DE2558190C2

DE2558190C2 -

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Publication number: DE2558190C2
Application number: DE2558190A
Authority: DE
Inventors: Seizi Kurozumi; Takeshi Toru; Toshio Tanaka; Shuzi Miura; Makiko Hino Tokio/Tokyo Jp Kobayashi; Sachio Tokio/Tokyo Jp Ishimoto; Sadakazu Hino Tokoi/Tokyo Jp Matsubara
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1974-12-27
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1987-12-23
Also published as: FR2324608B1; CA1066213A; FR2324608A1; CH625198A5; US4132726A; GB1532257A; DE2558190A1; NL7515132A

Description

Die Erfindung betrifft das in den Patentansprüchen beschriebene Verfahren und dort beschriebene spezielle 4-Hydroxycyclopent- 2-en-1-on-Derivate.

Das Monohydroxy-geschützte Derivat des Cyclopent-1-en-3,5-diols der anspruchsgemäßen Formel (1) umfaßt

(i) das (R)-trans-Isomere der folgenden Formel (1-1)
(ii) das (S)-trans-Isomere der folgenden Formel (1-2) und
(iii) Mischungen der optisch aktiven (R)-trans-Isomeren und (S)-trans-Isomeren, worin eines der vorstehenden (R)- trans-Isomeren oder (S)-trans-Isomeren in einem größeren Anteil enthalten ist (diese Mischung wird im folgenden als optisch aktive Zusammensetzung bezeichnet).

Die neuen erfindungsgemäßen (R)- oder (S)-4-geschützten Hydroxy- cyclopent-2-en-1-one der anspruchsgemäßen Formel (2) sind außerordentlich wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien oder Duftstoffen.

Zum Beispiel haben die Prostaglandin-Verbindungen in den letzten Jahren als Substanzen Aufmerksamkeit auf sich gelenkt, die ausgeprägte physiologische Aktivitäten aufweisen, wie Aktivität der Kontraktion der glatten Muskulatur, anti-inflammatorische Aktivität, die Magensekretion inhibierende Aktivität hypotensive oder hypertensive Aktivität. Während die Prostaglandine weit verbreitet in den Geweben von Säugetieren gefunden werden können und auch in kleinen Mengen aus natürlichen Quellen isoliert werden können, ist dies zur Befriedigung aller Bedürfnisse unzureichend, und daher müssen sie synthetisiert werden. So wurden zahlreiche Methoden sowohl chemischer als auch biochemischer Natur zu ihrer Synthese versucht. Da jedoch diese Synthesemethoden entweder sehr teure Ausgangsmaterialien verwenden oder über eine große Zahl von Verfahrensstufen gehen, wenn das Ausgangsmaterial billig ist, sind sie vom wirtschaftlichen Standpunkt aus unzufriedenstellend.

Kürzlich wurde ein Verfahren zur Synthese der Prostaglandine vorgeschlagen, und insbesondere der natürlichen Prostaglandine, bei dem die Verfahrensstufen sehr verringert wurden und darüber hinaus die Prostaglandine in guter Ausbeute erhalten werden. Dieses Verfahren, welches sich geschützter 4-Hydroxycyclopent- 2-en-1-on-Derivate als Ausgangsmaterial bedient und die Herstellung der gewünschten Prostaglandine in guter Ausbeute in einer oder zwei Stufen ermöglicht, hat als epochemachendes Verfahren die Aufmerksamkeit auf sich gelenkt (Tetrahedron Letters [1975], 1535-1538).

Bisher sind nur das optisch inaktive 4-Acetoxy- und 4-Benzyloxy-cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formeln (a) und (b) bekannt. Sie können als Ausgangsmaterial für die Herstellung der vorstehenden Prostaglandine verwendet werden:

Darüber hinaus sind die bislang bekannten Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen (a) und (b) außerordentlich kompliziert. Das heißt, in einem Verfahren wird 2-Cyclopentenon mit N-Bromsuccinimid (NBS) unter Bildung von 4-Bromcyclopent-2-en-1-on bromiert, wonach mit Silberacetat behandelt wird, um das 4-Acetoxycyclopent-2-en-1-on der Formel (a) zu bilden (J. Org. Chem., 29 [1964] 3503). Dieses Verfahren besitzt den Nachteil, daß die Ausbeute des 4-Acetoxycyclopent- 2-en-1-ons durch Bromierung des 2-Cyclopentenons mit NBS gering ist und daß zusätzlich das Silberacetat teuer ist. Gemäß dem anderen üblichen Verfahren wird Cyclopent-2-en-1-ol mit Benzoylchlorid benzoyliert, um 3-Benzoyloxy-cyclopent-1- en zu erhalten, welches mit NBS unter Bildung von 3-Benzoyloxy- 5-bromcyclopent-1-en umgesetzt wird, welches dann mit Dimethylsulfoxyd (DMSO) oxydiert wird, um das 4-Benzoyloxy-cyclopent- 2-en-1-on zu erhalten (Helv. Chim. Acta, 53 [1970] 739-749). Dieses Verfahren besitzt die Nachteile, daß es eine große Zahl von Verfahrensstufen umfaßt und daß ferner die Ausbeute des 4-Benzoyloxy-cyclopent-2-en-1-ons aus der Oxydationsstufe mit DMSO gering ist. Darüber hinaus ist, wenn die Hydroxylgruppe in 4-Stellung noch durch die Acetyl- oder Benzoyl-Gruppe geschützt ist, wie in den vorstehenden Formeln (a) und (b), die Herstellung von Prostaglandinen durch die üblichen Verfahren direkt (z. B. durch das Verfahren gemäß den vorstehenden Tetrahedron Letters, [1975] 1535-8), nicht möglich.

In Organic Synthesis, Band 42, 1962, Seite 36-38 wird die Oxydation von Cyclopent-1-en-3,5-diol mit CrO₃ unter durch Schwefelsäure hervorgerufenen sauren Bedingungen beschrieben. Dabei wird ein Cyclopent-1-en-3,5-dion gebildet, in dem beide Hydroxylgruppen in Oxogruppen übergeführt worden sind. Journal of American Chemical Society, Band 94, 1972, Seite 4013 bis 4015 beschreibt Verbindungen der Formel

worin R (CH₃)₂Si-t.-Bu ist und der Formel

worin R 2-Tetrahydropyranyl bedeutet. In Journal of American Chemical Society, Band 95, 1973, Seite 7171 bis 7172 wird ein Prostaglandin erwähnt, das in der Seitenkette eine durch eine t-Butylgruppe geschützte Hydroxylgruppe besitzt. Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe in dem Cyclopent- 2-en-1-on-Ring sind nicht erwähnt. In Helvetica Chimica Acta, Band 45, 1962, S. 370-375 wird der Dibenzoylester des Cyclopent- 1-en-3,5-diols erwähnt, jedoch kein optisch aktives in 4-Stellung geschütztes Derivat des 4-Hydroxycyclopent-2-en-1- ons. In Organic Synthesis, Band 42, 1962, Seite 50-53 wird lediglich das trans-Cyclopent-1-en-3,5-diol beschrieben. Monatsheft für Chemie, Band 95, 1964, S. 1257-1265 und Journal of American Chemical Society, Band 96, 1974, Seite 3678-3679 beschreiben Cyclopentendiol und dessen Hydroxy-geschützte Derivate. Journal of American Chemical Society, Band 94, 1972, Seite 4342-4343 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von PGE₂, PGE₁, PGF₁_α und PGF₃_α aus cis-Cyclopenten-3,5- diol über Zwischenprodukte der folgenden Formel

und Journal of Organic Chemistry, Band 39, 1974, Seite 256-258 und Tetrahedron Letters, 1974, Seite 1393-1394 betreffen 11-Deoxyprostaglandin, nämlich ein Prostaglandin, das keine Hydroxylgruppe in dem Cyclopentanring des Prostaglandins besitzt.

Durch die Erfindung ist es möglich geworden, auf synthetischem Wege Zwischenprodukte bereitzustellen, die zur Herstellung von beispielsweise 7-Oxo-prostaglandinderivaten, wie 7-Oxo-PGE₁- methylester und 7-Oxo-15-methyl-GPE₁-methylester verwendet werden können, welche ihrerseits eine dem natürlichen PGE₂ überlegene Wirkung bei der Inhibierung der Ulcus-Bildung bei verringerten Nebenwirkungen aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der (R)- oder (S)-4-geschützten-Hydroxycyclopent-2-en-1-one und deren Weiterverarbeitung bzw. Umwandlung zur Weiterverarbeitung sowie die Herstellung der Ausgangsverbindungen können durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren und Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien werden nachstehend näher beschrieben.

[1] Stufe 1 (Stufen 1-A und 1-B)

Die Stufe 1, d. h. die Verfahrensweisen der Stufen 1-A und 1-B des vorstehenden Reaktionsschemas, umfaßt die Oxydation der Hydroxylgruppe des Monohydroxy- geschützten-cyclopent-1-en-3,5-diols der Formel (1)

worin R eine eliminierbare Schutzgruppe für das alkoholische Hydroxyl (-OH) darstellt, zu einem 4-geschütztes-Hydroxy- cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel (2)

worin R die vorstehende Bedeutung hat.

Die Schutzgruppe (R) in der vorstehenden Formel (1), die das Ausgangsmaterial der Stufe 1 darstellt, kann jegliche Schutzgruppe sein, vorausgesetzt, daß eine alkoholische Hydroxylgruppe (-OH) eliminiert werden kann. Beispielsweise sind von Vorteil solche Gruppen, wie Trialkylsilylgruppen, Acylgruppen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, kettenförmige und cyclische Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzylgruppen oder Carbobenzyloxygruppen. Ferner sind als die vorstehenden Trialkylsilylgruppen bevorzugt die Trialkylsilylgruppen, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, und insbesondere das tert.-Butyl-dimethylsilyl.

Die Oxydationsreaktion der Stufe 1 wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und brauchbare Lösungsmittel sind die inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe. Wenn das 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p- benzochinon (DDQ) als Oxydationsmittel verwendet wird, ist die Verwendung von Dioxan besonders bevorzugt, wohingegen, wenn aktives Mangandioxyd verwendet wird, die Verwendung von Petroläther bevorzugt wird. Die verwendete Menge des Lösungsmittels unterliegt keiner besonderen Beschränkung, und es reicht eine Menge aus, die in geeigneter Weise das verwendete Oxydationsmittel dispergiert und das Rühren erlaubt. Im allgemeinen werden 0,5 bis 100 Gewichtsteile, und vorzugsweise 1 bis 20 Gewichtsteile, des verwendeten Lösungsmittels pro Gewichtsteil des Cyclopent-1-en-3,5-diol-Derivats verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels ab. Sie liegt im Bereich von -30 bis 100°C, und vorzugsweise von 0 bis 70°C. Wenn beispielsweise DDQ oder aktives Mangandioxyd verwendet wird, ist eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur (25°C) bis 70°C besonders bevorzugt. Die Reaktionszeit wird gaschromatographisch oder dünnschichtchromatographisch bestimmt, wobei der Punkt, bei dem der Ausgangs-Alkohol verschwindet, als der Punkt gilt, bei dem die Reaktion beendet ist. Dazu bedarf es 3 bis 60 Stunden. Der Anteil, in dem das Oxydationsmittel verwendet wird, kann in geeigneter Weise gewählt werden. Während das stöchiometrische 1,0-Äquivalent ausreichen sollte, wird vorzugsweise eine Menge von im allgemeinen 1 bis 6 Äquivalenten verwendet, um sicherzustellen, daß die Reaktion vollständig durchgeführt wird.

Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Oxydationsmittel aus dem Produkt, z. B. durch Filtration, entfernt, wonach durch solche üblichen Verfahrensweisen, wie Extraktion, Destillation und Chromatographie, das Produkt gereinigt und isoliert wird.

Bei der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise der Stufe 1 ist die Oxydationsreaktion per se in den Fällen der Stufen 1-A und 1-B identisch, wobei die Einteilung in die beiden Stufen 1-A und 1-B in Übereinstimmung mit der Klasse der vorstehenden Schutzgruppe (R) der Formel (1), der Formel für das Ausgangsmaterial, erfolgt.

Stufe 1-A Stufe 1-B

In den vorstehenden Formeln ist R₂ eine eliminierbare ätherbildende Gruppe, wie die vorgenannten Trialkylsilylgruppen, kettenförmigen oder cyclischen Alkoxyalkylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzylgruppen, und R₁ ist eine eliminierbare esterbildende Gruppe, wie die vorgenannten Acylgruppen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder die Carbobenzoxygruppen. Als vorstehendes R₁ ist die Acetylgruppe (CH₃CO-) besonders geeignet. Andererseits ist als vorstehendes R₂ die tert.-Butyl- dimethylsilyl-Gruppe, die Tetrahydropyranyl-Gruppe oder die Äthoxyäthyl-Gruppe besonders geeignet, wobei die tert.-Butyl- dimethylsilyl-Gruppe am bevorzugtesten ist.

Da die vorstehenden 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent-2-en-1-one der Formel (2-A) direkt in die Prostaglandine überführt werden können, sind sie erfindungsgemäß besonders wertvoll.

Andererseits können die 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent-2-en- 1-one der Formel (2-B), die in der vorstehenden Stufe 1-B erhalten werden, nicht direkt in die Prostaglandine überführt werden, jedoch müssen sie, wie in dem vorstehenden Reaktionsschema gezeigt wird, zunächst in die vorstehenden Verbindungen der Formel (2-A) über die Stufen 5 und 6 überführt werden, wonach sie in die Prostaglandine überführt werden können.

Beispielsweise können die 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent- 2-en-1-one der Formel (2-A) leicht in einer Einstufen- oder Zweistufen-Reaktion in die Verbindungen der folgenden Formel (c) überführt werden:

Wenn beispielsweise R_b in der Verbindung (c) eine 3-Hydroxy- octo-1-enyl-Gruppe und R_a eine 6-Carboalkoxyhex-2-enyl- Gruppe ist, ist die Verbindung ein Ester von Prostaglandin E₂, welcher für seine starke physiologische Aktivität Beachtung findet. Somit ist ersichtlich, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen neuen 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on- Derivate als Zwischenprodukte für Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien oder Duftstoffe außerordentlich wertvoll sind.

[2] Ausgangsverbindungen der Stufe 1 2-1. Verbindungen der Formeln (1-B) und (3)

Das Cyclopent-1-en-3,5-diol der Formel (3), von dem das 3-geschütztes- Hydroxy-5-hydroxycyclopent-1-en der Formel (1-B), das Ausgangsmaterial der vorstehenden Stufe 1-B, und das 3-geschütztes- Hydroxy-5-hydroxycyclopent-1-en der Formel (1-A), das Ausgangsmaterial der Stufe 1-A, abgeleitet werden können, kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren werden nachstehend beschrieben.

(1) Ein typisches Verfahren ist in der DE-OS 25 52 871 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren wird ein Diacylester eines optischen aktiven oder inaktiven Cyclopent-1-en-3,5-diols, vorzugsweise ein Diacetylester des genannten Diols, der folgenden Formel (d)

worin R′ einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe, darstellt, der Einwirkung eines Mikroorganismus oder Enzyms mit mindestens einer Selektivität in der Hydrolyserate bzw. -geschwindigkeit zwischen der Acyloxygruppe mit (R)-Konfiguration und der Acyloxygruppe mit (S)-Konfiguration unterworfen, um die genannten optisch aktiven Diacylester oder die entsprechenden Monoacylester oder die optisch aktiven oder inaktiven entsprechenden Diole herzustellen.

Wenn beispielsweise eine Hefe der Saccharomyces-Species, vorzugsweise Bäcker-Hefe, als dieser Mikroorganismus verwendet wird, kann mindestens eine Klasse der folgenden optisch aktiven Verbindungen erhalten werden.

(i) (R)-trans-Diester
(ii) (R)-trans-Monoester
(iii) (S)-trans-Diole

Wenn ferner die Behandlung während einer ausreichend langen Zeit mit diesen Mikroorganismen durchgeführt wird, ist es möglich, daß die optisch inaktiven Diole gebildet werden. Selbstverständlich können die optisch inaktiven Diole auch durch Hydrolyse der genannten Diacylester (d) mit einem Alkali gebildet werden. Die optisch inaktiven Diole liegen nicht im Rahmen der Erfindung.

Andererseits sind als die vorstehenden Enzyme brauchbar das hydrolytische Enzym, das in der Schale von Citrusfrüchten enthalten ist, der fadenartige Pilz bzw. Fungus, der dem Genus Aspergillus angehört, oder das hydrolytische Enzym, das aus dem Stoffwechselprodukt davon erhalten wird. Wenn ein Kulturmedium, das die genannten Diacylester (d) enthält, mit solchen Enzymen angeimpft wird, werden die folgenden optisch aktiven Verbindungen im Kulturmedium angereichert.

(i) (S)-trans-Diester
(ii) (R)-trans-Monoester
(iii) 3-(S)-Acetoxy-5-(R)-hydroxy-cyclopent-1-en

Diese Verbindungen können dann isoliert und aus dem Kulturmedium gewonnen werden.

Wenn andererseits beispielsweise Weizenkeimlipase als Enzym verwendet wird, können die folgenden optisch aktiven Verbindungen in ähnlicher Weise erhalten werden.

(i) (R)-trans-Diester
(ii) (R)-trans-Monoester
(iii) 3-(S)-Acetoxy-5-(R)-hydroxy-cyclopent-1-en

Somit können die vorstehenden optisch aktiven (R)-trans- Monoester und 3-(S)-Acetoxy-5-(R)-hydroxy-cyclopent-1-en, die in den vorstehenden Verfahren erhalten wurden, so, wie sie erhalten wurden, als Ausgangsmaterial in der vorstehenden Stufe 1-B der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Andererseits können die vorstehenden optisch aktiven oder inaktiven Diole als Vorläufer [Formel (3)] verwendet werden, aus dem das Ausgangsmaterial der erfindungsgemäßen Stufe 1-A abgeleitet werden kann.

Darüber hinaus können die vorstehenden optisch inaktiven Diacylester oder die optisch aktiven (R)- oder (S)-trans-Diester beispielsweise durch die Verfahrensweise der Stufe 2-B des vorstehenden Reaktionsschemas in das Ausgangsmaterial (1-B) der Stufe 1-B überführt werden.

2-2. Stufe 2-B

Die vorstehenden optisch inaktiven Diacylester von Cyclopent- 1-en-3,5-diolen können üblicherweise durch Hydrolyse mit Alkali oder einer Säure in die entsprechenden Monoester [Formel (1-B)] überführt werden. Jedoch tritt im Falle der vorstehenden optisch aktiven Diacylester im allgemeinen eine Abnahme der Ausbeute ein, wenn sie in die entsprechenden optisch aktiven Monoester überführt werden. Somit sind die erhaltenen Ergebnisse unerwünscht.

Andererseits ist es möglich, die vorstehenden optisch aktiven oder inaktiven Diacylester leicht in ihre entsprechenden Monoester in guter Ausbeute zu überführen, wenn sie mit einer Verbindung mit einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt werden.

Als Katalysator in dieser Stufe (Stufe 2-B) zu verwendende basische Verbindung sind die aliphatischen oder aromatischen Stickstoff enthaltenden basischen Verbindungen brauchbar. Beispielsweise werden bevorzugt die Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, n-Amylamin, Diäthylamin, Diisobutylamin und α-Phenäthylamin, verwendet. Als vorstehende Verbindung mit einer Hydroxylgruppe werden die alkoholischen Verbindungen verwendet. In der vorliegenden Reaktion ist es möglich, diese alkoholische Verbindung gleichzeitig als Lösungsmittel wirken zu lassen. Somit ist es bevorzugt, daß sie bei Reaktionstemperatur flüssig ist. Als für diesen Zweck vorteilhafter Weise verwendete Verbindungen seien genannt die einwertigen aliphatischen Alkohole, wie beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butanol und Isobutylalkohol.

Die Reaktion wird unter Beachtung der Stabilität des Reaktionsproduktes bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 50°C durchgeführt, wobei es im allgemeinen ausreicht, daß die Reaktion bei Raumtemperatur während 1 bis 4 Tagen durchgeführt wird. Die Stickstoff enthaltende basische Verbindung, der Katalysator, wird in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol, und vorzugsweise 0,4 bis 2 Mol, bezogen auf den Ausgangs-Diester, verwendet, wohingegen die Verbindung mit der Hydroxylgruppe in einer Menge von mindestens 1,0 Mol, und vorzugsweise 2 bis 50 Mol, bezogen auf den genannten Diester, verwendet wird.

Die durch eine Reaktion, wie vorstehend beschrieben, erhaltene Reaktionsmischung enthält im allgemeinen den nicht umgesetzten Ausgangs-Diester, Monoester und Diol. Zur Isolierung des optisch aktiven trans-Cyclopent-1-en-3,5-diol-Monoesters (1-B) aus dieser Mischung reicht die übliche Verfahrensweise aus, wofür nachstehend ein Beispiel beschrieben wird.

Die erhaltene Reaktionsmischung wird konzentriert und danach nach Zugabe eines organischen Lösungsmittels, wie Äther, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, wonach getrocknet wird. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und die Reaktionsmischung dann gegebenenfalls durch solche Verfahrensweisen, wie Destillation und Chromatographie, gereinigt, um einen optisch aktiven oder inaktiven Monoacylester von Cyclopent-1-en-3,5-diol (1-B) von hoher Reinheit zu erhalten.

Um die entsprechenden vorstehenden optisch aktiven Diole aus den vorstehenden optisch aktiven Diestern zu erhalten, kann dies vollständig, beispielsweise durch eine Hydrolysereaktion, bewirkt werden, die darin besteht, daß man die vorstehenden Diester in Methanol in Gegenwart von vorzugsweise Bariumhydroxyd erhitzt, oder durch die nachstehend beschriebene reduktive Reaktion der Stufe 2-A-1 bewirkt werden. Es wird somit möglich, (i) (R)-trans-Cyclopent-1-en-3,5-diol der Formel

oder ein optisch aktives Diol, enthaltend das vorstehende Diol in einer höheren Konzentration, aus dem vorstehenden (R)-trans- Diester oder (R)-trans-Monoester, oder einer optisch aktiven Diester- oder Monoester-Zusammensetzung, die den vorstehenden Diester oder Monoester in einer höheren Konzentration enthält, und andererseits (ii) (S)-trans-Cyclopent-1-en-3,5-diol der Formel

oder ein optisch aktives Diol, das das vorstehende Diol in einer höheren Konzentration enthält, aus dem vorstehenden (S)-trans-Diester oder (S)-trans-Monoester, oder einer optisch aktiven Diester- oder Monoester-Zusammensetzung, enthaltend den vorstehenden Diester oder Monoester in einer höheren Konzentration, zu erhalten.

2-3. Stufe 3-B

Ferner können die vorstehenden Monoester (1-B) auch von den vorstehenden optisch aktiven oder inaktiven Cyclopent-1-en- 3,5-diolen (Stufe 3-B) abgeleitet werden.

Es wurde gefunden, daß in Stufe 3-B die vorstehenden Cyclopent-1-en-3,5-diole mit einem Säurehalogenid oder Säurehydrid einer organischen Carbonsäure in Gegenwart einer organischen Stickstoff enthaltenden basischen Verbindung mit einem pKa-Wert von 4 bis 12 umgesetzt werden können, um die genannten Diole in optisch aktive oder inaktive Monoester von Cyclopent-1-en-3,5-diolen (1-B) in guten Ausbeuten zu überführen. Das Verfahren zur Herstellung der vorstehenden optisch inaktiven Diole ist beispielsweise von Owen et al., J. Chem. Soc. (1952) 4035 beschrieben.

Die organischen Carbonsäurehalogenide sind bei der vorstehenden Reaktion gegenüber den Säureanhydriden bevorzugt, und besonders bevorzugt ist die Verwendung eines organischen Monocarbonsäurechlorids oder -bromids mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Acetylchlorid, Acetylbromid, Benzoylchlorid und α-Methoxy- α-trifluormethylphenylacetylchlorid sind besonders bevorzugt.

Andererseits seien als bevorzugte Beispiele für die vorstehenden organischen Stickstoff enthaltenden basischen Verbindungen mit einem pKa-Wert von 4 bis 12 solche Verbindungen genannt, wie Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin, 2-Äthylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Methylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,4-Dimethylpyridin, 3,5-Dimethylpyridin, Kollidin und Imidazol.

Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Da die vorstehende organische Stickstoff enthaltende basische Verbindung auch als Lösungsmittel wirkt, ist ein Lösungsmittel nicht immer notwendig. Wenn jedoch eines verwendet wird, werden solche nicht-protischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, solche aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie n-Heptan und Hexan, solche Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan, solche aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder die halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt. Unter diesen Lösungsmitteln sind die Äther besonders bevorzugt. Wenn es besonders beabsichtigt ist, die Monoester in der vorstehenden Stufe 3-B herzustellen, wird die Reaktion vorzugsweise durch Auflösen eines Cyclopenten-3,5-diols in dem Lösungsmittel, wonach ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid langsam zugegeben wird, während sichergestellt wird, daß das Ausgangs-Diol im Reaktionssystem im stöchiometrischen Überschuß vorhanden ist, durchgeführt.

In diesem Fall wird das Reaktionslösungsmittel in einer Menge von 1 bis 100 Gewichtsteilen, und vorzugsweise 5 bis 50 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil des Diols verwendet. Andererseits werden im Fall des Säurehalogenids oder Säureanhydrids vorzugsweise diese nach Auflösen von 1,0 Gewichtsteilen in nicht mehr als 50 Gewichtsteilen des Lösungsmittels zugegeben.

Eine Reaktionstemperatur im Bereich von -20 bis 180°C, und insbesondere 20 bis 40°C, ist bevorzugt.

Andererseits ist als organische Stickstoff enthaltende Verbindung die Verwendung einer solchen mit einem pKa-Wert von 5 bis 11 besonders vorteilhaft.

Um die Monoester in guter Ausbeute zu erhalten, wird die Zugabe des Säurehalogenids oder Säureanhydrids am besten langsam über eine längere Zeitspanne durchgeführt. So wird eine tropfenweise Additionszeit von 2 bis 30 Stunden vorzugsweise verwendet.

Manchmal enthalten Produkte dieser Stufe nicht umgesetztes Diol, Monoester und Diester. Der gewünschte Monoester kann jedoch leicht durch Verfahrensweisen wie Destillation, Umkristallisation, Dünnschichtchromatographie und Säulenchromatographie isoliert werden.

Während die vorstehenden Monoacylester der Formel (1-B) durch die vorliegende Stufe 3-B erhalten werden können, ist es möglich, durch Umsetzung des so erhaltenen Monoacylesters mit weiterem Acylierungsmittel mit einer unterschiedlichen Acylgruppe als der des genannten zu bildenden Monoacylesters beispielsweise die neuen Verbindungen (R)-trans-3-Acetoxy-5-[(+)-α- methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy]-cyclopent-1-en der folgenden Formel

und (S)-trans-3-Acetoxy-5-[(+)-α-methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy]- cyclopent-1-en der folgenden Formel

zu erhalten.

Diese Verbindungen können voneinander, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie, von einer Zusammensetzung, die die beiden Verbindungen in einem optischen Verhältnis enthält, getrennt werden. Ferner sind diese Verbindungen zur Bestimmung ihres Zusammensetzungsverhältnisses aus dem NMR-Spektrum der Zusammensetzung geeignet.

2-4. Stufe 3-A

Das 3-geschütztes Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-1-en, die Ausgangsverbindung der vorstehenden Stufe 1-A, wird über die folgenden beiden Wege hergestellt:

1) Durch Verätherung (Stufe 3-A) von Cyclopent-1-en-3,5-diol (3) oder
2) durch Verätherung (Stufe 4) des vorstehenden Monoacylesters von Cyclopent-1-en-3,5-diol (1-B) und anschließende Entacylierung oder Eliminierung (Stufe 2-A) des Carbobenzyloxy- Restes.

Die Stufe 3-A wird nachstehend beschrieben.

In dieser Stufe 3-A wird das Cyclopent-1-en-3,5-diol, während es in einer überschüssigen Menge im Reaktionssystem gehalten wird, entweder

3-A-1. mit einem Trialkylsilylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt;
3-A-2. mit entweder einem kettenförmigen oder cyclischen Vinyläther mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure umgesetzt oder
3-A-3. mit einem Benzylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt, um das genannte 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-1-en (1-A) herzustellen.

(1) Stufe 3-A-1

Als in der vorstehenden Stufe 3-A-1 zu verwendendes Trialkylsilylchlorid ist tert.-Butyldimethylsilylchlorid besonders geeignet. Andererseits können als bei der Umsetzung eines solchen Silylchlorids zu verwendendes organisches Lösungsmittel beispielsweise solche inerten Lösungsmittel, wie nicht-protische polare Lösungsmittel, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Äther oder Mischungen davon genannt werden. Darunter ist die Verwendung solcher nicht-protischer polarer Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, besonders bevorzugt. Die Menge, in der das Lösungsmittel verwendet wird, unterliegt keinen besonderen Beschränkungen, jedoch ist es wünschenswert, wenn ein nicht-protisches polares Lösungsmittel verwendet wird, daß die Menge nicht zu groß ist, um das Produkt durch Extraktion nach Beendigung der Reaktion zu erhalten. Beispielsweise wird das inerte organische Lösungsmittel vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 100 Gewichtsteilen, und insbesondere 0,5 bis 5 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil des Diols verwendet. Obwohl die Reaktionstemperatur in geeigneter Weise gewählt werden kann, wird vorteilhafterweise eine Temperatur im Bereich von -10 bis +80°C verwendet, um die Zersetzung des Trialkylsilylchlorids zu verhindern, wobei eine Temperatur in der Nähe von Raumtemperatur (25°C) besonders bevorzugt ist. Obwohl der Anteil, in dem das Trialkylsilylchlorid geeigneterweise verwendet wird, eine äquimolare Menge zum genannten Diol, vom stöchiometrischen Standpunkt aus, ist, wird vorzugsweise eine etwas geringere als äquimolare Menge, d. h. 0,8 bis 1,0 Äquivalente, verwendet, um die Monoester in größerer Menge zu erhalten. Die Reaktionszeit wird beispielsweise durch unterwerfen des Reaktionsproduktes der Gaschromatographie oder Dünnschichtchromatographie bestimmt, wobei der Punkt, bei dem das Ausgangs- Diol verschwindet, als der Endpunkt der Reaktion gilt.

Der Anteil, in dem der Monoäther und Diester gebildet werden, kann in einem gewissen Ausmaß durch die Rate bzw. Geschwindigkeit, mit der das Trialkylsilylchlorid addiert wird, und seine addierte Menge gesteuert werden. Beispielsweise kann im allgemeinen die Menge des gebildeten Monoäthers erhöht werden, indem man die Rate bzw. Geschwindigkeit, mit der das Trialkylsilylchlorid zugegeben wird, verlangsamt und indem man das Trialkylsilylchlorid in einer Menge von weniger als 1,0 Äquivalenten des Diols zugibt.

Andererseits können als basische Verbindung solche Verbindungen genannt werden, wie beispielsweise Pyridin, Picolin, Lutidin, Triäthylamin, Tetramethyläthylendiamin, Triäthylendiamin, N,N-Dimethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-5-undecen und Imidazol. Unter diesen basischen Verbindungen sind beispielsweise Pyridin, wenn Trimethylsilylchlorid verwendet wird, und Imidazol, wenn tert.- Butyldimethylsilylchlorid verwendet wird, bevorzugt.

Eine Base wird im allgemeinen als Reaktionshilfsmittel in der Reaktion verwendet. Die Verwendung von Imidazol ist am bevorzugtesten. Und obwohl es ausreicht, die Base in einem äquimolaren Anteil zum Trialkylsilylchlorid zu verwenden, ist die Verwendung von 1,0 bis 3,0 Äquivalenten der Base bevorzugt.

Das gebildete Produkt enthält sowohl den Monoäther-Typ und den Diäther-Typ der Verbindungen, die leicht dünnschichtchromatographisch getrennt werden können. Weiterhin kann der abgetrennte Diäther gewünschtenfalls leicht hydrolysiert und in das Ausgangs-Diol überführt werden, welches erneut zur Bildung des Monoäthers eingesetzt werden kann.

Andererseits sind als zu verwendende Trialkylsilylchloride solche Verbindungen, wie beispielsweise Trimethylsilylchlorid, tert.-Butyldimethylsilylchlorid, Chlormethyldimethylsilylchlorid und Brommethyldimethylsilylchlorid, mit Vorteil verwendbar, unter denen tert.-Butyldimethylsilylchlorid besonders bevorzugt ist. Brauchbar sind auch Dimethylsilylchlorid und Triphenylsilylchlorid.

Wie bereits erwähnt, umfassen die in der vorliegenden Stufe verwendeten Cyclopent-1-en-3,5-diole nicht nur die optisch inaktiven, sondern auch die optisch aktiven. Das Vorgehen zur direkten Herstellung der optisch aktiven Cyclopent-1-en-3,5- diole wurde bereits im vorstehenden Abschnitt 2-1 beschrieben.

Ferner können die optisch aktiven Isomeren, wie (i) (R)-trans- Diester, (ii) (R)-trans-Monoester, (iii) (S)-trans-Diester und 3(S)-Acetoxy-5(R)-hydroxy-cyclopent-1-en, die vorstehend im Abschnitt 2-1 genannt wurden, oder die Diester und Monoester- Zusammensetzungen, die solche optischen Isomeren in einer höheren Konzentration enthalten, wie vorstehend angegeben, in ihre entsprechenden optisch aktiven Diole überführt werden durch die bekannte hydrolytische Verfahrensweise unter Verwendung von entweder einem Alkali oder einer Säure. Bevorzugt ist die Umsetzung der vorstehenden optischen Isomeren oder Zusammensetzungen mit einer Verbindung mit einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie in der vorstehenden Stufe 2-B des Abschnitts 2-2 beschrieben, oder die Unterwerfung der vorstehenden optischen Isomeren oder Zusammensetzungen der Einwirkung von Mikroorganismen oder Enzymen.

Wenn somit optische Isomere von Diolen, die den vorstehenden (i), (ii), (iii) oder (iv) entsprechen, oder optische aktive Zusammensetzungen, die diese in höheren Konzentrationen enthalten, als Ausgangsmaterial in der vorstehenden Stufe 3-A-1 verwendet werden, können die dazu entsprechenden 3-Trialkylsiloxy- 5-hydroxy-cyclopent-1-ene nach dem vorstehenden Trialkylsilylierungs- Verfahren erhalten werden.

Unter den verwendbaren Ausgangsverbindungen sind der Mono-tert.-butyldimethylsilyläther von (R)-trans-Cyclopent-1-en-3,5-diol der folgenden Formel

und der Mono-tert.-butyldimethylsilyläther von (S)-trans-Cyclopent- 1-en-3,5-diol der folgenden Formel

besonders wertvoll als optisch aktive Zwischenprodukte, von denen die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte abgeleitet werden können.

(2) Stufe 3-A-2

Die in der Stufe 3-A-2 zu verwendenden offenkettigen oder cyclischen Vinyläther mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen umfassen beispielsweise Äthylvinyläther, Äthylisopropyläther und Dihydropyran, unter denen Dihydropyran besonders geeignet ist. Andererseits können als zu verwendende inerte organische Lösungsmittel für die Reaktion solcher Vinyläther die inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden, die in der vorstehenden Stufe 3-A-1 genannt wurden, unter denen die halogenierten Kohlenwasserstoffe und Äther besonders bevorzugt sind. Während keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Menge des verwendeten Lösungsmittels besteht, ist beispielsweise eine Menge im Bereich von 0,5 bis 100 Gewichtsteilen, und insbesondere 0,5 bis 10 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil des genannten Diols besonders bevorzugt. Die Reaktionstemperatur beträgt -10 bis +50°C, und vorzugsweise 0 bis 30°C. Obwohl die Reaktionszeit von den Reaktionsbedingungen abhängt, reicht im allgemeinen eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 10 Stunden aus. Der Vinyläther wird vorzugsweise in einer Menge von 0,8 bis 1,2 Mol, und insbesondere 0,9 bis 1,0 Mol, pro Mol des genannten Diols verwendet. Die als Reaktionshilfsmittel verwendeten Säuren sind Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, unter denen p-Toluolsulfonsäure am bevorzugtesten ist. Ihre Verwendung in einer katalytischen Menge (nicht mehr als einige Prozent) reicht aus. Die 3-geschütztes-Hydroxy-5-cyclopent-1- ene (1-A) können leicht aus dem gebildeten Reaktionsprodukt durch Destillation, Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie abgetrennt werden.

Es ist somit in dieser Stufe 3-A-2 möglich, wie in der vorstehenden Stufe 3-A-1 die optisch aktiven 3-geschütztes-Hydroxy- 5-hydroxy-cyclopent-1-ene unter Verwendung der optisch aktiven Diole als Ausgangsmaterial zu erhalten.

Unter diesen Verbindungen sind der Monotetrahydropyranyläther des (R)-trans-Cyclopent-1-en-3,5-diols der folgenden Formel

und der Monotetrahydropyranyläther des (S)-trans-Cyclopent- 1-en-3,5-diols der folgenden Formel

von besonders großem Wert zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte, von denen die Prostaglandine abgeleitet werden können.

(3) Stufe 3-A-3

In dieser Stufe 3-A-3 kann als zu verwendendes Benzylhalogenid das Benzylchlorid und Benzylbromid genannt werden. Sie werden in Mengen von 0,8 bis 2,0 Mol, und vorzugsweise 0,9 bis 1,5 Mol, pro Mol des Ausgangs-Diols verwendet. Als vorstehend genanntes inertes organisches Lösungsmittel können die vorstehend in Stufe 3-A-1 genannten verwendet werden, wobei die aromatischen Kohlenwasserstoffe und Äther besonders bevorzugt sind. Diese Lösungsmittel werden in einer Menge von vorzugsweise 0,5 bis 100 Gewichtsteilen, und bevorzugter 0,5 bis 50 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil des Diols verwendet. Bei der Durchführung der Reaktion werden zunächst 1,0 Mol des Diols mit 0,8 bis 1,2 Mol, und vorzugsweise 0,9 bis 1,1 Mol, einer Base in dem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, um ein Alkoxyd der Base zu erhalten, wonach das Benzylhalogenid zugegeben wird, wobei die Zugabe des letzteren vorzugsweise möglichst graduell erfolgt. Als Base werden in diesem Fall vorzugsweise solche Verbindungen verwendet, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.-butoxyd und n-Butyllithium. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -30 bis 100°C, und vorzugsweise 0 bis 80°C, durchgeführt. Obwohl die Reaktionszeit von den Reaktionsbedingungen abhängt, reicht eine Zeitspanne von der Größenordnung von einigen Stunden aus. Die 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy- cyclopent-1-ene (1-A) können leicht aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt durch Destillation, Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie abgetrennt werden.

Es ist somit auch möglich, in dieser Stufe 3-A-3 unter Verwendung der optisch aktiven Cyclopent-1-en-3,5-diole, wie in den vorstehend beschriebenen Fällen, die entsprechenden optisch aktiven 3-Benzyloxy-5-hydroxy-cyclopent-1-ene zu erhalten.

Der Monobenzyläther von (R)-trans-Cyclopent-1-en-3,5-diol der folgenden Formel

und der Monobenzyläther von (S)-trans-Cyclopent-1-en-3,5- diol der folgenden Formel

die in dieser Stufe erhalten werden, sind günstige Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren.

Jedoch sind erfindungsgemäß die Monotrialkylsilyläther und Monotetrahydropyranyläther, die in den vorstehenden Stufen 3-A-1 und 3-A-2 beschrieben wurden, ebenfalls wertvoll.

(4) Erneut zur Stufe 1-A

Wenn daher die in der vorstehenden Stufe 1 (Stufe 1-A) beschriebene erfindungsgemäße Oxydationsreaktion durchgeführt wird unter Verwendung der vorstehend in 3-A-1, 3-A-2 und 3-A-3 beschriebenen optisch aktiven 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-1- ene als Ausgangsverbindungen können die entsprechenden optisch aktiven neuen 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent-2-en-1-one erhalten werden.

Es ist somit erfindungsgemäß möglich, (R)-4-(tert.-Butyldimethylsiloxy)- cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

(S)-4-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

(R)-4-(Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

und (S)-4-(Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

oder optisch aktive Zusammensetzungen, die solche optisch aktiven Isomeren in einer höheren Konzentration enthalten, herzustellen.

Alle diese optisch aktiven Isomeren und optisch aktiven Zusammensetzungen sind wertvolle Vorläufer für die Herstellung von Prostaglandinen.

[3] Stufe 4 und Stufe 2-A

Daß die 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-1-ene (1-A), die Ausgangsverbindung der vorstehenden Stufe 1-A, nicht nur durch die vorstehende Stufe 3-A, sondern auch durch die Stufen 4 und 2-A hergestellt werden können unter Verwendung der vorgenannten Monoacylester von Cyclopent-1-en-3,5-diolen (1-B), wurde zu Beginn des Abschnitts 2-4, worin die Stufen 3-A beschrieben ist, erwähnt. Demzufolge werden diese Stufen 4 und 2-A nachstehend beschrieben.

3-1. Stufe 4

Ein optisch aktiver oder inaktiver Monoacylester von Cyclopent- 1-en-3,5-diol der folgenden Formel 1-B

der durch solche Verfahren erhalten wird, wie sie in den Abschnitten 2-1 (Verfahrensweise unter Verwendung von Mikroorganismen oder Enzymen), 2-2 (Stufe 2-B) oder 2-3 (Stufe 3-B) beschrieben wurden, wird als Ausgangsmaterial verwendet, auf das eines der folgenden Verätherungsverfahrensweisen, die in der Stufe 3-A beschrieben wurden, angewandt wird, d. h.:

3-A-1. Eine Verfahrensweise unter Umsetzung des Ausgangs- Monoacylesters mit einem Trialkylsilylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base;
3-A-2. eine Verfahrensweise unter Umsetzung des Monoacylesters mit einem offenkettigen oder cyclischen Vinyläther mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure oder
3-A-3. eine Verfahrensweise unter Umsetzung des Monoacylesters mit einem Benzylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,

um ein 3,5-Di-geschütztes-hydroxy-cyclopent-1-en der folgenden Formel 4-A

zu bilden, worin R₁ eine eliminierbare esterbildende Gruppe, wie eine Acylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Carbobenzyloxygruppe darstellt und R₂ eine eliminierbare ätherbildende Gruppe, wie die vorstehende Trialkylsilylgruppe, eine kettenförmige oder cyclische Alkoxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt.

Bei dieser Reaktion wird die Hydroxylgruppe (-OH) in 5-Stellung durch die Schutzgruppe (R₁) geschützt. Somit ist es nicht notwendig, bei der Verätherungsreaktion den Ausgangs- Monoacylester in einem Überschuß im Reaktionssystem zu halten, und die 3,5-Di-geschütztes-hydroxy-cyclopent-1-ene der vorstehenden Formel 4-A können nach jedem der vorstehenden Verfahren 3-A-1, 3-A-2 und 3-A-3 gebildet werden.

Als vorstehende Monoacylester der Formel (1-B) können beispielsweise genannt werden 3-Hydroxy-5-acetoxy-cyclopent-1-en, 3-Hydroxy-5-benzoyloxycyclopent-1-en, 3-Hydroxy-5-propionyloxycyclopent- 1-en und 3-Hydroxy-5-α-methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxycyclopent- 1-en.

Wie bereits angegeben, ergeben diese Monoacylester nicht nur die optisch in aktiven, racemischen Mischungen, sondern auch optisch aktive Isomere, wie insbesondere (i) (R)-trans- Monoester, (ii) (S)-trans-Monoester oder (iii) 3(S)-Acyloxy- 5-(R)-hydroxy-cyclopent-1-en, oder die optisch aktiven Monoester- Zusammensetzungen, die mindestens eines dieser Isomeren in einer höheren Konzentration enthalten.

Wenn somit diese optisch aktiven Isomeren oder eine optisch aktive Zusammensetzung, die diese optisch aktiven Isomeren in einer höheren Konzentration enthält, als Ausgangsmaterial in der vorstehend beschriebenen Stufe 4 verwendet werden, werden die entsprechenden optisch aktiven 3,5-Di-geschütztes-hydroxy- cyclopent-1-ene gebildet. Als Verätherungsmittel sind die bereits vorstehend in den Stufen 3-A-1, 3-A-2 und 3-A-3 als geeignet bezeichneten ebenfalls geeignet.

Die Trennung und Reinigung des Reaktionsproduktes der Stufe 4 kann wie folgt erfolgen. Nach Zugabe von Wasser oder einer wäßrigen elektrolytischen Lösung zu der Reaktionsmischung wird die Extraktion des gewünschten Produktes durch Behandlung mit einem Äther, wie Diäthyläther, einem gesättigten Kohlenwasserstoff, wie Petroläther oder Hexan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt. Die erhaltene organische Schicht wird zunächst mit angesäuertem Wasser oder einer wäßrigen elektrolytischen Lösung, wenn eine Base bei der Reaktion der vorstehenden Stufe 4 verwendet wurde, oder mit einem alkalischen Wasser oder einer wäßrigen elektrolytischen Lösung, wenn eine Säure bei der genannten Reaktion verwendet wurde, gewaschen. Anschließend wird die organische Schicht gründlich mit entweder neutralem Wasser oder einer wäßrigen elektrolytischen Lösung gewaschen, wonach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Bildung des Rohproduktes konzentriert wird. Wenn es erwünscht ist, eine weitere Reinigung des so erhaltenen Rohproduktes durchzuführen, kann dieses der Destillation, Säulenchromatographie oder präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen werden, um ein hochreines 3,5-Di-geschütztes- hydroxy-cyclopent-1-en der vorstehenden Formel (4-A) zu erhalten.

Unter diesen Verbindungen, die nach dieser Stufe 4 erhalten werden, sind die folgenden Verbindungen beispielsweise das (R)-trans-3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylsiloxy-cyclopent- 1-en der folgenden Formel

(S)-trans-3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylcyclopent-1-en der folgenden Formel

(R)-trans-3-Acetoxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en der folgenden Formel

und (S)-trans-3-Acetoxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en der folgenden Formel

wertvolle optisch aktive Ausgangsverbindungen.

Ferner können die folgenden in Stufe 4 erhaltenen Verbindungen, beispielsweise (R)-trans-3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-[(+)- α-methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy]-cyclopent-1-en der folgenden Formel

und (S)-trans-3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-[(+)-α-methoxy- α-trifluormethylphenylacetoxy]-cyclopent-1-en der folgenden Formel

in die Verbindungen der Formel (1-A) so, wie sie erhalten wurden, oder nach Trennung voneinander, beispielsweise durch Flüssigkeitschromatographie, mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Stufe 2-A überführt werden. Somit können die vorstehenden Verbindungen als eine Mischung des (R)-trans-Isomeren und des (S)-trans-Isomeren oder nach deren Trennung zur Bestimmung der Konfiguration der 3,5-Dihydroxycyclopenten- Derivate oder zur Bestimmung der Zusammensetzung der optischen Isomeren sowie für die Methode der Trennung dieser optischen Isomeren verwendet werden. Somit sind diese Verbindungen außerordentlich wertvoll.

3-2. Stufe 2-A

Die vorstehenden 3,5-Di-geschütztes-hydroxy-cyclopent-1-ene der Formel (4-A), die durch die vorstehend beschriebene Stufe 4 erhalten werden, können in die 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy- cyclopent-1-ene der folgenden Formel

überführt werden durch

Stufe 2-A-1: durch Reduktion oder Hydrolyse oder
Stufe 2-A-2: durch Unterwerfen der vorstehenden Verbindung der Einwirkung eines Enzyms, das die Fähigkeit besitzt, die Acylgruppe oder das Carbobenzyloxy (Estergruppe) zu hydrolysieren.

Die vorstehenden Verbindungen der Formel (1-A) können im allgemeinen durch die Verfahrensweise der Stufe 2-A-1 in höheren Ausbeuten erhalten werden als durch die Verfahrensweise der Stufe 2-A-2. Die vorstehenden 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-1-ene der Formel (1-A) wurden bereits ausführlich in der Stufe 3-A beschrieben.

(1) Stufe 2-A-1

In dieser Stufe 2-A-1 wird die Entacylierung der vorstehenden 3,5-Di-geschütztes-hydroxy-cyclopent-1-ene der Formel (4-A) durch Reduktion oder Hydrolyse derselben unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels oder eines geeigneten hydrolytischen Hilfsmittels in einem inerten Medium, vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre, durchgeführt.

Solche Gase, wie Stickstoff und Argon, werden als Inertgas verwendet, wobei als intertes Medium die gesättigten Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan und Cyclohexan; die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol; die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; die Äther, wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykol und Dimethyläther, und die nicht-protischen polaren Lösungsmittel außer den vorstehend genannten, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxyd, brauchbar sind. Diese Medien können entweder allein oder als Mischung von zwei oder mehreren davon verwendet werden. Obwohl keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Menge des verwendeten Mediums besteht, wird es im allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 1000 Mol, und vorzugsweise 10 bis 100 Mol, pro Mol des vorstehenden Ausgangsmaterials der Formel (4-A) verwendet.

Als zu verwendendes Reduktionsmittel seien beispielsweise genannt Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid, unter denen Lithiumaluminiumhydrid besonders bevorzugt ist. Es reicht aus, das Reduktionsmittel in einer Menge von 0,8 bis 50 Äquivalenten, und bevorzugter 1,0 bis 10 Äquivalenten, pro Mol (Äquivalent) des vorstehenden Ausgangsmaterials der Formel (4-A) zu verwenden. Obwohl die zu verwendende Reaktionstemperatur in diesem Fall von dem verwendeten Reduktionsmittel abhängt, wird eine Temperatur im Bereich von -78 bis 100°C, und insbesondere 0 bis 60°C, verwendet. Die Reaktionszeit hängt auch sehr vom verwendeten Reduktionsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Wenn jedoch beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, sollte eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 2 Stunden ausreichen.

Andererseits ist als hydrolytisches Hilfsmittel der Estergruppe eine Vielzahl von sowohl sauren als auch basischen Katalysatoren bekannt. Obwohl jeglicher davon verwendet werden kann, ist Bariumhydroxyd besonders bevorzugt. Die Verwendung des hydrolytischen Hilfsmittels in einer Menge im Bereich von katalytischer Menge bis zu 10 Äquivalenten pro Mol (Äquivalent) des Ausgangsmaterials der Formel (4-A) reicht aus. Obwohl die zu verwendende Reaktionstemperatur in diesem Fall vom verwendeten hydrolytischen Hilfsmittel abhängt, reicht eine im Bereich von -78 bis 100°C, und vorzugsweise 0 bis 60°C, aus. Die Reaktionszeit hängt ebenfalls weitgehend vom verwendeten hydrolytischen Hilfsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Wird jedoch beispielsweise Bariumhydroxyd verwendet, sollte das Erwärmen unter Rückfluß während 10 Minuten bis 1 Stunde in Methanol ausreichen.

Der Endpunkt von sowohl der reduktiven Entacylierungsreaktion als auch der hydrolytischen Entacylierungsreaktion kann durch Verfolgung des Fortschreitens der Reaktion unter Verwendung der Dünnschichtchromatographie oder Gaschromatographie bestimmt werden. Eine solche Methode zur Bestimmung des Endpunktes ist vorteilhaft.

Die Abtrennung und Reinigung des so erhaltenen 3-geschütztes- Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-1-ens wird dann wie folgt durchgeführt. Zunächst wird gewünschtenfalls das Medium, wie Methanol, unter vermindertem Druck abdestilliert. Wasser oder eine wäßrige elektrolytische Lösung wird dann der Reaktionsmischung zugegeben, wonach das gewünschte Produkt mit Äthern, wie Diäthyläther, gesättigten Kohlenwasserstoffen, wie Petroläther und Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol, und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid und Chloroform, extrahiert wird. Die erhaltene organische Schicht wird gründlich mit Wasser oder einer wäßrigen elektrolytischen Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Wenn dieses Rohprodukt, wie in der vorstehenden Stufe 3-A, der Destillation, Säulenchromatographie oder präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen wird, kann es in ein optisch aktives oder inaktives hochreines 3-geschütztes- Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-1-en der Formel (1-A) überführt werden.

Wie bereits vorstehend angegeben, kann andererseits dieses optisch aktive oder inaktive 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy- cyclopent-1-en der Formel (1-A) in das entsprechende optisch aktive oder inaktive 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent-2-en-1- on durch die vorstehend beschriebene Methode der Stufe 1 (Stufe 1-A) überführt werden.

(2) Stufe 2-A-2

Es ist auch möglich, die 3-geschütztes-Hydroxy-5-hydroxy- cyclopent-1-ene der Formel (1-A) durch Unterwerfen der 3,5- Di-geschütztes-hydroxy-cyclopent-1-ene der Formel (4-A) der Einwirkung von Enzymen, die die Fähigkeit besitzen, die Estergruppe (Acyl- oder Carbobenzyloxy-Gruppe) der letzteren zu hydrolysieren, zu bilden.

In geeigneter Weise brauchbar als solche Enzyme sind z. B. die Esterasen, wie Citrusesterase.

Bei diesen enzymatischen Reaktionen kann jegliches solcher Enzyme, wie das Enzymprodukt, erhalten durch die übliche Enzym- Reinigungsmethode, das Rohprodukt, erhalten durch Fraktionierung mit Ammoniumsulfat oder einem organischen Lösungsmittel, oder das ungereinigte Produkt verwendet werden Andererseits kann als Reaktionslösung entionisiertes Wasser oder eine wäßrige Lösung, die die Aktivität des Enzyms beibehalten kann, wie eine Pufferlösung, verwendet werden.

Beispiele für Pufferlösungen sind diejenigen, die in Nogei Kagaku Jikkensho, Band 2, herausgegeben vom Department of Agricultural Chemistry, College of Agriculture, Kyoto University, S. 670-677, genannt sind. Während als Ionenkonzentration der Pufferlösung eine solche, die es ermöglicht, daß die enzymatische Aktivität im wesentlichen eintritt, zufriedenstellend ist, ist eine solche im Bereich von 1 × 10^-5 bis 5 Mol bevorzugt. Andererseits ist der pH-Wert der Reaktionslösung ebenfalls ein solcher, der es ermöglicht, daß die enzymatische Aktivität wesentlich auftritt. Besonders bevorzugt ist jedoch ein pH-Wert, der im Bereich von ± 2,0 um den optimalen pH-Wert des verwendeten Enzyms liegt.

Während die Konzentration des verwendeten Substrats eine solche ist, die es ermöglicht, daß die enzymatische Aktivität wesentlich auftritt, ist eine Konzentration in der Größenordnung von 1 × 10^-4 bis 25 Gewichts-%, bezogen auf die Reaktionslösung, bevorzugt, wobei eine solche in der Größenordnung von 1 × 10^-3 bis 5 Gewichts-% besonders bevorzugt ist.

Eine Reaktionszeit von beispielsweise etwa 6 bis 12 Stunden wird bevorzugt, jedoch ist eine Zeit von 12 bis 72 Stunden besonders bevorzugt. Obwohl jegliche Temperatur zufriedenstellend ist, solange sie den Ablauf der enzymatischen Reaktion ermöglicht, ist eine Temperatur von 25 bis 45°C bevorzugt.

Die Isolierung des Produktes kann leicht durch solche üblichen Verfahrensweisen erfolgen, wie die Extraktion des Produktes mit einem organischen Lösungsmittel oder die Abtrennung des Produktes durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes oder eines synthetischen adsorbierenden Harzes. Beispielsweise kann das Produkt aus der Reaktionslösung mit üblichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthylacetat, Äther, Chloroform, Benzol, Hexan und Cyclohexan extrahiert werden, wonach eine Nachbehandlung, wie das Abdestillieren des Lösungsmittels in üblicher Weise durchgeführt wird, um leicht das Rohprodukt zu erhalten.

Dieses Rohprodukt kann weiter nach derselben Reinigungsmethode, wie sie in Stufe 2-A-1 beschrieben wurde, gereinigt werden. Weiterhin kann das nach der vorstehenden Methode erhaltene optisch aktive oder inaktive 3-geschütztes-Hydroxy- 5-hydroxy-cyclopent-1-en ebenfalls in sein entsprechendes aktives oder inaktives 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent-2-en-1-on nach dem Verfahren der Stufe 1 (Stufe 1-A) überführt werden.

[4] Stufe 5

Wird das optisch aktive oder inaktive 4-geschütztes-Hydroxy- cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel (2-B)

worin R₁ eine eliminierbare esterbildende Gruppe, wie eine Acylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Carbobenzyloxygruppe darstellt, erhalten in der vorstehenden Stufe 1 (Stufe 1-B), der Einwirkung eines Enzyms unterworfen, das die Fähigkeit besitzt, die Estergruppe (R₁) zu hydrolysieren, wird das entsprechende optisch aktive oder inaktive 4-Hydroxy-cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel (5)

erhalten (Stufe 5).

Die in dieser Stufe 5 zu verwendenden Enzyme sind diejenigen, die die Ester hydrolysieren können. Beispielsweise sind solche Enzyme, wie Lipase, am geeignetsten. Ein typisches Beispiel ist Weizenkeimlipase (Glycerin-Ester-Hydrolase EC No. 3.1.1.3) oder das hydrolytische Enzym, hergestellt aus Aspergillus niger ATCC 9142, die vorteilhafterweise verwendet werden.

Die enzymatische Reaktion dieser Stufe 5 kann unter identischen Bedingungen wie im Falle der Stufe 2-A-2 durchgeführt werden. Auch die Trennung und Reinigung des Rohproduktes kann nach derselben Verfahrensweise, wie vorstehend in Stufe 2-A-2 beschrieben, erfolgen.

Es wird somit erfindungsgemäß möglich, entweder (i) den (R)-trans-Monoester oder (ii) den (S)-trans-Monoester der vorstehenden Cyclopent-1-en-3,5-diole der Formel (1-B) zu verwenden und durch Anwenden der Stufen 1-B und 5 das entsprechende (R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

und (S)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

herzustellen.

[5] Stufe 6-A

Wenn das in der vorstehenden Stufe 5 erhaltene 4-Hydroxycyclopent- 2-en-1-on gemäß den vorstehenden Stufen 3-A-1, 3-A-2 oder 3-A-3 veräthert wird, kann die vorstehend beschriebene Verbindung der folgenden Formel (2-A)

worin R₂ eine eliminierbare ätherbildende Gruppe, wie eine Trialkylsilylgruppe, eine kettenförmige oder cyclische Alkoxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe, darstellt, hergestellt werden (Stufe 6-A).

In dem Verfahren dieser Stufe 6-A sind besonders geeignet die Trialkylsilyl-Verätherung der vorstehenden Stufe 3-A-1 und die Verätherung unter Verwendung von Vinyläther der vorstehenden Stufe 3-A-2. Dieselben Reaktionsbedingungen und Methoden zur Abtrennung und Reinigung des Produktes, wie in den Stufen 3-A-1 und 3-A-2 angegeben, können verwendet werden.

[6] Stufe 7 (Erfindung)

Wenn andererseits ein optisch aktives 4-geschütztes- Hydroxy-cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel (2-A)

worin R′₂ eine Trialkylsilylgruppe oder eine kettenförmige oder cyclische Alkoxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, hergestellt gemäß Stufe 1-A oder Stufe 6-A, mit einem sauren wäßrigen oder alkoholischem Medium in Kontakt gebracht wird, kann das entsprechende optisch aktive 4-Hydroxy-cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel (5)

gebildet werden (Stufe 7).

Wenn das vorstehende R′₂ eine Trialkylsilylgruppe ist, wird geeigneterweise eine saure wäßrige Lösung verwendet. Wenn andererseits R′₂ die vorstehende Alkoxyalkylgruppe ist, kann entweder ein saures wäßriges oder ein alkoholisches Medium verwendet werden.

Obwohl die organischen Carbonsäuren als saure wäßrige Lösung besonders bevorzugt sind, können solche anderen organischen Säuren, wie organische Sulfonsäuren, oder die anorganischen Säuren ebenfalls verwendet werden.

Die organischen Carbonsäuren umfassen beispielsweise solche Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Isobuttersäure, unter denen Essigsäure besonders bevorzugt ist.

Wenn ein wäßriges Medium als Reaktionssystem verwendet wird, läuft die Reaktion glatter ab, wenn ein organisches Lösungsmittel dem Reaktionssystem zugegeben wird. Als solche organische Lösungsmittel werden vorzugsweise diejenigen verwendet, die in Wasser löslich sind und einen niedrigen Siedepunkt aufweisen, wie beispielsweise Dioxan, Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Andererseits werden als alkoholisches Medium vorteilhafterweise solche verwendet, wie beispielsweise Methanol und Äthanol.

Der Anteil, in dem die Säure verwendet wird, beeinflußt sehr das Fortschreiten der Reaktion. Wenn beispielsweise eine organische Säure verwendet wird, ist es bevorzugt, daß der Anteil der organischen Säure nicht mehr als 70 Gewichts-% beträgt oder daß der Anteil des Wassers und des organischen Lösungsmittels mindestens 30% beträgt. Besonders, wenn R′₂ eine Trialkylsilylgruppe darstellt, ist eine vorteilhafte saure wäßrige Lösung diejenige, deren Gewichtsverhältnis von Essigsäure zu Wasser zu Tetrahydrofuran 3 : 1 : 1 beträgt. Eine solche saure wäßrige Lösung wird vorzugsweise in einem Anteil von 0,5 bis 100 Gewichtsteilen, und insbesondere 1 bis 10 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil des vorstehenden Ausgangsmaterials der Formel (2-A) verwendet. Eine Reaktionstemperatur von -30 bis 100°C, und insbesondere 0 bis 50°C, wird mit Vorteil verwendet.

Das 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on der Formel 5, das durch diese Reaktion erhalten wird, ist unter thermischen und auch sauren Bedingungen relativ instabil. Es ist daher bevorzugt, daß die Reaktionstemperatur, wie vorstehend angegeben, möglichst niedrig ist. Das Fortschreiten der Reaktion kann dünnschichtchromatographisch beobachtet werden, und der Punkt, bei dem das Ausgangsmaterial verschwindet, kann als Endprodukt der Reaktion gelten. Im allgemeinen bedarf es 40 bis 60 Stunden, bis die Reaktion beendet ist. Im Hinblick auf die Tatsache, daß die Affinität des gewünschten Produktes gegenüber Wasser sehr groß ist, kann seine Isolierung leicht durch Extraktion der Reaktionsmischung durch Aussalzen mit einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels erfolgen. Weiterhin kann alternativ das Rohprodukt dadurch erhalten werden, daß man dem Reaktionssystem ein Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Acetonitril, zugibt und danach das Lösungsmittel azeotrop unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie gereinigt werden kann.

So kann ein optisch aktives oder inaktives 4-Hydroxycyclopent- 2-en-1-on der Formel (5) erfindungsgemäß hergestellt werden.

[7] Stufe 6-B

Daher wird das optisch aktive 4-Hydroxycyclopent- 2-en-1-on, das durch die Stufe 7 oder 5 hergestellt wird, durch die folgende Formel (5)

dargestellt.

Bei Acylierung oder Carbobenzoxylierung des 4-Hydroxycyclopent- 2-en-1-ons können die entsprechenden optisch aktiven 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent-2-en-1-one der folgenden Formel (2-B)

gebildet werden, worin R₁ eine Acylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Carbobenzoxygruppe darstellt.

Das Verfahren dieser Stufe 6-B kann mit größerem Vorteil durch Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids anstelle eines Säureanhydrids durchgeführt werden. Vorteilhafterweise sind als Säurehalogenide solche Verbindungen verwendbar, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionsäurechlorid, Propionsäurebromid, Chloracetylchlorid, Benzoylchlorid und α-Methoxy- α-trifluormethylphenylacetylchlorid.

Da in dieser Reaktion nur eine Hydroxylgruppe zu acylieren ist, muß das 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on, das Ausgangsmaterial, nicht im Überschuß im Reaktionssystem gehalten werden. Abgesehen von diesem Punkt, können die 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent- 2-en-1-one der Formel (2-B) nach der vorstehend beschriebenen Stufe 3-B gebildet werden. Das heißt, dieselben Reaktionsbedingungen und Methoden der Abtrennung und Reinigung wie die in der vorstehenden Stufe 3-B beschriebenen können verwendet werden.

Von den vorstehenden 4-geschütztes-Hydroxy-cyclopent-2-en-1- onen der Formel (2-B), die so nach der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, sind beispielsweise (R)-4-Acetoxycyclopent- 2-en-1-on der folgenden Formel

(S)-4-Acetoxycyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

(R)-4-Benzoyloxycyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

und (S)-4-Benzoyloxycyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

und insbesondere die 4-Benzoyloxy-Isomeren wertvoll zur Bestimmung der absoluten Konfiguration. Andererseits sind die folgenden Verbindungen, die nach dieser Stufe erhalten werden, beispielsweise (R)-4-[(+)-a-Methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy]- cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

und (S)-4-[(+)-α-Methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy]- cyclopent-2-en-1-on der folgenden Formel

neue Verbindungen, die leicht, insbesondere voneinander, beispielsweise durch Flüssigkeitschromatographie, aus einer Zusammensetzung, die die beiden Verbindungen in wahlfreiem Verhältnis enthält, getrennt werden. Ferner stellen sie Verbindungen dar, die vorteilhaft sind, um aus dem NMR-Spektrum ihrer Zusammensetzung den Anteil zu bestimmen, in dem diese enthalten sind.

Die folgenden Beispiele sind als Bezugsbeispiele, Beispiele die die Herstellung von Ausgangsmaterial, Beispiele die die Weiterverarbeitung betreffen und als erfindungsgemäße Beispiele gekennzeichnet. Die Bezugsbeispiele betreffen optisch inaktive Verbindungen und fallen nicht unter die Erfindung.

Beispiel 1 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (1-B) durch Stufe 3-B Herstellung von 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en

0,70 g (7,0 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-1-en und 0,83 g (10,5 mMol) Pyridin wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, wonach eine Lösung von 0,70 g (9,0 mMol) Acetylchlorid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 15 Stunden bei Raumtemperatur in einem Strom aus trockenem Stickstoff unter Verwendung einer Spritze zugetropft wurde. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 2 × mit 5 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 2 × mit 5 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 2 × mit 5 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 1,00 g einer farblosen öligen Substanz erhalten.

Bei der Analyse eines Teils der so erhaltenen Substanz durch Gaschromatographie betrugen die Ausbeuten an 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent- 1-en und 3,5-Diacetoxycyclopent-1-en 68% bzw. 25%.

Ferner wurde diese Substanz der Dünnschichtchromatographie unterworfen (Entwicklungslösungsmittel: eine Mischung aus n-Hexan und Äthylacetat, 4:6) und in ein Monoacetat und ein Diacetat mit den R_f-Werten von 0,29 bzw. 0,51 getrennt. Das Monoacetat wurde der separativen Gaschromatographie unterworfen und in zwei Komponenten (M-1 und M-2) mit den folgenden Eigenschaften getrennt:

M-1

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3350, 1725, 1255, 1060, 1020
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 1,62 (dt, J = 4,0, 14,0 Hz, 1H) 2,80 (Dt, J = 7,0, 14,0 Hz, 1 H) 2,04 (s, 3 H), 2,70 (bs, 3 H) 4,62 bis 4,84 (m, 1 H) 5,40 bis 5,60 (m, 1 H) 5,96, 6,12 (2 dm, J = 5 Hz, 2 H)
Massenspektrum (m/e) 142 (M⁺), 126, 125, 100, 99, 82, 43

M-2

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3350, 1720, 1260, 1055, 1025, 850, 810, 760
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 1,90 (bs, 1 H) 2,14, 2,22 (2αdd, J = 19, 8,4 Hz, 2 H) 2,02 (s, 3 H) 4,94 bis 5,24 (m, 1 H) 5,75 bis 5,96 (m, 1 H) 6,04, 6,16 (2 dm, J = 7 Hz, 2 H)
Massenspektrum (m/e) 142 (M⁺), 126, 125, 100, 99, 82, 43

Es wurde somit aus den vorstehenden Eigenschaften gefunden, daß M-1 ein cis-Isomeres und M-2 ein trans-Isomeres war.

Beispiel 2 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (1-B) durch Stufe 3-B

1,00 g (10,0 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-1-en und 1,19 g (15,0 mMol) Pyridin wurden in 20 ml Dioxan in einem Stickstoffstrom gelöst, wozu dann eine Lösung von 0,47 g (6,0 mMol) Acetylchlorid in 2,0 ml Dioxan zugegeben wurde, wobei die Zugabe der letzteren in Inkrementen von je 100 µl in Zeitabständen von 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren erfolgte. Für die Zugabe wurden insgesamt 100 Stunden benötigt. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 1, wonach die Reaktionsmischung abgetrennt wurde, um 0,87 g einer öligen Substanz zu erhalten.

Aus den Berechnungen der Ergebnisse der Gaschromatographie (PEG 20 M) ergaben sich die Ausbeuten an Monoacetat und Diacetat von 51% bzw. 6%.

Beispiel 3 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (1-B) durch Stufe 3-B

48 mg (0,6 mMol) Acetylchlorid wurden zu einer Mischung aus 111 mg (1,1 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-1-en und 0,5 ml Pyridin unter Rühren innerhalb 5 Stunden zugegeben. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 1, wobei 62 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Aus den Berechnungen der Ergebnisse der gaschromatischen Analyse betrugen die Ausbeuten des Monoacetats und des Diacetats 22% bzw. 7%.

Beispiel 4 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (1-B) durch Stufe 3-B

Zu einer Mischung aus 1,50 g (15 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent- 1-en und 1,0 ml (120 mMol) Pyridin wurden 972 mg (9,5 mMol) Essigsäureanhydrid zugegeben, wobei die Zugabe unter Rühren innerhalb 7,5 Stunden erfolgte. Die Nachbehandlung wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 0,62 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Die Berechnungen aus den Ergebnissen der gaschromatischen Analyse ergaben Ausbeuten an Monoacetat und Diacetat von 22% bzw. 5%.

Beispiel 5 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (1-B) durch Stufe 3-B

Eine Lösung von 110 mg (0,78 mMol) unmittelbar nach seiner Reinigung durch Destillation erhaltenem Benzoylchlorid in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise einer Lösung von 71 mg (0,71 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-1-en (Mischung aus cis zu trans = 45 : 55) in 79 mg (1,0 mMol) wasserfreiem Pyridin zugegeben, wobei die Zugabe in einem Stickstoffstrom unter Rühren innerhalb 13,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Verwendung einer Spritze erfolgte. Nach dem Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck mit Hilfe eines Verdampfers wurden 50 ml Äther zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 × mit 5 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 2 × mit 5 ml einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung und 2 × mit 5 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde. Das so erhaltene Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (10 × mit einer Benzol/Äther-Mischung, 95 : 5, entwickelt), wobei 48,6 mg und 48,3 mg von Verbindungen mit einem R_f-Wert von 0,46 bzw. 0,32 erhalten wurden. Diese Verbindungen wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

Verbindung mit dem R_f-Wert von 0,46

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3350, 1705
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 1,31 (dt, J = 14,5, 4,3 Hz, 1 H) 2,92 (dt, J = 14,5, 7,5 Hz, 1 H) 3,40 (s, 1 H) 4,80 (m, 1 H) 5,75 (m, 1 H) 6,14 (m, 2 H) 7,50, 8,06 (m, 5 H)
Massenspektrum (m/e) 204 (M⁺), 187, 105

Verbindung mit dem R_f-Wert von 0,32

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3350, 1710
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 2,00 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,64 (s, 1 H), 5,17 (m, 1 H) 6,13 (m, 1 H), 6,18 (s, 2 H), 7,50, 8,06 (m, 5 H)
Massenspektrum (m/e) 204 (M⁺), 187, 105

Es wurde somit aus den vorstehenden Eigenschaften gefunden, daß die Verbindung mit dem R_f-Wert von 0,46 cis-3-Benzoyloxy- 5-hydroxycyclopent-1-en war (Ausbeute 74% auf cis-Diol- Basis) und daß die Verbindung mit dem R_f-Wert von 0,32 trans- 3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-1-en war (Ausbeute 61% auf trans-Diol-Basis).

Beispiel 6 (Bezugsbeispiel) Herstellung der Verbindung (2-B) durch Stufe 1-B (1) Herstellung von 4-Acetoxycyclopent-2-en-1-on

144 mg von optisch inaktivem 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en, hergestellt gemäß Beispiel 1, und 460 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- p-benzochinon (DDQ) wurden in 5 ml Dioxan gelöst, wonach die erhaltene Lösung unter Rühren 48 Stunden auf 60°C erwärmt wurde. Der nach der Reaktion ausgeschiedene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde.

(2) Trennung und Reinigung

Das vorstehende Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan als Lösungsmittel und anschließend der Dünnschichtchromatographie unterworfen, um 100 mg eines gereinigten Produktes zu erhalten, das einen einzigen Fleck aufwies und die folgenden Eigenschaften besaß.

(3) Eigenschaften und Identifizierung

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1735, 1710, 1370, 1230, 1180, 1100, 1030, 985, 910, 790
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, ppm) 2,00 (s, 3 H) 2,25 (dd, J = 3 Hz, 19 Hz,1 H) 2,75 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz, 1 H) 4,77 (m, 1 H) 6,26 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1 H)
Massenspektrum (m/e, %) 140 (M⁺, 7)
UV-Spektrum (Lösungsmittel: Methanol, λ _max) 210 mµ

Das erhaltene Produkt wurde somit als das 4-Acetoxycyclopent- 2-en-1-on auf Grund der vorstehenden Eigenschaften identifiziert.

Beispiel 7 Herstellung der Verbindung (2-B) durch Stufe 1-B (1) Herstellung des als Ausgangsmaterial zu verwendenden (R)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-ens

Ein 5-l-Kolben mit abtrennbarem runden Boden wurde mit 270 g handelsüblicher Bäcker-Hefe (komprimiertes Kuchen-Produkt der Oriental Yeast Co., Ltd., Japan), 90 g Glucose, 675 g monobasischem Natriumphosphat und 1,8 l entionisiertem Wasser beschickt, und nachdem die Mischung in eine homogene Lösung überführt worden war, wurde sie 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen. Zu dieser Lösung wurden dann 18 g 3,5-Dihydroxycyclopent -1-en als Substrat zugegeben, wonach die Züchtung 48 Stunden bei 32°C unter heftigem Rühren unter Verwendung eines Rührers erfolgte. Nach Beendigung der Züchtung wurden die Hefezellen von der Kulturflüssigkeit unter Verwendung einer Zentrifuge abgetrennt. Die überstehende Flüssigkeit wurde nach dem Aussalzen unter Zugabe von Ammoniumsulfat mit Äthylacetat extrahiert. Der durch getrennte Extraktion der Hefezellen mit Äthylacetat erhaltene Extrakt wurde mit dem vorstehenden Extrakt vereinigt, und die vereinigten Extrakte wurden mit Glaubersalz getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7,35 g eines Rohproduktes erhalten.

Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: eine Mischung aus 50 Gewichtsteilen Äthylacetat und 50 Gewichtsteilen Benzol), wobei 127 mg einer Flüssigkeit mit einem R_f-Wert von 0,58, 535 mg einer Flüssigkeit mit einem R_f-Wert von 0,25 und 2,58 g einer Flüssigkeit mit einem R_f-Wert von 0,04 erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Flüssigkeiten waren wie folgt:

Flüssigkeit mit dem R_f-Wert von 0,25

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3350, 1730, 1430, 1375, 1355, 1250, 1150, 1120
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, ppm) 2,00 (s, 3 H), 2,10 (m, 2 H), 4,35 (s, 1 H), 4,90 (m, 1 H) 5,75 (m, 1 H), 6,00 (m, 2 H)
Massenspektrum (m/e) 99 (M⁺ - COCH₃), 82, 43 [α] = +258° (c = 0,032, Methanol)

Auf Grund der vorstehenden Eigenschaften wurde dieses Produkt als das (R)-trans-Isomere von 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1- en identifiziert.

Flüssigkeit mit dem R_f-Wert von 0,58

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1735, 1240, 1035
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, ppm) 2,00 (s, 6 H), 2,21 (t, J = 6 Hz, 2 H), 5,73 (t, J = 6 Hz, 2 H) 6,06 (s, 2 H)
Massenspektrum (m/e) 141 (M⁺ - COCH₃), 125, 124, 99, 82, 43 [α] = +215° (c = 0,023, Methanol)

Auf Grund der vorstehenden Eigenschaften wurde dieses Produkt als das (R)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-1-en identifiziert.

Flüssigkeit mit dem R_f-Wert von 0,04

Die verschiedenen spektroskopischen Daten, wie das IR-Spektrum, das Massenspektrum und das NMR-Spektrum, dieses Produktes waren in Übereinstimmung mit denjenigen eines getrennt synthetisierten 3,5-Dihydroxycyclopent-1-ens, und das Verhältnis von cis-Isomeren zu trans-Isomeren dieses Produktes wurde gaschromatographisch zu 17 : 9 ermittelt. Ferner besaß das Produkt [α] = -15° (c = 0,072, Methanol).

Erfindung (2) Herstellung von 4(R)-Acetoxycyclopent-2-en-1-on

Eine Lösung von 150 mg trans-3(R)-Acetoxy-5(R)-hydroxycyclopent- 1-en, hergestellt nach der vorstehenden Methode (1), und 480 mg DDQ in 6 ml Dioxan wurden unter Rühren 48 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der ausgeschiedene Niederschlag durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten.

Das so erhaltene Rohprodukt wurde dann wie unter (2) von Beispiel 6 getrennt und gereinigt, wobei 110 g eines gereinigten Produktes erhalten wurden. Die verschiedenen spektroskopischen Daten dieses Produktes waren in völliger Übereinstimmung mit denjenigen des als 4-Acetoxycyclopent-2-en-1-ons unter (3) von Beispiel 6 identifizierten Produktes. Da ferner der [α]-Wert dieses Produktes +82° (c = 0,063, Methanol) betrug, wurde es als das 4(R)-Acetoxycyclopent-2-en-1-on identifiziert.

Beispiel 8 Herstellung der Verbindung (2-B) durch Stufe 1-B (1) Herstellung des als Ausgangsmaterial zu verwendenden (S)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-ens

Ein Teil des nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode erhaltenen Produktes mit [α] = -15° wurde gaschromatisch in ein cis-Isomeres und ein trans-Isomeres getrennt, um (S)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-1-en mit [α] = -43° zu erhalten. Eine Lösung von 0,35 g des so erhaltenen Produktes und 0,42 g Pyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde dann mit 0,35 g Acetylchlorid in derselben Weise, wie in Stufe 3-B von Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Anschließend wurde das Produkt wie in Beispiel 1 getrennt und gereinigt, wobei 230 g (S)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent- 2-en-1-on mit [α] = -46° erhalten wurden. Die IR-, NMR- und Massen-Spektren waren mit dem in Beispiel 1 erhaltenen trans-3-Acetoxy-5-hydrocyclopent-1-en in Übereinstimmung.

Erfindung (2) Herstellung von 4(S)-Acetoxycyclopent-2-en-1-on

Eine Lösung von 150 mg des nach der vorstehenden Methode (1) hergestellten (S)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-ens und 480 mg DDQ in 6 ml Dioxan wurde 48 Stunden auf 60°C unter Rühren erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsprodukt wie unter (2) von Beispiel 7 getrennt und gereinigt, wobei 115 mg 4(S)-Acetoxycyclopent-1-on mit [α] = -17° in völliger Übereinstimmung mit dem in (3) von Beispiel 6 identifizierten 4-Acetoxycyclopent-2-en-1-on erhalten wurden.

Beispiel 9 Erfindung Herstellung der Verbindung (2-B) durch Stufe 1-B

358 mg optisch aktives 3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-1-en und 1,3 g aktives Mangandioxyd wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 2 ml Petroläther und 3 ml Benzol 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Niederschlag durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 260 mg eines Rohproduktes erhalten wurden.

Bei der Analyse dieses Produktes durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxydgel als Träger und einer Hexan/Äthylacetat-Mischung (2 : 8) als Entwicklungslösungsmittel wurde gefunden, daß es sich um eine einzige Substanz handelte. Die Ausbeute betrug 74%. Dieses Produkt wies die folgenden Eigenschaften auf und wurde als das 4-Benzoyloxycyclopent- 2-en-1-on identifiziert.

Schmelzpunkt: 84 bis 85°C (Literatur-Wert 85°C)
UV-Spektrum (Lösungsmittel: Methanol, λ _max): 228 mµ
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, ppm) 2,45 (dd, J = 2 Hz, 1 H) 2,8 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1 H) 6,5 (m, 1 H) 6,33 (dd, J = 1 Hz, 6 Hz, 1 H) 7,58 (dd, 2 Hz, 6 Hz, 1 H) 7,48 (m, 3 H) 7,99 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 2 H)

Beispiel 10 Herstellung der Verbindung (2-B) durch Stufe 1-B (1) Herstellung des als Ausgangsmaterial zu verwendenden (S)-trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-1-ens

Ein Teil des Produktes mit [α] = -15°, erhalten nach der Methode (1) von Beispiel 7, wurde gaschromatographisch analysiert, um es in ein cis-Isomeres und ein trans-Isomeres zu trennen, und als Folge davon wurde (S)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent- 1-en mit [α] = -43° erhalten. Eine Lösung von 0,069 g dieser Substanz und 0,070 g Pyridin in 1,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit 0,12 ml Benzoylchlorid nach derselben Methode der in Beispiel 5 beschriebenen Stufe 3-B umgesetzt und nach der dort beschriebenen Weise getrennt und gereinigt, wobei 0,091 g (S)-trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent- 1-en mit [α] = -49° erhalten wurden, wobei die IR-, NMR- und Massen-Spektren dieselben waren wie diejenigen des in Beispiel 5 erhaltenen trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent- 1-ens.

Erfindung (2) Herstellung von 4(S)-Benzoyloxycyclopent-2-en-1-on

38 mg (S)-trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-1-en, erhalten nach der vorstehenden Methode (1), wurden in 15 ml Methylenchlorid zu einem Chromsäure/Pyridin-Komplex, hergestellt aus 100 mg Chromsäureanhydrid und 159 mg Pyridin, zugegeben, wonach die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung, einer 5%igen wäßrigen HCl-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgetrennt wurde, um 22 mg 4(S)-Benzoyloxycyclopent-2-en-1-on mit Δ ε₂₂₆ = -14° zu erhalten, das dieselben IR-, NMR- und Massen-Spektren aufwies wie diejenigen des in Beispiel 9 erhaltenen Produktes. Die Ausbeute betrug 58%.

Beispiel 11 (Bezugsbeispiel) Herstellung der Verbindung (5) durch Stufe 5

40 mg Weizenkeimlipase, Typ 1 (Glycerin-Ester-Hydrolase) EC No. 3.1.1.3 (ein Produkt der Sigma Company) und 190 mg 4-Acetoxycyclopent-2-en-1-on als Substrat wurden in 35 ml einer 0,1m-Essigsäure-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 5,0 suspendiert, wonach die Reaktion unter heftigem Rühren mit Hilfe eines Rührpropellers bei 32°C durchgeführt wurde.

Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden wurden weitere 40 mg der vorstehenden Lipase zugegeben, wonach die Reaktion weitere 12 Stunden durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Ammoniumsulfat gesättigt, wonach mit Äthylacetat extrahiert und anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, und es wurden 150 mg eines Produktes erhalten. Bei der Analyse dieses Produktes durch Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: eine Mischung aus 50 Teilen Äthylacetat und 50 Teilen Benzol) wurde ein einziger Fleck bei einem R_f-Wert von 0,12 ermittelt. Die Eigenschaften dieses Produktes waren wie folgt:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3350, 1710, 1585, 1400, 1340, 1250, 1100, 1040
NMR-Spektrum (60 MHz, Lösungsmittel: CDCl₃, ppm) 2,00 bis 3,10 (m, 2 H), 4,33 (s, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H)
UV-Spektrum (Lösungsmittel: Methanol): λ _max = 210 mµ

Nach Silylierung des Produktes mit tert.-Dimethylsilylchlorid wurde die Analyse durch Massenspektrum bei diesem Produkt durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Massenspektralanalyse waren wie folgt:

Massenspektrum: Masse 70 eV (m/e) 212 (M⁺), 197, 155, 81, 75

Beispiel 12 Erfindung Herstellung der Verbindung (5) durch Stufe 5

234 mg (1,67 mMol) 4(R)-Acetoxycyclopent-2-en-1-on mit [α] = +82° und 100 mg derselben Weizenkeimlipase wie in Beispiel 11 wurden in 40 ml derselben Essigsäure-Pufferlösung von Beispiel 11 suspendiert, wonach die Behandlung 48 Stunden bei 32°C durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion erfolgte die Nachbehandlung der Reaktionsmischung in derselben Weise wie in Beispiel 11, wobei 143 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes waren dieselben wie diejenigen, die nach der Methode von Beispiel 11 erhalten wurden. Die optische Aktivität dieses Produktes betrug [α] = +59° (c = 0,065, Methanol). Auf Grund der Tatsache, daß dieses Produkt durch Acylierung mit Essigsäureanhydrid/ Pyridin in 4(R)-Acetoxycyclopent-2-en-1-on, das optisch rechtsdrehend ist, überführbar ist, wurde es als das 4(R)-Hydroxycyclopent-2-en-1-on identifiziert.

Beispiel 13 Herstellung der Verbindung (5) durch Stufe 5

Mandarinenschalen wurden mit einem Mixgerät zerkleinert und dann mit einer 0,2%igen wäßrigen Natriumchloridlösung extrahiert, wonach der Schalenrückstand mit einer Zentrifuge abgetrennt und entfernt wurde. Die überstehende Flüssigkeit des Extraktes wurde dann mit Ammoniumsulfat gesättigt, um eine Proteinfraktion auszufällen, die dann durch Zentrifugieren gesammelt wurde. Diese Proteinfraktion wurde gegen entionisiertes Wasser dialysiert, und die erhaltene Enzymlösung wurde als rohe Citrusesterase-Lösung verwendet.

20 mg dieser Enzymlösung und 50 mg 4-Acetoxycyclopent-2-en- 1-on als Substrat wurden in 10 ml einer 0,05m-Natriumphosphat- Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 suspendiert, wonach die Reaktion unter heftigem Rühren unter Verwendung eines Rührpropellers bei 32°C durchgeführt wurde. Nach etwa 40 Stunden wurde die Reaktionsmischung dünnschichtchromatographisch analysiert. Da der Fleck für das Ausgangs-4-Acetoxycyclopent- 2-en-1-on sichtbar wurde, erfolgte eine weitere Zugabe von 20 mg der Enzymlösung, wonach die Reaktion in derselben Weise etwa weitere 9 Stunden durchgeführt wurde. Anschließend wurde wie in Beispiel 11 vorgegangen, wobei 31 mg eines Rohproduktes erhalten wurden, das durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/n-Hexan-Mischung, 4 : 6) getrennt und gereinigt wurde, um 22 mg einer Flüssigkeit vom R_f-Wert = 0,14 zu erhalten. Die verschiedenen spektroskopischen Daten waren mit denjenigen von 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on in Übereinstimmung.

Beispiel 14 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

19 mg (0,134 mMol) 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en wurden in 0,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, wozu dann 24 mg (0,16 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 23 mg (0,34 mMol) Imidazol zugegeben wurden, wonach die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren umgesetzt wurde. Der Reaktionsmischung wurden 5 ml Wasser zugegeben, und es wurde dann mit Hexan extrahiert. Anschließend wurde die erhaltene organische Schicht gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 33 mg eines Rohproduktes zu erhalten. Bei der dünnschichtchromatographischen Analyse dieses Produktes (0,25 mm Siliciumdioxydgel; Hexan/Äthylacetat = 1 : 1) wurde nur ein Fleck bei R_f = 0,70 beobachtet, und auf Grund der folgenden Spektraldaten wurde das Produkt als das 3-Butyldimethylsilyloxy-5-acetoxycyclopent- 1-en identifiziert. 33 mg entsprechen 129 mMol, und die Ausbeute betrug 96%.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3020, 1730, 1240, 1125, 1070, 1020, 900, 835, 775
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, δ, ppm) 0,05 (6 H, Singulett) 0,88 (9 H, Singulett) 1,94 (3 H, Singulett) in der Nähe von 2,0 (2 H, Multiplett) 5,0 (1 H, Multiplett) 5,65 (1 H, Multiplett) 5,65 (1 H, Multiplett) 5,90 (2 H, Singulett)
Massenspektrum (70 eV, m/e) 256 (M⁺)

Beispiel 15 Ausgangsmaterial Herstellung von Verbindung (4-A) durch Stufe 4

Nach dem Vorgehen von Beispiel 14 wurden 590 mg (4,15 mMol) optisch aktives 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en ([α] = +162° (c = 0,103, CH₃OH) in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, wozu 1,0 g (6,7 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 1,0 g (14,7 mMol) Imidazol zugegeben wurden. Die Mischung wurde dann 64 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden der Reaktionsmischung 20 ml Wasser zugegeben, wonach mit Hexan extrahiert wurde. Die erhaltene organische Schicht wurde gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert, wobei 1,34 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dann abgetrennt und säulenchromatographisch (Siliciumdioxydgel) gereinigt. Zunächst wurde das Produkt mit 200 ml Hexan eluiert, wonach es mit einer Entwicklungslösung, bestehend aus einer Hexan/Äthylacetat-Mischung (2 : 1), eluiert wurde. Beim Konzentrieren dieses Eluats wurden 1,06 g eines Produktes mit einem Fleck beim R_f-Wert von 0,60 bei der dünnschichtchromatographischen Analyse (0,25 mm Siliciumdioxydgel; Hexan/Äthylacetat-Mischung = 2 : 1) und einem einzigen Peak bei der gaschromatographischen Analyse (PEG 20M, 20%, 2 mm × 3 mm Durchmesser, 180°C) erhalten. Da dieses Produkt die folgenden spektroskopischen Daten aufwies, wurde es als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-acetoxycyclopent- 1-en identifiziert. 1,06 g entsprechen 4,10 mMol, und die Ausbeute betrug 99%.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3020, 1730, 1260 bis 1230, 1125, 1070, 1030, 900, 835, 775
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, δ, ppm) 0,05 (6 H, Singulett) 0,88 (9 H, Singulett) 1,94 (3 H, Multiplett) in der Nähe von 2,0 (2 H, Multiplett) 5,0 (1 H, Multiplett) 5,90 (2 H, Singulett)
Massenspektrum (70 eV, m/e) 256 (M⁺) [α] = +89° (c = 0,059, CH₃OH)

Beispiel 16 Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

In derselben Weise wie in Beispiel 15 wurden 557 mg (3,93 mMol) optisch aktives 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en, [α] = +162° (c = 0,103, CH₃OH), in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, wozu dann 2,5 g (16,7 mMol) tert.-Butylsilylchlorid und 2,0 g (29,4 mMol Imidazol zugegeben wurden, wonach die Reaktion 48 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren erfolgte. Anschließend wurden 30 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde dann gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach konzentriert, wobei 2,74 g eines Rohproduktes erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde säulenchromat 50566 00070 552 001000280000000200012000285915045500040 0002002558190 00004 50447ographisch wie in Beispiel 15 angegeben getrennt und gereinigt, wobei 980 mg (3,83 mMol, 97%) 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-acetoxycyclopent- 1-en erhalten wurden.

Beispiel 17 Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

Nach dem Vorgehen von Beispiel 15 wurden 120 mg (0,85 mMol) optisch aktives 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en, [α] = +160° (CH₃OH) in 0,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 153,5 mg (1,02 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 144,5 mg (2,13 mMol) Imidazol wurde die Reaktion durchgeführt, indem die Mischung 72 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen wurde. Nach der Zugabe von 5 ml Wasser wurde mit Hexan extrahiert, wonach die erhaltene organische Schicht gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert wurde, um 212 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Als Folge der dünnschichtchromatographischen und gaschromatographischen Analyse wurde gefunden, daß dieses Produkt eine einzige Substanz ist, und sie wurde auf Grund der spektroskopischen Daten als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxy- 5-acetoxy-cyclopent-1-en identifiziert. 212 mg entsprechen 0,83 mMol, und die Ausbeute betrug 98%.

Beispiel 18 Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

Nach dem Vorgehen von Beispiel 12 wurden 440 mg (3,1 mMol) optisch aktives 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en. [α] = +7,7° (CH₃OH) in 1,8 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 557 mg (3,1 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 530 mg (7,8 mMol) Imidazol wurde die Reaktion durchgeführt, indem die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre belassen wurde. Anschließend wurden 10 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Hexan extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde dann gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 630 mg des Produktes erhalten wurden. Als Folge der dünnschichtchromatographischen und gaschromatographischen Analysen dieses Produktes wurde gefunden, daß es sich um eine einzige Substanz handelt, und diese wurde auf Grund der spektroskopischen Daten als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-acetoxy- cyclopent-1-en identifiziert. 630 mg entsprechen 2,46 mMol, und die Ausbeute betrug 79%. Der spezifische Drehwert dieser Verbindung betrug +6,3° (CH₃OH).

Beispiel 19 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

100 mg (0,49 mMol) 3-Hydroxy-5-benzyloxycyclopent-1-en wurden in 0,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 9,0 mg (0,60 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 85 mg (1,25 mMol) Imidazol wurde die Reaktion 48 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren durchgeführt. Anschließend wurden 5 ml Wasser der Reaktionsmischung zugegeben, und es wurde mit Hexan extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat-Mischung = 2 : 1) getrennt, und es wurden 140 mg (0,44 mMol, 90%) des gewünschten Produktes erhalten. Da dieses Produkt die folgenden spektroskopischen Daten aufwies, wurde es als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxy- 5-benzoyloxycyclopent-1-en identifiziert.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3020, 1710, 1603, 1585, 1450, 1265, 1110, 1070, 1030, 900, 835, 795, 775, 715
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, δ, ppm) 0,05 (6 H, Singulett) 0,88 (9 H, Singulett) in der Nähe von 2,0 (Multiplett) 5,0 (1 H, Multiplett) 5,7 bis 5,8 (1 H, Multiplett) 6,10 (2 H, Singulett) 7,36, 7,90 (3 H und 2 H, Multiplett)
Massenspektrum (70 eV, m/e) 318 (M⁺)

Beispiel 20 Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

150 mg (0,47 mMol) 3-(+)-a-Methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy- 5-hydroxycyclopent-1-en wurden in 0,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, wonach 90 mg (0,60 mMol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 90 mg (1,32 mMol) Imidazol zugegeben wurden. Die erhaltene Lösung wurde dann 48 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 5 ml Wasser zugegeben, wonach mit Hexan extrahiert wurde. Die erhaltene organische Schicht wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat-Mischung = 2 : 1) getrennt, und es wurden 185 mg (0,43 mMol, 9,1%) des gewünschten Produktes erhalten. Da dieses Produkt die folgenden spektroskopischen Daten aufwies, wurde es als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5- (+)-α-methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxycyclopent-1-en identifiziert.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3020, 1740, 1600, 1260, 1170, 1120, 1070, 1020, 900, 840, 770, 710, 690
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, δ, ppm) 0,05 (6 H, Singulett) 0,86 (9 H, Singulett) 2,1 bis 2,2 (2 H, Multiplett) 3,50 (3 H, Singulett) 5,0 (1 H, Multiplett) 5,9 (1 H, Multiplett) 6,01 (2 H, Multiplett) 7,38 (5 H, Multiplett)
Massenspektrum (70 eV, m/e) 430 (M⁺)

Beispiel 21 Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

43 mg (S)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en, [α] = -46°, erhalten in (1) von Beispiel 8, wurden in 0,5 ml Dimethylformamid gelöst, und die Reaktion wurde nach Zugabe von 56 mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 54 mg Imidazol 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. 10 ml Wasser wurden dann zugegeben, wonach die Mischung mit Hexan extrahiert wurde. Die erhaltene organische Schicht wurde dann gründlich mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, wobei 61 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden. Als Folge der dünnschichtchromatographischen Analyse und der spektroskopischen Daten wurde dieses Produkt als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-acetoxycyclopent-1-en, [α] = -43° (Methanol), identifiziert. Die Ausbeute betrug 77%.

Beispiel 22 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

142 mg 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en, erhalten in Beispiel 1, wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, wozu dann 0,5 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben wurden, wonach die Reaktion 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, wonach getrocknet und überschüssiges Lösungsmittel und überschüssiges Dihydropyran unter vermindertem Druck entfernt wurde, wobei 192 mg eines Rohproduktes (Ausbeute 85%) erhalten wurden. Bei der Analyse dieses Produktes durch Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/Äthylacetat-Mischung = 8 : 2) wurde ein einziger Fleck (R_f = 0,70) beobachtet, und es wurden die folgenden Eigenschaften erhalten:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1720, 1130, 1020
NMR-Spektrum (CCl₄, δ, ppm) 1,57 (bs, 8 H), 2,05 (s, 3 H), 3,8 (m, 2 H), 4,8 (m, 3 H 5,9 (s, 1 H)
Massenspektrum (m/e) 226 (M⁺)

Dieses Produkt wurde auf Grund der vorstehenden Eigenschaften als das 3-Acetoxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en identifiziert.

Beispiel 23 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4 (1) Herstellung des als Ausgangsmaterial zu verwendenden 4-α-Methoxy-α-trifluormethyl-α-phenylacetoxycyclopent- 2-en-1-ols

35 mg Cyclopent-2-en-1,4-diol wurden in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, wonach nach Zugabe von 0,7 ml α-Methoxy-α- trifluormethyl-α-phenylessigsäurechlorid 6 Tropfen Pyridin zugetropft wurden. Die Mischung wurde dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 10 ml Äther zugegeben wurden. Die erhaltene organische Schicht wurde mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, einer 5%igen Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, wonach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt wurde, um ein öliges Produkt zu erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (n-Hexan/ Äthylacetat-Mischung = 4 : 6) gereinigt, wobei 66 mg (60%) 4-α-Methoxy-α-trifluormethyl-α-phenylacetoxycyclopent-2- en-1-ol erhalten wurden.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3300, 1735
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 7,45 (5 H), 3,51 (3 H), 5,85 (2 H), 4,88 (2 H), 1,90 (2 H), 2,2 (1 H)

(2) Herstellung von 1-tert.-Butyldimethylsiloxy-4-α-methoxy- α-trifluormethyl-α-phenylacetoxycyclopent-2-en

66 mg 4-α-Methoxy-α-trifluormethyl-a-phenylacetoxycyclopent- 2-en-1-ol wurden in 1,0 ml Dimethylformamid gelöst, wonach 38 mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 36 mg Imidazol zugegeben wurden und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Reaktionsmischung wurden 10 ml Wasser zugegeben, wonach die Mischung mit Hexan extrahiert wurde. Die erhaltene organische Schicht wurde gründlich mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei 73 mg (81%) des gewünschten Produktes erhalten wurden.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1735
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 0,1 (6 H), 0,9 (9 H), 7,45 (5 H), 3,50 (3 H), 5,90 (3 H) 4,90 (2 H), 1,90 (2 H)

Beispiel 24 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial Herstellung der Verbindung (4-A) durch Stufe 4

71 mg 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en, erhalten in Beispiel 1, wurden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert, wonach dann 12 mg Natriumhydrid zugegeben wurden. Anschließend wurde nach Zugabe von 86 mg Benzylbromid die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 30 ml Wasser wurden dann der Reaktionsmischung zugegeben, wonach mit Äther extrahiert wurde. Die erhaltene organische Schicht wurde dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, um 105 mg (Ausbeute 89%) des gewünschten Produktes zu erhalten. Bei der dünnschichtchromatographischen Analyse dieses Produktes wies es einen einzigen Fleck beim R_f-Wert von 0,65 auf, und seine spektroskopischen Daten waren die folgenden:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3050, 1720, 1230, 1100, 735, 690
NMR-Spektrum (CCl₄, δ, ppm) 1,94 (s, 3 H), 2,0 (m, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 5,0 (m, 1 H), 5,7 (m, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 7,21 (s, 5 H)
Massenspektrum (m/e) 232 (M⁺)

Es wurde somit aus den vorstehenden Eigenschaften gefunden, daß das Produkt 3-Acetoxy-5-benzyloxycyclopent-1-en war.

Beispiel 25 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial

33 mg (0,129 mMol) 3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopent- 1-en wurden in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst, wonach nach Zugabe von 20 mg (0,53 mMol) Lithiumaluminiumhydrid die Reaktion 16 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung langsam tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu hydrolysieren. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurde dann mit dem Filtrat vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert, wobei 23 mg eines Rohproduktes erhalten wurden. Die dünnschichtchromatographische Analyse dieses Produktes ergab einen einzigen Fleck beim R_f-Wert von 0,50, und die gaschromatographische Analyse (PEG 20 M, 20%, 2 m × 3 mm Durchmesser, 180°C) ergab einen einzigen Peak. Ferner ergab das Produkt die folgenden spektroskopischen Daten, so daß es als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopent-1-en identifiziert wurde. 23 mg entsprechen 0,107 mMol, und die Ausbeute betrug 83%.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3300, 3020, 1250, 1120, 1080 bis 1060, 900, 835, 775
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, δ, ppm) 0,05 (6 H, Singulett) 0,88 (9 H, Singulett) 1,92 (2 H, Triplett) 3,60 (1 H, Singulett) in der Nähe von 4,9 (2 H, Multiplett) 5,84 (2 H, Singulett)
Massenspektrum (11 eV, m/e) 214 (M⁺)

Beispiel 26 Ausgangsmaterial

970 mg (3,97 mMol) optisch aktives 3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopent- 1-en, [α] = +89° (c = 0,059, CH₃OH), wurden in 15 ml wasserfreien Diäthyläthers zusammen mit 160 mg (4,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wonach die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Anschließend wurde die Reaktionsmischung einer Nachbehandlung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung wie in Beispiel 22 unterworfen, um 780 mg eines Rohproduktes zu erhalten. Auf Grund der dünnschichtchromatographischen und gaschromatographischen Analyse wurde das Produkt als aus einer einzigen Komponente bestehend angesehen und auf Grund der folgenden spektroskopischen Daten als das 3-tert.-Butylmethylsiloxy-5-hydroxycyclopent- 1-en identifiziert. 780 mg entsprechen 3,64 mMol, und die Ausbeute betrug 96%.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3300, 3020, 1250, 1120, 1080 bis 1060, 900, 835, 775.
NMR-Spektrum (100 MHz, CCl₄, w, ppm) 0,05 (6 H, Singulett) 0,88 (9 H, Singulett) 1,92(2 H, Triplett) 3,60 (1 H, Singulett) in der Nähe von 4,9 (2 H, Multiplett) 5,84 (2 H, Singulett
Massenspektrum (11 eV, m/e) 214 (M⁺)
Optischer Drehwert [α] = +67° (c = 0,057, CH₃OH)

Beispiel 27 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial

In derselben Weise wie in Beispiel 25 wurden 140 mg (0,44 mMol) 3-Benzoyloxy-5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopent-1-en in wasserfreiem Äther mit 30 mg (0,79 mMol) Lithiumaluminiumhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wonach die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Anschließend erfolgte die Nachbehandlung wie in Beispiel 25, und das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt (2 mm Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat-Mischung = 4 : 1), um 85 mg (0,04 mMol, 91%) 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopent-1-en zu erhalten.

Beispiel 28 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial

200 mg (0,78 mMol) 3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopent- 1-en wurden in 1,0 ml einer 1n-methanolischen Bariumhydroxydlösung gelöst, wonach die erhaltene Lösung 15 Minuten unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt wurde. Das Methanol wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach Äthanol zugegeben wurde, um einen Feststoff auszufällen, der abfiltriert wurde. Äthanol wurde dann aus dem Filtrat abdestilliert, wonach der konzentrierte Rückstand mit Äther nach Zugabe von Wasser extrahiert wurde. Die erhaltene organische Schicht wurde dann gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde dann durch präparative Dünnschichtchromatographie (2 mm Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat-Mischung = 4 : 1) getrennt, um 75 mg (0,35 mMol, 45%) 3-tert.-Butyldimethylsiloxy- 5-hydroxycyclopent-1-en zu erhalten.

Beispiel 29 Ausgangsmaterial

In derselben Weise wie in Beispiel 25 wurden 185 mg (0,43 mMol) 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-(+)-α-methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxycyclopent- 1-en 2 Stunden bei Raumtemperatur in wasserfreiem Diäthyläther mit 38 mg (1,00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in einer Stickstoffatmosphäre gehalten und danach 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach der Nachbehandlung in derselben Weise wie in Beispiel 25 wurde das erhaltene Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie (2 mm Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat-Mischung = 4 : 1) getrennt, um 75 mg (0,35 mMol, 81%) 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopent- 1-en zu erhalten.

Beispiel 30 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial

Mandarinenschalen wurden mit einem Mixer zerkleinert und dann mit einer 0,2%igen wäßrigen Natriumchloridlösung extrahiert, wonach der Schalenrückstand mit Hilfe einer Zentrifuge abgetrennt und entfernt wurde. Die überstehende Flüssigkeit des Extrakts wurde dann mit Ammoniumsulfat gesättigt, um die Proteinfraktion auszufällen, die dann durch Zentrifugieren gesammelt wurde. Diese Proteinfraktion wurde gegen entionisiertes Wasser dialysiert, und die erhaltene Enzymlösung wurde als rohe Citrusesteraselösung verwendet. 3 ml dieser Enzymlösung und 69 mg 3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopent-1- en als Substrat wurden in 3,0 ml einer 0,1m-Kaliumphosphat- Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 suspendiert und 15 Minuten bei 32°C einer Ultraschallbehandlung unterworfen. Anschließend wurden weitere 2,0 ml der vorstehenden Enzymlösung zugegeben, wonach die Reaktion 48 Stunden bei 32°C unter heftigem Rühren unter Verwendung eines Rührpropellers durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 43 mg des gewünschten Produktes erhalten. Bei der gaschromatographischen Analyse dieses Produktes (PEG 6000, 180°VC) wurde ein kleiner Peak (20%) bei einer Retentionszeit von 10 Minuten und 30 Sekunden (Substrat, 3-Acetoxy- 5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopenten) und ein großer Peak (80%) bei 14 Minuten und 40 Sekunden (3-tert.-Butyldimethylsiloxy- 5-hydroxycyclopenten) gefunden. Bei der präparativen dünnschichtchromatographischen Reinigung und Sammlung dieses Produktes wurden 30 mg 3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopenten erhalten, d. h., daß, da die Eigenschaften des Produktes in völliger Übereinstimmung mit denjenigen des Beispiels 25 waren, es als das 3-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopenten identifiziert wurde.

Beispiel 31 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial

1 ml der in Beispiel 30 verwendeten Enzymlösung und 20 mg 3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopenten als Substrat wurden in 1,0 ml einer 0,1m-Kaliumphosphat-Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0 suspendiert, und die Reaktion wurde bei 32°C unter heftigem Rühren unter Verwendung eines Rührpropellers durchgeführt. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden wurden weitere 1,0 ml der Enzymlösung zugegeben, wonach die Reaktion weitere 24 Stunden fortgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, um 12 mg des gewünschten Produktes zu erhalten. Als dieses Produkt gaschromatographisch analysiert wurde (PEG 6000, 180°C), wies es Peaks bei einer Retentionszeit von 10 Minuten und 30 Sekunden (Substrat, 3-Acetoxy-5-tert.-butyldimethylsiloxycyclopenten, 40%) und 14 Minuten und 40 Sekunden (3-tert.-Butyldimethylsiloxy- 5-hydroxycyclopenten, 60%) auf. Als dieses Produkt ferner dünnschichtchromatographisch analysiert wurde (Entwicklungslösungsmittel: Äthylacetat/Benzol-Mischung, 50/50), wies es einen Fleck bei einem R_f-Wert von 0,63, das dem Substrat entsprach, und einen neuen Fleck bei einem R_f-Wert von 0,43 (3-tert.-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopenten), der der Reaktion entstammte, auf. Bei der Behandlung des so erhaltenen Produktes wie in Beispiel 30 wurden 6 mg 3-tert.- Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopenten erhalten.

Beispiel 32 Ausgangsmaterial

1 g 2-Cyclopenten-1,4-diol und 1,70 g Imidazol wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst, wozu dann 1,65 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid auf einmal zugegeben wurden, wonach die Mischung bei Raumtemperatur (25°C) unter Rühren belassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser eingeführt, und nach Zugabe von Äther wurde die organische Schicht abgetrennt, wonach die Wasserschicht dreimal mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherschicht wurde dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, um 1,86 g eines Rohproduktes zu erhalten. Als dieses Produkt im Vakuum destilliert wurde, wurden die in Tabelle I angegebenen Fraktionen erhalten, deren Zusammensetzungen gaschromatographisch ermittelt wurden. Reiner Monosilyläther und Disilyläther wurden dünnschichtchromatographisch gereinigt und gesammelt.

Tabelle I

Die Eigenschaften des erhaltenen 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent- 2-en-1-ols waren wie folgt:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3050, 3000, 2900, 1460, 1360, 1250, 1120, 1060, 900, 830, 770
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, δ, ppm) 0,00 (s, 6 H), 0,80 (s, 9 H), 1,36 (dt, J = 6 Hz, 15 Hz), 2,60 (dt, J = 7 Hz, 15 Hz), 1,84 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 2,73 (bs, 1 H)
Massenspektrum (m/e, %) 214 (M⁺, 16)

Andererseits wies 1,4-Di-(tert.-butyldimethylsiloxy)-cyclopent- 2-en die folgenden Eigenschaften auf:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3050, 2930, 2840, 1460, 1365, 1250, 1130, 1080, 900, 835
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, δ, ppm) 0,00 (s, 12 H), 0,80 (s, 18 H), 1,40 (dt, J = Hz, 18 Hz), 2,57 (dt, J = 7 Hz, 15 Hz), 1,87 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,46 (t, J = 7 Hz) und 4,87 (t, J = 7 Hz, 2 H), 5,64 (d, J = 3 Hz, 2 H)
Massenspektrum (m/e, %) 328 (M⁺, 3)

Beispiel 33 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial

2,70 g 2-Cyclopenten-1,4-diol und 4,61 g Imidazol wurden in 14 ml Dimethylformamid gelöst, wonach 4,50 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid, geteilt in fünf Protionen, nach und nach innerhalb 12 Stunden zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach sie wie in Beispiel 32 behandelt wurde, um 5,33 g eines Rohproduktes zu erhalten. Es wurde bei der dünnschichtchromatographischen Analyse gefunden, daß dieses Produkt 43% Monosilyläther und 57% Disilyläther enthielt.

Beispiel 34 (Bezugsbeispiel) Ausgangsmaterial

2,80 g Cyclopenten-1,4-diol und 4,61 g Imidazol wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, wonach dann tropfenweise innerhalb 4 Stunden eine Lösung von 4,50 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 15 ml Dimethylformamid zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und wie in Beispiel 32 behandelt, um 4,53 g eines Rohproduktes zu erhalten. Die dünnschichtchromatographische Analyse dieses Produktes ergab 35% Monosilyläther und 65% Disilyläther.

Beispiel 35 Ausgangsmaterial

210 mg optisch aktives 2-Cyclopenten-trans-1,4-diol ([α] = -38°) und 67 mg Disilyläther ([α] = -73°) erhalten.

Beispiel 36 Ausgangsmaterial

10 mg (R)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-1-en und 8 mg Dihydropyran wurden bei Raumtemperatur 24 Stunden in 1,0 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 0,1 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Die organische Lösung wurde zunächst mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, um ein Rohprodukt zu erhalten. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (n-Hexan/Äthylacetat- Mischung = 6/4) gereinigt, wobei 11 mg (60%) (R)-trans-5-Tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en-3-ol erhalten wurden.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3300
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 1,60 (6 H), 1,85 (2 H), 2,70 (1 H), 3,65 (2 H), 4,80 (3 H), 5,70 (2 H)

Beispiel 37 Ausgangsmaterial

10 mg (S)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-1-en und 8 mg Dihydropyran wurden bei Raumtemperatur 24 Stunden in 1,0 ml Methylenchlorid in Gegenwart von 0,1 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Anschließend wurde die organische Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, wonach sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Als das erhaltene Rohprodukt dünnschichtchromatographisch gereinigt wurde (n-Hexan/ Äthylacetat-Mischung = 6/4), wurden 10 mg (54%) (S)-trans-5- Tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en-3-ol erhalten. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes waren in völliger Übereinstimmung mit denjenigen des in Beispiel 36 erhaltenen Produktes.

Beispiel 38 Ausgangsmaterial

42 mg (0,23 mMol) trans-Cyclopenten-3(R),5(R)-dioldiacetat ([α] = +208°, in Methanol), 16,6 mg (0,23 mMol) n-Butylamin und 1,0 ml Methylalkohol wurden bei Raumtemperatur 21 Stunden lang gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 50 ml Äther zu der Mischung zugegeben, wonach die organische Schicht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, um ein öliges Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch getrennt, um 25 mg (79% Ausbeute) trans-Cyclopenten-3(R),5(R)-diolmonoacetat ([α] = +230°, Methanol). Die Eigenschaften dieses Produktes waren wie folgt:
IR-Spektrum (überzogen, cm^-1) 3350, 1720
NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm) 1,90 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 2,18 (m, 2 H), 5,08 (m, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 6,10 (m, 2 H)

Beispiel 39 Ausgangsmaterial

1 g (5,4 mMol) trans-Cyclopenten-3(R),5(R)-dioldiacetat ([α] = +208°, in Methanol) und 330 mg (2,7 mMol) L-(-)- 1-Phenyläthylamin wurden in 15 ml Methanol 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren von überschüssigem Methanol unter vermindertem Druck wurden 50 ml Äthylacetat der Mischung zugegeben, welche dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um ein öliges Produkt zu erhalten. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (Äther, R_f-Wert = 0,36) gereinigt, um 0,40 g (40%) des Ausgangs-Diacetats zurückzugewinnen und 0,345 g (45% Ausbeute) eines Monoacetats zu erhalten.

Beispiel 40 (Bezugsbeispiel)

(1) Herstellung von 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2- en-1-on

1,13 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) wurden in 15 ml Dioxan gelöst, wonach 660 mg rohes 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent- 2-en-1-ol (74%ige Reinheit) zugegeben wurden und die Mischung 16 Stunden unter Rühren auf 55°C erhitzt wurde. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert. Beim Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 2,0 g eines Rohproduktes erhalten.

(2) Trennung und Reinigung

Das vorstehende Rohprodukt wurde durch eine Siliciumdioxydgel- Kolonne (20 g) geleitet, und die unter Verwendung einer Hexan-Äthylacetat-Mischung (Gewichtsverhältnis der Mischung 2 : 3) eluierte Fraktion (5 × 35 ml) wurde gesammelt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, um 0,70 g des gewünschten Produktes zu erhalten. Als dieses Produkt dünnschichtchromatographisch unter Verwendung derselben Lösungsmittelmischung, wie sie vorstehend verwendet wurde, entwickelt wurde, wurden 336 mg (Ausbeute 70%) eines gereinigten Produktes mit den folgenden Eigenschaften erhalten.

(3) Eigenschaften und Identifizierung

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1720, 1470, 1355, 1260, 1185, 1115, 1075, 905, 840, 785
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, ppm) 0,09 (s, 6 H), 0,78 (s, 9 H) 1,96 (dd, J = 3 Hz, 19 Hz, 1 H) 2,48 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1 H) 4,84 (m, 1 H) 6,94 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1 H)
Massenspektrum (m/e, %) 212 (M⁺, 6)
UV-Spektrum (CH₃OH, λ _max) 209 mµ

Das vorstehend erhaltene Produkt wurde somit als das 4-tert.- Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on auf Grund der vorstehenden Eigenschaften identifiziert.

Beispiel 41 (Bezugsbeispiel)

5 g rohes 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-ol (43%ige Reinheit) und 2,72 g DDQ wurden in 25 ml Dioxan 16 Stunden bei 60°C behandelt, wonach wie in Beispiel 40 vorgegangen wurde, um 4,57 g eines Rohproduktes zu erhalten.

Bei der Vakuumdestillation dieses Produktes wurden 1,88 g 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on mit einer Reinheit von 61 bis 63% und einem Siedepunkt von 64 bis 72°C/0,1 mbar erhalten. Als dieses Produkt durch trockne Säulenchromatographie gereinigt wurde, wurden 1,17 g des gewünschten Produktes mit einer 99%igen Reinheit erhalten, das dieselben Eigenschaften aufwies wie in Beispiel 40. Da andererseits 0,42 g des gewünschten gereinigten Produktes aus dem Destillationsrückstand erhalten wurden, betrug die Ausbeute 75%.

Beispiel 42 (Bezugsbeispiel)

1 g rohes 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-ol (Reinheit 40%) und 1,4 g aktives Mangandioxyd wurden 18 Stunden bei Raumtemperatur in 25 ml Petroläther gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Feststoffanteil abfiltriert, wonach das Filtrat abdestilliert wurde, um 0,91 g eines rohen Reaktionsproduktes zu erhalten. Bei der Analyse dieses Produktes wurde gefunden, daß es 40% 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent- 2-en-1-on enthielt auf Grund der Übereinstimmung mit der Vergleichssubstanz. Die Ausbeute wurde zu 92% errechnet.

Beispiel 43 (Bezugsbeispiel)

0,50 g rohes 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-ol (Reinheit 40%) und 0,50 g aktives Mangandioxyd wurden in 25 ml Petroläther gerührt und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wonach die Reaktionsmischung wie in Beispiel 40 behandelt wurde, um 0,46 g eines Rohproduktes zu erhalten. Es wurde gaschromatographisch ermittelt, daß dieses Rohprodukt die gewünschte Substanz mit einer Reinheit von 40% enthielt. Die Ausbeute wurde zu 93% errechnet.

Beispiel 44 Erfindung

530 mg (R)-trans-4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en- 1-ol ([α] = +67°) und 1,94 g aktives Mangandioxyd wurden in 50 ml Petroläther gerührt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wonach die Reaktionsmischung wie in Beispiel 42 behandelt wurde, um 448 mg eines Rohproduktes zu erhalten. Dieses Produkt wurde auf Grund gaschromatographischen Analyse (Carbowax 20 M, 20%, 180°C) und der dünnschichtchromatographischen Analyse (Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat- Mischung = 2 : 3) als eine einfache bzw. einzige Substanz ermittelt. Die Ausbeute betrug somit 85%. Der optische Drehwert dieses Produktes war [α] = +32° (c = 0,051, Methanol).

Beispiel 45 Erfindung

599 mg (R)-trans-4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en- 1-ol ([α] = +124°) und 2,0 g aktives Mangandioxyd wurden 6 Stunden unter Rückfluß in einer Lösungsmittelmischung aus 25 ml Petroläther und 2 ml Dioxan unter Rühren erhitzt. Bei der Nachbehandlung des Reaktionsproduktes wie in Beispiel 42 angegeben wurden 480 mg eines Rohproduktes erhalten. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (Siliciumdioxydgel, Hexan-Äthyläther-Mischung = 2 : 3) als eine einfache bzw. einzige Substanz ermittelt. Somit betrug die Ausbeute 81%. Der optische Drehwert des Produktes war [α] = +51° (c = 0,079, Methanol).

Beispiel 46 Erfindung

148 mg (S)-trans-4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en- 1-ol ([α] = -17°) und 1,3 g aktives Mangandioxyd wurden 12 Stunden in 30 ml Petroläther gerührt und unter Rückfluß erhitzt, wonach die Reaktionsmischung wie in Beispiel 42 behandelt wurde, um 112 mg eines Rohproduktes zu erhalten. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat-Mischung = 2 : 3) als eine einzige Substanz ermittelt. Die Ausbeute betrug somit 75%. Der optische Drehwert des Produktes war [α] = -6,7° (c = 0,32, Methanol).

Beispiel 47 (Bezugsbeispiel)

214 mg 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-ol wurden zu einem Chromsäure-Pyridin-Komplex, hergestellt aus 600 mg Chromsäureanhydrid und 949 mg Pyridin in 20 ml Methylenchlorid, zugegeben, wonach die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die organische Schicht abgetrennt und anschließend in Äther gelöst, wonach gründlich mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert wurde, um 173 mg eines Rohproduktes zu erhalten. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch (Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat- Mischung = 2 : 3) als eine einfache bzw. einzige Substanz ermittelt und als das 4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2- en-1-on auf Grund der spektroskopischen Daten identifiziert. Die Ausbeute betrug 82%.

Beispiel 48 Erfindung

6 mg (R)-trans-5-Tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en-3-ol wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 3 ml Petroläther und 0,5 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde nach der Zugabe von 10 mg aktiven Mangandioxyds unter Rückfluß erhitzt. 6 Stunden später wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, und nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels wurde dünnschichtchromatographisch (Cyclohexan/ Äthylacetat-Mischung = 7 : 3) gereinigt, um 4 mg (67%) (R)-4-Tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on zu erhalten.

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1720, 1655
NMR-Spektrum (CCl₄) 1,60 (6 H), 2,32 (2 H), 3,63 (2 H), 4,80 (2 H), 6,10 (1 H), 7,58 (1 H)

Beispiel 49 Erfindung

6 mg (S)-trans-5-Tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en-3-ol wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 3 ml Petroläther und 0,5 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde nach der Zugabe von 10 ml aktiven Mangandioxyds unter Rückfluß erhitzt. 6 Stunden später wurde der gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, wonach das organische Lösungsmittel abdestilliert wurde und dünnschichtchromatographisch (Cyclohexan/ Äthylacetat-Mischung = 7 : 3) gereinigt wurde, um 4 mg (67%) (S)-4-Tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on zu erhalten. Die IR- und NMR-Daten war in völliger Übereinstimmung mit denjenigen des entsprechenden (R)-Isomeren.

Beispiel 50 (Bezugsbeispiel) Weiterverarbeitung

1,1 ml einer 0,55m-Tetrachlorkohlenstofflösung von (+)-α- Methoxy-α-trifluormethylphenylacetylchlorid (MTPA-Cl) wurden zu 55 mg 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on zugegeben, wonach 5 Tropfen Pyridin zugegeben wurden und die Reaktion etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden Wasser und Äther zu dem Reaktionsprodukt zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Diese wurde nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, 5%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, gesättigten wäßrigen Glaubersalzlösung und Wasser gewaschen, und anschließend wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Trocknungsmittel abfiltriert wurde. Bei der Vakuumdestillation der erhaltenen Lösung wurden 150 mg eines Rohproduktes erhalten. Bei der dünnschichtchromatographischen Analyse des Produktes (Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat-Mischung = 4 : 6) wies es einen einzigen Fleck (R_f-Wert = 0,52) auf. Die Ausbeute betrug 86%. Die Eigenschaften des Produktes waren wie folgt:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1725, 1250, 1170, 1015
UV-Spektrum (Methanol, λ _max): 210
NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, 100 MHz) 2,32, 2,40 (dd, J = 2,5 Hz, 19 Hz, 1 H), 2,85, 2,93 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 6,1 (m, 1 H), 6,40, 6,42 (dd, J = 1,5 Hz, 6 Hz, 1 H), 7,44 (m, 5 H), 7,50, 7,56 (dd, J = 2,5 Hz, 6 Hz, 1 H)
Massenspektrum (m/e, %): 314 (M⁺, 0,1)

Beispiel 51 Weiterverarbeitung

Zu 10 mg 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on ([α] = +59°) wurden 0,28 ml einer 0,47m-Tetrachlorkohlenstofflösung von MTPA-Cl zugegeben, wonach nach Zugabe von 2 Tropfen Pyridin die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde derselben Nachbehandlung wie in Beispiel 50 beschrieben unterworfen, um 40 mg (Rohausbeute 100%) eines Rohproduktes zu erhalten. Als dieses Produkt dünnschichtchromatographisch gereinigt wurde, wurden 7 mg (Ausbeute 20%) des gewünschten Produktes erhalten. Aus seinen NMR-Daten wurde gefunden, daß dieses Produkt das R-Isomere des in Beispiel 50 erhaltenen Produktes war.

Beispiel 52 Weiterverarbeitung

26 mg (R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on ([α] = +59°) wurden in 0,8 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, wonach 39 mg Acetylchlorid und dann 2 Tropfen Pyridin zugegeben wurden. Die Reaktion der Mischung wurde dann 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde dann wie in Beispiel 50 angegeben nachbehandelt, um etwa 27 mg eines Rohproduktes zu erhalten. Auf Grund der dünnschichtchromatographischen Analyse (Siliciumdioxydgel, Hexan/Äthylacetat- Mischung = 4 : 6) dieses Produktes wurde gefunden, daß es sich um eine einfache bzw. einzige Substanz handelt. Die Ausbeute betrug 73%. Die Eigenschaften dieses Produktes waren wie folgt:

[α] = +66° (c = 0,017, Methanol)
IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 1735, 1710
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, ppm) 2,00 (s, 3 H), 2,25 (dd, J = 3 Hz, 19 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 6,26 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1 H)
Massenspektrum (m/e, %): 140 (M⁺, 3)
UV-Spektrum (Lösungsmittel: Methanol, λ _max): 210 nm

Beispiel 53 Weiterverarbeitung

9 mg (R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on ([α] = +59°) wurden in 0,5 ml Dioxan gelöst, wonach nach Zugabe von 0,25 ml einer 0,53m-Tetrachlorkohlenstofflösung von Benzoylchlorid und 2 Tropfen Pyridin die Reaktion unter Stehenlassen während 12 Stunden bei Raumtemperatur erfolgte. Das Reaktionsprodukt wurde dann wie in Beispiel 50 angegeben nachbehandelt, um 9 mg (Ausbeute 45%) eines Rohproduktes zu erhalten. Als das so erhaltene Produkt dünnschichtchromatographisch gereinigt wurde, wurden 4 mg (Ausbeute 22%) (R)-4-Benzoyloxycyclopent-2-en-1-on erhalten. Die Eigenschaften des Produktes waren wie folgt:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3050, 1730, 1715, 1270, 1110, 795, 710
UV-Spektrum (Lösungsmittel: Methanol, λ _max): 228 nm
NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm, 100 Hz) 2,52 (dd, J = 2 Hz, 19 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1 H), 6,12 (m, 1 H), 6,44 (dd, J = 1,5 Hz, 6 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 2,5 Hz, 6 Hz, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 8,06 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 2 H)
Massenspektrum (70 eV, m/e, %): 202 (M⁺, 14) CD (Methanol, λ _max): Δ ε 227 = +31°

Beispiel 54 Weiterverarbeitung

25 mg rohes (R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on ([α] = +49°) und 35 mg Imidazol wurden in 0,4 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 38 mg tert.-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben, wonach die Reaktion unter Stehenlassen der Mischung während 15 Stunden bei Raumtemperatur erfolgte. Nach Beendigung der Reaktion wurden Wasser und Hexan zu dem Reaktionsprodukt zugegeben, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Trockenmittel durch Filtration entfernt wurde und das Lösungsmittel abdestilliert wurde, um 56 mg (Rohausbeute 100%) eines Rohproduktes zu erhalten. Dieses Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 8 mg (Ausbeute 16%) (R)-4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent- 2-en-1-on zu erhalten. Die Eigenschaften dieses Produktes waren wie folgt:

[α] = +53° (c = 0,11, Methanol)
CD (Methanol, λ _max): Δ ε 218 = +19°
IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1): 1720
NMR-Spektrum (60 MHz, CCl₄, ppm) 0,09 (s, 6 H), 0,87 (s, 9 H), 2,04 (dd, J = 3 Hz, 19 Hz, 1 H), 2,57 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 7,03 (dd, J = 1 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1 H)
Massenspektrum (m/e, %): 212 (M⁺, 5)
UV-Spektrum (Lösungsmittel: Methanol, λ _max): 209 nm

Beispiel 55 Erfindung

30 mg (R)-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on ([α] = +32°), erhalten in Beispiel 44, wurden in eine Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (3 : 1 : 1) eingebracht und umgesetzt, indem die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen wurde. Anschließend wurde Toluol zu dem Reaktionsprodukt zugegeben, und Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran wurden unter vermindertem Druck azeotrop abdestilliert, um 13 mg (Ausbeute 94%) eines Rohproduktes zu erhalten. Als dieses Produkt dünnschichtchromatographisch (Hexan/Äthylacetat-Mischung = 4 : 6) analysiert wurde, wies es einen einzigen Fleck bei einem R_f-Wert von 0,15 auf. Der spezifizische Drehwert dieses Produktes betrug [α] = +36°. Die Eigenschaften dieses Produktes waren wie folgt:

IR-Spektrum (Flüssigkeits-Film, cm^-1) 3430, 1710, 1660, 1255, 1105, 11045
UV Spektrum (Methanol, λ _max): 209 nm
NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃, w, ppm) 2,33 (dd, J = 3 Hz, 19 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J = 7 Hz, 19 Hz, 1 H), 3,58 (s, 1 H), 5,13 (bs, 1 H), 6,23 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1 H)
Massenspektrum (70 eV, m/e, %): 98 (M⁺, 100)

Das Produkt wurde so als das (R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on auf Grund der vorstehenden Daten identifiziert.

Beispiel 56 Erfindung

Das in Beispiel 46 erhaltene (S)-4-tert.-Butyldimethylsiloxycyclopent- 2-en-1-on ([α] = -6,7°) wurde zu 3 ml einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (3 : 1 : 1) zugegeben, und die Mischung wurde umgesetzt, indem sie bei Raumtemperatur 43 Stunden belassen wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Reaktionslösung Toluol zugegeben, und alle Lösungsmittel wurden azeotrop abdestilliert, um 8 mg (Ausbeute 80%) des gewünschten Produktes zu erhalten. Der spezifische Drehwert dieses Produktes betrug [α] = -5°. Da die IR-, UV-, NMR- und Massenspektraldaten mit denjenigen von 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on in Übereinstimmung waren, wurde dieses Produkt als das (S)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on identifiziert.

Beispiel 57 Ausgangsmaterial

Nach dem Lösen von 28 mg (R)-trans-5-Hydroxycyclopent-1-on ([α] = +258°) in 1,0 ml Äther wurde die Lösung bei 0°C einer Lösung von 10 mg Lithiumaluminiumhydrid in 3 ml Äther zugegeben, wonach die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur gehalten wurde. Anschließend wurden einige Tropfen einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung dem Reaktionsprodukt zugegeben, wonach der ausgeschiedene weiße Niederschlag abgetrennt und entfernt wurde, dann in Äther gewaschen wurde und der Äther aus der organischen Schicht abdestilliert wurde, um 12 mg (Ausbeute 60%) des gewünschten Produktes ([α] = +200°) (c = 0,004, Methanol) zu erhalten. Die IR-, Massen- und NMR-Spektraldaten dieses Produktes waren in Übereinstimmung mit denjenigen von getrennt hergestelltem trans-3,5-Dihydroxycyclopent-1-en. Es wurde somit bestätigt, daß dieses Produkt (R)-trans-3,5-dihydroxycyclopent-1-en war.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls (R)- oder (S)-4- geschützten-Hydroxycyclopent-2-en-1-ons der allgemeinen Formel 2 worin R Wasserstoff oder eine eliminierbare alkoholische Hydroxylschutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein (R)- oder (S)-4-monohydroxy-geschütztes Derivat eines trans-Cyclopent-1-en-3,5-diols der allgemeinen Formel 1 worin R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren optisch aktive Mischungen mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzo- chinon, aktivem Mangandioxyd oder einem Chromsäure- Pyridin-Komplex, bei einer Temperatur von -30 bis 100°C oxydiert und dann gewünschtenfalls aus dem erhaltenen (R)- oder (S)-4-geschützten-Hydroxycyclopent-2-en-1-on der allgemeinen Formel (2) die Schutzgruppe (R) in an sich bekannter Weise nach einer der folgenden Verfahrensweisen eliminiert:

A) durch ein Enzym mit der Fähigkeit, das genannte RO zu hydrolysieren;
B) durch Kontaktieren des (R)- oder (S)-Isomeren mit einer Verbindung mit mindestens einer alkoholischen Hydroxylgruppe oder
C) durch Hydrolyse.

2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsmaterial die Schutzgruppe R eine Trialkylsilylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder cyclische Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Carbobenzoxygruppe ist.

3. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß im Ausgangsmaterial die Schutzgruppe R eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe, Acetylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe oder Äthoxyäthylgruppe ist.

4. (R)-4-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-cyclopent-2-en-1-on der Formel

5. (S)-4-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-cyclopent-2-en-1-on der Formel

6. (R)-4-(Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-1-on der Formel

7. (S)-4-(Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-1-on der Formel

8. (R)-4-Acetoxycyclopent-2-en-1-on der Formel

9. (S)-4-Acetoxycyclopent-2-en-1-on der Formel

10. (R)-4-Benzoyloxycyclopent-2-en-1-on der Formel

11. (S)-4-Benzoyloxycyclopent-2-en-1-on der Formel

12. (R)-4-[(+)-α-Methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy]- cyclopent-2-en-1-on der Formel

13. (S)-4-[(+)-α-Methoxy-α-trifluormethylphenylacetoxy]- cyclopent-2-en-1-on der Formel

14. (R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on der Formel

15. (S)-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on der Formel