TWI432439B - 新穎磷酸二酯酶抑制劑 - Google Patents

Description

新穎磷酸二酯酶抑制劑

本發明係關於具有磷酸二酯酶抑制活性之新穎化合物以及其作為治療劑在治療炎性疾病及病況中之用途。

磷酸二酯酶係可催化細胞中之環狀AMP及/或環狀GMP分別水解生成5－AMP及5－GMP之酵素且因此其對於cAMP或cGMP含量之細胞調控十分重要。在迄今為止所識別的11種磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7及PDE8對cAMP具有選擇性。PDE4係在諸如嗜中性粒細胞、巨噬細胞及T－淋巴細胞等免疫及炎性細胞中表現之cAMP的最重要調節物(Z.Huang及J.A.Mancini,Current Med.Chem.13 ,2006，第3253－3262頁)。由於cAMP在調節炎性響應中係關鍵的第二信使，已發現PDE4可藉由調節諸如TNFα、IL－2、IFN－γ、GM－CSF及LTB4等促炎性細胞因子來調控炎性細胞之炎性響應。因此，PDE4抑制成為諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風濕性關節炎、異位性皮膚炎、克隆氏病(Crohn's disease)等炎性疾病之療法的具有吸引力之靶標(M.D.Houslay等人，Drug Discovery Today 10 (22),2005，第1503－1519頁)。由於異位性皮膚炎(AD)患者具有增強之PDE－活性，因此PDE4－抑制亦可能成為AD之可行性療法(Journal of Investigative Dermatology(1986),87(3),372－6)。

PDE4基因家族包含具有高度同源性之至少四種基因： A、B、C及D(V.Boswell Smith及D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs 6 (11),2006，第1136－1141頁)。該四種PDE4同種型以不同方式在不同組織及細胞類別中表現。因此，PDE4B主要在單核細胞及嗜中性粒細胞中而非在皮質及上皮細胞中表現，而PDE4D在肺、皮質、小腦及T－細胞中表現(C.Kroegel及M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs 16 (1),2007，第109－124頁)。據推測，大腦中PDE4D之抑制係與在臨床上投與PDE4抑制劑時所發現副作用(主要為噁心及嘔吐)相關，而PDE4B之抑制係與抗炎作用相關(B.Lipworth,Lancet 365 ,2005，第167－175頁)。然而，據信，迄今為止所研發PDE抑制劑並非對4種PDE4同種型中之任一種均具有特異性。

已研究許多PDE4抑制劑對炎性疾病(主要為哮喘、炎性腸病及COPD)之治療作用。此等抑制劑中的第一種，茶鹼係用於治療諸如哮喘及COPD等呼吸性疾病之弱、非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。然而，用茶鹼治療可引起中等及嚴重的副作用(例如，心律不整及驚厥)，限制了茶鹼之臨床用途(Kroegel及Foerster，見上文)。由於磷酸二酯酶保留了抗炎療法之具有吸引力的靶標，已經研發出若干其他更具選擇性之PDE4抑制劑並在臨床環境中對其進行研究。由於劑量限制性副作用(主要為噁心及嘔吐)，中斷了對諸如咯利普蘭(rolipram)等許多第一代PDE4抑制劑的臨床研發。目前，顯然具有不明顯副作用之第二代PDE4抑制劑正在臨床試驗中(Houslay，見上文)。

最近研發的PDE－4抑制劑係(例如)揭示於歐洲專利EP 0771794及歐洲專利EP 0943613中者。WO 96/31476揭示在結構上不同之4－經取代－3,5－二氯吡啶，其係環狀AMP磷酸二酯酶之抑制劑。

仍需要研發具有更佳治療窗(即，較少副作用)同時可保留其治療性抗炎作用之新穎PDE4抑制劑。關於選擇性PDE4抑制劑(包括旨在治療異位性皮膚炎及乾癬之此等抑制劑)之臨床前及臨床試驗之概述最近在Inflammation & Allergy：Drug Targets,2007,6(1),17－26中給出。

本發明者驚奇地發現本發明之新穎化合物呈現PDE4抑制活性且可用作下列疾病之治療劑：炎性過敏性疾病，例如，支氣管哮喘、過敏性鼻炎及腎炎；自身免疫疾病，例如，類風濕性關節炎、多發性硬化、克隆氏病及全身性紅斑狼瘡；中樞神經系統疾病，例如，抑鬱症、健忘症及癡呆症；與由心力衰竭、休克及腦血管疾病及諸如此類造成之局部缺血性回流相關的器官病；胰島素抵抗性糖尿病；創傷；AIDS、及諸如此類。

本發明之化合物在預防、治療或減輕諸如皮膚疾病或病況(例如，增生型及炎症型皮膚疾病等中且具體而言，係乾癬、表皮炎症、脫髮、皮膚萎縮、類固醇誘導之皮膚萎縮、皮膚老化、光致皮膚老化、痤瘡、皮炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、搔癢及濕疹)等各種疾病中亦為有益的。

因此，本發明係關於式I之化合物

其中m及n獨立地表示0、1、2、3、4、5、6或7；其中G及E獨立地表示硫、氧、－N＝、－N(R₅ )－或－N(R₅ )C(O)－，且R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成不飽和碳環狀環或包含一個或兩個選自氧、硫、－S(O)－、－S(O)₂ －、－N(R₅ )－之雜原子的雜環狀環，該不飽和碳環狀環或雜環狀環中之一個或多個碳原子視情況經一個或多個選自R₄ 之相同或不同取代基取代；或其中G及E獨立地表示硫、氧、－N＝、－N(R₅ )－或－N(R₅ )C(O)－，且R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成飽和碳環狀環，該飽和碳環狀環中之一個或多個碳原子視情況經一個或多個選自R₄ 之相同或不同取代基取代，限制條件為當G係氧時，m及n二者不可均為0且其他限制條件為當G及E二者均為氧時，m及n之總和係6或更大；R₃ 係鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、甲醯基、烷氧基羰基、烷基羰 基或胺基羰基；R₄ 係氫、胺基、硫代基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵素、氧代基、硫雜基或羥基；R₅ 係氫、烷基、鹵代烷基、烷基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、烷基胺基磺醯基或胺基磺醯基；X係鍵結、－CH₂ －或－NH－；A係芳基、環烷基、環烯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烯基，視情況經一個或多個選自R₄ 之相同或不同取代基取代；及其醫藥上可接受之鹽、水合物、N－氧化物或溶劑合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含如上文所定義通式I之化合物以及醫藥上可接受之媒劑或賦形劑或醫藥上可接受之載劑以及(視情況)一種或多種其他治療活性化合物。

在又一態樣中，本發明係關於如上文所定義式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽、水合物、N－氧化物或溶劑合物，其用於預防、治療或減輕皮膚疾病或病況或者急性或慢性皮膚創傷病症。

在又一態樣中，本發明係關於一種預防、治療或減輕皮膚疾病或病況或者急性或慢性皮膚創傷病症之方法，該方法包括對遭受至少一種該等疾病之人員投與有效量的一種或多種如上文所定義式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、水合物、N－氧化物或溶劑合物以及(視情況)醫藥上可接受

之載劑或者一種或多種賦形劑，且視情況與其他治療活性化合物組合。

術語"烴原子團"意欲指示僅含有氫及碳原子之原子團，其可含有一個或多個碳碳雙鍵及/或碳碳三鍵，且其可包含如幹環狀部分與若干具支鏈或直線型部分之組合。該烴包含1－20個碳原子且較佳包含1－12個，例如，1－6個，例如，1－4個，例如，1－3個，例如，1－2個碳原子。該術語包括烷基、烯基、環烷基、環烯基、炔基及芳基、芳基烷基，如下文所示。

術語"芳基"意欲表示包含6－20個碳原子(例如，6－14個碳原子，較佳6－10個碳原子)之芳族碳環狀環原子團，具體而言，係5員或6員環，視情況為具有至少一個芳族環之稠合碳環狀環，例如，苯基、萘基、茚基及二氫茚基。

術語"雜芳基"意欲表示包含1－6個雜原子(選自O、S及N)及1－20個碳原子(例如，1－5個雜原子及1－10個碳原子，例如，1－5個雜原子及1－6個碳原子，例如，1－5個雜原子及1－3個碳原子)之雜環狀芳族環原子團，具體而言，係具有1－4個選自O、S及N之雜原子的5員或6員環或視情況為具有1－4個雜原子之稠合雙環狀環且其中至少一個環係芳族環，例如，吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、苯并咪唑基及苯并呋喃基。

在本文中，術語"烷基"意欲表示在自烴去除一個氫原子 時所獲得原子團。該烷基包含1－20個，較佳1－12個(例如，1－6個，例如，1－4個)碳原子。該術語包括各亞類，標準烷基(n －烷基)、第二及第三烷基，例如，甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、己基及異己基。

術語"環烷基"意欲表示包含3－20個碳原子，較佳3－10個碳原子，具體而言，係3－8個碳原子(例如，3－6個碳原子)之飽和環烷烴原子團，包括稠合雙環狀環，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

術語"雜環烷基"意欲表示其中一個或多個碳原子經雜原子代替之如上文所述環烷烴原子團，其包含1－19個碳原子(例如，2－4個碳原子)，進一步包含1－6個選自O、N或S之雜原子，較佳包含1、2或3個雜原子，其可視情況經氧化一次或兩次，例如，[1,3]二氧雜環戊烯、環氧丙烷、[1,3]二氧戊環、[1,3]二噁烷、四氫噻喃、四氫噻喃－1,1－二氧化物、四氫噻喃－1－氧化物、六氫吡啶、四氫噻吩、[1,3]－二噻烷、環硫丙烷、[1,3]－二噻烷－1,3－二氧化物或環硫丙烷－1－氧化物，或包括具有1－4個雜原子之稠合雙環狀環，其中至少一個環包含雜原子且其中另一環可為(例如)碳環狀環，例如，異吲哚基。

術語"烯基"意欲表示包含2－10個碳原子，具體而言，2－6個碳原子(例如，2－4個碳原子)之單－、二－、三－、四－或五不飽和烴原子團，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。

術語"環烯基"意欲表示包含3－20個碳原子之單－、二－、三－或四不飽和非芳族環狀烴原子團，包括稠合雙環狀環，通常包含3－10個碳原子(例如，3、4或6個碳原子)，例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基。

術語"雜環烯基"意欲表示其中一個或多個碳原子經雜原子代替之如上文所述環烯烴原子團，其包含1－19個碳原子(例如，2－4個碳原子)，進一步包含1－6個選自O、N或S之雜原子(較佳包含1、2或3個雜原子)，包括具有1－4個雜原子之稠合雙環狀環，其中至少一個環包含一雜原子且其中另一環可為(例如)碳環狀環，例如，二氫呋喃基或2,5－二氫－1H－吡咯基。

術語"芳基烷基"意欲表示共價連接至烷基基團之如上文所定義芳基原子團，例如，苄基。

術語"雜芳基烷基"意欲表示共價連接至烷基基團之如上文所定義雜芳基原子團。

術語"炔基"意欲表示包含1－5個C－C三鍵及2－20個碳原子(通常，包含2－10個碳原子，具體而言，2－6個碳原子，例如，2－4碳原子)之烴原子團，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。

術語"鹵素"意欲表示來自元素週期表第7主族之取代基，例如，氟、氯、溴及碘。

術語"鹵代烷基"意欲表示經一個或多個如上文所定義鹵素原子取代之如上文所定義烷基基團，例如，二氟甲基。

術語"羥基烷基"意欲表示經一個或多個羥基取代之如上文所定義烷基基團，例如，羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基。

術語"烷氧基"意欲表示其中R'係如上文所指定烷基之式－OR'原子團，例如，甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。

術語"烷氧基羰基"意欲表示其中R'係如上文所指定烷基之式－C(O)－O－R'原子團，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正－丙氧基羰基、異丙氧基羰基等。

術語"烷基羰基"意欲表示其中R'係如上文所指定烷基之式－C(O)－R'原子團，例如，乙醯基(ethanoyl，acetyl)。

術語"胺基磺醯基"意欲表示其中R'係如上文所指定之式－S(O)₂ －NR"原子團，例如，－SO₂ Me。

術語"雜環狀環"意欲包括如上文所定義之定義雜芳基、雜環烷基及雜環烯基，進一步包括彼此或與環狀烴縮合之環系統，例如，2,5－二氫苯并二噁辛、2,3,5,8－四氫－[1,4]二噁辛、5,8－二氫－[1,4]二噁辛。

術語"醫藥上可接受之鹽"意欲表示可藉由式I化合物與諸如下列等適宜無機酸或有機酸反應而製備的鹽：氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2－二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸、L－天冬胺酸、L－麩胺酸、半乳糖酸、乳酸、馬來酸、L－蘋果酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D－葡糖醛酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙 烷－1,2－二磺酸、2－羥基乙磺酸、甲苯磺酸、胺基磺酸或富馬酸。式I化合物之醫藥上可接受之鹽亦可藉由與下列物質反應來製備：適宜鹼，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化銀、氨或諸如此類；或適宜無毒性胺，例如，低碳數烷基胺(例如，三乙胺)、羥基－低碳數烷基胺(例如，2－羥基乙基胺、雙－(2－羥基乙基)－胺)、環烷基胺(例如，二環己基胺或苄基胺，例如，N,N'－二苄基乙二胺及二苄基胺)、或L－精胺酸或L－離胺酸。藉由與適宜鹼反應所獲得鹽包括但不限於鈉鹽、膽鹼鹽、2－(二甲基胺基)－乙醇鹽、4－(2－羥基乙基)－嗎啉鹽、L－離胺酸鹽、N－(2－羥基乙基)－吡咯啶鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、四丁基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、十六烷基三甲基銨鹽、四甲基銨鹽、四丙基銨鹽、三(羥基甲基)胺基甲烷鹽、N－甲基－D－葡萄糖胺、銀鹽、苄索氯銨鹽及三乙醇胺鹽。

術語"溶劑合物"意欲表示藉由化合物(例如，式I化合物)與溶劑(例如，醇、甘油或水)間之相互作用形成的物質，其中該等物質係呈固體形式。當水為溶劑時，該等物質稱作水合物。

本發明之實施例

在一個或多個本發明實施例中，E及G二者均為氧。

在一個或多個本發明實施例中，m及n二者均為1。

在一個或多個本發明實施例中，m及n二者均為零。

在一個或多個本發明實施例中，R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成包含一個或兩個選自由－O－、－S－、－S(O)－、 －S(O₂ )－、－N＝及－N(R₅ )－組成之群雜原子的雜環狀環；該雜環狀環之一個或多個碳原子視情況經一個或多個選自R₄ 之相同或不同取代基取代。

在一個或多個本發明實施例中，R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成包含一個或兩個選自由－O－、－S－、－S(O)－、－S(O₂ )－及－N(R₅ )－組成之群雜原子的雜環烷基環；該雜環烷基環之一個或多個碳原子視情況經一個或多個選自R₄ 之相同或不同取代基取代。

在一個或多個本發明實施例中，R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成4員、5員或6員雜環狀環，具體而言，係6－員雜環狀環。

在一個或多個本發明實施例中，該雜環狀環係四氫哌喃、環氧丙烷、[1,3]二氧戊環、[1,3]二噁烷、四氫噻喃、四氫噻喃－1,1－二氧化物、四氫噻喃－1－氧化物、六氫吡啶、四氫噻吩、[1,3]－二噻烷、環硫丙烷、[1,3]－二噻烷－1,3－二氧化物、環硫丙烷－1－氧化物或環硫丙烷－1,1－二氧化物

在一個或多個本發明實施例中，由R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成的雜環狀環在該環中包含一個雜原子或兩個雜原子。

在一個或多個本發明實施例中，該雜原子係位於雜環狀環之4位。該雜原子可為(例如)O。

在一個或多個本發明實施例中，該(等)雜原子係氧、硫、－S(O)－或－S(O)₂ －。

在一個或多個本發明實施例中，A表示雜芳基或雜芳基烷基。

在一個或多個本發明實施例中，A表示吡啶基、吡嗪基或喹啉基。

在其他實施例中，A可表示苯基。

在一個或多個本發明實施例中，A經鹵素(具體而言，係氯、氟、溴或碘)取代。

在一個或多個本發明實施例中，R₃ 表示C_1－6 烷氧基、C_1－6 鹵代烷基或鹵素。

在一個或多個本發明實施例中，R₃ 表示甲氧基或乙氧基。

在一個或多個本發明實施例中，X係－CH₂ －或－NH－。

在一個或多個本發明實施例中，A係4－(3,5－二氯吡啶基)。

在一個或多個本發明實施例中，式I化合物可藉由式Ia或Ib來表示

其中X、A、G、E、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 、m及n係如上文所定義。

在本發明之特定實施例中，當R₃ 表示C_1－6 烷氧基時，X＝－NH－。

本發明包括其中X、A、G、E、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₄ 、R₅ 以本文所述任一方式組合之所有實施例。

特定言之，式I化合物可選自下列化合物中的一種：2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－基)乙酮(化合物101)，N－(3,5－二氯吡啶－4－基)－7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲醯胺(化合物102)，2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－基)乙酮(化合物103)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－4',5'－二氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,3'－(2H)－噻吩]－4－基)乙酮(化合物104)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物105)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－1'－[甲氧基羰基]－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物106)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－1'－[甲基磺醯基]－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物 107)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－1'－乙醯基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物108)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－1'－甲基－螺[1,5－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物109)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物110)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃－1'－氧化物]－4－基)乙酮(化合物111)，2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃－1',1'－二氧化物]－4－基)乙酮(化合物112)，或2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃－1',1'－二氧化物]－4－基)乙酮(化合物113)；2－(3－溴吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物114)；2－(3－溴－吡嗪－2－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物115)；2－(吡嗪－2－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物116)； 2－(－吡啶－4－基－)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物117)；2－(喹啉－4－基－)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物118)；2－(2,6－二氯－苯基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物119)；2－(2－氯－苯基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物120)；2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環氧丙烷]－6－基}乙酮(化合物121)；2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環氧丙烷]－6－基}乙酮(化合物122)；2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷]－6－基}乙酮(化合物123)；2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷－1',1'－二氧化物]－6－基}乙酮(化合物124)；2－(3,5－二氯吡啶－1－氧撐基－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷－1',1'－二氧化物]－6－基}乙酮(化合物125)；2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),2'－(1,3－二氧戊環)]－6－基}乙酮(化合物126)；2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧 呯－3(4H),4'－四氫哌喃]－6－基}乙酮(化合物127)；2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),4'－四氫哌喃]－6－基}乙酮(化合物128)；2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－2',2'－二甲基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－基}乙酮(化合物129)；2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－基}乙酮(化合物130)；2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－基}乙酮(化合物131)；及2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噻烷]－6－基}乙酮(化合物132)及其醫藥上可接受之鹽、水合物、N－氧化物或溶劑合物。

在一個或多個本發明實施例中，通式I之化合物具有低於800道爾頓，例如，低於750道爾頓，例如，低於700道爾頓或低於650、600、550或500道爾頓之分子量。

在一個或多個本發明實施例中，如上文所定義式I化合物可用於治療。

該等式I化合物可直接藉由自有機溶劑濃縮或藉由自有機溶劑或該溶劑與共溶劑(可為有機溶劑或無機溶劑，例如，水)之混合物結晶或重結晶以結晶形式獲得。該等晶 體可以基本上不含溶劑形式或作為溶劑合物(例如，水合物)來分離。本發明涵蓋所有結晶變化形式及結晶形式以及其混合物。

式I化合物可包含或可不含經不對稱取代之(對掌性)碳原子，此可產生同分異構體形式，例如，對映異構體及(可能)非對映異構體。本發明係關於所有此等同分異構體，呈純淨形式或作為其混合物(例如，外消旋異構體)。本發明之化合物及中間體之純淨立體異構體形式可藉由應用業內已知程序來獲得。各種同分異構體形式可藉由諸如選擇性結晶及層析技術(例如，使用對掌性固定相之液體層析)等物理分離方法來分離。對映異構體可藉由用光學活性胺(例如，1－麻黃鹼)選擇性地結晶其非對映異構體鹽來彼此分離。或者，對映異構體可藉由層析技術使用對掌性固定相來分離。該等純淨立體異構體形式亦可源自適當初始材料之對應純淨立體異構體形式，限制條件為該反應以立體選擇性或立體特異性方式發生。較佳地，倘若需要特定立體異構體，則可藉由立體選擇性或立體特異性分離方法來合成該化合物。此等方法較佳應採用對掌性純淨初始材料。

本發明化合物，視情況與其他活性化合物組合，可用於治療皮膚疾病或病況或者急性或慢性皮膚創傷病症，具體而言，用於治療增生型及炎症型皮膚病、乾癬、癌症、表皮炎症、脫髮、皮膚萎縮、類固醇誘導之皮膚萎縮、皮膚老化、光致皮膚老化、痤瘡、皮炎、異位性皮膚炎、脂溢 性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、搔癢及濕疹。

除可用於人類治療之外，本發明之化合物亦可用於動物之獸醫治療，該等動物包括諸如馬、牛、羊、豬、狗及貓等哺乳動物。

對用於治療而言，本發明之化合物通常呈醫藥組合物形式。因此，本發明係關於一種包含式I化合物(視情況連同一種或多種其他治療活性化合物)以及醫藥上可接受之賦形劑或媒劑之醫藥組合物。該賦形劑必須在與該組合物之其他成份相容且對其接受者不具有過度毒性的意義上係"可接受的"。

方便地，該活性成份佔該調配物之0.05－99.9重量%。

呈劑量單位形式之化合物可以適當間隔每日投與一次或多次，然而，始終應視患者狀況而定並按照醫師所製定處方。方便地，調配物之劑量單位含有介於0.1 mg與1000 mg之間、較佳介於1 mg與100 mg之間(例如，5－50 mg)的式I化合物。

本發明化合物之適宜劑量尤其應視患者之年齡及狀況、待治療疾病之嚴重程度及從業醫師熟知的其他因素而定。該化合物可按照不同投藥方案(例如，每日一次或每隔一周)經口、非經腸或局部投與。概言之，單一劑量可介於0.01至400 mg/kg體重之間。該化合物可以大丸劑(即，同時投與整日劑量)或以分開劑量每日兩次或多次投與。

在局部治療中，稱為"用量單位"可能更合適，該用量單位指示能夠投與患者之單一劑量且其可容易地運用及包 裝，保持為在物理上及在化學上穩定之單位劑量，該單位劑量包含活性材料本身或活性材料與固體或液體醫藥稀釋劑或載劑之混合物。

關於局部使用，術語"用量單位"意指所述活性成份之整體(unitary)，即，在施用時能夠局部投與患者之單一劑量，自0.1 mg至10 mg且較佳自0.2 mg至1 mg所述活性成份每平方公分受感染區域。

亦可設想，在某些治療方案中，以更長間隔(例如，每隔一日、每周或以甚至更長間隔)實施投藥可為有益的。

倘若治療涉及投與另一治療活性化合物，則關於該等化合物之有用劑量，建議參考Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ，第9版，J.G.Hardman and L.E.Limbird(Eds.),McGraw－Hill 1995。

可同時或相繼投與本發明之化合物與一種或多種其他活性化合物。

該等調配物包括(例如)彼等適用於經口(包括持續釋放或定時釋放)、經直腸、非經腸(包括經皮下、腹膜腔內、肌內、關節內及靜脈內)、經皮、經眼、局部、皮膚、鼻或經口腔投與者。所主張調配物之局部投藥特別適宜。

該等調配物可方便地以劑量單元形式存在且可藉由醫藥技術熟知的任一方法(例如，如在Remington,The Science and Practice of Pharmacy ,第20版，2000中所揭示)來製備。所有方法均包括使活性成份與由一種或多種輔助成份構成之載劑結合的步驟。一般而言，該等調配物可藉由使 活性成份與液體載劑或微細固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後(若必要)使該產物成形為所需調配物來製備。

適用於經口投藥之本發明調配物可呈各自含有預定量之活性成份的獨立單元形式，如膠囊、藥囊、錠劑或菱形錠劑；呈粉劑或顆粒形式；呈溶液或懸浮液形式；呈水性液體或非水性液體(例如，乙醇或甘油)形式；或呈水包油型乳液或油包水型乳液形式。此等油可為食用油，例如，棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用於水性懸浮液之適宜分散或懸浮劑包括合成或天然樹膠，例如，黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆或聚乙烯吡咯啶酮。該等活性成份亦可以大丸劑、煎膏劑或膏糊劑形式投與。

錠劑可藉由壓製或模製活性成份及(視情況)一種或多種必需成份來製造。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形式(例如，粉劑或顆粒)之活性成份來製備，該(等)活性成份視情況混合有黏合劑，例如，乳糖、葡萄糖、澱粉、膠質、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟或諸如此類；潤滑劑，例如，油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或諸如此類；崩解劑，例如，澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥乙酸鈉、交聚維酮(crospovidone)或諸如此類；或分散劑，例如，聚山梨醇酯80。可藉由在適宜機器 中模製粉末狀活性成份與經惰性液體稀釋劑潤濕之適宜載劑的混合物來製造模製錠片。

用於經直腸投藥之調配物可呈栓劑形式，其中本發明之化合物與諸如可可油、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇之脂肪酸酯等低熔點水溶性或水不溶性固體混合，同時可使用棕櫚酸肉豆蔻酯製備酏劑。

適用於非經腸投藥之調配物可方便地包括活性成份之無菌油性或水性製劑，其較佳與接受者之血液等滲，例如，等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩衝溶液。該調配物可藉由(例如)細菌截留過濾器過濾、向該調配物中添加殺菌劑、輻照該調配物或加熱該調配物來方便地滅菌。如在(例如)Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中所揭示脂質體調配物亦適用於非經腸投藥。

或者，該式I化合物可製成無菌固體製劑，例如，冷凍乾燥粉末，其可在即將使用前容易地溶於無菌溶劑中。

經皮膚用調配物可呈石膏或貼劑形式。

適用於經眼睛投藥之調配物可呈活性成份之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如，呈水性微晶懸浮液形式。脂質體調配物或生物可降解聚合物系統(例如，如在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2卷，1989中所揭示)亦可用於使活性成份呈現用於經眼睛投藥之形式。

適用於經局部或經眼睛投藥之調配物包括液體或半液體製劑，例如，搽劑、洗劑、凝膠、噴霧、泡沫、水包油或 油包水乳液，例如，乳霜、軟膏或膏糊劑；或溶液或懸浮液，例如，滴劑。用於眼睛治療之組合物較佳可額外含有環糊精。

對於局部投藥而言，式I化合物通常可以佔該組合物之自0.01重量%至20重量%之量存在，例如，0.1%至約10%，但亦可以佔該組合物之高達約50%之量存在。

適用於經鼻或經口腔投藥之調配物包括粉劑、自推式及噴霧式調配物，例如，氣溶膠及氣霧劑。此等調配物更具體地揭示於(例如)Modern Pharmaceutics，第2版，G.S.Banker及C.T.Rhodes(編輯)，第427－432頁、Marcel Dekker,New York；Modern Pharmaceutics，第3版，G.S.Banker及C.T.Rhodes(編輯)，第618－619頁及第718－721頁、Marcel Dekker,New York以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第10卷，J.Swarbrick及J.C.Boylan(編輯)，第191－221頁，Marcel Dekker,New York 中。

除上述成份外，式I化合物之調配物可包括一種或多種額外成份，例如，稀釋劑、緩衝液、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、保存劑(例如，羥基苯甲酸甲酯)(包括抗氧化劑)、乳化劑及諸如此類。

當該活性成份以與醫藥上可接受之無毒酸或鹼之鹽形式投與時，較佳鹽係(例如)易溶於水或微溶於水者以便獲得特定及合適的吸收速率。

該醫藥組合物可額外包括一種或多種常用於治療皮膚疾 病或病況之其他活性成份，例如，選自由下列組成之群者：糖皮質激素、維他命D及維他命D類似物、抗組胺、血小板活化因子(PAF)拮抗劑、抗膽鹼劑、甲基黃嘌呤、β－腎上腺素劑、COX－2抑制劑、水楊酸鹽、吲哚美辛(indomethacin)、氟芬那酸鹽(flufenamate)、萘普生(naproxen)、替美加定(timegadine)、金鹽、青黴胺、降血清膽固醇藥、類視色素、鋅鹽、柳氮磺吡啶及鈣調去磷酸酶抑制劑。

本發明進一步具體闡述於下列實例中，該等實例並非意欲以任一方式限制所主張本發明之範圍。

製備方法

本發明之化合物可以彼等熟習合成技術者熟知的多種方式來製備。該等式I化合物可(例如)使用下文所概述反應及技術以及合成有機化學技術已知的方法或其變化形式(如彼等熟習此項技術者所瞭解)來製備。較佳方法包括但不限於彼等下文所述者。該等反應係在適合於所用試劑及材料且適用於進行該轉化反應之溶劑中進行。而且，在下文所述合成方法中，習此相關技藝之人士很容易理解所有提議反應條件(包括溶劑、反應蒙氣、反應溫度、實驗時程及處理程序之選擇)應選擇為該反應之標準條件。並非所有屬於指定類別之化合物一定可與某些所述方法所需某些反應條件相容。習此相關技藝之人士很容易即可理解可與該等反應條件相容之取代基的此等限制且可改用其他方法替代。

初始材料可為自商品購得的已知化合物或其可藉由熟習此項技術之人員熟知的常規合成方法來製備。

倘若需要，則本發明之化合物或任一中間體可使用為合成有機化學家所熟知的標準方法(例如，闡述於"Purification of Laboratory Chemicals"，第5版，2003中之方法)來純化。初始材料為可購得已知化合物或其可藉由熟習此項技術之人員熟知的常規合成方法來製備。

通用程序、製備及實例

在300 MHz下記錄¹ H核磁共振(NMR)譜且在75.6 MHz下記錄¹³ C NMR譜。相對於內標四甲基矽烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘氯仿(δ＝76.81，對於¹³ C NMR)標樣，引用在特定溶劑中之化學位移數值(δ，以ppm表示)。除非引用一範圍，否則給出在大約中點下之界定多重峰((雙峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或非界定(m)多重峰的數值。(bs)表示寬單峰。所用有機溶劑通常為無水。使用Merck矽膠60(0.040－0－063 mm)實施層析。除非另有說明，否則所指定溶劑比例係指v：v。

通篇使用下列縮寫：

製備型HPLC/MS

使用具有兩個Shimadzu PP150製備型幫浦及Thermo MSQ Plus質譜儀之Dionex APS－系統實施製備型HPLC/MS。管柱：Waters XTerra C－18,150 mm×19 mm,5 μm；溶劑系統：A＝水(0.1%甲酸)及B＝乙腈(0.1%甲酸)；流速＝18 mL/min；方法(10 min)：線性梯度方法，在6分鐘內自10% B至100% B且在100% B下再保持2分鐘。根據相關離子之離子蹤迹及PDA信號(240－400 nm)來收集各部分。

分析型HPLC/MS

方法A：使用具有P680A分析型幫浦及Thermo MSQ Plus質譜儀之Dionex APS－系統實施分析型HPLC/MS。管柱： Waters XTerra C－18,150 mm×4.6 mm,5 μm；溶劑系統：A＝水(0.1%甲酸)及B＝乙腈(0.1%甲酸)；流速＝1.0 mL/min；方法(10 min)：線性梯度方法，在6.6分鐘內自10% B至100% B且在100% B下再保持1.5分鐘。

方法B：使用由Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ質譜儀、Waters 996 PDA構成之系統來實施分析型HPLC/MS。管柱：Waters XTerra C－18,50 mm×3.0 mm,5 μm；溶劑系統：A＝水：乙腈95：5(0.05%甲酸)及B＝乙腈(0.05%甲酸)；流速＝1.0 mL/min；方法(8 min)：線性梯度方法，在6.0分鐘內自10% B至100% B且在100% B下保持1分鐘。

製備之通用程序：

例如，可藉由下列通用方法來製備本發明之化合物：其中R₁ 、R₂ 及R₃ 係如上文所定義之通式Ia化合物可按照下列來製備：

式1a 之初始材料可按照熟習此項技術之化學家已知的標準程序來製備。可使用BCl₃ 按照Kaisalo等人在Synth. Commun,(1986),16,645－48中所述來在2－位及3－位對2,3,4－三甲氧基苯甲酸選擇性地實施二去甲基化。

在諸如對－甲苯磺酸或路易士酸等額外觸媒存在或不存在時，於自室溫至180℃(藉助微波或習用加熱達成)之溫度下對呈純淨酮、烯醇醚、縮酮或此等之混合物形式的去保護化合物實施後續反應，產生化合物2a 。

式2a 化合物與MeI(或硫酸二甲酯)於適宜鹼(例如，K₂ CO₃ 、KHCO₃ 或Et₃ N)存在時，在諸如DMF、丙酮、THF或DCM等適宜溶劑中，在自室溫至100℃之溫度下反應，產生式3a 化合物

該酯3a 亦可藉由經典酯化方法使用醇及適宜酸(例如，H₂ SO₄ )來製備。

藉由所產生甲基酯與自A－甲基(其中A定義為如上文所述)及適宜鹼(例如，LDA或LiHMDS)所產生鋰碳負離子在適宜溶劑(例如，THF)中，在自－78℃至室溫之溫度下縮合來獲得式Ia化合物(X＝CH₂ )。或者，對於鋰碳負離子而言，可使用格氏試劑。

式Ia化合物(X＝NH)可藉由式2a 化合物與(COCl)₂ 、SOCl₂ 或PCl₅ 在適宜溶劑(例如，DCM或甲苯)中，於催化量之DMF存在或不存在時，在介於0℃至70℃間之溫度下反應以提供對應醯氯來獲得。在真空中蒸發溶劑後，實施所產生醯氯與藉由向A－NH₂ (其中A定義為如上文所述)中添加適宜鹼(例如，NaH、LDA或LiHMDS)所產生氮陰離子在適宜溶劑(例如，THF)中，在自－78℃至室溫之溫度下的後續反 應。

其中R₁ 、R₂ 及R₃ 係如上文所定義之通式Ib化合物可按照下列來製備：

使用標準程序(例如，MeOH及H₂ SO₄ )對1b實施酯化，產生酯2b。

於適宜鹼(例如，K₂ CO₃ )存在時，在適宜溶劑(例如，DMSO)中，在自室溫至120℃之溫度下，使用3b(X＝Br、I、OTs)對2b實施烷基化，產生式4b 化合物。

藉由使所產生甲基酯與自A－甲基(其中A定義為如上文所述)及適宜鹼(例如，LDA或LiHMDS)所產生鋰碳負離子在適宜溶劑(例如，THF)中，在自－78℃至室溫之溫度下縮合獲得式Ib化合物(X＝CH₂ )。或者，可使用鋰碳負離子格氏試劑。

預計，使用標準條件(酸性或鹼性)實施酯水解可產生羧酸7b，其可轉化成甲醯氯且接下來與氮陰離子(自A－NH2產生)反應，如對Ia(X＝NH)合成所述。

製備1：

7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲酸(化合物501)

將2,3－二羥基－4－甲氧基苯甲酸(6.04 g,32.8 mmol)存於5,6－二氫－4－甲氧基－2H－哌喃(20 mL,152 mmol)中之懸浮液在140℃下保持3天。在室溫下，添加乙酸乙酯(200 mL)且有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液(2×50 mL)萃取。水性相用Et₂ O(2×40 mL)洗滌，用濃HCl酸化至pH＝1且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。有機相經MgSO₄ 乾燥。減壓蒸發，提供痕量2,3－二羥基－4－甲氧基苯甲酸以及7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲酸(1.23 g,14%)。¹³ C NMR(DMSO)δ 164.9,148.2,146.6,134.5,123.7,117.0,107.1,106.8,64.4,56.0,35.3。

製備2：

7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲酸甲酯(化合物502)

將粗製7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲酸(2.17 g,8.15 mmol)、KHCO₃ (2.58 g,26.0 mmol)及硫酸二甲酯(1.58 mL,16.7 mmol)存於丙酮(62 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌2天，然後減壓蒸發至乾燥。添加乙酸乙酯(100 mL)。有機相用0.5 M NaOH水溶液(6×30 mL)洗滌且減壓蒸發至乾燥。將粗製產物重新溶於二氯甲烷(75 mL)中，經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準矽膠管柱層析，提供7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲酸甲酯(1.87 g,79%)。¹³ C NMR(CDCl₃ )δ 164.9,149.1,147.2,135.2,124.0,117.5,107.1,106.5,65.2,56.4,51.8,35.9。

標準程序A：

實例1：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－基)乙酮(化合物101)

將7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲酸甲酯(1.80 g,6.42 mmol)及3,5－二氯－4－甲基吡啶(1.46 g,8.99 mmol)存於四氫呋喃(33 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰存於四氫呋喃(19.3 mL,19.3 mmol)中之1.0 M溶液並使該反應混合 物達室溫，過夜。添加飽和NH₄ Cl水溶液(70 mL)。水性相用二氯甲烷(3×100 ml)萃取。合併有機相用水(50 mL)洗滌、經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準矽膠管柱層析，繼而自異丙醇重結晶，提供2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－基)乙酮(1.90 g,71%)。¹³ C NMR(DMSO)δ 189.1,148.2,147.7,147.0,141.2,134.5,132.8,122.0,118.0,113.0,107.8,64.4,56.3,43.5,35.2。

實例2：

N－(3,5－二氯吡啶－4－基)－7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲醯胺(化合物102)

向7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲酸(48 mg,0.18 mmol)存於二氯甲烷(2 mL)之懸浮液中添加草醯氯(92 μL,1.1 mmol)及催化量之N,N－二甲基甲醯胺。在室溫下攪拌1小時後，減壓去除溶劑並將粗製醯氯重新溶於四氫呋喃(2 mL)中。將3,5－二氯吡啶－4－胺(67 mg,0.40 mmol)及NaH(存於礦物油中之60%分散液，16 mg，0.40 mmol)存於四氫呋喃(1 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌3小時，然後，在室溫下將其逐滴添加至含有粗製醯氯之四氫呋喃溶液中。在室溫下攪拌過夜後， 該反應混合物用二乙醚(30 mL)稀釋且有機相用0.5 M NaOH水溶液(3×10 mL)洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供N－(3,5－二氯吡啶－4－基)－7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－甲醯胺(14 mg,19%)。¹³ C NMR(DMSO)δ 160.8,148.0,146.5,146.2,141.1,134.1,130.5,122.5,118.2,108.3,107.6,64.2,56.2,35.2。

實例3：

2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－基)乙酮(化合物103)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－哌喃]－4－基)乙酮(41 mg,0.99 mmol)存於二氯甲烷(0.5 mL)之溶液中添加30% H₂ O₂ (25 μL)及甲基三氧化錸(VII)(3 mg)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，添加MnO₂ (3 mg)並再攪拌一小時。添加水(10 mL)且水性相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供化合物103(8 mg,19%)。LC/MS(方法B)：(m/z) 426.1；428.1(MH＋)；RT＝2.98 min；純度(UV)＝100%

製備3：

四氫－3,3－二甲氧基噻吩(化合物503).

將四氫噻吩－3－酮(10.0 g,97.9 mmol)、原甲酸甲酯(21.4 mL,196 mmol)及對－甲苯磺酸單水合物(50 mg,0.29 mmol)存於乾燥甲醇(25 mL)中之溶液回流1小時。隨後添加1.0 M NaOMe甲醇溶液(0.30 mL,0.30 mmol)並藉由蒸餾(大氣壓)去除過量甲醇及原甲酸三甲酯。進一步減壓蒸餾，提供四氫噻吩－3－酮(~0.67 g,7%)及四氫－3,3－二甲氧基噻吩(~9.8 g,67%)之混合物。¹³ C NMR(MeOH)δ 113.01,50.11,36.90,36.11,27.72。

製備4：

7－甲氧基－4',5'－二氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,3'－(2H)－噻吩]－4－甲酸(化合物504)

向四氫－3,3－二甲氧基噻吩(~9.8 g,66 mmol)及四氫噻吩－3－酮(~0.67 g,6.6 mmol)之混合物中添加對－甲苯磺酸(54 mg,0.28 mmol)。將油浴加熱至145℃並蒸餾出大約一當量 甲醇(2.7 mL,67 mmol)。降低溫度並減壓蒸餾，提供7.04 g油狀物，向其中添加2,3－二羥基－4－甲氧基苯甲酸(1.00 g,5.43 mmol)。在密封反應容器中，使該懸浮液暴露於微波加熱(180℃，1小時)。過濾並接下來實施標準HPLC純化，提供化合物504(164 mg,11%)。LC/MS(方法B)：(m/z)267.2(M－1)；RT＝2.79 min；純度(UV)＝100%

製備5：

7－甲氧基－4',5'－二氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,3'－(2H)－噻吩]－4－甲酸甲酯(化合物505)

將7－甲氧基－4',5'－二氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,3'－(2H)－噻吩]－4－甲酸(161 mg,0.600 mmol)、K₂ CO₃ (166 g,1.20 mmol)及硫酸二甲酯(74 μL,0.78 mmol)存於丙酮(1 mL)中之懸浮液在50℃下保持過夜。在室溫下，添加水(15 mL)且水性相用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供化合物505(24 mg,14%)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 7.44(d,1H),6.56(d,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.32(d,1H),3.24(d,1H),3.05(t,2H),2.49(td,2H)。

實例4：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－4',5'－二氫－螺[1,3－苯并 二氧雜環戊烯－2,3'－(2H)－噻吩]－4－基)乙酮(化合物104)

將7－甲氧基－4',5'－二氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,3'－(2H)－噻吩]－4－甲酸甲酯(24 mg,85 μmol)及3,5－二氯－4－甲基吡啶(21 mg,0.13 mmol)存於四氫呋喃(1 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰存於四氫呋喃(0.26 mL,0.26 mmol)中之1.0 M溶液並使該反應混合物達室溫，過夜。添加飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)。水性相用二氯甲烷(3×10 ml)萃取。合併有機相用水(20 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供標題化合物(12 mg,34%)。¹³ C NMR(DMSO)δ 189.02,148.09,147.51,147.05,140.98,134.48,132.69,127.57,122.31,112.81,107.81,56.35,43.26,37.54,36.54,25.70。

製備6：

1－乙醯基－4,4－二甲氧基－六氫吡啶(化合物506)

將1－乙醯基－4－哌啶酮(17.0 g,121 mmol)、三原甲酸甲酯(26.4 mL,241 mmol)及對－甲苯磺酸單水合物(80 mg,0.42 mmol)存於乾燥甲醇(34 mL)中之溶液回流1小時。隨後藉由蒸餾(大氣壓)去除1.0 M NaOMe甲醇溶液(0.42 mL,0.42 mmol)及過量甲醇和三原甲酸甲酯。進一步減壓蒸餾，提供1－乙醯基－4,4－二甲氧基－六氫吡啶(20.2 g,89%)¹ H NMR(DMSO)δ 3.45－3.32(m,4H),3.10(s,6H),1.99(s,3H),1.72－1.62(m,2H),1.61－1.52(m,2H)。

製備7：

1－乙醯基－1,2,3,6－四氫－4－甲氧基－吡啶(化合物507)

向1－乙醯基－4,4－二甲氧基－六氫吡啶(20.2 g,108 mmol)中添加對－甲苯磺酸單水合物(80 mg,0.42 mmol)。將該混合物加熱至160℃並蒸餾出大約一當量甲醇(4.38 mL,108 mmol)。降低溫度並減壓蒸餾，提供1－乙醯基－4,4－二甲氧基－六氫吡啶(1.4 g,7%)及1－乙醯基－1,2,3,6－四氫－4－甲氧基－吡啶(14.2 g,85%)之混合物。¹ H NMR(DMSO)δ 4.68－4.62(m,1H),4.00－3.88(m,2H),3.59－3.49(m,2H),3.49－3.45(m,3H),2.19－2.12(m,1H),2.09－2.03(m,1H),2.03－1.96(m,3H)。

製備8：

7－甲氧基－1'－乙醯基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－甲酸(化合物508)

在密封容器中，使2,3－二羥基－4－甲氧基苯甲酸(1.23 g,6.67 mmol)、1－乙醯基－4,4－二甲氧基－六氫吡啶(1.4 g,7.6 mmol)及1－乙醯基－1,2,3,6－四氫－4－甲氧基－吡啶(14.2 g,91.5 mmol)之混合物暴露於微波加熱(180℃，1小時)。過濾且接下來實施標準HPLC純化，提供化合物508 (0.54 g,26%)。LC/MS(方法B)：(m/z)308.2(MH＋)；RT＝2.27 min；純度(UV)＝95%。

製備9：

7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－甲酸甲酯(化合物509)

將7－甲氧基－1'－乙醯基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－甲酸(143 mg,0.467 mmol)及LiOH(224 mg,9.34 mmol)存於水(3 mL)及MeOH(3 mL)中之溶液加熱至75℃，5小時。在室溫下，用2M HCl中和該混合物並減壓蒸發至乾燥。將粗製7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－甲酸[LC/MS(方法B)：(m/z)266.2(MH＋)；RT＝1.57 min；純度(UV)＝82%]在1.7 M HCl甲醇溶液(5 mL)中回流過夜。在室溫下，添加水(20 mL)。水性相用Et₂ O(10 mL)洗滌，藉由添加Na₂ CO₃ 使之呈鹼性並用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發，提供7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－甲酸甲酯(75 mg,57%)。¹ H NMR(DMSO)δ 7.31(d,1H),6.72(d,1H),3.87(s,3H),3.78(s,3H),2.96－2.77(m,4H),1.94－1.83(m,4H)。

實例5：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－螺[1,3－苯并－二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物105)

將7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－甲酸甲酯(75 mg,0.268 mol)及3,5－二氯－4－甲基吡啶(65 mg,0.40 mmol)存於四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰存於四氫呋喃(0.80 mL,0.80 mmol)中之1.0 M溶液並使該反應混合物達室溫，過夜。添加飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)。水性相用二氯甲烷(3×10 ml)萃取。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供化合物105(58 mg,53%)。¹ H NMR(DMSO)δ 8.66(s,2H),7.38－7.36(m,1H),6.83－6.80(m,1H),4.62(s,2H),3.91(s,3H),3.02－2.91(m,4H),2.12－ 1.93(m,4H)。

實例6：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－1'－[甲氧基羰基]－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物106)

將2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(10 mg,24 μmol)、三乙胺(24 μL,171 μmol)及氯甲酸甲酯(10 μL,122 μmol)存於二氯甲烷(200 μL)中之溶液在室溫下保持過夜。添加水(500 μL)並用二氯甲烷(3×500 μL)萃取水性相。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供化合物106(2.5 mg,22%)。¹ H NMR(DMSO)δ 8.65(s,2H),7.39(d,1H),6.84(d,1H),4.62(s,2H),3.91(s,3H),3.80－3.66(m,2H),3.62(s,3H),3.58－3.46(m,2H),2.18－1.97(m,4H)。

實例7：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－1'－[甲基磺醯基]－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物107)

將2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(10 mg,24 μmol)、三乙胺(24 μL,171 μmol)及甲磺醯氯(10 μL,122 μmol)存於二氯甲烷(200 μL)中之溶液在室溫下保持過夜。添加水(500 μL)並用二氯甲烷(3×500 μL)萃取水性相。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供化合物107(1.8 mg,15%)。¹ H NMR(DMSO)δ 8.66(s,2H),7.45－7.38(m,1H),6.88－6.81(m,1H),4.62(s,2H),3.92(s,3H),3.50－3.36(m,4H),2.98(s,3H),2.29－2.11(m,4H)。

實例8：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－1'－乙醯基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(化合物108)

將2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－六氫吡啶]－4－基)乙酮(10 mg,24 μmol)、三乙胺(24 μL,171 μmol)及乙酸酐(12 μL,122 μmol)存於二氯甲烷(200 μL)中之溶液在室溫下保持過夜。添加水(500 μL)並用二氯甲烷(3×500 μL)萃取水性相。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供化合物108(7.2 mg,65%)。¹ H NMR(DMSO)δ 8.66(s,2H),7.40(d,1H),6.84(d,1H),4.63(s,2H),3.92(s,3H),3.90－3.84(m,1H),3.75－3.68(m,1H),3.64－3.58(m,1H),3.55－3.49(m,1H),2.21－2.15(m,1H),2.15－2.05(m,5H),2.01－1.94(m,1H)。

製備10：

4,4－二甲氧基四氫－(4H)－噻喃(化合物510)

將四氫－(4H)－噻喃－4－酮(15.0 g,129 mmol)、三原甲酸甲酯(28.3 mL,258 mmol)及對－甲苯磺酸單水合物(67 mg,0.35 mmol)存於甲醇(40 mL)中之混合物回流1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，添加1 M NaOMe(0.35 mL,0.35 mmol)並藉由蒸餾(大氣壓)去除過量甲醇及三原甲酸甲酯。進一步減壓蒸餾，提供4,4－二甲氧基四氫－(4H)－噻喃(20.7 g,99%)。¹ H NMR(DMSO)δ 3.07(s,6H),2.56(m,4H),1.84(m,4H)。

製備11：

7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－甲酸(化合物511)

向4,4－二甲氧基四氫－(4H)－噻喃(20.7 g,128 mmol)中添加對－甲苯磺酸(97 mg,0.51 mmol)並將該混合物加熱至145℃且在此溫度下保持直至蒸餾出大約一當量甲醇(5.17 mL,128 mmol)。隨後將該混合物冷卻至130℃並減壓蒸餾，提供5,6－二氫－4－甲氧基－(2H)－噻喃[¹ H NMR(DMSO)δ 4.87(m,1H),3.44(s,3H),3.15(dt,2H),2.72(t,2H),2.22(m,2H)]與4,4－二甲氧基四氫－(4H)－噻喃之10.1 g 5：3混合物。將未經進一步純化之混合物添加至2,3－二羥基－4－甲氧基苯甲酸(2.00 g,10.9 mmol)中並在密封反應容器中使懸浮液暴露於微波加熱(180℃，1小時)。添加乙酸乙酯(100 mL)且有機相首先用0.5 M HCl(40 mL)洗滌且隨後用飽和NaHCO₃ 水溶液(2×30 mL)萃取。水性相用Et₂ O(2×40 mL)洗滌，用濃HCl酸化至pH＝1且用二氯甲烷(2×30 mL)萃取。有機相經MgSO₄ 乾燥。減壓蒸發，提供7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－甲酸(1.86 g,61%)。¹³ C NMR(DMSO)δ 164.9,148.2,146.6,134.5,123.8,118.0,107.2,106.9,56.1,35.9,25.4。

製備12：

7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－甲酸甲酯(化合物512)

將7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－甲酸(570 mg,2.02 mmol)、K₂ CO₃ (558 mg,4.04 mmol)及硫酸二甲酯(0.25 mL,2.62 mmol)存於丙酮(14 mL)中之懸浮液在50℃下攪拌過夜。在室溫下，添加水(30 mL)。使用二氯甲烷(3×15 ml)萃取水性相。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準矽膠管柱層析，提供7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－甲酸甲酯(407 mg,68%)。¹³ C NMR(DMSO)δ 163.8,148.1,146.9,134.6,123.4,118.3,107.1,105.9,56.1,51.6,35.9,25.4。

實例9：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－基)乙酮(化合物110)

將7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－甲酸甲酯(40 mg,0.14 mmol)及3,5－二氯－4－甲基吡啶(33 mg,0.20 mmol)存於四氫呋喃(1.1 mL)中之溶 液冷卻至0℃。添加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰存於四氫呋喃(0.41 mL,0.41 mmol)中之1.0 M溶液並使該反應混合物達室溫，過夜。添加飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)。使用二氯甲烷(3×15 ml)萃取水性相。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－基)乙酮(38 mg,67%)。¹³ C NMR(DMSO)δ 189.1,148.2,147.7,147.0,141.3,134.5,132.8,122.0,119.1,113.0,107.9,56.3,43.6,35.9,25.5。

實例10：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃－1'－氧化物]－4－基)乙酮(化合物111)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－基)乙酮(17 mg,40 μmol)存於二氯甲烷(0.5 mL)之溶液中依序添加0.25 M H₂ O₂ 存於乙醇(128 μL,32 μmol)中之混合物及甲基三氧化錸(VII)(1 mg,4 μmol)。將該混合物在室溫下攪拌2天且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并－二氧雜 環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃－1'－氧化物]－4－基)乙酮(7 mg,40%)。¹ H NMR(DMSO)δ 8.66(s,2H),7.42(d,1H),6.85(d,1H),4.63(s,2H),3.93(s,3H),3.17－2.94(m,4H),2.69－2.55(m,2H),2.36－2.24(m,2H)。

實例11：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃－1',1'－二氧化物]－4－基)乙酮(化合物112)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－基)乙酮(11 mg,26 μmol)存於二氯甲烷(0.25 mL)之溶液中添加間－氯過苯甲酸(10 mg,58 μmol)並將該反應物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO₃ 水溶液(1 mL)且用二氯甲烷(2×2 mL)萃取水性相。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃－1',1'－二氧化物]－4－基)乙酮(5 mg,42%)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.52(s,2H),7.55(d,1H),6.68(d,1H),4.55(s,2H),3.99(s,3H),3.45－3.37(m,2H),3.33－3.25(m,2H),2.79－2.66(m,4H)。

實例12：

2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃－1',1'－二氧化物]－4－基)乙酮(化合物113)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃]－4－基)乙酮(10 mg,23 μmol)存於無水乙醇(2 mL)之溶液中依序添加H₂ O₂ (100 μL,0.97 mmol)以及甲基三氧化錸(VII)(2 mg,8 μmol)。將該混合物在40℃下攪拌過夜，然後添加5% W/V NaHSO₃ 水溶液(10 mL)。使用二氯甲烷(3×20 ml)萃取水性相。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并－二氧雜環戊烯－2,4'－(4H)－噻喃－1',1'－二氧化物]－4－基)乙酮(2.5 mg,23%)。¹ H NMR(DMSO)δ 8.64(s,2H),7.42(d,1H),6.85(d,1H),4.59(s,2H),3.92(s,3H),3.51(m,2H),3.31(m,2H),2.59(m,4H)。

通用程序A：

向酯512(1 eq)及A－甲基(1.3 eq)存於無水THF之冰冷溶 液中逐滴添加LiHMDS(1M，存於THF中，3.0 eq)。將該反應混合物在rt下攪拌12 h，添加H₂ O(10 mL)及NH₄ Cl飽和水溶液(20 mL)且隨後用EtOAc(3×50 mL)萃取。合併有機相經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。藉由急驟管柱層析純化所獲得殘留物以提供酮。

實例13：

2－(3－溴吡啶－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物114).

按照通用程序A使用18 mg 4－溴－3－甲基吡啶來製備(產率：40%)

LC/MS(方法B)：(m/z)436.2(MH＋)；RT＝4.17 min；純度(UV)＝100%

實例14：

2－(3－溴－吡嗪－2－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物115)

按照通用程序A使用17 mg 2－溴－3－甲基吡嗪來製備(產 率：9%)

LC/MS(方法B)：(m/z)437.2；439.22(MH＋)；RT＝4.22min；純度(UV)＝100%

實例15：

2－(吡嗪－2－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物116)

按照通用程序A使用16 mg 2－甲基吡嗪來製備(產率：52%)

LC/MS(方法B)：(m/z)359.3(MH＋)；RT＝3.33 min；純度(UV)＝100%

實例16：

2－(吡啶－4－基－)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物117)

按照通用程序A使用18 mg 4－甲基－吡啶來製備(產率：13%)

LC/MS(方法B)：(m/z)358.3(MH＋)；RT＝2.50 min；純度(UV)＝100%

實例17：

2－(喹啉－4－基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物118)

按照通用程序A使用16 mg 4－甲基喹啉來製備(產率：12%)

LC/MS(方法B)：(m/z)408.3(MH＋)；RT＝3.33 min；純度(UV)＝100%

實例18：

2－(2,6－二氯－苯基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物119)

按照通用程序A使用15 mg 2,6－二氯甲苯來製備(產率：8%)

LC/MS(方法B)：(m/z)425.24(MH＋)；RT＝5.28 min；純度(UV)＝100%

實例19：

2－(2－氯－苯基)－1－(7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－基)乙酮(化合物120)

將7－甲氧基－2',3',5',6'－四氫－螺[1,3－苯并二氧雜環戊烯－2,4'－(4H) －噻喃]－4－甲酸甲酯(14 mg)存於乾燥THF(500mL)中之溶液在Ar下冷卻至0℃。添加存於二乙醚(0.25 M溶液，189 μL)中之2－氯苄基氯化鎂並去除冷卻。在r.t.下2 h後，添加另一份存於二乙醚(0.25 M溶液，189 μL)中之2－氯苄基氯化鎂。將該混合物攪拌18 h，添加水並用乙酸乙酯萃取。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供化合物120(9.2%)。

LC/MS(方法B)：(m/z)391.22(MH＋)；RT＝4.90 min；純度(UV)＝100%

製備13：

2,3－二羥基－4－甲氧基苯甲酸甲酯(化合物513)

將可購得2,3－二羥基－4－甲氧基苯甲酸(11.6 g,63 mmol)存於無水MeOH(150 mL)中之溶液在水浴中冷卻並逐滴添加濃H₂ SO₄ (8 mL)。將該反應混合物回流12 h，隨後冷卻至rt並減壓去除溶劑。添加H₂ O(100 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)並用EtOAc(3×100 mL)萃取。合併有機相經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並在真空中濃縮之以提供淺黃色固體狀化合物513，其未經進一步純化即可用於下一步驟。LC－MS：R_T ＝2.31 min.；m/z 197.3(M－H)^－ 。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 10.83(1H,s),7.41(1H,d,J 9.0),6.50(1H,d,J 8.9),5.45(1H,s),3.94(3H,s),3.93(3H,s)。

通用程序B：

向化合物513及3b(1.1 eq)存於無水DMSO之攪拌溶液中添加K₂ CO₃ (2.5 eq)並將該混合物在100℃下、在惰性蒙氣中攪拌4－12 h。在冷卻至rt後，添加冰水混合物，攪拌15 min且隨後用EtOAc(3×50 mL)萃取。合併有機相經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。藉由急驟管柱層析純化所獲得殘留物。

使用通用程序B，獲得下列化合物：

製備14：

9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環氧丙烷]－6－甲酸甲酯(化合物514)

按照該通用程序，在DMSO(5 mL)中，於K₂ CO₃ (345 mg,2.5 mmol)存在時，使用市售3,3－雙(碘甲基)環氧丙烷(372 mg,1.1 mmol)對513(198 mg,1 mmol)實施二烷基化，在藉由管柱層析(50－65% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物514。LC－MS：R_T ＝2.40 min.；m/z 281.26(M＋H)^＋ 。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 7.49(1H,d,J 8.8),6.62(1H,d,J 8.8),4.61(2H,d,J 6.8),4.58(2H,d,J 6.8),4.48(4H,s),3.90(3H,s),3.87(3H,s)。

製備15：

9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷]－6－甲酸甲酯(化合物516)

步驟A：

按照文獻程序(Petrukhina,M.A.；Henck,C.；Li,B.；Block,E.；Jin,J.；Zhang,S－Z.；Clerac,R.Inorg.Chem. 2005,44 ,77－84)自1,3－二溴－2,2－雙(溴甲基)丙烷以兩步方法獲得3,3－雙(溴甲基)環硫丙烷515。因此，將1,3－二溴－2,2－雙(溴甲基)丙烷(7.76 g,20 mmol)及KSAc(2.28 g,20 mmol)存於無水THF(30 mL)中之混合物回流30 h。過濾出ppt並濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(10－25% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化所獲得殘留物以提供作為淺黃色固體材料之硫代乙酸(2,2－(雙溴甲基)－3－溴丙基)酯。

將硫代乙酸(2,2－(雙溴甲基)－3－溴丙基)酯(1.53 g,4 mmol)及NaOMe(324 mg,6 mmol)存於無水MeOH(10 mL)中之混合物在0℃下攪拌2 h。在真空中去除MeOH，與甲苯(2×2 mL)共蒸發並藉由短的矽膠墊過濾所獲得殘留物以獲得稠油狀3,3－雙(溴甲基)環硫丙烷515，其未經進一步純化即可使用。

步驟B：

按照該通用程序，在DMSO(15 mL)中，於K₂ CO₃ (1.16 g,8.4 mmol)存在時，使用515(962 mg,3.7 mmol)對513(665 mg,3.36 mmol)實施二烷基化，在藉由管柱層析(40－60% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之516。LC－MS：R_T ＝3.17 min.；m/z 297.19(M＋H)^＋ 。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 7.49(1H,d,J 8.8),6.63(1H,d,J 8.8),4.30(2H,s),4.28(2H,s),3.90(3H,s),3.87(3H,s),3.11 (4H,s)。

製備16：

9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),2'－(1,3－二氧戊環)]－6－甲酸甲酯(化合物518)

步驟A：

按照文獻程序(Valentin,M－L.；Bolte,J.Bull.Soc.Chim.Fr .1995,132 ,1167－71)自二溴丙酮獲得2,2－雙(溴甲基)－1,3－二氧戊環517。因此，將二溴丙酮(4.04 g,18.7 mmol)、乙二醇(2.32 g,37.4 mmol)及p －TsOH(25 mg)存於苯(70 mL)中之溶液回流12 h，並共沸去除水。減壓濃縮該反應混合物，添加Et₂ O(50 mL)且有機層用H₂ O(2×50 mL)洗滌，經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(7－10% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化所獲得殘留物以提供無色液體狀2,2－雙(溴甲基)－1,3－二氧戊環(517)。

步驟B：

按照該通用程序，在DMSO(10 mL)中，於K₂ CO₃ (690 mg,5 mmol)存在時，使用517(572 mg,2.2 mmol)對513 (396 mg,2 mmol)實施二烷基化，在藉由管柱層析(45－60% EtOAc存於石油醚中之混合物)實施純化後獲得作為白色固體材料之518。LC－MS：R_T ＝2.70 min.；m/z 297.18(M＋H)^＋ ,319.16(M＋Na)^＋ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 7.34(1H,d,J 8.8),6.76(1H,d,J 8.8),4.11(2H,s),4.09(2H,s),3.94(4H,s),3.80(3H,s),3.75(3H,s)。

製備17：

9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),4'－四氫哌喃]－6－甲酸甲酯(化合物520)

步驟A：

自市售四氫哌喃－4,4－二甲酸二甲酯以兩步方法獲得4,4－雙(p －甲苯磺醯基氧基甲基)四氫哌喃(519)。因此，向該二酯(3.03 g,15 mmol)存於無水甲苯(45 mL)之冰冷溶液中逐滴添加雙甲氧基乙醇氫化鋁鈉(synhydride)(70%，存於甲苯中，19.5 mL,66 mmol)並將該混合物在120℃下攪拌3 h。將該混合物冷卻至rt，緩慢地添加H₂ O(50 mL)並經矽膠(35 g)濃縮。使用具有線性梯度之MeOH與CH₂ Cl₂ 實施快速管柱層析，提供作為白色固體材料之4,4－(雙羥基甲基)四氫哌喃。

將二醇(1.46 g,10 mmol)及TsCl(4.77 g,25 mmol)存於無水吡啶(25 mL)中之混合物在rt下攪拌48 h。在真空中去 除溶劑並與甲苯(3×10 mL)共蒸發。添加CH₂ Cl₂ (100 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)，分離各相且有機相經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。對所獲得殘留物實施急驟管柱層析(35－45% EtOAc存於石油醚中之混合物)以獲得作為白色固體材料之4,4－雙(p －甲苯磺醯基氧基甲基)四氫哌喃(519)。

步驟B：

按照該通用程序，在DMSO(3 mL)中，於K₂ CO₃ (166 mg,1.2 mmol)存在時，使用化合物519(240 mg,0.53 mmol)對化合物513(95 mg,0.48 mmol)實施二烷基化，在藉由管柱層析(45－65% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物520。LC－MS：RT＝2.40 min.；¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 7.34(1H,d,J 8.8),6.78(1H,d,J 8.8),3.99(4H,s),3.80(3H,s),3.76(3H,s),3.61(4H,t,J 5.5),1.54(4H,t,J 5.5)。

製備18：

9－甲氧基－2',2'－二甲基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－甲酸甲酯(化合物522)

步驟A：

將2,2－雙(溴甲基)－1,3－丙二醇(5.0 g,19.1 mmol)、無水丙酮(20 mL)及p －TsOH(100 mg)存於苯(75 mL)中之溶液回流12 h，並共沸去除水。減壓濃縮該反應混合物，添加EtOAe(100 mL)且有機層相繼用H₂ O(3×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。所獲得固體用正－戊烷(20 mL)研磨以提供無色結晶狀5,5－雙(溴甲基)－2,2－二甲基－[1,3]二噁烷(521)。

步驟B：

按照該通用程序，在DMSO(30 mL)中，於K₂ CO₃ (2.07 g,15 mmol)存在時，使用化合物521(2.0 g,6.62 mmol)對化合物513(1.19 g,6 mmol)實施二烷基化，在藉由管柱層析(30－40% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物522。LC－MS：R_T ＝2.99 min.；m/z 339.31(M＋H)^＋ ,361.25(M＋Na)^＋ 。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 7.45(1H,d,J 8.8),6.59(1H,d,J 8.8),4.22(2H,s),4.18(2H,s),3.89(3H,s),3.86(7H,s),1.43(6H,s)。

製備19：

9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－ 甲酸甲酯(化合物524)

步驟A：

按照文獻程序(Bitha,P.；Carvajal,S.G.；Citarella,R.V.；Delos Santos,E.F.；Durr,F.E.；Hlavka,J.J.；Lang,S.A.,Jr.；Lindsay,H.L.；Thomas,J.P.；Wallace,R.E.；Yang－I,L.J.Med.Chem .1989,32(9) ,2063－7及Mitkin,O.D.；Wan,Y.；Kurchan,A.N.；Kutateladze,A.G.Synthesis ,2001,(8 ),1133－42)自2,2－雙(溴甲基)－1,3－丙二醇獲得5,5－雙(溴甲基)－[1,3]二噁烷(523)。因此，將2,2－雙(溴甲基)－1,3－丙二醇(2.5 g,9.55 mmol)、甲醛(37%水溶液,3.5 mL)及濃HCl(2.0 mL)之溶液回流12 h。在冷卻至rt後，向該反應混合物中添加H₂ O(25 mL)，該反應混合物用CH₂ Cl2(2×25 mL)萃取。合併有機層相繼用飽和Na₂ CO₃ 水溶液(25 mL)及H₂ O(25 mL)洗滌，經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。藉由¹ H NMR發現所獲得無色液體純度為>95%，且其未經進一步純化即可使用。

步驟B：

按照該通用程序，在DMSO(5 mL)中，於K₂ CO₃ (345 mg,2.5 mmol)存在時,使用化合物523(301 mg,1.1 mmol)對化合物513(198 mg,1 mmol)實施二烷基化，在藉由管柱層析(50－65% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物524。LC－MS：R_T ＝2.65 min.；m/z 311.23(M＋H)^＋ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 7.37(1H,d,J 8.8),6.81(1H,d,J 8.8),4.80(1H,d,J 6.4),4.78(1H,d,J 6.4),4.07(2H,s),4.01(2H,s),3.81(7H,s),3.76(3H,s)。

製備20：

9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噻烷]－6－甲酸甲酯(化合物526)

步驟A：

按照文獻程序(Mitkin,O.D.；Wan,Y.；Kurchan,A.N.；Kutateladze,A.G.Synthesis ,2001,(8 ),1133－42)自化合物523以兩步方法獲得4,4－雙(羥基甲基)－[1,3]二噻烷。因此，將化合物523(1.36 g,5 mmol)及KSAc(1.71 g,15 mmol)存於無水DMF(10 mL)中之混合物在rt下攪拌30 h。減壓去除溶劑並與甲苯(3×5 mL)共蒸發。添加冰水混合物且隨後用二異丙醚(2×25 mL)實施萃取。合併有機相經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並濃縮以提供淺黃色黏性油狀5,5－雙(乙醯基硫代甲基)－[1,3]二噁烷(1.32 g，定量)。藉由¹ H NMR發現其純度為>95%且其未經進一步純化即可使用。

將5,5－雙(乙醯基硫代甲基)－[1,3]二噁烷(1.32 g,5 mmol)存於HCl水溶液(2N,25 mL)中之溶液回流16 h且隨後冷卻至rt。藉由逐滴添加Na₂ CO₃ 水溶液(2M)使該混合物呈鹼性且隨後用CH₂ Cl₂ (3×40 mL)萃取。合併有機層經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮成白色固體材料，其用熱正－己烷－二異丙醚(2：1,15 mL)研磨。過濾該白色固體以提供4,4－雙(羥基甲基)－[1,3]二噻烷，其未經進一步純化即可使用。

將4,4－雙(羥基甲基)－[1,3]二噻烷(405 mg,2.25 mmol)及TsCl(1.29 g,6.75 mmol)存於無水吡啶(4 mL)中之混合物在rt下攪拌48 h。在真空中去除溶劑並與甲苯(3×3 mL)共蒸發。添加CH₂ Cl₂ (40 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(40 mL)，分離各相且有機相經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。對所獲得殘留物實施急驟層析(35－55% EtOAc存於石油醚中之混合物)以提供作為白色固體材料之4,4－雙(p －甲苯磺醯基氧基甲基)－[1,3]二噻烷(525)。

步驟B：

按照該通用程序，在DMSO(7.5 mL)中，於K₂ CO₃ (518 mg,3.75 mmol)存在時，使用化合物525(806 mg,1.65 mmol)對化合物513(297 mg,1.5 mmol)實施二烷基化，在藉由管柱層析(40－50% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化 後提供作為白色固體材料之化合物526。LC－MS：R_T ＝3.53 min.；m/z 343.14(M＋H)^＋ ,365.12(M＋Na)^＋ ,327.28(M－CH₃ )^－ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 7.36(1H,d,J 8.8),6.81(1H,d,J 8.8),4.20(2H,s),4.14(2H,s),3.83(2H,s),3.81(3H,s),3.77(3H,s),2.85(4H,s)。

通用程序C：

向酯4b及可購得3,5－二氯－4－甲基吡啶(1.3 eq)存於無水THF之冰冷溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，存於THF中，3.0 eq)。將該反應混合物在rt下攪拌12 h，添加H₂ O(10 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)且用EtOAc(3×50 mL)萃取該混合物。合併有機相經乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾並減壓濃縮。藉由急驟管柱層析純化所獲得殘留物以提供酮Ib。

使用通用程序C，獲得下列化合物：

實例20

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環氧丙烷]－6－基}乙酮(化合物121)

按照該通用程序，在THF(4 mL)中，於LiHMDS(2.4 mL,2.4 mmol)存在時，使用化合物514(224 mg,0.8 mmol)對3,5－二氯－4－甲基吡啶(169 mg,1.04 mmol)實施縮合，在藉由管柱層析(65－80% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後，提供作為白色固體材料之化合物121。LC－MS：R_T ＝3.24 min.；m/z 410.07(M＋H)^＋ ,408.19,410.22(M－H)^－ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 8.66(2H,s),7.45(1H,d,J 8.9),6.91(1H,d,J 9.0),4.66(2H,s),4.57(2H,s),4.50(2H,d,J 6.5),4.46(2H,d,J 6.5),4.36(2H,s),3.85(3H,s)。

實例21

2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環氧丙烷]－6－基}乙酮(化合物122)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環氧丙烷]－6－基}乙酮[121](20.5 mg,50 μmol)存於CH₂ Cl₂ (1 mL)之溶液中添加30% H₂ O₂ (15 μL)及甲基三氧化錸(VII)(5 mg)。將該混合物攪拌18 h，添加MnO₂ (5mg)並再攪拌1小時。添加CH₂ Cl₂ (10mL)且有機相用水洗滌。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供14 mg產物。

LC/MS(方法B)：(m/z)426.18；428.20(MH＋)；RT＝2.42 min；純度(UV)＝100%

實例22：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷]－6－基}乙酮(化合物123)

按照該通用程序，在THF(10 mL)中，於LiHMDS(5.2 mL,5.2 mmol)存在時，使用化合物516(516 mg,1.74 mmol)對3,5－二氯－4－甲基吡啶(366 mg,2.26 mmol)實施縮合，在藉由管柱層析(55－65% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物123。LC－MS：R_T ＝4.23 min.；m/z 426.24,428.25(M＋H)^＋ ,424.23(M－H)^－ 。¹ H NMR(CDCl₃ )：δ 8.51(2H,s),7.57(1H,d,J 9.2),6.71(1H,d,J 9.2),4.64(2H,s),4.46(2H,s),4.33(2H,s),3.93(3H,s),3.20(2H,d,J 9.9),3.12(2H,d,J 9.9)。

實例23：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷－1',1'－二氧化物]－6－基}乙酮(化合物124)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷]－6－基}乙酮[123](42.6 mg)存於CH₂ Cl₂ (1 mL)之溶液中添加30% H₂ O₂ (38 μL)及甲基三氧化錸(VII)(5 mg)。將該混合物攪拌18 h且接下來用水洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供6 mg產物。

LC/MS(方法B)：(m/z)458.13,460.10,462.14(MH＋)；RT＝3.30 min；純度(UV)＝100%

實例24：

2－(3,5－二氯吡啶－1－氧撐基－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷－1',1'－二氧化物]－6－基}乙酮(化合物125)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),3'－環硫丙烷]－6－基}乙酮[123](39.6 mg)存於CH₂ Cl₂ (1 mL)之溶液中添加30% H₂ O₂ (76 μL)及甲基三氧化錸(VII)(5 mg)。將該混合物攪拌18h，且接下來添加 水。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供8.4 mg產物。

LC/MS(方法B)：(m/z)474.17,476.16,478.18(MH＋)；RT＝2.39 min；純度(UV)＝100%

實例25：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),2'－(1,3－二氧戊環)]－6－基}乙酮(化合物126)

按照該通用程序，在THF(1.5 mL)中，於LiHMDS(0.75 mL,0.75 mmol)存在時，使用化合物518(74 mg,0.25 mmol)對3,5－二氯－4－甲基吡啶(53 mg,0.33 mmol)實施縮合，在藉由管柱層析(60－80% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物126。LC－MS：R_T ＝3.63 min.；m/z 426.18,428.16(M＋H)^＋ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 8.64(2H,s),7.39(1H,d,J 8.8),6.86(1H,d,J 8.9),4.60(2H,s),4.34(2H,s),4.17(2H,s),3.97(4H,s),3.84(3H,s)。

實例26：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),4'－四氫哌喃]－6－基}乙酮(化合物127)

按照該通用程序，在THF(1.5 mL)中，於LiHMDS(0.85 mL,0.85 mmol)存在時，使用化合物520(85 mg,0.28 mmol)對3,5－二氯－4－甲基吡啶(59 mg,0.36 mmol)實施縮合，在藉由管柱層析(60－70% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物127。LC－MS：R_T ＝3.70 min.；m/z 438.21,440.21(M＋H)^＋ ,436.30,438.27(M－H)^－ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 8.65(2H,s),7.42(1H,d,J 8.9),6.87(1H,d,J 9.0),4.63(2H,s),4.25(2H,s),4.07(2H,s),3.84(3H,s),3.64(4H,t,J 5.3),1.60(4H,t,J 5.3)。

實例27：

2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),4'－四氫哌喃]－6－基}乙酮(化合物128)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),4'－四氫哌喃]－6－基}乙酮[127](66 mg,150 μmol)存於CH₂ Cl₂ (2 mL)之溶液中添加30% H₂ O₂ (45 μL)及 甲基三氧化錸(VII)(10 mg)。將該混合物攪拌18 h，添加MnO₂ (10 mg)並再攪拌1小時。添加CH₂ Cl₂ (10mL)且有機相用水洗滌。合併有機相經MgSO₄ 乾燥並減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供5.6 mg產物。

LC/MS(方法B)：(m/z)454.32；456.32(MH＋)；RT＝2.80 min；純度(UV)＝100%

實例28：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－2',2'－二甲基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－基}乙酮(化合物129)

按照該通用程序，在THF(2 mL)中，於LiHMDS(1.3 mL,1.3 mmol)存在時，使用化合物522(150 mg,0.44 mmol)對3,5－二氯－4－甲基吡啶(93 mg,0.58 mmol)實施縮合，在藉由管柱層析(55－60% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物129。LC－MS：R_T ＝3.95 min.；m/z 468.19,470.23(M＋H)^＋ ,466.36,468.33(M－H)^－ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 8.65(2H,s),7.42(1H,d,J 8.8),6.89(1H,d,J 9.1),4.63(2H,s),4.33(2H,s),4.08(2H,s),3.84(3H,s),3.82(4H,s),1.39(3H,s),1.37(3H,s)。

實例29：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－基}乙酮(化合物130)

按照該通用程序，在THF(6 mL)中，於LiHMDS(3 mL,3.0 mmol)存在時，使用化合物524(310 mg,1.0 mmol)對3,5－二氯－4－甲基吡啶(211 mg,1.3 mmol)實施縮合，在藉由管柱層析(60－80% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物130。LC－MS：R_T ＝3.64 min.；m/z 440.16,442.17(M＋H)^＋ ,438.27,440.29(M－H)^－ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 8.65(2H,s),7.43(1H,d,J 8.9),6.89(1H,d,J 8.9),4.84(1H,d,J 6.1),4.79(1H,d,J 6.1),4.64(2H,s),4.34(2H,s),4.08(2H,s),3.90(2H,d,J 11.4),3.85(3H,s),3.82(2H,d,J 11.2)。

實例30：

2－(3,5－二氯－1－氧撐基－吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－基}乙酮(化合物131)

向2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噁烷]－6－基}乙酮[130](100 mg)存於CH₂ Cl₂ (2 mL)之溶液中添加30% H₂ O₂ (120 μL)及甲基三氧化錸(VII)(5 mg)。將該混合物攪拌18 h且接下來用水洗滌。有機相經MgSO₄ 乾燥且減壓蒸發至乾燥。實施標準HPLC純化，提供85 mg產物。

LC/MS(方法B)：(m/z)456.23(MH＋)；RT＝2.55 min；純度(UV)＝95%

實例31：

2－(3,5－二氯吡啶－4－基)－1－{9－甲氧基－螺[2H－1,5－苯并二氧呯－3(4H),5'－[1,3]二噻烷]－6－基}乙酮(化合物132)

按照該通用程序，在THF(4 mL)中，於LiHMDS(2.2 mL,2.2 mmol)存在時，使用化合物526(250 mg,0.73 mmol)對3,5－二氯－4－甲基吡啶(154 mg,0.95 mmol)實施縮合，在藉由管柱層析(45－55% EtOAc存於石油醚中之混合物)純化後提供作為白色固體材料之化合物132。LC－MS：R_T ＝4.39 min.；m/z 472.15,474.14(M＋H)^＋ 。¹ H NMR(DMSO－d ₆ )：δ 8.65(2H,s),7.42(1H,d,J 8.9),6.88(1H,d,J 8.9),4.64(2H,s),4.43(2H,s),4.24(2H,s),3.85(3H,s),3.84(2H,s),2.91(4H,s)。

實例32：

PDE4分析

使用濃度高達10 μM之測試化合物及cAMP(1×10－5M)以及少量(0.021 MBq)放射性標記cAMP將人類重組PDE4(基因庫登錄編號NM_006203)培育1小時。在該培育結束時，藉由AMP產物與SPA珠體之結合來評定基質之解離，在結合至放射活性示蹤劑時該等SPA珠體出現化學發光。該AMP產物抑制放射活性示蹤劑與該等珠體之結合並競爭發光信號。

結果計算為與對照試樣相比導致基質解離抑制50%之莫耳濃度且表示為IC₅₀ (M)。

結果顯示於下表1中。

實例33：

TNF－α釋放

自血沈棕黃層分離人類外周血液單核細胞(PBMC)。該血液與鹽水以1：1比例混合且使用Lymphoprep試管TM(Nycomed,Norway)分離PBMC。將PBMC以5×10⁵ c/ml濃度懸浮於具有2%胎牛血清(FCS)、pen/strep及2 mM L－麩胺醯胺之RPMI1640中。在96孔組織培養板中用測試化合物將該等細胞預先培育30分鐘並使用脂多糖1 mg/ml(Sigma)刺激18小時。藉由酵素免疫測定使用來自R&D系統之一級及二級生物素化抗體量測在培養物上清液中之TNF－α含量。 結果以IC₅₀ 數值表示，其自抑制曲線計算得，使用LPS刺激細胞之分泌物作為陽性對照及使用未經刺激細胞之分泌物作為陰性對照。

結果顯示於下表2中。

Claims (26)

1. 一種通式I之化合物 其中m及n獨立地表示0或1；且其中G及E獨立地表示硫、氧、-N(R₅ )-或-N(R₅ )C(O)-，且R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成包含一個或兩個選自氧、硫、-S(O)-、-S(O)₂ -、-N=、-N(R₅ )-之雜原子的雜環狀環，該雜環狀環之一個或多個碳原子視情況經一個或多個選自R₄ 之相同或不同取代基取代；R₃ 係鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、甲醯基、烷氧基羰基、烷基羰基或胺基羰基；R₄ 係氫、胺基、硫代基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵素、氧代基、硫雜基或羥基；R₅ 係氫、烷基、鹵代烷基、烷基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、烷基磺醯基、烷基胺基磺醯基或胺基磺醯基；X係鍵結、-CH₂ -或-NH-； A係芳基、環烷基、環烯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烯基，其視情況經一個或多個選自R₄ 之相同或不同取代基取代；及其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物。
2. 如請求項1之化合物，其中E及G二者均為氧。
3. 如請求項1或2之化合物，其中m及n二者均為1。
4. 如請求項1或2之化合物，其中m及n二者均為零。
5. 如請求項1或2之化合物，其中R₁ 及R₂ 與其所連接碳原子一起形成4員、5員或6員雜環狀環。
6. 如請求項1或2之化合物，其中該雜環狀環係四氫哌喃、環氧丙烷、[1,3]二氧戊環、[1,3]二噁烷、四氫噻喃、四氫噻喃-1,1-二氧化物、四氫噻喃-1-氧化物、六氫吡啶、四氫噻吩、[1,3]-二噻烷、環硫丙烷、[1,3]-二噻烷-1,3-二氧化物、環硫丙烷-1-氧化物或環硫丙烷-1,1-二氧化物。
7. 如請求項1或2之化合物，其中該雜環狀環包含1個雜原子。
8. 如請求項1或2之化合物，其中該雜環狀環包含2個雜原子。
9. 如請求項7之化合物，其中該(等)雜原子係氧。
10. 如請求項7之化合物，其中該(等)雜原子係硫、-S(O)-或-S(O)₂ -。
11. 如請求項1或2之化合物，其中A係雜芳基或雜芳基烷基。
12. 如請求項11之化合物，其中A係吡啶基、吡嗪基或喹啉基。
13. 如請求項1或2之化合物，其中A係苯基。
14. 如請求項1或2之化合物，其中A經鹵素取代。
15. 如請求項1或2之化合物，其中R₃ 係C_1-6 烷氧基、C_1-6 鹵代烷基或鹵素。
16. 如請求項15之化合物，其中R₃ 係甲氧基或乙氧基。
17. 如請求項1或2之化合物，其中X係-CH₂ -。
18. 如請求項1或2之化合物，其中X係-NH-。
19. 如請求項12之化合物，其中A係4-(3,5-二氯吡啶基)。
20. 如請求項1或2之化合物，其中R₄ 係氫。
21. 如請求項1或2之化合物，其選自由下列組成之群：2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H)-哌喃]-4-基)乙酮(化合物101)，N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H)-哌喃]-4-甲醯胺(化合物102)，2-(3,5-二氯-1-氧撐基-吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H)-哌喃]-4-基)乙酮(化合物103)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-4',5'-二氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,3'-(2H)-噻吩]-4-基)乙酮(化合物104)， 2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-六氫吡啶]-4-基)乙酮(化合物105)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-1'-[甲氧基羰基]-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-六氫吡啶]-4-基)乙酮(化合物106)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-1'-[甲基磺醯基]-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-六氫吡啶]-4-基)乙酮(化合物107)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-1'-乙醯基-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-六氫吡啶]-4-基)乙酮(化合物108)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-1'-甲基-螺[1,5-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-六氫吡啶]-4-基)乙酮(化合物109)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物110)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃 1'-氧化物]-4-基)乙酮(化合物111)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃-1',1'-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物112)，2-(3,5-二氯-1-氧撐基-吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃-1',1'-二氧化物]-4-基)乙酮(化合物113)， 2-(3-溴吡啶-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物114)，2-(3-溴-吡嗪-2-基))-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物115)，2-(吡嗪-2-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物116)，2-(吡啶-4-基-)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物117)，2-(喹啉-4-基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物118)，2-(2,6-二氯-苯基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物119)，2-(2-氯-苯基)-1-(7-甲氧基-2',3',5',6'-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,4'-(4H) -噻喃]-4-基)乙酮(化合物120)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),3'-環氧丙烷]-6-基}乙酮(化合物121)，2-(3,5-二氯-1-氧撐基-吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),3'-環氧丙烷]-6-基}乙酮(化合物122)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),3'-環硫丙烷]-6-基}乙酮(化合物123)， 2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),3'-環硫丙烷-1',1'-二氧化物]-6-基}乙酮(化合物124)，2-(3,5-二氯吡啶-1-氧撐基-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),3'-環硫丙烷-1',1'-二氧化物]-6-基}乙酮(化合物125)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),2'-(1,3-二氧戊環)]-6-基}乙酮(化合物126)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),4'-四氫哌喃]-6-基}乙酮(化合物127)，2-(3,5-二氯-1-氧撐基-吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),4'-四氫哌喃]-6-基}乙酮(化合物128)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-2',2'-二甲基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),5'-[1,3]二噁烷]-6-基}乙酮(化合物129)，2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),5'-[1,3]二噁烷]-6-基}乙酮(化合物130)，2-(3,5-二氯-1-氧撐基-吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),5'-[1,3]二噁烷]-6-基}乙酮(化合物131)，及2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-{9-甲氧基-螺[2H-1,5-苯并二氧呯-3(4H),5'-[1,3]二噻烷]-6-基}乙酮(化合物132)，及其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物。
22. 如請求項1或2之化合物，其用於治療。
23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-21中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑或媒劑或醫藥上可接受之載劑。
24. 如請求項23之醫藥組合物，其共同包含一種或多種其他治療活性化合物。
25. 一種如請求項1至21中任一項之化合物之用途，其係用於製備供預防、治療或減輕皮膚疾病或病況或急性或慢性皮膚創傷病症之藥物。
26. 如請求項25之用途，其中該皮膚疾病或病況係選自由增生型及炎症型皮膚病、乾癬、癌症、表皮炎症、脫髮、皮膚萎縮、類固醇誘導之皮膚萎縮、皮膚老化、光致皮膚老化、痤瘡、皮炎、異位性皮膚炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、搔癢及濕疹所組成之群。