KR20220124176A - 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란 - Google Patents

나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란 Download PDF

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나디아 아마드
엘리자베스 마리 벡
메이렐레스 리디오 카발로
이와 이워나 추다이크
하르디 고르카 에트세바리아
바이라비 갈란
루아 사라 에스. 하디다
데니스 제임스 헐리
로날트 마르셀뤼스 크네흐털
티모시 도널드 누버트
조앤 루이스 핀더
조셉 폰틸로
로버트 풀린
이본느 슈미트
데이비드 매튜 쇼우
사라 스커랫
딘 스테모스
스티븐 앤드류 톰슨
아니사 니자랄리 비라니
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Abstract

나트륨 채널의 억제제로서 유용한 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염이 제공된다. 또한, 화합물 또는 약제학상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 통증을 비롯한 다양한 장애의 치료에서 화합물, 약제학상 허용되는 염, 및 제약 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 6일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/944,869의 이익을 주장하며, 이 가출원은 그 전체가 참고로 포함된다.
통증은 건강한 동물이 조직 손상을 피하고 손상된 조직에 대한 추가 손상을 방지하도록 하는 보호 메커니즘이다. 그럼에도 불구하고 통증이 그 유용성을 넘어 지속되거나 환자가 통증 억제로부터 혜택을 받을 수 있는 병태가 많이 있다. 신경병증성 통증은 감각 신경의 손상으로 인한 만성 통증의 한 형태이다 (Dieleman, J.P., 등, Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population. Pain, 2008. 137(3): p. 681-8). 신경병증성 통증은 신경에 대한 전신 대사 손상으로 인한 통증과 개별적인 신경 손상으로 인한 통증의 두 가지 범주로 나눌 수 있다. 대사성 신경병증에는 대상포진 후 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 및 약물 유발 신경병증이 포함된다. 개별 신경 손상 징후에는 절단 후 통증, 수술 후 신경 손상 통증, 및 신경병증성 요통과 같은 신경 포착 손상이 포함된다.
전압 개폐 나트륨 채널 (NaV)은 통증 신호전달에 관여한다. NaV는 많은 흥분성 세포 유형 (예를 들어, 뉴런, 골격근 세포, 심장근 세포)의 활동 전위의 빠른 상승을 매개하기 때문에 전기 신호의 생물학적 매개체이다. 정상 생리학에서 이러한 채널의 역할에 대한 증거, 나트륨 채널 유전자의 돌연변이로 인한 병리학적 상태, 동물 모델에서의 전임상 연구, 알려진 나트륨 채널 조절제의 임상 약리학은 모두 통증 감각에서 NaV의 중심 역할을 지적한다 (Rush, A.M. 및 T.R. Cummins, Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na V 1.8 Sodium Channels. Mol. Interv., 2007. 7(4): p. 192-5); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin. Investig. Drugs 17 (12), p. 1849-64 (2008); Krafte, D. S. 및 Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr. Opin. Pharmacol. 8 (1), p. 50-56 (2008)). NaV는 많은 흥분성 세포 유형 (예를 들어, 뉴런, 골격근 세포, 심장근 세포)의 활동 전위의 빠른 상승을 매개하므로 이러한 세포에서 신호 전달의 개시에 관여한다 (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). 신경 신호의 개시 및 전파에서 NaV의 역할 때문에 NaV 전류를 감소시키는 길항제는 신경 신호 전달을 예방하거나 감소시킬 수 있으며 NaV 채널은 과흥분성이 관찰되는 병태에서 통증을 감소시키는 가능한 표적으로 간주되어 왔다 (Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., 및 Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 7 (2), p. 144-58 (2008)). 몇 가지 임상적으로 유용한 진통제가 NaV 채널의 억제제로 확인되었다. 리도카인과 같은 국소 마취제는 NaV 채널을 억제하여 통증을 차단하고, 통증 감소에 효과적인 것으로 입증된 카바마제핀, 라모트리진, 및 삼환계 항우울제와 같은 기타 화합물도 나트륨 채널 억제에 의해 작용하는 것으로 제안되었다 (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur. J. Pain 6 Suppl. A, p. 3-9 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., 및 Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J. Membr. Biol. 222 (2), p. 79-90 (2008)).
NaV는 전압 개폐 이온 채널 슈퍼패밀리의 서브패밀리를 형성하고 NaV1.1 내지 NaV1.9로 지정된 9개의 이소형을 포함한다. 9개의 이소형의 조직 국소화는 다양하다. NaV1.4는 골격근의 1차 나트륨 채널이고, NaV1.5는 심장근 세포의 1차 나트륨 채널이다. NaV 1.7, 1.8 및 1.9는 주로 말초 신경계에 국한되는 반면 NaV 1.1, 1.2, 1.3 및 1.6은 중추 및 말초 신경계 모두에서 발견되는 신경 채널이다. 9개의 이소형의 기능적 거동은 유사하지만 전압 의존적 및 운동적 거동의 특성에서 구별된다 (Catterall, W. A., Goldin, A. L., 및 Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol. Rev. 57 (4), p. 397 (2005)).
그들의 발견에 따라, NaV1.8 채널은 진통에 대한 가능한 표적으로 확인되었다 (Akopian, A.N., L. Sivilotti, 및 J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons. Nature, 1996. 379(6562): p. 257-62). 그 이후로, NaV1.8은 작은 등근 신경절 (DRG) 뉴런에서 활동 전위 발화를 유지하는 나트륨 전류의 운반체로 나타났다 (Blair, N.T. 및 B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8은 신경병증성 통증을 유발하는 것과 같은 손상된 뉴런에서 자발적인 발화에 관여한다 (Roza, C., 등, The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6; Jarvis, M.F., 등, A-803467, a potent and selective NaV1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2007. 104(20): p. 8520-5; Joshi, S.K., 등, Involvement of the TTX-resistant sodium channel NaV1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states. Pain, 2006. 123(1-2): pp. 75-82; Lai, J., 등, Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain, 2002. 95(1-2): p. 143-52; Dong, X.W., 등, Small interfering RNA-mediated selective knockdown of NaV1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience, 2007. 146(2): p. 812-21; Huang, H.L., 등, Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol. Pain, 2008. 4: p. 33; Black, J.A., 등, Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas. Ann. Neurol., 2008. 64(6): p. 644-53; Coward, K., 등, Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain, 2000. 85(1-2): p. 41-50; Yiangou, Y., 등, SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett., 2000. 467(2-3): p. 249-52; Ruangsri, S., 등, Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem. 286(46): p. 39836-47). NaV1.8이 발현되는 작은 DRG 뉴런에는 통증 신호 전달과 관련된 통각 수용체가 포함된다. NaV1.8은 등근 신경절의 작은 뉴런에서 큰 진폭의 활동 전위를 매개한다 (Blair, N.T. 및 B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+ current, and Ca2+ current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci., 2002. 22(23): p. 10277-90). NaV1.8은 통각 수용체의 빠른 반복 활동 전위와 손상된 뉴런의 자발적 활동에 필요하다 (Choi, J.S. 및 S.G. Waxman, Physiological interactions between NaV1.7 and NaV1.8 sodium channels: a computer simulation study. J. Neurophysiol. 106(6): p. 3173-84; Renganathan, M., T.R. Cummins, and S.G. Waxman, Contribution of Na(V)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons. J. Neurophysiol., 2001. 86(2): p. 629-40; Roza, C., 등, The tetrodotoxin-resistant Na+ channel NaV1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol., 2003. 550(Pt 3): p. 921-6). 탈분극되거나 손상된 DRG 뉴런에서 NaV1.8은 과흥분성의 동인인 것으로 보인다 (Rush, A.M., 등, A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006. 103(21): p. 8245-50). 일부 동물 통증 모델에서 NaV1.8 mRNA 발현 수준은 DRG에서 증가하는 것으로 나타났다 (Sun, W., 등, Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats. Brain, 135(Pt 2): p. 359-75; Strickland, I.T., 등, Changes in the expression of NaV1.7, NaV1.8 and NaV1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur. J. Pain, 2008. 12(5): p. 564-72; Qiu, F., 등, Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV1.8 and NaV1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci. Lett., 512(2): p. 61-6).
일부 공지된 NaV 억제제의 주요 결점은 열악한 치료 범위이며, 이는 이소형 선택성의 결여의 결과일 가능성이 높다. NaV1.8은 주로 통증을 감지하는 뉴런으로 제한되기 때문에 선택적 NaV1.8 차단제는 비선택적 NaV 차단제에서 흔히 발생하는 부작용을 유발하지 않을 것이다. 따라서, 추가의 NaV 채널 변조기, 바람직하게는 매우 강력하고 NaV1.8에 대해 선택적인 것을 개발할 필요가 남아 있다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물, 약제학상 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여함으로써 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금(incontinence), 병적 기침, 및 심장 부정맥을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 질환, 장애, 또는 병태의 대상체에서 중중도를 치료하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 화합물 7, 형태 A의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
도 2는 화합물 7, 형태 A의 TGA 써모그램 특성을 도시한다.
도 3은 화합물 7, 형태 A의 DSC 써모그램 특성을 도시한다.
도 4는 화합물 7, 형태 B의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
도 5는 화합물 7, 형태 B의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 6은 화합물 7, 형태 B의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 7은 화합물 7, 형태 B의 TGA 써모그램 특성을 도시한다.
도 8은 화합물 7, 형태 B의 DSC 써모그램 특성을 도시한다.
도 9는 화합물 7, 형태 B의 IR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 10은 화합물 7, 형태 B의 열 타원체 플롯 특성을 도시한다.
도 11은 화합물 9, 형태 A의 열 타원체 플롯 특성을 도시한다.
도 12는 화합물 11, 형태 A의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
도 13은 화합물 11, 형태 B의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
도 14는 화합물 11, 형태 A의 열 타원체 플롯 특성을 도시한다.
도 15는 화합물 19, 형태 A의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
도 16은 화합물 19, 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 17은 화합물 19, 형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 18은 화합물 19, 형태 A의 열 타원체 플롯 특성을 도시한다.
도 19는 화합물 22, 형태 A의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
도 20은 화합물 22, 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 21은 화합물 22, 형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 22는 화합물 23, 형태 A의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
도 23은 화합물 23, 형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 24는 화합물 23, 형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼 특성을 도시한다.
도 25는 화합물 23, 형태 A의 열 타원체 플롯 특성을 도시한다.
도 26은 화합물 25, 형태 A의 XRPD 패턴 특징을 도시한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
X2a는 N, N+-O-, 또는 C-R2a이고;
X4a는 N, N+-O-, 또는 C-R4a이고;
X5a는 N, N+-O-, 또는 C-R5a이고;
X6a는 N, N+-O-, 또는 C-R6a이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2a, R4a, R5a, 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
X3c는 N 또는 C-R3c이고;
X4c는 N 또는 C-R4c이고;
X5c는 N 또는 C-R5c이고;
X6c는 N 또는 C-R6c이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고;
L1은 결합 또는 O이고;
L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
단, X2a, X4a, X5a, 및 X6a의 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
단, X3c, X4c, X5c, 및 X6c 중 1개 이하가 N이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a이고; X5a는 C-R5a이고; X6a는 C-R6a이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X3c는 C-R3c이고; X4c는 C-R4c이고; X5c는 C-R5c이고; X6c는 C-R6c이고; R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 식별된다. 또한 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있으며, 이들 전체 내용은 참조로 여기에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 (I), (I-A), (I-A-1), (I-B), (I-B-1), (I-C) 및 (I-C-1), 및 이의 모든 실시양태, 및 표 A, 표 B, 및 표 C에 확인된 화합물에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다중 가변 기 (예를 들어, R, X4a, R5b 등)를 포함한다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 본 발명에 의해 구상되는 기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 조합이다. 이 맥락에서 용어 "안정한"은 생성, 검출, 바람직하게는 회수, 정제 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물은 수분 또는 기타 화학적 반응성 조건이 없는 상태에서 40℃ 이하의 온도에서 적어도 일주일 동안 유지했을 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에 도시된 화학 구조는 당업자가 이해하는 바와 같이 이해되도록 의도된다. 예를 들어, 화학식 (I), (I-A), (I-B), 및 (I-C)와 관련하여, 당업자는 비록 이들 기 사이의 결합이 화학 구조의 원자 라벨에 의해 가려질 수 있지만, X5a 및 X6a가 이중 결합에 의해 연결되고 X4c 및 X5c가 단일 결합에 의해 연결된다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 당업자는 화학 구조에서 어떤 묘사로 나타나는지에 관계없이 화학 구조에서 "CF3" 또는 "F3C"로 도시된 치환기가 트리플루오로메틸 치환기를 지칭한다는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭하며, 단일 결합으로 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로 기로 대체된다. 예를 들어, "C1-C6 할로알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, 여기서 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로 기로 대체된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭하며, 단일 결합으로 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, "C2-C6 알케닐" 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기이다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 명시된 수의 탄소 고리 원자를 갖는 안정한, 비방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 (융합, 가교, 또는 스피로) 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 단일 결합으로 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, "C3-C8 사이클로알킬" 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 2가, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭하며,두 개의 단일 결합으로 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬렌" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 후속적으로 확인되는 치환기로 치환되는 기를 지칭한다. 예를 들어, "1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되는" 기는 비치환되거나, 1개의 할로기로 치환되거나 2개의 할로기로 치환된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 화합물 명칭으로 확인되든 화학 구조로 확인되든 본원에 제공된 화합물 명칭 및 화학 구조에 의해 확인된 화합물의 모든 입체 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체), 이중 결합 이성질체 (예를 들어, (Z) 및 (E)), 형태 이성질체, 및 호변이성질체를 포함한다. 또한, 단일 입체 이성질체, 이중 결합 이성질체, 형태 이성질체, 및 호변 이성질체 뿐만 아니라 입체 이성질체, 이중 결합 이성질체, 형태 이성질체, 및 호변 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 화학 구조 또는 화학식에서, 하기에서와 같이 화합물의 입체 중심에 부착된 굵게 또는 해시된 직선의 결합 (각각
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
)은
Figure pct00004
굵게 또는 해시된 직선의 결합이 부착된 다른 입체 중심(들)에 대한 입체 중심의 상대적 입체 화학을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 화학 구조 또는 화학식에서, 하기에서와 같이 화합물의 입체 중심에 부착된 굵게 또는 해시된 쐐기의 결합 (각각
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
)은
Figure pct00007
굵게 또는 해시된 쐐기의 결합이 부착된 다른 입체 중심(들)에 대한 입체 중심의 상대적 입체 화학뿐만 아니라 입체 중심의 절대적 입체 화학을 나타낸다.
본원에 사용된 접두사 "rac-"는 키랄 화합물과 관련하여 사용될 때 화합물의 라세미 혼합물을 지칭한다. "rac-" 접두사를 포함하는 화합물에서 화합물 명칭의 (R)- 및 (S)- 지정자는 화합물의 상대적 입체화학을 반영한다.
본원에 사용된 접두사 "rel-"은 키랄 화합물과 관련하여 사용될 때 절대 배열이 알려지지 않은 단일 거울상이성질체를 지칭한다. "rel-" 접두사가 포함하는 화합물에서 화합물 명칭의 (R)- 및 (S)- 지정자는 화합물의 상대적인 입체화학을 반영하지만 반드시 화합물의 절대적 입체화학을 반영하는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 본 발명의 화합물을 언급할 때 분자의 구성 원자 사이에 동위원소 변이가 있을 수 있다는 점을 제외하고는 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. "화합물"이라는 용어는 분자 집합을 함유하는 주어진 샘플의 순도와 상관없이 이러한 분자 집합을 포함한다. 따라서, 용어 "화합물"은 순수한 형태, 하나 이상의 다른 물질과의 혼합물 (예를 들어, 용액, 현탁액, 콜로이드, 또는 제약 조성물, 또는 투여 형태), 또는 수화물, 용매화물, 또는 공-결정의 형태의 이러한 분자 집합을 포함한다.
명세서 및 청구범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 임의의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 명시된 원소의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 실시예에서, 원자가 본 발명의 임의의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 경우, 특정 동위원소의 그 원자를 풍부하게 하려는 노력은 없었고, 따라서 당업자는 그러한 원자가 명시된 원소의 대략 자연 존재비 동위원소 조성으로 존재할 가능성이 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용된 "안정한"이라는 용어는 동위원소를 언급할 때 동위원소가 자발적인 방사성 붕괴를 겪는 것으로 알려져 있지 않음을 의미한다. 안정한 동위원소는 V.S. Shirley & C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (1980년 1월)에서 붕괴 모드가 확인되지 않은 동위원소를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
명세서 및 청구범위에서 본 명세서에 사용된 "H"는 수소를 지칭하고 수소의 임의의 안정한 동위원소, 즉 1H 및 D를 포함한다. 실시예에서, 원자가 "H"로 지정된 경우, 수소의 특정 동위원소의 그 원자를 풍부하게 하려는 노력은 없었고, 따라서 당업자는 그러한 수소 원자가 수소의 대략 자연 존재 농도로 존재할 가능성이 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 "1H"는 프로튬을 지칭한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 원자가 프로튬으로 지정된 경우, 프로튬은 프로튬의 적어도 자연 존재 농도로 지정된 위치에 존재한다.
본원에 사용된 "D", "d" 및 "2H"는 중수소를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 및 그의 약제학상 허용되는 염은 명시된 원소의 대략 자연 존재비 동위원소 조성으로 각각의 구성 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 및 그의 약제학상 허용되는 염은 명시된 원소 ("동위원소 표지된" 화합물 및 염)의 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자를 포함한다. 상업적으로 입수가능하고 본 발명에 적합한 안정한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 및 인의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 13C, 15N, 18O, 17O, 및 31P를 제한 없이 포함한다.
동위원소-표지된 화합물 및 염은 의약을 비롯한 여러 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동위원소-표지된 화합물 및 염은 중수소 (2H)-표지된다. 중수소 (2H)로 표지된 화합물 및 염은 2H로 표지되지 않은 화합물에 비해 잠재적인 치료 이점이 있어 치료학적으로 유용하다. 일반적으로 중수소 (2H)로 표지된 화합물 및 염은 아래에 설명된 동적 동위원소 효과로 인해 동위원소로 표지되지 않은 화합물 및 염에 비해 대사 안정성이 더 높을 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 증가된 생체내 반감기 또는 더 낮은 투여량으로 직접적으로 해석되며, 이는 대부분의 상황에서 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낼 것이다. 동위원소 표지된 화합물 및 염은 일반적으로 합성 반응식, 실시예 및 관련 설명에 개시된 절차를 수행하여 동위원소 비표지된 반응물을 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지된 반응물로 대체하여 제조할 수 있다.
중수소 (2H)-표지된 화합물 및 염은 1차 동적 동위원소 효과를 통해 화합물의 산화 대사 속도를 조작할 수 있다. 1차 동적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환으로 인한 화학 반응 속도의 변화이며, 이는 다시 반응에 관련된 공유 결합의 바닥 상태 에너지 변화로 인해 발생한다. 더 무거운 동위원소를 교환하면 일반적으로 화학 결합에 대한 바닥 상태 에너지가 낮아지고 따라서 속도 제한 결합 파손이 감소한다. 다중 생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 또는 그 부근에서 결합 파손이 발생하면 생성물 분포 비율이 실질적으로 변경될 수 있다. 예를 들어, 중수소가 교환 불가능한 위치의 탄소 원자에 결합된 경우 kH/kD = 2 내지 7의 속도 차이가 일반적이다. 추가 논의는 그 전체가 참조로 여기에 포함되는 S. L. Harbeson 및 R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417를 참조한다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 약제학상 허용가능한 염의 주어진 위치에 혼입된 동위원소 (예를 들어, 중수소)의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "동위원소 농축 인자"는 동위원소 표지된 화합물 (또는 염)에서 주어진 위치에서의 동위원소 존재비와 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염의 원자가 중수소로 지정된 경우, 이러한 화합물 (또는 염)은 이러한 원자에 대한 동위원소 농축 인자가 적어도 3000 (~45% 중수소 혼입)이다. 일부 실시양태에서, 동위원소 농축 인자는 적어도 3500 (~52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (~60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (~67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (~75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (~82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (~90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (~95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (~97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (~99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (~99.5% 중수소 혼입)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 각각의 R은 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, N(R)2는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N이다. 다른 실시양태에서, X2a는 C-R2a이다. 일부 실시양태에서, R2a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R2a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N+-O-이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-R4a이다. 일부 실시양태에서, R4a는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 F이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-F이다. 일부 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 C-R4a이고; R4a는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 N이다. 다른 실시양태에서, X5a는 C-R5a이다. 일부 실시양태에서, R5a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 N이다. 다른 실시양태에서, X6a는 C-R6a이다. 일부 실시양태에서, R6a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R6a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 C1-C6 알킬이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 CH3이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 알킬이고, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이고, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CH3이고, R5b2는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CF3이고, R5b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 H이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, 또는 OCHF2이다. 다른 실시양태에서, R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCD3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCHF2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 N이다. 다른 실시양태에서, X3c는 C-R3c이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, CH3, CH2CH3, CHF2, CF3, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X3c는 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, F, Cl, 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H이다. 다른 실시양태에서, R3c는 F이다. 다른 실시양태에서, R3c는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 N이다. 다른 실시양태에서, X4c는 C-R4c이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, CHF2, CF3, 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4c는 F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 N이다. 다른 실시양태에서, X5c는 C-R5c이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H, D, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6c는 N이다. 다른 실시양태에서, X6c는 C-R6c이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H 또는 할로이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이고; R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이고; X3c는 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이고; X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이고; X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이고; X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 H이고; R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (이의 전술한 실시양태 중 임의의 것을 포함함), 즉 비-염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 (I-A)]
Figure pct00012
상기 화학식 (I-A)에서,
X2a는 N, N+-O-, 또는 C-R2a이고;
X4a는 N, N+-O-, 또는 C-R4a이고;
X5a는 N, N+-O-, 또는 C-R5a이고;
X6a는 N, N+-O-, 또는 C-R6a이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2a, R4a, R5a, 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
X3c는 N 또는 C-R3c이고;
X4c는 N 또는 C-R4c이고;
X5c는 N 또는 C-R5c이고;
X6c는 N 또는 C-R6c이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고;
L1은 결합 또는 O이고;
L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
단, X2a, X4a, X5a, 및 X6a 중 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
단, X3c, X4c, X5c, 및 X6c 중 1개 이하가 N이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a; X5a는 C-R5a; X6a는 C-R6a이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X3c는 C-R3c이고; X4c는 C-R4c이고; X5c는 C-R5c이고; X6c는 C-R6c이고; R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 각각의 R은 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, N(R)2는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N이다. 다른 실시양태에서, X2a는 C-R2a이다. 일부 실시양태에서, R2a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R2a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N+-O-이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-R4a이다. 일부 실시양태에서, R4a는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 F이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-F이다. 일부 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 C-R4a이고; R4a는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 N이다. 다른 실시양태에서, X5a는 C-R5a이다. 일부 실시양태에서, R5a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 N이다. 다른 실시양태에서, X6a는 C-R6a이다. 일부 실시양태에서, R6a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R6a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 C1-C6 알킬이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 CH3이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 알킬이고, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이고, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CH3이고, R5b2는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CF3이고, R5b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 H이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, 또는 OCHF2이다. 다른 실시양태에서, R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCD3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCHF2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 N이다. 다른 실시양태에서, X3c는 C-R3c이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, CH3, CH2CH3, CHF2, CF3, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X3c은 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, F, Cl, 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H이다. 다른 실시양태에서, R3c는 F이다. 다른 실시양태에서, R3c는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 N이다. 다른 실시양태에서, X4c는 C-R4c이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, CHF2, CF3, 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4c는 F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 N이다. 다른 실시양태에서, X5c는 C-R5c이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H, D, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6c는 N이다. 다른 실시양태에서, X6c는 C-R6c이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H 또는 할로이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이고; R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고; X3c는 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이고; X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이고; X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이고; X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 H이고; R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물 (이의 전술한 실시양태 중 임의의 것을 포함함), 즉 비-염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 (I-A-1)]
Figure pct00017
상기 화학식 (I-A-1)에서,
X4a는 N, N+-O-, 또는 C-R4a이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4a는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N+-O-이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-R4a이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 각각의 R은 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, N(R)2는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4a는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 C1-C6 알킬이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 CH3이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 알킬이고, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이고, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CH3이고, R5b2는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CF3이고, R5b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, 또는 OCHF2이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCD3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCHF2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, F, Cl, 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H이다. 다른 실시양태에서, R3c는 F이다. 다른 실시양태에서, R3c는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4c는 F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 CH3이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A-1)의 화합물 (이의 전술한 실시양태 중 임의의 것을 포함함), 즉 비-염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 (I-B)]
Figure pct00018
상기 화학식 (I-B)에서,
X2a는 N, N+-O-, 또는 C-R2a이고;
X4a는 N, N+-O-, 또는 C-R4a이고;
X5a는 N, N+-O-, 또는 C-R5a이고;
X6a는 N, N+-O-, 또는 C-R6a이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2a, R4a, R5a, 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
X3c는 N 또는 C-R3c이고;
X4c는 N 또는 C-R4c이고;
X5c는 N 또는 C-R5c이고;
X6c는 N 또는 C-R6c이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고;
L1은 결합 또는 O이고;
L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
단, X2a, X4a, X5a, 및 X6a 중 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
단, X3c, X4c, X5c, 및 X6c 중 1개 이하가 N이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a; X5a는 C-R5a; X6a는 C-R6a이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X3c는 C-R3c; X4c는 C-R4c이고; X5c는 C-R5c이고; X6c는 C-R6c이고; R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 각각의 R은 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, N(R)2는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N이다. 다른 실시양태에서, X2a는 C-R2a이다. 일부 실시양태에서, R2a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R2a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N+-O-이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-R4a이다. 일부 실시양태에서, R4a는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 F이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-F이다. 일부 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 C-R4a이고; R4a는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 N이다. 다른 실시양태에서, X5a는 C-R5a이다. 일부 실시양태에서, R5a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 N이다. 다른 실시양태에서, X6a는 C-R6a이다. 일부 실시양태에서, R6a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R6a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 C1-C6 알킬이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 CH3이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 알킬이고, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이고, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CH3이고, R5b2는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CF3이고, R5b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 H이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, 또는 OCHF2이다. 다른 실시양태에서, R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCD3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCHF2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 N이다. 다른 실시양태에서, X3c는 C-R3c이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, CH3, CH2CH3, CHF2, CF3, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X3c는 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, F, Cl, 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H이다. 다른 실시양태에서, R3c는 F이다. 다른 실시양태에서, R3c는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 N이다. 다른 실시양태에서, X4c는 C-R4c이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, CHF2, CF3, 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4c는 F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 N이다. 다른 실시양태에서, X5c는 C-R5c이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H, D, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6c는 N이다. 다른 실시양태에서, X6c는 C-R6c이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H 또는 할로이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이고; R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이고; X3c는 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이고; X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이고; X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이고; X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 H이고; R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물 (이의 전술한 실시양태 중 임의의 것을 포함함), 즉 비-염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 (I-B-1)]
Figure pct00023
상기 화학식 (I-B-1)에서,
X4a는 N, N+-O-, 또는 C-R4a이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4a는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N+-O-이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-R4a이다. 일부 실시양태에서, R4a는 할로이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 각각의 R은 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, N(R)2는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4a는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 C1-C6 알킬이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 CH3이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 알킬이고, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이고, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CH3이고, R5b2는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CF3이고, R5b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, 또는 OCHF2이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCD3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCHF2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, F, Cl, 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H이다. 다른 실시양태에서, R3c는 F이다. 다른 실시양태에서, R3c는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4c는 F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 CH3이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-B-1)의 화합물 (이의 전술한 실시양태 중 임의의 것을 포함함), 즉 비-염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 (I-C)]
Figure pct00024
상기 화학식 (I-C)에서,
X2a는 N, N+-O-, 또는 C-R2a이고;
X4a는 N, N+-O-, 또는 C-R4a이고;
X5a는 N, N+-O-, 또는 C-R5a이고;
X6a는 N, N+-O-, 또는 C-R6a이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R2a, R4a, R5a, 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
X3c는 N 또는 C-R3c이고;
X4c는 N 또는 C-R4c이고;
X5c는 N 또는 C-R5c이고;
X6c는 N 또는 C-R6c이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고;
L1은 결합 또는 O이고;
L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
단, X2a, X4a, X5a, 및 X6a중 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
단, X3c, X4c, X5c, 및 X6c 중 1개 이하가 N이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a; X5a는 C-R5a; X6a는 C-R6a이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X3c는 C-R3c; X4c는 C-R4c; X5c는 C-R5c; X6c는 C-R6c이고; R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 각각의 R은 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, N(R)2는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N이다. 다른 실시양태에서, X2a는 C-R2a이다. 일부 실시양태에서, R2a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R2a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N+-O-이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-R4a이다. 일부 실시양태에서, R4a는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4a는 H 또는 F이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-F이다. 일부 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 C-R4a이고; R4a는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 N이다. 다른 실시양태에서, X5a는 C-R5a이다. 일부 실시양태에서, R5a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 N이다. 다른 실시양태에서, X6a는 C-R6a이다. 일부 실시양태에서, R6a는 H, D, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R6a는 H, D, F, 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이다. 다른 실시양태에서, X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 C1-C6 알킬이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 CH3이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 알킬이고, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이고, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CH3이고, R5b2는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CF3이고, R5b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 H이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, 또는 OCHF2이다. 다른 실시양태에서, R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCD3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCHF2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 N이다. 다른 실시양태에서, X3c는 C-R3c. 다른 실시양태에서, R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, CH3, CH2CH3, CHF2, CF3, F, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X3c는 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, F, Cl, 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H이다. 다른 실시양태에서, R3c는 F이다. 다른 실시양태에서, R3c는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 N이다. 다른 실시양태에서, X4c는 C-R4c이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R4c는 H, CHF2, CF3, 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4c는 F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 N이다. 다른 실시양태에서, X5c는 C-R5c이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R5c는 H, D, 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X6c는 N이다. 다른 실시양태에서, X6c는 C-R6c이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 할로이다. 다른 실시양태에서, R6c는 H 또는 F이다. 일부 실시양태에서, X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-할로이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-(C1-C6 알킬), 또는 C-할로이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 H, 할로, 또는 C1-C6 할로알킬이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H 또는 할로이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X2a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X4a는 N, N+-O-, C-H, 또는 C-F이고; X5a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; X6a는 N, C-H, C-D, C-CH3, 또는 C-F이고; 각각의 R은 H 또는 CH3이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, 또는 사이클로프로필이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CHF2, CF2CH3, CH2CF3, 또는 CF3이고; R2c는 H, F, CH3, CH=CH2, OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2,
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이고; X3c는 N, C-H, C-CH3, C-CH2CH3, C-CHF2, C-CF3, C-F, 또는 C-Cl이고; X4c는 N, C-H, C-CHF2, C-CF3, 또는 C-F이고; X5c는 N, C-H, C-D, 또는 C-Cl이고; X6c는 N, C-H, 또는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R4b1은 H이고; R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; X2a는 C-R2a이고; R2a는 H이고; X5a는 C-R5a이고; R5a는 H이고; X6a는 C-R6a이고; R6a는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이고; R2c는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이고; X3c는 C-R3c이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; X4c는 C-R4c이고; R4c는 할로이고; X5c는 C-R5c이고; R5c는 H이고; X6c는 C-R6c이고; R6c는 H이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물 (이의 전술한 실시양태 중 임의의 것을 포함함), 즉 비-염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 (I-C-1)]
Figure pct00029
상기 화학식 (I-C-1)에서,
X4a는 N, N+-O-, 또는 C-R4a이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R4a는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고;
R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이다. 다른 실시양태에서, X4a는 N+-O-이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-R4a이다. 일부 실시양태에서, R4a는 할로이다. 다른 실시양태에서, X4a는 C-F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 각각의 R은 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, N(R)2는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4a는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 C1-C6 알킬이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 CH3이고, R4b2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 알킬이고, R5b2는 C1-C6 할로알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 C1-C6 할로알킬이고, R5b2는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CH3이고, R5b2는 CF3이다. 다른 실시양태에서, R5b1은 CF3이고, R5b2는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 C1-C6 할로알콕시이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH, OCH3, OCD3, OCH2CH3, 또는 OCHF2이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OH이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCD3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCH2CH3이다. 다른 실시양태에서, R2c는 OCHF2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R3c는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H, F, Cl, 또는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3c는 H이다. 다른 실시양태에서, R3c는 F이다. 다른 실시양태에서, R3c는 Cl이다. 다른 실시양태에서, R3c는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 R4c는 할로이다. 다른 실시양태에서, R4c는 F이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이고; R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, CH3, 또는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 알킬이고; R5b2는 C1-C6 할로알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 C1-C6 알킬이고; R4b2는 H이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 C1-C6 알킬이고; R5b1은 C1-C6 할로알킬이고; R5b2는 C1-C6 알킬이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고; R4b2는 CH3이고; R5b1은 CH3이고; R5b2는 CF3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 CH3이고; R4b2는 H이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 X4a는 N이고; 각각의 R은 H이고; R4b1은 H이고, R4b2는 CH3이고; R5b1은 CF3이고; R5b2는 CH3이고; R2c는 OH, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 할로알콕시이고; R3c는 H, 할로, 또는 C1-C6 알킬이고; R4c는 할로이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-C-1)의 화합물, (이의 전술한 실시양태 중 임의의 것을 포함함), 즉 비-염 형태의 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 표 A로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-염 형태의, 표 A로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
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Figure pct00042
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Figure pct00049
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Figure pct00051
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Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
일부 실시양태에서, 본 발명은 표 B로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-염 형태의, 표 B로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
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Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
일부 실시양태에서, 본 발명은 표 C로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-염 형태의, 표 C로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
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Figure pct00094
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Figure pct00126
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Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00136
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00137
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00138
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 1 (Chiralpak AS-H 컬럼)에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 화합물은 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00139
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 1 (Chiralpak AS-H 컬럼)에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 화합물은 2차 용리 이성체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00140
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 2, 단계 10에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00141
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 2, 단계 10에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00142
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 3, 단계 13에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00143
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 3, 단계 13에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00144
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00145
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00146
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00147
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00148
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00149
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00150
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00151
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00152
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00153
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 1 (Chiralpak AS-H 컬럼)에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00154
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 1 (Chiralpak AS-H 컬럼)에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00155
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 4, 단계 4에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00156
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 4, 단계 4에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00157
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 4, 단계 4 (Chiralpak AS-H 컬럼)에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00158
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 4, 단계 4 (Chiralpak AS-H 컬럼)에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00159
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00160
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00161
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 라세미 부분 입체이성질체 (5-위치에서 에피머)의 혼합물을 실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00162
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 라세미 부분 입체이성질체 (5-위치에서 에피머)의 혼합물을 실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00163
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00164
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 라세미 부분 입체이성질체 (5-위치에서 에피머)의 혼합물을 실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 3차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00165
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 라세미 부분 입체이성질체 (5-위치에서 에피머)의 혼합물을 실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 4차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00166
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00167
또는 이의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 7, 단계 11에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 1차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00168
또는 이의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 7, 단계 11에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00169
또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"로 간주된다.
본 발명의 화합물의 고체 형태
또 다른 측면에서, 본 발명은 고체 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염은 결정질 고체 형태이다.
화합물 7의 고체 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00170
여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 3, 단계 13에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 가지며, 여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 9.9, 13.9, 15.7 및 19.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 9.9, 13.9, 15.7 및 19.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.3, 9.9, 13.9, 15.7, 19.0, 20.1, 20.3 및 25.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.3, 9.9, 13.9, 15.7, 19.0, 20.1, 20.3 및 25.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 적어도 7개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 186℃의 용융 개시를 갖고 187℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 60℃에서 메탄올로부터 결정화에 의해 수득 가능하다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 B이다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 12.8, 14.1, 15.2, 18.5, 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 12.8, 14.1, 15.2, 18.5, 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 12.0, 12.8, 14.1, 15.2, 16.9, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3, 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 12.0, 12.8, 14.1, 15.2, 16.9, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3, 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 또는 적어도 9개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 7.6, 9.2, 12.0, 12.8, 14.1, 15.1, 15.2, 16.2, 16.9, 17.6, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3, 20.3, 21.7, 22.0, 22.2, 22.9, 23.6, 24.0, 24.2, 25.2, 26.9, 27.0, 27.4, 28.6, 및 28.9의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 7.6, 9.2, 12.0, 12.8, 14.1, 15.1, 15.2, 16.2, 16.9, 17.6, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3, 20.3, 21.7, 22.0, 22.2, 22.9, 23.6, 24.0, 24.2, 25.2, 26.9, 27.0, 27.4, 28.6, 및 28.9의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 적어도 24개, 적어도 25개, 적어도 26개, 또는 적어도 27개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 도 4와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 172.5, 172.1, 168.5, 168.3, 168.0, 151.5, 148.3, 147.8, 127.7, 122.7, 116.6, 115.1, 110.6, 86.5, 80.2, 63.2, 44.3, 23.0, 및 13.1 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 도 5와 실질적으로 유사한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 -137.1 및 -152.8 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 도 6과 실질적으로 유사한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 182℃에서 용융 개시를 갖고 183℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 3501, 3356, 1684, 1565, 1505, 및 1122 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 형태 B는 도 9와 실질적으로 유사한 IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 사방정계 결정계를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 P212121 공간군을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 하기 치수: a=7.3929(2) Å; b=14.5827(4) Å; c=18.9312(6) Å; α=90°; β=90°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 역용매로서 n-헵탄을 첨가하여 화합물을 결정화함으로써 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 실시예 3에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00171
여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 9.9, 13.9, 15.7 및 19.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 9.9, 13.9, 15.7 및 19.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.3, 9.9, 13.9, 15.7, 19.0, 20.1, 20.3, 및 25.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.3, 9.9, 13.9, 15.7, 19.0, 20.1, 20.3, 및 25.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 또는 적어도 7개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 186℃의 용융 개시를 갖고 187℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 60℃에서 메탄올로부터 결정화에 의해 수득 가능하다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 B이다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 12.8, 14.1, 15.2, 18.5, 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 12.8, 14.1, 15.2, 18.5, 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 12.0, 12.8, 14.1, 15.2, 16.9, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3, 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 12.0, 12.8, 14.1, 15.2, 16.9, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3 및 20.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 또는 적어도 9개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 7.6, 9.2, 12.0, 12.8, 14.1, 15.1, 15.2, 16.2, 16.9, 17.6, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3, 20.3, 21.7, 22.0, 22.2, 22.9, 23.6, 24.0, 24.2, 25.2, 26.9, 27.0, 27.4, 28.6, 및 28.9의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 7.6, 9.2, 12.0, 12.8, 14.1, 15.1, 15.2, 16.2, 16.9, 17.6, 18.4, 18.5, 18.7, 19.3, 20.3, 21.7, 22.0, 22.2, 22.9, 23.6, 24.0, 24.2, 25.2, 26.9, 27.0, 27.4, 28.6, 및 28.9의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 23개, 적어도 24개, 적어도 25개, 적어도 26개, 또는 적어도 27개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 도 4와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 172.5, 172.1, 168.5, 168.3, 168.0, 151.5, 148.3, 147.8, 127.7, 122.7, 116.6, 115.1, 110.6, 86.5, 80.2, 63.2, 44.3, 23.0, 및 13.1 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 도 5와 실질적으로 유사한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 -137.1 및 -152.8 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 도 6과 실질적으로 유사한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 182℃의 용융 개시를 갖고 183℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 3501, 3356, 1684, 1565, 1505, 및 1122 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 도 9와 실질적으로 유사한 IR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 사방정계 결정계를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 P212121 공간군을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 하기 치수: a=7.3929(2) Å; b=14.5827(4) Å; c=18.9312(6) Å; α=90°; β=90°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 역용매로서 n-헵탄을 첨가하여 화합물을 결정화함으로써 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 실시예 3에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
화합물 9의 고체 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00172
여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 사방정계 결정계를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 I222 공간군을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 하기 치수: a=12.0172(5) Å; b=15.6682(6) Å; c=24.1406(11) Å; α=90°; β=90°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 화합물을 10/90 디클로로메탄/디클로로에탄 용액에 용해시킨 후 펜탄의 증기 확산에 의해 수득 가능하다. 일부 실시양태에서, 형태 A는 실시예 3에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
화합물 11의 고체 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00173
여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 10.1, 13.7, 14.1, 16.3, 및 20.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 10.1, 13.7, 14.1, 16.3, 및 20.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.3, 10.1, 13.7, 14.1, 16.0, 16.3, 20.0, 20.4, 23.7, 및 24.8의 각도 (2세타 ±0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.3, 10.1, 13.7, 14.1, 16.0, 16.3, 20.0, 20.4, 23.7 및 24.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 또는 적어도 9개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.1, 7.3, 10.1, 13.7, 14.1, 16.0, 16.3, 17.6, 18.5, 18.9, 20.0, 20.4, 21.5, 23.7, 24.8, 25.7, 및 26.1의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.1, 7.3, 10.1, 13.7, 14.1, 16.0, 16.3, 17.6, 18.5, 18.9, 20.0, 20.4, 21.5, 23.7, 24.8, 25.7, 및 26.1의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 또는 적어도 16개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 12와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 화합물을 물에 현탁시킴으로써 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 실시예 4에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 B이다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 6.8, 13.2, 16.1, 20.6, 및 21.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 6.8, 13.2, 16.1, 20.6, 및 21.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 6.8, 11.5, 13.2, 13.6, 14.4, 16.1, 16.3, 18.8, 20.6, 및 21.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 6.8, 11.5, 13.2, 13.6, 14.4, 16.1, 16.3, 18.8, 20.6 및 21.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 또는 적어도 9개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 6.8, 11.5, 13.2, 13.6, 14.4, 15.6, 16.1, 16.3, 17.6, 18.0, 18.8, 19.4, 20.6, 21.3, 22.3, 23.3, 24.2, 및 27.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 6.8, 11.5, 13.2, 13.6, 14.4, 15.6, 16.1, 16.3, 17.6, 18.0, 18.8, 19.4, 20.6, 21.3, 22.3, 23.3, 24.2, 및 27.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 또는 적어도 17개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 도 13과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 단사정계 결정계를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 P21 공간군을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 하기 치수: a=12.0863(2) Å; b=7.48310(10) Å; c=23.9904(4) Å; α=90°; β=90.0130(10)°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 B는 아세토니트릴로부터 재결정화에 의해 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 실시예 4에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
화합물 19의 고체 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00174
여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 13.7, 15.2 및 18.2의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 13.7, 15.2 및 18.2의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개 또는 적어도 2개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 13.7, 15.2, 18.2, 18.3, 20.8 및 23.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 13.7, 15.2, 18.2, 18.3, 20.8 및 23.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 13.7, 14.3, 15.2, 18.2, 18.3, 20.8, 22.5, 23.8, 및 25.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 13.7, 14.3, 15.2, 18.2, 18.3, 20.8, 22.5, 23.8, 및 25.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 6.8, 13.7, 14.3, 15.2, 16.1, 18.2, 18.3, 19.1, 20.6, 20.8, 22.5, 23.8, 24.0, 25.8, 26.3, 및 26.6의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 6.8, 13.7, 14.3, 15.2, 16.1, 18.2, 18.3, 19.1, 20.6, 20.8, 22.5, 23.8, 24.0, 25.8, 26.3, 및 26.6의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 또는 적어도 15개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 15와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 171.4, 141.6, 118.0, 112.2, 23.0, 및 11.6 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 171.4, 164.2, 151.8, 149.5, 148.4, 146.6, 144.0, 141.6, 138.7, 126.2, 123.8, 118.0, 112.2, 86.4, 78.8, 63.3, 47.6, 43.8, 23.0, 및 11.6 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 16과 실질적으로 유사한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 -74.6, -141.5 및 -154.6 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 17과 실질적으로 유사한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 단사정계 결정계를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 P21 공간군을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 하기 치수: a=11.2266(3) Å; b=7.3948(2) Å; c=13.1432(4) Å; α=90°; β=100.3980(1)°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 헵탄 역용매의 첨가를 통해 메탄올로부터 침전에 의해 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 에탄올, 아세토니트릴 및 물 중 화합물의 현탁액으로부터 동결건조에 의해 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 화합물을 메탄올에 용해시키고 헵탄 역용매의 느린 확산을 허용함으로써 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 실시예 5에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
화합물 22의 고체 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00175
여기서 화합물은 라세미 부분 입체이성질체 (5-위치에서 에피머)의 혼합물을 실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 3차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖고, 여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 9.2, 10.4 및 15.7의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 9.2, 10.4 및 15.7의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개 또는 적어도 2개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.7, 9.2, 10.4, 12.9, 15.7 및 18.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.7, 9.2, 10.4, 12.9, 15.7 및 18.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.7, 9.2, 10.4, 12.9, 15.7, 18.4, 19.8, 21.7, 및 24.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.7, 9.2, 10.4, 12.9, 15.7, 18.4, 19.8, 21.7, 및 24.0의 각도 (2세타 ± 0.2도에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.7, 9.2, 10.4, 12.9, 13.8, 14.7, 15.7, 16.1, 18.4, 19.8, 21.7, 22.3, 및 24.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 7.7, 9.2, 10.4, 12.9, 13.8, 14.7, 15.7, 16.1, 18.4, 19.8, 21.7, 22.3, 및 24.0의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 또는 적어도 12개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 19와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 167.7, 126.0, 115.9, 43.5 및 20.3 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 172.6, 167.7, 158.7, 156.8, 151.8, 148.7, 128.6, 126.0, 115.9, 113.1, 112.3, 88.0, 85.5, 62.0, 60.5, 55.6, 43.5, 37.7, 29.6, 21.1, 및 20.3 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 20과 실질적으로 유사한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 -82.2, -83.1, -111.7, 및 -114.4 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 21과 실질적으로 유사한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 1:1 2-메틸테트라하이드로푸란/헵탄 용액의 느린 증발에 의해 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 실시예 6에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
화합물 23의 고체 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00176
여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 17.2, 19.3 및 22.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 17.2, 19.3 및 22.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개 또는 적어도 2개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 14.2, 15.8, 17.2, 19.3, 22.3, 및 30.6의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 14.2, 15.8, 17.2, 19.3, 22.3 및 30.6의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 12.2, 14.2, 15.8, 17.2, 19.3, 22.3, 25.0, 25.1, 및 30.6의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 12.2, 14.2, 15.8, 17.2, 19.3, 22.3, 25.0, 25.1, 및 30.6의 각도 (도 2세타 ± 0.2)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 11.3, 12.2, 13.2, 14.2, 15.2, 15.8, 16.6, 17.2, 19.3, 21.1, 22.3, 22.8, 23.7, 24.6, 25.0, 25.1, 25.9, 27.1, 27.9, 30.6, 34.4, 및 39.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 11.3, 12.2, 13.2, 14.2, 15.2, 15.8, 16.6, 17.2, 19.3, 21.1, 22.3, 22.8, 23.7, 24.6, 25.0, 25.1, 25.9, 27.1, 27.9, 30.6, 34.4, 및 39.4의 각도 (각도 2 세타 ± 0.2)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 또는 적어도 21개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 22와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 171.1, 149.3, 123.3, 41.6, 및 20.0 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 171.1, 166.7, 156.8, 155.5, 151.9, 149.3, 147.3, 131.5, 123.3, 119.0, 114.2, 112.8, 86.0, 85.0, 61.7, 61.0, 44.4, 41.6, 및 20.0 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 23과 실질적으로 유사한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 -78.2, -113.5, 및 -115.1 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 24와 실질적으로 유사한 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 단사정계 결정계를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 P21 공간군을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 단결정 X선 분석에 의해 결정된 바와 같이 하기 치수: a=7.8661(3) Å; b=7.9167(3) Å; c=16.8777(7) Å; α=90°; β=98.487(2)°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 1:1 2-메틸테트라하이드로푸란/헵탄 용액의 느린 증발에 의해 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 화합물을 메탄올에 용해시키고 헵탄 증기의 느린 확산을 허용함으로써 얻을 수 있다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 실시예 6에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
화합물 25의 고체 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이고:
Figure pct00177
여기서 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 실시예 7, 단계 11에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 가지며, 여기서 화합물은 결정질 고체 형태이다.
일부 실시양태에서, 결정질 고체 형태는 형태 A이다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 6.8, 7.9, 및 13.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 6.8, 7.9, 및 13.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개 또는 적어도 2개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 6.8, 7.9, 11.0, 13.7, 13.8, 및 27.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 6.8, 7.9, 11.0, 13.7, 13.8, 및 27.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는6.8, 7.9, 11.0, 13.7, 13.8, 15.9, 16.3, 23.2, 및 27.4의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 6.8, 7.9, 11.0, 13.7, 13.8, 15.9, 16.3, 23.2, 및 27.4의 각도 (도 2세타 ± 0.2)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 또는 적어도 8개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 3.2, 6.8, 7.9, 11.0, 11.8, 13.7, 13.8, 15.1, 15.9, 16.3, 17.5, 18.6, 19.0, 19.5, 21.6, 21.9, 23.2, 27.0, 27.4, 29.4, 및 30.3의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 3.2, 6.8, 7.9, 11.0, 11.8, 13.7, 13.8, 15.1, 15.9, 16.3, 17.5, 18.6, 19.0, 19.5, 21.6, 21.9, 23.2, 27.0, 27.4, 29.4, 및 30.3의 각도 (도 2세타 ± 0.2)에서 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 또는 적어도 20개의 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 26과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 1:1 2-메틸테트라하이드로푸란/헵탄 용액의 느린 증발에 의해 수득 가능하다. 다른 실시양태에서, 형태 A는 실시예 7에 기재된 절차에 의해 수득 가능하다.
염, 조성물, 용도, 제형, 투여 및 추가 제제
약제학상 허용되는 염 및 조성물
본원에 논의된 바와 같이, 본 발명은 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제인 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염을 제공하고, 따라서 본 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염은 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병적 기침, 또는 심장 부정맥을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환, 장애, 및 병태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 이들 조성물이 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염을 포함하고, 임의로 약제학상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "약제학상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 "약제학상 허용되는 염"은 수용자에게 투여될 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 무독성 염을 포함한다. 염은 순수한 형태, 하나 이상의 다른 물질과의 혼합물 (예를 들어, 용액, 현탁액 또는 콜로이드)이거나 수화물, 용매화물 또는 공결정의 형태일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물 또한 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제임을 의미한다.
약제학상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge, 등 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약제학상 허용 가능한 염이 자세히 설명되어 있으며, 이는 참조로 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학상 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하여 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학상 허용되는 염은 적절한 경우 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 수산화물, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학상 허용되는 조성물은 약제학상 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 추가로 포함하며, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이 원하는 특정 투여 형태에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)은 약제학상 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 그렇지 않으면 약제학상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 그의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그 유도체, 에컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 없는 물; 등장 식염수; 링거 용액; 에틸알코올, 인산완충액, 라우릴황산나트륨, 스테아르산마그네슘과 같은 무독성의 양립 가능한 윤활제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제, 방향제, 보존제 및 산화방지제를 포함하나 이들로 제한되지 않는 약제학상 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예도 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 및 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다.
화합물 및 약제학상 허용되는 염 및 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 다른 측면에서, 전압 개폐 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병적 기침, 또는 심장 부정맥의 대상체에서의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 또는 심장 부정맥의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 장 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 장 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증 또는 간질성 방광염 통증을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 소섬유 신경병증 또는 특발성 소섬유 신경병증을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "특발성 소섬유 신경병증"이라는 문구는 임의의 소섬유 신경병증을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 측면에서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경병성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 신경병성 통증은 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경통, 고통스러운 HIV 관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단 후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종; 외상성 신경종; Morton의 신경종; 신경 포착 손상, 척추 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골신경통; 신경 박리 손상, 상완 신경총 박리 손상; 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유도 신경통, 암 화학 요법 유도 신경통, 항레트로바이러스 요법 유도 신경통; 척수 손상 후 통증, 소섬유 신경병증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두부통을 포함하며, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 근골격계 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 근골격계 통증은 골관절염 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근골격계 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 근골격계 통증은 골관절염 통증, 요통, 냉통, 화상 통증 또는 치통을 포함하며, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스성 관절염 통증 또는 외음부통을 포함하고, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스성 관절염 통증을 포함하고, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 특발성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 특발성 통증은 섬유근육통 통증을 포함하고, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병적 기침의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증)의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 건막 절제술 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 탈장봉합 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 복부 성형술 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 내장 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 내장 통증은 복부 성형술로 인한 내장 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증을 포함한다. 일부 측면에서, 신경퇴행성 질환은 피트 홉킨스 증후군 (PTHS)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 화합물, 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 사용하는 치료와 동시에, 그 이전에 또는 이후에 투여되는 하나 이상의 추가 치료제로 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 다른 측면에서, 전압 개폐 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 대상 포진 신경통, 전신 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신과 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경 내분비 장애, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 병적 기침, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상 포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근통, 좌골신경통, 요통, 머리 통증, 목 통증, 심한 통증, 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 근위축성 측삭경화증, 스트레스성 협심증, 운동성 협심증, 두근거림, 고혈압, 또는 비정상적인 위장관 운동성의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대퇴골암 통증; 비악성 만성 뼈 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 긴장성 두통; 군발 두통; 만성 및 급성 신경병증성 통증, 대상포진 후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV 관련 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 고통스러운 신경종; 이소성 근위 및 원위 분비물; 신경근병증; 화학 요법 유도 신경병증성 통증; 방사선 요법 유도 신경병성 통증; 유방 절제술 후 통증; 중추 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 다루기 힘든 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격계 통증; 관절 통증; 기계적 하부 요통; 목 통증; 건염; 부상 통증; 운동 통증; 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐색; 탈장; 가슴 통증, 심장 통증; 골반통, 신산통, 급성 산통, 진통; 제왕 절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상 통증, 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 구강 안면 통증; 부비동염 통증; 치통; 다발성 경화증 (MS) 통증; 우울증의 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 돌로로사 지방증; 정맥성 통증; 길랑-바레 통증; 고통스러운 다리와 움직이는 발가락; 해글룬드 증후군; 홍반성 통증; 파브리병 통증; 방광 및 비뇨생식기 질환; 요실금, 병적 기침; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염 (IC); 전립선염; 복합 부위 통증 증후군 (CRPS), 유형 I, 복합 부위 통증 증후군 (CRPS) 유형 II; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 가려움증, 이명, 또는 협심증 유도 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 특징으로 한다.
사용을 위한 화합물, 약제학상 허용되는 염, 및 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 다른 측면에서, 전압 개폐 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병적 기침 또는 심장 부정맥의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심장 부정맥의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 장 통증의 대상체의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 하며, 여기서 장 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증 또는 간질성 방광염 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경병증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 소섬유 신경병증 또는 특발성 소섬유 신경병증을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "특발성 소섬유 신경병증"이라는 문구는 임의의 소섬유 신경병증을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 측면에서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경병증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 하며, 여기서 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경통, 고통스러운 HIV 관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단 후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종; 외상성 신경종; Morton의 신경종; 신경 포착 손상, 척추 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골신경통; 신경 박리 손상, 상완 신경총 박리 손상; 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유도 신경통, 암 화학 요법 유도 신경통, 항레트로바이러스 요법 유도 신경통; 척수 손상 후 통증, 소섬유 신경병증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두부통을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근골격계 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 근골격계 통증은 골관절염 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근골격계 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 하며, 여기서 근골격계 통증은 골관절염 통증, 요통, 냉통, 화상 통증 또는 치통을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증 또는 외음부통을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 특발성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 하며, 여기서 특발성 통증은 섬유근육통 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병적 기침의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증)의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 건막 절제술 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 탈장봉합 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 복부 성형술 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 내장 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 내장 통증은 복부 성형술로 인한 내장 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증을 포함한다. 일부 측면에서, 신경퇴행성 질환은 피트 홉킨스 증후군 (PTHS)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 화합물, 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 사용하는 치료와 동시에, 치료 전 또는 치료 후에 하나 이상의 추가 치료제로 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 유효량의 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 다른 측면에서, 전압 개폐 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 대상 포진 신경통, 전신 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신과 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경 내분비 장애, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 병적 기침, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상 포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근통, 좌골신경통, 요통, 머리 통증, 목 통증, 심한 통증, 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 근위축성 측삭경화증, 스트레스성 협심증, 운동성 협심증, 두근거림, 고혈압, 또는 비정상적인 위장관 운동성의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대퇴골암 통증; 비악성 만성 뼈 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 긴장성 두통; 군발 두통; 만성 및 급성 신경병증성 통증, 대상포진 후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV 관련 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 고통스러운 신경종; 이소성 근위 및 원위 분비물; 신경근병증; 화학 요법 유도 신경병증성 통증; 방사선 요법 유도 신경병성 통증; 유방 절제술 후 통증; 중추 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 다루기 힘든 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격계 통증; 관절 통증; 기계적 하부 요통; 목 통증; 건염; 부상 통증; 운동 통증; 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐색; 탈장; 가슴 통증, 심장 통증; 골반통, 신산통, 급성 산통, 진통; 제왕 절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상 통증, 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 구강 안면 통증; 부비동염 통증; 치통; 다발성 경화증 (MS) 통증; 우울증의 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 돌로로사 지방증; 정맥성 통증; 길랑-바레 통증; 고통스러운 다리와 움직이는 발가락; 해글룬드 증후군; 홍반성 통증; 파브리병 통증; 방광 및 비뇨생식기 질환; 요실금, 병적 기침; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염 (IC); 전립선염; 복합 부위 통증 증후군 (CRPS), 유형 I, 복합 부위 통증 증후군 (CRPS) 유형 II; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 가려움증, 이명, 또는 협심증 유도 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다.
의약 제조
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 전압 개폐 나트륨 채널은 NaV1.8이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금, 병적 기침, 또는 심장 부정맥의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금 또는 심장 부정맥의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 장 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 장 통증은 염증성 장 질환 통증, 크론병 통증 또는 간질성 방광염 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경병증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 일부 측면에서, 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 소섬유 신경병증 또는 특발성 소섬유 신경병증을 포함한다. 일부 측면에서, 신경병증성 통증은 당뇨병성 신경병증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경병증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 신경병증성 통증은 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경통, 고통스러운 HIV 관련 감각 신경병증, 삼차 신경통, 구강 작열감 증후군, 절단 후 통증, 환상 통증, 통증성 신경종; 외상성 신경종; Morton의 신경종; 신경 포착 손상, 척추 협착증, 수근관 증후군, 신경근 통증, 좌골신경통; 신경 박리 손상, 상완 신경총 박리 손상; 복합 부위 통증 증후군, 약물 요법 유도 신경통, 암 화학 요법 유도 신경통, 항레트로바이러스 요법 유도 신경통; 척수 손상 후 통증, 소섬유 신경병증, 특발성 소섬유 신경병증, 특발성 감각 신경병증 또는 삼차 자율신경 두부통을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근골격계 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 측면에서 근골격계 통증은 골관절염 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 근골격계 질환 대상체의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 근골격계 통증은 골관절염 통증, 요통, 냉통, 화상 통증 또는 치통을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증 또는 외음부 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 염증성 통증은 류마티스 관절염 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 특발성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공하고, 여기서 특발성 통증은 섬유근육통 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 병적 기침의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 측면에서, 급성 통증은 급성 수술후 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증)의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 건막 절제술 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 탈장봉합 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 복부 성형술 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 내장 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 측면에서, 내장 통증은 복부 성형술로 인한 내장 통증을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증을 포함한다. 일부 측면에서, 신경퇴행성 질환은 피트 홉킨스 증후군 (PTHS)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 또는 제약 조성물을 사용하는 치료와 동시에, 치료 전 또는 치료 후에 투여되는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 나트륨 채널 억제제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 대상 포진 신경통, 전신 신경통, 간질, 간질 병태, 신경퇴행성 장애, 정신과 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경 내분비 장애, 운동 실조, 다발성 경화증, 과민성 대장 증후군, 실금, 병적 기침, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상 포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 신경근통, 좌골신경통, 요통, 머리 통증, 목 통증, 심한 통증, 난치성 통증, 통각 통증, 돌발성 통증, 수술 후 통증 (예를 들어, 건막 절제술 통증, 탈장봉합 통증 또는 복부 성형술 통증), 암 통증, 뇌졸중, 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 근위축성 측삭경화증, 스트레스성 협심증, 운동성 협심증, 두근거림, 고혈압, 또는 비정상적인 위장관 운동성의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대퇴골암 통증; 비악성 만성 뼈 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추관 협착증; 신경병성 하부 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근육통; 측두하악 관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통 통증; 편두통; 긴장성 두통; 군발 두통; 만성 및 급성 신경병증성 통증, 대상포진 후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV 관련 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리-투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초 신경 손상; 고통스러운 신경종; 이소성 근위 및 원위 분비물; 신경근병증; 화학 요법 유도 신경병증성 통증; 방사선 요법 유도 신경병성 통증; 유방 절제술 후 통증; 중추 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중 후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 다루기 힘든 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격계 통증; 관절 통증; 기계적 하부 요통; 목 통증; 건염; 부상 통증; 운동 통증; 급성 내장 통증; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐색; 탈장; 가슴 통증, 심장 통증; 골반통, 신산통, 급성 산통, 진통; 제왕 절개 통증; 급성 염증성 통증, 화상 통증, 외상성 통증; 급성 간헐적 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상 적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발성 통증; 구강 안면 통증; 부비동염 통증; 치통; 다발성 경화증 (MS) 통증; 우울증의 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 돌로로사 지방증; 정맥성 통증; 길랑-바레 통증; 고통스러운 다리와 움직이는 발가락; 해글룬드 증후군; 홍반성 통증; 파브리병 통증; 방광 및 비뇨생식기 질환; 요실금, 병적 기침; 과민성 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염 (IC); 전립선염; 복합 부위 통증 증후군 (CRPS), 유형 I, 복합 부위 통증 증후군 (CRPS) 유형 II; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 가려움증, 이명, 또는 협심증 유도 통증의 대상체에서 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
약제학상 허용되는 염 및 조성물의 투여.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물의 "유효량"은 상기 언급된 병태 중 하나 이상의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물, 염, 및 조성물은 본원에 언급된 통증 또는 비-통증 질환 중 하나 이상의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 병태의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 수 있다. 본 발명의 화합물, 염, 및 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 바람직하게는 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 대상체에 적합한 물리적으로 분리된 제제 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물, 염 및 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물 또는 염의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물 또는 염의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물 또는 염과 조합하거나 동시에 사용하는 약물, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 약제학상 허용되는 조성물은 치료되는 병태의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 또는 점적제로), 협측, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 기타 동물에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 염, 및 조성물은 원하는 치료 효과를 얻는 데 효과적인 1일 1회 이상으로, 1일 당 대상체 체중에 대해 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 또는 염 이외에, 액체 투여 형태는 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 모든 부드러운 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한 주사제의 제조에는 올레산과 같은 지방산이 사용된다.
주사 가능한 제형은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이것은 낮은 수용성의 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 그러면 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 화합물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 호환되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 염을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장이나 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물 또는 염은 적어도 1종의 불활성, 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨태 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제 기술 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물 또는 염은 또한 위에서 언급한 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물 또는 염은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 기타 정제화 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 염의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건에서 약제학상 허용되는 담체 및 필요에 따라 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점적액(eardrop) 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체에 대한 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분배함으로써 제조된다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 흐름을 증가시키는 데 사용할 수 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 속도를 조절할 수 있다.
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용하다. 한 실시양태에서, 화합물은 NaV1.8의 억제제이고, 따라서 임의의 특정 이론에 구속되기를 바라지 않고, 화합물, 염 및 조성물은 NaV1.8의 활성화 또는 과활성이 질환, 병태 또는 장애와 관련이 있는 질환, 병태 또는 장애의 중중도를 치료하거나 경감시키는 데 특히 유용하다. NaV1.8의 활성화 또는 과활성이 특정 질환, 병태 또는 장애와 관련이 있는 경우, 질환, 병태 또는 장애는 "NaV1.8 매개 질환, 병태 또는 장애"로도 지칭될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 NaV1.8의 활성화 또는 과활성이 질환 상태와 관련되는 질환, 병태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법을 제공한다.
NaV1.8의 억제제로서 본 발명에 사용된 화합물의 활성은 그 전체가 참고로 포함되는 국제 공개 번호 WO 2014/120808 A9 및 미국 공개 번호 2014/0213616 A1에 일반적으로 기재된 방법, 본원에 기재된 방법, 및 당업자에게 공지되고 이용가능한 기타 방법에 따라 검정될 수 있다.
추가 치료제
또한, 본 발명의 화합물, 염, 및 약제학상 허용되는 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있으며, 즉 화합물, 염 및 약제학상 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 원하는 치료 또는 의료 절차와 동시에, 그 전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 조합 요법에서 사용할 치료법 (치료제 또는 절차)의 특정 조합은 원하는 치료제 및/또는 절차의 양립성과 달성하고자 하는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 또한 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있거나 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하는 데 사용되는 다른 제제와 동시에 투여될 수 있음), 상이한 효과 (예를 들어, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 예시적인 추가 치료제에는 비-오피오이드 진통제 (인돌, 예컨대 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴; 나프틸알카논, 예컨대 나부메톤; 옥시캄, 예컨대 피록시캄, 파라-아미노페놀 유도체, 예컨대 아세트아미노펜; 프로피온산, 예컨대 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센나트륨, 옥사프로진; 살리실레이트, 예컨대 아스피린, 트리살리실산콜린 마그네슘, 디플루니살; 페나메이트, 예컨대 메클로페남산, 메페남산; 및 피라졸류, 예컨대 페닐부타존); 또는 오피오이드 (마약성) 작용제 (예컨대 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀, 및 펜타조신)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 비약물 진통 접근법이 본 발명의 하나 이상의 화합물의 투여와 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 마취 (척수 내 주입, 신경 차단), 신경 외과 (CNS 경로의 신경 용해), 신경 자극 (경피 전기 신경 자극, 지주 자극), 물리적 (물리 요법, 보조 장치, 투열 요법), 또는 심리학적 (인지 방법-최면, 바이오피드백, 또는 행동 방법) 접근법도 활용될 수 있다. 추가의 적절한 치료제 또는 접근법은 일반적으로 The Merck Manual, Nineteenth Edition, Ed. Robert S. Porter and Justin L. Kaplan, Merck Sharp &Dohme Corp., Merck & Co., Inc.의 자회사, 2011년, 및 FDA 웹사이트 www.fda.gov에 일반적으로 기술되어 있으며, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 적절한 치료제는 하기로부터 선택된다:
(1) 오피오이드 진통제, 예를 들어 디모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀, 펜타조신, 또는 디펠리케팔린;
(2) 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜 (정맥내 이부프로펜 (예를 들어, Caldolor®)을 포함하나 이에 제한되지 않음), 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 (케토롤락 트로메타민 (예를 들어, Tordol®)을 포함하나 이에 제한되지 않음), 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, IV 멜록시캄 (예를 들어, Anjeso®), 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
(3) 바르비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 티아밀랄 또는 티오펜탈;
(4) 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들어, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
(5) 진정 작용을 갖는 히스타민 (H1) 길항제, 예를 들어, 디펜히드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르사이클리진;
(6) 진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;
(7) 골격근 이완제, 예를 들어, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르페나드린;
(8) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메토르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사물 덱스트로판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀, EN-3231 (MorphiDex®), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제형), 토피라메이트, NR2B 길항제를 포함하는 네라멕산 또는 페르진포텔, 예를 들어 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(1H)- 퀴놀리논;
(9) 알파-아드레날린제, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
(10) 삼환계 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
(11) 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀 (Tegretol®), 라모트리진, 토피라메이트, 라코사미드 (Vimpat®) 또는 발프로에이트;
(12) 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
(13) 무스카린성 길항제, 예를 들어 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프슘 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
(14) COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 에토리콕십, 또는 루미라콕십;
(15) 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(16) 신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미설프리드, 발라페리돈, 팔린도르, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리너탄트, Miraxion® 또는 사리조탄;
(17) 바닐로이드 수용체 작용제 (예를 들어, 레진페라톡신 또는 시바미드) 또는 길항제 (예를 들어, 캡사제핀, GRC-15300);
(18) 베타-아드레날린제, 예컨대 프로프라놀롤;
(19) 국소 마취제, 예컨대 멕실레틴;
(20) 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
(21) 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 작용제, 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
(22) 5-HT2A 수용체 길항제, 예를 들어 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907);
(23) 콜린성 (니코틴성) 진통제, 예를 들어 이스프로니클린 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;
(24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), IV Tramadol, 타펜타돌 ER (Nucynta®);
(25) PDE5 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-l-피페라지닐-설포닐)페닐]-l-메틸-3-n-프로필-l,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',l':6,l]-피리도[3,4-b]인돌-l,4-디온 (IC-351 또는 타다라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-l-일-l-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,l-f][l,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(l-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(l-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-l-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-l-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 3-(l-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-lH-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드;
(26) 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴 (Neurontin®), 가바펜틴 GR (Gralise®), 가바펜틴, 에나카르빌 (Horizant®), 프레가발린 (Lyrica®), 3-메틸 가바펜틴, (l[알파],3[알파],5[알파])(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(lR,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(l-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아조l-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
(27) 칸나비노이드, 예컨대 KHK-6188;
(28) 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체 (mGluR1) 길항제;
(29) 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린 대사물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스티날로프람, d,1-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
(30) 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로피온, 부프로피온 대사물 하이드록시부프로피온, 노미펜신 및 빌록사진 (Vivalan®), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
(31) 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴 (Cymbalta®), 밀나시프란 및 이미프라민;
(32) 유도성 산화질소 합성효소 (iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(l-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(l-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(l-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(l-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-l-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-S-클로로-S-피리딘카르보니트릴; 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-l-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-l-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복스아미딘, NXN-462, 또는 구아니디노에틸디설파이드;
(33) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질;
(34) 프로스타글란딘 E2 아형 4 (EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-lH-이미다조[4,5-c]피리딘-l-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 4-[(15)-l-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
(35) 류코트리엔 B4 길항제; 예컨대 l-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카르복실산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870;
(36) 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-l-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-l,4-벤조퀴논 (CV-6504);
(37) 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인, 리도카인 플러스 테트라카인 크림 (ZRS-201) 또는 에스리카바제핀 아세테이트;
(38) NaV1.7 차단제, 예컨대 XEN-402, XEN403, TV-45070, PF-05089771, CNV1014802, GDC-0276, RG7893, BIIB-074 (빅소트리진), BIIB-095, ASP-1807, DSP-3905, OLP-1002, RQ-00432979, FX-301, DWP-17061, IMB-110, IMB-111, IMB-112 및 각 출원의 전체 내용이 참조로 본원에 포함되는, 예컨대 WO2011/140425 (US2011/306607); WO2012/106499 (US2012196869); WO2012/112743 (US2012245136); WO2012/125613 (US2012264749), WO2012/116440 (US2014187533), WO2011026240 (US2012220605), US8883840, US8466188, 또는 WO2013/109521 (US2015005304)에 개시된 것들.
(38a) NaV1.7 차단제, 예컨대 (2-벤질스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일)-(4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)메타논, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조일]-2,4-디메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에타논, [8-플루오로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-(4-이소부톡시-3-메톡시-페닐)메타논, 1-(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)-3-[2-(3,4-디메틸페녹시)에톡시]프로판-2-올, (4-부톡시-3-메톡시-페닐)-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메타논, [8-플루오로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-(5-이소프로폭시-6-메틸-2-피리딜)메타논, (4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)-[2-메틸-6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메타논, 5-[2-메틸-4-[2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로아세틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-카르보닐]페닐]피리딘-2-카르보니트릴, (4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)-[6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로-2H-피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메타논, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조일]-2-메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에타논, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-3,3-디메틸-스피로[2,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에타논, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소펜틸옥시피리딘-2-카르보닐)-2-메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에타논, (4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메타논, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소펜틸옥시피리딘-2-카르보닐)-2,4-디메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에타논, 1-[(3S)-2,3-디메틸-1'-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸)벤조일]스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, [8-플루오로-2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-[3-메톡시-4-[(1R)-1-메틸프로폭시]페닐]메타논, 2,2,2-트리플루오로-1-[1'-(5-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-2-카르보닐)-2,4-디메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]에타논, 1-[1'-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-메틸-스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-6-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온, (4-이소프로폭시-3-메틸-페닐)-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메타논, [2-메틸-6-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시메틸)페닐]메타논, 4-브로모-N-(4-브로모페닐)-3-[(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)설파모일]벤즈아미드 또는 (3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-[2-메틸-6-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)스피로[3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4'-피페리딘]-1'-일]메타논.
(39) NaV1.8 차단제, 예컨대 PF-04531083, PF-06372865, 및 각 출원의 전체 내용이 참조로 본원에 포함되는, 예컨대 WO2008/135826 (US2009048306), WO2006/011050 (US2008312235), WO2013/061205 (US2014296313), US20130303535, WO2013131018, US8466188, WO2013114250 (US2013274243), WO2014/120808 (US2014213616), WO2014/120815 (US2014228371) WO2014/120820 (US2014221435), WO2015/010065 (US20160152561), WO2015/089361 (US20150166589), WO2019014352 (US20190016671), WO2018/213426, WO2020/146682, WO2020/146612, WO2020/014243, WO2020/014246, WO2020/092187, 및 WO2020/092667 (US2020140411)에 개시된 것들.
(39a) NaV1.8 차단제, 예컨대 4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드, 2-((5-플루오로-2-하이드록시벤질)옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(o-톨릴옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-N-(2-옥소-1H-피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, [4-[[2-(4-플루오로-2-메틸-페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-2-옥소-1-피리딜]메틸 디하이드로겐 포스페이트, 2-(4-플루오로-2-(메틸-d3)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, (4-(2-(4-플루오로-2-(메틸-d3)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트, 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 4-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미도)피콜린산, 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드, 3-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, N-(3-설파모일페닐)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-3-카르복스아미드, N-(3-설파모일페닐)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 5-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미도)피콜린산, 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피리딘-4-일)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 3-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카르복스아미드, N-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, N-(4-카르바모일페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 4-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미도)벤조산, N-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카르복스아미드, 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(2-(2,4-디메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산, 4-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산, 5-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)피콜린산, 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산, 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산, 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)벤조산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(4-(tert-부틸)-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(4,5-디클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(4,5-디클로로-2-(2,4-디메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(4,5-디클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 4-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산, 5-(4,5-디클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(디플루오로메틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2,4-디클로로-6-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2,4-디클로로-6-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 5-플루오로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-시아노-N-(3-설파모일페닐)벤즈아미드, N-(3-설파모일페닐)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 , N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, 4-[[3-클로로-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤즈아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-6-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2,3,4-트리플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤즈아미드, N-(2-카르바모일-4-피리딜)-3-플루오로-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복스아미드, 4-[[6-[2-(디플루오로메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(4-카르바모일-3-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-5-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)벤즈아미드, 4-[[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-[[4-사이클로프로필-2-플루오로-6-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-5-플루오로-2-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-[[2-플루오로-6-[2-(트리듀테리오메톡시)-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드, N-(3-카르바모일-4-플루오로-페닐)-2-플루오로-6-(4-플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는 4-[[2-플루오로-6-[3-플루오로-2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
(40) 조합된 NaV1.7 및 NaV1.8 차단제, 예컨대 DSP-2230, Lohocla201 또는 BL-1021;
(41) 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론;
(42) TPRV 1 수용체 작용제, 예컨대 캡사이신 (NeurogesX®, Qutenza®); 및 그의 약제학상 허용되는 염 및 용매화물;
(43) 니코틴 수용체 길항제, 예컨대 바레니클린;
(44) N형 칼슘 채널 길항제, 예컨대 Z-160;
(45) 신경 성장 인자 길항제, 예컨대 타네주맙;
(46) 엔도펩티다제 자극제, 예컨대 센레보타제;
(47) 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 EMA-401;
(48) 아세트아미노펜 (정맥내 아세트아미노펜 (예를 들어, Ofirmev®)을 포함하나 이에 제한되지 않음);
(49) 부피바카인 (부피바카인 리포솜 주사용 현탁액 (예를 들어, Exparel®), 부피바카인 ER (Posimir), 부피바카인 콜라겐 (Xaracoll) 및 경피 부피바카인 (Eladur®)을 포함하나 이들로 제한되지 않음); 및
(50) 부피바카인 및 멜록시캄 조합 (예를 들어, HTX-011).
한 실시양태에서, 추가의 적절한 치료제는 V-116517, 프레가발린, 제어 방출 프레가발린, 에조가빈 (Potiga®)으로부터 선택된다. 케타민/아미트립틸린 국소 크림 (Amiket®), AVP-923, 페람파넬 (E-2007), 랄피나미드, 경피 부피바카인 (Eladur®), CNV1014802, JNJ-10234094 (카리스바메이트), BMS-954561 또는 ARC-4558로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 적절한 치료제는 N-(6-아미노-5-(2,3,5-트리클로로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드; 또는 3-((4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-아민으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 GlyT2/5HT2 억제제, 예컨대 오페란세린 (VVZ149), TRPV 조절제, 예컨대 CA008, CMX-020, NEO6860, FTABS, CNTX4975, MCP101, MDR16523, 또는 MDR652, EGR1 억제제, 예컨대 브리보글리드 (AYX1), NGF 억제제, 예컨대 타네주맙, 파시누맙, ASP6294, MEDI7352, Mu 오피오이드 작용제, 예컨대 세브라노파돌, NKTR181 (옥시코데골), CB-1 작용제, 예컨대 NEO1940 (AZN1940), 이미다졸린 12 작용제, 에컨대 CR4056, 또는 p75NTR-Fc 조절제, 예컨대 LEVI-04로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 올리세리딘 또는 로피바카인 (TLC590)이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 각각 ST-2427, 및 각 출원의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된, WO2010129864, WO2015157559, WO2017059385, WO2018183781, WO2018183782, 및 WO2020072835에 개시된 것과 같은 NaV1.7 차단제이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 ASP18071, CC-8464, ANP-230, ANP-231, NOC-100, NTX-1175, ASN008, NW3509, AM-6120, AM-8145, AM-0422, BL-017881, NTM-006, 오피란세린 (UnafraTM), 브리볼리자이드, SR419, NRD.E1, LX9211, LY3016859, ISC-17536, NFX-88, LAT-8881, AP-235, NYX 2925, CNTX-6016, S-600918, S-637880, RQ-00434739, KLS-2031, MEDI 7352, 또는 XT-150이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 치료제는 상기 확인된 NaV1.7 및 NaV1.8 차단제와 같은 나트륨 채널 억제제 (나트륨 채널 차단제로도 알려짐)이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 유일한 활성제로서 그 치료제를 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여되는 양 이하일 수 있다. 현재 개시된 조성물에서 추가 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 그 치료제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 10% 내지 100% 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 염 또는 이의 약제학상 허용되는 조성물은 또한 인공 삽입물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터와 같은 이식 가능한 의료 장치를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 상기에서, 그리고 본원의 부류 및 하위부류에 일반적으로 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 이식 가능 장치를 코팅하기 위한 조성물, 및 상기 이식 가능 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에서, 그리고 본원의 부류 및 하위부류에 일반적으로 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물, 및 상기 이식 가능 장치를 코팅하기에 적합한 담체로 코팅된 이식 가능 장치를 포함한다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식 가능 장치의 일반적인 제조는 미국 특허 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121에 기재되어 있다. 코팅은 전형적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체 물질이다. 코팅은 선택적으로 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합의 적합한 탑코트로 추가로 덮여 조성물에 제어 방출 특성을 부여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 NaV1.8 활성을 억제하는 것에 관한 것으로, 이 방법은 본 발명의 화합물, 그의 약제학상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 얻은 생검 물질; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 샘플에서 NaV1.8 활성의 억제는 당업자에게 알려진 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 생물학적 및 병리학적 현상에서 나트륨 채널 연구; 및 새로운 나트륨 채널 억제제의 비교 평가를 포함하나 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 실시예에 기재된 방법, 기타 유사한 방법, 및 당업자에게 공지된 기타 방법에 의해 공지된 물질로부터 제조될 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 중간체 화합물의 작용기는 적절한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다. 보호기는 당업자에게 잘 알려진 표준 기술에 따라 추가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 T.G.M. Wuts 등, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed. 2006)에 상세하게 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 방사성 표지된 유사체
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 방사성 표지된 유사체에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물의 방사선 표지된 유사체"는 하나 이상의 원자가 본 발명의 화합물에 존재하는 원자의 방사성 동위원소로 대체된 것을 제외하고는 본원 (이의 모든 실시양태 포함)에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물과 동일한 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "방사성 동위원소"는 자발적인 방사성 붕괴를 겪는 것으로 알려진 원소의 동위원소를 지칭한다. 방사성 동위원소의 예에는 3H, 14C, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등 뿐만 아니라, 붕괴 양태가 V.S. Shirley & C.M. Lederer, 동위원소 프로젝트, 원자력 과학부서, Lawrence Berkeley 연구소, 핵종 표 (1980년 1월)에 확인되어 있는 동위원소를 포함한다.
방사성 표지된 유사체는 기질 조직 분포 검정과 같은 다양한 유형의 검정을 포함하여 많은 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 삼중수소 (3H)- 및/또는 탄소-14 (14C)-표지된 화합물은 비교적 간단한 제조 및 우수한 검출성으로 인해 기질 조직 분포 검정과 같은 다양한 유형의 검정에 유용할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 방사성 표지된 유사체의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 방사성 표지된 유사체, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 및 약제학상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 유효량의 방사성 표지된 유사체, 그의 약제학상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 전압-개폐 나트륨 채널을 억제하는 방법 및 통증을 비롯한 다양한 질환 및 장애의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따라 사용하기 위한 방사성 표지된 유사체, 그의 약제학상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 의약 제조를 위한 방사성 표지된 유사체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 방사성 표지된 유사체, 그의 약제학상 허용되는 염, 및 그의 제약 조성물은 본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따라 조합 요법에 사용될 수 있다.
실시예
일반적인 방법. 1H NMR (400 MHz) 스펙트럼은 디메틸 설폭사이드-d6 (DMSO-d6)과 같은 적절한 중수소화된 용매 중 용액으로서 얻었다.
다양한 이성질체 혼합물의 분석적 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분리는 수렴 매니저, 샘플 매니저, 이원 용매 매니저, 컬럼 매니저-30S, PDA 검출기, 등용매 매니저 및 QDa 검출기를 포함하는 Waters UPC2-SFC 기기를 사용하여 수행되었다. 사용된 컬럼은 2 ml/분의 유속 및 2μl의 주입 부피로 용매 A: 액체 CO2 (58-60 bar/40℃) 용매 B: 20 mM NH3를 포함하는 메탄올 HPLC 등급의 이동상을 사용하는 Regis Technologies에서 제조한 컬럼 (예를 들어, R'R Whelk 0-1, 3.5μm 입자 크기, 5.0 cm x 3.0 mm 크기)을 포함한다. 구배: 0분에 (95:5) A:B, 3.5분에 (50:50) A:B, 3.55분에 (40:60) A:B, 3.95분에 (40:60) A:B 및 4.0분에 (95:5) A:B. 분석용 SFC용 샘플은 대략 0.5mg/ml 농도로 메탄올에 용해되었다.
분취용 SFC는 분석용 SFC에 대해 위에서 설명한 것과 동일한 고정상 및 이동상을 사용했지만 샘플은 다음과 같이 다른 기기 및 구배 방법을 사용하여 정제되었다. 다양한 이성질체 혼합물의 분취용 SFC 분리는 배압 조절기, 2767 샘플 매니저, 2545 Quarternary 구배 모듈, 컬럼 오븐, 2998 PDA 검출기, 등용매 매니저, P -200 CO2 펌프, SFC 흐름 분배기-100, 3개의 열교환기, 시리즈 III LC 펌프 및 QDa 검출기를 포함하는 Waters Prep-100 SFC 기기를 사용하여 수행되었다. 사용된 컬럼에는 100 ml/분의 유속 및 500μl의 주입 부피 (50mg 조물질 로딩)로 용매 A: 액체 CO2 (58-60 bar/40℃) 용매 B: 20 mM NH3를 포함하는 메탄올 HPLC 등급의 이동상을 사용한 Regis Technologies에서 제조한 컬럼 (예를 들어, R'R Whelk 0-1, 5.0μm 입자 크기, 25.0 cm x 21.1 mm 크기)이 포함되며, 메탄올 대 디클로로에탄의 2:1 비율을 조 화합물의 가용화 및 SFC 주입에 사용되었다. 주입 500μl/50mg 로딩의 경우 다음 방법이 사용되었다: 등용매: 0분에서 7.6분 (80:20) A:B, 구배: 8.1분에 (75:25) A:B, 8.2에서 10.6분 등용매 (75:25) (A:B), 구배: 10.7분에 (80:20) A:B 및 등용매: 11분에 (80:20)(A:B). 주입 1500μl/150mg 로딩의 경우 다음 방법이 사용되었다: 등용매: 0분에서 7.5분 (80:20) A:B, 구배: 7.6분에 (75:25) A:B, 구배: 8.1분에 (60 :40) A:B, 등용매: 8.7분에서 10.6분 (60:40) A:B, 구배: 10.7분 (80:20) A:B 및 등용매: 12분에 (80:20) A:B.
LC/MS 방법: (2.1 × 5 mm, 1.7 μm 입자) 가드 컬럼 (pn: 186003978)를 갖는 Waters (pn: 186002877)에서 제조한 Acquity UPLC BEH C8 컬럼 (50 × 2.1 mm, 1.7 μm 입자) 및 4.45분에 걸쳐 2 내지 98% 이동상 B에서 실행되는 이중 구배를 사용하여 LC/MS 분석을 수행했다. 이동상 A = H2O (0.05% 수산화암모늄을 포함하는 10 mM 포름산암모늄). 이동상 B = 아세토니트릴. 유속 = 0.6 mL/분, 주입 부피 = 2 μL, 컬럼 온도 = 45℃.
X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 밀봉된 튜브 소스 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기 (Malvern PANalytical Inc, 매사추세츠 주, 웨스트보로 소재)가 장착된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 투과 모드에서 실온에서 수행되었다. X선 발생기는 45 kV의 전압과 40 mA의 전류에서 구리 방사선 (1.54060Å)으로 작동했다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더에 놓고 기기에 로딩했다. 샘플은 0.0131303°의 단계 크기 및 단계당 49초로 약 3° 내지 약 40°2θ의 범위에 걸쳐 스캔되었다.
고체 상태 NMR 분석은 Bruker-Biospin 4mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 광구 분광계에서 수행되었다. 샘플을 4mm ZrO2 로터에 패킹하고 MAS (Magic Angle Spinning) 조건에서 회전 속도를 일반적으로 12.5 kHz로 설정하여 회전시켰다. 양성자 이완 시간은 13C 교차 편광 (CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해 1H MAS T1 포화 회복 이완 실험을 사용하여 측정되었다. 불소 이완 시간은 19F MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해 19F MAS T1 포화 회복 이완 실험을 사용하여 측정되었다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간은 2 ms로 설정하였다. 선형 램프 (50%에서 100%로)를 갖는 CP 양성자 펄스가 사용되었다. 탄소 Hartmann-Hahn 일치는 외부 참조 샘플 (글리신)에서 최적화되었다. 탄소 및 불소 스펙트럼은 모두 약 100 kHz의 전계 강도로 TPPM15 디커플링 시퀀스를 사용하여 양성자 디커플링으로 기록되었다.
열중량 분석 (TGA) 데이터는 TA 디스커버리 열중량 분석기 또는 동등한 기기에서 수집되었다. 약 1 내지 5 mg의 중량을 갖는 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 350℃까지 스캔했다. Thermal Advantage Q SeriesTM 소프트웨어로 데이터를 수집하고 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어 (TA Instruments, 독일, 뉴캐슬 소재)로 분석했다.
시차 주사 열량계 (DSC) 데이터는 TA Instruments Q2000 또는 동등한 기기를 사용하여 획득했다. 1 내지 10 mg의 중량을 갖는 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하였다. 이 팬을 열량계 셀의 샘플 위치에 놓았다. 빈 팬은 기준 위치에 놓았다. 열량계 셀을 닫고 질소 흐름을 셀을 통과시켰다. 가열 프로그램은 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 300℃의 온도까지 가열하도록 설정되었다. 실행이 완료되면 데이터를 Trios 및/또는 Universal Analysis 소프트웨어 (TA Instruments, 독일, 뉴캐슬 소재)로 분석하였다.
적외선(IR) 스펙트럼은 다이아몬드 ATR 샘플링 액세서리가 장착된 Thermo Scientific Nicolet iS50 분광계를 사용하여 수집되었다.
X선 회절 데이터는 Cu Kα 방사선 (λ=1.5478 Å) 및 CCD 검출기가 장착된 Bruker 회절계에서 획득되었다. 구조는 SHELX 프로그램 (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 해결되고 정련하였다.
약어
달리 언급되지 않는 한, 또는 문맥에서 달리 지시하지 않는 한, 다음 약어는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예 1
rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (1) 및 rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (2)
Figure pct00180
단계 1:
디옥산 (60 mL) 중 에틸 rac-(2S,3R)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (3.0 g, 7.77 mmol), 2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 ("ArBPin", 2.33 g, 8.09 mmol), Pd(PPh3)4 (380 mg, 0.33 mmol), 및 탄산나트륨 (2 M의 16 mL, 32.00 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc 및 물에 희석하고, 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (220 g SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(2S,3R)-4-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.0 g, 65%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.44 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 398.09528, 측정치 399.0 (M+1)+.
단계 2:
마그네슘 충전물 (3.5 g, 144.0 mmol)을 막자사발에서 분쇄하고 MeOH (60 mL) 중 에틸 rac-(2S,3R)-4-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.0 g, 5.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 관찰된 발열이 끝날 때까지(30분) 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후 0℃로 냉각시키고 2 M HCl을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고 산성화시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 rac-(3R,4R,5S)-3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.7 g, 88%)를 에스테르에 인접한 위치에서 에피머의 혼합물 (입체화학적 할당 잠정)로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 386.09528, 측정치 387.0 (M+1)+.
단계 3:
t-BuOH (80 mL) 중 메틸 rac-(3R,4R,5S)-3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (3.2 g, 8.28 mmol)의 용액에 KOt-Bu (4.25 g, 37.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (20mL) 및 LiOH (2 M의 15 mL, 30.00 mmol)에 용해시키고 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (80 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 rac-(3R,4R,5S)-3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (2.2 g, 71%)을 에스테르에 인접한 위치에서 에피머의 혼합물 (입체화학적 할당 잠정)로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 372.07962, 측정치 371.2 (M-1)-.
단계 4:
0℃에서 교반하면서 DCM (24 mL) 중 rac-(3R,4R,5S)-3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (650 mg, 1.75 mmol)의 용액에 DMF (50 μL, 0.65 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (400 μL, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 장치에서 5분 동안 더 건조시켜 백색 포말을 얻었고, 이를 DCM (24 mL)에 용해시키고 DCM (9 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (305 mg, 2.01 mmol) 및 NEt3 (800 μL, 5.74 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 적가했다. 반응물을 4시간에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, MeOH (2 mL)를 첨가하여 켄칭하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc, DCM에 로딩됨)로 정제하여 메틸 rac-(3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (840 mg, 95%)를 아미드에 인접한 위치에서 에피머의 85:15 혼합물 (입체화학적 할당 잠정)로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 506.12766, 측정치 507.9 (M+1)+.
단계 5:
메탄올성 암모니아 (7 M의 15 mL, 105.0 mmol) 중 메틸 rac-(3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (740 mg, 1.46 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 밀봉된 용기에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 rac-(3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (700 mg, 98%)를 아미드에 인접한 위치에서 에피머의 혼합물 (입체화학적 할당 잠정)로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 491.12796, 측정치 491.7 (M+1)+.
단계 6:
rac-(3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (400 mg, 0.81mmol)를 Daicel의 Chiralpak IC 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 20 mm를 사용한 키랄 SFC로 정제하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 3.40분): rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (1, 150 mg, 74%) (입체화학적 할당 잠정). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2H), 7.14 - 6.74 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.3, 7.9 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.83 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 491.12796, 측정치 492.2 (M+1)+; 490.3 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 4.28분): 2차 용리 이성질체는 역상 분취용 HPLC (염기성 용리액)로 추가로 정제하여 rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (2, 100 mg, 50%) (입체화학적 할당 잠정)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 7.16 - 6.69 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.3, 7.9 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.83 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 491.12796, 측정치 492.1 (M+1)+.
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조했지만, 합성 마지막에 SFC 분리 단계 6을 수행하지 않고, 화합물을 라세미체로서 단리하였다:
Figure pct00181
단계 5에서 40℃에서 메틸아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 에피머화/가수분해 단계 3에 사용된 조건은 실시예 11 단계 5에 기재된 조건을 따랐다. 단계 6의 정제는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC에 의해 수행되었다.
Figure pct00182
5-아미노-2-플루오로벤즈아미드를 단계 4에서 커플링 파트너로 사용하고 단계 5를 생략한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 에피머화/가수분해 단계 3에 사용된 조건은 실시예 11의 단계 5에 기재된 조건을 따랐다. 단계 6의 정제는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC에 의해 수행되었다:
Figure pct00183
하기 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하되, 촉매적 1,2-디브로모에탄을 사용하여 단계 2에서 마그네슘을 활성화하고 단계 6에서 키랄 SFC에 의한 라세미체의 분리를 하지 않고 제조되었다:
Figure pct00184
하기 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하되, 촉매적 1,2-디브로모에탄을 사용하여 단계 2에서 마그네슘을 활성화하고 단계 3에서 LiOH/EtOH를 첨가하지 않고 제조되었다. 단계 6의 정제는 Waters Corp.의 SFC 100 기기에서 Princeton Chromatography Inc.의 DEAP 컬럼, 5μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하는 SFC로 수행한 다음, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel사의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하는 키랄 SFC로 수행하였다. 화합물 3a는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak OD-H 컬럼, 5μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하는 키랄 SFC에 의해 추가로 정제되었다. 화합물 38 및 39는 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리되었다:
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
하기 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하되, 촉매적 1,2-디브로모에탄을 사용하여 단계 2에서 마그네슘을 활성화하고 단계 3에서 LiOH/EtOH를 첨가하지 않고 제조되었다. 단계 6의 정제는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Waters Corp.의 SFC 100 기기에서 Phenomenex의 Lux Cellulose-2 컬럼, 5μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 SFC에 의해 수행되었다:
Figure pct00188
하기 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하되, 단계 3에서 LiOH/EtOH를 첨가하지 않고 제조되었다. 아미드 커플링 단계 4는 옥살릴 클로라이드 대신 활성화제로서 T3P를 사용하여 수행하였다. 단계 6의 정제는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Waters Corp.의 SFC 100 기기에서 Phenomenex의 Lux i-Cellulose-5 컬럼, 5μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 SFC에 의해 수행되었다:
Figure pct00189
단계 5에서 암모니아 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 6에서, 정제는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC에 의해 수행되었다:
Figure pct00190
실시예 2
rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (4) 및 rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (5)
Figure pct00191
단계 1:
0℃에서 교반하면서 DCM (50 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소-부타노에이트 (5.0 g, 31.4 mmol)의 용액에　트리에틸아민 (8.05 g, 11.2 mL, 78.8 mmol)을 첨가하였다. TBSOTf (9.24 g, 8.2 mL, 34.3 mmol)　를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30% NaHCO3 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 물 (500 mL)로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디아조-부트-3-에노에이트 (8.22 g, 97%)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
DCM (150 mL) 중 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (33.8 g, 27 mL, 301.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 교반하고 TiCl4 (56.8 g, 33 mL, 299.2 mmol)을 적가하였다. 반응을 10분 동안 -78℃에서 유지한 후 DCM (150 mL)　중 에틸 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디아조-부트-3-에노에이트 (64 g, 236.7 mmol)의 용액을　적가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소-헥사노에이트 (39 g, 61%)를 담황색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.92 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
로듐 (II) 아세테이트 (643 mg, 1.45 mmol)를 오븐 건조한 2구 플라스크에 채웠다. 톨루엔 (970 mL)을 첨가하고 용액을 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 오일 조에서 용액을 간단히 꺼내 톨루엔 (200 mL) 중 에틸 2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소-헥사노에이트 (39 g, 145.4 mmol)의 용액을　적가하고, 반응물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (30.89 g, 88%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.68 (s, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 2.89 (d, J = 18.8, 1H), 2.58 (d, J = 18.8, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2, Hz, 3H) ppm.
단계 4:
트리플루오로메탄설폰산 무수물 (6.0 mL, 35.7 mmol)을 DCM (150 mL) 중 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (6.5 g, 27.1 mmol) 및 DIPEA (14 mL, 80.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 반응물을 2.5시간 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl (75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (10.1 g, 100%)를 얻고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 5:
톨루엔 (80 mL) 중 (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (2.0 g, 10.6 mmol) 및 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (3 g, 7.90 mmol)의 교반한 용액에 K3PO4 (2 M aq.의 13 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 20분 동안 탈기한 후 Pd(PPh3)4 (466 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 이어서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 물 (50 mL)로 희석하고, 수성층을 EtOAc (50 x 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 2% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.5 g, 85%)를 담황색 액체로 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.87 (pd, J = 8.8, 6.2 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 366.089, 측정치 367.2 (M+1)+.
단계 6:
EtOH (200 mL)를 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (5.51 g, 15.0 mmol) 및 Pd/C (10 중량% 로딩, 2.2 g, 2.067 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2의 풍선 하에 96시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 고체를 EtOH (50 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 추가 분량의 Pd/C (10 중량% 로딩, 2.2 g, 2.07 mmol)를 잔류물에 첨가한 후 EtOH (200 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 H2 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 고체를 EtOH (50 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 추가 분량의 Pd/C (10 중량% 로딩, 2.2 g, 2.07 mmol)를 잔류물에 첨가한 후 EtOH (200 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 H2 풍선 하에 4일 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 고체를 EtOH (50 mL)로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (5.19 g, 94%)를 백색 고체로, 그리고 단일 부분 입체이성질체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 4.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 2.82 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, 클로로포름-d) δ -80.15, -136.84 (d, J = 19.4 Hz), -154.77 (d, J = 19.6 Hz) ppm.
단계 7:
에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (5.19 g, 14.09 mmol)를 에탄올 (100 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘 (7.1 g, 21.8 mmol)을 첨가하고 현탁액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 1M HCl과 MTBE 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (5.11 g, 96%)을 무색 오일로, 그리고 단일 부분 입체이성질체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.90 (ddd, J = 12.0, 10.6, 8.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, 클로로포름-d) δ -81.56, -136.40 (d, J = 19.6 Hz), -153.60 (d, J = 19.5 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 340.0734, 측정치 339.5 (M-1)-.
단계 8:
-10℃로 냉각시킨 DCM (30 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1.5 g, 4.41 mmol)의 용액에 DMF (5 μL, 0.065 mmol)에 이어 옥살릴 클로라이드 (620 μL, 7.11 mmol)를 첨가했다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 한 후 추가의 옥살릴 클로라이드 (300 μL, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL)에 용해시키고 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. TEA (600 μL, 4.31 mmol) 및 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (663.7 mg, 4.36 mmol)를 순차적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후 MeOH로 켄칭하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트, DCM에 로딩됨)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (827.6 mg, 74%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.83 (td, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 474.1214, 측정치 474.7 (M+1)+ 및 473.2 (M-1)-.
단계 9:
메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (1.9 g, 4.01 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 20 mL, 140.0 mmol)에 용해시키고 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가의 메탄올성 암모니아 (7 M의 5 mL, 35.0 mmol)를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (1.94 g, 99%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.3, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.9, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.62 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 459.12173, 측정치 460.2 (M+1)+ 및 458.3 (M-1)-.
단계 10:
rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (1.9 g, 3.89 mmol)를 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하여 절대 배열을 알 수 없는 두 개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 5.05분): rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (4, 724 mg, 38%); ESI-MS m/z 계산치 459.12173, 측정치 460.2 (M+1)+ 및 458.3 (M-1)-. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.2, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 12.2, 10.4, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.49 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H) ppm.
2차 용리 이성질체 (rt = 7.36분): rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (5, 749 mg, 39%); ESI-MS m/z 계산치 459.12173, 측정치 460.2 (M+1)+ 및 458.3 (M-1)-. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 12.0, 10.4, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.49 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H) ppm.
5-아미노-2-플루오로벤즈아미드를 단계 8에서 커플링 파트너로 사용하고 단계 9를 생략한 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00192
실시예 3
(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (6) 및 (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (7)
Figure pct00193
단계 1:
NEt3 (7.7 mL, 55.2 mmol)를 질소 하에 0℃에서 교반하면서 DCM (80 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소-펜타노에이트 (6.69 g, 39.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (8.5 mL, 47.0 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄 (100 mL)으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기상을 묽은 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 에틸 (Z)-2-디아조-3-트리메틸실릴옥시-펜트-3-에노에이트 (9.4 g, 99%)를 적색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 5.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.22 (s, 9H) ppm.
단계 2:
-78℃에서 교반하면서 DCM (80 mL) 중 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (8 mL, 89.4 mmol)의 용액에 TiCl4 (DCM 중 1 M의 70 mL, 70.00 mmol)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 용액에, 40 mL의 DCM 중 에틸 (Z)-2-디아조-3-트리메틸실릴옥시-펜트-3-에노에이트 (31.3 %w/w의 36.1 g, 46.6 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 100분 후, 반응을 물로 조심스럽게 켄칭하여 온도가 천천히 상승하도록 한 다음, DCM으로 추출했다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (330 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소-헥사노에이트 (8.82 g, 67%)를 얻고, 이는 톨루엔 중 용액으로 보관하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 1.43 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (dq, J = 7.0, 1.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 282.08273, 측정치 283.1 (M+1)+; 281.0 (M-1)-.
단계 3:
벤젠 (32 mL) 중 로듐 테트라아세테이트 (245 mg, 0.55 mmol)의 용액을 환류 하에 10분 동안 가열하고, 벤젠 (13 mL) 중 에틸 2-디아조-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소-헥사노에이트 (10 g, 35.4 mmol)의 용액을 60분 동안 환류하면서 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (9.0 g, 100%)를 잔류 촉매를 함유하는 녹색 잔류물로, 에스테르 옆 위치에 에피머 혼합물로 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.83 - 4.57 (m, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 2.60 (dddd, J = 9.3, 8.2, 5.6, 1.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (ddq, J = 6.4, 4.1, 1.9 Hz, 3H) ppm.
단계 4:
DCM (400 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (48 g, 188.83 mmol)의 교반한 용액에 -78℃에서 교반하면서 DIPEA (29.680 g, 40 mL, 229.64 mmol)를 첨가하였다. DCM (200 mL) 중 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (53.440 g, 32 mL, 189.41 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 100 mL 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (160 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4R,5R)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (71 g, 97%)를 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.38-4.32 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 6H) ppm.
단계 5:
톨루엔 (130.00 mL)　중 에틸 rac-(4R,5R)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (26 g, 67.311 mmol)의 교반한 용액에 아르곤 분위기 하에 (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (14 g, 74.5 mmol)에 이어　K3PO4 (2 M의 100 mL, 200.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4 g, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 추가 탈기 후, 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고 수성층을 EtOAc (2 x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (24.4 g, 93%)를 6:1 부분 입체이성질체 혼합물로 얻었으며, 주요 이성질체는 에틸 rac-(4R,5R)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트로 여겨진다. 주요 이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H) ppm. 부 이성질체 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.76-3.71(m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 380.1047, 측정치 381.02 (M+1)+.
단계 6:
DCM (360 mL) 중 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2,3-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (110 g, 243.0 mmol)의 빙냉시킨 용액에 BBr3 (1 M의 370 mL, 370.0 mmol)를 적가하였다. 완료 시, 물 및 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 주위 온도에서 DCM (430 mL)에 용해시키고 TFA (40 mL, 519.2 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 45℃로 가열하였다. 완료 시, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 부분 입체이성질체의 5:1 혼합물로 원하는 생성물을 얻었다. 재결정화는 조 물질을 가능한 가장 적은 양의 DCM으로 가용화하고 이 용액 위에 헵탄 층을 추가하여 수행했다 (액체-액체 확산). 약 1시간 후, 1차 및 2차 결정에서 56.5 g (d.r. 97:3 syn:anti)을 얻었고, 3차 결정에서 4.6 g (d.r. 96:4 syn:anti)을 추가로 얻었다. 1차 내지 3차 배치를 합하여 6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (61 g, 78%)을 얻었으며, 주요 이성질체는 rac-(1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온으로 여겨진다. ESI-MS m/z 계산치 320.04718, 측정치 321.5 (M+1)+; 319.6 (M-1)-.
단계 7:
rac-(1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (30 g, 93.69 mmol)을 EtOAc (400 mL)에 용해시키고 활성탄 (6 g, 499.6 mmol) (0.2 g/g의 기질)과 함께 주위 온도에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 백색 고체를 MeOH (600 mL)에 현탁시키고 2.25 L Parr 병 내의 MeOH (150 mL) 중 Pd(OH)2 (20% w/w의 13.62 g, 19.40 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 psi의 수소 압력 하에 밤새 Parr 수소화기에서 진탕시켰다. 현탁액을 질소 분위기 하에 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척한 다음, EtOAc로 세척하고, 생성된 여액을 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (32.75 g, 99%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.05 (ddq, J = 9.4, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 10.0, 9.0, 7.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 1.50 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 0.89 (dq, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 354.08905, 측정치 353.3 (M-1)-.
단계 8:
THF (620 mL) 중 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (60.8 g, 171.6 mmol)의 용액을 1℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 칼륨 tert-부톡사이드 (65.0472 g, 579.7 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 5분 동안 교반한 다음, 혼합물을 약간 가온하였다. 온도가 13℃에 도달했을 때, 반응물을 빙욕으로 다시 냉각시키고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 2 M HCl (365 mL, pH 1까지)을 첨가하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (110 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (58.22 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.00 (ddd, J = 8.4, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 10.1, 8.8, 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.59 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 0.76 (dq, J = 7.2, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 340.0734, 측정치 339.0 (M-1)-.
단계 9:
아세토니트릴 (300 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (58.39 g, 171.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (82.6 g, 597.7 mmol) 및 MeI (37 mL, 594.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 80℃ (내부 온도는 61℃에 도달함)로 가열한 후 주위 온도로 냉각시키고 DCM (350 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 추가의 DCM (350 mL)으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (64.7 g, 100%)를 일부 잔류 K2CO3를 함유하는 오렌지 오일로 얻었다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.91 (ddd, J = 7.6, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 0.76 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H) ppm.
단계 10:
메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (63.2 g, 171.6 mmol)를 MeOH (500 mL) 및 물 (300 mL)에 용해시켰다. LiOH . H2O (14.8882 g, 354.8 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공에서 제거하고 혼합물을 MTBE (320 mL)에 희석하였다. 2 M HCl (440 mL)을 첨가하여 pH 1에 도달시키고, 층을 분리하고, 수성층을 MTBE (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (60.3 g, 99%)을 오렌지 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.40 - 6.82 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.67 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 0.77 - 0.63 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 354.08905, 측정치 353.1 (M-1)-.
단계 11:
DCM (1.5 L) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (158.6 g, 447.7 mmol) 및 DMF (135 μL, 1.74 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 교반하면서 적하 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드 (79 mL, 905.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 중간에 빙욕을 제거하고 나머지를 첨가하는 동안 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (700 mL)에 용해시키고 적하 깔때기를 통해 -10℃에서 교반하면서 DCM (780 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (81.5 g, 535.7 mmol), DMF (135 μL, 1.744 mmol) 및 Et3N (95 mL, 681.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 내부 온도가 5℃ (~15분) 미만으로 유지하도록 첨가 속도를 제어하였다. 첨가 후, 혼합물을 물 (600 mL)에 희석시키고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM (100 mL)으로 추가로 추출하였다. 층 사이의 계면에서 고체가 형성되고 여과에 의해 수집되어 여과된 원하는 생성물 (43.2g)을 제공하였다. 여액을 물 (600 mL)로 추가로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (360 mL)에 현탁시키고 20분 동안 빠르게 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 MeOH로 세척하고 진공 하에 30분 동안 건조시켰다. 이 물질을 이전에 얻은 생성물과 조합하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (166.2 g, 76%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (qd, J = 9.2, 6.3 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.81 - 0.65 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 488.13705, 측정치 489.6 (M+1)+; 487.6 (M-1)-.
단계 12:
메탄올성 암모니아 (7 M의 3 L, 21.00 mol)를 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (166 g, 339.9 mmol)에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (173 g)를 회백색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.6 (M+1)+; 472.6 (M-1)-.
단계 13:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (670 mg, 1.415 mmol)를 키랄 SFC (Waters Corp.의 UPC2-SFC 기기에서 Regis Technologies의 (R'R) Whelk O-1 컬럼, 3-5 μm 입자 크기, 5.0 cm x 3.0 mm, 용매 A: 액체 CO2 [58-60 bar/40℃; 용매 B: 20 mM NH3를 포함하는 메탄올 HPLC 등급을 사용)로 정제하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체: (2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (6, 198 mg): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 9.9, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.84 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.86 (dq, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.6 (M+1)+; 472.7 (M-1)-.
2차 용리 이성질체: (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (7, 195 mg): 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.9, 8.8, 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.70 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.72 (dq, J = 7.6, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.6 (M+1)+; 472.8 (M-1)-.
6 및 7의 절대 입체화학은 7의 단결정 X선 결정학에 의해 결정되었다.
화합물 7 - 고체 형태 A
60℃에서 메탄올 중에 화합물 7의 결정화하여 화합물 7의 결정질 형태를 생성하였고, 이는 본원에서 형태 A로 지칭된다. 형태 A는 XRPD, TGA 및 DSC 분석에 의해 특성화되었다.
형태 A의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00194
형태 A의 TGA 써모그램이 도 2에 도시되어 있고 주위 온도로부터 열 분해까지 무시할 수 있는 중량 손실을 나타낸다.
형태 A의 DSC 써모그램은 도 3에 도시되어 있으며 186℃의 용융 개시를 갖고 187℃에서 피크를 나타낸다.
화합물 7 - 고체 형태 B
화합물 7을 68℃에서 에틸 아세테이트 (6부피)에 용해시켰다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 50℃로 냉각시키고, n-헵탄 (6부피)을 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고 밤새 유지하였다. 생성된 고체 물질을 여과하고, 헵탄 (3 부피)으로 세척하고, 건조시켜 화합물 7의 결정질 형태를 생성하였으며, 이는 본원에서 형태 B로 지칭된다. 형태 B는 XRPD, 고체 상태 NMR (13C 및 19F), TGA, DSC, IR 및 단결정 X선 분석에 의해 특성화되었다.
형태 B의 XRPD 패턴은 도 4에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00195
형태 B의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 5에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00196
형태 B의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 6에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00197
형태 B의 TGA 써모그램은 도 7에 도시되어 있으며 주변 온도로부터 열 분해까지 무시할 수 있는 중량 손실을 나타낸다.
형태 B의 DSC 써모그램은 도 8에 도시되어 있고 182℃의 용융 개시를 갖고 183℃에서 피크를 나타낸다.
형태 B의 IR 스펙트럼은 도 9에 도시되어 있으며 3501, 3356, 1684, 1565, 1505 및 1122 cm-1에서 피크를 포함한다.
형태 B를 갖는 결정은 1 mg의 화합물 7 물질을 500 μL의 에탄올에 용해시켜 단결정 X선 분석을 위해 성장시켰고, 이를 며칠에 걸쳐 천천히 증발되도록 하였다. 50% 확률의 열 타원체 플롯은 도 10에 도시되어 있으며, 단위 셀 매개변수는 다음 표에 보고되어 있다:
Figure pct00198
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방법을 사용하여 제조하고 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다:
Figure pct00199
화합물 9 - 고체 형태 A
본원에서 형태 A로 지칭되는 화합물 9의 결정질 형태가 수득되었고, 이는 단결정 X-선 분석에 의해 특성화되었다. 형태 A를 갖는 결정은 화합물 9 물질 ~1 mg을 10/90 디클로로메탄/디클로로에탄 용액 350 μL에 용해시켜 단결정 X선 분석을 위해 성장시킨 후 펜탄으로 며칠 동안 증기 확산시켰다. 50% 확률의 열 타원체 플롯은 도 11에 도시되어 있으며 단위 셀 매개변수는 다음 표에 보고되어 있다:
Figure pct00200
하기 화합물을 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산로부터 제조하였으며, 이는 실시예 23의 단계 1에 기재된 SFC 조건을 사용하여 단계 6에서 얻은 6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온의 거울상 이성질체를 분리하고, 실시예 3의 단계 9 내지 12에 기재된 것과 유사한 방법으로, 실시예 3의 단계 7 및 8에서 생성된 광학적으로 순수한 물질을 사용하고, 단계 9에서 MeI 대신 CD3I를 사용하여 얻을 수 있다:
Figure pct00201
하기 화합물을 본원에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00202
실시예 4
(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (10) 및 (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (11)
Figure pct00203
단계 1:
0℃에서 교반하면서 DCM (50 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (9.30 g, 27.33 mmol, 실시예 3, 단계 8에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 H2O (50 mL) 중 KOH (18.4 g, 328.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 격렬하게 교반하였다. [브로모(디플루오로)메틸]-트리메틸-실란 (22.5 g, 110.8 mmol)을 첨가하고 이 온도에서 교반을 계속하였다. 출발 물질이 완전히 소모되면, 혼합물을 1 N HCl을 첨가하여 산성화하고, DCM으로 추출하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 주위 온도에서 tert-부탄올 (50 mL)에 용해시키고 KOt-Bu (7.5 g, 66.84 mmol)를 첨가하였다. 완전히 전환되면, 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, DCM으로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 추출하였다. 유기상을 진공에서 물로 세척하고 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (10.10 g, 95%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
0℃에서 교반하면서 DCM (100 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (10.10 g, 25.88 mmol)의 빙냉 용액에 DMF (400 μL, 5.17 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (4.85 mL, 55.60 mmol)를 첨가하였다. 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 고체를 DCM (80 mL) 및 DMF (400 μL, 5.17 mmol)에 용해시키고 용액을 DCM (80 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (4.05 g, 26.62 mmol) 및 NEt3 (4.5 mL, 32.29 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 물 (1 방울) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하여 켄칭하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (4 g SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (5.4 g, 40%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 524.1182, 측정치 523.6 (M-1)-.
단계 3:
메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (5.50 g, 10.49 mmol)를 MeOH (300 mL) 및 메탄올성 암모니아 (3.37 M의 300 mL, 1.01 mol)에 용해시키고 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (115, 5.18 g, 97%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (td, J = 73.1, 1.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 2.73 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.78 - 0.72 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 509.11856, 측정치 510.5 (M+1)+; 508.6 (M-1)-.
단계 4:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (82 mg, 0.1562 mmol)를 키랄 SFC [시스템: Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm, MeOH, 20 mM NH3]로 정제하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체: (2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (10, 23 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (td, J = 73.1, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 2.87 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 509.11856, 측정치 510.4 (M+1)+; 508.4 (M-1)-.
2차 용리 이성질체: (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (11, 28 mg, 70%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (td, J = 73.1, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 2.87 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 509.11856, 측정치 510.4 (M+1)+, 508.4 (M-1)-.
10 및 11의 절대 입체화학은 11의 단결정 X선 결정학에 의해 결정되었다.
화합물 11 - 고체 형태 A
화합물 11을 증류수에 현탁시키고, 현탁액을 37℃에서 24시간 동안 교반하고, 이때 현탁액을 필터-원심분리하였다. 생성된 고체를 진공 오븐에서 밤새 60℃에서 건조시켜 화합물 11의 결정질 형태를 얻었으며, 이는 본원에서 형태 A로 지칭된다. 형태 A는 XRPD 분석에 의해 특성화되었다.
형태 A의 XRPD 패턴은 도 12에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00204
화합물 11 - 고체 형태 B
화합물 11을 아세토니트릴로부터 재결정화하고 밤새 건조하여 화합물 11의 결정질 형태를 생성하였고, 이는 본원에서 형태 B로 지칭된다. 형태 B는 XRPD 및 단결정 X선 분석에 의해 특성화되었다.
형태 B의 XRPD 패턴은 도 13에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00205
화합물 11의 톨루엔 용액의 농도에 따른 단결정 X선 분석을 위해 형태 A를 갖는 결정을 성장시켰다. 50% 확률의 열 타원체 플롯이 도 14에 도시되어 있고, 단위 셀 매개변수가 다음 표에 보고되어 있다:
Figure pct00206
단계 2에서 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 대신에 5-아미노-2-플루오로벤즈아미드를 사용하고 단계 3을 생략한 것을 제외하고 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 4에서 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행했다:
Figure pct00207
단계 2에서 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 대신에 3-아미노벤즈아미드를 사용하고 단계 3을 생략한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 4에서 Phenomenex, Inc.의 Lux Cellulose-2 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행했다:
Figure pct00208
rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 단계 2의 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다. Rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-3-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산은 본 출원의 다른 중간체에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 단계 4에서 라세미체의 분리는 수행하지 않고 화합물을 라세미체로서 단리하였다:
Figure pct00209
Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC (실시예 4, 단계 4)에 의해 53을 분리함으로써 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00210
실시예 5
(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-1-옥시도-피리딘-1-이움-2-카르복스아미드 (18)
Figure pct00211
DCM (1 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (11, 35 mg, 0.06802 mmol)의 용액에 주위 온도에서 m-CPBA (50 mg, 0.2028 mmol)를 한번에 첨가하였다. 16시간 후, 추가 분량의 m-CPBA (50 mg, 0.2028 mmol)를 첨가하고 반응물을 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 나머지 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (4 g, 헵탄 중 0 내지 100% EA)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-1-옥시도-피리딘-1-이움-2-카르복스아미드 (18, 33 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (td, J = 73.1, 1.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 0.75 (dq, J = 4.7, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 525.11346, 측정치 526.6 (M+1)+; 524.7 (M-1)-.
출발 물질로서 각각 5, 7, 9, 26 및 27을 사용하여 실시예 5와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00212
Figure pct00213
화합물 19 - 고체 형태 A
본원에서 형태 A로 지칭되는 화합물 19의 결정질 형태는 에탄올, 아세토니트릴 및 물 중 화합물 19의 현탁액으로부터 동결건조에 의해 수득하였다. 형태 A는 또한 헵탄 반용매의 첨가를 통해 메탄올 용액으로부터 침전에 의해 얻을 수 있다. 형태 A는 XRPD, 고체 상태 NMR (13C 및 19F), 및 단결정 X선 분석에 의해 특성화되었다.
형태 A의 XRPD 패턴은 도 15에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00214
형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 16에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00215
형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 17에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00216
화합물 19의 절대 입체화학은 단결정 X선 결정학적 분석에 의해 확인되었다. ~1 mg의 화합물 19 물질을 150 μL의 메탄올에 용해시키고 며칠에 걸쳐 헵탄 반용매의 느린 확산을 허용함으로써 단결정 X선 분석을 위해 형태 A를 갖는 결정을 성장시켰다. 50% 확률의 열 타원체 플롯은 도 18에 표시되어 있으며 단위 셀 매개변수는 다음 표에 보고되어 있다:
Figure pct00217
실시예 6
rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (20), (2S,3R,5R)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (21), rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (22), 및 (2R,3S,5S)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (23)
Figure pct00218
단계 1:
트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (1.53 g, 5.42 mmol)를DCM (40 mL) 중 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1000 mg, 4.16 mmol) 및 트리에틸아민 (1.26 g, 12.45 mmol)의 용액에 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 2시간 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.7 g, 87% 수율)를 50% 순도 (1 eq. NEt3 함유)로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 372.01022, 측정치 373.0 (M+1)+.
단계 2:
디옥산 (25 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (과량) 중 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2 g, 1 eq. NEt3 함유 50% 순도, 2.686 mmol), 2-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (925.8 mg, 3.231 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (97.63 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전하고 (촉매 첨가 전 3회, 촉매 첨가 후 3회), 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 용리시키면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과한 다음, 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (800 mg, 78%)를 투명 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.12 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 17.6, 0.9 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 382.0595, 측정치 383.3 (M+1)+.
단계 3:
압력 튜브에 마그네슘 분말 (770 mg, 31.68 mmol)을 로딩하고 질소로 퍼징했다. 반응 용기에 MeOH (12 mL)에 이어 MeOH (12 mL) 중 에틸 4-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (600 mg, 1.57 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 질소로 탈기하였다. 1,2-디브로모에탄 (12 μL, 0.14 mmol) 몇 방울을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 격렬하게 교반하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 냉각된 1 M HCl 용액에 천천히 부어 켄칭하였다. 혼합물을 투명해질 때까지 30분 동안 교반하였다. 교반하면서 TBME를 용액에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 TBME (x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 여액을 진공에서 농축하여 에틸 3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (550 mg, 91%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 384.07516, 측정치 385.2 (M+1)+.
단계 4:
에틸 3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (550 mg, 1.43 mmol)를 에탄올 (25 mL)에 용해시키고 LiOH (2 M의 5 mL, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축시킨 다음 EtOAc와 1M 수성 HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 상 분리기 카트리지)를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고 이를 tert-부탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡사이드 (800 mg, 7.129 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 칼륨 3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (500 mg, 88%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 356.04385, 측정치 355.2 (M-1)-.
단계 5:
주위 온도에서 교반하면서 DCM (20 mL) 중 칼륨 3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.40 mmol)의 용액에 DMF (25 μL, 0.32 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (415 μL, 4.76 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음 잔류물을 DCM (10 mL)으로 희석하고 0℃에서 교반하면서 DCM (10 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (334 mg, 2.20 mmol), DMAP (16.55 mg, 0.14 mmol) 및 Et3N (1.2 mL, 8.61 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후 반응물을 주위 온도로 가온하고 40분 후 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 2 M HCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 여액을 진공에서 농축하여 메틸 4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (670 mg, 97%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 490.09186, 측정치 491.1 (M+1)+.
단계 6:
메틸 4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (470 mg, 0.96 mmol)를 메탄올성 암모니아 (2 M의 10.00 mL, 20.00 mmol)에 용해시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (420 mg, 92%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 475.0922, 측정치 476.4 (M+1)+.
단계 7:
(4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (420 mg, 0.8827 mmol)를 키랄 SFC [Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm, MeOH, 20 mM NH3]로 분리한 다음, Daicel의 Chiralpak IC 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 20 mm 또는 Daicel의 Chiralpak ID 컬럼, 5 μum 입자 크기, 25 cm x 20 mm을 사용하여 키랄 SFC에 의해 하나 이상의 분획을 추가 정제하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체: rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (20, 30 mg, 7.1%) (Chiralpak IC 컬럼을 사용하여 키랄 SFC로 추가 정제함). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 4.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.51 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 475.0922, 측정치 476.4 (M+1)+; 474.4 (M-1)-.
2차 용리 이성질체: (2S,3R,5R)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (21, 29 mg, 6.7%) (Chiralpak ID 컬럼을 사용하여 키랄 SFC로 추가 정제함). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.64 (s, 2H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 475.0922, 측정치 476.4 (M+1)+; 474.4 (M-1)-.
3차 용리 이성질체: rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (22, 42 mg, 9.5%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 475.0922, 측정치 476.4 (M+1)+; 474.4 (M-1)-.
4차 용리 이성질체: (2R,3S,5S)-4-[[3-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (23, 40 mg, 8.8%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 13.9, 11.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 475.0922, 측정치 476.4 (M+1)+; 474.4 (M-1)-.
화합물 22 - 고체 형태 A
본원에서 형태 A로 지칭되는 화합물 22의 결정질 형태는 1:1 2-메틸테트라하이드로푸란/헵탄 용액의 느린 증발에 의해 생성되었다. 형태 A는 XRPD 및 고체 상태 NMR (13C 및 19F) 분석에 의해 특성화되었다.
형태 A의 XRPD 패턴은 도 19에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00219
형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 20에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00220
형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 21에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00221
화합물 23 - 고체 형태 A
본원에서 형태 A로 지칭되는 화합물 23의 결정질 형태는 1:1 2-메틸테트라하이드로푸란/헵탄 용액의 느린 증발에 의해 생성되었다. 형태 A는 XRPD, 고체 상태 NMR (13C 및 19F), 및 단결정 X선 분석에 의해 특성화되었다.
형태 A의 XRPD 패턴은 도 22에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00222
형태 A의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 도 23에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00223
형태 A의 고체 상태 19F NMR 스펙트럼은 도 24에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00224
~1 mg의 화합물 23 물질을 150 μL의 메탄올에 용해시키고 며칠에 걸쳐 헵탄 증기의 확산을 허용함으로써 단결정 X선 분석을 위해 형태 A를 갖는 결정을 성장시켰다. 50% 확률의 열 타원체 플롯은 도 25에 도시되어 있으며 단위 셀 매개변수는 다음 표에 보고되어 있다:
Figure pct00225
단계 7에서 암모니아 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 4에서 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하였다:
Figure pct00226
Figure pct00227
실시예 7
rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (24) 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (25)
Figure pct00228
단계 1:
물 (40 mL) 중 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (50% w/w의 25 g, 99.57 mmol) 및 탄산칼륨 (21.5 g, 155.6 mmol)의 용액을 2-메틸테트라하이드로푸란 (200 mL) 중 메틸 4-브로모푸란-2-카르복실레이트 (10 g, 48.78 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. Pd(amphos)Cl2 (1.5 g, 2.12 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 추가로 탈기한 후 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MTBE (200 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 MTBE (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 진공 (대략 90 mBar, 가열하지 않음)에서 조심스럽게 농축하여 메틸 4-메틸푸란-2-카르복실레이트 (6.836 g, 100%)를 얻고, 이를 더 이상의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
THF (40 mL), 물 (40 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 4-메틸푸란-2-카르복실레이트 (10 g, 48.78 mmol)의 용액에 주위 온도에서 교반하면서 LiOH·H2O (12.3 g, 293.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후 MTBE (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수성층을 단리하고 6 N HCl 용액으로 처리하여 pH를 약 3 내지 4로 조정한 다음, MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축하여 4-메틸푸란-2-카르복실산 (5.5 g, 89%)를 회백색 고체로 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.00 (s, 3H) ppm.
단계 3:
DCE (25 mL) 중 4-메틸푸란-2-카르복실산 (150 mg, 1.19 mmol)의 용액에 트리스(2, 2'-바이피리딜)디클로로루테늄(II) 6수화물 (17 mg, 0.023 mmol) 및 피리딘 (288 μL, 3.56 mmol)을 첨가하고 이어서 트리플산 무수물 (599 μL, 3.56 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. PennPhD 광반응기 m2 (450 nm 청색 LED 조명 사용) 및 병렬로 사용되는 EvoluChemTM PhotoRedOx Box 장치(455 nm 청색 LED 조명 사용)를 사용하여 800 rpm으로 교반하면서 주변 온도에서 2시간 동안 혼합물에 청색 LED를 조사했다. 이 과정을 5개의 배치로 반복하고 정제를 위해 조 물질을 합했다. 합한 반응 혼합물을 1 M NaCO3 (2 x 80 mL)로 세척하고 유기층은 버렸다. 합한 수성층을 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고 MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 소량의 디에틸 에테르에 재용해하고 석유 에테르를 첨가하여 천천히 분쇄하고 교반되도록 하였다. 액체를 디캔팅하여 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실산 (700 mg at 90% 순도, 55%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (brs, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 2.0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 194.01907, 측정치 193.3 (M-1)-.
단계 4:
-78℃에서 교반하면서 THF (40 mL) 중 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실산 (2.8 g, 14.03 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M의 14 mL, 35.00 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후 THF (5 mL) 중 요오드 (3.9 g, 15.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 다음, MTBE (80 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 버리고 수성층을 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고 MTBE (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 100% MTBE)로 정제하여 3-요오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실산 (3.1 g, 69%)을 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 319.9157, 측정치 319.3 (M-1)-.
단계 5:
DMF (5 mL) 중 3-요오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실산 (71% 순도의 300 mg, 0.6656 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (276 mg, 2.00 mmol) 및 요오도에탄 (160 μL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시키고 MTBE (40 mL)와 물 (80 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 MTBE (30 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (80 g SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-요오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (80% 순도의 220 mg, 76%)를 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.42 (dq, J = 20.1, 7.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 1.42 (dt, J = 20.2, 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 6:
디옥산 (2 mL) 중 에틸 3-요오도-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (71% 순도의 500 mg, 1.01 mmol)의 용액에 (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (476 mg, 2.533 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (83 mg, 0.10 mmol) 및 수성 탄산나트륨 (2 M의 2 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각시키고 MTBE (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 MTBE (10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (80% 순도로 330 mg, 71%)를 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 364.0734, 측정치 365.4 (M+1)+.
단계 7:
에탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (70% 순도의 410 mg, 0.7879 mmol)의 용액을 60℃ 및 60 bar 수소 압력에서 H-Cube® 상의 70 mm 수산화팔라듐 (90.52 mg, 0.64 mmol) CatCart®에 통과시켰다. 혼합물을 30시간 동안 재순환시킨 후 진공에서 농축시켜 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (300 mg at 75% 순도, 58%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 368.1047, 측정치 369.3 (M+1)+.
단계 8:
THF (5 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (80% 순도로 900 mg, 2.44 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 KOt-Bu (822 mg, 7.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후 MTBE (5 mL)로 희석하고 1 M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 MTBE (5 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (52% 순도의 500 mg, 31%)을 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 340.0734, 측정치 339.4 (M-1)-.
단계 9:
2-메틸테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (52% 순도의 380 mg, 0.58 mmol)의 빙냉 용액에 2-메틸테트라하이드로푸란 및 옥살릴 클로라이드 (116 μL, 1.330 mmol) 중 DMF (5 mg, 0.068 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2-메틸테트라하이드로푸란 (5 mL)에 재용해시키고 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (114 mg, 0.75 mmol) 및 NEt3 (162 μL, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온한 후 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (86% 순도로 210 mg, 65%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 474.1214, 측정치 475.5 (M+1)+.
단계 10 및 11:
MeOH (2 mL) 중 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (86% 순도의 200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 메탄올성 암모니아 (7 M의 322 μL, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 얻었다. Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5μm 입자 크기, 25cm x 10mm를 사용하여 키랄 SFC로 잔류물을 정제하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체: rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (24, 60 mg). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 5.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 459.12173, 측정치 460.2 (M+1)+.
2차 용리 이성질체: rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (25, 68 mg). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 5.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 459.12173, 측정치 460.2 (M+1)+.
화합물 25 - 고체 형태 A
화합물 25를 2-메틸테트라하이드로푸란 및 헵탄의 1:1 혼합물에 용해시키고, 혼합물은 용매가 천천히 증발하도록 하여 화합물 25의 결정질 형태를 생성하였고, 이는 본원에서 형태 A로 지칭된다. 형태 A는 XRPD 및 고체 상태 NMR (13C 및 19F) 분석에 의해 특성화되었다.
형태 A의 XRPD 패턴은 도 26에 도시되어 있고, 대응하는 데이터는 다음 표에 요약되어 있다:
Figure pct00229
실시예 8
(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (27)
Figure pct00230
0℃에서 교반하면서 DCM (6 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (7, 280 mg, 0.59 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (1 M의 830.0 μL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 추가의 삼브롬화붕소 (1 M의 400 μL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 추가 분량의 삼브롬화붕소 (1 M의 400 μL, 0.40 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 가온하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수성층을 단리하고 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (162 mg, 60%) (27)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 459.12, 측정치 460.7 (M+1)+; 458.8 (M-1)-. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 대신에 출발 물질로 (2R,3S,4S,5R)- 4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 8에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00231
실시예 9
rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (63) 및 rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (64)
Figure pct00232
단계 1:
-65℃에서 교반하면서 DCM (420 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소-부타노에이트 (12 g, 76.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.71 g, 12 mL, 86.1 mmol)　및 사염화티타늄 (1 M의 85 mL, 85.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 짙은 적색 용액을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (100 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (9.75 g, 10.5 mL, 77.4 mmol)　및 Ti(Oi-Pr)4 (23.1 g, 24 mL, 81.3 mmol)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반한 다음 밤새 주위 온도로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)으로 켄칭하고 DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 역상 플래시 크로마토그래피 (C18 실리카, 아세토니트릴/물 0 내지 70%)로 정제하여 에틸 2-디아조-5-하이드록시-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)헵타노에이트 (11.21 g, 51%)를　황색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.84 (dp, J = 25.7, 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 3H) ppm;　19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -78.78 ppm. ESI-MS m/z 계산치 282.0827, 측정치 282.95 (M+1)+.
단계 2:
톨루엔 (90 mL)　중 로듐(II) 아세테이트 (89 mg, 0.2014 mmol)의 교반한 현탁액에 100℃에서 톨루엔 (200 mL) 중 에틸 2-디아조-5-하이드록시-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)헵타노에이트 (5.8 g, 20.1 mmol)의 용액을　첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반한 후 주위 온도로 냉각시키고 DCM (6 x 50 mL)으로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 합한 여액을 진공에서 농축하여 에틸 5-에틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (5.22 g, 97%, 4개의 이성질체의 혼합물)를　황색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (d, J = 62.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 19.2, 14.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.21 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 3H), 0.97 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H) ppm;　19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -78.68, -79.35 ppm.
단계 3:
-65℃에서 교반하면서 DCM (120 mL) 중 에틸 5-에틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (4.25 g, 14.7 mmol)의 용액에　　DIPEA (5.79 g, 7.8 mL, 44.8 mmol)　및 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (5.37 g, 3.2 mL, 19.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 -65℃에서 3시간 동안 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액 (80 mL)으로 켄칭하고 DCM (4 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)에 용해시키고 1 M HCl (5 x 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 에틸 2-에틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (5.84 g, 98%)로 얻었다. 　1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 3H) ppm;　19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -73.84, -82.96 ppm.
단계 4:
에틸 2-에틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (5.8 g, 14.3 mmol),　2-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.78 g, 21.4 mmol),　탄산나트륨 (3.78 g, 35.7 mmol),　톨루엔 (45 mL),　MeOH (4.5 mL)　및 물 (4.5 mL)을 120 mL 유리 압력 반응기에 넣었다. 혼합물을 탈기하고 아르곤으로 3회 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (1.24 g, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (6 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-에틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.7 g, 45%)를　황색 오일로 얻었다. 혼합 분획을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 재정제하여 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-에틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (0.9 g, 16%)를　담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 - 6.82 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.32 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 17.7, 1.0 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.82 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.15 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 6H) ppm; 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -82.50, -135.66 (ddd, J = 20.2, 9.4, 6.3 Hz), -154.83 - -154.95 (m) ppm. ESI-MS m/z 계산치 380.1047, 측정치 381.0 (M+1)+.
단계 5:
에탄올 (15 mL)　중 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-에틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (240 mg, 0.60 mmol)의 용액을 0.5 ml/분의 유속으로 80℃ 및 50 bar에서 Pd/C 촉매 카트리지를 사용하여 H-큐브 장치에서 수소화했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (185 mg, 77%, 4개의 이성질체의 혼합물)를　백색 고체로 얻었다;　1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 - 6.71 (m, 2H), 4.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 4.09 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.82 (dddd, J = 17.9, 10.8, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H), 1.11 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.93, -79.92, -136.98 (ddd, J = 19.4, 9.6, 5.4 Hz), -153.95 (d, J = 12.5 Hz), -154.80 (ddt, J = 19.5, 6.2, 2.9 Hz) ppm.
단계 6:
tert-부탄올 (3 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 주위 온도에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (84 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (93 mg, 99%, 4개의 이성질체의 혼합물)을　황색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.02 - 6.83 (m, 2H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.76 (q, J = 10.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 1.79 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm;　19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -77.01, -79.71, -79.93, -137.04 (ddd, J = 19.3, 9.5, 5.6 Hz), -153.72 (d, J = 20.7 Hz), -153.92 (ddd, J = 19.5, 5.0, 2.6 Hz), -154.79 (d, J = 19.5 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 354.089, 측정치 353.4 (M-1)-.
단계 7:
DCM (6 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (290 mg, 0.8186 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 촉매량의 DMF (15.1 mg, 16 μL, 0.21 mmol)　및 옥살릴 클로라이드 (291 mg, 194 μL, 2.29 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하고 DCM (3 x 5 mL)과 공비시켰다. 잔류물을 DCM (6 mL)에 녹이고 생성된 용액을 DCM (6 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (137 mg, 0.9004 mmol)　및 DIPEA (445.20 mg, 0.6 mL, 3.4447 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 60% EtOAc)를 사용하여 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (223 mg, 56%, 4개의 이성질체의 혼합물)를　백색 포말로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 2H), 4.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.75 (td, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.38 (m, 2H), 2.18 - 1.84 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 3H) ppm;　19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.90, -79.76, -136.20 (ddd, J = 19.2, 9.1, 5.7 Hz), -136.61 (ddd, J = 19.3, 9.4, 5.6 Hz), -153.43 -
-153.56 (m), -153.95 - -154.06 (m) ppm. ESI-MS m/z 계산치 488.1371, 측정치 489.2 (M+1)+; 487.1 (M-1)-.
단계 8:
메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.41 mmol)를 메탄올성 암모니아 (13 M의 2.2 mL, 28.6 mmol)에 용해시켰다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축하고 잔류물을 MeOH (3 x 5 mL)와 공비하여 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (108 mg, 56%, 4개의 이성질체의 혼합물)를　담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.74 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.37 (m, 2H), 1.99 (ddt, J = 37.8, 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm;　19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -76.93, -79.78, -136.32 (ddd, J = 19.5, 9.5, 5.8 Hz), -136.69 (ddd, J = 19.3, 9.4, 5.6 Hz), -153.54 (dd, J = 19.1, 6.3 Hz), -154.05 (d, J = 19.6 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.15 (M+1)+; 472.15 (M-1)-.
단계 9:
rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (108 mg, 0.23 mmol)를 Phenomenex, Inc.의 Lux Cellulose-2 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 절대 배열이 알려지지 않은 두 개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 3.22분): rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (63, 29 mg, 27%); ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.4 (M+1)+ 및 472.4 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 4.63분): rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (64, 35 mg, 32%); ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.4 (M+1)+ 및 472.4 (M-1)-.
단계 1에서 1,1,1-트리플루오로-2-부타논 대신에 출발 물질로 트리메틸아세트알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 9에서, Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행했다:
Figure pct00233
실시예 10
rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (67) 및 rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (68)
Figure pct00234
단계 1:
트리플산 무수물 (1.5 mL, 8.92 mmol)을 DCM (50 mL) 중 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.66 g, 6.91 mmol) 및 DIPEA (3.6 mL, 20.67 mmol)의 용액에 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 3시간 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.573 g)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
PhMe (30 mL), MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.573 g, 6.91 mmol), (4-플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (1.84 g, 10.83 mmol), Pd(PPh3)4 (600 mg, 0.52 mmol) 및 Na2CO3 (1.8 g, 16.98 mmol)의 용액을 탈기한 다음 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (80 g SiO2, 페트롤 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1.64 g, 두 단계에 걸쳐 68%)를 황색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 348.09848, 측정치 349.2 (M+1)+.
단계 3:
EtOH (45 mL)를 에틸 4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1.64 g, 4.71 mmol) 및 Pd/C (500 mg, 0.47 mmol)를 함유하는 플래시에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음, 수소 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. EtOH로 세척하면서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. Pd/C (500 mg, 0.47 mmol)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOH (45 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기시킨 다음, 수소 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 세척하고 진공에서 농축하여 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.53 g, 93%)를 회백색 고체로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 350.11414, 측정치 351.2 (M+1)+.
단계 4:
tert-부탄올 (0.3 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.029 mmol) 및 KOt-Bu (192 mg, 1.711 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 이 과정을 추가로 19회 반복하고 나머지 후속 작업을 위해 20개의 반응물을 합쳤다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 수성층을 1 M HCl로 산성화하고 다시 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (186 mg)을 9:1 부분입체 이성질체 비율로 오렌지 잔류물로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5:
DCM (7.0 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (9:1 부분입체 이성질체 비율로 222 mg, 0.69 mmol)의 용액에 DMF (10 μL, 0.13 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (200 μL, 2.29 mmol)를 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL)으로 희석하고 0℃에서 교반하면서 DCM (2.0 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (160 mg, 1.05 mmol) 및 Et3N (500 μL, 3.59 mmol)의 용액에 적가했다. DMAP (8 mg, 0.06548 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM에 희석하고 2 M HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 실리카겔 상으로 곧바로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 페트롤 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (154 mg, 49%)를 부분 입체이성질체의 9:1 혼합물로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 456.13083, 측정치 457.3 (M+1)+; 455.2 (M-1)-.
단계 6:
메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (부분 입체이성질체의 9:1 혼합물로 154 mg, 0.34 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 2.0 mL, 14.00 mmol)에 용해시키고 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 부분 입체이성질체의 혼합물로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 441.13116, 측정치 442.1 (M+1)+; 440.3 (M-1)-.
단계 7:
rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (15 mg, 0.03398 mmol)를 Daicel Corporation의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 1.44분): rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (67, 3.2 mg, 42%); ESI-MS m/z 계산치 441.13116, 측정치 442.8 (M+1)+; 440.8 (M-1)-; 체류 시간: 2.98분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H) ppm.
2차 용리 이성질체 (rt = 1.63분): rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (68, 4.1 mg, 52%). ESI-MS m/z 계산치 441.13116, 측정치 442.8 (M+1)+; 440.8 (M-1)-; 체류 시간: 2.98분.
단계 4에서 형성된 부 부분입체 이성질체를 사용하여 실시예 10에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 7에서 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하였다:
Figure pct00235
2-(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 스즈키 커플링 단계 2에서 커플링 파트너로 사용한 것을 제하고, 단계 10에 기재된 방법으로 하기 화합물을 제조하였다. 단계 4에서 THF를 tert-부탄올 대신 용매로 사용하였다. 단계 7에서 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하였다:
Figure pct00236
2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 스즈키 커플링 단계 2에서 커플링 파트너로 사용하고 에피머화/가수분해 단계 4에 사용된 조건은 실시예 2 단계 7에서 사용된 조건과 유사한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 7에서, 정제는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.1 mm을 사용하여 키랄 SFC에 의해 수행되었다:
Figure pct00237
(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)보론산을 스즈키 커플링 단계 2에서 커플링 파트너로 사용하고 에피머화/가수분해 단계 4는 실시예 1 단계 3에서 사용된 것과 유사한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00238
실시예 11
rel-(2S,3R,5S)- 4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (77) 및 rel-(2R,3S,5R)- 4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (78)
Figure pct00239
단계 1 및 2:
1,4-디옥산 (150 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (10 g, 26.865 mmol)의 교반한 용액에 칼륨 아세테이트 (8 g, 81.514 mmol)　및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (27 g, 106.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 탈기시킨 다음, Pd(dppf)Cl2 (983 mg, 1.3434 mmol)를 이 반응 혼합물에 첨가하고 아르곤 하에 15분 동안 80℃로 가열하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응을 실온으로 하였다. 이어서, EtOAc (500 mL) 및 물 (300 mL)로 희석하였다. 그 다음, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다.
조 생성물을 THF (30 mL)　및 H2O (15 mL)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. NaIO4 (17 g, 79.479 mmol)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, HCl (1 M의 10 mL, 10.000 mmol)을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 물질을 물 (200 mL) 및 EtOAc (500 mL)로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 2 내지 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 얻고, 이를 헥산으로 세척하여 [5-에톡시카르보닐-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-4-일]붕소산 (2.5 g, 27%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 18.24 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
DME (15 mL) 중 1-브로모-3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 (3 g, 12.87 mmol)　및 [5-에톡시카르보닐-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-4-일]붕소산 (3.79 g, 14.16 mmol)의 교반한 용액에 K3PO4 (7.65 g, 36.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 탈기시킨 후 PdCl2(dtbpf) (838.86 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 물 (50 mL)로 희석하고, 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 3% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1.5 g, 31%)를 담황색 액체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.1823 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.9648 (t, J = 8.8 Hz, 1H) 4.0401 (q, J = 6.9Hz, 2H), 3.5996 (s, 3H), 3.4321 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.1492 (d, J = 17.6Hz, 1H), 2.6211-2.5858 (m, 2H), 1.614 (s, 3H), 1.1339 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.0159 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 376.1298, 측정치 377.0 (M+1)+.
단계 4:
에탄올 (50 mL) 중 에틸 4-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1.5 g, 3.99 mmol)의 교반한 용액에 Pd(OH)2 (4.5 g, 32.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50 psi 수소 압력 하에 Parr 진탕기에서 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 물질을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.3 g, 86%)를 백색 고체로 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (t, J = 6.9Hz, 1H), 6.92 (t,J = 9Hz, 1H) 4.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7Hz, 3H) ppm.　 ESI-MS m/z 계산치 378.1454, 측정치 379.0 (M+1)+.
단계 5:
MeOH (10 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.2 g, 3.17 mmol)의 교반한 용액에 탄산세슘 (2.07 g, 6.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 수성층을 1 M HCl을 사용하여 중성 pH로 산성화하였다. 수성층을 10% 메탄올-DCM 혼합물 (2 x 50 mL)에서 추출하고 유기층을 진공에서 증발시켜 rac-(2R,3S,5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1 g, 75%)을 무색 액체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.29-7.25 (m,1H) 6.99 (t, J = 9 Hz,1H), 4.44 (d, J = 10.4, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.14 (t,J = 7.4Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 350.1141, 측정치 351.0 (M+1)+.
단계 6:
0℃에서 교반하면서 DCM (2.5 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 DMF (5 μL, 0.065 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (100 μL, 1.15 mmol)를 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음 DCM (2.3 mL)으로 희석하고 DCM (2 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.39 mmol), DMAP (4 mg, 0.033 mmol) 및 Et3N (250 μL, 1.79 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 10분 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축하고 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (109 mg, 72%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 484.16214, 측정치 485.8 (M+1)+; 483.1 (M-1)-.
단계 7:
메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (109 mg, 0.20 mmol) 및 암모니아 (7 M의 10 mL, 70.00 mmol)를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (105 mg, 원하지 않는 부 이성질체 8% 함유)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 469.16248, 측정치 470.2 (M+1)+; 468.2 (M-1)-.
단계 8:
rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (105 mg, 0.22mmol)를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하여 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 3.22분): rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (77, 22.6 mg, 22%); ESI-MS m/z 계산치 469.16248, 측정치 470.2 (M+1)+; 468.2 (M-1)-
2차 용리 이성질체 (rt = 4.63분): rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (78, 20.7 mg, 20%); ESI-MS m/z 계산치 469.16248, 측정치 470.3 (M+1)+; 468.2 (M-1)-.
실시예 12
rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (79)
Figure pct00240
단계 1:
디옥산 (35 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (과량) 중 에틸 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1550 mg, 4.16 mmol), (2-플루오로-6-메톡시-페닐)붕소산 (690 mg, 4.06 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (160 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전했다 (촉매를 첨가하기 전에 x 3, 이어서 촉매와 함께 x 3). 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해하고 용액을 물/염수로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 EtOAc로 용리하면서 셀라이트 카트리지 (10 g)를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축하여 에틸 4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1.40 g, 97%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 348.09848, 측정치 349.1 (M+1)+.
단계 2:
BBr3 (1 M의 6.30 mL, 6.34 mmol)를 DCM (5.65 mL) 중 에틸 4-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1450 mg, 4.16 mmol)의 빙냉 용액에 적가하였다. 완료 시, 혼합물을 물 및 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 오일을 DCM (6.75 mL)에 용해시키고 TFA (1.014 g, 685 μL, 8.90 mmol)를 첨가하면서 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 30분 동안 45℃로 가열한 다음, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 9-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (1.1 g, 92%)을 갈색 왁스질 고체로 얻고, 이를 더 이상의 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 2H), 3.86 - 3.59 (m, 2H), 1.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
9-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (1100 mg, 3.82 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시키고, 이 용액을 250 mL Parr 용기의 Pd(OH)2 (3 g, 21.4 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 60 psi 수소 하에 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (50 mL)에 재용해하고 Pd/C (1.1 g)에 첨가한 다음, 주위 온도에서 60 psi 수소 하에 60시간 동안 진탕한 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 헵탄 중 10 내지 40% EtOAc)로 정제하여 rac-(2R,3aS,9bS)-9-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3a,9b-테트라하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (190 mg, 17%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 290.0566, 측정치 291.1 (M+1)+.
단계 4:
탄산세슘 (430 mg, 1.32 mmol)을 에탄올 (4 mL) 중 rac-(2R,3aS,9bS)-9-플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2,3a,9b-테트라하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (190 mg, 0.65 mmol)의 교반한 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (4 mL)에 재용해하고, 칼륨 tert-부톡사이드 (4 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 1M 수성 HCl (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (200 mg)을 백색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5:
아세토니트릴 (2 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 K2CO3 (380 mg, 2.75 mmol) 및 MeI (263 mg, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 반응 용기에서 6시간 동안 80℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, DCM에서 희석하고, 여과하였다. 여액을 냉수욕을 사용하여 진공에서 조심스럽게 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (200 mg)를 황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6:
메틸 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.59 mmol)는 에탄올 (4 mL) 중 탄산세슘 (390 mg, 1.19 mmol)의 교반한 현탁액에 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1M 수성 HCl (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)에 용해시키고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (190 mg)을 백색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 322.08282, 측정치 321.1 (M-1)-.
단계 7:
DCM (10 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (190 mg, 0.59 mmol)의 용액에 주위 온도에서 교반하면서 DMF (4.6 μL, 0.059 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (160 μL, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM (3 mL)으로 희석하고, DCM (5 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (90 mg, 0.59 mmol) , DMAP (3.7 mg, 0.030 mmol) 및 NEt3 (250 μL, 1.79 mmol)의 빙냉 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 밤새 주위 온도로 가온한 후, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 2M HCl 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 여액을 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (250 mg)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 456.13083, 측정치 457.1 (M+1)+.
단계 8:
메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (250 mg, 0.55 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 10 mL, 70.00 mmol)에 용해시키고 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, Fraction Lynx (DMSO 로딩 용매 중 암모니아 얕은 5 구배)로 정제하여 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (79, 3.2 mg, 5단계에 걸쳐 1%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.26 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.10 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 441.13116, 측정치 442.1 (M+1)+; 440.3 (M-1)-.
실시예 13
rel-(2R,3S,5S)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (80), rel-(2R,3S,5R)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (81), rel-(2S,3R,5S)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (82) 및 rel-(2S,3R,5R)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (83)
Figure pct00241
단계 1:
TiCl4 (1 M의 20 mL, 20.0 mmol) 및 Et3N (2.77 mL, 19.9 mmol)을 3구 플라스크에 DCM (100 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소-부타노에이트 (2.47 mL, 17.89 mmol)의 용액에 -78℃에서 교반하면서 순차적으로 적가하였다. 1시간 후, DCM (20 mL) 중 Ti(OiPr)4 (5.6 mL, 19.0 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부탄-2-온 (2.33 g, 18.5 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 혼합물에 첨가하였다. 추가 5시간 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성층을 분리하고 추출하고 (DCM), 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 정제 (80 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)하여 에틸 2-디아조-7,7,7-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소-헵타노에이트 (2.5 g, 50%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.37 (m, 2H), 1.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 2:
벤젠 (60 mL) 중 로듐 테트라아세테이트 (68 mg, 0.15 mmol)의 현탁액을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 벤젠 (22 mL) 중 에틸 2-디아조-7,7,7-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소-헵타노에이트 (2500 mg, 8.858 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 67%)를 부분 입체이성질체의 1:1 혼합물의 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 52.9, 1.1 Hz, 3H), 1.32 (td, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (2.18 g, 7.72 mmol)를DCM (50 mL) 중 에틸 5-메틸-3-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.50 g, 5.90 mmol) 및 DIPEA (2.3 g, 17.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 교반하면서 첨가하였다. 4시간 후 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 에틸 2-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.1 g, 92%)를 얻고, 이를 더 이상의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4:
디옥산 (20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (850 mg, 2.20 mmol), 2-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (715 mg, 2.647 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (80 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 광범위하게 탈기하고 80℃에서 가열했다. 4시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트 카트리지를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (290 mg, 35%)를 투명 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 380.1047, 측정치 381.2 (M+1)+.
단계 5:
EtOH (10 mL)를 에틸 4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (290 mg, 0.7625 mmol) 및 Pd/C (10 중량% 로딩, 1000 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 추가의 Pd/C (10 중량% 로딩, 1000 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하고 수소 풍선 하에 추가 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 헹구면서 셀라이트 카트리지에 통과시키고, 여액을 진공에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (12g SiO2, 0 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (200 mg, 69%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.95 - 6.81 (m, 2H), 4.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.09 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.51 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.47 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 382.12036, 측정치 383.3 (M+1)+.
단계 6:
tert-부탄올 (2.2 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (75 mg, 0.20 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (65 mg, 0.58 mmol)의 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 수성층을 1M HCl로 산성화하고 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (68 mg, 98%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 354.08905, 측정치 355.0 (M+1)+; 352.9 (M-1) -.
단계 7:
DCM (5 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (60 mg, 0.17 mmol)의 용액에 DMF (3 μL, 0.04 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (50 μL, 0.57 mmol)를 첨가했다. 주위 온도에서 15분 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 희석하고 DCM (1 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.26 mmol), DMAP (2 mg, 0.016 mmol) 및 Et3N (150 μL, 1.08 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 적가했다. 이 온도에서 10분 후, 반응물을 주위 온도로 가온하고 추가 40분 동안 교반한 후 DCM (50 mL)으로 희석하고 2M HCl 용액 (50 mL)으로 세척했다. 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 85%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 488.13705, 측정치 489.3 (M+1)+; 487.3 (M-1)-.
단계 8:
메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 2 mL 14.00 mmol) 중에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 추가 메톤올성 암모니아 (7 M의 2 mL, 14.00 mmol)를 첨가하고 반응물을 6시간 동안 방치한 후 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 및 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 혼합물 (60 mg, 88%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.3 (M+1)+; 472.3 (M-1)-.
단계 9:
단계 8에서 얻은 rac-(2R,3S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 및 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 혼합물 (60 mg, 0.1267 mmol)을 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 0.91분): rel-(2R,3S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (80) 및 rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (82)의 혼합물, 추가 분리가 필요했음.
2차 용리 이성질체 (rt = 1.29분): rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (81, 9.9 mg, 16.5%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 4.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.80 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 2.48 (dddd, J = 26.3, 15.2, 11.0, 4.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.4 (M+1)+; 472.4 (M-1)-.
3차 용리 이성질체 (rt = 1.45분): rel-(2S,3R,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (83, 4.8 mg, 8%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.53 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.66 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 3H), 2.01 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.4 (M+1)+; 472.4 (M-1)-.
1차 용리 피크는 Phenomenex, Inc.의 Lux Cellulose-2 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 추가로 분리하여, 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 4.05분): rel-(2R,3S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (80, 3.6 mg, 6%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.81 (td, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.62 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.3 (M+1)+; 472.4 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 4.39분): rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (82, 7 mg, 11.7%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 2.63 (dddd, J = 26.4, 15.2, 11.0, 4.2 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.4 (M+1)+; 472.4 (M-1)-.
단계 1에서 4,4,4-트리플루오로부탄-2-온 대신에 3,3-디플루오로-부탄-2-온을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 6에서 tert-부탄올 대신 에탄올을 용매로 사용했다:
Figure pct00242
Figure pct00243
실시예 14
rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (88) 및 rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (89)
Figure pct00244
단계 1:
MeOH (620 mL)를 rac-(1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (32.3 g, 100.9 mmol) 및 Pd(OH)2 (24 g, 34.18 mmol)를 함유하는 Parr 진탕기 플라스크 진탕기에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 55 psi H2로 재가압하고 2일 동안 진탕하도록 두었다. 혼합물을 여과하고 촉매를 DCM에 이어 EtOAc 및 메탄올로 세척하고 여액을 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (34 g, 95%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.05 (ddt, J = 9.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 10.1, 9.0, 7.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 354.08905, 측정치 353.6 (M-1)-.
단계 2:
2-브로모프로판 (210 μL, 2.24 mmol)을 DMF (3.7 mL) 중 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (260 mg, 0.73 mmol) 및 K2CO3 (305 mg, 2.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 후 추가 2-브로모프로판 (210 μL, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 NH4Cl 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (271 mg)를 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
tert-부탄올 (5 mL) 중 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (270 mg, 0.68 mmol)의 용액에 주위 온도에서 교반하면서 칼륨 tert-부톡사이드 (155 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (246 mg, 94%)을 황색 잔류물로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 382.12036, 측정치 381.6 (M-1)-.
단계 4:
0℃에서 교반하면서 DCM (6 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (246 mg, 0.64 mmol)의 용액에 DMF (5 μL, 0.065 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (170 μL, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM (4 mL)에 희석하였다. 이 용액을 0℃에서 교반하면서 DCM (2 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (145 mg, 0.95 mmol) 및 Et3N (450 μL, 3.229 mmol)의 용액에 적가하였다. DMAP (7 mg, 0.057 mmol)를 첨가하고 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1M HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 실리카겔 상으로 곧바로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24 g SiO2, 페트롤 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (133 mg, 40%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 516.16833, 측정치 517.7 (M+1)+; 515.8 (M-1)-.
단계 5:
메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (133 mg, 0.26 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 8 mL, 56.00 mmol) 중에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (130 mg, 100%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 501.1687, 측정치 502.6 (M+1)+.
단계 6:
rac-(2R,3S,4S,5R)-(4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (130 mg, 0.26 mmol)를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 0.84분): rel-(2S,3R,4R,5S)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (88, 38 mg, 29%). ESI-MS m/z 계산치 501.1687, 측정치 502.2 (M+1)+; 500.2 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 1.29분): rel-(2R,3S,4S,5R)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (89, 34.2 mg, 26%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.74 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (d, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 501.1687, 측정치 502.2 (M+1)+; 500.2 (M-1)-.
실시예 15
rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (90) 및 rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (91)
Figure pct00245
단계 1:
톨루엔 (25 mL)　중 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2 g, 4.85 mmol)의 탈기시킨 용액에　 K3PO4 (2 M의 8.5 mL, 17.00 mmol)　및 (3,4-디플루오로페닐)붕소산 (860 mg, 5.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 추가로 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (285 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 2 내지 5% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.7 g, 98%)를 무색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (ddt, J = 8.4, 4.1, 1.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 5.64 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 350.0941, 측정치 351.0 (M+1)+.
단계 2:
Pd/C (10 중량% 로딩, 456 mg, 0.43 mmol)를 EtOH (50 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.00 g, 2.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 진공 탈기하였다. 플라스크를 수소로 다시 채우고 수소 풍선을 용액을 통해 5분에 걸쳐 버블링했다. 반응물을 주위 온도에서 수소 풍선 하에 3시간 동안 교반한 후 풍선을 새로 채워 버블링을 반복하였다. 그 다음 반응물을 수소 풍선 하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 건조하여 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1000 mg, 99%)를 무색 오일로 얻고, 이를 방치하여 결정화하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.97 (dt, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.96 (ttt, J = 10.8, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 2.71 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.79 (dq, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
tert-부탄올 (34 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.26 g, 3.58 mmol) 및 KOt-Bu (801 mg, 7.14 mmol)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과 및 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1.22 g, 76%)을 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.17 (dt, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 11.3, 7.4, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.5, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.64 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.85 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 324.0785, 측정치 323.1 (M-1)-.
단계 4:
옥살릴 클로라이드 (28 μL, 0.32 mmol)를 DCM (1 mL) 및 DMF (5 μL, 0.065 mmol) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔을 사용하여 공비시키고 잔류물을 DCM (1 mL)에 용해시켰다. 이 새로운 용액에 DIPEA (46 μL, 0.26 mmol) 및 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (20.4 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH를 첨가하여 켄칭하고 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 역상 분취용 HPLC (염기성 용리액)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (45 mg, 75%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 2.67 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.88 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, 클로로포름-d) δ -74.42, -136.68 (d, J = 21.4 Hz), -138.88 (d, J = 21.4 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 458.1265, 측정치 459.2 (M+1)+.
단계 5:
메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (45 mg, 0.098 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 3 mL, 21.00 mmol) 및 MeOH (2.5 mL)에 용해시키고 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 40분 동안 가열한 후 추가 메탄올성 암모니아 (7 M의 3 mL, 21.00 mmol)를 첨가하였다. 추가 20분 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 분취용 역상 HPLC (염기성 용리액)로 정제하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (15 mg)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 443.12683, 측정치 444.2 (M+1)+; 442.2 (M-1)-.
단계 6:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하여, 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 0.64분): rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (90, 2 mg, 5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (ddd, J = 12.3, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.83 - 0.64 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 443.12683, 측정치 444.2 (M+1)+; 442.2 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 1.29분): rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (91, 3 mg, 7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 12.1, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.7, 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 2.76 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.75 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 443.12683, 측정치 444.2 (M+1)+; 442.2 (M-1)-.
실시예 16
rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (92) 및 rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (93)
Figure pct00246
단계 1:
0℃에서 교반하면서 DCM (50 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소-헥사노에이트 (5 g, 24.47 mmol)의 교반한 용액에 TEA (6.5340 g, 9 mL, 64.57 mmol)를 첨가하였다. [Tert-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄설포네이트 (8.6250 g, 7.5 mL, 32.63 mmol)를 매우 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 세척하고 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 에틸 (Z)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디아조-헥스-3-에노에이트 (7 g, 96%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.16 (t, J = 7.3Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.04-2.11 (m, 3H), 1.21 (t,J = 8 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H) ppm.
단계 2:
-78℃에서 교반하면서 DCM (448 mL) 중 1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (70 g, 624.72 mmol)의 교반한 용액에 TiCl4 (1 M의 617 mL, 617.00 mmol)를 매우 느리게 첨가하였다. DCM (152 mL, MgSO4 상에서 사전 건조됨) 중 에틸 (Z)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디아조-헥스-3-에노에이트 (150 g, 452.33 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (260 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하고, 유기층을 추가의 물 (200 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4R,5R)-2-디아조-4-에틸-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소-헥사노에이트 (66 g, 48%)를 밝은 붉은색 액체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.17 (s,1H), 4.21-4.27(m,2H), 4.1(d,J = 9.2Hz,1H),1.77-1.82 (m,1H) 1.64-1.68 (m,1H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7Hz,3H), 0.83 (t,J = 7.4Hz,3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 296.0984, 측정치 297.1 (M+1)+.
단계 3:
100℃에서 교반하면서 톨루엔 (340 mL) 중 로듐(II) 아세테이트 (985 mg, 2.23 mmol)의 교반한 용액에 톨루엔 (1320 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-2-디아조-4-에틸-6,6,6-트리플루오로-5-하이드록시-5-메틸-3-옥소-헥사노에이트 (66 g, 219.23 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소모되면 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4R,5R)-4-에틸-5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (53 g, 86%)를 담황색 액체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.79 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 2.95 (t, J = 4Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.49 - 1.41(m, 2H), 1.20 - 1.14(m, 3H), 1.06 (t, J = 3.7Hz, 3H) ppm.
단계 4:
DCM (340 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-4-에틸-5-메틸-3-옥소-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (53 g, 187.71 mmol)의 교반한 용액에 0℃에서 교반하면서 DIPEA (28.196 g, 38 mL, 218.16 mmol)에 이어 DCM (190 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (63.840 g, 38 mL, 226.27 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 냉수를 첨가하여 반응을 켄칭하고 헥산으로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 1% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4R,5R)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (50 g, 65%)를 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, J = 7.1 Hz, 2H),1.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
단계 5:
톨루엔 (1000 mL) 중 (3,4-디플루오로-2-메톡시페닐) 붕소산 (28 g, 148.99 mmol) 및 에틸 rac-(4R,5R)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (50 g, 122.41 mmol)의 교반한 용액에 K3PO4 (2 M의 188 mL, 376.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 기체로 20분 동안 탈기시킨 후 Pd(PPh3)4 (7.2 g, 6.23 mmol)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물 (500 mL)로 희석하고, 수성층을 EtOAc (2 x 750 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 2% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (30.82 g, 62%)를 담황색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.91 - 6.76 (m, 2H), 4.12 (qq, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 394.1204, 측정치 395.2 (M+1)+.
단계 6:
용액에 0℃에서 교반하면서 DCM (275 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (30.8 g, 78.11 mmol)의 BBr3 (1 M의 100 mL, 100.0 mmol)를 35분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (110 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (110 mL)의 혼합물을 천천히 첨가하여 이 온도에서 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (29.1 g, 98%)를 오렌지갈색 분말 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.85 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.6, 8.8, 7.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 380.1047, 측정치 381.2 (M+1)+; 379.0 (M-1)-.
단계 7:
TFA (11.8 mL, 153.2 mmol)를 DCM (200 mL)에 용해시킨 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (29.1 g, 76.52 mmol)의 용액에 주위 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 45분 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 수용액 (800 mL)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL)에 재용해하고 헵탄 (100 mL)을 그 위에 층으로 쌓았다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 최소의 헵탄으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고, DCM에 재용해하고, 헵탄을 그 위에 층으로 쌓았다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하고, 생성된 두 번째 고체 수확물을 여과에 의해 단리하고, 최소의 헵탄으로 세척하였다. 수확물을 합하여 rac-(1S,2R)-1-에틸-6,7-디플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (21.0 g, 82%)을 푹신한 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.22 - 7.07 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.66 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, 클로로포름-d) δ -74.15, -133.57 (d, J = 20.1 Hz), -153.89 (d, J = 20.1 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 334.06284, 측정치 335.1 (M+1)+; 333.1 (M-1)-.
단계 8:
먼저 45℃에서 15분 동안 초음파 처리되도록 방치하여 물질을 용액으로 만든 MeOH (460 mL) 중 rac-(1S,2R)-1-에틸-6,7-디플루오로-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (21 g, 62.83 mmol)의 용액을 함유하는 Parr 용기 에 Pd(OH)2 (10 %w/w의 27 g, 19.23 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 H2로 3회 재충전한 후 55 psi의 수소 하에 24시간 동안 진탕하였다. 촉매를 질소 블랭킷 하에 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH로 세척하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (16.2 g, 70%)를 푹신한 백색 고체로서, 5%의 산 부가물도 함유한 부분 입체 이성질체의 혼합물로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 368.1047, 측정치 368.9 (M+1)+; 367.2 (M-1)-.
단계 9:
메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1000 mg, 2.616 mmol)를 에탄올 (35 mL)에 용해시키고 KOt-Bu (1.21 g, 10.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc와 1M HCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (900 mg, 97%)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 354.08905, 측정치 356.3 (M+1)+.
단계 10:
아세토니트릴 (6 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1 g, 2.823 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.65 g, 11.94 mmol) 및 MeI (1.6 g, 11.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 80℃에서 6시간 동안 가열한 후 DCM으로 희석하고, 여과하고, 여액을 진공 (냉수조)에서 조심스럽게 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24g SiO2, 헵탄 중 10 내지 55% EtOAc)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (300 mg, 28%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 10.5, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
단계 11:
EtOH (10 mL) 중 에틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.78 mmol)의 용액에 KOt-Bu (363 mg, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M HCl 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 여액을 진공에서 증발시켜 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (300 mg)을 얻고, 이를 더 이상의 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.10 (m, 2H), 4.79 ( d , J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 ( t, J = 9. 2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1. 9 Hz, 3H), 1.58-1.48 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.30-1.02 (m, 2H), 0.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
단계 12:
DCM (15 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (300 mg, 0.81 mmol)의 용액에 DMF (6.4 μL, 0.083 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (216 μL, 2.48 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)에 희석하고 DCM (5 mL) 중 메틸 4-아미노벤조에이트 (185 mg, 1.22 mmol), DMAP (5 mg, 0.041 mmol) 및 NEt3 (350 μL, 2.51 mmol)의 용액에 주위 온도에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음 DCM (50 mL)으로 희석하고 2 M HCl (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (300 mg, 73%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 502.1527, 측정치 503.2 (M+1)+.
단계 13:
메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.5971 mmol)를 메탄올성 암모니아 (2 M의 500 mL, 1.00 mol)에 용해시켰다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, DCM에 로딩됨)로 정제하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (116, 107.1 mg, 35%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -72.26, -138.00 (d, J = 21.2 Hz), -154.96 (d, J = 21.2 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 487.15305, 측정치 488.4 (M+1)+.
단계 14:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (245 mg, 0.480 mmol)를 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하여 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 0.96분): rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (92, 78.6 mg, 67%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -72.26, -138.00 (d, J = 21.3 Hz), -154.96 (d, J = 21.4 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 487.15305, 측정치 488.5 (M+1)+.
2차 용리 이성질체 (rt = 2.07분): rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4-에틸-5-메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (93, 87.5 mg, 74%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -72.26 , -138.00 (d, J = 21.2 Hz), -154.96 (d, J = 21.4 Hz) ppm. ESI-MS m/z 계산치 487.15305, 측정치 488.8 (M+1)+.
단계 1에서 에틸 2-디아조-3-옥소-헥사노에이트 대신에 에틸 4-사이클로프로필-2-디아조-3-옥소-부타노에이트를 출발 물질로 사용한 점을 제외하고는 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 8에서, 55 psi가 아닌 1 atm의 수소를 사용하였다. 비누화 단계 11에 사용된 조건은 실시예 3 단계 10에서 사용된 조건과 유사하다. 단계 14에서 Phenomenex, Inc.의 Lux Cellulose-2 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행하여 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 이성질체를 얻었다:
Figure pct00247
실시예 17
rel-(2R,3S,4R,5S)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (96), rel-(2S,3R,4S,5R)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (97), rel-(2S,3R,4R,5S)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (98) 및 rel-(2R,3S,4S,5R)- 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (99)
Figure pct00248
단계 1:
0℃에서 교반하면서 DCM (300 mL) 중 에틸 2-디아조-3-옥소-펜타노에이트 (30 g, 172.77 mmol)의 용액에 Et3N (45.999 g, 64 mL, 450.03 mmol)을 첨가하였다. TBSOTf (55.223 g, 49 mL, 204.73 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30% NaHCO3 수용액 (200 mL)으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기층을 물 (500 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 에틸 rac-(Z)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디아조-펜트-3-에노에이트 (48 g, 98%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
-78℃에서 교반하면서 DCM (100 mL) 중 1,1-디플루오로프로판-2-온 (14 g, 148.84 mmol)의 용액에 TiCl4 (28.545 g, 16.5 mL, 150.49 mmol)　및 에틸 (Z)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디아조-펜트-3-에노에이트 (20 g, 73.964 mmol)를 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 에틸 rac-(4R,5R)-2-디아조-6,6-디플루오로-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소-헥사노에이트 (8.5 g, 43%)를 액체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (t, J = 56.12 Hz, 1H), 4.31(q, J = 14.24 Hz, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 1.34 (d, J = 7.16 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 3H) ppm.
단계 3:
톨루엔 중 로듐(II) 아세테이트 (3 mg, 0.0068 mmol)의 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하고, 톨루엔 중 에틸 rac-(4R,5R)-2-디아조-6,6-디플루오로-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소-헥사노에이트 (120 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 그의 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4R,5R)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-3-옥소-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (90 mg, 84%)를 담갈색 액체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.66 (t, J = 54.62 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.38-1.28 (m, 6H) ppm.
단계 4:
트리플산 무수물 (1.85 mL, 11.00 mmol)을 DCM (40 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-3-옥소-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2000 mg, 8.47 mmol) 및 NEt3 (3.55 mL, 25.47 mmol)의 용액에 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 2시간 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 진공에서 농축하여 일부 NEt3를 함유하는 에틸 rac-(4R,5R)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (3.8 g)를 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 368.0353, 측정치 369.2 (M+1)+.
단계 5:
디옥산 (80 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (3250 mg, 8.83 mmol), (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (2.0 g, 10.64 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (과량)의 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (321 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 셀라이트 (10 g)를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 헵탄 중 20 내지 40% EtOAc, DCM에 로딩됨)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.6 g, 50%)를 투명 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.51 - 6.13 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.47 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.31 - 1.14 (m, 3H), 1.08 - 0.82 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 362.11414, 측정치 363.3 (M+1)+.
단계 6:
EtOH (20 mL)를 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.83 mmol) 및 Pd/C (900 mg, 0.85 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음, 수소 풍선 하에 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 Pd(OH)2/C (20% wt, 1당량) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하고 혼합물을 탈기하고 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 이성질체의 혼합물 (300 mg, 99%)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 364.12976, 측정치 365.1 (M+1)+.
단계 7:
EtOH (10 mL) 중 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 이성질체의 혼합물 (300 mg, 0.82 mmol)의 용액에 KOt-Bu (380 mg, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 상 분리기 카트리지를 통과시켰다. 여액을 진공에서 농축하여 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산의 이성질체의 혼합물 (220 mg, 79%)을 무색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 336.09848, 측정치 335.1 (M-1)-.
단계 8 및 9:
DCM (6 mL) 중 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산의 이성질체의 혼합물 (220 mg, 0.65 mmol)의 용액에 DMF (5 μL, 0.065 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (180 μL, 2.06 mmol)를 첨가했다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)에 용해시키고 DCM (5 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.99 mmol), DMAP (4 mg, 0.033 mmol) 및 NEt3 (280 μL, 2.01 mmol)의 용액에 주위 온도에서 교반하면서 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올성 암모니아 (7M, 5 mL)에 용해시키고 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 역상 분취용 HPLC (염기성 용리액)로 정제하여 rac-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체 (총 100 mg, 34%)를 1:1 비율로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 455.14682, 측정치 456.1 (M+1)+; 454.1 (M-1)-.
단계 10:
rac-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 2개의 분리된 부분 입체이성질체 (100 mg, 0.2196 mmol)를 각각 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 절대 배열이 알려지지 않은 단일 이성질체를 얻었다:
부분 입체이성질체 1의 1차 용리 이성질체 (rt = 4.45분): rel-(2R,3S,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (96, 16.9 mg). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.55 (dq, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 455.14682, 측정치 456.1 (M+1)+ ; 454.1 (M-1)-.
부분 입체이성질체 1의 2차 용리 이성질체 (rt = 5.00분): rel-(2S,3R,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (97, 16.5 mg). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 5.77 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.57 (ddd, J = 12.1, 9.7, 2.2 Hz, 1H), 2.38 (dqd, J = 14.3, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 455.14682, 측정치 456.1 (M+1)+; 454.1 (M-1)-.
부분 입체이성질체 2의 1차 용리 이성질체 (rt = 3.34분): rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (98, 17.8 mg). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 5.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.55 (dq, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 455.14682, 측정치 456.1 (M+1)+; 454.1 (M-1)-.
부분 입체이성질체 2의 2차 용리 이성질체 (rt = 4.00분): rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(디플루오로메틸)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (99, 18.1 mg). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 5.80 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.66 (ddd, J = 12.1, 9.7, 2.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 455.14682, 측정치 456.1 (M+1)+; 454.1 (M-1)-.
실시예 18
rac-(2S,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (100), rel-(2S,3R,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (101) 및 rel-(2R,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (102)
Figure pct00249
단계 1:
-78℃에서 교반하면서 DCM (100 mL) 중 아세톤 (5.3 mL, 71.54 mmol)의 용액에　TiCl4 (12.90 g, 7.5 mL, 68.01 mmol)를 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후 DCM (100 mL)　중 에틸 (E)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-2-디아조-펜트-3-에노에이트 (15 g, 52.738 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 층을 분리하고, 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-2-디아조-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소-헥사노에이트를 담황색 액체로 얻었다 (3.6 g, 30%). 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.46 (br.s, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H) 1.24 - 1.15 (m, 6H) ppm.
단계 2:
톨루엔 (36 mL) 중 로듐 (II) 아세테이트 (64 mg, 0.14 mmol)의 용액을 100℃에서 10분 동안 가열한 다음, 가열을 제거하고 톨루엔 (95 mL) 중 에틸 rac-2-디아조-5-하이드록시-4,5-디메틸-3-옥소-헥사노에이트 (6.58 g, 28.83 mmol)의 용액을　적가하였다. 반응물을 환류하에 1시간 동안 가열한 다음 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 에틸 rac-4,5,5-트리메틸-3-옥소-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
-78℃에서 교반하면서 DCM (5 mL) 중 에틸 rac-4,5,5-트리메틸-3-옥소-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.83 g, 14.13 mmol)의 용액에　DIPEA (3.1 mL, 17.80 mmol)를 첨가하였다. DCM (5 mL) 중 트리플산 무수물 (4.20 g, 2.5 mL, 14.89 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료되면 반응물을 DCM 및 물로 희석하고, 층을 분리하고 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축하여 에틸 rac-2,2,3-트리메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (3.76 g, 80%)를 갈색 액체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 6H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 4:
톨루엔 (19 mL)　및 EtOH (9.5 mL) 중 에틸 rac-2,2,3-트리메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3H-푸란-5-카르복실레이트 (3.1 g, 8.03 mmol)의 용액에 (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (2.1 g, 11.17 mmol) 및 K3PO4 (2 M의 13 mL, 26.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (197 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2,2,3-트리메틸-3H-푸란-5-카르복실레이트 (2.16 g, 82%)를 담황색 액체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.89 - 6.72 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
단계 5:
EtOH (40 mL) 중 에틸 rac-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2,2,3-트리메틸-3H-푸란-5-카르복실레이트 (1 g, 3.06 mmol)의 용액을 10분 동안 탈기한 후 Pd/C (500 mg, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 250 psi 수소 압력 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 이성질체 혼합물 (700 mg, 70%)을 백색 고체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 - 6.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.26 (m, 1H), 2.46 (q, J = 13.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 6H) ppm.
단계 6:
0℃에서 교반하면서 THF (10 mL) 중 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 이성질체 혼합물 (600 mg, 1.83 mmol)의 용액에 KOt-Bu (862 mg, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 9시간 동안 교반한 다음, 2N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산의 이성질체 혼합물 (390 mg, 71%)을 얻었다.
단계 7:
옥살릴 클로라이드 (105 μL, 1.20 mmol)를 DCM (3 mL) 중 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산의 이성질체 혼합물 (120 mg, 0.40 mmol) 및 DMF (5 μL, 0.065 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각한 후 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (235 μL, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하여 주위 온도로 가온한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12g SiO2, DCM 중 0 내지 15% MeOH)로 정제하여 메틸 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (140 mg, 81%)를 부분 입체이성질체의 분리할 수 없는 혼합물을 함유한 무색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 434.1653, 측정치 435.5 (M+1)+; 433.5 (M-1)-.
단계 8 및 9:
메탄올성 암모니아 (7 M의 9 mL, 63.00 mmol) 중 메틸 4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트의 부분 입체이성질체의 혼합물 (140 mg, 0.32 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0 내지 10% MeOH)에 이어 역상 분취용 HPLC (염기성 용리액)로 정제하여 2개의 부분입체 이성질체를 얻었다:
1차 용리 부 부분 입체이성질체: rac-(2R,3R,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (100, 17 mg, 12%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.5 (M+1)+; 418.5 (M-1)-.
2차 용리 주요 부분 입체이성질체: rac-(2R,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (62 mg, 46%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
rac-(2R,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (62 mg, 0.15 mmol)의 주요 부분 입체이성질체의 광학 이성질체를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 2.09분): rel-(2S,3R,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (101, 19 mg, 31%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.3 (M+1)+; 418.3 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 2.87분): rel-(2R,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (102, 16 mg, 26%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.3 (M+1)+; 418.3 (M-1)-.
실시예 19
rel-(2R,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (103), rel-(2S,3R,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (104), rel-(2R,3S,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (105) 및 rel-(2S,3R,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (106)
Figure pct00250
단계 1:
MeOH (550 mL) 중 3-하이드록시-3-메틸-부탄-2-온 (39 g, 381.86 mmol) 및 디메틸 프로판디오에이트 (25 g, 21.74 mL, 189.23 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 질소 하에 교반하였다. Cs2CO3 (127 g, 389.79 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고 HCl (1 M의 630 mL, 630.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거한 다음, EtOAc (800 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로 분쇄하여 4,5,5-트리메틸-2-옥소-푸란-3-카르복실산 (29 g, 90%)을 회백색 고체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (s, 6H) ppm.
단계 2:
4,5,5-트리메틸-2-옥소-푸란-3-카르복실산 (17 g, 99.904 mmol)을 170℃ 내지 180℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 15% EtOAc)로 정제하여 4,5,5-트리메틸푸란-2-온 (10 g, 79%)을 회백색 고체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.81 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.38 (s, 6H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 126.0681, 측정치 127.6 (M+1)+.
단계 3:
n-헵탄 (50 mL) 중 (1,5-사이클로옥타딘)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (1.2 g, 1.81 mmol) 및 4,4-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 (1.6 g, 5.96 mmol)의 혼합물을　탈기하고 질소 하에 15분 동안 교반하였다. n-헵탄 (190 mL) 중 4,5,5-트리메틸푸란-2-온 (15 g, 118.90 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (31.8 g, 125.23 mmol)의 용액을　 탈기하고 질소 하에 5분 동안 교반한 후 첫 번째 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. DIPEA (46.75 g, 63 mL, 361.69 mmol)를 TPGS-750-M (40.0 g, 2 %w/v의 40 mL, 69.59 mmol) 및 THF (240 mL) 중 1-브로모-3,4-디플루오로-2-메톡시-벤젠 (39.8 g, 178.46 mmol)의 용액에　첨가하고, 혼합물을 탈기하고 질소 하에 10분 동안 교반하였다. 이를 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 후 PdCl2(dtbpf) (3 g, 4.60 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 700 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 3 내지 5% EtOAc)로 정제하여 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-푸란-2-온 (19 g, 58%)을 백색 고체로 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.81 (d, J = 1.72 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 268.0911, 측정치 269.2 (M+1)+.
단계 4:
-40℃에서 교반하면서 MeOH (170 mL) 및 THF (34 mL) 중 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-푸란-2-온 (4.2 g, 15.66 mmol)의 용액에 NiCl2.6H2O (3.8 g, 15.99 mmol) 및 NaBH4 (3 g, 79.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후 NiCl2.6H2O (3.8 g, 15.99 mmol) 및 NaBH4 (3 g, 79.30 mmol)를 추가로 첨가하였다. 완전히 전환되면 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고 수성층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축하여 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-온 (3.72 g, 88%)을 부분 입체이성질체의 1:1.4 혼합물로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 270.10675, 측정치 271.4 (M+1)+.
단계 5:
-78℃에서 교반하면서 DCM (55 mL) 중 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-온 (3.8 g, 14.06 mmol)의 용액에 DIBAL (1 M의 17 mL, 17.00 mmol)을 첨가하였다. 완료된 반응이 관찰될 때까지 혼합물을 이 온도에서 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 (20 mL) 및 Rochelle 염 (30% w/w 용액)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 주위 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축하여 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-올 (3.70 g, 97%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6:
DCM (40 mL) 중 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-올 (3.7 g, 13.59 mmol)의 용액에 DMAP (850 mg, 6.96 mmol) 및 아세트산 무수물 (5.3 mL, 56.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 rac-[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-일] 아세테이트 (3.0 g, 70%)를 부분 입체이성질체의 혼합물로 얻었다. 원하는 부분 입체이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 3.91 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.92 (qd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 314.13297, 측정치 256.6 (M-OAc)+.
단계 7:
-78℃에서 교반하면서 DCM (90 mL) 중 rac-[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-일] 아세테이트 (3 g, 9.544 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (3.3 mL, 24.75 mmol) 및 디에틸옥소니오(트리플루오로)보라누이드 (3.7 mL, 29.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 주위 온도로 가온되도록 하였다. 완료 시, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. NaOMe (메탄올 중 0.5 M의 30 mL, 15.00 mmol)를 잔류물에 첨가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 시트르산 포화 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 아미데이트의 완전한 전환이 관찰될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 교반한 다음, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 메틸 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (900 mg, 30%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 314.13297, 측정치 315.6 (M+1)+.
단계 8:
THF (5.4 mL) 중 메틸 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (440 mg, 1.40 mmol)의 용액에 KOt-Bu (630 mg, 5.61 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 완료 시, 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고 수성층을 DCM으로 세척하였다. 수성상을 1M HCl로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 진공에서 증발시켜 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (420 mg, 100%)을 1:1.4 비율의 부분 입체이성질체로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 300.1173, 측정치 299.6 (M-1)-.
단계 9:
0℃에서 교반하면서 DCM (1.2 mL) 중 rac-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (105 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DMF (3 μL, 0.039 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (65 μL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (600 μL)에 용해시키고 생성된 용액을 DCM (600 μL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (64 mg, 0.42 mmol) 및 NEt3 (68 μL, 0.49 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하고, 물 (1 방울) 및 MeOH (2 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 메틸 rac-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (110 mg, 72%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 434.1653, 측정치 435.5 (M+1)+; 433.6 (M-1)-.
단계 10:
메틸 rac-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (110 mg, 0.2532 mmol)를 메탄올성 암모니아 (4 M의 6 mL, 24.00 mmol)에 용해시키고 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 전환이 완료되면 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (100 mg, 94%)를 부분 입체이성질체의 혼합물로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.5 (M+1)+; 418.7 (M-1)-.
단계 11:
rac-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (85 mg, 0.20 mmol)를 Phenomenex, Inc.의 Lux i-Cellulose-5 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 4.84분): rel-(2R,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (103) 및 rel-(2S,3R,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (104)의 혼합물, 이는 추가 분리가 필요하였음.
2차 용리 이성질체 (rt = 5.23분): rel-(2R,3S,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (105, 10.2 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.35 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.6 (M+1)+; 418.5 (M-1)-.
3차 용리 이성질체 (rt = 5.67분): rel-(2S,3R,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (106, 14.4 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (넓은 s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 4.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.35 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.6 (M+1)+; 418.6 (M-1) -.
1차 용리 피크는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 추가로 분리되었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 2.27분): rel-(2R,3S,4R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (103, 6 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 3.83 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 2.19 (dq, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.6 (M+1)+; 418.5 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 3.22분): rel-(2S,3R,4S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5,5-트리메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (104, 5.4 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.63 (ddd, J = 11.2, 9.3, 1.7 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J = 12.6, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 419.16565, 측정치 420.6 (M+1)+; 418.5 (M-1)-.
실시예 20
rel-(2S,3R,4R,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (107) 및 rel-(2R,3S,4S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (108)
Figure pct00251
단계 1:
-78℃에서 교반하면서 THF (15 mL) 중 4,5-디메틸푸란-2-카르복실산 (1 g, 7.14 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M의 6.56 mL, 16.40 mmol)를 적가하였다. 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후 THF (10 mL) 중 I2 (2.35 g, 9.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음, MTBE (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 버리고 수성층을 1 N HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 MTBE (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 3-요오도-4,5-디메틸-푸란-2-카르복실산 (950 mg, 48%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 265.944, 측정치 265.3 (M-1)-.
단계 2:
DMF (5 mL) 중 3-요오도-4,5-디메틸-푸란-2-카르복실산 (900 mg, 3.38 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.40 g, 10.13 mmol) 및 요오도에탄 (811 μL, 10.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 주위 온도로 냉각시키고 MTBE (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 MTBE (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-요오도-4,5-디메틸-푸란-2-카르복실레이트 (800 mg, 71%)를 백색 고체로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 293.97528, 측정치 295.3 (M+1)+.
단계 3:
디옥산 (6 mL) 중 에틸 3-요오도-4,5-디메틸-푸란-2-카르복실레이트 (700 mg, 2.38 mmol)의 용액에 (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (492 mg, 2.62 mmol), Pd(PPh3)4 (343 mg, 0.30 mmol), Na2CO3 (2 M의 3.57 mL, 7.14 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 다음 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 석유 에테르 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-푸란-2-카르복실레이트 (520 mg, 70%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 - 6.82 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 310.10165, 측정치 311.4 (M+1)+.
단계 4:
에탄올 (2 mL) 중 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-푸란-2-카르복실레이트 (350 mg, 1.128 mmol)의 용액을 48시간 동안 60 bar 압력의 수소 하에 60℃에서 H-큐브 장치의 70 mm Pd(OH)2 촉매 카트리지를 통해 순환시키고, 진공에서 농축하여 에틸 rac-(2S,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (245 mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.72 (td, J = 9.3, 7.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.25 (dq, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 5H), 2.79 (ddt, J = 16.4, 8.9, 7.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 314.13297, 측정치 315.4 (M+1)+.
단계 5:
THF (5 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (400 mg, 1.27 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 KOt-Bu (428 mg, 3.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후 MTBE (5 mL)로 희석하고 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 MTBE (5 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (270 mg, 66%)을 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 286.10165, 측정치 285.4 (M-1)-.
단계 6:
MeCN (2 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (100 mg, 0.3493 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (63 mg, 0.41 mmol), 1-메틸이미다졸 (100 μL, 1.26 mmol) 및 TCFH (117 mg, 0.42 mmol)를 첨가했다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (95 mg, 65%)를 백색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 420.1497, 측정치 421.5 (M+1)+.
단계 7 및 8:
MeOH (1 mL) 중 메틸 rac-(2R,3S,4S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (95 mg, 0.23 mmol)의 용액에 메탄올성 암모니아 (7 M의 322 μL, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 얻었다.
rac-(2R,3S,4S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC로 분리했다:
1차 용리 이성질체 (rt = 1.84분): rel-(2S,3R,4R,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (107, 28 mg, 29%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12-7.09 (m,1H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 2.56 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 405.15002, 측정치 406.3 (M+1)+.
2차 용리 이성질체 (rt = 3.28분): rel-(2R,3S,4S,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (108, 28 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12-7.09 (m,1H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 2.56 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 405.15002, 측정치 406.3 (M+1)+.
실시예 21
rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (109) 및 rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (110)
Figure pct00252
단계 1:
-78℃에서 교반하면서 THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (2.3 mL, 16.41 mmol)의 용액에 부틸리튬 (2.5 M의 6 mL, 15.00 mmol)을 첨가하고, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 30분 동안 교반한 후 THF (10 mL) 중 3-브로모푸란 (2 g, 13.61 mmol)의 용액을 적가하고, 다시 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 드라이아이스 (600 mg, 13.63 mmol) 및 MTBE (25 mL)의 미리 냉각 된(-78℃로) 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가하는 동안 추가의 드라이아이스를 첨가하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되도록 하고, 물 (50mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리하고 수성상을 MTBE (x 2)로 추출하였다. 수성상을 1 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 MTBE (x 3)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-브로모푸란-2-카르복실산 (2.17 g, 83%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ppm.
단계 2:
DMF (25 mL) 중 3-브로모푸란-2-카르복실산 (2.17 g, 11.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.7 g, 34.01 mmol) 및 에틸요오다이드 (2.7 mL, 33.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 65℃로 가열한 다음 냉각되도록 하고 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척한 다음, 여액을 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (x 5)로 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 규조토 (Telos nm)에 흡착시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-브로모푸란-2-카르복실레이트 (1.8322 g, 74%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
디옥산 (20 mL) 중 에틸 3-브로모푸란-2-카르복실레이트 (1.55 g, 7.08 mmol), (3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)붕소산 (1.45 g, 7.72 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (98 mg, 0.14 mmol) 및 NaHCO3 (5 mL)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc (4 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 규조토 (Telos nm)에 흡착시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)푸란-2-카르복실레이트 (1.5105 g, 76%)을 투명 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.8, 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 282.07037, 측정치 283.4 (M+1)+.
단계 4:
DCE (25 mL) 중 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)푸란-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 트리스(2,2'-바이피리딜)디클로로루테늄(II) 6수화물 (11 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고 피리딘 (172 μL, 2.13 mmol)을 첨가한 다음, 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (358 μL, 2.13 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 교반 (100 rpm)하면서 2시간 동안 청색 LED (Penn PhD 광반응기 M2 및 청색 LED Hepatochem)로 조사하였다. 이 과정을 13회 반복하고 조질의 혼합물을 합쳐서 후처리했다. 합한 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24g SiO2, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (2.39 g, 72%)를 방치시 고체화하는 투명 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.07 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 350.05774, 측정치 351.4 (M+1)+.
단계 5:
에탄올 (200 mL) 중 에틸 3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (2.29 g, 6.538 mmol)의 용액을 Pd(OH)2/C (20 %w/w의 920 mg, 1.310 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 혼합물을 수소의 풍선 압력 하에 18시간 동안 교반한 후 추가 Pd(OH)2 (20 %w/w의 920 mg, 1.310 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 수소의 풍선 압력 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (3.2 g, 95%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.91 - 6.75 (m, 2H), 4.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (dp, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.66 (td, J = 12.5, 10.7 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 354.08905, 측정치 355.0 (M+1)+.
단계 6:
MeOH (100 mL) 중 에틸 rac-(2S,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (3.2 g, 6.233 mmol)의 용액에 탄산세슘 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M HCl 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 상 분리기에 통과시키고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1.9947 g, 98%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.96 (ddd, J = 8.8, 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 326.05774, 측정치 325.0 (M-1)-.
단계 7:
MeCN (3 mL) 중 rac-(2R,3S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (80 mg, 0.25 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (44 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 1-메틸이미다졸 (70 mg, 0.8526 mmol) 및 TCFH (82 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 36%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 460.10577, 측정치 461.6 (M+1)+.
단계 8 및 9:
MeOH (1 mL) 중 메틸 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 메탄올성 암모니아 (7 M의 155 μL, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 얻었다.
rac-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여, 절대 배열이 알려지지 않은 2개의 단일 거울상 이성질체를 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 0.75분): rel-(2S,3R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (109, 5 mg, 10%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.02 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.83 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 445.1061, 측정치 446.5 (M+1)+.
2차 용리 이성질체 (rt = 1.15분): rel-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (110, 5 mg, 10%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 445.1061, 측정치 446.5 (M+1)+.
(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)붕소산을 스즈키 커플링 단계 3에서 커플링 파트너로 사용하고, 아미드 형성 단계 7에 사용된 조건이 실시예 14 단계 4에서 사용된 것과 유사한 것을 제외하고, 실시예 21에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00253
실시예 22
4-[[(2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (113)
Figure pct00254
단계 1:
-65℃로 냉각시킨 THF (297 mL) 중 (4R)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (29.7 g, 164.26 mmol)의 용액에　n-BuLi (2.5 M의 65.7 mL, 164.2 mmol)를 적가하고, 온도를 -65℃로 유지하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반한 후 프로파노일 클로라이드 (17.059 g, 16.247 mL, 180.69 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음 밤새 주위 온도로 가온되도록 하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (300 mL)을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고 수성층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 (300 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 (4R)-4-벤질-3-프로파노일-옥사졸리딘-2-온 (39 g, 100%)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 - 7.14 (m, 5H), 4.69 (ddt, J = 9.5, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.98 (qd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 질량 233.105, 측정치, 233.95 [M+1]+.
단계 2:
0℃로 냉각시킨 DCM (130 mL)　중 (4R)-4-벤질-3-프로파노일-옥사졸리딘-2-온 (13.12 g, 56.25 mmol)의 용액에 사염화티타늄 (DCM 중 1 M의 59 mL, 59.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 DIPEA (8.1620 g, 11 mL, 63.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 40분 동안 교반하였다. NMP (5.5512 g, 5.4 mL, 55.999 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 이소부티르알데하이드 (4.2660 g, 5.4 mL, 59.16 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 내지 20% EtOAc 대 헥산)로 정제하여 (4R)-4-벤질-3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2,4-디메틸-펜타노일]옥사졸리딘-2-온 (16 g, 86%)을 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.16 (m, 5H), 4.72 (ddt, J = 9.4, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.99 (qd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75 (dp, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 305.1627, 측정치 306.05 (M+1)+.　
단계 3:
0℃에서 교반하면서 MeOH (750 mL) 중 (4R)-4-벤질-3-[(2R,3S)-3-하이드록시-2,4-디메틸-펜타노일]옥사졸리딘-2-온 (100 g, 301.27 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 (19.609 g, 메탄올 중 25 %w/w의 83 mL, 90.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액 (300 mL)으로 켄칭하고 수성층을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 10 내지 20% 디에틸 에테르)로 정제하여 12 중량%의 헥산을 함유하는 메틸 (2R,3S)-3-하이드록시-2,4-디메틸-펜타노에이트 (40.24 g, 73%)를 무색 액체로 얻었다. 　1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 3.73 (s, 3H), 3.59 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (qd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.3, 8.0, 6.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
단계 4:
-65℃로 냉각시킨 THF (1 L) 중 디이소프로필아민 (67.146 g, 93 mL, 663.56 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M의 228 mL, 570 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 tert-부틸 아세테이트 (66.143 g, 77 mL, 569.42 mmol)의 용액에 이어 THF (100 mL) 중 메틸 (2R,3S)-3-하이드록시-2,4-디메틸-펜타노에이트 (40 g, 189.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 다음 밤새 주위 온도로 가온되도록 하였다. 빙수 (800 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고 DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 (500 mL), 물 (2 x 500 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 역상 플래시 크로마토그래피 (SiO2 C18, 아세토니트릴/물 0 내지 60%)로 정제하여 tert-부틸 (4R,5S)-5-하이드록시-4,6-디메틸-3-옥소-헵타노에이트 (7.95 g, 16%)를　황색 오일로 얻었다.　1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 3.62 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.88 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.71 (ddt, J = 13.3, 8.6, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
단계 5:
아세토니트릴 (160 mL) 중 N-(4-아지도설포닐페닐)아세트아미드 (10.33 g, 43.00 mmol)의 용액에 tert-부틸 (4R,5S)-5-하이드록시-4,6-디메틸-3-옥소-헵타노에이트 (7.9 g, 30.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (9.29 g, 12.8 mL, 91.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반한 후, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (4R,5S)-2-디아조-5-하이드록시-4,6-디메틸-3-옥소-헵타노에이트 (7.58 g, 89%)를　황색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 3.78 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 270.158, 측정치 271.1 (M+1)+.
단계 6:
60℃에서 교반하면서 톨루엔 (25 mL) 중　로듐 (II) 아세테이트 (134 mg, 0.30 mmol)의 현탁액에　톨루엔 (78 mL) 중 tert-부틸 (4R,5S)-2-디아조-5-하이드록시-4,6-디메틸-3-옥소-헵타노에이트 (8.63 g, 30.33 mmol)의 용액을　첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 여과지를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 (4R,5S)-5-이소프로필-4-메틸-3-옥소-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (7.34 g, 90%)를 담황색 오일로 얻었다.
단계 7:
-65℃의 냉각된 온도에서 교반하면서 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (4R,5S)-5-이소프로필-4-메틸-3-옥소-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.06 mmol)의 용액에 DIPEA (1.1 mL, 6.32 mmol)　및 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.45 mL, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반한 후 추가의 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.45 mL, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 DIPEA (0.4 mL, 2.30 mmol)　및 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.45 mL, 2.66 mmol)를 첨가하고 혼합물을 -60℃에서 1시간 및 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL)으로 켄칭하고 수성층을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고 1M HCl (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 진공에서농축하여 tert-부틸 (2S,3R)-2-이소프로필-3-메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2,3-디하이드로푸란-5-카르복실레이트 (676 mg, 88%)를 갈색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 8:
압력 유리 반응기에서 디옥산 (13.5 mL)　및 물 (3.5 mL) 중 조질의 tert-부틸 (2S,3R)-2-이소프로필-3-메틸-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-2,3-디하이드로푸란-5-카르복실레이트 (676 mg, 1.81 mmol),　2-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (731 mg, 2.71 mmol)　및 탄산나트륨 (478 mg, 4.51 mmol)의 혼합물을 15분 동안 이를 통해 아르곤을 버블링함으로써 탈기시켰다. 다음으로 Pd(dppf)Cl2.DCM (206 mg, 0.2523 mmol)을 첨가하고 반응기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2S,3S)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-이소프로필-3-메틸-2,3-디하이드로푸란-5-카르복실레이트 (107 mg, 14%)를　황색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 6.98 - 6.74 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.14 (dp, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 6H) ppm;　19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -136.92 - -137.21 (m), -155.04 - -155.40 (m) ppm.
단계 9:
에탄올 (3.5 mL)을 tert-부틸 (2S,3S)-4-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-2-이소프로필-3-메틸-2,3-디하이드로푸란-5-카르복실레이트 (118 mg, 0.32 mmol) 및 Pd/C (Degussa, 습식, 350 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소 풍선 하에 4일 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 (2S,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (100 mg, 84%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.49 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
단계 10:
Tert-부틸 (2S,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.27 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (60 mg, 0.53 mmol)를 tert-부탄올 (2.6 mL)에서 혼합하고 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 35℃로 가열하였다. 이 온도에서 2시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, LiOH (2 M의 400 μL, 0.80 mmol)를 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 1 M 수성 HCl로 켄칭하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (100 mg)을 백색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 11:
DCM (3 mL) 중 (2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (100 mg, 0.3181 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 DMF (5 μL, 0.065 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (90 μL, 1.03 mmol)를 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 희석하고 용액을 0℃에서 교반하면서 DCM (1.5 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (75 mg, 0.4929 mmol) 및 Et3N (300 μL, 2.15 mmol)의 용액에 적가하였다. DMAP (5 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 1 M HCl 용액으로 세척하고, 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 실리카 상에서 직접 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24 g SiO2, 페트롤 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (73 mg, 51%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 448.18097, 측정치 449.2 (M+1)+; 447.3 (M-1)-.
단계 12:
메틸 4-[[(2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (73 mg, 0.1628 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 5 mL, 35.00 mmol) 중에서 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Chiralpak AS-H 컬럼 (Daicel의 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm)을 사용하여 키랄 SFC로 정제하여 부 부분 입체이성질체를 제거하여 4-[[(2R,3S,4S,5S)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (113, 30.5 mg, 41%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 4.87 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 433.1813, 측정치 434.2 (M+1)+; 432.3 (M-1)-.
실시예 23
6-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (114)
Figure pct00255
단계 1:
rac-(1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (1348 g, 4.366 mol)을 Berger Instruments의 MultiGram III SFC 기기에서 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 15 cm x 3 cm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 1.85분): (1R,2S)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (분석 샘플만 수집됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (ddd, J = 9.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 10.3, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 320.04718, 측정치 321.3 (M+1)+; 319.4 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 2.38분): (1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (366.99 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (ddd, J = 9.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 10.3, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 320.04518, 측정치 321.4 (M+1)+; 319.4 (M-1)-.
단계 2:
MeOH (12 L) 중 (1S,2R)-6,7-디플루오로-1,2-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로-4H-푸로[2,3-c]크로멘-4-온 (0.89 kg, 2.78 mol) 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (50% 습식, 0.39 kg, 0.278 mol)의 용액을 40 psi 수소 압력 하에 밤새 교반하였다. 밤새 반응시킨 후 반응 온도가 37℃로 상승하는 것을 관찰하였고, 혼합물을 24℃로 냉각시키고 총 48시간 동안 수소화 반응을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH (20 L)로 세척하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (4 L)에 용해시키고 진공에서 농축하고, 이 과정을 반복하였다. 잔류물을 40℃에서 밤새 진공 건조하여 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (91% 순도에서 1.0 kg, 100%)를 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.20 (br s, 1H), 6.94 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.94 (quin, J = 7.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (br d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
탄산칼륨 (2.0 kg, 14.4 mol) 및 요오도메탄 (800 mL, 12.8 mol)을 아세토니트릴 (10 L) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.0 kg, 2.82 mol)의 용액에 주위 온도에서 질소 교반 하에 순차적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 요오도메탄 (120 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 요오도메탄 (60 mL, 0.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (30 L)로 희석하고, 셀라이트 (1 kg)로 처리하고, MTBE (10 L)로 세척하면서 셀라이트 베드 (1 kg)를 통해 여과하였다. 여액을 MTBE (4 L)로 세척하면서 셀라이트 (1 kg)를 통해 두 번째로 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (4 L)에 용해시키고 진공에서 농축하고 이 과정을 반복하였다. 잔류물을 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (90% 순도에서 0.99 kg, 95%)를 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.14-7.00 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.2, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.97 (quin, J = 7.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.72 (br d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
단계 4 및 5:
나트륨 메톡사이드 (메탄올 중 25%, 65 mL, 0.28 mol)를 THF (10 L) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸) 테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (0.98 kg, 2.66 mol)의 용액에 질소 하에 주위 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 5시간 후, MeOH (1 L), 물 (1 L) 및 수산화리튬 일수화물 (0.168 kg, 4.0 mol)을 차례로 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl (4.4L, 4.4 mol)에 부은 다음 MTBE (20 L)로 추출하였다. 수성층을 추가로 MTBE (2 x 5 L)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 L)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 1시간 동안 교반하면서 활성탄 (50 g, 5% w/w)으로 처리하였다. 혼합물을 MTBE (2 x 4 L)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (4 L)에 용해시키고 진공에서 농축한 다음 MTBE (4 L)에 용해하고 다시 진공에서 농축하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (77.7% 순도로 1.06 kg)을 호박색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6:
조질의 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (77% 순도로 2.09 kg, 4.54 mol)을 100 L Chemglass 반응기에서 MTBE (25 L)에 용해시킨 다음 주위 온도에서 84 rpm으로 교반하였다. (R)-1-페닐에틸아민 (0.704 kg, 5.81 mol) 및 MTBE (2 L)의 혼합물을 반응기에 첨가한 다음, 추가 MTBE를 첨가하여 반응기 중 총 부피가 30 L가 되도록 하였다. 2시간 후 추가 MTBE (2 L)를 반응에 첨가하고 총 3.5시간 후에 혼합물을 MTBE (2 L)로 세척하면서 여과하였다. 반응기를 MTBE (4 L)로 헹구고, 이를 사용하여 고체를 헹군 다음 압축하고 뷰흐너 깔때기에서 2시간 동안 건조했다. 고체 생성물 케이크를 느슨하게 한 다음, 뷰흐너 깔때기에서 질소 기류 및 진공 하에 밤새 건조시켰다. 단리된 고체를 대류 오븐에서 40℃에서 24시간 동안 건조시켜 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (R)-1-페닐에탄-1-아민 염 (95.7% 순도로 1.86 kg, 3단계에 걸쳐 74%)을 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (br s, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 7.8, 9.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.60 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71-0.59 (m, 3H) ppm.
단계 7:
MTBE (250 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1R)-1-페닐에탄아민 염 (10.6 g, 22.29 mmol)의 현탁액에 HCl (2 M의 200 mL, 400.0 mmol)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 물 (200 mL)로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (8.4 g, 99%)을 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.96 (ddd, J = 7.9, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.74 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 0.79 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm.
단계 8:
2-메틸테트라하이드로푸란 (0.6 mL)　중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (63 mg, 0.1672 mmol)의 빙냉 용액에 DMF (1.8880 mg, 2 μL, 0.0258 mmol)를 첨가한 후 옥살릴 클로라이드 (37.830 mg, 26 μL, 0.2980 mmol)를 조심스럽게 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 2-메틸테트라하이드로푸란 (0.6 mL)에 용해시켰다. 여기에 메틸 6-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.1643 mmol)　및 트리에틸아민 (34.122 mg, 47 μL, 0.3372 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (10 mL)로 분배하였다. 층을 분리하고 유기상을 염수 (5 mL)로 세척하고 건조 (황산나트륨)하고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 12 g SiliaSep 25 μm Silicycle 플래시 카트리지, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (72 mg, 83%)를 담황색 유리질 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.88 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.99 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.82-0.69 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 488.1371, 측정치 489.14 (M+1)+.
단계 9:
암모니아 (메탄올 중 7 M) (7 M의 1 mL, 7.0000 mmol) 중 메틸 6-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (72 mg, 0.1388 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공에서 농축하여 무색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 12 g SiliaSepC18 Monomeric 25 μm Silicycle 플래시 카트리지, 0.1% 수산화암모늄 함유 물 중 0.1% 수산화암모늄 함유 30 내지 90% 아세토니트릴)에 의한 정제. 생성물을 함유하는 분획을 동결 건조시켜 6-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (114, 24.5 mg, 36%)를 백색 고체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.81-0.78 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 473.1374, 측정치 474.15 (M+1)+.
아미드 커플링 단계 8에 상이한 커플링 파트너를 사용한 것을 제외하고는 실시예 23에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00256
Figure pct00257
메틸 6-아미노피리딘-2-카르복실레이트 대신에 에틸 4-아미노-5-플루오로피리딘-2 카르복실레이트를 아미드 형성 단계 8에서 커플링 파트너로 사용하고, 단계9에서 생성물을 동결 건조시키기 전에 아세토니트릴 및 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 물 (10분에 걸쳐 30 내지 80%)을 사용하여 MDAP (XBridge C18, 19 x 150 mm, 5　μm)로 추가로 정제하는 것을 제외하고는 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00258
단계 9를 생략하고 단계 8에서 커플링 파트너로서 5-아미노-2-플루오로벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00259
단계 8에서 메틸 6-아미노피리딘-2-카르복실레이트 대신에 메틸 5-듀테리오-4-아미노피리딘-2-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 정제는 헵탄-에틸 아세테이트 (0 내지 100%)를 사용하여 순상 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 12 g, SiliaSep 25 μm Silicycle 플래시 카트리지)로 수행했다.
Figure pct00260
실시예 24
4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-3-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (126)
Figure pct00261
단계 1:
2-메틸테트라하이드로푸란 (1 mL)　중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (99 mg, 0.2571 mmol)　(실시예 23, 단계 7 참조)의 빙냉 용액에　 DMF (1.8880 mg, 2 μL, 0.0258 mmol)에 첨가한 후 옥살릴 클로라이드 (58.200 mg, 40 μL, 0.4585 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2-메틸테트라하이드로푸란 (0.4 mL)에 용해시켰다. 여기에 수산화암모늄 (28% w/w) (360.00 mg, 28 %w/v의 0.4 mL, 10.272 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (15 mL)로 분배하였다. 층을 분리하고 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (황산나트륨)하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (105 mg, 98%)를 담황색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.93 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 3H) ppm.
단계 2:
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.2354 mmol),　메틸 4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (144 mg, 0.2583 mmol),　Pd(OAc)2 (11 mg, 0.0490 mmol),　탄산세슘 (153 mg, 0.4696 mmol)　및 Xantphos (55 mg, 0.0951 mmol)을 2-MeTHF (2 mL)에 현탁시키고 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고 물 (5 mL)에 이어 염수 (5 mL)로 세척했다. 유기층을 건조 (황산나트륨)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 12 g SiliaSep 25 μm Silicycle 플래시 카트리지, DCM에서 로딩, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (42 mg, 29%)를 담황색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 506.1276, 측정치 507.5 (M+1)+.
단계 3:
메탄올 (0.5 mL)　중 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (37 mg, 0.0599 mmol)　및 암모니아 (메탄올 중 7 M) (7 M의 1 mL, 7.0000 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 물 (10분에 걸쳐 30 내지 80%) 및 아세토니트릴을 사용하여 MDAP (XBridge C18, 19 x 150 mm, 5　μm)로 정제하여 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-3-플루오로-피리딘-2-카르복스아미드 (126, 5.9 mg, 20%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.09 (br s, 1H), 8.46 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.80-0.78 (m, 3H) ppm.　ESI-MS m/z 계산치 491.128, 측정치 492.13 (M+1)+.
아미드 커플링 단계 2에 상이한 커플링 파트너를 사용하고, 화합물 128 및 127에 대해서는 단계 3의 정제를 동결 건조 전에 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴과 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 물의 구배를 사용하여 역상 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 12 g, SiliaSepC18 Monomeric 25 μm Silicycle 플래시 카트리지)로 수행한 것을 제외하고는 실시예 24에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00262
Figure pct00263
실시예 25
rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (131), rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (132), rel-(2R,3S,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (133) 및 rel-(2S,3R,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (134)
Figure pct00264
단계 1:
온도계 및 공기 응축기가 연결된 3구 1리터 플라스크에 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (42 g, 108.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 탈기하고 질소로 플러싱하였다. KOAc (32 g, 326.1 mmol)를 첨가한 후 비스(피나콜라토)디보론 (32 g, 126.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고 질소 (x 3)로 다시 채웠다. Pd(dppf)Cl2 (4 g, 5.467 mmol)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 먼저 60℃로 가열한 다음, 안정하면 온도를 80℃로 증가시켰다 (발열을 피하기 위해). 반응은 질소 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하면서 진행되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 생성물이 더 이상 나오지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다 (5 x 100 ml). 이어서, 여액을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 (100 mL) 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 Whatman 1PS 소수성 상 분리기 여과지를 사용하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 갈색 오일 47 g을 얻었다. 조 생성물 (47 g)을 규조토 (Telos nm)에 흡수시키고 더 이상 생성물이 나오지 않을 때까지 100% 헵탄으로 세척하면서 Florisil (마그네슘 실리케이트) 패드를 통과시켰다 (총 4개의 분획). 여액을 합하고 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (47 g, 95%)를 점성의 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 364.1669, 측정치 365.3 (M+1)+.
단계 2:
1,4-디옥산 (60 mL) 중 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (3 g, 7.414 mmol), 1-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸-벤젠 (1.4 g, 6.763 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (350 mg, 0.4286 mmol)의 용액에 K3PO4 수용액 (2 M의 8 mL, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 분위기 하에 두었다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조하고 Whatman 1PS 소수성 상 분리기 여과지를 사용하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (RF 콤비플래시 컴패니언, 24 g 미리 패킹된 금 실리카 컬럼, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.21 g, 67%)를 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.10 (dt, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 364.10977, 측정치 365.2 (M+1)+.
단계 3:
압력 튜브에 마그네슘 분말 (200 mg, 8.229 mmol)을 로딩하고 질소로 퍼징하였다. 반응 용기에 MeOH (30 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.02 g, 5.545 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 분위기 하에 두었다. 1,2-디브로모에탄 (5 μL, 0.05802 mmol) 몇 방울을 첨가했다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 70℃에서 6시간 동안 가열하였다.
마그네슘 분말 (200 mg, 8.229 mmol)을 추가 3 연속 분량을 첨가한 다음, 1,2-디브로모에탄 (5 μL, 0.05802 mmol) 한 방울을 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 88시간 동안 밤새 교반하였다. 압력 용기를 열기 전에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 1 M HCl을 함유하는 냉각된 비이커에 적가한다. 반응물을 모든 Mg 고체가 용해될 때까지 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 나머지 수용액을 에틸 아세테이트 (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 Whatman 1PS 소수성 상 분리기 여과지를 사용하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.487 g, 76%)를 주요 부분 입체이성질체로서 무색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 352.10977, 측정치 353.0 (M+1)+.
단계 4:
2-Me-THF (20 mL) 중 메틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.487 g, 4.221 mmol)의 냉각시킨 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (1.4 g, 12.48 mmol) (내부 온도가 ~5℃로 상승함), 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하면 반응 혼합물의 색이 황색으로 변하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 1 N NaOH로 희석하였다. 수성층을 분리하였다. 유기물을 1M NaOH (x2)로 추가로 세척하였다. 합한 유기층을 건조하고 Whatman 1PS 소수성 상 분리기 여과지를 사용하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (1.01 g, 71%)을 주요 부분 입체이성질체로서 무색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 338.09415, 측정치 337.0 (M-1)-.
단계 5:
2-메틸-테트라하이드로푸란 (4.8 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (200 mg, 0.591 mmol) 및 DMF (2 μL, 0.026 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 교반하면서 옥살릴 클로라이드 (154.2 mg, 106.0 μL, 1.215 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 2-메틸-테트라하이드로푸란 (4.8 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 2-메틸-테트라하이드로푸란 (4.8 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (110.7 mg, 0.728 mmol) 및 TEA (278.6 mg, 383.7 μL, 2.753 mmol)의 빙냉 용액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 교반하고 18시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물 추출물을 건조시키고 Whatman 1PS 소수성 상 분리기 여과지를 사용하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (RF 콤비플래시 컴패니언, 4 g 미리 패킹된 실리카 컬럼, 헵탄 중 2% NH4OH를 함유하는 0 내지 50% EtOAc:EtOH(3:1))로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (235 mg, 59%)를 주요 부분 입체이성질체로서 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 472.14215, 측정치 473.3 (M+1)+; 471.3 (M-1)-.
단계 6:
메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (235 mg, 0.4975 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중 암모니아 (7 M의 1 mL, 7.000 mmol)의 용액에 녹이고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (221.4 mg, 49%)를 주요 부분 입체이성질체로서 황색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 457.1425, 측정치 458.4 (M+1)+; 456.4 (M-1)-.
단계 7:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (221.4 mg, 49%)를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak IG 컬럼, 5um 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제한 후 Waters의 X-bridge C18 OBD 컬럼 (150 Х 19 mm, 5 mm 입자 크기)을 사용하여 역상 HPLC-MS (16.0분에 걸쳐 구배 용리 사용; 이동상 A = H2O (0.1% 수산화암모늄), 이동상 B = CH3CN. 유속 = 19 mL/분, 주입 부피 = <2000 μL, 컬럼 온도 = 25℃)로 정제하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 3.93분): rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (131, 4.1 mg, 14%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 457.1425, 측정치 458.2 (M+1)+; 456.2 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 4.33분): rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (132, 3.6 mg, 13%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.73 - 0.62 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 457.1425, 측정치 458.2 (M+1)+; 456.2 (M-1)-.
3차 용리 이성질체 (rt = 5.05분): rel-(2R,3S,4R,5S)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (133, 2.4 mg, 8%). ESI-MS m/z 계산치 457.1425, 측정치 458.2 (M+1)+; 456.2 (M-1)-.
4차 용리 이성질체 (rt = 6.87분): rel-(2S,3R,4S,5R)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (134, 2.2 mg, 8%). ESI-MS m/z 계산치 457.1425, 측정치 458.2 (M+1)+; 456.2 (M-1)-.
스즈키 커플링 단계 2에 사용된 조건이 1-브로모-4-(디플루오로메틸)-3-플루오로-2-메톡시-벤젠으로 시작하여 실시예 11 단계 3에 사용된 조건과 유사한 것을 제외하고는 실시예 25에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 환원 단계 3은 실시예 11 단계 4에 기재된 것과 유사한 조건에서 수소 대기압을 사용하여 Pd(OH)2로 수행되었다. 단계 7에서는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 YMC Co., Ltd의 Chiralart Amylose-SA 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 20 mm를 사용하여 키랄 SFC로 정제를 수행했다:
Figure pct00265
실시예 26
rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (137) 및 rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (138)
Figure pct00266
단계 1:
PhMe (50 mL), MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (3.48 g, 9.00 mmol), [2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]붕소산 (1.977 g, 8.95 mmol), Na2CO3 (1.9 g, 17.93 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (520 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 탈기하고 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 페트롤 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.67 g, 72%)를 무색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 413.10617, 측정치 414.6 (M+1)+.
단계 2:
EtOH (50 mL)를 rac-(4S,5R)-3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.16 g, 5.226 mmol) 및 Pd/C (습식, Degussa, 5.2 g, 4.89 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. Pd/C (습식, Degussa, 5.2 g, 4.89 mmol)를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 EtOH (50 mL)에 재현탁시켰다. 혼합물을 탈기하고 수소 풍선 하에 16시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트를 포함하는 부분 입체이성질체의 혼합물 (2.01 g, 93%)을 회백색 고체로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 415.12183, 측정치 416.7 (M+1)+.
단계 3:
THF (32 mL) 중 단계 2에서 얻은 에틸 rac-(2S,3S,4S,5R)-3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.01 g, 4.84 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (1.63 g, 14.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 1 M HCl로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 포함하는 부분 입체이성질체의 혼합물 (2.09 g)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4:
DCM (11 mL) 중 단계 3에서 얻은 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (500 mg, 1.29 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 DMF (10 μL, 0.13 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (340 μL, 3.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM (8 mL)에 용해시키고 DCM (4 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.97 mmol) 및 Et3N (1000 μL, 7.18 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 적가했다. DMAP (15 mg, 0.1228 mmol)을 첨가하고 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후 주위 온도로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM에 희석하고 1 M HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 실리카겔 상으로 곧바로 처리했다. 플래시 크로마토그래피 (40 g SiO2, 페트롤 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트를 포함하는 부분 입체이성질체의 혼합물 (252 mg, 37%)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 521.13855, 측정치 522.6 (M+1)+; 520.7 (M-1)-.
단계 5:
단계 4에서 얻은 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (252 mg, 0.4833 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 15 mL, 105.0 mmol)에 용해시킨 후 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드를 포함하는 부분 입체이성질체의 혼합물 (250 mg)을 얻었다.
단계 6:
단계 5에서 얻은 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (250 mg, 0.4937 mmol)를 Regis Technologies의 (R,R)-Whelk-O1 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 21.2 mm를 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 1.04분 및 1.10분): 4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체의 혼합물, 추가 정제하지 않음.
2차 용리 이성질체 (rt = 1.28분 및 1.34분): 4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 2개의 부분 입체이성질체의 혼합물. 추가 분리 단계는 아래에 나열되어 있다.
3차 용리 이성질체 (rt = 1.52분): 4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 부분 입체이성질체, 추가 특성화하지 않음.
4차 용리 이성질체 (rt = 1.93분): rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (138, 26.4 mg, 10%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.93 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.76 - 0.66 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 506.1389, 측정치 507.6 (M+1)+; 505.7 (M-1)-.
2차 용리 피크는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 Chiralpak AS-H 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm를 사용하여 키랄 SFC로 추가로 분리하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 3.01분): rel-(2S,3R,4R,5S)- 4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (137, 18.4 mg, 7%). ESI-MS m/z 계산치 506.1389, 측정치 507.5 (M+1)+; 505.5 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 4.09분): 4-[[3-[2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드의 부분 입체 이성질체, 추가 특성화하지 않음.
스즈키 커플링 단계 1에 사용된 조건이 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로 시작하여 실시예 13 단계 4에 사용된 것과 유사한 것을 제외하고는 상기에 기재된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조했다. 환원 단계 2는 5 atm의 수소를 사용하여 수행하였다. 키랄 SFC 분리 단계 6은 수행하지 않았고 생성물은 한 쌍의 거울상 이성질체로서 단리되었다:
Figure pct00267
실시예 27
rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (140) 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (141)
Figure pct00268
단계 1: 온도계 및 공기 응축기로 연결된 3구 1리터 플라스크에 에틸 rac-(4R,5R)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (42 g, 108.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (500 mL)을 첨가했다. 혼합물을 교반하고 탈기하고 질소로 플러싱하였다. KOAc (32 g, 326.1 mmol)를 첨가한 후 비스(피나콜라토)디보론 (32 g, 126.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고 질소 (x3)로 다시 채웠다. Pd(dppf)Cl2 (4 g, 5.467 mmol)를 이 반응 혼합물에 첨가하고, 먼저 60℃로 가열한 다음 안정되면 온도를 80℃로 증가시켰다 (발열을 피하기 위해). 반응은 질소 하에 80℃에서 20시간 동안 교반하면서 진행되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 생성물이 더 이상 나오지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다 (5 x 100 ml). 이어서, 여액을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 (100mL) 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 Whatman 1PS 소수성 상 분리기 여과지를 사용하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 갈색 오일 47 g을 얻었다. 조 생성물 (47 g)을 규조토 (Telos nm)에 흡수시키고 더 이상 생성물이 나오지 않을 때까지 Florisil (마그네슘 실리케이트) 패드를 통과시키고, 100% 헵탄으로 세척하였다 (총 4개의 분획). 여액을 합하고 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (47 g, 95%)를 점성의 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 364.1669, 측정치 365.3 (M+1)+.
단계 2:
에틸 rac-(4S,5R)-4,5-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (47 g)를 물 (50 mL) 및 THF (100 mL)의 1:2 혼합물에 용해시켰다. 과요오드산나트륨 (50 g, 233.8 mmol)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 1M HCl (60 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다 (백색 고체 침전). 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 티오황산나트륨 (3 x 50ml) (세척할 때마다 세게 흔들어 미량의 요오드를 제거함)에 이어 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다 (수조를 실온으로 유지). 크림색 고체 (23 g)를 얻었고 차가운 헵탄으로 분쇄하여 rac-((4S,5R)-2-(에톡시카르보닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-3-일)붕소산 (16.66 g, 54%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (dq, J = 7.2, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 282.08865, 측정치 281.2 (M-1)-.
단계 3:
디옥산 (20 mL) 중 rac-((4S,5R)-2-(에톡시카르보닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-3-일)붕소산 (902 mg, 3.79 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (82 mg, 0.071 mmol)의 용액에 K2CO3 수용액 (2 M의 3.5 mL, 7.000 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 초기에 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 30 mg의 Pd(PPh3)4를 첨가하고 혼합물을 환류하에 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 세척하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.05 g, 75%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (dq, J = 7.3, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 395.1156, 측정치 396.3 (M+1)+.
단계 4:
MeOH (50 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-(6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘-3-일)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로푸란-2-카르복실레이트 (250 mg, 0.632 mmol)의 용액을 Parr 플라스크에서 질소 하에 Pd(OH)2 (20 %w/w의 475 mg, 0.67 mmol)에 첨가하였다. 플라스크를 Parr 진탕기에 연결하고 수소 분위기(60 psi, 4bar) 하에 두었다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 조심스럽게 여과하였다. 수집된 여액을 진공에서 농축하여 에틸 rac-(4S,5R)-3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 부분 입체이성질체의 ~1:1 혼합물 (170 mg, 68%)을 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 397.13126, 측정치 398.2 (M+1)+.
단계 5:
2-MeTHF (6 mL) 중 에틸 rac-(4S,5R)-3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (160 mg, 0.4027 mmol)의 용액에 KOt-Bu (95 mg, 0.8466 mmol)에 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2M HCl 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 부분 입체이성질체 중 하나가 주요 성분인, rac-(4S,5R)-3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (150 mg, 100%)을 무색 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 369.09995, 측정치 368.1 (M-1)-.
단계 6:
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 rac-(4S,5R)-3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (150 mg, 0.4062 mmol) 및 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (79 mg, 0.5192 mmol)의 용액에 TEA (170 μL, 1.220 mmol) 및 T3P (50 %w/w의 325 μL, 0.5460 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 75% EtOAc)로 정제하여 주요 부분 입체이성질체 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 34%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 0.77 (dt, J = 7.5, 2.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 503.14795, 측정치 504.4 (M+1)+; 502.3 (M-1)-.
단계 7:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.1390 mmol)를 메탄올성 암모니아 (7 M의 3 mL, 21.00 mmol)에 용해시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (26 mg, 38%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 488.1483, 측정치 489.3 (M+1)+; 487.3 (M-1)-.
단계 8:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (26 mg, 0.053 mmol)를 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Phenomenex, Inc.의 Lux i-Cellulose-5 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC로 분리하여 다음을 얻었다:
1차 용리 이성질체 (rt = 4.12분): rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (140, 8.2 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.95 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.79 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 3H) ppm; 아미드 NH 및 NH2 양성자는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산치 488.1483, 측정치 489.4 (M+1)+; 487.3 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 4.71분): rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-3-피리딜]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (141, 10.1 mg). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.96 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 0.80 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm; 아미드 NH 및 NH2 양성자는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산치 488.1483, 측정치 489.3 (M+1)+; 487.3 (M-1)-.
단계 3에서 3-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-피리딘 대신에 2-브로모-3-메톡시피리딘을 사용하고 환원 단계 4에 사용된 조건이 실시예 1의 단계 2에서 사용된 조건과 유사한 것을 제외하고는 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 단계 8에서 정제는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Daicel의 5 μm 입자 크기, 25 cm x 20 mm를 사용하되, 142 및 143에 대해서는 Chiralpak IC 컬럼을 사용하고 144 및 145에 대해서는 Chiralcel OD-H 컬럼을 사용하여 키랄 SFC로 수행되었다:
Figure pct00269
Figure pct00270
실시예 28
4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (146)
Figure pct00271
단계 1:
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중　 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (13.5 g, 38.107 mmol)　및 탄산칼륨 (6.85 g, 49.564 mmol)의 교반한 혼합물에　실온에서 벤질 브로마이드 (9.7784 g, 6.8 mL, 57.172 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 벤질 브로마이드 (3.3074 g, 2.3 mL, 19.338 mmol)를 첨가하고 6시간 동안 계속 교반하였다. 추가 분량의 탄산칼륨 (2.6 g, 18.812 mmol)　및 벤질 브로마이드 (3.3074 g, 2.3 mL, 19.338 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 메틸 및 벤질 (2S,3S,4S,5R)-3-(2-벤질옥시-3,4-디플루오로-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 2:3 혼합물 (12.2 g)을 황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
2-메틸 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 2:3 메틸 및 벤질 (2S,3S,4S,5R)-3-(2-벤질옥시-3,4-디플루오로-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 1.3007 mmol)의 교반한 혼합물에 아르곤 하에 0℃에서 칼륨 tert-부톡사이드 (438 mg, 3.9033 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고 염산 수용액 (2 M 용액)으로 산성화하였다. 수성상을 디에틸 에테르 (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴 및 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 물 (0:100 내지 100:0)을 사용하여 역상 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 120 g, SiliaSep C18 Monomeric 25 μm Silicycle 플래시 카트리지)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(2-벤질옥시-3,4-디플루오로-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (760 mg)을 백색 고체로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37-7.33 (m, 5H), 6.99-6.87 (m, 2H), 5.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.66 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 3H) ppm; 알코올 OH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산치 430.1204, 측정치 429.04 (M-1)-.
단계 3:
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(2-벤질옥시-3,4-디플루오로-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (3.3 g, 5.378 mmol)의 용액에 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (1.22 g, 8.018 mmol), TEA (2.24 mL, 16.07 mmol) 및 T3P (6.4 mL, 21.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (60 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 (1 x 50 ml) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24 g 미리 패킹된 SiO2, 0 내지 100% EtOAc/석유 에테르를 사용)로 정제하여 생성물 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(2-벤질옥시-3,4-디플루오로-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (2.3 g, 65%)를 오일로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 564.16833, 측정치 565.1 (M+1)+.
단계 4:
에탄올 (20 mL)　중 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(2-벤질옥시-3,4-디플루오로-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (1.5 g, 2.438 mmol)　및 탄소 상 팔라듐 10% (75 mg, 0.705 mmol)의 혼합물을　　수소 기체 (1 atm, 풍선)의 분위기 하에 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 수득하고 이를 헵탄으로 분쇄하고 여과하고 진공에서 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄/메탄올 (9:1, 50 mL) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 (50 mL)에 용해시켰다. 수성상을 디클로로메탄/메탄올 (9:1, 2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 고체를 헵탄으로 분쇄하여 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (1.07 g, 60%)를 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.　 ESI-MS m/z 계산치 474.1214, 측정치 475.15 (M+1)+.
단계 5:
DMF (2 mL) 중 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.2108 mmol)의 용액에 1,1-디플루오로-3-(요오도메틸)사이클로부탄 (244 mg, 1.052 mmol) 및 탄산세슘 (103 mg, 0.3161 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TBME (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 TBME (10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (80 mg, 47%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 578.16516, 측정치 579.2 (M+1)+.
단계 6:
메탄올 (1 mL) 중 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.1383 mmol)의 용액에 메탄올성 암모니아 (7 M의 500 μL, 3.500 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 역상 분취제 (염기성 용리액)로 정제하여 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[2-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (146, 39 mg, 49%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 10.4, 6.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.45 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.76 - 0.64 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 563.1655, 측정치 564.2 (M+1)+.
실시예 29
4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[2-(사이클로부톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (147)
Figure pct00272
단계 1 및 2:
MeCN (2 mL) 및 DMF (1 mL)의 혼합물 중 메틸 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.5645 mmol)의 용액에 K2CO3 (250 mg, 1.809 mmol) 및 브로모사이클로부탄 (200 mg, 1.481 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90분 동안 75℃로 가열했다. 완료되면 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 분배하였다. 유기상을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2R,3S,4S,5R)-3-[2-(사이클로부톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (70 mg, 30%)를 얻었다. 이것을 즉시 THF (1 mL)에 취하고 칼륨 tert-부톡사이드 (60 mg, 0.5347 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고 염화암모늄의 포화 용액 (10 mL)으로 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (2R,3S,4S,5R)-3-[2-(사이클로부톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (50 mg, 22%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 394.12036, 측정치 393.5 (M-1)-.
단계 3 및 4:
옥살릴 클로라이드 (30 μL, 0.3439 mmol)를 DCM (500 μL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-[2-(사이클로부톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (50 mg, 0.1268 mmol) 및 DMF (2 μL, 0.02583 mmol)의 교반한 용액에 주변 온도에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 산 염화물 형성이 완료되면 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM (300 μL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 DCM (300 μL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (25 mg, 0.1643 mmol) 및 TEA (30 μL, 0.2152 mmol)의 교반한 용액에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 μL의 메탄올로 켄칭하고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[2-(사이클로부톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (30 mg, 45%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 528.16833, 측정치 527.6 (M+1)+.
잔류물을 메탄올성 암모니아 (7 M의 4 mL, 28.00 mmol)에 취하고 전환이 완료될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-[2-(사이클로부톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (147, 13 mg, 17%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.77 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.14 (ddt, J = 35.2, 19.5, 10.2 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.48 (dtd, J = 18.2, 10.3, 7.8 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 513.1687, 측정치 514.6 (M+1)+ 및 512.5 (M-1)-.
실시예 30
4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (148)
Figure pct00273
단계 1:
DMSO (80 μL, 1.127 mmol) 및 NIS (1.7 g, 7.556 mmol)를 MeOH (20 mL) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.2 g, 6.210 mmol)의 교반한 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 공기 하에 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-5-요오도-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.78 g, 93%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.75 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 479.9857, 측정치 481.1 (M+1)+ 및 479.1 (M-1)-.
단계 2:
K2CO3 (2.5 g, 18.09 mmol) 및 MeI (1 mL, 16.06 mmol)를 MeCN (25 mL) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-5-요오도-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.8 g, 5.831 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90분 동안 75℃로 가열했다. 혼합물을 DCM에 희석하고 NaCl의 포화 수용액으로 분배하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-5-요오도-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.8 g, 97%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (dq, J = 6.5, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.73 (p, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 494.00134, 측정치 495.2 (M+1)+.
단계 3:
iPrMgCl.LiCl (1.3 M의 100 μL, 0.1300 mmol)을 THF (1.5 mL) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-5-요오도-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.1416 mmol)의 교반한 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 THF (1.5 mL) 중 D2O (0.1 mL, 5.542 mmol)의 용액으로 -78℃에서 켄칭했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, DCM으로 희석하고, 염수로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (43 mg, 82%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.82 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.86 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm.
단계 4:
칼륨 tert-부톡사이드 (120 mg, 1.069 mmol)를 THF (1.5 mL) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.2708 mmol)의 교반한 용액에 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 염화암모늄 (3 mL)의 포화 용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고 DCM (3 mL)으로 희석하였다. 수성상을 DCM (5 mL)으로 세척하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 0으로 산성화하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (95 mg, 99%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 355.09534, 측정치 354.2 (M-1)-.
단계 5 및 6:
옥살릴 클로라이드 (70 μL, 0.8024 mmol)를 DCM (1000 μL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (90 mg, 0.2533 mmol) 및 DMF (3 μL, 0.03874 mmol)의 교반한 용액에 주위 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 활성화가 완료되면 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM (500 μL)에 재용해시켰다. 이 얻어진 용액을 주위 온도에서 DCM (500 μL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.3286 mmol) 및 트리에틸아민 (50 μL, 0.3587 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 전환이 완료되면 혼합물을 0.1 mL의 MeOH로 켄칭하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (31 mg, 25%)를 얻고, 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 489.14334, 측정치 490.4 (M+1)+; 488.4 (M-1)-.
메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (31 mg)를 암모니아의 메탄올성 용액 (7 M의 8.5 mL, 59.50 mmol)에 취하고, 상응하는 아미드로 완전히 전환될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 최종 화합물을 MeCN:물 3:1로부터 동결건조시켜 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-듀테리오-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (148, 17.4 mg, 14%, D에 대해 93% 동위원소 순도)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.77 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.73 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 474.14368, 측정치 475.4 (M+1)+; 473.4 (M-1)-.
실시예 31
4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-비닐-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (149)
Figure pct00274
단계 1:
메탄올 (5 mL) 중 메틸 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.3 g, 3.670 mmol)의 용액에 메탄올성 암모니아 (7 M의 10 mL, 70.00 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (1.2 g, 87%)를 백색 고체로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 339.0894, 측정치 340.2 (M+1)+.
단계 2:
빙욕으로 냉각시킨 DCM (10 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (1.2 g, 3.537 mmol)의 용액에 피리딘 (572 μL, 7.072 mmol)을 첨가한 다음, 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트 (1 M의 4.59 mL, 4.590 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 DCM (20 ml)과 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 [6-[(2R,3S,4S,5R)-2-카르바모일-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]-2,3-디플루오로-페닐] 트리플루오로메탄설포네이트 (1.2 g, 72%)를 백색 고체로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 471.03867, 측정치 472.2 (M+1)+.
단계 3:
[6-[(2R,3S,4S,5R)-2-카르바모일-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-3-일]-2,3-디플루오로-페닐] 트리플루오로메탄설포네이트 (200 mg, 0.4243 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (130 mg, 0.8441 mmol), 탄산세슘 (276 mg, 0.8471 mmol) 및 RuPhos-Pd-G3 (35 mg, 0.04185 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 탈기시키고 (N2/vac 3 사이클) 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 TBME (20 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 TBME (10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (12 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-비닐-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (50 mg, 30%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.13 (ddd, J = 17.3, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 6.63 - 6.51 (m, 2H), 5.75 - 5.63 (m, 3H), 4.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.7, 8.1 Hz, 1H), 2.62 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.76 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 349.1101, 측정치 350.2 (M+1)+.
단계 4:
메틸 4-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (35 mg, 0.1620 mmol), Xantphos (20 mg, 0.03457 mmol), 탄산세슘 (85 mg, 0.2609 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.01782 mmol) 및 (2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-비닐-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (30 mg, 0.08589 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중에서 합했다. 현탁액을 탈기시키고 (N2/vac 3 사이클) 질소 하에 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 TBME (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 TBME (10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 x 10 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (12 g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc로 정제하여 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-비닐-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (20 mg, 47%)를 백색 고체로 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 484.14215, 측정치 485.4 (M+1)+.
단계 5:
메탄올 (1 mL) 중 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-비닐-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트 (8 mg, 0.01651 mmol)의 용액에 메탄올성 암모니아 (7 M의 235 μL, 1.645 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 역상 분취용 HPLC (Waters Sunfire C18, 10 μM, 100 Å 컬럼, 구배 0% 내지 100% B (용매 A: 물 중 0.1% NH3; 용매 B: MeCN)를 25 mL/분에서 14분에 걸쳐)로 정제하여 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-비닐-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 149 (2.5 mg, 31%)를 첨가하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 17.8, 11.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.64 (m, 2H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 2.77 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.82 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 469.1425, 측정치 470.4 (M+1)+.
4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(2-에틸-3,4-디플루오로-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드는 화합물 149의 수소화 (예를 들어, Pd/C, H2)에 의해 얻을 수 있다.
실시예 32
rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복스아미드 (150) 및 rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복스아미드 (151)
Figure pct00275
단계 1:
DCM (1.2 mL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (90 mg, 0.2306 mmol) (실시예 4, 단계 1 참조)의 빙냉 용액에 옥살릴 클로라이드 (45 μL, 0.5159 mmol)를 첨가하고 혼합물 을 교반하고 30분에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 산 염화물로의 완전한 전환이 관찰되었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM (750 μL) 및 DMF (8 μL, 0.1033 mmol)에 용해된 잔류물을 DCM (750 μL) 중 2-브로모-5-메틸-피리딘-4-아민 (46 mg, 0.2459 mmol) 및 TEA (40 μL, 0.2870 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 1 방울 및 MeOH (2 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (4g SiO2, 헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-N-(2-브로모-5-메틸-4-피리딜)-3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (55 mg, 43%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 558.0389, 측정치 561.4 (M+1)+; 559.5 (M-1)-.
단계 2 및 3:
DMF (700 μL) 및 MeOH (300 μL) 중 rac-(2R,3S,4S,5R)-N-(2-브로모-5-메틸-4-피리딜)-3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.08940 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (7 mg, 0.008572 mmol) 및 TEA (30 μL, 0.2152 mmol)의 현탁액. 반응 혼합물을 통해 CO를 버블링하고, 용기를 밀봉하고 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복실레이트를 얻고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 538.13385, 측정치 539.6 (M+1)+; 537.7 (M-1)-.
메틸 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.07429 mmol)를 MeOH (2.4 mL) 중 암모니아의 메탄올성 용액 (7 M의 2.4 mL, 16.80 mmol)에 취하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복스아미드 (22 mg, 2단계에 걸쳐 57%)를 얻었다. ESI-MS m/z 계산치 523.1342, 측정치 524.5 (M+1)+; 522.6 (M-1)-.
단계 4:
rac-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복스아미드 (20 mg, 0.038 mmol)는 Berger Instruments의 Minigram SFC 기기에서 Chiralpak AS-H 컬럼, 5 μm 입자 크기, 25 cm x 10 mm을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리되었다.
1차 용리 이성질체 (rt = 2.12분): rel-(2R,3S,4S,5R)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복스아미드 (150, 9 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 73.1, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.89 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 523.1342, 측정치 524.4 (M+1)+; 522.4 (M-1)-.
2차 용리 이성질체 (rt = 3.44분): rel-(2S,3R,4R,5S)-4-[[3-[2-(디플루오로메톡시)-3,4-디플루오로-페닐]-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]-5-메틸-피리딘-2-카르복스아미드 (151, 7 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 9.0, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 73.0, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.89 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 523.1342, 측정치 524.4 (M+1)+; 522.4 (M-1)-.
실시예 33
4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 (152)
Figure pct00276
반응 1:
NCS (1 g, 7.489 mmol) 및 DMSO (80 μL, 1.127 mmol)를 MeOH (18 mL) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2 g, 5.645 mmol)의 용액에 실온 및 공기 하에 첨가했다. 완전한 전환이 될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (2.05 g, 93%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 1.46 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 388.05008, 측정치 386.9 (M-1)-.
단계 2:
탄산칼륨 (2 g, 14.47 mmol) 및 요오도메탄 (650 μL, 10.44 mmol)을 밀봉한 튜브에서 MeCN (20 mL) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-하이드록시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.9 g, 4.888 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물/염수 1:1 (20 mL)로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (1.85 g, 94%)를 황색 결정성 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 (ddq, J = 7.6, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.87 (dq, J = 7.7, 2.0 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
칼륨 tert-부톡사이드 (450 mg, 4.010 mmol)를 THF (40 mL) 중 메틸 (2S,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트 (800 mg, 1.986 mmol)의 교반한 용액에 0℃에서 첨가하였다. 전환 완료될 될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액 (3 mL)을 첨가하여 켄칭하고 DCM (3 mL)으로 분배하였다. 수성상을 DCM (5 mL)으로 추출하고, 1 N HCl 용액을 첨가하여 pH를 0으로 조정하였다. 수성상을 DCM (2 x 10 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (2R,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 388.05008, 측정치 386.9 (M-1)-.
단계 4 및 5:
옥살릴 클로라이드 (130 μL, 1.490 mmol)를 DCM (2.5 mL) 중 (2R,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (250 mg, 0.643 mmol) 및 DMF (7 μL, 0.090 mmol)의 교반한 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 주위 온도에서 DCM (1.5 mL) 중 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트 (130 mg, 0.8544 mmol) 및 TEA (130 μL, 0.9327 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (100 μL)을 첨가하여 켄칭하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산치 522.0981, 측정치 523.0 (M+1)+;521.0 (M-1)-.
메틸 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복실레이트를 암모니아의 메탄올성 용액 (7 M의 20 mL, 140.0 mmol)에 취하고 주위 온도에서 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 진공에서 농축하고 동결 건조 (MeCN:물, 3:1)하여 4-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(5-클로로-3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복스아미드 152 (45 mg, 13%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.78 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.76 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 507.09842, 측정치 508.0 (M+1)+;506.1 (M-1)-.
중간체 A
3,3-디플루오로부탄-2-온
Figure pct00277
단계 1:
DCM (1000 mL) 중 2,2-디플루오로프로판산 (100 g, 908.60 mmol)의 교반한 용액에 DIPEA (348.74 g, 470 mL, 2.6983 mol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. EDC.HCl (209 g, 1.0902 mol)　및 HOBt (147 g, 1.0879 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (133 g, 1.3635 mol)를 반응물에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM (2 x 200 ml )으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 진공 (192 내지 196℃) 하에 증류에 의한 정제로 2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드 (70.5 g, 51%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.72 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.81 (t, J = 19.20 Hz, 3H) ppm.
단계 2:
MeMgBr (톨루엔 중 1:3 THF) (1.4 M의 489 mL, 684.60 mmol)을 톨루엔 (350 mL)　중 2,2-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드 (70 g, 457.14 mmol)의 교반한 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 HCl (2 M의 685 mL, 1.3700 mol)을 첨가하여 켄칭하였다. 냉수를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 증류 (100℃)에 의한 정제로 3,3-디플루오로부탄-2-온 (26.3 g, 53%)을 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.33 (s, 3H), 1.69 ( t, J = 19.12 Hz, 3H) ppm.
중간체 B
2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00278
단계 1:
1-브로모-2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-벤젠 (10 g, 41.49 mmol), 비스(피나콜)디보론 (11.00 g, 43.32 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (12.00 g, 122.3 mmol)를 건조 DMF (100 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 탈기시켰다 (Vac/N2 3 사이클). Pd(dppf)Cl2·DCM (3.4g, 4.163 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다 (Vac/N2 3 사이클). 반응 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 분리하고 물 (2 x 150 ml) 및 염수 (2 x 150 ml)로 세척하고 건조 (MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. florisil 패드 (200 g, 헥산 중 0 내지 10% DCM) 상에서 정제하여 2-[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8.43 g, 71%)을 황색 오일로 얻었다. 　1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.96 (m, 3 H), 1.28 (s, 12 H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -82.70 (d, J = 74.5 Hz), -106.63 (s) ppm.
DMF 대신에 용매로서 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 B에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct00279
중간체 C
2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00280
단계 1:
1,4-디옥산 (25 mL) 중 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 (1.60 g, 6.274 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0.2849 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.6 mL, 11.03 mmol) 및 TEA (2.5 mL, 17.94 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 반응물을 밀봉된 바이알에서 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 고체 지지체에 로딩하였다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 2-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-메톡시-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15 g, 53%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (ddt, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 53.9, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (s, 12H). ESI-MS m/z 계산치 302.1301, 체류 시간: 1.03분.
중간체 D
2-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00281
단계 1:
오븐 건조된 500 ml 3구 플라스크의 측면에 콘덴서 및 온도계가 있다. 마그네슘 (321 mg, 13.21 mmol) 터닝을 첨가했다. 플라스크를 vac/N2로 3회 배기한 다음, 플라스크를 65℃로 가열하면서 30분 동안 진공 하에 두었다. 질소 플러싱된 바늘을 사용하여 THF (12.5 mL)를 플라스크에 첨가하고 혼합물을 질소로 다시 한 번 플러싱했다. 요오드 (3 mg, 0.01182 mmol)를 반응에 첨가하였다. 반응이 맑은 담황색으로 변할 때까지 혼합물을 65℃에서 교반하였다 (~1시간). 혼합물을 열에서 제거하였다. 피나콜보란 (1.74 g, 13.60 mmol)을 적가하였다. 가스 발생이 관찰되었다. THF (12.5 mL) 중 1-브로모-3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 (2500 mg, 10.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 냉각되도록 두고 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (50 ml)의 교반한 용액에 조심스럽게 적가하고 (격렬한 발포가 관찰됨) 모든 Mg 고체가 용해될 때까지 10분 동안 방치하였다. 혼합물을 TBME로 희석하였다. 수성층을 분리하고 TBME (x2)로 추출하고 상 분리기 카트리지에 통과시키고 진공에서 농축하여 2-(3-클로로-4-플루오로-2-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.8152 g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.30 (s, 12H). ESI-MS m/z 계산치 286.09433, 측정치 287.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.06분.
출발 물질로서 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-벤젠을 사용하여 중간체 D에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct00282
중간체 E
(4-플루오로-2-메톡시-3-메틸페닐)붕소산
Figure pct00283
단계 1:
이소프로필아민 (23.460 g, 34.5 mL, 396.89 mmol)을 DCM (2.5 L) 중 3-플루오로-2-메틸-페놀 (50 g, 396.42 mmol)의 교반한 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. N-브로모석신이미드 (NBS) (70 g, 393.29 mmol)를 2시간 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 가온하였다. 2N HCl (500 ml)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수조를 15℃로 유지하면서 진공에서 농축시켰다. 헥산 (500 ml)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 수조를 15℃로 유지하면서 액체를 진공에서 농축하여 6-브로모-3-플루오로-2-메틸-페놀 (73 g, 90%)을 담갈색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 6.55 (t, J = 8.8Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.20 (s, 3H) ppm.
단계 2:
주위 온도에서 아세톤 (400 mL)　중 6-브로모-3-플루오로-2-메틸-페놀 (40 g, 195.10 mmol)의 교반한 용액에 탄산칼륨 (135 g, 976.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (39 g, 17.105 mL, 274.77 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체 잔류물을 아세톤 (50 ml)으로 세척하였다. 모액을 감압 하에 15℃에서 농축시켰다. 헥산 (200 ml)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고체를 수집하고 헥산 (8 ml)으로 세척하였다. 모액을 15℃에서 감압하에 농축시켰다. 증류 (520 mm Hg, 192 내지 196℃)에 의한 정제로 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-벤젠 (32.4 g, 76%)을 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33-7.30 (m, 1H), 6.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)　ppm.
단계 3:
요오드 (50 mg, 0.1970 mmol)를 25℃에서 THF (50 ml) 중 Mg 터닝 (5 g, 205.72 mmol)의 교반한 혼합물에 첨가하였다. 반응물이 투명한 담황색으로 변할 때까지 혼합물을 교반하였다. 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-벤젠 (2.5 g, 11.4 mmol)을 주위 온도에서 적가하였다. 반응 개시가 관찰되었을 때, THF (200 ml) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-벤젠 (22.5g ,102.71 mmol)의 나머지 용액을 적가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 트리이소프로필보레이트 (64.385 g, 79 mL, 342.34 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 2N HCl 수용액 (25 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (125 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 250 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 (250 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 (2 5 ml)을 0℃에서 잔류물에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 10 ml의 냉각된 헥산으로 세척하고, 건조시켜 (4-플루오로-2-메톡시-3-메틸-페닐)붕소산 (11.5 g, 55%)을 얻었다. 　1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br s, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.88 (t , J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm.
중간체 F
1-브로모-3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-벤젠
Figure pct00284
단계 1:
Pd(dppf)Cl2.DCM (7.5 g, 9.1840 mmol)을 1,4-디옥산 (250 mL)　및 물 (25 mL)의 혼합물 중 2-브로모-3-플루오로-페놀 (25 g, 130.89 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (52 g, 388.20 mmol) 및 K2CO3 (55 g, 397.96 mmol)의 교반한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소 가스를 통해 버블링함으로써 탈기시켰다. 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수집된 모액을 물 (300 mL)로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 1% EtOAc)로 정제하여 3-플루오로-2-비닐-페놀 (14.5 g, 72%)을 무색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.06 (q, J = 8.16 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.88 (d, J = 18.04, 1H), 5.60 (d, J = 11.7, 1H), 5.48 (s, 1H) ppm.
단계 2:
탄소 상 팔라듐 (2.9 g, 10 %w/w, 2.3877 mmol)을 에탄올 (145 mL) 중 3-플루오로-2-비닐-페놀 (14.5 g, 94.470 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 질소 가스를 통해 버블링함으로써 탈기시켰다. 반응 혼합물을 수소의 풍선 압력 하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-1% EtOAc)로 정제하여 2-에틸-3-플루오로-페놀 (13 g, 93%)을 무색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.0 (q, J = 7.96 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 2.66 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.52 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
NBS (14 g, 78.659 mmol)를 DCM (274 mL) 중 2-에틸-3-플루오로-페놀 (13 g, 88.117 mmol) 및 이소프로필아민 (4.6920 g, 6.9 mL, 79.377 mmol)의 교반한 용액에 -10℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2N HCl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 1% EtOAc)로 정제하여 6-브로모-2-에틸-3-플루오로-페놀 (11 g, 55%)을 무색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.23 (dd, J = 4.76 Hz, J = 5.8 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 5.6 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
단계 4:
메틸 요오다이드 (13.680 g, 6 mL, 96.379 mmol)를 0℃에서 DMF (110 mL) 중 6-브로모-2-에틸-3-플루오로-페놀 (11 g, 48.208 mmol) 및 K2CO3 (16.5 g, 119.39 mmol)의 교반한 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (250 mL)로 희석하였다. 수성상을 헥산 (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 1% EtOAc)로 정제하여 1-브로모-3-에틸-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 (11 g, 94%)을 무색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 (dd, J = 6.08 Hz, J = 6.04 Hz 1H), 6.72 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 1.18 (t, J = 7.52 Hz, 3H) ppm.
중간체 G
3-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-메톡시피리딘
Figure pct00285
단계 1:
나트륨 메톡사이드 (MeOH 중 25 %w/v 용액의 20 mL, 92.552 mmol)를 0℃에서 밀봉된 튜브의 MeOH (50 mL)　중 3-브로모-2-클로로-6-메틸-피리딘 (8 g, 38.747 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-피리딘 (5.5 g, 70%)을　무색 오일로 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm.　ESI-MS m/z 계산치 200.9789, 측정치 202.01 (M+1)+; 체류 시간: 1.69분.
단계 2:
KMnO4 (13 g, 82.261 mmol)를 주위 온도에서 tert-부탄올 (150 mL)　및 물 (300 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-6-메틸-피리딘 (5.5 g, 27.221 mmol)의 교반한 용액에　첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 1M HCl 수용액 (80 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 모액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 N NaOH 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 수층을 수집하고 12N HCl 수용액을 첨가하여 산성화하고 DCM (2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (3.1 g, 49%)을　백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm.　 ESI-MS m/z 계산치 230.9531, 측정치 232.0 (M+1)+; 체류 시간: 1.34분.
단계 3:
탄산나트륨 (1.5 g, 14.153 mmol)을 DMF (40 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-카르복실산 (3 g, 12.929 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (3.8760 g, 1.7 mL, 27.308 mmol)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 메틸 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-카르복실레이트 (2.02 g, 63%)를　회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm.　 ESI-MS m/z 계산치 244.9688, 측정치 246.1 (M+1)+; 체류 시간: 3.21분.
단계 4:
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중 25 %w/v 용액의 14 mL, 24.610 mmol)를 -78℃에서 DCM (80 mL) 중 메틸 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-카르복실레이트 (2 g, 8.128 mmol)의 교반한 용액에　첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 타르트레이트의 포화 수용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 (5-브로모-6-메톡시-2-피리딜)메탄올 (1.62 g, 91%)을　백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) ppm.　 ESI-MS m/z 계산치 216.9738, 측정치 218.0 (M+1)+; 체류 시간: 2.93분.
단계 5:
MnO2 (8 g, 92.021 mmol)를 DCM (80 mL) 중 (5-브로모-6-메톡시-2-피리딜)메탄올 (1.6 g, 7.3378 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-카르브알데하이드 (1.22 g, 77%)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H) ppm.
단계 6:
DAST (1.9740 g, 1.5 mL, 12.246 mmol)를 -20℃에서 DCM (30.000 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-카르브알데하이드 (1.2 g, 5.5547 mmol)의 교반한 용액에　천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 8 내지 10으로 조정하였다. 유기상을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 100% 헥산)로 정제하여 3-브로모-6-(디플루오로메틸)-2-메톡시-피리딘 (900 mg, 65%)를 담황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm.
중간체 H
에틸 4-아미노-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00286
단계 1:
TEA (66.17g)를 질소 분위기 하에 25 내지 30℃에서 DCM (250 mL) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘-4-아민 (25g, 0.131 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시켰다. Boc 무수물 (57.13g, 0.262 mol)을 15 내지 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 3 내지 5°의 발열이 관찰되었다. 온도를 25 내지 30℃로 올리고 24 내지 36시간 동안 유지했다. 추가의 TEA (13.23g, 0.131 mol) 및 Boc 무수물 (14.27g, 0.065 mol)을 첨가하고 혼합물을 25 내지 30℃에서 추가로 12 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2시간에 걸쳐 10 내지 20℃에서 물 (250 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 분리하고 DCM (125 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% NaCl 수용액 (250 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc (25 ml)를 갈색 고체에 첨가하고 혼합물을 25 내지 30℃에서 10 내지 15분 동안 교반하였다. 25 내지 30℃에서 헥산 (50.0 mL)을 천천히 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 30 내지 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산 (12.5 mL)으로 세척하고, 40 내지 45℃에서 진공 하에 2 내지 3시간 동안 건조시켜 tert-부틸 (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (26.68g, 70% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 1.56 (s, 9H) ppm.
단계 2:
Pd(dppf)Cl2 (7.54g, 10.3 mmol) 및 TEA (15.64g, 154.5 mmol)를 Parr 병의 질소 분위기 하에 25 내지 30℃에서 에탄올 (300 mL) 중 tert-부틸 (2-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)카르바메이트 (15g, 51.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 내지 20시간 동안 75 내지 80℃에서 60 psi의 일산화탄소 압력 하에 Parr 수소화기에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에탄올 (150 mL)로 세척했다. 여액을 40 내지 45℃에서 진공 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 에틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피콜리네이트 (10g, 68%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
단계 3:
에틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피콜리네이트 (14g, 49.25 mmol)를 TFA (56 mL) 및 DCM (140 mL)의 혼합물 중에 주위 온도에서 교반하였다. 반응이 완료되면 혼합물을 진공에서 농축하고 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하여 용액의 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축하여 에틸 4-아미노-5-플루오로피콜리네이트 (7.53g, 83%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 184.0648, 측정치 184.84 (M+1)+.
중간체 I
메틸 4-클로로-6-플루오로피콜리네이트
Figure pct00287
단계 1:
아세토니트릴 (15 mL)　중 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트 (625 mg, 3.643 mmol)의 교반한 혼합물에 실온에서 불화은 (1.7 g, 11.655 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 불화은 (530 mg, 3.634 mmol)을 첨가하고 추가 24시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)의 포화 수용액에 붓고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (25g SiO2, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 메틸 4-클로로-6-플루오로피콜리네이트 (200 mg, 28%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (dd, J = 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm.
중간체 J
메틸 4-아미노피콜리네이트-5-d
Figure pct00288
단계 1:
메탄올-d4 (8 mL)　중 메틸 4-아미노-5-요오도-피리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 3.5965 mmol),　K2CO3 (0.5 g, 3.6178 mmol)　및 탄소 상 팔라듐 (200 mg, 5 %w/w, 0.0940 mmol)의 혼합물을 중수소 기체 (풍선) 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 역상 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 30 g, SiliaSep C18 Monomeric 25 μm Silicycle 플래시 카트리지, 0.1% 수산화암모늄 함유 물 중 0.1% 수산화암모늄 함유 0 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 메틸 4-아미노-5-듀테리오-피리딘-2-카르복실레이트 (77 mg, 13%)를　백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H)　ppm. ESI-MS m/z 계산치 153.0649, 측정치 154.08 (M+1)+.
중간체 K
메틸 4-클로로피콜리네이트-3-d
Figure pct00289
단계 1:
THF (40 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (3.442 g, 4.147 mL, 24.369 mmol)의 용액을 -50℃로 냉각시켰다. n BuLi (헥산 중 1.6M) (1.6 M의 20.307 mL, 32.492 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 피리딘-2-카르복실산 (1 g, 8.1229 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 중수소 산화물 (813.40 mg, 0.813 mL, 40.614 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 담갈색 고체를 수득하고, 이를 DCM 및 MeOH (20 mL)의 9:1 혼합물에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 3-듀테리오피리딘-2-카르복실산 (353 mg, 32%)의 제1 수확물을 얻었다. 고체에 동일한 처리를 두 번째로 적용하여 3-듀테리오피리딘-2-카르복실산 (214 mg, 19%)의 제2 수확물을 얻었다. 　1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.53 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) ppm. 93% 중수소 혼입이 NMR로 관찰됨.
단계 2:
DMF (47.200 mg, 0.05 mL, 0.6457 mmol)를 45℃에서 티오닐 클로라이드 (1.957 g, 1.2 mL, 16.451 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3-듀테리오피리딘-2-카르복실산 (400 mg, 3.0617 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 톨루엔을 첨가하였다 (1 mL). 혼합물을 진공에서 농축하고 동일한 과정을 반복하였다. 메탄올을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (3 mL)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 25 g, SiliaSep 25 μm Silicycle 플래시 카트리지, 헵탄 중 30% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-클로로-3-듀테리오-피리딘-2-카르복실레이트 (210 mg, 38%)를 담갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm.
중간체 L
메틸 4-클로로피콜리네이트-6-d
Figure pct00290
단계 1:
중수 (5 mL) 중 2-카르복시피리딘 1-옥사이드 (2.94 g, 21.135 mmol) 및 중수소산화나트륨(sodium deuteroxide) (수중 40 %w/v 용액 5 mL, 46.493 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 진한 염산 (6 mL)에 붓고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여액을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하고 추가의 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 합하여 2-카르복시피리딘 1-옥사이드-6-d (2.08 g, 67%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 18.67 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H)　ppm. 95% 중수소 혼입이 NMR에 의해 관찰됨.
단계 2:
POCl3 (822.50 mg, 0.5 mL, 5.3642 mmol)을 톨루엔 (2.5 mL)　및 DMF (5 mL)의 교반한 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2-카르복시피리딘 1-옥사이드-6-d (150 mg, 1.0170 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그의 부피의 대략 50%까지 진공에서 농축시켰다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 진공에서 그의 부피의 대략 50%까지 농축시켰다. 얻어진 용액을 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 동일한 규모의 다른 배치와 합하였다. 플래시 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 12 g, SiliaSep 25 μm Silicycle 플래시 카트리지, 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-클로로피콜리네이트-6-d (29 mg, 14%)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H) ppm. ESI-MS m/z 계산치 172.015, 측정치 173.01 (M+1)+; 체류 시간: 1.15분.
실시예 34
Na V 억제 특성을 검출 및 측정하는 E-VIPR 검정
나트륨 이온 채널은 전기장을 인가하여 막 전압 변화를 유도함으로써 활성화될 수 있는 전압 의존성 단백질이다. E-VIPR로 지칭되는 전기 자극 기구 및 사용 방법은 국제 공개 번호 WO 2002/008748 A3 및 C.-J. Huang 등 Characterization of voltage-gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential, 24 Nature Biotech. 439-46 (2006)에 기재되어 있으며, 둘 다 전체가 참고로 포함된다. 이 기기는 마이크로타이터 플레이트 핸들러, 쿠마린 및 옥소놀 방출을 동시에 기록하면서 쿠마린 염료를 자극하기 위한 광학 시스템, 파형 발생기, 전류 또는 전압 제어 증폭기, 검정 플레이트 웰에 삽입되는 병렬 전극 쌍을 포함한다. 통합 컴퓨터 제어 하에 이 기기는 사용자가 프로그래밍한 전기 자극 프로토콜을 마이크로타이터 플레이트의 웰 내 세포에 전달한다.
E-VIPR에 대한 검정을 실행하기 16 내지 20시간 전에, 완전한 채널 활성을 갖는 절단된 형태의 인간 NaV 1.8을 발현하는 HEK 세포를 마트리겔로 미리 코팅된 마이크로타이터 384-웰 플레이트에 웰당 25,000개의 세포 밀도로 시딩하였다. 세포 플레이트에 접종하기 전에 2.5 내지 5% KIR2.1 Bacmam 바이러스를 최종 세포 현탁액에 첨가했다. HEK 세포는 10% FBS (태아 소 혈청, 인증됨; Sigma #F4135), 1% NEAA (비필수 아미노산, Gibco #11140), 1% HEPES (Gibco #15630), 1% Pen-Strep (페니실린-스트렙토마이신; Gibco #15140) 및 5 μg/ml 블라스티시딘 (Gibco #R210-01)가 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 성장시켰다. 세포는 90 내지 95% 습도 및 5% CO2가 있는 통풍 캡 세포 배양 플라스크에서 확장되었다.
시약 및 스톡 용액:
건조 DMSO 중 100 mg/mL Pluronic F-127 (Sigma #P2443)
복합 플레이트: Corning 384-웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 #3656
세포 플레이트: 384-웰 조직 배양 처리 플레이트 (Greiner #781091-1B)
2.5 내지 5% KIR 2.1 Bacmam 바이러스 (자체 생산), 전체 내용이 참고로 포함되는, J. A. Fornwald 등, Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam, a Modified Baculovirus System, 1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016)의 섹션 3.3에 기재된 대로 제조함. 사용되는 농도는 각 배치의 바이러스 역가에 따라 달라질 수 있다.
건조 DMSO 중 5 mM DiSBAC6(3), 전압 민감성 옥소놀 수용체 (CAS 번호 169211-44-3; 5-[3-(1,3-디헥실헥사하이드로-4,6-디옥소-2-티옥소-5-피리미디닐)-2-프로펜-1-일리덴]-1,3-디헥실디하이드로-2-티옥소-4,6(1H,5H)-피리미딘디온). DiSBAC6(3)의 제조는 Voltage Sensing by Fluorescence Resonance Energy Transfer in Single Cells, Gonzalez, J.E. 및 Tsien, R.Y. (1995) Biophys. J. 69, 1272-1280에 기재된 DiSBAC4(3)의 제조와 유사하다.
5 mM CC2-DMPE, 상업적으로 이용 가능한 막 결합 쿠마린 인지질 FRET 공여자 (ThermoFisher Scientific 카탈로그 번호 K1017, CAS 번호 393782-57-5; 테트라데칸산, 1,1'-[(1R)-1-[8-(6-클로로-7-하이드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-일)-3-하이드록시-3-옥시도-8-옥소-2,4-디옥사-7-아자-3-포스파옥트-1-일]-1,2-에탄디일] 에스테르)를 건조 DMSO 중에서 제조하였다. 또한 Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer, Gonzalez, J.E. 및 Tsien, R.Y. (1997) Chem. Biol. 4, 269-277 참조.
전압 검정 배경 억제 화합물 (VABSC-1)은 H2O (89 내지 363 mM, 용해도를 유지하는 데 사용되는 범위) 중에서 제조된다.
인간 혈청 (HS, Millipore #S1P1-01KL, 또는 Sigma SLBR5469V 및 SLBR5470V를 50%/50% 혼합물로서, 25% 검정 최종 농도에 대해)
Bath1 완충액:
물 중 염화나트륨 160 mM (9.35 g/L), 염화칼륨, 4.5 mM (0.335 g/L), 글루코스 10 mM (1.8 g/L), 염화마그네슘 (무수) 1 mM (0.095 g/L), 염화칼슘 2 mM (0.222 g/L), HEPES 10 mM (2.38 g/L).
Na/TMA Cl Bath1 완충액:
물 중 염화나트륨 96 mM (5.61 g/L), 염화칼륨 4.5 mM (0.335 g/L), 테트라메틸암모늄 (TMA)-Cl 64 mM (7.01 g/ L), 글루코스 10 mM (1.8 g/L), 염화마그네슘 (무수) 1 mM (0.095 g/L), 염화칼슘 2 mM (0.222 g/L) HEPES 10 mM (2.38 g/L).
헥실 염료 용액 (2X 농도):
0.5% β-사이클로덱스트린 (각 사용 전에 새로 제조됨, Sigma #C4767), 8 μM CC2-DMPE 및 2 μM DiSBAC6(3)을 함유하는 Bath1 완충액. 용액은 CC2-DMPE 및 DiSBAC6(3)의 결합 부피와 동일한 10% Pluronic F127 스톡을 추가하여 제조되었다. 제조 순서는 먼저 Pluronic과 CC2-DMPE를 혼합한 다음 DiSBAC6(3)을 추가하고, 이어서 볼텍싱하면서 Bath1/β-사이클로덱스트린을 추가하는 것이다.
화합물 로딩 완충액 (2X 농도): HS (인간 혈청(HS)의 부재 하에 실행되는 실험에서는 생략됨) 50%, VABSC-1 1 mM, BSA 0.2 mg/ml (Bath-1 내에), KCl 9 mM, DMSO 0.75%를 함유하는 Na/TMA Cl Bath1 완충액.
검정 프로토콜 (7 핵심 단계):
1) 각 웰의 최종 농도에 도달하기 위해, 400 nL의 각 화합물을 0.075 mM의 중간 스톡 농도로부터 11 포인트 용량 반응, 3배 희석으로 250x 원하는 최종 농도로 폴리프로필렌 화합물 플레이트에 (순수 DMSO에서) 미리 스폿팅하여 세포 플레이트에서 300 nM 최종 농도의 최고 용량을 생성한다. 비히클 대조군 (순수 DMSO) 및 양성 대조군 (확립된 NaV1.8 억제제, DMSO에서의 검정에서 최종 25μM)을 각각 수동으로 각 플레이트의 가장 바깥쪽 열에 추가했다. 화합물 플레이트를 웰당 45 μL의 화합물 로딩 완충액으로 다시 채워 화합물을 250배 희석시킨 후, 화합물을 세포 플레이트로 1:1 전달했다 (단계 6 참조). 이 검정에서 모든 웰에 대한 최종 DMSO 농도는 0.625%였다 (0.625%의 최종 DMSO 농도를 위해 0.75% DMSO를 화합물 로딩 완충액에 보충했다). 이 검정 희석 프로토콜은 HS의 존재하거나 최종 분석 부피가 변경된 경우 더 높은 용량 범위를 테스트할 수 있도록 조정되었다.
2) 헥실 염료 용액을 제조하였다.
3) 세포 플레이트를 준비했다. 검정 당일 배지를 흡인하고 세포를 80 μL의 Bath-1 완충액으로 3회 세척하고, 각 웰에 25 μL의 잔류 부피를 유지했다.
4) 웰당 25μL의 헥실 염료 용액을 세포 플레이트에 분배했다. 세포를 실온에서 20분 동안 또는 암실의 주변 조건에서 인큐베이션하였다.
5) 웰당 화합물 로딩 완충액 45 μL를 화합물 플레이트에 분배하였다.
6) 세포 플레이트를 웰당 Bath-1 완충액 80 μL로 3회 세척하고, 25μL의 잔류 부피를 남겼다. 그런 다음 화합물 플레이트에서 웰당 25μL를 각 세포 플레이트로 옮겼다. 혼합물을 실온/주변 조건에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
7) 대칭 2상 파형을 사용하여 자극파 펄스를 전달하기 위한 전류 제어 증폭기를 사용하여 화합물을 함유하는 세포 플레이트를 E-VIPR에서 판독했다. 사용자가 프로그래밍한 전기 자극 프로토콜은 1.25 내지 4 Amp였고 4 내지 6밀리초 펄스 폭 (전극 구성에 따라 다름)이 10 Hz에서 10초 동안 전달되었다. 자극 전 기록은 자극되지 않은 강도 기준선을 얻기 위해 0.5초 동안 각 웰에 대해 수행되었다. 자극 파형은 휴식 상태로의 이완을 조사하기 위해 0.5초의 자극 후 기록이 뒤따랐다. 모든 E-VIPR 응답은 200 Hz 획득 속도로 측정되었다.
데이터 분석:
데이터는 460 nm 및 580 nm 채널에서 측정된 방출 강도의 정규화된 비율로 분석 및 보고되었다. 시간 함수로서의 응답은 다음 공식을 사용하여 얻은 비율로 보고되었다:
Figure pct00291
데이터는 초기 (Ri) 및 최종 (Rf) 비율을 계산하여 추가로 감소되었다. 이들은 자극 전 기간의 일부 또는 전체 동안과 자극 기간 동안 샘플 포인트 동안의 평균 비율 값이었다. 그런 다음 형광 비율 (Rf/Ri)을 계산하고 시간의 함수로 보고했다.
양성 대조군의 존재 및 약리학적 제제의 부재 (DMSO 비히클 음성 대조군) 하에 검정을 수행함으로써 대조군 반응을 얻었다. 음성 (N) 및 양성 (P) 대조군에 대한 반응은 위와 같이 계산되었다. 화합물 길항제 활성% A는 다음과 같이 정의되었다:
Figure pct00292
여기서 X는 테스트 화합물의 비율 응답이다. 이 검정 프로토콜을 사용하여 용량 반응 곡선을 플롯팅하고, 하기 표 1 및 2에 보고된 바와 같이 본 발명의 다양한 화합물에 대해 IC50 값을 생성하였다.
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
본 명세서에 기술된 실시양태들의 많은 수정 및 변형이 당업자에게 명백한 바와 같이, 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 여기에 설명된 특정 실시양태는 단지 예로서 제공되는 것이다.

Claims (116)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00298

    상기 화학식 (I)에서,
    X2a는 N, N+-O- 또는 C-R2a이고;
    X4a는 N, N+-O- 또는 C-R4a이고;
    X5a는 N, N+-O- 또는 C-R5a이고;
    X6a는 N, N+-O- 또는 C-R6a이고;
    각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2a, R4a, R5a 및 R6a는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    X3c는 N 또는 C-R3c이고;
    X4c는 N 또는 C-R4c이고;
    X5c는 N 또는 C-R5c이고;
    X6c는 N 또는 C-R6c이고;
    R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 -L1-L2-(C3-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 상기 사이클로알킬은 1 내지 2개의 할로로 임의로 치환되고;
    L1은 결합 또는 O이고;
    L2는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    R3c는 H, 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R4c는 H, 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R5c는 H, 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R6c는 H, 할로, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    단, X2a, X4a, X5a 및 X6a 중 2개 이하가 N 또는 N+-O-이고;
    단, X3c, X4c, X5c 및 X6c 중 1개 이하가 N이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X2a는 C-R2a이고;
    X5a는 C-R5a이고;
    X6a는 C-R6a이고;
    R4b1 및 R4b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R5b1 및 R5b2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    X3c는 C-R3c이고;
    X4c는 C-R4c이고;
    X5c는 C-R5c이고;
    X6c는 C-R6c이고;
    R2c는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-A)를 갖는, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염:
    [화학식 (I-A)]
    Figure pct00299
    .
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-B)를 갖는, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염:
    [화학식 (I-B)]
    Figure pct00300
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X4a가 C-R4a이고; R4a가 H 또는 할로인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X4a가 N인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R이 H 또는 CH3인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R이 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2a가 C-R2a이고; R2a가 H, 할로 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X2a가 C-R2a이고; R2a가 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X5a가 C-R5a이고; R5a가 H, 할로 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X5a가 C-R5a이고; R5a가 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X6a가 C-R6a이고; R6a가 H, 할로 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X6a가 C-R6a이고; R6a가 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1 및 R4b2가 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1 및 R4b2가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1 및 R4b2가 각각 독립적으로 H 또는 CH3인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1이 C1-C6 알킬이고, R4b2가 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1이 H이고, R4b2가 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1이 CH3이고, R4b2가 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4b1이 H이고, R4b2가 CH3인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1 및 R5b2가 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1 및 R5b2가 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1 및 R5b2가 각각 독립적으로 H, CH3 또는 CF3인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1이 C1-C6 알킬이고, R5b2가 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1이 C1-C6 할로알킬이고, R5b2가 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1이 CH3이고, R5b2가 CF3인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5b1이 CF3이고, R5b2가 CH3인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2c가 OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X3c가 C-R3c인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  31. 제30항에 있어서, R3c가 H, 할로 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31 항 중 어느 한 항에 있어서, X4c가 C-R4c이고; R4c가 H, 할로 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, R4c가 할로인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X5c가 C-R5c이고; R5c가 H 또는 할로인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  35. 제34항에 있어서, R5c가 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, X6c가 C-R6c이고; R6c가 H 또는 할로인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  37. 제36항에 있어서, R6c가 H인, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  38. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 A로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 B 또는 표 C로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체 형태인, 화합물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00301
  43. 제42항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체 형태인, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 A인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 형태 A가 9.9, 13.9, 15.7 및 19.0의 각도 (2 세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 형태 A가 186℃의 용융 개시를 갖고 187℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  47. 제43항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 B인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 형태 B가 12.8, 14.1, 15.2, 18.5 및 20.3의 각도 (2 세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 형태 B가 172.5, 172.1, 168.5, 168.3, 168.0, 151.5, 148.3, 147.8, 127.7, 122.7, 116.6, 115.1, 110.6, 86.5, 80.2, 63.2, 44.3, 23.0 및 13.1 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 또는 -137.1 및 -152.8 ppm의 화학 이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B가 182℃에서 용융 개시를 갖고 183℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램을 특징으로 하는, 화합물.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B가 3501, 3356, 1684, 1565, 1505 및 1122 cm-1에서 피크를 갖는 IR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 사방정계 결정계를 특징으로 하는, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 형태 B가 단결정 X-선 분석에 의해 결정되는 P212121 공간군을 특징으로 하는, 화합물.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 형태 B가 단결정 X-선 분석에 의해 결정되는 하기 치수: a=7.3929(2) Å; b=14.5827(4) Å; c=18.9312(6) Å; α=90°; β=90°; 및 γ=90°의 단위 셀(unit cell)을 특징으로 하는, 화합물.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 B가 상기 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 역용매(antisolvent)로서 n-헵탄을 첨가하여 상기 화합물을 결정화함으로써 수득 가능한, 화합물.
  56. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00302
  57. 제56항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체 형태인, 화합물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 A인, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 사방정계 결정계를 특징으로 하는, 화합물.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 I222 공간군을 특징으로 하는, 화합물.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X-선 분석에 의해 결정되는 하기 치수: a=12.0172(5) Å; b=15.6682(6) Å; c=24.1406(11) Å; α=90°; β=90°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 하는, 화합물.
  62. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00303
  63. 제62항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체 형태인, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 A인, 화합물.
  65. 제64항에 있어서, 형태 A가 10.1, 13.7, 14.1, 16.3 및 20.0의 각도 (2 세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  66. 제63항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 B인, 화합물.
  67. 제66항에 있어서, 형태 B가 6.8, 13.2, 16.1, 20.6 및 21.3의 각도 (2 세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  68. 제64항 또는 제65항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 단사정계 결정계를 특징으로 하는, 화합물.
  69. 제64항, 제65항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 P21 공간군을 특징으로 하는, 화합물.
  70. 제64항, 제65항, 제68항 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 하기 치수: a=12.0863(2) Å; b=7.48310(10) Å; c=23.9904(4) Å; α=90°; β=90.0130(10)°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 하는, 화합물.
  71. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00304
    .
  72. 제71항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체 형태인, 화합물.
  73. 제72항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 A인, 화합물.
  74. 제73항에 있어서, 형태 A가 13.7, 15.2 및 18.2의 각도 (2 세타 ± 0.2 도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 형태 A가 171.4, 141.6, 118.0, 112.2, 23.0 및 11.6 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 또는 -74.6, -141.5 및 -154.6 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X-선 분석에 의해 결정되는 단사정계 결정계를 특징으로 하는, 화합물.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 P21 공간군을 특징으로 하는, 화합물.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 하기 치수: a=11.2266(3) Å; b=7.3948(2) Å; c=13.1432(4) Å; α=90°; β=100.3980(1)°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 하는, 화합물.
  79. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식:
    Figure pct00305

    을 갖고,
    상기 화합물이, 라세미 부분입체이성질체들(5-위치에서 에피머)의 혼합물을 실시예 6, 단계 7에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때, 3차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체 형태인, 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 A인, 화합물.
  82. 제81항에 있어서, 형태 A가 9.2, 10.4 및 15.7의 각도 (2 세타 ± 0.2 도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 형태 A가 167.7, 126.0, 115.9, 43.5 및 20.3 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 또는 -82.2, -83.1, -111.7 및 -114.4 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물.
  84. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00306
  85. 제84항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체인, 화합물.
  86. 제85항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 A인, 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 형태 A가 17.2, 19.3 및 22.3의 각도 (2 세타 ± 0.2 도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 형태 A가 171.1, 149.3, 123.3, 41.6 및 20.0 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼 또는 -78.2, -113.5 및 -115.1 ppm의 화학이동에서 피크를 갖는 고체 상태 19F NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 단사정계 결정계를 특징으로 하는, 화합물.
  90. 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X선 분석에 의해 결정되는 P21 공간군을 특징으로 하는, 화합물.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 형태 A가 단결정 X-선 분석에 의해 결정되는 하기 치수: a=7.8661(3) Å; b=7.9167(3) Å; c=16.8777(7) Å; α=90°; β=98.487(2)°; 및 γ=90°의 단위 셀을 특징으로 하는, 화합물.
  92. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식:
    Figure pct00307

    을 갖고,
    상기 화합물이, 거울상 이성질체들의 라세미 혼합물을, 실시예 7, 단계 11에 기재된 바와 같이 SFC로 분리했을 때, 2차 용리 이성질체의 절대 입체화학을 갖는, 화합물.
  93. 제92항에 있어서, 상기 화합물이 결정질 고체 형태인, 화합물.
  94. 제93항에 있어서, 상기 결정질 고체 형태가 형태 A인, 화합물.
  95. 제94항에 있어서, 형태 A가 6.8, 7.9 및 13.8의 각도 (2세타 ± 0.2도)에서 회절을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는, 화합물.
  96. 치료 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제40항 내지 제95항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 약제학상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  97. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염 또는 제40항 내지 제95항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 약제학상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  98. 대상체에서 전압 개폐 나트륨 채널을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 제40항 내지 제95항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제96항 또는 제97항의 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 전압 개폐 나트륨 채널이 NaV1.8인, 방법.
  100. 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 제40항 내지 제95항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제96항 또는 제97항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 통증, 장 통증, 신경병증성 통증, 근골격계 통증, 급성 통증, 염증성 통증, 암 통증, 특발성 통증, 수술 후 통증, 내장 통증, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스 증후군, 실금(incontinence), 병적 기침 또는 심장 부정맥의 대상체를 치료하거나 상기 대상체에서의 중증도를 경감시키는 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 방법이 신경병증성 통증의 대상체를 치료하거나 상기 대상체에서의 중증도를 경감시키는 것을 포함하는, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 대상포진 후 신경통을 포함하는, 방법.
  103. 제101항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 소섬유 신경병증 또는 특발성 소섬유 신경병증을 포함하는, 방법.
  104. 제101항에 있어서, 상기 신경병증성 통증이 당뇨병성 신경병증을 포함하는, 방법.
  105. 제100항에 있어서, 근골격계 통증의 대상체를 치료하거나 상기 대상체에서의 중증도를 경감시키는 것을 포함하는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 근골격게 통증이 골관절염 통증을 포함하는, 방법.
  107. 제100항에 있어서, 급성 통증의 대상체를 치료하거나 상기 대상체에서의 중증도를 경감시키는 것을 포함하는, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 급성 통증이 급성 수술후 통증을 포함하는, 방법.
  109. 제100항에 있어서, 수술후 통증의 대상체를 치료하거나 상기 대상체에서의 중증도를 경감시키는 것을 포함하는, 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 수술후 통증이 건막 절제술 통증을 포함하는, 방법.
  111. 제109항에 있어서, 상기 수술후 통증이 탈장봉합 통증을 포함하는, 방법.
  112. 제109항에 있어서, 상기 수술후 통증이 복부 성형술 통증을 포함하는, 방법.
  113. 제100항에 있어서, 내장 통증의 대상체를 치료하거나 상기 대상체에서의 중증도를 경감시키는 것을 포함하는, 방법.
  114. 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 제40항 내지 제95항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제96항 또는 제97항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증의 대상체를 치료하거나 상기 대상체에서의 중증도를 경감시키는 방법.
  115. 제97항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 화합물, 약제학상 허용되는 염 또는 제약 조성물로의 치료와 동시에, 상기 치료 이전에 또는 상기 치료 이후에 투여되는 하나 이상의 추가 치료제로 치료되는, 방법.
  116. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 제40항 내지 제95항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제96항 또는 제97항의 제약 조성물의, 의약으로서의 용도.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022534425A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
IL293592A (en) 2019-12-06 2022-08-01 Vertex Pharma Transduced tetrahydrofurans as sodium channel modulators
CN117794921A (zh) * 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用于合成取代的四氢呋喃钠通道调节剂的方法
IL308954A (en) 2021-06-04 2024-01-01 Vertex Pharma Solid dosage forms and dosage regimens containing (2R, 3S, 4S, 5R)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl)tetrahydrofuran-2 -carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
AU2022286511A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347583A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
WO2022256679A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
WO2022256702A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
TW202317520A (zh) 2021-06-15 2023-05-01 德商歌林達有限公司 經取代之吡唑醯胺
WO2023211990A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain
WO2024041613A1 (zh) * 2022-08-24 2024-02-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024046253A1 (zh) * 2022-08-28 2024-03-07 上海汇伦医药股份有限公司 一种钠通道调节剂及其应用
WO2024046409A1 (zh) * 2022-08-31 2024-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (412)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4844732A (en) 1985-10-24 1989-07-04 Daicel Chemical Industries Ltd. Pyridine-3-carboxamide derivatives
JPH075555B2 (ja) 1986-02-25 1995-01-25 ダイセル化学工業株式会社 ピリドン−３−カルボキサミドの製法
JPH075554B2 (ja) 1986-02-25 1995-01-25 ダイセル化学工業株式会社 ５−ブロモピリドン−３−カルボキサミド化合物の製法
KR920701167A (ko) 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
MY106399A (en) 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
FR2665440B1 (fr) 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05107574A (ja) 1991-03-12 1993-04-30 Mitsui Petrochem Ind Ltd 有機非線形光学材料
EP0591426A4 (en) 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
IT1254134B (it) 1992-01-16 1995-09-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso chimicamente modificati.
IT1254469B (it) 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
EP0558245A1 (en) 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
EP0664792B1 (en) 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
GB2300856A (en) 1995-05-16 1996-11-20 Pfizer Ltd Beta-lactam preparation
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
WO1997014419A1 (en) 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5968965A (en) 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU703203B2 (en) 1996-01-30 1999-03-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
PT1132393E (pt) 1996-10-16 2003-08-29 Ribapharm Inc L-ribavirina e usos da mesma
WO1998018466A2 (en) 1996-10-31 1998-05-07 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
US5942508A (en) 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
CA2307613A1 (en) 1997-10-22 1999-04-29 Eisai Co., Ltd. Retinoic acid agonist as a prophylactic and therapeutic agent for nephritis
US6150379A (en) 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
AU6060099A (en) 1998-09-30 2000-04-17 Procter & Gamble Company, The 2-substituted ketoamides
WO2000025789A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. A method of treating endometriosis
NZ515087A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
WO2001012183A1 (en) 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
MX226123B (es) 1999-09-17 2005-02-07 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inhibidores del factor xa relacionadas.
IL148698A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Cor Therapeutics Inc INHIBITORS OF FACTOR Xa
IL148577A0 (en) 1999-10-29 2002-09-12 Pfizer Prod Inc Hygromycin derivatives
US6747024B1 (en) 1999-11-05 2004-06-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Heterocyclic compounds and their use as medicines
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
KR20020081424A (ko) 2000-03-09 2002-10-26 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 Ｐｐａｒ 매개인자의 치료학적 용도
CA2413711C (en) 2000-07-10 2012-03-13 Vertex Pharmaceuticals (San Diego) Llc Ion channel assay methods
AU2001287114A1 (en) 2000-09-06 2002-03-22 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor
WO2002060905A2 (en) 2000-10-24 2002-08-08 Glaxo Group Ltd METHOD FOR PREPARING HIV PROTEASE INHIBITOR INTERMEDIATES
MXPA03003829A (es) 2000-11-04 2003-07-28 Aventis Pharma Ltd Acidos alcanoicos substituidos.
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
AU2002217742B2 (en) 2001-01-16 2008-02-21 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
MXPA03007935A (es) 2001-03-05 2003-12-04 Du Pont Agentes de diamina heterociclica de control de animales invertebrados daninos.
WO2002083628A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
JP2003034671A (ja) 2001-05-17 2003-02-07 Nippon Nohyaku Co Ltd ベンズアミド誘導体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
WO2003070912A2 (en) 2001-06-06 2003-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20050080112A1 (en) 2001-06-22 2005-04-14 Madsen Lars Siim Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
SE0103648D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
AU2002344567A1 (en) 2001-11-28 2003-06-10 Daiso Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
BR0307167A (pt) 2002-01-22 2005-02-09 Du Pont Composto, método e composição de controle de pragas invertebradas
EP1336602A1 (en) 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
GEP20063937B (en) 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
ES2292937T3 (es) 2002-02-21 2008-03-16 Eli Lilly And Company Moduladores para el receptor activado por el proliferador de peroxisomas.
AU2003217863B9 (en) 2002-02-28 2009-10-29 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs
WO2003101381A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Merck & Co., Inc. 1,2 diamido cycloalkyl sodium channel blockers
US7622592B2 (en) 2002-11-01 2009-11-24 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
US7189716B2 (en) 2003-01-03 2007-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors
CN102267924A (zh) 2003-01-08 2011-12-07 诺华疫苗和诊断公司 抗菌剂
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
WO2004090154A2 (en) 2003-04-01 2004-10-21 Activx Biosciences, Inc. Acyl- phosphate and phosphonate probes and methods of their synthesis and use in proteomic analysis
US7691603B2 (en) 2003-04-09 2010-04-06 Novo Nordisk A/S Intracellular formation of peptide conjugates
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
BRPI0410905A (pt) 2003-06-03 2006-06-27 Novartis Ag inibidores de p-38
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
WO2005013914A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
MXPA06001976A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Univ Griffith Nuevas sulfenamidas.
BRPI0413682A (pt) 2003-08-21 2006-10-24 Univ Griffith compostos, composição farmacêutica e respectivos métodos de preparação, de tratamento de infecção microbiana e de extermìnio de microrganismo e usos
BRPI0414019A (pt) 2003-08-27 2006-10-24 Biota Inc nucleosìdios ou nucleotìdio tricìclicos como agentes terapêuticos
EP1669348A4 (en) 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP4526801B2 (ja) 2003-11-13 2010-08-18 新日鐵化学株式会社 複素環化合物の製造方法
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
BRPI0416909A (pt) 2003-11-25 2007-01-16 Pfizer Prod Inc método de tratamento de aterosclerose
JP4056081B1 (ja) 2004-07-23 2008-03-05 ファイザー・インク ピリジン誘導体
US7915255B2 (en) 2004-08-16 2011-03-29 Verva Pharmaceuticals Pty Ltd Metabolism-modulating agents and uses therefor
RU2440991C2 (ru) 2004-09-02 2012-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов
WO2006094347A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2006113615A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-microbial agents and uses thereof
CA2606780A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing biaryl ureas and analogs thereof
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
EP1891039A1 (en) 2005-05-20 2008-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline derivatives useful as modulators of ion channels
WO2006130493A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
EA200801128A1 (ru) 2005-10-21 2008-10-30 Глэксо Груп Лимитед Пери-конденсированные трициклические соединения, полезные в качестве антибактериальных средств
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
WO2007081966A2 (en) 2006-01-09 2007-07-19 University Of Southern California Small molecules for treating cancer and abnormal cell proliferation disorders
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
EP2028936A4 (en) 2006-02-13 2014-02-26 Univ Boston COMPOSITIONS AND METHODS FOR POTENTIATING ANTIBIOTICS AND DISCOVERING DRUGS
AR059826A1 (es) 2006-03-13 2008-04-30 Univ California Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble
US7480400B2 (en) 2006-03-16 2009-01-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Detection of fiber pathways
CN101466665B (zh) 2006-04-11 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作电压-门控钠通道抑制剂的组合物
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
EP1882475A1 (en) 2006-07-26 2008-01-30 Novartis AG Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor
ZA200900670B (en) 2006-08-08 2010-04-28 Millennium Pharm Inc Heteroaryl compounds useful as inhititors of E1 activating enzymes
WO2008018129A1 (fr) 2006-08-09 2008-02-14 Shinichiro Isobe Procédé de détection de protéine et colorant fluorescent utilisé à cet effet
WO2008033746A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2061758A4 (en) 2006-09-11 2011-11-30 Curis Inc A ZINC BINDING GROUP CONTAINING SUBSTITUTED 2-INDOLINONE AS PTK INHIBITORS
BRPI0719210A2 (pt) 2006-10-12 2015-05-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compostos espiro-oxindol como agentes terapêuticos
CN101541759A (zh) 2006-11-27 2009-09-23 诺瓦提斯公司 取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途
WO2008073670A2 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2008094507A2 (en) 2007-01-26 2008-08-07 Cellicon Biotechnologies, Inc. Novel fusion compounds
WO2008115262A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2680398A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
BRPI0810202A2 (pt) 2007-05-03 2014-10-21 Pfizer Ltd Derivados de piridina
JP2010531304A (ja) 2007-06-18 2010-09-24 ユニバーシティ オブ ルイビル リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド 抗悪性腫瘍活性を有するｐｆｋｆｂ３阻害物質ファミリー
BRPI0813271A2 (pt) 2007-06-26 2014-12-30 Sanofi Aventis Síntese regiosseletiva catalisada por cobre de benzimidazóis e azabenzimidazóis
MY154668A (en) 2007-07-19 2015-07-15 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
FR2919869B1 (fr) 2007-08-09 2009-09-25 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2009036051A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
KR20100058530A (ko) 2007-09-26 2010-06-03 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 퀴놀론 유도체
EP2195304B1 (en) 2007-10-08 2014-01-08 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
AU2008310663A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8389734B2 (en) 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2701946A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2009069132A2 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel reverse transcriptase inhibitors
JP5637859B2 (ja) 2007-12-13 2014-12-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンスレギュレーターのモジュレーター
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US20110046199A1 (en) 2008-01-17 2011-02-24 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
US20120108630A1 (en) 2008-02-12 2012-05-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hedgehog Pathway Antagonists and Methods of Use
WO2009114470A2 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Curis, Inc. Tetrahydroindole and tetrahdyroindazole as hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
AR072249A1 (es) 2008-04-09 2010-08-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. usos. metodos.
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
PT2959900T (pt) 2008-06-16 2017-06-22 Univ Tennessee Res Found Composto para tratamento do cancro
WO2010003048A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
JP5714490B2 (ja) 2008-09-06 2015-05-07 ケムジーンズ コーポレーション Ｒｎａ合成、リバース方向での合成ｒｎａためのホスホラミダイト、及びｒｎａオリゴマーの合成のための５’から３’方向に対する結合形成によるオリゴヌクレオチドを調製する方法
US8541569B2 (en) 2008-09-06 2013-09-24 Chemgenes Corporation Phosphoramidites for synthetic RNA in the reverse direction, efficient RNA synthesis and convenient introduction of 3'-end ligands, chromophores and modifications of synthetic RNA
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
PE20110367A1 (es) 2008-09-18 2011-06-13 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE 4-CIANO-4-FENIL-PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA INTERACCION p53-MDM2
MX2011003373A (es) 2008-09-29 2011-06-09 Sirtris Pharmaceuticals Inc Quinazolinona, quinolona y analogos relacionados como moduladores de sirtuina.
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
AR074231A1 (es) 2008-11-27 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5h-1, 4, 7, 10a-tetraaza-ciclohept[f]indeno, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, su uso en el agonismo del receptor 5-ht2c y procesos para prepararlos.
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
JP2012511514A (ja) 2008-12-10 2012-05-24 メルク・カナダ・インコーポレイテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
WO2010075282A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 University Of Washington Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
JP5405592B2 (ja) 2008-12-23 2014-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
AU2009331179B2 (en) 2008-12-26 2014-09-18 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel bicyclic heterocyclic compound
KR20100087540A (ko) 2009-01-28 2010-08-05 삼성전자주식회사 잉크젯 기록용 잉크 조성물
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
SG10201401169QA (en) 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
TWI770731B (zh) 2009-04-28 2022-07-11 美商環球展覽公司 具有甲基-d3取代之銥錯合物
EP2459565B1 (en) 2009-05-07 2018-05-02 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Saxitoxin derivatives, methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
CN102459265A (zh) 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
CA2763631A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Abbott Laboratories Pyrimidine inhibitors of kinase activity
KR101605061B1 (ko) 2009-05-29 2016-03-21 라퀄리아 파마 인코포레이티드 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제로서의 아릴 치환된 카복사미드 유도체
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
WO2011026240A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
US20110124597A1 (en) 2009-09-25 2011-05-26 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
EA201270568A1 (ru) 2009-10-16 2012-11-30 Риб-Экс Фармасьютикалз, Инк. Антимикробные композиции и способы их получения и применения
CA2789711C (en) * 2010-02-17 2014-08-05 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
MX2012010115A (es) 2010-03-01 2013-02-26 Gtx Inc Compuestos para el tratamiento de cancer.
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
CA2812526A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2569307A2 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
WO2011151619A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
US20120010235A1 (en) 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US9120752B2 (en) * 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
WO2012020725A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
RU2013120966A (ru) 2010-10-08 2014-11-20 Эббви Инк. ФУРО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
GB201017315D0 (en) 2010-10-13 2010-11-24 Antoxis Ltd Compound
CN106478497B (zh) * 2010-10-18 2020-05-08 拉夸里亚创药株式会社 作为ttx-s阻滞剂的芳胺衍生物
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
FI20106119A0 (fi) 2010-10-27 2010-10-27 Sirtuin Valley Oy Energia-aineenvaihduntaan vaikuttava koostumus
GB201020076D0 (en) 2010-11-26 2011-01-12 Liverpool School Tropical Medicine Antimalarial compounds
SG190007A1 (en) 2010-11-29 2013-06-28 Pfizer Monobactams
EP2651506B1 (en) 2010-12-13 2015-09-30 Neural Pathways, LLC Handheld emg stimulator device with adjustable shaft length
CN103298460B (zh) 2010-12-14 2016-06-01 电泳有限公司 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂
TWI574687B (zh) 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
WO2012097330A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 University Of Washington Compositions and methods for treating degenerative muscle conditions
AU2012212196B2 (en) 2011-02-02 2016-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
JP2012167027A (ja) 2011-02-10 2012-09-06 Shionogi & Co Ltd Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する縮合ヘテロ環誘導体
CA2827311A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US20140187533A1 (en) 2011-03-03 2014-07-03 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
CA2829803A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
BR112013033777A2 (pt) 2011-03-15 2016-09-13 Abbvie Inc moduladores de receptor de hormônio nuclear
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP5866100B2 (ja) 2011-04-13 2016-02-17 住友化学株式会社 レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
EP2707372B1 (en) 2011-05-11 2016-12-21 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
WO2012170371A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 N30 Pharmaceuticals, Llc Compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
WO2013022740A2 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Corning Incorporated Gpr35 ligands and the uses thereof
ES2644536T3 (es) 2011-09-12 2017-11-29 Merck Patent Gmbh Imidazol-aminas novedosas como moduladores de la actividad cinasa
US20140241990A1 (en) 2011-09-30 2014-08-28 Tufts University Methods of using adenosine a1 receptor activation for treating depression
AU2012328034B2 (en) 2011-10-26 2015-04-23 Pfizer Limited (4-phenylimidazol-2-yl) ethylamine derivatives useful as sodium channel modulators
CN103159738B (zh) 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
AU2013209958B2 (en) 2012-01-16 2017-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
FR2985916B1 (fr) 2012-01-25 2015-12-04 Univ Bordeaux Segalen Decontamination par hydrogels d'echantillons aqueux contenant des nanoparticules
ES2548228T3 (es) 2012-02-03 2015-10-15 Pfizer Inc Derivados de bencimidazol e imidazopiridina como moduladores de canal de sodio
KR20150013435A (ko) 2012-02-08 2015-02-05 그라피니티 파머수티컬스 게엠베하 친화 크로마토그래피 ＩＶ에 의한 항체 및 Ｆｃ-융합 단백질 정제용 리간드
WO2013124040A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline medium
WO2013131018A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Biaryl inhibitors of the sodium channel
ES2621220T3 (es) 2012-03-06 2017-07-03 Pfizer Inc. Derivados macrocíclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
JP5798066B2 (ja) 2012-03-08 2015-10-21 富士フイルム株式会社 化合物、液晶組成物、高分子材料およびフィルム
JP5804991B2 (ja) 2012-03-19 2015-11-04 富士フイルム株式会社 光反射フィルム、自動車用フロントガラス、建材用ガラス
US20150057243A1 (en) 2012-04-02 2015-02-26 Northern University Compositions and Methods for the Inhibition of Methyltransferases
WO2013178570A1 (en) 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
JP5867298B2 (ja) 2012-06-06 2016-02-24 Jsr株式会社 フォトレジスト組成物及びレジストパターン形成方法
WO2013188881A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 President And Fellows Of Harvard College Compounds, compositions and methods for treating or preventing neurodegenerative disorders
US20140005181A1 (en) 2012-06-21 2014-01-02 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule antagonists of the apelin receptor for the treatment of disease
WO2014003153A1 (ja) 2012-06-28 2014-01-03 協和発酵キリン株式会社 置換アミド化合物
WO2014005125A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Biotium, Inc. Fluorescent compounds and uses thereof
US9040498B2 (en) 2012-07-06 2015-05-26 Research Foundation Of The City University Of New York 1,2,3-Triazolyl purine derivatives
JP6256467B2 (ja) 2012-07-17 2018-01-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成を阻害するピラゾール誘導体
EP2876105A4 (en) 2012-07-19 2016-01-13 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd 1- (CYCLOALKYL-CARBONYL) PROLINE DERIVATIVE
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
US9550798B2 (en) 2012-07-27 2017-01-24 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
WO2014020152A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for apheresis and immunoabsorption
US9428511B2 (en) 2012-09-06 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
CN104812382A (zh) 2012-09-20 2015-07-29 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
FR2997851B1 (fr) 2012-11-09 2014-11-28 Oreal Composition comprenant un derive dicarbonyle et procede de lissage des cheveux a partir de cette composition
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
BR112015011147A8 (pt) 2012-11-16 2019-10-01 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto
KR20150090917A (ko) 2012-12-06 2015-08-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 디술피드-차폐 전구약물 조성물 및 방법
KR20150103034A (ko) 2013-01-08 2015-09-09 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 피리돈 유도체 및 바이러스 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도
US20140200215A1 (en) 2013-01-15 2014-07-17 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
CN105026387B (zh) 2013-01-29 2018-06-08 Redx制药公开有限公司 作为软rock抑制剂的吡啶衍生物
KR102226588B1 (ko) 2013-01-31 2021-03-11 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 아미드
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
CN105026373B (zh) 2013-01-31 2018-03-30 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
TWI631105B (zh) 2013-01-31 2018-08-01 維泰克斯製藥公司 作爲鈉通道調節劑之喹啉及喹噁啉醯胺
US20140357636A1 (en) 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
US9580400B2 (en) 2013-02-26 2017-02-28 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2014179785A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Inscent, Inc. Improved honeybee repellents and uses thereof
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
AR096654A1 (es) 2013-06-20 2016-01-27 Ab Science Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa
WO2015003991A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
CA2917767C (en) 2013-07-12 2022-05-03 Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh Cystobactamides
WO2015003723A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Københavns Universitet Substituted 4-proline derivatives as iglur antagonists
UA119147C2 (uk) 2013-07-19 2019-05-10 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
AU2014295000A1 (en) 2013-07-25 2016-02-18 Fondazione Telethon Inhibitors of FAPP2 and uses thereof
US9789096B2 (en) 2013-09-04 2017-10-17 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for selective and targeted cancer therapy
TW201542581A (zh) 2013-09-11 2015-11-16 Univ Emory 核苷酸與核苷治療組成物及其相關用途
KR101628288B1 (ko) 2013-09-30 2016-06-08 주식회사 엘지화학 음성 광학 분산도를 갖는 광학 소자 제조용 조성물 및 이로부터 제조된 광학 이방체
CN105593222B (zh) 2013-10-01 2018-02-09 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于亲和色谱法和用于延长治疗剂的半衰期的化合物
WO2015051173A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc Polynucleotide molecules and uses thereof
WO2015054337A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
EP3663282B1 (en) 2013-12-03 2022-05-18 FMC Corporation Pyrrolidinone herbicides
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
EP2918275B1 (en) 2013-12-13 2016-05-18 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
DK3080134T3 (en) 2013-12-13 2018-10-22 Vertex Pharma PRODRUGS OF PYRIDONAMIDS USED AS MODULATORS OF SODIUM CHANNELS
KR20150070027A (ko) 2013-12-16 2015-06-24 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EP3089746A4 (en) 2013-12-30 2017-08-30 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US10106549B2 (en) 2014-04-09 2018-10-23 Siteone Therapeutics, Inc. 10′,11′-modified saxitoxins useful for the treatment of pain
WO2015162244A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Basf Se N-acylamidine compounds
JP6295992B2 (ja) 2014-05-09 2018-03-20 信越化学工業株式会社 単量体の製造方法
US9701627B2 (en) 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
WO2015196128A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
WO2015196118A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
WO2015196130A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
AU2015284307A1 (en) 2014-07-01 2017-02-02 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016007837A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Spero Therapeutics, Inc. Carbonyl linked bicyclic heteroaryl antibiotic tolerance inhibitors
CA2954814A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Isonicotinamide compounds and their use as plasma kallikrein inhibitors
EP2977374A1 (en) 2014-07-21 2016-01-27 Université de Strasbourg Molecules presenting dual emission properties
EP2985334B1 (en) 2014-08-15 2018-06-20 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline medium
WO2016029146A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-trna synthetase
CA2960275A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Epizyme, Inc. Smyd inhibitors
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
JP2016079098A (ja) 2014-10-10 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物
JP2017538676A (ja) 2014-11-05 2017-12-28 ザ ユニバーシティ オブ カンザス ミトコンドリア透過性遷移孔（ｍｔＰＴＰ）の小分子阻害剤
CN106998771B (zh) 2014-12-10 2021-06-22 马斯公司 风味组合物及包含该组合物的宠物食品
FR3030242B1 (fr) 2014-12-18 2018-01-26 L'oreal Emulsion contenant un tensioactif gemine ayant deux groupements amide gras et un filtre uv organique hydrosoluble
CN105985330A (zh) 2015-02-04 2016-10-05 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一类杂环化合物、其制备方法和用途
JP6394430B2 (ja) 2015-02-13 2018-09-26 信越化学工業株式会社 化合物、高分子化合物、レジスト材料及びパターン形成方法
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
EP3085360A1 (en) 2015-04-20 2016-10-26 Universite De Bordeaux Lipid based nanocarrier compositions loaded with metal nanoparticles and therapeutic agent
WO2016172631A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (ide) and uses thereof
KR20180004811A (ko) 2015-05-15 2018-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제로서의 활성을 갖는 벤즈이미다졸 및 이미다조피리딘 카르복스이미드아미드 화합물
CA2983759A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted cyclic amides and their use as herbicides
WO2016198908A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Abbvie Inc. Ror nuclear receptor modulators
TW201716384A (zh) 2015-07-06 2017-05-16 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之含氮雜環
CA2988430A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
CN106518767A (zh) 2015-09-11 2017-03-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代苯并吡唑二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途
CN106518766A (zh) 2015-09-11 2017-03-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途
WO2017051319A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
JP2018534270A (ja) 2015-09-30 2018-11-22 サイトワン セラピューティクス， インコーポレイテッド 疼痛の治療のための１１，１３−修飾サキシトキシン
US10874686B2 (en) 2015-10-01 2020-12-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anthranilyl-adenosinemonosulfamate analogs and uses thereof
US11413278B2 (en) 2015-10-08 2022-08-16 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for promoting stress resistance
WO2017066705A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
WO2017066791A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Sugar substituted mrna cap analogs
EP3362461B1 (en) 2015-10-16 2022-03-16 Modernatx, Inc. Mrna cap analogs with modified phosphate linkage
WO2017066782A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Modernatx, Inc. Hydrophobic mrna cap analogs
WO2017090743A1 (ja) 2015-11-27 2017-06-01 田辺三菱製薬株式会社 新規イミダゾール化合物およびメラノコルチン受容体作動薬としての用途
GB201522232D0 (en) 2015-12-16 2016-01-27 Liverpool School Tropical Medicine Combination product
KR102606339B1 (ko) 2016-03-02 2023-11-24 삼성전자주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US10738030B2 (en) 2016-03-31 2020-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN105906591A (zh) 2016-04-22 2016-08-31 中国药科大学 2-氨基-γ-丁内酯类盐酸盐的合成
TWI763668B (zh) * 2016-05-05 2022-05-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
WO2017223260A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Pu.1 inhibitors
CN106220667B (zh) 2016-07-21 2018-10-30 北京航空航天大学 螺环有机硅化合物及其应用
WO2018045106A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Ohio State Innovation Foundation Anti-fungal treatment
WO2018055235A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 University Of Helsinki Isoxazole-amides for treating cardiac diseases
CN109790468B (zh) 2016-09-28 2023-06-13 默克专利股份有限公司 可聚合的液晶材料及经聚合的液晶膜
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
WO2018067636A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for selective carbonylation of heterocyclic compounds
WO2018108083A1 (zh) 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
EP3573608A1 (en) 2017-01-30 2019-12-04 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
WO2018163077A1 (en) * 2017-03-08 2018-09-13 Lupin Limited Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
CN108658974A (zh) 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种内酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN108658972A (zh) 2017-03-28 2018-10-16 中国海洋大学 一种取代内酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2018183782A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
AU2018243463C1 (en) 2017-03-29 2022-12-01 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
US20180282942A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Columbia Insurance Company Carpet tiles and systems and methods of making same
WO2018183923A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
JP2020100564A (ja) 2017-04-03 2020-07-02 京都薬品工業株式会社 リードスルー誘導剤およびその医薬用途
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CN108689942B (zh) 2017-04-11 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 含氮双环化合物及其制备方法和用途
CA3059943A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 The Regents Of The University Of California K-ras modulators
CA3060416A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
CA3063901A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
CN107033149B (zh) 2017-06-12 2020-01-03 上海交通大学 一种dpp-4酶抑制剂及其制备和应用
WO2018237194A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Wave Life Sciences Ltd. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF SYNTHESIS
JOP20200001A1 (ar) 2017-07-11 2022-10-30 Vertex Pharma كاربوكسأميدات بوصفها معدلات لقنوات الصوديوم
CN109320509B (zh) 2017-07-31 2022-02-08 轩竹生物科技股份有限公司 Fxr受体激动剂
CN109384712B (zh) 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
CN111163766A (zh) 2017-08-17 2020-05-15 医肯纳肿瘤学公司 Ahr抑制剂和其用途
US11795162B2 (en) 2017-08-18 2023-10-24 Saint Louis University Modulators of the estrogen-related receptor
CN109553608B (zh) 2017-09-26 2020-12-08 北京大学 一类五元六元杂环化合物及其制备方法和治疗肿瘤的用途
IL310625A (en) 2017-10-18 2024-04-01 Epizyme Inc Methods for using EHMT2 inhibitors in the treatment or prevention of blood disorders
JP2021500327A (ja) 2017-10-18 2021-01-07 エピザイム，インコーポレイティド 免疫療法にｅｈｍｔ２阻害剤を使用する方法
US20210177827A1 (en) 2017-10-25 2021-06-17 Children`S Medical Center Corporation Papd5 inhibitors and methods of use thereof
EP3479843A1 (en) 2017-11-01 2019-05-08 GenKyoTex Suisse SA Use of nox inhibitors for treatment of cancer
TW201922690A (zh) 2017-11-10 2019-06-16 中央研究院 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
KR20200089291A (ko) 2017-11-15 2020-07-24 메타보메드 리미티드 Acss2 저해제 및 이의 사용 방법
KR20190076339A (ko) 2017-12-22 2019-07-02 한미약품 주식회사 신규한 2,6-나프티리딘 2-옥시드 유도체 화합물 및 이의 용도
EP3502684A1 (en) 2017-12-22 2019-06-26 Universite De Bordeaux Method for metal ion detection in aqueous solutions using nucleolipid compounds
WO2019137201A1 (zh) 2018-01-09 2019-07-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
IL275893B1 (en) 2018-02-08 2024-04-01 Enyo Pharma The history of unfused thiophene and their uses
CN111918650A (zh) 2018-02-12 2020-11-10 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗疼痛的方法
WO2019195439A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 St. Jude Medical, Cardiology Division, Inc. High density electrode mapping catheter
KR20210005160A (ko) 2018-04-27 2021-01-13 메르크 파텐트 게엠베하 중합성 액정 물질 및 중합된 액정 필름
WO2019207081A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Merck Patent Gmbh Polymerisable liquid crystal material and polymerised liquid crystal film
US20210221781A1 (en) 2018-05-16 2021-07-22 Lin Bioscience Pty Ltd. Fatty acid analogues and methods of use
TWI812739B (zh) 2018-06-21 2023-08-21 景凱生物科技股份有限公司 Nadph氧化酶抑制劑、含其的醫藥組合物、及其應用
US20210139456A1 (en) 2018-07-09 2021-05-13 Lieber Institute, Inc. Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
US20220227732A1 (en) 2018-07-09 2022-07-21 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
CN112638899B (zh) 2018-08-01 2023-09-05 上海轶诺药业有限公司 一类具有免疫调节功能的芳香化合物的制备和应用
WO2020033413A2 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Tosk, Inc. Modulators of ras gtpase
WO2020034062A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Rhodia Operations Process for the reductive amination of a carbonyl compound
WO2020034058A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Rhodia Operations PROCESS FOR REDUCTIVE AMINATION OF α,β-UNSATURATED CARBONYL COMPOUND
SG11202102208WA (en) 2018-09-04 2021-04-29 Magenta Therapeutics Inc Aryl hydrocarbon receptor antagonists and methods of use
SG11202103062UA (en) 2018-09-28 2021-04-29 Acucela Inc Inhibitors of vap-1
KR102092838B1 (ko) 2018-10-02 2020-03-24 성균관대학교산학협력단 신규 퓨란계 폴리카보네이트 및 이의 제조 방법
WO2020072835A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Siteone Therapeutics, Inc. 11,13-modified saxitoxins for the treatment of pain
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
US20220402869A1 (en) 2018-10-15 2022-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (tead) transcription factor inhibitors and uses thereof
US20210387966A1 (en) 2018-11-02 2021-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
US20220119363A1 (en) 2018-11-02 2022-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
KR102151855B1 (ko) 2018-11-30 2020-09-03 롯데케미칼 주식회사 공액 디엔계 및 방향족 비닐계 공중합체의 제조 방법 및 이로부터 제조된 공액 디엔계 및 방향족 비닐계의 공중합체를 포함하는 타이어
US20220023270A1 (en) 2018-12-06 2022-01-27 The Children's Medical Center Corporation Antibacterial compounds and uses thereof
EP3894392A4 (en) 2018-12-11 2022-08-24 Duke University COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20220110923A1 (en) 2019-01-10 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
CN111434655A (zh) 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
EP3914669A1 (en) 2019-01-22 2021-12-01 Merck Patent GmbH Method for the preparation of a liquid crystal polymer film
WO2020159576A1 (en) 2019-01-28 2020-08-06 Mitochondria Emotion, Inc. Mitofusin activators and methods of use thereof
WO2020160225A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Ohio State Innovation Foundation ESTROGEN RECEPTOR BETA (ERβ) AGONISTS FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC CONDITIONS
WO2020191227A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Cornell University Methods for controlling prostaglandin-mediated biological processes
WO2020191501A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Algernon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses of bemithyl and derivatives for treating lung disease, fatty liver disease, and kidney disorders
CN113785032A (zh) 2019-04-30 2021-12-10 默克专利股份有限公司 反应性介晶
WO2020228922A1 (de) 2019-05-10 2020-11-19 Wacker Chemie Ag Kationische germanium(ii)-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als katalysator in der hydrosilylierung
CN114008025A (zh) 2019-05-14 2022-02-01 美特波米德有限公司 Acss2抑制剂和其使用方法
US20220324880A1 (en) 2019-06-10 2022-10-13 Kymara Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
WO2020254493A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Thienylhydroxyisoxazolines and derivatives thereof
WO2021001739A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Effector Therapeutics, Inc. Translational enhancers and related methods
CN112409331B (zh) 2019-08-21 2024-02-20 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CA3150673A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Enyo Pharma THIOPHENE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF PORTAL INFLAMMATION AND FIBROSIS
IL293592A (en) 2019-12-06 2022-08-01 Vertex Pharma Transduced tetrahydrofurans as sodium channel modulators
JP2023507787A (ja) 2019-12-20 2023-02-27 サムヤン ホールディングス コーポレイション オラパリブの溶解度及び生体利用効率が改善された組成物
WO2021239117A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Cullgen (Shanghai) , Inc. Modified proteins and protein degraders
GB202011996D0 (en) 2020-07-31 2020-09-16 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds
WO2022063902A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Polymerizable liquid crystal material and polymerized liquid crystal film
WO2022070048A1 (en) 2020-09-29 2022-04-07 Cadila Healthcare Limited Novel amide derivatives
WO2022086986A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Kura Oncology, Inc. Treatment of hematological malignancies with inhibitors of menin
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

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