CH3。
在另一方面，本发明提供了式11-9化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为苄基或苯乙基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为苄基。
在另一方面，本发明提供了式11-10化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为甲基。在另一实施方案中，R1和R2均为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2中的一个为甲基，而另一个为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-11化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基或苯基，其中R1的苯基部分任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且R2为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在一方面，本发明提供了式11-12化合物，即式11-11化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，或R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2仅有一个为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2仅有一个为乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-13化合物，即式11-11化合物，其中R2为H，且R1为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基，或R1为H，且R2为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在一方面，本发明提供了式11-14化合物，即式11-11化合物，其中R2为H，且R1为被1个或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式11-15化合物，即式11-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-16化合物，即式11-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在另一方面，本发明提供了式11-17化合物，即式11-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1个或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式11-18化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1和R2独立地为H或-CO2-C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1为-CO2-C1-C2烷基，且R2为H。在另一实施方案中，R1为-CO2-Et，且R2为H。在另一实施方案中，R1为H，且R2为-CO2-C1-C2烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式11-19化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1和R3形成双键，且R1a和R3a均为H。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R2为-CO2-Et。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式11-20化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、C3-C6环烷基或噻吩基，R2为H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式11-21化合物，即式11-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-22化合物，即式11-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-23化合物，即式11-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在另一实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式11-24化合物，即式11-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-25化合物，即式11-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-26化合物，即式11-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式11-27化合物，即式11-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-28化合物，即式11-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-29化合物，即式11-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1和R2中的一个为C3环烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式11-30化合物，即式11-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-31化合物，即式11-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-32化合物，即式11-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式11-33化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R1为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R1为甲基或乙基时，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式11-34化合物，即式11-33化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为噻唑基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为噻唑基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-35化合物，即式11-33化合物，其中R2为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式11-36化合物，即式11-33化合物，其中R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式11-37化合物，即式11-33化合物，其中R2为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-38化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R2和R2a一起形成氧代基团。
在另一方面，本发明提供了式11-39化合物，即式11-38化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基，且R1a为H。
在另一方面，本发明提供了式11-40化合物，即式11-38化合物，其中R1为H、甲基或乙基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-41化合物，即式11-38化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1为C3环烷基。在另一实施方案中，R1为C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式11-42化合物，即式11-38化合物，其中R1为-C1-C2烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H、甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-43化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R3为NR’R”、OH、卤素，R3a为H或卤素；或R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基。R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-44化合物，即式11-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式11-45化合物，即式11-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为H、甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；且R2为H、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为H，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为H，且R2为噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11-46化合物，即式11-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-47化合物，即式11-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11-48化合物，即式11-43化合物，其中R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R2为甲基。在另一方面，R2为乙基。在另一方面，R2为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式11-49化合物，即式11-43化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基。在另一方面，R1为乙基。在另一方面，R1为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式11-50化合物，即式11-43化合物，其中R3为卤素；R3a为H或卤素；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R3和R3a相同。当R3和R3a相同时，它们可均为F。
在另一方面，本发明提供了式11-51化合物，即式11-43化合物，其中R3为OH；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式11-52化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基；R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基(甲基、乙基)或C3-C6环烷基；R2为H、C1-C4烷基(甲基、乙基、异丙基)、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-53化合物，即式11-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式11-54化合物，即式11-53化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-55化合物，即式11-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式11-56化合物，即式11-55化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-57化合物，即式11-52化合物，其中R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式11-58化合物，即式11-53或11-55化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式11-59化合物，即式11-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式11-60化合物，即式11-59化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-61化合物，即式11-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式11-62化合物，即式11-61化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-63化合物，即式11-59或11-61化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不是H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式11-64化合物，即式11-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式11-65化合物，即式11-64化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式11-66化合物，即式11-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1和H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式11-67化合物，即式11-66化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-68化合物，即式11-64或11-66化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式11-69化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R2为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R2为甲基或乙基时，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式11-70化合物，即式11-69化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式11-71化合物，即式11-69化合物，其中R1为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式11-72化合物，即式11-69化合物，其中R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式11-73化合物，即式11-69化合物，其中R1为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为乙基。
在另一方面，本发明提供了式11-74化合物，即式10、10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-6a、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-11a、10-11b、10-12、10-13、10-14或10-15中任一项的化合物，其中R1为-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；R2为H或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；且R1a、R2、R3和R3a为H；其中R’和R”独立地为H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R1和R2均为-CH2-OC(O)NR’R”。在另一实施方案中，R’和R”均为H、甲基或乙基。在另一实施方案中，R’和R”中至少一个为异丙基。
在另一方面，本发明提供了式11-75化合物，即式10至式10-15(包括)中任一项或式11至式11-74(包括)中任一项的化合物，其中C3-C8环烷基为环丙基。
在另一方面，本发明提供了式11-76化合物，即式10至式10-15(包括)中任一项或式11至式11-74(包括)中任一项的化合物，其中C3-C8环烷基为环丁基。
在另一方面，本发明提供了式11-77化合物，即式10至式10-15(包括)中任一项或式11至式11-74(包括)中任一项的化合物，其中C3-C8环烷基为环戊基。
在另一方面，本发明提供了式11-78化合物，即式10至式10-15(包括)中任一项或式11至式11-74(包括)中任一项的化合物，其中C3-C8环烷基为环己基。
在另一方面，本发明提供了式11-79化合物，即式10至式10-15(包括)中任一项或式11至式11-74(包括)中任一项的化合物，其中C3-C8环烷基为环庚基。
在另一方面，本发明提供了式11-80化合物，即式10至式10-15(包括)中任一项或式11至式11-74(包括)中任一项的化合物，其中C3-C8环烷基为环辛基。
在另一方面，本发明提供了式12化合物，即式4化合物，其中
A-环为杂芳基，其在可取代的位置任选被下述基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、杂芳基、芳基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基；且
B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个基团在可取代的位置任选被下述基团取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或苯基。
在另一方面，本发明提供了式13化合物，即式12化合物，具有下式：
Figure A200680045186D00591
(式13)
其中
所述杂芳基在可取代的位置任选被下述基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式13-1化合物，即式13化合物，其中B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个基团未被取代。
在另一方面，本发明提供了式13-2化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00601
或
Figure A200680045186D00602
其中R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式13-3化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00603
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式13-4化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式13-5化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00605
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式13-6化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00611
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式13-6a化合物，即式13-3、13-4、13-5或13-6中任一项的化合物，其中R20为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R20为苯基。在另一实施方案中，当R20与碳相连时，R20为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R20为H。
在另一方面，本发明提供了式13-7化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00612
或
Figure A200680045186D00613
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式13-8化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00614
在另一方面，本发明提供了式13-9化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式13-10化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00622
在另一方面，本发明提供了式13-11化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00623
在另一方面，本发明提供了13-11a化合物，即式13-8、13-9或13-10中任一项的化合物，其中R30为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R30为苯基。在另一实施方案中，当R30与碳相连时，R30为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R30为H。
在另一方面，本发明提供了式13-11b化合物，即式13-8、13-9或13-10中任一项的化合物，其中R30为氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基。
在另一方面，本发明提供了式13-12化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00624
或
Figure A200680045186D00625
在另一方面，本发明提供了式13-13化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00631
在另一方面，本发明提供了式13-14化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式13-15化合物，即式13化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00633
在另一方面，本发明提供了式14化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、苯基、联苯基、苯基C1-C6烷基(如苄基或苯乙基)、苯基氧基C1-C6烷基或萘基氧基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式14a化合物，即式14化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中该链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14b化合物，即式14化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14c化合物，即式14化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式14d化合物，即式14化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14-1化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基、喹唑啉基氧基C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-1a化合物，即式14-1化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中该链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14-1b化合物，即式14-1化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14-1c化合物，即式14-1化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式14-1d化合物，即式14-1化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14-2化合物，即式14-1、14-1a、14-1b、14-1c或14-1d中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-3化合物，即式14-1、14-1a、14-1b、14-1c或14-1d中任一项的化合物，其中R1为吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基或喹唑啉基氧基C1-C6烷基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-4化合物，即式14-1、14-1a、14-1b、14-1c或14-1d中任一项的化合物，其中R1为-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-5化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为-CO2R’、-CONR’R”、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1如上述定义，且R2为H。在另一实施方案中，R1如上述定义，且R2为甲基、乙基或环丙基。在另一实施方案中，R1如上述定义，且R2为C1-C4羟基烷基。在另一个实施方案中，R1和R2独立地为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R1和R2独立地为C1-C2羟基烷基。在另一实施方案中，R1为C1-C2羟基烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-6化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为H或C1-C6烷氧基，R2为H或C1-C6烷氧基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1为C1-C6烷氧基，且R2为H或C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2独立地为C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-7化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为任选被一个或多个卤素(如F或Cl)取代的C2-C4链烯基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1和R2相同。在另一个实施方案中，R1和R2均为被2个卤素(如F)取代的C2链烯基。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式14-8化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为C1-C2卤代烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2相同，且为-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3或-CF2CH3。
在另一方面，本发明提供了式14-9化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为苄基或苯乙基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为苄基。
在另一方面，本发明提供了式14-10化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为甲基。在另一实施方案中，R1和R2均为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2中的一个为甲基，而另一个为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-11化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基或苯基，其中R1的苯基部分任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且R2为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在一方面，本发明提供了式14-12化合物，即式14-11化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，或R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2中仅有一个为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2中仅有一个为乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-13化合物，即式14-11化合物，其中R2为H，且R1为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基，或R1为H，且R2为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在一方面，本发明提供了式14-14化合物，即式14-11化合物，其中R2为H，且R1为被1个或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式14-15化合物，即式14-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-16化合物，即式14-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1个或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在另一方面，本发明提供了式14-17化合物，即式14-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1个或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式14-18化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1和R2独立地为H或-CO2-C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1为-CO2-C1-C2烷基，且R2为H。在另一实施方案中，R1为-CO2-Et，且R2为H。在另一实施方案中，R1为H，且R2为-CO2-C1-C2烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式14-19化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1和R3形成双键，且R1a和R3a均为H。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R2为-CO2-Et。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式14-20化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、C3-C6环烷基或噻吩基，R2为H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式14-21化合物，即式14-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-22化合物，即式14-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-23化合物，即式14-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在另一实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式14-24化合物，即式14-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-25化合物，即式14-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-26化合物，即式14-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式14-27化合物，即式14-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-28化合物，即式14-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-29化合物，即式14-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1和R2为C3环烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式14-30化合物，即式14-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-31化合物，即式14-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-32化合物，即式14-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式14-33化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R1为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R1为甲基或乙基时，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式14-34化合物，即式14-33化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为噻唑基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为噻唑基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-35化合物，即式14-33化合物，其中R2为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式14-36化合物，即式14-33化合物，其中R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式14-37化合物，即式14-33化合物，其中R2为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-38化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R2和R2a一起形成氧代基团。
在另一方面，本发明提供了式14-39化合物，即式14-38化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基，且R1a为H。
在另一方面，本发明提供了式14-40化合物，即式14-38化合物，其中R1为H、甲基或乙基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-41化合物，即式14-38化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1为C3环烷基。在另一实施方案中，R1为C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式14-42化合物，即式14-38化合物，其中，R1为-C1-C2烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H、甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-43化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R3为NR’R”、OH、卤素，R3a为H或卤素；或R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基。R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-44化合物，即式14-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式14-45化合物，即式14-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为H、甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；且R2为H、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为H，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为H，且R2为噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14-46化合物，即式14-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-47化合物，即式14-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14-48化合物，即式14-43化合物，其中R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R2为甲基。在另一方面，R2为乙基。在另一方面，R2为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式14-49化合物，即式14-43化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基。在另一方面，R1为乙基。在另一方面，R1为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式14-50化合物，即式14-43化合物，其中R3为卤素；R3a为H或卤素；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R3和R3a相同。当R3和R3a相同时，它们可均为F。
在另一方面，本发明提供了式14-51化合物，即式14-43化合物，其中R3为OH；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式14-52化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基；R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基(甲基、乙基)或C3-C6环烷基；R2为H、C1-C4烷基(甲基、乙基、异丙基)、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-53化合物，即式14-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式14-54化合物，即式14-53化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-55化合物，即式14-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式14-56化合物、即式14-55化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-57化合物，即式14-52化合物，其中R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式14-58化合物，即式14-53或14-55化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式14-59化合物，即式14-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式14-60化合物，即式14-59化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-61化合物，即式14-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式14-62化合物，即式14-61化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-63化合物，即式14-59或14-61化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式14-64化合物，即式14-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式14-65化合物，即式14-64化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式14-66化合物，即式14-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式14-67化合物，即式14-66化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-68化合物，即式14-64或14-66化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式14-69化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R2为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R2为甲基或乙基时，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式14-70化合物，即式14-69化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式14-71化合物，即式14-69化合物，其中R1为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式14-72化合物，即式14-69化合物，其中R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式14-73化合物，即式14-69化合物，其中R1为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为乙基。
在另一方面，本发明提供了式14-74化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中R1为-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；R2为H或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；且R1a、R2、R3和R3a为H；其中R’和R”独立地为H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R1和R2均为-CH2-OC(O)NR’R”。在另一实施方案中，R’和R”均为H、甲基或乙基。在另一实施方案中，R’和R”至少一个为异丙基。
在另一方面，本发明提供了式14-75化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，且其中所述杂芳基为任选被1或2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、氨基或单或二(C1-C4烷基)氨基。
在另一方面，本发明提供了式14-76化合物，即式14-75化合物，其中所述吡啶基被下述基团中的一个取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、氨基、或单或二(C1-C4烷基)氨基。
在另一方面，本发明提供了式14-77化合物，即式14-76化合物，其中所述吡啶基在4位上被取代。
在另一方面，本发明提供了式14-78化合物，即式14-77化合物，其中所述吡啶基被一个取代基取代，所述取代基为卤素(优选为氯)。
在另一方面，本发明提供了式14-79化合物，即式14-78化合物，其中所述杂芳基具有下述结构：
Figure A200680045186D00771
在另一方面，本发明提供了式14-80化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中所述杂芳基为未取代的吡啶基。在一个实施方案中，所述吡啶基为吡啶-2-基。在另一实施方案中，所述吡啶基为吡啶-3-基。在另一实施方案中，所述吡啶基为吡啶-4-基。
在另一方面，本发明提供了式14-81化合物，即式13、13-1、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-6a、13-7、13-8、13-9、13-10、13-11、13-11a、13-11b、13-12、13-13、13-14或13-15中任一项的化合物，其中所述杂芳基为任选被1或2个取代基取代的噻吩基，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、氨基、或单或二(C1-C4烷基)氨基。
在另一方面，本发明提供了式14-82化合物，即式14-81化合物，其中所述噻吩基被一个取代基取代，所述取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、氨基、或单或二(C1-C4烷基)氨基。
在另一方面，本发明提供了式14-83化合物，即式14-82化合物，其中所述噻吩基被一个卤素(优选为Cl)取代。
在另一方面，本发明提供了式14-84化合物，即式14-83化合物，其中所述噻吩基具有下述结构：
或
在另一方面，本发明提供了式14-85化合物，即式14-81化合物，其中所述噻吩基未被取代。
在另一方面，本发明提供了式14-86化合物，即式14-85化合物，其中所述噻吩基具有下述结构：
Figure A200680045186D00783
或
Figure A200680045186D00784
在另一方面，本发明提供了式15化合物，即式4化合物，其中
A-环为杂环烷基，其在可取代的位置任选被下述基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、杂芳基、芳基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基；且
B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个基团在可取代的位置任选被下述基团取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或苯基。
在另一方面，本发明提供了式16化合物，即式4或式15化合物，其中
(式16)
其中
杂环烷基在可取代的位置任选被下述基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式16-1化合物，即式16化合物，其中B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个基团未被取代。
在另一方面，本发明提供了式16-2化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
或
Figure A200680045186D00793
其中R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式16-3化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00794
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式16-4化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00801
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式16-5化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00802
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式16-6化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00803
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式16-6a化合物，即式16-3、16-4、16-5或16-6中任一项的化合物，其中R20为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R20为苯基。在另一实施方案中，当R20与碳相连时，R20为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R20为H。
在另一方面，本发明提供了式16-7化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
或
Figure A200680045186D00812
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式16-8化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00813
在另一方面，本发明提供了式16-9化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00814
在另一方面，本发明提供了式16-10化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式16-11化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式16-11a化合物，即式16-8、16-9或16-10中任一项的化合物，其中R30为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R30为苯基。在另一实施方案中，当R30与碳相连时，R30为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R30为H。
在另一方面，本发明提供了式16-11b化合物，即式16-8、16-9或16-10中任一项的化合物，其中R30为氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基。
在另一方面，本发明提供了式16-12化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00821
或
Figure A200680045186D00822
在另一方面，本发明提供了式16-13化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00823
在另一方面，本发明提供了式16-14化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式16-15化合物，即式16化合物，其中B-环具有下式：
在另一方面，本发明提供了式17化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、苯基、联苯基、苯基C1-C6烷基(如苄基或苯乙基)、苯基氧基C1-C6烷基或萘基氧基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式17a化合物，即式17化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中该链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17b化合物，即式17化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17c化合物，即式17化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式17d化合物，即式17化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17-1化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基、喹唑啉基氧基C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-1a化合物，即式17-1化合物，其中R2为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中该链烯基为任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基C1-C6烷基、萘基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17-1b化合物，即式17-1化合物，其中R2为氢、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基氧基C1-C6烷基、嘧啶基氧基C1-C6烷基、噻吩基氧基C1-C6烷基、吡咯基氧基C1-C6烷基、或噻唑基氧基C1-C6烷基、或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17-1c化合物，即式17-1化合物，其中R2为氢、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中该卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-1d化合物，即式17-1化合物，其中R2为氢或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中所述杂环烷基为哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，其中杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17-2化合物，即式17-1、17-1a、17-1b、17-1c或17-1d化合物，其中R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基或喹唑啉基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-3化合物，即式17-1、17-1a、17-1b、17-1c或17-1d化合物，其中R1为吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基或喹唑啉基氧基C1-C6烷基，其中每个杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-4化合物，即式17-1、17-1a、17-1b、17-1c或17-1d化合物，其中R1为-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-5化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1为-CO2R’、-CONR’R”、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1如上述定义，且R2为H。在另一实施方案中，R1如上述定义，且R2为甲基、乙基或环丙基。在另一实施方案中，R1如上述定义，且R2为C1-C4羟基烷基。在另一个实施方案中，R1和R2独立地为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R1和R2独立地为C1-C2羟基烷基。在另一实施方案中，R1为C1-C2羟基烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-6化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1为H或C1-C6烷氧基，R2为H或C1-C6烷氧基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1为C1-C6烷氧基，且R2为H或C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2独立地为C1-C6烷氧基。在另一方面，R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-7化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为任选被一个或多个卤素(如F或Cl)取代的C2-C4链烯基，且R1a和R2a均为H。在一个实施方案中，R1和R2相同。在另一个实施方案中，R1和R2均为被2个卤素(如F)取代的C2链烯基。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式17-8化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为C1-C2卤代烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2相同，且为-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、CF3或-CF2CH3。
在另一方面，本发明提供了式17-9化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为苄基或苯乙基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为苄基。
在另一方面，本发明提供了式17-10化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1和R2均为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1和R2均为甲基。在另一实施方案中，R1和R2均为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2中的一个为甲基，而另一个为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-11化合物，即式16、16-116-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、苄基、苯乙基或苯基，其中R1的苯基部分任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且R2为H或C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在一方面，本发明提供了式17-12化合物，即式17-11化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，或R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2中仅有一个为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2仅有一个为乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-13化合物，即式17-11化合物，其中R2为H，且R1为被1或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基，或R1为H，且R2为被1或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在一方面，本发明提供了式17-14化合物，即式17-11化合物，其中R2为H，且R1为被1或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式17-15化合物，即式17-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2均为乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-16化合物，即式17-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1或2个卤素(如F或Cl)取代的苯基。
在另一方面，本发明提供了式17-17化合物，即式17-11化合物，其中R2为甲基或乙基，且R1为被1或2个取代基取代的苄基，所述取代基独立地为卤素(如F或Cl)、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在另一方面，本发明提供了式17-18化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1和R2独立地为H或-CO2-C1-C4烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。在一个实施方案中，R1为-CO2-C1-C2烷基，且R2为H。在另一实施方案中，R1为-CO2-Et，且R2为H。在另一实施方案中，R1为H，且R2为-CO2-C1-C2烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式17-19化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1和R3形成双键，且R1a和R3a均为H。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为-CO2-C1-C4烷基。在另一实施方案中，R2为-CO2-Et。在另一实施方案中，R2为甲基或乙基。在另一个实施方案中，R2为噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式17-20化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、C3-C6环烷基或噻吩基，R2为H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，且R1a和R2a均为H。R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式17-21化合物，即式17-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-22化合物，即式17-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-23化合物，即式17-20化合物，其中R1为吡啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在另一实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-24化合物，即式17-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-25化合物，即式17-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-26化合物，即式17-20化合物，其中R1为嘧啶基，且R2为C3、C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-27化合物，即式17-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-28化合物，即式17-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-29化合物，即式17-20化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1和R2中仅有一个为C3环烷基。在另一实施方案中，R1和R2均为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-30化合物，即式17-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-31化合物，即式17-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-32化合物，即式17-20化合物，其中R1为噻吩基，且R2为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R2为C3环烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-33化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R1为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R1为甲基或乙基时，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式17-34化合物，即式17-33化合物，其中R2为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为噻唑基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为噻唑基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为吡啶基，且R1为甲基或乙基。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为H。在另一实施方案中，R2为嘧啶基，且R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-35化合物，即式17-33化合物，其中R2为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式17-36化合物，即式17-33化合物，其中R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式17-37化合物，即式17-33化合物，其中R2为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-38化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R2和R2a一起形成氧代基团。
在另一方面，本发明提供了式17-39化合物，即式17-38化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基，且R1a为H。
在另一方面，本发明提供了式17-40化合物，即式17-38化合物，其中R1为H、甲基或乙基。在一个实施方案中，R1为H。在另一实施方案中，R1为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-41化合物，即式17-38化合物，其中R1为C3、C5或C6环烷基。在一个实施方案中，R1为C3环烷基。在另一实施方案中，R1为C5或C6环烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-42化合物，即式17-38化合物，其中R1为-C1-C2烷基-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H、甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-43化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R3为NR’R”、OH、卤素，R3a为H或卤素；或R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基。R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-44化合物，即式17-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式17-45化合物，即式17-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为H、甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)；且R2为H、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为H，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为H，且R2为噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R2为噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17-46化合物，即式17-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；且R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-47化合物，即式17-43化合物，其中R3为NR’R”；R3a为H；R1为吡啶基或嘧啶基；且R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17-48化合物，即式17-43化合物，其中R1为H，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R2为甲基。在另一方面，R2为乙基。在另一方面，R2为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式17-49化合物，即式17-43化合物，其中R2为H，且R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基。在另一方面，R1为乙基。在另一方面，R1为丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式17-50化合物，即式17-43化合物，其中R3为卤素；R3a为H或卤素；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R3和R3a相同。当R3和R3a相同时，它们可以均为F。
在另一方面，本发明提供了式17-51化合物，即式17-43化合物，其中R3为OH；R3a为H；且R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在一个实施方案中，R1和R2相同，且彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且它们彼此之间为反式。在另一个实施方案中，R1为甲基或乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为甲基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为顺式。在另一方面，R1为乙基，且R2为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)，且R1和R2彼此之间为反式。
在另一方面，本发明提供了式17-52化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团、＝N-OH或＝N-O-C1-C4烷基；R1为H、吡啶基、嘧啶基、C1-C4烷基(甲基、乙基)或C3-C6环烷基；R2为H、C1-C4烷基(甲基、乙基、异丙基)、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基；且R1a和R2a均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-53化合物，即式17-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式17-54化合物，即式17-53化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-55化合物，即式17-52化合物，其中R3和R3a一起形成氧代基团；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式17-56化合物，即式17-55化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-57化合物，即式17-52化合物，其中R1和R2均为H。
在另一方面，本发明提供了式17-58化合物，即式17-53或17-55化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式17-59化合物，即式17-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式17-60化合物，即式17-59化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，其R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-61化合物，即式17-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-OH；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式17-62化合物，即式17-61化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-63化合物，即式17-59或17-61化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式17-64化合物，即式17-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1为C3-C6环烷基、吡啶基或嘧啶基。
在另一方面，本发明提供了式17-65化合物，即式17-64化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为H。
在另一方面，本发明提供了式17-66化合物，即式17-52化合物，其中R3和R3a一起形成＝N-O-C1-C4烷基；且R1为H或C1-C4烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式17-67化合物，即式17-66化合物，其中R2为H、C1-C4烷基。在一个实施方案中，R2为甲基。在另一实施方案中，R2为乙基。在另一实施方案中，R2为异丙基。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1为C1-C4烷基时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1和R2相同，且为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-68化合物，即式17-64或17-66化合物，其中R2为嘧啶基、吡啶基、噻唑基或咪唑基。在一个实施方案中，R2为嘧啶基或吡啶基。在另一实施方案中，R2为噻唑基或咪唑基。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为顺式。在另一实施方案中，当R1不为H时，则R1和R2彼此之间为反式。在另一实施方案中，R1为嘧啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为吡啶基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。在另一个实施方案中，R1为环丙基，且R2为嘧啶基或吡啶基。
在另一方面，本发明提供了式17-69化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R2为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。当R2为甲基或乙基，R1和R2彼此之间可以为顺式或反式。
在另一方面，本发明提供了式17-70化合物，即式17-69化合物，其中R1为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并咪唑基或咪唑基。
在另一方面，本发明提供了式17-71化合物，即式17-69化合物，其中R1为-CO2-Me或-CO2-Et。
在另一方面，本发明提供了式17-72化合物，即式17-69化合物，其中R1为甲基、乙基或丙基(正丙基或异丙基)。
在另一方面，本发明提供了式17-73化合物，即式17-69化合物，其中R1为-CH2-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立地为H或C1-C2烷基。在一个实施方案中，R2为H。在另一实施方案中，R2为乙基。
在另一方面，本发明提供了式17-74化合物，即式16、16-1、16-2、16-3、16-4、16-5、16-6、16-6a、16-7、16-8、16-9、16-10、16-11、16-11a、16-11b、16-12、16-13、16-14或16-15中任一项的化合物，其中R1为-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；R2为H或-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”；且R1a、R2、R3和R3a为H；其中R’和R”独立地为H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R1和R2均为-CH2-OC(O)NR’R”。在另一实施方案中，R’和R”均为H、甲基或乙基。在另一实施方案中，R’和R”中至少一个为异丙基。
在另一方面，本发明提供了式17-75化合物，即式16至式16-15(包括)中任一项或式17至式17-74(包括)中任一项的化合物，其中所述杂环烷基为任选被一个或多个取代基取代的吗啉基，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-75a化合物，即式17-75化合物，其中所述吗啉基不通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-75b化合物，即式17-75化合物，其中所述吗啉基通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-76化合物，即式16至式16-15(包括)中任一项或式17至式17-74(包括)中任一项的化合物，其中所述杂环烷基为任选被一个或多个取代基取代的硫吗啉基，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-76a化合物，即式17-76化合物，其中所述硫吗啉基不通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-76b化合物，即式17-76化合物，其中所述硫吗啉基通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-77化合物，即式16至式16-15(包括)中任一项或式17至式17-74(包括)中任一项的化合物，其中所述杂环烷基为任选被一个或多个取代基取代的硫吗啉基S，S-二氧化物，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-77a化合物，即式17-77化合物，其中所述硫吗啉基不通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-77b化合物，即式17-77化合物，其中所述硫吗啉基通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-78化合物，即式16至式16-15(包括)中任一项或式17至式17-74(包括)中任一项的化合物，其中所述杂环烷基为任选被一个或多个取代基取代的哌啶基，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-78a化合物，即式17-78化合物，其中所述硫吗啉基不通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-78b化合物，即式17-78化合物，其中所述硫吗啉基通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-79化合物，即式16至式16-15(包括)中任一项或式17至式17-74(包括)中任一项的化合物，其中所述杂环烷基为任选被一个或多个取代基取代的哌嗪基，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
在另一方面，本发明提供了式17-79a化合物，即式17-79化合物，其中所述硫吗啉基不通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式17-79b化合物，即式17-79化合物，其中所述硫吗啉基通过环氮与SO2基团的硫相连。
在另一方面，本发明提供了式18化合物，即式1或2的化合物，其中R1为苯基、苄基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基、-CO2R’、-CONR’R”、甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基，
Figure A200680045186D00981
或
Figure A200680045186D00982
其中，在每种情况中，Het独立地为哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；
Ph为苯基；
Py为吡啶基；
B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、嘧啶基或吡啶基，每个基团在可取代的位置任选被下述基团取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或苯基；
R8＝H或C1-C6烷基(如甲基)；
R2＝甲基、乙基、异丙基、乙烯基或烯丙基；且
R’＝H或甲基。
在另一方面，本发明提供了式18-1化合物，即式18化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00991
或
Figure A200680045186D00992
其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式18-2化合物，即式18-1化合物，其中R20为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R20为苯基。在另一实施方案中，R20为H。在另一实施方案中，R20为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提供了式18-3化合物，即式18化合物，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186D00993
或
Figure A200680045186D00994
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
在另一方面，本发明提供了式18-4化合物，即式18-3化合物，其中R30为H或C1-C6烷基。在另一实施方案中，R30为苯基。在另一实施方案中，当R30与碳相连时，R30为C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。在另一实施方案中，R30为H。
在另一方面，本发明提供了式18-5化合物，即式18-4化合物，其中R30为氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基。
在另一方面，除非有相反的定义，本发明提供了上式中任一项的化合物，其中R3和R3a均为H。
在另一方面，本发明提供了选自下述的化合物：
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二环丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
顺式-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(嘧啶-5-基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4-(嘧啶-5-基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-环丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4(5H)-酮；
4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-甲基-4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4，6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
(4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-甲基-4-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-环丙基-4-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氟苯基磺酰基)-4，6-二甲基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
4，6-二甲基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(1，1-二氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]比啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(二氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
1，1′-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二基)二乙酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(2，2-二氟乙烯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(2，2-二氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(二氟(甲氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二((三氟甲氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5′-(4-氯苯基磺酰基)-1′，5′，6′，7′-四氢螺[环丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]吡啶]；
6-甲基-4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
6-甲基-4-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
6-甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮O-甲基肟；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-N，N-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-胺；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-胺；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-7-氟-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-7，7-二氟-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-甲基-4-(噻唑-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
4-(1H-咪唑-5-基)-6-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4-异丙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-苄基-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(3，5-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯-苯磺酰基)-4-嘧啶-5-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-羧酸乙酯；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4(5H)-酮；
(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二羧酸二乙基酯；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二基)二甲醇；
二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯，
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-1-(二甲基氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯；
4，6-二乙基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮肟；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯；
4，6-二乙基-5-(4-氟苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
二甲基氨基甲酸5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯；
二甲基氨基甲酸5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲基酯；
2-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)噻唑；
2-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)噻唑；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
4，6-二乙基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4，6-二乙基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4，6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
和其立体异构体、互变异构体，立体异构体和/或互变异构体的混合物或可药用盐。
在另一方面，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向需要该治疗的病人给药治疗有效量的式I化合物或盐。
在另一方面，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向需要该治疗的病人给药治疗有效量的式Ia化合物或盐。
在另一方面，本发明提供了组合物，其包括式1化合物或盐和至少一种可药用溶剂、助剂、赋形剂、载体、粘合剂或崩解剂。
在另一方面，本发明提供了组合物，其包括式I化合物或盐和至少一种可药用溶剂、助剂、赋形剂、载体、粘合剂或崩解剂。
在另一方面，本发明提供了组合物，其包括式Ia化合物或盐和至少一种可药用溶剂、助剂、赋形剂、载体、粘合剂或崩解剂。
在另一方面，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向需要该治疗的病人给药治疗有效量的式I化合物或盐。
在另一方面，本发明提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向需要该治疗的病人给药治疗有效量的式Ia化合物或盐。
在另一方面，本发明的化合物与Notch具有最小的相互作用，或优选没有相互作用。
定义
下述定义和解释用于包括说明书和权利要求书的全文所用的术语。
应该注意，如说明书和所附权利要求中所用的单数形式除非上下文明确说明，否则包括复数形式。因此，例如，对于含有“化合物”的组合物包括两种或多种化合物的混合物。也应该注意，通常所用的术语“或”除非上下文明确说明，否则包括“和/或”。
当说明多个取代基与结构相连时，应该理解为所述的取代基可以相同或不同。因此，例如“任选被1、2或3个Rq基团取代的Rm”表示Rm为被1、2或3个Rq基团取代，其中Rq可以相同或不同。本领域技术人员将理解对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团不引入那些立体不符合实际和/或不能合成的任何基团。
任何定义为APP多肽的APP，淀粉样前体蛋白包括APP变异体、突变体和同工型，例如美国专利5,766,846所述。
任何定义为由于β-分泌酶介导的APP水解产生的肽的Aβ，淀粉样β肽包括39、40、41、42和43个氨基酸肽，且从β-分泌酶水解位点延伸至39、40、41、42或43个氨基酸。
可药用指从毒性和/或安全性考虑对于病人可接受的性质和/或物质。
治疗有效量定义为对于减轻或减少所治疗疾病的至少一种症状或减轻或延迟所述疾病的至少一个或多个临床表征或症状的发作有效的量。
“烷酰基”指酰基，Alk-C(O)-，其中Alk为本文所定义的烷基。烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基-丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。
本发明中的“烷基”和“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。应该理解当其中取代基(如，烷基、烷氧基或链烯基)的烷基链短于或长于6个碳时，将在第二个“C”中表示，例如“C1-C10”表示最大10个碳。该术语也包括被取代的烷基，且涉及这样的烷基，其中1个或多个氢原子被取代基替代，所述取代基独立地选自酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中该氨基可以为环胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代基团、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、硫基(sulfanyl)、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。
“亚烷基”为指两价烷基，其中烷基为如上定义。
本发明中的“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”指与至少一个二价氧原子相连的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。
“链烯基”和“C2-C6链烯基”指具有2-6个碳原子和1-3个双键的直链或支链烃基，且包括例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。该术语也包括被取代的链烯基，且涉及这样的链烯基，其中1个或多个氢原子被取代基替代，所述取代基独立地选自酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中该氨基可以为环胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代基团、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、巯基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸，例如1H-吡咯-2-基亚甲基。
“炔基”和“C2-C6炔基”指具有2-6个碳原子和1或2个三键的直链或支链烃基，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。该术语也包括被取代的炔基，且涉及这样的炔基，其中1个或多个氢原子为被取代基替代，所述取代基独立地选自酰基、酰氧基、烷氧基、氨基(其中该氨基可以为环胺)、芳基、杂芳基、杂环基、羧基、氧代基团、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、巯基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。
“芳基”指具有单环(如，苯基)或稠合多环(其中至少一个环为芳香环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基))的芳香碳环基团，该任选被单、二或三取代。本发明优选的芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。本文的芳基未被取代或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些芳基可以任选被下述取代基取代，所述取代基例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“芳基烷基”或“芳烷基”指-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基如本文所定义。
“芳氧基”指-O-芳基，其中术语芳基为如本文所定义。
“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”指-O-C1-4-亚烷基-芳基，其中术语芳基和亚烷基如本文所定义。芳基烷氧基的实例为苄基氧基(或-O-CH2-苯基)。
“环烷基”指具有3-12个碳原子的饱和碳环基团。所述环烷基可以为单环、多环稠合体系，或二环或多环桥连体系，如金刚烷基或二环[2.2.1]庚基。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的环烷基为环戊基、环己基和环庚基。本文的环烷基为未被取代或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可以任选被下述取代基取代，所述取代基例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基。
本发明中的术语“卤素”或“卤”指氟、溴、氯和/或碘。
“卤代烷基”指具有上述定义含义的烷基，其中一个或多个氢被卤素替代。这些卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
“杂芳基”指至少一个或多个5-、6-或7-元环的芳香环体系，其包括9-11个原子的稠合环体系，其含有至少1个且至4个杂原子，所述杂原子选自氮、氧或硫。本发明的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、二氮杂萘基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚满基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、二氢色酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S，S-二氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基和吡咯基。更优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基和吡咯基。且更优选的为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基和噻唑基。本文的杂芳基未被取代或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些杂芳基任选被下述取代基取代，所述取代基例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”指一个或多个4-、5-、6-或7-元环的碳环体系，其包括9-11个原子的稠合环体系，其含有至少1个且至4个杂原子，所述杂原子选自氮、氧或硫。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基、高硫吗啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S，S-二氧化物和高硫吗啉基S-氧化物。更优选为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基。本文的杂环基团未被取代或在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些杂环基团任选被下述取代基取代，所述取代基例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O。
“羟基烷基”至被羟基取代的烷基，如羟基甲基、1-羟基丙基、2-羟基乙基、3-羟基乙基或3-羟基丁基。
大多数化合物使用售于Beilstein Information Systems，Inc，Englewood，Colorado的Autonom 2000 4.01.305或ChemDraw v.9.0.1或10.0(售于Cambridgesoft，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140)命名。或者根据IUPAC规则命名。
术语“相对(rel”用于表示当没有测定绝对构型时，任何不对称中心对于同一分子中另一个立体中心的相对构型，或者表示在一个分子中的任何不对称中心对于其对映异构体中的相同立体中心的相对构型。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，使得这些化合物可以表现出不同立体异构的形式。这些化合物可以为，例如外消旋体、手性非外消旋体或非对应异构体。在这些情况中，单个的对应异构体，即光学活性形式可以通过不对称合成或通过外消旋体拆分得到。外消旋体的拆分可以通过例如常规方法实现，如在拆分试剂存在下的结晶；使用例如手性HPLC柱的色谱法；或用拆分试剂将外消旋混合物衍生成非对应异构体，通过色谱法分离，并去除拆分试剂产生对映异构体富集形式的原化合物。可以重复上述任何方法以增加化合物的对映体纯度。
无毒可药用盐包括，但不限于无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐和硝酸盐；或有机酸盐，如甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。相似地，可药用阳离子包括，但不限于，钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员将识别各种宽范围的无毒可药用加成盐。本发明也包括式I化合物的前药。
本发明也包括式I化合物的酰化前药。本领域技术人员将识别各种可用于制备式I包括的无毒药学可接受加成盐和化合物的酰化前药的合成方法。
术语“酸前药基团”表示在体内转化为式I的活性羧酸化合物的部分。这些前药基团通常是本领域已知的，且包括形成酯的基团，以形成酯前药，如苄基氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙基氧基、乙酰氧基甲基、特戊酰基氧基甲基、酞基、乙氧基羰基氧基乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基甲基、和(C1-C6)烷氧基，所述基团任选被N-吗啉代和酰胺-形成基团如二(C1-C6)烷基氨基取代。优选的前药基团包括形成酯的C1-C6烷氧基，和O-M+，其中M+表示阳离子，以形成所述酸的盐。优选的阳离子包括钠、钾和铵。其它阳离子包括镁和钙。进一步优选的前药基团包括O＝M++，其中M++为二价阳离子，如镁或钙。
当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称的中心时，除非另有说明，指所述化合物包括顺式、反式、Z-和E-构型。同样，所有互变异构形式也包括在本发明中。
本发明也包括式I化合物的前药。本领域技术人员将识别各种可用于制备式I包括的化合物的无毒药学可接受前药的合成方法。本领域技术人员将识别各种宽范围的无毒可药用溶剂合物，如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜。
通式I的化合物可以以下述方式给药，口服、局部、胃肠外、通过吸入或喷雾、或直肠，以剂量单位制剂形式给药，所述制剂含有常规的无毒可药用载体、助剂和溶媒。本文所用的胃肠外包括经皮、皮下、血管内(如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输液技术等。而且，本发明提供了包括通式I的化合物和可药用载体的药物制剂。通式I的一个或多个化合物可以与一个或多个无毒可药用载体和/或稀释剂和/或助剂结合，且视情况与其它活性成分结合。含有通式I化合物的药物组合物可以为适合口服使用的剂型，例如片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。
用于口服的组合物可以根据本领域任何已知的制备药物组合物的方法制备，且这些组合物可含有一种或多种试剂，所述制剂选自甜味剂、香味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学好看的和可口的制剂。片剂含有活性成分并混合适合制备片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或所述片剂可以通过已知技术包衣。在一些情况中，这些包衣可以通过已知技术制备以延迟在胃肠道的崩解和吸收，并因此在较长时间提供维持的作用。例如，可以使用时间延迟的材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服的制剂也可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或软凝胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，所述油性介质如花生油、液态石蜡或橄榄油。
用于口服的制剂也可以为锭剂。
水性混悬剂含有活性材料并混合适合制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂为助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以为天然的磷脂，例如卵磷脂；或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇；或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种香味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油或矿物油中配制，所述植物油例如，花生油、橄榄油、蓖麻油或椰子油，所述矿物油如液态石蜡。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入甜味剂和香味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂，如抗坏血酸来保存。
适合用于通过加入水制备的水性混悬剂的可分散粉末或颗粒提供了活性成分并混合了分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适合的分散或润湿剂，或助悬剂的示例如上所述。另外也可以使用赋形剂，例如甜味剂、香味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以为水包油的乳剂形式。油相可以为植物油或矿物油，或这些的混合物。适合的乳化剂可以为天然的胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶；天然的磷脂，例如大豆、卵磷脂和从脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯和偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和香味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂配制，所述甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖。这些制剂也可以含有缓和剂(demulcent)、防腐剂和香味剂以及着色剂。药物组合物可以为无菌注射水性或油性混悬剂。该混悬液可以根据本领域已知方法使用上述适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以为在无毒亲本可接受的稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可以使用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。而且，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。而且，脂肪酸，如油酸可以用于可注射的制剂。
通式I的化合物也可以以栓剂形式给药，例如直肠给药的药物。这些组合物可以通过将药物与适合的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在常温下为固态但在直肠温度下为液态，且因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可酯和具乙二醇。
通式I的化合物可以在无菌介质中非胃肠给药。依赖于所用的溶媒和浓度的药物可以混悬或溶解在溶媒中。有利地，助剂，如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂可以溶解在溶媒中。
对于眼部或其它外部组织(如嘴或皮肤)的疾病，制剂优选作为局部凝胶、喷雾、软膏或乳膏，或作为栓剂，这些制剂中含有的活性成分的总量为例如0.075至30％ w/w，优选为0.2至20％ w/w，最优选为0.4至15％ w/w。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡或水溶性软膏基质一起使用。
或者，活性成分可以用水包油乳膏基质配制成乳膏。视需要，乳膏基质的水相可以包括，例如至少30％ w/w的多元醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和其混合物。局部制剂可以期望包括增加通过皮肤或其它受伤区域吸收或渗透活性成分的化合物。这些透皮增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。本发明的化合物也可以通过透皮设备给药。优选的局部给药将通过使用储存器和多孔膜类型的固体基质的贴片实现。在每种情况中，活性试剂从储存器或微囊通过膜连续投递，使活性试剂可渗透的粘附，与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性成为通过皮肤吸收，则将活性试剂以可控的和预定的流速给予接受者。在微囊的情况中，成胶囊剂也可以起膜的功能。透皮贴片可以包括在适合溶剂体系中的化合物与粘附体系，例如丙烯酸乳剂和聚酯贴片。本发明乳剂的油相可以通过已知的方法有已知的成分构成。而该相可以仅包括乳化剂，该相可以包括至少一种乳化剂与脂或油，或与脂和油的混合物。优选地，包括作为稳定剂的亲水的乳化剂与亲脂的乳化剂。且优选包括油和脂。共同的，含有或不含稳定剂的乳化剂形成所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂形成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳膏制剂的油性分散相。适合用于本发明的制剂中的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、和月桂硫酸钠等。根据形成的所需产品的性质选择用于制剂的合适的油或脂，因为活性化合物在大多数药学乳剂制剂中可能使用的油中的溶剂度非常低。因此，乳膏应该优选为具有合适稠度的非油腻的、无色的和可洗的产物以避免从管或其它容器中漏出。可以使用直链或支链，一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙基酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的混合物。这些物质可以根据所需要的性质单独使用或组合使用。或者，可以使用高熔点的类脂，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合局部对眼给药的制剂也包括滴眼剂，其中活性成分溶解或混悬在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂。抗炎活性成分优选以下述浓度存在于这些制剂中，0.5至20％，有利地为0.5至10％，且尤其是约1.5％w/w。为了治疗，组合发明的活性化合物通常与一种或多种适合所述给药途径的助剂混合。化合物可以与下述物质混合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、金合欢胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后对于常规给药压片或制成胶囊。这些胶囊或片剂可以含有控释制剂，所述制剂可以通过分散在羟丙甲纤维素中的活性成分提供。用于胃肠外给药的制剂可以为水性或非水等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬剂可以从含有一种或多种上述用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。化合物可以溶解在下述物质中，水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它助剂和给药方式也适合且是药学领域已知的。
治疗上述疾病所用的剂量水平为约0.1mg至约140mg每千克体重每天(约0.5mg至约7g每人每天)。可以与载体材料混合以生产单剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体的给药方式而改变。单位剂型通常含有约1mg至约500mg的活性成分。日剂量可以分1-4剂量每天给药。在皮肤疾病中，优选使用本发明化合物的局部制剂在受伤区域每天给药2-4次。
然而，将认为对于具体病人的具体剂量水平将依赖于下述的许多因素，包括所用的特定化合物的活性、患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药次数、给药途径、和排泄速度、药物组合、以及正在治疗的特定疾病的严重程度。
对于对非人的动物给药，也可以将组合物加到动物的饲料或饮用水中。可以方便的配制动物饲料和饮用水组合物，使得动物在其饮食中获得治疗合适量的组合物。可以方便的将组合物与饲料或饮用水预先混合。
本文中公开的所有文章和文献(括专利)此全部引用作为参考。
通过下述实施例进一步阐明本发明，这些实施例不应理解为将本发明的范围和精神限制在其中描述的方法。
起始原料和各种中间体可以从下述途径获得，市售来源、从市售化合物制备和/或使用已知合成方法制备。
一般合成方法
本发明的化合物可以使用有机合成领域已知的方法制备。例如，本发明化合物，以及所有中间体，可以通过已知方法，使用下述溶液或固相技术合成。制备本发明化合物的代表性的方法见于下述合成方案。
而且，对于本领域技术人员是明显的，需要常规的保护基团以防止某些官能团发生不需要的反应。对于各种官能团的适合保护基团，以及对于保护和去保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，下述文献中所述的许多保护基团，T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991，在此引用作为参考。
贯穿说明书所用的特定的缩写具有下述含义：
BiNAP         指2，2′-二-二苯基膦基-[1，1′]联萘。
conc.         指浓。
DBU           指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
DCM           指二氯甲烷。
DDC           指二环己基碳二亚胺。
DIEA          指N，N-二异丙基胺。
DMA           指N，N-二甲基乙酰胺。
DMAP          指二甲基氨基吡啶。
DMF           指二甲基甲酰胺。
DMF-DMA       指二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
DMSO          指二甲亚砜。
EDC           指1-(3-二甲基氨基丙基)--3-乙基碳二亚胺，盐酸盐。
Et2O或醚      指乙醚。
EtOAc         指乙酸乙酯。
HATU          指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
HBTU          指1-羟基苯并三唑基四甲基-脲鎓。
HPLC          指高压液相色谱法。
IC.50          指对于药物产生50％最大可能抑制的药物的摩尔浓度。
LCMS          指液相色谱/质谱。
MeOH          指甲醇。
MMNG          指1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍。
MP-TsOH       指与被磺酸基官能化的二乙烯基苯交联(10-25％)的大孔聚苯乙烯骨架。
MS            代表质谱。
m/z           指质核比。
NMR           指核磁共振。
RT            指室温。
sat.          指饱和的。
THF           指四氢呋喃。
TMS           指四甲基硅烷。
TMS-Cl        指三甲基氯硅烷。
                                   方案1：
Figure A200680045186D01161
在上述方案中，每个变量独立地含有上述定义。本领域普通技术人员将理解上述方案可以用于选择性制备单个非对映异构体和/或单个对映异构体。
方法1.
将磺酰基乙二醛亚胺(Sulfonyl glyoxaldehyde imines)1(根据文献：Synlett，(1991)，第29-30页制备)在回流溶剂中(如50至250℃在甲苯、二甲苯中等)与Danishefsky二烯，或在低温(-78至50℃)在溶剂(四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等)中用金属催化剂与配体(如Cu(ClO4)(MeCN)4和S-二(对甲苯基)BiNAP)缩合。该反应可以根据文献方法后处理和纯化，得到酯烯酮(esterenone)磺胺2。
方法2.
将酯烯酮2与有机铜或有机铜酸盐(如，乙烯基(Me)CuCN实例，文献：J.Am.Chem.Soc.(2003)，Vol.68，第8867-8878页或J.Org.Chem.(1996)，Vol.61，4594-4599)在低温(-100至25℃)反应得到烯醇化物，该烯醇化物可以使用TMS-Cl或其它亲电试剂捕获转化为烯醇醚。猝灭反应后，在一般后处理后分离产物烯醇醚3。
方法3.
烯醇醚3可以通过加入甲基锂或其它亲核试剂在溶剂如四氢呋喃中产生烯醇化物。该烯醇化合物可以与各种亲电试剂(包括甲酸乙酯、特戊酸甲酰酯(formyl pivalate)、三氟乙酸乙酯、丙酮腈(pyruvonitrile)等)反应，以在后处理和纯化后产生烯醇酮4。
方法4.
烯醇酮4与肼或被取代的肼(游离肼溶液或盐)在单一溶剂或下述溶剂的组合中加入或不加入碱，如乙酸钠下反应，所述组合的溶剂为乙醇、乙酸、四氢呋喃、甲苯等。在一般后处理后，产物吡唑5可以通过色谱法或结晶纯化。
方法5.
吡唑5的酯基(或者，通过酯水解形成的吡唑5的酸)，在一般极性溶剂(四氢呋喃、四氢吡喃等)下和在低温条件(-100至25℃)可以任选与一个或多个亲核试剂反应，接着进行或不进行后处理。亲核试剂，如三-仲丁基硼氢化锂、三-叔丁氧基铝氢化锂、烷基或芳基镁或锂试剂、有机铈或有机锌试剂可以反应，后处理和纯化后产生二级或三级醇产物6。
或者，吡唑5的酸可以转化为Weinreb酰胺，并进一步处理以例如，从酸产生酮。
或者，吡唑5的酸可以与一些其它偶联或活化试剂(如DCC、EDC、HATU、HBTU等)反应以产生下述物质，所述物质可以进一步加工以例如，从酸产生酰胺。
方法6.
醇吡唑产物6可以在O-H位置使用各种亲电试剂(如烷基卤化物、苄基卤化物、和杂原子取代的烷基和芳基烷基卤化物)烷基化，该反应使用一般的溶剂(乙腈等)和碱(三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸铯、氧化银(I)等)，或使用活化和取代条件(即具有酸性亲核基团，如磺酰胺、酰化的胺等的Mitsunobu条件)。醇6也可以使用一般条件(酰化反应文献WO 2003/014075或US 20050085506)酰化。在一般后处理和通过色谱法或结晶的纯化后，可以得到醚或胺取代的吡唑7。
方法7.
在吡唑上的一个氮被保护的吡唑产物7中，该保护基通过常用的酸性、亲核、氧化或还原条件去除，以产生游离NH吡唑8。
方法8.
在没有碳取代基(R20＝H)的吡唑产物7或8中，C-H位置可以被下述试剂卤化，所述试剂如N-氯琥珀酰亚胺、溴等(溴化反应文献WO 2003/066634)。一般后处理和通过色谱法或结晶的纯化后，卤化的吡唑9可以进一步在该位置被亲核试剂取代或通过钯偶联。
                                 方案2
Figure A200680045186D01191
在上述方案中，每个变量独立地含有上述定义，而烷基为C1-C6烷基。本领域普通技术人员将理解，上述方案可以用于选择性制备单个非对应异构体和/或单个对映异构体。
方法9.
4-甲氧基吡啶10可以根据文献(Tetrahedron Lett.，(1986)，Vol.27(38)，第4549-4552页或J.Am.Chem.Soc.(2003)，Vol.68，第8867-8878页)与有机镁试剂和氯甲酸酯(如，氯甲酸苄基酯或氯甲酸苯基酯)，在较低温度(-78至50℃)在溶剂(四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等)中反应。该反应可以根据文献后处理和纯化，得到烯酮氨基甲酸酯11。
方法10.
根据方法2烯酮氨基甲酸酯11的反应提供了产物烯醇醚氨基甲酸酯12。
方法11.
烯醇醚12可如方法3通过加入甲基锂或其它亲核试剂产生烯醇化物，并反应生成烯醇酮13。或者，烯醇醚12可以与各种亲电试剂(如二氯甲基甲基醚、原甲酸三甲基酯等)和路易斯酸(氯化锡、氯化钛等)反应，在一般后处理和纯化后产生烯醇-酮13。
方法12.
烯醇-酮13可以如方法4处理，以产生吡唑氨基甲酸酯14，其可以通过色谱法或结晶纯化。
方法13.
吡唑氨基甲酸酯14可以根据Greene，Theodora W.；Wuts，Peter G.M.Protective Groups in Organic Synthesis.第2版(1991)，p.473所述通过对于所用的保护适合的标准方法(用三甲基碘硅烷、催化氢化、醇钠等处理)去保护。通过一般后处理和任选通过色谱法或结晶后，可以得到游离胺或盐形式的吡唑哌啶15。
方法14.
吡唑哌啶15可以被磺酰氯和有机或无机碱(如，三乙胺、吡啶、氢氧化钠等)在或不在溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中，于0至25℃被磺酰化。通过一般后处理和任选通过色谱法或结晶后，可以得到吡唑磺酰胺16。
方法15.
在吡唑的一个氮原子上具有保护基的吡唑产物16中，该基团可以通过常用的酸性、亲核、氧化或还原条件去除保护基以产生游离NH吡唑17。
方法16
在没有碳取代基(R20＝H)的吡唑产物17中，该C-H位置可以被下述试剂卤化，所述试剂如N-氯琥珀酰亚胺、溴等(溴化反应文献WO 2003/066634)。一般后处理和通过色谱法或结晶的纯化后，卤化吡唑18可以在该位置被亲核试剂或通过钯偶联进一步取代。
                                   方案3：
Figure A200680045186D01211
在上述方案中，每个变量独立地含有上述定义，而每个烷基独立地为C1-C6烷基(优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。本领域普通技术人员将理解，上述方案可以用于选择性制备单个非对应异构体和/或单个对映异构体。
方法20
通过将21与合适的芳基醛和路易斯酸(如TiCl4)在合适溶剂(如甲苯、苯等)中回流制备芳基亚胺22，该反应根据下述方法：W.Brian Jennings，等人，Tetrahedron(1991)，Vol 47，No.29，第5561-5568页。
方法21
通过Diels Alder反应，从化合物22制备化合物23，该反应根据下述文献方法：Geoffrey R.Heintzelman，等人，J.Org.Chem.，(1996)，Vol.61，第4594-4599页。
方法22
通过用H2和合适的催化剂(如钯碳)在合适的溶剂(如甲醇或乙醇等)中从化合物23制备化合物24。化合物24也可以使用L-选择试剂(L-selectride)通过下述方法制备：Williams，Alfred L.；Abad Grillo，Teresa；Comins，Daniel L.Department of Chemistry，North Carolina State University，Raleigh，NC，USA.Journal of Organic Chemistry(2002)，No.67(6)，第1972-1973页。或者化合物24可以根据上述方法2或下述方法32制备。
化合物25可以通过上述方法3和方法4处理化合物24制备。
                            方案4：
Figure A200680045186D01231
在上述方案中，每个变量独立地含有上述定义，而P为保护基团。本领域普通技术人员将理解，上述方案可以用于选择性制备单个非对应异构体和/或单个对映异构体。
方法30
4-氧代-1-哌啶羧酸苄基酯31(购于Aldrich，St.Louis，MO)在乙二醇中用溴处理产生化合物32。
方法31
用碱(如DBU、DIEA等)，在适合的溶剂(如DMSO、DMF、DMA等)中消除化合物32，然后水解得到化合物33。
方法32.
对于33使用原位形成的BF3·OEt2/有机铜络合物进行1，4-加成芳基格氏试剂产生化合物34。或者，化合物34可以根据上述方法2制备。或者，化合物34可以通过对化合物33的铑催化的有机锌试剂的1-4加成不对称制备，如Hayashi JACS.(2004)，Vol.125，第6240-41页所述。或者，化合物34可以通过对化合物33的铑/亚磷酰胺(phosphoramidite)催化的芳基硼酸的共轭加成不对称制备，如de Vries，Feringa，和Minnaard.Org.Lett.(2005)，Vol.7，第2433-35页所述。
化合物36使用方法3和方法4通过甲酰化或酰化酮34制备。
方法33
化合物36可以通过对于所用保护的类型合适的标准方法去保护，如Greene，Theodora W.；Wuts，Peter G.M.Protective Groups in Organic Synthesis.第二版(1991)，第473所述(用三甲基碘硅烷、催化氢化、醇钠等处理)。
方法34
磺酰化反应使用磺酰氯和有机或无机碱(例如三乙胺、吡啶、氢氧化钠水溶液、DIEA等)，存在或不存在溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)在温度0至25℃进行。通过一般后处理和任选通过色谱法或结晶后，得到二-磺酰化产物37和38。
方法35
使用碱(如NaOH、NaOMe等)，在合适溶剂(如THF、MeOH、二噁烷、H2O等)中，选择性断裂二-磺酰化产物37和38，得到产物39。
实验方法
本发明的一些化合物从本发明的其它化合物通过已知反应和官能团转化制备。这些转化的实例为酯水解、形成酰胺和还原烷基化；这些实例在下述制备中描述。起始原料从市售产品获得或通过下述实施例中所述的已知方法制备。
本发明中包括的化合物通过下述实施例示例性说明，下述实施例不应理解为本公开范围的限制。本发明范围内的类似结构和其它合成途径对于本领域技术人员将是明显的。
除另有说明，从商业厂商得到的试剂和溶剂的使用没有进一步纯化。薄层色谱法在预先涂布的0.25mm硅胶板(E.Merck，硅胶60，F254)上进行。显色使用UV照明或染色(使用磷钼酸、茚三酮或其它常用染色试剂)实现。快速色谱法使用Biotage Flash 40体系和预填充的硅胶柱或手动填充柱(E.Merck硅胶60，230-400目筛)进行。制备型HPLC在Varian Prepstar高效液相色谱上进行。1H NMR光谱在Varian Gemini 300MHz光谱仪或a BrukerAvance 300MHz光谱仪上记录。化学位移以ppm(δ)为单位记录且使用未氘代溶剂作为内标计算。质谱在与Agilent series 1100 HPLC相连的Agilentseries 1100质谱仪上记录。
通过HPLC/MS分析，使用各种分析方法测定化合物纯度：
[1]：＝20％[B]：80％[A]至70％[B]：30％[A]梯度，在1.75分钟内，然后保持，2mL/min，其中[A]＝0.1％三氟乙酸水溶液；[B]＝0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，在Phenomenex Luna C18(2)4.6mm X 30cm柱上，3微米填充，在210nm检测，35℃。
[2]：等梯度，使用10-20％EtOH或异丙醇在己烷中的溶液，在ChiralcelOD或Chiralcel OJ 2cm X 25cm柱上，在220nm检测，室温。
实施例1
制备5-(4-氯苯基磺酰基)-6-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶(55)
Figure A200680045186D01261
合成5-羟基亚甲基-4-氧代-2-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(51)
向哌啶-4-酮(50)(442mg，1.61mmol)和75mg的NaH(60％在矿物油中的混悬液，1.77mmol)在10ml的苯中的混悬液中加入1.3ml的甲酸乙酯和40μl的甲醇。室温下搅拌混合物过夜。加入水(5ml)并分离有机层。向水层加入NaHSO4(10％水溶液)以调节pH范围为3-4，然后用EtOAc萃取两次(2x 10ml)。用合并的有机层用盐水洗涤(5ml)一次，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，黄色油状物没有进一步纯化就用于下一步反应。LCMS 326.1(M+23)。
合成6-苯基-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(52)
将来自上述步骤的化合物51(310mg，1.02mmol)溶于MeOH(3ml)。将一水合肼(0.1ml，2.04mmol)加入至溶液中，然后在室温搅拌1小时。减压除去溶剂以得到黄色凝胶的所需产物。LCMS 300.2(M+1)。
合成1，5-二-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(53)和其区域异构体(regioisomer)(54)
将来自上述步骤的化合物52(1.1g，3.67mmol)溶于乙酸乙酯(15ml)。将HCl(g)鼓泡至溶剂中5分钟。减压除去溶剂，并将残余物再溶于吡啶(15ml)。在0℃下，将4-氯苯基磺酰氯(1.55g，2.2eq.)加入至溶液中。在0℃下，搅拌混合物，并缓慢升至室温然后搅拌过夜。将乙酸乙酯(100ml)加入到反应混合物中，且溶液用饱和NaHCO3(2 x 25ml)，10％HCl溶液(2 x 25ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥样品(MgSO4)，且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物，用EtOAc/己烷(15:85)洗脱，得到白色固体的两种区域异构体的混合物。LCMS 569.9(M+23)。
合成5-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶(55)
将来自上述步骤的区域异构体53和54(197mg，0.36mmol)溶于THF和水(2:1，4.5ml)的混合物中。将NaOH(1.1ml，1.0M)加入至溶液中，并在75℃搅拌混合物3小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50ml)，且混合物用盐水洗涤两次。减压除去溶剂，得到灰白色固体纯产物。LCMS 374.0(M+1)。
1H NM[R(CDCl3)δ 7.72(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29-7.19(m，6H)，5.61(d，J＝6.9Hz，1H)，4.77(d，J＝16.2Hz，1H)，3.84(d，J＝16.2Hz，1H)，3.24(d，J＝16.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.8，6.9Hz，1H)。
使用HPLC方法[2]将异构体分离为手性异构体。
对映异构体A：1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29-7.19(m，6H)，5.61(d，J＝6.9Hz，1H)，4.77(d，J＝16.2Hz，1H)，3.84(d，J＝16.2Hz，1H)，3.24(d，J＝16.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.8，6.9Hz，1H)。
对映异构体B：1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29-7.19(m，6H)，5.61(d，J＝6.9Hz，1H)，4.77(d，J＝16.2Hz，1H)，3.84(d，J＝16.2Hz，1H)，3.24(d，J＝16.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.8，6.9Hz，1H)。
实施例2
Figure A200680045186D01281
合成2-(4-氯苯基磺酰氨基)丁酸甲酯(57)
将2-氨基丁酸甲酯氢氯酸盐56(25g，0.163mol)混悬于CH2Cl2(100mL)和三乙胺(50mL)中，并将4-氯苯磺酰氯(37.8g，1.1eq)加入到混合物中。室温下搅拌混合物过夜。用200mL的CH2Cl2稀释，并用水(3 x 50mL)，饱和NaHCO3(2 x 50mL)，盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状产物57。LCMS 292.0(M+H)。
合成2-(4-氯-N-(戊-1-炔-3-基)苯基磺酰氨基)丁酸甲酯(59)
向冷的干燥的烧瓶中加入化合物57(5.0g，17.14mmol)，三苯基膦(4.25g，16.34mmol)和THF(50mL)。将烧瓶冷却至0℃，并将1-戊炔-3-醇(1-pentyl-3-ol)58(1.35mL，15.59mmol)的THF(50mL)溶液加入到上述溶剂中。然后加入偶氮二羧酸二异丙基酯(3.2mL，16.24mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌过周末。通过旋转蒸发除去溶剂，且将残余物再溶于EtOAc中，用水，饱和NaHCO3，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空中浓缩后，通过快速色谱法纯化粗物质，得到白色固体的产物59。
LCMS 380.0(M+23)。
合成2-(4-氯-N-(戊-1-炔-3-基)苯基磺酰氨基)-丁酸(60)
将化合物59(584mg，1.63mmol)溶于THF(10mL)中。加入氢氧化锂一水合物(134mg，2.0eq)，然后加入10mL水。室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂，并使用3N的HCl将溶液调节到pH3-4。然后混合物用EtOAc萃取(4x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去溶剂后，得到白色固体的产物60。LCMS 366.0(M+23)。
合成4-氯-N-(1-重氮基-2-氧代戊-3-基)-N-(戊-1-炔-3-基)苯磺酰胺(61)
在-30℃下，向化合物60(498mg，1.45mmol)在7.5mL的Et2O的溶液中连续加入0.24mL的三乙胺(1.2eq)，0.23mL的氯甲酸异丁酯(1.2eq)。在-30℃下搅拌15分钟后，在0℃下将重氮甲烷(通过将MNNG和KOH混合在乙醚中制备)(过量)加入到上述混合物，并搅拌小时。加入冰HOAc(1.5mL)去除过量的重氮甲烷，且溶液用EtOAc萃取。有机相用饱和NaHCO3，水，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。LCMS 368.1(M+1)。
合成(4R，6S)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮(62)
上述61的溶液在室温搅拌4天。将顺式异构体进行2+3环加成已得到所需产物，通过快速色谱法将所需产物从反式未环化产物中分离。
1H NMR(CDCl3)δ 7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09(t，J＝7.5Hz，1H)，4.50(dd，J＝6.6，9.9Hz，1H)，2.11-1.75(m，4H)，1.27-1.15(m，6H)；MS(m/z)368.1(M+H)+。
合成(4R，6S，Z)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮肟(63)
向化合物62(67mg，0.17mmol)在MeOH/H2O(5:1，9mL)混合物中的溶液中加入NaOAc(141mg，1.7mmol)，然后加入羟胺盐酸盐(131.6mg，1.9mmol)。所得溶液在室温搅拌过周末。通过旋转蒸发除去溶剂，且将残余物溶液EtOAc。有机相用水，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂后，通过快速色谱法纯化粗产物，得到白色固体的产物63。
1H NMR(CDCl3)δ 10.28(bs，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，5.48(dd，J＝4.5，10.5Hz，1H)，4.97(t，J＝7.5Hz，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)383.0(M+H)+。
实施例3
合成6-溴-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄基酯(65)
在35-40℃下，氮气球下，将搅拌的化合物64(5.0g，21.43mmol)在40mL无水乙二醇中的溶液经3小时用溴(27mL，52mmol)分小份处理。以足够保持橙红色的速度加入溴。所得混合物再搅拌2小时。将无水碳酸钾(4.15g，21.43mmol)加入到反应混合物中，且继续搅拌直到停止冒泡。将混合物用水(40mL)稀释，并用乙醚(5 X 100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩。残余物置于硅胶色谱上，用20％ EtOAc/己烷洗脱得到所需产物65。
合成4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄基酯(66)
将上述步骤得到的化合物65(2.1g，5.8mmol)溶于DMSO(30mL)中。氮气氛下，加入DBU(0.98mL，1.14eq.)，并将混合物在80℃加热过夜。加入水，且混合物用乙醚(5 X 60mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，且白色油状物通过快速色谱法纯化，得到白色油状的产物67。
合成2-(4-氯苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(67)
将CuBr·SMe2络合物(1.49g，7.26mmol)加入到25mL无水THF中，并冷却至-78℃。通过注射器缓慢加入4-氯苯基溴化镁(7.26mL，1.0M的THF溶液，7.26mmol)。于-78℃下搅拌1小时产生橙色然后类绿色的混悬液。加入三氟化硼乙醚(boron trifluoride dimethyl etherate)(0.92mL，7.26mmol)，并搅拌5分钟。然后经1小时向新形成的复合物中加入化合物66(1.0g，4.32mmol)在15mL无水THF中的溶液。于-78℃搅拌2小时后，加入16mL的20％NH4Cl溶液/浓NH4OH(1:1)，并将混合物温热至室温。使用EtOAc萃取(3 x 100mL)，且合并的有机层用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。通过旋转蒸发除去溶剂，且残余物通过快速色谱法纯化以得到无色油状的产物67。
实施例4
合成(E)-4-氯-N-(嘧啶-5-基亚甲基)苯磺酰胺(69)
向5-甲酰基嘧啶(68，1.0g，9.3mmol)和4-氯苯磺酰胺(1.95g，10.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入
Figure A200680045186D01321
分子筛(1.0g)和MP-TsOH(1.0g)。将带有回流冷凝管的迪-斯仪器(Dean-stark apparatus)安装在反应容器上，并将反应回流加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。残余物溶于EtOAc，通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩以产生2.12g(81％)淡棕色固体的69。
1H NMR(CDCl3)δ 9.42(s，1H)，9.25(s，2H)，9.15(s，1H)，7.98(d，2H)，7.57(d，2H)。
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-2-(嘧啶-5-基)哌啶-4-酮(71)
向69(2.12g，7.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入2-(三甲基硅烷基)-1，3-丁二烯(70，2.18g，15mmol)。反应回流加热36小时。反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩得到3.33g粗物质。残余物通过快速色谱法纯化(3:1己烷/EtOAc)，得到1.05g(40％)黄色固体的71。
1H NMR(CDCl3)δ 9.16(s，1H)，8.63(s，2H)，7.85(d，2H)，7.55(d，2H)，5.65(d，1H)，4.11-4.04(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，2.96-2.82(m，2H)，2.55-2.49(m，1H)，2.40-2.34(m，1H)。
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-5-((二甲基氨基)亚甲基)-2-(嘧啶-5-基)哌啶-4-酮和1-(4-氯苯基磺酰基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-2-(嘧啶-5-基)哌啶-4-酮(72a，72b)
将化合物71(0.20g，0.57mmol)溶于DMF-DMA(1mL)中，并于70℃下加热4小时。反应混合物在真空中浓缩得到230mg(99％)黄色油状的72，其没有进一步纯化就使用。MS(m/z)407.(M+H)+。
合成(相对S)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，(相对R)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，(相对S)-5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶，和(相对R)-5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(73，74，75，76)
在烧瓶中装入化合物72(230mg，0.55mmol)，并溶于乙酸(2mL)和甲醇(1mL)。加入水合肼(0.083mL，1.7mmol)，反应在室温搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物溶于EtOAc。有机层用饱和NaHCO3，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到0.17g作为区域异构体混合物的粗物质。残余物使用方法[2]通过色谱法得到4种分离的化合物。
5-(4-氯苯基磺酰基)-4-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
1H NMR(CD3OD)δ 9.09(s，1H)，8.71(s，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(s，1H)，4.16(dd，J＝14.9，6.1Hz，1H)3.24-3.16(m，1H)，2.62(dd，J＝16.4，4.4Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)；MS(m/z)376.0(M+H)+。
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
1H NMR(CD3OD)δ 9.03(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，2H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(bs，1H)，5.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.96-3.91(m，1H)，2.93(dd，J＝16.8，6.3Hz，1H)；MS(m/z)376.0(M+H)+。
实施例5
合成(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲醇(78)
将化合物77(1.22g，3.3mmol)溶于THF(25mL)。缓慢加入硼氢化锂(5.3mmol)，且反应在室温搅拌18小时。反应用水(25mL)和洛瑟尔盐(Rochelle’s salt)(2.0g)猝灭。混合物在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc萃取，且合并的有机层用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到0.9g白色泡沫状的78(83％)。
1H NMR(CD3OD)δ 7.81(m，2H)，7.46(m，3H)，5.09-5.07(m，1H)，4.11-4.06(m，2H)，3.72-3.63(m，2H)，3.52-3.25(m，1H)，2.50-2.37(m，2H)；MS(m/z)328，(M+H)+。
合成5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-甲醛(79)
将化合物78(0.50g，1.5mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中。加入NaHCO3(0.3g，3.6mmol)，然后加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.78g，1.8mmol)。反应在室温搅拌2小时，并用饱和NaHCO3(10mL)和10％w/v亚硫酸氢钠(10mL)猝灭。混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用CH2Cl2萃取，且合并的有机层用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩得到0.4g白色固体的79，其没有进一步纯化就使用。
合成4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶(80)
在烧瓶中装入二氧化硅(0.06g)和CH2Cl2(5mL)。滴加亚硫酰氯(0.015mL)。加入完成后，反应在室温搅拌1小时。加入化合物79(0.05g，0.15mmol)，然后加入苯二胺(0.017g，0.15mmol)。反应在室温搅拌18小时。混合物用EtOH稀释，并过滤所得混悬液。滤液在真空中浓缩，所得残余物使用方法[1]通过制备HPLC纯化，得到7.8mg(13％)白色粉末状的80。1H NMR(CD3OD)δ 9.13(s，1H)，8.33(s，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.85-7.73(m，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz)，3.42-3.34(m，3H)；MS(m/z)414.0(M+H)+。
实施例6
Figure A200680045186D01351
合成2-乙基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄基酯(82)
于-20℃下向4-甲氧基吡啶81(4.41g，40.5mmol)的甲苯(200mL)溶液中滴加入CbzCl(5.7mL，40.5mmol)的甲苯(200mL)溶液。15分钟后，滴加乙基溴化镁(23mL，2M的THF溶液，46mmol)。1小时后，加入10％HCl水溶液(100mL)，且混合物搅拌过夜。分离混合物，且有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥并浓缩得到82(9g，36.4mmol，89.9％)，其直接用于下一步反应。
合成2-(4-氯苯基)-6-乙基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(83)
将CuBr·SMe2(5.6g，27.2mmol)加入到无水THF(64mL)中。冷却至-78℃。在-78℃下，经1小时将4-氯苯基溴化镁(27.2mL，1M的THF溶液，27.2mmol)缓慢加入到混合物中。然后加入BF3·Et2O(3.44mL，27.2mmol)，并搅拌混合物5分钟。然后在-78℃经1小时，缓慢加入酮82(4g，8.1mmol)的THF(55mL)溶液。在-78℃搅拌2小时后，加入NH4Cl/浓NH4OH(1:1，20％，60mL)的水溶液。混合物温热至室温，并用EtOAc萃取(200mL x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到残余物，通过硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到作为顺式立体异构体混合物的纯83(1g，2.7mmol，33％)。
合成4-(4-氯苯基)-6-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯和6-(4-氯苯基)-4-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯(84，85)
在室温下，向化合物83(0.91g，2.4mmol)的苯(24mL)溶液中加入NaH(193mg，60％在矿物油中，4.8mmol)和MeOH(10μL)。加入甲酸乙酯(0.44mL，5.5mmol)，搅拌反应3小时。TLC表明83的消耗完。混合物在柠檬酸(20％，20mL)水溶液和EtOAc(20mL)间分配。有机层用盐水洗涤。干燥并浓缩得到残余物。将残余物溶于MeOH(20mL)。加入水合肼(0.24mL，4.9mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物得到残余物，并通过硅胶色谱法纯化(10％至50％ EtOAc/己烷)，得到化合物84(0.2g，0.5mmol，22％)和85(0.5g，1.3mmol，54％)。
实施例7
Figure A200680045186D01361
合成4-(4-氯苯基)-2，5-二(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶和4-(4-氯苯基)-1，5-二(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(86，87)
在-10℃下黑暗中，向化合物84(0.2g，0.5mmol)的CH3CN(3mL)溶液中加入TMSI(0.17mL，1.2mmol)。在黑暗中搅拌溶液，同时温热至室温1小时。在室温搅拌3小时。反应混合物再次冷却至-10℃，并加入HCl的MeOH(1.25M，1.7mL，2.1mmol)溶液，反应温热至室温，同时搅拌1.5小时。混合物蒸发至干，然后加入EtOAc(5mL)。超声30分钟，并倒出溶剂。再重复该方法2次。干燥固体，并溶于吡啶(2mL)。加入对氯苯基磺酰氯(0.27g，1.3mmol)，并再室温搅拌混合物过夜。移除吡啶，且残余物在EtOAc和H2O间分配。有机层用10％柠檬酸，饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥并浓缩，且通过硅胶色谱法(0％至40％ EtOAc/己烷)纯化，得到作为顺式区域异构体混合物的化合物86和87(70mg，0.1mmol，20％)。
合成4-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶(88)
向化合物86和87(70mg，0.1mmol)的THF(3.4mL)溶液中加入NaOH水溶液(1M，1.7mL，1.7mmol)和H2O(1.7mL)。混合物在75℃下加热2小时。反应物在EtOAc和H2O间分配。将有机层干燥并浓缩，且通过硅胶色谱法纯化(0％至50％ EtOAc/己烷)，得到顺式立体异构体混合物的化合物88(50mg，0.1mmol，100％)。
实施例8
Figure A200680045186D01371
合成顺式和反式-1-苄基-2，6-二甲基哌啶-4-酮(90，91)
向配有机械搅拌器、回流冷凝管、温度计和加料漏斗的1L的3-颈圆底烧瓶中装入丙酮二羧酸(40g，0.28mol)的水(100ml)溶液。在环境温度下，用乙醛(25.3g.0.55mol)处理搅拌的溶液10分钟，然后经15分钟分小份加入苄胺(30ml，0.28mol)。观察到剧烈的放出气体，通过使用冷浴(冰-水)缓和。在环境温度搅拌所得黄色溶液78小时。搅拌的反应混合物用1N的HCl水溶液酸化至pH2，搅拌1小时，然后用碳酸氢钠水溶液中和至pH7，并用CH2Cl2(3 x 250ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。溶液过滤并蒸发得到棕色液体，57g。通过快速色谱法用CH2Cl2-EtOAc(9:1)洗脱，分离异构体哌啶酮。第一个洗脱的化合物鉴定为顺式异构体，产量为20g。第二个洗脱的化合物鉴定为反式异构体，产量为25g。也收集少量的未拆分的物质(约4.7g)。
实施例9
Figure A200680045186D01381
合成顺式-2，6-二甲基哌啶-4-酮(91)
将顺式-N-苄基-2，6-二甲基哌啶-4-酮90(1.85g)溶于EtOH(15mL)中，并加入催化剂(0.5g，Pd/C5％)。剧烈搅拌的浆液保持在氢气氛下(60psi)90小时。通过使用硅藻土过滤移除催化剂，并于3mmHg/40℃蒸发滤液。残余物91(约1.12g)没有进一步纯化就用于下一步实验。
合成顺式-1-(4-氯苯基磺酰基)-2，6-二甲基哌啶-4-酮(92)
将来自上步实验的粗制顺式-2，6-二甲基哌啶-4-酮91(1.1g，8.6mmol)溶于CH2Cl2(50mL)，并加入三乙胺(5mL，35mmol)。搅拌的溶液用4-氯苯磺酰氯(2，2g，9.5mmol)处理。搅拌混合物24小时，然后在水(100mL)和CH2Cl2(100mL)间分配。有机层用0.2N柠檬酸，水，盐水洗涤，并用Na2SO4无水干燥。溶液过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法纯化，使用EtOAc-己烷(1:3)洗脱混合物。产量60mg(2％两步后)。
实施例10
Figure A200680045186D01382
合成反式-2，6-二甲基哌啶-4-酮(93)
将反式-N-苄基-2，6-二甲基哌啶-4-酮(91；7.5g)溶于EtOH(20mL)中，并加入催化剂(0.8g，Pd/C5％)。剧烈搅拌浆液，并保持在氢气氛下(60psi)90小时。通过使用硅藻土过滤移除催化剂，且滤液于3mmHg/40℃蒸发。残余物(约5.2g)没有进一步纯化就使用。
合成反式-1-(4-氯苯基磺酰基)-2，6-二甲基哌啶-4-酮(94)
将反式-2，6-二甲基哌啶-4-酮(93；5.2g，39mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，并加入三乙胺(22mL，155mmol)。搅拌溶液，并用4-氯苯磺酰氯(9.2g，43mmol)处理。搅拌混合物24小时，然后在水(300mL)和CH2Cl2(300mL)间分配。有机层用0.2N柠檬酸，水，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物(6.7g)，用EtOAc-己烷(1:3)洗脱混合物，得到3.6g(35％，2步)的产物94。
实施例11
Figure A200680045186D01391
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(96)
将乙醛酸乙酯95(4.5mL，23mmol)和4-氯苯磺酰基异氰酸酯(5.0g，23mmol)在甲苯(60mL)中的溶液回流加热36小时。反应混合物冷却至室温，加入2-(三甲基硅烷基)-1，3-丁二烯(3.3g，23mmol)。反应在50℃加热18小时。反应混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1.05g(13％)米色油状的96。1H NMR(CDCl3)δ 7.73(d，2H)，7.46(d，2H)，4.87(d，1H)，4.76-4.75(m，1H)，4.17-3.76(m，5H)，2.65-2.52(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.12(t，3H)。
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-5-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯和1-(4-氯苯基磺酰基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(97，98)
将化合物96(0.82g，2.4mmol)溶于DMF-DMA(10mL)，并在40℃下加热2小时。反应混合物在真空中浓缩得到900mg(94％)黄色油状的化合物97和98的混合物，其没有进一步纯化就使用。
合成(相对S)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-羧酸乙酯，(相对R)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-羧酸乙酯，(相对S)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯，和(相对R)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(99，100，101，102)
在烧瓶中装入化合物97和98(900mg，2.24mmol)的乙酸(5mL)溶液。加入水合肼(0.194mL，4.0mmol)，且反应在室温搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，且将残余物溶于EtOAc。有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩得到0.55g作为区域异构体混合物的粗物质。残余物使用方法[2]通过HPLC纯化，得到化合物99，100，101和102。
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-羧酸乙酯(对映异构体A和B)1H NMR(CDCl3)δ 7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，5.15(dd，J＝6.6，1.5Hz，1H)，4.76(d，J＝13.8Hz，1H)，4.36(d，J＝13.8Hz，1H)，4.03-3.85(m，2H)，3.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.9，6.6Hz，1H)，1.20(d，J＝6.0Hz，1H)，1.04(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(m/z)376.0(M+H)+。
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(对映异构体A和B)
1H NMR(CDCl3)δ 7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，5.67(s，1H)，4.11-4.06(m，3H)，3.57-3.47(m，1H)，2.72-2.70(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(m/z)370.0(M+H)+.
实施例12
Figure A200680045186D01411
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(103)
将乙醛酸乙酯(27mL，0.14mol)和4-氯苯磺酰基异氰酸酯(20mL，0.14mol)在甲苯(300mL)中的溶液回流加热60小时。反应混合物冷却至室温，并加入1-甲氧基-3-三甲基硅烷基-1，3-丁二烯(27mL，0.14mol)。反应在50℃下加热18小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，得到16.0g(34％)黄色油状的化合物103。1H NMR(CDCl3)δ 7.81(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.55(d，2H)，5.40(d，1H)，5.01-4.97(m，1H)，4.13-4.03(m，3H)，2.86-2.81(m，2H)，1.16(t，3H)。
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶-2-羧酸乙酯(104)
将化合物103(5.0g，15mmol)溶于DMF-DMA(20mL)，且在100℃下加热30分钟。反应混合物在真空中浓缩得到黄色油状的化合物104，其没有进一步纯化就使用。
合成5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(105)
在烧瓶中装入化合物104(5.8g，14.6mmol)，乙酸(10mL)和EtOH(10mL)。加入水合肼(1.4mL，30mmol)，且反应在室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，且残余物溶于EtOAc。有机层用饱和NaHCO3，盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩得到粗物质，粗物质通过快速色谱法纯化(50％ EtOAc/己烷)，得到1.63g(30％)黄色泡沫状的化合物105。1H NMR(CDCl3)δ 7.76(d，J＝6.3Hz，2H)，7.48-7.41(m，3H)，6.90-6.87(m，1H)，5.96-5.93(m，1H)，5.80(s，1H)，4.13-4.11(m，2H)，1.24-1.18(m，3H；MS(m/z)368.0(M+H)+。
实施例13
合成7-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘和5-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(107，108)
向密封管中加入化合物106(177mg，0.46mmol)，炔丙基胺(59μL，0.92mmol)，NaAuCl4·H2O(4.5mg，0.012mmol)和EtOH(2mL)。反应混合物在80℃下加热6.5小时。过滤已冷却的反应，浓缩，且残余物溶于CH2Cl2。有机部分用1.0N的HCl(3 x 10mL)，水(1 x 10mL)，饱和NaHCO3水溶液(3 x10ml)，盐水(1 x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备TLC纯化，用2:1己烷/EtOAc洗脱，得到37mg较小极性的区域异构体107(TLC：1:1EtOAc/己烷，Rf＝0.38)和34mg较大极性的区域异构体108(TLC：1:1EtOAc/己烷，Rf＝0.25)。
5-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘1H-NMR(CDCl3)δ 8.46-8.44(m，1H)，7.59(d，J＝8.80，2H)，7.31-7.25(m，5H)，7.15-7.12(m，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，6.21(s，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.38-3.28(m，1H)，2.86-2.81(m，2H)；MS(m/z)419.0(M+H)+。
7-(4-氯苯基)-6-(4-氯苯基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘
1H-NMR(CDCl3)δ 8.42(d，J＝4.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.08(m，6H)，5.52(d，J＝5.5Hz，1H)，4.73(d，J＝17.0Hz，1H)，4.09(d，J＝17.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝17.4，2.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝17.5，6.6Hz，1H)；MS(m/z)419.0(M+H)+。
实施例14
Figure A200680045186D01431
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(109)
将CuBr2·SMe2(19.13g，93.1mmol)与THF(250ml)一起置于火焰干燥过的烧瓶中。混合物冷却至-78℃，并缓慢加入乙基溴化镁(31ml，3.0M的乙醚溶液，93.1mmol)。氮气下，搅拌反应45分钟。加入三氟化硼乙醚(11.7ml，93.1mmol)，搅拌混合物5分钟。通过注射泵，经2小时加入1-(4-氯苯基磺酰基)-4-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶-2-羧酸乙基酯(103；8.0g，23.3mmol)，同时保持-78℃浴温。搅拌反应4小时，然后用1:1的2％NH4Cl/NH4OH溶液猝灭。加入等量的EtOAc和水，过滤混合物以移除固体。分层，水层用2份EtOAc萃取。合并有机层，并用Na2SO4干燥，浓缩，得到无色油状物(7.74g)。通过柱色谱法使用EtOAc/己烷梯度纯化该物质，得到5.84g(67％)顺/反(4:96)异构体的混合物。
合成8-(4-氯苯基磺酰基)-9-乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯(110)
将1-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(109；5.31g，14.2mmol)，TMSCl(5.41ml，42.6mmol)和乙二醇(3.96ml，71.0mmol)加入到CH2Cl2(50ml)中，并在氮气下回流3小时。反应混合物在减压下浓缩，然后溶于等量的EtOAc和水中。水层再用几份EtOAc洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩以得到5.67g(96％)澄清油状顺/反(4:96)异构体的混合物，静置后固化。该物质没有进一步纯化就使用。
合成(8-(4-氯苯基磺酰基)-9-乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)甲醇(111)
将8-(4-氯苯基磺酰基)-9-乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯(110；2.47g，5.92mmol)和硼氢化锂(4.7ml，2.0M的THF溶液，9.48mmol)加入到THF(15ml)中。在氮气下，在室温搅拌混合物18小时，仅有25％转化为所需醇。等份加入固体硼氢化锂，监测反应直到起始酯被消耗完。反应混合物在减压下浓缩，并加入等份的EtOAc和洛瑟尔盐。再用几份EtOAc洗涤水层，用Na2SO4干燥，并浓缩以得到2.44g粗制油状物。该物质通过柱色谱法使用EtOAc/己烷梯度纯化，得到1.26g(57％)顺/反异构体的混合物。
合成二甲基氨基甲酸(8-(4-氯苯基磺酰基)-9-乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)甲基酯(112)
将(8-(4-氯苯基磺酰基)-9-乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)甲醇(111；1.19g，3.18mmol)和三乙胺(2.21ml，15.9mmol)加入到在火焰干燥过的烧瓶中的CH2Cl2(15mL)中，并置于氮气下。加入DMAP(77.8mg，.637mmol)，并搅拌混合物5分钟。滴加二甲基氨基甲酰氯(0.88mL，1.54mmol)，搅拌反应18小时。反应混合物在减压下浓缩，且加入等份的EtOAc和水。水层再用几份EtOAc萃取。合并的有机层用稀NaOH溶液，10％柠檬酸，盐水洗涤，Na2SO4干燥，并浓缩得到940mg黄色油状的112。该物质通过柱色谱法，使用EtOAc/己烷梯度纯化，得到836mg(59％)顺/反异构体的混合物。
合成二甲基氨基甲酸(1-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-基)甲基酯(113)
将二甲基氨基甲酸(8-(4-氯苯基磺酰基)-9-乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)甲基酯(112；820mg，1.83mmol)溶于4M的HCl的二噁烷(4mL)溶液中，搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩，分离粗制油状化合物113(715mg，97％)。该物质没有进一步纯化就使用。
合成二甲基氨基甲酸(1-(4-氯苯基磺酰基)-5-((二甲基氨基)亚甲基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-基)甲基酯和二甲基氨基甲酸(1-(4-氯苯基磺酰基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-基)甲基酯(114，115)
将二甲基氨基甲酸(1-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-基)甲基酯(113；0.69g，1.71mmol)溶于DMF-DMA(3.41mL，25.6mmol)中，并加热至90℃，保持1小时。反应混合物在减压下浓缩，且没有进一步纯化就使用。
合成(相对4R，6R)-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲基酯，(相对4R，6S)-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲基酯，(相对4R，6R)-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯，和(相对4S，6R)-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯(116，117，118，119)
将化合物114和115(780mg从上步得到，1.71mmol)溶于EtOH(6mL)和乙酸(0.25mL)中。滴加水合肼(0.41mL，8.55mmol)，室温下搅拌反应18小时。反应混合物在减压下浓缩，且粗物质(600mg)通过HPLC使用方法[1]纯化，得到118(16.8mg)，119(7.6mg)，116(49.4mg)和117(5.6mg)。
顺式-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯
1H-NMR(CDCl3)δ 7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.56(s，1H)，7.44(d，2H，J＝8.7Hz)，5.41(t，1H，J＝6.9Hz)，4.38(dd，1H，J＝11.9Hz)，4.25-4.10(m，2H)，3.05(s，3H)，2.99(s，3H)，2.91(m，1H)，2.60(d，1H，J＝16.4Hz)，2.29(d，1H，J＝16.4Hz)，1.58(m，1H，J＝7.2Hz)，1.47(m，1H，J＝7.2Hz)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；427.1。
顺式-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲基酯
1H-NMR(CDCl3)δ 7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，5.57(dd，1H，J＝8.4Hz)，4.34(dd，1H，J＝8.4Hz)，4.21(dd，1H，J＝5.1Hz)，3.59(m，1H)，2.92(s，3H)，2.89(s，3H)，2.82(dd，1H，J＝4.0Hz)，2.68(dd，1H，J＝11.0Hz)，2.11(m，1H，J＝7.0Hz)，1.87(m，1H，J＝7.0Hz)，0.98(t，3H，J＝7.0Hz)；MS(m/z)427.1(M+H)+。
反式-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲基酯
1H-NMR(CDCl3)δ 7.67(d，2H，J＝8.7Hz)，7.51(s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，5.85(dd，1H，J＝8.4Hz)，4.32(dd，1H，J＝8.4Hz)，4.19(dd，1H，J＝5.1Hz)，3.63(m，1H)，2.94(s，3H)，2.94(s，3H)，2.84(dd，1H，J＝5.0Hz)，2.70(dd，1H，J＝10.0Hz)，1.87(m，2H，J＝7.0Hz)，0.85(t，3H，J＝7.0Hz)；MS(m/z)427.1(M+H)+。
反式-二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯
1H-NMR(CDCl3)δ 7.77(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝7.1Hz)，6.49(br s，1H)，5.33(d，1H，J＝7.1Hz)，3.40(m，1H)，3.13(s，3H)，3.07(s，3H)，2.96-2.79(m，2H)，1.57(m，2H，J＝7.2Hz)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(m/z)427.0(M+H)+。
实施例15
Figure A200680045186D01471
合成1-(4-氯苯基磺酰基)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯和1-(4-氯苯基磺酰基)-5-((二甲基氨基)亚甲基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(120，121)
将1-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4-氧代哌啶-2-羧酸乙酯(109；0.32g，0.86mmo1)溶于DMF-DMA(1.71mL，12.8mmol)，并加热至90℃，保持1小时。反应混合物在减压下浓缩得到化合物120和121的混合物，其没有进一步纯化就使用。
合成5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(122)
将化合物120和121的混合物(352mg，0.82mmol)溶于EtOH(3mL)和乙酸(0.25mL)中。滴加水合肼(0.20mL，4.11mmol)，且在室温搅拌反应18小时。反应混合物在减压下浓缩，且通过HPLC纯化粗物质得到78mg(28％)的化合物122。1H-NMR(CDCl3)δ 7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.63(s，1H)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，5.75(s，1H)，4.24(m，4H)，2.65(d，1H，J＝15Hz)，2.42(dd，1H，J＝6.8Hz)，1.53(m，1H)，1.32(t，3H，J＝6.8Hz)，1.25(m，1H)，.90(t，3H，J＝6.8Hz)；MS(m/z)398.0(M+H)+。
实施例16
Figure A200680045186D01481
合成1-苄基-2，6-二乙基哌啶-4-酮(123)
向1L的装配机械搅拌器、回流冷凝管、温度计和加料漏斗的3-颈圆底烧瓶中加入丙醛(25.3g，0.4mol)的水(150mL)溶液并搅拌。溶液在冰浴中冷却至5℃。该溶液用苄胺盐酸盐(37.2g，0.26mol)处理，并在5℃搅拌30分钟。在5℃加入固体丙酮二羧酸89(31.6g，0.2mol)，然后在5分钟内加入乙酸钠(7.65g，0.093mol)的水(60mL)溶液。在5℃搅拌反应混合物1小时，然后温热至室温，保持70小时。加入CH2Cl2(350mL)，并通过小心加入固体碳酸钠调节混合物的pH至9。分离有机层，且水层用CH2Cl2(300mL)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，水(200mL)，盐水(200mL)洗涤合并的萃取液，然后用无水Na2SO4干燥。过滤溶液并蒸发得到棕色液体，约57g。用CH2Cl2(100mL)稀释，并通过碱性氧化铝塞(约3x2 in)过滤，用CH2Cl2(1L)洗涤。蒸发合并的滤液得到淡橙色液体的产物123，50.1g，其没有进一步纯化就使用。
合成(相对7R，9S)-8-苄基-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和(相对7R，9R)-8-苄基-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(124，125)
将1-苄基-2，6-二乙基哌啶-4-酮(123；11.5g，46.7mmol)溶于甲苯(400mL)并置于装配有机械搅拌器、温度计、迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)和回流冷凝管的3-颈的1L圆底烧瓶中。用无水乙二醇(13.5mL，240mmol)和对甲苯磺酸(9.0g，53mmol)处理该溶液。所得深色溶液回流8小时，同时分水器排水几次。将溶液冷却至室温，用EtOAc(500mL)稀释并用饱和碳酸钠水溶液中和至pH9。分离有机层，且水层用EtOAc萃取(250mL)。合并的萃取液用盐水洗涤(250mL)，并通过Na2SO4干燥。过滤溶液并蒸发以得到19g暗棕色液体。通过快速硅胶色谱法用EtOAc-己烷(1:9)洗脱分离异构体产物。第一个洗脱出来的化合物鉴定为反式-N-苄基-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(125)，产量5.45g(40％)，第二个洗脱出来的化合物鉴定为顺式-N-苄基-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(124)，产量7.78g(57％)。
实施例17
Figure A200680045186D01491
合成(相对7R，9S)-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(126)
将顺式-N-苄基-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(124；9.1g，31mmol)溶于EtOH(50mL)中。加入催化剂(Pd/C 5％，3.0g)，氢气氛下(60psi)在周围温度剧烈搅拌该浆液6小时。通过使用硅藻土(1 x 1 in)过滤除去催化剂，用EtOH(250mL)洗涤。将合并的滤液蒸发至干以，得到淡黄色粘稠液体的产物126，6.1g(产率>99％)，其没有进一步纯化就使用。
合成(相对7R，9S)-8-(4-氯苯基磺酰基)-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(127)
将顺式-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷126(2.48g，12.5mmol)溶于无水吡啶(10mL)中。加入4-氯苯磺酰氯(8.3g，39.3mmol)，并将溶液置于20mL装配有磁力搅拌棒的玻璃瓶中，在氮气下密封，并在微波反应器中于150℃辐射10分钟。合并两个相同的上述反应的产物，用EtOAc(400mL)稀释，用水(2 x 200mL)，0.2N柠檬酸(2 x 200mL)，水(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤溶液并蒸发。通过硅胶色谱使用EtOAc-己烷(1:9)混合物洗脱，纯化残余物，得到2.16g(24％)的产物127。
合成(相对2S，6R)-1-(4-氯苯基磺酰基)-2，6-二乙基哌啶-4-酮(128)
将顺式-8-(4-氯苯基磺酰基)-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(2.2g，5.88mmol)溶于THF(50mL)中，并在环境中用浓HCl水溶液(8mL)处理18小时。加入EtOAc(250mL)，分离有机层，水层用EtOAc萃取(100mL)。合并的萃取液水(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤溶液并蒸发得到油状产物，静置固化，产量1.85g(95％)的化合物128。
实施例18
合成(相对7R，9R)-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(129)
将反式-N-苄基-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(125；6.5g，22mmol)溶于EtOH(50mL)中。加入催化剂(Pd/C 5％，2.4g)，且在氢气氛(60psi)下，在环境温度，将该浆液剧烈搅拌6小时。通过使用硅藻土(1 x 1 in)过滤移除催化剂，用EtOH(250mL)洗涤。合并的滤液蒸发至干，得到淡黄色粘稠液体的产物，4.4g(产率>99％)的化合物129，其没有进一步纯化就使用。
合成(相对7R，9R)-8-(4-氯苯基磺酰基)-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(130)
将反式-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(129；3.6g，18mmol)溶于无水吡啶(15mL)中。加入4-氯苯磺酰氯(9.8g，47mmol)，且溶液置于20mL装配有磁力搅拌棒的玻璃瓶中，在氮气下密封，在微波反应器中于150℃辐射10分钟。产物用EtOAc(300mL)稀释，用水(2 x 200mL)，0.2N柠檬酸(2 x 200mL)，水(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤溶液并蒸发，通过硅胶色谱，使用EtOAc-己烷(1:9)混合物洗脱，纯化残余物得到3.8g(57％)的产物130。
合成(相对2R，6R)-1-(4-氯苯基磺酰基)-2，6-二乙基哌啶-4-酮(131)
将反式-8-(4-氯苯基磺酰基)-7，9-二乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(130；3.7g，10mmol)溶于THF(80mL)中，并在环境温度下用浓HCl水溶液(10mL)处理18小时。加入EtOAc(250mL)，分离有机层，且水层用EtOAc萃取(100mL)。合并的萃取液用水(100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤溶液并蒸发得到油状产物，静置固化得到2.55g(77％)的产物。
实施例19
6-苄基-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如对于实施例1中的化合物55所述，使用2-(苯基甲基)-4-哌啶酮制备。
1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(m，3H)，7.10(m，2H)，4.86(d，J＝15.6Hz，1H)，4.68(q，J＝6.5Hz，1H)，4.25(d，J＝15.6Hz，1H)，2.73(m，4H)，MS(m/z)388.1(M+H)+。
实施例20
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将2-异丙基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例3中的化合物67所述，使用异丙基氯化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后将该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。
1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(s，1H)，4.84(d，J＝16.6Hz，1H)，4.19(d，J＝16.6Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，2.85(d，J＝16.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝16.2，6.0Hz，1H)，1.70(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，MS(m/z)340.0(M+H)+。
实施例21
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶将2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例中的化合物67所述，使用4-氟苯基溴化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。
1H NMR(CDCl3)δ 7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.21(m，2H)，6.95(m，2H)，5.61(d，J＝6.6Hz，1H)，4.78(d，J＝16.2Hz，1H)，3.85(d，J＝16.2Hz，1H)，3.22(d，J＝16.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.5，6.6Hz，1H)，MS(m/z)392.0(M+H)+。
实施例22
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将2-(4-氯苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯67进行如对于实施例1中的化合物50和51所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-(4-氯苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯，然后去保护，并如对于实施例7中的化合物84所述磺酰化。
1H NMR(CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，5.56(d，J＝6.6Hz，1H)，4.74(d，J＝16.5Hz，1H)，3.82(d，J＝15.90Hz，1H)，3.18(d，J＝16.50Hz，1H)，2.91(dd，J＝16.50，6.6Hz，1H)，MS(m/z)408.0(M+H)+。
实施例23
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
将2-(4-氯苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯67进行如对于实施例1中的化合物50和51所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-(4-氯苯基)-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯，然后去保护，并如对于实施例7中的化合物84所述磺酰化。通过HPLC使用方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，5.56(d，J＝6.6Hz，1H)，4.74(d，J＝16.5Hz，1H)，3.82(d，J＝15.90Hz，1H)，3.18(d，J＝16.50Hz，1H)，2.91(dd，J＝16.50，6.6Hz，1H)；MS(m/z)408.0，(M+H)+。
实施例24
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(3，5-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将2-(3，5-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例3中的化合物67所述，使用3，5-二氟苯基溴化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。
1H NMR(CDCl3)δ 7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.76(d，J＝6.6Hz，2H)，6.71-6.65(m，1H)，5.56(d，J＝6.0Hz，1H)，4.79(d，J＝16.5Hz，1H)，3.92(d，J＝15.9Hz，1H)，3.17(d，J＝16.5Hz，1H)，2.90(dd，J＝16.5，6.6Hz，1H)。
实施例25
5-(5-氯噻吩-2-基磺酰基)-6-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如对于实施例1所述使用5-氯-2-噻吩磺酰氯制备。
MS(m/z)410.0，(M+H)+。
实施例26
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(3，5-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
将2-(3，5-二氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如实对于施例3中的化合物67所述，使用3，5-二氟苯基溴化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。使用HPLC方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.73(d，J＝6.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.76(d，J＝6.0Hz，2H)，6.72-6.65(m，1H)，5.56(d，J＝6Hz，1H)，4.79(d，J＝18.0Hz，1H)，3.92(d，J＝15.0Hz，1H)，3.17(d，J＝15.0Hz，1H)，2.90(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)MS(m/z)410.0，(M+H)+。
实施例27
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例3中的化合物67所述，使用(3-氟苯基)溴化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。
1H NMR(CDCl3)δ 7.73(d，J＝6.0Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，5.60(d，J＝6.0Hz，1H)，4.79(d，J＝15.0Hz，1H)，3.89(d，J＝15.0Hz，1H)，3.22(d，J＝15.0Hz，1H)，2.92(dd，J＝18.0，6.0Hz，1H)；MS(m/z)392.0，(M+H)+。
实施例28
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
将2-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例中的化合物67所述，使用4-氟苯基溴化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。使用HPLC方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.21(m，2H)，6.95(m，2H)，5.61(d，J＝6.6Hz，1H)，4.78(d，J＝16.2Hz，1H)，3.85(d，J＝16.2Hz，1H)，3.22(d，J＝16.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.5，6.6Hz，1H)；MS(m/z)392.0(M+H)+。
实施例29
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶将2-异丙基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例3中的化合物67所述，使用异丙基氯化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。使用HPLC方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(s，1H)，4.84(d，J＝16.6Hz，1H)，4.19(d，J＝16.6Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，2.85(d，J＝16.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝16.2，6.0Hz，1H)，1.70(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(m/z)436.1(M+H)+。
实施例30
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
2-异丙基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例3中的化合物67所述，使用异丙基氯化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如用实施例1中的化合物52所述4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。使用HPLC方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(s，1H)，4.84(d，J＝16.6Hz，1H)，4.19(d，J＝16.6Hz，1H)，3.96(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，2.85(d，J＝16.2Hz，1H)，2.50(dd，J＝16.2，6.0Hz，1H)，1.70(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(m/z)436.1(M+H)+。
实施例31
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
将2-(3-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(其如对于实施例3中的化合物67所述，使用(3-氟苯基)溴化镁制备)进行如对于实施例1中的化合物50所述的甲酰化和水合肼处理，得到6-异丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄基酯。然后该化合物去保护，并如对于实施例1中的化合物52所述用4-氯苯基磺酰氯处理，然后用NaOH处理。使用HPLC方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，5.59(d，J＝6.3Hz，1H)，4.78(d，J＝15.9Hz，1H)，3.88(d，J＝15.9Hz，1H)，3.21(d，J＝16.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.8，6.6Hz，1H)；MS(m/z)392.1(M+H)+。
实施例32
顺式-6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如对于实施例7中的化合物88所述，使用化合物85制备。
1H NMR(CDCl3)δ 7.43(s，1H)，7.19(s，4H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，5.30(t，J＝7.5Hz，1H)，4.84(dd，J＝10.5，3.9Hz，1H)，3.63(dd，J＝15.5，10.5Hz，1H)，3.05(dd，J＝15.5，3.9Hz，1H)，2.01(m，1H)，1.84(m，1H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(m/z)436.0(M+H)+。
实施例33
反式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如对于实施例4中的化合物71所述用DMF-DMA处理反式-1-(4-氯苯基磺酰基)-2，6-二甲基哌啶-4-酮(94)，然后用水合肼处理。
1H-NMR(CD3OD)δ 7.81-7.79(m，2H)，7.62(m，3H)，5.38(q，J＝7.1Hz，1H)，4.20-4.13，(m，1H)，2.78(dd，J＝16.2，4.4Hz，1H)，2.56-2.48(m，1H)，1.54-1.47(m，6H)；MS(m/z)326.0(M+H)+。
实施例34
顺式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如对于实施例4中的化合物71所述用DMF-DMA处理顺式-1-(4-氯苯基磺酰基)-2，6-二甲基哌啶-4-酮(92)，然后用水合肼处理。
1H-NMR(CD3OD)δ 7.88-7.79(m，2H)，7.58-7.50(m，3H)，5.36(q，J＝6.6Hz，1H)，2.76(dd，J＝15.9，4.4Hz，1H)，2.53-2.48(m，1H)，1.53-1.47(m，6H)；MS(m/z)436.0(M+H)+。
实施例35
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和5-(4-氯苯基磺酰基)-4-(吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如实施例4所述使用吡啶-3-甲醛制备。
1HNMR(CD3OD)δ 8.93(s，1H)，8.68-8.56(m，4H，8.38-8.35(m，1H)，8.15(m，1H)，7.99-7.98(m，1H)，7.86-7.75(m，4H)，7.55-7.51(m，5H)，7.40-7.30(m，2H)，6.56(s，0.5H)，5.86-5.83(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.58-2.42(m，1.5H)；MS(m/z)375.0(M+H)+。
实施例36
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和5-(4-氯苯基磺酰基)-4-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如实施例4所述，使用吡啶-4-甲醛制备。
1H NMR(CD3OD)δ 8.44(bs，3H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.30(m，3H)，5.71(d，J＝6.0Hz，1H)，3.94(d，16.3Hz，1H)，2.88(dd，J＝16.6，6.3Hz，1H)，2.25(d，J＝21.0Hz，1H)；MS(m/z)375.0(M+H)+。
实施例37
顺式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如对于实施例15中的化合物122所述，使用化合物128制备。
1H NMR(CDCl3)δ 9.05(bs，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，4.97(t，J＝7.5Hz，1H)，4.18(dd，J＝6.9，14.3Hz，1H)，2.55(d，J＝15.9Hz，1H)，2.27(dd，J＝6.6，16.5Hz，1H)，1.93(七重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.78(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.58(七重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.44(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(m/z)354.0(M+H)+。
实施例38
顺式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
如对于实施例15中的化合物122所述，使用化合物128制备，然后通过HPLC使用方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 9.05(bs，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，4.97(t，J＝7.5Hz，1H)，4.18(dd，J＝6.9，14.3Hz，1H)，2.55(d，J＝15.9Hz，1H)，2.27(dd，J＝6.6，16.5Hz，1H)，1.93(七重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.78(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.58(七重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.44(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(m/z)354.0(M+H)+。
实施例39
反式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如对于实施例15中的化合物122所述，使用化合物131制备。1H NMR(CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34-7.30(m，3H)，5.11(t，J＝7.5Hz，1H)，3.51-3.44(m，1H)，2.63(dd，J＝3.9，15.9Hz，1H)，2.40(dd，J＝11.4，15.9Hz，1H)，2.22(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.85-1.65(m，3H)，1.02-0.97(m，6H)；MS(m/z)354.0(M+H)+。
实施例40
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4(5H)-酮
通过5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶的CrO3/H5IO6氧化制备。见Yamazaki，S.Org.Lett.1999，1(13)，2129。
1H NMR(CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.49(s，J＝8.3Hz，2H)，5.02-4.94(m，1H)，3.20(dd，J＝5.7，13.5Hz，1H)，3.09(dd，J＝1.5，16.5Hz，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.66-1.54(m，1H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H)；MS(m/z)340.0(M+H)+。
实施例41
(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲醇
如对于实施例14中的化合物110所述，通过酯100的还原制备。
1H NMR(CD3OD)δ 7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48-7.45(m，3H)，5.10(t，J＝6.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝15.0，5.7Hz，1H)，3.75-3.59(m，2H)，3.49-3.35(m，1H)，2.52(dd，J＝16.2，3.9Hz，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.15(s，1H)，MS(m/z)328.0(M+H)+。
实施例42
反式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(对映异构体A和B)
如对于实施例15中的化合物122所述，使用化合物131制备，然后使用HPLC使用方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34-7.30(m，3H)，5.11(t，J＝7.5Hz，1H)，3.51-3.44(m，1H)，2.63(dd，J＝3.9，15.9Hz，1H)，2.40(dd，J＝11.4，15.9Hz，1H)，2.22(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.85-1.65(m，3H)，1.02-0.97(m，6H)；MS(m/z)354.0(M+H)+。
实施例43
顺式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二羧酸二乙基酯
顺式-4-氧代-2，6-哌啶二羧酸二甲基酯的磺酰化制备(Hermann，K.；Dreiding，A.S.Helvetica Chimica Acta 1976，59(2)，626-42)，然后如实施例1中所述甲酰化并形成吡唑。
1H NMR(CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，2H)，5.87(s，1H)，5.01(d，J＝6.6Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.54(s，3H)，3.18(d，J＝16.2Hz，1H)，2.89(dd，J＝6.6，16.2Hz，1H)；MS(m/z)413.9(M+H)+。
实施例44
顺式-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二基)二甲醇
如实施例14中所述，使用LiBH4通过顺式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二羧酸二乙基酯的还原制备。
1H NMR(DMSO)δ 12.49(bs，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(bs，1H)，5.12(t，J＝5.0Hz，1H)，5.10(bs，1H)，4.98-4.79(m，1H)，4.24-4.17(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.21-3.10(m，3H)，2.72(d，J＝16.3Hz，1H)，2.15(dd，J＝5.9，16.1Hz，1H)；MS(m/z)358.1(M+H)+。
实施例45
二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯
如对于实施例14中的化合物111所述通过用二甲基氨基甲酰氯处理(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲醇。
1H-NMR(CD3OD)δ 7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.57(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，5.41(dd，1H，J＝4.6，8.8Hz)，4.29-4.13(m，3H)，3.50(m，1H)，2.93(s，6H)，2.99(s，3H)，2.56(dd，1H，J＝4.6，16.3Hz)，2.32(m，1H)；MS(m/z)399.1(M+H)+。
实施例46
顺式-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮(对映异构体A和B)
如实施例2中所述制备，然后使用HPLC方法[2]分离对映异构体。
1H NMR(CDCl3)δ 7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，5.09(t，J＝7.5Hz，1H)，4.50(dd，J＝6.6，9.9Hz，1H)，2.11-1.75(m，4H)，1.27-1.15(m，6H)；MS(m/z)368.0(M+H)+。
实施例47
顺式-4，6-二乙基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如实施例15所述，通过用DMF-DMA处理2，6-二乙基-1-(吡啶-2-基磺酰基)哌啶-4-酮(如实施例17所述，使用吡啶-2-磺酰氯氢氯酸盐通过化合物126的磺酰化然后去保护制备)，然后使用水合肼形成吡唑制备。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，4.96(t，J＝7.1Hz，1H)，4.45-4.42(m，1H)，2.55-2.54(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(m/z)321.1(M+H)+。
实施例48
顺式-4，6-二乙基-5-(4-氟苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
如实施例15所述，通过用DMF-DMA处理2，6-二乙基-1-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-4-酮(如实施例17所述使用4-氟苯磺酰氯通过化合物126的磺酰化然后去保护制备)，然后使用水合肼形成吡唑制备。
1H-NMR(CD3OD)δ 7.81-7.76(m，2H)，7.42(s，1H)，7.12-7.06(m，2H)，4.98(t，J＝6.3Hz，1H)，4.21-4.09(m，1H)，2.51(d，J＝18.0Hz，1H)，2.16(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)，1.64-1.62(m，1H)，1.47-1.42(m，1H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(t，J＝7.1Hz，3H)MS(m/z)338.1(M+H)+。
实施例49
2-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)噻唑
如对于实施例4中的化合物75和76所述，使用2-噻唑甲醛制备。
1H NMR(CDC13)δ 7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，5.93(d，J＝6.3Hz，2H)，4.89(d，J＝15.6Hz，1H)，4.20(d，J＝15.9Hz，1H)，3.71(d，J＝16.8Hz，1H)，3.19-3.11(m，1H)；MS(m/z)381.0(M+H)+。
实施例50
2-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)噻唑
如对于实施例4中的化合物73和74所述，使用2-噻唑甲醛制备。1HNMR(CDCl3)δ 7.80-7.75(m，3H)，7.69(d，J＝3.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝3.3Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.23-4.18(m，1H)，3.49-3.39(m，1H)，2.80(s，2H)；MS(m/z)381.0(M+H)+。
生物学实验
Notch信号对γ-分泌酶的选择性抑制实验
大量的证据集中表明由早老蛋白亚基组成的γ-分泌酶复合物介导了淀粉样前体蛋白(APP)和Notch家族蛋白的膜内裂解(De Strooper，B.，P.Saftig，K.Craessaerts，H.Vanderstichele，G.Guhde，W.Annaert，K.Von Figura and F.Van Leuven(1998).＂Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage ofamyloid precursor protein.＂Nature 391(6665)：387-90；De Strooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P.Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroeter，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，W.J.Ray et al.(1999).＂A presenilin-1-dependentgamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain.＂Nature 398(6727)：518-22；Mumm，J.S.，E.H.Schroeter，M.T.Saxena，A.Griesemer，X.Tian，D.J.Pan，W.J.Ray and R.Kopan(2000).＂A ligand-inducedextracellular cleavage regulates γ-secretase-like proteolytic activation of Notch1.＂Mol Cell 5(2)：197-206；Zhang，Z.，P.Nadeau，W.Song，D.Donoviel，M.Yuan，A.Bernstein and B.A.Yankner(2000).＂presenilins are required forgamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage ofNotch-1.＂Nat Cell Biol 2(7)：463-5)。通过γ-分泌酶介导的APP的裂解导致了β-淀粉样蛋白的合成。通过γ-分泌酶介导的Notch1的裂解导致Notch胞内结构域(NICD)的释放，其转移至核并激活基因表达(Jarriault，S.，C.Brou，F.Logeat，E.H.Schroeter，R.Kopan and A.Israel(1995).＂Signalling downstreamof activated mammalian Notch.＂Nature 377(6547)：355-8；Kopan，R.，E.H.Schroeter，H.Weintraub and J.S.Nye(1996).＂Signal transduction by activatedNotch：importance of proteolytic processing and its regulation by theextracellular domain.＂Proc Natl Acad Sci U S A 93(4)：1683-8；Schroeter，E.H.，J.A.Kisslinger and R.Kopan(1998).＂Notch-1 signalling requiresligand-induced proteolytic release of intracellular domain.＂Nature 393(6683)：382-6)。特别是Notch信号激活了果蝇属转录因子hairy-enhancer of split(Hes)的哺乳动物同源物的转录。Hes1的转录激活是通过核中NICD结合时CBF1/RBPJk去阻遇而介导的。这些事实已经被用于开发针对Notch信号的报告基因测定，Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson andS.D.Hayward(1996).＂Truncated mammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.＂Mol Cell Biol 16(3)：952-9；Lu，F.M.and S.E.Lux(1996).＂Constitutivelyactive human Notch1 binds to the transcription factor CBF1 and stimulatestranscription through a promoter containing a CBF1-responsive element.＂Proc Natl Acad Sci U S A 93(11)：5663-7)。
已经发现γ-分泌酶抑制剂阻止NICD的形成，并且抑制Notch信号传导(De Strooper，B.，W.Annaert，P.Cupers，P Saftig，K.Craessaerts，J.S.Mumm，E.H.Schroete r，V.Schrijvers，M.S.Wolfe，W.J.Ray et al.(1999).＂Apresenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notchintracellular domain.＂Nature 398(6727)：518-22)。由于Notch信号传导在发育期间和成年人中细胞命运决定和组织分化的重要性，所以认为通过γ-分泌酶抑制剂抑制Notch信号将成为它们在治疗应用的的限制因素。为了识别选择性的γ-分泌酶抑制剂，我们已经使用基于Notch信号的报告基因测试，使用组成型活性的大鼠Notch1构建物(ZEDN1)(由加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)的Dr Gerry Weinmaster提供)，如下所述Shawber，C.，D.Nofziger，J.J.Hsieh，C.Lindsell，O.Bogler，D.Hayward and G.Weinmaster(1996).＂Notchsignaling inhibits muscle cell differentiation through a CBF1-independentpathway.＂Development 122(12)：3765-73 in combination with the CBF1repressible Luciferase reporter gene 4xwtCBF1Luc(Hsieh，J.J.，T.Henkel，P.Salmon，E.Robey，M.G.Peterson and S.D.Hayward(1996).＂Truncatedmammalian Notch1 activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanismresembling that of Epstein-Barr virus EBNA2.＂Mol Cell Biol 16(3)：952-9)。
当4xwtCBF1荧光素酶和NotchδE(ZEDN1)进行共转染时，γ分泌酶裂解NotchδE释放Notch胞内结构域(NICD)，该结构域转运至核，并且去阻遇CBF1介导的转录抑制，从而导致荧光素酶报告基因的转录。可使用市售试剂盒在细胞提取物中方便地测定荧光素酶活性。报告基因的活性与γ分泌酶裂解的NotchδE直接相关，这样，荧光素酶活性的降低提供了测量抑制γ分泌酶裂解NotchδE的方便的方法。通过比较化合物在293sw细胞中对Notch信号转导的抑制与对β-淀粉样蛋白产生的抑制的IC50值，指导具有下述活性的化合物的选择，所述化合物具有对β-淀粉样蛋白合成的强效抑制的期望特性，而具有对Notch信号的最小抑制。
化合物2a具有小于100nM的IC50值。化合物7a具有小于50nM的IC50值。化合物1a、3a、4a、5a和6a具有小于25nM的IC50值。
γ-分泌酶测试
γ分泌酶APP酶的测试设计为测量APP底物(MBP-C125Swe融合蛋白)在Aβ40位点的特异性蛋白水解的裂解。该测试使用了IMR-32细胞膜的部分纯化提取物作为γ-分泌酶制品，并且将含有C末端125个氨基酸的APP的Swedish变异体的重组融合蛋白(MBP-C125swe)作为底物。该测定涉及两个步骤，从产生裂解产物的酶促反应开始，该裂解产物是用对新-表位Aβ40位点具有特异性的固定化抗体捕获的。然后在三明治ELISA实验中，使用对Aβ(17-28)特异的生物素化报告抗体检测捕获的裂解产物。然后加入与链亲和素蛋白连接的碱性磷酸酯酶，将产生与裂解产物在数量上成比例的荧光信号。该测定被用于筛选γ分泌酶的小分子抑制剂。
材料和方法：
简而言之，在42℃下用水配制149mg/ml的BIGCHAP去污剂溶液，然后在相同温度旋转30分钟。使用BigCHAPS(N，N-二(3-D-葡糖酰胺基丙基)胆酰胺)去污剂的温溶液溶解提取来自Sigma(St.Louis，Mo.)的V-型脑提取物(含有至少40％磷脂酰乙醇胺的脂质)，使之浓度为8mg/ml。该溶液含有BigCHAPS和8mg/ml的脂质，然后用预热的Hepes和氯化钠溶液稀释至0.53mg/ml的脂质。含有Hepes缓冲液、氯化钠、BigCHAPS去污剂和脂质的终溶液用于制造γ-分泌酶(25Units)和MBP-C125底物(0.05mg/ml)的工作溶液。
然后将γ-分泌酶加入到96-孔微量滴定板中，然后在37℃下用各种浓度的抑制剂孵育30分钟。然后加入MBPC125底物启动反应，反应在37℃下进行2小时。通过添加SDS使终浓度为0.1％而猝灭反应，然后将100μl的反应混合物转移到捕获ELISA板中，在4℃下孵育过夜。使用标准夹心ELISA实验进行裂解产物的检测，并通过6点标准曲线定量。
结果
当如上述方法检测时，下述化合物表现出的抑制作用，IC50的范围为300nM-150nM(A)，150nM-50nM(B)，或小于50nM(C)。
Figure A200680045186D01651
Figure A200680045186D01661
Figure A200680045186D01671
Figure A200680045186D01691
Figure A200680045186D01701
本发明以及实现和使用本发明的方式和方法已经全面的、清楚的、简明的和确切的描述了，使得本领域的任何技术人员能够实现或使用本发明。应该理解，上述描述了本发明的优选实施方案，且在不背离权利要求书中所述的本发明精神或范围内可以进行修改。为了特别指出和明确要求本发明所涉及的事物，以下述权利要求书作为本说明书的结论。

Claims (20)

1.下式的化合物：
Figure A200680045186C00021
(式I)
其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或可药用盐，其中
A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环在可取代的位置任选被下述取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、C0-C3烷基-C(O)OR’、杂芳基、杂环烷基、芳基、芳基烷基或-SO2-NR’R”’，其中
每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基，或R’和R”与其相连的原子可形成3-8元环，该环任选包括其它杂原子，如N、O或S；
B-环为杂芳基或杂环烷基环，每个环在可取代的位置任选被下述取代基取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-S(O)0-2R’、羟基、羟基烷基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-NR’C(O)R”、-NR’SO2R”、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)烷基OC(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代基团、CN或C0-C1烷基芳基，其中，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、-C(O)OR’、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、NO2、芳氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-C(O)NR’R”、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基和-SO2NR’R”；且
R1、R1a、R2和R2a独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，其中所述链烯基任选被一个或多个卤素取代；C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基、-CO2R’、CONR’R”、C1-C6卤代烷基，其中所述卤代烷基任选被C1-C4烷氧基取代；C1-C4卤代烷氧基烷基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、芳氧基C1-C6烷基、杂芳氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、羟基或-C0-C6烷基-OC(O)-杂环烷基，其中每个芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-C(O)OR’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；
R3和R3a独立地为氢、卤素或C1-C6烷基，
R1和R1a，或R2和R2a，或R3和R3a一起形成＝O或＝N-OR，其中R为氢、C1-C6烷基、芳基(如苯基)或芳基烷基(如苄基或苯乙基)；或
R1和R1a，或R2和R2a，或R3和R3a与其相连的碳一起形成C3-C6环烷基，其中所述环烷基的一个碳原子任选被选自N、O或S的杂原子替代，且其中所述环任选被C1-C6烷基取代；或
R1和R3形成双键。
2.权利要求1的化合物或盐，其中
B-环为吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑基、吲哚基、嘧啶基或吡啶基，每个基团在可取代的位置任选被下述取代基取代，所述取代基独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或C0-C1烷基苯基，上述基团任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷酰基、-NR’R”、-CO2R’、-CONR’R”、CN或NO2。
3.权利要求2的化合物或盐，其中
R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、苯基、联苯基、苯基C1-C6烷基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻唑基、嘧啶基、-CO2R’、-CONR’R’、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基氧基C1-C6烷基、萘基氧基C1-C6烷基、吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基、喹唑啉基氧基C1-C6烷基、-C0-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C0-C6烷基-NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基、-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C6烷酰基、-C(O)NR’R”、-NR’R、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基。
4.权利要求3的化合物或盐，其具有下式：
Figure A200680045186C00041
式6
其中，
R12为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或CN；
R13为H、卤素、任选被-CO2-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、芳氧基、异氰酸基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基或苯基；或
R14为H、C1-C4烷基、-SO2-NR’R”或卤素；
其中R’和R”独立地为H或C1-C6烷基；或
R13和R14以及与它们相连的碳形成苯并环；或
在各种情况下，R10和R11独立地为H、卤素或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被苯基取代，其中所述苯基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN或NO2；或
R10、R14与其相连的碳形成苯并环。
5.权利要求4的化合物或盐，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186C00051
或
Figure A200680045186C00052
其中R20为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷硫基、卤素、CF3或苯基。
6.权利要求4的化合物或盐，其中
R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基、苯基、联苯基、苯基C1-C6烷基(如苄基或苯乙基)、苯基氧基C1-C6烷基或萘基氧基C1-C6烷基，其中每个芳基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a、R2a、R3和R3a为H。
7.权利要求5的化合物或盐，其中
R2和R2a一起形成氧代基团。
8.权利要求1的化合物或盐，其具有下式：
Figure A200680045186C00053
9.权利要求8的化合物或盐，其中B-环具有下式：
Figure A200680045186C00061
或
Figure A200680045186C00062
其中R30为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤素、CF3或苯基。
10.权利要求9的化合物或盐，其中
R1为吡啶基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶基氧基C1-C6烷基、苯并呋喃基氧基C1-C6烷基、苯并噻吩基氧基C1-C6烷基、喹啉基氧基C1-C6烷基、异喹啉基氧基C1-C6烷基、喹喔啉基氧基C1-C6烷基、喹唑啉基氧基C1-C6烷基、-C1-C6烷基-OC(O)NR’R”、-C1-C6烷基-OC(O)-哌啶基、-C1-C6烷基-OC(O)-吡咯烷基或-C1-C6烷基-OC(O)-吗啉基，其中每个杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、-C(O)NR’R”、-NR’R”、羟基、-O-(CH2)1-2-O-、-CO2R’、苯基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡唑基、N-苄基吡唑基、噁二唑基、噁唑基或咪唑基；且R1a、R2a、R3和R3a为H。
11.权利要求10的化合物或盐，其中R2为吡啶基、嘧啶基、-CO2-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OC(O)NR’R”、苯并咪唑基、噻唑基或咪唑基，且R1为H、甲基或乙基；其中R’和R”独立地为H或C1-C4烷基。
12.权利要求10的化合物或盐，其中所述杂芳基为任选被1或2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、氨基或单或二(C1-C4烷基)氨基。
13.权利要求10的化合物或盐，其中所述杂芳基为任选被1或2个取代基取代的噻吩基，所述取代基独立地为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、氨基或单或二(C1-C4烷基)氨基。
14.权利要求1的化合物或盐，其具有下式：
Figure A200680045186C00071
其中
杂环烷基在可取代的位置任选被下述取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、芳氧基、芳基烷氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NRR”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
15.权利要求14的化合物或盐，其中
R1为-CO2R’、-CONR’R”、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；且R1a、R2a、R3和R3a为H。
16.权利要求15的化合物或盐，其中所述杂环烷基为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S，S-二氧化物、四氢呋喃基或咪唑烷基，每个基团任选被取代。
17.权利要求1的化合物或盐，其具有下式：
Figure A200680045186C00072
所述环烷基在可取代的位置任选被下述取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、CN、苯基氧基、苄基氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR’R”、C1-C6烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2-NR’R”，其中每个R’和R”独立地为H或C1-C6烷基。
18.治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或盐。
19.组合物，其包含权利要求1的化合物或盐和至少一种可药用溶剂、助剂、赋形剂、载体、粘合剂或崩解利。
20.权利要求1的化合物，其为
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二环丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
顺式-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(嘧啶-5-基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4-(嘧啶-5-基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-环丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4(5H)-酮；
4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-甲基-4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4，6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
(4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-甲基-4-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-环丙基-4-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氟苯基磺酰基)-4，6-二甲基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
4，6-二甲基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(1，1-二氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(二氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
1，1′-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二基)二乙酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(2，2-二氟乙烯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(2，2-二氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(二氟(甲氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二((三氟甲氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5′-(4-氯苯基磺酰基)-1′，5′，6′，7′-四氢螺[环丙烷-1，4′-吡唑并[4，3-c]吡啶]；
6-甲基-4-(嘧啶-5-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
6-甲基-4-(吡啶-3-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
6-甲基-4-(吡啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮O-甲基肟；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-N，N-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-胺；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-胺；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7-醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-7-氟-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-7，7-二氟-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-甲基-4-(噻唑-2-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
4-(1H-咪唑-5-基)-6-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4-异丙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-苄基-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(3，5-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
6-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-(嘧啶-5-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯-苯磺酰基)-4-嘧啶-5-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙基酯；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-羧酸乙基酯；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4(5H)-酮；
(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二羧酸二乙基酯；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4，6-二基)二甲醇；
二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
二甲基氨基甲酸(5-(4-氯苯基磺酰基)-1-(二甲基氨基甲酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯；
4，6-二乙基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-氯-苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4，6-二乙基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮肟；
5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯；
4，6-二乙基-5-(4-氟苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
二甲基氨基甲酸5-(4-氯苯基磺酰基)-6-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)甲基酯；
二甲基氨基甲酸5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲基酯；
2-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)噻唑；
2-(5-(4-氯苯基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)噻唑；
5-(4-氯苯基磺酰基)-4-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-基)甲醇；
4，6-二乙基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4，6-二乙基-5-(吡啶-2-基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；
4，6-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰基)-5，6-二氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶-7(4H)-酮；
和其立体异构体、互变异构体、立体异构体和/或互变异构体的混合物或可药用盐。
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