RU2544011C2

RU2544011C2 - Триазолопиридины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы для лечения кожных заболеваний

Info

Publication number: RU2544011C2
Application number: RU2011129786/04A
Authority: RU
Inventors: Симон Фельдбек НИЛЬСЕН; Томас ВИФИАН; Анне Мария Хорнеман; Йеспер Фергеманн ЛАУ
Original assignee: Лео Фарма А/С
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2015-03-10
Also published as: US20120028974A1; JP2015096535A; NO20110871A1; NZ593595A; SI2379548T1; PL2379548T3; EP2379548B1; HK1165791A1; WO2010069322A1; CA2747022A1; HUE027770T2; US8952162B2; CN102317287B; CN102317287A; DK2379548T3; IL213570A; CY1117562T1; BRPI0922452A2; ES2570769T3; RS54752B1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам. В общей формуле I

,

R₁ представляет собой C_1-6алкокси, такой как метокси или гидрокси; R₂ представляет собой С_3-5циклоалкил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из R₄, где R₄ означает С_1-4алкил, который необязательно замещен гидрокси, С_1-4алкокси, группой -ОС(О)NR₅R₆, где каждый R₅ и R₆ независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, группой -NHC(O)R₇, где R₇ означает С_1-4алкил, С_3-5циклоалкилокси или пирролидинил, или бензилоксигруппой; -C(O)NR₇R₈, где каждый R₇ и R₈ независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, оксо, циано, группой -SO₂C_1-4алкил, группой -SO₂NR₁₁R₁₂, где каждый R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, группой -NHSO₂C_1-4алкил, группой -NHC(О)С_1-4алкил, группой -C(O)NR₇R₈, где R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, -ОС(О)С_2-6алкенилом, фенилом, пиридинилом или С_3-6циклоалкилом, или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, замещенного С_1-4алкилом, или пирролидинила; -COOR₇, где R₇ означает атом водорода или С_1-4алкил; А представляет собой фенил, необязательно одно- или двузамещенный циано, галогеном, гидрокси, С_1-4алкилом, галогенС_1-4алкилом, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси, -SO₂C_1-4алкилом, группой -С(O)OR₃, где R₃ означает атом водорода или С_1-4алкил, -С(O)R₃, где R₃ означает С_1-4алкил, амино, С_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино, -NR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо означают водород, -С(О)С_1-4алкил или -SO₂C_1-4алкил, -С_1-4алкилNR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо означают водород или -SO₂C_1-4алкил, или -С_1-4алкилС(O)OR₃, где R₃ означает С_1-4алкил, -SO₂NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ независимо означают атом водорода или С_1-4алкил, замещенный гидрокси, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; пиридинил, необязательно замещенный циано; пиримидинил; тиофенил, необязательно замещенный С_1-4ацилом; пиперидинил; 4,5-дигидро-2Н-пиридазинон, замещенный С_1-4алкилом; дигидроизобензофуранон; оксоинданил; или дигидро-оксоиндолил; Х и Y представляют собой либо С и N, либо N и С, соответственно. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают ингибирующей активностью в отношении PDE4. 5 з.п. ф-лы, 53 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям с ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы, а также к их применению в качестве терапевтических средств для лечения воспалительных заболеваний и состояний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фосфодиэстеразы являются ферментами, которые катализируют гидролиз циклического АМФ и/или циклического ГМФ в клетках до 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно, и в силу этого они имеют важное значение для клеточной регуляции содержания цАМФ или цГМФ. Из 11 фосфодиэстераз, идентифицированных к настоящему времени, фосфодиэстераза (PDE) 4, PDE7 и PDE8 являются селективными в отношении цАМФ. PDE4 является наиболее важным модулятором цАМФ, экспрессированным в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты (Z. Huang and J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13, 2006, pp. 3253-3262). Поскольку цАМФ является важным вторичным мессенджером в модуляции воспалительных ответов, было обнаружено, что PDE4 регулирует воспалительные реакции воспалительных клеток путем модуляции провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-2, IFN-γ, GM-CSF и LTB4. Поэтому ингибирование PDE4 стало важной мишенью для терапии воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и т.д. (M. D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку пациенты с атопическим дерматитом (AD) обладают повышенной PDE-активностью, ингибирование PDE4, по-видимому, могло бы также являться подходящим лечением AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).

Семейство генов PDE4 состоит, по крайней мере, из 4 генов, A, B, C и D, которые обладают высокой степенью гомологичности (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы PDE4 дифференцированно экспрессированы в различных тканях и типах клеток. Так, PDE4B преимущественно экспрессирована в моноцитах и нейтрофилах, но не в коре головного мозга и эпителиальных клетках, в то время как PDE4D экспрессирована в легких, коре головного мозга, мозжечке и Т-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Было высказано предположение, что ингибирование PDE4D в головном мозге ассоциировано с побочными эффектами, обнаруженными при клиническом применении ингибиторов PDE4, в основном с тошнотой и рвотой, в то время как ингибирование PDE4B ассоциировано с противовоспалительными эффектами (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). Тем не менее, полагают, что разработанные на данный момент ингибиторы PDE не являются специфичными в отношении любой из четырех изоформ PDE4.

Многочисленные ингибиторы PDE4 были изучены на терапевтический эффект в отношении воспалительных заболеваний, главным образом, в отношении бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Первый из них, теофиллин, является слабым неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, используемым при лечении респираторных заболеваний, таких как бронхиальная астма и ХОБЛ. Тем не менее, лечение теофиллином может вызывать как слабые, так и тяжелые побочные эффекты, например, аритмию и судороги, ограничивая клиническую применимость теофиллина (Kroegel and Foerster, выше). Поскольку фосфодиэстераза оставалась важной мишенью для противовоспалительной терапии, были разработаны и исследованы в клинической практике несколько других, более селективных ингибиторов PDE4. Клиническая разработка многих ингибиторов PDE4 первого поколения, таких как ролипрам, была прекращена из-за дозолимитирующих побочных эффектов, главным образом, из-за тошноты и рвоты. Ингибиторы PDE4 второго поколения с заметно менее выраженными побочными эффектами в настоящее время проходят клинические испытания (Houslay, выше). Ингибиторы PDE4 раскрыты, например, в EP 0771794 и EP 0943613.

В WO 2008/125111 раскрыты триазолопиридиновые соединения с сильной ингибирующей активностью в отношении PDE4. Указанные соединения содержат линкер, включающий карбонильную группу между бициклической гетероциклической кольцевой системой и моноциклической кольцевой системой. Для родственного соединения, пикламиласта, было показано, что линкер является чрезвычайно важным для позиционирования моноциклического кольца таким образом, чтобы оно могло взаимодействовать с ферментом PDE4 (Card G. L., England B. P., Suzuki Y., Fong D., Powell B., Lee B., Luu C., Tabrizizad M., Gillette S., Ibrahim P. N., Artis D. R., Bollag G., Milburn M. V., Kim S. H., Schlessinger J., Zhang K. Y., "Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases", Structure 2004 Dec; 12(12); 2233-47) с получением желаемого ингибирующего эффекта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новые соединения по настоящему изобретению, которые схожи с раскрытыми в WO 2008/125111, но не включают карбонильный линкер между двумя кольцевыми системами, обладают ингибирующей активностью в отношении PDE4 даже в отсутствие линкера. Таким образом, соединения могут быть применимы в качестве терапевтических средств для воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, ХОБЛ, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, ассоциированной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и цереброваскулярными заболеваниями, и тому подобное; инсулино-резистентного сахарного диабета; ран; СПИДа и т.п.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для предупреждения, лечения или облегчения целого ряда заболеваний, таких как кожные заболевания или состояния, такие как пролиферативные и воспалительные кожные нарушения, и в частности псориаз, эпидермальное воспаление, алопеция, атрофия кожи, стероид-индуцированная атрофия кожи, старение кожи, фотоиндуцированное старение кожи, акне, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, крапивница, зуд и экзема.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I:

,

где R₁ представляет собой атом галогена, гидрокси, циано или тиоцианогруппу, или R₁ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂алкил, циклоалкил, циклоалкокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, амино, -C(O)алкил, -C(O)Оалкил, -OC(O)алкил, -NHC(O)алкил, -N(алкил)C(O)алкил, -C(O)NH-(алкил), -C(O)N-(алкил)(алкил), сульфамоил, сульфинамоил, -NHS(O)₂алкил или -N(алкил)S(O)₂алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₃;

R₂ представляет собой атом водорода, циано или атом галогена, или R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, алкокси, циклоалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂-алкил, сульфамоил, сульфинамоил, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -алкил(NR₅R₆), -циклоалкил(NR₅R₆), -циклоалкилалкил(NR₅R₆), -алкилциклоалкил(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -алкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈) или -алкилциклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄;

R₃ представляет собой атом водорода, атом галогена, арил, гетероарил, гидрокси, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, оксо, циано, амино, аминоалкил, алкиламино или диалкиламино;

R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, оксо, циано, карбокси или тригалоидметил, или R₄ представляет собой -NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈ , -C(O)R₇, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈ или -SO₂R₇R₈, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, алкокси, циклоалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, сульфамоил, сульфинамоил, алкиламино или циклоалкиламино, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₉;

каждый R₅ и R₆ независимо представляет собой атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, -C(O)алкил, -C(O)Оалкил, -C(O)циклоалкил, -C(O)N-алкил, карбоксиалкил, -C(O)алкил-C(O)OH, -C(O)алкил-C(O)N-алкил, -C(O)N-арил, -S(O)₂алкил, -S(O)алкил, -S(O)₂арил, -S(O)₂N-алкил, -S(O)арил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси или одним или несколькими атомами галогена, или R₅ и R₆ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами;

каждый R₇ и R₈ независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкенил, гетероарил, гетероциклоалкил, карбоксиалкил, карбамоилалкил, алкилоксиалкил, алкенилоксиалкил, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, гетероарилалкил или алкилгетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена, оксо, циано, алкила, циклоалкила, алкенила, алкокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -S(O)₂-алкила, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-алкила, -C(O)N-алкила, -NC(O)O-алкила, -OC(O)N-алкила, -NC(O)NR₁₁R₁₂, -NR₁₁SO₂-алкила, -S(O)-алкила, или R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами;

R₉ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, алкокси, карбокси или тригалоидметил;

X и Y представляют собой либо C и N, либо N и C, соответственно;

А представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, причем каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из R₁₀;

R₁₀ представляет собой атом водорода, циано, атом галогена, гидрокси или оксо, или R₁₀ представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетроарилалкенил, гетероарилалкинил, алкокси, циклоалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂-алкил, сульфамоил, сульфинамоил, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -NR₅R₆, -алкил(NR₅R₆), -циклоалкил(NR₅R₆), -циклоалкилалкил(NR₅R₆), -алкилциклоалкил(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -алкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈) или -алкилциклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄;

каждый R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой атом водорода или алкил;

и его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, N-оксидам или сольватам.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к определенному в этом документе соединению общей формулы I для применения в терапии, такого как применение для лечения кожных заболеваний или состояний или острых или хронических кожных раневых нарушений.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное выше соединение общей формулы I вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем(ями), необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активным(ми) соединением(ями).

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению определенного выше соединения общей формулы I и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний или острых или хронических кожных раневых нарушений.

В еще одном аспекте изобретение относится к способу предупреждения, лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний или острых или хронических кожных раневых нарушений, причем способ включает введение пациенту, страдающему, по крайней мере, одним из указанных заболеваний, эффективного количества одного или нескольких определенных выше соединений формулы I и его фармацевтически приемлемых и физиологически расщепляемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов или сольватов; необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами, необязательно в сочетании с другими терапевтически активными соединениями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего документа, термин «арил» предназначен для обозначения радикала ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-20 атомов углерода, например 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец, необязательно конденсированных карбоциклических колец, содержащих, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, такого как фенил, нафтил, инденил и инданил.

Термин «гетероарил» предназначен для обозначения радикалов гетероциклических ароматических колец, содержащих 1-6 гетероатомов (выбранных из атомов O, S и N) и 1-20 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-10 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-6 атомов углерода, например 1-5 гетероатомов и 1-3 атомов углерода, в частности 5- или 6-членных колец, содержащих 1-4 гетероатомов, выбранных из атомов O, S и N, или необязательно конденсированных бициклических колец, содержащих 1-4 гетероатомов, и где, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим, например, пиридила, хинолила, изохинолила, индолила, дигидроизоиндолила, тетразолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиенила, пиразинила, пиридазинила, изотиазолила, бензимидазолила, бензопиридила, бензофуранила и изобензофуранила.

Термин «алкил» предназначен для обозначения радикала, получаемого при удалении одного атома водорода от углеводорода. Указанный алкил может быть разветвленным или неразветвленным и может содержать 1-20, предпочтительно 1-12, например 1-6, например 1-4 атомов углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкила), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин «циклоалкил» предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового радикала, включая полициклические радикалы, такие как бициклические или трициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-10 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, например, 3-6 атомов углерода, например, 4-5 атомов углерода, например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, бицикло[2.2.1]гептила и адамантила.

Термин «циклоалкенил» предназначен для обозначения моно-, ди-, три- или тетраненасыщенных неароматических циклических углеводородных радикалов, включая полициклические радикалы, содержащие 3-20 атомов углерода, обычно содержащие 3-10 атомов углерода, например 3-6 атомов углерода, например 4-5 атомов углерода, например циклопропенила, циклобутенила, циклопентенила, циклогексенила, бицикло[2.2.1]гептенила или бицикло[4.1.0]гептенила.

Термин «гетероциклоалкил» предназначен для обозначения определенного выше циклоалканового радикала, содержащего 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов O, N или S, например, пиперидина, [1,3]диоксолана и [1,3]диоксола.

Термин «гетероциклоалкенил» предназначен для обозначения определенного выше циклоалкенильного радикала, включая полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, содержащие 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранных из атомов O, N или S, например 1,6-дигидропиридинила, 2,3-дигидробензофуранила, 4,5-дигидро-1H-[1,2,4]-триазолила, 4,5-дигидрооксазолила, 1H-индазолила, 1H-пиразолила или 4,5-дигидроизоксазолила.

Термин «алкенил» предназначен для обозначения моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенного углеводородного радикала, содержащего 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этенила, пропенила, бутенила, пентенила или гексенила.

Термин «алкинил» предназначен для обозначения углеводородного радикала, содержащего 1-5 тройных C-C связей и 2-20 атомов углерода, алкановую цепь, обычно содержащую 2-10 атомов углерода, в частности 2-6 атомов углерода, например 2-4 атомов углерода, например этинила, пропинила, бутинила, пентинила или гексинила.

Термин «атом галогена» предназначен для обозначения заместителя из 7-йосновной группы Периодической таблицы, например атома фтора, хлора, брома и йода.

Термин «алкокси» предназначен для обозначения радикала формулы -OR', где R' представляет собой представленный выше алкил, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.п. Термин «циклоалкилокси» предназначен для обозначения радикала формулы-O-Cyc, где Cyc представляет собой определенный выше циклоалкил.

Термин «амино» предназначен для обозначения радикала формулы -N(R)₂, где каждый R независимо представляет атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил или арил, представленный выше, например, -NH₂, аминофенила, метиламино, диэтиламино, циклогексиламино, -NH-фенила, трет-бутиламино или этиламино.

Если два или несколько из определенных выше терминов используются в сочетании, например арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и т.п., то следует понимать, что упомянутый первым радикал представляет собой заместитель к упомянутому последним радикалу, причем точка прикрепления к другой части молекулы находится на последнем радикале.

Таким образом, термин «циклоалкилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-циклоалкил, где R' представляет собой определенный выше алкил, такого как

.

Термин «циклоалкенилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-циклоалкенил, где R' представляет собой определенный выше алкил, такого как

.

Термин «гетероциклоалкенилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-циклоалкенил, где R' представляет собой определенный выше алкил, такого как

.

Термин «арилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-Ar, где R' представляет собой определенный выше алкил и Ar представляет собой определенный выше арил, такого как

.

Термин «арилалкенил» предназначен для обозначения радикала формулы -R''-Ar, где Ar представляет собой определенный выше арил и R'' представляет собой определенный выше алкенил, такого как

.

Термин «арилалкинил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'''-Ar, где Ar представляет собой определенный выше арил и R''' представляет собой определенный выше алкинил, такого как

.

Термин «гетероарилалкил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'-Het, где R' представляет собой определенный выше алкил и Het представляет собой определенный выше гетероарил, такого как

.

Термин «гетероарилалкенил» предназначен для обозначения радикала формулы -R''-Het, где R'' представляет собой определенный выше алкенил и Het представляет собой определенный выше гетероарил, такого как

.

Термин «гетероарилалкинил» предназначен для обозначения радикала формулы -R'''-Het, где R''' представляет собой определенный выше алкинил и Het представляет собой определенный выше гетероарил, такого как

.

Термин «алкилтио» предназначен для обозначения радикала формулы -SR', где R' представляет собой определенный выше алкил. Термин «циклоалкилтио» предназначен для обозначения радикала формулы -S-Cyc, где Cyc представляет собой определенный выше циклоалкил.

Термин «сульфамоил» предназначен для обозначения радикала формулы -S(O)₂NH₂. Термин «сульфинамоил» предназначен для обозначения радикала формулы -S(O)NH₂.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, полученных путем осуществления взаимодействия соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталеиновая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, банзолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I также могут быть получены путем осуществления взаимодействия с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид серебра, аммиак или т.п., или с подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, например триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидрокси)амин, циклоалкиламины, например дициклогексиламин, или бензиламины, например N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин. Соли, полученные путем осуществления взаимодействия с подходящим основанием, включают без ограничения соли натрия, соли холина, соли 2-(диметиламино)этанола, соли 4-(2-гидроксиэтил)морфолина, соли L-лизина, соли N-(2-гидроксиэтил)пирролидина, соли этаноламина, соли калия, соли тетрабутиламмония, соли бензилтриметиламмония, соли цетилтриметиламмония, соли тетраметиламмония, соли тетрапропиламмония, соли трис(гидроксиметил)аминометана, соли N-метил-D-глюкамина, соли серебра, соли бензетония и соли триэтаноламина.

Термин «сольват» предназначен для обозначения соединения, полученного путем осуществления взаимодействия между соединением, например соединением формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, причем указанное соединение представляет собой твердую форму. Если растворителем является вода, то указанное соединение относят к гидратам.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой атом водорода, циано, атом галогена, или R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкилалкинил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкенил, циклоалкенилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкенилалкил, гетероциклоалкенилалкенил, гетероциклоалкенилалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, -C(O)OR₃, -C(O)R₃, -алкил(NR₅R₆), -циклоалкил(NR₅R₆), -циклоалкилалкил(NR₅R₆), -алкилциклоалкил(NR₅R₆), -C(O)NR₇R₈, -алкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкил(C(O)NR₇R₈), -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈), -алкилциклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из определенного выше R₄.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения А может быть необязательно замещен R₁₀, где R₁₀ отличен от атома водорода. Например, А может представлять собой необязательно замещенный арил, такой как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный инданил. Если А представляет собой фенил, то он может быть подходящим образом замещен циано, атомом галогена, арилом, алкилом, гетероарилом, сульфамоилом, -C(O)R₃, -C(O)OR₃ или -NR₅R₆, где R₃, R₅ и R₆ определены выше.

В альтернативном варианте осуществления А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, такой как необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный бензофуранил, необязательно замещенный 3H-изобензофуран-1-онил или необязательно замещенный 2,3-дигидроизоиндол-1-онил.

Если А представляет собой пиридил, бензофуранил, 3H-изобензофуран-1-онил или 2,3-дигидроизоиндол-1-онил, то он может быть подходящим образом замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов хлора, фтора или брома.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкенил, такой как необязательно замещенный пиперидинил или необязательно замещенный пиридазинил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁₀ представляет собой атом водорода, циано, оксо, алкил, алкокси, циклоалкилокси, -S(O)алкил, -S(O)₂-алкил, -C(O)R₃, -C(O)OR₃, -C(O)NR₇R₈, где R₃, R₇ и R₈ определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁₀ представляет собой циано, атом галогена, оксо, алкил, алкокси или - C(O)R₃, где R₃ определен выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ представляет собой атом галогена, гидрокси или тиоциано, или R₁ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкилтио, -S(O)алкил, -S(O)₂алкил, циклоалкил, циклоалкокси, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, гетероарил, -C(O)алкил, -C(O)Оалкил, -NHC(O)алкил, -N(алкил)C(O)алкил, -C(O)NH-(алкил), -C(O)N-(алкил)(алкил), сульфамоил, сульфинамоил, -NHS(O)₂алкил или -N(алкил)S(O)₂алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из определенного выше R₃. Более конкретно, R₁ может представлять собой C_1-6алкокси, такой как метокси, моно-, ди- или трифторметокси, атом галогена или гидрокси.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы Ia:

,

где R₁, R₂ и A определены выше.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I представляет собой соединение общей формулы Ib:

,

где R₁, R₂ и A определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, гетероарил, алкилциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, -циклоалкил(C(O)NR₇R₈) или -циклоалкилалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄; где R₄ определен выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкил(C(O)NR₇R₈), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₄; где R₄ определен выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₂ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил или необязательно замещенный C_3-6циклоалкил, такой как необязательно замещенный циклопропил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой атом галогена, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или оксо.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой алкил или гетероциклоалкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ представляет собой атом галогена, гидрокси или циано, или R₄ представляет собой -NR₅R₆, -C(O)NR₇R₈ , -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -OC(O)R₃, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, -NSO₂R₇, -SO₂NR₇R₈, -SO₂R₇R₈, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₉; где R₃, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R₄ представляет собой гидрокси или циано, или R₄ представляет собой -C(O)NR₇R₈, -COOR₇, -NR₅C(O)NR₇R₈, -OC(O)NR₇R₈, -NC(O)R₇, -OR₇, -NC(O)OR₃, алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R₉; где R₉ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксил, и где R₃, R₇ и R₈ определены выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R₅ и R₆ независимо представляет атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил или гетероциклоалкил, или R₅ и R₆ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R₇ и R₈ независимо представляет атом водорода, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или алкенилоксиалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атома галогена, оксо, циано, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -S(O)₂-алкила, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-алкила, -C(O)N-алкила, -NC(O)O-алкила, -OC(O)N-алкила, -NR₁₁SO₂-алкила, -S(O)-алкила, или R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами; где R₁₁ и R₁₂ представляют собой атом водорода или C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый R₇ и R₈ независимо представляет атом водорода, алкил, циклоалкил, алкенилоксиалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, оксо, циано, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, гетероарила, -S(O)₂-алкила, -S(O)₂-NR₁₁R₁₂, -NC(O)-алкила, -NR₁₁SO₂-алкила, или R₇ и R₈ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, где упомянутое кольцо необязательно замещено одной или несколькими алкильными группами; где R₁₁ и R₁₂ представляют собой атом водорода или C_1-4алкил.

Примеры соединений формулы I могут быть выбраны из группы, состоящей из

2-циклопропил-8-метокси-5-(3-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(3,4-диметоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-тиофен-2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамида,

2-циклопропил-8-метокси-5-(3-трифторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

1-[5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)тиофен-2-ил]этанона,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиримидин-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(3-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метансульфонамида,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамида,

2-циклопропил-8-метокси-5-(4-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамида,

сложного метилового эфира 3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

сложного метилового эфира 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

2-циклопропил-5-(4-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(2-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамида,

5-(3-бутоксифенил)-2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(3-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-5-(2,4-дихлорфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]ацетамида,

N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]метансульфонамида,

2-циклопропил-5-(4-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрила,

сложного метилового эфира 3-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]пропионовой кислоты,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрила,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метанола,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамида,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамида,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамида,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамида,

2-циклопропил-8-метокси-5-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина,

1-[3-(2-циклопропил-8-гидрокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]этанона,

2-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоникотинонитрила,

сложного этилового эфира 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

3-[2-(1-гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]бензонитрила,

сложного 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,

сложного 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,

3-[2-(1-бензилоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]бензонитрила,

N-{1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметил}изобутирамида,

сложного циклопентилового эфира {1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметил}карбаминовой кислоты,

{1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметил}амида пирролидин-1-карбоновой кислоты,

6-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2H-пиридазин-3-она,

5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)никотинонитрила,

5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)индан-1-она,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2-метилбензонитрила,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)индан-1-она,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-фторбензонитрила,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2-фторбензонитрила,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2-метоксибензонитрила,

5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3H-изобензофуран-1-она,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-гидроксиметилбензонитрила,

3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксибензонитрила,

4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3H-изобензофуран-1-она,

5-(2-циклопропил-8-метокси-[l,2_/4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она,

бензиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

бензиламида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[l_/5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

циклогексилметиламида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

циклогексилметиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

бензиламида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

бензиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

бензиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

циклогексилметиламида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

сложного этилового эфира 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

сложного этилового эфира 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(пиридин-3-илметил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

3-{8-метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрила,

бензиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-сульфамоилэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

3-{8-метокси-2-[1-(пирролидин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрила,

сложного 2-({1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбонил}амино)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты,

(2-метоксиэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(пиридин-3-илметил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

4-{8-метокси-2-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрила,

4-{8-метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрила,

бензиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-сульфамоилэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

метиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

этиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

пропиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

циклопропиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изобутиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

цианометиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-ацетиламиноэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфониламиноэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

[2-(метансульфонилметиламино)этил]амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(пиридин-3-илметил)амида 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[l,2_/4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

1-(3-{8-метокси-2-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}фенил)этанона,

1-(3-{8-метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}фенил)этанона,

бензиламида 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-сульфамоилэтил)амида 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-гидроксиэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,

сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,

5-[2-(1-гидроксиметил-циклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]никотинонитрила,

4-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-2-метоксибензонитрила,

4-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-2-метилбензонитрила,

3-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)бензонитрила,

5-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индан-1-она,

4-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индан-1-она,

изопропиламида 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-гидрокси-8-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-(5-цианопиридин-3-ил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изобутиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изобутиламида 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

изопропиламида 1-[5-гидрокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

циклогексилметиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,

сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,

4-[2-(1-гидроксиметил-циклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]-2-метоксибензонитрила,

4-[2-(1-изобутоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]-2-метоксибензонитрила,

изобутиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-метансульфониламиноэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

циклопропиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

циклогексилметиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

5-[2-(1-изобутоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]никотинонитрила,

5-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)никотинонитрила,

[2-(метансульфонил-метил-амино)этил]амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,

и их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, N-оксидов и сольватов.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы I имеют молекулярную массу менее 800 Да, такую как менее 750 Да, например менее 700 Да или менее 650, 600, 550 или 500 Да.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, определенные выше соединения формулы I применимы в терапии, такой как использование при лечении кожных заболеваний или состояний или острых или хронических раневых нарушений кожи.

В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, кожное заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных кожных нарушений, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотоиндуцированного старения кожи, акне, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, крапивницы, зуда и экземы.

Соединения формулы I могут быть получены в кристаллическом виде либо непосредственно путем концентрирования из органического растворителя, либо путем кристаллизации или перекристаллизации из органического растворителя или смеси упомянутого растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, такого как вода. Кристаллы могут быть выделены по существу в свободном от растворителя виде или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.

Соединения формулы I могут содержать или не содержать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, что обуславливает существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереоизомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в чистом виде, либо в виде их смесей (например, рацематов). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик, известных в данной области. Различные изомерные формы могут быть разделены с помощью методов физического разделения, таких как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например, жидкостная хроматография с использованием хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга путем селективной кристаллизации их диастереоизомерных солей с оптически активными аминами, такими как L-эфедрин. В качестве альтернативы энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция происходит стереоселективно или стереоспецифично. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, упомянутое соединение синтезируют стереоселективным или стереоспецифическим способами получения. В указанных способах предпочтительно используют хиральные чистые исходные вещества.

Соединения по настоящему изобретению, необязательно в сочетании с другими активными соединениями, могут быть применимы при лечении кожных заболеваний или состояний или острых или хронических раневых нарушений кожи, в частности, для лечения пролиферативных и воспалительных кожных нарушений, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, атрофии кожи, стероид-индуцированной атрофии кожи, старения кожи, фотоиндуцированного старения кожи, акне, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, крапивницы, зуда и экземы.

Помимо применимости при лечении людей, соединения по настоящему изобретению могут быть также применимы при ветеринарном лечении животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.

Для применения в терапии соединения по настоящему изобретению обычно находятся в форме фармацевтической композиции. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, необязательно в сочетании с одним или несколькими терапевтически активным(и) соединением(ями), в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или наполнителем. Наполнитель должен быть «приемлемым» в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для реципиента.

Удобно, когда активный ингредиент составляет 0,05-99,9 мас.% лекарственной формы.

В виде стандартной лекарственной формы соединение может быть введено один или несколько раз в сутки через приемлемые интервалы, всегда, тем не менее, находясь в зависимости от состояния пациента, и в соответствии с предписанием, сделанным практикующим врачом. Удобно, когда стандартная лекарственная форма состава содержит от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 100 мг, например 5-50 мг, соединения формулы I.

Подходящая дозировка соединения по настоящему изобретению зависит, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести подлежащего лечению заболевания и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение может быть введено перорально, парентерально или местно, в соответствии с различными режимами дозирования, например ежедневно или с недельными интервалами. В общем, разовая доза находится в интервале от 0,01 до 400 мг/кг массы тела. Соединение может быть введено в виде болюса (т.е. полная суточная доза вводится однократно) или кратными дозами два или несколько раз в сутки.

В контексте местного лечения более подходящим названием может являться «стандартно применяемая форма», которая обозначает однократную дозу, которая эффективна при введении пациенту, удобна в обращении и может быть легко упакована, оставаясь при этом в виде физически и химически стабильной стандартной дозы, содержащая либо собственно активное вещество, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Используемый в связи с местным применением термин «стандартно применяемая форма» означает единичную, т.е. однократную, дозу, эффективную при местном введении пациенту в виде аппликации данного активного ингредиента в количестве от 0,1 мг до 10 мг, и предпочтительно от 0,2 мг до 1 мг, на квадратный сантиметр пораженного участка.

Также предусмотрено, что при конкретных схемах лечения благоприятным может являться введение через увеличенные интервалы, например через сутки, один раз в неделю или даже через более длительные интервалы.

Если лечение предполагает введение другого терапевтически активного соединения, то для уточнения применимых дозировок упомянутых соединений рекомендуется обратиться за справкой к Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., J. G. Hardman and L. E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995.

Введение соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими другими активными соединениями может быть как одновременное, так и последовательное.

Лекарственные формы включают, например, формы, подходящие для перорального (включая замедленное и регулируемое по времени высвобождение), ректального, парентерального (включая подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), чрескожного, офтальмического, местного, кожного, назального или буккального введения. Местное введение заявленной лекарственной формы является особенно подходящим.

Лекарственные формы могут быть подходящим образом представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, как раскрыто в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed., 2000. Все способы включают этап приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. В общем, лекарственные формы приготавливают путем равномерного и тщательного приведения активного ингредиента в контакт с жидким носителем или с мелкодисперсным твердым носителем, или с обоими, с последующим приданием продукту, при необходимости, желаемой лекарственной формы.

Лекарственные формы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в виде дискретных элементов, таких как капсулы, таблетки или леденцы, причем каждая содержит установленное количество активного ингредиента; в виде порошков и гранул; в виде растворов или суспензий в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в виде эмульсии типа "масло в воде" или эмульсии типа "вода в масле". Такие масла могут быть пищевыми маслами, такими как, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие средства, способствующие диспергированию или суспендированию, для водных суспензий включают синтетические или натуральные камеди, такие как трагакант, альгинат, акация, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры и поливинилпирролидон. Активные ингредиенты также могут быть введены в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетка может быть приготовлена путем прессования или формования активного ингредиента необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем аппарате активного(ых) ингредиента(ов) в сыпучем состоянии, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанного(ых) со связующим веществом, таким как, например, лактоза, глюкоза, крахмал, желатин, камедь акации, трагакантовая камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск и т.п.; со смазкой, такой как, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.; с разрыхлителем, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, кроскармеллоза натрия, крахмалгликолят натрия, кросповидон и т.п., или со средством, способствующим диспергированию, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки могут быть приготовлены путем формования в подходящем аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Лекарственные формы для ректального введения могут находиться в виде суппозиториев, в которых соединение по настоящему изобретению смешано с растворимыми или нерастворимыми в воде твердыми веществами с низкой температурой плавления, такими как масло какао, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или сложные эфиры жирных кислот с полиэтиленгликолями, тогда как эликсиры могут быть приготовлены с использованием миристилпальмитата.

Лекарственные формы, подходящие для парентерального введения, обычно содержат стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, который предпочтительно изотоничен с кровью реципиента, например изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Лекарственная форма может быть подходящим образом стерилизована, например путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, добавления в лекарственную форму стерилизующего средства, облучения лекарственной формы или нагрева лекарственной формы. Для парентерального введения также подходят липосомальные лекарственные формы, раскрытые, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994.

В качестве альтернативы соединения формулы I могут быть представлены в виде стерильного твердого препарата, например лиофилизированного порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед применением.

Чрескожные лекарственные формы могут быть в виде пластыря или повязки.

Лекарственные формы, приемлемые для глазного введения, могут находиться в виде стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут находиться в микрокристаллической форме, например в виде водной микрокристаллической суспензии. Для представления активного ингредиента при глазном введении также могут применяться липосомальные лекарственные формы или биоразлагаемые полимерные системы, например такие как раскрытые в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989.

Лекарственные формы, подходящие для местного или офтальмологического введения, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликанты, эмульсии типа "масло в воде" или типа "вода в масле", такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для глазного лечения могут предпочтительно дополнительно содержать циклодекстрин.

Для местного введения соединение формулы I может быть обычно представлено в количестве от 0,01 до 20% от массы композиции, например от 0,1% приблизительно до 10%, но также может быть представлено в количестве приблизительно до 50% от композиции.

Лекарственные формы, подходящие для назального или буккального введения, включают порошковые, самораспыляющиеся и разбрызгиваемые лекарственные формы, такие как аэрозоли и распылители. Такие лекарственные формы раскрыты подробнее, например, в Modern Pharmaceutics, 2^nd ed., G. S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3^th ed., G. S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J. C Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.

В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам лекарственные формы соединения формулы I могут содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, отдушки, красители, поверхностно-активные вещества, загустители, консерванты, например метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы, и тому подобное.

Если активный ингредиент вводится в виде солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами или основаниями, то предпочтительными солями являются, например, легкорастворимые в воде или слаборастворимые в воде, с целью получения конкретной и подходящей скорости всасывания.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько других активных компонентов, обычно применяемых для лечения кожных заболеваний или состояний, например, выбранных из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF), антихолинергических средств, метилксантинов, β-адренергических средств, ингибиторов COX-2, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, понижающих содержание сывороточного холестерина, ретиноидов, солей цинка, салицилазосульфапиридина и ингибиторов кальциневрина.

Предполагается, что используемый в этом документе термин «соединение формулы I» включает соединения формулы Ia.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, хорошо известных специалистам в области синтеза соединений. Соединения по настоящему изобретению формулы I могут быть получены, например, с использованием описанных ниже реакций и методик в сочетании со способами, известными в химии органического синтеза, или их вариациями, известными специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают без ограничения описанные ниже способы. Взаимодействия проводят в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов и подходящих для осуществления нужных преобразований. Кроме того, следует понимать, что в описанных ниже способах синтеза все предлагаемые реакционные условия, включая выбор растворителя, атмосферы проведения реакции, температуры реакции, длительности эксперимента и методик выделения продукта, подбираются так, чтобы соответствовать условиям, стандартным для данной реакции, которые должны быть легко узнаваемы специалистом в области органического синтеза. Не все соединения, попадающие в данный класс, будут совместимы с условиями некоторых реакций, требуемых в некоторых из описанных способов. Такие ограничения в отношении заместителей, которые совместимы с условиями реакции, очевидны специалисту в данной области техники, и могут быть использованы альтернативные способы.

Исходные вещества либо являются известными или коммерчески доступными соединениями, либо могут быть получены обычными методами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.

ОБЩИЕ МЕТОДИКИ, ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ И ПРИМЕРЫ

Спектры ¹H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 300 МГц, а спектры ¹³C-ЯМР - при 75,6 МГц или 151 МГц. Значения химического сдвига (δ, в м.д.) в указанном растворителе оценивали относительного внутренних стандартов: тетраметилсилана (δ=0,00), хлороформа (δ=7,25) или дейтериохлороформа (δ=76,81 для ¹³C-ЯМР). Если не указан диапазон, то значение мультиплета, определенное (дублет (д), триплет (т), квартет (кв)) или нет (м), приводится в приблизительно средней точке; (ушир.с) означает уширенный синглет. Используемые растворители обычно являлись безводными. Хроматографию проводили на силикагеле 60 производства Merck (0,040-0,063 мм). Приведенные соотношения растворителей являются объемными, если иное не указано особо.

На протяжении всего документа использовали следующие сокращения:

DCM	дихлорметан
DMF	N,N'-диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
Et	этил
л	литр
LDA	диизопропиламид лития
LiHMDS	гексаметилдисилазан лития
м	милли
Me	метил
NMP	N-метилпиперидинон
ЯМР	ядерный магнитный резонанс
Rt	время удерживания
THF	тетрагидрофуран
об.	объем

Препаративная ВЭЖХ/МС

Препаративную ВЭЖХ/МС проводили на APS-системе Dionex с двумя преп. насосами Shimadzu PP150 и масс-спектрометром Thermo MSQ Plus. Колонка: Waters XTerra C-18, 150 мм × 19 мм, 5 мкм; система растворителей: A=вода (0,1% муравьиной кислоты) и B=ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты); скорость потока 18 мл/мин; способ (10 мин): Способ с линейным градиентом 10% B → 100% B в течение 6 минут и поддержанием 100% B еще в течение 2 минут. Фракции собирали, основываясь на треках соответствующих ионов и сигнале с PDA (240-400 нм).

Аналитическая ВЭЖХ/МС (A)

Аналитическую ВЭЖХ/МС проводили на системе, состоящей из ВЭЖХ Waters 2795, масс-спектрометра Micromass ZQ и PDA Waters 996. Колонка: Waters XTerra C-18, 50 мм × 3,0 мм, 5 мкм; система растворителей: A=вода/ацетонитрил 95/5 (0,05% муравьиной кислоты) и B=ацетонитрил (0,05% муравьиной кислоты); скорость потока 1,0 мл/мин; способ (8 мин): Способ с линейным градиентом 10% B → 100% B в течение 6 минут и поддержанием 100% B еще в течение 1 минуты.

Аналитическая ВЭЖХ/МС (B)

Аналитическую ВЭЖХ/МС проводили на APS-системе Dionex с аналитическим насосом P680A и масс-спектрометром Thermo MSQ Plus. Колонка: Waters XTerra C-18, 150 мм × 4,6 мм, 5 мкм; система растворителей: A=вода (0,1% муравьиной кислоты) и B=ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты); скорость потока=1,0 мл/мин; способ (10 мин): Способ с линейным градиентом 10% B → 100% B в течение 6,6 минут и поддержанием 100% B еще в течение 1,5 минут.

Общая методика получения:

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, в соответствии со следующими общими способами:

a) Осуществлением взаимодействия соединений общей формулы II:

,

где Hal представляет собой атом галогена; значения R1, R2, X и Y определены в этом документе, с бороновыми кислотами (A-B(OH)₂) или сложными эфирами бороновых кислот (A-B(OR)₂), где значение A определено в этом документе, в условиях по Судзуки с использованием подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия, и подходящего основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, K₃PO₄, в подходящем растворителе, таком как без ограничения DMF, NMP, 1,2-диметоксиэтан, THF, 1,4-диоксан, вода или смесь двух или нескольких из них, при температуре, например, от -78°C до температуры возгонки.

b) Осуществлением взаимодействия соединений общей формулы II, где Hal представляет собой атом галогена; значения R1, R2, X и Y определены в этом документе, с нуклеофильными гетероциклоалкильными системами (например, с пиперидином; A-H) в присутствии или в отсутствие подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия, и подходящего основания, такого как триэтиламин, в присутствии или в отсутствие подходящего растворителя, такого как 2-пропанол, этиленгликоль, DMF, NMP, 1,2-диметоксиэтан, THF, 1,4-диоксан или смесь двух или нескольких из них, при температуре, например, от -78°C до температуры возгонки.

Исходные вещества формулы II получают в соответствии со стандартными методиками, известными химику-специалисту в области органического синтеза. 2-Аминопиридины N-аминируют по атому азота в составе пиридина с использованием O-мезитиленсульфонила гидроксиламина, а затем обрабатывают альдегидами с получением желаемых 1,2,4-триазоло[1,5-a]пиридиновых гетероциклов, в соответствии с известными методиками, отраженными на Схеме 1 и Схеме 2 (Tet. Lett. (2003), 44, 1675-78).

Схема 1

Схема 2

c) Осуществлением взаимодействия соединений общей формулы III:

,

где R' представляет собой атом водорода или алкил; значения R1, R2, X и Y определены в этом документе, с галогенидами (A-Hal), где значение A определено в этом документе, в условиях по Судзуки с использованием подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия, и подходящего основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия, триэтиламин, K₃PO₄, в подходящем растворителе, таком как без ограничения DMF, NMP, 1,2-диметоксиэтан, THF, 1,4-диоксан, вода или смесь двух или нескольких из них, при температуре, например, от -78°C до температуры возгонки.

d) Осуществлением взаимодействия соединений общей формулы IV:

,

где R представляет собой алкил; значения R1, R2, X и Y определены в этом документе, с галогенидами (A-Hal), где значение A определено в этом документе, в условиях по Стилле с использованием подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия или Pd₂(dba)₃ и P(фурил)₃, в подходящем растворителе, таком как без ограничения толуол, бензол, 1,2-диметоксиэтан, THF, 1,4-диоксан, ацетонитрил, DMF или смесь двух или нескольких из них, при температуре, например, от -78°C до температуры возгонки.

Подготовительный пример 1 (Соединение 301)

2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин

Этил-O-мезитилсульфонилацетогидроксамат (22,7 г, 77,1 ммоль, чистота 97%) и диоксан (14,8 мл) смешивали в атмосфере аргона. Суспензию охлаждали на льду и обрабатывали 70% HClO₄ (8,68 мл). Спустя 10 мин при 0°C добавляли воду со льдом (130 мл), белый осадок фильтровали и дополнительно промывали водой со льдом. Осадок повторно растворяли в DCM (140 мл). Избыток воды декантировали и сушили DCM добавлением Na₂SO₄. После фильтрации DCM-раствор использовали непосредственно на следующей стадии. Раствор медленно (20 мин) добавляли к холодному (5°C) раствору 2-амино-3-метоксипиридина (7,97 г, 64,2 ммоль) в DCM (100 мл). Коричнево-желтую суспензию перемешивали при к.т. в течение 120 минут, а затем обрабатывали трет-бутилметиловым эфиром (120 мл). Полученный белый осадок фильтровали и промывали DCM/трет-бутилметиловым эфиром (1/1) с получением 19,2 г не совсем белого твердого вещества. Продукт (12,2 г) повторно растворяли в диоксане (120 мл) в атмосфере аргона, обрабатывали циклопропанкарбоксальдегидом (3,34 мл) и нагревали до 90°C в течение 2,5 часов. Добавляли дополнительное количество циклопропанкарбоксальдегида (1,11 мл). Продолжали нагревание еще в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, обрабатывали 1н. KOH в MeOH (36 мл) и оставляли при к.т. на 17 часов. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и добавляли к продукту раствор NaCl. Продукт экстрагировали DCM, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc в качестве элюента. 2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин получали в виде светло-желтого твердого вещества (5,15 г, 76%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (дд, 1H), 6,81 (ушир.т, 1H), 6,71 (ушир.д, 1H), 4,01 (c, 3H), 2,22 (м, 1H), 1,18 (м, 2H), 1,04 (м, 2H) ЖХ/МС (Система A): (m/z) 190,3 (MH+); Rt=2,01 мин; чистота (УФ)=100%.

Подготовительный пример 2 (Соединение 302)

2-Циклопропил-5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин

К соединению 301 (5,54 г, 29,3 ммоль) и N-йодсукцинимиду (6,94 г, 29,3 ммоль) при охлаждении (0°C) в атмосфере аргона добавляли BF₃×2H₂O (14,9 мл, 234 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 20 часов при к.т. и дополнительно добавляли N-йодсукцинимид (3,48 г, 17,4 ммоль). Спустя еще 30 часов суспензию медленно добавляли к смеси насыщенного NaHCO₃ (400 мл) и DCM (250 мл). Органическую фазу промывали раствором Na₂S₂O₃ и экстрагировали водную фазу DCM (2×250 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc в качестве элюента. 2-Циклопропил-5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин получали в виде желто-зеленого твердого вещества (7,75 г, 84%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 4,01 (c, 3H), 2,29 (м, 1H), 1,22 (м, 2H), 1,04 (м, 2H) ЖХ/МС (Система A): (m/z) 316,4 (MH+); Rt=2,87 мин; чистота (УФ) ~80%.

Пример 1

Методика параллельного синтеза соединений 101-142

К раствору 2-циклопропил-5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (15,8 мг, 0,05 ммоль) в 300 мкл 1,2-диметоксиэтана в атмосфере аргона добавляли K₂CO₃ (100 мкл, 1н. в H₂O, 0,1 ммоль или, в качестве альтернативы, 150 мкл для случаев, когда бороновая кислота содержит протон кислоты). Смесь добавляли к бороновой кислоте (0,0625 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладию (2,9 мг, 0,0025 ммоль) и нагревали до 80°C в герметичном реакционном сосуде в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли солевой раствор (2 мл). К реакционным смесям, в которых использовали 150 мкл K₂CO₃, добавляли 4н. HCl (75 мкл). Реакционную смесь экстрагировали 3 мл дихлорметана и разделяли фазы с использованием картриджа для фазового разделения (Chromabond, PTS). Органическую фазу концентрировали в условиях вакуума, остаток растворяли в 350 мкл N,N-диметилформамида и очищали по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

Соединение	Название	Структура	ВЭЖХ/МС (M+1)	ВЭЖХ/ МС Rt [мин]	ВЭЖХ/ МС система
101	2-Циклопропил-8-метокси-5-(3-ацетилфенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		308,3	3,2	A
102	2-Циклопропил-8-метокси-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		266,2	5,7	B
103	2-Циклопропил-8-метокси-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		296,1	5,7	B
104	2-Циклопропил-8-метокси-5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		334,1	6,2	B
105	2-Циклопропил-5-(3,4-диметоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		326,1	5,3	B
106	2-Циклопропил-8-метокси-5-тиофен-2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		272,1	6	B
107	N-[3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамид		323,1	4,8	B
108	2-Циклопропил-8-метокси-5-(3-трифторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		350,0	6,2	B
109	2-Циклопропил-8-метокси-5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		296,1	5,7	B
110	l-[5-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-тиофен-2-ил]этанон		314,1	5,6	B
111	2-Циклопропил-8-метокси-5-пиримидин-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		268,2	4,4	B
112	2-Циклопропил-5-(3-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		344,1	5	B
113	N-[3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метансульфонамид		359,0	5	B
114	3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамид		323,0	4,7	B
115	2-Циклопропил-8-метокси-5-(4-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		308,1	5,4	B
116	N-[4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамид		323,1	4,8	B
117	Сложный метиловый эфир 3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты		324,1	5,7	B
118	2-Циклопропил-8-метокси-5-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		267,2	4	B
119	Сложный метиловый эфир 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты		324,1	5,7	B
120	2-Циклопропил-5-(4-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		344,1	5	B
121	2-Циклопропил-5-(2-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		284,1	5,5	B
122	2-Циклопропил-8-метокси-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		340,1	5,5	B
123	4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамид		309,1	4,4	B
124	5-(3-Бутоксифенил)-2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		338,1	6,5	B
125	2-Циклопропил-5-(3-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		284,1	5,8	B
126	2-Циклопропил-8-метокси-5-пиридин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		267,2	3,6	B
127	2-Циклопропил-5-(2,4-дихлор-фенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		334,0	6,1	B
128	2-Циклопропил-8-метокси-5-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил][1,2,4] триазоло[1,5-a]пиридин		415,0	5,4	B
129	N-[4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]ацетамид		337,1	4,6	B
130	N-[4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]метансульфонамид		373,1	4,9	B
131	2-Циклопропил-5-(4-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин		284,1	5,8	B
132	4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрил		291,1	5,5	B
133	Сложный метиловый эфир 3-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]пропионовой кислоты		352,3	3,8	A
134	4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид		389,3	2,6	A
135	3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрил		291,4	3,4	A
136	3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойная кислота		310,5	2,9	A
137	[3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метанол		296,3	2,7	A
138	3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид		337,4	2,7	A
139	3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамид		309,4	2,4	A
140	4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойная кислота		310,5	2,8	A
141	4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид		337,5	2,7	A
142	4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамид		323,5	2,5	A

Пример 2

2-Циклопропил-8-метокси-5-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (Соединение 143)

К йодиду меди (1,0 мг, 0,005 ммоль) и фосфату калия (42,5 мг, 0,200 ммоль) в атмосфере аргона добавляли 2-пропанол (200 мкл), этиленгликоль (12,4 мг, 0,200 ммоль), пиперидин (10,1 мг, 0,12 ммоль) и 2-циклопропил-5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (31,5 мг, 0,100 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 80°C в течение 4 суток. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, после чего экстрагировали ее дихлорметаном (3 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и фильтровали, после чего концентрировали ее в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 20% EtOAc в толуоле → 40% EtOAc в толуоле) с получением 2-циклопропил-8-метокси-5-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (2,2 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,97 (д, 1H), 6,32 (д, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,18 (м, 4H), 2,16 (м, 1H), 1,75-1,55 (м, 6H), 1,05-0,90 (м, 4H) ЖХ/МС (Система A): (m/z) 273,5 (MH+); Rt=3,59 мин.

Пример 3

1-[3-(2-Циклопропил-8-гидрокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]этанон (Соединение 144)

В сосуде с завинчивающейся крышкой соединение 101 (30,7 мг, 0,10 ммоль) растворяли в DMF (0,70 мл) в атмосфере аргона. Добавляли трет-додецилмеркаптан (0,41 г, 2,0 ммоль) и K₂CO₃ (0,138 г, 1,0 ммоль). Суспензию перемешивали встряхиванием при 140°C в течение 16 ч и выливали суспензию на H₂O. Значение pH корректировали до 6 добавлением 2н. HCl и экстрагировали смесь CH₂Cl₂. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии (CH₂Cl₂/MeOH 99,5/0,5 → 97,5/2,5). Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде слегка окрашенного твердого вещества.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-SPE) δ 8,51 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,20-8,17 (м, 1H), 8,10-8,06 (м, 1H), 7,69 (дд, J=9,7, 5,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 4,02 (c, 3H), 3,49 (c, 2H), 3,41-3,36 (м, 2H), 2,65 (c, 3H), 2,20 (c, 2H), 2,07 (c, 2H), 2,01 (c, 3H), 1,47 (дд, J=7,1, 4,2 Гц, 2H), 1,39 (дд, J=7,1, 4,1 Гц, 2H).

Подготовительный пример 3

(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бороновая кислота (Соединение 303)

В двугорлой колбе в атмосфере аргона соединение 302 (0,16 г, 0,50 ммоль) растворяли в безводном THF (2 мл). Раствор охлаждали до -78°C. По каплям в течение 5 мин добавляли iPrMgCl·LiCl (1,0M в THF, 0,5 мл, 0,5 ммоль). Перемешивали в течение 20 мин при -70°C. Добавляли триметилборат (0,070 мл, 0,63 ммоль) и перемешивали раствор при к.т. в течение 1 ч. Добавляли 4н. HCl в диоксине (0,5 мл). Суспензию концентрировали, суспендировали в толуоле и снова концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 2н. NaOH (10 мл) и промывали EtOAc. К водной фазе добавляли 4н. HCl (6 мл) до pH 1. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ + 5% EtOH (×3), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Тем самым получали соединение 303 в виде твердого вещества.

Пример 4

2-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)изоникотинонитрил (Соединение 145)

В пробирке с завинчивающейся крышкой (2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бороновую кислоту (Соединение 303, 26 мг, 0,1 ммоль) растворяли в DME (0,6 мл) и 1M K₂CO₃ (0,2 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 2-бромизоникотинонитрил (18 мг, 0,1 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (6 мг, 0,005 ммоль). Суспензию перемешивали встряхиванием при 80°C в течение 17 ч, после чего добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя TBME/гептаном (4/1→9/1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,23-9,09 (м, 1H), 9,00 (дд, J=4,9, 0,8 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,03 (c, 3H), 2,29 (тт, J=8,1, 5,0 Гц, 1H), 1,18-0,87 (м, 4H).

Подготовительный пример 4

Сложный этиловый эфир 1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 304)

В атмосфере аргона сложный этиловый эфир 1-гидроксиметилциклопропанкарбоновой кислоты (5,0 г, 34,7 ммоль) растворяли в DCM (200 мл). Добавляли NaHCO₃ (11,7 г, 139 ммоль) и перйодинан Десса-Мартина (29,4 г, 69,4 ммоль). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли раствор насыщенного Na₂S₂O₃ и насыщенного NaHCO₃ (1/1, 200 мл), поддерживая температуру при 20°C. Смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего экстрагировали DCM (×2). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта сложного этилового эфира 1-формилциклопропанкарбоновой кислоты (5,1 г), который использовали непосредственно на следующей стадии.

Этил-O-мезитилсульфонилацетогидроксамат (22,7 г, 77,1 ммоль, чистота 97%) и диоксан (14,8 мл) смешивали в атмосфере аргона. Суспензию охлаждали на льду и обрабатывали 70% HClO₄ (8,68 мл). Спустя 10 мин при 0°C добавляли воду со льдом (130 мл), белый осадок фильтровали и промывали дополнительным количеством воды со льдом. Осадок повторно растворяли в DCM (140 мл). Избыток воды декантировали и сушили DCM добавлением Na₂SO₄. После фильтрации DCM-раствор использовали непосредственно на следующей стадии. Раствор медленно (20 мин) добавляли к холодному (5°C) раствору 2-амино-3-метоксипиридина (7,97 г, 64,2 ммоль) в DCM (100 мл). Желто-коричневую суспензию перемешивали при к.т. в течение 120 минут, а затем обрабатывали трет-бутилметиловым эфиром (120 мл). Полученный белый осадок фильтровали и промывали DCM/трет-бутилметиловым эфиром (1/1) с получением 19,2 г не совсем белого твердого вещества (2,4,6-триметилбензолсульфонат-1,2-диамино-3-метоксипиридиний).

В атмосфере аргона 6,11 г (18 ммоль) продукта повторно растворяли в диоксане (60 мл), обрабатывали сложным этиловым эфиром 1-формилциклопропанкарбоновой кислоты (5,1 г, 27 ммоль) и нагревали до 90°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т., обрабатывали 1н. KOH в MeOH (18 мл) и оставляли при к.т. на 24 часов. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и добавляли к продукту раствор NaCl. Продукт экстрагировали DCM, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (4,15 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (дд, J=6,8, 0,8 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=7,8, 6,8 Гц, 1H), 6,79-6,70 (м, 1H), 4,18 (кв, J=7,1, 2H), 4,03 (c, 3H), 1,72 (дт, J=6,7, 3,5 Гц, 2H), 1,62-1,52 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Подготовительный пример 5

Сложный этиловый эфир 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 305)

В атмосфере аргона сложный этиловый эфир 1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (4,1 г, 13,7 ммоль) смешивали с N-йодсукцинимидом (4,9 г, 21,9 ммоль). При 20°C добавляли BF₃·2H₂O (7,0 мл, 110 ммоль). Темную суспензию перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли NIS (2,5 г) и BF₃·2H₂O (2,0 мл) и перемешивали суспензию в течение 24 ч. Добавляли NIS (2,5 г) и BF₃·2H₂O (2,0 мл) и перемешивали суспензию еще в течение 24 ч, после чего выливали ее на раствор насыщенного Na₂S₂O₃ и насыщенного NaHCO₃ (1/1, 300 мл). Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (4,1 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,16 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,02 (c, 3H), 1,73 (дд, J=7,5, 4,3 Гц, 2H), 1,63-1,54 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 5

Сложный этиловый эфир 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 146)

В атмосфере аргона сложный этиловый эфир 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,50 г, 1,3 ммоль) растворяли в DME (7,8 мл). Добавляли 1M K₂CO₃ в H₂O (2,6 мл), а затем добавляли 4-CN-фенилбороновую кислоту (0,38 г, 2,6 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (75,1 мг, 0,065 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 17 ч и охлаждали до к.т. Суспензию выливали на солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc (20/1 → 10/1) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка окрашенного твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,12-8,05 (м, 2H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,09 (с, 3H), 1,72 (дт, J=6,8, 3,6 Гц, 2H), 1,62-1,54 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 6

1-[5-(4-Цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота (Соединение 147)

Сложный этиловый эфир 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (0,39 г, 1,08 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и водном LiOH (68 мг, 1,6 ммоль в 1,6 мл H₂O) и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума. Неочищенное вещество суспендировали в H₂O (3 мл) и добавляли 4н. HCl (0,6 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде слегка окрашенного твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,02-7,92 (м, 2H), 7,87-7,77 (м, 2H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H), 1,99 (дд, J=7,8, 3,5 Гц, 2H), 1,78 (дд, J=7,6, 3,8 Гц, 2H).

Пример 7

Амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 148)

1-[5-(4-Цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновую кислоту (27 мг, 0,08 ммоль) растворяли в DCM (0,3 мл). Добавляли оксалилхлорид (0,008 мл, 0,09 ммоль) и каплю DMF. Перемешивали в течение 5 минут. Добавляли оксалилхлорид (0,003 мл). Спустя 20 мин суспензию концентрировали и повторно суспендировали в диоксане (0,3 мл). Добавляли водный NH₃ (25%, 0,1 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч, после чего концентрировали ее в условиях вакуума. Неочищенный продукт смешивали с водным Na₂CO₃ и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка окрашенного твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,21-8,12 (м, 2H), 8,04-7,98 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 1,50 (дд, J=6,9, 3,5 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H).

Подготовительный пример 6

1-(5-Йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота (Соединение 306)

Сложный этиловый эфир 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 305) (0,06 г, 0,16 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1,4 мл) и добавляли LiOH (0,01 г, 0,23 ммоль) в H₂O (0,23 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума. Добавляли H₂O и 4н. HCl (0,085 мл). Добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Указанное в заголовке соединение получали в виде слегка окрашенного твердого вещества.

Подготовительный пример 7

Изопропиламид 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 307)

В атмосфере аргона 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (Соединение 306) (0,05 г, 0,14 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) и Et₃N (0,058 мл, 0,42 ммоль). Добавляли HATU (0,082 г, 0,21 ммоль) и изопропиламин (0,018 мл, 0,21 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли H₂O и экстрагировали водную фазу EtOAc (×3). Объединенные органические фазы промывали H₂O и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc (9/1 → 3/1) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (ушир.с, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,25-4,10 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 1,88-1,81 (м, 2H), 1,71-1,64 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 8

Изопропиламид 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 149)

В атмосфере аргона изопропиламид 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 307) (0,022 г, 0,055 ммоль) растворяли в DME (0,33 мл) и 1M K₂CO₃ (0,11 мл). Добавляли 5-CN-3-пиридинилбороновую кислоту (0,016 г, 0,11 ммоль), а затем Pd(PPh₃)₄ (0,003 г, 0,003 ммоль). Смесь перемешивали встряхиванием при 80°C в течение 20 ч. Добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc (3/7 → 15/85) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8.90 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,96 (тд, J=13,2, 6,5 Гц, 1H), 1,52 (дд, J=6,9, 3,5 Гц, 2H), 1,41 (дд, J=7,0, 3,4 Гц, 2H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Подготовительный пример 8

[1-(5-Йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метанол (Соединение 308)

К раствору 1-(трет-бутилдифенилсиланилоксиметил)циклопропанкарбальдегида (7,0 г, 20,71 ммоль) в диоксане (175 мл) в атмосфере N₂ добавляли 2,4,6-триметилбензолсульфонат 1,2-диамино-3-метоксипиридиния (6,9 г, 20,71 ммоль, полученный как описано для получения Соединения 304) и нагревали реакционную смесь до температуры возгонки. Спустя 24 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и после удаления атмосферы N₂ медленно добавляли 1M KOH (20,71 ммоль, 20 мл). Затем перемешивали реакционную смесь. Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали и растворяли остаток в EtOAc. Органическую фазу промывали водой, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии с получением 2-(1-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)циклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (4,5 г, 47%) в виде твердого вещества.

К раствору 2-(1-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)циклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина (4,5 г, 9,84 ммоль) в безводном THF (40 мл) при к.т. добавляли TBAF (38,38 ммоль, 1M в THF), а затем перемешивали смесь. Спустя 16 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии с получением (1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил)метанола (1,7 г, 79%) в виде твердого вещества.

Смесь (1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил)метанола (1,7 г, 7,76 ммоль) и N-йодсукцинимида (1,7 г, 7,76 ммоль) при к.т. обрабатывали BF₃·2H₂O (8,5 г, 77,6 ммоль, 5,3 мл). Спустя 24 ч реакционную смесь вливали в 1/1 смесь водных растворов NaHCO₃ (1M) и Na₂S₂O₃ (1M) и экстрагировали DCM. Объединенную органическую фазу промывали H₂O, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали по методу колоночной хроматографии с получением (1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил)метанола (1,4 г, 52%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,63 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90 (м, 2H), 1,09 (т, J=5,0 Гц, 2H), 1,03 (т, J=5,0 Гц, 2H).

Пример 9

3-[2-(1-Гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]бензонитрил (Соединение 150)

[1-(5-Йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метанол (Соединение 308) (0,24 г, 0,07 ммоль) растворяли в DME (4,5 мл) и 1M K₂CO₃ (1,4 мл). Добавляли 5-CN-3-пиридинилбороновую кислоту (0,21 г, 1,4 ммоль), а затем Pd(PPh₃)₄ (0,04 г, 0,035 ммоль). Смесь перемешивали встряхиванием при 80°C в течение 18 ч. Добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH (99/1) в качестве элюента. Неочищенный продукт суспендировали в 2-пропаноле и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,45 (т, J=1,5 Гц, 1H), 8,38-8,31 (м, 1H), 7,95 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,75 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,61 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,89 (д, J=5,4 Гц, 2H), 1,10 (дд, J=6,3, 3,9 Гц, 2H), 1,03 (дд, J=6,3, 3,8 Гц, 2H).

Пример 10

Сложный 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (Соединение 151)

В атмосфере аргона 3-[2-(1-гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]бензонитрил (Соединение 150) (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл). Добавляли NaH (0,02 г, 0,48 ммоль) и нагревали суспензию при 65°C в течение 1 ч, после чего добавляли 1-пирролидина карбонилхлорид (0,088 мл, 0,8 ммоль). Проводили перемешивание при 65°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли водный NaHCO₃ и H₂O. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH (99/1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,43 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,19 (д, J=18,8 Гц, 4H), 1,72 (т, J=6,5 Гц, 4H), 1,26 (дд, J=6,4, 4,1 Гц, 2H), 1,15 (дд, J=6,5, 4,1 Гц, 2H).

Пример 11

Сложный 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты (Соединение 152)

В атмосфере аргона 3-[2-(1-гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]бензонитрил (Соединение 150) (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в CH₃CN (1 мл). Добавляли Et₃N (0,005 мл) и изопропилизоцианат (0,04 мл) и реакционную смесь перемешивали встряхиванием при 65°C в течение 20 ч. Снова добавляли Et₃N (0,005 мл) и изопропилизоцианат (0,04 мл) и перемешивали реакционную смесь встряхиванием при 65°C еще в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и очищали неочищенный продукт по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH (99/1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,41 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,65-3,48 (м, 1H), 1,25 (дд, J=6,3, 4,1 Гц, 2H), 1,12 (дд, J=6,4, 4,0 Гц, 2H), 0,98 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Пример 12

3-[2-(1-Бензилоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]-бензонитрил (Соединение 153)

В атмосфере аргона [1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метанол (Соединение 150) (0,033 г, 0,06 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл). Добавляли NaH (0,014 г, 0,36 ммоль) и нагревали суспензию при 65°C в течение 1 ч, после чего добавляли бензилбромид (0,071 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 30 мин, после чего охлаждали ее до к.т. Добавляли водный NaHCO₃ и H₂O. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH (99/1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,47 (т, J=1,5 Гц, 1H), 8,37-8,28 (м, 1H), 8,00-7,90 (м, 1H), 7,72 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29-7,22 (м, 5H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,97-3,80 (м, 2H), 1,27-1,15 (м, 2H), 1,07 (дд, J=6,4, 3,9 Гц, 2H).

Подготовительный пример 9

C-[1-(8-Метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метиламин (Соединение 309)

В атмосфере аргона 1-(трет-бутоксикарбониламинометил)циклопропанкарбоновую кислоту (3,23 г, 15,0 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и охлаждали до -70°C. При -70°C добавляли комплекс боран/тетрагидрофуран (1M в THF, 22,5 мл, 22,5 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°C в течение 2,5 ч, после чего при 0°C добавляли комплекс боран/тетрагидрофуран (1M в THF, 7,5 мл, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. При 20°C добавляли водный NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали водную фазу EtOAc (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением сложного трет-бутилового эфира (1-гидроксиметилциклопропилметил)карбаминовой кислоты (2,6 г) в виде масла.

В атмосфере аргона оксалилхлорид (1,17 мл, 13,8 ммоль) растворяли в DCM (30 мл) и охлаждали до -70°C. В течение 5 мин добавляли DMSO (1,95 мл, 27,6 ммоль) в DCM (2,5 мл) и перемешивали в течение 10 мин. При -70°C в течение 5 мин добавляли сложный трет-бутиловый эфир (1-гидроксиметилциклопропилметил)карбаминовой кислоты (2,6 г, 12 ммоль) в DCM (8,5 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. В течение 5 мин добавляли Et₃N (6,4 мл, 45,6 ммоль) и оставляли температуру повышаться до к.т. в течение 1 ч. Добавляли H₂O и экстрагировали водную фазу DCM (×2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан/EtOAc (1/15) в качестве элюента, с получением сложного трет-бутилового эфира (1-формилциклопропилметил)карбаминовой кислоты (0,65 г) в виде масла.

В атмосфере аргона сложный трет-бутиловый эфир (1-формилциклопропилметил)карбаминовой кислоты (0,63 г, 3,19 ммоль) растворяли в диоксане (8,2 мл) и добавляли 2,4,6-триметилбензолсульфонат-1,2-диамино-3-метоксипиридиний (0,73 г, 2,13 ммоль, полученный, как описано для соединения 304). Суспензию нагревали до 90°C в течение 4 суток. Реакционную смесь охлаждали до к.т., обрабатывали 1н. KOH в MeOH (2,13 мл) и перемешивали при к.т. в течение 24 часов. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и добавляли к продукту раствор NaCl. Продукт экстрагировали DCM, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя толуол/EtOAc (85/15 → 70/30) в качестве элюента, с получением сложного трет-бутилового эфира [1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]карбаминовой кислоты (0,37 г) в виде твердого вещества.

В атмосфере аргона сложный трет-бутиловый эфир [1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]карбаминовой кислоты (0,37 г, 1,16 ммоль) смешивали с N-йодсукцинимидом (0,42 г, 1,9 ммоль). При 20°C добавляли BF₃·2H₂O (0,6 мл, 9,3 ммоль). Темную суспензию перемешивали при к.т. в течение 24 ч, после чего ее выливали на раствор насыщенного Na₂S₂O₃ и насыщенного NaHCO₃ (1/1, 30 мл). Водную фазу экстрагировали DCM, объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH/NH₃ (95/5/0,5) в качестве элюента, с получением C-[1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метиламина со снятой Boc-защитой.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,47-8,36 (м, 1H), 7,04-6,93 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,96 (с, 2H), 1,11 (дд, J=6,4, 3,8 Гц, 2H), 0,98 (дд, J=6,4, 3,8 Гц, 2H).

Пример 13

N-{1-[5-(3-Цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметил}изобутирамид (Соединение 154)

В атмосфере аргона C-[1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метиламин (0,05 г, 0,23 ммоль) растворяли в THF (1 мл) и Et₃N (0,048 мл, 0,35 ммоль). Добавляли изобутирилхлорид (0,03 мл, 0,29 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин. Добавляли водный NaHCO₃ и H₂O. Водную фазу экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением N-[1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]изобутирамида в виде твердого вещества.

В атмосфере аргона N-[1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]изобутирамид (0,063 г, 0,22 ммоль) смешивали с N-йодсукцинимидом (0,15 г, 0,65 ммоль). При 0°C добавляли BF₃·2H₂O (0,47 мл, 7,4 ммоль). Темную суспензию перемешивали при к.т. в течение 3 ч, после чего ее выливали на раствор насыщенного Na₂S₂O₃ и насыщенного NaHCO₃ (1/1, 20 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (×2), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя EtOAc/толуол (3/1 → 7/1) в качестве элюента, с получением N-[1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]изобутирамида в виде твердого вещества.

В пробирке с завинчивающейся крышкой N-[1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]изобутирамид (0,03 г, 0,07 ммоль) растворяли в DME (0,45 мл) и 1M K₂CO₃ (0,14 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 3-цианофенилбороновую кислоту (0,021 г, 0,15 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (4 мг, 0,004 ммоль). Суспензию перемешивали встряхиванием при 80°C в течение 17 ч, после чего добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии (элюент толуол/EtOAc (1/7 → 0/100)). Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,45 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,37 (ддд, J=8,0, 1,8, 1,2 Гц, 1H), 7,98-7,91 (м, 1H), 7,74 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,66 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,43-2,32 (м, 1H), 1,12 (т, J=3,0 Гц, 2H), 0,99 (дд, J=6,7, 4,2 Гц, 2H), 0,95 (д, J=6,9 Гц, 6H).

Пример 14

Сложный циклопентиловый эфир {1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметил}карбаминовой кислоты (Соединение 155)

В атмосфере аргона C-[1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метиламин (0,063 г, 0,29 ммоль) растворяли в THF (1 мл) и Et₃N (0,06 мл, 0,43 ммоль). Добавляли циклопентилхлороформиат (0,053 г, 036 ммоль). Проводили перемешивание при к.т. в течение 24 ч. Добавляли водный NaHCO₃ и H₂O. Водную фазу экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, используя толуол/EtOAc (2/1 → 1/1) в качестве элюента, с получением сложного циклопентилового эфира [1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]карбаминовой кислоты.

В атмосфере аргона сложный циклопентиловый эфир [1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]карбаминовой кислоты смешивали с N-йодсукцинимидом. При 0°C добавляли BF₃·2H₂O. Темную суспензию перемешивали при к.т. в течение 3 ч, после чего ее выливали на раствор насыщенного Na₂S₂O₃ и насыщенного NaHCO₃ (1/1, 20 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (×2), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле с получением сложного циклопентилового эфира [1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]карбаминовой кислоты.

В пробирке с завинчивающейся крышкой сложный циклопентиловый эфир [1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]карбаминовой кислоты растворяли в DME (0,45 мл) и 1M K₂CO₃ (0,14 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 3-цианофенилбороновую кислоту (0,021 г, 0,15 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (4 мг, 0,004 ммоль). Суспензию перемешивали встряхиванием при 80°C в течение 17 ч, после чего добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, используя EtOAc/толуол (1/1 → 2/1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,36-8,27 (м, 1H), 8,01-7,90 (м, 1H), 7,75 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,92 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,61 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,21-3,08 (м, 4H), 1,76 (дд, J=8,0, 5,2 Гц, 4H), 1,15-0,97 (м, 4H).

Пример 15

{1-[5-(3-Цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметил}амид пирролидин-1-карбоновой кислоты (Соединение 156)

В атмосфере аргона C-[1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метиламин (0,050 г, 0,23 ммоль) растворяли в THF (1 мл) и Et₃N (0,048 мл, 0,35 ммоль). Добавляли 1-пирролидинкарбонилхлорид (0,032 мл, 0,29 ммоль). Проводили перемешивание при к.т. в течение 24 ч. Добавляли водный NaHCO₃ и H₂O. Водную фазу экстрагировали DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением [1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]амида пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде неочищенного продукта.

В атмосфере аргона 1-(8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,085 г, 0,23 ммоль) смешивали с N-йодсукцинимидом (0,16 г, 0,69 ммоль). При 0°C добавляли BF₃·2H₂O (0,5 мл, 7,8 ммоль). Темную суспензию перемешивали при к.т. в течение 4 ч, после чего добавляли N-йодсукцинимид (0,08 г) и BF₃·2H₂O (0,25 мл). Суспензию перемешивали всю вместе в течение 24 ч, после чего ее выливали на раствор насыщенного Na₂S₂O₃ и насыщенного NaHCO₃ (1/1, 30 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (×2), объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/MeOH (97/3) в качестве элюента, с получением [1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]амида пирролидин-1-карбоновой кислоты.

В пробирке с завинчивающейся крышкой [1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропилметил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты растворяли в DME (0,45 мл) и 1M K₂CO₃ (0,14 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 3-цианофенилбороновую кислоту (0,021 г, 0,15 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (4 мг, 0,004 ммоль). Суспензию перемешивали встряхиванием при 80°C в течение 17 ч, после чего добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH (97/3) в качестве элюента, с получением аморфного указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,41 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,32 (ддд, J=8,0, 1,7, 1,2 Гц, 1H), 8,00-7,92 (м, 1H), 7,74 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,91 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,61 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,20-3,10 (м, 4H), 1,79-1,71 (м, 4H), 1,14-0,99 (м, 4H).

Подготовительный пример 10

2-Циклопропил-8-метокси-5-триметилстаннанил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (Соединение 310)

В атмосфере аргона гексаметилдистаннан (0,63 г, 1,9 ммоль) растворяли в толуоле (9 мл). Добавляли 2-циклопропил-5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (0,49 г, 1,5 ммоль), а затем (PPh₃)₂Pd(OAc)₂ (0,041 г, 0,055 ммоль). Темную суспензию перемешивали при 100°C в течение 1 ч. При к.т. добавляли KF (10% в H₂O, 4,2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Смесь фильтровали через Hyflo и промывали толуолом. Фильтрат экстрагировали толуолом (×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя толуол/EtOAc (10/1) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде масла.

Пример 17

6-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2H-пиридазин-3-он (Соединение 158)

В атмосфере аргона 2-циклопропил-8-метокси-5-триметилстаннанил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (Соединение 310) (1,33 г, 3,8 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл). Добавляли пропионилхлорид (0,39 г, 4,2 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,087 г, 0,095 ммоль). Раствор нагревали при 70°C в течение 2,5 ч, после чего добавляли водный NaHCO₃. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, используя толуол/EtOAc (8/2 → 7/3) в качестве элюента, с получением 1-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пропан-1-она в виде твердого вещества.

В атмосфере аргона 1-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пропан-1-он (0,42 г, 1,7 ммоль) растворяли в THF (5,0 мл). Раствор охлаждали до -70°C и в течение 3 мин добавляли лития бис(триметилсилил)амид (1M в THF, 1,96 мл, 1,96 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и суспензию перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Суспензию охлаждали до -70°C и добавляли трет-бутилбромацетат (0,29 мл, 1,96 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 22 ч и добавляли водный NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, используя толуол/EtOAc (85/15) в качестве элюента, с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты.

В атмосфере аргона сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты (0,29 г) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,6 мл) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч, после чего концентрировали смесь в условиях вакуума. Неочищенный продукт суспендировали в 1н. NaOH (5 мл) и промывали Et₂O (×2). Водную фазу корректировали до pH 1 добавлением 4н. HCl (1,5 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3-метил-4-оксомасляной кислоты в виде неочищенного продукта.

В атмосфере аргона 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3-метил-4-оксомасляную кислоту (0,1 г, ~0,33 ммоль) растворяли в EtOH (1,5 мл). Добавляли AcOH (0,11 мл, 1,98 ммоль) и NH₂NH₂·H₂O (0,048 мл, 0,99 ммоль). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч, после чего ее концентрировали в условиях вакуума и повторно концентрировали с толуолом. Добавляли водн. NaHCO₃ и экстрагировали водную фазу EtOAc (×2). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, используя EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 11,17 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,66-3,50 (м, 1H), 2,72 (дд, J=16,7, 6,7 Гц, 1H), 2,34 (дд, J=16,8, 5,1 Гц, 1H), 2,22-2,10 (м, 1H), 1,10-1,00 (м, 5H), 0,99-0,92 (м, 2H).

Общая методика 1

В атмосфере аргона соединение 310 (25 мг, 0,07 ммоль) растворяли в толуоле (0,8 мл). Добавляли арилбромид или гетероарилбромид (0,085 ммоль), а затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (3 мг, 0,003 ммоль). Смесь перемешивали встряхиванием при 100°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через Декалит и промывали фильтр 0,5 мл толуола. Фильтрат очищали по методу препаративной ВЭЖХ/МС с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 18

Соединения 159-171 получали в соответствии с общей методикой 1.

5-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)никотинонитрил (Соединение 159)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,11 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,89 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,29-2,10 (м, 1H), 1,12-0,89 (м, 4H).

5-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)индан-1-он (Соединение 160)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,13 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,25-3,10 (м, 2H), 2,78-2,62 (м, 2H), 2,16 (тт, J=8,1, 5,0 Гц, 1H), 1,11-0,88 (м, 4H).

4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2-метилбензонитрил (Соединение 161)

¹H-ЯМР (300 МГЦ, DMSO) δ 8,01 (с, 1H), 8,01-7,96 (м, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19-7,09 (м, 1H), 3,99 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,57 (с, 3H), 2,16 (тт, J=8,1, 5,0 Гц, 1H), 1,09-0,91 (м, 4H).

4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)индан-1-он (Соединение 162)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (дд, J=7,6, 0,9 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,84 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,08-2,98 (м, 2H), 2,76-2,65 (м, 2H), 2,19 (тт, J=8,4, 4,9 Гц, 1H), 1,22-1,13 (м, 2H), 1,05-0,98 (м, 2H).

3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-фторбензонитрил (Соединение 164)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,32 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,27 (ддд, J=10,2, 2,3, 1,6 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,4, 2,5, 1,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,20 (тт, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 1,10-0,90 (м, 4H).

4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2-фторбензонитрил (Соединение 165)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,26-8,17 (м, 1H), 8,13-8,06 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,24-2,14 (тт, J=8,1, 5,0 Гц, 1H), 1,11-0,90 (м, 4H).

4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2-метоксибензонитрил (Соединение 166)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,01 (д, J=0,9 Гц, 6H), 2,18 (тт, J=8,2, 5,0 Гц, 1H), 1,09-0,91 (м, 4H).

5-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3H-изобензофуран-1-он (Соединение 167)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,24 (с, 1H), 8,15-8,09 (м, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,26-2,05 (м, 1H), 1,14-0,85 (м, 4H).

3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-гидроксиметилбензонитрил (Соединение 168)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,53 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,07-0,93 (м, 4H).

3-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксибензонитрил (Соединение 169)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,97 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=2,5, 1,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,5, 1,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 2,18 (д.кв, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 1,02 (дт, J=7,7, 2,5 Гц, 2H), 0,99-0,95 (м, 2H).

4-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-3H-изобензофуран-1-он (Соединение 170)

Очистка: В процессе реакции в осадок выпадало твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и очищали по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,12 (дд, J=7,6, 0,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,08-0,85 (м, 4H).

5-(2-Циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он (Соединение 171)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,67 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,05-7,97 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,22-2,09 (м, 1H), 1,08-0,89 (м, 4H).

Общая методика 2

В атмосфере аргона 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (Соединение 306, 0,075 г, 0,20 ммоль) растворяли в DMF (0,7 мл). Добавляли Et₃N (0,086 мл, 0,6 ммоль) и HATU (0,12 г, 0,3 ммоль). Добавляли амин (0,3 ммоль) и перемешивали смесь встряхиванием при к.т. в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в условиях вакуума и добавляли водный NaHCO₃ (1 мл). Водную фазу перемешивали встряхиванием с DCM (1,5 мл) и разделяли фазы с использованием картриджа для разделения (Chromabond, PTS). Органическую фазу концентрировали и использовали неочищенный продукт непосредственно на следующей стадии.

В атмосфере аргона полученный выше неочищенный йодид (~0,03 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и H₂O (0,25 мл). Смесь продували аргоном. Добавляли бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты (3 экв.) и K₃PO₄ (3,5 экв.), а затем добавляли Pd₂(dba)₃ (0,01 экв.) и PCy₃ (0,02 экв.). Смесь нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 5 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали фильтрат по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

Пример 19

Соединения 172-178 и 180-186 получали в соответствии с общей методикой 2.

Общая методика 3

В атмосфере аргона 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (Соединение 306, 0,075 г, 0,20 ммоль) растворяли в DMF (0,7 мл). Добавляли Et₃N (0,086 мл, 0,6 ммоль) и HATU (0,12 г, 0,3 ммоль). Добавляли амин (0,3 ммоль) и перемешивали смесь встряхиванием при к.т. в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в условиях вакуума и добавляли водный NaHCO₃ (1 мл). Водную фазу перемешивали встряхиванием с DCM (1,5 мл), и разделяли фазы с использованием картриджа для разделения (Chromabond, PTS). Органическую фазу концентрировали и использовали неочищенный продукт непосредственно на следующей стадии.

В атмосфере аргона полученный выше неочищенный йодид (~0,03 ммоль) растворяли в DME (0,8 мл) и водном K₂CO₃ (1M, 0,1 мл, 0,1 ммоль). Смесь продували аргоном. Добавляли бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты (3 экв.), а затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,002 г, 0,002 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали фильтрат по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

Пример 20

Соединения 179 и 187 получали в соответствии с общей методикой 3.

Бензиламид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 172)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,72 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27-7,15 (м, 6H), 4,32 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,05-2,95 (с, 2H), 2,61-2,54 (м, 2H), 1,50 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H), 1,36 (дд, J=7,1, 3,6 Гц, 2H).

Бензиламид 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 173)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,12 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,90 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,67 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38-7,14 (м, 6H), 4,36 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 1,53 (дд, J=6,9, 3,5 Гц, 2H), 1,40 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H).

Циклогексилметиламид 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 174)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,64 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,67 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,01 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,9-0,7 (м, 15H).

Изопропиламид 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 175)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79-7,66 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,00-3,85 (м, 1H), 1,52 (д, J=3,5 Гц, 2H), 1,41 (д, J=3,6 Гц, 2H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Циклогексилметиламид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 176)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,57 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,25 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 2,96 (дд, J=13,6, 6,9 Гц, 4H), 2,69-2,60 (м, 2H), 1,52 (д, J=19,2 Гц, 8H), 1,38 (д, J=3,6 Гц, 2H), 1,26 (с, 1H), 1,13-0,92 (м, 4H), 0,75 (д, J=10,9 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид й-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 177)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,41 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,56 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 3,31-3,23 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,52 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H), 1,38 (дд, J=7,1, 3,6 Гц, 2H).

Бензиламид 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 178)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,79 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,32-7,19 (м, 6H), 4,37 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 1,55 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H), 1,42 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H).

Бензиламид 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 179)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,77 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28-7,17 (м, 6H), 5,37 (с, 2H), 4,38 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 1,55 (дд, J=6,9, 3,6 Гц, 2H), 1,43 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H).

Изопропиламид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 180)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,46 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,85 (дд, J=13,7, 6,7 Гц, 1H), 3,05-2,97 (м, 2H), 2,69-2,60 (м, 2H), 1,50 (дд, J=6,9, 3,4 Гц, 2H), 1,39 (дд, J=7,0, 3,4 Гц, 2H), 0,94 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Изопропиламид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 181)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,95 (дд, J=13,9, 6,8 Гц, 1H), 3,23-3,15 (м, 2H), 2,76-2,66 (м, 2H), 1,52 (дд, J=6,9, 3,4 Гц, 2H), 1,41 (дд, J=6,9, 3,4 Гц, 2H), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Бензиламид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 182)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,80 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30-7,13 (м, 6H), 4,38 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,04 (д, J=6,2 Гц, 3H), 3,14-3,00 (м, 2H), 2,67 (дд, J=6,7, 4,9 Гц, 2H), 1,55 (дд, J=6,8, 3,6 Гц, 2H), 1,42 (дд, J=6,9, 3,5 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 183)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,33 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,59-3,47 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,07-2,96 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 2,66 (дд, J=6,6, 4,7 Гц, 2H), 1,47 (дд, J=6,9, 3,6 Гц, 2H), 1,32 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 184)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,40 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,62-3,51 (м, 2H), 3,40-3,25 (м, 2H), 3,26-3,18 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,76-2,68 (м, 2H), 1,51 (дд, J=6,9, 3,6 Гц, 2H), 1,38 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H).

Циклогексилметиламид 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 185)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,40 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,14 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,90 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,01 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,72-1,34 (м, 10H), 1,12 (т, J=10,2 Гц, 3H), 0,86 (т, J=10,8 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 186)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,44 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,12 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,91 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,34 (т,J=5,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,63-3,49 (м, 2H), 3,29-3,22 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,55-1,48 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 2H).

(2-Диметилсульфамоилэтил)амид 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 187)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,42 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,53 (дд, J=12,9, 6,8 Гц, 2H), 3,17 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,77-2,70 (м, 7H), 1,52 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H), 1,40 (дд, J=7,1, 3,6 Гц, 2H).

Пример 21

Сложный этиловый эфир 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 188)

В атмосфере аргона сложный этиловый эфир 1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 305, 0,5 г, 1,3 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,8 мл) и H₂O (1,4 мл). Смесь продували аргоном. Добавляли 3-CN-фенилбороновую кислоту (0,19 г, 1,3 ммоль) и K₃PO₄(0,96 г, 4,5 ммоль), а затем добавляли Pd₂(dba)₃ (12 мг, 0,013 ммоль) и PCy₃ (9 мг, 0,03 ммоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 145°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали по методу флэш-хроматографии, используя петролейный эфир/EtOAc (2/1 → 1/5) в качестве элюента. Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,25 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,21-8,15 (м, 1H), 7,74 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,19 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,09 (с, 3H), 1,72 (дд, J=7,4, 4,3 Гц, 2H), 1,60-1,56 (м, 2H), 1,27-1,19 (м, 3H).

Пример 22 (Соединение 190)

Сложный этиловый эфир 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Соединения 188.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,24-8,12 (м, 1H), 8,10-8,00 (м, 1H), 7,61 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,22-4,13 (м, 2H), 4,08 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 1,71 (дд, J=7,4, 4,2 Гц, 2H), 1,62-1,56 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 23

1-[5-(3-Цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота (Соединение 191)

Сложный этиловый эфир 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 188, 0,32 г, 0,88 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) при нагревании. При к.т. добавляли LiOH (0,06 г, 1,4 ммоль) в H₂O (2,5 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и добавляли H₂O. Водную фазу промывали EtOAc и подкисляли до pH 1 добавлением 4н. HCl. Водную фазу экстрагировали DCM (×2), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,14-8,05 (м, 2H), 7,78 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,70-7,59 (м, 1H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05-6,96 (м, 1H), 4,12 (с, 3H), 1,99 (дд, J=7,9, 3,6 Гц, 2H), 1,78 (дд, J=7,9, 3,6 Гц, 2H).

Пример 24

1-[5-(3-Ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновая кислота (Соединение 193)

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Соединения 191.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 13,93 (с, 1H), 8,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,06 (ддд, J=9,1, 8,4, 1,2 Гц, 2H), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 1,98 (дд, J=7,8, 3,5 Гц, 2H), 1,80 (дд, J=7,6, 3,8 Гц, 2H).

Пример 25

Изопропиламид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 194)

В атмосфере аргона 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновую кислоту (Соединение 191, 0,026 г, 0,08 ммоль) растворяли в DMF (0,25 мл). Добавляли Et₃N (0,23 мл, 0,6 ммоль) и HATU (0,043 г, 0,11 ммоль). Добавляли изопропиламин (0,01 мл, 0,11 ммоль) и перемешивали смесь встряхиванием при к.т. в течение ночи. Добавляли H₂O, водную фазу экстрагировали EtOAc (×3), органические фазы промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Путем очистки по методу флэш-хроматографии (MeOH/DCM 2/98 → 4/96) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,79 (дд, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,20-4,04 (м, 1H), 4,11 (с, 2H), 1,83 (дд, J=6,8, 2,7 Гц, 2H), 1,69-1,63 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Общая методика 4

В атмосфере аргона карбоновую кислоту (0,04 ммоль) растворяли в DMF (0,25 мл). Добавляли Et₃N (0,016 мл, 0,12 ммоль или 0,025 мл, 0,18 ммоль амина в виде HCl-соли) и HATU (0,022 г, 0,06 ммоль). Добавляли амин (0,06 ммоль) и перемешивали смесь встряхиванием при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали на микрофильтрационных пластинках, промывали DMF (0,05 мл) и очищали по методу ВЭЖХ.

Пример 26

Соединения 195-199 получали в соответствии с общей методикой 4, используя Соединение 191 (1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновую кислоту) в качестве исходного вещества.

(Пиридин-3-илметил)амид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 195)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,69 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,45 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,41 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,31 (ддд, J=8,0, 1,6, 1,2 Гц, 1H), 7,97-7,93 (м, 1H), 7,69 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дт, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (ддд, J=7,7, 4,8, 0,5 Гц, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 4,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 1,52 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H), 1,40 (дд, J=7,2, 3,5 Гц, 2H).

3-{8-Метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрил (Соединение 196)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,45 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,27 (ддд, J=8,0, 1,6, 1,2 Гц, 1H), 8,02-7,95 (м, 1H), 7,76 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27-7,12 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,55 (д, J=10,6 Гц, 4H), 3,42 (с, 4H), 1,49-1,46 (м, 2H), 1,45-1,41 (м, 2H).

Бензиламид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 197)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,73 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,41 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,30 (ддд, J=8,0, 1,6, 1,2 Гц, 1H), 7,98-7,92 (м, 1H), 7,66 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32-7,17 (м, 6H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 1,53 (дд, J=7,1, 3,4 Гц, 2H), 1,41 (дд, J=7,2, 3,4 Гц, 2H).

(2-Сульфамоилэтил)амид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 198)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,43-8,33 (м, 2H), 8,28 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,97 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,31-7,17 (м, 1H), 6,89 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,59-3,45 (м, 2H), 3,13 (дд, J=8,0, 6,5 Гц, 2H), 1,57-1,44 (м, 2H), 1,42-1,26 (м, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 199)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,35 (с, 1H), 8,20-8,11 (м, 2H), 7,78 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,84 (дд, J=12,3, 6,0 Гц, 2H), 3,32 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 1,83 (дд, J=7,3, 3,6 Гц, 2H), 1,68 (дд, J=7,4, 3,7 Гц, 2H).

Пример 27

Соединения 200-202 получали в соответствии с общей методикой 4, используя соединение 191 (1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновую кислоту) в качестве исходного вещества. Из реакционной смеси "выбивали" продукт путем добавления к реакционной смеси H₂O (4 мл) и экстрагировали водную фазу DCM. Органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и очищали по методу флэш-хроматографии.

3-{8-Метокси-2-[1-(пирролидин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрил (Соединение 200)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,16-8,10 (м, 1H), 7,72 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,92-6,82 (м, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,59 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,37 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,96-1,76 (м, 4H), 1,70-1,64 (м, 2H), 1,59-1,50 (м, 2H).

Сложный 2-({1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбонил}амино)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (Соединение 201)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21 (т, J=5,3 Гц, 1H), 8,21-8,12 (м, 2H), 7,77 (ддд, J=7,7, 3,5, 2,1 Гц, 1H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,07 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,0, 3,6 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H), 5,49 (p, J=1,5 Гц, 1H), 4,29-4,21 (м, 2H), 4,10 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,75-3,65 (м, 2H), 1,90-1,86 (м, 3H), 1,83 (дд, J=7,4, 3,4 Гц, 2H), 1,66-1,59 (м, 2H).

(2-Метоксиэтил)амид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 202)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H), 8,23-8,17 (м, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 7,77 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=11,9, 4,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97-6,89 (м, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,49 (дд, J=8,1, 3,3 Гц, 2H), 3,27 (с, 3H), 1,83 (дд, J=7,5, 3,5 Гц, 2H), 1,65 (дд, J=7,5, 3,5 Гц, 2H).

Пример 28

Соединения 203-209 получали в соответствии с общей методикой 4, используя соединение 147 (1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновую кислоту) в качестве исходного соединения:

(Пиридин-3-илметил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 203)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,64 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,18-8,08 (м, 2H), 7,96-7,89 (м, 2H), 7,66 (дт, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 4,38 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 1,52 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H), 1,39 (дд, J=7,2, 3,5 Гц, 2H).

4-{8-Метокси-2-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрил (Соединение 204)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,21-8,13 (м, 2H), 8,05-7,98 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,25 (с, 2H), 2,07 (с, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,46 (дд, J=7,1, 4,2 Гц, 2H), 1,40 (дд, J=7,1, 4,1 Гц, 2H).

4-{8-Метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}бензонитрил (Соединение 205)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,22-8,13 (м, 2H), 8,06-8,00 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,54 (д, J=10,5 Гц, 4H), 3,46-3,35 (м, 4H), 1,47 (дд, J=7,1, 4,2 Гц, 2H), 1,43 (дд, J=7,1, 4,2 Гц, 2H).

Бензиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 206)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,71 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,16-8,07 (м, 2H), 7,92-7,81 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,24-7,22 (м, 1H), 4,37 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 1,54 (дд, J=7,1, 3,4 Гц, 2H), 1,41 (дд, J=7,2, 3,4 Гц, 2H).

(2-Сульфамоилэтил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 207)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,27 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,23-8,18 (м, 2H), 8,04-7,99 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,92 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,59-3,48 (м, 2H), 3,14 (дд, J=7,9, 6,5 Гц, 2H), 1,50 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=7,2, 3,5 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 208)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,35 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,22-8,17 (м, 2H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05 (д, J=15,5 Гц, 3H), 3,55 (дд, J=12,6, 6,6 Гц, 2H), 3,27 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H), 1,51 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=7,2, 3,5 Гц, 2H).

Изопропиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 209)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (м, H), 8,06-7,99 (м, 2H), 7,85-7,78 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,20-4,05 (м, 4H), 1,83 (м, 2H), 1,71-1,57 (м, 2H), 1,16 (с, 3H), 1,14 (с, 3H).

Пример 29

Соединения 210-220 получали в соответствии с общей методикой 4, используя соединение 192 (1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновую кислоту) в качестве исходного соединения. Из реакционной смеси "выбивали" продукт путем добавления к реакционной смеси H₂O (4 мл) или водного Na₂CO₃ для реакций с участием HCl-солей амина. Водную фазу экстрагировали DCM (2×4 мл). Органическую фазу наносили на картридж для разделения (Chromabond, PTS), концентрировали и очищали по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

Метиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 210)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (с, 1H), 8,09-7,95 (м, 2H), 7,86-7,74 (м, 2H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00-6,86 (м, 1H), 4,11 (с, 3H), 2,90 (д, J=4,8 Гц, 3H), 1,83 (дд, J=7,5, 3,4 Гц, 2H), 1,60 (дд, J=7,4, 3,5 Гц, 2H).

Этиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 211)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (с, 1H), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,86-7,79 (м, 2H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,37 (кв.д, J=7,3, 5,3 Гц, 2H), 1,83 (дд, J=7,4, 3,4 Гц, 2H), 1,63 (дд, J=7,4, 3,4 Гц, 3H), 1,16 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Пропиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 212)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (с, 1H), 8,08-7,92 (м, 2H), 7,87-7,73 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,30 (тд, J=7,0, 5,5 Гц, 2H), 3,30 (тд, J=7,0, 5,5 Гц, 2H), 1,88-1,75 (м, 2H), 1,64 (дд, J=7,5, 3,4 Гц, 2H), 1,60-1,46 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Циклопропиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 213)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,96 (с, 1H), 8,04-7,96 (м, 2H), 7,87-7,77 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 2,83 (д.кв, J=11,0, 3,7 Гц, 1H), 1,85 (дд, J=7,5, 3,3 Гц, 2H), 1,64 (дд, J=7,5, 3,3 Гц, 2H), 0,87-0,70 (м, 2H), 0,52-0,38 (м, 2H).

Изобутиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 214)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,96 (с, 1H), 8,06-7,95 (м, 2H), 7,85-7,73 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,16 (дд, J=6,7, 5,6 Гц, 2H), 1,83 (дд, J=7,4, 3,4 Гц, 2H), 1,80-1,69 (м, 1H), 1,65 (дд, J=7,4, 3,4 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,7 Гц, 6H).

Цианометиламид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 215)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,74 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,07-7,94 (м, 2H), 7,92-7,78 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,30 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,12 (с, 3H), 1,89 (дд, J=7,5, 3,6 Гц, 2H), 1,72 (дд, J=7,5, 3,7 Гц, 2H).

(2-Ацетиламиноэтил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 216)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,06-7,98 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,51 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 2H), 3,41 (дд, J=11,1, 5,3 Гц, 2H), 1,95 (с, 3H), 1,81 (дд, J=7,4, 3,6 Гц, 2H), 1,64 (дд, J=7,4, 3,6 Гц, 2H).

(2-Метансульфониламиноэтил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 217)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,33 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,24-8,16 (м, 2H), 8,08-7,96 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,28 (дд, J=12,5, 6,3 Гц, 2H), 3,03 (с, 2H), 2,90 (с, 3H), 1,52 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H), 1,38 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H).

(3-Морфолин-4-ил-3-оксопропил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 218)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,12-8,06 (м, 2H), 7,90-7,85 (м, 2H), 7,10-7,06 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,10 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,70-3,61 (м, 6H), 3,58 (д, J=4,9 Гц, 2H), 3,50-3,39 (м, 2H), 2,60 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,80 (дд, J=7,3, 3,6 Гц, 2H), 1,63 (дд, J=7,5, 3,5 Гц, 2H).

(2-Диметилсульфамоилэтил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 219)

[2-(Метансульфонилметиламино)этил]амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 220)

Пример 30

Соединения 221-226 получали в соответствии с общей методикой 4, используя соединение 193 (1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновую кислоту) в качестве исходного соединения.

(Пиридин-3-илметил)амид 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 221)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,77 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,50 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,21-8,17 (м, 1H), 8,07-8,03 (м, 1H), 7,64 (ддд, J=7,7, 4,8, 2,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 4,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 1,52 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H), 1,40 (дд, J=7,2, 3,5 Гц, 2H).

1-(3-{8-Метокси-2-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}фенил)этанон (Соединение 222)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,51 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,20-8,17 (м, 1H), 8,10-8,06 (м, 1H), 7,69 (дд, J=9,7, 5,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 3,41-3,36 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,20 (с, 2H), 2,07 (с, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,47 (дд, J=7,1, 4,2 Гц, 2H), 1,39 (дд, J=7,1, 4,1 Гц, 2H).

1-(3-{8-Метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил}фенил)этанон (Соединение 223)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,52 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,19-8,13 (м, 1H), 8,11-8,05 (м, 1H), 7,70 (дд, J=9,7, 5,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,51 (с, 4H), 3,42 (д, J=15,2 Гц, 4H), 2,65 (с, 3H), 1,49-1,45 (м, 2H), 1,45-1,40 (м, 2H).

Бензиламид 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 224)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,84 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,50 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,26-8,13 (м, 1H), 8,10-7,99 (м, 1H), 7,61 (дд, J=9,7, 5,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30-7,17 (м, 6H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 1,54 (дд, J=7,1, 3,4 Гц, 2H), 1,42 (дд, J=7,2, 3,4 Гц, 2H).

(2-Сульфамоилэтил)амид 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 225)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 8,52 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,36 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,24 (ддд, J=7,7, 1,7, 1,1 Гц, 1H), 8,10-8,05 (м, 1H), 7,71 (дд, J=9,7, 5,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 6,90 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,58-3,49 (м, 2H), 3,17-3,07 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 1,50 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=7,2, 3,5 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 226)

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-SPE) δ 8,53 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,46 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,25-8,18 (м, 1H), 8,11-8,06 (м, 1H), 7,72 (дд, J=9,7, 5,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,57 (дд, J=12,9, 6,6 Гц, 2H), 3,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 1,51 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H), 1,39 (дд, J=7,3, 3,5 Гц, 2H).

Пример 31

(2-Гидроксиэтил)амид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 228)

Соединение 201 (0,03 г, 0,07 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл). Добавляли LiOH (0,09 г, 0,21 ммоль) в H₂O (0,5 мл). Суспензию перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и добавляли H₂O. Водную фазу подкисляли до pH 1 добавлением 4н. HCl. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2) и DCM (×2). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Тем самым получали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,22 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,16-8,08 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,81-3,73 (м, 2H), 3,54 (дд, J=10,0, 5,4 Гц, 2H), 1,85 (дд, J=7,5, 3,5 Гц, 2H), 1,68 (дд, J=7,4, 3,6 Гц, 2H).

Общая методика 5

[1-(5-Йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метанол (0,1 г, 0,29 ммоль) растворяли в CH₃CN (2 мл). Добавляли Et₃N (0,29 г, 2,9 ммоль) и изоцианат (3,5 ммоль). Раствор перемешивали при 65°C в течение ночи. Неочищенный продукт очищали по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

Общая методика 6

Соединение 308 ([1-(5-йод-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропил]метанол, 0,8 г, 0,23 ммоль) растворяли в CH₃CN. Добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (0,19 г, 1,2 ммоль) и перемешивали смесь при к.т. в течение 15 мин. Добавляли амин (2,3 ммоль) и нагревали суспензию в микроволновой печи при 100°C в течение 10 мин. Неочищенный продукт очищали по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

Общая методика 7 (сочетание по Судзуки йодпроизводных)

Диоксан и H₂O дегазировали. В атмосфере аргона йодид (0,017 г, 0,04 ммоль) и бороновую кислоту или пинаколовый эфир бороновой кислоты (0,12 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,3 мл). Добавляли Pd₂(dba)₃ (~0,4 мг, 0,0004 ммоль) и PCy₃ (~0,2 мг, 0,0008 ммоль). Добавляли K₃PO₄ (0,03 г, 0,14 ммоль) в H₂O (0,14 мл). Суспензию нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 10 мин, после чего ее фильтровали и очищали по методу препаративной ВЭЖХ/МС.

Пример 32

Соединения 229, 230, 232, 233, 235-237, 239-241 получали в соответствии с общей методикой 5, а затем в соответствии с общей методикой 7.

Пример 33

Соединения 231, 234, 238, 242-247 получали в соответствии с общей методикой 6, а затем в соответствии с общей методикой 7.

Сложный 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты (Соединение 229)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,46 (д, J=1,7 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,30-3,10 (уш.с, 1H), 1,72-1,43 (м, 5H), 1,31-0,89 (м, 9H).

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пропилкарбаминовой кислоты (Соединение 230)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,20 (с, 1H), 8,00 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20-7,14 (м, 1H), 7,05 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,24-3,15 (м, 2H), 2,88 (дд, J=13,2, 6,6 Гц, 2H), 2,77-2,65 (м, 2H), 1,39-1,21 (м, 4H), 1,12 (дд, J=6,6, 4,0 Гц, 2H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Сложный 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (Соединение 231)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,00 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 2,73 (уш.с, 6H), 1,28 (дд, J=6,7, 4,1 Гц, 2H), 1,15 (дд, J=6,6, 4,0 Гц, 2H).

Сложный 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты (Соединение 232)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,46 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,89 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,66-3,46 (м, 1H), 1,26 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 2H), 1,13 (дд, J=6,6, 4,0 Гц, 2H), 0,97 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пропилкарбаминовой кислоты (Соединение 233)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,87 (дд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,83-7,76 (м, 1H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21-7,12 (м, 2H), 7,04 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,85 (дд, J=13,3, 6,6 Гц, 2H), 2,63 (дд, J=6,7, 4,8 Гц, 2H), 1,40-1,24 (м, 2H), 1,21 (дд, J=6,5, 4,1 Гц, 2H), 1,08 (дд, J=6,5, 4,0 Гц, 2H), 0,78 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Сложный 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (Соединение 234)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,25-3,15 (м, 2H), 3,15-3,00 (м, 2H), 1,68 (уш.с, 4H), 1,27 (дд, J=7,1, 4,1 Гц, 2H), 1,15 (дд, J=7,1, 4,1 Гц, 2H).

Сложный 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты (Соединение 235)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,03 (с, 1H), 7,87-7,81 (м, 1H), 7,68 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 3,60-3,44 (м, 1H), 1,27 (дд, J=6,5, 4,1 Гц, 2H), 1,14 (дд, J=6,5, 4,0 Гц, 2H), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Сложный 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пропилкарбаминовой кислоты (Соединение 236)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,89 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,88 (кв, 7,4 Гц, 2H), 1,40-1,20 (м, 4H), 1,13 (дд, J=6,6, 4,0 Гц, 2H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Сложный 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пропилкарбаминовой кислоты (Соединение 237)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,04 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J 7,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,03 (уш.с, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 2,86 (кв, J=5,8 Гц, 2H), 1,35-1,25 (м, 4H), 1,15 (д, J=3,4 Гц, 2H), 0,76 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (Соединение 238)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,20 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,25-3,07 (м, 6H), 2,72 (дд, J=6,6, 5,0 Гц, 2H), 1,70 (уш.с, 4H), 1,30-1,22 (м, 2H), 1,18-1,13 (м, 2H).

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир изопропилкарбаминовой кислоты (Соединение 239)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,19 (с, 1H), 8,00 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20-7,14 (м, 1H), 6,95 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,64-3,48 (м, 1H), 3,24-3,14 (м, 2H), 2,77-2,64 (м, 2H), 1,26 (дд, J=6,5, 4,0 Гц, 2H), 1,12 (дд, J=6,5, 4,0 Гц, 2H), 0,97 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты (Соединение 240)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,87 (дд, J=7,4, 0,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,02 (д, J=3,6 Гц, 3H), 3,23-3,06 (м, 1H), 3,05-2,92 (м, 2H), 2,69-2,59 (м, 2H), 1,80-1,40 (м, 5H), 1,29-0,93 (м, 9H).

Сложный 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты (Соединение 241)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,04 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 3,25-3,10 (м, 1H), 1,70-1,45 (м, 5H), 1,32-0,89 (м, 9H).

Сложный 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты (Соединение 242)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,90 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,30-3,10 (м, 4H), 1,72 (уш.с, 4H), 1,31-1,24 (м, 2H), 1,19-1,14 (м, 2H).

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (Соединение 243)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,20 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,22-3,12 (м, 2H), 2,84-2,65 (м, 8H), 1,27 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 2H), 1,14 (дд, J=6,9, 4,3 Гц, 2H).

Сложный 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (Соединение 244)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,45 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,90 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 2,78 (с, 6H), 1,28 (дд, J=6,5, 4,1 Гц, 2H), 1,16 (дд, J=6,5, 4,1 Гц, 2H).

Сложный 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты (Соединение 245)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,01 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,10 (с, 4H), 1,29 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,15 (т, J=3,0 Гц, 2H), 0,88 (2с, 6H).

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты (Соединение 246)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,86 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 3,00 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,63 (д, J=5,7 Гц, 2H), 1,22 (м, 2H), 1,09 (м, 2H), 0,94 (с, 3H), 0,82 (с, 3H).

Сложный 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты (Соединение 247)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,45 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,89 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,13 (м, 4H), 1,28 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 2H), 1,20-1,10 (м, 2H), 0,96 (м, 6H).

Пример 34

5-[2-(1-Гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]никотинонитрил (Соединение 248)

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей методикой 7, используя в качестве исходного вещества соединение 308.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,47 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,9 Гц_; 1H), 8,92 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,65 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,89 (д, J=5,7 Гц, 2H), 1,12 (дд, J=6,3, 3,8 Гц, 2H), 1,04 (дд, J=6,3, 3,9 Гц, 2H).

Подготовительный пример 11

8-Бром-2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (Соединение 311)

В атмосфере аргона 2-амино-6-гидроксипиридин (19,6 г, 178 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (100%, 390 мл). При 20°C в течение 5 мин добавляли Br₂ (9,2 мл, 178 ммоль). Зеленую суспензию перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Смесь выливали на H₂O (400 мл) и фильтровали. Фильтрат смешивали с солевым раствором (200 мл) и экстрагировали EtOAc (10×400 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 6-амино-5-бромпиридин-2-ола в виде желтого твердого вещества (23 г).

В атмосфере аргона 6-амино-5-бромпиридин-2-ол (23 г, 122 ммоль) растворяли в DMF (300 мл). Добавляли K₂CO₃ (50,6 г, 366 ммоль), а затем добавляли метилйодид (11,4 мл, 183 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч, поддерживая температуру при 20-25°C. Суспензию выливали на H₂O (1 л) и экстрагировали водную фазу EtOAc (×2). Объединенные органические фазы промывали H₂O (0,5 л) и солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя толуолом/гептаном (2/1 → 100/0), а затем толуолом/EtOAc (95/5), с получением 3-бром-6-метоксипиридин-2-иламина в виде твердого вещества (3 г).

Этил-O-мезитилсульфонилацетогидроксамат (0,88 г, 3,0 ммоль, 97% чистота) и диоксан (0,56 мл) смешивали в атмосфере аргона. Суспензию охлаждали на льду и обрабатывали 70% HClO₄ (0,34 мл). Продолжали перемешивание в течение 10 мин, после чего добавляли воду со льдом (4 мл) и тщательно перемешивали. Белый осадок фильтровали и дополнительно промывали водой со льдом (2×3 мл). Осадок повторно растворяли в DCM (5 мл) и сушили с Na₂SO₄. После фильтрации DCM-раствор использовали непосредственно на следующей стадии. В атмосфере аргона раствор медленно (3 мин) добавляли к холодному (0°C) раствору 3-бром-6-метоксипиридин-2-иламина (0,51 г, 2,5 ммоль) в DCM (3,9 мл). Желтую суспензию перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем обрабатывали трет-бутилметиловым эфиром (5 мл). Образовавшийся осадок фильтровали и промывали DCM/трет-бутилметиловым эфиром (1/1) с получением 0,62 г белого твердого вещества (2,4,6-триметилбензолсульфонат 1,2-диамино-3-бром-6-метоксипиридиния).

Полученный выше продукт (0,82 г, 2,0 ммоль) растворяли в диоксане (7,5 мл) в атмосфере аргона, обрабатывали циклопропанкарбоксальдегидом (0,29 мл, 4,0 ммоль) и нагревали до 90°C в течение 2 часов и 15 мин. Красный раствор охлаждали до к.т., обрабатывали 1н. KOH в MeOH (2,0 мл) и оставляли при к.т. на 18 часов. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и добавляли к продукту раствор NaCl. Продукт экстрагировали DCM (×3), объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc (96/4 → 90/10) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (0,3 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,63 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,15 (с, 3H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,25-1,18 (м, 2H), 1,12-1,04 (м, 2H).

Пример 35

4-(2-Циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-2-метоксибензонитрил (Соединение 249)

В пробирке с завинчивающейся крышкой Соединение 311 (8-бром-2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин, 0,025 г, 0,093 ммоль) растворяли в DME (0,6 мл) и 1M K₂CO₃ (0,2 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 4-CN-3-метоксифенилбороновую кислоту (0,033 г, 0,19 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,005 г, 0,005 ммоль). Суспензию перемешивали встряхиванием при 80°C в течение 5 ч, после чего добавляли солевой раствор и экстрагировали водную фазу DCM (×3). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя DCM/EtOAc (9/1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,18 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 2,21 (тт, J=8,0, 5,0 Гц, 1H), 1,13-0,97 (м, 4H).

Пример 36

4-(2-Циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)-2-метилбензонитрил (Соединение 250)

Соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения 249.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,22-8,12 (м, 2H), 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,90-7,80 (м, 1H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,17 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,21 (тт, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 1,13-0,94 (м, 4H).

Пример 37

3-(2-Циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)бензонитрил (Соединение 251)

Пример 38

5-(2-Циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индан-1-он (Соединение 252)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,29 (с, 1H), 8,15 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,24-3,10 (м, 2H), 2,74-2,64 (м, 2H), 2,21 (тт, J=8,0, 5,1 Гц, 1H), 1,05-0,98 (м, 3H).

Пример 39

4-(2-Циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)индан-1-он (Соединение 253)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,83 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 7,75-7,65 (м, 2H), 7,56 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,13-3,01 (м, 2H), 2,69-2,57 (м, 2H), 2,15 (тт, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 1,04-0,88 (м, 4H).

Подготовительный пример 12

Сложный этиловый эфир 1-(8-бром-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 312)

Неочищенный 2,4,6-триметилбензолсульфонат 1,2-диамино-3-бром-6-метоксипиридиния (1,0 г, 2,6 ммоль, см. получение соединения 311) растворяли в диоксане (8,5 мл) в атмосфере аргона, обрабатывали сложным этиловым эфиром 1-формилциклопропанкарбоновой кислоты (0,56 г, 3,9 ммоль) и нагревали до 90°C в течение 22 часов. Коричневый раствор охлаждали до к.т., обрабатывали 1н. KOH в MeOH (2,6 мл) и оставляли при к.т. на 6 часов. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и добавляли к продукту раствор NaCl, а также водный NaHCO₃. Продукт экстрагировали DCM (×3), объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, используя DCM/EtOAc (96/4 → 85/15) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (0,22 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,16 (с, 3H), 4,15 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,74 (дд, J=7,5, 4,3 Гц, 2H), 1,58 (дд, J=7,1, 3,9 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Подготовительный пример 13

1-(8-Бром-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота (Соединение 313)

Сложный этиловый эфир 1-(8-бром-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (0,22 г, 0,64 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл). Добавляли LiOH (0,085 г, 1,9 ммоль) в H₂O (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Растворитель выпаривали. Добавляли H₂O (50 мл) и корректировали значение pH водной фазы до pH 1 добавлением 2н. HCl. Водную фазу трижды экстрагировали EtOH/DCM (1/10). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,13 (с, 3H), 1,54 (дд, J=7,2, 4,1 Гц, 2H), 1,42 (дд, J=7,2, 4,1 Гц, 2H).

Подготовительный пример 14

4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (Соединение 314)

4-Броминдан-1-он (1,0 г, 4,9 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и барботировали смесь аргоном. Добавляли бис(пинаколато)диборан (l,3 г, 5,1 ммоль) и PdCl₂(dppf)₂·CH₂Cl₂ (0,16 г, 0,19 ммоль), а затем добавляли KOAc (1,4 г, 14,6 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение 3 ч. Смесь разбавляли EtOAC и фильтровали. Фильтрат очищали по методу флэш-хроматографии, используя гептан/EtOAc в качестве элюента. Тем самым получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Подготовительный пример 15

5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (Соединение 315)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Подготовительном примере 14, используя 5-броминдан-1-он в качестве исходного вещества.

Подготовительный пример 16

5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3H-изобензофуран-1-он (Соединение 316)

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Подготовительном примере 14, используя 5-бром-3H-изобензофуран-1-он в качестве исходного вещества.

Пример 40

Соединения 254-256, 258-259, 261 и 264-267 получали в соответствии с общей методикой 3, используя соединение 313 (1-(8-бром-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновую кислоту) в качестве исходного соединения.

Пример 41

Соединения 257 и 268 получали в соответствии с общей методикой 2, используя соединение 313 (1-(8-бром-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоновую кислоту) в качестве исходного соединения.

Изопропиламид 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 254)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,95-7,87 (м, 2H), 7,85-7,81 (м, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,21 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 4,00-3,87 (м, 1H), 1,60-1,51 (м, 2H), 1,51-1,41 (м, 2H), 1,13 (с, 3H), 1,10 (с, 3H).

Изопропиламид 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 255)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,21 (с, 3H), 3,96 (д.кв, J=13,4, 6,6 Гц, 1H), 1,57 (дд, J=6,8, 3,5 Гц, 2H), 1,51-1,41 (м, 2H), 1,15 (с, 3H), 1,12 (с, 3H).

Изопропиламид 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 256)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,00 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,13 (м, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,98 (д.кв, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 3,25-3,13 (м, 2H), 2,70 (м, 2H), 1,58 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H), 1,46 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H), 1,16 (с, 3H), 1,14 (с, 3H).

Изопропиламид 1-[5-гидрокси-8-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 257)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,27-8,94 (м, 1H), 7,87 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,69-7,56 (м, 2H), 7,51 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,89 (дт, J=13,3, 6,7 Гц, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,67-2,59 (м, 2H), 1,56-1,46 (м, 2H), 1,45-1,36 (м, 2H), 1,05 (с, 3H), 1,03 (с, 3H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 258)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,45 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=7,5, 1,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,52 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,16-3,07 (м, 3H), 2,94 (с, 3H), 2,74-2,61 (м, 2H), 1,50 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=7,1, 3,6 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[8-(5-цианопиридин-3-ил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 259)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,03 (д, J=1,9 Гц, 2H), 8,99 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,40 (т, J=5,4 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,22 (с, 3H), 3,58 (дд, J=12,5, 6,5 Гц, 2H), 3,27 (дд, J=13,9, 7,3 Гц, 2H), 3,03-2,98 (с, 3H), 1,55 (дд, J=6,9, 3,7 Гц, 2H), 1,42 (дд, J=6,9, 3,7 Гц, 2H).

Изобутиламид 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 261)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,85 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,11 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,22-3,13 (м, 2H), 3,09-2,95 (м,2H), 2,72-2,64 (м, 2H), 1,85-1,69 (м, 2H), 1,62-1,51 (м, 2H), 1,50-1,40 (м, 2H), 0,89 (с, 3H), 0,86 (с, 3H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 264)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,55-8,48 (м, 1H), 8,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,21 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 3,58 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 1,55 (дд, J=6,9, 3,6 Гц, 2H), 1,44 (дд, J=7,0, 3,7 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 265)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,62 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,59 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 3,44-3,26 (м, 2H), 3,20 (дд, J=12,0, 6,0 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,75-2,66 (м, 2H), 1,56 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H), 1,43 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H).

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 266)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,64 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,21 (с, 3H), 3,60 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 3,3 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 1,56 (дд, J=6,9, 3,6 Гц, 2H), 1,44 (дд, J=7,1, 3,6 Гц, 2H).

Изобутиламид 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 267)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,75 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,30 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,21 (с, 3H), 3,02 (дд, J=6,5, 5,9 Гц, 2H), 1,55 (дд, J=6,9, 3,6 Гц, 2H), 1,46 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H), 0,87 (с, 3H), 0,85 (с, 3H).

Изопропиламид 1-[5-гидрокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 268)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,14-8,85 (м, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,25-3,08 (м, 2H), 2,73-2,64 (м, 2H), 1,56 (дд, J=6,7, 3,4 Гц, 2H), 1,46 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 2H), 1,16 (с, 3H), 1,14 (с, 3H).

Пример 42

Соединения 269-270 получали в соответствии с общей методикой 3.

(2-Метансульфонилэтил)амид 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 269)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,63-3,49 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,52 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H), 1,39 (дд, J=7,1, 3,6 Гц, 2H).

Циклогексилметиламид 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 270)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,55 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,00 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,53-0,81 (м, 15H).

Пример 43

Соединение 273 получали в соответствии с общей методикой 6, а затем в соответствии с общей методикой 7.

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидробензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты (Соединение 273)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,28 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J 8,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,04 (д, J=8,7 Гц, 3H), 2,75 (с, 6H), 1,27 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 2H), 1,14 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 2H).

Пример 44

Сложный 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропилметиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты (Соединение 276)

Соединение 276 получали в соответствии с общей методикой 5, а затем в соответствии с общей методикой 7.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,33 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,17 (м, 1H), 1,54 (м, 5H), 1,33-0,87 (м, 9H).

Пример 45

4-[2-(1-Гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]2-метоксибензонитрил (Соединение 277)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,04 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,60 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,02 (м, 6H), 3,95-3,85 (м, 2H), 1,17-1,09 (м, 2H), 1,04 (дд, J=6,2, 3,8 Гц, 2H).

Пример 46

4-[2-(1-Изобутоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]-2-метоксибензонитрил (Соединение 278)

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 48 для получения соединения 283, используя соединение 277 в качестве исходного вещества.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 7,96 (с, 1H), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,02 (м, 6H), 3,85 (с, 2H), 3,19 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,72 (дд, J=13,4, 6,6 Гц, 1H), 1,19 (т, J=5,0 Гц, 2H), 1,06 (т, J=2,9 Гц, 2H), 0,77 (с, 3H), 0,75 (с, 3H).

Пример 47

Соединения 279-282 получали в соответствии с общей методикой 4, используя соединение 191 в качестве исходного вещества.

Изобутиламид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 279)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,51 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,4 (м, 1H), 8,31-8,23 (м, 1H), 8,01-7,93 (м, 1H), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,00 (дд, J=6,7, 5,9 Гц, 2H), 1,80-1,62 (м, 1H), 1,52 (дд, J=6,9, 3,5 Гц, 2H), 1,41 (дд, J=7,0, 3,5 Гц, 2H), 0,82 (с, 3H), 0,80 (с, 3H).

(2-Метансульфониламиноэтил)амид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 280)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,4 (м, 1H), 8,34 (м, 2H), 8,06-7,87 (м, 1H), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,27 (м, 2H), 3,09-2,94 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 1,51 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=7,1, 3,5 Гц, 2H).

Циклопропиламид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 281)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,40 (м, 2H), 8,30-8,23 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 2,72 (т.кв, J=7,8, 4,0 Гц, 4H), 1,57-1,46 (м, 7H), 1,39 (дд, J=7,0, 3,6 Гц, 8H), 1,37 (с, 2H), 0,70-0,58 (м, 7H), 0,42 (дт, J=7,0, 4,6 Гц, 7H).

Циклогексилметиламид 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 282)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,54 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,41 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,75 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,01 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,61 (м, 5H), 1,54-1,48 (м, 2H), 1,45-1,38 (м, 3H), 1,10 (м, 3H), 0,84 (м, 2H).

Пример 48

5-[2-(1-Изобутоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил]никотинонитрил (Соединение 283)

Соединение 248 (0,02 г, 0,06 ммоль) растворяли в DCM (2 мл). Добавляли TEA (0,035 мл, 0,25 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,007 мл, 0,09 ммоль) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали H₂O и фильтровали органическую фазу через картридж для фазового разделения (Chromabond PTS). Растворитель концентрировали и суспендировали неочищенный продукт в изобутаноле (6 мл) в атмосфере аргона. Добавляли DIPEA (0,05 мл, 0,31 ммоль) и перемешивали смесь при 60°C в течение 18 ч. Изобутанол выпаривали и очищали неочищенный продукт по методу препаративной ВЭЖХ/МС с получением указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,29 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,79 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,90 (с, 2H), 3,29 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,87 (д. p, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,43 (кв, J=4,2 Гц, 2H), 1,17-1,08 (м, 2H), 0,86 (с, 3H), 0,84 (с, 3H).

Пример 49

5-(2-Циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)никотинонитрил (Соединение 284)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,04-8,91 (м, 2H), 8,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,19 (с, 3H), 2,22 (тт, J=8,1, 5,0 Гц, 1H), 1,17-0,99 (м, 4H).

Пример 50

Соединения 285 и 286 получали в соответствии с общей методикой 4, используя соединение 192 в качестве исходного вещества.

(2-Диметилсульфамоилэтил)амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 285)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,34 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,08-8,00 (м, 2H), 7,90-7,80 (м, 2H), 7,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97-6,88 (м, 1H), 4,10 (с, 3H), 3,80 (дд, J=12,3, 6,0 Гц, 2H), 3,18 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,87 (с, 6H), 1,82 (дд, J=7,3, 3,6 Гц, 2H), 1,67 (дд, J=7,4, 3,6 Гц, 2H).

[2-(Метансульфонилметиламино)этил]амид 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 286)

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,07-7,98 (м, 2H), 7,88-7,80 (м, 2H), 7,08 (дд, J=8,1, 2,7 Гц, 1H), 6,98-6,89 (м, 1H), 4,10 (с, 3H), 3,57 (кв, J=6,1 Гц, 2H), 3,31 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 1,81 (дд, J=7,4, 3,6 Гц, 2H), 1,68-1,61 (м, 2H).

Пример 51

Соединения 287-289 получали в соответствии с общей методикой 2.

(2-Диметилсульфамоилэтил)амид 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 287)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,43 (с, 1H), 7,92-7,82 (м, 2H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,49 (дд, J=15,3, 9,4 Гц, 2H), 3,16 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,75 (с, 6H), 1,52 (д, J=3,4 Гц, 2H), 1,39 (д, J=3,4 Гц, 2H).

(2-Диметилсульфамоилэтил)амид 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 288)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 9,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,12 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,52 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,21-3,12 (м, 2H), 2,76 (с, 6H), 1,52 (м, 2H), 1,40 (м, 2H).

(2-Диметилсульфамоилэтил)амид 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (Соединение 289)

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,45 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,56-3,45 (м, 2H), 3,19 (м, 4H), 2,79-2,67 (м, 8H), 1,57-1,48 (м, 2H), 1,39 (м, 2H).

Пример 52

Метод анализа PDE4

Человеческий рекомбинантный PDE4 (номер доступа Genbank NM_006203) инкубировали в течение 1 часа с тестируемым соединением в концентрациях до 10 мкМ, с цАМФ (1×10^-5 М) и с небольшим количеством (0,021 МБк) радиоактивно меченного цАМФ. В конце инкубации расщепление субстрата оценивали по связыванию продукта АМФ со SPA-бусами, которые вызывают хемилюминесценцию при связывании с радиоактивным индикатором. Продукт АМФ ингибировал связывание радиоактивного индикатора с бусами и люминесцентный сигнал снижался. Результаты подсчитывали в виде молярных концентраций, приводящих к 50% ингибированию расщепления субстрата в сравнении с контрольными образцами, и выражали как диапазон значений IC₅₀ (M).

Диапазоны значений IC₅₀ для PDE4

* указывает, что значения IC₅₀ ≥1000 нМ

** указывает, что значения IC₅₀ ≥500 и < 1000 нМ

*** указывает, что значения IC₅₀ < 500 нМ

Соединение	Название	Диапазон значений IC₅₀ для PDE4
101	2-циклопропил-8-метокси-5-(3-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
102	2-циклопропил-8-метокси-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
103	2-циклопропил-8-метокси-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
104	2-циклопропил-8-метокси-5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	**
105	2-циклопропил-5-(3,4-диметоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
106	2-циклопропил-8-метокси-5-тиофен-2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
107	N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамид	*
108	2-циклопропил-8-метокси-5-(3-трифторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
109	2-циклопропил-8-метокси-5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
110	1-[5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)тиофен-2-ил]этанон	***
111	2-циклопропил-8-метокси-5-пиримидин-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	**
112	2-циклопропил-5-(3-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	**
113	N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метансульфонамид	**
114	3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамид	*
115	2-циклопропил-8-метокси-5-(4-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
116	N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]ацетамид	*
117	сложный метиловый эфир 3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты	***
118	2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
119	сложный метиловый эфир 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойной кислоты	*
120	2-циклопропил-5-(4-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	*
121	2-циклопропил-5-(2-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	**
122	2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	*
123	4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамид	***
124	5-(3-бутоксифенил)-2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
125	2-циклопропил-5-(3-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
126	2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
127	2-циклопропил-5-(2,4-дихлорфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	**
128	2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	*
129	N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]ацетамид	*
130	N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензил]метансульфонамид	*
131	2-циклопропил-5-(4-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***
132	4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрил	***
133	сложный метиловый эфир 3-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]пропионовой кислоты	**
134	4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид	*
135	3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензонитрил	***
136	3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойная кислота	**
137	[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)фенил]метанол	***
138	3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид	**
139	3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензамид	***
140	4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)бензойная кислота	***
141	4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамид	*
142	4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-N-метилбензамид	*
143	2-циклопропил-8-метокси-5-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин	***

Пример 53

Проводили метод анализа PDE4, как описано в примере 52. Результаты подсчитывали в виде молярных концентраций, приводящих к 50% ингибированию расщепления субстрата в сравнении с контрольными образцами, и выражали как диапазон значений IC₅₀ (M).

Диапазоны значений IC₅₀ для PDE4

* указывает, что значения IC₅₀ ≥1000 нМ

** указывает, что значения IC₅₀ ≥500 и <1000 нМ

*** указывает, что значения IC₅₀ <500 нМ

Диапазоны значений IC₅₀ для PDE4	Соединения
*	191-193, 204-205
**	145-146, 158, 196, 200, 222
***	144, 148-156, 159-162, 164-186, 188, 190, 194-195, 197-199, 201-203, 206-221, 223-228, 230-242, 269-270

Claims

1. Соединение общей формулы I:

,
где R₁ представляет собой C_1-6алкокси, такой как метокси или гидрокси;
R₂ представляет собой С_3-5циклоалкил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из R₄,
где R₄ означает С_1-4алкил, который необязательно замещен гидрокси, С_1-4алкокси, группой -ОС(О)NR₅R₆, где каждый R₅ и R₆ независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, группой -NHC(O)R₇, где R₇ означает С_1-4алкил, С_3-5циклоалкилокси или пирролидинил, или бензилоксигруппой;
-C(O)NR₇R₈, где каждый R₇ и R₈ независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, оксо, циано, группой -SO₂C_1-4алкил, группой -SO₂NR₁₁R₁₂, где каждый R₁₁ и R₁₂ независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, группой -NHSO₂C_1-4алкил, группой -NHC(О)С_1-4алкил, группой -C(O)NR₇R₈, где R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, -ОС(О)С_2-6алкенилом, фенилом, пиридинилом или С_3-6циклоалкилом, или R₇ и R₈ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, замещенного С_1-4алкилом, или пирролидинила;
-COOR₇, где R₇ означает атом водорода или С_1-4алкил;
А представляет собой
фенил, необязательно одно- или двузамещенный циано, галогеном, гидрокси, С_1-4алкилом, галогенС_1-4алкилом, С_1-4алкокси, галогенС_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкокси, -SO₂C_1-4алкилом, группой -С(O)OR₃, где R₃ означает атом водорода или С_1-4алкил, -С(O)R₃, где R₃ означает С_1-4алкил, амино, С_1-4алкиламино или диС_1-4алкиламино, -NR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо означают водород, -С(О)С_1-4алкил или -SO₂C_1-4алкил, -С_1-4алкилNR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо означают водород или -SO₂C_1-4алкил, или -С_1-4алкилС(O)OR₃, где R₃ означает С_1-4алкил, -SO₂NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ независимо означают атом водорода или С_1-4алкил, замещенный гидрокси, или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; пиридинил, необязательно замещенный циано;
пиримидинил;
тиофенил, необязательно замещенный С_1-4ацилом;
пиперидинил;
4,5-дигидро-2Н-пиридазинон, замещенный С_1-4алкилом;
дигидроизобензофуранон;
оксоинданил; или
дигидро-оксоиндолил;
Х и Y представляют собой либо С и N, либо N и С, соответственно;
и его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

2. Соединение по п.1, общей формулы Ia:

.
где значения R₁, R₂ и А определены по п.1.

3. Соединение по п.1, общей формулы Ib:

,
где значения R₁, R₂ и А определены по п.1.

4. Соединение по п.1, где R₂ представляет собой необязательно замещенный циклопропил.

5. Соединение по п.1, где R₃ представляет собой С_1-4алкил.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
2-циклопропил-8-метокси-5-(3-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-5-(3,4-диметоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-тиофен-2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил]ацетамида,
2-циклопропил-8-метокси-5-(3-трифторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
1-[5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)тиофен-2-ил]этанона,
2-циклопропил-8-метокси-5-пиримидин-5-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-5-(3-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
N-[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил]метансульфонамида,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N-метилбензамида,
2-циклопропил-8-метокси-5-(4-ацетилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил]ацетамида,
сложного метилового эфира 3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,
2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
сложного метилового эфира 4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,
2-циклопропил-5-(4-метансульфонилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-5-(2-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамида,
5-(3-бутоксифенил)-2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-5-(3-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-пиридин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-5-(2,4-дихлорфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
2-циклопропил-8-метокси-5-[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензил]ацетамида,
N-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензил]метансульфонамида,
2-циклопропил-5-(4-фторфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрила,
сложного метилового эфира 3-[4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил]пропионовой кислоты,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензонитрила,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,
[3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил]метанола,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамида,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензамида,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)бензойной кислоты,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N,N-диметилбензамида,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N-метилбензамида,
2-циклопропил-8-метокси-5-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина,
1-[3-(2-циклопропил-8-гидрокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенил]этанона,
2-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)изоникотинонитрила,
сложного этилового эфира 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
3-[2-(1-гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензонитрила,
сложного 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,
сложного 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,
3-[2-(1-бензилоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензонитрила,
N-{1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметил}изобутирамида,
сложного циклопентилового эфира {1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметил}карбаминовой кислоты,
{1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметил}амида пирролидин-1-карбоновой кислоты,
6-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-метил-4,5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она,
5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)никотинонитрила,
5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)индан-1-она,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-2-метилбензонитрила,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)индан-1-она,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-фторбензонитрила,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-2-фторбензонитрила,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-2-метоксибензонитрила,
5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-3Н-изобензофуран-1-она,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-гидроксиметилбензонитрила,
3-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-метоксибензонитрила,
4-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-3Н-изобензофуран-1-она,
5-(2-циклопропил-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-она,
бензиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
бензиламида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
циклогексилметиламида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
циклогексилметиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
бензиламида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
бензиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
бензиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
циклогексилметиламида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
сложного этилового эфира 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
сложного этилового эфира 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
сложного этилового эфира 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(пиридин-3-илметил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
3-{8-метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}бензонитрила,
бензиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-сульфамоилэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
3-{8-метокси-2-[1-(пирролидин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}бензонитрила,
сложного 2-({1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбонил}амино)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты,
(2-метоксиэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(пиридин-3-илметил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
4-{8-метокси-2-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}бензонитрила,
4-{8-метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}бензонитрила,
бензиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-сульфамоилэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
метиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
этиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
пропиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
циклопропиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изобутиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
цианометиламида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-ацетиламиноэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфониламиноэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
[2-(метансульфонилметиламино)этил]амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(пиридин-3-илметил)амида 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
1-(3-{8-метокси-2-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5ил}фенил)этанона,
1-(3-{8-метокси-2-[1-(морфолин-4-карбонил)циклопропил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил}фенил)этанона,
1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты бензиламида,
(2-сульфамоилэтил)амида 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-(3-ацетилфенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
сложного 2-({1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбонил}амино)этилового эфира 2-метилакриловой кислоты,
(2-гидроксиэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,
сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пропилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира изопропилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,
5-[2-(1-гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]никотинонитрила,
4-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-2-метоксибензонитрила,
4-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-2-метилбензонитрила,
3-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)бензонитрила,
5-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индан-1-она,
4-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)индан-1-она,
изопропиламида 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-гидрокси-8-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-(5-цианопиридин-3-ил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изобутиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-метокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[5-метокси-8-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изобутиламида 1-[8-(4-циано-3-метоксифенил)-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
изопропиламида 1-[5-гидрокси-8-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфонилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
циклогексилметиламида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты,
сложного 1-[8-метокси-5-(1-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропилметилового эфира циклогексилкарбаминовой кислоты,
4-[2-(1-гидроксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-2-метоксибензонитрила,
4-[2-(1-изобутоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]-2-метоксибензонитрила,
изобутиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-метансульфониламиноэтил)амида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
циклопропиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
циклогексилметиламида 1-[5-(3-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
5-[2-(1-изобутоксиметилциклопропил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]никотинонитрила,
5-(2-циклопропил-5-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)никотинонитрила,
(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
[2-(метансульфонилметиламино)этил]амида 1-[5-(4-цианофенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[5-(4-циано-3-метоксифенил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[5-(5-цианопиридин-3-ил)-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(2-диметилсульфамоилэтил)амида 1-[8-метокси-5-(1-оксоиндан-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
и их фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов.