DE68916390T2 - 2,3-Disubstituierte 4-Hydroxychinolin-Derivate und Verfahren zur Herstellung. - Google Patents

2,3-Disubstituierte 4-Hydroxychinolin-Derivate und Verfahren zur Herstellung.

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DE68916390T2
DE68916390T2 DE1989616390 DE68916390T DE68916390T2 DE 68916390 T2 DE68916390 T2 DE 68916390T2 DE 1989616390 DE1989616390 DE 1989616390 DE 68916390 T DE68916390 T DE 68916390T DE 68916390 T2 DE68916390 T2 DE 68916390T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue 4-Hydroxychinolinderivate, die während systematischen Untersuchungen von 2,3-disubstituierten-4-Hydroxychinolinderivaten gefunden wurden, und die eine antagonistische Wirkung auf Leukotrien D&sub4; aufweisen, und auch ein Verfahren zu deren chemischen Herstellung. Die erfindungsgemäßen neuen 2,3-disubstituierten-4- Hydroxychinolinderivate wirken Leukotrien D&sub4; stark entgegen, das im Körper von Säugern im allergischen Zustand aktiviert wird und eine Schrumpfwirkung von Organen aufweist, und soinit sind sie zur Behandlung von allergischen Krankheiten und insbesondere Asthma verwendbar.
  • Bisher sind 2,3-disubstituierte-4-Hydroxychinolinderivate als Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen, wie Pseudomonas pyocyaneum [Journal of Antibiotics (J.A.) 39, 1160 (1986) und Chemical Pharmaceutical Bulletin 15, 718 (1967)], isoliert worden. Jedoch zeigen einige dieser Verbindungen den Nachteil, daß die Herstellungsleistung durch die Mikroorganismenfermentation sehr niedrig ist und ihre konstante Bereitstellung in einigen Fällen schwierig ist.
  • Verschiedene 2,3-disubstituierte-4-Hydroxychinolinverbindungen mit einer ungesättigten Kohlenwasserstoffkette in 2- Stellung, einschließlich 2-(1-Heptenyl)-4-chinolon [Journal of Biological Chemistry 159, 725 (1945)], 2-(2-Heptenyl)-3- methyl-4-chinolon, 2-(3,6-Nonadienyl)-4-chinolon [Chemical Pharmaceutical Bulletin 15, 718 (1967)] 2-(4-Heptenyl)-4- chinolon (Phytochemistry 2, 1283, 1970)] sind bekannt.
  • Chemical Abstracts Bd. 86 (1977), 86:29964d betrifft ein 2- (1-Heptenyl)-4-chinolon als ein neues Stoffwechselprodukt von Pseudomonas aeruginosa.
  • U.S.-Patent 3 301 859 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Alkenyl)-4-hydroxychinolinen und insbesondere von 2-(1-Nonenyl)-4-hydroxychinolin.
  • Jedoch ist bisher kein effektives Verfahren zur Herstellung von 2,3-disubstituiertem-4-Hydroxychinolin mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der 2- oder 3-Stellung bekannt.
  • Darüberhinaus ist bekannt, daß unter den als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen isolierten 3-substituierten-4- Hydroxychinolinderivaten solche mit einem Rest der Acrylsäure oder deren Ester in der 3-Stellung Leukotrien D&sub4; entgegenwirken, aber deren Aktivität ist im allgemeinen niedrig (EP-A-0 055 068). Die als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen isolierten 4-Chinolonverbindungen weisen einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen in der 2- oder 3-Stellung auf.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung neuer 2,3-disubstituierter-4-Hydroxychinolinderivate, die eine höhere antagonistische Wirkung auf Leukotrien D&sub4; als bekannte 4-Chinolonverbindungen aufweisen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Reihe von Verbindungen, einschließlich die Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen und deren Analoga, über chemische Reaktionen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer 2,3-disubstituierter-4-Hydroxychinolinderivate, die eine höhere antagonistische Wirkung auf Leukotrien D&sub4; als bekannte 4- Chinolonverbindungen aufweisen.
  • Erfindungsgemäß wird ein 2,3-disubstituiertes-4-Hydroxychinolinderivat der allgemeinen Formel (I)
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder R³CO-, wobei R³ ein Niederalkylrest mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; bedeutet, A
  • bedeutet und W ein Wasserstoffatom oder Halogenatome bedeutet, mit einer starken antagonistischen Wirkung auf Leukotrien D&sub4; bereitgestellt und es wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines solchen vorstehend definierten Derivats und analoger Verbindungen davon bereitgestellt.
  • Die 2,3-disubstituierten-4-Hydroxychinolinderivate der allgemeinen Formel (I) mit der physiologischen Aktivität, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, sind Tautomere, bezogen auf das 2,3-disubstituierte-4-Hydroxychinolinderivat der Formel (VIII)
  • worin R², A bzw. W die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen. Selbstverständlich ist die Verbindung der Formel (VIII) auch im erfindungsgemäßen Bereich.
  • Beispiele des erfindungsgemäßen 2,3-disubstituierten-4-Hy droxychinolinderivats schließen:
  • 2- (trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-chinolon,
  • 2-(cis-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(cis-1-Nonenyl)-3-methyl-4-chinolon,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-chinolon,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-chinolon,
  • 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-chinolon,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-propionyloxychinolin,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-propionyloxychinolin,
  • 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-propionyloxychinolin,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-butyryloxychinolin,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-butyryloxychinolin,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-butyryloxychinolin,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-ethyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-ethyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-ethyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-ethyl-4-acetoxychinolin,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-ethy1-4-propionyloxychinolin,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-ethyl-4-propionyloxychinolin,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-ethyl-4-butyryloxychinolin,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-ethyl-4-butyryloxychinolin,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-ethyl-4-chinolon,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-ethyl-4-chinolon,
  • 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-ethyl-4-chinolon,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-ethyl-4-chinolon,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin,
  • 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin,
  • 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon,
  • 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin,
  • 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon,
  • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-flurochinolin und dergleichen ein.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen 2,3-disubstituierten-4-Hydroxychinolinderivate, worin der Substituent in 2-Stellung eine 1-Hydroxy-2-nonenylgruppe oder eine 1-Hydroxynonynylgruppe ist, dargestellt durch die folgende Formel (IV)
  • worin B
  • oder
  • bedeutet, R¹ bzw. R² die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, und W' ein Wasserstoffatom oder 1-4 Halogenatome bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
  • worin R¹, R² bzw. W' die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
  • worin Y Li, Na, K, Mg, LiCu, R&sup4;&sub2;Al oder R&sup4;CuLi bedeutet, worin R&sup4; ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist, Z -CH=CH- oder -C C- bedeutet, und n eine Wertigkeit des Metalls Y bedeutet, umgesetzt.
  • Diese Umsetzung kann durch Unterwerfen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) einer direkten Umsetzung mit der Verbindung der Formel (III), einschließlich einem Metallalken oder Metallalkyn, wie beispielsweise Octenyllithium, Octynyllithium, Lithiumdi(octenyl)cuprat, Lithiumdi(octynyl)cuprat, Lithiumoctenylmethylcuprat, Lithiumoctynylmethylcuprat und dergleichen, in einem Etherlösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis -20ºC ausgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Umsetzung nach einer Umsetzung zwischen Octen oder Octyn und einem Metallhydrid, wie beispielsweise Natriumnydrid, Kaliumhydrid oder dergleichen, einem Metallalkoxid, wie Kaliumbutoxid, Magnesiumethoxid, einem Grignard-Reagens, Diisobutylaluminiumhydrid, Butyllithium oder dergleichen, in dem vorstehend aufgeführten Lösungsmittel zur Bildung eines Metallalkens oder Metallalkyns in der Reaktionslösung ausgeführt werden.
  • Durch die vorstehende Umsetzung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen 2,3-disubstituierten-4-Hydroxychinolinderivate, worin der Substituent in 2-Stellung eine 1-Nonenylgruppe, d.h. die Verbindung -CH=CH(CH&sub2;)&sub6;CH&sub3;, ist, dargestellt durch die allgemeine Formel (V)
  • worin R¹, R² bzw. W' die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, werden die Verbindung der allgemeinen Formel (II) und eine Verbindung der folgenden Formel
  • worin X ein Halogenatom bedeutet und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, einer herkömmlichen Wittig-Reaktion unterworfen. Vorzugsweise wird das Phosphoniumsalz mit einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Butyllithium oder dergleichen, zur Umwandlung in ein entsprechendes Ylid, das für die vorstehende Umsetzung verwendet wird, behandelt.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen 2,3-disubstituierten-4-Hydroxychinolinderivate, worin der Substituent in 2-Stellung eine 2-Nonenylgruppe oder eine 2-Nonynylgruppe, d.h. die Verbindung -CH2-CH=CH (CH&sub2;)&sub5;CH&sub3; oder -CH&sub2;- C C(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;, ist, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (VII)
  • worin R¹, R², W' bzw. Z die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
  • worin X, R¹, R² bzw. W' die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III)
  • Y(Z-(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;)n (III)
  • worin Y, Z bzw. n die gleichen vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt.
  • Die durch die allgemeine Formel (III) dargestellte Verbindung und die für die vorstehende Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen sind ähnlich zu denen, die für die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der Verbindung der allgemeinen Formel (III), wie vorstehend aufgeführt, verwendet werden.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die 3-Methyl-substituierte Verbindung unter den als Ausgangsstoffen verwendeten 2-Formyl-3-substituierten-4-(hydroxy oder acyloxy)chinolinderivaten, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), durch Unterwerfen von Anilin einer Dehydratisierungskondensation mit Ethyl-2-methylacetacetat zur Bildung eines 3-Anilino-2-methylcrotonsäurederivats, gefolgt von einem intramolekularen Ringschluß durch Erhitzen auf eine hohe Temperatur von vorzugsweise 200 bis 250ºC zum Erhalt von 2,3-Dimethyl-4-chinolin hergestellt werden. Darüberhinaus kann diese Verbindung weiter mit einer wasserfreien Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, zum Erhalt von 2,3-Dimethyl-4-acyloxychinolin, z.B. 2,3-Dimethyl-4-acetoxychinolin, gefolgt von einer Oxidation mit Selendioxid, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel zum Erhalt des Derivats umgesetzt werden.
  • Eine weitere in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung, die das 2-Halogenomethyl-3,4-disubstituierte-hydroxychinolinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (IV), ist, kann durch Oxidation des vorstehend erhaltenen 2,3-Dimethyl-4-acyloxychinolins mit m-Chloroperbenzoesäure in einem organischen Lösungsmittel zum Erhalt eines 4-Acyloxychinolin-N-oxidderivats, gefolgt von einer Chlorierung mit Phosphoroxychlorid, in einem nichtwäßrigen organischen Lösungsmittel zum Erhalt von 2-Chlormethyl-3-methyl-4-acyloxychinolin hergestellt werden.
  • Für die Umwandlung der Chlormethylgruppe in der 2-Stellung in eine andere Halogenmethylgruppe wird das vorstehend erhaltene 2-Chlormethyl-3-methyl-4-acyloxychinolin mit Natriumiodid oder Natriumbromid in einem wäßrigen Lösungsmittel bei der Herstellung umgesetzt.
  • Die erfindungsgemäßen 2,3-disubstituierten-4-Hydroxychinolinderivate sind Stoffe, die eine physiologische Aktivität auf das Immunsystem und Herz-Blut-System, die für die Lebenserhaltung von Säugern, einschließlich Menschen, wichtig sind, zeigen. Als Einfluß auf das Immunsystem ist die antagonistische Wirkung auf Leukotrien D&sub4; sehr beachtlich.
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen und den Herstellungsbeispielen für die Ausgangsverbindungen ausführlich erläutert.
    • Beispiel 1 2-(1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin
  • 0,29 ml einer Hexanlösung von 0,48 mmol n-Butyllithium wurde zu einer Lösung von 218 mg (0,48 mmol) Octyltriphenylphosphoniumbromid in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben und bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt.
  • Diese Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt, anschließend wurden 1,43 g (8 mmol) Hexamethylphosphortriamid zugegeben und 5 Minuten gerührt, danach weiter 2 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 91,6 mg (0,40 mmol) 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxychinolin zugegeben und 15 Minuten bei -78ºC und anschließend 30 Minuten bei -42ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert, anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie [Wako Gel C-200 (erhältlich von Wako Junyaku Co., Ltd.) (Lösungsmittel n-Hexan : Ethylacetat = 15 : 1)] zum Erhalt von 13 mg 2-(trans-1-Nonenyl)- 3-methyl-4-acetoxychinolin (Ausbeute 10%) und 15 mg 2-(cis- 1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin (Ausbeute 12%) gereinigt.
    • 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin [Verbindung (1)]
  • Schmelzpunkt 74 - 75ºC
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,2 - 1,5 (m, 10H), 2,31 (s, 3H), 2,33 - 2,40 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 6,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 15,4 Hz, J = 7,1 Hz, 1H), 7,4 - 7,8 (m, 3H) , 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H)
    • 2-(cis-1-Nonenyl) -3-methyl-4-acetoxychinolin
  • [Verbindung (2)]
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,84 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,1 - 1,6 (m, 10H), 2,2 - 2,7 (m, 2H) 2,26 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 6,02 (dt, J = 12 Hz, J = 7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,3 - 8,1 (m, 4H)
    • Beispiel 2 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-chinolon [Verbindung (3)]
  • 30 ml einer wäßrigen Lösung von 6,30 g (45,6 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 2,47 g (7,60 mmol) 2- (trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin, 250 ml Methanol und 50 ml Wasser zugegeben und bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Diese Lösung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, 100 ml Chloroform wurde zugegeben, danach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gelb C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) zum Erhalt von 1,66 g (Ausbeute 77%) 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4- chinolon gereinigt.
  • Schmelzpunkt 152 - 153ºC
  • EI-MS m/e 283 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,1 - 1,5 (m, 10H), 2,13 - 2,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 16,02 Hz), J = 5,47 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 16,02 Hz, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,33 - 8,35 (m, 1H), 10,40 (bs, 1H)
    • Beispiel 3 2-(cis-1-Nonenyl)-3-methyl-4-chinolon [Verbindung (4)]
  • 205 mg (1,49 mmol) Kaliumcarbonat und 2 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 483 mg (1,49 mmol) 2-(cis-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin, 1 ml Wasser und 30 ml Methanol zugegeben und bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Danach wurde die Lösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt und gereinigt, um 360 mg (Ausbeute 86%) 2-(cis-1- Nonenyl)-3-methyl-4-chinolon zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 170 - 171ºC
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,82 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,0 - 1,5 (m, 10H), 2,06 (s, 3H), 2,07 - 2,30 (m, 2H), 5,89 (dt, J = 12 Hz, J = 7,5 Hz, IH), 6,33 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 2H), 8,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,15 (bs, 1H)
    • Beispiel 4 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin
  • [Verbindung (5)]
  • 10 ml einer Pentanlösung von 15,6 mmol t-Butyllithium wurden zu 15 ml einer Etherlösung von 1,86 g (7,8 mmol) trans- 1-Iod-1-octen unter Argonatmosphäre bei -78ºC zugegeben und bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu 15 ml einer Etherlösung von 590 mg (3,10 mmol) Kupferiodid bei -78ºC zugegeben, danach auf -35ºC erhitzt und bei der gleichen Temperatur 45 Minuten gerührt. 1,79 g (10 mmol) Hexamethylphosphortriamid wurde zu der Lösung zugegeben und bei -35ºC 10 Minuten gerührt, danach werden 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 1,02 g (3,00 mmol) 2-Iodmethyl-3-methyl-4-acetoxychinolin zugegeben und anschließend bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu einer Lösung von 3 ml 1N Salzsäure und 100 ml Wasser zugegeben und danach über Kieselgur filtriert. Das resultierende Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 15 : 1) zum Erhalt von 221 mg (Ausbeute 23%) 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4- acetoxychinolin gereinigt.
  • EI-MS M7e 325 (M&spplus;)
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,86 (t, J = 6,94 Hz, 3H), 1,23 - 1,36 (m, 8H), 2,01 (dt, J = 6,66 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) 3,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,50 (dt, J = 15,5 Hz, J = 6,66 Hz, 1H), 5,86 (dt, J = 15,5 Hz, J =, 6,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
  • ¹³HNMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 12,23, 14,03, 20,52, 22,57, 28,80, 29,25, 31,67, 32,61, 40,74, 120,66, 121,43, 121,59, 125,77, 126,26, 128,90, 129,00, 133,10, 147,46, 151,90, 161,62, 167,92
    • Beispiel 5 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-chinolon [Verbindung (6)]
  • Eine Lösung von 300 mg (2,17 mmol) Kaliumcarbonat und 3 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 705 mg (2,17 mmol) 2- (trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin, 10 ml Wasser und 50 ml Methanol zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurden 50 ml Chloroform zugegeben, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) zum Erhalt von 550 mg (Ausbeute 90%) 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4- chinolon gereinigt.
  • Schmelzpunkt 202 - 203ºC
  • ET-MS m/e 283 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,84 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,10 - 1,05 (m, 8H), 1,80 - 2,10 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,38 - 3,59 (m, 2H), 5,51 (dt, J = 15,3 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 5,61 (dt, J = 15,3 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 - 7,34 (m, 1H), 7,40 - 7,58 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,70 (bs, 1H)
    • Beispiel 6 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin [Verbindung (7)]
  • 4,9 ml einer Hexanlösung von 8,00 mmol n-Butyllithium wurde zu einer Lösung von 968 mg (8,80 mmol) 1-Octyn in 10 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC zugegeben und bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf -78ºC abgekühlt, danach wurde eine Lösung von 1,83 g (8,00 mmol) 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxychinolin in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben, anschließend stufenweise auf Raumtemperatur erhitzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu 100 ml Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) zum Erhalt von 1,50 g (Ausbeute 55%) 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl- 4-acetoxychinolin gereinigt.
    • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,86 (t, J = 6 Hz 3H), 1,15 -1,65 (m, 8H), 2,16 (s, 3H), 2,20 - 2,40 (m, 2H), 6,60 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,16 - 7,66 (m, 3H), 8,23 - 8,40 (m, 1H)
    • Beispiel 7 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-chinolon [Verbindung (8)]
  • Eine Lösung von 611 g (4,42 mmol) Kaliumcarbonat in 2,0 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,50 g (4,42 mmol) 2-(1- Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin, 10 ml Wasser und 100 ml Methanol zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation mit 1N Salzsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurden 30 ml Chloroform zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und anschließend durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) zum Erhalt von 945 mg (Ausbeute: 72%) 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-chinolon gereinigt.
  • Schmelzpunkt 148 - 149ºC
  • EI-MS m/e 297 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,83 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,0 - 1,5 (m, 8H), 1,94 (s, 3H), 2,0 - 2,3 (m, 2H), 4,34 (bs, 1H), 5,49 (bs, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 3H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H)
    • Beispiel 8 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin [Verbindung (9)]
  • 13,9 ml einer n-Hexanlösung von 13,9 mmol Diisobutylaluminiumhydrid wurden zu einer Lösung von 1,68 g (1,53 mmol) 1- Octyn in 20 ml n-Hexan unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC zugegeben und bei 50ºC 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurden 20 ml Tetrahydrofuran und danach weiter eine Lösung von 2,66 g (11,6 mmol) 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxychinolin in 15 ml Tetrahydrofuran bei -78ºC zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde von -78ºC auf Raumtemperatur erhöht und die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 15 ml 1N Salzsäure und 100 ml Wasser zugegeben und über Kieselgur filtriert, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 15 : 1) zum Erhalt von 2,08 g (Ausbeute: 52%) 2- (trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin gereinigt.
  • EI-MS m/e 341 (M&spplus;)
  • IR (rein) 3380, 2950, 1770, 1660, 1620, 1600, 1500, 1370, 1200 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,86 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,18 -1,42 (m, 8H), 1,98 - 2,12 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,45 (dd, J =, 16 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,86 (dt, J = 16 Hz, J = 6,8 Hz), 7,5 - 7,8 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 1H)
    • Beispiel 9 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-chinolon [Verbindung (10)]
  • Eine Lösung von 502 mg (3,63 mmol) Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,23 g (3,63 mmol) 2- (trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin, 15 ml Wasser und 80 ml Methanol zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation durch Zugabe von 1N Salzsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml Chloroform wurden zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 2) zum Erhalt von 746 mg (Ausbeute 69%) 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-chinolon gereinigt.
  • Schmelzpunkt 170 - 171ºC
  • EI-MS m/e 299 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,1 -1,4 (m, 8H), 1,76 (s, 3H), 1,9 -2,1 (m, 2H), 4,92 (bs, 1H), 5,17 (d, J = 6,5 Hz 1H), 5,46 (dd, J = 16 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 5,67 (dt, J = 16 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 1H), 7,35 -7,48 (m, 1H), 8,21 - 8,31 (m, 1H), 9,11 (s, 1H)
    • Beispiel 10 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin
  • 0,29 ml einer Hexanlösung von 0,48 mmol n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 218 g (0,48 mmol) Octyltriphenylphosphoniumbromid in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben und bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. Diese Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt, danach wurden 1,43 g (8 mmol) Hexamethylphosphortriamid zugegeben und 5 Minuten gerührt, anschließend wurden weiter 2 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 98,8 mg (0,40 mmol) 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxy-6- fluorchinolin zugegeben und bei -78ºC 15 Minuten und bei -42ºC 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu 20 ml Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert, anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan Ethylacetat = 30 : 1) zum Erhalt von 14 mg (Ausbeute 10%) 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin gereingt.
    • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,89 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,1 -1,7 (m, 10H), 2,28 (S, 3H), 2,3 -2,4 (m, 2H), 2,48 (S, 3H), 6,72 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,87 (dt, 1H, J = 6 Hz, 15 Hz), 7,1 -7,5 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz)
    • Beispiel 11 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon
  • 1,5 ml einer wäßrigen Lösung von 91 mg (0,66 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 226 mg (0,66 mmol) 2- (trans-1-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxychinolin in 15 ml Methanol zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Diese Lösung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, 10 ml Chloroform wurden zugegeben, anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Sllicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan Ethylacetat = 2 : 1) zum Erhalt von 160 mg (Ausbeute 80%) 2-(trans-1-Nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon gereinigt.
  • Schmelzpunkt 192 - 193ºC
  • EI-MS m/e 301 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,83 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,0 - 1,5 (m, 10H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 6,3 -6,8 (m, 2H), 7,23 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz)
    • Beispiel 12 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin
  • 5,99 ml einer Pentanlösung von 9,34 mmol t-Butyllithium wurden zu 1,11 g (4,67 mmol) trans-1-Iod-1-octen, 15 ml Etherlösung in einer Argonatmosphäre bei -78ºC zugegeben und bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. 400 ml (2,01 mmol) Kupferiodid wurden zu der Reaktionslösung zugegeben, danach wurde auf -35ºC erhitzt und bei der gleichen Temperatur 45 Minuten gerührt. 941 mg (5,25 mmol) Hexamethylphosphortriamid wurden zu der Lösung zugegeben und bei -35ºC 10 Minuten gerührt, danach wurden 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 628 mg (1,75 mmol) 2-Iodmethyl-3- methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin zugegeben und anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu einer Lösung von 2 ml 1N Salzsäure und 100 ml Wasser zugegeben und anschließend über Kieselgur filtriert. Das resultierende Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 15 : 1) zum Erhalt von 120 mg (Ausbeute 20%) 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4- acetoxy-6-fluorchinolin gereinigt.
    • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,83 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,0 - 1,5 (m, 8H), 1,8 - 2,1 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,68 (d, 2H, J = 5 Hz), 5,3 - 5,8 (m, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz)
    • Beispiel 13 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon
  • Eine Lösung von 24 mg (0,17 mmol) Kaliumcarbonat und 1 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 60 mg (0,17 mmol) 2- (trans-2-Nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin in 8 ml Methanol gegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert, danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurden 10 ml Chloroform zugegeben, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) zum Erhalt von 46 mg (Ausbeute 87%) 2-(trans-2-Nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon gereinigt.
  • Schmelzpunkt 214 - 215ºC
  • EI-MS m/e 301 (M&spplus;)
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,20 - 1,32 (m, 8H), 1,97 - 2,03 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,51 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 5,51 (dt, 1H, J = 5,9 Hz, 15,2 Hz), 5,60 (dt, 1H, J = 6,3 Hz, 15,2 Hz), 7,27 -7,32 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 4,5 Hz, 9,2 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 3,0 Hz 9,2 Hz), 11,0 (s, 1H)
    • Beispiel 14 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin
  • 1,32 ml einer Hexanlösung von 2,16 mmol n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 238 mg (2,16 mmol) 1-Octyn und 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC zugegeben und bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde auf -78ºC abgekühlt, eine Lösung von 445 mg (1,80 mmol) 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorochinolin in 10 ml Tetrahydrofuran, wurde zugegeben, anschließend wurde stufenweise auf Raumtemperatur erhitzt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu 50 ml Wasser gegeben mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) zum Erhalt von 349 mg (Ausbeute 54%) 2-(1-Hydroxy-2- nonynyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin gereingt.
    • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,83 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,0 - 1,7 (m, 8H), 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 5,4 - 5,8 (mm, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 2H) , 8,02 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz)
    • Beispiel 15 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon
  • Eine Lösung von 135 mg (0,978 mmol) Kaliumcarbonat in 1 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 349 mg (0,978 mmol) 2-(1- Hydroxy-2-nonynyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin, 20 ml Methanol und 2 ml Wasser zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation mit 1N Salzsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend wurden 20 ml Chloroform zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und anschließend wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C- 200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) zum Erhalt von 183 mg (Ausbeute 59%) 2-(1-Hydroxy-2-nonynyl)-3- methyl-6-fluor-4-chinolon gereingt.
  • Schmelzpunkt 153 - 154ºC
  • EI-MS m/e 315 (M&spplus;)
  • NMR (CD&sub3;OD)
  • δ = 0,83 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,1 - 1,7 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 2,2 - 2,5 (m, 2H), 3,30 (bs, 1H), 5,66 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J = 3 Hz, 8 Hz, 9 Hz), 7,7 - 7,9 (m, 2H)
    • Beispiel 16 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin
  • 10,8 ml einer n-Hexanlösung von 10,8 mmol Diisobutylaluminiumhydrid wurden zu einer Lösung von 1,31 g (11,9 mmol) 1- Octyn in 20 ml n-Hexan unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und bei 50ºC 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von 2,22 ml (9,00 mmol) 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorochinolin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde von -78ºC auf Raumtemperatur erhöht und die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde zu 100 ml Wasser zugegeben und über Kieselgur filtriert, anschließend mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 8 : 1) zum Erhalt von 1,86 g (Ausbeute 58%) 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4- acetoxy-6-fluorchinolin gereinigt.
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,83 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,0 - 1,6 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,1 - 5,55 (m, 3H), 5,6 - 6,0 (m, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 2H) , 8,01 (dd, 1H, J = 5 Hz, 9 Hz)
    • Beispiel 17 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon
  • Eine Lösung von 715 mg (5,18 mmol) Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,86 g (5,18 mmol) 2- (trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-4-acetoxy-6-fluorchinolin, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation durch Zugabe von 1N Salzsäure wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 30 ml Chloroform wurden zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Chloroform : Methanol = 40 : 1) zum Erhalt von 1,19 g (Ausbeute 72%) 2-(trans-1-Hydroxy-2-nonenyl)-3-methyl-6-fluor-4-chinolon gereingt.
    • Schmelzpunkt 163 - 164ºC
  • EI-MS m/e (M&spplus;)
    • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,1 - 1,4 (m, 8H), 1,85 (s, 3H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 4,89 (bs, 1H), 5,27 (bs, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, 15,4 Hz), 5,73 (dt, 1H, J = 6,8 Hz, 15,4 Hz ), 7,1 - 7,3 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 9,35 (s, 1H)
    • Herstellungsbeispiel 1 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxychinolin
  • Eine Lösung von 4,30 g (20,0 mmol) 2,3-Dimethyl-4-acetoxychinolin, 2,44 g (22,0 mmol) Selendioxid, 8 ml Wasser und 80 ml 1,4-Dioxan wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, danach wurden 100 ml Chloroform zugegeben, anschließend wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das resultierende Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n-Hexan : Ethylacetat = 10 : 1) zum Erhalt von 2,40 g (Ausbeute 52%) 2-Formyl-3-methyl-4-acetoxychinolin gereingt.
  • Schmelzpunkt 132 - 133ºC
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • d = 2,52 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 7,5 - 8,3 (m, 4H), 10,3 (s, 1H)
    • Herstellungsbeispiel 2 2-Chlormethyl-3-methyl-4-acetoxychinolin
  • Eine Lösung von 4,95 g (23,0 mmol) 2,3-Dimethyl-4-acetoxychinolin, 4,76 g (27,6 mmol) m-Chlorperbenzoesäure und 50 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, danach wurden 79,4 mg (4,6 mmol) m-Chlorperbenzoesaure zugegeben und anschließend wurde bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit, einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und schließlich mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 5,42 g eines Rohprodukts von 2,3-Dimethyl-4- acetoxychinolinoxid zu erhalten.
  • Eine Lösung von 1,38 g (9,04 mmol) Phosphoroxychlorid in 5 ml Methylenchlorid bzw. eine Lösung von 913 mg (9,04 mmol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wurden fast gleichzeitig über 15 Minuten zu einer Lösung von 1,85 g (8,00 mmol) des Rohprodukts von 2,3-Dimethyl-4-acetoxychinolinoxid in 5 ml Methylenchlorid getropft und anschließend bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zum Erhalt eines Rohprodukts abdestilliert und anschließend durch Silicagel- Säulenchromatographie (Wako Gel C-200) (Lösungsmittel: n- Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) zum Erhalt von 700 mg (Ausbeute 36%) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-acetoxychinolin gereinigt.
  • Schmelzpunkt 108 - 109ºC
  • NMR (CDCl&sub3;)
  • δ = 2,40 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,3 - 8,0 (m, 4H)
  • Nachstehend werden die antagonistische Wirkung auf Leukotrien D&sub4; und die lebensverlängernde Wirkung unter vermindertem Druck auf die Maus für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
    • Testbeispiel 1 Test der antagonistischen Wirkung auf Leukotrien D&sub4; a) Testverfahren
  • Stücke des Ileums vom Meerschweinchen wurden verwendet und eine Inhibierungsrate für durch 10 ng/ml Leukotrien D&sub4; verursachte Kontraktion wurden bei 2 mcg/ml der zugegebenen Testprobe bestimmt.
    • b) Testproben
  • Verbindungen (3), (6), (8) und (10), die in den Beispielen erhalten wurden.
    • c) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testprobe Antagonismus auf Leukotrien D&sub4; Verbindung
  • Wie aus den vorstehenden Ergebnissen ersichtlich, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante antagonistische Wirkung auf Leukotrien D&sub4; auf und können die Kontraktion des Organs unterdrücken. Leukotrien D&sub4; ist ein Stoff, der bei allergischen Krankheiten freigesetzt wird. Bei Asthma zeigt es beispielsweise die Wirkung der Kontraktion des Bronchus und die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Unterdrückung eines Asthmakrampfes wirksam.
    • Testbeispiel 2 Maus-Lebensverlängerungstest unter vermindertem Druck a) Testverfahren
  • Mäusegruppen, jede Gruppe besteht aus drei Mäusen, wurden intravenös mit 50 mg jeder Testprobe dosiert. Nach 30 Minuten wurden die Mäuse in einen Käfig eingebracht, der auf 20 mmHg reduziert wurde, um die überlebenszeit (in Sekunden) zu messen.
  • Eine Mausgruppe, die nicht mit einer Testprobe dosiert wurde, wurde als Kontrolle bereitgestellt.
    • b) Testproben
  • Verbindungen (1), (3), (4) und (10), die in den Beispielen erhalten wurden.
    • c) Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Testprobe Maus-Überlebenszeit (Sekunden) Verbindung Kontrolle
  • Wie aus den vorstehenden Ergebnissen ersichtlich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen den Blutfluß zum Gehirn erhöhen und signifikant die Zeit für den Gehirntod unter einer Sauerstoffmangelbedingung verlängern. Demgemäß sind sie für die Behandlung von Asphyxie oder Gehirnerkrankungen, wie Kohlenmonoxidvergiftung, wirksam.
  • Die erfindungsgemäßen neuen 2,3-disubstituierten-4-Hydroxychinolinderivate weisen sowohl eine antagonistische Wirkung auf Leukotrien D&sub4; als auch eine Wirkung auf die Erhöhung des Blutflusses des Gehirns vom Herzen auf. Daher wirken diese Verbindungen effektiv auf das Immunsystem und den Blutfluß des Herzens, die wichtig für die Lebenserhaltung bei Säugern, einschließlich Menschen, sind und sind sehr wirksam für die Behandlung immunologischer Krankheiten und Gehirnerkrankungen.

Claims (4)

1. 2,3-disubstituiertes 4-Hydroxychinolinderivat der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder R³CO-, wobei R³ ein Niederalkylrest ist, bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; bedeutet, A
bedeutet und W ein Wasserstoffatom oder 1 - 4 Halogenatome bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung eines 2,3-disubstituierten 4-Hydroxychinolinderivats der allgemeinen Formel (IV):
worin B
bedeutet, R¹ ein Wasserstoffatom oder R³CO-, wobei R³ ein Niederalkylrest ist, bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; bedeutet und W ein Wasserstoffatom oder 1 - 4 Halogenatome bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R¹, R² und W' jeweils die gleichen, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin Y Li, Na, K, Mg, LiCu, R&sup4;&sub2;Al oder R&sup4;CuLi bedeutet, wobei R&sup4; ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen ist, Z -CH=CH- oder -C C- bedeutet und n eine Wertigkeit des Metalls Y bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung eines 2,3-disubstituierten 4-Hydroxychinolinderivats der allgemeinen Formel (V):
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder R³CO-, wobei R³ ein Niederalkylrest ist, bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; bedeutet und W' ein Wasserstoffatom oder 1 - 4 Halogenatome bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R¹, R² und W' jeweils die gleichen, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der folgenden Formel
worin X ein Halogenatom bedeutet und Ph eine Phenylgruppe bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung einer 2,3-disubstituierten 4-Hydroxychinolinverbindung der allgemeinen Formel (VII):
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder R³CO-, wobei R³ ein Niederalkylrest ist, bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, -CH&sub3; oder -C&sub2;H&sub5; bedeutet, Z -CH=CH- oder -C C- bedeutet und W' ein Wasserstoffatom oder 1 - 4 Halogenatome bedeutet, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin R¹, R² und W' jeweils die gleichen, vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
Y(-Z(CH&sub2;)&sub5;CH&sub3;)n (III)
worin Y Li, Na, K, Mg, LiCu, R&sup4;&sub2;Al oder R&sup4;CuLi bedeutet, wobei R&sup4; ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen ist, Z -CH=CH- oder -C C- bedeutet und n eine Wertigkeit des Metalls Y bedeutet.
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