NO20110871A1 - Triazolopyridiner som fosfodiesteraseinhibitorer for behandling av hudsykdommer - Google Patents

Triazolopyridiner som fosfodiesteraseinhibitorer for behandling av hudsykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO20110871A1
NO20110871A1 NO20110871A NO20110871A NO20110871A1 NO 20110871 A1 NO20110871 A1 NO 20110871A1 NO 20110871 A NO20110871 A NO 20110871A NO 20110871 A NO20110871 A NO 20110871A NO 20110871 A1 NO20110871 A1 NO 20110871A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
triazolo
pyridin
cyclopropyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO20110871A
Other languages
English (en)
Inventor
Anne Marie Horneman
Simon Feldbaek Nielsen
Thomas Vifian
Jesper Faergemann Lau
Original Assignee
Leo Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma As filed Critical Leo Pharma As
Publication of NO20110871A1 publication Critical patent/NO20110871A1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår en forbindelse ifølge formel I, hvori R1, R2 og A er som definert heri, som fremviser PDE4-inhiberende aktivitet og kan bli anvendt i behandlingen av inflammatoriske sykdommer eller autoimmune sykdommer, spesielt inflammatoriske eller proliferative dermale sykdommer.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye forbindelser med fosfodiesterase-inhiberende aktivitet, såvel som deres anvendelse som terapeutiske midler i behandlingen av inflammatoriske sykdommer og tilstander.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Fosfodiesteraser er enzymer som katalyserer hydrolysen av syklisk AMP og/eller
syklisk GMP i celler til henholdsvis 5-AMP og 5-GMP, og som sådan er de kritiske for cellulær regulering av cAMP eller cGMP nivåer. Av de 11 fosfodiesteraser identifisert så langt, er fosfodiesterase (PDE) 4, PDE7 og PDE8 selektive for cAMP. PDE4 er den viktigste modulatoren av cAMP uttrykt i immun- og inflammatoriske celler sånn som nøytrofiler, makrofager og T-lymfocytter (Z. Huang og J.A. Mancini, Current Med.
Chem. 13, 2006, s. 3253-3262). Da cAMP er et viktig andre signalmolekyl i modu-leringen av inflammatoriske responser, har PDE4 blitt funnet å regulere inflammatoriske responser til inflammatoriske celler ved å modulere proinflammatoriske cy-tokiner sånn som TNFa, IL-2, IFN-y, GM-CSF og LTB4. Inhibering av PDE4 har derfor blitt et attraktivt mål for terapien av inflammatoriske sykdommer sånn som astma, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), revmatoid artritt, atopisk dermatitt, inflammatorisk tarmsykdom sånn som Crohn's sykdom osv. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, s. 1503-1519). Da atopisk dermatitt (AD) pasienter har økt PD E-a kti vitet, vil PDE4-inhibering også synes å være en mulig behandling av AD (Journal of Investigative Dermathology (1986), 87(3), 372-6).
PDE4-genfamilien består av minst fire gener, A, B, C og D, som har en høy grad av homologi (V. Boswell Smith og D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, s. 1136-1141). De fire PDE4 isoformene er uttrykt forskjellig i forskjellige vevs- og celletyper. Således er PDE4B hovedsaklig uttrykt i monocytter og nøytrofiler, men ikke i korteks- og epitelceller, mens PDE4D er uttrykt i lunge-, korteks-, cerebel-lum- og T-celler (C. Kroegel og M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16( 1), 2007, s. 109-124). Det har blitt spekulert i at inhibering av PDE4D i hjernen er forbundet med de uønskede virkninger funnet når man administrerer PDE4-inhibitorer klinisk, primært kvalme og oppkast, mens inhibering av PDE4B er forbundet med anti-inflammatoriske virkninger (B. Lipworth, La neet 365, 2005, s. 167-175). Imidlertid er ikke PDE-inhibitorene utviklet så langt trodd å være spesifikke for noen av de fire PDE4-isoformene.
Mangfoldige PDE4-inhibitorer har blitt undersøkt for deres terapeutiske effekt på inflammatoriske sykdommer, primært astma og COPD.
Den første av disse, teofyllin, er en svak, ikke-selektiv fosfodiesterase-inhibitor anvendt i behandlingen av luftveissykdommer sånn som astma og COPD. Behandling med teofyllin kan, imidlertid, gi opphav til både milde og alvorlige uønskede virkninger, f.eks. arytmi og kramper, noe som begrenser den kliniske nytten av teofyllin (Kroegel og Foerster, supra). Da fosfodiesterase har forblitt et attraktivt mål for anti-inflammatorisk terapi, har flere andre, mer selektive, PDE4-inhibitorer blitt utviklet og undersøkt i kliniske forhold. Den kliniske utviklingen av mange av førs-te-generasjons PDE4-inhibitorer, sånn som rolipram, ble stanset på grunn av dose-begrensende bivirkninger, primært kvalme og oppkast. Andre-generasjons PDE4-inhibitorer med tilsynelatende mindre uttalte uønskede virkninger er for tiden i kliniske studier (Houslay, supra).
PDE-4 inhibitorer er for eksempel beskrevet i EP 0771794 og EP 0943613.
WO 2008/125111 viser triazolopyridin-forbindelser med en kraftig PDE4-inhiberende aktivitet. Disse forbindelsene inkluderer en linker inkludert en karbo-nylgruppe mellom et bisyklisk, heterosyklisk ringsystem og et monosyklisk ringsystem. Det har blitt vist for en beslektet forbindelse, piclamilast, at linkeren er veldig viktig for posisjoneringen av den monosykliske ringen slike at den kan inter-agere med PDE4-enzymet (Card G.L, England B.P., Suzuki Y., Fong D., Powell B., Lee B., Luu C, Tabrizizad M., Gillette S., Ibrahim P.N., Årtis D.R., Bollag G., Mil-burn M.V., Kim S.H., Schlessinger J., Zhang K.Y., "Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases", Structure 2004 Dec ;12(12);2233-47 ) for å gi den ønskede inhiberende effekt.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Oppfinnerne har overraskende funnet at nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen som ligner de beskrevet i WO 2008/125111, men som ikke inkluderer en karbonyl-linker mellom de to ringsystemene fremviser PDE4-inhiberende aktivitet selv om linkeren er fraværende. Således kan forbindelsene være nyttige som terapeutiske midler for inflammatorisk allergiske sykdommer sånn som bronkial astma, COPD, allergisk rinitt, og nefritt; autoimmune sykdommer sånn som revmatoid artritt, multippel sklerose, Crohn's sykdom, og systemisk lu pus erytematose; sykdommer i det sentrale nervesystemet sånn som depresjon, hukommelsestap, og demens; organopati forbundet med iskemisk refluks forårsaket av hjertesvikt, sjokk, og cerebrovaskulære sykdommer, og lignende; insulin-resistent diabetes; sår; AIDS, og lignende.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også være nyttige i å forhindre, behandle eller forbedre et utvalg av sykdommer, sånn som dermale sykdommer eller tilstander, sånn som proliferative og inflammatoriske hudforstyrrelser og spesielt psoriasis, epidermal inflammasjon, alopeki, hud-atrofi, steroid-indusert hud-atrofi, hudaldring, foto-hudaldring, akne, dermatitt, atopisk dermatitt, seboreisk dermatitt, kontakt-dermatitt, urtikaria, pruritt, og eksem.
Følgelig angår den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med generell formel I,
hvori Ri er halogen, hydroksy, cyano eller tiocyano,
eller Ri er alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkyltio, -S(0)alkyl, -S(0)2alkyl, sykloalkyl, sykloalkoksy, heterosykloalkyl, heterosykloalkenyl, aryl, heteroaryl, amino, -C(0)alkyl, -C(0)Oalkyl, OC(0)alkyl, -NHC(0)alkyl, -N(alkyl)C(0)alkyl, -C(0)NH-(alkyl), -C(0)N-(alkyl)(alkyl), sulfamoyl, sulfinamoyl, -NHS(0)2alkyl eller -N(alkyl)S(0)2alkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R3;
R2er hydrogen, cyano eller halogen,
eller R2er alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkylsykloalkyl, alkylheterosykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroary-
lalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoksy, sykloalkyloksy, alkyltio, sykloalkyltio, - S(0)alkyl, -S(0)2-alkyl, sulfamoyl, sulfinamoyl, -C(0)OR3/-C(0)R3/-NR5R6, -alkyl(NR5R6), -sykloalkyl(NR5R6), -sykloalkylalkyl(NR5R6), -alkylsykloalkyl(NR5R6), -C(0)NR7R8, -alkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8), eller -alkylsykloalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4; R3er hydrogen, halogen, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, alkoksy, okso, cyano, amino, aminoalkyl, alkylamino eller dialkylamino; R4er hydrogen, halogen, hydroksy, okso, cyano, karboksy, eller trihalometyl, eller R4er NR5R6, -C(0)NR7Rg , -C(0)R7, -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, - OC(0)R3, NC(0)R7, -OR7, -NC(0)OR3, -NS02R7, -S02NR7R8, eller -S02R7R8, alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoksy, sykloalkyloksy, alkyltio, sykloalkyltio, sulfamoyl, sulfinamoyl, alkylamino eller sykloalkylamino, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R9; R5og R6representerer hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, -C(0)alkyl, -C(0)Oalkyl, -C(0)sykloalkyl, -C(0)N-alkyl, karboksyalkyl, -C(0)alkyl-C(0)OH, -C(0)alkyl-C(0)N-alkyl, -C(0)N-aryl, -S(0)2alkyl, -S(0)alkyl, -S(0)2aryl, -S(0)2N-alkyl, -S(0)aryl, aryl, heteroaryl alkylaryl eller alkylheteroaryl, hver av som er valgfritt substituert med hydroksy eller en eller flere halogener, eller R5og R6, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, danner en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper;
R7og Re representerer hver uavhengig hydrogen, alkyl, sykloalkyl, alkenyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, karboksyalkyl, karbamoylalkyl, alkyloksyalkyl, alkenyloksyalkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, eller alkylheteroaryl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, okso, cyano, alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, aryl, heteroaryl, heterosykloalkyl, -S(0)2-alkyl, -S(0)2-NRuRi2, -NC(0)-alkyl, - C(0)N-alkyl, -NC(0)0-alkyl, -OC(0)N-alkyl, -NC(0)NRuRi2, -NRuS02-alkyl, -S(O)-alkyl, eller R7og R8, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, danner en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper;
R9er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, karboksy eller trihalometyl;
X og Y er henholdsvis enten C og N eller N og C;
A er aryl, sykloalkyl, sykloalkenyl, heteroaryl, heterosykloalkyl eller heterosykloalkenyl, hver er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ri0;
Rio er hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, eller okso, eller Ri0er alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoksy, sykloalkyloksy, alkyltio, sykloalkyltio, -S(0)alkyl,
-S(0)2-alkyl, sulfamoyl, sulfinamoyl, -C(0)OR3, -C(0)R3, -NR5R6, -alkyl(NR5R6), -sykloalkyl(NR5R6), -sykloalkylalkyl(NR5R6), -alkylsykloalkyl(NR5R6), -C(0)NR7R8, -alkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8) eller -alkylsykloalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4;
Rnog R12representerer hver uavhengig hydrogen eller alkyl;
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider eller solvater derav.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen en forbindelse med generell formel I som definert heri for anvendelse i terapi, sånn som for anvendelsen i behandlingen av dermale sykdommer eller tilstander eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med generell formel I som definert over sammen med en farmasøy-tisk akseptabel vehikel eller eksipient eller farmasøytisk akseptabel bærer(e), valgfritt sammen med en eller flere andre terapeutisk aktive forbindelse(r).
I nok et annet aspekt angår oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse med generell formel I som definert over, og farmasøytisk akseptable og fysiologisk spaltbare estere, farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider eller solvater derav, i fremstillingen av et medikament for profylaksen, behandlingen eller forbedringen av dermale sykdommer eller tilstander, eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser.
I nok et annet aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forhindre, behandle eller forbedre dermale sykdommer eller tilstander, eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser, fremgangsmåten omfattende å administrere til en person som lider av minst en av nevnte sykdommer en effektiv mengde av en eller flere forbindelser med formel I som definert over og farmasøytisk akseptable og fysiologisk spaltbare estere, farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider eller solvater derav;
valgfritt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller en eller flere eksipienser, valgfritt i kombinasjon med andre terapeutisk aktive forbindelser.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I den foreliggende sammenhengen er uttrykket "aryl" ment å indikere et radikal av aromatiske karbosykliske ringer omfattende 6-20 karbonatomer, sånn som 6-14 karbonatomer, fortrinnsvis 6-10 karbonatomer, spesielt 5- eller 6-leddete ringer, valgfritt fusjonerte karbosykliske ringer med minst en aromatisk ring, sånn som fenyl, naftyl, indenyl og indanyl.
Uttrykket "heteroaryl" er ment å indikere radikaler av heterosykliske aromatiske ringer omfattende 1-6 heteroatomer (valgt fra O, S og N) og 1-20 karbonatomer, sånn som 1-5 heteroatomer og 1-10 karbonatomer, sånn som 1-5 heteroatomer og 1-6 karbonatomer, sånn som 1-5 heteroatomer og 1-3 karbonatomer, spesielt 5-eller 6-leddete ringer med 1-4 heteroatomer valgt fra O, S og N, eller valgfritt fusjonerte bisykliske ringer med 1-4 heteroatomer, og hvori minst en ring er aromatisk, f.eks. pyridyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, dihydroisoindolyl, tetrazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tienyl, pyrazinyl, pyridazinyl, isotiazo-lyl, benzimidazolyl, benzopyridyl, benzofuranyl og isobenzofuranyl.
Uttrykket "alkyl" er ment å indikere radikalet oppnådd når ett hydrogenatom er fjernet fra et hydrokarbon. Nevnte alkyl kan være forgrenet eller rettlinjet og kan omfatte 1-20, fortrinnsvis 1-12, sånn som 1-6, sånn som 1-4 karbonatomer. Uttrykket inkluderer underklassene normal alkyl (n-alkyl), sekundært og tertiært alkyl, sånn som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl og isoheksyl.
Uttrykket "sykloalkyl" er ment å indikere et mettet sykloalkan-radikal, inkludert
polysykliske radikaler, sånn som bisykliske eller trisykliske radikaler, omfattende 3-20 karbonatomer, fortrinnsvis 3-10 karbonatomer, spesielt 3-8 karbonatomer, sånn som 3-6 karbonatomer, sånn som 4-5 karbonatomer, f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, bisyklo[2.2.1]heptyl og adaman-tyi.
Uttrykket "sykloalkenyl" er ment å indikere mono-, di- tri- eller tetraumettede ikke-aromatiske sykliske hydrokarbon-radikaler, inkludert polysykliske radikaler, omfattende 3-20 karbonatomer, typisk omfattende 3-10 karbonatomer, sånn som 3-6 karbonatomer, sånn som 4-5- karbonatomer, f.eks. syklopropenyl, syklobutenyl, syklopentenyl, sykloheksenyl, bisyklo[2.2.1]heptenyl, eller bisyklo[4.1.0]heptenyl.
Uttrykket "heterosykloalkyl" er ment å indikere et sykloalkan-radikal som definert over, omfattende 1-6 heteroatomer, fortrinnsvis 1, 2, eller 3 heteroatomer, valgt fra O, N, eller S, f.eks. piperidin, [l,3]dioksolan og [l,3]dioksol.
Uttrykket "heterosykloalkenyl" er ment å indikere et sykloalkenyl-radikal som definert over, inkludert polysykliske radikaler, valgfritt fusjonert med karbosykliske ringer, omfattende 1-6 heteroatomer, fortrinnsvis 1-3 heteroatomer, valgt fra 0, N, eller S, f.eks. 1,6-dihydropyridinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 4,5-dihydro-lH-[l,2,4]-triazolyl, 4,5-dihydro-oksazolyl, lH-indazolyl, 1-H-pyrazolyl, eller 4,5-dihydro-isoksazolyl.
Uttrykket "alkenyl" er ment å indikere et mono-, di-, tri-, tetra- eller pentaumettet hydrokarbon-radikal omfattende 2-10 karbonatomer, spesielt 2-6 karbonatomer, sånn som 2-4 karbonatomer, f.eks. etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl eller hekse-nyl.
Uttrykket "alkynyl" er ment å indikere et hydrokarbon-radikal omfattende 1-5 C-C trippelbindinger og 2-20 karbonatomer, alkankjeden omfatter typisk 2-10 karbon atomer, spesielt 2-6 karbonatomer, sånn som 2-4 karbonatomer, f.eks. etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl eller heksynyl.
Uttrykket "halogen" er ment å indikere en substituent fra den 7. hovedgruppen i det periodiske system, sånn som fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "alkoksy" er ment å indikere et radikal med formelen -OR', hvori R' er alkyl som indikert over, f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, butoksy, osv. Uttrykket "sykloalkyloksy" er ment å indikere et radikal med formelen -O-Cyc, hvori Cyc er sykloalkyl som definert over.
Uttrykket "amino" er ment å indikere et radikal med formelen -N(R)2, hvori hver R uavhengig representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, sykloalkyl, eller aryl som indikert over, f.eks. -NH2, aminofenyl, metylamino, dietylamino, sykloheksylamino, -NH-fenyl, tert-butylamino eller etylamino.
Når to eller flere av de overdefinerte betegnelsene blir anvendt i kombinasjon, sånn som arylalkyl, heteroarylalkyl, sykloalkylalkyl og lignende, skal det forstås at det først nevnte radikal er en substituent på det sist nevnte radikal, hvor tilknytnings-punktet til en annen del av molekylet, er på det siste radikalet.
Således er uttrykket "sykloalkylalkyl" ment å indikere et radikal med formelen -R'-sykloalkyl, hvori R' er alkyl som definert over sånn som;
Uttrykket "sykloalkenylalkyl" er ment å indikere et radikal med formelen -R'-sykloalkenyl, hvori R' er alkyl som definert over sånn som;
Uttrykket "heterosykloalkenylalkyl" er ment å indikere et radikal med formelen -R'-sykloalkenyl, hvori R' er alkyl som definert over sånn som;
Uttrykket "arylalkyl" er ment å indikere et radikal med formelen -R'-Ar, hvori R' er alkyl som definert over og Ar er aryl som definert over sånn som; Uttrykket "arylalkenyl" er ment å indikere et radikal med formel -R"-Ar, hvori Ar er aryl som definert over og R" er alkenyl som definert over sånn som; Uttrykket "arylalkynyl" er ment å indikere et radikal med formel -R"'-Ar, hvori Ar er aryl som definert over og R'" er alkynyl som definert over sånn som; Uttrykket "heteroarylalkyl" er ment å indikere et radikal med formelen -R'-Het, hvori R' er alkyl som definert over og Het er heteroaryl som definert over sånn som;
Uttrykket "heteroarylalkenyl" er ment å indikere et radikal med formelen -R"-Het, hvori R" er alkenyl som definert over og Het er heteroaryl som definert over sånn som; Uttrykket "heteroarylalkynyl" er ment å indikere et radikal med formelen -R"'-Het, hvori R'" er alkynyl som definert over og Het er heteroaryl som definert over sånn som;
Uttrykket "alkyltio" er ment å indikere et radikal med formelen -SR', hvori R' er alkyl som indikert over. Uttrykket "sykloalkyltio" er ment å indikere et radikal med formelen -S-Cyc, hvori Cyc er sykloalkyl som definert over.
Uttrykket "sulfamoyl" er ment å indikere et radikal med formel -S(0)2NH2.
Uttrykket "sulfinamoyl" er ment å indikere et radikal med formel -S(0)NH2.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" er ment å indikere salter fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel I med en egnet uorganisk eller organisk syre, sånn som salt-, hydrogenbromid-, hydrogenjodid-, svovel-, salpeter-, fosfor-, maur-, eddik-, 2,2-dikloreddik-, adipin-, askorbin-, L-aspartam-, L-glutamin-, ga-laktar-, melke-, malein-, L-malein-, ftalat-, sitron-, propan-, benzo-, glutar-, glu-kon-, D-glukuron-, metansulfon-, salisyl-, suksin-, malon-, vin-, benzensulfon-, etan-l,2-disulfon-, 2-hydroksy etansulfon-, toluensulfon-, sulfamin- eller fumarsy-re. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I kan også bli fremstilt ved reaksjon med en egnet base sånn som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, sølvhydroksid, ammoniakk eller lignende, eller egnede ikke-toksiske aminer, sånn som lavere alkylaminer, for eksempel trietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, for eksempel 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, sykloalkylaminer, for eksempel disykloheksylamin, eller ben-zylaminer, for eksempel N,N'-dibenzyletylendiamin, og dibenzylamin, eller L-arginin eller L-lysin. Salter oppnådd ved reaksjon med en egnet base inkluderer, men er ikke begrenset til natrium-salter, kolin-salter, 2-(dimetylamino)-etanol-salter, 4-(2-hydroksyetyl)-morfolin-salter, L-lysin-salter, N-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-salter, etanolamin-salter, kaliumsalter, tetrabutylammoniumsalter, benzyltrimetyl-ammoniumsalter, cetyltrimetylammoniumsalter, tetrametylammoniumsalter, tetrapropylammoniumsalter, tris(hydroksymetyl)aminometansalter, N-metyl-D-glukaminsalter, sølvsalter, benzetoniumsalter, og trietanolaminsalter.
Uttrykket "solvat" er ment å indikere et spesie dannet ved interaksjon mellom en forbindelse, f.eks. en forbindelse med formel I, og et løsemiddel, f.eks. alkohol, glyserol eller vann, hvori nevnte spesier er i en fast form. Nar vann er løsemiddelet er nevnte spesier referert til som et hydrat.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen
I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er R2lik hydrogen, cyano, halogen, eller
R2er alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkylsykloalkyl, alkylheterosykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, -C(0)OR3, -C(0)R3, -alkyl(NR5R6), -sykloalkyl(NR5R6), -sykloalkylalkyl(NR5R6), -alkylsykloalkyl(NR5R6), -C(0)NR7R8, -alkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8), -alkylsykloalkyl(C(0)NR7R8) hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4som definert over.
I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen kan A være valgfritt substituert med Rio, hvori Ri0er forskjellig fra hydrogen. For eksempel kan A være valgfritt substituert aryl sånn som valgfritt substituert fenyl eller valgfritt substituert indanyl. Når A er fenyl, kan den passende være substituert med cyano, halogen, aryl, alkyl, heteroaryl, sulfamoyl, -C(0)R3, -C(0)OR3eller -NR5R6, hvori R3, R5og R6er som definert over.
I en alternativ utførelsesform er A valgfritt substituert heteroaryl sånn som valgfritt substituert pyridyl, valgfritt substituert benzofuranyl, valgfritt substituert 3H-isobenzofuran-l-på-yl eller valgfritt substituert 2,3-dihydro-isoindol-l-på-yl.
Nar A er pyridyl, benzofuranyl , 3H-isobenzofuran-l-på-yl eller 2,3-dihydro-isoindol-l-på-yl, kan den passende være substituert med en eller flere substituenter valgt fra klor, fluor, eller brom.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er A valgfritt substituert heterosykloalkyl eller valgfritt substituert heterosykloalkenyl sånn som valgfritt substituert piperidinyl eller valgfritt substituert pyridazinyl.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er Ri0lik hydrogen, cyano, halogen, okso, alkyl, alkoksy, sykloalkyloksy, -S(0)alkyl, -S(0)2-alkyl, -C(0)R3, -C(0)OR3, -C(0)NR7R8, hvori R3, R7og R8er som definert over.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er Ri0lik cyano, halogen, okso, alkyl, alkoksy, eller -C(0)R3, hvori R3er som definert over.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er Ri lik halogen, hydroksy eller tiocyano, eller Ri er alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkyltio, -S(0)alkyl, -S(0)2alkyl, sykloalkyl, sykloalkoksy, heterosykloalkyl, heterosykloalkenyl, aryl, heteroaryl, -C(0)alkyl, -C(0)Oalkyl, -NHC(0)alkyl, -N(alkyl)C(0)alkyl, -C(0)NH-(alkyl), -C(0)N-(alkyl)(alkyl), sulfamoyl, sulfinamoyl, -NHS(0)2alkyl eller -N(alkyl)S(0)2alkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R3, hvori R3er som definert over.
Mer spesifikt kan Ri være Ci-6alkoksy, sånn som metoksy, mono-, di- eller trifluormetoksy, halogen, eller hydroksy.
I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er forbindelsen med generell formel I en forbindelse med generell formel Ia
hvori Ri, R2og A er som definert over.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen med generell formel I en forbindelse med generell formel Ib
hvori Ri, R2og A er som definert over.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R2lik alkyl, sykloalkyl, heteroaryl, alkylsykloalkyl, alkylheterosykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, -sykloalkyl(C(0)NR7R8), eller -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4; hvori R4er som definert over.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R2lik alkyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl, eller sykloalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4, hvori R4er som definert over.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R2valgfritt substituert Ci-6alkyl eller valgfritt substituert C3.6sykloalkyl, sånn som en valgfritt substituert syklopropyl.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R3lik halogen, alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, eller okso.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R3lik alkyl eller heterosykloalkyl.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R4lik halogen, hydroksy, eller cyano, eller R4er NR5R6, -C(0)NR7R8, -COOR7, -NRsCCCONR^, -OC(0)NR7R8, -OC(0)R3, - NC(0)R7, -OR7, -NC(0)OR3, -NS02R7, -S02NR7R8, -S02R7R8, alkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, eller heterosykloalkylalkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R9; hvori R3, R5, R6, R7, R8, og R9er som definert over.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er R4lik hydroksy eller cyano, eller R4er -C(0)NR7R8, -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, -NC(0)R7, -OR7, -NC(0)OR3, alkyl, som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R9; hvori R9er hydrogen, halogen, eller hydroksyl, og hvori R3, R7og R8er som definert over.
I en utførelsesform av oppfinnelsen representerer R5og R6hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, sykloalkyl, eller heterosykloalkyl, eller R5og R6danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper.
I en utførelsesform av oppfinnelsen representerer R7og Re hver uavhengig hydrogen, alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, eller alkenyloksyalkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, okso, cyano, alkyl, sykloalkyl, alkoksy, aryl, heteroaryl, heterosykloalkyl, -S(0)2-alkyl, -S(0)2-NRnR12, -NC(0)-alkyl, -C(0)N-alkyl, -NC(0)0-alkyl, -OC(0)N-alkyl, -NRnS02-alkyl, -S(0)-alkyl, eller R7og R8danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper; hvori Ru og Ri2er hydrogen eller C1-4alkyl.
I en utførelsesform av oppfinnelsen representerer R7og Rs hver uavhengig hydrogen, alkyl, sykloalkyl, alkenyloksyalkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, okso, cyano, alkyl, sykloalkyl, alkoksy, aryl, heteroaryl, -S(0)2-alkyl, -S(0)2-NRuRi2, -NC(O)-alkyl, -NRnS02-alkyl, eller R7og R8danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper; hvori Rnog Ri2er hydrogen eller Ci-4alkyl.
Eksempler på forbindelser med formel I kan bli valgt fra gruppen bestående av 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(3-acetyl-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-fenyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(4-metoksy-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-tiofen-2-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
N-[3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-acetamid,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(3-trifluormetoksy-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(3-metoksy-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
1- [5-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-tiofen-2-yl]-etanon,
2- Syklopropyl-8-metoksy-5-pyrimidin-5-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2- Syklopropyl-5-(3-metansulfonyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
N-[3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-metanesulfonamid,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N-metyl-benzamid,
2- Syklopropyl-8-metoksy-5-(4-acetyl-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
N-[4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-acetamid,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre metyl ester,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-pyridin-3-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre metyl ester,
2-Syklopropyl-5-(4-metansulfonyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-5-(2-fluor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-[4-(2-metoksy-etoksy)-fenyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzamid 5- (3-Butoksy-fenyl)-2-syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-5-(3-fluor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-pyridin-4-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
2-Syklopropyl-5-(2,4-diklor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
N-[4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzyl]-acetamid,
N-[4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzyl]-metanesulfonamid,
2- Syklopropyl-5-(4-fluor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzonitril,
3- [4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-propansyre metyl ester,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N-(2-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid,
3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzonitril,
3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre,
[3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-metanol, 3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N,N-dimetyl-benzamid,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzamid,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre,
4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N,N-dimetyl-benzamid,
4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N-metyl-benzamid,
2-Syklopropyl-8-metoksy-5-piperidin-l-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
1- [3-(2-Syklopropyl-8-hydroksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-etanon,
2- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-isonikotinonitril,
l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre-etylester, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyreamid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid,
3- [2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-benzonitril,
Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Isopropyl-karbaminsyre l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
3-[2-(l-Benzyloksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-benzonitril,
N-{l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetyl}-isobutyramid,
{l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetyl}-karbaminsyre syklopentyl ester,
Pyrrolidin-l-karboksylsyre {l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetyl}-amid,
6-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-en,
5-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-nikotinonitril,
5-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-indan-l-en,
4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2-metyl-benzonitril,
4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-indan-l-en,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-fluor-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2-fluor-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2-metoksy-benzonitril,
5- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3H-isobenzofuran-1-en,
3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-hydroksymetyl-benzonitril,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-metoksy-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3H-isobenzofuran-1-en,
5-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2,3-dihydro-isoindol-l-en, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre-etylester, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre-etylester, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre-etylester, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (pyridin-3-ylmetyl)amid, 3-{8-Metoksy-2-[l-(morfolin-4-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo-[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-sulfamoyl-etyl)amid, 1- [5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, 3- {8-Metoksy-2-[l-(pyrrolidin-l-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, 2- Metyl-akrylsyre 2-({l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarbonyl}-amino) etylester, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metoksy-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (pyridin-3-ylmetyl)amid, 4- {8-Metoksy-2-[l-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, 4-{8-Metoksy-2-[l-(morfolin-4-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-sulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre metylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre etylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre propylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre syklopropylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutyl-amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre cyanometyl-amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-acetylamino-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonylamino-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (3-morfolin-4-yl-3-okso-propyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre [2-(metansulfonyl-metyl-amino)-etyl]-amid, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (pyridin-3-ylmetyl)amid, l-(3-{8-Metoksy-2-[l-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-fenyl)-etanon, l-(3-{8-Metoksy-2-[l-(morfolin-4-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-fenyl)-etanon, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-sulfamoyl-etyl)amid, 1- [5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, 2- Metyl-akrylsyre 2-({l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarbonyl}-amino) etylester, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-hydroksy-etyl)amid,
Sykloheksyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Propyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dimetyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Isopropyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Propyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Isopropyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Propyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Propyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Isopropyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Sykloheksyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Sykloheksyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dimetyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dimetyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dietyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dietyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dietyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
5-[2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-nikotinonitril,
4-(2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-2-metoksy-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-2-metyl-benzonitril,
3- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-benzonitril,
5- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-indan-l-en,
4- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-indan-l-en,
l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Hydroksy-8-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutyl-amid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutyl-amid, l-[5-Hydroksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid,
Dietyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dimetyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dietyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
Dietyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Sykloheksyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester,
4-[2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-2-metoksy-benzonitril,
4- [2-(l-Isobutoksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-2-metoksy-benzonitril,
l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutyl-amid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonylamino-etyl)amid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre syklopropylamid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, 5- [2-(l-Isobutoksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-nikotinonitril, 5-(2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-nikotinonitril, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre [2-(metansulfonyl-metyl-amino)-etyl]-amid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid,
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider eller solvater derav.
I en eller flere utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen, har forbindelsene med generell formel I en molekylvekt under 800 Dalton, sånn som under 750 Dalton, f.eks. under 700 Dalton, eller under 650, 600, 550, eller 500 Dalton.
I en eller flere utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen, er forbindelsene med formel I som definert over nyttige i terapi, sånn som for anvendelsen i behandlingen av dermale sykdommer eller tilstander eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser.
I en eller flere utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen, er den dermale sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av proliferative og inflammatoriske hudforstyrrelser, psoriasis, kreft, epidermal inflammasjon, alopeki, hud-atrofi, steroid-indusert hud-atrofi, hudaldring, foto-hudaldring, akne, dermatitt, atopisk dermatitt, seboreisk dermatitt, kontakt dermatitt, urtikaria, pruritt, og eksem.
Forbindelsene med formel I kan fåes i krystallinsk form enten direkte ved konsent-rasjon fra et organisk løsemiddel eller ved krystallisering eller rekrystallisering fra et organisk løsemiddel eller blanding av nevnte løsemiddel og en kosolvent som kan være organisk eller uorganisk, sånn som vann. Krystallene kan bli isolert i hovedsaklig løsemiddel-fri form eller som et solvat, sånn som et hydrat. Oppfinnelsen dekker alle krystallinske modifikasjoner og former og også blandinger derav.
Forbindelser med formel I kan, eller kan ikke, omfatte asymmetrisk substituerte (kiral) karbonatomer som gir opphav til eksistensenen av isomere former, f.eks. enantiomere og muligens diastereomere. Den foreliggende oppfinnelsen angår alle slike isomere, enten i ren form eller som blandinger derav (f.eks. rasemater). Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediatene ifølge denne oppfinnelsen kan bli oppnådd ved bruken av prosedyrer kjent i teknikken. De forskjellige isomere formene kan bli separert ved fysisk separasjonsfremgangsmåter sånn som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, f.eks. væske-kromatografi ved å bruke kirale stasjonærfaser. Enantiomere kan bli separert fra hver andre ved den selektive krystalliseringen av deres diastereomere salter med optisk aktive aminer, sånn som l-efedrin. Alternativt kan enantiomere bli separert ved kromatografiske teknikker ved å bruke kirale stasjonærfaser. Nevnte rene stereoisomere former kan også oppnås fra de tilsvarende rene stereoisomere formene av de passende utgangsstoffer, med forbehold om at reaksjonen foregår stereoselektivt eller stereo-spesifikt. Fortrinnsvis vil nevnte forbindelse, hvis en spesifikk stereoisomer er øns-ket, bli syntetisert ved stereoselektive eller stereospesifikke fremgangsmåter for fremstilling. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig benytte kiralt rene utgangsstoffer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen, valgfritt i kombinasjon med andre aktive forbindelser, kan være nyttige for behandlingen av dermale sykdommer eller tilstander, eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser, spesielt for behandlingen av proliferative og inflammatoriske hudforstyrrelser, psoriasis, kreft, epidermal inflammasjon, alopeki, hud-atrofi, steroid-indusert hud-atrofi, hudaldring, foto hudaldring, akne, dermatitt, atopisk dermatitt, seboreisk dermatitt, kontakt dermatitt, urtikaria, pruritt, og eksem.
Ved siden av å være nyttige for menneskelig behandling, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen også være nyttige for veterinær behandling av dyr inkludert pattedyr sånn som hester, kyr, sauer, griser, hunder, og katter.
For anvendelse i terapi, er forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen typisk i form av en farmasøytisk sammensetning. Oppfinnelsen angår derfor en farmasøy-tisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel I, valgfritt sammen med en, eller flere, andre terapeutisk aktiv(e) forbindelse(r), sammen med en farmasøy-tisk akseptabel eksipient eller vehikel. Eksipienten må være "akseptabel" i betyd-ningen å være kompatibel med de andre ingrediensene til sammensetningen og ikke skadelig for mottakeren derav.
Passende omfatter den aktive ingrediensen fra 0,05-99,9 vekt% av formuleringen.
I form av en doseenhet, kan forbindelsen bli administrert en eller flere ganger per dag ved passende intervaller, imidlertid, alltid avhengig av tilstanden til pasienten, og i samsvar med resepten gitt av legen. Passende inneholder en doseenhet av en formulering mellom 0,1 mg og 1000 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 100 mg, sånn som 5-50 mg med en forbindelse med formel I.
En egnet dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil avhenge, inter alia, av alderen og tilstanden til pasienten, alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles og andre faktorer velkjent for den praktiserende lege. Forbindelsen kan bli administrert enten oralt, parenteralt eller topisk ifølge forskjellige doseringsplaner, f.eks. daglig eller med ukentlige intervaller. Generelt vil en enkelt dose være i området fra 0.01 til 400 mg/kg kroppsvekt. Forbindelsen kan bli administrert som en bolus (dvs. hele den daglige dose blir administrert på en gang) eller i oppdelte doser to eller flere ganger per dag.
I sammenheng med topisk behandling kan det være mer passende å referere til en "bruksenhet", som betegner en enkelt dose som er i stand til bli administrert til en pasient, og som lett kan håndteres og pakkes, værende som en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose omfattende enten det aktive materialet som sådan eller en blanding av det med faste eller flytende farmasøytiske fortynningsmidler eller bærere.
Uttrykket "bruksenhet" i forbindelse med topisk anvendelse betyr en enhetlig, dvs. en enkelt dose i stand til å bli administrert topisk til en pasient i en påføring per kvadratcentimeter av det infiserte areal på fra 0,1 mg til 10 mg og fortrinnsvis fra 0,2 mg til 1 mg med den aktuelle aktive ingrediensen.
Det er også sett for seg at i visse behandlingsregimer, kan administrasjon med lengre intervaller, f.eks. hver andre dag, hver uke, eller selv lengre intervaller, være nyttig.
Hvis behandlingen involverer administrasjonen av en annen terapeutisk aktiv forbindelse er det anbefalt å konsultere Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman og L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, for nyttige doser av nevnte forbindelser.
Administrasjonen av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen med en eller flere andre aktive forbindelser kan enten være samtidig eller sekvensiell.
Formuleringene inkluderer f.eks. de i en form egnet for oral (inkludert vedvarende eller tidsstyrt frigjørelse), rektal, parenteral (inkludert subkutan, intraperitoneal, intramuskulær, intraartikulær og intravenøs), transdermal, oftalmisk, topisk, dermal, nasal eller bukkal administrasjon. Topisk administrasjonen av den krevde formuleringen er spesielt egnet.
Formuleringene kan passende bli presentert i enhetsdose form og kan bli fremstilt ved hvilken som helst av fremgangsmåtene velkjent i teknikken innen farmasi, f.eks. som beskrevet i Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Alle fremgangsmåter inkluderer trinnet å bringe den aktive ingrediensen i kontakt med bæreren, som består av en eller flere tilleggsingredienser. Generelt er formuleringene fremstilt ved å enhetlig og intimt bringe den aktive ingrediensen i kontakt med en flytende bærer eller en fint fordelt fast bærer eller begge deler, og deretter, hvis nødvendig, forme produktet til den ønskede formuleringen.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelsen egnet for oral administrasjon kan være i form av enkeltstående enheter som kapsler, sachets, tabletter eller su-gepastiller, hver inneholdende en forutbestemt mengde av den aktive ingrediensen; i form av et pulver eller granulater; i form av en løsning eller en suspensjon i en vandig væske eller ikke-vandig væske, sånn som etanol eller glyserol; eller i form av en olje-i-vann emulsjon eller en vann-i-olje emulsjon. Slike oljer kan være spis-bare oljer, sånn som f.eks. bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttol-je. Egnede dispergerings- eller suspensjonsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske eller naturlige gummier sånn som tragacanth, alginat, acacia, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, gelatin, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksypropylcellulose, karbomerer og polyvinylpyrrolidon. Den aktive ingrediensens kan også være administrert i form av en bolus, electuary eller pasta.
En tablett kan bli fremstilt ved å komprimere eller støpe den aktive ingrediensen valgfritt med en eller flere tilleggs-ingredienser. Komprimerte tabletter kan bli fremstilt ved å komprimere, i en egnet machine, den aktive ingrediensen(e) i en frittflytende form sånn som et pulver eller granulater, valgfritt blandet med et bin-demiddel, sånn som f.eks. laktose, glukose, stivelse, gelatin, acacia-gummi, tragacanth-gummi, natriumalginat, karboksymetylcellulose, metylcellulose, hydrok-sypropylmetylcellulose, polyetylenglykol, voks eller lignende; et smøremiddel sånn som f.eks. natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, nat-riumacetat, natriumklorid eller lignende; et desintegreringsmiddel sånn som f.eks. stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, croscarmellose natrium, natrium stivel-seglykollat, crospovidon eller lignende eller et dispergeringsmiddel, sånn som poly-sorbat 80. Støpte tabletter kan bli fremtilt ved å støpe, i en egnet maskin, en blanding av den pulveriserte aktive ingrediensen og egnet bærer fuktgjort med et inert flytende fortynningsmiddel.
Formuleringer for rektal administrasjon kan være i form av stikkpiller hvori forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er blandet med lavtsmeltende, vannlø- selige eller uløselige, faste stoffer sånn som kakaosmør, hydrogenerte vegetabilske oljer, polyetylenglykol eller fettsyreestere av polyetylenglykoler, mens eliksirer kan bli fremstilt ved å bruke myristylpalmitat.
Formuleringer egnet for parenteral administrasjon omfatter passende et sterilt olje-aktig eller vandig preparat av den aktive ingrediensen, hvilket er forttrinnsvis isotonisk med blodet til mottakeren, f.eks. isotonisk NaCI(aq)-løsning, isotonisk glukose-løsning eller buffer-løsning. Formuleringen kan passende bli sterilisert ved for eksempel filtrering gjennom et bakteriebeholdende filter, tilsetning av steriliserings-middel til formuleringen, bestråling av formuleringen eller oppvarming av formuleringen. Liposome formuleringer som beskrevet i f. eks. Encyclopedia of Pharamceu-tical Technology, vol.9, 1994, er også egnet for parenteral administrasjon.
Alternativt kan forbindelsene med formel I bli presentert som en steril, fast fremstilling, f. eks. et fryse-tørket pulver, som lett lar seg oppløse i et sterilt løsemiddel umiddelbart i forkant av anvendelse.
Transdermale formuleringer kan være i form av et plaster eller en lapp.
Formuleringer egnet for oftalmisk administrasjon kan være i form av en steril vandig fremstilling av de aktive ingrediensene, som kan være i mikrokrystallinsk form, for eksempel, i form av en vandig mikrokrystallinsk suspensjon. Liposome formuleringer eller bionedbrytbare polymersystemer f.eks. som beskrevet i Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, kan også bli anvendt for å presentere den aktive ingrediensen for oftalmisk administrasjon.
Formuleringer egnet for topisk eller oftalmisk administrasjon inkluderer flytende eller halvflytende preparater sånn som linimenter, lotioner, geler, påføringsmidler, olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjoner sånn som kremer, salver eller pastaer; eller løsninger eller suspensjoner sånn som dråper. Sammensetninger for oftalmisk behandling kan i tillegg fortrinnsvis inneholde et syklodekstrin.
For topisk administrasjon kan forbindelsen med formel I typisk være til stede i en mengde av fra 0,01 til 20 vekt% av sammensetningen, sånn som 0,1 % til omtrent 10 %, men kan også være til stede i en mengde på opp til omtrent 50 % av sammensetningen.
Formuleringer egnet for nasal eller bukkal administrasjon inkluderer pulver, selv-drevende og spray formuleringer, sånn som aerosoler og forstøvere. Slike formuleringer er vist i større detalj i f.eks. Modem Pharmaceutics, 2<nd>ed., G.S. Banker og C.T. Rhodes (Eds.), side 427-432, Marcel Dekker, Ny York; Modem Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker og C.T. Rhodes (Eds.), side 618-619 og 718-721, Marcel Dekker, Ny York og Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick og J.C. Boylan (Eds), side 191-221, Marcel Dekker, Ny York.
I tillegg til de førnevnte ingredienser, kan formuleringene av en forbindelse med formel I inkludere en eller flere ytterligere ingredienser sånn som fortynningsmidler, buffere, smaksstoffer, fargestoffer, overflateaktive midler, fortykningsmidler, konserveringsmidler, f.eks. metylhydroksybenzoat (inkludert anti-oksidanter), emulsjonsmidler og lignende.
Når den aktive ingrediensen er administrert i form av salter med farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer eller baser, er foretrukne salter for eksempel lett vann-løselige eller litt løselige i vann, for å oppnå en spesifikk og passende absorpsjons-hastighet.
Den farmasøytiske sammensetningen kan i tillegg omfatte en eller flere andre aktive komponenter vanligvis anvendt i behandlingen av dermal sykdom eller tilstander, f.eks. valgt fra gruppen bestående av glukokortikoider, vitamin D og vitamin D analoger, antihistaminer, blodplate-aktiverende faktor (PAF) antagonister, antikoli-nergiske midler, metylxantiner, p-adrenergiske midler, COKS-2 inhibitorer, salisyla-ter, indometacin, flufenamat, naproksen, timegadin, gull-salter, penicillamin, se-rum kolesterolsenkende midler, retinoider, sink-salter, salisylazosulfapyridin og kal-sinevrin-inhibitorer.
Uttrykket "forbindelse med formel I" som anvendt heri er ment å inkludere forbindelser med formel Ia.
FREMGANGSMÅTER OF FREMSTILLING
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan bli fremstilt på en rekke måter velkjent for fagmannen innen syntese. Forbindelsene med formel I kan for eksempel bli fremstilt ved å bruke reaksjonene og teknikkene beskrevet skjematisk under sammen med fremgangsmåter kjent i teknikken innen syntetisk organisk kjemi, eller variasjoner derav som gjenkjent av de med kunnskap i teknikken. Foretrukne fremgangsmåter inkluderer, men er ikke begrenset til, de beskrevet under. Reaksjonene blir utført i løsemidler passende for reagensene og materialene anvendt og egnet for transformasjonene som blir utført. Det skal også forstås at i de syntetiske fremgangsmåtene beskrevet under, er alle foreslåtte reaksjonsbetingel-ser, inkludert valg av løsemiddel, reaksjonsatmosfære, reaksjonstemperatur, varig-het av eksperiment og opparbeidingsprosedyrer, valgt for å være standardbetingel-ser for den reaksjonen, noe som burde være lett gjenkjennelig av en med kunnskap i teknikken om organisk syntese. Ikke alle forbindelser som faller inn under en gitt klasse trenger å være kompatible med noen av reaksjonsbetingelsene som er nødvendig i noen av fremgangsmåtene beskrevet. Slike restriksjoner på substituen-tene som er kompatible med reaksjonsbetingelsene vil lett være åpenbare for en med kunnskaper i teknikken, og alternative fremgangsmåter kan bli anvendt.
Utgangsstoffer er enten kjente, eller kommersielt tilgjengelige, forbindelser eller kan bli fremstilt ved vanlige syntetiske fremgangsmåter velkjente for en fagmann.
GENERELLE PROSEDYRER, FREMSTILLINGER OG EKSEMPLER
<1>H kjernemagnetisk resonans (NMR) spektre ble tatt opp ved 300 MHz og<13>C NMR spektre ved 75,6 MHz eller 151 MHz. Verdier for kjemisk skift (5, i ppm) er gitt i det spesifiserte løsemiddelet relativt til intern tetrametylsilan (5 = 0,00) eller kloroform (5 = 7,25) eller deuteriokloroform (5 = 76,81 for<13>C NMR) standarder. Verdien på
en multiplet, enten definert (dublett (d), triplett (t), kvartett (q)) eller ikke (m) ved det omtrentlige midtpunktet er gitt med mindre et område er gitt. (bs) indikerer en bred singlett. De organiske løsemidlene som er anvendt var vanligvis vannfrie. Kromatografi ble utført på Merck silika gel 60 (0,040 - 0-063 mm). Løsemiddelfor-holdene indikert refererer til v:v med mindre annet er skrevet.
De følgende forkortelser har blitt anvendt gjennom det hele:
DCM diklormetan
DMF /V,/V'-Dimetylformamid
DMSO dimetyl sulfoksid
Et etyl
L liter
LDA litiumdiisopropylamid
LiHMDS litiumheksametyldisilazid
m milli
Me metyl
NMP /V-metylpiperidinon
NMR kjernemagnetisk resonans
Rt retensjonstid
TH F tetra hyd rof uran
v volum
Preparativ HPLC/ MS
Preparativ HPLC/MS ble utført på et Dionex APS-system med to Shimadzu PP150 prep. pumper og et Thermo MSQ Plus massespektrometer. Kolonne: Waters XTerra C-18, 150 mm x 19 mm, 5 nm; løsemiddelsystem: A = vann (0,1 % maursyre) og B = acetonitril (0,1 % maursyre); strømningshastighet = 18 mL/min; fremgangsmåte (10 min): Lineær gradientsfremgangsmåte som går fra 10 % B til 100 % B i løpet av 6 minutter og værende ved 100 % B i ytterligere 2 minutter. Fraksjonene ble samlet basert på ionespor av relevante ioner og PDA signal (240-400 nm).
Analytisk HPLC/ MS ( A)
Analytisk HPLC/MS ble utført på et system bestående av et Waters 2795 HPLC, Micromass ZQ massespektrometer, Waters 996 PDA. Kolonne: Waters XTerra C-18, 50 mm x 3,0 mm, 5 um; løsemiddelsystem: A = vann:acetonitril 95:5 (0,05 % maursyre) og B = acetonitril (0,05 % maursyre); strømningshastighet = 1,0 mL/min; fremgangsmåte (8 min): Lineær gradientsfremgangsmåte som går fra 10 % B til 100 % B i løpet av 6,0 minutter og værende ved 100 % B i 1 minutt.
Analytisk HPLC/ MS ( Bl
Analytisk HPLC/MS ble utført på et Dionex APS-system med en P680A analytisk pumpe og et Thermo MSQ Plus massespektrometer. Kolonne: Waters XTerra C-18, 150 mm x 4,6 mm, 5 um; løsemiddelsystem: A = vann (0,1 % maursyre) og B = acetonitril (0,1 % maursyre); strømningshastighet = 1,0 mL/min; fremgangsmåte (10 min): Lineær gradientsfremgangsmåte som går fra 10 % B til 100 % i løpet av 6,6 minutter og værende ved 100 % B i ytterligere 1,5 minutter.
Generell fremstillinqsprosedvre:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel be fremstilt ved de følgende generelle fremgangsmåter:
a) Reaksjon av forbindelser med generell formel II
hvori Hal er et halogen; RI, R2, X og Y er definert som beskrevet heri, med borsy-rer (A-B(OH)2) eller borsyreestere (A-B(ELLER)2) under Suzuki-betingelser hvori A er definert som beskrevet heri under Suzuki-betingelser ved å bruke en egnet katalysator (f.eks. tetrakistrifenylfosfinpalladium, og en egnet base, sånn som kalium-karbonat, natriumhydroksid, trietylamin, K3P04i et egnet løsemiddel sånn som men ikke begrenset til DMF, NMP, 1,2-dimetoksyetan, THF, 1,4-dioksan, vann eller en blanding av to eller flere av disse, ved temperaturer fra f.eks. minus 78°C til refluks.
b) Reaksjon av forbindelser med generell formel II
hvori Hal er et halogen; RI, R2, X og Y er definert som beskrevet heri, med nukleo-file heterosykloalkylsystemer (f.eks. piperidin; A-H) potensielt i fraværet eller til-stedeværelsen av en egnet katalysator (f.eks. tetrakistrifenylfosfin-palladium, og en egnet base, sånn som trietylamin i nærvær eller fravær av et egnet løsemiddel sånn som 2-propanol, etylenglykol, DMF, NMP, 1,2-dimetoksyetan, THF, 1,4-dioksan eller en blanding av to eller flere av disse ved temperaturer fra f.eks. minus 78 °C til refluks.
Utgangsstoffer med formel II blir fremstilt ifølge standard prosedyrer kjent for em kjemiker med kunnskap i teknikken om organisk syntese. 2-aminopyridinene blir
N-aminert ved pyridin-nitrogenet ved å bruke O-mesitylensulfonyl hydroksylamin og deretter behandlet med aldehyder for å danne de ønskede l,2,4-trizolo-[l,5,a]-pyridin-heterosykler ifølge kjente prosedyrer som vist i Skjema 1 og Skjema 2 (Tet. Lett. (2003), 44, 1675-78). c) Reaksjon av forbindelser med generell formel III
hvori R' er hydrogen eller alkyl; RI, R2, X og Y er definert som beskrevet heri, med
halider (A-Hal) hvori A er definert som beskrevet heri, under Suzuki-betingelser ved å bruke en egnet katalysator (f.eks. tetrakistrifenylfosfinpalladium), og en egnet base, sånn som kalium karbonat, natriumhydroksid, trietylamin, K3P04i et egnet løsemiddel sånn som men ikke begrenset til DMF, NMP, 1,2-dimetoksyetan, THF,
1,4-dioksan, vann, eller en blanding av to eller flere av disse, ved temperaturer fra f.eks. minus 78 °C til refluks.
d) Reaksjon av forbindelser med generell formel IV
hvori R er alkyl; RI, R2, X og Y er definert som beskrevet heri, med halider (A-Hal)
hvori A er definert som beskrevet heri, under Stille-betingelser ved å bruke en egnet katalysator (f.eks. tetrakistrifenylfosfinpalladium eller Pd2(dba)3og P(furyl)3), i et egnet løsemiddel sånn som men ikke begrenset til toluen, benzen, 1,2-dimetoksyetan, THF, 1,4-dioksan, acetonitril, DMF eller en blanding av to eller flere av disse, ved temperaturer fra f.eks. minus 78 °C til refluks.
Fremstilling 1 ( forbindelse 301)
2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin
Etyl O-mesitylsulfonylacetohydroksamat (22,7g, 77,1 mmol, 97 % ren) og dioksan (14,8 ml_) ble blandet under Argon. Suspensjonen ble avkjølt på is og behandlet med 70 % HCIO4(8,68 ml_). Etter 10 min. ved 0 °C ble isavkjølt vann (130 mL) tilsatt og det hvite bunnfallet ble filtrert og vasket med ytterligere isavkjølt vann. Det utfelte stoffet ble igjen oppløst i DCM (140 mL). Overskudd av vann ble dekan-tert og DCM'en ble tørket med Na2S04. Etter filtrering ble DCM-løsningen anvendt direkte i det neste trinnet. Løsningen ble sakte (20 min) tilsatt til en kald (5 °C) løsning av 2-amino-3-metoksy-pyridin (7,97g, 64,2 mmol) i DCM (100 mL). Den brungule suspensjonen ble rørt ved rt i 120 minutter og deretter behandlet med tert-butylmetyleter (120 mL). Det dannede hvite bunnfallet ble filtrert og vasket med DCM:tert-butylmetyleter (1:1) for å tilveiebringe 19,2 g med et off-white fast stoff. 12,2g av produktet ble igjen oppløst i dioksan (120 mL), under argon, og behandlet med syklopropankarboksaldehyd (3,34 mL) og varmet til 90 °C i 2,5 timer. Ytterligere syklopropankarboksaldehyd (1,11 mL) ble tilsatt. Varming ble fortsatt i ytterligere 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med IN KOH i MeOH (36 mL) og latt stå ved rt i 17 timer. Løsemiddelet ble fordampet in vacuo og en NaCI-løsning ble tilsatt til produktet. Produktet ble ekstrahert med DCM og de kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM-EtOAc som eluent. 2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin ble oppnådd som et lysgult fast stoff (5,15g, 76 %).
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.10 (dd, 1H), 6,81 (bt, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,04 (m, 2H)
LC/MS (System A): (m/z) 190,3 (MH+); Rt = 2,01 min; renhet (UV) = 100 %
Fremstilling 2 ( forbindelse 302)
2-Syklopropyl-5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin
Forbindelse 301 (5,54g, 29,3 mmol) og N-jodsuksinimid (6,94g, 29,3 mmol) ble tilsatt BF3x2H20 (14,9 ml, 234 mmol) med avkjøling (0 °C) under argon. Suspensjonen ble rørt i 20 timer ved r.t og tilsatt ytterligere N-jodsuksinimid (3,48 g, 17,4 mmol). Etter ytterligere 30 timer ble suspensjonen sakte tilsatt til en blanding av mettet NaHC03(400 mL) og DCM (250 mL). Den organiske fasen ble vasket med en løsning av Na2S203og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2x250mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM-EtOAc som eluent. 2-Syklopropyl-5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin ble oppnådd som et guIgrønt fast stoff (7,75g, 84 %).
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,26 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,04 (m, 2H)
LC/MS (system A): (m/z) 316,4 (MH+); Rt = 2,87 min; renhet (UV)~80 %
Eksempel 1
Prosedyre for den parallelle syntesen av forbindelser 101 - 142
Til en løsning av 2-syklopropyl-5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (15,8 mg, 0,05 mmol) i 300 uL 1,2-dimetoksyetan under argon ble det tilsatt K2C03(100 uL, 1 N i H20, 0,1 mmol eller alternativt 150 uL i tilfeller hvor borsyre-byggeklossene inneholder et surt proton). Blandingen ble tilsatt borsyren (0,0625 mmol) og tetrakistrifenylfosfinpalladium (2,9 mg, 0,0025 mmol) og varmet til 80 °C i en lukket reaksjonsbeholder i 3 dager.
Mettet NaCI(aq)-løsning (2 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. 4 N HCI (75 uL) ble tilsatt til reaksjonene hvor 150 uL K2C03ble anvendt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 mL diklormetan og fasene ble separert ved å bruke en faseseparasjonskassett (Kromabond, PTS). Den organiske fasen ble konsentrert in vacuo og residuet ble oppløst i 350 uL /V,/V-dimetylformamid og renset ved preparativ
HPLC/MS.
Eksempel 2
2- Svklopropvl- 8- metoksv- 5- piperidin- l- vl- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin ( Forbindelse 1431
Kobberjodid (1,0 mg, 0,005 mmol) og kaliumfosfat (42,5 mg, 0,200 mmol), holdt under argon, ble tilsatt 2-propanol (200 ul_), etylenglykol (12,4 mg, 0,200 mmol), piperidin (10,1 mg, 0,12 mmol) og 2-syklopropyl-5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (31,5 mg, 0,100 mmol). Den resulterende suspensjonen ble varmet til 80 °C i 4 dager. Blandingen ble tillatt å nå romtemperatur, før den ble ekstrahert med diklormetan (3 mL). Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket (Na2S04) og filtrert før den ble konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kolonnekromatografi (Si02, 20 % EtOAc i toluen to 40 % EtOAc i toluen) for å gi 2-syklopropyl-8-metoksy-5-piperidin-l-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (2,2 mg.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 6,97 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 6H), 1,05-0,90 (m, 4H)
LC/MS (System A): (m/z) 273,5 (MH+); Rt = 3,59 min.
Eksempel 3
l- r3-( 2- Syklopropyl- 8- hydroksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 5- ylVfenvll- etanon
( Forbindelse 144)
I en skrukork-beholder ble Forbindelse 101 (30,7mg, 0,10 mmol) oppløst i DMF (0,70 mL) under argon. Tert-dodekyl merka pta n (0,41g, 2,0 mmol) og K2C03(0,138g, 1,0 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble ristet ved 140 °C i 16 t og suspensjonen ble helt over H20. pH ble justert til 6 med 2 N HCI og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi, CH2CI2 : MeOH 99,5 : 0,5 -> 97,5 : 2,5, Dette ga tittelforbindelsen som et lett farget fast stoff.
1H NMR (600 MHz, DMSO-SPE) 5 8,51 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,20 - 8,17 (m, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,47 (dd, J = 7,1, 4,2 Hz, 2H), 1,39 (dd, J = 7,1, 4,1 Hz, 2H).
Fremstilling 3
( 2- syklopropyl- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 5- yl) borsvre
( Forbindelse 303)
I en to-halset kolbe under argon ble forbindelse 302 (0,16g, 0,50 mmol) oppløst i tørr THF (2 mL). Løsningen ble avkjølt til -78 °C. iPrMgCI<*>LiCI (1,0M i THF, 0,5 mL, 0,5 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. Røring i 20 min ved -70 °C. Trim-etylborat (0,070 mL, 0,63 mmol) ble tilsatt og løsningen ble rørt ved RT i 11. 4 N HCI i dioksin (0,5 mL) ble tilsatt. Suspensjonen ble konsentrert, suspendert i toluen og konsentrert igjen. Råproduktet ble oppløst i 2 N NaOH (10 mL) og vasket med EtOAc. 4 N HCI (6 mL) ble tilsatt til den vandige fasen til pH 1. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2+ 5 % EtOH (x 3), tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Dette ga forbindelse 303 som et fast stoff.
Eksempel 4
2-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 5- vn- isonikotinonitril
( Forbindelse 145)
I en skrukork-ampulle ble (2-syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)borsyre, forbindelse 303, (26mg, 0,1 mmol) oppløst i DME (0,6 mL) og 1 M K2C03(0,2 mL) under argon. 2-Brom-isonikotinonitril (18mg, 0,1 mmol) og Pd(PPh3)4(6mg, 0,005 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble ristet ved 80 °C i 17 t etter hvilket mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt, og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi, eluentTBME : heptan 4:1
-> 9:1. Dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,23 - 9,09 (m, 1H), 9,00 (dd, J = 4,9, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,29 (tt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 1,18 - 0,87 (m, 4H).
Fremstilling 4
l-( 8- Metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- yn- svklopropankarboksylsyre-etvlester ( Forbindelse 304)
Under en argon-atmosfære ble 1-Hydroksymetyl-syklopropankarboksylsyre-etylester (5,0 g, 34,7 mmol) oppløst i DCM (200 mL). NaHC03(11,7g, 139 mmol) og Dess Martin perjodinan (29,4g, 69,4 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved rt i 30 min. En 1:1 løsning av mettet Na2S203og mettet NaHC03(200 mL) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 20 °C. Blandingen ble rørt i 20 min etterfulgt av ekstraksjon med DCM (x2). De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi et råprodukt av 1-formyl-syklopropankarboksylsyre-etylester (5,lg) som ble anvendt direkte i det neste trinnet.
Etyl O-mesitylsulfonylacetohydroksamat (22,7g, 77,1 mmol, 97 % ren) og dioksan (14,8 mL) ble blandet under Argon. Suspensjonen ble avkjølt på is og behandlet med 70 % HCIO4(8,68 mL). Etter 10 min. ved 0 °C ble isavkjølt vann (130 mL) tilsatt og det hvite bunnfallet ble filtrert og vasket med ytterligere isavkjølt vann. Det utfelte stoffet ble igjen oppløst i DCM (140 mL). Overskudd av vann ble dekan-tert og DCM'en ble tørket med Na2S04. Etter filtrering ble DCM-løsningen anvendt direkte i det neste trinnet. Løsningen ble sakte (20 min) tilsatt til en kald (5 °C) løsning av 2-amino-3-metoksy-pyridin (7,97g, 64,2 mmol) i DCM (100 mL). Den brungule suspensjonen ble rørt ved rt i 120 minutter og deretter behandlet med tert-butylmetyleter (120 mL). Det hvite bunnfallet dannet ble filtrert og vasket med DCM:tert-butylmetyleter (1:1) for å tilveiebringe 19,2 g med et off-white fast stoff (2,4,6-Trimetyl-benzensulfonat-l,2-diamino-3-metoksy-pyridinium).
6,llg (18 mmol) av produktet ble igjen oppløst i dioksan (60 mL), under argon, og behandlet med 1-formyl-syklopropankarboksylsyre-etylester (5,lg, 27 mmol) og varmet til 90 °C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt og behandlet med IN KOH i MeOH (18 mL) og latt stå ved rt i 24 timer. Løsemiddelet ble fordampet in vacuo og en NaCI-løsning ble tilsatt til produktet. Produktet ble ekstrahert med DCM og de kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM-EtOAc som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysgult fast stoff (4,15g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,17 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,8, 6,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 1H), 4,18 (q, J = 7,1, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,72 (dt, J = 6,7, 3,5 Hz, 2H), 1,62 - 1,52 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Fremstilling 5
l-( 5- Jod- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 2- vl)- svklopropankarboksvlsvre-etvlester ( Forbindelse 305)
Under en argon-atmosfære ble l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre-etylester (4,lg, 13,7 mmol) blandet med N-jodsuksinimid (4,9g, 21,9 mmol). BF3<*>2H20 (7,0 mL, 110 mmol) ble tilsatt ved 20 °C. Den mørke suspensjonen ble rørt ved rt i 24 h. NIS (2,5 g) og BF3<*>2H20 (2,0 mL) ble tilsatt og suspensjonen ble rørt i 24 t. NIS (2,5 g) og BF3<*>2H20 (2,0 mL) ble tilsatt og suspensjonen ble rørt i nok 24 h etter hvilket den ble helt over en 1:1 løsning av mettet Na2S203og mettet NaHC03(300 mL). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM-EtOAc som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst fast stoff (4,lg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,73 (dd, J = 7,5, 4,3 Hz, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel 5
l- r5-( 4- Cyano- fenyn- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vll-syklopropankarboksvlsvre- etylester ( Forbindelse 146)
Under en argon-atmosfære ble l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre-etylester (0,50g, 1,3 mmol) oppløst i DME (7,8 mL). IM K2C03i H20 (2,6 mL) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetningen av 4-CN-fenyl borsyre (0,38g, 2,6 mmol) og Pd(PPh3)4(75,lmg, 0,065 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80 °C i 17 t og deretter avkjølt til rt. Suspensjonen ble helt over mettet NaCI(aq)-løsning og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM:EtOAc 20:1 -> 10:1 som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lett farget fast stoff.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,12 - 8,05 (m, 2H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 1,72 (dt, J = 6,8, 3,6 Hz, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Eksempel 6
l- r5- f4- Cyano- fenyl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre ( Forbindelse 147)
l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre-etylester (0,39g, 1,08 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (10 mL) og vandig LiOH (68mg, 1,6 mmol i 1,6 mL H20) og rørt ved rt i 17 t. Blandingen ble konsentrert in vacuo. Råproduktet ble suspendert i H20 (3 mL) og 4N HCI (0,6 mL) ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Dette ga tittelforbindelsen som et lett farget fast stoff.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,99 (dd, J = 7,8, 3,5 Hz, 2H), 1,78 (dd, J = 7,6, 3,8 Hz, 2H).
Eksempel 7
l- r5-( 4- Cyano- fenvl)- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolon, 5- alpyridin- 2- vll-syklopropankarboksylsyreamid ( Forbindelse 148)
l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (27mg, 0,08 mmol) ble oppløst i DCM (0,3 mL). Oksalylklorid (0,008 mL, 0,09 mmol) og en dråpe DMF ble tilsatt. Røring i 5 min. Oksalylklorid (0,003 mL) ble tilsatt. Etter 20 min ble suspensjonen konsentrert og re-suspendert i dioksan (0,3 mL). Vandig NH3(25 %, 0,1 mL) ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved rt i 2 t etter hvilket den ble konsentrert in vacuo. Råproduktet ble blandet med aq. Na2C03og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lett farget fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,21 - 8,12 (m, 2H), 8,04 - 7,98 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,50 (dd, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H).
Fremstilling 6
l-( 5- Jod- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 2- yl)- svklopropankarboksvlsvre
( Forbindelse 306)
l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre-etylester (forbindelse 305)(0,06g, 0,16 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (1,4 mL) og LiOH (0,01g, 0,23 mmol) i H20 (0,23 mL) ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt i 15 t. og blandingen ble konsentrert in vacuo. H20 og 4N HCL (0,085 mL) ble tilsatt. Mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lett farget fast stoff. Fremstilling 7 l-( 5- Jod- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- yl)- svklopropankarboksylsyre iso<p>ro<py>lamid ( Forbindelse 307)
Under en argon-atmosfære ble l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre (forbindelse 306) (0,05g, 0,14 mmol) oppløst i DMF
(0,5 mL) og Et3N (0,058 mL, 0,42 mmol). HATU (0,082g, 0,21 mmol) og isopropylamin (0,018 mL, 0,21 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved rt i 2 t. H20 ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 3). De kombinerte organiske fasene ble vasket med H20 og mettet NaCI(aq)-løsning og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM:EtOAc 9:1 -> 3:1 som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,00 (bs, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Eksempel 8
l- r5-( 5- Cvano- pvridin- 3- vl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 149)
Under en argon-atmosfære ble l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre isopropylamid (forbindelse 307)(0,022g, 0,055 mmol) oppløst i DME (0,33 mL) og 1 M K2C03(0,11 mL). 5-CN-3-pyridinyl borsyre
(0,016g, 0,11 mmol) ble tilsatt etterfulgt av Pd(PPh3)4(0,003g, 0,003 mmol). Blandingen ble ristet ved 80 °C i 20 t. Mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt og vandig fase ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM:EtOAc 3 : 7 -> 15 : 85 som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,28 (d, J
= 8,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,96 (td, J = 13,2, 6,5 Hz, 1H), 1,52 (dd, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 1,41 (dd, J = 7,0, 3,4 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Fremstilling 8
ri-( 5- Jod- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vn- svklopropvll- metanol ( Forbindelse 308)
Til en løsning av l-(tert-Butyl-difenyl-silanyloksymetyl)-syklopropankarbaldehyd (7,Og, 20,71 mmol) i dioksan (175 ml) ble det tilsatt 2,4,6-Trimetyl-benzensulfonat-l,2-diamino-3-metoksy-pyridinium (6,9 g, 20,71 mmol, fremstilt som beskrevet i fremstillingen av forbindelse 304) under N2-atmosfære og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks. Etter 24 t ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT og etter å ha fjernet N2-atmosfæren ble IM KOH (20,71 mmol, 20ml) tilsatt sakte. Reaksjonsblandingen ble rørt videre. Etter 11 ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble oppløst i EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med vann, tør-ket over vannfri Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Residuet oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi for å gi 2-(l-((tert-butyldifenylsilyloksy)metyl)syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (4,5 g, 47 %) som et fast stoff.
Til en løsning av 2-(l-((tert-butyldifenylsilyloksy)metyl)syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (4,5 g, 9,84 mmol) i tørr THF(40 ml) ble det tilsatt TBAF (38,38 mmol, IM i THF) ved rt og blandingen ble rørt videre. Etter 16 h ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Den kombinerte organiske fasen ble tørket over vannfri Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Residuet oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi for å gi (l-(8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)syklopropyl)metanol (1,7 g, 79 %) som et fast stoff.
En blanding av (l-(8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)syklopropyl)metanol (1,7 g, 7,76 mmol) og /V-jodsuksinimid (1,7 g, 7,76 mmol) ble behandlet med BF3.2H20 (8,5 g, 77,6mmol, 5,3ml) ved rt. Etter 24 t ble reaksjonsblandingen helt inn i en 1:1 blanding av de vandige løsningene av NaHC03(1 M) og Na2S203(1 M) og ekstrahert med DCM. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med H20, over vannfri Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Residuet oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi for å gi (l-(5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)syklopropyl)metanol (1,4 g, 52 %) som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, dmso) 5 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 1,09 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 5,0 Hz, 2H).
Eksempel 9
3- r2-( l- Hvdroksymetyl- syklopropvn- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolon, 5- alpyridin- 5- yll-benzonitril ( Forbindelse 150)
[l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropyl]-metanol (forbindelse 308)(0,24 g, 0,07 mmol) ble oppløst i DME (4,5 mL) og 1 M K2C03(1,4 mL). 5-CN-3-pyridinyl borsyre (0,21g, 1,4 mmol) ble tilsatt etterfulgt av Pd(PPh3)4(0,04g, 0,035 mmol). Blandingen ble ristet ved 80 °C i 18 t. Mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt og vandig fase ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM:MeOH 99:1 som eluent. Det urene produktet ble suspendert i 2-propanol og filtrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,45 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,38 - 8,31 (m, 1H), 7,95 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,89 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,10 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 2H), 1,03 (dd, J = 6,3, 3,8 Hz, 2H).
Eksempel 10
Pvrrolidin- l- karboksvlsvre l- r5-( 3- cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5-alpyridin- 2- vll- syklopropvlmetylester ( Forbindelse 151)
Under en argon-atmosfære ble 3-[2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-benzonitril (forbindelse 150) (0,03g, 0,08 mmol) oppløst i DMF (0,5 mL). NaH (0,02 g, 0,48 mmol) ble tilsatt og suspensjonen ble varmet ved 65 °C i 11 etter hvilket 1-pyrrolidinkarbonylklorid (0,088 mL, 0,8 mmol) ble tilsatt. Røring ble utført ved 65 °C i 1 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vandig NaHC03og H20 ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM:MeOH 99:1 som eluent for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,19 (d, J = 18,8 Hz, 4H), 1,72 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 1,26 (dd, J = 6,4, 4,1 Hz, 2H), 1,15 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 2H).
Eksempel 11
Isopropyl- karbaminsyre l- r5-( 3- cyano- fenvl)- 8- metoksy- n, 2, 41triazolori, 5-alpyridin- 2- yll- svklopropylmetvlester
( Forbindelse 152)
Under en argon-atmosfære ble 3-[2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-benzonitril (forbindelse 150)(0,03g, 0,08 mmol) oppløst i CH3CN (1 mL). Et3N (0,005 mL) og isopropylisocyanat (0,04 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet ved 65 °C i 20 t. Et3N (0,005 mL) og isopropylisocyanat (0,04 mL) ble tilsatt igjen og reaksjonsblandingen ble ristet ved 65 °C i ytterligere 24 t. Løsemiddelet ble fordampet og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM:MeOH 99:1 som eluent for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,41 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,65 - 3,48 (m, 1H), 1,25 (dd, J = 6,3, 4,1 Hz, 2H), 1,12 (dd, J = 6,4, 4,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Eksempel 12
3- r2-( l- Benzyloksymetyl- syklopropyn- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 5-yll- benzonitril ( Forbindelse 153)
Under en argon-atmosfære ble [l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropyl]-metanol (forbindelse 150)(0,033g, 0,06 mmol) oppløst i DMF (0,5 mL). NaH (0,014 g, 0,36 mmol) ble tilsatt og suspensjonen ble varmet ved 65 °C i 11 etter hvilket benzylbromid (0,071 mL, 0,6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 65 °C i 30 min etter hvilket blandingen ble avkjølt til rt. Vandig NaHC03og H20 ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x2). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM:MeOH 99:1 som eluent for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,47 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,37 - 8,28 (m, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 - 3,80 (m, 2H), 1,27
- 1,15 (m, 2H), 1,07 (dd, J = 6,4, 3,9 Hz, 2H). Fremstilling 9 C- ri-( 8- Metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- yl)- svklopropyn- metvlamin ( For bindelse 309)
Under en argon-atmosfære ble l-(tert-Butoksykarbonylamino-metyl)-syklopropankarboksylsyre (3,23g, 15,0 mmol) oppløst i THF (50 mL) og avkjølt til - 70 C. Borantetrahydrofuran-kompleks (1 M i THF, 22,5 mL, 22,5 mmol) ble tilsatt ved -70 C. Blandingen ble deretter rørt ved 0 C i 2,5 t etter hvilket borantetrahydrofuran-komplekset (1 M i THF, 7,5 mL, 7,5 mmol) ble tilsatt ved 0 C. Blandingen ble rørt ved rt i 1,5 t. Vandig NH4CI (50 mL) ble tilsatt ved 20 C og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi (1-Hydroksymetyl-syklopropylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (2,6g) som en olje.
Under en argon-atmosfære ble oksalylklorid (1,17 mL, 13,8 mmol) oppløst i DCM (30 mL) og avkjølt til -70 C. DMSO (1,95 mL, 27,6 mmol) i DCM (2,5 mL) ble tilsatt over 5 min og rørt i 10 min. (l-Hydroksymetyl-syklopropylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (2,6g, 12 mmol) i DCM (8,5 mL) ble tilsatt ved -70 C i løpet av 5 min og blandingen ble rørt i 30 min. Et3N (6,4 mL, 45,6 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 min og temperaturen ble tillatt å nå RT i løpet av 11. H20 ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 2). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke heptan : EtOAc 1 : 15 som eluent for å gi (l-Formyl-syklopropylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (0,65g)som en olje.
Under en argon-atmosfære ble (l-Formyl-syklopropylmetyl)-karbaminsyre tert-butylester (0,63g, 3,19 mmol) oppløst i dioksan (8,2 mL) og 2,4,6-Trimetyl-benzensulfonat l,2-diamino-3-metoksy-pyridinium (0,73g, 2,13 mmol, fremstilling som beskrevet for forbindelse 304) ble tilsatt. Suspensjonen ble varmet til 90 °C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til rt og behandlet med IN KOH i MeOH (2,13 mL) og rørt ved rt i 24 timer. Løsemiddelet ble fordampet in vacuo og en NaCI-løsning ble tilsatt til produktet. Produktet ble ekstrahert med DCM og de kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke Toluen: EtOAc 85
: 15 -> 70 : 30 som eluent for å gi [l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre tert-butylester (0,37 g) som et fast stoff.
Under en argon-atmosfære ble [l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre tert-butylester (0,37 g, 1,16 mmol) blandet med N-jodsuksinimid (0,42g, 1,9 mmol). BF3<*>2H20 (0,6 mL, 9,3 mmol) ble tilsatt ved 20 °C. Den mørke suspensjonen ble rørt ved rt i 24 t etter hvilket den ble helt over en 1:1 løsning av mettet Na2S203og mettet NaHC03(30 mL). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM: MeOH : NH3 95 : 5 : 0,5 som eluenten for å gi den boc-avbeskyttede forbindelsen C-[l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-cyclopropyl]-metylamin.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,47 - 8,36 (m, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,.96 (s, 2H), 1,11 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 2H), 0,98 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 2H).
Eksempel 13
N-{" l- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 2- vll-svklopropylmetvl>- isobutvramid ( Forbindelse 154)
Under en argon-atmosfære ble C-[l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropyl]-metylamin (0,05g, 0,23 mmol) oppløst i THF (1 mL) og Et3N (0,048 mL, 0,35 mmol). Isobutyrylklorid (0,03 mL, 0,29 mmol) ble tilsatt. Røring i 30 min. Vandig NaHC03og H20 ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi N-[l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-isobutyramid som et fast stoff.
Under en argon-atmosfære ble N-[l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-isobutyramid (0,063g, 0,22 mmol) blandet med N-jodsuksinimid (0,15g, 0,65 mmol). BF3<*>2H20 (0,47 mL, 7,4 mmol) ble tilsatt ved 0 °C. Den mør-ke suspensjonen ble rørt ved rt i 3 t etter hvilket den ble helt over en 1:1 løsning av mettet Na2S203og mettet NaHC03(20 mL). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x2) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke EtOAc : Toluen 3 : 1 -> 7 : 1 som eluenten for å gi N-[l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-isobutyramid som et fast stoff.
I en skrukork-ampulle ble N-[l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-isobutyramid (0,03g, 0,07 mmol) oppløst i DME (0,45 mL) og 1 M K2C03(0,14 mL) under argon. 3-cyanofenylborsyre (0,021g, 0,15 mmol) og Pd(PPh3)4(4mg, 0,004 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble ristet ved 80 °C i 17 t etter hvilket mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt, og den vandige fasen ble ekstra hert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi, eluent toluen : EtOAc 1 : 7
-> 0 : 100. Dette ga tittelforbindelsen som en olje.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,45 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,.2 Hz, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,74 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 1H), 1,12 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 0,99 (dd, J = 6,7, 4,2 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Eksempel 14
• fl- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropylmetvl>- karbaminsvre svklopentvlester ( Forbindelse 155)
Under en argon-atmosfære ble C-[l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropyl]-metylamin (0,063g, 0,29 mmol) oppløst i THF (1 mL) og Et3N (0,06 mL, 0,43 mmol). Syklopentylkloroformat (0,053g, 036 mmol) ble tilsatt. Røring ble utført ved rt i 24 t. Vandig NaHC03og H20 ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi ved å bruke toluen: EtOAc 2 : 1 -> 1 : 1 som eluenten for å gi [l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre syklopentylester.
Under en argon-atmosfære ble [l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre syklopentylester blandet med N-jodsuksinimid. BF3<*>2H20 ble tilsatt ved 0 °C. Den mørke suspensjonen ble rørt ved rt i 3 t etter hvilket den ble helt over en 1:1 løsning av mettet Na2S203og mettet NaHC03(20 mL). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 2) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over Na2S04/filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika for å gi [l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre syklopentylester.
I en skrukork-ampulle ble [l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-karbaminsyre syklopentylester oppløst i DME (0,45 mL) og 1 M K2C03(0,14 mL) under argon. 3-cyanofenylborsyre (0,021g, 0,15 mmol) og Pd(PPh3)4(4mg, 0,004 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble ristet ved 80 °C i 17 t etter hvilket mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt, og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi ved å bruke EtOAc : toluen 1 : 1 -> 2 : 1 som eluenten for å gi tittelforbindelsen som en olje.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 - 8,27 (m, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,21 - 3,08 (m, 4H), 1,76 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 4H), 1,15 - 0,97 (m, 4H).
Eksempel 15
Pvrrolidin- 1- karboksylsvre -{" l- r5-( 3- cvano- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- svklopropylmetyl>- amid ( Forbindelse 156)
Under en argon-atmosfære ble C-[l-(8-Metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropyl]-metylamin (0,050g, 0,23 mmol) oppløst i THF (1 mL) og Et3N (0,048 mL, 0,35 mmol). 1-Pyrrolidinkarbonylklorid (0,032 mL, 0,29 mmol) ble tilsatt. Rø-ring ble utført ved rt i 24 t. Vandig NaHC03og H20 ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi Pyrrolidin-l-karboksylsyre
[l-(8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-amid som et råprodukt.
Under en argon-atmosfære ble Pyrrolidin-l-karboksylsyre [l-(8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-amid (0,085g, 0,23 mmol) blandet med N-jodsuksinimid (0,16g, 0,69 mmol). BF3<*>2H20 (0,5 mL, 7,8 mmol) ble tilsatt ved 0 °C. Den mørke suspensjonen ble rørt ved rt i 4 t etter hvilket N-jodsuksinimid (0,08gl) og BF3<*>2H20 (0,25 mLI) ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt i 24 t i alt, etter hvilket den ble helt over en 1:1 løsning av mettet Na2S203og mettet NaHC03(30 mL). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x2) og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM : MeOH 97 : 3 som eluenten for å gi Pyrrolidin-l-karboksylsyre [l-(5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-amid.
I en skrukork-ampulle ble pyrrolidin-l-karboksylsyre [l-(5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropylmetyl]-amid oppløst i DME (0,45 mL) og 1 M K2C03(0,14 mL) under argon. 3-cyanofenylborsyre (0,021g, 0,15 mmol) og Pd(PPh3)4(4mg, 0,004 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble ristet ved 80 °C i 17 t etter hvilket mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt, og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi ved å bruke DCM : MeOH 97 : 3 som eluenten for å gi den amorfe tittelforbindelsen.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,41 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,32 (ddd, J = 8,0, 1,7, 1,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 1,79 - 1,71 (m, 4H), 1,14 - 0,99 (m, 4H).
Fremstilling 10
2- Syklopropyl- 8- metoksy- 5- trimetylstannanyl- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin ( Forbindelse 310)
Under en argon-atmosfære ble heksametyldistannan (0,63g, 1,9 mmol) oppløst i toluen (9 mL). 2-Syklopropyl-5-jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (0,49g, 1,5 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av (PPh3)2Pd(OAc)2(0,041g, 0,055mmol). Den mørke suspensjonen ble rørt ved 100 °C i 11. KF (10 % i H20, 4,2 mL) ble tilsatt ved rt og blandingen ble rørt i 2 t ved rt. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og vasket med toluen. Filtratet ble ekstrahert med toluen (x 2). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke toluen: EtOAc 10 : 1 som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.
Eksempel 17
6-( 2- Syklopropyl- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 5- vn- 5- metyl- 4. 5-dihvdro- 2H- pyridazin- 3- en( Forbindelse 158)
Under en argon-atmosfære ble 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-trimetylstannanyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (forbindelse 310) (l,33g, 3,8 mmol) oppløst i toluen (20 mL). Propionylklorid (0,39g, 4,2 mmol) og Pd2(dba)3(0,087g, 0,095 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble varmet ved 70 C i 2,5 t etter hvilket vandig NaHC03ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi ved å bruke toluen : EtOAc 8 : 2 -> 7:3 som eluenten for å gi l-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-]pyridin-5-yl)-propan-l-en som et fast stoff.
Under en argon-atmosfære ble l-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-]pyridin-5-yl)-propan-l-en (0,42g, 1,7 mmol) oppløst i THF (5,0 mL). Løsningen ble avkjølt til -70 C og Litium-bis(trimetylsilyl)amid (IM i THF, 1,96 mL, 1,96 mmol) ble tilsatt i løpet av 3 min. Kjølebadet ble fjernet og suspensjonen ble rørt ved rt i 40 min. Suspensjonen ble avkjølt til -70 C og t-Butylbromacetat (0,29 mL, 1,96 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved rt i 22 t og vandig NH4CI ble tilsatt. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 2). De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi ved å bruke toluen : EtOAc 85 : 15 som eluenten for å gi 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3-metyl-4-okso-butansyre tert-butylester.
Under en argon-atmosfære ble 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3-metyl-4-okso-butansyre tert-butylester (0,29g) oppløst i Trifluo-reddiksyre (0,6 mL) og rørt ved RT i 2 t etter hvilket blandingen ble konsentrert in vacuo. Råproduktet ble suspendert i 1 N NaOH (5 mL) og vasket med Et20 (x 2). Den vandige fasen ble justert til pH 1 med 4N HCI (1,5 mL) Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 2). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3-metyl-4-okso-butansyre som et råprodukt.
Under en argon-atmosfære ble 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3-metyl-4-okso-butansyre (0,1 g, ca. 0,33 mmol) oppløst i EtOH (1,5 mL). AcOH (0,11 mL, 1,98 mmol) og NH2NH2<*>H20 (0,048 mL, 0,99 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble varmet ved refluks i 17 t etter hvilket den ble konsentrert in vacuo og sammen-konsentrert med toluen. Vandig NaHC03ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 2). De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi ved å bruke EtOAc som eluenten for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 11,17 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 16,7, 6,7 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 16,8, 5,1 Hz, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,10 -1,00 (m, 5H), 0,99 - 0,92 (m, 2H).
Generell prosedyre 1
Under en argon-atmosfære ble forbindelse 310 (25 mg, 0,07 mmol) oppløst i toluen (0,8 mL). Arylbromid eller heteroarylbromid (0,085 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av Pd(PPh3)4(3 mg, 0,003 mmol). Blandingen ble ristet ved 100 °C i 24 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom dekalitt og filteret ble vasket med 0,5 mL toluen. Filtratet ble renset ved preparativ HPLC/MS for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 18:
Forbindelser 159 - 171 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 1. 5-( 2- Syklopropyl- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 5- vn- nikotinonitril ( Forbindelse 159) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,29 - 2,10 (m, 1H), 1,12 - 0,89 (m, 4H). 5-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpvridin- 5- vn- indan- l- en ( Forbindelse 160)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,25 - 3,10 (m, 2H), 2,78 - 2,62 (m, 2H), 2,16 (tt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 1,11 - 0,88 (m, 4H).
4-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 5- vl)- 2- metvl- benzonitril
( Forbindelse 161)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,01 (s, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 3,99 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,16 (tt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 1,09 - 0,91 (m, 4H). 4-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpvridin- 5- vn- indan- l- en ( Forbindelse 162)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,91 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,08 - 2,98 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 2,19 (tt, J = 8,4, 4,9 Hz, 1H), 1,22 - 1,13 (m, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 2H).
3-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 5- vn- 5- fluor- benzonitril
( Forbindelse 164)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,32 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,27 (ddd, J = 10,2, 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,4, 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,20 (tt, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 1,10 - 0,90 (m, 4H).
4-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 5- vn- 2- fluor- benzonitril
( Forbindelse 165)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,26 - 8,17 (m, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,24 - 2,14 (tt, J = 8,1, 5,.0 Hz, 1H), 1,11 - 0,90 (m, 4H). 4-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolon, 5- alpvridin- 5- vl)- 2- metoksv-benzonitril ( Forbindelse 166) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 0,9 Hz, 6H), 2,18 (tt, J = 8,2, 5,0 Hz, 1H), 1,09 - 0,91 (m, 4H). 5-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 5- vn- 3H- isobenzofuran-1- en ( Forbindelse 167) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,24 (s, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,26 - 2,05 (m, 1H), 1,14 - 0,85 (m, 4H). 3-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 5- vl)- 5- hvdroksvmetvl-benzonitril ( Forbindelse 168) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,53 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,07 - 0,93 (m, 4H). 3-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 5- vn- 5- metoksv-benzonitril ( Forbindelse 169)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,97 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,18 (dq, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 1,02 (dt, J = 7,7, 2,5 Hz, 2H), 0,99 - 0,95 (m, 2H). 4-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alpvridin- 5- vl)- 3H- isobenzofuran-1- en ( Forbindelse 170)
Rensing: I løpet av reaksjonen felte det ut et fast stoff. Det faste stoffet ble filtrert og det faste stoffet ble renset ved preparativ HPLC/MS.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,12 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,25 -2,10 (m, 1H), 1,08 - 0,85 (m, 4H).
5-( 2- Svklopropvl- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 5- vn- 2. 3- dihvdro-isoindol- l- en ( Forbindelse 171)
Rensing: I løpet av reaksjonen felte det ut et fast stoff. Det faste stoffet ble filtrert og det faste stoffet ble renset ved preparativ HPLC/MS.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,67 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,22 - 2,09 (m, 1H), 1,08 - 0,89 (m, 4H).
Generell prosedyre 2
Under en argon-atmosfære ble l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre, forbindelse 306, (0,075g, 0,20 mmol) oppløst i DMF (0,7 mL). Et3N (0,086 mL, 0,6 mmol) og HATU (0,12 g, 0,3 mmol) ble tilsatt. Aminet (0,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ristet ved rt i 2 t. Løsemiddelet ble konsentrert in vacuo og vandig NaHC03(1 mL) ble tilsatt. Den vandige fasen ble ristet med DCM (1,5 mL) og fasene ble separert ved å bruke en faseseparasjonskassett (Kromabond, PTS). Den organiske fasen ble konsentrert og råproduktet ble anvendt direkte i det neste trinnet.
Under en argon-atmosfære ble råproduktjodidet (ca. 0,03 mmol) fra over oppløst i 1,4-dioksan (0,5 mL) og H20 (0,25 mL). Argon ble boblet gjennom blandingen. Borsyre eller borsyre ester (3 ekv) og K3P04(3,5 ekv) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetningen av Pd2(dba)3(0,01 ekv) og PCy3(0,02 ekv). Blandingen ble varmet i en mikrobølgeovn ved 100 °C i 5 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble renset ved preparativ HPLC/MS.
Eksempel 19:
Forbindelser 172 - 178 og 180- 186 ble fremstilt ifølge den generelle prosedyren 2. Generell prosedyre 3
Under en argon-atmosfære ble l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre, forbindelse 306, (0,075g, 0,20 mmol) oppløst i DMF (0,7 mL). Et3N (0,086 mL, 0,6 mmol) og HATU (0,12 g, 0,3 mmol) ble tilsatt. Aminet (0,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ristet ved rt i 2 t. Løsemiddelet ble konsentrert in vacuo og vandig NaHC03(1 mL) ble tilsatt. Den vandige fasen ble ristet med DCM (1,5 mL) og fasene ble separert ved å bruke en faseseparasjonskassett (Kromabond, PTS). Den organiske fasen ble konsentrert og råproduktet ble anvendt direkte i det neste trinnet.
Under argon atmosfære ble råproduktjodidet (ca. 0,03 mmol) fra over oppløst i DME (0,8 mL) og vandig K2C03(IM, 0,1 mL, 0,1 mmol). Argon ble boblet gjennom blandingen. Borsyre eller borsyre ester (3 ekv) ble tilsatt etterfulgt av tilsetningen av Pd(PPh3)4(0,002g, 0,002 mmol). Blandingen ble varmet ved 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble renset ved preparativ HPLC/MS.
Eksempel 20:
Forbindelser 179 og 187 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 3. l- r8- Metoksv- 5-( l- okso- indan- 4- vl)- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre benzylamid ( Forbindelse 172) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,72 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 6H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,05 - 2,95 (s, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 1,36 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H). l- r5-( 5- Cyano- pyridin- 3- yl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre benzylamid ( Forbindelse 173)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,67 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,14 (m, 6H), 4,36 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,53 (dd, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H).
l- r5-( 4- Cyano- 3- metoksy- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre sykloheksylmetylamid
( Forbindelse 174)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,64 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,9 - 0,7 (m, 15H). l- r5-( 4- Cvano- 3- metoksv- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 175)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,00 - 3,85 (m, 1H), 1,52 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
l- r8- Metoksy- 5-( l- okso- indan- 4- yl)- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 2- yll-syklopropankarboksvlsyre sykloheksylmetylamid
( Forbindelse 176)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,57 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 4H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 1,52 (d, J = 19,2 Hz, 8H), 1,38 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,26 (s, 1H), 1,13 - 0,92 (m, 4H), 0,75 (d, J = 10,9 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- 3- metoksv- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvl- etvl) amid ( Forbindelse 177) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,56 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,52 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H), 1,38 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- 3- metoksv- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre benzylamid ( Forbindelse 178)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,79 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 6H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H). l- r8- Metoksy- 5-( l- okso- 1. 3- dihvdro- isobenzofuran- 5- yl)- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- svklopropankarboksylsyre benzylamid ( Forbindelse 179)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,77 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 6H), 5,37 (s, 2H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 2H), 1,43 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H). l- r8- Metoksv- 5-( l- okso- indan- 4- vl)- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 180)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 6,9, 3,4 Hz, 2H), 1,39 (dd, J = 7,0, 3,4 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H). l- r8- Metoksy- 5-( l- okso- indan- 5- yl)- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 181)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 3,23 - 3„15 (m, 2H), 2,76 - 2,66 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 6,9, 3,4 Hz, 2H), 1,41 (dd, J = 6,9, 3,4 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 6H). l- r8- Metoksv- 5-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre benzylamid ( Forbindelse 182)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,80 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,13 (m, 6H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 6,7, 4,9 Hz, 2H), 1,55 (dd, J = 6,8, 3,6 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 6,9, 3,.5 Hz, 2H). l- r8- Metoksy- 5-( l- okso- indan- 4- yl)- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvl- etvl) amid ( Forbindelse 183)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,07 - 2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,66 (dd, J = 6,6, 4,7 Hz, 2H), 1,47 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 2H), 1,32 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H). l- r8- Metoksv- 5-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonyl- etvl) amid ( Forbindelse 184)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 1,51 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 2H), 1,38 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H). l- r5-( 5- Cvano- pvridin- 3- vl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre sykloheksylmetylamid ( Forbindelse 185)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,72 - 1,34 (m, 10H), 1,12 (t, J = 10,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 10,8 Hz, 2H). l- r5-( 5- Cvano- pvridin- 3- vn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonyl- etvl) amid ( Forbindelse 186)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,55 - 1,48 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 2H).
l- r8- Metoksv- 5-( l- okso- 1. 3- dihvdro- isobenzofuran- 5- vl)- ri. 2. 41triazolon. 5-alpyridin- 2- yll- syklopropankarboksylsyre ( 2- dimetvlsulfamovl- etvl) amid
( Forbindelse 187)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 7H), 1,52 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H). Eksempel 21 l- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre- etvlester ( Forbindelse 188)
Under en argon-atmosfære ble l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre-etylester) (forbindelse 305)(0,5 g, 1,3 mmol) oppløst i 1,4-dioksan (2,8 mL) og H20 (1,4 mL). Argon ble boblet gjennom blandingen. 3-CN-fenylborsyre (0,19g, 1,3 mmol) og K3P04(0,96g, 4,5 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetningen av Pd2(dba)3(12mg, 0,013 mmol)) og PCy3(9mg, 0,03 mmol). Blandingen ble varmet i en mikrobølgeovn ved 145 °C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og renset ved flash-kromatografi ved å bruke P.eter : EtOAc 2:1 -> 1:5 som eluenten. Dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,25 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 1,72 (dd, J = 7,4, 4,3 Hz, 2H), 1,60 - 1,56 (m, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 3H).
Eksempel 22 ( Forbindelse 190)
l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 188.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,71 (dd, J = 7,4, 4,2 Hz, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 23
l- r5-( 3- Cyano- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre ( Forbindelse 191)
l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre etylester (forbindelse 188) (0,32g, 0,88 mmol) ble opp-løst i 1,4-dioksan (10 mL) ved varming. LiOH (0,06g, 1,4 mmol) i H20 (2,5 mL) ble tilsatt ved rt. Suspensjonen ble rørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og H20 ble tilsatt. Den vandige fasen ble vasket med EtOAc og surgjort med 4N HCI til pH 1. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 2) og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,14 - 8,05 (m, 2H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,99 (dd, J = 7,9, 3,6 Hz, 2H), 1,78 (dd, J = 7,9, 3,6 Hz, 2H).
Eksempel 24
l- r5-( 3- Acetvl- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( Forbindelse 193)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet for forbindelse 191.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 13,93 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 9,1, 8,4, 1,2 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,98 (dd, J = 7,8, 3,5 Hz, 2H), 1,80 (dd, J = 7,6, 3,8 Hz, 2H).
Eksempel 25
l- r5-( 3- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 194)
Under en argon-atmosfære ble l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre) (forbindelse 191)
(0,026g, 0,08 mmol) oppløst i DMF (0,25 mL). Et3N (0,23 mL, 0,6 mmol) og HATU (0,043 g, 0,11 mmol) ble tilsatt. Isopropylamin (0,01 mL, 0,11 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ristet ved RT over natten. H20 ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 3), de organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Rensing ved flash-kromatografi, MeOH : DCM 2 : 98 -> 4 : 96, ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,20 - 4,04 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,83 (dd, J = 6,8, 2,7 Hz, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Generell prosedyre 4
Under en argon-atmosfære ble karboksyl sy ren (0,04 mmol) oppløst i DMF (0,25 mL). Et3N (0,016 mL, 0,12 mmol eller 0,025 mL, 0,18 mmol av aminet var et HCI-salt) og HATU (0,022 g, 0,06 mmol) ble tilsatt. Aminet (0,06 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ristet ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert på en mikrofilterplate og vasket med DMF (0,05 mL) og renset ved HPLC.
Eksempel 26:
Forbindelser 195 - 199 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 4 ved å bruke forbindelse 191 (l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre) som utgangsstoff. l- r5-( 3- Cyano- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( pyridin- 3- ylmetvl) amid ( Forbindelse 195) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,31 (ddd, J = 8,0, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,7, 4,8, 0,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,52 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 2H). 3- f8- Metoksv- 2- n-( morfolin- 4- karbonyl)- syklopropyll- ri. 2. 41triazolo- ri. 5-alpyridin- 5- vl>- benzonitril ( Forbindelse 196) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,45 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (ddd, J = 8,0, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,76 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,12 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,55 (d, J = 10,6 Hz, 4H), 3,42 (s, 4H), 1,49 - 1,46 (m, 2H), 1,45 - 1,41 (m, 2H). l- r5-( 3- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre benzylamid ( Forbindelse 197) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,73 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,30 (ddd, J = 8,0, 1,6, 1,2 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 6H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,53 (dd, J = 7,1, 3,4 Hz, 2H), 1,41 (dd, J = 7,2, 3,4 Hz, 2H). l- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- sulfamovl- etvl) amid ( Forbindelse 198) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,43 - 8,33 (m, 2H), 8,28 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 2H), 1,42 - 1,26 (m, 2H). l- r5-( 3- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvl- etvl) amid ( Forbindelse 199)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,35 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 12,3, 6,0 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 7,3, 3,6 Hz, 2H), 1,68 (dd, J = 7,4, 3,7 Hz, 2H).
Eksempel 27:
Forbindelser 200 - 202 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 4 ved å bruke forbindelse 191 (l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre) som utgangsstoff. Reaksjonsblandingene ble opparbei det ved å tilsette H20 (4 mL) til reaksjonsblandingen. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert og renset ved flash-kromatografi.
3- f8- Metoksv- 2- n-( pvrrolidin- l- karbonvl)- svklopropvll- ri. 2. 41triazolon. 5-alpyridin- 5- vl>- benzonitril ( Forbindelse 200)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,26 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 - 8,10 (m, 1H), 7,72 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,96 - 1,76 (m, 4H), 1,70 - 1,64 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H). 2- Metvl- akrvlsvre 2-(-{" l- r5-( 3- cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5-a1pvridin- 2- vll- svklopropankarbonvl>- amino)- etvlester ( Forbindelse 201)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,21 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 2H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 3,5, 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1H), 5,49 (p, J = 1,5 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 4,10 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 1,90 - 1,86 (m, 3H), 1,83 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 2H). l- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metoksv- etvl) amid ( Forbindelse 202)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,09 (s, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 7,77 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 11,9, 4,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 8,1, 3,3 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,83 (dd, J = 7,5, 3,5 Hz, 2H), 1,65 (dd, J = 7,5, 3,5 Hz, 2H).
Eksempel 28:
Forbindelser 203 - 209 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 4 ved å bruke forbindelse 147 l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre) som utgangsforbindelsen: l- r5-( 4- Cyano- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( pyridin- 3- ylmetvl) amid ( Forbindelse 203)
1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,64 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 2H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,66 (dt,
J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,52 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,39 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 2H).
4--{" 8- Metoksv- 2- ri- f4- metvl- piperazin- l- karbonvl)- svklopropvll-ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 5- vl>- benzonitril ( Forbindelse 204)
1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,21 - 8,13 (m, 2H), 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,46 (dd, J = 7,1, 4,2 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 7,1, 4,1 Hz, 2H). 4- f8- Metoksv- 2- n-( morfolin- 4- karbonvl)- svklopropvll- ri. 2. 41triazolon. 5-a1pvridin- 5- vl>- benzonitril ( Forbindelse 205) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,22 - 8,13 (m, 2H), 8,06 - 8,00 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,54 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 3,46 - 3,35 (m, 4H), 1,47 (dd, J = 7,1, 4,2 Hz, 2H), 1,43 (dd, J = 7,1, 4,2 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre benzylamid ( Forbindelse 206) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 7,92 - 7,81 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,54 (dd, J = 7,1, 3,4 Hz, 2H), 1,41 (dd, J = 7,2, 3,4 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cyano- fenvl)- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolon, 5- alpyridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- sulfamovl- etvl) amid ( Forbindelse 207) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 2H), 8,04 - 7,99 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,59 - 3,48 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 7,9, 6,5 Hz, 2H), 1,50 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonyl- etvl) amid ( Forbindelse 208) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,35 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 - 8,17 (m, 2H), 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 15,5 Hz, 3H), 3,55 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolon, 5- alpvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 209)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,73 (m, H), 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Eksempel 29:
Forbindelser 210 - 220 ble fremstilt ifølge generell prosedyre 4 ved å bruke forbindelse 192 (l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre) som utgangsforbindelsen. Reaksjonsblandingene ble opparbeidet ved å tilsette H20 (4 mL) til reaksjonsblandingen eller å tilsette vandig Na2C03for reaksjonene kjørt med HCI-salter av aminet. Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2x4 mL). Den organiske fasen ble plassert på en separa-sjonskassett (Kromabond, PTS), konsentrert og renset ved preparativ HPLC/MS. l- r5-( 4- Cyano- fenyn- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre metvlamid ( Forbindelse 210) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,81 (s, 1H), 8,09 - 7,95 (m, 2H), 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,86 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,83 (dd, J = 7,5, 3,4 Hz, 2H), 1,60 (dd, J = 7,4, 3,5 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cyano- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- a1pyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre etvlamid ( Forbindelse 211) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,79 (s, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,37 (qd, J = 7,3, 5,3 Hz, 2H), 1,83 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 2H), 1,63 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). l- r5-( 4- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre propylamid ( Forbindelse 212) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,87 (s, 1H), 8,08 - 7,92 (m, 2H), 7,87 - 7,73 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,30 (td, J = 7,0, 5,5 Hz, 2H), 3,30 (td, J = 7,0, 5,5 Hz, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,64 (dd, J = 7,5, 3,4 Hz, 2H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). l- r5-( 4- Cyano- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- a1pyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre svklopropylamid ( Forbindelse 213)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,96 (s, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,83 (dq, J =
11,0, 3,7 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 2H), 1,64 (dd, J = 7,5, 3,3 Hz, 2H), 0,87 - 0,70 (m, 2H), 0,52 - 0,38 (m, 2H).
l- r5-( 4- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre isobutvlamid ( Forbindelse 214)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,96 (s, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 2H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 6,7, 5,6 Hz, 2H), 1,83 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 7,4, 3,4 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H). l- r5-( 4- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre cvanometvlamid ( Forbindelse 215) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 - 7,94 (m, 2H), 7,92 - 7,78 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 1,89 (dd, J = 7,5, 3,6 Hz, 2H), 1,72 (dd, J = 7,5, 3,7 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- acetvlamino- etvl) amid ( Forbindelse 216) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,51 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 11,1, 5,3 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 7,4, 3,6 Hz, 2H), 1,64 (dd, J = 7,4, 3,6 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvlamino- etvl) amid ( Forbindelse 217) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 2H), 8,08 - 7,96 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 12,5, 6,3 Hz, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,52 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H), 1,38 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 3- morfolin- 4- vl- 3- okso- propyl) amid ( Forbindelse 218) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,09 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 2H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 6H), 3,58 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,80 (dd, J = 7,3, 3,6 Hz, 2H), 1,63 (dd, J = 7,5, 3,5 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- dimetvlsulfamovl- etvl) amid ( Forbindelse 219) l- r5-( 4- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre r2-( metansulfonyl- metyl- amino)- etyll- amid ( Forbindelse 220)
Eksempel 30:
Forbindelser 221 - 226 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 4 ved å bruke forbindelse 193 (l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre) som utgangsforbindelsen. l- r5-( 3- Acetyl- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre ( pyridin- 3- yl- metvl) amid ( Forbindelse 221) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,64 (ddd, J = 7,7, 4,8, 2,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,40 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 2H). l-( 3-^ 8- Metoksy- 2- ri-( 4- metyl- piperazin- l- karbonyl)- svklopropyll-ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 5- vl>- fenvl)- etanon ( Forbindelse 222) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,51 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,20 - 8,17 (m, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,47 (dd, J = 7,1, 4,2 Hz, 2H), 1,39 (dd, J = 7,1, 4,1 Hz, 2H). l-( 3-{" 8- Metoksv- 2- ri-( morfolin- 4- karbonvl)- svklopropvll- ri. 2. 41triazolori. 5-alPvridin- 5- vl>- fenvl)- etanon ( Forbindelse 223) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,52 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,51 (s, 4H), 3,42 (d, J = 15,2 Hz, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,49 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,40 (m, 2H). l- r5-( 3- Acetvl- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre benzylamid ( Forbindelse 224) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,84 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,26 - 8,13 (m, 1H), 8,10 - 7,99 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 6H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,54 (dd, J = 7,1, 3,4 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 7,2, 3,4 Hz, 2H). l- r5-( 3- Acetyl- fenyl)- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolon, 5- alpyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- sulfamovl- etvl) amid ( Forbindelse 225) 1H NMR (600 MHz, DMSO) 5 8,52 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J = 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,50 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 2H). l- r5-( 3- Acetvl- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvl- etvl) amid ( Forbindelse 226)
1H NMR (600 MHz, DMSO-SPE) 5 8,53 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 12,9, 6,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 1,39 (dd, J = 7,3, 3,5 Hz, 2H).
Eksempel 31
l- r5-( 3- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- hvdroksv- etvl) amid ( Forbindelse 228)
Forbindelse 201
(0,03g, 0,07 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (3 mL). LiOH (0,09g, 0,21 mmol) i H20 (0,5 mL) ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved RT over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og H20 ble tilsatt. Den vandige fasen ble surgjort med 4N HCI til pH 1. Den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x2) og DCM (x 2). De kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert in vacuo. Dette ga tittelforbindelsen.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 - 8,08 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 10,0, 5,4 Hz, 2H), 1,85 (dd, J = 7,5, 3,5 Hz, 2H), 1,68 (dd, J = 7,4, 3,6 Hz, 2H).
Generell prosedyre 5
[l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropyl]-metanol (0,1 g, 0,29 mmol) ble oppløst i CH3CN (2 mL). Et3N (0,29g, 2,9 mmol) ble tilsatt og isocyanat (3,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved 65 °C over natten. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC/MS.
Generell prosedyre 6
Forbindelse 308 ble ([l-(5-Jod-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropyl]-metanol )(0,8 g, 0,23 mmol) oppløst i CH3CN. 1,1-Karbonyl-diimidazol (0,19g, 1,2 mmol) ble tilsatt og blanding ble rørt ved rt i 15 min. Aminet (2,3 mmol) ble tilsatt og suspensjonen ble varmet i mikrobølgeovnen ved 100 °C i 10 min. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC/MS.
Generell prosedyre 7 ( Suzuki- koblinq av iod- derivater)
Dioksan og H20 ble avgasset. Under en argon-atmosfære ble jodidet (0,017g, 0,04 mmol) og borsyre- eller borsyre-pinakolesteren (0,12 mmol) oppløst i 1,4-dioksan (0,3 mL). Pd2(dba)3(ca. 0,4mg, 0,0004 mmol) og PCy3(ca. 0,2mg, 0,0008 mmol) ble tilsatt. K3P04(0,03g, 0,14 mmol) i H20 (0,14 mL) ble tilsatt. Suspensjonen ble varmet i mikrobølgeovnen ved 120 °C i 10 min, etter hvilket den ble filtrert og renset ved preparativ HPLC/MS.
Eksempel 32:
Forbindelser 229, 230, 232, 233, 235-237, 239-241 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 5 etterfulgt av Generell prosedyre 7.
Eksempel 33:
Forbindelser 231, 234, 238, 242-247 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 6 etterfulgt av Generell prosedyre 7. Sykloheksyl- karbaminsyre l- r5-( 5- cvano- pyridin- 3- yl)- 8- metoksv-ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- yll- svklopropylmetylester ( Forbindelse 229) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,30 - 3,10 (bs, 1H), 1,72 - 1,43 (m, 5H), 1,31 - 0,89 (m, 9H). Propyl- karbaminsyre l- r8- metoksy- 5-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- svklopropylmetylester ( Forbindelse 230) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,20 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 2H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 1,39 - 1,21 (m, 4H), 1,12 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Dimetvl- karbaminsvre l- r5-( 4- cyano- 3- metoksv- fenyl)- 8- metoksy-ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll- svklopropylmetvlester ( Forbindelse 231) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,73 (bs, 6H), 1,28 (dd, J = 6,7, 4,1 Hz, 2H), 1,15 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 2H). Isopropyl- karbaminsyre l- r5-( 5- cvano- pvridin- 3- vl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolon, 5-alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 232) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,66 - 3,46 (m, 1H), 1,26 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 2H), 1,13 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Propyl- karbaminsyre l- r8- metoksy- 5-( l- okso- indan- 4- yl)- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 233) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,87 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,04 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 13,3, 6,6 Hz, 2H), 2,63 (dd, J = 6,7, 4,8 Hz, 2H), 1,40 - 1,24 (m, 2H), 1,21 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 2H), 1,08 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 2H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Pvrrolidin- l- karboksvlsvre l- r5-( 4- cvano- 3- metoksy- fenyl)- 8- metoksv-ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 234) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 1.68 (bs, 4H), 1,27 (dd, J = 7,1, 4,1 Hz, 2H), 1,15 (dd, J = 7,1, 4,1 Hz, 2H). Isopropyl- karbaminsyre l- r5-( 4- cvano- 3- metoksv- fenyl)- 8- metoksy-1. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- yll- svklopropylmetylester ( Forbindelse 235) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,03 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,60 - 3,44 (m, 1H), 1,27 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 2H), 1,14 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Propyl- karbaminsyre l- r5-( 5- cyano- pyridin- 3- yl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 236) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,88 (q, 7,4 Hz, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 4H), 1,13 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Propvl- karbaminsvre l- r5-( 4- cyano- 3- metoksv- fenyl)- 8- metoksy-ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll- svklopropylmetvlester ( Forbindelse 237) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (bs, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,86 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,35 - 1,25 (m, 4H), 1,15 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Pvrrolidin- l- karboksvlsvre l- r8- metoksv- 5-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolon. 5-alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 238) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,20 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,25 - 3,07 (m, 6H), 2,72 (dd, J = 6,6, 5,0 Hz, 2H), 1,70 (bs, 4H), 1,30 - 122 (m, 2H), 1,18 - 1-13 (m, 2H). Isopropyl- karbaminsyre l- r8- metoksy- 5-( l- okso- indan- 5- yl)- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- svklopropylmetylester ( Forbindelse 239) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,19 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,64 - 3,48 (m, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 2H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 1,26 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 2H), 1,12 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H). Sykloheksyl- karbaminsyre l- r8- metoksy- 5-( l- okso- indan- 4- yl)- ri, 2, 41triazolori, 5-alpyridin- 2- yll- svklopropylmetylester ( Forbindelse 240) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,87 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,02 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 3,23 - 3,06 (m, 1H), 3,05 - 2,92 (m, 2H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 1,80 - 1,40 (m, 5H), 1,29 - 0,93 (m, 9H). Svkloheksvl- karbaminsvre l- r5-( 4- cvano- 3- metoksv- fenyl)- 8- metoksy-1. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- yll- svklopropylmetylester ( Forbindelse 241) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,25 - 3-10 (m, 1H), 1,70 - 1-45 (m, 5H), 1,32 - 0,89 (m, 9H). Pvrrolidin- l- karboksvlsvre l- r5-( 5- cvano- pyridin- 3- yl)- 8- metoksv-ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 242) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,30 - 3,10 (m, 4H), 1,72 (bs, 4H), 1,31 - 1,24 (m, 2H), 1,19 - 1,14 (m, 2H). Dimetvl- karbaminsvre l- r8- metoksy- 5-( l- okso- indan- 5- yl)- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 243) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,22 - 3,12 (m, 2H), 2,84 - 2,65 (m, 8H), 1,27 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 2H), 1,14 (dd, J = 6,9, 4,3 Hz, 2H). Dimetyl- karbaminsyre l- r5-( 5- cyano- pvridin- 3- yl)- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolon, 5-alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 244) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,90 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 1,28 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 2H), 1,16 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 2H). Dietvl- karbaminsvre l- r5-( 4- cvano- 3- metoksv- fenyl)- 8- metoksy- 1. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 245) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 0,88 (2s, 6H). Dietvl- karbaminsvre l- r8- metoksv- 5-( l- okso- indan- 4- yl)- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 246) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 3,00 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). Dietvl- karbaminsvre l- r5-( 5- cyano- pyridin- 3- yl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5-alpyridin- 2- yll- svklopropylmetylester ( Forbindelse 247) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 1,28 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 2H), 1,20 - 1,10 (m, 2H), 0,96 (m, 6H). Eksempel 34 5- r2-( l- Hvdroksvmetvl- svklopropvl)- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 5- vll-nikotinonitril ( Forbindelse 248)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge generell prosedyre 7 med utgangspunkt i forbindelse 308.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,92 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,12 (dd, J = 6,3, 3,8 Hz, 2H), 1,04 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 2H).
Fremstilling 11
8- Brom- 2- svklopropvl- 5- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin ( Forbindelse 311)
Under en argon-atmosfære ble 2-amino-6-hydroksy-pyridin (19,6 g, 178 mmol) suspendert i eddiksyre (100 %, 390 mL). Br2(9,2 mL, 178 mmol) ble tilsatt ved 20 °C i løpet av 5 min. Den grønne suspensjonen ble rørt ved rt i 20 min. Blandingen ble helt over H20 (400 mL) og filtrert. Filtratet ble blandet med mettet NaCI(aq)-løsning (200 mL) og ekstrahert med EtOAc (10 x 400 mL). De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert for å gi 6-Amino-5-brom-pyridin-2-ol som et gult fast stoff (23 g).
Under en argon-atmosfære ble 6-amino-5-brom-pyridin-2-ol (23g, 122 mmol) opp-løst i DMF (300 mL). K2C03(50,6g, 366 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetningen av metyljodid (11,4 mL, 183 mmol). Blandingen ble rørt i 4 t mens temperaturen ble holdt ved 20 - 25 °C. Suspensjonen ble helt over H20 (1 L) og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (x 2). De kombinerte organiske fasene vasket med H20 (0,5 L) og mettet NaCI(aq)-løsning (200 mL), tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi, eluent toluen : heptan 2 : 1 -> 100 : 0 etterfulgt av toluen : EtOAc 95 : 5 for å gi 3-brom-6-metoksy-pyridin-2-ylamine som et fast stoff (3g).
Etyl O-mesitylsulfonylacetohydroksamat (0,88gg, 3,0 mmol, 97 % ren) og dioksan (0,56 mL) ble blandet under Argon. Suspensjonen ble avkjølt på is og behandlet med 70 % HCI04(0,34 mL). Røring ble opprettholdt i 10 min. etter hvilket isavkjølt vann (4 mL) ble tilsatt og rørt grundig. Det hvite bunnfallet ble filtrert og vasket med ytterligere isavkjølt vann (2x3 mL). Det utfelte stoffet ble igjen oppløst i DCM (5 mL) og tørket med Na2S04. Etter filtrering ble DCM-løsningen anvendt direkte i det neste trinnet. Under en argon-atmosfære ble løsningen sakte (3 min) tilsatt til en kald (0 °C) løsning av 3-brom-6-metoksy-pyridin-2-ylamin (0,51g, 2,5 mmol) i DCM (3,9 mL). Den gule suspensjonen ble rørt ved rt i 2 t og deretter behandlet med tert-butylmetyleter (5 mL). Det utfelte stoffet dannet ble filtrert og vasket med DCM:tert-butylmetyleter (1:1) for å tilveiebringe 0,62 g med et hvit fast stoff (2,4,6-Trimetyl-benzensulfonat l,2-diamino-3-brom-6-metoksy-pyridinium).
0,82g (2,0 mmol) av produktet over ble oppløst i dioksan (7,5 mL), under argon, og behandlet med syklopropankarboksaldehyd (0,29 mL, 4,0 mmol) og varmet til 90 °C i 2 timer og 15 min. Den røde løsningen ble avkjølt til rt og behandlet med IN KOH i MeOH (2,0 mL) og latt stå ved rt i 18 timer. Løsemiddelet ble fordampet in vacuo og en NaCI-løsning ble tilsatt til produktet. Produktet ble ekstrahert med DCM (x 3) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM: EtOAc 96 : 4 -> 90 : 10 som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysgult fast stoff (0,3g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 1,25 - 1,18 (m, 2H), 1,12 - 1,04 (m, 2H).
Eksempel 35
4-( 2- Svklopropvl- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 8- vn- 2- metoksv-benzonitril ( Forbindelse 249)
I en skrukork-ampulle ble forbindelse 311 (8-Brom-2-syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin) (0,025g, 0,093 mmol) oppløst i DME (0,6 mL) og 1 M K2C03(0,2 mL) under argon. 4-CN-3-metoksyfenylborsyre (0,033g, 0,19 mmol) og Pd(PPh3)4(0,005g, 0,005 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble ristet ved 80 °C i 5 t etter hvilket mettet NaCI(aq)-løsning ble tilsatt, og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (x 3). De kombinerte organiske fasene ble tørket, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi, eluent DCM : EtOAc 9 : 1. Dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,21 (tt, J = 8,0, 5.0 Hz, 1H), 1,13 - 0,97 (m, 4H).
Eksempel 36
4-( 2- Svklopropvl- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 8- vl)- 2- metvl- benzonitril
( Forbindelse 250)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelse 249.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,22 - 8,12 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,21 (tt, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 1,13 - 0,94 (m, 4H).
Eksempel 37
3-( 2- Svklopropvl- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpvridin- 8- vn- benzonitril ( Forbindelse 251)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelse 249.
Eksempel 38
5-( 2- Syklopropvl- 5- metoksy- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 8- yl)- indan- l- en ( Forbindelse 252)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelse 249.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,29 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,24 - 3,10 (m, 2H), 2,74 - 2,64 (m, 2H), 2,21 (tt, J = 8,0, 5,1 Hz, 1H), 1,05 - 0,98 (m, 3H).
Eksempel 39
4-( 2- Svklopropvl- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 8- vn- indan- l- en ( Forbindelse 253)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelse 249.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,83 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,15 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,04 - 0,88 (m, 4H).
Fremstilling 12
l-( 8- Brom- 5- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 2- yl)-syklopropankarboksvlsyre- etylester ( Forbindelse 312)
l.Og (2,6 mmol) med råprodukt 2,4,6-Trimetyl-benzensulfonat l,2-diamino-3-brom-6-metoksy-pyridinium (se fremstilling av forbindelse 311) ble oppløst i dioksan (8,5 mL), under argon, og behandlet med 1-formyl-syklopropankarboksylsyre-etylester (0,56g, 3,9 mmol) og varmet til 90 °C i 22 timer. Den brune løsningen ble avkjølt til rt og behandlet med IN KOH i MeOH (2,6 mL) og latt stå ved rt i 6 timer. Løsemiddelet ble fordampet in vacuo og en NaCI-løsning ble tilsatt til produktet såvel som aq. NaHC03. Produktet ble ekstrahert med DCM (x 3) og de kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert in vacuo. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika ved å bruke DCM: EtOAc 96 : 4 -> 85 : 15 som eluent. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst fast stoff (0,22g).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 7,5, 4,3 Hz, 2H), 1,58 (dd, J = 7,1, 3,9 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Fremstilling 13
l-( 8- Brom- 5- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 2- vn- svklopropankarboksvlsvre
( Forbindelse 313)
l-(8-Brom-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre-etylester (0,22g, 0,64mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (15 mL). LiOH (0,085g, 1,9 mmol) i H20 (3 mL) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved RT over natten. Løsemiddelet ble fordampet. H20 (50 mL) ble tilsatt og den vandige fasen ble justert til pH 1 med 2 N HCI. Den vandige fasen ble ekstrahert (x 3) med EtOH/DCM 1/10. De kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet NaCI(aq)-løsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,54 (dd, J = 7,2, 4,1 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 7,2, 4,1 Hz, 2H).
Fremstilling 14
4-( 4. 4. 5. 5- Tetrametvl- n. 3. 21dioksaborolan- 2- vl)- indan- l- en Forbindelse ( 314)
4- Brom-indan-l-en (1,0 g, 4,9 mmol) ble oppløst i 1,4 dioksan (40 mL) og blandingen ble boblet gjennom med argon. Bis-(pinakolat)-diboran (l,3g, 5,1 mmol) og PdCI2(dppf)2<*>CH2Cl2(0,16g, 0,19 mmol) ble tilsatt etterfulgt av tilsetningen av KOAc (l,4g, 14,6 mmol). Blandingen ble rørt under en argon-atmosfære ved 80 °C i 3 t. Blandingen ble fortynnet med EtOAC og filtrert. Filtratet ble renset ved flash-kromatografi ved å bruke heptan:EtOAc som eluenten. Dette ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
Fremstilling 15
5- ( 4. 4. 5. 5- Tetrametyl- ri. 3. 21dioksaborolan- 2- ylHndan- l- en ( Forbindelse 315)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Fremstilling 14 ved å bruke 5-Brom-indan-l-en som utgangsstoffet.
Fremstilling 16
5-( 4. 4. 5. 5- Tetrametvl- ri. 3. 21dioksaborolan- 2- yl)- 3H- isobenzofuran- l- en ( Forbindelse 316)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Fremstilling 14 ved å bruke 5-Brom-3H-isobenzofuran-l-en som utgangsstoffet.
Eksempel 40:
Forbindelser 254 - 256, 258-259, 261 og 264-267 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 3 ved å bruke forbindelse 313 (l-(8-Brom-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre) som utgangsstoff.
Eksempel 41:
Forbindelser 257 og 268 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 2 ved å bruke forbindelse 313 (l-(8-Brom-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl)-syklopropankarboksylsyre) som utgangsstoff. l- r8-( 4- Cvano- 3- metoksv- fenvn- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 254) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,00 - 3,87 (m, 1H), 1,60 - 1,51 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). l- r5- Metoksy- 8-( l- okso- 1. 3- dihydro- isobenzofuran- 5- yl)- ri. 2. 41triazolon. 5-alpyridin- 2- vll- syklopropankarboksylsyre isopropylamid ( Forbindelse 255) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,96 (dq, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,57 (dd, J = 6,8, 3,5 Hz, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). l- r5- Metoksv- 8-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 256) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,98 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 3,25 - 3,13 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,58 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 1,46 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). l- r5- Hydroksy- 8-( l- okso- indan- 4- yl)- ri. 2. 41triazolon. 5- a1pyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 257) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,27 - 8,94 (m, 1H), 7,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). l- r5- Metoksv- 8-( l- okso- indan- 4- vl)- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvl- etvnamid ( Forbindelse 258) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H). l- r8-( 5- Cvano- pvridin- 3- vn- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonyl- etvl) amid ( Forbindelse 259) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,99 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 12,5, 6,5 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 2H), 3,03 - 2,98 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 6,9, 3,7 Hz, 2H), 1,42 (dd, J = 6,9, 3,7 Hz, 2H). l- r5- Metoksv- 8-( l- okso- indan- 5- vl)- ri, 2, 41triazolon, 5- alpvridin- 2- vll-syklopropankarboksylsyre isobutylamid ( Forbindelse 261) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 3,09 - 2,95 (m,2H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 1,85 - 1,69 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 0,89 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). l- r8-( 4- Cvano- 3- metoksv- fenvn- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonyl- etvl) amid ( Forbindelse 264) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,55 - 8,48 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,58 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 7,0, 3,7 Hz, 2H). l- r5- Metoksv- 8-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvl- etvl) amid ( Forbindelse 265) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,59 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 - 3,26 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 1,56 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H), 1,43 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H). l- r5- Metoksv- 8-( l- okso- 1. 3- dihvdro- isobenzofuran- 5- vl)- ri. 2. 41triazolon. 5-alPvridin- 2- vll- svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonyl- etvl) amid ( Forbindelse 266) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,64 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,60 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,3 (m. 2H), 3,00 (s, 3H), 1,56 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H). l- r5- Metoksv- 8-( l- okso- l, 3- dihvdro- isobenzofuran- 5- vl)- ri, 2, 41triazolon, 5-alpyridin- 2- yll- svklopropankarboksylsyre isobutvlamid ( Forbindelse 267) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 6,5, 5,9 Hz, 2H), 1,55 (dd, J = 6,9, 3,6 Hz, 2H), 1,46 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 0,87 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). l- r5- Hvdroksv- 8-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre isopropylamid ( Forbindelse 268)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,14 - 8,85 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,25 - 3,08 (m, 2H), 2,73 - 2,64 (m, 2H), 1,56 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 2H), 1,46 (dd, J = 6,8, 3,4 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Eksempel 42:
Forbindelser 269 - 270 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 3 l- r8- Metoksy- 5-( l- okso- l, 3- dihvdro- isobenzofuran- 5- yl)- ri, 2, 41triazolon, 5-alpyridin- 2- yll- svklopropankarboksylsyre ( 2- metansulfonvl- etvl) amid ( Forbindelse 269) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,52 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H), 1,39 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H). l- r8- Metoksv- 5-( l- okso- 1. 3- dihvdro- isobenzofuran- 5- vl)- ri. 2. 41triazolon. 5-alPvridin- 2- vll- svklopropankarboksvlsvre sykloheksylmetylamid ( Forbindelse 270)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,55 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,53- 0,81 (m, 15H).
Eksempel 43
Forbindelse 273 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 6 etterfulgt av Generell prosedyre 7.
Dimetyl- karbaminsyre l- r8- metoksv- 5-( l- okso- l, 3- dihydro- sobenzofuran
- 5- yl)- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 2- vn- syklopropylmetylester ( Forbindelse 273)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,04 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 2,75 (s, 6H), 1,27 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 2H), 1,14 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 2H).
Eksempel 44:
Sykloheksyl- karbaminsyre l- r8- metoksy- 5-( l- okso- l, 3- dihvdro- isobenzofuran- 5-vl)- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 2- vll- syklopropylmetylester ( Forbindelse 276)
Forbindelse 276 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 5 etterfulgt av Generell prosedyre 7.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,33 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 1,54 (m, 5H), 1,33 - 0,87 (m, 9H).
Eksempel 45
4- r2-( l- Hydroksymetyl- syklopropyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 5- yll-2- metoksy- benzonitril ( Forbindelse 277)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 7 med utgangspunkt fra forbindelse 308.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8.1, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 1,17 - 1,09 (m, 2H), 1,04 (dd, J = 6.2, 3,8 Hz, 2H).
Eksempel 46
4- r2-( l- Isobutoksvmetvl- svklopropyl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 5-vll- 2- metoksv- benzonitril ( Forbindelse 278)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 48 for fremstillingen av forbindelse 283 ved å bruke forbindelse 277 som utgangsstoffet.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,85 (s, 2H), 3,19 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,72 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Eksempel 47:
Forbindelser 279 - 282 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 4 ved å bruke forbindelse 191 som utgangsstoff. l- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre isobutvlamid ( Forbindelse 279) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,4 (m, 1H) 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 6,7, 5,9 Hz, 2H), 1,80 - 1,62 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 6,9, 3,5 Hz, 2H), 1,41 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 0,82 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). l- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolori. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- metansulfonvlamino- etvl) amid ( Forbindelse 280) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,4 (m, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,06 - 7,87 (m, 1H), 7,77 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,09 - 2,94 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,51 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 2H), 1,37 (dd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H). l- r5-( 3- Cvano- fenvn- 8- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre svklopropylamid ( Forbindelse 281) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,40 (m, 2H), 8,30 - 8,23 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,72 (tq, J = 7,8, 4,0 Hz, 4H), 1,57 - 1,46 (m, 7H), 1,39 (dd, J = 7,0, 3,6 Hz, 8H), 1,37 (s, 2H), 0,70 - 0,58 (m, 7H), 0,42 (dt, J = 7,0, 4,6 Hz, 7H). l- r5-( 3- Cvano- fenvl)- 8- metoksv- ri, 2, 41triazolori, 5- alpvridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre sykloheksylmetylamid ( Forbindelse 282)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,61 (m, 5H), 1,54 - 1,48 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 3H), 1,10 (m, 3H), 0,84 (m, 2H).
Eksempel 48:
5- r2-( l- Isobutoksymetyl- syklopropyl)- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolori, 5- alpyridin- 5-yll- nikotinonitril ( Forbindelse 283)
Forbindelse 248 (0,02g, 0,06 mmol) ble oppløst i DCM (2 mL). TEA (0,035 mL, 0,25 mmol) og metansulfonylklorid (0,007 mL, 0,09 mmol) ble tilsatt og rørt under argon i 30 min. Reaksjonsblandingen ble vasket med H20 og den organiske fasen ble filtrert gjennom en faseseparasjonskassett (kromabond PTS). Løsemiddelet ble konsentrert og råproduktet ble suspendert i iso-butanol (6 mL) under en argon-atmosfære. DIPEA (0,05 mL, 0,31 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 60 °C i 18 t. Isobutanol ble fordampet og råproduktet ble renset ved preparativ HPLC/MS for å gi tittelforbindelsen.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,43 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 2H), 0,86 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
Eksempel 49
5-( 2- Svklopropvl- 5- metoksv- ri. 2. 41triazolon. 5- alpvridin- 8- vl)- nikotinonitril ( forbindelse 284)
Forbindelsen ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelse 249.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,04 - 8,91 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 2,22 (tt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 1,17 - 0,99 (m, 4H).
Eksempel 50:
Forbindelser 285 og 286 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 4 ved å bruke forbindelse 192 som utgangsstoff. l- r5-( 4- Cyano- fenyl)- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolon. 5- alpyridin- 2- yll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- dimetvlsulfamoyl- etvl) amid ( Forbindelse 285) 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 2H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 12,3, 6,0 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), 1,82 (dd, J = 7,3, 3,6 Hz, 2H), 1,67 (dd, J = 7,4, 3,6 Hz, 2H). l- r5-( 4- Cyano- fenvl)- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolon, 5- alpyridin- 2- vll-syklopropankarboksylsyre r2-( metansulfonvl- metyl- amino)- etyl" l- amid ( Forbindelse 286)
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 2H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,57 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 7,4, 3,6 Hz, 2H), 1,68 - 1,61 (m, 2H).
Eksempel 51
Forbindelser 287 - 289 ble fremstilt ifølge Generell prosedyre 2.
l- r5-( 4- Cyano- 3- metoksy- fenyn- 8- metoksy- ri. 2. 41triazolori. 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre ( 2- dimetvlsulfamoyl- etvl) amid ( Forbindelse 287)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,43 (s, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 15,3, 9,4 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,52 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 3,4 Hz, 2H). l- r5-( 5- Cyano- pvridin- 3- yl)- 8- metoksy- ri, 2, 41triazolon, 5- alpyridin- 2- vn-svklopropankarboksvlsvre ( 2- dimetvlsulfamoyl- etvnamid ( Forbindelse 288) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). l- r8- Metoksv- 5-( l- okso- indan- 5- vl)- ri. 2. 41triazolon. 5- alPvridin- 2- vll-svklopropankarboksvlsvre ( 2- dimetvlsulfamovl- etvl) amid ( Forbindelse 289)
1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,56 - 3,45 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,79 - 2,67 (m, 8H), 1,57 - 1,48 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Eksempel 52
PDE4 assav
Humant rekombinant PDE4 (Genbank tiltredelsesnr. NM_006203) ble inkubert i 1 time med testforbindelsen ved konsentrasjoner opp til 10 uM, med cAMP (1x10-5M), og med en lav mengde (0,021 MBq) av radioaktivt merket cAMP. Ved slutten av inkuberingen, ble spaltingen av substratet evaluert ved bindingen av AMP-produktet til SPA-kuler, som genererer kjemoluminescens når bundet til det radioaktive sporstoffet. AMP-produktet inhiberte bindingen av det radioaktive sporstoffet til kulene, og det luminescerende signalet ble utkonkurert.
Resultatene ble beregnet som de molare konsentrasjonene resulterende i 50 % inhibering av substratspaltingen sammenlignet med kontrollprøver, og er uttrykt som et intervallområde for IC50(M).
Eksempel 53
Et PDE4-assay som beskrevet i eksempel 52 over ble utført. Resultatene ble beregnet som de molare konsentrasjonene resulterende i 50 % inhibering av substratspaltingen sammenlignet med kontrollprøver, og er uttrykt som et intervallområde for IC50(M).

Claims (37)

1. En forbindelse med generell formel I,
hvori Ri er halogen, hydroksy, cyano eller tiocyano, eller Rt er alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkyltio, -S(0)alkyl, -S(0)2alkyl, sykloalkyl, sykloalkoksy, heterosykloalkyl, heterosykloalkenyl, aryl, heteroaryl, amino, -C(0)alkyl, -C(0)Oalkyl, OC(0)alkyl, -NHC(0)alkyl, -N(alkyl)C(0)alkyl, -C(0)NH-(alkyl), -C(0)N-(alkyl)(alkyl), sulfamoyl, sulfinamoyl, -NHS(0)2alkyl eller -N(alkyl)S(0)2alkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R3; R2er hydrogen, cyano eller halogen, eller R2er alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkylsykloalkyl, a I kyl heterosykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoksy, sykloalkyloksy, alkyltio, sykloalkyltio, -S(0)alkyl, -S(0)2-alkyl, sulfamoyl, sulfinamoyl, -C(0)OR3, -C(0)R3, -NR5R6, -alkyl(NR5R6), -sykloalkyl(NR5R6), - sykloalkylalkyl(NR5R6), -alkylsykloalkyl(NR5R6), -C(0)NR7R8, -alkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8), eller -alkylsykloalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4; R3er hydrogen, halogen, aryl, heteroaryl, hydroksy, alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, alkoksy, okso, cyano, amino, aminoalkyl, alkylamino eller dialkylamino; Pm er hydrogen, halogen, hydroksy, okso, cyano, karboksy, eller trihalometyl, eller Pm er NRsRe, -C(0)NR7R8, -C(0)R7, -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, - OC(0)R3, NC(0)R7, -OR7, -NC(0)OR3, -NS02R7, -SOzNR^, eller -S02R7R8, alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoksy, sykloalkyloksy, alkyltio, sykloalkyltio, sulfamoyl, sulfinamoyl, alkylamino eller sykloalkylamino, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R9; R5og R6representerer hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, -C(0)alkyl, -C(0)Oalkyl, -C(0)sykloalkyl, -C(0)N-alkyl, karboksyalkyl, -C(0)alkyl-C(0)OH, -C(0)alkyl-C(0)N-alkyl, -C(0)N-aryl, -S(0)2alkyl, -S(0)alkyl, -S(0)2aryl, -S(0)2N-alkyl, -S(0)aryl, aryl, heteroaryl alkylaryl eller alkylheteroaryl, hver av som er valgfritt substituert med hydroksy eller en eller flere halogener, eller R5og R6danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper; R7og Ra representerer hver uavhengig hydrogen, alkyl, sykloalkyl, alkenyl, heteroaryl, heterosykloalkyl, karboksyalkyl, karbamoylalkyl, alkyloksyalkyl, alkenyloksyalkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, eller alkylheteroaryl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, okso, cyano, alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkoksy, aryl, heteroaryl, heterosykloalkyl, -S(0)2-alkyl, -S(0)2-NRnRi2, - NC(0)-alkyl, -C(0)N-alkyl, -NC(0)0-alkyl, -OC(0)N-alkyl, -NC(0)NRuRi2, - NRnS02-alkyl, -S(0)-alkyl, eller R7og R8danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper; R9er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, karboksy eller trihalometyl; X og Y er henholdsvis enten C og N eller N og C; A er aryl, sykloalkyl, sykloalkenyl, heteroaryl, heterosykloalkyl eller heterosykloalkenyl, hver er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ri0; Rio er hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, eller okso, eller Ri0er alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkoksy, sykloalkyloksy, alkyltio, sykloalkyltio, -S(0)alkyl, -S(0)2-alkyl, sulfamoyl, sulfinamoyl, -C(0)OR3, -C(0)R3, -NR5R6, -alkyl(NR5R6), -sykloalkyl(NR5R6), -sykloalkylalkyl(NR5R6), -alkylsykloalkyl(NR5R6), -C(0)NR7R8, -alkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8) eller -alkylsykloalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4; Rnog R12representerer hver uavhengig hydrogen eller alkyl; og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider eller solvater derav.
2. En forbindelse ifølge krav 1, hvori R2er hydrogen, cyano, halogen, eller R2er alkyl, sykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, alkylsykloalkyl, alkylheterosykloalkyl, sykloalkylalkyl, sykloalkylalkenyl, sykloalkylalkynyl, sykloalkenylalkyl, sykloalkenylalkenyl, sykloalkenylalkynyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, heterosykloalkenyl, heterosykloalkenylalkyl, heterosykloalkenylalkenyl, heterosykloalkenylalkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, -C(0)OR3, -C(0)R3, -alkyl(NR5R6), -sykloalkyl(NR5R6), -sykloalkylalkyl(NR5R6), -alkylsykloalkyl(NR5R6), -C(0)NR7R8, -alkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkyl(C(0)NR7R8), -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8), -alkylsykloalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4, hvori R4er som definert i krav 1.
3. En forbindelse ifølge krav 1, hvori A er valgfritt substituert med Ri0, hvori Rio er forskjellig fra hydrogen.
4. En forbindelse ifølge krav 1, hvori A er valgfritt substituert aryl.
5. En forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori A er valgfritt substituert fenyl eller valgfritt substituert indanyl.
6. En forbindelse ifølge krav 5, hvori Ri0er cyano, halogen, alkyl, aryl, heteroaryl, sulfamoyl, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR5R6, hvori R3, R5og R6er som indikert i krav 1.
7. En forbindelse ifølge krav 1, hvori A er valgfritt substituert heteroaryl.
8. En forbindelse ifølge krav 7, hvori A er valgfritt substituert pyridyl, valgfritt substituert benzofuranyl, valgfritt substituert 3H-isobenzofuran-l-på-yl eller valgfritt substituert 2,3-dihydro-isoindol-l-på-yl.
9. En forbindelse ifølge krav 1, hvori A er valgfritt substituert heterosykloalkyl eller valgfritt substituert heterosykloalkenyl.
10. En forbindelse ifølge krav 9, hvori A er valgfritt substituert piperidinyl eller valgfritt substituert pyridazinyl.
11. En forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 4, 5, 7, 8, 9, eller 10, hvori Rio er hydrogen, cyano, halogen, okso, alkyl, alkoksy, sykloalkyloksy, -S(0)alkyl, - S(0)2-alkyl, -C(0)R3, -C(0)OR3, -C(0)NR7R8, hvori R3, R7og Ro er som indikert i krav 1.
12. En forbindelse ifølge krav 11, hvori Ri0er cyano, halogen, okso, alkyl, alkoksy, eller -C(0)R3, hvori R3er som indikert i krav 1.
13. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori Ri er halogen, hydroksy eller tiocyano, eller Ri er alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, alkyltio, -S(0)alkyl, -S(0)2alkyl, sykloalkyl, sykloalkoksy, heterosykloalkyl, heterosykloalkenyl, aryl, heteroaryl, -C(0)alkyl, -C(0)Oalkyl, -NHC(0)alkyl, -N(alkyl)C(0)alkyl, -C(0)NH-(alkyl), -C(0)N-(alkyl)(alkyl), sulfamoyl, sulfinamoyl, -NHS(0)2alkyl eller -N(alkyl)S(0)2alkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R3, hvori R3er som definert i krav 1.
14. En forbindelse ifølge krav 13, hvori Ri er Ci-6alkoksy, sånn som metoksy, mono-, di- eller trifluormetoksy, halogen, eller hydroksy.
15. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, med generell formel Ia
hvori Ri, R2og A er som definert i krav 1.
16. En forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1-14, med generell formel Ib
hvori Ri, R2og A er som definert i krav 1.
17. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R2er alkyl, sykloalkyl, heteroaryl, alkylsykloalkyl, alkylheterosykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, heterosykloalkylalkyl, -sykloalkyl(C(0)NR7R8), eller -sykloalkylalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4; hvori R4er som definert i krav 1.
18. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R2er alkyl, sykloalkyl, alkylsykloalkyl, eller sykloalkyl(C(0)NR7R8), hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R4, hvori R4er som definert i krav 1.
19. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R2er valgfritt substituert Ci-6alkyl eller valgfritt substituert C3.6sykloalkyl.
20. En forbindelse ifølge krav 19, hvori R2er valgfritt substituert syklopropyl.
21. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R3er halogen, alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, eller okso.
22. En forbindelse ifølge krav 21, hvori R3er alkyl eller heterosykloalkyl.
23. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R4er halogen, hydroksy, eller cyano, eller R4er NR5R6, -C(0)NR7R8, -COOR7, - NR5C(0)NR7R8, -OC(0)NR7R8, -OC(0)R3, -NC(0)R7, -OR7, -NC(0)OR3, -NS02R7, - S02NR7R8, -S02R7R8, alkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosykloalkyl, eller heterosykloalkylalkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R9; hvori R3, R5, R6, R7, R8, og R9er som definert i hvilket som helst av de forutgående krav.
24. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R4er hydroksy eller cyano, eller R4er -C(0)NR7R8, -COOR7, -NR5C(0)NR7R8, - OC(0)NR7R8, -NC(0)R7, -OR7, -NC(0)OR3, alkyl, som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra R9; hvori R9er hydrogen, halogen, eller hydroksyl, og hvori R3, R7og R8er som definert i hvilket som helst av de forutgående krav.
25. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R5og Re hver representerer uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, sykloalkyl, eller heterosykloalkyl, eller R5og R6danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper.
26. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R7og Rs hver representerer uavhengig hydrogen, alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, eller alkenyloksyalkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, okso, cyano, alkyl, sykloalkyl, alkoksy, aryl, heteroaryl, heterosykloalkyl, -S(0)2-alkyl, -S(0)2-NRnRi2, - NC(0)-alkyl, -C(0)N-alkyl, -NC(0)0-alkyl, -OC(0)N-alkyl, -NRuS02-alkyl, -S(O)-alkyl, eller R7og R8danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper; hvori Ru og Ri2are hydrogen eller Ci-4alkyl.
27. En forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvori R7og Rs hver representerer uavhengig hydrogen, alkyl, sykloalkyl, alkenyloksyalkyl, hver av som er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, okso, cyano, alkyl, sykloalkyl, alkoksy, aryl, heteroaryl, -S(0)2-alkyl, -S(0)2-NRiiRi2, -NC(0)-alkyl, -NRnS02-alkyl, eller R7og R8danner, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er knyttet, en heterosykloalkylring, hvori nevnte ring er valgfritt substituert med en eller flere alkyl-grupper; hvori Rnog Ri2are hydrogen eller C1.4alkyl.
28. En forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1-27 valgt fra gruppen bestående av: 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(3-acetyl-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-fenyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(4-metoksy-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-tiofen-2-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, N-[3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-acetamid, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(3-trifluormetoksy-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-(3-metoksy-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
1- [5-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-tiofen-2-yl]-etanon,
2- Syklopropyl-8-metoksy-5-pyrimidin-5-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-5-(3-metansulfonyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, N-[3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-metanesulfonamid, 3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N-metyl-benzamid,
2- Syklopropyl-8-metoksy-5-(4-acetyl-fenyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, N-[4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-acetamid,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre metylester, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-pyridin-3-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre metylester, 2-Syklopropyl-5-(4-metansulfonyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-5-(2-fluor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-[4-(2-metoksy-etoksy)-fenyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzamid
5- (3-Butoksy-fenyl)-2-syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-5-(3-fluor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-pyridin-4-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-5-(2,4-diklor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, N-[4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzyl]-acetamid, N-[4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzyl]-metanesulfonamid,
2- Syklopropyl-5-(4-fluor-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzonitril,
3- [4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-propansyre metylester,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N-(2-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid, 3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzonitril, 3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre, [3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-metanol, 3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N,N-dimetyl-benzamid,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzamid,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-benzosyre, 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N,N-dimetyl-benzamid, 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-N-metyl-benzamid, 2-Syklopropyl-8-metoksy-5-piperidin-l-yl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin, l-[3-(2-Syklopropyl-8-hydroksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-fenyl]-etanon, 2- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-isonikotinonitril, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre etylester, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyreamid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid,
3- [2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-benzonitril, Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Isopropyl-karbaminsyre l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, 3-[2-(l-Benzyloksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-benzonitril, N-{l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetyl}-isobutyramid, {l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetyl}-karbaminsyre syklopentylester, Pyrrolidin-l-karboksylsyre {l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetyl}-amid, 6-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-metyl-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-en, 5-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-nikotinonitril, 5-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-indan-l-en, 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2-metyl-benzonitril, 4-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-indan-l-en,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-fluor-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2-fluor-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2-metoksy-benzonitril,
5- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3H-isobenzofuran-1-en, 3-(2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-hydroksymetyl-benzonitril,
3- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-5-metoksy-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-3H-isobenzofuran-1-en,
5- (2-Syklopropyl-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl)-2,3-dihydro-isoindol-l-en, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyreetylester, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyreetylester, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre etylester, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (pyridin-3-ylmetyl)amid, 3-{8-Metoksy-2-[l-(morfolin-4-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo-[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-sulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, 3-{8-Metoksy-2-[l-(pyrrolidin-l-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, 2-Metyl-akrylsyre 2-({l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarbonyl}-amino) etylester, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metoksy-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (pyridin-3-ylmetyl)amid, 4-{8-Metoksy-2-[l-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, 4-{8-Metoksy-2-[l-(morfolin-4-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-benzonitril, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-sulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre metylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre etylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre propylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre syklopropylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre cyanometylamid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-acetylamino-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonylamino-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (3-morfolin-4-yl-3-okso-propyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre [2-(metansulfonyl-metyl-amino)-etyl]amid, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (pyridin-3-ylmetyl)amid, l-(3-{8-Metoksy-2-[l-(4-metyl-piperazin-l-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-fenyl)-etanon, l-(3-{8-Metoksy-2-[l-(morfolin-4-karbonyl)-syklopropyl]-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl}-fenyl)-etanon, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre benzylamid, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-sulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(3-Acetyl-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, 2-Metyl-akrylsyre 2-({l-[5-(3-cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarbonyl}-amino)etylester, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-hydroksy-etyl)amid, Sykloheksyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Propyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dimetyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Isopropyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Propyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Isopropyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Propyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Propyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Isopropyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Sykloheksyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Sykloheksyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Pyrrolidin-l-karboksylsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dimetyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dimetyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dietyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dietyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dietyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, 5-[2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-nikotinonitril, 4-(2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-2-metoksy-benzonitril,
4- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-2-metyl-benzonitril, 3- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-benzonitril,
5- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-indan-l-en, 4- (2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-indan-l-en, l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Hydroksy-8-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutylamid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[5-Metoksy-8-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutylamid, l-[5-Hydroksy-8-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isopropylamid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid,
1- [8-Metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, Dietyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-indan-4-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dimetyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran -5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dietyl-karbaminsyre l-[5-(5-cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Dietyl-karbaminsyre l-[5-(4-cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, Sykloheksyl-karbaminsyre l-[8-metoksy-5-(l-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropylmetylester, 4-[2-(l-Hydroksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-2- metoksy-benzonitril, 4-[2-(l-Isobutoksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-2-metoksy-benzonitril, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre isobutylamid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-metansulfonylamino-etyl)amid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre syklopropylamid, l-[5-(3-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre sykloheksylmetylamid, 5-[2-(l-Isobutoksymetyl-syklopropyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-5-yl]-nikotinonitril, 5-(2-Syklopropyl-5-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-8-yl)-nikotinonitril, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(4-Cyano-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre [2-(metansulfonyl-metyl-amino)-etyl]amid, l-[5-(4-Cyano-3-metoksy-fenyl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[5-(5-Cyano-pyridin-3-yl)-8-metoksy-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, l-[8-Metoksy-5-(l-okso-indan-5-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-yl]-syklopropankarboksylsyre (2-dimetylsulfamoyl-etyl)amid, og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider eller solvater derav.
29. En forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1-28 for anvendelse i terapi.
30. En forbindelse ifølge ethvert av krav 1-28 for anvendelse i behandlingen av dermale sykdommer eller tilstander eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser.
31. En forbindelse ifølge krav 30 for anvendelse i behandlingen av proliferative og inflammatorisk hud forstyrrelser, psoriasis, kreft, epidermal inflammasjon, alopeki, hud-atrofi, steroid indusert hud-atrofi, hud aldring, foto hud aldring, akne, dermatitt, atopisk dermatitt, seboreisk dermatitt, kontakt dermatitt, urtikaria, pruritt, og eksem.
32. En farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge ethvert av krav 1-28 sammen med en farmasøytisk akseptabel vehikel eller eksipient eller farmasøytisk akseptabel bærer(e).
33. En farmasøytisk sammensetning ifølge krav 32 videre omfattende en, eller flere, andre terapeutisk aktiv forbindelse(r).
34. Anvendelsen av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1-28 i fremstillingen av et medikament for profylaksen, behandlingen eller forbedringen av dermale sykdommer eller tilstander, eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser.
35. Anvendelsen ifølge krav 34, hvori den dermale sykdommen eller tilstanden er valgt fra gruppen bestående av proliferative og inflammatoriske hudforstyrrelser, psoriasis, kreft, epidermal inflammasjon, alopeki, hud-atrofi, steroid indusert hud-atrofi, hudaldring, foto-hudaldring, akne, dermatitt, atopisk dermatitt, seboreisk dermatitt, kontakt dermatitt, urtikaria, pruritt, og eksem.
36. En fremgangsmåte for å forhindre, behandle eller forbedre dermale sykdommer eller tilstander, eller akutte, eller kroniske, kutane sårforstyrrelser, fremgangsmåten omfattende å administrere til en person som lider av minst en av nevnte sykdommer en effektiv mengde av en eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av krav 1-28, valgfritt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller en eller flere eksipienser, valgfritt i kombinasjon med andre terapeutisk aktive forbindelser.
37. En fremgangsmåte ifølge krav 36, hvori den dermale sykdommen eller tilstanden er valgt fra gruppen bestående av proliferative og inflammatoriske hud forstyrrelser, psoriasis, kreft, epidermal inflammasjon, alopeki, hud-atrofi, steroid indusert hud-atrofi, hudaldring, foto-hudaldring, akne, dermatitt, atopisk dermatitt, seboreisk dermatitt, kontakt dermatitt, urtikaria, pruritt, og eksem.
NO20110871A 2008-12-19 2011-06-17 Triazolopyridiner som fosfodiesteraseinhibitorer for behandling av hudsykdommer NO20110871A1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13944508P 2008-12-19 2008-12-19
PCT/DK2009/000262 WO2010069322A1 (en) 2008-12-19 2009-12-18 Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20110871A1 true NO20110871A1 (no) 2011-09-19

Family

ID=41693461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20110871A NO20110871A1 (no) 2008-12-19 2011-06-17 Triazolopyridiner som fosfodiesteraseinhibitorer for behandling av hudsykdommer

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8952162B2 (no)
EP (1) EP2379548B1 (no)
JP (2) JP5743901B2 (no)
KR (1) KR20110094355A (no)
CN (1) CN102317287B (no)
AU (1) AU2009328752B2 (no)
BR (1) BRPI0922452A2 (no)
CA (1) CA2747022A1 (no)
CY (1) CY1117562T1 (no)
DK (1) DK2379548T3 (no)
ES (1) ES2570769T3 (no)
HK (1) HK1165791A1 (no)
HR (1) HRP20160488T1 (no)
HU (1) HUE027770T2 (no)
IL (1) IL213570A (no)
MX (1) MX2011006428A (no)
NO (1) NO20110871A1 (no)
NZ (1) NZ593595A (no)
PL (1) PL2379548T3 (no)
RS (1) RS54752B1 (no)
RU (1) RU2544011C2 (no)
SG (1) SG172206A1 (no)
SI (1) SI2379548T1 (no)
WO (1) WO2010069322A1 (no)
ZA (1) ZA201104422B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5684245B2 (ja) 2009-06-05 2015-03-11 セファロン、インク． １，２，４−トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン誘導体の調製および使用
PE20120629A1 (es) 2009-07-17 2012-05-30 Japan Tobacco Inc Compuesto triazolopiridina y su accion como inhibidor de prolil hidroxilasa e inductor de la produccion de eritropoyetina
EP2343294A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Substituted triazolopyridines
RU2560677C2 (ru) 2009-12-22 2015-08-20 Лео Фарма А/С Кожная композиция, включающая аналог витамина d и смесь растворителя и поверхностно-активных веществ
AU2010335656B2 (en) 2009-12-22 2015-05-07 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue
BR112012015449B1 (pt) 2009-12-22 2021-09-28 Leo Pharma A/S Suspensão de monoidrato de calcipotriol, e, processo para preparar nanocristais de monoidrato de calcipotriol
ES2868231T3 (es) 2011-03-07 2021-10-21 Amgen Europe Gmbh Métodos de tratamiento de enfermedades usando compuestos de isoindolina
SG11201402424PA (en) 2011-12-21 2014-09-26 Leo Pharma As [1,2,4]triazolopyridines and their use as phospodiesterase inhibitors
CN104822392B (zh) * 2012-11-30 2017-09-08 利奥制药有限公司 抑制活化的t‑细胞中il‑22表达的方法
WO2014206903A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 Leo Pharma A/S METHODS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDINES
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
PT3724196T (pt) 2017-12-15 2023-01-13 Union Therapeutics As Azetidina di-hidrotienopiridinas substituídas e a sua utilização como inibidores de fosfodiesterase
JP2021155336A (ja) * 2018-06-27 2021-10-07 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規ｐｄｅ４阻害剤
AR114977A1 (es) 2018-06-27 2020-11-11 Meiji Seika Pharma Co Ltd Cristales de derivado de benzoxazol

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036624A1 (fr) 1995-05-19 1996-11-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques contenant de l'oxygene
CA2272327A1 (en) 1996-11-19 1998-05-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Oxygen-containing heterocyclic compounds
US6514989B1 (en) * 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
US6693116B2 (en) * 2001-10-08 2004-02-17 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
JP4890439B2 (ja) 2005-03-07 2012-03-07 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン−４−イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
JP2007091597A (ja) * 2005-09-27 2007-04-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン−４−イルピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤
US20090196284A1 (en) * 2006-06-28 2009-08-06 Nokia Siemens Networks Gmbh & Co.Kg Method for Providing an Emergency Call Service for VoIP Subscribers
US20100035756A1 (en) * 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
JP2008024599A (ja) * 2006-07-18 2008-02-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピリダジノン誘導体、それらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤及び医薬
JP2008069144A (ja) * 2006-08-17 2008-03-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
ATE540037T1 (de) 2007-04-16 2012-01-15 Leo Pharma As Triazolopyridine als phosphodiesterasehemmer zur behandlung von hautkrankheiten
JPWO2008156094A1 (ja) 2007-06-19 2010-08-26 杏林製薬株式会社 ピリダジノン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US20100130738A1 (en) 2007-06-19 2010-05-27 Yasushi Kohno Pyrazolone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
JP2009040711A (ja) * 2007-08-08 2009-02-26 Kyorin Pharmaceut Co Ltd カルボスティリル誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US20110178041A1 (en) 2008-09-25 2011-07-21 Yasushi Kohno Heterocyclic biaryl derivative and pde inhibitor comprising same as active ingredient
JPWO2010041711A1 (ja) 2008-10-09 2012-03-08 杏林製薬株式会社 イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009328752A1 (en) 2011-07-07
RU2544011C2 (ru) 2015-03-10
JP5743901B2 (ja) 2015-07-01
EP2379548A1 (en) 2011-10-26
JP2015096535A (ja) 2015-05-21
IL213570A (en) 2015-10-29
MX2011006428A (es) 2011-07-28
IL213570A0 (en) 2011-07-31
RS54752B1 (sr) 2016-10-31
HK1165791A1 (en) 2012-10-12
CN102317287A (zh) 2012-01-11
EP2379548B1 (en) 2016-03-09
CN102317287B (zh) 2014-10-08
BRPI0922452A2 (pt) 2015-12-15
WO2010069322A1 (en) 2010-06-24
PL2379548T3 (pl) 2016-08-31
HRP20160488T1 (hr) 2016-06-17
AU2009328752B2 (en) 2015-07-16
KR20110094355A (ko) 2011-08-23
CA2747022A1 (en) 2010-06-24
CY1117562T1 (el) 2017-04-26
NZ593595A (en) 2013-07-26
SI2379548T1 (sl) 2016-06-30
US8952162B2 (en) 2015-02-10
HUE027770T2 (en) 2016-11-28
ZA201104422B (en) 2012-09-26
DK2379548T3 (en) 2016-05-17
US20120028974A1 (en) 2012-02-02
ES2570769T3 (es) 2016-05-20
JP2012512192A (ja) 2012-05-31
SG172206A1 (en) 2011-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20110871A1 (no) Triazolopyridiner som fosfodiesteraseinhibitorer for behandling av hudsykdommer
JP6445574B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤
EP2146989B1 (en) Triazolopyridines as phosphodiesterase inhibitors for treatment of dermal diseases
KR20220124176A (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
AU2018257203B2 (en) Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives
AU2016336437A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
JP2011520890A (ja) オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
CN105254557A (zh) 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
JP2021195367A (ja) シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2011520892A (ja) オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
WO2014025651A1 (en) Chroman derivatives as trpm8 inhibitors
CN101663276A (zh) 用作激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
EP3642202A1 (en) Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives
TW201902890A (zh) 嘧啶化合物
TW202229254A (zh) 作為crhr2拮抗劑之3-羥基吲哚酮衍生物
NZ716609A (en) Fused piperidine amides as modulators of ion channels
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
NZ716609B2 (en) Fused piperidine amides as modulators of ion channels

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application