KR20100058530A - 퀴놀론 유도체 - Google Patents

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겐이치 온다
겐이치로 이마무라
후미에 사토
히로유키 모리토모
야스하루 우라노
유키 사와다
나오키 이시바시
게이타 나가니시
가즈히로 요코야마
시게타다 후루카와
가즈히로 모모세
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명자 등은 NAD(P)H 옥시다아제 저해제에 대해서 예의 검토한 결과, 2위에 헤테로 원자 등으로 치환된 알킬기를 갖는 퀴놀론 유도체가, 양호한 NAD(P)H 옥시다아제 저해작용을 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명 화합물은 NAD(P)H 옥시다아제 저해작용에 기초하는 활성 산소종 산생 억제 활성을 갖기 때문에, 당뇨병, 내당능 장해, 고지혈증, 지방간, 당뇨병성 합병증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

퀴놀론 유도체{QUINOLONE DERIVATIVE}
본 발명은 의약, 특히 당뇨병의 예방·치료제로서 유용한 신규 퀴놀론 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
당뇨병은 혈액중의 글루코오스 농도(혈당값)가 높은 상태가 만성적으로 지속되는 것을 주된 특징으로 하는 증후군이고, 혈당 강하 호르몬인 인슐린의 상대적, 절대적 부족에 의해 야기되는 질환이다.
그 환자수는 전세계에 1억9400만명(2003년, 성인)에 달하고, 성인 인구(38억명)의 5.1%를 차지하며, 이미 20명에 1명이 당뇨병에 이환되어 있는 상황이다. 그리고 2025년에는 환자수가 3억3300만명까지 증가한다고 볼 수 있다.(「Diabetes Atlas」, 2003년, 제2판, p.15-71).
또한, 당뇨병 이전 상태라고도 할 수 있는 내당능 이상자수의 증가도 심각하다. 내당능 이상은 당뇨병의 발증 리스크뿐만 아니라, 고혈압이나 고지혈증의 병발 리스크도 높인다. 성인의 내당능 이상자수는 이미 3억1400만명이고, 2025년에는 4억7200만명까지 증가한다고 한다. 따라서 당뇨병·내당능 이상은 21세기 최대의 의료 문제로 지칭될 정도이고, 본 질환의 치료에 따른 사회적 요청은 매우 크다.
건강한 사람은 식사에 의해 섭취된 당류가 소화관으로부터 흡수되어 혈중에 이행하고, 혈당값이 상승하면, 췌장으로부터 인슐린이 분비되며, 간장으로부터의 당 방출을 저하시키고 근육이나 지방 조직에 대한 당 흡수를 증가시키는 것에 의해 혈당값을 강하시켜, 그 항상성이 유지되고 있다. 그러나 당뇨 병태는, 인슐린의 분비 부전, 또는 인슐린 저항성(인슐린 작용 부족)에 의해, 식후 고혈당이나 공복시 고혈당으로 불리는 만성적인 혈당 제어 부전 상태에 빠지고 있다.
만성적으로 지속되는 고혈당 상태는, 생체내에서 활성 산소의 산생을 항진시키고, 혈관 내피세포에 대한 산화스트레스를 증가시킨다. 실제, 당뇨병 환자에 있어서 혈중 산화스트레스 마커가 상승하고 있는 것이 보고되어 있다. 이러한 고혈당에 기초하는 산화스트레스는, 당뇨병(고혈당 증상)의 진전뿐만 아니라, 예컨대 당뇨병성의 망막증·신경증·신증과 같은 미세혈관성의 당뇨병 합병증의 발증에도 밀접하게 관련된다고 생각되고 있다(비특허문헌 1).
또한 과잉의 활성 산소는 생체내 지질에도 작용하여 산화 LDL 등의 과산화지질을 생성시키고, 단구세포·대식세포의 혈관 내피에의 집적에 시작되는 염증 반응, 및 심혈관 이벤트의 리스크를 수반하는 대혈관성 합병증(동맥경화증)도 야기한다.
생체내의 산화스트레스는 수퍼옥사이드 음이온 등의 활성 산소종(Reactive oxygen species: ROS)의 과잉 산생에 의해 야기된다. ROS의 주된 산생원은 호중구나 탐식세포중 NAD(P)H 옥시다아제인 것이 예전부터 알려져 있다. 최근, 혈관내피세포나 평활근 세포 등의 세포종에서도 NAD(P)H 옥시다아제를 통한 ROS의 산생이 확인되어 있고, ROS는 다양한 조직에서의 세포 기능 및 질환의 발증에 관여하고 있을 가능성이 지적되어 있다(비특허문헌 2).
L6 근세포나 3T3-L1 지방세포 등의 인슐린 표적 세포에 있어서, 장기적인 ROS의 폭로는 인슐린 자극에 의한 당 흡수를 저해하는 것이 보고되어 있고(비특허문헌 3 및 4), 산화스트레스는 인슐린 저항성을 유도한다고 생각된다. 또한 만성적인 고혈당에 의해 산생되는 ROS는 췌장 β세포의 기능 장해나 아포토시스를 야기하고, 그 결과 인슐린 분비가 저하된다고 생각되고 있다(비특허문헌 5).
당뇨병 모델 마우스에 있어서, 지방조직중 NAD(P)H 옥시다아제의 발현이 증가하고 있고, ROS의 산생이 항진되어 있는 것, NAD(P)H 옥시다아제 저해제인 아포시닌이 ROS 산생을 억제하며, 당뇨병 모델 마우스의 혈당값을 더 저하시키는 것이 보고되어 있다(비특허문헌6). 또한, 다른 NAD(P)H 옥시다아제 저해제인 디페닐렌요오드늄(Diphenyleneiodonium: DPI)이, L6 근세포에의 당 흡수를 촉진시키고, 당뇨병 모델 마우스의 인슐린 감수성을 더 개선하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1).
이들 소견으로부터, NAD(P)H 옥시다아제 활성을 저해하는 화합물은, ROS 산생 억제 작용에 기초하여, 말초 조직에서의 당 흡수를 촉진시키는 것에 의해, 당뇨병에서의 고혈당 증상을 개선하는 약제가 될 것으로 기대된다. 또한 당뇨병성 고혈당에 의해 장해를 받는 췌장이나 그 외의 장기에 대하여, 산화스트레스 경감에 의한 적극적인 보호 작용도 갖는 약제가 될 가능성이 있다.
NAD(P)H 옥시다아제 저해제인 아포시닌은 당뇨병 모델 마우스에 있어서 혈중 및 간장 조직중 트리글리세리드값의 상승을 개선하는 것이 보고되어 있고(비특허문헌 6), NAD(P)H 옥시다아제 활성을 저해하는 화합물은 고지혈증이나 지방간의 예방 및 치료에도 유용하다고 생각된다.
또한 자연 발증형 고혈압 모델 래트나, 안지오텐신II를 지속 투여한 고혈압 모델 래트에 있어서는, NAD(P)H 옥시다아제를 통한 혈관벽에서의 ROS 산생의 증가에 의한 혈압 상승이 보고되어 있고(비특허문헌 7), NAD(P)H 옥시다아제 저해제는 고혈압을 시정하는 효과가 기대된다.
또한 NAD(P)H 옥시다아제를 통한 ROS 산생의 상승은, 혈관 내피세포 장해 및 만성염증 반응의 야기에 의해, 망막증·신증·신경증 등의 당뇨병성 합병증, 말초 순환 장해, 및 동맥경화증의 발증·진전에도 관여하고 있다고 생각되고(비특허문헌 8), NAD(P)H 옥시다아제 저해제는 이들 질환을 억제할 가능성이 있다.
그 외 ROS 산생의 항진이 관여하는 질환으로서 대사증후군(비특허문헌 5), 비알코올성 지방간(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)(비특허문헌 9), 암(비특허문헌 10), 알츠하이머형 인지증(비특허문헌 11), 가령성 황반변성증(비특허문헌 12), 신경변성질환, 뇌졸중, 허혈성질환, 관절염, 염증성질환 등(비특허문헌 13)이 알려져 있다. NAD(P)H 옥시다아제 저해제는 이들 질환에 대한 개선 효과가 기대된다.
NAD(P)H 옥시다아제 저해제로서는, 2환식 피리다진 화합물이 당뇨병, 고혈압 등의 치료에 유효한 것이 보고 되어 있다(특허문헌 2).
한편, 퀴놀론 유도체 화합물로서, 특허문헌 3∼8, 및 비특허문헌 14 등이 보고되어 있다.
특허문헌 3에서는 식 (A)의 화합물이 류코트리엔 D4 길항 작용을 나타내고, 알레르기질환에 유효한 것이 보고되어 있다. 그러나 본 발명 화합물의 R2에 기재된 기의 개시는 없고, NAD(P)H 옥시다아제 저해활성에 관한 기재도 없다.
Figure pct00001
(식 중, A는 -CH2CH=CH-, -CH(OH)CH=CH-, -CH(OH)C≡C-, -CH=CHCH2-, 또는 -CH2C≡C-을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 4에서는 식 (B)의 화합물이 항헬리코박터 파일로리 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 그러나 본 발명 화합물의 R2에 기재된 기의 개시는 없고, NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재도 없다.
Figure pct00002
(식중, A는 -CH(OH)CH=CH-, -CH(OH)C≡C-, -CH=CHCH2-, -(CH2)n-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH=CH-, -COCH2-, 또는 -CH2CH=CH-을 나타내고, B는 수소원자, -(CH2)p-CH3,(CH2)q-CO2H, 또는 -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)-CH3을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 5에서는 식 (C)로 나타내는 광범한 화합물이 항헬리코박터 파일로리 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 그러나 본 발명 화합물의 R2에 기재된 기의 개시는 없고, NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재도 없다.
Figure pct00003
(식중, R2는
Figure pct00004
를 의미한다. 다른 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 6에서는 식 (D)의 화합물이 항헬리코박터 파일로리 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 그러나 본 발명 화합물의 R2에 기재된 기의 개시는 없고, NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재도 없다.
Figure pct00005
[식 중, R2은 C1-10알킬, C2-10알케닐, (C1-10알킬)페닐, (C2-10알케닐)페닐, C2-10알키닐, (C2-10알키닐)페닐, 페닐, 나프틸, 티오페닐, 또는 피리딜을 나타낸다(단, 환식기는 치환되어 있어도 좋음). 다른 기호는 해당 공보 참조.]
특허문헌 7에서는 식 (E)로 나타내는 광범한 화합물이 이노신 모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH) 저해활성을 나타내는 것이 보고되어 있다. 그러나 본 발명 화합물의 구체적인 개시는 없고, NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재도 없다.
Figure pct00006
(식 중, R1은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, NR8R9, SR20, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.)
특허문헌 8에서는 2-(2-헵테닐)-3-메틸-4(1H)-퀴놀론, 2-(2-시스-헵테닐)-3-메틸-4(1H)-퀴놀론, 및 2-(2-트랜스-헵테닐)-3-메틸-4(1H)-퀴놀론이 항헬리코박터 파일로리 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 그러나 NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재는 없다.
특허문헌 9에서는 식 (F)로 나타내는 광범한 화합물이 PPAR 수용체 저해활성을 나타내는 것이 보고되어 있다. 그러나 본 발명 화합물의 구체적인 개시는 없고, NAD(P)H 옥시다아제 저해활성에 관한 기재도 없다.
Figure pct00007
(식 중, ArI 및 ArII는 아릴, 헤테로아릴 등을 나타낸다. 다른 기호는 해당 공보 참조.)
비특허문헌 14에서는 3-메틸-2-(5-페녹시펜틸)퀴놀린-4(1H)-온 및 3-에틸-2-(5-페녹시펜틸)퀴놀린-4(1H)-온이 NADH-유비퀴논 환원효소 저해작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 그러나 NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재는 없다.
비특허문헌 15에서는 3-메틸-2-[2-(4-페녹시페닐)에틸]퀴놀린-4(1H)-온이 NADH-유비퀴논 환원효소 저해작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 그러나 NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재는 없다.
비특허문헌 16에서는 3-클로로-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온의 합성법이 보고되어 있다. 그러나 NAD(P)H 옥시다아제 저해활성 및 당뇨병에 대한 유효성에 관한 기재는 없다.
[특허문헌]
[비특허문헌]
특허문헌 1: 국제공개 제WO2003/087399호 팜플렛
특허문헌 2: 국제공개 제 WO2004/089412호 팜플렛
특허문헌 3: 유럽 특허출원 공개 제374765호 명세서
특허문헌 4: 일본 특허공개 제2001-97866호 공보
특허문헌 5: 국제공개 제 WO97/12864호 팜플렛
특허문헌 6: 유럽 특허출원 공개 제811613호 명세서
특허문헌 7: 국제공개 제WO01/81340호 팜플렛
특허문헌 8: 일본 특허 공개 평10-279561호 공보
특허문헌 9: 국제공개 제WO00/064888호 팜플렛
비특허문헌 1: 브라운리(Brownlee), 「네이쳐(Nature)」, 2001년, 제414권, p.813-820
비특허문헌 2: 글렌들링(Griendling) 등, 「서큐레이션 리서치(Circulation Research)」, 2000년, 제86권, p.494-501
비특허문헌 3: 블레어(Blair) 등, 「더 저널 오브 바이올로지컬 케미스트리(The Journal of Biological Chemistry)」, 1999년, 제274권, p.36293-36299
비특허문헌 4: 루디히(Rudich) 등, 「다이어비티스(Diabetes)」, 1998년, 제47권, p.1562-1569
비특허문헌 5: 이하라(Ihara) 등, 「다이어비티스(Diabetes)」,1999년, 제48권, p.927-932
비특허문헌 6: 후루카와(Furukawa) 등, 「더 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(The Journal of Clinical Investigation)」, 2004년, 제114권, p.1752-1761
비특허문헌 7: 후쿠이(Fukui) 등, 「서큘레이션 리서치(Circulation Research)」, 1997년, 제80권, p.45-51
비특허문헌 8: 이노구치(Inoguchi) 등, 「커렌트 드러그 타깃(Current Drug Targets)」, 2005년, 제6권, p.495-501
비특허문헌 9: 브라우닝(Browning) 등, 「더 저널 오브 클리니컬 인베스티게이션(The Journal of Clinical Investigation)」, 2004년, 제114권, p.147-152
비특허문헌 10: 아비서(Arbiser) 등, 「프로시딩 오브 더 내셔널 아카데미 오브 사이언스(Proceedings of the National Academy of Science)」, 2002년, 제99권, p.715-720
비특허문헌 11: 추(Zhu) 등, 「브레인 리서치(Brain Research)」, 2004년, 제1000권, p.32-39
비특허문헌 12: 이마무라(Imamura) 등, 「프로시딩 오브 더 내셔널 아카데미 오브 사이언스(Proceedings of the National Academy of Science)」, 2006년, 제103권, p.11282-11287
비특허문헌 13: 드로지(Droge) 등, 「피지올로지컬 리뷰(Physiological Reviews)」, 2002년, 제82권, p.47-95
비특허문헌 14: 정(Chung) 등, 「저널 오브 바이오 사이언스(Journal of Bioscience」, 1989년, 제44권, p.609-616
비특허문헌 15: 정(Chung) 등, 「저널 오브 코리언 애그리컬처럴 케미컬 소사이어티(Journal of Korean Agricaltural Chemical Society)」, 1990년, 제33권, p.264-267
비특허문헌 16: 브라운(Braun) 등, 「베리히트 데어 도이첸 케밋센 게젤샤프트(Berichit der Deutschen Chemischen Gesellshaft」, 1930년, 제63B권, p.3291-3203
본 발명의 과제는 신규 NAD(P)H 옥시다아제 저해작용을 갖는 의약, 특히 당뇨병의 예방·치료제로서 유용한 신규 화합물의 제공이다.
본 발명자 등은 NAD(P)H 옥시다아제 저해제에 대해 예의 검토한 결과, 2위에 헤테로원자 등으로 치환된 알킬기를 갖는 퀴놀론 유도체가 우수한 NAD(P)H 옥시다아제 저해작용을 갖는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 식 (I)의 화합물 또는 그 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그 염, 및 부형제를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
Figure pct00008
식 (I)에 있어서,
R1: 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 시클로알킬;
R2: -X-Y-R20, -X-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 또는
Figure pct00009
고리 A: 아릴;
R3: 동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -OR0, 또는 -O- 할로게노 저급 알킬;
X: 치환되어 있어도 좋은 C1-10알킬렌;
Y: *-C(O)N(R7)-, -O-, *-OC(O)-, *-OC(O)N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, *-N(R7)C(O)-, *-N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, 또는 *-N(R7)S(O)2-;
여기서, Y에서의 *는 X에의 결합점을 의미한다;
R7: 동일 또는 서로 상이하고, R0, 시클로알킬, 또는 저급 알킬렌-시클로알킬;
R8: 동일 또는 서로 상이하고, R7 또는 -C(O)R7;
R0: 동일 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬;
n: 0, 1, 2, 또는 3;
s: 0, 1, 2, 또는 3;
R20: C1-10알킬, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-N(R0)2, -W-R0, -W-할로게노 저급 알킬, -W-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -W-치환되어 있어도 좋은 아릴, -W-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기;
W: *-저급 알킬렌-C(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-C(O)-, *-저급 알킬렌-O-, *-저급 알킬렌-OC(O)-, *-저급 알킬렌-OC(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-O-, *-저급 알킬렌-S-, *-저급 알킬렌-S(O)-, *-저급 알킬렌-S(O)2-, *-저급 알킬렌-N(R8)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)O-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)N(R7)-, 또는 *-저급 알킬렌-N(R7)S(O)2-;
여기서, W에서의 *는 Y에의 결합점을 의미한다;
R4: 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -J-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기;
R5: 동일 또는 서로 상이하고, C1-10알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -CN, 옥소, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-CO2R0, -J-R0, -J-할로게노 저급 알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기;
J: 동일 또는 서로 상이하고, *-C(O)N(R7)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, *-N(R7)C(O)-, *-N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-C(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-C(O)-, *-저급 알킬렌-O-, *-저급 알킬렌-S-, *-저급 알킬렌-S(O)-, *-저급 알킬렌-S(O)2-, *-저급 알킬렌-N(R8)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)O-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)N(R7)-, *-O-저급 알킬렌-C(O)-, -O-저급 알킬렌-O-, 또는 *-O-저급 알킬렌-N(R8)-;
여기서, J에서의 *는 고리 A에의 결합점을 의미한다 ;
단 이하의 화합물을 제외한다;
3-메틸-2-(5-페녹시펜틸)퀴놀린-4(1H)-온,
3-에틸-2-(5-페녹시펜틸)퀴놀린-4(1H)-온,
3-메틸-2-[2-(4-페녹시페닐)에틸]퀴놀린-4(1H)-온,
3-클로로-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온, 및
5-({4-[(3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소퀴놀린-2-일)메톡시]페닐}메틸)티아졸리딘-2,4-디온.
본 명세서중에서, 위에서 정의된 기호는 특별히 문제되지 않는 한 동일한 의미로 이용한다.
본 명세서중에서, 「NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환」이란 「NAD(P)H 옥시다아제에 의한 ROS 산생을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환」을 의미한다.
「NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환」의 어느 양태로서는, 당뇨병(1형 및 2형), 내당능 장해, 고지혈증, 지방간, 대사증후군, NAFLD, NASH, 동맥경화증, 당뇨병성 합병증(망막증, 신증, 신경증 등), 말초순환 장해, 고혈압, 암, 알츠하이머형 치매, 가령성 황반변성증, 신경변성질환, 뇌졸중, 허혈성질환, 관절염, 및 염증성질환을 들 수 있다.
「NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환」의 다른 양태로서는, 당뇨병(1형 및 2형), 내당능 장해, 고지혈증, 지방간, 대사증후군, NAFLD, NASH, 동맥경화증, 당뇨병성 합병증(망막증, 신증, 신경증 등), 및 말초순환 장해를 들 수 있다.
「NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환」의 또 다른 양태로서는, 당뇨병(1형 및 2형), 내당능 장해, 고지혈증, 지방간, NAFLD, NASH, 및 당뇨병성 합병증(망막증, 신증, 신경증 등)을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약조성물, 즉 식 (I)의 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약조성물을 제조하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 염을 함유하는 NAD(P)H 옥시다아제 저해제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체, 용제 또는 부형제를 혼합하는 공정을 포함하는 NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약조성물, 및 식 (I)의 화합물 또는 그 염이, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있거나 또는 사용되어야 하는 취지의 기재를 포함하는 커머셜 패키지에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물은 NAD(P)H 옥시다아제 저해작용을 갖기 때문에, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서중의 정의에 있어서 「알킬」, 「알킬렌」, 및 「알케닐렌」이란, 특별히 문제되지 않는 한, 직쇄 또는 분기형의 탄화수소쇄를 의미한다.
「저급 알킬」이란, 탄소수가 1 내지 6(이하 C1-6으로 표기함)의 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 다른 양태로서는 C1-4 알킬이고, 또 다른 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸이다.
「저급 알킬렌」이란, C1-6의 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등이다. 다른 양태로서는 C1-5 알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌이다.
「저급 알케닐렌」이란, 직쇄 또는 분기형의 C2-6의 알케닐렌, 예컨대 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐, 헥세닐, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌기 등이다. 다른 양태로서는 C2-4알케닐렌이고, 또 다른 양태로서는 비닐렌이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다. 다른 양태로서는 1∼5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서는 트리플루오로메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸이다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화탄화수소고리기이고, 가교를 갖고 있어도 좋다. 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸기 등이다. 다른 양태로서는 C3-8 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소고리기이고, C5-8 시클로알켄과 그 이중 결합 부위로 축합한 고리기를 포함한다. 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프탈레닐, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐기 등이다. 다른 양태로서는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐이고, 또 다른 양태로서는 페닐이다.
「헤테로고리」기란, i) O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 함유하는 3∼8원의, 다른 양태로서는 5∼7원인 단환 헤테로고리, 및 ii) 이 단환 헤테로고리가, 단환 헤테로고리, 벤젠고리, C5-8시클로알칸 및 C5-8시클로알켄을 포함하는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리와 축환하여 형성되는 O, S 및 N로부터 선택되는 헤테로원자를 1∼5개 함유하는 2 내지 3환식 헤테로고리로부터 선택되는 고리기를 의미한다. 고리 원자인 S 또는 N가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성하여도 좋고, 가교를 갖고 있어도 좋으며, 스피로고리를 형성하고 있어도 좋다.
「헤테로고리」기로서는 예컨대 아지리디닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라디닐, 트라아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸리디닐, 디히드로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 카르바졸릴, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 디벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 클로메닐, 이소티아졸리디닐, 8-아자스피로[4,5]데카닐, 1-옥사-8-아자스피로[4,5]데카닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디옥소피페라디닐기 등을 들 수 있다.
다른 양태로서는 5∼10원인 단환 내지 2환식 헤테로고리기이다.
또 다른 양태로서는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸리디닐, 디히드로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥시닐, 클로메닐, 이소티아졸리디닐, 8-아자스피로[4,5]데카닐, 1-옥사-8-아자스피로[4,5]데카닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조디옥시닐이다.
「포화헤테로고리」기란, 상기 「헤테로고리」기 중, 고리를 구성하는 결합이 단결합만으로 이루어지는 것을 의미한다.
「포화헤테로고리」기로서는 예컨대 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 피페라디닐, 호모피페라디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 8-아자스피로[4,5]데카닐, 1-옥사-8-아자스피로[4,5]데카닐기 등을 들 수 있다.
다른 양태로서는 아제티질, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐이다.
또 다른 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐이다.
본 명세서에서 「치환되어 있어도 좋은」이란, 무치환 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일하여도, 서로 상이하여도 좋다.
R2의 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」, R20의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 및/또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기로서, 예컨대 G1군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 다른 양태로서 G3군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G1군: C1-10알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -CN, 옥소, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-CO2R0, -J1-R0, -J1-할로게노 저급 알킬, -J1-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J1-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J1-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J1-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J1-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 및 -J1-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기; 여기서,
J1: -C(O)N(R7)-*, -C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌-O-*, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, -N(R7)C(O)-*, -N(R7)C(O)O-*, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)2-*, -N(R7)C(O)-저급 알킬렌-O-*, -저급 알킬렌-C(O)N(R0)-*, -저급 알킬렌-C(O)-*, -저급 알킬렌-O-*, -저급 알킬렌-OC(O)-*, -저급 알킬렌-S-*, -저급 알킬렌-S(O)-*, -저급 알킬렌-S(O)2-*, -저급 알킬렌-N(R8)-*, -저급 알킬렌-N(R7)C(O)-*, -O-저급 알킬렌-C(O)-*, -O-저급 알킬렌-O-, 또는 -O-저급 알킬렌-N(R8)-*;
여기서, J1에서의 *는 G1군에서의 기의 잔부에의 결합점을 의미한다.
G1군의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 및/또는「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기로서, 예컨대 G2군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G2군: C1-10알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -CN, 옥소, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-CO2R0, -J2-R0, -J2-할로게노 저급 알킬, -J2-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J2-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J2-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J2-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J2-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 및 -J2-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기; 여기서,
J2: -C(O)N(R7)-*, -C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌-O-*, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, -N(R7)C(O)-*, -N(R7)C(O)O-*, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)2-*, -N(R7)C(O)-저급 알킬렌-O-*, -저급 알킬렌-C(O)N(R0)-*, -저급 알킬렌-C(O)-*, -저급 알킬렌-O-*, -저급 알킬렌-OC(O)-*, -저급 알킬렌-S-*, -저급 알킬렌-S(O)-*, -저급 알킬렌-S(O)2-*, -저급 알킬렌-N(R8)-*, -저급 알킬렌-N(R7)C(O)-*, -O-저급 알킬렌-C(O)-*, -O-저급 알킬렌-O-, 또는 -O-저급 알킬렌-N(R8)-*;
여기서, J2에서의 *는 G2군에서의 기의 잔부에의 결합점을 의미한다.
G2군의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 및/또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기로서, 예컨대 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 옥소, -OR7, 또는 -O-할로게노 저급 알킬을 들 수 있다.
G3군: 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -CN, 옥소, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-OR0, -C(O)R0, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -N(R7)S(O)2-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -C(O)-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -O-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 및 -O-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기.
G3군의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」 및/또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기로서, 예컨대 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 옥소, -OR7, -O-할로게노 저급 알킬, 또는 -O- 저급 알킬렌-OR7을 들 수 있다.
R2의 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」, R20의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 및/또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기의 다른 양태로서, G4군∼G26군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G4군: -NR200R201, 여기서
R200: H 또는 저급 알킬;
R201: -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기), -C(O)0-저급 알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 또는 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬);
또는 R200 및 R201이 이들이 결합하는 N과 함께, 포화 헤테로고리기(저급 알킬, 옥소, 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋음)를 형성한다.
G5군: G4군 중, R201이 -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, 또는 -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기)인 군.
G6군: G5군 중, R201의 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 포화 헤테로고리기가 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐인 군.
G7군: G4군 중, R201이 -C(O)O-저급 알킬인 군.
G8군: G4군 중, R201이 -C(O)N(R0)-저급 알킬인 군.
G9군: G4군 중, R201이 -S(O)2 -저급 알킬, 또는 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)인 군.
G10군: G4군 중, R200 및 R201이 이들이 결합하는 N과 함께, 포화 헤테로고리기(저급 알킬, 옥소, 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋음)를 형성하는 군.
G11군: H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -CO2R0, -C(O)R0, 및 -CN.
G12군: H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 및 -OR0.
G13군: 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬렌-옥소로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 및 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기; 단 포화 헤테로고리기는 저급 알킬, -OR0, -C(O)-저급 알킬, 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환되어 있어도 좋다.
G14군: 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌 -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, 및 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기; 단 포화 헤테로고리기는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 그 각각은 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋다.
G 15군:
Figure pct00010
[식 중, Z1: -C(R0)2 -또는 -O-;
Z2: 결합, -C(R0)2-, 또는 -C(R0)2C(R0)2-;
Z3: -C(R0)2C(R0)2- 또는 -C(O)-.]
G16군: G15군 중, Z3이 -C(O)-인 군.
G17군: 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0로 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 및 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기; 단 포화 헤테로고리기는 저급 알킬, -OR0, -C(O)-저급 알킬, 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환되어 있어도 좋다.
G18군: 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 및 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기; 단 포화 헤테로고리기는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 그 각각은 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋다.
G19군: 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 및 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기; 단 포화 헤테로고리기는 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋다.
G20군: 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, 및 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기; 단 포화 헤테로고리기는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 그 각각은 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋다.
G21군: -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, 및 -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기).
G22군: G21군 중, 포화 헤테로고리기가 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐인 군.
G23군: -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기), -C(O)O-저급 알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 및 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬).
G24군: -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, 및 -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기).
G25군: G24군 중, 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 포화 헤테로고리기가 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐인 군.
G26군: -S(O)2-저급 알킬, 및 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬).
X의 「치환되어 있어도 좋은 C1-10알킬렌」에서의 치환기로서, 예컨대 할로겐 또는 -OR0을 들 수 있다.
R3의 「치환되어 있어도 좋은 아릴」 및 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기로서, 예컨대 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 옥소, -OR0, 및 -O- 할로게노 저급 알킬을 들 수 있다.
R4 및 R5의 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 및/또는 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기로서, 예컨대 상기 G2군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 어느 양태를 이하에 나타낸다.
R2가 -X-Y-R20이고;
R3이 동일 또는 서로 상이하며, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2R0, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기이고;
Y가 -O-, *-OC(O)-, *-OC(O)N(R0)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R0)-, -N[C(O) R0]-, *-N(R0)S(O)2-, *-N(R0)C(O)-, *-C(O)N(R0)-, *-N(R0)C(O)O-, 또는 -N(R0)C(O)N(R0)-이며;
R20이 C1-10알킬, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -W-R0, -W-할로게노 저급 알킬, -W-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -W-치환되어 있어도 좋은 아릴, -W-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기이고;
W가 *-저급 알킬렌-O-, *-저급 알킬렌-OC(O)N(R0)-, *-저급 알킬렌-S-, *-저급 알킬렌-S(O)-, *-저급 알킬렌-S(O)2-, *-저급 알킬렌-N(R0)-, *-저급 알킬렌-N[C(O)R0]-, *-저급 알킬렌-N(R0)S(O)2-, *-저급 알킬렌-C(O)N(R0)-, *-저급 알킬렌-N(R0)C(O)-, *-저급 알킬렌-N(R0)C(O)O-, *-저급 알킬렌-N(R0)C(O)N(R0)-, 또는 *-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-O-이며;
R5가 동일 또는 서로 상이하고, 할로겐, -CN, C1-10알킬, 할로게노 저급 알킬, -CO2R0, 저급 알킬렌-CO2R0, -N(R0)C(O)N(R0)2, 옥소, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J-R0, -J-할로게노 저급 알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기이며;
J가 동일 또는 서로 상이하고, -O-, *-저급 알킬렌-O-, -O-저급 알킬렌-O-, *-O-저급 알킬렌-N(R0)-, *-O-저급 알킬렌-N[C(O)R0]-, *-O-저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-, *-저급 알킬렌-C(O)-, -N(R0)-, -N[C(O)R0]-, *-저급 알킬렌-N(R0)-, *-저급 알킬렌-N[C(O)R0]-, *-N(R0)C(O)-, *-저급 알킬렌-N(R0)C(O)-, *-C(O)N(R0)-, *-저급 알킬렌-C(O)N(R0)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, *-저급 알킬렌-S-, *-저급 알킬렌-S(O)-, 또는 *-저급 알킬렌-S(O)2-인, 식 (I)의 화합물.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 다른 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R1이 저급 알킬 또는 할로겐인 화합물, 다른 양태로서는 저급 알킬인 화합물, 또 다른 양태로서는 메틸인 화합물.
(2) R2이 -X-Y-R20, 또는 -X-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기인 화합물. 다른 양태로서는 R2이 -X-치환되어 있어도 좋은 피페리딜, 또는 -X-Y-R20인 화합물. 또 다른 양태로서는 R2이 -X-치환되어 있어도 좋은 피페리딜인 화합물. 또 다른 양태로서는 R2이 -X-Y-R20인 화합물.
(3) R2에서의 고리 A가 페닐인 화합물.
(4) X가 저급 알킬렌인 화합물, 다른 양태로서는 C1-4알킬렌인 화합물, 또 다른 양태로서는 -CH2-인 화합물.
(5) Y가 *-C(O)N(R7)-, -O-, *-OC(O)-, *-OC(O)N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, *-N(R7)C(O)-, 또는 *-N(R7)C(O)O-인 화합물. 다른 양태로서는 Y가 -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-인 화합물. 또 다른 양태로서는 Y가 -O-인 화합물. 또 다른 양태로서는 Y가 -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-인 화합물. 여기서, *는 X에의 결합점을 의미한다.
(6) R3이 동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥소로 치환되어 있어도 좋은 피페리딜, -CO2R0, -OR0, 또는 -O-할로게노 저급 알킬인 화합물. 다른 양태로서는 R3이 동일 또는 서로 상이하고, 할로겐인 화합물. 또 다른 양태로서는 R3이 F인 화합물.
(7) R3이 6 위치 고리기인 화합물.
(8) n이 0 또는 1인 화합물. 다른 양태로서는 n이 0인 화합물. 또 다른 양태로서는 n이 1인 화합물.
(9) R2이 -X-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기일 때, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」가, 1위가 치환된 피페리딘-4-일인 화합물.
(10) R20이 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기인 화합물. 다른 양태로서는 R20이 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, 치환되어 있어도 좋은 페닐, 치환되어 있어도 좋은 피리딜, 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로퀴놀리닐, 또는 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로이소퀴놀리닐인 화합물. 또 다른 양태로서는 R20이 치환되어 있어도 좋은 페닐, 또는 치환되어 있어도 좋은 피리딜인 화합물. 또 다른 양태로서는 R20이 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실인 화합물. 또 다른 양태로서는 R20이 치환되어 있어도 좋은 페닐인 화합물. 또 다른 양태로서는 R20이 치환되어 있어도 좋은 피리딜인 화합물. 또 다른 양태로서는 R20이 치환되어 있어도 좋은 피리미디닐인 화합물. 또 다른 양태로서는 R20이 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로퀴놀리닐, 또는 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로이소퀴놀리닐인 화합물.
(11) R20이 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬일 때, 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」이, 3위 또는 4위가 치환된 시클로헥실인 화합물, 다른 양태로서는 3위가 치환된 시클로헥실인 화합물, 또 다른 양태로서는 4위가 치환된 시클로헥실인 화합물.
(12) R20이 치환되어 있어도 좋은 아릴일 때, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」이, 3위 및 5위가 치환된 페닐인 화합물, 다른 양태로서는 3위가 치환된 페닐인 화합물, 또 다른 양태로서는 4위가 치환된 페닐인 화합물.
(13) R20이 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기일 때, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」가, 치환되어 있어도 좋은 피리딘-2-일인 화합물, 다른 양태로서는 치환되어 있어도 좋은 피리딘-3-일인 화합물, 또 다른 양태로서는 치환되어 있어도 좋은 피리딘-4-일인 화합물.
(14) R20이 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기일 때, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」가, 4위가 치환된 피리딘-2-일인 화합물, 다른 양태로서는 2위가 치환된 피리딘-4-일인 화합물.
(15) R20이 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기일 때, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」가, 고리내의 질소원자 위에서 치환된 테트라히드로퀴놀리닐, 또는 고리내의 질소원자 위에서 치환된 테트라히드로이소퀴놀리닐인 화합물.
(16) R20이 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬일 때, 「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」에서의 치환기가, G1군으로부터 선택되는 기인 화합물, 다른 양태로서는 G4군∼G10군으로부터 선택되는 기인 화합물.
(17) R20이 치환되어 있어도 좋은 아릴일 때, 「치환되어 있어도 좋은 아릴」에서의 치환기가, G1군으로부터 선택되는 기인 화합물; 다른 양태로서는 G11군∼G18군으로부터 선택되는 기인 화합물; 또 다른 양태로서는 피롤리디닐, 피페리딜, 아제파닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 및 옥사졸리디닐로부터 선택되는 기이며, 그 각각은 저급 알킬 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋은 화합물.
(18) R20이 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기일 때, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기가, G1군으로부터 선택되는 기인 화합물, 다른 양태로서는 G19군∼G22군으로부터 선택되는 기인 화합물.
(19) R2이 -X-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기일 때, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기」에서의 치환기가, G1군으로부터 선택되는 기인 화합물, 다른 양태로서는 G23군∼G26군, -C(O)O- 저급 알킬, 및 -C(O)N(R0)-저급 알킬로부터 선택되는 기인 화합물.
(20) 상기 (1) 내지 (19)에 기재된 기 중 2 이상의 조합인 화합물.
본 발명의 식 (I)의 화합물의 또 다른 양태를 이하에 나타낸다.
(21) R1이 저급 알킬 또는 할로겐;
R2가 -저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기), 또는 -저급 알킬렌-O-R20;
R3이 할로겐;
n이 0 또는 1;
R20이 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기인,
식 (I)의 화합물.
(22) R1이 저급 알킬;
R2가 -저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피페리딜), 또는 -저급 알킬렌-O-R20;
R20이 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로퀴놀리닐, 또는 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로이소퀴놀리닐인, (21)에 기재된 화합물.
(23) R2이 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐), 또는 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜)인, (22)에 기재된 화합물.
(24) R2이 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐)인, (23)에 기재된 화합물.
(25) R2이
Figure pct00011
[식 중, X20은 저급 알킬렌, R22는 G1군으로부터 선택되는 기, R23은 G11군으로부터 선택되는 기. 이하 동일.]인, (24)에 기재된 화합물.
(26) R23이 G12군으로부터 선택되는 기인 (25)에 기재된 화합물.
(27) R22이 G13군으로부터 선택되는 기인 (26)에 기재된 화합물.
(28) R22이 G14군으로부터 선택되는 기인 (27)에 기재된 화합물.
(29) R22이 G15군으로부터 선택되는 기인 (26)에 기재된 화합물.
(30) R22이 G16군으로부터 선택되는 기인 (29)에 기재된 화합물.
(31) R2가
Figure pct00012
[식 중, R24은 G1군으로부터 선택되는 기.]인 (24)에 기재된 화합물.
(32) R24이 G17군으로부터 선택되는 기인 (31)에 기재된 화합물.
(33) R24이 G18군으로부터 선택되는 기인 (32)에 기재된 화합물.
(34) R2이 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜)인 (23)에 기재된 화합물.
(35) R2이
Figure pct00013
[식 중, R25은 G1군으로부터 선택되는 기. 이하 동일.]인 (34)에 기재된 화합물.
(36) R25이 G19군으로부터 선택되는 기인 (35)에 기재된 화합물.
(37) R25이 G20군으로부터 선택되는 기인 (36)에 기재된 화합물.
(38) R2이
Figure pct00014
[식중, R26은 G4군으로부터 선택되는 기.]인 (22)에 기재된 화합물.
(39) R26이 G5군으로부터 선택되는 기인 (38)에 기재된 화합물.
(40) R26이 G6군으로부터 선택되는 기인 (39)에 기재된 화합물.
(41) R26이 G7군으로부터 선택되는 기인 (38)에 기재된 화합물.
(42) R26이 G8군으로부터 선택되는 기인 (38)에 기재된 화합물.
(43) R26이 G9군으로부터 선택되는 기인 (38)에 기재된 화합물.
(44) R26이 G10군으로부터 선택되는 기인 (38)에 기재된 화합물.
(45) R2이
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
[식중, R27은 G21군으로부터 선택되는 기. 이하 동일.]인 (22)에 기재된 화합물.
(46) R27이 G22군으로부터 선택되는 기인 (45)에 기재된 화합물.
(47) R2이
Figure pct00017
[식 중, R28은 G23군으로부터 선택되는 기. 이하 동일.]인 (21)에 기재된 화합물.
(48) R28이 G24군으로부터 선택되는 기인 (47)에 기재된 화합물.
(49) R28이 G25군으로부터 선택되는 기인 (48)에 기재된 화합물.
(50) R28이 -C(O)O-저급 알킬인 (47)에 기재된 화합물.
(51) R28이 -C(O)N(R0)-저급 알킬인 (47)에 기재된 화합물.
(52) R28이 G26군으로부터 선택되는 기인 (47)에 기재된 화합물.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온,
N-{트랜스-4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]시클로헥실}에탄술폰아미드,
3-메틸-2-[({4-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-2-일}옥시)메틸]퀴놀린-4(1H)-온,
3-메틸-2-{[3-(3-옥소모르폴린-4-일)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온,
4-{4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]부톡시}벤조니트릴,
2-({4-[4-(2-메톡시에틸)페녹시]부톡시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
2-({3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]페녹시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
3-메틸-2-{[3-(2-피리딘-4-일에톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온,
2-{[3-(3-히드록시-3-메틸부톡시)페녹시]메틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
6-플루오로-3-메틸-2-({[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)퀴놀린-4(1H)-온,
2-({[4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
6-플루오로-3-메틸-2-({[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]옥시}메틸)퀴놀린-4(1H)-온,
3-메틸-2-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}퀴놀린-4(1H)-온,
2-({[4-(3-메톡시-3-메틸부톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
2-[({4-[(4-히드록시-4-메틸펜틸)옥시]피리딘-2-일}옥시)메틸]-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
2-{[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)페녹시]메틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
2-{[3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)페녹시]메틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온,
N-시클로헥실-N-{2-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]에틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드,
에틸4-[2-(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)에틸]피페리딘-1-카르복시레이트,
2-{2-[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]에틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온, 및
(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸(3-페닐프로필)카르밤산염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 의해 호변 이성체, 기하 이성체, 및 입체 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 또는 이들 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는 비대칭 탄소원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I)의 화합물의 광학 이성체의 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나 「의약품의 개발」(히로카와 서점, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 의해, 산 부가 염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가 염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 가지의 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지의 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 의해서는, 이 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 이 관능기에 전화 가능한 기)로 대체해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는, 예컨대 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이며, 이들 보호기로서는, 예컨대 그린(Greene) 및 우쯔(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 이 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 같이, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 이용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 이 설명에 더한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure pct00018
(식 중, R2a은 R2 또는 -Xa-Y-R20; Xa는 치환되어 있어도 좋은 C2-10알케니렌을 나타낸다. 이하 동일.)
본 제법은, 화합물(1)을 수소 첨가에 의해 탈벤질화하여 식 (I)의 화합물을 얻는 방법이다.
수소 첨가 반응은 팔라듐-탄소, 산화백금 등의 촉매를 이용하여, 상압 내지 가압의 수소 분위기하, 실온 내지 가열하에 행할 수 있다. 본 반응은 수소가스 대신에 시클로헥센 등을 수소원으로서 행할 수도 있다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 또는 디옥산 등의 에테르류, N, N-디메틸포름아미드(DMF), N, N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 초산, 또는 물 등을 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 이용할 수 있다.
또한 R2a이 -Xa-Y-R20의 경우, 본 반응 조건하에서, 탈벤질화와 동시에 이중 결합의 환원도 행할 수 있다. 또한 R2a에 포함되는 산소원자 또는 질소원자가 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기로 보호되어 있는 경우, 본 반응 조건하에서 동시에 탈보호도 할 수 있다.
(제2 제법)
Figure pct00019
본 제법은, 화합물(2)을 트리플루오로초산(TFA)에 의해 탈벤질화하여 식 (I)의 화합물을 얻는 방법이다.
탈벤질화 반응은, TFA 존재하, 실온 내지 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 의해 티오아니솔, 아니솔 등을 첨가하면 반응의 진행에 유리한 경우가 있다. 용매로서는 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 TFA를 이용할 수 있다.
(제3 제법)
Figure pct00020
(식 중, J3 및 J4는 한쪽이 -NHR7, 다른쪽이 -C(O)-L1을 나타낸다; L1은 이탈기 또는 수산기를, Y1은 -N(R7)C(O)- 또는 -C(O)N(R7)-을 나타낸다. 이하 동일.)
본 제법은, 화합물(3)을 아미드화하여, 식 (I-a)의 화합물을 얻는 방법이다. L1의 이탈기로서는 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 유기술폰산기, 할로겐 등을 들 수 있다. 또는 여러 가지의 산무수물을 사용할 수 있다.
L1이 수산기인 경우는 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 옥시염화인/피리딘, 트리페닐포스핀/N-브로모호박산이미드 등의 축합제의 존재하에 반응을 할 수 있고, 경우에 따라서는, 첨가제[예컨대, N-히드록시호박산이미드(HONSu), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등]의 존재하에 더 행할 수 있다.
L1이 이탈기인 경우는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다.
용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 초산에틸, 피리딘 등의 용매를 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 이용할 수 있다. 또한 화합물 (3) 및 (4)는 등 몰 내지 과잉량을, 반응이나 화합물에 따라서 적절하게 사용한다.
(제4 제법)
Figure pct00021
(식 중, J5 및 J6은 한쪽이 -NHR7, 다른쪽이 -OC(O)-L2, 또는 J5가 -OH, J6이 -N=C=O을 나타낸다; L2은 이탈기를, Y2은 -N(R7)C(O)O- 또는 -OC(O)N(R7)-을 나타낸다. 이하 동일.)
본 제법은, 화합물(5)을 카르밤산염화하여, 식 (I-b)의 화합물을 얻는 방법이다. L2의 이탈기로서는 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 유기술폰산기, 또는 할로겐 등을 들 수 있다. 또는 여러 가지의 산무수물을 사용할 수 있다.
카르밤산염화 반응은, 화합물(5) 및 화합물(6)을 등 몰 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다. 용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 초산에틸, 피리딘 등의 용매를 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 이용할 수 있다. 화합물에 따라서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다.
(제5 제법)
Figure pct00022
본 제법은, 화합물(7)을 우레아화하여, 식 (I-c)의 화합물을 얻는 방법이다.
우레아화 반응은, 화합물(7) 및 (8)을 등 몰 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다. 용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 초산에틸 등의 용매를 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 이용할 수 있다.
(제6 제법)
Figure pct00023
(식중, L3은 이탈기를 나타낸다. 이하 동일.)
본 제법은, 화합물(7)을 술폰아미드화하여, 식 (I-d)의 화합물을 얻는 방법이다. L3의 이탈기로서는 할로겐 등을 들 수 있다.
술폰아미드화반응은, 화합물(7) 및 (9)를 등 몰 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다. 용매로서는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 초산에틸 등의 용매를 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 이용할 수 있다. 화합물에 따라서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다.
(제7 제법)
Figure pct00024
(식중, p는 1 또는 2를 나타냄. 이하 동일.)
본 제법은, 화합물(I-e)을 산화하여, 식 (I-f)의 화합물을 얻는 방법이다.
산화 반응은 화합물 (I-e)와 m-클로로과안식향산, 과초산, 과산화수소수 등의 산화제를 등 몰 또는 한 쪽을 과잉량 이용하여, 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다. 용매로서는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 등의 용매를 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 이용할 수 있다.
식 (I)에서의 기 R1, R2 및 R3 위의 여러 가지의 치환기는 식 (I)의 화합물을 원료로서, 후술의 실시예에 기재된 반응, 당업자에 있어서 자명인 반응, 또는 이들 변법을 이용함으로써, 다른 관능기로 용이하게 변환할 수 있다. 예컨대 O-알킬화, N-알킬화, 아실화, 산화, 환원, 가수 분해, 아미드화 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합하여 행할 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에서의 원료 화합물은, 예컨대 하기의 방법, 후술의 제조예에 기재된 방법, 공지의 방법 또는 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure pct00025
(식 중, R2b는 저급 알킬 또는 -CO2R, R은 저급 알킬, Bn은 벤질기를 나타낸다. 이하 동일.)
화합물(12)은, 화합물(10)과 화합물(11)의 탈수축합 및 환화 반응에 의해 얻을 수 있다. 본 반응은 통상, 화합물(10)과 화합물(11)을 초산, 염산, 황산 등의 산의 존재하, 방향족 탄화수소류 등의 용매중, 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
화합물(13)은, 화합물(12)의 벤질화에 의해 얻을 수 있다. 벤질화는 통상, 화합물(12)과 브롬화벤질 등의 벤질화제를 염기의 존재하, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, DMF 등의 용매중, 냉각하 내지 가열하에서 교반함으로써 행해진다. 염기의 예에는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure pct00026
(식 중, Me는 메틸기, L4은 이탈기를 나타낸다. 이하 동일.)
화합물(14)은, 화합물(13-a)의 산화에 의해 얻을 수 있다. 산화는 통상, m-클로로과안식향산, 과초산, 과산화수소수 등의 산화제를 이용하여, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 등의 용매중, 냉각하 내지 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
화합물(15)은, 화합물(14)의 전위 반응에 의해 얻을 수 있다. 전위 반응은 화합물(14)과 과잉의 무수 초산을, 무용매로, 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 등의 용매중에서, 실온하 내지 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
화합물(16)은, 화합물(15)의 가수 분해에 의해 얻을 수 있다. 가수 분해는 통상, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 존재하, 알코올류, 에테르류, 물 등의 용매중, 실온하 내지 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
화합물(17)은, 화합물(16)의 관능기 변환 반응에 의해 얻을 수 있다. L4의 이탈기로서는 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 유기술폰산기, 또는 할로겐 등을 들 수 있다. 관능기 변환 반응은 통상, 염화메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐 등의 술포닐화제, 또는 염화티오닐 등의 할로겐화제를 이용하여, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 등의 용매중, 냉각하 내지 실온에서 교반함으로써 행해진다. 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기, 또는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기의 존재하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(원료 합성 3)
Figure pct00027
화합물(18)은 화합물(13-b)의 알데히드에의 환원에 의해 얻을 수 있다. 환원은 통상, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제를 이용하여, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 용매중, 냉각하에서 교반함으로써 행해진다.
화합물(16)은, 화합물(18)의 환원에 의해 얻을 수 있다. 환원은 통상, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용하여, 알코올류 등의 용매중, 냉각하 내지 실온하에서 교반함으로써 행해진다.
화합물(16)은, 화합물(13-b)의 환원 반응을 실온 등의 조건하에서 행함으로써 얻을 수도 있다.
(원료 합성 4)
Figure pct00028
(식중, Y2은 -O-, -S-, 또는 -N(R7)-을 나타낸다. 이하 동일.)
화합물(1-a)은, 화합물(17)과 화합물(19)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 본 반응은, 화합물(17)과 화합물(19)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들 혼합물을, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매중, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 초산에틸, 아세토니트릴 및 이들 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬 등의 유기염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 무기염기가 포함된다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간이동 촉매의 존재하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(원료 합성 5)
Figure pct00029
화합물(1-b)은, 화합물(16)과 화합물(20)의 반응에 의해 얻을 수 있다. L5의 이탈기로서는, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 유기술폰산기, 또는 할로겐 등을 들 수 있다. 반응 조건은 원료 합성 4와 같다.
(원료합성 6)
Figure pct00030
(식 중, Rx는 Wittig 시약의 잔부를, A-은 카운터 음이온을, Xb은 C1-8 알킬렌을 나타낸다. 이하 동일.)
화합물(1-c)은, 화합물(18)과 화합물(21)의 Wittig 반응에 의해 얻을 수 있다. 본 반응은 통상, 화합물(18)과 화합물(21)을 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬헥사메틸디살라자이드 등의 염기 존재하, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMA, NMP, 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 용매중, 냉각하 내지 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
(원료합성 7)
Figure pct00031
(식중, L6은 할로겐, R2c는 -Xc-치환되어 있어도 좋은 아릴, -Xc-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 또는 -Xd-Y-R20을 나타낸다; Xc는 결합 또는 Xd, Xd는 치환되어 있어도 좋은 C1-8 알킬렌을 나타낸다. 이하 동일.)
화합물(23)은 화합물(17-a)과 화합물(22)의 Arbuzov 반응에 의해 얻을 수 있다. 본 반응은 통상, 화합물(17-a)과 과잉의 화합물(22)을, 무용매로, 또는 방향족탄화수소류, 에테르류 등의 용매중에서, 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
화합물(1-d)은, 화합물(23)과 화합물(24)의 Horner-Emmons 반응에 의해 얻을 수 있다. 본 반응은 통상, 화합물(23)과 화합물(24)을 탄산칼륨, 칼륨tert-부톡시드, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬헥사메틸디살라자이드 등의 염기 존재하, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMA, NMP, DMSO, 아세토니트릴 등의 용매중, 냉각하 내지 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
(원료 합성 8)
Figure pct00032
화합물(1-e)은, 화합물(18)과 화합물(24)의 환원적 아미노화에 의해 얻을 수 있다. 본 반응은 화합물(18)과 화합물(24)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들 혼합물을, 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 초산에틸 등의 에스테르류, 에테르류, 알코올류, 초산 등의 용매중, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제를 이용하여, 냉각하, 실온하 내지 가열하에서 교반함으로써 행해진다.
식 (I)의 화합물은 유리화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법의 조염(造鹽) 염기 반응을 행함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예컨대 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
(약리 시험)
식 (I)의 화합물의 약리활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험 1: NADPH 옥시다아제에 유래하는 ROS 산생의 억제 활성
본 활성은 인간 제대 정맥 내피세포(Human Umbilical Vein Endothelial Cells; HUVEC)를 이용하여 측정하였다. 이하에 시험 방법을 나타낸다.
HUVEC를 96웰 콜라겐 코팅플레이트에 3×104개/웰(100 μL)이 되도록 파종하였다. 배지에는 10% 우태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린, 100 U/mL 스트렙토마이신, 10 ng/mL 리콤비네이트 인간basic-FGF를 포함하는, MCDB131 배지를 이용하였다. 다음날, 배지를 아스피레이터로 제거하고, 25 mM 글루코오스, 200 μM NADPH, 0.2% 니트로테트라졸리움 블루(Nitrotetrazolium blue), 및 피검 화합물을 포함하는 인산 버퍼 생리식염수를 각 웰에 100 μL씩 첨가하며, 37℃로 배양하였다. 니트로테트라졸리움 블루는 세포내에서 산생되는 ROS와 반응하여 물에 불용인 청색 색소로 변화된다. 2시간후, 상청을 제거하고, 인산 버퍼 생리식염수로써 3회 세정한 후, 0.04 M 수산화나트륨을 포함하는 90% DMSO 물을 각 웰에 100 μL씩 첨가하며, 색소를 완전히 용해한 후, 715 ㎚의 파장으로 흡광도를 측정하였다. 피검 화합물 비첨가시의 흡광도를 A, 피검 화합물 첨가시의 흡광도를 B, 글루코오스, NADPH, 피검 화합물 전체 비첨가시의 흡광도를 C로 하여, ROS 산생 억제율을 이하의 식으로부터 산출하였다.
억제율(%)=(A-B)/(A-C)×100
피검 화합물 1.0 μM 첨가시의 결과를 표 1에 나타낸다. Ex는 후술의 실시예 화합물 번호, Inh는 ROS 산생 억제율을 나타낸다. 본 발명의 식 (I)의 화합물은 우수한 ROS 산생 억제 활성을 갖는 것이 확인되었다.
Figure pct00033
시험 2: 마우스를 이용한 경구 당부하 시험
본 시험의 목적은 마우스를 이용하여, 당부하 후의 혈당값 상승의 피검 화합물에 의한 억제 작용을 평가하는 것이다. 이하에 시험 방법을 나타낸다.
1주간 예비 사육한 웅성 ICR 또는 C57BL/6J마우스(6주령, 일본 구레아로부터 구입)를, 밤새 절식하고, 피검 동물로서 이용하였다. 피검 화합물은 10% PEG-60 수 첨가 피마자유(HCO-60) 수용액에 현탁하고, 글루코오스(2 g/㎏) 경구 부하 5분 전에 경구 투여(3 ㎎/㎏)하였다. 대조군에는 10% HCO-60 수용액을 투여했다. 이하의 식을 이용하여, 글루코오스 부하 30분시에서의, 대조군에 대한 피검 화합물 투여군의 혈당 강하율(%)을 산출하였다. 피검 화합물 투여군의 혈당값 상승을 A, 대조군의 혈당값 상승을 B로 한다.
혈당 강하율(%)=100-[(A/B)×100]
그 결과, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 우수한 혈당 강하 작용을 갖는 것이 확인되었다. 실시예 2, 4, 8, 141, 153, 186, 188, 284의 화합물은 70%-105%의 혈당 강하율을 나타내고, 예컨대 실시예 2, 8, 188, 248의 화합물은 각각 93%, 70%, 105%, 89%였다.
상기의 각 시험의 결과, 식 (I)의 화합물은 NAD(P)H 옥시다아제 저해작용에 기초하는 ROS 산생 억제 활성을 가지며, 우수한 혈당 강하 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서 식 (I)의 화합물은 NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 당 분야에서 통상 이용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태라도 좋다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭실제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 이 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리솔베이트 80(국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 더 포함하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤(gel)제, 습포제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예컨대 연고 또는 로션기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형의 것이 이용되고, 종래 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, 또한 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당히 빨아들이거나 또는 불어들이기 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예컨대 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 하루의 투여량은 체중당 약 0.001 ㎎/㎏∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏∼30 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 0.1 ㎎/㎏∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 이것을 1회 또는 2회 내지 4회로 나눠 투여한다. 정맥내 투여하는 경우는, 하루의 투여량은 체중당 약 0.0001 ㎎/㎏∼10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나눠 투여한다. 또한 경점제로서는, 체중당 약 0.001 ㎎/㎏∼100 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수회로 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
식 (I)의 화합물은, 전술의 식 (I)의 화합물이 유효라고 생각되는 질환의 여러 가지의 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 이 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속해서, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는 배합제여도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여 식 (I)의 화합물의 제법을 더 상세히 설명한다. 본 발명 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니다. 또한 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다.
제조예 1
4-브로모아닐린(25 g)과 2-메틸-3-옥소호박산디에틸(30 mL)의 벤젠(300 mL) 용액에 실온으로 초산(3.3 mL)을 적하하고, 딘스타크(Dean-Stark) 환류 장치를 부착하여, 12시간 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔사를 미리 270℃로 가열한 디페닐에테르 100 mL중에 천천히 적하하고, 1시간 같은 온도에서 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 헥산을 가하고, 석출한 고체를 여과하여, 6-브로모-3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산에틸(19 g)을 얻었다.
제조예 2
3-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산에틸(1.1 g)의 DMF(30 mL) 용액에, 실온으로 브롬화벤질(0.57 mL) 및 탄산칼륨(720 ㎎)을 가하여, 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=85/15)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-3-클로로퀴놀린-2-카르복실산에틸(1.24 g)을 얻었다.
제조예 3
빙냉한 4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸퀴놀린(1.36 g)의 클로로포름(25 mL) 용액에 m-클로로과안식향산(75%, 1.35 g)을 가하고, 혼합물을 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(10 mL) 및 물(10 mL)을 가하고, 클로로포름(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸퀴놀린-1-옥사이드(1.20 g)를 얻었다.
제조예 4
4-(벤질옥시)-2,3,6-트리메틸퀴놀린-1-옥사이드(1.18 g)를 무수초산(32 mL)에 용해하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 물(50 mL)을 가하고, 초산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름)로 정제하여, [4-(벤질옥시)-3,6-디메틸퀴놀린-2-일]메틸아세테이트(1.25 g)를 얻었다.
제조예 5
4-벤질옥시-2,3-디메틸퀴놀린-1-옥사이드(21.2 g), 탄산칼륨(20.9 g), 및 아세토니트릴(400 mL)의 혼합물에, p-톨루엔술포닐염화물(18.8 g)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사에 물(500 mL)을 가하여 초산에틸(500 mL)로 2회 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, p-톨루엔술폰산[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸에스테르(13.4 g)를 얻었다.
제조예 6
[4-(벤질옥시)-3,6-디메틸퀴놀린-2-일]메틸아세테이트(1.20 g)의 THF-메탄올(1:3, 24 mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(5.5 mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사에 물을 가했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정해서, 건조시켜 [4-(벤질옥시)-3,6-디메틸퀴놀린-2-일]메탄올(900 ㎎)을 얻었다.
제조예 7
4-(벤질옥시)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-2-카르복실산에틸(2.37 g)을 THF(30 mL)와 톨루엔(30 mL)에 용해하였다. 이 용액에 -78℃로 1M 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 용액(7.10 mL)을 천천히 적하하고, 3시간 같은 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 약 0℃까지 승온하고, 물을 가하여 밤새 교반하였다. 석출한 불용물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸에 녹이고, 헥산을 조금씩 가하여 분말화시켜, 4-(벤질옥시)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-2-카르복시알데히드(1.76 g)를 얻었다.
제조예 8
4-(벤질옥시)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-2-카르복시알데히드(3.23 g)를 THF(50 mL)와 에탄올(50 mL)에 용해하고, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(410 ㎎)을 조금씩 가하여, 실온으로 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 물을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물을 가하여, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 에탄올에 현탁시키고, 잠시 교반한 후, 여과하고 취하여, [4-(벤질옥시)-6-브로모-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(3.20 g)을 얻었다.
제조예 9
질소 기류하, 에틸 4-(벤질옥시)-8-메톡시-3-메틸퀴놀린-2-카르복실레이트(1.95 g)의 톨루엔(30 mL) 용액에, 디이소부틸알루미늄히드리드의 톨루엔 용액(0.99 M, 6.1 mL)을 실온에서 적하하여 교반하였다. 1시간 후와 2시간 후에 디이소부틸알루미늄히드리드의 톨루엔 용액(0.99 M, 각 6.1 mL)을 추가하여 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 반응을 정지시킨 후, 무수황산나트륨을 가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=50/50∼초산에틸, 그 후 클로로포름∼클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, [4-(벤질옥시)-8-메톡시-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(551 ㎎)을 얻었다.
제조예 10
[4-(벤질옥시)-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(4.02 g)을 THF(50 mL)와 톨루엔(50 mL)에 용해하고, 10 방울의 피리딘을 가했다. 빙냉하, 염화티오닐(1.50 mL)을 조금씩 적하하고, 반응 혼합물을 같은 온도로 1시간 교반하여, 실온으로 1시간 더 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취한 후, 여과액에 빙냉하, 교반하면서 초산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 조금씩 가했다. 발포가 안정된 후, 유기층을 분리하고, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-6-플루오로-3-메틸퀴놀린(3.85 g)을 얻었다.
제조예 11
4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3-메틸퀴놀린(5.0 g)의 THF(50 mL) 용액에 무수브롬화리튬(15 g)을 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 물을 가하여 교반하고, 발생한 고체를 여과하여 취하였다. 이 고체를 60℃로 진공 건조하여, 4-(벤질옥시)-2-(브로모메틸)-3-메틸퀴놀린을 백색 고체로서 5.73 g 얻었다.
제조예 12
4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3-메틸퀴놀린(1.00 g)과 아인산트리에틸(3.84 g)의 혼합물을 150℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여, 디에틸{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸}포스포나이트(1.12 g)를 얻었다.
제조예 13
4-(벤질옥시)-2-[4-(벤질옥시)-1-부텐-1-일]-3-메틸퀴놀린(2.57 g)의 에탄올(26 mL) 용액에, 시클로헥센(13 mL) 및 20% 수산화팔라듐-카본분말(1.5 g)을 가하고, 환류하 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=93/7)로 정제하여, 2-(4-히드록시부틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(1.10 g)을 얻었다.
제조예 14
4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-카르복시알데히드(570 ㎎), n-헵틸아민(240 ㎎), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(530 ㎎), 초산 (0.1 mL), 및 1,2-디클로로에탄 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 14.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15 mL)을 가하고, 클로로포름(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, N-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸}헵탄-1-아민(740 ㎎)을 얻었다.
제조예 15
N-벤질-1-[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄아민(2.21 g)의 초산에틸 (50 mL) 용액에 4M 염화수소-초산에틸용액(4 mL)을 가하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 세정하고, 건조시켜 고체(1.10 g)를 얻었다. 이 고체(1.00 g)를 에탄올-THF-물의 혼합 용매(10:5:1, 32 mL)에 용해하고, 10% 팔라듐-활성탄(400 ㎎)을 가하여, 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 10% 팔라듐-활성탄(400 ㎎)을 추가하고, 수소 분위기하 실온에서 6시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 초산에틸-에탄올(1:1, 10 mL)에 용해하고, 4M 염화수소-초산에틸용액(2 mL)을 가하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 건조시켜, 2-(아미노메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온 이염산염(560 ㎎)을 얻었다.
제조예 16
N-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸}헵탄-1-아민(153 ㎎)의 피리딘(5 mL) 용액에 무수 초산(0.06 mL)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물(10 mL) 및 1M 염산(10 mL)을 가하여, 초산에틸 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하며, N-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸}-N-헵틸아세트아미드(158 ㎎)를 얻었다.
제조예 17
1-헵탄티올(250 ㎎)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액(0.37 mL)을 가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 p-톨루엔술폰산[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸에스테르(464 ㎎)의 메탄올-THF(1:1, 10 mL) 용액에 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다.. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 얻어진 잔사에 물(100 mL)을 가하고, 초산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-2-[(헵틸술파닐)메틸]-3-메틸퀴놀린(380 ㎎)을 얻었다.
제조예 18
4-(벤질옥시)-2-[(헵틸술파닐)메틸]-3-메틸퀴놀린(106 ㎎)의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 -30℃로 m-클로로과안식향산(75%, 68 ㎎)을 가하고, 그대로 실온까지 승온시키면서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.2 M 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 가하고, 클로로포름(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-2-[(헵틸술피닐)메틸]-3-메틸퀴놀린(75 ㎎)을 얻었다.
제조예 19
1-(4-브로모부톡시)-4-플루오로벤젠(2.56 g)과 트리페닐포스핀(2.72 g)의 톨루엔(10 mL) 용액을 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 건조시켜 [4-(4-플루오로페녹시]부틸]트리페닐포스포늄브롬화물(2.06 g)을 얻었다.
제조예 20
60% 수소화나트륨(160 ㎎)을 DMSO(20 mL)에 가하고 40℃에서 1시간 교반한 후, [4-(4-플루오로페녹시)부틸]트리페닐포스포늄브롬화물(2.00 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 교반한 후, 4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-카르복시알데히드(910 ㎎)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 mL)을 가하고, 디에틸에테르(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-2-[5-(4-플루오로페녹시)펜토-1-엔-1-일]-3-메틸퀴놀린(816 ㎎)을 E/Z 혼합물로서 얻었다.
제조예 21
1-헵타놀(470 ㎎)을 THF(10 mL)에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드(450 ㎎)를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(벤질옥시)-2-[(클로로메틸)-3-메틸퀴놀린(1.00 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액(50 mL)을 가하여 초산에틸(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-2-[(헵틸옥시)메틸]-3-메틸퀴놀린(1.13 g)을 얻었다.
제조예 22
[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(105 ㎎)의 THF(3 mL) 용액에 펜틸이소시아네이트(45 ㎎)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 펜틸이소시아네이트(20 ㎎)를 더 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(2 mL)을 가한 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름)로 정제하여, [4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸펜틸카르밤산염(150 ㎎)을 얻었다.
제조예 23
에틸 3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}-5-히드록시벤조에이트(2.10 g), 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란(2.29 g), 탄산칼륨(0.98 g), 및 DMF(40 mL)의 혼합물을 80℃에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사에 물을 가하여 초산에틸(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하며, 에틸 3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조에이트(2.50 g)를 얻었다.
제조예 24
{[4-(2,2-디메틸프로폭시)부톡시]메틸}벤젠(1.50 g)의 초산(30 mL) 용액에 10% 팔라듐-활성탄(500 ㎎)을 가하고, 수소분위기하에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여 4-(2,2-디메틸프로폭시)부탄-1-올(267 ㎎)을 얻었다.
제조예 25
질소 분위기하, 디에틸{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸}포스포나이트(1.85 g)의 THF(40 mL) 용액에, 5℃-6℃로 리튬 헥사메틸디살라자이드(1.0M 헥산 용액, 4.76 mL)를 가하고, 같은 온도로 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란-2-올(675 ㎎)의 THF(10 mL) 용액을 가하고, 같은 온도로 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(100 mL)을 가하여, 초산에틸(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=19/1-1/1)로 정제하여, (4E)-5-[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]펜텐-1-올(427 ㎎)을 얻었다.
제조예 26
2,3,5-트리클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘(214 ㎎)과 [4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(222 ㎎)을 DMF(5 mL)에 용해하고, 60% 수소화나트륨(40 ㎎)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 가하고, 초산에틸(80 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 4-(벤질옥시)-2-({[3,5-디클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)-3-메틸퀴놀린(250 ㎎)을 얻었다.
제조예 27
(2E, 4E)-5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)펜타-2,4-디엔산에틸(5.00 g)의 에탄올(100 mL) 용액에 10% 팔라듐-활성탄(1.0 g)을 가하고, 수소분위기(4기압)하, 실온에서 5시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=85/15)로 정제하고, 5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)펜탄산에틸(2.94 g)을 얻었다.
제조예 28
질소 분위기하, 수소화리튬알루미늄(418 ㎎)의 무수 THF(25 mL) 현탁액에, 빙냉하 5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)펜탄산에틸(2.91 g)의 무수 THF(10 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반한 후, 포화황산나트륨 수용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 초산에틸을 가하고, 유기층을 포화식염수로 세정해서, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=65/35)로 정제하여, 5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)펜탄-1-올(2.17 g)을 얻었다.
제조예 29
4-플루오로페놀(500 ㎎)과 벤질 4-브로모부틸에테르(1.1 g)를 DMF(20 mL)에 용해하고, 실온으로 탄산칼륨(1.0 g)을 가하여, 100℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=90/10)로 정제하여, 1-[4-(벤질옥시)부톡시]-4-플루오로벤젠(851 ㎎)을 얻었다.
제조예 30
J. Org. Chem. 1997, 62, 1560에 기재된 반응 조건하, 4-(벤질옥시)부탄-1-올을 원료로서 {[4-(비닐옥시)부톡시]메틸}벤젠을 얻었다. 즉 1,10-페난트롤린(1.00 g)과 초산팔라듐(II)(2.50 g)을, 에틸비닐에테르(25 mL)와 디클로로메탄(15 mL)의 혼합액중에 가하여 15분간 교반한 후, 4-(벤질옥시)부탄-1-올(5.00 g)을 가하여, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=95/5)에 걸어, {[4-(비닐옥시)부톡시]메틸}벤젠(3.24 g)을 얻었다.
제조예 31
질소 분위기하 {[4-(비닐옥시)부톡시]메틸}벤젠(3.16 g)의 디에틸에테르(63 mL) 용액에 디에틸아연(1.0M, 헥산 용액)(30.6 mL)을 가하고, 요오드메탄(8.49 g)의 디에틸에테르(13 mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 환류하 1시간 교반하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화초산암모늄 수용액(80 mL)을 가하고, 디에틸에테르(400 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화초산암모늄 수용액, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=95/5)로 정제하여, {[4-(시클로프로필옥시)부톡시]메틸}벤젠(2.41 g)을 얻었다.
제조예 32
2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸 p-톨루엔술포네이트(465 ㎎)의 DMF(5 mL) 용액에 2,4-디히드록시피리딘(363 ㎎) 및 탄산칼륨(339 ㎎)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물(50 mL)을 가하고, 초산에틸(20 mLx3회)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메탄올/클로로포름=0/100∼10/90)로 정제하고, 주생성물로서 4-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-2-올(160 ㎎), 및 부생성물로서 2-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-4-올(제조예 347)(43 ㎎)을 얻었다.
제조예 33
4-(시클로프로필옥시)부탄-1-올(400 ㎎)을 DMSO(3.5 mL), 디클로로메탄(10 mL), 및 트리에틸아민(2.14 mL)의 혼합액에 용해하고, 빙냉하 3산화유황피리딘 착체(1.47 g)의 DMSO(3.5 mL) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 빙냉하 1시간 교반한 후, 물(20 ml)중에 부었다. 혼합물을 디에틸에테르(200 mL)로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=80/20)로 정제하여, 4-(시클로프로필옥시)부타날(233 ㎎)을 얻었다.
제조예 34
4-(벤질옥시)부탄-1-올(3.00 g), 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올(3.00 g), 및 트리페닐포스핀(5.25 g)의 THF(30 mL) 용액에 아조디카르복실산디이소프로필(4.05 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=9/1)로 정제하여, 4-[4-(벤질옥시)부톡시]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(2.83 g)을 얻었다.
제조예 35
8-{[3-(벤질옥시)페녹시]메틸}-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(817 ㎎)을 에탄올(15 mL)과 THF(15 mL)의 혼합 용매에 용해하고, 시클로헥센(4.67 mL) 및 20% 수산화팔라듐-카본분말(218 ㎎)을 가하며, 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=100/0-95/5)로 정제하여, 3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메톡시)페놀(567 ㎎)을 얻었다.
제조예 36
1-(3-페닐프로파노일)피페라진염산염(1.0 g)을 아세토니트릴에 용해하고, 실온으로 1,1'-카르보닐디이미다졸(950 ㎎)을 가하여, 같은 온도로 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔사에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-4-(3-페닐프로파노일)피페라진(1.13 g)을 얻었다.
제조예 37
1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-4-(3-페닐프로파노일)피페라진 1.03 g의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 실온으로 요오드화메틸(1.40 mL) 및 트리에틸아민(2.20 mL)을 적하하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, [4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(300 ㎎)을 가하고, 트리에틸아민(0.50 mL)을 적하하여, 70℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물(20 mL)을 가하여 초산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=90/10)로 정제하여, [4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸-4-(3-페닐프로파노일)피페라진-1-카르복시레이트(405 ㎎)를 얻었다.
제조예 38
질소 분위기하 말론산디에틸(597 ㎎)을 THF(6 mL)에 용해하고, 빙냉하 60% 수소화나트륨(150 ㎎)을 가하여 20분간 교반하였다. 4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3-메틸퀴놀린(1.11 g)의 THF(5 mL) 용액을 가하고, 50℃로 9시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물(30 mL)을 가하고, 초산에틸(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=95/5)로 정제하고, {[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸}말론산디에틸(1.08 g)을 얻었다.
제조예 39
{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메틸}말론산디에틸(1.04 g)의 THF(5 mL) 용액에, 수산화칼륨(555 ㎎)의 물(0.60 mL) 용액 및 메탄올(4 mL)을 가하고, 45℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 1M 염산으로 중화하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 130℃에서 2시간 가열한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하고, 3-[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]프로피온산(230 ㎎)을 얻었다.
제조예 40
3-[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]프로피온산(213 ㎎)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(107 ㎎)을 DMF(4 mL)에 용해하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(140 ㎎), 3-페닐프로필아민(134 ㎎), 및 N, N-디이소프로필에틸아민(0.14 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 가하고, 초산에틸(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하고, 3-[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]-N-(3-페닐프로필)프로판아미드(90 ㎎)를 얻었다.
제조예 41
3-술파닐페놀(250 ㎎)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액(0.5 mL)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란(410 ㎎)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 물을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 헥산으로 세정하여 3-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)술파닐]페놀(265 ㎎)을 얻었다.
제조예 42
1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메탄올(946 ㎎), 3-(벤질옥시)페놀(1 g), 및 트리페닐포스핀(1.57 g)의 THF(15 mL) 용액에 빙냉하 아조디카르복실산디에틸(944 μL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 벤젠을 가하여, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=92/8-85/15)로 정제하여, 8-{[3-(벤질옥시)페녹시]메틸}-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(846 ㎎)을 얻었다.
제조예 43
빙냉한 4-[(3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}페녹시)메틸]피페리딘-1-칼바민산 tert-부틸에스테르(735 ㎎)의 초산에틸-에탄올(3:1, 20 mL) 용액에 4M 염화수소-초산에틸용액(15 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔사에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸(80 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-3-메틸-2-{[3-(피페리딘-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린(545 ㎎)을 얻었다.
제조예 44
4-{[3-(벤질옥시)페녹시]메틸}피페리딘 염산염(1.5 g)을 클로로포름(30 mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(3.13 mL)과 메탄술포닐염화물(0.52 mL)을 빙냉하 가하며, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화중탄산나트륨수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 클로로포름/헥산으로 분말화하여 정제해서, 4-{[3-(벤질옥시)페녹시]메틸}-1-(메틸술포닐)피페리딘(1.508 g)을 얻었다.
제조예 45
(3-히드록시페녹시)초산(246 ㎎)의 DMF(10 mL) 용액에, 실온으로 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(336 ㎎), 1H-벤조트리아졸-1-올수화물(268 ㎎) 및 모르폴린(153 μL)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 용액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=100/0-95/5)로 정제하여, 3-(2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시)페놀(305 ㎎)을 얻었다.
제조예 46
4-(벤질옥시)-6-브로모-3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린(500 ㎎)을 DMSO(30 mL)와 에탄올(10 mL)에 용해하고, 실온으로 초산팔라듐(II)(60 ㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(230 ㎎), 및 트리에틸아민(0.19 mL)을 가하여, 일산화탄소 분위기하, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압하 농축하고, 잔사에 물을 가하며, 초산에틸로 추출하였다. 분리한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=60/40)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-6-카르복실산에틸(257 ㎎)을 얻었다.
제조예 47
4-(벤질옥시)-6-브로모-3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린(300 ㎎)의 디옥산(10 mL) 용액에, 피리딘-3-일붕소산(135 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(65 ㎎), 및 1M 탄산나트륨 수용액(1.60 mL)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물(20 mL)을 가하고, 클로로포름(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=15/85)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-3-메틸-6-(피리딘-3-일)-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린(265 ㎎)을 얻었다.
제조예 48
4-(벤질옥시)-6-브로모-3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린(400 ㎎)의 디옥산(10 mL) 용액에, 피페리딘-2-온(90 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35 ㎎), 탄산세슘(360 ㎎), 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(65 ㎎)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 30시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하고, 1-[4-(벤질옥시)-3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-6-일]피페리딘-2-온(328 ㎎)을 얻었다.
제조예 49
3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메톡시)페놀(536 ㎎)의 아세톤(9.6 mL) 용액에 1M 염산(9.6 mL)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 4-[(3-히드록시페녹시)메틸]시클로헥사논(446 ㎎)을 얻었다.
제조예 50
테트라히드로-2H-피란-4-일메탄올(1.00 g)과 2,6-디플루오로피리딘(1.19 g)의 DMF(10 mL) 용액에 60% 수소화나트륨(410 ㎎)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(50 mL)을 적하하고, 초산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=80/20)로 정제하고 2-플루오로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘(1.36 g)을 얻었다.
제조예 51
1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠(1.00 g)의 1,2-디메톡시에탄(15 mL) 용액에, 실온으로 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(180 ㎎), 2'-[디시클로헥실포스피노]-N, N-디메틸비페닐-2-아민(150 ㎎), 피페리딘(500 μL), 및 인산3칼륨(2.5 g)을 가하고, 혼합물을 110℃에서 21시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불용물을 여과 분별하여 용매를 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=100/0-85/15)로 정제하여, 1-[3-(벤질옥시)페닐]피페리딘(722 ㎎)을 얻었다.
제조예 52
빙냉한 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄올(1.00 g)의 피리딘(6.5 mL) 용액에 염화p-톨루엔술포닐(1.5 g)을 가하고, 같은 온도에서 30분간, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔사에 희염산수(20 mL)를 가하여 초산에틸(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=80/20-50/50)로 정제하여, p-톨루엔술폰산 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸에스테르(450 ㎎)를 얻었다.
제조예 53
1-[3-(벤질옥시)페녹시]아세톤(1.77 g)을 THF(20 mL)에 용해하고, 질소 기류하, 빙욕으로 냉각하면서 0.97 M 메틸마그네슘브롬화물의 THF 용액(9.0 mL)을 적하하였다. 반응 혼합액을 실온으로 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=100/0-85/15)로 정제하여, 1-[3-(벤질옥시)페녹시]-2-메틸프로판-2-올(997 ㎎)을 얻었다.
제조예 54
염화팔라듐(II)(112 ㎎)과 염화구리(I)(628 ㎎)를 DMF-물(7:1, 8 mL)에 가하고, 산소 분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(벤질옥시)-3-(펜토-4-엔-1-일옥시)벤젠(1.70 g)의 DMF 용액(7 mL)을 적하하고, 실온에서 격하게 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5M 염산(60 mL)을 가하고, 디에틸에테르(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여, 5-[3-(벤질옥시)페녹시]펜탄-2-온(1.65 g)을 얻었다.
제조예 55
4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-3-메틸퀴놀린(200 ㎎), 1-헥사노일피페라진(130 ㎎), 탄산칼륨(111 ㎎), 및 DMF(6 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 가하여 초산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=1/1)로 정제하여, 4-(벤질옥시)-2-[(4-헥사노일피페라진-1-일)메틸]-3-메틸퀴놀린(241 ㎎)을 얻었다.
제조예 56
[4-(벤질옥시)-8-메톡시-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(250 ㎎)의 THF(10 mL) 용액에 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페놀(185 ㎎), 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘(245 ㎎)을 가한 후, 트리부틸포스핀(0.24 mL)을 실온에서 적하하여 교반하였다. 1시간 후, 트리부틸포스핀(0.24 mL)을 추가하여 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸을 가한 후 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 2회(1회째의 용출액: 헥산/초산에틸=80/20∼67/33∼60/40, 2회째의 용출액: 클로로포름∼클로로포름/메탄올=95/5), 박층 실리카겔 크로마토그래피(전개액: 클로로포름/메탄올=95/5)로 더 정제하여, 4-(벤질옥시)-8-메톡시-3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린(340 ㎎)을 얻었다.
제조예 57
3-브로모-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘(300 ㎎), 황산구리(II) 5수화물(130 ㎎), 청동(100 ㎎), 수산화나트륨(700 ㎎), 및 물(5 mL)의 혼합물을 오토클레이브 안에서 210℃로 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 메탄올을 가하여 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압 농축하고, 클로로포름으로 추출하였다. 수층에 1M 염산(3.5 mL)을 가하여 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-3-올(137 ㎎)을 얻었다.
제조예 58
(2-플루오로피리딘-4-일)메탄올(300 ㎎), 트리에틸아민(239 ㎎), 및 디클로로메탄(24 mL)의 혼합물에, 빙냉하 무수 트리플루오로메탄술폰산(666 ㎎)을 가하고, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 실온으로(테트라히드로-2H-피란-4-일) 메탄올(1.37 g)을 가하고, 같은 온도에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 가하고, 클로로포름(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=8/1)로 정제하고, 2-플루오로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)메틸]피리딘(132 ㎎)을 얻었다.
제조예 59
질소 기류하 마그네슘(35 ㎎)과 THF(1.5 mL)의 혼합물에, 한알의 요오드를 가한 후, 50℃의 유욕(油浴)에서 가온하였다. 혼합물에 1-(벤질옥시)-4-(2-브로모에틸)벤젠(400 ㎎)의 THF(3 mL) 용액을 20분간에 걸쳐 적하 후, 반응액을 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉한 후, 시클로부타논(100 ㎎)의 THF(4 mL) 용액을 15분간에 걸쳐 적하하고, 실온으로 6시간 더 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=9:1-1/1)로 정제하여, 1-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}시클로부탄올(80 ㎎)을 얻었다.
제조예 60
질소 기류하, 3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}-2,2-디메틸프로판-1-올(500 ㎎)의 THF(10 mL) 용액에 내부 온도 -20℃로 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.55 M, 1.1 mL)을 적하하고, 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합액에 모르폴린-4-카르보닐염화물(0.2 mL)을 가하고, 실온까지 승온하면서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=100/0∼50/50)로 정제하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실온으로 진공 건조하여 3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}-2,2-디메틸프로필모르폴린-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 459 ㎎얻었다.
제조예 61
질소 기류하 마그네슘(120 ㎎)과 THF(1.5 mL)의 혼합물에, 실온에서 1,4-디브로모부탄(0.2 mL)을 가하고, 1시간 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 에틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]프로파노에이트(400 ㎎)의 THF(3 mL) 용액을 내부 온도 10℃ 이하를 유지하여 적하하였다. 반응 혼합물을 빙냉으로 3시간 교반 후, 실온으로 밤새 방치하였다. 반응액을 빙냉한 후 1M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=20/3-1/1)로 정제하여, 1-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}시클로펜탄올(145 ㎎)을 얻었다.
제조예 62
질소 기류하 2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘(600 ㎎)의 DMF(12 mL) 용액에 실온에서 3-부텐-2-온(400 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)2팔라듐(0)(74 ㎎), 트리에틸아민(460 ㎎), 및 트리스(o-톨릴)포스핀(70 ㎎)을 가하고, 혼합물을 100℃로 24시간 교반하였다. 반응액을 방냉하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과한 후, 여과액에 물을 가하여 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=9/1-3/2)로 정제하여, (3E)-4-[6-(벤질옥시)피리딘-3-일]부토-3-엔-2-온(220 ㎎)을 얻었다.
제조예 63
후술의 실시예 15와 같은 방법으로, 트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥산아민으로부터 1-(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)-3-에틸우레아를 얻었다.
제조예 64
후술의 실시예 16과 같은 방법으로, 트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥산아민으로부터 N-(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)에탄술폰아미드를 얻었다.
제조예 65
트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥산아민(300 ㎎)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에, 빙냉하 4-브로모부탄산염화물(0.11 mL) 및 트리에틸아민(0.15 mL)을 가하고, 그 대로의 온도에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 THF에 용해하고, 60% 수소화나트륨(50 ㎎)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간, 60℃의 유욕에서 가열하면서 15시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 60% 수소화나트륨(50 ㎎)을 추가하고, 60℃의 유욕에서 가열하면서 4시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=100/0∼95/5)로 정제하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실온으로 진공 건조하여, 1-(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)피롤리딘-2-온을 황색 유상물로서 161 ㎎ 얻었다.
제조예 66
N-(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)시클로펜탄카르복사미드(260 ㎎)의 THF-DMF(1:1) 혼합 용액(10 mL)에, 빙냉하 60% 수소화나트륨(45 ㎎)을 가하고 그 대로의 온도에서 교반하였다. 요오드화메틸(0.055 mL)을 가하고 실온으로 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 60% 수소화나트륨(45 ㎎), 요오드화메틸(0.055 mL)을 추가하여, 실온으로 17시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=100/0∼50/50)로 정제하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실온으로 진공 건조하여, N-(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)-N-메틸시클로펜탄카르복사미드를 무색 점성물로서 93 ㎎ 얻었다.
제조예 67
4-(벤질옥시)-2-{[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]메틸}-3-메틸퀴놀린(1.5 g)을 DMF-메탄올 (1:1)의 혼합 용매(40 mL)에 현탁시키고, 트리에틸아민(1 mL), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.2 g)을 가하여, 일산화탄소 분위기하(1.0 MPa), 100℃로 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=100/0∼50/50)로 정제하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사에 초산에틸을 가하고 가온하여 용해시켰다. 이 용액에 헥산을 가하여 실온으로 교반하고, 발생한 고체를 여과하여 취하고 실온으로 진공 건조하여, 2-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}피리미딘-5-카르복실산메틸을 담황색 고체로서 1.034 g 얻었다.
제조예 68
후술의 실시예 20과 같은 방법으로, 메틸 2-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}피리미딘-5-카르복시레이트로부터 2-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}피리미딘-5-카르복실산을 얻었다.
제조예 69
3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}-5-메톡시페놀(104 ㎎) 및 피리딘(52 ㎎)의 디클로로메탄(4 mL) 용액에, 빙냉하 무수 트리플루오로초산(110 ㎎)의 디클로로메탄(1 mL) 용액을 천천히 가하고, 같은 조건으로 30분간, 실온으로 3시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=3/1∼1/1)로 정제하고, 3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}-5-메톡시페닐트리플루오로메탄술포네이트(130 ㎎)를 얻었다.
제조예 1∼69의 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 70∼565의 화합물을 제조하였다. 제조예 화합물의 구조, 제조법 및 물리화학적 데이터를 표 2∼표 96에 나타낸다.
실시예 1
4-(벤질옥시)-2-[5-(4-플루오로페녹시)펜토-1-엔-1-일]-3-메틸퀴놀린(E/Z 혼합물, 810 ㎎)을 에탄올-THF(1:1, 20 mL)에 용해하고, 10% 팔라듐-활성탄(200 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하고, 2-[5-(4-플루오로페녹시)펜틸]-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(572 ㎎)을 얻었다.
실시예 2
4-(벤질옥시)-3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린(330 ㎎)의 에탄올-THF(1:1, 10 mL) 용액에 10% 팔라듐-활성탄(80 ㎎)을 가하고, 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온(207 ㎎)을 얻었다.
실시예 3
1-[2-(4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}페닐)에틸]시클로펜탄올(128 ㎎)의 에탄올-THF(1:1, 4 mL) 용액에, 질소 분위기하 10% 팔라듐-활성탄(30 ㎎)을 가하고, 수소 분위기하, 실온으로 3시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=92/8)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세정, 건조시켜 2-({4-[2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸]페녹시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(51 ㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 4
4-[(2-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}피리딘-4-일)옥시]-2-메틸부탄-2-올(1.33 g)의 에탄올-THF(1:4, 45 mL) 용액에, 질소 분위기하 10% 팔라듐-활성탄(300 ㎎)을 가했다. 혼합물을 수소분위기하로 한 후에, 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여, 2-({[4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(783 ㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 5
에틸(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)카르밤산염(153 ㎎)의 에탄올-THF(1:1, 6 mL) 용액에, 질소 분위기하 5% Pd-BaSO4(70 ㎎)를 가하고, 수소 분위기하, 실온으로 1시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하였다. 얻어진 고체를 초산에틸로 세정, 건조시켜, 에틸{트랜스-4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]시클로헥실}카르밤산염(88 ㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 6
실시예 5와 같은 반응 조건으로 N-(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)에탄술폰아미드(315 ㎎)를 탈벤질화한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여 N-{트랜스-4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]시클로헥실}에탄술폰아미드(168 ㎎)를 결정으로서 얻었다.
실시예 7
실시예 5와 같은 반응 조건으로 1-(트랜스-4-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}시클로헥실)피롤리딘-2-온(158 ㎎)을 탈벤질화한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여 3-메틸-2-({[트랜스-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실]옥시}메틸)퀴놀린-4(1H)-온(72 ㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 8
실시예 5와 같은 반응 조건으로 4-(벤질옥시)-3-메틸-2-[({4-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-2-일}옥시)메틸]퀴놀린(1.7 g)을 탈벤질화한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/초산에틸=100/0∼50/50)로 정제하여, 3-메틸-2-[({4-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-2-일}옥시)메틸]퀴놀린-4(1H)-온(1.34 g)을 결정으로서 얻었다.
실시예 9
실시예 5와 같은 반응 조건으로 4-(3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}페닐)모르폴린-3-온(160 ㎎)을 탈벤질화한 후, 박층 실리카겔 크로마토그래피(전개액: 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 3-메틸-2-{[3-(3-옥소모르폴린-4-일)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온(96 ㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 10
실시예 5와 같은 반응 조건으로 4-(3-{[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메톡시}-5-모르폴린-4-일페녹시)-2-메틸부탄-2-올(510 ㎎)을 탈벤질화한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하여, 2-{[3-(3-히드록시-3-메틸부톡시)-5-모르폴린-4-일페녹시]메틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(279 ㎎)을 결정으로서 얻었다.
실시예 11
벤질 4-{(E)-2-[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]비닐}피페리딘-1-카르복실레이트(978 ㎎), THF(6 mL)와 에탄올(6 mL)의 혼합물에, 질소 분위기하 10% 팔라듐-활성탄(200 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 3기압의 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(후지실리시아제 NH, 용출액: 클로로포름/메탄올=97/3∼92/8)로 정제하고, 용매를 증류 제거한 잔사를 에테르로 세정, 여과하여 취함으로 3-메틸-2-(2피페리딘-4-일에틸)퀴놀린-4(1H)-온(490 ㎎)을 얻었다.
실시예 12
4-(벤질옥시)-2-[(헵틸술파닐)메틸]-3-메틸퀴놀린(150 ㎎)의 트리플루오로초산(5 mL) 용액에 티오아니솔(150 ㎎)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉한 탄산수소나트륨 수용액에 적하하고, 초산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 2-[(헵틸술파닐)메틸]-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(110 ㎎)을 얻었다.
실시예 13
빙냉한 2-(아미노메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온 2염산염(160 ㎎)의 피리딘(5 mL) 용액에 헵탄산 염화물(110 ㎎)을 가하고, 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 잔사에 물(40 mL)을 가하고, 발생한 고체를 여과하여 취하여, 수세, 건조시켰다. 이 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, N-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸]헵탄아미드(127 ㎎)를 얻었다.
실시예 14
2-(아미노메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온 2염산염(160 ㎎)의 피리딘(8 mL) 용액에 클로로포름산펜틸(100 ㎎)을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 펜틸[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸]카르밤산염(104 ㎎)을 얻었다.
실시예 15
2-(아미노메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온 2염산염(160 ㎎)의 클로로포름(5 mL) 용액에 트리에틸아민(0.26 mL) 및 펜틸이소시아네이트(0.09 mL)를 순서대로 가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 1-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸]-3-펜틸우레아(117 ㎎)를 얻었다.
실시예 16
2-(아미노메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온 2염산염(212 ㎎)의 피리딘-DMF(8:1, 9 mL) 용액에 빙냉하 헥산술포닐 염화물(180 ㎎)을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 물(50 mL)을 가하여, 초산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, N-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸]헥산-1-술폰아미드(56 ㎎)를 얻었다.
실시예 17
수소화나트륨(60%, 173 ㎎)을 DMSO(20 mL)에 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물에 [(3-벤질옥시)프로필]트리페닐포스포늄브롬화물(2.13 g)을 가하고, 실온에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-카르복시알데히드(1.00 g)를 가하고 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(80 mL)을 가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/초산에틸=5/1)로 정제하여 유상(油狀)물을 얻었다. 이 유상물에 에탄올(10 mL), THF(5 mL), 및 10% 팔라듐-활성탄(200 ㎎)을 가하고, 수소 분위기하에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르 세정하여 2-[4-(벤질옥시)부틸]-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(490 ㎎)을 얻었다.
실시예 18
[4-(벤질옥시)-3-메틸퀴놀린-2-일]메탄올(400 ㎎)의 THF(8 mL) 용액에(5-인다닐)이소시아네이트(498 ㎎)를 가하고, 혼합물을 40℃에서 15시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(2 mL)을 가하여 반응을 정지시켰다. 이 혼합물에 에탄올(10 mL) 및 10% 팔라듐-활성탄(200 ㎎)을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기하 실온에서 30분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여, (3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)카르밤산염(356 ㎎)을 얻었다.
실시예 19
2-[(헵틸술파닐)메틸]-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(110 ㎎)의 클로로포름(5 mL) 용액에 실온에서 m-클로로과안식향산(75%, 200 ㎎)을 가하고, 혼합물을 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0.2M 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 가하고, 클로로포름(50 ml)으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 분말을 디에틸에테르로 세정하여 건조시켜, 2-[(헵틸술포닐)메틸]-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온(70 ㎎)을 얻었다.
실시예 20
4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)안식향산에틸(110 ㎎)에 에탄올(3 mL)과 0.5M 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하 1M 염산을 가하여 pH를 7로 조정하였다. 발생한 고체를 여과하여 취하고 수세 후, 건조시켜 4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시) 안식향산(100 ㎎)을 얻었다.
실시예 21
4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시) 안식향산(67 ㎎)과 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(25 ㎎)을 DMF(1.3 mL)에 용해하였다. 이 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(33 ㎎)과 모르폴린(15 ㎎)을 순서대로 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 가하고, 초산에틸(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출액: 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 3-메틸-2-{[4-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온(73 ㎎)을 얻었다.
실시예 22
3-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-2-일)메톡시]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조니트릴(100 ㎎)의 DMF(2 mL) 용액에 아지드화나트륨(18 ㎎) 및 염화암모늄(15 ㎎)을 가하여, 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 1M 수산화나트륨 수용액에 용해시켜, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층을 1M 염산으로 pH2로 조정한 후, 클로로포름, 및 클로로포름-메탄올 혼합 용매(5:1)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(전개액: 클로로포름/메탄올=6/1)로 정제 후, 초산에틸로 세정하여, 3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-5-(1H-테트라졸-5-일)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온(37 ㎎)을 얻었다.
실시예 23
빙냉한 3-메틸-4-옥소-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}-1,4-디히드로퀴놀린-6-안식향산에틸(158 ㎎)을 에탄올(5.0 mL)-THF(3.0 mL) 현탁액에 4M 수산화칼륨 수용액(0.18 mL)을 적하하고, 혼합물을 65℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 1M 염산을 가하여 pH를 7로 조정하였다. 발생한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정, 건조하여, 3-메틸-4-옥소-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}-1,4-디히드로퀴놀린-6-안식향산(103 ㎎)을 얻었다.
실시예 1∼23의 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타내는 실시예 24∼301의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 실시예 화합물의 구조를 표 97∼표 122에, 제조법 및 물리화학적 데이터를 표 123∼표 179에 나타낸다.
또한, 표 180에 본 발명의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기의 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에 있어서 자명인 방법, 또는 이들 변법을 이용함으로, 용이하게 합성할 수 있다.
또한, 후기 표 중 이하의 약호를 이용한다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Syn: 같은 방법으로 제조한 실시예 번호, PSyn: 같은 방법으로 제조한 제조예 번호, No: 화합물 번호, mp: 융점, dec.: 분해, Str: 구조식, DATA: 물리 화학 데이터, EI+: 질량 분석에서의 m/z값[이온화법 EI, 달리 표기가 없는 경우 (M)+를 나타냄], CI+: 질량 분석에서의 m/z값[이온화법 CI, 달리 표기가 없는 경우(M+H)+], FAB+: 질량 분석에서의 m/z값[이온화법 FAB, 달리 표기가 없는 경우(M+H)+], ESI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 달리 표기가 없는 경우(M+H)+], ESI-: m/z값[이온화법 ESI, 달리 표기가 없는 경우(M-H)-], NMR1: DMSO-d6중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR1+TFA: DMSO-d6중의 1H NMR에서의 δ(ppm)(트리플루오로초산-D를 첨가), NMR2: CDCl3중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR3: CD3OD중의 1H NMR에서의 δ(ppm), s: 일중선(스펙트럼), d: 이중선(스펙트럼), t: 삼중선(스펙트럼), q: 사중선(스펙트럼), br: 폭 확장선(스펙트럼)(예: br s), Me: 메틸, Bn: 벤질. 또한 구조식중 HCl은 염산염인 것을 나타내고, HCl 앞의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예컨대 2HCl은 2염산염인 것을 의미한다.
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본 발명 의약의 유효 성분인 화합물은, NAD(P)H 옥시다아제 저해작용과, 이것에 기초하는 양호한 활성 산소종 산생 억제 작용을 갖기 때문에, 본 발명의 의약조성물은 NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 사용할 수 있다.

Claims (41)

  1. 3-메틸-2-(5-페녹시펜틸)퀴놀린-4(1H)-온,
    3-에틸-2-(5-페녹시펜틸)퀴놀린-4(1H)-온,
    3-메틸-2-[2-(4-페녹시페닐)에틸]퀴놀린-4(1H)-온,
    3-클로로-2-(피페리딘-1-일메틸)퀴놀린-4(1H)-온, 및
    5-({4-[(3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소퀴놀린-2-일)메톡시]페닐}메틸)티아졸리딘-2,4-디온의 화합물을 제외한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00213

    [식 중,
    R1: 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 시클로알킬;
    R2: -X-Y-R20, -X-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 또는
    Figure pct00214
    ;
    고리 A: 아릴;
    R3: 동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -OR0, 또는 -O-할로게노 저급 알킬;
    X: 치환되어 있어도 좋은 C1-10알킬렌;
    Y: *-C(O)N(R7)-, -O-, *-OC(O)-, *-OC(O)N(R7)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, *-N(R7)C(O)-, *-N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, 또는 *-N(R7)S(O)2-;
    여기서, Y에서의 *는 X에의 결합점을 의미하며;
    R7: 동일 또는 서로 상이하고, R0, 시클로알킬, 또는 저급 알킬렌-시클로알킬;
    R8: 동일 또는 서로 상이하고, R7 또는 -C(O)R7;
    R0: 동일 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬;
    n: 0, 1, 2, 또는 3;
    s: 0, 1, 2, 또는 3;
    R20: C1-10알킬, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-N(R0)2, -W-R0, -W-할로게노 저급 알킬, -W-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -W-치환되어 있어도 좋은 아릴, -W-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -W-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기;
    W: *-저급 알킬렌-C(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-C(O)-, *-저급 알킬렌-O-, *-저급 알킬렌-OC(O)-, *-저급 알킬렌-OC(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-O-, *-저급 알킬렌-S-, *-저급 알킬렌-S(O)-, *-저급 알킬렌-S(O)2-, *-저급 알킬렌-N(R8)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)O-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)N(R7)-, 또는 *-저급 알킬렌-N(R7)S(O)2-;
    여기서, W에서의 *는 Y에의 결합점을 의미하고;
    R4: 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -J-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기;
    R5: 동일 또는 서로 상이하고, C1-10알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -CN, 옥소, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-CO2R0, -J-R0, -J-할로게노 저급 알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 -J-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기;
    J: 동일 또는 서로 상이하고, *-C(O)N(R7)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, *-N(R7)C(O)-, *-N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-C(O)N(R7)-, *-저급 알킬렌-C(O)-, *-저급 알킬렌-O-, *-저급 알킬렌-S-, *-저급 알킬렌-S(O)-, *-저급 알킬렌-S(O)2-, *-저급 알킬렌-N(R8)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)O-, *-저급 알킬렌-N(R7)C(O)N(R7)-, *-O-저급 알킬렌-C(O)-, -O-저급 알킬렌-O-, 또는 *-O-저급 알킬렌-N(R8)-;
    여기서, J에서의 *는 고리 A에의 결합점을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 할로겐이고;
    R2가 -저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기), 또는 -저급 알킬렌-O-R20이며;
    R3이 할로겐이고;
    n이 0 또는 1이며;
    R20이 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴, 또는 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기인 화합물 또는 그 염:
    (여기서,
    G1군: C1-10알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있어도 좋은 아릴, 치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -CO2R0, -CN, 옥소, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, 저급 알킬렌-CO2R0, -J1-R0, -J1-할로게노 저급 알킬, -J1-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J1-치환되어 있어도 좋은 아릴, -J1-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기, -J1-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, -J1-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 아릴, 및 -J1-저급 알킬렌-치환되어 있어도 좋은 헤테로고리기;
    J1: -C(O)N(R7)-*, -C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌-O-*, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-, -N(R7)C(O)-*, -N(R7)C(O)O-*, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)S(O)2-*, -N(R7)C(O)-저급 알킬렌-O-*, -저급 알킬렌-C(O)N(R0)-*, -저급 알킬렌-C(O)-*, -저급 알킬렌-O-*, -저급 알킬렌-OC(O)-*, -저급 알킬렌-S-*, -저급 알킬렌-S(O)-*, -저급 알킬렌-S(O)2-*, -저급 알킬렌-N(R8)-*, -저급 알킬렌-N(R7)C(O)-*, -O-저급 알킬렌-C(O)-*, -O-저급 알킬렌-O-, 또는 -O-저급 알킬렌-N(R8)-*;
    여기서, J1에서의 *는 G1군에서의 기의 잔부에의 결합점을 의미한다.)
  3. 제2항에 있어서, R1이 저급 알킬이고;
    R2이 -저급 알킬렌-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피페리딜), 또는 -저급 알킬렌 -O-R20이며;
    R20이 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜, G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로퀴놀리닐, 또는 G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 테트라히드로이소퀴놀리닐인 화합물 또는 그 염.
  4. 제3항에 있어서, R2이 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐), 또는 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜)인 화합물 또는 그 염.
  5. 제4항에 있어서, R2이 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐)인 화합물 또는 그 염.
  6. 제5항에 있어서, R2가
    Figure pct00215
    인 화합물 또는 그 염:
    [식 중,
    X20: 저급 알킬렌;
    R22: G1군으로부터 선택되는 기;
    R23: H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -CO2R0, -C(O)R0, 또는 -CN.]
  7. 제6항에 있어서, R23이 H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 또는 -OR0인 화합물 또는 그 염.
  8. 제7항에 있어서, R22이 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬렌-옥소로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬, 또는 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기이고; 단, 포화 헤테로고리기는 저급 알킬, -OR0, -C(O)-저급 알킬, 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 것인 화합물 또는 그 염.
  9. 제8항에 있어서, R22이 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌 -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, 또는 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기이고; 단, 포화 헤테로고리기는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 그 각각은 저급 알킬 또는 -OR0로 치환되어 있어도 좋은 것인 화합물 또는 그 염.
  10. 제7항에 있어서, R22이
    Figure pct00216
    인 화합물 또는 그 염:
    [식 중, Z1: -C(R0)2- 또는 -O-;
    Z2: 결합, -C(R0)2-, 또는 -C(R0)2C(R0)2-;
    Z3: -C(R0)2C(R0)2 -또는 -C(O)-.]
  11. 제10항에 있어서, Z3이 -C(O)-인 화합물 또는 그 염.
  12. 제5항에 있어서, R2이
    Figure pct00217
    인 화합물 또는 그 염:
    [식중, X20: 저급 알킬렌; R24: G1군으로부터 선택되는 기.]
  13. 제12항에 있어서, R24이 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0로 치환되어 있어도 좋은 시클로헥실, 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌-OR0, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 또는 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기이고; 단, 포화 헤테로고리기는 저급 알킬, -OR0, -C(O)-저급 알킬, 또는 -S(O)2-저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 것인 화합물 또는 그 염.
  14. 제13항에 있어서, R24이 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 또는 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기이고; 단, 포화 헤테로고리기는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 그 각각은 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 것인 화합물 또는 그 염.
  15. 제4항에 있어서, R2이 -저급 알킬렌-O-(G1군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 피리딜)인 화합물 또는 그 염.
  16. 제15항에 있어서, R2이
    Figure pct00218
    인 화합물 또는 그 염:
    [식중, X20: 저급 알킬렌; R20: G1군으로부터 선택되는 기.]
  17. 제16항에 있어서, R25이 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌 -OR0, -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 또는 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기이고; 단, 포화 헤테로고리기는 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 것인 화합물 또는 그 염.
  18. 제17항에 있어서, R25이 저급 알킬렌-포화 헤테로고리기, 저급 알킬렌 -OR0, -O-저급 알킬렌-OR0, 또는 -O-저급 알킬렌-포화 헤테로고리기이고; 단, 포화 헤테로고리기는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 그 각각은 저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 것인 화합물 또는 그 염.
  19. 제3항에 있어서, R2이
    Figure pct00219
    인 화합물 또는 그 염:
    [식 중,
    X20: 저급 알킬렌;
    R200: H 또는 저급 알킬;
    R201: -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기), -C(O)O-저급 알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 또는 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬);
    또는 R200 및 R201가 이들이 결합하는 N과 함께, (저급 알킬, 옥소, 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은) 포화 헤테로고리기를 형성한다.]
  20. 제19항에 있어서, R201이 -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, 또는 -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기)인 화합물 또는 그 염.
  21. 제20항에 있어서, R201의 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고, 포화 헤테로고리기가 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 염.
  22. 제19항에 있어서, R201이 -C(O)O-저급 알킬인 화합물 또는 그 염.
  23. 제19항에 있어서, R201이 -C(O)N(R0)-저급 알킬인 화합물 또는 그 염.
  24. 제19항에 있어서, R201이 -S(O)2-저급 알킬, 또는 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)인 화합물 또는 그 염.
  25. 제19항에 있어서, R200 및 R201이 이들이 결합하는 N과 함께, (저급 알킬, 옥소, 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은) 포화 헤테로고리기를 형성하는 것인 화합물 또는 그 염.
  26. 제3항에 있어서, R2이
    Figure pct00220

    또는
    Figure pct00221
    인 화합물 또는 그 염:
    [식 중,
    X20: 저급 알킬렌;
    R27: -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, 또는 -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기).]
  27. 제26항에 있어서, R27의 포화 헤테로고리기가 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 염.
  28. 제2항에 있어서, R2이
    Figure pct00222
    인 화합물 또는 그 염:
    [식중,
    X20: 저급 알킬렌;
    R28: -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기), -C(O)O-저급 알킬, -C(O)N(R0)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, 또는 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬).]
  29. 제28항에 있어서, R28이 -C(O)-저급 알킬, -C(O)-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -C(O)-저급 알킬렌-OR0, 또는 -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬 또는 -OR0으로 치환되어 있어도 좋은 포화 헤테로고리기)인 화합물 또는 그 염.
  30. 제29항에 있어서, R28의 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고, 포화 헤테로고리기가 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 염.
  31. 제28항에 있어서, R28이 -C(O)O-저급 알킬인 화합물 또는 그 염.
  32. 제28항에 있어서, R28이 -C(O)N(R0)-저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  33. 제28항에 있어서, R28이 -S(O)2-저급 알킬, 또는 -S(O)2-(저급 알킬 또는 -OR0로 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)인 화합물 또는 그 염.
  34. 제1항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그 염:
    3-메틸-2-{[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온;
    N-{트랜스-4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]시클로헥실}에탄술폰아미드;
    3-메틸-2-[({4-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시]피리딘-2-일}옥시)메틸]퀴놀린-4(1H)-온;
    3-메틸-2-{[3-(3-옥소모르폴린-4-일)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온;
    4-{4-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]부톡시}벤조니트릴;
    2-({4-[4-(2-메톡시에틸)페녹시]부톡시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    2-({3-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]페녹시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    3-메틸-2-{[3-(2-피리딘-4-일에톡시)페녹시]메틸}퀴놀린-4(1H)-온;
    2-{[3-(3-히드록시-3-메틸부톡시)페녹시]메틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    6-플루오로-3-메틸-2-({[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
    2-({[4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    6-플루오로-3-메틸-2-({[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]옥시}메틸)퀴놀린-4(1H)-온;
    3-메틸-2-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}퀴놀린-4(1H)-온;
    2-({[4-(3-메톡시-3-메틸부톡시)피리딘-2-일]옥시}메틸)-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    2-[({4-[(4-히드록시-4-메틸펜틸)옥시]피리딘-2-일}옥시)메틸]-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    2-{[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)페녹시]메틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    2-{[3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)페녹시]메틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온;
    N-시클로헥실-N-{2-[(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메톡시]에틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    에틸 4-[2-(3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)에틸]피페리딘-1-카르복시레이트;
    2-{2-[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]에틸}-3-메틸퀴놀린-4(1H)-온; 및
    (3-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸(3-페닐프로필)카르바메이트.
  35. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염과, 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  36. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  37. NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 용도.
  38. NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 용도.
  39. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  40. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 NAD(P)H 옥시다아제 저해제.
  41. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 염과, 제약학적으로 허용되는 담체, 용제, 또는 부형제를 혼합하는 공정을 포함하는, NAD(P)H 옥시다아제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물을 생산하는 방법.
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